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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES QUÍMICA-ACTIVIDAD CUALITATIVAS BIOLÓGICA ESTRUCTURA 1. INTRODUCCIÓN 2. MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR 3. CRITERIOS SISTEMÁTICA CLÁSICOS DE UNIDADES PARA LAESTRUCTURALES MODIFICACIÓN 4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.

Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM

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1. INTRODUCCIÓN TEMA9-SAR - slide pdf.c om

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que se sospechó, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad bloqueante neuromuscular del curare podía deberse a su carácter de derivado del amonio cuatemario y que la actividad hipnótica de los alcoholes alifáticos estaba relacionada con su peso molecular, se hizo evidente que el efecto fisiológico de una molécula está en función de su estructura. Esta relación se Desde

denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativa. OBJETIVO

del tema: analizar cómo se llega a establecer una relación

cualitativa así como los criterios que se utilizan para modificar laestructura-actividad, estructura de un fármaco prototipo. La

modificación estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su actividad farmacológica principal, a fin de disponer de fármacos más selectivos y menos tóxicos, con mejor farmacocinética o sin problemas de formulación farmacéutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas. Este proceso es prácticarnente indispensable en el desarrollo de cualquier fármaco.



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1. INTRODUCCIÓN

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Si

no llegan a conseguirse análogos de gran actividad, las correlaciones cualitativas y cuantitativas que pueden establecerse entre las modificaciones estructurales realizadas y los datos de la actividad biológica son de gran utilida para avanzar en el conocimiento del grupo farmacóforo.

FARMACÓFORO:



porción de la estructura de un fármaco que interactúa con

su diana farmacológica y, por tanto, explica la acción biológica a nivel molecular. HO

HO

NH2

HO

NH2

HO

Las

interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas, por lo que es frecuente que sólo una pequeña parte de la estructura del fármaco esté implicada en la interacción. La definición de los distintos grupos farmacóforos es esencial para el diseño de fármacos, y constituye uno de los principales objetivos de la Química Farmacéutica. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM


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1. INTRODUCCIÓN


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Grupos farmacóforos de algunas familias de fármacos.



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1. INTRODUCCIÓN


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Grupos farmacóforos de algunas familias de fármacos.



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1. INTRODUCCIÓN


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El grupo farmacóforo se puede definir por la existencia de unas determinadas características geométricas. Por ejemplo, el examen de algunos compuestos antitumorales, como la CAMPTOTECINA y la ESTREPTONIGRINA, llevó a la conclusión de que todos ellos presentaban un triángulo con dimensiones semejantes, en cuyos vértices se situaban dos átomos he oxígeno y uno de nitrógeno. Esta hipótesis impulsó la síntesis de compuestos como la

MITOXANTRONA (activos como antitumorales).



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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES QUÍMICA-ACTIVIDAD CUALITATIVAS BIOLÓGICA ESTRUCTURA 1. INTRODUCCIÓN 2.

MODALIDADES DEL MODIFICACIÓN MOLECULAR

PROCEDIMIENTO

DE

3. SISTEMÁTICA CRITERIOS DE CLÁSICOS UNIDADES PARA ESTRUCTURALES LA MODIFICACIÓN 4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.



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2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR 2.1. Simplificación del prototipo 2.2. Asociación de dos moléculas 2.3. Replicación moduladora

2.1. Simplicación del prototipo

un método, conocido tradicionalmente como VARIACIÓN ESTRUCTURAL DISYUNTIVA, que se aplica fundamentalmente a productos naturales de estructura compleja. En algunos casos la simplificación de la estructura supone la pérdida de la actividad biológica. Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgésicos (analgésicos narcóticos) que pueden considerarse análogos simplificados de la morfina De la comparación de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la Es

actividad analgésica de la morfina está asociada a la presencia de un anillo bencénico unido a un carbono cuaternario y éste a una amina terciaria a través de una cadena de dos carbonos; este fragmento es el farmacóforo del grupo de los hipnoanalgésicos. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM


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20/05/2008 9:452-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR

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2.1. SIMPLIFICACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE HO HO

A H3C

A

CH3

Levorfanol

CH3

B

Representante de los morfinanos

N

B H3C

D

N

C

D

HO CH3

CyE

Pentazocina

HO

E HO

Representante de los benzomorfanos

A

N CH3

O E

A

B

N D

B, C y E

HO

C HO

CH3

Farmacóforo

Morfina B, C, D y E

N EtO2C

CH3

O

D

Metadona

A

Meperidina

CH3

Representante de las fenilpiperidinas

N H3C

H2C

OC

C6H5

Representante de las difenilpropilaminas

CH3

CH3



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De

la comparación de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la actividad analgésica de la morfina está asociada a la presencia de un ANILLO BENCÉNICO UNIDO A UN CARBONO

CUATERNARIO Y ÉSTE A UNA AMINA TERCIARIA A TRAVÉS DE UNA CADENA DE DOS CARBONOS; este fragmento es el farmacóforo del grupo de los hipnoanalgésicos.



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En


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casos esporádicos, el proceso es el inverso y la estructura del

prototipo, en vez de simplificase, se hace más compleja. Esto ocurre, por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgésico análogo a la morfina que posee un ciclo adicional. Estos análogos se obtienen partiendo de tebaína a través de reacciones de Diels-Alder.

Hipnoanalgésico análogo a la morfina con estructura más compleja. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM


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2.2. ASOCIACIÓN DE DOS MOLÉCULAS A

veces, asocianestructura dos o más fármacos, a través de enlaces covalentes, para formar unase nueva que potencie la acción de ambos fármacos (FÁRMACOS GEMELOS, O HÍBRIDOS). Por

ejemplo, el analgésico aspirina y el paracetamol.

HO

benorilato

HO

O

O O

Duplicación O

O O

O

Aspirina

procede de la unión covalente de la

O O

OH

Diaspirina



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2.2. ASOCIACIÓN DE DOS MOLÉCULAS En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas acciones sean complementarias, como sucede con el compuesto representado.



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2.3. Replicación moduladora Consiste

en la modificación sistemática de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo. Normalmente,

la actividad farmacológica del prototipo se mantiene, pero en algunos casos se descubre en un análogo un nuevo perfil farmacológico. Como

esta metodología es la que se utiliza con mayor frecuencia para la optimización de un prototipo, se comentará más ampliamente en los siguientes apartados.



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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES QUÍMICA-ACTIVIDAD CUALITATIVAS BIOLÓGICA ESTRUCTURA 1. INTRODUCCIÓN 2. MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR 3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 3.1. Homología y ramificaciónes de cadena 3.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional 3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía 3.5. Bioisosterismo

3.1. Homologia y ramificaciones de cadena Un homólogo de un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición (o sustracción) de un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompañado de un aumento (o disminución) de lipofilia.



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES

3.1. Homologia y ramificaciones de cadena Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la actividad biológica de compuestos de una serie homóloga, algunos de los comportamientos más comunes son los siguientes: a) Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad farmacológica crezca, al aumentar el número de carbonos, hasta alcanzar un máximo a partir del cual vuelve a disminuir (la actividad está ligada a la lipofilia), como en el caso de estructuralmente inespecíficos.

ciertos fármacos

actividad bactericida de los alcoholes saturados y el número de átomos de carbono. En estos Un ejemplo lo tenemos en la relación entre la

compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un máximo en un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.



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b) En el caso de los fármacos que homologación tiene éxito únicamente

se unen a una diana específica, la si el cambio de dimensiones de la molécula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unión Poranalgésicos ejemplo, tanto la meperidina como su homólogo, la etoheptazina, al receptor. son

Ejemplo de diseño de análogos por homología. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM


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Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia crítica.

Determinación de la distancia óptima entre dos sustituyentes por homologación.



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A veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a una meseta, manteniéndose más o menos constante para varios términos de la serie y descendiendo después. Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuatemario (antihipertensores). Su actividad es máxima cuando los catiónicos están separados por el 4,5receptor ó 6 carbonos, distancia que nitrógenos permite el acoplamiento óptimo con nicotínico de acetilcolina, que es la diana en la que actúan. Este comportamiento se puede atribuir a la necesidad de que se formen dos enlaces entre el fármaco y su receptor, con participación de los dos grupos amonio.



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Si es pequeña (caso a) o demasiado grande (caso d), sólo puede interactuar uno de los grupos amonio, y el fármaco tiene una actividad débil. En los casos en que n está comprendido entre 4 y 6, la distancia entre los grupos amonio es la óptima para la doble interacción (caso b) o, al menos, la flexibilidad de la cadena intermedia permite una interacción adecuada (caso e).



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c) A veces, sucede que

se encuentra una nueva actividad

si la

homologación farmacológica.permite por casualidad la interacción con otro tipo de diana Así, cuando se homologó la cadena de dos carbonos que separa el nitrógeno heterocíclico y la amina terciaría en los antihistamínicos H1 derivados de fenotiazina, se encontraron compuestos, como la clorpromazina, que son fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminérgicos y se emplean como neurolépticos.



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La homologación también pueden ser de gran trascendencia en la interacción , ya que la introducción de un grupo metilo con la diana farmacológica restringe la libre rotación de un enlace sencillo próximo a él. Además, un

grupo metilo puede interactuar con un «bolsillo lipófilo»

de la

diana ocurrió en el (ECA), diseño de inhibidor la enzimafarmacológica. conversara Esto de angiotensina a captopril, partir deun una seriedede mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces más activo que su análogo desmetilado.



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 3.1. Homología y ramificaciónes de cadena

3.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional 3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía 3.5. Bioisosterismo

3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas La

introducción de un sistema aromático extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por unión a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor. tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones hidrófobas con los receptores, resultando complejos fármaco-receptor más estables que los formados con agonistas que sólo interactúan con el centro Este

activo. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM


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3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas Esto

es lo(agonista que ocurre, por ejemplo, cuandointroduciendo el grupo acetilo de la acetilcolina colinérgico) se modifica un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina.



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 3.1. Homología y ramificaciónes de cadena 3.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas

3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional 3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía 3.5. Bioisosterismo

3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación La

apertura de un anillo es una modificación habitual en la simplificación de un prototipo. ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un análogo de los benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C. Por



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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación TEMA9-SAR - slide pdf.c om

es habitual la modificación contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo. Por ejemplo, en la Figura se observa la relación de este tipo entre dos fenotiazinas, la TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA. También



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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación estrategia se ha utilizado con frecuencia para diseñar análogos más rígidos, a fin de proponer cuál es la conformación bioactiva del prototipo, es decir, la que interactúa con su diana farmacológica. Esta

ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2-AMINOTETRALINA son agonistas dopaminérgicos, puede suponerse que la dopamina interactúa con sus receptores en la conformación totalmente alternada o antiperiplanar. Por



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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación

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Cuando

se restringe la libertad de conformación de un prototipo que es

capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia fármacos que muestran afinidad muy superior frente a uno de dichos receptores, es decir, más selectivos y con menos efectos secundarios. 

La MIANSERINA es un fármaco poseeafinidad una estructura conreceptores dos anillos aromáticos y un centro básico, que que presenta por varios que actúan a través de la proteína G (es antagonista de los receptores serotoninérgico 5-HT2, adrenérgico α1, y de histamina H1). Cuando se restringió su libertad de conformación a través de la formación de un quinto anillo, se originó el compuesto BRL 34849, que mantiene la afinidad por los dos primeros receptores, pero no por el de histamina.



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES

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3.1. Homología y ramificaciónes de cadena 3.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional

3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía 3.5. Bioisosterismo

3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía La

sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de un fármaco, por uno doble o triple conduce a una alteración de la geometría molecular y, generalmente, a un aumento de la rigidez. presencia de dobles enlaces determina la existencia de isómeros geométricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con los receptores. La



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3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía TEMA9-SAR - slide pdf.c om



Por ejemplo, es lo muy al estradiol en cuanto a formaely trans-dietilestilbestrol dimensiones moleculares, quesemejante explica que ambos sean agonistas del receptor de estrógenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas. En cambio, el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor y es inactivo

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Un

criterio muy utilizado en el diseño de análogos se basa en el llamado PRINCIPIO DE VINILOGÍA, según el cual dos sustituyentes, X e Y, unidos por una cadena vinilénica o polivinilénica se comportan como si estuvieran unidos directamente. En

términos de la teoría electrónica, los efectos de grupos atrayentes o donadores de electrones se transmiten en virtud de la superposición de orbitales queresonancia, es la causa los grupos efectos mesómerosp,o de por lo de que los X e Y son equivalentes desde el punto de vista de la distribución de cargas.



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3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía Como ejemplo, sefunción representa cargavinilogos. hacia el carbonilo de una ésterlay cesión de dosde grupos



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

Si la densidad determinada zona de una molécula es , la actividad importante para electrónica su fijacióndealunareceptor biológica puede mantenerse en los vinílogos del compuesto de referencia. ejemplo, varios análogos de PROCAÍNA, diseñados por intercalación de un anillo bencénico o un grupo vinileno entre su anillo bencénico y el grupo éster, mantienen la actividad anestésica local, mientras que si se intercala una cadena polimetilénica, que rompe la conjugación entre el grupo amino en para y el grupo carbonilo del éster, se origina un compuesto inactivo. Por



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VINÍLOGOS ACTIVOS DE LA PROCAÍNA.



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3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía

La

aplicación del principio de vinilogía fracasa si la alteración de las distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometría molecular que se producen al introducir los grupos fenileno o vinileno afectan a la

interacción con la diana farmacológica. Por

ejemplo, cuando se sintetizó el vinílogo de la antituberculoso, resultó inactivo .

ISONIAZIDA, un agente



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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 2.1. Homología y ramificaciónes de cadena 2.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas 2.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional 2.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía 2.5. Bioisosterismo

3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») 3.5.2. Otros criterios de isosterismo 3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos



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3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») El

isosterismo fue inicialmente un concepto puramente químico, en un

intento de aplicarelectrónica a las moléculas el conduce hecho dea que, en el caso de los átomos, una distribución similar propiedades similares.

Langmuir observó la semejanza de propiedades fisicoquímicas (densidad,



constante dialéctrica, solubilidad, etc.) que presentan ciertas moléculas, como el nitrógeno y el monóxido de carbono. Atribuyó dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo número de átomos y de electrones de valencia y los definió como isósteros.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») La llamada «LEY DE DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO» de Grimm extendió el concepto a especies que, teniendo diferente número de átomos, poseen el mismo número de electrones de valencia. Por ejemplo, si se parte del ion 0 2- y se añade un protón a su núcleo, resulta el anión F-; por otra otra parte, si se une un protón a la capa de electrones de valencia, resulta el anión OH-. Ambas especies son isoelectrónicas, y muestran una considerable semejanza en sus propiedades químicas, por lo que pueden considerarse isósteras. La comparación de los aniones F- y OH- sugiere que un átomo es isóstero de la especie que resulta al añadir un protón y dos electrones («hidruro») al átomo que le precede en el sistema periódico.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») La comparación de los aniones F- y OH- sugiere que un átomo es isóstero de la especie que resulta al añadir un protón y dos electrones («hidruro») al átomo que le precede en el sistema periódico.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») Erlenmeyer

propuso varias ampliaciones posteriores del concepto de isosterismo. En la primera de ellas, introdujo la idea de «isoelectronicidad periférica», según la cual deben considerarse isósteros aquellos átomos o iones que son idénticos en su capa electrónica externa (N, P y As; N+ y P+; O, S y Se, etc.). 

También

propuso extender el concepto de isosterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la práctica poseen propiedades semejantes; es el caso, por ejemplo, de los «pseudohalógenos» (Cl, CN, SCN). La

similitud de propiedades físicas entre el benceno y el tiofeno llevó también a proponer la existencia de un isosterismo entre los grupos vinileno (-CH=CH-) y sulfuro (-S-).



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico») Los criterios anteriores conducen a una serie de «equivalencias de anillo», muy utilizadas como criterio de diseño de análogos.

Equivalencias isostéricas entre algunos anillos aromáticos.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.2. Otros criterios de isosterismo. Isosterismo NO CLÁSICO Todos

los criterios basados en la distribución electrónica, mencionados anteriormente, se suelen agrupar bajo el término «isosterismo clásico». Cuando,

además de ellos, se introducen otros, como: la geometría (hibridación, ángulos de enlace, tamaño molecular) la solubilidad, la acidez,la capacidad para formar enlaces de hidrógeno u otros, se habla de « isosterismo no clásico».

isosterismo H-F, muy utilizado en el diseño de fármacos, se basa en que ambos átomos tienen un tamaño parecido. El

Por

la misma razón, son isósteros CH3 y CF3.

Por

otra parte, también se consideran isósteros los grupos -CF2- y -O-,

debido a que son muy similares en cuanto a características electrónicas. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM 20/05/2008 9:45


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3.5. Bioisosterismo

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3.5.2. Isosterismo no clásico: Polaridad

La polaridad del grupo carbonilo se mantiene en las cetonas, los ésteres, los tioésteres y las amidas, así como en agrupamientos de tipo sulfóxido, sulfona, sulfonamida y carbonitrilo. Estos grupos pueden también considerarse isósteros.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.2. Isosterismo no clásico: Polaridad De

igual forma puede entenderse el isosterismo entre los agrupamientos de tiourea, N-cianoguanidina y aminal de nitrocetena, que se ha demostrado en los fármacos antagonistas del receptor de histamina H2.

Isosterismo basado en criterios de polaridad. Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM 20/05/2008 11:02


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3.5. Bioisosterismo

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3.5.2. Isosterismo no puede clásico:aplicarse Acidez a grupos como el ácido carboxíiico El criterio de acidez (C02H), el ácido sulfónico (S03H), la sulfonamida (S02NHR), el ácido hidroxámico (CONHOH), el 1,2,4-triazol, el tetrazol, el 3-hidroxiisoxazol o el 3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo. La acidez de todos grupos resonantes se puede racionalizar debido a la posibilidad de escribir variasestos estructuras que demuestran la deslocalización del anión correspondiente.



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3.5. Bioisosterismo

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3.5.2. Isosterismo no clásico: capacidad de formación de enlaces de hidrógeno La

capacidad para formar enlaces de hidrógeno justifica el isosterismo de agrupamientos semejantes a catecol, como los que se muestran en la Figura.



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3.5. Bioisosterismo


En la Tabla se recogen, átomos como resumen lo que se ha comentado, algunos y gruposdeisósteros.



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3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos TEMA9-SAR - slide pdf.c om

Pensando en la utilización del isosterismo como criterio de preparación de análogos en el diseño de fármacos, Friedman propuso llamar BIOISÓSTEROS a aquellos compuestos que «cumplan alguna de las definiciones de isosterismo y posean el mismo tipo de actividad biológica». Además, Friedman consideró que también podrían encajar en el concepto de ya bioisósteros los compuestos que con presenten antagónicas, que con frecuencia interactúan la mismapropiedades diana. De forma algo más concreta, Thomber propuso definir los bioisósteros como «grupos o moléculas que tienen propiedades físicas y químicas semejantes, y que producen efectos fisiológicos aproximadamente similares».



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3.5. Bioisosterismo.

3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos TEMA9-SAR - slide pdf.c om

Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios clásicos de isosterismo.



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3.5. Bioisosterismo.

3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos

Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios clásicos de isosterismo.



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3.5. Bioisosterismo


Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios no clásicos de isosterismo.



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3.5. Bioisosterismo


Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios no clásicos de isosterismo.



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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA TEMA9-SAR - slide pdf.c om

1. INTRODUCCIÓN 2. MODIFICACIÓN MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MOLECULAR 3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.



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4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTIDICO

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4.1. Concepto de peptidomimético 4.2. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas en la estructura primaria de los péptidos 4.3. Restricciones de conformación 4.4. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura secundaria



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4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTIDICO TEMA9-SAR - slide pdf.c om

gran número de péptidos endógenos con interesantes actividades biológicas, que podrían servir de cabezas de serie en el Se conoce un

diseño de fármacos.

péptidos se absorben mal a través de las membranas biológicas y se metabolizan muy rápidamente, por lo que es necesario preparar análogos que no presenten estos problemas. Por lo tanto, como Sin embargo, los

ejemplo de aplicación de lo que se ha comentado hasta el momento, vamos a estudiar en este apartado el diseño de análogos de péptidos.

4.1. Concepto de peptidomimético Los pueden comocon estructuras de reemplazar a los péptidos en susdefinirse interacciones receptorescapaces y enzimas. peptidomiméticos El peptidomimético más conocido es la MORFINA, que debe su acción analgésica a que es capaz de unirse a los receptores de unos péptidos llamados ENCEFALINAS.



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4.1. Concepto de peptidomimético


La mayor parte de los peptidomiméticos que se conocen se han descubierto por azar o por cribado generalizado. Por ejemplo, la COLECISTOCININA (CCK) es un péptido formado por 33 aminoácidos que estimula la contracción de la vesícula biliar, la secreción de las enzimas y que también parece implicada tienen en los trastornos de analgesiapancréaticas, y la ansiedad. Por lo tanto, susestar antagonistas interés como fármacos potenciales en el tratamiento de la pancreatitis, la vesícula irritable, el dolor y la ansiedad. Utilizando cribados generalizados de compuestos aislados de fuentes naturales, se observó que la ASPERLICINA, un peptidomimético aislado de Aspergillus alliaceus, es un antagonista no muy potente de los receptores CCK-A. La asperlicina no es activa por vía oral, por lo que, para aumentar la actividad y desarrollar análogos activos por vía oral, se prepararon muchos derivados. Se planteó la preparación de análogos simplificados que combinaran una unidad de triptófano con un sistema de benzodiazepina, muy conocido antes de este estudio por encontrarse en fármacos ansiolíticos como el diazepam. Ligeras

modificaciones de esta idea inicial condujeron a la devazepida, (en ens. Clínicos) Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM 20/05/2008 9:45 60


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4.1. Concepto de peptidomimético


Diseño de la devazepida, un peptidomimético antagonista de CCK-A.



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4.2. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas en la estructura primaria de los péptidos TEMA9-SAR - slide pdf.c om

El enlace peptídico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por su geometría, sus propiedades electrónicas o su capacidad de enlace por puente de hidrógeno, resultan bioisósteros. Las modificaciones más utilizadas son: 1. Introducción de restos de N-alquilaminoácidos, resultando estructuras más lipófilas que los péptidos, sin capacidad para establecer enlaces de hidrógeno en el aminoácido afectado y más difícilmente degradables 2. Introducción de D-aminoácidos

en el péptido. 3. «Inversión» de enlaces amnida (retroamidas). 4. Porgrupo ejemplo, sustitución del α-azapéptidos), grupo CH2 en α porisostéricas un grupo NH amiida por un grupo Modificaciones en (el enlace amida.del éster (depsipéptidos), del NH de la amida por CH2 o del grupo carbonilo por tiocarbonilo (tioamidas).



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5. Modificaciones en la cadena lateral de un aminoácido:

uso de aminoácidos α ,α -disustituidos (por ejemplo, los derivados del ácido aminoisobutírico), o bien de deshidroaminoácidos o sus derivados de ciclopropanación. 6. Otras modificaciones total del grupo carbonilo.

del grupo de carboxamida:

reducción parcial o

7. Un enlace peptídico podrá sustituirse por un grupo vinileno, aunque esta sustitución anula la posibilidad de participación en enlaces de hidrógeno.



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Algunas modificaciones isostéricas del enlace peptídico



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Algunas modificaciones isostéricas del enlace peptídico



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Algunos de estos agrupamientos, en lugar de ser análogos del enlace peptídico, mimetizan al intermedio tetraédrico que se produce en la hidrólisis de los péptidos catalizada por peptidasas o proteasas, y son muy utiles el diseño de inhibidores de este tipo de enzimas.

Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrólisis de péptidos.



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Estas modificaciones de un prototipo con estructura peptídica se reflejan en la nomenclatura intercalando entre los dos aminoácidos del péptido cuyo enlace amídico se ha modificado el signo y a continuación, entre paréntesis, el tipo de modificación.



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4.3. Restricciones de conformación

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En disolución, los péptidos lineales pequeños se encuentran en forma de una mezcla de varios confórmeros en equilibrio. La conformación bioactiva puede ser diferente a la conformación de mínima energía que predomina en solución, en cuyo caso la interacción con sus receptores requiere un ajuste de péptido. a peptídica esto, las pueden hormonas y losa que poseen Debido estructura adaptarse topografías diferentes y, por tanto, es frecuente que carezcan de conformación del neurotransmisores

selectividad frente a los distintos tipos y subtipos de receptores. Es importante la incorporación de restricciones de conformación en estas estructuras, no sólo para encontrar las conformaciones bioactivas, sino también para buscar fármacos más selectivos.

Ésta es una de las principales justificaciones de la preparación de Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química peptidomiméticos. Or ánica Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM

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4.3. Restricciones de conformación 5/9/2018


Es

importante el diseño de análogos peptídicos cíclicos en los que la

conformación está polimetilénicas «congelada», entre mediante la introducción disulfuro o cadenas dos puntos del péptido.de puentes Son también frecuentes las 2,5-piperazinadionas, que son peptidomiméticos muy rígidos, así como las hidantoínas, que mimetizan un agrupamiento de urea. Algunas de las sustituciones isosténcas comentadas en el apartado anterior, como la N-alquilación o la introducción de deshidroaminoácidos, también incrementaran la rigidez de conformación de los péptidos.



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4.4. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura secundaria Los péptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su estructura secundaria: las hélices α, las láminas β y unas estructuras conocidas como «lazos», siendo los principales el lazo γ y el lazo β. El lazo β está formado por cuatro aminoácidos, y está estabilizado por un enlace de hidrógeno entre el primero y el cuarto; el lazo γ es similar, con participación de sólo tres aminoácidos. Se han descrito recientemente los lazos Ω, queson curvas grandes las que participanen entre 6 y 16 aminoácidos, y que parecen desempeñar un enpapel importante fenómenos de reconocimiento. Hay ciertos sustituyentes («miméticos de lazo») cuya incorporación fuerza al péptido a adoptar una conformación determinada, similar a la debida a la presencia de un determinado lazo (Fig).



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Estructuras de los lazos

β

y γ, así como de algunos grupos que los mimetizan. TEMA9-SAR - slide pdf.c om



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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA

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1. INTRODUCCIÓN 2. MODIFICACIÓN MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MOLECULAR 3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.



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5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE TEMA9-SAR - slide pdf.c om

CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Las

relaciones estructura-actividad que se encuentran en la bibliografía, aunque proporcionan una orientación muy útil en el diseño de nuevos análogos, deben examinarse con precaución, ya que es frecuente que la apción de datos sobre nuevos compuestos dentro de un grupo terapéutico haga cambiar las conclusiones previmente alcanzadas. También

debe tenerse presente que las relaciones estructura-actividad

obtenidas a partir de ensayos intro son aplicables in vivo , ya que pueden darse problemas de falta de no acceso al lugar dedirectamente acción. Un

problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relación estructural entre compuestos con 1 misma acción farmacológica.



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5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD TEMA9-SAR - slide pdf.c om

LasLos causas de esta aparente paradoja serlademisma dos tipos: 1. agentes considerados, a pesar pueden de tener acción farmacológica «macroscópica», actúan sobre diferentes receptores. Por ejemplo, algunos antihipertensores que recen de semejanza estructural porque actúan en dianas farmacológicas diferentes.



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2.

La falta de relación estructural es sólo aparente, y las moléculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causacomplejidad de las moléculas, o bien porque es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad química para apreciarla. Por ejemplo, tanto la acetilcolina como la nicotina son agonistas del llamado «receptor nicotínico>> l,o que explica teniendo enacuenta que el nitrógeno pirrolidínico de la nicotina se se encuentra protonado pH fisiológico y puede mimetizar el grupo amonio cuaternario del neurotransmisor, mientras que el nitrógeno piridínico de la nicotina tiene una densidad de carga negativa que mimetiza la del oxígeno carbonílico de la acetilcolina.



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5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD La

relación estructural entre los fármacos antagonistas de un receptor es con frecuencia más difícil de establecer, ya que suelen poseer grupos que se fijan a zonas distintas al «centro activo». Esta

situación puede complicarse en los d o s en los que la relación entre el fármaco y la molécula que mimetiza no es evidente, como sucede con los neurolépticos antagonistas de dopamina (Fig).



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A pesar de la aparente ausencia de rasgos estructurales comunes entre estos compuestos, se ha podido demostrar la lasuperponibilidad algunos fragmentos estructurales de todos ellos con estructura de ladedopamina, como se muestra en la Figura para el caso de las fenotiazinas.


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