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Las ciencias farmacéuticas se ocupan del estudio de los medicamentos, en forma mucho más general “estudia todas las facetas de la interacción de sustancias químicas con los sistemas biológicos”; esta última definición se refiere en forma especial, aunque no exclusiva, a aquellas que son introducidas desde el exterior de dichos sistemas. Por lo tanto, se puede considerar que la farmacia comprende el conocimiento de la historia, fuente, propiedades físicas y químicas, componentes, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación, excreción, usos terapéuticos y efectos adversos de productos farmacéuticos. De lo anterior, fármaco en un sentido amplio, es toda sustancia química, de cualquier origen, capaz de interactuar con un sistema biológico, afectando el proceso de la vida. Se incluyen xenobióticos de uso terapéutico, aditivos de alimentos, ingredientes naturales de los alimentos, detergentes caseros, insecticidas, pesticidas y deshechos industriales. Cada fármaco recibe un nombre químico que viene determinado por su estructura química (según reglas UPAC) y una denominación genérica asignada por la OMS. Así, el compuesto N-2-[2’(S)-hidroxi-3’(S)-fenilmetil-4’-aza-5’-oxo-6’(S)metilsulfonilamido-7’- (4- fluorofenilsulfonil)-heptil]-(4 aS, 8a)-decahidroisoquinolina-3(S)-N-t-butilcarboxamida es también llamado simplemente Saquinavir. Constantemente sometidas a la acción de numerosas sustancias, las reacciones químicas vinculadas a las funciones celulares pueden ser deliberadamente modificadas. Desde un punto de vista fisiológico, los mecanismos de autorregulación de autorregulación orgánica permiten la adaptación del organismo a necesidades cambiantes. Es ejercida por el el sistema neuroendocrino. neuroendocrino. Cuando hormonas o neurotransmisores alcanzan concentraciones plamáticas superiores a las normales, pueden ejercer ejercer efectos farmacológicos denominados así por contraste a aquellos ejercidos por estas sustancias en condiciones fisiológicas.La relación entre la dosis de un fármaco y su utilidad en el tratamiento de una enfermedad son aspectos descritos por dos áreas principales de la Farmacia: la Farmacocinética y la Farmacodinámica. La primera puede definirse como el enfoque cuantitativo del comportamiento de los fármacos en el organismo, abarcando los mecanismos por los cuales este último influye en la concentración de éstos, sea introduciéndolos y distribuyéndolos por el sistema (absorción y distribución), modificándolos (metabolismo, biotransformación) o desechándolos (excreción).
La Farmacodinámica, en contraste, incluye el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, así como el de sus mecanismos de acción. Puede entenderse, entonces, que la primera rama incluye lo que “el organismo le hace a la molécula” y la segunda, “el efecto que el fármaco tiene sobre el organismo”. La confusión de los términos fármaco y droga se debe a la influencia del sajón drug. En la lengua inglesa no existe el término fármaco y en su lugar se utiliza el de droga. En castellano, se consideran drogas a las fuentes naturales de los fármacos o a las sustancias capaces de modificar la conducta y el estado de ánimo, y que pueden ser sujetos de un potencial potencial abuso o adicción. adicción. Un medicamento es un sistema de entrega del fármaco, está constituído además del principio activo por auxiliares de formulación pudiendo ser utilizado con fines de tratamiento, curación, prevención o diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado. Invariablemente presenta efectos desfavorables para el funcionamiento del organismo, las acciones colaterales y tóxicas. Atendiendo a lo anterior y a la forma, cantidad y circunstancias en que es introducido al organismo se introduce el concepto de índice terapéutico, que permite evaluar la conveniencia de su utilización. El espectro de las Ciencias farmacéuticas abarca todos los aspectos relacionados con el fármaco: el origen, la síntesis, la preparación, las propiedades, las acciones desde el nivel molecular hasta el organismo completo, su manera de localizarse y moverse en el organismo, las formas de administración, las indicaciones terapéuticas y las acciones tóxicas. Es un campo multidisciplinario, que admite desde el biólogo molecular hasta el bioestadista. El objetivo principal de la Farmacia es proporcionar un beneficio al paciente de un modo racional. Esto solo se consigue si previamente existe un profundo conocimiento de que hacen los fármacos, como lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y que problemas pueden plantear. La enorme actividad biológica de los fármacos entraña un riesgo ineludible:
2 el de la toxicidad. No hay fármaco que no la posea en mayor o menor grado. De ahí que todo acto terapéutico implique siempre una decisión, mediante la cual se valore la relación entre el beneficio y el riesgo que el fármaco acarree, en función de las características y condiciones de cada paciente. En general la farmacia se preocupa del estudio de: ª El fármaco en sí mismo : comprende las disciplinas de la farmacognosia, farmoquímica, farmacia galénica y tecnología farmacéutica. ª
El fármaco en su interacción con los los organismos vivos : la farmacocinética, la farmacodinamia, la farmacogenética y la cronofarmacología.
ª
El fármaco en sus acciones terapéuticas y consecuencias yatrogénicas : yatrogénicas : comprende la farmacia clínica, la terapéutica y la toxicología
Algunas de las ramas de las Ciencias Ciencias Farmacéuticas Farmacéuticas son: Farmacología, Farmacología, Farmacognosia Farmacognosia,, Tecnología Tecnología Farmacéutic Farmacéutica, a, Farmacia Galénica o Farmacotecnia, Farmacografía, Farmacometría, Farmacoterapia, Terapéutica Clínica, Quimioterapia, Toxicología, Farmacogenética y Farmacoepidemiología, entre otras. Este curso de Farmacia destacará los principios y conceptos que se estiman necesarios para explicar la utilización de los distintos grupos de fármacos mas no está diseñado para entregar pautas de tratamiento medicamentoso. modela matemáticamente los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco ª La presente en su sitio de acción en cada momento, a partir del momento de su administración. Permite valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco a partir del análisis de las concentraciones de fármacos y sus metabolitos en los fluidos orgánicos. La absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos son los factores que, junto con la dosis, determinan la concentración del fármaco en su sitio de acción y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en función del tiempo. ª
La estudia los los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. acción. Se basa en los principios básicos de la fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y patología.
Entre las ramas de la farmacología "humana" se distinguen: × La o farmacología terapéutica estudia el uso de los fármacos destinados a evitar o tratar enfermedades y correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatología, considerando los principios de la farmacocinética y valorando la relación entre beneficio y riesgo. Que un medicamento sea de utilidad terapéutica depende fundamentalmente de su capacidad para producir los efectos "deseados" o buscados y, además, de producir efectos "no deseados" tolerables. ×
La analiza las propiedades y el comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano concreto, sano o enfermo. Algunos efectos farmacológicos solo pueden estudiarse adecuadamente en seres humanos; sin embargo, por razones éticas, técnicas o legales, la selección de medicamentos debe basarse, en parte, en su valoración en animales.
×
La es la que establece las pautas de tratamiento racional, incluyendo esquemas de dosificación de medicamentos y otras maniobras clínicas, que deben seguirse en los diversos procesos patológicos sin obviar el hecho que la terapia debe ser adaptada a cada paciente en particular.
×
La estudia los efectos nocivos de los fármacos, mecanismos y aspectos cinéticos de su manifestaciones tóxicas. Dada la amplitud del concepto de fármaco, la toxicología abarca los efectos nocivos de cualquier producto químico, incluyendo productos medicinales, agrícolas, industriales, contaminantes atmosféricos, insecticidas y otros de uso doméstico. Los efectos tóxicos de los medicamentos son conocidos también como efectos yatrogénicos de de estos productos.
×
La estudia las consecuencias beneficiosas y perjudiciales que los fármacos provocan directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogéneos o heterogéneos.
×
La , se ocupa de la inevitable cara económica de los productos farmacéuticos estudiando el costo del medicamento en relación con el costo que representa la enfermedad y el costo que significa desarrollar, elaborar y promocionar el fármaco.
En la sociedad actual, las expectativas y la confianza hacia los medicamentos son exageradas e injustificadas. Si bien el medicamento posee un perfil económico insoslayable que lo introduce como un bien muy apreciado en el mundo de la oferta y la demanda su consumo se ha incrementado a niveles injustificados.
2 el de la toxicidad. No hay fármaco que no la posea en mayor o menor grado. De ahí que todo acto terapéutico implique siempre una decisión, mediante la cual se valore la relación entre el beneficio y el riesgo que el fármaco acarree, en función de las características y condiciones de cada paciente. En general la farmacia se preocupa del estudio de: ª El fármaco en sí mismo : comprende las disciplinas de la farmacognosia, farmoquímica, farmacia galénica y tecnología farmacéutica. ª
El fármaco en su interacción con los los organismos vivos : la farmacocinética, la farmacodinamia, la farmacogenética y la cronofarmacología.
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El fármaco en sus acciones terapéuticas y consecuencias yatrogénicas : yatrogénicas : comprende la farmacia clínica, la terapéutica y la toxicología
Algunas de las ramas de las Ciencias Ciencias Farmacéuticas Farmacéuticas son: Farmacología, Farmacología, Farmacognosia Farmacognosia,, Tecnología Tecnología Farmacéutic Farmacéutica, a, Farmacia Galénica o Farmacotecnia, Farmacografía, Farmacometría, Farmacoterapia, Terapéutica Clínica, Quimioterapia, Toxicología, Farmacogenética y Farmacoepidemiología, entre otras. Este curso de Farmacia destacará los principios y conceptos que se estiman necesarios para explicar la utilización de los distintos grupos de fármacos mas no está diseñado para entregar pautas de tratamiento medicamentoso. modela matemáticamente los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco ª La presente en su sitio de acción en cada momento, a partir del momento de su administración. Permite valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco a partir del análisis de las concentraciones de fármacos y sus metabolitos en los fluidos orgánicos. La absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos son los factores que, junto con la dosis, determinan la concentración del fármaco en su sitio de acción y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en función del tiempo. ª
La estudia los los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. acción. Se basa en los principios básicos de la fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y patología.
Entre las ramas de la farmacología "humana" se distinguen: × La o farmacología terapéutica estudia el uso de los fármacos destinados a evitar o tratar enfermedades y correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatología, considerando los principios de la farmacocinética y valorando la relación entre beneficio y riesgo. Que un medicamento sea de utilidad terapéutica depende fundamentalmente de su capacidad para producir los efectos "deseados" o buscados y, además, de producir efectos "no deseados" tolerables. ×
La analiza las propiedades y el comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano concreto, sano o enfermo. Algunos efectos farmacológicos solo pueden estudiarse adecuadamente en seres humanos; sin embargo, por razones éticas, técnicas o legales, la selección de medicamentos debe basarse, en parte, en su valoración en animales.
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La es la que establece las pautas de tratamiento racional, incluyendo esquemas de dosificación de medicamentos y otras maniobras clínicas, que deben seguirse en los diversos procesos patológicos sin obviar el hecho que la terapia debe ser adaptada a cada paciente en particular.
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La estudia los efectos nocivos de los fármacos, mecanismos y aspectos cinéticos de su manifestaciones tóxicas. Dada la amplitud del concepto de fármaco, la toxicología abarca los efectos nocivos de cualquier producto químico, incluyendo productos medicinales, agrícolas, industriales, contaminantes atmosféricos, insecticidas y otros de uso doméstico. Los efectos tóxicos de los medicamentos son conocidos también como efectos yatrogénicos de de estos productos.
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La estudia las consecuencias beneficiosas y perjudiciales que los fármacos provocan directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogéneos o heterogéneos.
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La , se ocupa de la inevitable cara económica de los productos farmacéuticos estudiando el costo del medicamento en relación con el costo que representa la enfermedad y el costo que significa desarrollar, elaborar y promocionar el fármaco.
En la sociedad actual, las expectativas y la confianza hacia los medicamentos son exageradas e injustificadas. Si bien el medicamento posee un perfil económico insoslayable que lo introduce como un bien muy apreciado en el mundo de la oferta y la demanda su consumo se ha incrementado a niveles injustificados.
3 En general los fármacos toman contacto con los tejidos susceptibles por intermedio de la sangre, donde circula en una determinada concentración. En cada tejido se establece una concentración propia, que depende de la afinidad relativa que el fármaco tiene con la sangre y con el tejido. Considerando que el efecto de un fármaco en un determinado tejido está determinado por su concentración él, se concluye que los efectos producidos en el organismo dependen de la concentración alcanzada en la sangre. Por esta razón, el estudio de los factores que modifican el nivel sanguíneo de los fármacos constituye una de las preocupaciones fundamentales de la farmacia.
Figura I-2. Evolución de los Perfiles de Concentración Plasmática de un Fármaco.
La concentración que un fármaco alcanza en la sangre con relación al tiempo está condicionada por la velocidad de entrada a la sangre y por la velocidad de salida de ella. Así, el nivel sanguíneo tiende a subir cuando la velocidad de entrada supera a la de salida y viceversa, y cuando ambas velocidades se igualan este nivel se mantiene constante. Los factores que determinan la entrada a la sangre y salida de ella son: absorción y vías de administración, distribución a los tejidos, biotransformación y excreción.
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Para que un fármaco ejerza su acción sobre el funcionamiento de una célula es necesario que alcance una concentración mínima en el medio que la rodea, que se denomina concentración umbral . La concentración en el medio intercelular es inferior al umbral (concentración ( concentración subumbral ), ), su presencia será indiferente para el funcionamiento celular. Por otra parte, las concentraciones superiores a las que ocasionan el efecto máximo se denominan concentraciones supramáximas . En aquellos casos en que el efecto sobre el tejido es susceptible de ser medido, lo que sucede en tejidos como el muscular y el glandular, puede investigarse la existencia de una relación matemática entre la concentración del fármaco y la intensidad del efecto producido.
v indiferentes , son aquellos que no modifican al fármaco ni son modificados por él. v activos , son los que alteran la estructura química del fármaco. v susceptibles , constituyen el sitio de la acción farmacológica, es decir aquellos tejidos cuyo funcionamiento se
modifica por la presencia del farmaco. v emuntorios , son los que excretan el fármaco hacia el exterior.
Habitualmente un fármaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, así como para su ulterior eliminación. El principal “componente” de estas barreras lo representan las membranas celulares. En el modelo del mosaico fluido las membranas biológicas están compuestas por una matriz de fosfolípidos en la que se encuentra inmersa cierta cantidad de proteínas.
Los lípidos son compuestos orgánicos de escasa polaridad debido a que predominan en ellos enlaces entre átomos cuya diferencia de electronegatividad es baja. Los fosfolípidos son sustancias anfipáticas, compuestas por una “cabeza” polar y una “cola” apolar, que tienden, respectivamente a lograr o rechazar la interacción con el medio acuoso circundante. Dada su
5 composición, estas sustancias tienden, espontáneamente, a asumir una conformación en la cual la exposición de los grupos apolares al medio hidrofílico se minimice, mientras que la de los extremos polares con dicho medio se mantiene favorecida. Esto, como puede observarse en el gráfico I-5, se puede conseguir por medio de la inducción de una configuración en bicapa fosfolipídica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas “hacia fuera”. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (“autorreparación”), asumiendo una forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectiva queda dividido en dos compartimientos: un medio interno (o “intracelular”) y un medio externo (“extracelular”). Las proteínas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus propiedades, ya que estas estructuras no forman barreras estáticas, sino que favorecen un intercambio continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amén de presentar otras funciones. Como se estudiará a continuación, con respecto a este intercambio, las proteínas pueden presentar una función canalicular o de transporte propiamente dicho. 1.7.1.3 Transporte a través de membranas. El proceso de paso a través de las membranas celulares recibe el nombre genérico de Permeación y puede estar o no mediado por el uso de energía, a través de a ruptura hidrolítica del Trifosfato de Adenosina Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo segundo los procesos procesos se denominan de transporte pasivo. En general, pueden describirse los siguientes procesos: llamado así porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros. Las formas de transporte pasivo más comunes son: depende en gran medida del tamaño molecular (las moléculas grandes no difunden de esta manera) y puede ser acuosa o lipídica. La primera ocurre a través de poros acuosos formados por proteínas que atraviesan la membrana, además de uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusión lipídica ocurre por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada por los fosfolípidos; este paso depende del coeficiente de partición lípido: agua, en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relación a la que presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a través de membranas lipídicas). En el caso de ácidos y bases débiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (“iones”) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas. Los procesos de difusión en general se rigen por la Ley de Fick, enunciada como sigue: Flujo= (CM-Cm) x Área x Coeficiente de Permeabilidad / Espesor En la cual se pone manifiesto que el flujo a través de una membrana es: × Directamente proporcional al gradiente de concentración, representado por la diferencia CM - Cm: Concentración Mayor menos Concentración menor è implica que cuando las concentraciones se igualen, el flujo cesa. × Directamente proporcional al al área de intercambio, a mayor superficie, mayor velocidad de flujo × Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad, que es una forma de resumir las características características físicas y químicas de los fármacos relacionadas a su capacidad para atravesar membranas (liposolubilidad, peso molecular). × Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar; atravesar; mientras mayor sea este, este, menor es la velocidad de flujo.
Ù
En el caso de compuestos ionizables, la difusión es fuertemente influida por el pH del medio. Se tiene como representantes principales a los ácidos y a las bases, considerando a los primeros según la teoría de Brönsted y Lowry como potenciales donadores de protones y a las segundas como receptores de los mismos su ionización puede representarse esquemáticamente como sigue: Ácido débil: RCOOH « RCOO- + H+ Base débil: RNH2 + H + « RNH3+ Ácido fuerte: fuerte: HCl ® Cl- + H+ Base débil: NH3 + H+ « NH4+ Los ácidos se convierten en sus bases conjugadas y las bases en sus ácidos conjugados (“formas iónicas”). Sin embargo, la ionización de bases y ácidos fuertes es prácticamente unidireccional, con los equilibios desplazados hacia la derecha; mientras que la de ácidos y bases débiles es ampliamente reversible, el grado de disociación de la especie depende del pH, según una relación descrita por la ecuación de Henderson-Hasselbach: PH = pKa + log (B/A), que también puede escribirse de la siguiente forma: B/A = antilog (pH – pKa) en la que puede apreciarse que la relación entre las formas ácidas (“A”) y básicas (“B”) de una sustancia ionizable débil depende del pH del medio en el que se encuentre, según las conclusiones siguientes: ù Un ácido débil tiende a retener su(s) protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras, cuando el medio es ácido. ù Un ácido débil tiende a donar su(s) protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras palabras, cuando el medio es básico. ù Una base débil tiende a captar protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras, cuando el medio es ácido. ù Una base débil tiende a no captar protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras palabras, cuando el medio es básico.
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Figura I-6. Influencia del pH en la Absorción Gástrica de Fármacos Tipo Base Débil. En otras palabras, los ácidos tienden a ionizarse a pH alto y las bases a pH bajo. En el flujo transmembrana deben considerarse dos medios con potencialmente de pH diferentes, en los cuales el grado de ionización de la sustancia implicada puede ser bastante diferente. Considerando que sólo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir libremente, entonces la misma tenderá a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor cantidad de su forma ionizada (que no tiene “libre tránsito”). Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para una sustancia que difunde entre el medio gástrico (ácido) y el plasma (relativamente básico). Puede observarse que se produce una efectiva acumulación de ácidos en el plasma, mientras que las bases tienden a permanecer en el medio gástrico, por ser en ambos casos, las condiciones en las cuales cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada, de poca movilidad.
Figura I-7. Influencia del pH en la Absorción Gástrica de Fármacos Tipo Base Débil. Ù
Difusión Facilitada: existen moléculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente pequeño para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, deben ser transportadas. Este tipo de transportador es también dependiente del gradiente de concentración, pero, además, es saturable (por existir un número limitado de sitios) y puede sufrir competición. : se produce un gasto energético en la transferencia, dado por la utilización de ATP. Ù
Transporte Activo (propiamente dicho): se da la contribución de proteínas similares a las descritas para la difusión facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentración, ya que la energía que lo dirige proviene de la hidrólisis de moléculas de alta energía (ATP). Este proceso también es saturable y puede sufrir competición. Ù Pinocitosis:
se produce una evaginación de la membrana celular que rodea a la sustancia que será transportada, la cual queda luego incluida en una vesícula intracelular. Hay un gran gasto de energía. Factores que pueden retardar significativamente el proceso de absorción oral, en situaciones de intoxicación: ª ª ª ª ª ª ª
Ingesta de grandes cantidades de compuestos sólidos. Formas farmacéuticas con cubierta entérica. Formas de liberación sostenida. Baja hidrosolubilidad (difenilhidantoína, carbamacepina,...). Acción anticolinérgica (antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, fenotiazinas,...). Hipotensión o hipotermia (antagonistas de los canales de calcio, narcóticos). Insuficiencia cardiaca congestiva.
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Para que un principio activo sea terapéuticamente eficaz debe llegar al sitio donde se intenta ejercer la acción con una velocidad y en cantidad adecuada, de manera que pueda alcanzar una concentración efectiva. Se denomina distribución a la transferencia de un fármaco desde la sangre a otros líquidos y a los tejidos. La distribución es un proceso muy rápido y se caracteriza por ser reversible. El fármaco en la sangre esta en equilibrio de difusión con el fármaco presente en otros líquidos, tejidos y órganos. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios en la concentración sanguínea del fármaco provocan cambios en la concentración en los tejidos. Los niveles sanguíneos de dos fármacos diferentes, administrados en igual dosis por vía intravenosa, podrían resultar bastante distintos. La diferencia se origina como consecuencia de sus propiedades físico químicas. La distribución esta determinada por el paso de moléculas a través de membranas biológicas, representadas principalmente por la pared capilar y la membrana celular. Es frecuente que, en estado de equilibrio, las concentraciones relativas de un fármaco en los diferentes compartimientos del agua corporal no sean iguales. Cualquier fármaco que no pueda atravesar los capilares sanguíneos se distribuirá solo en le plasma. Las sustancias que atraviesan los capilares, pero no las membranas celulares, se distribuyen en el espacio extracelular, mientras que los que pasan a través de todas las membranas, se distribuyen por todo el contenido de agua corporal. Las proteínas plasmáticas y los fármacos unidos a ellas están confinados en el agua del plasma. Una molécula retenida en el plasma evidencia una fijación completa a las proteínas. Por ejemplo, el colorante de Evans se distribuye de esta manera y se usa para determinar el volumen total de agua plasmática. En contraste, fármacos poco afines a las proteínas del plasma tienden a distribuirse en el espacio extracelular y pueden utilizarse para determinar el volumen de este espacio, por ejemplo: oligosacáridos (sacarosa) y aniones simples (Cl -, Br-). Los fármacos no liposolubles, que deben administrarse por vía parenteral, se distribuyen fundamentalmente en el espacio extracelular y los liposolubles lo hacen en el agua corporal total; el etanol es un ejemplo típico. La antipirina se distribuye en forma similar y, como no se fija a las proteínas plasmáticas, puede utilizarse para determinar el agua total del cuerpo. Se ha establecido que la distribución es frecuentemente un proceso rápido, de modo que el equilibrio de difusión entre la sangre y los otros compartimientos del organismo se alcanza en corto tiempo. Sin embargo, hay numerosos ejemplos en que la distribución de un fármaco hasta el compartimiento en que reside el sitio de acción no es instantáneo sino que se requiere un período de tiempo considerable. Si la distribución fuera muy lenta, con un fármaco que se elimina rápidamente, puede que nunca se alcance el equilibrio de difusión. En estas condiciones, las concentraciones sanguíneas del fármaco no guardan relación con la concentración en el sitio de acción. Para alcanzar concentraciones efectivas se requerirían niveles sanguíneos desproporcionadamente altos. Esto puede ser indeseable desde el punto de vista toxicológico, particularmente si el sitio de la acción tóxica es diferente del sitio de la acción terapéutica y reside en un compartimiento que no ofrezca barrera a la distribución. . Un factor de primordial importancia en la distribución de fármacos es la fijación a las proteínas del plasma. Gran número de fármacos se unen a ellas, lo que modifica las velocidades de transferencia, la intensidad del efecto y la velocidad de eliminación.
