ATEROSCLEROSI L’aterosclerosi si manifesta clinicamente con sintomi cardiovascolari, dovuti all’ispessimento della parete dell’aorta e dei grandi vasi. Goldstein e Brown trovarono una correlazione tra aterosclerosi e ipercolesterolemia familiare. C’è notevole difficoltà nell’individuare l’eziopatogenesi, perché: - è una patologia a carico dell’intima delle arterie di medio e grande calibro , con manifestazioni focali e non diffuse, che si manifesta con la formazione di una placca ateromatosa. - la placca ateromatosa è asintomatica (il pz ha manifestazioni cliniche solo nelle complicanze) . - non c’è danno vascolare generalizzato, ma c’è danno solo in zone focali. Si hanno restringimenti, per alterazione solo dellaè tonaca intima (nonc’è della tonaca media e avventizia). - l’integrità endoteliale conservata (non danno endoteliale; è presente solo un ispessimento della tonaca intima) (il danno endoteliale è causa delle complicanze, quindi delle manifestazioni cliniche); l’integrità dell’avventizia è conservata => il danno che causa l’aterosclerosi non srcina né dal sangue né dall’interstizio, ma internamente al vaso (infatti si pensava che l’aterosclerosi fosse una malattia infettiva o un tumore benigno, poiché è presente iperproliferazione dei progenitori staminali delle cellule muscolari lisce). - l’aterosclerosi rappresenta un tipo di risposta protettiva, infiammatoria-linfoproliferativa a diversi insulti lesivi della parete arteriosa. - è una malattia multifattoriale (fattori: genetici, ambientali, infiammatori, immuni, degenerativi). STRUTTURA DELLA PLACCA ATEROMATOSA - endotelio integro - rigonfiamento della tonaca intima, contenente c. affusolate (progenitori di c. muscolari lisce, migrate dalla tonaca media) c. rotondeggianti (macrofagi residenti e linfociti reclutati)
c. schiumose (macrofagi con colesterolo) matrice extracellulare abbondante nelle placche avanzate, zona interna necrotica cristalli di colesterolo e trigliceridi liberi nella tonaca intima (rilasciati dalla rottura delle cellule schiumose) [la porzione rimanente di tonaca intima è normale] linfociti (richiamati dalla risposta immunitaria) Nella placca ateromatosa ci sono tre elementi caratteristici: aumento della cellularità, lipidi liberi nella matrice, core necrotico. LOCALIZZAZIONE DELLA LESIONE ATEROSCLEROTICA Le placche aterosclerotiche si formano solo nelle a. muscolari di medio calibro e nelle a. elastiche di grande calibro. Le lesioni inoltre si localizzano in zone precise (non lungo tutta la circonferenza): - regioni di entrata delle arterie (aorta ascendente, aa. cerebrali, aa. carotidi, srcini delle aa. iliache, aa. coronarie anteriore discendente e circonflessa) - pareti laterali del setto che divide una biforcazione arteriosa
I fattori di rischio (ipercolesterolemia, fumo, ipertensione, diabete, iperomocisteinemia, sindrome metabolica, coagulopatie,…) non influiscono sulla localizzazione spaziale delle lesioni, ma portano differenze nella insorgenza, evoluzione e gravità delle placche. Quindi la localizzazione è dovuta unicamente a fattori emodinamici: - pressione idrostatica del vaso (perpendicolare al vaso) - scorrimento (shear) (tangenziale al vaso) - onda elastica di pulsazione (trauma della parete vasale) Localizzazione => fattori emodinamici Evoluzione e gravità => fattori di rischio
La placca aterosclerotica si forma nelle zone con basso shear e bassa pressione idrostatica (quindi nella parte opposta rispetto alla zona del vaso più stressata). Le zone con minore stress di scorrimento sono soggette a moti vorticosi, che causano [esperimento con blue Evans]: - accumulo di proteine plasmatiche (albumina, fibrinogeno, LDL) - elevato turnover endoteliale - assottigliamento del glicocalice - reclutamento di monociti - cellule endoteliali a forma poligonale (perdita della forma allungata) - ispessimento dell’intima
STADI DI EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROMATOSA 1) STRIA LIPIDICA: zona giallastra nell’intima, rilevata e reversibile; presente nei neonati; è morbida al tatto; non evolverà necessariamente in placca ateromatosa pd (tutte le placche iniziano come strie lipidiche, ma non tutte le strie lipidiche diventeranno placche); successivamente diventa giallobiancastra. Nell’intima, si ha accumulo di LDL normali. 2) PLACCA LIPIDICA: zona rilevata nel lume del vaso, soggetta ad infiammazione (placca instabile). Nell’intima, si ha accumulo di mm-LDL (minimallymodified LDL, cioè parzialmente ossidate; l’ossidazione coinvolge solo il colesterolo e non la porzione proteica, quindi le lipoproteine non fungono da antigeni e non vengono riconosciute dal recettore scavenger sui macrofagi) 3) PLACCA FIBROLIPIDICA (ATEROMA): la placca lipidica viene rivestita da un cappuccio fibroso, e quindi diventa rigida (placca stabile). Il cappuccio rende la lesione irreversibile; inoltre favorisce lo sviluppo di complicanze (rottura, aneurisma, emorragia, trombo-embolo). La placca è rafforzata dal cappuccio fibroso, ma indebolita dal core necrotico centrale, dovuto alla rottura dei macrofagi e al rilascio di enzimi lisosomiali nella matice extra-cellulare. Il cappuccio fibroso è sintetizzato dai pre-
cursori delle cellule muscolari lisce, che migrano dalla tonaca media all’intima, sotto il richiamo dei macrofagi, che sono stati attivati dalle ox-LDL. Nell’intima, si ha accumulo di ox-LDL (LDL ossidate; l’ossidazione riguarda sia il colesterolo sia la porzione proteica, quindi tutta la lipoproteina, che viene riconosciuta come non-self dai macrofagi).
COMPLICANZE DELL’ATEROMA OCCLUSIONE LENTA • o Ischemia cerebrale o Ischemia del miocardio (angina stabile) o Ischemia renale (ipertensione) o Ischemia intestinale OCCLUSIONE RAPIDA • o Trombosi Infarto del miocardio (insufficienza cardiaca) Infarto cerebrale o Embolia Infarto cerebrale Infarto renale Infarto intestinale • EMORRAGIA o Rottura di un aneurisma aortico o Rottura di un aneurisma cerebrale o Perdita di sangue dalle arterie aterosclerotiche
FISIOPATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI I fattori di rischio (iperlipidemia, diabete, ipertensione, fumo di sigaretta) causano: - danno endoteliale (necrosi per deplezione di ATP, con perdita dell’osmolarità e dei gradienti ionici; aumenta la permeabilità passiva della membrana, e aumenta l’ingresso di LDL) (il colesterolo non passa da solo attraverso l’endotelio per raggiungere la tonaca intima; viaggia nelle LDL; pertanto, non esiste un accumulo di colesterolo, ma solo un accumulo di LDL) (il colesterolo alimentare si accumula solo se il metabolismo delle LDL/HDL è alterato, con problemi su lipoproteine o recettori) - danno ossidativo (aumento delle sostanze ossidate nel sangue e nei tessuti)
In circolo sono presenti LDL e mm-LDL (in minima parte, solo in caso di ipercolesterolemia grave); queste passano attraverso l’endotelio e raggiungono la tonaca intima. L’endotelio, inoltre, è impermeabile agli antiossidanti. L’accumulo di LDL-colesterolo è reversibile; però nella tonaca intima si ha la ossidazione parziale delle LDL in mm-LDL (LDL parzialmente ossidate) (l’ossidazione avviene perché le cellule della matrice extracellulare producono fattori ossidanti per il loro normale metabolismo; quindi la quantità di antiossidanti è molto bassa); viene ossidata solo la porzione lipidica (colesterolo) e non la porzione proteica (apolipoproteina). Le mm-LDL modulano le molecole endoteliali di superficie, attivando una particolare risposta infiammatoria: - diminuisce la ELAM1 (diminuzione della chemiotassi dei neutrofili, che invece sono le cellule principali dell’infiammazione acuta normale, “angioflogosi”) - aumentano P-SELECTINA, MCP1, M-CSF (aumento della chemiotassi dei monociti) Questo causa il reclutamento dei monociti, e la loro maturazione in macrofagi. I macrofagi esprimono il recettore scavenger, e fagocitano le mm-LDL, diventando c. schiumose. I macrofagi ingolfati da queste mm-LDL aumentano la produzione di sostanze ossidanti, generando prodotti di perossidazione lipidica (malonaldeide e idrossinonenale) tramite un meccanismo a cascata, simile a quello della radiolisi dell’acqua. Malonaldeide e idrossinonenale ossidano sia lipidi che proteine, interagendo con gruppi SH e NH. Le mm-LDL (ossidazione del colesterolo) vengono trasformate in ox-LDL (ossidazione del colesterolo e della apoB100). Le ox-LDL sono responsabili di: - modulazione dell’attività dei monociti - modulazione delle c. endoteliali (aumento della ICAM1, per richiamo di cellule bianche; produzione di b-FGF, fattore di crescita dei fibroblasti, che agisce sulle cellule muscolari lisce pre-differenziate) - modulazione delle c. muscolari lisce della tonaca media (ad opera dei fattori secreti dall’endotelio) Una volta formate, le ox-LDL rimangono come tali (la trasformazione è irreversibile); non si lega al LDL-receptor ma aumenta l’affinità per il recettore scavenger.Visto che la apoB100 è modificata severamente dalla ossidazione della malonaldeide, è riconosciuta come no n-self dal sistema immunitario. Quindi le ox-LDL immunogene vengono riconosciute dai macrofagi, che scatenano la risposta immunitaria (richiamo di linfociti) e secernono PDGF come stimolo chemiotattico per i progenitori delle cellule muscolari lisce.
L’ingresso eccessivo di ox-LDL nei macrofagi tramite il recettore scavenger causa una disregolazione del metabolismo del colesterolo, che porta alla morte i macrofagi ; i macrofagi in necrosi liberano all’esterno gli enzimi lisosomiali e altri fattori ossidanti, alimentando ulteriormente l’ossidazione delle mm-LDL, e quindi autoalimentando il processo. Le cellule mesenchimali, progenitrici delle cellule muscolari lisce, sono stimolate tramite: - b-FGF, stimolo proliferativo, dalle cellule endoteliali - PDGF, stimolo chemiotattico, dai macrofagi I progenitori delle cellule muscolari lisce, migrati nella tonaca intima, sintetizzano e secernono matrice extra-cellulare (collagene, elastina, proteoglicani); si comportano quindi come fibroblasti. Questa matrice forma il cappuccio fibroso dell’ateroma, generando la placca fibrolipidica. La migrazione e l’espansione del clone precursore delle cellule muscolari lisce fondò le basi per l’ipotesi dell’aterosclerosi come tumore benigno; i precursori delle cellule muscolari lisce sono parzialmente indifferenziati, e migrano dalla media alla intima. Sono di morfologia affusolata, ed esprimono i recettori scavenger che permettono la fagocitosi delle ox-LDL, e quindi possono assumere fenotipo schiumoso. c. schiumose (macrofagi) => necrosi => rilascio di ox-LDL e enzimi lisosomiali => autoalimentazione c. muscolari lisce => sintesi ECM => aumento componente fibrosa => cappuccio fibroso Le piastrine non intervengono nella patogenesi dell’aterosclerosi, ma sono importanti nella genesi delle complicanze (il danno endoteliale espone la membrana basale, che permette l’aggregazione del VWF e l’aggregazione piastrinica, tramite la cascata della coag ulazione). Quindi le ox-LDL: - sono lipidi ossidati, chemiotattici per monociti - inducono migrazione dei precursori delle cellule muscolari lisce dalla media all’intima - inducono risposta infiammatoria - sono tossici per i macrofagi (stimolano la necrosi e l’autoalimentazione del processo) - sono rapidamente fagocitati dai macrofagi tramite il recettore scavenger (l’uptake di lipidi tramite il recettore scavenger non è regolato attraverso i normali sistemi di feedback; l’accumulo di lipidi causa la formazione delle cellule schiumose, che andranno incontro a necrosi)
Pathogenesis of atherosclerosis. Lipid infiltration of the artery wall srcinating from circulating LDL followed by oxidative modification in the subendothelial space, monocyte chemotaxis and foam cell formation are among the earliest events in atherogenesis. Monocytes differentiate into macrophages, followed by release of inflammatory mediators and a vicious cycle of inflammation. More advance stages of the disease include smooth muscle cell proliferation, formation of fibrous caps, necrotic cores, calcification, rupture, hemorrhage and thrombosis. Possible mechanisms how PM enhances atherosclerosis include: 1) Systemically translocated UFP or their chemical constituents may synergize with ox-PAPC generated within ox-LDL in the activation of proatherogenic molecular pathways in endothelial cells, 2) I nflammatory mediators released from the lungs may promote monocyte chemotaxis into the vessels, 3) PM can induce HDL dysfunction with loss of its antiinflammatory properties.
