DAFTAR ISI
TUJUAN PERCOBAAN .......................................................................................................................... .......................................................................................................................... 3 TEORI DASAR ..................................................................................................................................... ....................................................................................................................................... .. 3 SUSUNAN SARAF SAR AF PUSAT ..................................................................................................................... ..................................................................................................................... 3 ANTIEPILEPTIKA................................................................................................................................... ................................................................................................................................... 5 DIAZEPAM ................................................................... ......................................................................................................................................... ...................................................................... 14 Profil Farmakokinetika ...................................................................................................................... ...................................................................................................................... 14 Farmakodinamik ..................................................................... ............................................................................................................................... .......................................................... 17 AMINOPHYLLIN ........................................................... .............................................................................................................................. ...................................................................... ... 18 ALAT dan BAHAN ........................................................................................................................... .............................................................................................................................. ... 21 PROSEDUR KERJA .............................................................................................................................. .............................................................................................................................. 22 HASIL PERCOBAAN ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 22 Tabel Pengamatan .................................................................. ............................................................................................................................ .......................................................... 24 PEMBAHASAN ............................................................. ................................................................................................................................... ...................................................................... 24 KESIMPULAN ............................................................... ..................................................................................................................................... ......................................................................26 DAFTAR PUSTAKA ................................................................... ............................................................................................................................. .......................................................... 26
KELOMPOK 3 Disusun Oleh: Bayyinah Dwiyanti Atmajasari Irfan Taufik Maria Ulfa Putri Setyo Rini Sinthi Ayesha Pharmacy IV A
FAKULTAS KEDOKTERAN dan ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI JAKARTA MEI 2010
2
TUJUAN PERCOBAAN 1. Mengerti dan memahami manifestasi stimulasi sistem saraf pusat secara berlebihan pada makhluk hidup.
2. Memperoleh gambaran bagaimana manifestasi stimulasi berlebihan itu dapat diatasi. 3. Sanggup mendiagnosa sebab kematian hewan coba.
TEORI DASAR SUSUNAN SARAF PUSAT OBAT SARAF DAN OBAT OTOT Obat saraf dan otot dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Obat saraf dan otot golongan analgesik dan antipiretik (obat nyeri) Obat saraf dan otot golongan analgesik atau obat yang dapat menghilangkan rasa sakit/ obat nyeri sedangkan obat antipiretik adalah obat yang dapat menurunkan suhu tubuh.
2. Obat otot golongan antirematik/obat rematik 3. Obat saraf dan otot untuk gout /obat gout Ada 2 kelompok obat gout yaitu obat yang menghentikan proses inflamasi akut dan yang mempengaruhi kadar asam urat.
4. Obat saraf untuk transkuiliser minor / obat cemas Obat saraf untuk transkuiliser minor biasanya merupakan turunan dari obat golongan antihistamin, azaspirodekanedion, benzodiazepin dan difenilbutilpiperidin. difenilbutilpiperidin.
3
5. Obat saraf untuk transkuiliser mayor / obat skizoprenia Sedangkan obat saraf untuk transkuiliser mayor biasanya merupakan turunan dari obat golongan butirofenon, derivat indol, fenotiazin, substitut benzamid, tioxanten.
6. Obat saraf golongan hipnotika dan sedativa (obat bius) lain Obat saraf golongan hipnotika dan se dativa merupakan derivat dari obat golongan asetaldehid, antihistamin, barbiturat, benzodiazepin, karbamat, derivat koral, siklopirolon, imidazopiridin, pirazolopirimidin.
7. Obat saraf golongan antikonvulsan / obat epilepsi Antikonvulsan digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi ( epileptic seizure ). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan antiepilepsi; sebab obat ini jarang digunkan untuk gejala konvulsi konvulsi penyakit lain.
8. Obat saraf golongan antidepresan / obat depresi
9. Obat saraf golongan stimulan SSP dan obat ADHD
10. Obat saraf golongan nootropik dan neurotonik Golongan obat notropik dan neurotonik digunakan untuk masalah kemunduran daya pikir pada proses penuaan atau digunakan pada anakyang mempunyai masalah keterlambatan mental.
11. Obat mual dan obat vertigo
12. Obat penyakit neurodegeneratif / obat pikun
4
13. Obat saraf golongan anti parkinson Obat anti parkinson digunakan untuk penyakit parkinson. Penyakit parkinson merupakan suatu sindrom dengan gejala utama berupa trias gangguan neuromuskular; tremor, rigiditas, akinesia (hipokinesia) disertai kelainan postur tubuh dan gaya berjalan.
14. Obat penyakit neuromuskular
15. Obat otot golongan relaksan otot Kelompok obat pelemas otot atau relaksan otot efektif untuk me nimbulkan relaksasi otot pada reumatoid, spondilitis, bursitis dan artritis lainnya.
ANTIEPILEPTIKA http://medicastore.com/penyakit/686/Epilepsi.html DEFINISI Epilepsi adalah suatu penyakit yang ditandai dengan kecenderungan untuk mengalami kejang berulang. Kejang merupakan akibat dari pembebasan listrik yang tidak terkontrol dari sel saraf korteks serebral yang ditandai dengan serangan tiba-tiba, terjadi gangguan kesadaran ringan, aktivitas motorik, atau gangguan fenomena sensori.
Epilepsi juga merupakan suatu gangguan saraf yang timbul secara tiba-tiba dan berkala, biasanya dengan perubahan kesadaran. Penyebabnya adalah aksi serentak dan mendadak dari sekelompok besar sel-sel saraf di otak. Aksi ini disertai pelepasan muatan listrik. 2% dari penduduk dewasa pernah mengalami kejang. Sepertiga dari kelompok tersebut mengalami epilepsi. ETIOLOGI http://kamus-kesehatan.blogspot.com/2009/08/epilepsi.html 1. Epilepsi Primer (Idiopatik) Epilepsi primer hingga kini tidak ditemukan penyebabnya, tidak ditemukan kelainan pada jaringan otak otak diduga diduga bahwa terdapat terdapat kelainan kelainan atau gangguan gangguan keseimbangan keseimbangan zat kimiawi kimiawi dan sel5
sel saraf pada area jaringan otak yang abnormal. 2. Epilepsi Sekunder (Simtomatik) Epilepsi yang diketahui penyebabnya atau akibat adanya kelainan pada jaringan otak. Kelainan ini dapat disebabkan karena dibawah sejak lahir atau adanya jaringan parut sebagai akibat kerusakan otak pada waktu lahir atau pada masa perkembangan anak, cedera kepala (termasuk cedera selama atau sebelum kelahiran), gangguan metabolisme dan nutrisi (misalnya hipoglikemi, fenilketonuria (PKU), defisiensi vitamin B6), faktor-faktor toksik (putus alkohol, uremia), ensefalitis, anoksia, gangguan sirkulasi, dan neoplasma.
Patofisiologi
Menurut para penyelidik bahwa sebagian besar bangkitan epilepsi berasal dari sekumpulan sel neuron yang abnormal di otak, yang melepas muatan secara berlebihan dan hypersinkron. Kelompok sel neuron yang abnormal ini, yang disebut juga sebagai fokus epileptik mendasari semua jenis epilepsi, baik yang umum maupun yang fokal (parsial). Lepas muatan listrik ini kemudian dapat menyebar melalui jalur-jalur fisiologis-anatomis dan melibatkan daerah disekitarnya atau daerah yang lebih jauh letaknya di otak. Tidak semua sel neuron di susunan saraf pusat dapat mencetuskan bangkitan epilepsi klinik, walaupun ia melepas muatan listrik berlebihan. Sel neuron diserebellum di bagian bawah batang otak dan di medulla spinalis, walaupun mereka dapat melepaskan muatan listrik berlebihan, namun posisi mereka menyebabkan tidak mampu mencetuskan bangkitan epilepsi. Sampai saat ini belum terungkap dengan pasti mekanisme apa yang mencetuskan sel-sel neuron untuk melepas muatan secara sinkron dan berlebihan (mekanisme terjadinya epilepsi). Secara Patologi : Fenomena biokimia sel saraf yang menandai epilepsi : 1. Ketidakstabilan membran sel saraf. 2. Neuron hypersensitif dengan ambang menurun. 3. Polarisasi abnormal. 4. Ketidakseimbangan ion.
GEJALA Penyakit Epilepsi Ada beberapa jenis epilepsi dan yang paling umum adalah bentuk grand mal, petit mal dan temporal.
1. Grand mal. Cirinya adalah kejang kaku bersama kejutan-kejutan ritmis dari anggota badan dan hilangnya kesadaran untuk sementara. Penderita kadang-kadang menggigit lidahnya sendiri dan juga dapat terjadi inkontinensia urin atau feses. 6
2. Petit mal. Cirinya serangan yang singkat, antara beberapa detik sampai setengah menit dengan penurunan kesadaran ringan tanpa kejang-kejang. Gejalanya berupa keadaan termangu-mangu (pikiran kosong, kehilangan respon sesaat), muka pucat, pembicaraan terpotong-potong atau mendadak berhenti mendadak. 3. Temporal atau psikomotor. Pada serangan parsial ini, kesadaran menurun hanya untuk sebagian tanpa hilangnya ingatan. Penderita memperlihatkan kelakuan tidak sengaja tertentu seperti gerakan menelan atau berjalan dalam lingkaran.
Kejang parsial simplek dimulai dengan muatan listrik di bagian otak tertentu dan muatan ini
tetap terbatas di daerah tersebut. Penderita mengalami sensasi, gerakan atau kelainan psikis yang abnormal, tergantung kepada daerah otak yang terkena. Jika terjadi di bagian otak yang mengendalikan gerakan otot lengan kanan, maka lengan kanan akan bergoyang dan mengalami sentakan; jika terjadi pada lobus temporalis anterior sebelah dalam, maka penderita akan mencium bau yang sangat menyenangkan atau sangat tidak menyenangkan. Pada penderita yang mengalami kelainan psikis bisa mengalami dejavu (merasa pernah mengalami keadaan sekarang di masa yang lalu). Kejang Jacksonian gejalanya dimulai pada satu bagian tubuh tertentu (misalnya tangan atau
kaki) dan kemudian menjalar ke anggota gerak, sejalan dengan penyebaran aktivitas listrik di otak. psikomotor ) kompleks dimulai dengan hilangnya kontak penderita dengan Kejang parsial ( psikomotor)
lingkungan sekitarnya selama 1-2 menit. Penderita menjadi goyah, menggerakkan lengan dan tungkainya dengan cara yang aneh dan tanpa tujuan, mengeluarkan suara-suara yang tak berarti, tidak mampu memahami apa yang orang lain katakan dan menolak bantuan. Kebingungan berlangsung
selama
beberapa
menit,
dan
diikuti
dengan
penyembuhan
total.
Kejang konvulsif (kejang tonik-klonik , grand mal) biasanya dimulai dengan kelainan muatan
listrik pada daerah otak yang terbatas. Muatan listrik ini segera menyebar ke daerah otak lainnya dan menyebabkan seluruh daerah mengalami kelainan fungsi. Pada kejang konvulsif, terjadi penurunan kesadaran sementara, kejang otot yang hebat dan sentakan-sentakan di seluruh tubuh, kepala berpaling ke satu sisi, gigi dikatupkan kuat-kuat dan hilangnya pengendalian kandung kemih. Sesudahnya penderita bisa mengalami sakit kepala, linglung sementara dan merasa sangat lelah. Biasanya penderita tidak dapat mengingat apa yang terjadi selama kejang.
7
Epilepsi primer generalisata ditandai dengan muatan listrik abnormal di daerah otak yang luas, yang sejak awal menyebabkan penyebaran kelainan fungsi. Pada kedua jenis epilepsi ini terjadi kejang sebagai reaksi tubuh terhadap muatan yang abnormal.
Kejang petit mal dimulai pada masa kanak-kanak, biasanya sebelum usia 5 tahun. Tidak terjadi kejang dan gejala dramatis lainnya dari grand mal. Penderita hanya menatap, kelopak matanya bergetar atau otot wajahnya berkedut-kedut selama 10-30 detik. Penderita tidak memberikan respon terhadap sekitarnya tetapi tidak terjatuh, pingsan maupun menyentaknyentak. Status epileptikus merupakan kejang yang paling serius, dimana kejang terjadi terus menerus, tidak berhenti. Kontraksi otot sangat kuat, tidak mampu bernafas sebagaimana mestinya dan muatan listrik di dalam otaknya menyebar luas. Jika tidak segera ditangani, bisa terjadi kerusakan jantung dan otak yang menetap dan penderita bisa meninggal. Gejala kejang berdasarkan sisi otak yang terkena
Sisi otak yg terkena
Gejala
Lobus frontalis
Kedutan pada otot tertentu
Lobus oksipitalis
Halusinasi kilauan cahaya
8
Lobus parietalis
Mati rasa atau kesemutan di bagian tubuh tertentu
Lobus temporalis
Halusinasi gambaran dan perilaku repetitif yang kompleks misalnya berjalan berputar-putar
Lobus temporalis anterior
Gerakan mengunyah, gerakan bibir mencium
Lobus temporalis sebelah dalam
anterior Halusinasi bau, baik yg menyenangkan maupun yg tidak menyenangkan
DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala-gejala yang disampaikan oleh orang lain yang menyaksikan terjadinya serangan epilepsi pada penderita.
EEG (elektroensefalogram) merupakan pemeriksaan yang mengukur aktivitas listrik di dalam otak. Pemeriksaan ini tidak menimbulkan rasa sakit dan tidak memiliki resiko. Elektroda ditempelkan pada kulit kepala untuk mengukur impuls listrik di dalam otak. Setelah terdiagnosis, biasanya dilakukan pemeriksaan lainnya untuk menentukan penyebab yang bisa diobati. Pemeriksaan darah rutin dilakukan untuk: - mengukur kadar gula, kalsium dan natrium dalam darah - menilai fungsi hati dan ginjal - menghitung jumlah sel darah putih (jumlah yang meningkat menunjukkan adanya infeksi). EKG (elektrokardiogram) dilakukan untuk mengetahui adanya kelainan irama jantung sebagai akibat dari tidak adekuatnya aliran darah ke otak, yang bisa menyebabkan seseorang mengalami pingsan. Neuroimaging Yang termasuk dalam pemeriksaan neuroimaging antara lain adalah CT-scan dan MRI kepala.
Pemeriksaan CT scan dan MRI dilakukan untuk menilai adanya tumor atau kanker otak, stroke, jaringan parut dan kerusakan karena cedera kepala. Pemeriksaan ini tidak dianjurkan pada kejang demam yang baru terjadi untuk pertama kalinya. Kadang dilakukan pungsi lumbal utnuk mengetahui apakah telah terjadi infeksi otak.
Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan seperti pemeriksaan darah rutin, kadar elektrolit, kalsium, fosfor, magnsium, atau
9
gula darah tidak rutin dilakukan pada kejang demam pertama. Pemeriksaan laboratorium harus ditujukan untuk mencari sumber demam, bukan sekedar sebagai pemeriksaan rutin.
PENGOBATAN Ada dua mekanisme obat epilepsi yang penting yaitu dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dan dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Obat epilepsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epileptic seizure). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan antiepilepsi; sebab obat ini jarang digunakan untuk gejala kejang/konvulsi penyakit lain. Pasien perlu berobat secara teratur. Pasien atau keluarganya dianjurkan untuk membuat catatan tentang datangnya waktu bangkitan epilepsi. Pemeriksaan neurologik disertai EEG perlu dilakukan secara berkala. Di samping itu perlu berbagai pemeriksaan lain untuk mendeteksi timbulnya efek samping sedini mungkin yang dapat merugikan, antara lain pemeriksaan darah, kimia darah, maupun kadar obat dalam darah. Fenitoin dan karbamazepin merupakan obat pilihan utama untuk pengobatan epilepsi kecuali terhadap epilepsi petit mal. Jika penyebabnya adalah tumor, infeksi atau kadar gula maupun natrium yang abnormal, maka keadaan tersebut harus diobati terlebih dahulu. Jika keadaan tersebut sudah teratasi, maka kejangnya sendiri tidak memerlukan pengobatan. Jika penyebabnya tidak dapat disembuhkan atau dikendalikan secara total, maka diperlukan obat anti-kejang untuk mencegah terjadinya kejang lanjutan. Sekitar sepertiga penderita mengalami kejang kambuhan, sisanya biasanya hanya mengalami 1 kali serangan. Obat-obatan biasanya diberikan kepada penderita yang mengalami kejang kambuhan. Status epileptikus merupakan keadaan darurat, karena itu obat anti-kejang diberikan dalam dosis tinggi secara intravena. Obat anti-kejang sangat efektif, tetapi juga bisa menimbulkan efek samping. Salah satu diantaranya adalah menimbulkan kantuk, sedangkan pada anak-anak menyebabkan hiperaktivitas. Dilakukan pemeriksaan darah secara rutin untuk memantau fungsi ginjal, hati dan sel -sel darah. Obat anti-kejang diminum berdasarkan resep dari dokter. Pemakaian obat lain bersamaan dengan obat anti-kejang harus seizin dan sepengetahuan dokter, karena bisa merubah jumlah obat anti-kejang di dalam darah.
10
Keluarga penderita hendaknya dilatih untuk membantu penderita jika terjadi serangan epilepsi. Langkah yang penting adalah menjaga agar penderita tidak terjatuh, melonggarkan pakaiannya (terutama di daerah leher) dan memasang bantal di bawah kepala penderita. Jika penderita tidak sadarkan diri, sebaiknya posisinya dimiringkan agar lebih mudah bernafas dan tidak boleh ditinggalkan sendirian sampai benar-benar sadar dan bisa bergerak secara normal. Jika ditemukan kelainan otak yang terbatas, biasanya dilakukan pembedahan untuk mengangkat serat-serat saraf yang menghubungkan kedua sisi otak ( korpus kalosum). Pembedahan dilakukan jika obat tidak tidak berhasil berhasil mengatasi mengatasi epilepsi epilepsi atau efek sampingny sampingnyaa tidak dapat dapat ditoleransi. ditoleransi. Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati kejang
Obat
Jenis epilepsi
Efek samping yg mungkin terjadi
Karbamazepin Generalisata, parsial
Jumlah sel darah putih & sel darah merah berkurang
Etoksimid
Petit mal
Jumlah sel darah putih & sel darah merah berkurang
Gabapentin
Parsial
Tenang
Lamotrigin
Generalisata, parsial
Ruam kulit
Fenobarbital
Generalisata, parsial
Tenang
Fenitoin
Generalisata, parsial
Pembengkakan gusi
Primidon
Generalisata, parsial
Tenang
Valproat
Kejang infantil, petit Penambahan berat badan, rambut rontok mal
Obat saraf golongan antikonvulsan / obat epilepsi
Obat antikonvulsi atau antiepilepsi berdasarkan cara kerjanya dibagi mnejadi 2 yaitu
11
1. Dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi 2. Dengan mencegah terjadnya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Obat epilepsi terbagi dalam 8 golongan.
1. Golongan Hidantoin: Fenitoin, Mefenotoin, Etotoin. Indikasi obat golongan ini adalah epilepsi umum tonik-klonik (grandmal epilepsi) dan bangkitan parsial atau fokal. Efek samping yang dapat terjadi adalah pada susunan saraf pusat (ataksia, nistagmus, sukar bicara, tremor dan ngantuk), saluran cerna dan gusi (nyeri ulu hati, anoreksia, mual dan muntah serta pembesaran gusi), Kulit (ruam morbiliform) dan hepatotoksik (ikterik) serta anemia megaloblastik. Fenitoin/Phenytoin biasa dalam bentuk garamnya yaitu Phenytoin Na dengan sediaan kapsul 50 mg dan 100 mg, serta ampul untuk suntik 100mg/2 ml. 2. Golongan Barbiturat: Fenobarbital, Primidon. Selain sebagai antikonvulsi, obat ini juga digunakan digunakan sebagai sebagai hipnotik-sedatif hipnotik-sedatif.. Fenobarbital digunakan untuk terapi bangkitan tonik-klonik atau berbagai bangkitan parsial atau fokal. Efek samping fenobarbital relatif kecil berupa ruam kulit. Primidon digunakan untuk semua bentuk bangkitan atau epilepsi, kecuali epilepsi jenis petit mal. Efek samping yang dapat terjadi berupa kantuk, ataksia, pusing, sakit kepala, mual, ruam kulit , anoreksia dan impotensi. Fenobarbital atau Phenobarbital tersedia dalam bentuk garamnya untuk sediaan suntik dengan kemasan ampul 200 mg / 2 ml. Juga ada yang dikombinasi dengan golongan hidantoin (Diphenylhidantoin) tersedia dalam bentuk tablet. 3. Golongan Oksazolidindion: Trimetadion. Indikasi obat ini adalah epilepsi jenis petit mal (bangkitan lena). Disamping itu trimetadion juga bersifat hipnotik dan analgesik. Efek samping ringan berupa ngantuk, dan ruam kulit. Disamping itu dapat juga terjadi gangguan fungsi hati, darah dan ginjal. 4. Golongan Suksinimid: Etosuksimid, Karbamazepin, Ox Carbazepine 12
Efek antikonvulsi suksimid sama dengan trimetadion. Indiasi penggunaan obat ini adalah epilepsi tipe petit mal. Efek samping berupa mual, sakit kepala, kantuk, dan ruam kulit. Karbamazepin selain mempunyai efek antikonvulsif obat ini juga memperbaiki kewaspadaan dan perasaan. Selain itu juga mempunyai efek analgesia selektif dan digunakan pada pengobatan tabes dorsalis dan neuropati lainnya. Obat ini digunakan untuk mengatasi semua bangkitan epilepsi kecuali epilepsi tipe petit mal dan digunakan secara luas di Amerika Serikat. Efek samping yang dapat terjadi adalah pusing, vertigo, ataksia, penglihatan kabur, mual, muntah dan gangguan darah. 5. Golongan Benzodiazepin: Diazepam, Klonazepam, Nitrazepam, Levetiracetam Selain untuk antikonvulsi obat ini uga dipakai sebagai antiansietas. Diazepam intravena merupakan obat terpilih untuk status epileptikus dan merupakan obat antikonvulsi yang paling banyak dipakai. Obat ini digunakan untuk kejang umum maupun fokal. Efek samping yang dapat terjadi adalah obstruksi saluran nafas oleh lidah akibat relaksasi otot, depresi nafas hingga apneu, hipotensi, henti jantung dan ngantuk. Klonazepam dan nitrazepam digunakan untuk epilepsi tipe mioklonik, akinetik dan spasme. Efek samping berupa ngantuk, ataksia dan gangguan kepribadian. 6. Golongan Asam Valproat dan garamnya (Divalproex Na) Mekanisme kerja asam valproat didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat (GABA) di otak. Indikasi pemberian obat ini adalah epilepsi petit mal, mioklonik dan tonik-klonik. Efek samping yang terjadi adalah gangguan saluran cerna, berupa mual dan muntah susunan saraf pusat (ngantuk, ataksia, tremor), gangguan fungsi hati, ruam kulit dan alopesia. 7. Golongan Phenyltriazine; Lamotrigine Lamotrigine dapat menyebabakan ruam yang berakibat fatal sehingga menimbulkan cacat atau kematian. Beritahu dokter anda kalau anda minum juga obat golongan asam valproat, karena obat golongan ini dapat meningkatkan efek samping Lamotrigine. Selain sebagai obat epilepsi juga digunakan untuk memperpanjang periode serangan pada penderita depresi, mania dan perasaan yang abnormal lainnya pada penderita bipolar I. 8. Golongan Gabapentin dan turunannya (Pregabalin) Pregabalin digunakan untuk mengontrol serangan epilepsi. Obat epilepsi ini tidak menyembuhkan epilepsi dan hanya akan bekerja untuk mengontrol serangan epilepsi sepanjang minum obat epilepsi ini. Obat ini juga digunakan untuk nyeri syaraf yang disebabkan penyakit herpes (post herpetic neuralgia) dan nyeri akibat kerusakan syaraf karena diabetes. Pregabalin baru tersedia dalam bentuk kapsul 75 mg.
13
9. Lainnya: Fenasemid, Topiramate Topiramate merupakan obat epilepsi baru dengan sediaan tablet 25 mg, 50 mg dan 100 mg juga dalam bentuk kapsul sprinkle 15 mg, 25 mg dan 50 mg. Diminum sebelum atau sesudah makan dengan air segelas penuh. Prinsip pengobatan epilepsi adalah (1) melakukan pengobatan kausal (penyebab) misalnya pembedahan pada tumor serebri, (2) menghindari faktor pencetus suatu bangkitan, misalnya alkohol, emosi dan kelelahan fisik maupun mental, (3) penggunaan antikonvulsi. Kriteria obat epilepsi yang baik adalah (1) dapat menekan bangkitan, (2) memiliki batas keamanan yang lebar, (3) satu jenis obat yang dapat menekan semua jenis bangkitan dan bekerjalangsung pada fokus bangkitan, (4) diberikan peroral dan masa kerja panjang, tidak menimbulkan gejala putus obat, (5) harganya murah.
DIAZEPAM Diazepam (Farmakope (Farmakope Indonesia edisi ketiga 1979;hal 211) Sinonim: 7-klor 1-3 dihidro 1-metil 5-fenil 5- fenil 2H 1,4 benzoldiazepin 2-on. Rumus molekul: C16H13ClN2O Berat molekul: 284,74 Diazepam mengandung tidak kurang dari 99% dan tidak lebih dari 101% C16H13ClN2O dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Profil Farmakokinetika http://yosefw.wordpress.com/2008/03/26/metabolit-aktif-diazepam/ Absorpsi: Absorpsi: Jika digunakan untuk mengobati ansietas atau gangguan tidur, hipnotik-sedatif biasanya diberikan peroral. Benzodiazepin merupakan obatobat basa lemah dan diabsorpsi sangat efektif pada PH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Kecepatan absorpsi benzodiazepine yang diberikan per oral berbeda tergantung pada beberapa factor termasuk sifat kelarutannya dalam lemak. 14
Distribusi: Distribusi: Transpor hipnotik sedative didalam darah adalah proses dinamika dimana banyaknya molekul obat masuk dan meninggalkan jaringan tergantung pada aliran darah, tingginya konsentrasi, dan permeabilitas. Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 dan DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 - 99% dan DMDZ 97%. Didistribusi secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI. Biotransformasi: Biotransformasi: Metabolisme hati yang bertanggung jawab terhadap pembersihan atau eliminasi dari semua benzodiazepine. Beberapa produk metabolismenya bersifat aktif sebagai depresan SSP. Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam & oksazepam. oks azepam. Ekskresi: Ekskresi: Metabolit benzodiazepine dan hipnotik-sedatif lain yang larut dalam air diekskresikan terutama melalui ginjal. Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam dengan rata-rata t1/2-nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. NDesmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri. NDesmetildiazepam Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh.
15
Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipidsoluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100μg/L, 50- 100μg/L, tetapi ini juga tergantung pada sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term dengan konsentrasi 300-400μg/L. 300- 400μg/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal ini mungkin dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2 N-Desmetildiazepam yang yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam N-Desmetildiazepam sebagai metabolit aktif aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma (98%- 99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.
16
Farmakodinamik (Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik . Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC)
Mekanisme kerja: Pengikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel akan membuka salutan klorida, meningkatkan efek konduksi korida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah menurunkan potensi postsinaptik dari am bang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membrane sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajar dengan neuron GABA. Peningkatan benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. (Mycek, 2001) Diazepam bekerja pada reseptor di otak yang disebut reseptor GABA. Hal ini menyebabkan pelepasan neurotransmitter neurotransmitter yang disebut GABA di dalam dalam otak. Neurotransmiter merupakan bahan kimia yang disimpan dalam sel-sel saraf di otak dan sistem saraf. Mereka yang terlibat dalam transmisi pesan antara sel saraf. GABA adalah neurotransmitter yang berfungsi sebagai alami 'saraf-menenangkan' agen. Ini membantu menjaga aktivitas saraf di otak seimbang, dan terlibat dalam mendorong kantuk, mengurangi kecemasan dan relaksasi otot. Sebagai diazepam meningkatkan aktivitas GABA dalam otak, meningkatkan efek menenangkan dan hasil dalam kantuk, penurunan kecemasan dan relaksasi otot. Efek terhadap organ a. Sedasi: Sedasi dapat didefinisikan sebagai penurunan respons terhadap tingkat stimulus yang tetap dengan penurunan dalam aktivitas dan ide spontan. Perubahan tingkah laku ini terjadi pada dosis efektif hipnotik sedative yang terendah. b. Hipnotis: Berdasarkan definisi, semua hipnoik sedative akan menyebabkan tidur jika diberikan pada dosis yang cukup tinggi.
17
c. Anastesi: Benzodiazepin tertentu, termasuk diazepam dan midazolam telah digunakan secara intravena dala anastesi. Benzodiazepin yang digunakan dalam dosis tinggi sebagai pembantu untuk anastesi umum, bisa menyebabkan menetapnya depresi respirasi pasca anastesi. Hal ini mungkin berhubungan dengan waktu paruhnya yang relative lama dan pembentukan pembentukan metabolit aktif. d. Efek antikonvulsi: Kebanyakan hipnotik sedative sanggup menghambat perkembangan dan penyebaran aktivitas epileptiformis dalam susunan saraf pusat. Ada sejumlah selektivitas pada obat tertentu yang dapat menimbulkan efek antikonvulsi tanpa depresi susunan saraf pusat yang jelas sehingga aktivitas fisik dan mental relative tidak dipengaruhi. Diazepam mempunyai kerja selektif yang berguna di klinik untuk menanggulangi keadaan bangkitan kejang. e. Relaksasi otot: Benzodiazepin merelaksasi otot volunter yang berkontraksi pada penyakit sendi atau spasme otot. f. Efek pada fungsi respirasi dan kardiovaskular: Pada dosis terapeutik dapat menimbulkan depresi pernapasan pada penderita paru obstruksi.
AMINOPHYLLIN
NAMA DAGANG - Amicain
- Aminophyllinum
- Phyllocontin
DOSIS Cara pemberian :
1. Oral : dapat digunakan bersama dengan makanan 2. Intravenous: * Dapat diberikan dengan injeksi lambat IV bolus atau dapat diberikan dengan IV infus * Jangan dicampur dengan obat lain didalam syringe 18
* Hindari penggunaan obat-obat yang tidak stabil dalam suasana asam bersamaan dengan aminofilin * Jangan digunakan jika terdapat kristal yang terpisah dari larutan * Jangan digunakan jika larutan tidak jernih. DOSIS :
Dewasa : Asma akut berat yang memburuk dan belum mendapat terapi dengan Teofilin. Injeksi IV pelan : 250-500mg (5 mg/kg) (diinjeksikan lebih dari 20 menit) dengan monitoring ketat, selanjutnya dapat diikuti dengan dosis pada asma akut berat. Dewasa : Asma akut berat : IV infus 500 mcg/kg/jam (dengan monitoring ketat) disesuaikan dengan konsentrasi plasma Teofilin. Anak-anak : Asma akut berat yang memburuk dan belum mendapat terapi dengan Teofilin. Injeksi IV pelan : 5 mg/kg (diinjeksikan lebih dari 20 menit) dengan monitoring ketat, selanjutnya dapat diikuti dengan dosis pada asma akut berat. Anak-anak : Asma akut berat: IV infus: anak usia 6 bulan - 9 tahun 1mg/kg/jam anak usia 10 16 tahun 800 mcg/kg/jam disesuaikan dengan konsentrasi teofilin dalam plasma.
INDIKASI Asma dan penyakit paru obstruksi kronis KONTRAINDIKASI Hipersensitivitas terhadap teofilin dan ethylendiamine EFEK SAMPING
Efek samping yang sering terjadi : Saluran cerna : diare, mual dan muntah; Neurologi : pusing, sakit kepala, insomnia, dan tremor; Renal : diuresis; Efek samping serius : Cardiovascular : Atrial fibrilasi, Bradiaritmia apabila administrasi terlalu cepat
dapat
menyebabkan
Cardiac
arrest,
Takiaritmia
Dermatologic
:
Erythroderma;
Gastrointestinal : Necrotizing enterocolitis in fetus OR newborn; Immunologic : Immune hypersensitivity reaction; Neurologic : perdarahan pada intracranial, kejang. 19
INTERAKSI Dengan Obat Lain :
Obat-obat yang dapat meningkatkan kadar Teofilin: Propanolol, Allopurinol (>600mg/day), Erythromycin, Cimetidin, Troleandomycin, Ciprofloxacin (golongan Quinolon yang lain), kontrasepsi oral, Beta-Blocker, Calcium Channel Blocker, Kortikosteroid, Disulfiram, Efedrin, Vaksin Influenza, Interferon, Makrolida, Mexiletine, Thiabendazole, Hormon Thyroid, Carbamazepine, Isoniazid, Loop diuretics. Obat lain yang dapat menghambat Cytochrome P450 1A2, seperti: Amiodaron, Fluxosamine, Ketoconazole, Antibiotik Quinolon). Obat-obat yang dapat menurunkan kadar Teofilin: Phenytoin, obat-obat yang dapat menginduksi CYP 1A2 (seperti: Aminoglutethimide, Phenobarbital, Carbamazepine, Rifampin), Ritonavir, IV Isoproterenol, Barbiturate, Hydantoin, Ketoconazole, Sulfinpyrazone, Isoniazid, Loop Diuretic, Sympathomimetics. Dengan Makanan :
Hindari konsumsi Caffein yang berlebihan. Hindari diet protein dan karbohidrat yang berlebihan. Batasi konsumsi charcoal-broiled foods MEKANISME KERJA
Teofilin, sebagai bronkodilator, memiliki 2 mekanisme aksi utama di paru yaitu dengan cara relaksasi otot polos dan menekan stimulan yang terdapat pada jalan nafas (suppression of airway stimuli). Mekanisme aksi yang utama belum diketahui secara pasti. Diduga efek bronkodilasi disebabkan oleh adanya penghambatan 2 isoenzim yaitu phosphodiesterase (PDE III) dan PDE IV. Sedangkan efek selain bronkodilasi berhubungan dengan aktivitas molekular yang lain. Teofilin juga dapat meningkatkan kontraksi otot diafragma dengan cara peningkatan uptake Ca melalui Adenosin-mediated Chanels
PARAMETER MONITORING
1. Penurunan gejala asma 2. Test fungsi paru 3. Serum Teofilin (rentang normal: 10-20 mcg/mL).
20
STABILITAS PENYIMPANAN
Sediaan oral: Tablet harus di simpan pada suhu ruang 20°C-25°C, terlindung cahaya dan lembab. Sediaan parenteral: Simpan pada suhu 15°C-30°C, terlindung dari cahaya. Simpan dalam kardus sampai pada waktu ingin digunakan. Aminofilin merupakan larutan yang stabil pada suhu ruangan. Pada pH 3.5-8.6, stabilitas dalam suhu kamar pada konsentrasi tidak kurang dari 40 mg/mL dapat dijaga hingga 48 jam. Stabilitas Aminofilin dalam plastic syringes ± 5 jam. Aminofilin bersifat basa (pH sekitar 8.8) sehingga memiliki kecenderungan untuk meluluhkan plastik dan karet, oleh karena itu tidak direkomendasikan penyimpanan dalam plastic syringes dalam waktu lama. Larutan tidak boleh digunakan bila terjadi perubahan warna atau bila terbentuk kristal. INFORMASI PASIEN
Kegunaan obat : Penggunaan obat: sesuai yang dianjurkan doker; dapat diminum pada saat perut kosong atau bersama makanan. Bila diminum pada saat perut kosong, maka seterusnya diminum pada saat perut kosong, bila diminum bersama makanan maka seterusnya diminum bersama makanan. Bila lupa minum obat: Gunakan secepatnya pada saat ingat. Bila saat ingat, sudah hampir waktunya untuk minum dosis berikutnya, maka tidak perlu minum dosis sebelumnya, cukup minum dosis berikutnya. Jangan mendobel dosis. Penyimpanan obat : Tanyakan pada dokter atau apoteker mengenai obat dan makanan lain yang perlu dihindari. Konsultasikan ke dokter bila terjadi efek samping. Injeksi Obat dan makanan apa yang harus dihindari. Beritahukan pada dokter obat, makanan, vitamin atau herbal apa saja yang sedang digunakan. Bila mengalami efek samping, beritahukan pada dokter.
ALAT dan BAHAN Alat: - Alat suntik - Timbangan - Sarung tangan - Stopwatch Bahan: - Tikus dua ekor - Injeksi diazepam - Injeksi Aminophyllin
21
PROSEDUR KERJA Tikus Pertama
1. Tikus diambil dari kandang. 2. Tikus ditimbang. 3. VAO tikus dihitung. 4. Tikus diinjeksikan diazepam secara intraperitoneal. 5. Pengamatan dilakukan sampai menit ke-45. Setelah itu, suntikkan aminophyllin secara intra peritoneal, lalu amati kejang yang terjadi pada tikus. 6. Catat waku dan efek yang terjadi. Tikus Kedua
1. Tikus diambil dari kandang. 2. Tikus ditimbang. 3. VAO tikus dihitung. 4. Tikus diinjeksikan aminophyllin secara intra peritoneal, lalu amati kejang yang terjadi pada tikus. 5. Catat waku dan efek yang terjadi.
HASIL PERCOBAAN
Tikus ditimbang
Injeksi intraperitoneal
22
TIKUS PERTAMA Diazepam
VAO = Berat (kg) x Dosis (mg/KgBB) Konsentrasi (mg/ml) = 0,295 kg x 15 mg/KgBB 5 mg/ml = 0,885 ml Aminophyllin
VAO = Berat (kg) x Dosis (mg/KgBB) Konsentrasi (mg/ml) = 0,295 kg x 350 mg/KgBB 24 mg/ml = 4,3 m TIKUS KEDUA
Aminophyllin
VAO = Berat (kg) x Dosis (mg/KgBB) Konsentrasi (mg/ml) = 0,267 kg x 350 mg/KgBB 24 mg/ml = 3,89 ml
23
Tabel Pengamatan TIKUS PERTAMA
TIKUS KEDUA
4’
Mulai diam
11’
Diam diberi respon
5’
Mulai kejang (Otot tangan kiri dan kaki kejang ; mata merem ; denyut cepat)
27’
Kaki lemah
6’. 20”
Cegukan
33’
Mengantuk
7’
Badan Kejang
38’
Denyut jantung lemah, tidak ada refleks respon sama sekali (tidur)
7’. 22”
Pucat, kepala dan leher membiru
47’
Suntik Aminophyllin (tikus bangun)
8’. 10”
Lidah keluar, jari jari telungkup, mata melotot.
58’
Menggeliat, mata berkedap-kedip, kaki dan tangan sangat pucat.
9’. 40”
Kaki dan tangan membiru, tikus mati
1 jam
Badan meloncat 1x; kaki dan tangan kejang sebentar, mata merem, tikus mati
PEMBAHASAN Epilepsi merupakan gangguan kronik ditandai dengan pelepasan muatan listrik spontan abnormal dari neuron kortikal dengan atau tanpa gangguan kesadaran. Diazepam digunakan untuk keadaan konvulsi khusus yaitu untuk bangkitan tinic klonik atau atau Grand Mal (generalized (generalized tonic
klonic) status
epileptikus. Diazepam menimbulkan gangguan saraf pusat yaitu efek sedasi.
24
Kejang disebabkan karena ada ketidakseimbangan antara pengaruh inhibisi dan eksitatori pada pada otak. Mekanisme kerja dari diazepam sebagai sebagai antiepilepsi yaitu peningkatan inhibisi GABA. Pada praktikum kali ini menggunakan 2 tikus sebagai hewan percobaan. Tikus kedua hanya diberi aminophyllin secara intraperitoneal dengan dosis 350mg/kk BB dengan konsentrasi 24 mg/ml. VAO yang disuntikkan pada tikus kedua yaitu 3,89 ml. VAO yang disuntikkan melebihi batas volume maksimum pemberian obat pada tikus secara intraperitoneal yaitu 3ml. Pada tikus kedua terjadi Kejang konvulsif (kejang tonik-klonik, tonik-klonik, grand mal)) biasanya dimulai dengan kelainan muatan listrik pada daerah otak yang mal terbatas. Muatan listrik ini segera menyebar ke daerah otak lainnya dan menyebabkan seluruh daerah mengalami kelainan fungsi. Pada kejang konvulsif, terjadi penurunan kesadaran sementara, kejang otot yang hebat dan sentakan-sentakan di seluruh tubuh, kepala berpaling ke satu sisi, gigi dikatupkan
kuat-kuat
dan
hilangnya
pengendalian
kandung
kemih.
Sesudahnya penderita bisa mengalami sakit kepala, linglung sementara dan merasa sangat lelah. Biasanya penderita tidak dapat mengingat apa yang terjadi selama kejang. Status epileptikus merupakan kejang yang paling serius, dimana kejang terjadi terus menerus, tidak berhenti. Kontraksi otot sangat kuat, tidak mampu bernafas sebagaimana mestinya dan muatan listrik di dalam otaknya menyebar luas. Jika tidak segera ditangani, bisa terjadi kerusakan jantung dan otak yang menetap dan penderita bisa meninggal. meninggal. Tikus yang pertama diberikan diazepam terlebih dahulu setelah 45 menit baru disuntikkan aminophyllin. Waktu ini didasarkan pada waktu paruh diazepam yaitu sekitar 30 menit. Pemberian diazepam pada awal 30-40 menit merupakan terapi untuk antikejang. Diazepam digunakan untuk mengatasi status epileptikus yaitu suatu keadaan darurat yang membahayakan jiwa, yang memerlukan penatalaksaan kardiovaskular yang cepat, pernapasan, dan metabolic serta memerlukan pemberian antiepilepsi intravena. Namun, diazepam memberikan efek yang tidak baik yaitu efek sedasi dan efek toleransinya bila dipakai beberapa bulan. Sedangkan amnophyllin dengan dosis yang besar dapat menyebabkan efek samping kejang. Pemberian diazepam dapat menghindari terjadinya status epileptikus sehingga kejang yang terjadi tidak sehebat kejang pada tikus pertama. Kemungkinan pada tikus kedua terjadi kejang Petit mal. Cirinya serangan yang singkat, antara beberapa 25
detik sampai setengah menit dengan penurunan kesadaran ringan tanpa kejang-kejang. Gejalanya berupa keadaan termangu-mangu (pikiran kosong, kehilangan respon sesaat), muka pucat, pembicaraan terpotong-potong atau mendadak berhenti mendadak. Kejang terjadi sesaat sebelum tikus tersebut mati.
KESIMPULAN Pemberian diazepam pada awal 30-40 menit merupakan terapi untuk antikejang. Pada tikus pertama terjadi kejang konvulsif dengan gejala…………. Pada tikus kedua terjadi kejang petit mal dengan gejala ………… Semua tikus mati karena pemberian dosis aminophyllin yang terlalu tinggi dan VAO yang disuntikkan secara intraperitoneal melebihi batas volume pemberian secara ip pada tikus yaitu sebanyak s ebanyak 3ml.
DAFTAR PUSTAKA Martindale edisi 35 Nurmeilis, dkk. 2009. Penuntun Praktikum Farmakologi. Program Studi Farmasi FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. Katzung, Bertram G, (2004), Basic & clinical pharmacology, 9th Edition, Lange Medical Books/Mcgraw-Hill: New York, Hal : 6, 152 (e-book version of the text). Universitas Indonesia. 2008. Farmakologi dan Terapi. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Anonim,www.medicastore, 2006 http://bahayadiabetes.com/index.php?option=com_content&view=article&id=61:furosemide &catid=34:bahaya-hipertesi&Itemid=69 http://www.drugs.com/pdr/furosemide.html http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682858.html http://www.medicinenet.com/furosemide/article.htm http://medicastore.com/obat/2420/FUROSEMID.html
26
