Preguntas y respuestas Diciembre 2009
Agradecimientos Agradecemos su colaboración activa a los compañeros de Virbac, a todos los investigadores y experimentadores que han participado en los estudios clínicos y de tolerancia, y en concreto al Pro. Gaetano Oliva (Universidad de Nápoles), a la Pro a. Guadalupe Miró Corrales (Universidad Complutense de Madrid), al Dr. Marco Poggi (Centro Veterinario Imperiese), al Dr. Marco Melosi (Clínica Veterinaria Cecina), al Dr. Dr. Claudio Brovida (Hospital Veterinario ANUBI), a los expertos de diagnóstico molecular Dr. Dr. Michele Mortarino (Universidad de Milán), Dr. Israel Cruz y Dra. Carmen Cañavate (Instituto de Salud Carlos III, Madrid), a los patólogos Dr. Massimo Castagnaro, Dr. Luca Aresu y Dra. Maura Cavicchioli (Universidad de Padua) y, por último, a todos los compañeros veterinarios autónomos que nos han hecho partícipes de sus datos clínicos, de sus numerosos éxitos y de sus –aortunadamente– pocos racasos.
Agradecimientos Agradecemos su colaboración activa a los compañeros de Virbac, a todos los investigadores y experimentadores que han participado en los estudios clínicos y de tolerancia, y en concreto al Pro. Gaetano Oliva (Universidad de Nápoles), a la Pro a. Guadalupe Miró Corrales (Universidad Complutense de Madrid), al Dr. Marco Poggi (Centro Veterinario Imperiese), al Dr. Marco Melosi (Clínica Veterinaria Cecina), al Dr. Dr. Claudio Brovida (Hospital Veterinario ANUBI), a los expertos de diagnóstico molecular Dr. Dr. Michele Mortarino (Universidad de Milán), Dr. Israel Cruz y Dra. Carmen Cañavate (Instituto de Salud Carlos III, Madrid), a los patólogos Dr. Massimo Castagnaro, Dr. Luca Aresu y Dra. Maura Cavicchioli (Universidad de Padua) y, por último, a todos los compañeros veterinarios autónomos que nos han hecho partícipes de sus datos clínicos, de sus numerosos éxitos y de sus –aortunadamente– pocos racasos.
Introducción La leishmaniosis canina ue descrita por primera vez en Europa en los primeros años del siglo XX. No obstante, el primer ármaco veterinario para tratar esta grave enermedad protozoaria en la especie canina, la aminosidina (Aminoarma®), se registró en los años 90. A pesar de su excelente ecacia in vitro, este tratamiento no contó con el beneplácito de los veterinarios en la práctica clínica, principalmente por sus elevadas nerotoxicidad y ototoxicidad. El segundo ármaco registrado, en orden cronológico, para tratar est a enermedad ue Glucantime® (antimoniato de N-metilglucamina), equivalente veterinario del casi homónimo Glucantime ® utilizado en medicina humana y luego en el campo veterinario desde hace más de 40 años. En otoño de 2007, Virbac registró en algunos países europeos el primer ármaco veterinario a base de milteosina (Milteoran®) para tratar la leishmaniosis canina. El desarrollo de esta ormulación especíca para aplicación canina ha requerido más de 10 años de investigación clínica y de laboratorio así como el uso de varios centenares de perros enermos de leishmaniosis para realizar estudios de determinación de dosis, de evaluación clínica de ecacia y de seguridad. Desde el momento de su comercialización hasta el momento de la redacción de estas páginas, más de 100.000 perros han podido beneciarse en Europa de la administración de este ármaco, que gracias sobre todo a su acilidad de administración y a su excelente perl de tolerancia, ha contado enseguida con el beneplácito de los veterinarios y los propietarios de perros. Desde que Milteoran® se lanzó al mercado, he podido entrar en contacto con muchos compañeros que me han hecho partícipe de numerosos casos clínicos y han compartido conmigo su experiencia con el producto, sus éxitos y dicultades, así como las cosas que les han sor prendido y sus dudas terapéuticas. Así pues, he recogido las principales preguntas que los más de 1.500 contactos personales y teleónicos me han ormulado en estos últimos 2 años y a las cuales he intentado responder de la manera más cientíca y objetiva posible. Las respuestas a las siguientes preguntas (basadas en la bibliograía especíca publicada sobre la patología y los tratamientos disponibles, en las indicaciones de la OMS, en las directrices redactadas por el grupo de expertos GSLC y LeishVet, en la experiencia de muchos compañeros veterinarios autónomos, además de en los estudios sobre la milteosina presentes en el expediente de registro) han sido actualizadas con los resultados de los últimos estudios, de los cuales algunos ya han sido publicados, mientras que otros se encuentran en ase de publicación. En cualquier caso, la inormación de estas “preguntas recuentes” se reere necesariamente al conocimiento actual de la enermedad y del ármaco, de manera que podrá mejorarse gracias a las experiencias uturas.
Por último, me gustaría subrayar que todos los posibles méritos de esta publicación son únicamente de los autores de las publicaciones recogidas en la bibliograía, mientras que cualquier error o inexactitud debe atribuirse únicamente a mi responsabilidad. Paolo Bianciardi, DVM, DipEVPC Medical Department Virbac SA
[email protected]
Índice 1. La leishmaniosis ¿Por qué es importante la leishmaniosis? ¿Qué especies de leishmania inectan a los perros? ¿Cómo se transmite la leishmaniosis al perro? ¿Cuáles son las características de los vectores de leishmaniosis? ¿Existen pruebas de la transmisión de la leishmaniosis a perros achacable a vectores distintos de los febótomos? ¿La leishmaniosis canina también está presente en las zonas no endémicas? ¿Cuáles son las consideraciones de salud pública vinculadas a la leishmaniosis canina? 2. Aspectos inmunológicos ¿Cuál es la dierencia entre inección y enermedad en el ámbito de la leishmaniosis canina? ¿Cuál es la prevalencia de la inección y de la enermedad en las regiones endémicas? ¿Qué papel desempeña la respuesta inmunitaria en las diversas maniestaciones clínicas de la inección por leishmania? ¿Existen perros más o menos resistentes a la leishmaniosis?
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3. Diagnóstico ¿Cuáles son los signos clínicos más comunes de leishmaniosis? ¿Cuáles son los pasos sugeridos para eectuar un diagnóstico correcto de la leishmaniosis canina? ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de diagnóstico rápido para uso ambulatorio? ¿Se deben eectuar estudios de diagnóstico también en los perros clínicamente sanos residentes en las áreas endémicas?
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4. Tratamiento ¿Cuál es el tratamiento más ecaz para curar la leishmaniosis canina?
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5. Milteoran®, la solución oral para el tratamiento de la leishmaniosis Aunque está registrado en Italia, Portugal, España y Grecia, Milteoran® se ha incluido en los protocolos terapéuticos aconsejados por el Grupo de Estudio sobre la Leishmaniasis Canina o del Grupo LeishVet sólo como tratamiento de segunda elección para esta enermedad grave. ¿A qué se debe esto? ¿Cuáles son las ventajas de usar Milteoran® con respecto a Glucantime®?
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6. Milteosina: mecanismo de acción y armacocinética ¿Cuál es la historia de la milteosina? ¿Cómo actúa la milteosina contra los protozoos del género leishmania? Figura 1: estructura química de la milteosina ¿En qué estadios del parásito actúa la milteosina? ¿Es ecaz la Milteosina contra todas las especies del género leishmania? ¿Cuáles son las principales características de armacocinética de la milteosina? Figura 2: absorción, distribución y metabolismo
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7. Protocolos terapéuticos ¿Cuál es el protocolo terapéutico recomendado para el trat amiento de la leishmaniosis con Milteoran ®? ¿Cuáles son los motivos que justican el uso combinado de Milt eoran® y alopurinol?
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¿Durante cuánto tiempo debe suministrarse alopurinol? ¿Es posible utilizar Milteoran® por si sólo sin alopurinol? ¿Es posible interrumpir un tratamiento iniciado con Glucantime ® y pasar a Milteoran®? En ese caso, ¿cuánto tiempo hay que esperar entre ambos tratamientos? ¿Por qué el tratamiento con Milteoran ® dura sólo 28 días? ¿Puedo administrar Milteoran® durante un período superior a los 28 días aconsejados? Los protocolos terapéuticos que se utilizan con Glucantime® prevén administraciones variables de uno a varios meses. ¿Esto puede ser válido también usando Milteoran ®? ¿Se puede utilizar Milteoran ® en programas de rotación terapéutica con Glucantime ®?
8. Tiempo y parámetros de evaluación de la respuesta terapéutica ¿Cuándo se eectúan los exámenes clínicos y de laboratorio tras usar Milteoran ®? ¿Tras cuánto tiempo pueden observarse normalmente las mejorías clínicas? El proteinograma y el cociente albúmina/globulina ( índice numérico) es un examen complementario importante en la escala de diagnóstico de la leishmaniosis canina. ¿Es también un parámetro importante en la monitorización de la ecacia terapéutica? Figura 3: Velocidad de acción: reducción de la puntuación clínica tras la administración de milteosina y alopurinol ¿La aplicación de un tratamiento con Glucantine de dos o varios meses hasta alcanzar una normalización del cociente A/G es aplicable también con Milteoran ®? ¿Cuál es el eecto del tratamiento con Milteoran ® en la titulación especíica para la leishmania (IFAT)? ¿Puede el tratamiento normalizar dicha titulación? ¿Cuáles son los parámetros más indicativos para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento con Milteoran®? Si tras un mes de tratamiento con Milteoran ® o con Glucantime® no se advierten mejorías, ¿se puede pensar en una “resistencia armacológica” de las leishmanias presentes en ese paciente?
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9. Función renal ¿El uso de Milteoran® puede infuir en la unción renal? Los riñones son órganos recuentemente implicados en los eectos patológicos de la leishmaniosis. ¿La utilización de ármacos leishmanicidas como la milteosina o el antimoniato de N-metilglucamina mejoran o agravan la condición renal? ¿Se ha investigado el uso de Milteoran® en perros con insuciencia renal grave?
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10. Recaídas/reinecciones ¿Un perro curado puede reinectarse? ¿Cuándo es esperable una recaída/reinección tras haber usado Milteoran ®? ¿Cuáles son los indicadores que me permiten diagnosticar una recaída/reinección tras haber aplicado un tratamiento especíco ecaz? ¿En caso de recaída/reinección, puedo usar de nuevo Milteoran ®?
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11. Eectos adversos ¿Cuáles son los eectos adversos más comunes que pueden producirse durante la administración de Milteoran®? ¿Los eectos adversos gastroentéricos que pueden aparecer tras la administración de Milteoran® se deben a un eecto directo de la milteosina en las células de la mucosa gástrica? ¿Se pueden utilizar antieméticos o protectores gástricos para evitar la aparición de los eectos adversos gastroentéricos?
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¿Qué se puede hacer cuando el perro presente vómitos o diarrea durante más de 1 o 2 días? ¿Cuáles son los antieméticos más aconsejados? Si el perro vomita justo después de tomar la dosis diaria, ¿qué debo hacer? Si el perro vomita varias veces al día o durante períodos de tiempo prolongados, ¿es necesario interrumpir el tratamiento? En caso armativo, ¿durante cuánto tiempo? ¿Cómo se modica la sintomatología dermatológica durante el tratamiento con Milteoran ®? ¿Se han observado eectos adversos con respecto a este aspecto clínico?
12. Administración del ármaco Virbac recomienda suministrar Milteoran® directamente en la comida del perro. ¿Cómo se puede comprobar que el animal ingiere la dosis correcta? ¿Qué se puede hacer si el perro se niega a comer su porción de comida con Milteoran ®? ¿Qué sucede si se olvida administrar la dosis diaria de Milteoran®? ¿Es importante administrar Milteoran® todos los días a la misma hora? Durante el tratamiento con Milteoran ®, ¿el perro debe estar en reposo? ¿Puede viajar un perro tratado con Milteoran ®, por ejemplo, durante las vacaciones? ¿Existe una dosis máxima de Milteoran® que no se debe superar? 13. Toxicidad reproductiva ¿Por qué está contraindicado Milteoran® en las perras preñadas? ¿Se puede administrar Milteoran® a perras reproductoras entre una camada y otra? Milteoran® reduce la ertilidad de las perras. ¿Cuánto tiempo hay que esperar tras la administración de Milteoran® antes de aparear una perra reproductora? ¿Puede utilizarse Milteoran® en perros machos reproductores? ¿Puede el producto alterar la espermatogénesis?
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14. Tratamiento y proflaxis de la inección por leishmania ¿Cuándo deja el perro de transmitir la inección por leishmania? ¿Durante cuánto tiempo el perro tratado no transmite la inección a los insectos vectores? ¿Puede utilizarse Milteoran® de orma proláctica para evitar la leishmaniosis canina?
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15. Utilización en condiciones concretas ¿Puede usarse Milteoran ® en perros con insuciencia hepática? ¿Puede utilizarse Milteoran® en animales que suren simultáneamente leishmaniosis y ehrliquiosis? ¿Puede utilizarse Milteoran® en animales con enermedades dermatológicas autoinmunes (lupus)? ¿Se puede utilizar Milteoran® en un perro diabético?
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16. Asociaciones terapéuticas anti-leishmania ¿Se puede utilizar Milteoran® combinado con Glucantime ®? ¿Puede utilizarse Milteoran® combinado con otros productos anti-leishmania (metronidazol, aminosidina)?
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17. Interacciones armacológicas ¿Puede administrarse Milteoran® junto con otros ármacos, como: IECAs, ármacos para la insuciencia cardiaca y la hipertensión arterial, antibióticos, antihelmínticos y ármacos antilaria? ¿Se puede sedar o anestesiar a un perro durante el tratamiento con Milteoran ®?
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18. Seguridad para el operador Si el producto entra en contacto con la piel de las manos de la persona que administra el ármaco, ¿qué puede suceder? Si un perro en tratamiento con Milteoran ® lame a alguien después de administrarle el producto, ¿qué puede suceder?
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19. Resistencia parasitaria ¿Pueden aparecer cepas de leishmania resistentes a la milteosina? ¿Cuál es la situación relativa al problema de la selección de cepas de leishmania resistentes a los ármacos? ¿Cómo nos debemos comportar para reducir la posible aparición de dicho problema en el campo médico veterinario?
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20. Otras ¿Cuál es la dierencia entre el producto Milteoran® para uso veterinario y el producto Impavido ® para uso humano? ¿El uso de la milteosina en medicina veterinaria plantea problemas de tipo ético con respecto a los sujetos humanos aectados por esta enermedad? ¿La milteosina también es activa rente a otros parásitos? ¿Se ha probado Milteoran® en los gatos?
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21. Prevención ¿Qué medidas preventivas pueden aplicarse para disminuir el riesgo de inección por leishmaniosis canina?
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22. Bibliograía consultada
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1 La leishmaniosis ¿Por qué es importante la leishmaniosis? La leishmaniosis canina es una enermedad parasitaria causada por un protozoo denominado L. infantum cuya importancia en medicina veterinaria radica en que aecta gravemente sobre todo a los perros, para los que generalmente resulta mortal si no se trata de orma adecuada. Además, se considera que los perros son los principales reservorios de este parásito para los demás perros y para los seres humanos (Gramiccia y Gradoni, 2005). Los perros representan el animal de compañía más diundido en las amilias de los países desarrollados y en vías de desarrollo, y la salud de estos auténticos miembros de la amilia es de gran interés para sus propietarios. La inección en los cánidos salvajes (Sobrino et al ., 2008), en los gatos (Martín Sánchez et al . , 2007) y en los caballos (Fer nández Bellón et al . 2006) se ha detectado en las mismas áreas en que la enermedad es común en los perros. Por último, la leishmaniosis es una de las zoonosis más importantes del mundo, causa de enermedad, además de en el perro, también en el hombre. La leishmaniosis humana, causada por varias especies de leishmania, incluye un grupo de enermedades de carácter zoonótico y antroponótico. Éstas incluyen la leishmaniosis visceral (LV), que aecta a órganos internos y es mortal si no se trata, y las ormas cutáneas y mucocutáneas (LC), que aectan a la piel o a las uniones mucocutáneas. A veces estas ormas pueden curarse espon-
táneamente, aunque dejan cicatrices desigurantes. La leishmaniosis es una de las principales enermedades inecciosas que aectan a la población más pobre del mundo, sobre todo en las zonas rurales y suburbanas (Solano Gallego et al ., 2009).
¿Qué especies de leishmania inectan a los perros? La L. infantum constituye la especie de leishmania más importante en Europa para los perros, equivalente a la L. chagasi en América Central y del Sur. En realidad, se piensa que la L. Infantum ue importada al continente americano a través de los perros de los colonos europeos durante la colonización de Sudamérica (Tuno et al ., 2008). ¿Cómo se transmite la leishmaniosis al perro? La leishmania es un parásito biásico que necesita dos huéspedes para completar su ciclo vital: un insecto vector del género de los lebótomos denominado phlebotomus papatasi , que aloja la orma extracelular lagelada, llamada promastigote, y un mamíero, en el que se desarrolla la orma intracelular, llamada amastigote. Cuando un lebótomo hembra inectado se nutre de sangre de un vertebrado, inocula en éste promastigotes a través de la probóscide.
Mosca Phlebotomus sp.
Los lebótomos se alimentan de sangre, pican a los perros sobre todo en las zonas poco recubiertas de pelo, como la cabeza, el hocico, los pabellones auriculares, las zonas inguinales y las zonas perianales. Una vez que el parásito es inyectado en la dermis del huésped vertebrado, se produce una rápida agocitosis por parte de los macróagos. El macróago circunda el parásito ormando una vacuola denominada agosoma e intenta matarlo a través de sus acciones de deensa especíica. Sin embargo, la leishmania es capaz de eludir las deensas macroágicas y consigue, por el contrario, sobrevivir y multiplicarse en los macróagos. La progresión de la inección depende de la eiciencia de la respuesta inmunitaria del huésped (Alvar et al., 2008). Más tarde, los parásitos pueden transerirse a otros lebótomos, en los cuales los amastigotes ingeridos con la sangre se liberan de las células de los mamíeros en las que se
Distribución geográfca de la leishmaniosis humana visceral
encontraban y se transorman en promastigotes. La transmisión natural se produce sólo en las áreas en que existen vectores adaptados (competentes) (Killick-Kendrick, 1999; Vol et al., 2008). La supervivencia del parásito durante el invierno está asegurada, principalmente, por su presencia en los perros inectados, ya que nunca se ha demostrado transmisión transovárica alguna de leishmania en el insecto vector (Bates, 2007).
¿Cuáles son las características de los vectores de leishmaniosis? Los lebótomos hembra del género phlebotomus (Viejo Mundo) o lutzomyia (Nuevo Mundo) son los principales vectores de leishmania. Dichos lebótomos están presentes durante todo el año especialmente en los países tropicales, y son activos durante los meses cálidos del año en los países de clima templado. La actividad de los lebótomos adultos es crepuscular y nocturna en un período que, en la cuenca mediterránea, se extiende desde la primavera hasta bien entrado el otoño, y durante todo el año en Sudamérica. Los lebótomos actúan cuando la temperatura ambiente externa está comprendida entre los 15°C y los 28°C, y su actividad siempre está asociada a una elevada humedad relativa y a la ausencia de
viento o lluvia. Los lebótomos pueden volar a distancias que varían de los 200 metros a los 2,5 km y tienden a entrar en las casas durante la noche atraídos por su ototropismo positivo (Killick-Kendrick, 1999; Sharma y Singh, 2008).
¿Existen pruebas de la transmisión de la leishmaniosis a perros achacable a vectores distintos de los lebótomos? Los lebótomos son los únicos artrópodos que se han adaptado a la transmisión biológica de la leishmania. En los Estados Unidos, se ha barajado la transmisión directa de perro a perro como responsable de la inección con leishmania entre ejemplares pertenecientes únicamente a la raza oxhound, a alta de vectores conocidos. Sin embargo, esta hipótesis todavía no ha sido conirmada por pruebas experimentales (Duprey et al., 2006). La transmisión transplacentaria de la inección en los perros parece ser un suceso poco recuente, pero posible (Rosypal et al., 2005). La transmisión venérea se ha detectado recientemente en el perro (Silva et al., 2009). La transmisión a través del uso de hemoderivados caninos inectados se ha documentado y es de especial interés en las zonas en que los donantes de sangre podrían ser portadores de la inección (De Freitas et al., 2006; Tabar et al.,
Distribución de la Leishmaniosis Canina en Europa después de 2000
2008). Sin embargo, las ormas de transmisión no vinculadas a los vectores lebótomos probablemente desempeñan nada más un papel marginal en la historia natural y en la epidemiología de la leishmaniosis (Baneth et al., 2008; Solano Gallego et al., 2009).
¿La leishmaniosis canina también está presente en las zonas no endémicas? La leishmaniosis ha sido diagnosticada en países no endémicos en perros que han vivido en áreas endémicas o han viajado a ellas (Shaw et al., 2003). Rara vez se han señalado casos de leishmaniosis presumiblemente autóctonos en zonas no endémicas. Se trata de casos que se explican undamentalmente por el desplazamiento de vehículos o medios de transporte, que transportan de orma involuntaria lebótomos inectados. ¿Cuáles son las consideraciones de salud pública vinculadas a la leishmaniosis canina? Los perros se consideran el reservorio más importante de L. infantum para los seres humanos. La presencia de perros inectados cerca de seres humanos está asociada sin lugar a dudas a la transmisión de inecciones, pero el hecho de que exista un perro inectado en casa no parece aumentar de manera signiicativa el riesgo de inección para la amilia cuando la transmisión ya está extendida en esa zona. Por lo tanto, el peligro para los propietarios de perros con leishmaniosis parece ser muy limitado y, en todo caso, prácticamente similar al de las personas residentes en la misma zona (con o sin perros).
clara en algunos de los “inectados clínicamente sanos”. Los estudios epidemiológicos realizados utilizando técnicas moleculares en las zonas en que la leishmaniosis canina es endémica han demostrado que la prevalencia de esta inección puede ser clara¿Cuál es la dierencia entre inección mente mayor que la seroprevalencia, y enermedad en el ámbito de la y todavía mayor que la prevalencia de la enermedad (Baneth et al., 2008). leishmaniosis canina? La leishmaniosis canina es una Se puede estimar que casi el 60% de enermedad parasitaria en la cual la los animales resultan positivos por PCR inección no es sinónimo de ener- y entre el 30% y el 40% por serología, medad clínica. De hecho, a pesar de mientras que sólo del 5% al 15% de existir una prevalencia elevada de los animales está enermo clínicamente inección subclínica, el número de (Solano Gallego et al., 2009). animales con leishmaniosis canina es signiicativamente inerior (Solano- ¿Qué papel desempeña la respuesta Gallego et al., 2001a; Baneth et al., inmunitaria en las diversas mani2008). Se deinen como perros con estaciones clínicas de la inección “leishmaniosis clínica” los animales por leishmania? que presentan signos clínicos o ano- La leishmaniosis canina se presenta malías clínico-patológicas y al mismo con una amplia gama de maniestatiempo tienen una inección con L. ciones clínicas y de niveles de gravedad. infantum conirmada. Por el contrario, La inección por leishmania en los se deinen como perros con “inección perros también puede maniestarse subclínica” o perros “inectados clínica- como una inección subclínica, una mente sanos” los animales que no pre- inección o enermedad autolimitante sentan ni signos clínicos en el examen (Bottero et al., 2006) o una inecísico ni anomalías clínico-patológicas ción no autolimitante con evolución que se puedan detectar en los análisis progresiva. En los perros, los dos de laboratorio rutinarios (hemograma, extremos opuestos de este espectro peril bioquímico y análisis de orina), pero cuya inección por L. infantum está conirmada.
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Aspectos inmunológicos
¿Cuál es la prevalencia de la inección y de la enermedad en las regiones endémicas? La prevalencia de la leishmaniosis clínica suele ser inerior al 10% en la mayoría de las zonas endémicas. De hecho, la mayoría de los perros inectados por leishmania no desarrolla síntomas clínicos ni anomalías clínico-patológicas evidentes. Si bien está presente en casi todos los perros con enermedad clínica, solamente se puede detectar una seropositividad
clínico se caracterizan respectivamente por dierentes respuestas inmunitarias, descritas como: Respuesta inmunitaria preerentemente de tipo Th1, capaz de expresar una inmunidad protectora mediada por las células T-CD4 desprendiendo γ-intererón, IL-2 y TNFα, que estimulan la actividad de los macróagos anti-leishmania. Respuesta inmunitaria de tipo Th2, que lleva a una susceptibilidad a la enermedad asociada a la producción de una marcada respuesta inmunitaria humoral no protectora con una inmunidad celularmente mediada reducida o deprimida con producción de citoquina mixta de tipo Th1 y Th2 (Alvar et al., 2004; Baneth et al., 2008). Dentro de este espectro, la enermedad clínica puede variar desde una dermatitis papular leve asociada a una respuesta especíica de inmunidad celular con respuesta humoral limitada hasta una orma grave caracterizada por daño renal con glomeruloneritis causada por la deposición de inmunocomplejos asociados a una respuesta humoral violenta y a cargas parasitarias elevadas (Costa et al., 2003).
¿Existen perros más o menos resistentes a la leishmaniosis? Algunas razas, como el bóxer, el cocker spaniel, el rottweiler y el pastor alemán, parecen ser más sensibles al desarrollo de la enermedad (Sideris et al., 1999; Franca Silva et al., 2003). Por el contrario, el podenco ibicenco parece ser una raza resistente a la enermedad (Solano-Gallego et al., 2000). Se cree con relativa certeza que existe una relación directa entre el desarrollo de la enermedad y la edad. De hecho, se ha evidenciado una mayor prevalencia de la enermedad en perros de edad inerior a los 3 años y de edad superior a los 8 años (Abranches et al., 1991; Cardoso et al., 2004). Por el contrario, no parece existir una predisposición de sexo (Abranches et al., 1991; Miró et al. , 2007). Se desconocen a día de hoy los mecanismos responsables de la resistencia o la sensibilidad a la enermedad de un sujeto determinado. Es probable que actores como la alimentación, la genética, las patologías concomitantes, las condiciones que provocan inmunodepresión o la virulencia de diversas cepas de leishmania puedan inluir en el desarrollo de las maniestaciones clínicas de la leishmaniosis (Solano-Gallego et al., 2009).
3 Diagnóstico ¿Cuáles son los signos clínicos más comunes de leishmaniosis? Los principales signos clínicos de la leishmaniosis incluyen signos cutáneos, linoadenomegalia generalizada, pérdida progresiva de peso, atroia muscular, pérdida de apetito, intolerancia al
ejercicio, letargia, esplenomegalia, poliuria y polidipsia, lesiones oculares, epistaxis, onicogriposis, cojera, vómito y diarrea (Ciaramella et al., 1997; Koutinas et al., 1999; Baneth et al., 2008). Sin embargo, existe una serie amplia de signos clínicos especíicos. Esto es imputable a los diversos mecanismos patogenéticos de la enermedad (Solano Gallego et al., 2009).
¿Cuáles son los pasos sugeridos para eectuar un diagnóstico correcto de la leishmaniosis canina? El diagnóstico de la leishmaniosis canina es un proceso complejo que requiere la composición, como un puzle, de diversas piezas, que al encajar nos llevan a emitir un diagnóstico de razonable probabilidad. Para llegar a dicha conclusión se requiere la presencia simultánea de una combinación de signos clínicos, anomalías clínico-patológicas y el resultado positivo de exámenes de laboratorio especíicos. El Grupo de Estudio de la leishmaniosis canina (GSLC: Castagnaro et al., 2007) y el Grupo Intencional LeishVet (Solano Gallego et al., 2009) han publicado las directrices relativas también al diagnóstico de la leishmaniosis canina. En dichos trabajos se indica que en perros con signos clínicos o anomalías clínicopatológicas compatibles con la leishmaniosis es necesario comprobar una positividad parasitológica. Esta última podrá determinarse a través de métodos
indirectos (anticuerpos séricos antiLeishmania) o directos (parásito entero o ADN parasitario). La detección de anticuerpos séricos anti-leishmania especíicos (lgG) puede eectuarse utilizando técnicas serológicas cuantitativas, como la prueba de la inmunoluorescencia (IFAT) o el ELISA (inmunoensayo enzimático). Se cree que los niveles elevados de anticuerpos (indicativamente ijados como 4 veces el valor límite indicado por el laboratorio de análisis que eectúa la IFAT) están asociados a cargas parasitarias elevadas y con una evolución clínica de la enermedad. Por el contrario, los niveles bajos de anticuerpos no permiten conirmar (por sí solos) la presencia de la enermedad, y en estos casos deben utilizarse otros métodos para conirmar o descartar la presencia de leishmaniosis. La detección del ADN especíico del parásito en los tejidos mediante PCR es un examen muy sensible y especíico. La PCR puede eectuarse en muestras de tejidos, sangre, líquidos biológicos o incluso en muestras histopatológicas. La PCR en médula ósea, linonodos, bazo o piel permite obtener los mejores resultados. Dicho método resulta muy sensible, es decir, es capaz de detectar cargas parasitarias muy bajas. La PCR es tan sensible que con recuencia puede resultar positiva en las zonas endémicas también en presencia de animales clínicamente
sanos. En estudios epidemiológicos eectuados en una población de perros aparentemente sana residente en la zona endémica, la PCR ha demostrado positividad hasta en el 60% de los animales examinados. Por esta razón, es importante subrayar que la inormación acilitada por la PCR no debe utilizarse por sí sola (tal como sucede en la IFAT) para deinir un animal enermo, sino que debe estar avalada por datos obtenidos de las evaluaciones clínico-patológicas y serológicas. La detección de amastigotes en exámenes citológicos procedentes de extracciones eectuadas en lesiones cutáneas, linonodos, médula ósea o bazo permitirá conirmar visual y directamente la presencia de parásitos en la muestra y por lo tanto realizar una conirmación de diagnóstico seguro de inección con leishmania.
¿Cuál es la utilidad de las pruebas de diagnóstico rápido para uso ambulatorio? Estas pruebas de diagnóstico suelen tener una buena especiicidad, pero su sensibilidad es variable dependiendo del abricante. Es importante utilizar las pruebas procedentes de empresas conocidas y con experiencia
probada en el campo. Es indierente que estas utilicen métodos ELISA o inmunocromatográicos, ya que la única dierencia es el método de coloración de la reacción. Como normalmente estas pruebas están calibradas en un límite más bien bajo, serán positivas en animales también con niveles de anticuerpos bajos. Así, deberán utilizarse como instrumentos sencillos y rápidos capaces de indicar una señal de alarma que sugerirá al veterinario proceder a exámenes más especíicos y proundos necesarios para conirmar o descartar el diagnóstico.
zonas endémicas sean examinados con sistemas capaces de detectar de orma precoz la presencia de anticuerpos anti-leishmania, al menos cada 6-12 meses. Debido a la ya citada elevada sensibilidad de la PCR, es mejor evitar el uso de este método para el examen de perros clínicamente sanos.
¿Se deben eectuar estudios de diagnóstico también en los perros clínicamente sanos residentes en las áreas endémicas? Los perros sanos que viven o hayan permanecido en una zona endémica deberían someterse a una prueba de detección de anticuerpos anti-leishmania, de acuerdo con los propietarios, para evaluar precozmente la presencia de inección antes del desarrollo eectivo de la enermedad. La detección precoz de la enermedad es muy útil para el paciente desde el punto de vista terapéutico. Por ello conviene que los perros que viven en
¿Cuál es el tratamiento más eicaz para curar la leishmaniosis canina? El antimoniato de N-metilglucamina, la aminosidina y la milteosina son, a día de hoy, los únicos ármacos registrados en Europa para tratar la leishmaniosis canina. Actualmente se considera que las combinaciones de antimoniato de N-metilglucamina o milteosina con alopurinol son los tratamientos más eicaces. La aminosidina, a pesar de su excelente eicacia in vitro, no ha encontrado un uso correspondiente en la práctica clínica debido a sus elevadas nerotoxicidad y ototoxicidad.
4 Tratamiento
trado que el impacto en la unción renal y en la clínica de los perros sometidos a un tratamiento con milteosina es ® muy limitado. Por el contrario, incluso sin ninguna evidencia clínica de complicación renal, todos los perros tratados con antimoniato de N-metilglucamina han mostrado cambios morológicos coherentes con un grave daño tubular. ¿Cuáles son las ventajas de usar Milteoran® posee un modo de Milteoran® con respecto al Glucan- acción dierente del de los antimoniales y por eso es ideal para animales Aunque está registrado en Italia, time®? ® Portugal, España y Grecia, Milte- Milteoran orece numerosas ventajas reractarios al tratamiento con dichos oran® se ha incluido en los proto- con respecto a la actual opción compuestos, o que ya hayan recibido colos terapéuticos aconsejados por terapéutica para la leishmaniosis anteriormente tratamiento (que no el Grupo de Estudio sobre la canina (Glucantime®): haya resultado eicaz o incluso que Leishmaniosis Canina o del Grupo Es el primer tratamiento oral de sí lo haya sido) con Glucantime®. LeishVet sólo como tratamiento administración diaria única, que por La milteosina no actúa sólo de segunda elección para esta lo tanto acilita el uso con respecto matando los parásitos leishmania, enermedad grave. ¿A qué se debe a las dos inyecciones diarias, que sino que también estimula la activación esto? pueden resultar histolesivas o diíciles de los macróagos y de las células La metodología con la que el GSLC de eectuar, con posible reducción de Th y la producción de metabolitos y el grupo LeishVet han seleccionado la rigurosidad por parte de los de oxígeno y de óxido nítrico (Baneth los protocolos terapéuticos para la propietarios y consiguientes racasos & Shaw, 2002). Además, recienteleishmaniosis que incluyen en las terapéuticos. mente (Wadhone et al., 2009) se ha respectivas directivas ha sido la Las pruebas clínicas eectuadas demostrado que la milteosina ejerce denominada Evidence Based Medi- para el registro han demostrado sus unciones anti-leishmania acticine. Ésta se basa en la revisión una mayor tolerancia renal y hepática vando los macróagos y es capaz de crítica de los trabajos cientíicos con parámetros más estables (crea- modiicar la respuesta inmunitaria publicados en los bancos de datos tinina, GGT). Por lo tanto, Milteoran® de tipo Th2 hacia el tipo Th1. cientíicos (pubmed.com). Como el no está contraindicado en animales antimoniato de N-metilglucamina con insuiciencia renal (moderada: se usa desde hace más de 30 años, estadios 1 y 2 de la clasiicación IRIS. existen en la bibliograía numerosos Para los estadios 3 y 4, véase la estudios que respaldan este ármaco. pregunta especíica). Para el desarrollo y registro de Un estudio reciente (Bianciardi et Milteoran® (realizado en el 2007), al. , 2009, Toxicol Pathol) con antise han realizado numerosos estudios moniato de N-metilglucamina y milteclínicos. Sin embargo, estos se osina en perros sanos (en las dosis incluyeron inicialmente en el expe- estándar recomendadas) ha demosdiente de registro y sólo en los últimos Figura 1. Estructura química de la milteosina meses se han presentado para su publicación en diversas revistas cientíicas internacionales. Como el proceso de revisión, edición y publicación requiere como mínimo 8-12 meses, en la actualidad, todavía no existe un número suiciente de artículos
5
Milteoran la solución oral para el tratamiento de la leishmaniosis
cientíicos sobre Milteoran®. Por eso, los grupos de expertos no han podido, por ahora, encontrar en la bibliograía un número de estudios sobre la milteosina suicientemente elevado como para poder incluir en las directrices terapéuticas dicha molécula en igualdad de condiciones que el antimonial.
6 Milteosina: mecanismo de acción y armacocinética ¿Cuál es la historia de la milteosina? La milteosina ue descubierta en el Max Planck Institute en Gotinga, Alemania, por los proesores Hans Eibl y Clemens Unger. Inicialmente seleccionada por su actividad antitumoral, posteriormente ue desarrollada para tratar la leishmaniosis humana por Zentaris en cooperación con la OMS. La actividad anti-leishmania se describió in vitro e in vivo por primera vez en 1987, mientras que la actividad contra la leishmaniosis visceral con administración oral en los modelos murinos se demostró en 1992. Las primeras descripciones de estudios clínicos para tratar la leishmaniosis visceral en la India datan de 1998; la milteosina (Impavido ®) se registró para tratar la leishmaniosis visceral humana en la India en marzo del 2002, y en Alemania en el 2004. La milteosina representa el primer agente anti-leishmania eicaz registrado con administración oral, y Virbac, en colaboración con Zentaris, ha desarrollado una ormulación especíica para el uso veterinario en Europa: MILTEFORAN® en ormulación líquida para administración oral, con un 2% de milteosina (20 mg/ml).
¿Cómo actúa la milteosina contra los protozoos del género leishmania? La milteosina (nombre químico: hexadecilosocolina) es un análogo de los osolípidos, compuesto de ésteres con diversas cadenas largas saturadas e insaturadas de grupos alquílicos. Se ha demostrado que la milteosina es estructuralmente similar a compuestos metabolizados por los parásitos protozoarios de la amilia leishmania. Numerosos estudios indican que la milteosina ejerce su eecto antileishmania alterando la vía del metabolismo de los osolípidos en el parásito. La milteosina es capaz de penetrar en las membranas celulares y causar un rápido e intenso metabolismo de los esteroosolípidos en la especie leishmania. Además, la milteosina interiere con las vías de comunicación celular y la síntesis de las membranas de la célula parásita de las siguientes ormas: Inhibe la biosíntesis de receptores GPI (glicosil osatidil-inositol): una molécula clave para la supervivencia intracelular de los amastigotes de leishmania. Interiere en la señal de transducción actuando en la osolipasa C y la proteinquinasa C leishmania-especíicas. Debido a estos eectos en la vía mitogénica del parásito, la milteosina causa por último la muerte por apoptosis de la célula protozoaria. Por último, se considera que la milteosina es capaz de activar algunas unciones inmunitarias del huésped (Crot & Engel, 2006).
¿En qué estadios del parásito actúa la milteosina? Estudios in vitro relativos a la actividad de la milteosina en relación con dierentes especies de leishmania han demostrado: Actividad signiicativa rente al estadio promastigote extracelular: en estudios con tiempos de exposición de 48 o 72 horas totales, se ha observado inhibición del crecimiento con concentraciones de 30μM, y los valores de actividad ED 50* eran del orden de 0,5-1,0 μM. Muerte del estadio intracelular amastigote: en un modelo representado por macróagos peritoneales murinos se ha observado la muerte intracelular del parásito superior al 95% utilizando 30 μM de milteosina. Valores de actividad del orden de 1 a 11 μM se han observado en estudios con 96 o 120 horas de tiempo de exposición el ármaco. ¿Es eicaz la Milteosina contra todas las especies del género leishmania? En un estudio comparativo, se ha evaluado la sensibilidad a la milteosina de los estadios promastigote y amastigote de las seis especies de leishmania más importantes. Este estudio ha demostrado que L. donovani (L. infantum, el agente etiológico de la leishmaniosis canina orma parte del complejo L. donovani ) es la especie más sensible, mientras que L. major es la especie menos sensible a la actividad de la milteosina, aunque, como se muestra a continuación, todavía es sensible a dosis relativa-
Actividad contra promastigote (rango ED50 en µM)
Actividad contra amastigote (rango ED50 en µM)
L. donovani = la más sensible
0,4 – 0,5 µM
3,3 – 4,6 µM
L. major = la menos sensible
4,8 – 13,1 µM
31,6 – 37,2 µM
Especie de Leishmania
*ED50 = dosis media efcaz para el 50% de la población expuesta al ármaco
mente bajas de milteosina. El orden completo de la sensibilidad a la milteosina es el siguiente: L. donovani (L. donovani var. infantum) > L. aethiopica > L. tropica > L. panamensis > L. mexicana > L. major
mania y las unciones de la respuesta Th1, interleuquina 12 dependiente. La inección por leishmania en los macróagos induce una respuesta de tipo Th2, pero el tratamiento con milteosina es capaz de modiicar dicha respuesta hacia el tipo Th1.
Bajo aclaramiento plasmático
En los perros, tras repetidas administraciones orales de milteosina en la comida durante 28 días, el aclaramiento plasmático ha sido de 3,40 ± 0,447 ml/kg/h, correspondiente a una tasa de eliminación corporal global de aproximadamente ¿La milteosina tiene algún eecto sobre el sistema inmune? ¿Cuáles son las principales carac- un 0,6% en un perro de 10 kg. Esto La milteosina actúa no sólo matando terísticas de armacocinética de la sugiere que en los perros la eicacia directamente los parásitos leishmania, milteosina? metabólica de transormación de sino que también estimula la activación Se han eectuado estudios armacoci- milteosina en dierentes metabolitos de los macróagos y de las células T néticos extensivos con milteosina en es escasa y no se produce un primer y la producción de metabolitos de animales de laboratorio y en la especie paso metabólico hepático. oxígeno y de óxido nítrico (Baneth canina. El ármaco se ha cuantiicado y Shaw, 2002). Además, reciente- en el plasma, orina y heces utilizando La vida media (t 1/2 ) mente (Wadhone et al., 2009) se ha análisis HPLC-MSMS (cromatograía La vida media en los perros ha sido demostrado que la milteosina ejerce líquida de alta resolución acoplada aproximadamente de 153 horas (153 sus unciones anti-leishmania acti- a la espectrometría de masa tándem). ± 13,7h), equivalente a 6,3 días. Esta vando los macróagos. De hecho se Estos estudios han demostrado lo larga vida media puede explicarse ha observado que la milteosina siguiente: por el bajo aclaramiento plasmático avorece la producción de IFN- γ por de la milteosina. Considerando esta parte de los macróagos. Dicha Absorción rápida y completa tras la prolongada vida media en los perros, producción se ve reducida en gran administración oral se puede esperar alcanzar un “equimedida en los macróagos inectados En las ratas y perros la milteosina librio dinámico” tras unas 3-4 semanas por leishmania, pero se restablece ha demostrado una biodisponibilidad de administraciones diarias de miltesigniicativamente en presencia de absoluta del 82% y del 94% respecti- osina. De hecho, las repetidas adminismilteosina. Además, la milteosina vamente, con un tiempo para alcanzar traciones de 2mg/kg/día de milteosina promueve la acción de importantes la concentración máxima (T max ) variable durante 28 días en los perros suponen enzimas (p38MAP quinasa) anti-leish- entre las 4 y las 48 horas. un aumento de la concentración Figura 2. Absorción, distribución y metabolismo
Biodisponibilidad absoluta del 94%
Sin eliminación renal
Seguro para los riñones
Efcaz por vía oral
Largo t1/2 de eliminación Amplia distribución en tejidos
Alcanza órganos diana
Fase estable en 3-4 semanas con administración única diaria
plasmática de principio activo en las primeras dos semanas de tratamiento, alcanzando un equilibrio dinámico hasta el inal del tratamiento (28 días). Al inalizar el tratamiento, existe una disminución lenta y lineal de la milteosina plasmática, eliminándola completamente en otras 4 semanas.
Por este motivo, Milteoran® puede utilizarse en perros con insuiciencia renal, no es necesario adaptar la dosis en estos pacientes y no debería existir peligro alguno de sobredosis de milteosina en el caso de perros con insuiciencia renal tratados con la posología recomendada.
Amplia distribución en los tejidos diana
La milteosina se distribuye bien por el organismo. La distribución en los tejidos de la milteosina se ha detectado en dosis elevadas en riñones, hígado, bazo y piel, órganos clave en los que se localizan los amastigotes de leishmania. Metabolismo
La milteosina sure un lento metabolismo en el hígado transormándose en colina (un compuesto natural) y metabolitos que contienen colina. Vías de eliminación
7 Protocolos terapéuticos ¿Cuál es el protocolo terapéutico recomendado para el tratamiento de la leishmaniosis con Milteoran®? Milteoran® debe utilizarse a una dosis de 2 mg/kg una vez al día durante 28 días. Además, sobre la base de las publicaciones de los protocolos terapéuticos más recientes, las directrices terapéuticas, las indicaciones terapéuticas de la OMS y todas las pruebas eectuadas con la milteosina durante las ases de desarrollo clínico de Milteoran®, se sugiere el uso combinado de Miteoran® y de alopurinol durante los 28 días de tratamiento para continuar únicamente con el alopurinol durante un período posterior no inerior a los 6 meses (Ginel et al . 1998).
La milteosina se excreta en heces sólo parcialmente. La contribución del aclaramiento ecal en el aclaramiento corporal total ha sido de 10 ± 4,86%, lo que signiica que sólo el 10% de la dosis administrada se elimina en las heces (ej. 200 μg/kg/día), mientras que la eliminación del restante 90% se realiza, como hemos dicho, tras un extensivo pero lento metabolismo hepático. Las concentraciones urinarias de milteosina han resultado más bien bajas y por ¿Cuáles son los motivos que justiican debajo de los límites de cuantiicación el uso combinado de Milteoran® (20 ng/ml de milteosina) después y alopurinol? de tres días de administración. La Las publicaciones de los protocolos contribución del aclaramiento renal terapéuticos más iables y probados, en el aclaramiento corporal total se las directrices terapéuticas del GSLC ha considerado mínima (0,03% y del LeishVet, indican que la asoaprox.). Estos resultados sugieren ciación de Glucantime® y alopurinol que la vía urinaria representa en el es la mejor elección terapéutica para perro sólo una vía de eliminación tratar la leishmaniosis. menor tras la administración oral Los motivos que justiican la asociación de milteosina. de Milteoran ® y alopurinol son
básicamente los mismos que justiican la asociación de Glucantime ® y alopurinol: Sinergia de acción gracias al distinto mecanismo de acción de ambos ármacos rente a diversos mecanismos bioquímicos y estructurales del parásito. Continuación de la acción antileishmania con el paso del tiempo por parte del alopurinol Mantenimiento en el tiempo de los resultados clínicos alcanzados Mantenimiento en el tiempo de una carga parasitaria más baja con menor inectividad del perro en relación al vector Posible reducción de la aparición de ormas de resistencia por parte del parásito (véase pregunta especíica).
¿Durante cuánto tiempo debe suministrarse el alopurinol? Actualmente se sugiere usar alopurinol durante un período de tiempo comprendido entre los 6 y los 12 meses. La decisión clínica relativa a la interrupción de la administración
de alopurinol debería basarse en la consecución de una buena recuperación ísica y de una mejora sustancial de las alteraciones analíticas (hematología, bioquímica, análisis de orina) evidenciadas en el momento del diagnóstico.
¿Es posible utilizar Milteoran® por si solo sin alopurinol? Sí, sin lugar a dudas es posible utilizar Milteoran® por sí solo sin alopurinol. Sin embargo, no se beneiciará de la acción sinérgica de ambas moléculas y la respuesta clínica será probablemente más lenta. Además, se aumentará la probabilidad de que puedan detectarse con el paso del tiempo leishmanias resistentes a la milteosina. ¿Es posible interrumpir un tratamiento iniciado con Glucantime® y pasar a Milteoran ®? En ese caso, ¿cuánto tiempo hay que esperar entre ambos tratamientos? Sí, se puede interrumpir la administración de Glucantime® e iniciar la de Milteoran®. La vida media del Glucantime® es muy breve (unas 6-7 horas); sin embargo, es mejor, a modo de precaución, esperar al menos 48
horas antes de comenzar la administración de Milteoran®. De todos modos, deben tenerse en cuenta aspectos relativos al motivo por el cual se pretende suspender el tratamiento con Glucantime ®: Si un perro tiene intolerancia al Glucantime ® (localmente o con maniestaciones generales), estas intolerancias se maniiestan normalmente en los primeros 7-10 días. En este caso la cantidad de antimonial administrada es mínima y por lo tanto el paso a la terapia con Milteoran® podrá hacerse sin ninguna preocupación concreta (bastan las 48 horas de precaución). Si un perro ha seguido una terapia con Glucantime® de 2 ó más semanas y la situación general ha empeorado, esto podría deberse a un empeoramiento de las condiciones de daño renal (insuiciencia renal). En este caso es mejor interrumpir la terapia con Glucantime ®, estabilizar al paciente con terapias especíicas para la insuiciencia renal (permitiendo mientras tanto depurar el antimonial del organismo) y luego, una vez que los parámetros renales hayan vuelto a valores menos graves
(estadio 1 o 2 de la clasiicación IRIS de insuiciencia renal), comenzar una terapia con Milteoran®. Si un perro ha seguido un tratamiento con Glucantime ® de 2 ó más semanas y la situación general ha mejorado, es mejor insistir al propietario para terminar al menos las 4 semanas de administración de Glucantime® (duración del tratamiento aconsejado por la OMS). En cualquier caso, conviene recordar: En caso de alta de respuesta (tras 4-6 semanas de Glucantime ®), es necesario reconsiderar el diagnóstico: ¿es realmente LCan o existen otras causas dierentes o concomitantes? Algunos perros mejoran lentamente (pueden requerirse meses para apreciar una mejoría evidente); por lo tanto, es mejor, una vez terminado el tratamiento leishmanicida, continuar durante algunos meses el alopurinol, valorando la evolución del perro en los meses siguientes. De todos modos, conviene dejar que el organismo elimine el antimonial acumulado antes de empezar un nuevo tratamiento con Milteoran®.
¿Por qué el tratamiento con Milte- realizados con el uso de Milteoran® vs Glucantime® se ha utilizado como oran® dura sólo 28 días? La armacocinética de Milteoran® herramienta de evaluación de la justi ica en gran medida la elección eicacia leishmanicida la PCR Real de esta duración del tratamiento: Time Cuantitativa (RT-QPCR). Ésta La vida media de la milteosina en ha demostrado que, en el día 28 del el organismo del perro es de unos tratamiento (inal del período de 6,3 días. Esto se debe al lento aclara- tratamiento), ambos ármacos miento plasmático de la milteosina. habían conseguido reducir la carga Considerando esta larga vida parasitaria un 95-98%. Esto demuestra media, la milteosina alcanza un una vez más que la administración estado estacionario en el organismo durante unas 4 semanas de Milteoran® del animal tratado en torno a la 3ª es suiciente para conseguir una ó 4ª semana de tratamiento. eliminación eicaz del parásito en el semanas permanecerá presente en Transcurridos los 28 días, se primer mes de administración. el organismo del paciente durante otras 4 semanas. produce una lenta y progresiva reducción de los niveles de milte- ¿Puedo administrar Milteoran® osina plasmática. De todos modos durante un período superior a los Los protocolos terapéuticos que se utilizan con Glucantime® prevén sigue estando presente a niveles 28 días aconsejados? terapéuticos durante otras 3-4 El protocolo terapéutico aconsejado administraciones variables de uno semanas (8 semanas de niveles es de “al menos 28 días”. Esto signiica a varios meses. ¿Esto puede ser terapéuticos con 4 semanas de que si el envase adquirido permite válido también usando Milteoran®? administración). un tratamiento de 30-35 días, puede La Organización Mundial de la Los numerosos estudios clínicos llevarse a cabo sin problemas y sin Salud y más recientemente el Grupo eectuados para registrar el ármaco desperdiciar producto tirándolo a la de Estudio sobre la Leishmaniosis veterinario han demostrado la exce- basura. De hecho, no existen contra- Canina y el LeishVet, basándose lente eicacia de Milteoran® admi- indicaciones sobre el uso de Milte- en las publicaciones cientíicas nistrado durante 28 días, especial- oran® durante un período superior mundiales disponibles sobre los mente cuando se administra en a los 28 días. Esto se ha demostrado protocolos terapéuticos más probados, combinación con el alopurinol. en un estudio con tratamiento han indicado que la posología más ® Milteoran ha sido probado en un durante 56 días y en un estudio de correcta en el uso de Glucantime ® ensayo comparativo evaluando la tolerancia con administración es de 50 mg/kg cada 12 horas administración de una misma durante 52 semanas (ningún eecto durante 4-6 semanas en asociación dosis durante 28 y durante 56 días adverso). con el alopurinol en dosis de 10 mg/kg consecutivos. Dicha prueba (Bian- Sin embargo, los numerosos estudios cada 12 horas durante un período ciardi P, et al., 2009 4th WorldLeish clínicos eectuados para el desarrollo no inerior a 6 meses. Congress. Lucknow, India) no ha de Milteoran® han demostrado que También un estudio realizado con la demostrado ninguna mejoría ni desde la administración de 2mg/kg una asociación Milteoran®-alopurinol el punto de vista clínico ni desde el vez al día durante 28 días representa vs Glucantime ®-alopurinol ha punto de vista parasitológico de la la dosis eicaz, sobre todo si se asocia demostrado que el tratamiento administración prolongada a 8 a éste el alopurinol a 10 mg/kg dos durante 4 semanas de ambos semanas. veces al día durante los mismos 28 ármacos asociados con el alopurinol Además, el protocolo terapéutico días, continuando luego sólo con el durante 7 meses (1 mes con ambos de 28 días se basa en el régimen alopurinol durante un período de ármacos leishmanicidas y 6 meses terapéutico usado en medicina mínimo de 6 meses. por sí solo) ha obtenido excelentes ® humana con Impavido , equivalente Es importante recordar que, gracias resultados clínicos y hematobioquídel Milteoran® registrado para el a la larga vida media de la milteosina micos en el plazo de 2 a 4 meses (aproximadamente 6,3 días), el prin- desde el inicio del tratamiento (Miró uso en el hombre. En los últimos estudios comparativos cipio activo administrado durante 4 et al., in Press).
La eicacia del tratamiento de 4 semanas ha sido conirmada por el examen con la RT-QPCR, que ha demostrado que la eicacia leishmanicida se expresa completamente con las 4 semanas de administración de ambos protocolos. Por lo que, objetivamente, carece de base cientíica la utilización de Glucantime ® en posologías (dosis y duración de la administración) distintas de las basadas en evaluaciones cientíicamente iables (Based Evidence Medicine) indicadas por la OMS y por las directrices.
los 28 días para veriicar que la administración se haya eectuado completa y correctamente. Teniendo en cuenta la armacocinética de Milteoran® (8 semanas de acción con 4 de administración), la segunda visita de control puede programarse de orma razonable en torno al día 60. Como algunos perros pueden necesitar varios meses para curarse clínicamente o para mostrar una mejoría importante, se aconseja programar visitas mensuales hasta la completa curación clínica o hasta el mejor resultado posible en ese caso especíico. Una vez curado clínicamente, el perro ¿Se puede utilizar Milteoran® en debería ser reexaminado cada 6 meses programas de rotación terapéutica en zona endémica y al menos cada 12 meses en una zona no endémica. con Glucantime®? ® Milteoran posee un mecanismo de acción dierente de la de los anti- ¿Tras cuánto tiempo pueden obsermoniales y por eso es ideal para el varse normalmente las mejorías uso alterno con Glucantime ® en clínicas? animales que tengan recaídas en el Pueden necesitarse de 3 a 4 semanas tiempo. Esto permite una eicacia para observar mejorías clínicas mayor para ambos ármacos y reducir evidentes durante el tratamiento el riesgo de aparición de resistencias con Milteoran®. Esto se debe a la por parte del parásito. armacocinética particular de la milteosina. Este tiempo puede reducirse asociando al tratamiento con Milteoran® la administración de alopurinol (10 mg/kg cada 12 horas). De hecho, dicha asociación ha mostrado, en estudios clínicos especíicos, un eecto sinérgico. Todos los estudios, y en concreto el eectuado con la asociación Milteoran® -alopurinol, han mostrado que los animales tratados muestran una ¿Cuándo se eectúan los exámenes mejora progresiva de la puntuación clínicos y de laboratorio tras usar clínica y de los parámetros de laboMilteoran®? ratorio durante varios meses: En general se puede decir que los Algunos animales han mostrado veterinarios pueden mantener su mejoras signiicativas en 30-60 días. protocolo de control y seguimiento Sin embargo, en algunos casos usual. Sin embargo, se sugiere puede ser necesario esperar 90-120 programar una primera visita de días para ver mejoras claras y para control del tratamiento al cabo de decidir si el tratamiento ha sido eicaz
8
Tiempo y parámetros de evaluación de la respuesta terapéutica
o si el animal debe reevaluarse para un diagnóstico o enoque terapéutico dierente.
El proteinograma y el cociente albúmina/globulina (índice numérico) es un examen complementario importante en la escala de diagnóstico de la leishmaniosis canina. ¿Es también un parámetro importante en la supervisión de la eicacia terapéutica? El proteinograma ha evolucionado para ayudar a la medicina humana en el diagnóstico de las patologías hepáticas, de las autoinmunitarias y del mieloma múltiple. La medicina veterinaria ha hecho del proteinograma un instrumento de diagnóstico de uso común en el diagnóstico de muchas enermedades como la leishmaniosis, ehrliquiosis, babesiosis, mieloma múltiple, peritonitis inecciosa elina (PIF), enermedades inmunitarias y otras. Desde los años ’80, la determinación del proteinograma se propuso como parámetro undamental no sólo para el diagnóstico de la leishmaniosis en el perro, sino también para evaluar la mejora clínica en los sujetos sometidos a tratamiento (Ceci L 1985) y, por lo tanto, como dato clave para determinar la suspensión del tratamiento. Sin embargo, como existe una gran variabilidad en los valores de las proteínas séricas del perro y son muchos los actores, incluidas enermedades inecciosas, no inecciosas y numerosas parasitosis, que pueden inluir en la luctuación de una o varias clases de proteínas séricas, algunos autores han indicado el cociente albúmina/globulina (A/G) como el parámetro más indicativo del proteinograma. Además, el cociente A/G ha sido indicado como “el único parámetro que permite
Figura 3. Velocidad de acción: reducción de la puntuación clínica tras la administración de milteosina y alopurinol 20
Milteoran® + alopurinol 18
16
14 a c i n í l 12 c n ó i c 10 a u t n 8 u P
6
4
2
0 0
14
28
84
140
196
Días del estudio
evaluar en tiempo real la mejora efectiva y el único que permite suspe nder los ciclos de tratamiento” (Bizzetti et al., 1989).
Sin embargo, la publicación de varios modernos protocolos terapéuticos sobre el Glucantime® y la introducción en el mercado del nuevo tratamiento a base de milteosina imponen una revisión y reevaluación de los parámetros utilizados (y que se siguen utilizando) para controlar la eicacia terapéutica de los tratamientos y el seguimiento de los perros aectados por leishmaniosis. Con dicha inalidad se ha utilizado un estudio reciente, eectuado en 72 perros. Treinta y seis perros tratados con Milteoran® (2 mg/kg día durante 28 días) y alopurinol (durante 7 meses) y 36 perros tratados con Glucantime® (100 mg/kg día durante 28 días) y alopurinol (durante 7 meses) (Miró G, et al. , 2009). En dicho estudio se han evaluado el proteinograma y el cociente A/G de todos los perros en todas las ases. Los resultados obtenidos indican que el cociente A/G tiende, normal-
mente a lo largo del tiempo, a la normalidad en la misma medida en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, en ambos grupos la mayoría de los perros que presentaba valores anómalos antes del tratamiento no volvió deinitivamente a la normalidad en los 7 meses de seguimiento. Además, los resultados obtenidos no han evidenciado dierencias signiicativas entre el número de sujetos en los que se observaba la normalización del cociente A/G, y aquellos en que el valor del cociente A/G estaba por debajo de lo normal, independientemente del protocolo terapéutico utilizado. También la evaluación de la correlación entre la normalización en el tiempo del cociente A/G y la mejora del cuadro clínico no ha demostrado relación alguna signiicativa desde el punto de vista estadístico. En ambos grupos de tratamiento se ha veriicado una reducción media del valor de globulinas, al contrario que el de la albúmina, que ha permanecido estable o sólo ha mejorado ligeramente con el paso del tiempo.
Partiendo de los datos obtenidos, el cociente A/G no parece estar directamente relacionado con la remisión de los signos clínicos y, por lo tanto, no resulta ni un parámetro indicativo de la eicacia del tratamiento terapéutico ni un instrumento válido para determinar la interrupción del tratamiento.
¿La aplicación de un tratamiento con Glucantime® de dos o varios meses hasta alcanzar una normalización del cociente A/G es aplicable también con Milteoran®? Los resultados del proteinograma y del cociente A/G evaluados en las pruebas clínicas con Milteoran ® y Glucantime® han mostrado que estos parámetros tienden de media a normalizarse en el tiempo en igual medida en ambos grupos terapéuticos. Esto con el uso de dosis correctas durante 28 días de tratamiento. De las indicaciones terapéuticas más modernas (véase anteriormente) y de los resultados de los estudios clínicos multicéntricos internacionales eectuados recientemente, parece evidenciarse que la prolongación de la administración durante 3 ó 4 meses de Glucantime ® (como de Milteoran®) no tiene ninguna base cientíica válida. Además, parece que la normalización del proteinograma y del cociente A/G, aunque es deseable, no es, por una parte, motivo suiciente para prolongar las inyecciones de Glucantime ® más de 4 a 6 semanas, y por otro lado no parece estrechamente vinculada con los resultados clínicos y la normalización de los otros parámetros hematobioquímicos alcanzables en plazos diversos. Teniendo en cuenta lo anterior, en el estado actual del conocimiento, no parece cientíicamente sostenible la utilización del cociente A/G para
Milteoran®-alopurinol o Glucantime® -alopurinol ha mostrado que no ha existido en ninguno de los grupos un decremento signiicativo en los títulos (IFAT) en los 7 meses de seguimiento. Estadísticamente se ha advertido sólo una ligera tendencia a la reducción en el tiempo del valor medio de todos los perros analizados. Por lo tanto, los títulos especíicos ¿Cuál es el eecto del tratamiento para leishmania pueden permanecer con Milteoran® en la titulación elevados durante mucho tiempo, especíica para la leishmania independientemente del tratamiento (IFAT)? ¿Puede el tratamiento administrado, sin variaciones signiicativas y con luctuaciones indivinormalizar dicha titulación? En los últimos 20 años, dierentes duales de una dilución más o menos autores (Ginel et al., 1998; Solano (tal vez vinculadas a la subjetividad Gallego et al., 2001; Pennisi et al., del operador que realiza el examen 2000) han demostrado que no existe IFAT). una relación directa entre los títulos De estos datos y de trabajos publien el momento del diagnóstico y la cados anteriormente puede airmarse gravedad de los signos clínicos que la titulación especíica para (Amusategui et al., 2003) ni existe leishmania no puede utilizarse para una relación entre la evolución de controlar los progresos obtenidos los títulos y la remisión de los signos en los perros aectados por leishmaclínicos durante el tratamiento y el niosis ni para determinar la curación. seguimiento (Mancianti et al., 1988). En general, una reducción gradual media de dichos títulos se ha destacado en pacientes humanos y caninos después de los principales tratamientos eicaces contra la leishmaniosis. Sin embargo, dicha reducción no siempre se puede alcanzar en un plazo corto de tiempo (Mateo et al., 2009) y no siempre es evidente en todos los casos. Por el contrario, muchos perros muestran títulos elevados también varios meses después de un tratamiento eicaz (Ferrer et al., 1995). La respuesta inmunitaria humoral durante la leishmaniosis no desempeña un papel útil en el control de la inección, de modo que una consecuencia razonable es que la titulación no tiene un valor de evolución. El estudio clínico de campo eectuado en un total de 72 perros tratados con determinar la duración del tratamiento leishmanicida (tanto con Glucantime® como con Milteoran®) ni se puede proponer una duración de la administración de dichos ármacos durante períodos prolongados (superiores a las 4-6 semanas para el Glucantime® y a los 28 días para el Milteoran®).
¿Cuáles son los parámetros más indicativos para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento con Milteoran®? La respuesta individual y subjetiva al tratamiento debe evaluarse a partir del examen clínico (mejora o curación de los síntomas clínicos), de los exámenes hematobioquímicos (mejora o vuelta a los intervalos de normalidad de parámetros como el hematocrito, etc.), de la mejora (evaluada como tendencia en el tiempo) del proteinograma y de la drástica reducción o desaparición del parásito en el examen microscópico del centro linonodal o medular. La utura utilización de técnicas soisticadas como la PCR Real Time Cuantitativa (actualmente reservada a situaciones experimentales) podrá ser de notable importancia en la evaluación del eecto del tratamiento elegido en el valor numérico de las leishmanias presentes en el animal (médula ósea) antes y después del tratamiento.
Si tras un mes de tratamiento con Milteoran® o con Glucantime® no se advierten mejorías, ¿se puede pensar en una “resistencia armacológica” de las leishmanias presentes en ese sujeto? Todos los estudios, y en concreto el eectuado con la asociación Milteoran® -alopurinol vs Glucantime®-alopurinol, han mostrado que los animales tratados muestran una mejora progresiva de la puntuación clínica y de los parámetros de laboratorio durante varios meses: Algunos animales han mostrado mejoras signiicativas en 30-60 días. Sin embargo, en algunos casos puede ser necesario esperar 90-120 días para ver mejoras claras y para decidir si el tratamiento ha sido eicaz o si el animal debe reevaluarse para un diagnóstico o enoque terapéutico dierente. Así pues, a veces es prematuro evaluar los resultados que se pueden conseguir al inal del tratamiento (28 días), sobre todo en relación con el tratamiento con Milteoran®, ya que éste, gracias a su armacocinética particular, seguirá actuando también en las 3-4 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. Si tras 40-60 días no se nota mejoría alguna (estando seguros de haber administrado posologías correctas), es indispensable reevaluar el propio diagnóstico y sopesar un posible error de diagnóstico o la presencia de otras patologías simultáneas. De hecho, todavía no se ha demostrado cientíicamente la existencia de racasos terapéuticos en el perro por la presencia de cepas de leishmania resistentes al Glucantime® (aunque se comercializa desde hace años) ni al Milteoran® (comercializado desde hace poco). Cuando el diagnóstico sea totalmente correcto y no existan patologías
muscular generalizada, linoadenomegalia y ormas dermatológicas generalmente de tipo ururáceo. Los riñones se ven potencialmente aectados en todos los perros con leishmaniosis, y la enermedad renal puede ser la única patología detectable (Baneth et al., 2002; Costa et al., 2003). La insuiciencia renal crónica es una grave maniestación clínica de la progresión de la enermedad y es la principal causa de muerte en los perros aquejados de leishmaniosis canina. La enermedad renal puede partir de una proteinuria asintomática ® ¿El uso de Milteoran puede inluir hasta llegar a un síndrome nerótico o a la insuiciencia renal crónica con en la unción renal? En los estudios clínicos eectuados glomeruloneritis asociada a neritis utilizando Milteoran® en la dosis tubulointersticial y amiloidosis. Las recomendada durante 28 días no se lesiones glomerulares que se desaha evidenciado ninguna alteración rrollan en los perros durante la de los parámetros que indican la inección por leishmania se deben a la presencia de inmunocomplejos. unción renal. Los estudios de armacocinética y los La presencia de lesiones tubuloinestudios más recientes de toxicología tersticiales suele considerarse una indican que Milteoran® no se elimina consecuencia de la progresión de las por vía renal y que no parece causar lesiones glomerulares que representan por sí mismo ningún daño renal ni por lo tanto las lesiones primarias. acentuar los que ya pudieran estar A pesar de la elevada prevalencia de presentes. Sin embargo, es impor- daños renales, el aumento de los tante recordar que el mero tratamiento valores de creatinina sérica y de etiológico no puede resolver el daño urea, tras una insuiciencia renal renal ya producido. Es necesario primaria, sólo se puede detectar intervenir con tratamientos especí- cuando están aectadas un porcentaje icos y de apoyo para la insuiciencia elevado de neronas. El tratamiento con ármacos antimoniales se ha renal. indicado algunas veces como Los riñones son órganos recuente- responsable del empeoramiento de mente implicados en los eectos las condiciones de insuiciencia renal patológicos de la leishmaniosis. detectada en los perros en el trans¿La utilización de ármacos leish- curso de la leishmaniosis. A pesar manicidas como la milteosina o el de ello, la inormación disponible antimoniato de N-metilglucamina sobre los aspectos de toxicología, mejoran o agravan la condición renal? de armacocinética y de armacodiLa leishmaniosis canina es una namia relativos al uso de este ármaco enermedad multi-sistémica con en el perro son escasos y no existen indicios clínicos muy polimoros. La directrices especíicas para adecuar mayoría de los perros aectados la dosis durante la insuiciencia renal. presenta pérdida de peso, atroia Un estudio especíico al respecto concurrentes, el racaso terapéutico se deberá probablemente a una hipo-reactividad subjetiva de ese animal al tratamiento especíico utilizado más que a la presencia de cepas de leishmania resistentes a uno u otro ármaco.
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Función renal
(Bianciardi et al., 2009, Toxicol Pathol ) con antimoniato de N-metilglucamina y milteosina en perros sanos (a las dosis estándar recomendadas) ha demostrado que el impacto en la unción renal y en la clínica de los perros sometidos a un tratamiento con milteosina es muy limitado. El examen histológico en estos perros ha demostrado glomérulos normales y la ausencia de daños en el examen ultra estructural y de inmunoluorescencia. Por el contrario, incluso sin ninguna evidencia clínica de complicación renal, todos los perros tratados con antimoniato de N-metilglucamina han mostrado cambios morológicos coherentes con un grave daño tubular. De hecho, en este grupo eran evidentes una hinchazón celular diusa y áreas multiocales de necrosis coagulativa de las células epiteliales tubulares proximales. El examen ultra estructural ha conirmado la presencia de necrosis celular con núcleos picnóticos y detritos citoplasmáticos en el lumen tubular. Aunque estos eectos han resultado evidentes en animales sanos sometidos al tratamiento anti-leishmania, es lógico presuponer que dichos daños, expresados por el antimonial a nivel de los túbulos proximales, pueden sumarse y, en el último análisis, empeorar el daño renal glomerular
expresado por la acción de los inmunocomplejos. En deinitiva, el enoque terapéutico armacológico en los perros aectados por leishmaniosis debería evaluarse atentamente, en concreto, en aquellos sujetos en los que ya se puede apreciar un daño renal.
clasiicar en el “estadio 3” de la clasiicación IRIS de la CKD (http:// www.iris-kidney.com ) debe tratarse como paciente “de riesgo”: Todo posible tratamiento debería instaurarse para estabilizar la condición renal del paciente y evitar la progresión (luido terapia, IECAs, antihipertensivos, AGE, dietas espe¿Se ha investigado el uso de Milte- cíicas, eritropoyetina humana, ácido oran® en perros con insuiciencia acetilsalicílico, etc.). Con recuencia estos tratamientos renal grave? No, por el momento no existen datos son mucho más urgentes que la procedentes de estudios especíicos terapia etiológica. eectuados en animales con insui- Los perros en el “estadio 4” de la ciencia renal grave. clasiicación IRIS de la Enermedad En los estudios clínicos eectuados Renal Crónica Canina están en un utilizando Milteoran® en la dosis estado muy avanzado y grave de recomendada durante 28 días no se daño renal. En estos casos el daño ha evidenciado ninguna alteración renal es el problema prioritario. La de los parámetros renales. diálisis temporal debería tenerse en En la prueba clínica orientada a cuenta seriamente en estos animales. evaluar la eicacia de la asociación terapéutica Milteoran®-alopurinol se incluyeron 4 perros con valores elevados de creatinina, de azotemia y con un elevado cociente PU:CU. Estos 4 animales han obtenido, de todos modos, una buena curación clínica aun sin una evidente mejoría de los parámetros renales (no se permitía tratamiento especíico para ¿Un perro curado puede reinectarse? la situación renal durante el estudio). La reinección en las áreas endémicas Es undamental recordar que cualquier donde los perros viven al aire libre perro con leishmaniosis que se pueda es muy probable. Los perros que viven en áreas endémicas están continuamente expuestos a las picaduras de lebótomos durante la temporada. Se ha demostrado que los perros pueden surir centenares de veces picaduras de lebótomos durante una noche. Es muy probable que los perros que inicialmente pueden resistir al asentamiento de la inección puedan acabar sucumbiendo cuando el parásito se introduce una y otra vez.
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Recaídas / reinecciones
¿Cuándo es esperable una recaída/ reinección tras haber usado Milteoran®? Es imposible prever si un animal curado de leishmaniosis va a tener una recaída, ni cuándo podría suceder. Ni siquiera podemos distinguir recaídas de reinecciones. Cada animal tendrá una respuesta individual al tratamiento especíico, muy probablemente determinada por la situación subjetiva de su sistema inmunitario. Se puede airmar que la media de tiempo de recaída/reinección es de 15-18 meses, recayendo algunos animales antes y no presentando otros recaídas ni siquiera durante 5-7 años (Leishmaniosis Canina, Guadalupe Miró Corrales, Ricardo Molina Moreno; Ed. Bayer, 2007). ¿Cuáles son los indicadores que me permiten diagnosticar una recaída/ reinección tras haber aplicado un tratamiento especíico eicaz? Se puede considerar recaída/reinección en un animal anteriormente tratado cuando al menos dos (mejor tres) de las siguientes circunstancias se presentan al mismo tiempo: Reaparición/empeoramiento de la sintomatología compatible Empeoramiento del cociente A/G y del proteinograma Aumento del título de anticuerpos (de al menos dos diluciones). Obviamente la visualización directa de una carga parasitaria evidente en la médula ósea – linonodo será suiciente para conirmarlo (Leishmaniosis Canina , Guadalupe Miró Corrales, Ricardo Molina Moreno; Ed: Bayer, 2007) ¿En caso de recaída/reinección, puedo usar de nuevo Milteoran®? Si un perro presenta una recaída tras un primer tratamiento con Milteoran®, puede tratarse de nuevo
tranquilamente con el mismo ármaco Los eectos adversos gastrointestinales y con la misma posología. Sin están vinculados tanto a una acción embargo, sería aconsejable alternar de irritación local de la mucosa gástrica los protocolos terapéuticos en la (que se reduce notablemente con la medida de lo posible para obtener administración asociada de comida) mejores resultados clínicos y para como a una acción central. reducir la posibilidad de que se Todos los ensayos clínicos eectuados maniiesten enómenos de resistencia utilizando Milteoran® han demosparasitaria. trado que los eectos adversos gastroentéricos son leves, transitorios y normalmente autolimitantes.
11 Eectos adversos ¿Cuáles son los eectos adversos más comunes que pueden veriicarse durante la administración de Milteoran®? Los eectos adversos más comunes durante la administración de Milteoran® son de tipo gastroentérico (aumentan al incrementar la dosis/kg administrada). Los más recuentes son el vómito y la diarrea. Dichos eectos adversos pueden maniestarse en cualquier momento del tratamiento, pero normalmente se presentan entre los 5 y los 10 días desde el comienzo del tratamiento con Milteoran®, y durante una media de 1 o 2 días. Al administrar el producto en la comida del animal, se consigue que estos eectos adversos sean leves y esporádicos. ¿Los eectos adversos gastroentéricos que pueden aparecer tras la administración de Milteoran® se deben a un eecto directo de la milteosina en las células de la mucosa gástrica? El mecanismo de acción de la milteosina (inhibición de la síntesis de la membrana protozoaria e inhibición de la señal de transducción) es especíico ante el parásito leishmania.
¿Se pueden utilizar antieméticos o protectores gástricos para evitar la aparición de los eectos adversos gastroentéricos? No se recomienda usar antieméticos ni protectores gástricos, ya que los posibles eectos gastrointestinales indeseados son esporádicos (cuando el ármaco se administra correctamente en la ración de comida diaria) y tienden a ser leves, transitorios y autolimitantes. ¿Qué se puede hacer cuando el perro presente vómitos o diarrea durante más de 1 o 2 días? ¿Cuáles son los antieméticos más aconsejados? Generalmente los eectos gastrointestinales adversos son esporádicos y no requieren la interrupción del tratamiento con Milteoran®.
En todo caso, es posible interrumpir la administración de Milteoran® entre 1 y 3 días sin problemas concretos (gracias a la armacocinética de la milteosina), si es necesario añadiendo dichas administraciones al término del tratamiento para mantener inalterado el número mínimo de 28 días de tratamiento. Cuando sea necesario utilizar antieméticos, se puede hacer sin mayores preocupaciones. Casi todos los principales ármacos antieméticos (ej.: metoclopramida, etc.), los antagonistas de la bomba de protones (omeprazol) y también los antagonistas de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, etc.) han demostrado, en la práctica clínica, ser capaces de controlar los eectos adversos eméticos vinculados al uso de Milteoran®. Cuando la diarrea persista durante mucho tiempo o cuando el animal no tolere el ármaco se aconseja interrumpir la administración.
Si el perro vomita justo después de tomar la dosis diaria, ¿qué debo hacer? Si el episodio de vómito es aislado, no es necesario interrumpir el tratamiento.
No es necesario administrar de nuevo la dosis diaria, ya que la milteosina, gracias a su larga duración, se acumula en el organismo y, por lo tanto, también a alta de una o dos administraciones no altera la armacocinética de Milteoran®.
Si el perro vomita varias veces al día o durante períodos de tiempo prolongados, ¿es necesario interrumpir el tratamiento? En caso airmativo, ¿durante cuánto tiempo? Es posible interrumpir la administración de Milteoran® entre 1 y 3 días sin problemas concretos (gracias a la armacocinética de la milteosina), si es necesario añadiendo dichas administraciones al término del tratamiento para mantener inalterado el número mínimo de 28 días de tratamiento. Cuando el vómito se repita y persista o cuando el animal no tolere la administración de milteosina, es necesario interrumpir el tratamiento. De todos modos, es importante tener en cuenta que, si el vómito persiste y parece especialmente grave, podría estar relacionado con la presencia de una gastritis urémica.
Ésta es una condición recuente en animales que se encuentran en el estadio 3 o superior de la clasiicación IRIS de la enermedad renal crónica. Los perros en esa situación deben tratarse por este motivo antes de poder recibir cualquier tratamiento oral (incluido Milteoran®), ya que dicha condición perjudica en gran medida la absorción gástrica.
¿Cómo se modiica la sintomatología dermatológica durante el tratamiento con Milteoran®? ¿Se han observado eectos adversos con respecto a este aspecto clínico? Durante los numerosos estudios clínicos de eicacia, las condiciones dermatológicas de los perros tratados con Milteoran® han mejorado ya a partir de la segunda semana. En los 2 años de utilización desde el momento de su comercialización hasta ahora, se han eectuado más de 100.000 tratamientos con Milteoran®. Entre estos se han indicado algunos casos clínicos (< 0,5% de los casos tratados) en los cuales se ha maniestado la aparición o un empeoramiento de los síntomas clínicos dermatológicos en torno a la 3ª ó 4ª semana de administración de Milteoran®. Sin embargo, este empeoramiento ha sido temporal, resolviéndose sin ninguna terapia especíica. Todavía se desconoce por qué sucede esto y será objeto de próximas investigaciones. Cuando se presente empeoramiento con sobre-inección o sobre-prolieración bacteriana oportunista se puede aplicar un tratamiento antibiótico adecuado.
medad crónica debilitante, deberán tenerse en cuenta las condiciones generales del sujeto y el sentido común. Si el paciente responde bien al tratamiento, el estado general y los sentidos ¿Qué sucede si se olvida administrar deberían recuperarse rápidamente, volviendo al animal más activo la dosis diaria de Milteoran®? Virbac recomienda suministrar Milte- Si el propietario olvida administrar y reactivo. oran® directamente en la comida una o dos dosis diarias de Milteoran®, del perro. ¿Cómo se puede comprobar puede retomar tranquilamente la ¿Puede viajar un perro tratado con que el animal ingiere la dosis correcta? administración preeriblemente aña- Milteoran®, por ejemplo, durante Puede administrarse Milteoran® al diendo una o dos administraciones las vacaciones? animal mezclándolo con la ración al inal del tratamiento. Esto sucede Es totalmente posible trasladar un diaria si el sujeto ha mantenido por la larga vida media (6,3 días) perro en tratamiento. Sin embargo, intacto el apetito, o añadido a una del ármaco y por su uncionamiento es importante que el propietario pequeña porción inicial de comida por acumulación de la milteosina. continúe el tratamiento diario con suministrando la cantidad restante regularidad y atención durante todo sólo cuando se haya ingerido ¿Es importante administrar Milte- el período de tratamiento. oran® todos los días a la misma Si las vacaciones tienen lugar en una completamente la primera parte. zona endémica o sospechosa, es hora? ¿Qué se puede hacer si el perro se Es importante respetar la dosis importante recomendar la utilización niega a comer su porción de comida mínima de 2 mg/kg per os al día, de un producto repelente para con Milteoran®? añadiendo el producto a la comida evitar posibles reinecciones o que En todas las pruebas clínicas se ha del animal. Por el contrario, no es el perro tratado pueda ser uente de observado una elevada aceptación necesario respetar un horario, a no nuevas inecciones ambientales de la comida con Milteoran ® por ser aquel al que el perro esté acos- (reservorio de inección). parte de los animales tratados. Sólo tumbrado a comer. en casos raros se ha veriicado un ¿Existe una dosis máxima de Milterechazo de la comida con el ármaco Durante el tratamiento con Milte- oran® que no se debe superar? por parte de algunos perros. oran®, ¿el perro debe estar en La dosis indicada es de 2mg/kg, Sin embargo, en algunas circuns- reposo? independientemente del tamaño del tancias, cuando el perro haya perdido No existen datos que indiquen la perro. completamente el apetito debido a necesidad de que el perro guarde En caso de necesidad de aproximación, la enermedad o cuando no sea reposo durante el tratamiento. Sin se aconseja equivocarse antes por posible controlar la ingesta directa embargo, al tratarse de una ener- exceso que por deecto. por parte del paciente de la comida a la que se ha añadido el ármaco (presencia de varios perros en casa), el medicamento puede administrarse directamente en la boca del perro. Sin embargo, debe recordarse que esto puede aumentar la posibilidad de surir vómitos. Cuando durante el tratamiento se detecte una imposibilidad de administrar Milteoran® por la aparición de vómitos, es importante evaluar la azotemia, ya que con recuencia
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Administración del ármaco
los valores elevados de esta última son causa de una gastritis urémica que imposibilita la absorción de cualquier sustancia por vía oral (véase anteriormente).
Sin embargo, como los eectos secundarios gastroentéricos dependen de las dosis, no se aconseja superar los 2,5 mg/kg (dosis registrada para el hombre).
13 Toxicidad reproductiva ¿Por qué está contraindicado Milteoran® en las perras gestantes? No debe administrarse Milteoran® a perras gestantes, ya que los estudios de toxicidad han demostrado que la milteosina posee un eecto embriotóxico, etotóxico y teratógeno. Además, es discutible la elección de que una perra aquejada por leishmaniosis procree. De hecho, esta enermedad está muy condicionada por el estado inmunitario del huésped: La gestación es un estado isiológico especialmente estresante y puede causar inmunosupresión, provocando o acentuando maniestaciones sintomáticas de la enermedad. El aborto espontáneo es recuente en las perras que suren leishmaniosis sintomática.
¿Se puede administrar Milteoran® a perras reproductoras entre una camada y otra? Se puede administrar Milteoran® a perras reproductoras entre una camada y otra. Sin embargo, se recomienda a ser posible que la perra haya terminado de amamantar a las crías.
Milteoran® no ha mostrado en los estudios de tolerancia alteraciones evidentes en la espermatogénesis de los perros tratados con la dosis indicada. Sin embargo, en los animales de laboratorio se ha puesto de maniiesto una alteración de la espermatogénesis con acción directa a nivel de los túbulos seminíeros. Las indicaciones procedentes de los animales de laboratorio y de algunos criadores que han utilizado Milteoran® en reproductores machos muestran que en la práctica es posible que algunos perros machos no sean értiles durante el período de tratamiento.
Milteoran® reduce la ertilidad de las perras. ¿Cuánto tiempo hay que esperar tras la administración de Milteoran® antes de aparear una perra reproductora? Los estudios de toxicidad crónica (administración oral de milteosina durante 52 semanas con varias dosiicaciones) han demostrado un aumento de los olículos ováricos atrésicos en las perras tratadas. Además, estos estudios han mostrado que la ertilidad vuelve a la normalidad tras unas 6 semanas tras la inalización del tratamiento. De modo que se aconseja esperar un período de al menos 2 meses tras la última administración de Milteoran® antes de aparear una perra reproductora. ¿Cuándo deja el perro de transmitir la inección por leishmania? ® ¿Puede utilizarse Milteoran en ¿Durante cuánto tiempo el perro perros machos reproductores? ¿Puede tratado no transmite la inección a el producto alterar la espermato- los insectos vectores? Actualmente, ningún tratamiento génesis? puede eliminar al 100% la leishmania del animal enermo (a no ser en casos raros). Por esta razón, todo perro inectado (sintomático o asintomático) debe considerarse un oco potencial de inección para el vector y, por lo tanto, para el entorno. De todos modos, un perro enermo y tratado correctamente tendrá una carga parasitaria inerior (véanse datos de PCR Cuantitativa) y, por lo tanto, podrá representar un menor actor de riesgo para la transmisión de la inección en comparación con un animal no tratado.
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Tratamiento y proilaxis de la inección por leishmania
El uso prolongado del alopurinol permitirá mantener a lo largo del tiempo la baja carga inectante conseguida con el tratamiento leishmanicida. En cualquier caso, teniendo en cuenta todo lo anterior, dicho animal podrá ser igualmente un oco potencial de inección y como tal deberá estar dotado de dispositivos o tratamientos repelentes durante la estación de transmisión de la enermedad.
15 Utilización en condiciones concretas
¿Puede usarse Milteoran ® en perros con insuiciencia hepática? Milteoran® no está especíicamente ¿Puede utilizarse Milteoran® de contraindicado en los perros con orma proiláctica para evitar la insuiciencia hepática, ya que el metabolismo de la milteosina se leishmaniosis canina? ® Milteoran está registrado e indi- caracteriza por una lenta transorcado para controlar la leishmaniosis mación en colina; transormación canina. metabólica que no requiere enzimas Todos los estudios clínicos se han hepáticos especíicos. eectuado en animales sintomáticos. Los ensayos clínicos nunca han puesto Por lo que no existe inormación en de maniiesto eectos negativos animales inectados asintomáticos hepáticos concretos (ninguna variao en animales no inectados que ción signiicativa de los parámetros puedan sugerir el uso con inalidad hepáticos). preventiva. Sin embargo, el uso en animales con A alta momentánea de vacunas disunciones hepáticas y cardiacas válidas, conviene reservar las espe- graves debe eectuarse tras haber cialidades registradas únicamente evaluado atentamente la relación para el tratamiento de los animales riesgo-beneicio. enermos (sintomáticos de manera más o menos evidente), considerando ¿Puede utilizarse Milteoran® en anipara la prevención los diversos males que suren simultáneamente sistemas y productos repelentes leishmaniosis y ehrliquiosis? existentes en el mercado. La eicacia de Milteoran® no se ha evaluado especíicamente en animales aquejados de leishmaniosis asociada con ehrliquiosis.
Sin embargo, desde el punto de vista armacológico, no existen contraindicaciones concretas en el uso simultáneo de Milteoran® y de doxiciclina (principio activo elegido para tratar la ehrliquiosis). En la práctica clínica, Milteoran® se ha asociado con recuencia al tratamiento especíico en animales que suren ambas parasitosis sin que se haya maniestado eecto negativo alguno.
¿Puede utilizarse Milteoran® en animales con enermedades dermatológicas autoinmunes (lupus)? La eicacia de Milteoran® no se ha evaluado especíicamente en animales aquejados de dichas patologías. De modo que en estos momentos no es objetivamente posible recomendar su uso en dichos casos. ¿Se puede utilizar Milteoran® en un perro diabético? No se han realizado estudios especíicos en animales diabéticos. Sin embargo, desde el punto de vista armacológico y armacocinético, Milteoran® no debería intererir con la administración de insulina, teniendo en cuenta la diversa acción y metabolización de ambos ármacos.
16 Asociaciones terapéuticas anti-leishmania
de administración del Milteoran® para continuar luego durante al menos 6 meses sólo con el alopurinol.
17 Interacciones armacológicas
¿Se puede utilizar Milteoran® combinado con Glucantime®? No se han eectuado estudios especíicos sobre la combinación tera- ¿Puede administrarse Milteoran® péutica de Milteoran® y Glucantime® junto con otros ármacos, como: en el perro. Así pues, en estos IECAs, ármacos para la insuiciencia momentos, no se puede juzgar si cardiaca y la hipertensión arterial, existe un eecto sinérgico utilizando antibióticos, antihelmínticos los dos ármacos leishmanicidas de y ármacos anti ilaria? orma asociada. No se han realizado estudios especíUn estudio publicado en el 2006 icos. El metabolismo hepático de (Seiert & Crot) evaluó las interac- la milteosina se realiza por hidrólisis ciones in vitro e in vivo entre la milte- de la larga cadena lipídica de la osina y otros ármacos anti-leish- molécula en colina. mania, incluido un antimonial Un ensayo de armacocinética ha (estibogluconato sódico) similar al investigado la posible interacción Glucantime®: entre la milteosina y 15 citocromos Los resultados del estudio in vitro dierentes P450, demostrando que han mostrado una cierta sinergia de no existe ninguna interacción entre acción entre la milteosina y el anti- estos y el principio activo del Miltemonial. oran® (Berman, 2005). En teoría, Por el contrario, los resultados por lo tanto, no esperamos ninguna del estudio in vivo (en el hombre) no intererencia armacocinética entre han mostrado ningún aumento la milteosina y los numerosos prinsigniicativo de la eicacia de la cipios activos que llegan por esta vía combinación de ambos ármacos. a su metabolismo (ej.: avermectina, ketoconazol, ciclosporina, etc.). ® La utilización de Milteoran® en las ¿Puede utilizarse Milteoran combinado con otros productos pruebas clínicas de eicacia y en la anti-leishmania (metronidazol, práctica clínica de campo no ha aminosidina)? mostrado, hasta ahora, ninguna Hasta ahora, no se ha hecho ningún intererencia con los principales estudio especíico sobre la asociación tratamientos y proilaxis utilizados de milteosina y otros principios en el campo veterinario (ej.: vacunas, activos anti-leishmania, como el antibióticos, IECAs, antihelmínticos, metronidazol o la aminosidina. etc.). ® Milteoran ha mostrado un eecto sinérgico en asociación con alopurinol ¿Se puede sedar o anestesiar a un y por lo tanto se aconseja utilizar perro durante el tratamiento con esta asociación durante los 28 días Milteoran®?
No se han eectuado estudios especíicos para evaluar este aspecto concreto. Sin embargo, en la mayoría de los estudios clínicos de eicacia se ha sedado o anestesiado a los animales para extraer médula ósea para el examen citológico o para el examen con los métodos PCR. En ningún caso se ha observado una interacción negativa entre dichas prácticas y la administración de Milteoran®.
18 Seguridad para el operador Si el producto entra en contacto con la piel de las manos de la persona que administra el ármaco, ¿qué puede suceder? Se ha dedicado una serie entera de estudios y pruebas a la seguridad para el operador en el uso de Milteoran® (ejemplo: exposición ocular directa, exposición ocular tras el contacto con las manos contaminadas por el producto, exposición de la piel de las manos, ingesta involuntaria, exposición oral por manos contaminadas con el producto, contacto con la piel repetido en el tiempo, etc.). Todas las pruebas agudas y las pruebas de contacto cutáneo repetido en el tiempo han demostrado que no existen riesgos evidentes de sensibilización cutánea ni eectos sistémicos negativos. Se ha observado una irritación local moderada en algunos casos, por eso se recomienda utilizar los guantes protectores incluidos en el envase durante la manipulación del producto para evitar cualquier
posible contacto con la solución oral. En caso de contacto accidental con los ojos o la piel, lávelos de inmediato con agua abundante y póngase en contacto con su médico.
Si un perro en tratamiento con Milteoran® lame a alguien después de administrarle el producto, ¿qué puede suceder? Los estudios de exposición cutánea repetida han tenido en cuenta también la posibilidad de que el perro lama a su amo después de haber ingerido el producto con la comida. Como ya hemos dicho, dichos estudios no han mostrado: Riesgos de sensibilización Riesgos de eectos sistémicos Sino sólo eectos poco recuentes de irritación local La cantidad de principio activo con el que se puede entrar en contacto si nos lame un perro que acabe de ingerir (30 minutos después de la ingesta ya no existen restos en la saliva) la dosis de milteosina diaria se ha estimado en un 5% de la dosis total diaria. Dicha cantidad es muy reducida, por lo que no entraña riesgo alguno para la salud del amo.
19 Resistencia parasitaria ¿Pueden aparecer cepas de leishmania resistentes a la milteosina? Cualquier antiparasitario (como cualquier antibiótico) puede dar lugar con el paso del tiempo (sobre todo si se usa de orma incorrecta) a la aparición de cepas de parásitos resistentes. También la milteosina podría teóricamente desarrollar con
el paso del tiempo cepas de leish- ambos ármacos y reducir el riesgo mania menos sensibles o resistentes. de aparición de resistencias a ambos Esto se indica además en las actas ármacos por parte del parásito. del WHO Consultative Meeting Virbac es una sociedad ética y respon(reunión consultiva de la OMS) sable y como tal está comprometida sobre “HIV-leishmania co-inecciones”. en una cooperación con organismos Por el momento sólo se ha demos- técnicos del Ministerio de la Salud y de trado in vitro la posibilidad de desa- la OMS para supervisar la sensibilidad rrollar cepas de leishmania resistentes de los diversos aislados de leishmania (varias publicaciones). Sin embargo, a la milteosina. dichas pruebas se realizan en condiciones límites diícilmente veriicables ¿Cuál es la situación relativa al proen el uso clínico. La utilización de blema de la selección de cepas de Impavido® en pacientes humanos leishmania resistentes a los ármacos? en la India no ha mostrado, por ahora, ¿Cómo nos debemos comportar enómenos de resistencia parasitaria. para reducir la posible aparición de La Comunidad Europea está llevando dicho problema en el campo médico a cabo un proyecto de investigación veterinario? llamado “Miltleish” orientado a iden- El problema está actualmente pretiicar los mecanismos y el posible sente y es importante en medicina desarrollo de cepas de leishmania humana en los países en vías de desarrollo donde esta enermedad resistentes a la milteosina. La milteosina posee un mecanismo es endémica. De hecho, la situación de acción dierente del de los anti- actual de la lucha contra la leishmamoniales, por lo que supone una niosis humana en las regiones del nueva e interesante alternativa en el mundo es grave, pero no desesperada. arsenal terapéutico para tratar la En realidad, el rumbo de las herraleishmaniosis canina. De modo que mientas de lucha contra la leishmaMilteoran® es ideal para el uso alter- niosis ha tenido recientemente un nado con Glucantime ® en animales cambio de estrategia para basarse que recaigan con el paso del tiempo. en la aplicación de los principios de Esto permite mejorar la eicacia de la medicina evolutiva. Esta rama de
la ciencia médica intenta salir del asociación de un principio activo con dicha ormulación oral. circulo vicioso de nuevos ármacos / descrito por primera vez en China La ormulación líquida oral permite nuevas resistencias / ármacos en el siglo XX a.C. –la artemisina una dosiicación precisa de la cantitodavía más recientes / resistencia a (Artemisia)– y la cloroquina (ármaco dad de milteosina en relación al los nuevos ármacos, etc. La idea al que se habían hecho resistentes peso del perro (que suele cambiar principal es considerar la interacción muchas cepas de plasmodium). también durante la terapia). La precisión entre mutación y selección. Sabemos Teniendo en cuenta lo anterior, la en la dosiicación es muy importante, que para cualquier ármaco que asociación terapéutica de antimo- ya que los eectos adversos gastroenazotará una proteína concreta del niales y alopurinol, muy utilizada en téricos están directamente relacioparásito antes o después se produ- medicina veterinaria en las últimas nados con la dosis. cirán mutaciones que seleccionarán dos o tres décadas, ha ralentizado, Impavido® se presenta en cápsulas parásitos resistentes. Cuando un ár- incluso impedido, la aparición de de 10 mg y 50 mg y, por lo tanto, no maco se usa a menudo, crea condi- ormas resistentes de leishmania permite una dosiicación suicienteciones selectivas por lo que sólo las infantum en el perro. Así que es de mente precisa para cada perro. ormas resistentes sobreviven y se esperar que, de acuerdo con las transmiten. Por lo tanto, tras un indicaciones de la medicina evolutiva, ¿El uso de la milteosina en medicina determinado período de éxito tera- el alopurinol se utilice también en veterinaria plantea problemas de tipo péutico, la enermedad se vuelve asociación con la milteosina para ético con respecto a los sujetos incoercible y los ármacos disponibles reducir la posible selección de ormas humanos aectados por esta enerprotozoarias resistentes (además de medad? pierden su eicacia. El nuevo enoque en el campo médico por motivos vinculados a la eicacia La leishmaniosis humana es una (ratiicado durante el 4º Congreso del tratamiento y al mantenimiento enermedad vectorial causada Mundial sobre Leishmaniosis. Luck- en el tiempo de una recarga inec- aproximadamente por 21 especies now, India), prevé el uso de combi- tante reducida ya indicada en otra del género leishmania. La enermedad naciones de ármacos. Esto se basa pregunta). Por último, la rotación en sus diversas ormas clínicas es en la idea de que las probabilidades de las moléculas disponibles para el endémica en más de 88 países, 72 de que un organismo posea muta- tratamiento de esta patología en de los cuales pertenecen al llamado ciones para la resistencia a dos o más animales que presentan recaídas “tercer mundo”, mientras que otros ármacos es igual al producto de la con el paso del tiempo permitirá 13 son países en vías desarrollo. En recuencia de su resistencia a cada reducir una vez más las probabilidades el subcontinente indio, la leishmaármaco ingerido individualmente. estadísticas de selección de leish- niosis visceral es una enermedad Por lo tanto, suponiendo que un manias resistentes a los actuales antroponótica (transmisión de hombre parásito de cada 100 millones (nú- métodos terapéuticos utilizados. a hombre a través de insecto vector). mero razonable basado en evaluaPor el contrario, en Latinoamérica, ciones estadísticas genéticas válidas China y en la cuenca del Mediterráneo en los microorganismos) se revele la leishmaniosis es una inección resistente al ármaco X o al ármaco antropozoonótica (el perro representa Y, nos esperamos que sólo un parásito el principal reservorio). En Europa, de cada 10.000 millones (100 la inección se debe normalmente millones x 100 millones) sea resis(excepto raros casos de importación) tente a ambos ármacos. Dicho de ¿Cuál es la dierencia entre el a una única especie: leishmania infantum. otro modo, la probabilidad de que producto Milteoran® para uso La inección debida a este protozoo se produzca la resistencia a una veterinario y el producto Impavido® está muy diundida en nuestro concombinación de ármacos es mucho para uso humano? tinente, y, en concreto, en todos los menor que con respecto a un ármaco Milteoran ® ha sido ormulado países de la cuenca mediterránea. solo (Más allá de cualquier duda razonable , especíicamente para suministrarlo Sin embargo, en individuos sanos Sean B. Carroll). Una introducción a perros en orma de solución oral y correctamente nutridos, el sistema reciente a la terapia combinada para con un 2% de milteosina. Todos los inmunitario controla la inección la malaria por ejemplo, se basa en la estudios clínicos se han realizado adecuadamente, aunque probable-
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Otras
mente persista en la mayoría de los individuos de manera asintomática. Un sistema inmunitario inmaduro (niños menores de 1 de edad), una grave malnutrición, una inmunosupresión temporal, una inmunosupresión armacológica (trasplantes o enermedades autoinmunitarias) o cualquier estado para isiológico capaz de reducir la activación y la eicacia del sistema inmunitario (ej. embarazo) pueden acarrear la aparición de una orma clínica de leishmaniosis visceral. A estas posibles causas de inmunosupresión temporal se añade desde mediados de los años 80 la coinección en los pacientes humanos de leishmania y VIH. Actualmente en Europa se registran unos 300 casos al año de leishmaniosis humana. Poco más de la mitad está representada por pacientes pertenecientes al primer grupo: aparentemente normoérgicos (inmunodepresión temporal o no evidente), niños o inmunodeprimidos armacológicos; la otra mitad está constituida por pacientes coinectados por leishmania/VIH, en su primer padecimiento de leishmaniosis o en una orma de recaída. El tratamiento de los pacientes humanos en Europa se basa únicamente en la utilización de ormulaciones liposomales de amotericina-B (Ambisome®, Abelcet®). Aunque este tratamiento es muy caro (cubierto por la Seguridad Social), requiere una administración de breve duración (de 5 a 10 días) con resultados muy eicaces. El tratamiento con este producto siempre es eicaz y elimina la inección en los pacientes humanos del primer grupo (temporalmente inmunodeprimidos). Por el contrario, en los pacientes coinectados por leishmania/VIH, se puede recaer en la enermedad no obteniendo en general (como en los pacientes
caninos) la curación parasitaria. En estos casos, es necesario repetir con el paso de tiempo la administración de amotericina-B liposomal. Para estos pacientes, se ha pensado inicialmente utilizar la ormulación humana con milteosina (Impavido®). Sin embargo, la situación se ha modiicado notablemente en los últimos años. Los tratamientos combinados también en este caso han sido la estrategia que ha marcado la dierencia en la lucha contra el virus del VIH. Tanto que también en la lucha contra la leishmaniosis humana en los pacientes con VIH la terapia antirretroviral (HAART) desempeña el papel principal de reestabilización de una inmunocompetencia que permite una mayor eicacia en la lucha (junto a los ármacos anti-leishmania) contra el parásito. Por lo que actualmente no se reconoce la necesidad de utilizar milteosina en los pacientes humanos en Europa (que requiere administraciones prolongadas [28 días], que debe evitarse en pacientes de sexo emenino en edad értil y que en el hombre tiene eectos gastroentéricos más graves que en los perros). Por lo que es éticamente razonable utilizar dicho ármaco en medicina veterinaria para responder a la necesidad de disponer por in, más de 20 años después, de una alternativa terapéutica válida y más tolerable al antimonial. Por el contrario la milteosina parece un método terapéutico prometedor para introducir en combinaciones terapéuticas correctas para luchar contra la leishmaniosis humana en todos los restantes continentes, donde dicho ármaco no se utiliza en el tratamiento de los pacientes caninos (o donde, como en el subcontinente indio, el perro no entra de manera signiicativa en el ciclo de la leishmaniosis humana).
¿La milteosina también es activa rente a otros parásitos? Existen publicaciones que describen la actividad de la milteosina también rente a otros protozoos, como tripanosoma spp. y trichomonas vaginalis (Blaha et al , 2006). ¿Se ha probado Milteoran® en los gatos? No disponemos de datos de tolerancia ni eicacia con respecto al uso de Milteoran® en los gatos. No parece que los gatos toleren tan bien como los perros el propilenglicol, principal excipiente de la ormulación de Milteoran®.
21 Prevención ¿Qué medidas preventivas pueden aplicarse para disminuir el riesgo de inección por leishmaniosis canina? A alta, de momento, de una vacuna eicaz, las medidas que puede tomar un propietario para reducir el riesgo de que su perro contraiga una inección por leishmania en una zona endémica son las siguientes: Mantener el perro en casa durante el verano del anochecer al amanecer. Utilizar un tratamiento insecticida ambiental en orma de spray o pulverizadores. Aplicar sobre el perro productos insecticidas/repelentes de probada eicacia rente a los lebotomos. Es importante recordar que es útil aplicar dichas medidas tanto para proteger a los perros sanos de la inección como para los perros enermos para reducir el eecto reservorio que dichos animales representan para el entorno.
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