FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
NEURODEPRESORES: BARBITURICOS
OBJETIVOS ∗ Definir los fármacos neurodepresores. ∗ Definir los términos tranquilizante, ansiolítico, sedante e hipnótico. ∗ Conocer los grupos de fármacos ansiolíticos e hipnosedantes. ∗ Conocer el tipos, farmacocinética, mecanismo de acción, interacciones y utilidades terapéuticas de los barbitúricos. ∗ Conocer el tipos, farmacocinética, mecanismo de acción, interacciones y utilidades terapéuticas de los neurodepresores no barbitúricos.
CLASIFICACIÓN DE LOS PSICOFÁRMACOS Delay y Deniker (1952)
A. PSICOLEPTICOS •
ANTIPSICOTICOS(neurolépticos)
•
ANSIOLÍTICOS
•
1.
Benzodiazepinas
2.
Ansiolíticos no benzodiazepínicos
B. PSICOANALEPTICOS •
1. 2.
HIPNOSEDANTES 1.
DEFINICIÓN, SUEÑO, SEDACIÓN, HIPNOSIS, INSOMIO
2.
BENZODIAZEPINAS
3.
BARBITURICOS
4.
SUSTANCIAS NO BB Y NO BZ
ANTIDEPRESIVOS
3. •
Antidepresivos heterocíclicos Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Inhibidores de la MAO
PSICOESTIMULANTES
C. PSICODISLEPTICOS (ALUCINÓGENOS)
ANSIEDAD Enfermedad incapacitante que se acompaña de temor, aprensión, preocupación excesiva, fatiga, temblores, palpitaciones y dolor precordial.
FÁRMACO ANSIOLÍTICO
es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño.
•Tendencia a considerar el efecto ansiolítico como el primer paso de una línea continua de efectos progresivos: el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos. •Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los componentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma y muerte. •Este concepto se fundamenta en la realidad impuesta por el desarrollo histórico de los fármacos: barbitúricos, meprobamato y benzodiazepinas.
• CLASIFICACIÓN – Benzodiacepinas – Ansiolíticos no benzodiacepínicos
BENZODIACEPINAS (benzo 1,4, diazepinas) Son psicofármacos sintéticos ansiolíticos cuyo uso clínico farmacológico comenzó en la década de 1960 con el primer agente, clordiacepóxido. Propiedades farmacológicas: Son ansiolíticas, sedativas hipnóticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes, son útiles en la medicación preanestésica y con dosis mayores como inductores de la anestesia general y para el mantenimiento de la misma. Clorodiazepóxico Diazepam Clorazepato dipotásico Oxazepam Lorazepam Triazolam
Nitrazepam Flurazepam Clonazepam * Alprazolam * Halazepam Midazolam
actúa sobre El ácido gamma-aminobutírico (GABA) El GABAA, situado a nivel postsináptico, es un receptor que contiene un canal de cloro conformado por 5 subunidades. (2α-2β-1ϒ).
complejo macromolecular conformado por sitios de unión específicos para varios ligandos:
receptores específicos denominados GABA A, B y C.
Al unirse el GABA a su sitio de acción específico se produce la apertura de dicho canal consiguiente entrada de cloro a la célula e hiperpolarización de la misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.
su agonista GABA, y moduladores alostéricos benzodiazepinas, barbitúricos y esteroides.
tales
como
Las benzodiazepinas actúan solamente sobre los receptores GABAA que tienen presente la subunidad ϒ.
En general se absorben bien por vía oral y la vía rectal tiene utilidad para el tratamiento de las convulsiones febriles en los niños. El clorazepato (tranxilium) es un profármaco que adquiere actividad cuando se transforma en nordiazepam en el tracto gastrointestinal. Se eliminan por metabolización hepática y su vida media determina el ritmo de administración y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener niveles estables para las diferentes acciones.
La vía intramuscular no es la más adecuada para la administración de benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido y otras) ya que su absorción es lenta y variable (se absorben mejor lorazepam y midazolam).
•La principal ventaja clínica de las benzodiacepinas como ansiolíticos es la inmediatez de la respuesta en contraposición con el efecto retardado de la buspirona y los antidepresivos •son eficaces en los casos en que la ansiedad se manifiesta como una preocupación permanente sin causa clara, con síntomas psicológicos o somáticos más intensos, •Los estados de pánico pueden ceder con ansiolíticos, particularmente alprazolam, aunque el tratamiento de elección lo constituyen los antidepresivos. •La fobia social generalizada puede responder a benzodiazepinas como clonazepam o alprazolam. •En cuanto al tipo de benzodiazepinas, con las de acción corta o media hay menos peligro de sedación (si la dosis no es elevada) y de acumulación.
ANSIOLÍTICOS NO BENZODIACEPINICOS ∗ Bloquea selectivamente los RECEPTORES SEROTONÍNICOS ∗ Se han localizado receptores de serotonina que se unen a la buspirona en el sistema límbico, hipocampo y mesencéfalo ∗ La buspirona resulta tan efectiva como las benzodiazepinas para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG). ∗ Carece además de efecto sedativohipnótico, relajante muscular y anticonvulsivante. ∗ No produce depresión respiratoria como las benzodiazepinas, por lo que resulta de elección en pacientes ansiosos que presentan patología pulmonar.
∗ La buspirona se administra por vía oral. Se absorbe rápida y completamente por el aparato gastrointestinal con una biodisponibilidad del 90 %. ∗ Posee una alta unión a proteínas plasmáticas (86 %) y una vida media de 1 a 10 horas. ∗ Se excreta por vía renal y por heces (18-38%).
Los antidepresivos tricíclicos
•eficacia ansiolítica en trastornos ansiosos cuyo síntoma principal consiste en ataques de pánico. •La imipramina es el tratamiento de primera elección en los ataques de pánico, reduciendo su frecuencia y severidad
Los antihistamínicos
•Hidroxicina poseen cierta acción ansiolítica, aunque a dosis tan elevadas que producen intensa sedación. •Su utilidad está limitada a los pacientes con personalidad proclive a la adicción, alcohólicos o enfermos que no responden a otros tratamientos.
Los neurolépticos
•dosis diarias bajas tienen propiedades ansiolíticas •Debido a sus importantes efectos secundarios, su uso esta restringido a los individuos que no responden a otra medicación, a los pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico.
Los bloqueantes b-adrenérgicos
• útiles para controlar las manifestaciones somáticas de carácter adrenérgico (palpitaciones, sudoración, temblor, etc.) propias de la ansiedad. • Su acción se limita a suprimir las manifestaciones somáticas sin interferir en los mecanismos cerebrales de la ansiedad
Sueño Sueño
El sueño es un estado diferente de la vigilia, con la que está íntimamente relacionado Vigilia
Necesaria
circadiana
Ciclo
interacción Troncoencéfalo
Diencéfalo Corteza cerebral
Funciones fisiológicas
equilibrio psíquico y físico de los individuos restaurar la homeostasis del sistema nervioso central y del resto de los tejidos restablecer almacenes de energía celular y consolidar la memoria Tipos
Es el más corto y se corresponde con la fase de sueño más ligero.
1 REM Se asocia a una elevada actividad neuronal y con los sueños
No- REM
4 estadíos
2
Supone más del 50% del tiempo total de sueño.
3y4
Corresponden al denominado sueño delta; siendo éste el sueño más profundo y reparador
Sueño
Sueño
SEDACIÓN ∗ Es el decremento de la actividad psicofísica espontánea del sujeto. • Inducción farmacológica de un estado de disminución de la consciencia sin que se produzca una pérdida de la misma, pudiéndose despertar al paciente con una llamada o con un leve estímulo doloroso.
HIPNOSIS La hipnosis es un estado mental o de un grupo de actitudes generadas a través de una disciplina llamada hipnotismo.
El uso de la hipnosis con fines terapéuticos se conoce como hipnoterapia.
Dichas sugestiones pueden ser generadas por un hipnotizador o pueden ser autoadministradas (autosugestión o sugestión autohipnótica).
INSOMIO Trastorno del patrón normal del sueño
somnolencia diurna, baja concentración e incapacidad para sentirse activo durante el día.
dificultad para conciliar el sueño al acostarse (insomnio inicial, el más común de los tres)
Impide la recuperación que el cuerpo necesita durante el descanso nocturno
despertarse frecuente durante la noche (insomnio intermedio)
despertarse muy temprano por la mañana, antes de lo planeado (insomnio terminal)
BENZODIAZEPINAS CLASIFICACION
CLASIFICACIÓN BENZODIACEPINAS VIDA MEDIA
CORTO (<6HRS)
NOMBRE Bentazepam Brotizolam Clotiazepam Midazolam Triazolam Alprazolam Bromazepam Clobazam
INTERMEDIO (6 -24 HRS)
Estazolam Flunitrazepam Lorazepam Lormetazepam Nitrazepam Oxazepam Temazepam
ACCIÓN Ansiolítica Hipnótica Ansiolítica Hipnótica Hipnótica Ansiolítica Ansiolítica Ansiolítica, anticonvulsivante Hipnótica Hipnótica Hipnótica Hipnótica Hipnótica Ansiolítica Ansiolítica
CLASIFICACIÓN BENZODIACEPINAS VIDA MEDIA NOMBRE ACCIÓN Clonazepam Ansiolítica Clorazepato Ansiolítica Ansiolítica, Clordiazepóxido anticonvulsivante Diazepam Hipnótica PROLONGADO Flurazepam Hipnótica (> 24 HRS) Halazepam Hipnótica Ketazolam Hipnótica Medazepam Hipnótica Pinazepam Ansiolítica Prazepam Ansiolítica
FARMACOCINETICA 1. Absorción VO = muy buena. Vía IM= lenta e irregular. Vía EV = en emergencias (convulsiones) Velocidad de absorción: depende de la liposolubilidad (entre 30 y 240 min) Equilibrio plasma/SNC: RÁPIDO. 2. Distribución 90% unido a albúmina. 3. Metabolismo A nivel hepático: por oxidación, desalquilación e hidroxilación. Después son conjugados con ácido glucurónico o sulfato y eliminados por el riñón.
FARMACODINAMIA
Tipos de receptores BZ: BZ1 : Afinidad por ZOLPIDEM. BZ 2: Alta Afin. Por BZD BZ 3: Alta Afin. Por BZD. No asociado al receptor GABA A
EFECTOS DE LAS BZD Efecto ansiolítico Efecto hipnótico: acción a nivel de la formación reticular. Efecto anticonvulsivante Efecto miorrelajante: por acción en médula espinal Efecto amnésico: acción sobre el hipocampo.
ANTAGONISTA DE LAS BENZODIACEPINAS
FLUMAZENILO En casos de sobreingesta, intentos de suicidio. Imidazobenzodiazepina Antagonista específico de las BZD (Afinidad a receptor GABA A).
ANTAGONISTA DE LAS BENZODIACEPINAS
Barbitúricos A.1. Historia - Definición. A.2. Clasificación. A.3. Farmacocinética A.4. Farmacodinamia A.5. Efectos farmacológicos. A.6. Efectos adversos – toxicidad Síndrome de abstinencia A.7. Usos terapéuticos
BARBITURICOS - HISTORIA ∗ 1863 Von Baeyer sintetizó el ácido barbitúrico (úrea – acido malónico) Durante mucho tiempo, barbitúricos y opiáceos únicas sustancias disponibles para la ansiedad o la agitación de pacientes psiquiátricos
Utilización clínica se generaliza y su abuso se convierte en un problema social y de salud En la actualidad, su utilización ha disminuido mucho
BARBITURICOS Reseña Histórica: Adolf von Vaeyer en 1864 sintetizo el ácido barbitúrico. Primer barbitúrico descrito como hipnótico fue el Barbital. Los barbitúricos han sido reemplazados por las benzodiacepinas
Derivan del ácido barbitúrico (2,4,6trioxohexahidropiri midina).
Clasificación
∗ De acción prolongada (>6h.) ∗ Fenobarbital, mefobarbital
∗ De acción intermedia (3 – 6h.) ∗ Butabarbital, amobarbital
∗ De acción corta (<3h.) ∗ Pentobarbital, secobarbital
∗ De acción ultracorta (minutos) ∗ Tiopental
Derivan del ácido fenilbarbitúrico: Deprimen reversiblemente todo tejido excitable
FARMACOCINÉTICA Por vía oral su absorción es completa aunque la presencia de alimentos lo retrasa. Se distribuye ampliamente en: cerebro, hígado, riñones y tejido adiposo. Atraviesan la barrera hematoencefàlica, placenta y leche materna. Se fijan escasamente a proteinas plasmáticas y poseen un bajo volumen de distribución. Se metabolizan por el hígado y se excreta por vía renal. Sus semividas se incrementa con la edad, enfermedad hepática y la insuficiencia renal grave.
Farmacocinética
∗ Buena absorción oral, rectal y VIV. ∗ No VIM por gran alcalinidad (dolor y necrosis posibles). ∗ Ácidos débiles como ASA y warfarina los desplazan de las albúminas ∗ Alcalinización de la orina o la diuresis osmótica facilitan su excreción ∗ Afecciones funcionales hepáticas o renales, incrementan su toxicidad. ∗ Existe paso rápido trasplacentario
FARMACODINÀMICA
Poseen acción sedante, hipnótica, anticonvulsiva y anestésica. La mayoría tienen una relación dosis- respuesta dependiente: las dosis bajas sedan y las altas anestesian. El mecanismo de acción de los barbitúricos implica al complejo receptor GABA-receptor benzodiazepìnico- canal de cloro. Intensifican la actividad del GABA –A incrementando sus acciones inhibitorias. Los barbitúricos y el alcohol etílico en grandes dosis pueden provocar la apertura del canal de cloro en ausencia de GABA endógeno. Esto explica porque ambos pueden provocar parada respiratoria y muerte.
Acciones farmacológicas ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗
Depresión: sedación leve Anestesia general. Anticonvulsivantes Ansiolisis Euforizantes, hiperalgesia Hipnosis Tolerancia rápida (mayormente para los efectos anímicos, sedantes e hipnóticos) ∗ Abuso y dependencia
Acciones farmacológicas
∗ Aparato respiratorio ∗ Depresión del CR. ∗ Depresión ligera de los reflejos protectores (pueden inducirse estos)
∗ Aparato cardiovascular ∗ Ligera hipotensión y bradicardia (intensa en ICC y shock hipovolémico) ∗ Dosis tóxicas: depresión cardiaca directa
Acciones farmacológicas
∗ Gastrointestinal ∗ Disminución del tono y amplitud contráctil ∗ Inducción microsomal hepática
∗ Genitourinario ∗ Dosis anestésicas: disminución de la fuerza y frecuencia de las contracciones uterinas ∗ Disminución del flujo urinario: oliguria o anuria graves
SISTEMA
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO APARATO CARDIOVASCULAR SISTEMA RESPIRATORIO
EN EL EMBARAZO
EFECTO Las dosis hipnóticas producen sueño. En presencia de dolor producen agitación y delirio. Se usan al tratamiento de la epilepsia. Producen hipertonía vagal. Inhiben la trasmisión sináptica. ganglionar de todo el sistema autónomo. Producen hipotensión y bradicardia. Depresión del centro respiratorio por ascenso del umbral del CO2. No afecta la contractibilidad uterina, solo en anestesia profunda. Si hay administración crónica produce hemorragia, hipoprotrombinemia, teratogenicidad. Depresión neonatal, induce el metabolismo neonatal.
REACCIONES ADVERSAS ∗ Disforia paradójica, hiperactividad (ancianos, niños y sobre todo en pacientes con daño cerebral), anorexia, nauseas, vómitos, estreñimiento, hepatomegalia y hepatitis, alteración cognitiva. ∗ Sus efectos secundarios son el síndrome de Stevens- Johnson, anemia megaloblàstica y la osteopenia.
Toxicidad ∗ Colaterales: ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗
Somnolencia y depresión residual Euforia y excitación con terrores nocturnos y pesadillas Hiperalgesia Depresión respiratoria e hipotensión con tendencia al shock Inducción de reflejos protectores (laringoespasmo) Alergias
•Toxicidad aguda
∗ Es mayor con los de vida breve y más liposolubles ∗ Semejante a embriaguez alcohólica que puede progresar hasta depresión respiratoria (respiración Cheyne Stockes), hipotensión, hipotermia, miosis, midriasis paralítica, complicaciones pulmonares e IRA.
INTOXICACIÓN: Diagnóstico clínico Generalmente como intento autolítico. (M. Monroe) ∗ Afectación del nivel de conciencia: del estupor al coma. ∗ Pupilas inicialmente mióticas para pasar a midríaticas. ∗ Depresión respiratoria: aparición de hipoxemia e hipercapnia. ∗ Disminución de la TA ∗ Vasodilatación capilar ∗ Hipotermia
DIAGNOSTICO – ALTERACIONES CONDUCTUALES
∗ Somnolencia. ∗ Conducta semejante a una embriaguez. ∗ Confusión. ∗ Irritabilidad. ∗ Alteración de las capacidades cognitivas
TOXICIDAD CRONICA ∗ Somnolencia, alteraciones de la memoria, atención y el juicio ∗ Euforia o depresión, alucinaciones y confusión ∗ Vértigo, nistagmus y ataxia ∗ Disartria y temblores ∗ Anorexia y constipación
SINDROME DE ABSTINENCIA
∗ Insomnio – Sudoración ∗ Inquietud - Hipersensibilidad a luz y sonido ∗ Mareo - Crisis convulsivas ∗ Nausea - Contracturas musculares ∗ Dolor abdominal – Delirium ∗ Dolor de Cabeza
Interacciones ∗ Potenciación con otros depresores ∗ Mayor depresión: INH, metilfenidato, inh.MAO ∗ Inducción metabólica de corticoides, anticoagulantes orales, digitoxina, betabloqueadores, doxiclina, hormonas, griseofulvina, quinidina, fenitoina, testosterona, antidepresivos tricíclicos, vit. D y K y algunos factores de coagulación. ∗ Desplaza a la tiroxina de las albúminas
Usos terapéuticos ∗ Poco uso actual como hipnosedantes ∗ Uso ocasional como sedantes (cólicos, tosferina, piloespasmo, náuseas y vómitos de carácter funcional) ∗ Emergencias convulsivas (tétanos, eclampsia, status epilepticus) ∗ Anestesia general (acción ultracorta) ∗ Coadyuvantes en Dx y Tx siquiátricos: narcoanálisis y narcoterapia ∗ Hiperbilirrubinemia y kernicterus
COMPUESTOS
VIAS DE ADMINISTRACION
Amobarbital
Oral, IM, IV
Butabarbital
Oral
Mefobarbital
Oral
Metohexital
IV
Pentobarbital
Oral, IM, IV, rectal
Fenobarbital
Oral, IM, IV
Secobarbital
Oral, IM, IV, rectal
Tiopental
IV, rectal
APLICACIONES TERAPEUTICAS Insomnio, sedación preoperatoria, convulsiones. Insomnio, sedación preoperatoria Convulsiones, sedación en el día. Inducción y conservación de la anestesia. Insomnio, sedación preoperatoria, convulsiones Convulsiones epilepsia y sedación diurna. Insomnio, sedación preoperatoria Inducción/ conservación de la anestesia; sedación preoperatoria; tratamiento de urgencia de convulsiones.
Ventajas con los Bz: venta libre, no insomnio de rebote.
1
ZOPLICONA (zetix) Ciclopirrolonas Acción agonista sobre los receptores que forman parte del complejo receptor Gaba-A llamados benzodiazepínicos (BZ).
Acciones
aumenta la duración y mejora la calidad del sueño, disminuye la cantidad de despertares nocturnos y retrasa pero no reduce la duración total de los períodos REM.
2
ZOLPIDEM (AMBIEN , STILNOX) Imidazopiridina Para insomnio transitorio y crónico No afecta rendimiento intelectual y cognoscitivo
Zolpidem Efectos adversos ∗ Boca seca, palpitaciones , letargia, sedación , amnesia,
Conclusiones
