TALLER-5

TALLER DE PATOLOGÍA: ENFERMEDADES ENFERMEDADES VIRALES Y ENFERMEDADES POR RICKETTSIAS RICKETTSIAS

I.

ENFERMEDADES VIRALES A. Elabore un algoritmo explicativo de la patogenia de las enfermedades virales. Adquisición (entrada en el organismo anfi trión) Tracto respiratorio

Piel

Tracto gastrointestinal

Tracto urogenital

Conjuntiva

Inicio de la infección en el foco primario Replicación primaria o replican en el sitio de entrada

Interacción específica entre las proteínas e la superficie del virus y los receptores celulares

Activación de las protecciones innatas

Propagación viral Sanguínea

Linfática

Durante período de incubación

Neuronal

Tropismo Receptores específicos en la superficie celular

Proteínas de unión

Expresión génica viral

Lesión celular y enfermedad clínica Ciclos replicativos virales

Supervivencia en el medio celular

Respuestas inmunitarias Limitan y participan (inmunopatogenia) en la enfermedad

Producción vírica en un tejido que libera el virus a otras personas para contagiarlas

Resolución

Infección persistente/enfermedad persistente/enfermedad crónica

1


2


2


Determinantes de la enfermedad vírica Naturaleza de la enfermedad 

Tejido objetivo



Puerta de entrada del virus



Acceso del virus al tejido objetivo



Tropismo tisular del virus



Permisi vidad de las células a la replicación vírica



Patógeno vírico (cepa)

Gravedad de la enfermedad 

Capacidad citopática del virus



Estado inmunitario



Competencia del sistema inmunitario



Inmunidad previa al virus



Inmunopatología



Tamaño del inóculo del virus



Tiempo transcurrido hasta la resolución de la infección



Estado general del individuo



Nutrición



Otras enfermedades que infl uyen en el estado inmunitario



Dotación genética del individuo



Edad

Replicación viral

Reconocimiento de la celula diana

Unión

Penetración

Perdida de la envoltura

Liberación

Gemación de virus con envoltura

Ensamblaje de virus

Sintesis macromolecular

3

TALLER DE PATOLOGÍA: ENFERMEDADES VIRALES Y ENFERMEDADES POR RICKETTSIAS

Citopatogenia vírica Los tres posibles resultados de la infección de una célula por un virus son los siguientes: 1. Fracaso de la infección (infección abortiva) 2. Muerte celular (infección lítica) 3. Infección sin destrucción celular (infección persistente)

4


Determinantes de patogenia vírica Interacción del virus con el tejido objetivo 

Acceso del virus al tejido objetivo



Estabilidad del virus en el organismo



Temperatura



Capacidad para atravesar las células epiteliales de la piel o las mucosas



Capacidad para establecer una viremia



Capacidad de diseminación



Tejido objetivo



Especificidad de las proteínas víricas de adherencia



Expresión de receptores específicos del tejido

Actividad citopatológica del virus 

Eficacia de la multiplicación vírica dentro de la célula



Temperatura idónea para la replicación



Permisividad de la célula ante la replicación



Inhibición de la síntesis celular de macromoléculas



Acumulación de proteínas y estructuras víricas (cuerpos de inclusión)



Alteración del metabolismo celular (p. ej., inmortalización celular)

Respuestas protectoras del anfitrión 

Respuestas antivíricas no específicas de antígeno



Interferón



Linfocitos citoliticos naturales y macrófagos



Respuestas inmunitarias específicas de antígeno



Respuestas de linfocitos T



Respuestas humorales



Mecanismos víricos de evasión de las respuestas inmunitarias

Inmunopatología

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

Interferón: síntomas sistémicos del tipo gripal



Respuestas de linfocitos T: hipersensibilidad retardada



Anticuerpos: complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inmunocomplejos



Otras respuestas inflamatorias

B. Haga una síntesis de la patogenia e histopatología de las principales enfermedades virales 1. Respiratorias El resfriado común/gripe es una infección aguda autolimitada de las vías respiratorias superiores, derivado de la infección por diversos virus de ARN. 

RINOVIRUS: El rinovirus o “virus de la nariz” provoca el resfriado común. Pertenece a la

familia de los Picornaviridae. Se caracteriza por no presentar envoltura (virus “desnudo”), tener ARN monocatenario lineal positivo, forma icosaédrica,

diminutos con un tamaño de 18-30 nm, tiene 150 serotipos. Los rinovirus son la causa más importante del resfriado común y las infecciones de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, estas infecciones remiten de manera espontánea y no provocan ningún cuadro grave. La temperatura óptima para que se presenten estas infecciones son de 33°C o menos. La infección por rinovirus se propaga por microgotas de secreciones contaminadas con el virus. Así, el virus se disemina vía aérea a través de la mucosa del epitelio respiratorio hasta la faringe. El virus se adhiere a ICAM 1 a lo largo de las vías respiratorias superiores, invade las células y se replica (nasofaringe y vías nasales). Las células infectadas segregan mediadores químicos como

bradicinina e histamina en respuesta a la infección

produciéndose congestión mucosa nasal y aumento de la secreción sobre todo debido a la secreción de bradicinina. El interferón, que se sintetiza como respuesta a la infección, cumple un rol importante activando macrófagos y con ello puede limitar la progresión de la infección y contribuir a los síntomas. Los síntomas duran de 3-7 días luego de los cuales desaparecen, debido a ello se

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sabe que en la infección por rinovirus (también por coronavirus) no hay destrucción del epitelio y no causan alteraciones visibles. 

INFLUENZA: Los virus de la influenza (gripe) A, B y C son los únicos miembros de la familia de los Ortomixoviridae, y solamente los virus de la influenza A y B provocan una enfermedad significativa en el ser humano. El virus de influenza tipo A es antigénicamente muy variable, con lo que consigue eludir al sistema inmunológico de sus huéspedes, es además responsable de brotes epidémicos y pandemias, y tiene la capacidad de infectar además del hombre, a cerdos, caballos, mamíferos marinos, aves de corral, y muchas especies de aves silvestres. El tipo B posee una variabilidad antigénica menor y solo afecta al hombre. El tipo C es más estable, sólo causa enfermedad respiratoria leve, afecta a humanos principalmente, pero se ha aislado también en cerdos. Morfológicamente los ortomixovirus son pleomorfos, esféricos o tubulares, con un diámetro variable de 80 a 120 nm. La envoltura presenta dos capas, una externa de naturaleza lipídica, derivada de la membrana citoplásmica de la célula huésped, y una capa interna, constituida por las proteínas de la matriz (M1) y de membrana (M2). Las proteínas M1 revisten el interior del virión y estimulan su ensamblaje, mientras que la proteína M2 forma un canal de protones en las membranas y estimula la pérdida de la envoltura y la liberación del virus.

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En la envoltura lipídica se insertan radialmente a modo de proyecciones o espículas, las dos glicoproteínas del virus, la Hemaglutinina (HA) en forma alargada de sección triangular, con la extremidad libre en forma globular, que está constituida por 3 polipéptidos (trímero) y cada polipéptido se descompone a su vez en dos subunidades HA1 y HA2. Por la extremidad hidrófoba (HA2) se une a la capa lipídica de la envoltura y por su extremidad hidrófila (HA1) se fija a los receptores mucoproteicos de los glóbulos rojos y de las células del epitelio respiratorio, siendo los responsables del fenómeno de hemaglutinación y de la fijación del virus a las células (primer paso para su penetración y replicación). Las espículas de Neuraminidasa (NA) están compuestas por una cabeza y un filamento, estando la cabeza constituida por la asociación de cuatro glicopéptidos (tetrámero), que presentan actividad fermentativa, actuando sobre el ácido siálico (Nacetilneuramínico), principal componente de los receptores celulares, los destruye, procediendo a liberar el virus del receptor (glóbulos rojos y células infectadas). El genoma de los virus de la influenza A y B está formado por 8 segmentos de nucleocápside helicoidal diferentes, en cada uno de los cuales hay un ARN de sentido negativo unido a la nucleoproteína (NP) y la transcriptasa (componentes de la ARN polimerasa: PB1, PB2, PA). El virus de la influenza C tiene 7 segmentos.

Ciclo infectivo del virus de la influenza 1. El proceso de infección de células susceptibles al virus de la influenza, se inicia cuando la espícula de Hemaglutinina (HA) del virus se une al receptor que contiene ácido siálico (N-acetilneuramínico) en la superficie de la célula huesped.

2. El virus es incorporado a la célula mediante un proceso de endocitosis en vesículas, que se unen a los lisosomas para formar endolisosomas con un pH ácido, mismo que provoca un cambio conformacional en la proteína HA y la fusión (del péptido de fusión HA2).

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3. Se pierde la cubierta, liberándose el complejo de ribonucleoproteína nucleocápsida (RNP) en el citoplasma celular. Los RNPs, se disocian de la cubierta de M1, en un proceso en el que puede estar implicada la actividad translocadora de protones de M2.

4. La ribonucleoproteína es transportada a través del poro nuclear hacia el núcleo. Una vez en el núcleo, el ARN vírico de polaridad negativa (vARN) es copiado como ARN mensajero (rARN) con un mecanismo dependiente primario.

5. La réplica ocurre a partir de un proceso de dos pasos. Se crea un ARN complementario (cARN), una copia de polaridad positiva del vARN, y este en su momento es utilizado como una plantilla para producir más vARN.

6. Las partículas virales constituidas salen de la célula por gemación a partir de la superficie apical de la célula, quedando envueltas por una bicapa lipídica procedente de la célula infectada, conteniendo las glicoproteínas virales de superficie HA, NA y M2.

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Histiopatología El virus de la gripe produce necrosis y descamación del epitelio ciliado de las vías respiratorias, y se relaciona con un infiltrado inflamatorio con predominio linfocítico. La extensión de la infección hacia los pulmones desencadena necrosis y desprendimiento de las células del recubrimiento de los alveólos, a la vez que provoca cambios hísticos propios de la neumonitis viral, como infiltrado mononuclear en el intersticio pulmonar. Los neumocitos tipo I son las células más sensibles, perdiendo su integridad, lo que ocasiona a su vez edema intraalveolar. El exudado proteináceo y los restos celulares forman membranas hialinas y hay multiplicación de neumocitos tipo II en el recubrimiento del alveólo. La inflamación intersticial se caracteriza principalmente por la presencia de células mononucleares. La enfermedad suele curarse por completo pero en ocasiones evoluciona hacia fibrosis intersticial.

(A)Amplia exudado de líquido del edema rico en fibrina (flecha) se observó en el alveolar espacio (HE 20x). (B) Los signos de daño alveolar difuso: membranas hialinas que recubren los espacios alveolares (flecha) e infiltrados de células inflamatorias (HE 40x). (C) Bronquiolitis necrotizante con descamación y necrosis del epitelio bronquial ciliar (HE 20x).

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

VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL: El virus respiratorio sincitial (VRS) es un miembro de la familia de los Paramyxovirus y del género Pneumovirus, y es la causa más habitual de infección aguda y mortal de las vías respiratorias en lactantes y niños pequeños. Infecta prácticamente a casi todos los sujetos con anterioridad a los 2 años de edad, y durante toda la vida se producen reinfecciones, incluso en ancianos. El VRS es un virus ARN monocatenario relativamente grande (150-300 nm), con envoltura de doble capa muy frágil. Tiene dos proteínas de superficie que le da sus características antigénicas induciendo la síntesis de anticuerpos neutralizantes (Ig A): La proteína F (fusión) es responsable de la penetración del VRS en las células huésped y de la formación de sincitios, y la glucoproteína G, de gran tamaño y responsable de la adhesión del virus a la célula que va a infectar y tiene capacidad de interactuar con la hemaglutinina y con la neuraminidasa aunque su receptor es todavía desconocido. Su multiplicación in vitro provoca la fusión de las células vecinas, formándose sincitios multinucleadas. El periodo de incubación del virus es de 4-6 días y la eliminación puede durar dos semanas o más en niños y menos tiempo en adultos. El VRS induce la formación de sincitios, los cuales se deben principalmente a la invasión vírica directa del epitelio respiratorio, lo que va seguido de lesiones producidas por un mecanismo inmunitario. La necrosis de los bronquios y los bronquiolos provoca la formación de “tapones” de mucosidad, fibrina y material necrótico en las vías

aérea menores. Las pequeñas vías aéreas de los lactantes se obstruyen rápidamente a causa de estos tapones. La infección natural no impide la reinfección, y la vacunación con virus inactivados parece incrementar la gravedad de la enfermedad ulterior.

Histiopatología Las proteínas de superficie viral interactúan con receptores específicos en el epitelio respiratorio del hospedero para provocar la unión y la fusión del virus. El VRS produce necrosis y descamación del epitelio bronquial, bronquiolar y

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alveolar, que se relacionan con un infiltrado de células mononucleares a predominio linfocítico. En ocasiones se observan células sinciciales multinucleadas en los tejidos infectados.

2. Digestivas a. GASTROENTERITIS VIRAL Es una Inflamación y/o disfunción intestinal producida por un agente infeccioso (virus). Se caracteriza por un síndrome diarreico, acompañado o no de vómitos y dolor abdominal. La gastroenteritis infecciosa puede ser causada por virus, bacterias o parásitos. Los virus son la causa más frecuente de gastroenteritis. Infectan a los enterocitos de las vellosidades del intestino delgado. El resultado es la trasudación de líquido y sales hacia la luz intestinal, siendo la diarrea osmotica. Las personas con el mayor riesgo de gastroenteritis grave son los niños pequeños, los ancianos y las personas que tienen un sistema inmunitario debilitado.

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Virus ue rovocan la ma oría de astroenteritis víricas de acuerdo a la edad



ROTAVIRUS

Rotavirus es una de las causas más frecuentes de enfermedad diarreica en humano.

Morfología y estructura El rotavirus pertenece a la familia Reoviridae, junto con los reovirus. El genoma viral consiste en 11 segmentos de ARN doble cadena, codificando cada uno de ellos para una única proteína, ya sea estructural o no estructural (salvo el segmento 11 que codifica para 2 proteínas no estructurales). Las proteínas estructurales (VPs) forman parte de la partícula viral mientras que las proteínas no estructurales (NSPs) colaboran en la replicación viral, morfogénesis, restricción del hospedero, secuestro de la maquinaria biosintética celular y en la patogenia. El virión intacto mide aproximadamente 100 nm de diámetro y se caracteriza por presentar una triple cápside proteica. La cápside externa se halla conformada por las proteínas que conforman las espículas VP4 y por la proteína mayoritaria de la cubierta VP7. Dichas proteínas de la cápside externa son inductoras de la producción de anticuerpos neutralizantes fundamentales en la protección inmune ante infecciones por rotavirus. La cápside intermedia se encuentra constituida en su totalidad por VP6, donde se encuentran los epítopes específicos de grupo y subgrupo antigénico. Finalmente la cápside interna, denominada también con el nomobre de core, se halla constituida por la proteína VP2 y en sus vértices los complejos VP1-VP3 de transcripción/replicación. Dicha cápside es la que contiene en su interior el genoma viral.

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Patogenia Rotavirus infecta enterocitos maduros a nivel del intestino delgado; pero también puede extenderse al íleon distal y colon. Una vez infectado, el enterocito experimenta vacuolización, distensión del retículo endoplásmico y de las mitocondrias, determinando la alteración de la arquitectura de la mucosa, con el consiguiente borramiento de las microvellosidades. La diarrea posiblemente sea el resultado, sobre todo, de una menor superficie de absorción y de una disrupción del epitelio. Por otro lado, la NSP4 (proteína no estructural- enterotoxina viral), posee actividad enterotoxina y su rol al parecer sería importante al comienzo de la enfermedad. Un producto de clivaje de dicha proteína es liberado desde las células infectadas por un mecanismo independiente del aparato de Golgi, siendo este producto el que ejerce efecto enterotoxina durante fases tempranas de la enfermedad, vía inducción de un aumento en los niveles de calcio intracitoplasmático. Una vez formado el complejo NSP4-receptor se inducen señales que llevan a la activación de una proteína G asociada a este último, la cual activa una fosfolipasa C de membrana. Esta última eleva residuos de fosfatidil inositol desatando la vía del inositol trifosfato. Este segundo mensajero promueve la liberación de calcio desde compartimientos secuestrantes hacia el citosol y la posterior activación y apertura de un canal de cloro específico. Por lo tanto, se da una masiva liberación de Cl- y agua hacia la luz intestinal, dando lugar a la diarrea.

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Se ha comprobó que NSP4 puede disminuir las uniones intercelulares, destruyéndolas, y produciendo alteraciones en el citoesqueleto del enterocito. Aunque la replicación puede darse a toda edad, la aparición de los síntomas de la enfermedad depende de la edad del huésped infectado. La cantidad de receptores para el virus a nivel de los enterocitos en el adulto podría disminuir, siendo quizá esto (al menos en parte) responsable del desarrollo de infecciones asintomáticas. Que los lactantes sean los más propensos a desarrollar la enfermedad puede depender, entre otras cosas, de un nivel reducido de proteasas a nivel del intestino, el cual favorece la infección, de una menor absorción a nivel del colon, de la dieta, de la inmadurez de la respuesta inmune, etc.

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b. HEPATITIS A Hepatitis se utiliza para designar inflamaciones con compromiso difuso del hígado. Hepatitis aguda viral se entiende una hepatitis por virus hepatotrópicos (virus de la hepatitis); sin embargo, existe un grupo de otros virus, que en el curso de infecciones sistémicas, también afectan al hígado. Por ejemplo, citomegalovirus, herpes viridae, mononucleosis infecciosa.

Virus hepatitis A. Es un virus cuyo material genético es ARN, de 27 nm de diámetro. Produce la hepatitis llamada epidémica, por transmisión fecal-oral. Tiene un período de incubación de unas 4 semanas. No se presenta en la forma fulminante; no pasa a la cronicidad ni al estado de portador.

PATOGENIA El virus, resistente al ácido, probablemente pase al estómago, se replique en menor cantidad en el intestino y luego es transportado hacia el hígado, sitio más importante de replicación. El virus se elimina a partir de las células infectadas del hígado a través de los sinusoides hepáticos y los canalículos, pasa al intestino y se excreta en las heces. La progenie viral emerge de los hepatocitos sin causar lisis celular, de

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manera que la citopatología sería más una consecuencia de la respuesta inmune del huésped, fundamentalmente la respuesta inmune celular, que la inducida por el virus en sí. Los linfocitos de los pacientes convalecientes producen efectos citotóxicos contra líneas celulares infectadas por el VHA y que los clones de células T CD8+ muestran actividad citotóxica contra los fibroblastos autólogos infectados por VHA. Estos hallazgos son compatibles con la hipótesis de que los linfocitos T CD8+ median el daño celular hepático. Además las células NK mostraron ser capaces de lisar las células en cultivos de tejidos infectados por VHA. Los anticuerpos circulantes probablemente sean más importantes en la limitación de la diseminación del virus a las células hepáticas no infectadas y otros órganos.

3. Arbovirales y hemorrágicas 

VIRUS DEL DENGUE El Dengue es una enfermedad infecciosa, producida por un virus (virus del Dengue, familia Flaviviridae) de genoma ARN al cual se le reconocen 4 serotipos (DEN-1, DEN 2, DEN-3, DEN- 4) y transmitida al hombre a través de la picadura de la hembra de mosquitos del género Aedes siendo la especie aegypti el principal vector.

PATOGÉNESIS: La célula blanco del virus es el monocito o fagocito mononuclear, en cuyo interior se produce la replicación viral. Infección primaria en cuanto ingresa el virus al huésped susceptible se une a receptores de superficie del monocito e ingresa dentro de la célula donde se multiplica Infección secundaria (de un serotipo distinto a la infección primaria) los virus se unen a anticuerpos heterófilos no neutralizantes formando un complejo virus dengue-anticuerpo (IgG) el cual se une al receptor Fc de la superficie celular que facilita su ingreso dentro de la célula y ocasiona una alta replicación viral, elevada viremia y la agresión del virus a una gran cantidad de células mediante un fenómeno denominado inmunoamplificación o amplificación dependiente de anticuerpos. Esta respuesta inmune ocasiona la activación de linfocitos T y monocitos mediante la producción de linfoquinas tales como interferón gamma

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(INF g), factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) y otras interleuquinas produciendo hemorragia, lisis celular y fundamentalmente el incremento de la permeabilidad capilar como evento crucial en las manifestaciones clínicas del DH/SSD.

4. Con crecimiento verrucoso 

PAPILOMAVIRUS El virus infecta primero a las células de la capa basal, se requiere microtrauma o abrasión del epitelio. Las integrinas y el heparán sulfato son receptores del PVH. El ADN viral se replica conforme la célula basal va madurando, en la capa basal la replicación viral es no productiva. El virus no se inserta en el ADN celular, se encuentra como un episoma de bajo número de copias, sintetizándose una copia por cada vuelta del ciclo celular.

Mecanismos patogénicos del virus del papiloma: Infectan células epiteliales cutáneas y de mucosas planas poliestratificadas, inducen aparición de tumores benignos localizados. La mayoría de lesiones regresan en forma espontánea, algunas lesiones evolucionan a carcinoma. Los tumores contienen ADN de VHP

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Síndromes clínicos: Verrugas cutáneas, tipos más comunes de VHP (1 al 4) afectan superficies queratinizadas de manos y pies se observan con mayor frecuencia en niños y adolescentes. Tumores benignos de cabeza y cuello. Papilomas orales solitarios localizados en cavidad oral. Pueden aparecer a cualquier edad, suelen ser únicos y rara vez reaparecen tras exéresis quirúrgica. Papiloma laríngeos, se asocian al VHP11, tumores benignos más frecuentes en laringe, enfermedad grave en los niños debido al peligro de obstrucción de la vía aérea.

Verrugas ano genitales: (Condilomas acuminados) se localizan en el epitelio escamoso de genitales externos y área perianal causadas por los tipos 6 y 11. Las lesiones ano genitales rara vez se malignizan en pacientes sanos. Neoplasias y displasias cervicales infección por VHP con enfermedades pre maligna y maligna de la vulva, el cuello uterino, el pene y el ano. Condilomas genitales pasando por diferentes grados de displasia hasta cáncer invasor.

Cé lulas

coilocíticas :

citopático

viral

Efecto

que

se

caracteriza

por

vacuolización

citoplásmica

perinuclear

(halo

la claro

alrededor del núcleo) y con núcleos indentados,

irregulares, vesiculosos

y

binucleados de una célula escamosa de tipo intermedio.

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5. Del Sistema nervioso central.

pti ca agu da - M eni ngiti s asé 

Presencia de irritación meníngea ,fiebre y alteraciones de la conciencia de inicio relativamente agudo



80 % es por enterovirus



Son auto limitadas y se tratan de forma sintomatica



Espectro patógeno varía según la estación y la región geográfica



rápida, en horas o pocos días

Características en el LCR

20


- M eni ngoencefali ti s vírica 

Encefalitis vírica transmitida por artrópodos Los arbovirus son una causa importante de encefalitis epidémica en regiones tropicales del mundo una grave morbilidad y una mortalidad elevada. •

En el hemisferio occidental: el equino oriental y occidental, del Nilo occidental, de Venezuela, de San Louis y de La Crosse

•

otras partes del mundo: el japonés B (del lejano Oriente), del valle Murray (Australia y Nueva Guinea) y el transmitido por garrapatas (de Rusia y Eu

•

Vectores: animales y a los mosquitos excepto el tipo transmitido por garrapatas

•

Clínicamente: afectados desarrollan déficits neurológicos generalizados, como crisis comiciales, confusión, delirio y estupor o coma, y a menudo signos focales, como asimetría de reflejos y parálisis oculares.

•

El LCR : incoloro, una presión ligeramente elevada e, inicialmente, muestra una pleocitosis neutrofílica que rápidamente se convierte en linfocitaria; la concentración de proteínas está elevada, pero el contenido de glucosa es normal.

21




Encefalitis vírica transmitida por artrópodos Meningoencefalitis: - Acumulación de linfocitos a nivel peri

vascular (neutrófilos) - Zonas multifocales de necrosis en la

sustancia blanca y grisnecrosis de neuronas aisladas con fagocitosis de los restos neurales (neurofagia) - Las células de la microglía forman pequeños

agregados alrededor de los focos de necrosis  nódulos de la microglía. o

Graves: - vasculitis necrosante -



hemorragias focales asociadas

Virus del herpes simple de tipo I - Regiones inferior y medial de los lobulos

temporales y las circunvoluviones orbitarias de los lobulos frontales (intensa) - Necrosante y hemorragias en regiones

más afectadas - Infiltrados inflamatorios peri vasculares

y cuerpos de inclusión víricos intranucleares Cowdry de tipo A en las neuronas y células de la glía - Evolución lenta : afectación cerebral más

difusa

22




Virus del herpes simple de tipo II •

infecta el sistema nervioso

•

en adultos causa meningitis, pero hasta un 50% de los neonatos nacidos por parto vaginal de mujeres con infecciones genitales primarias activas por VHS adquieren la infección durante el paso a través del canal del parto y desarrollan encefalitis grave.

•

En el seno de una infección activa por VIH, el VHS-2 puede causar una encefalitis necrosante hemorrágica aguda.



Virus de la varicela zoster (herpes zòster ) •

La afectación manifiesta del SNC por herpes zóster es mucho más rara, pero

puede ser grave. •

asociado a una arteritis granulomatosa; la evidencia inmunohistoquímica.

•

Al microscopio electrónico de afectación vírica se ha obtenido en unos pocos de estos casos.

•

En individuos inmunodeprimidos, el herpes zóster puede causar encefalitis aguda con numerosas lesiones



Citomegalovirus Encefalitis subaguda: •

Presencia de células con inclusión de virus

•

Localiza en regiones subependimarias para ventriculares del cerebro



ventriculoencefalitis necrosante hemorrágica aguda y una plexitis coroidea •

Medula espinal y raíces mas distales  radiculoneuritis dolorosa

•

Células

aumentadas

de

tamaño

con

inclusiones

intranucleares

e

intracitoplasmaticas 

Rabia - encefalitis grave transmitida al hombre :la mordedura de un animal rabioso (un

perro o diversos mamíferos salvajes y especies de murciélagos) y sin una mordedura conocida - En el examen macroscópico en el encéfalo: edema

y congestión vascular

intensos.

23


- Patogenia: 

la infección avanza



una excitabilidad del SNC extraordinaria; el más leve roce es doloroso, con violentas respuestas motoras que progresan hasta convulsiones.



La contractura de la musculatura faríngea al deglutir eche espuma por la boca(hidrofobia).

 

meningismo parálisis fláccida



Los períodos de manía y estupor alternantes progresan



el coma y la muerte por fracaso del centro respiratorio

- Examen microscópico: 

Degeneración neuronal extensa



Una reacción inflamatoria, más grave en el tronco del encéfalo



Los ganglios basales, la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal también pueden estar afectados.



Los cuerpos de Negri - Patognomónico - Son inclusiones citoplasmáticas, redondas a ovaladas, eosinofilas -

las piramidales

neuronas del

hipocampo y en las células de Purkinje del cerebelo  lugares que no se suele reconocer inflamación.

24




Poliomielitis - la infección por polio virus causa una

gastroenteritis subclínica o leve, similar a la causada por otros miembros del grupo picornavirus de los enterovirus. - En una pequeña fracción de la población

vulnerable,

sin

embargo,

invade

secundariamente el sistema nervioso. - Examen microscópico: 

Manguitos perivasculares de células mononucleares

y neurofagia

de las

motoneuronas del asta anterior de la medula espinal 

Reacción inflamatoria se limita al asta anterior ,pero puede extenderse al asta posterior





Mas grave  cavitaciones



ARN del polio virus en las motoneuronas del asta anterior

Virus de inmunodeficiencia humana 

La meningitis aséptica por VIH aparece en las primeras 1 a 2 semanas



una meningitis linfocitaria leve, infamación perivascular y cierta pérdida de mielina en los hemisferios.



la microglía tiene la combinación adecuada de CD4 y un receptor de quimiocina CCR5 o CXCR4) para permitir una infección eficaz por VIH.



Durante la fase crónica, una encefalitis por VIH cuando los individuos sintomáticos llegan a la autopsia.



Los cambios cognitivos, una lesión patológica específica, la extensión de la microglía activada en el encéfalo, no toda la cual está necesariamente infectada



Patogenia: Mecanismos de disfunción y lesión neuronal

acciones

de las citosinas y

activación de una cascada infamatoria, así como una cabalgata de efectos tóxicos de las proteínas derivadas del VIH

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una reacción inflamatoria crónica que tiene infiltrados de nódulos microgliales ampliamente distribuidos,focos asociados de necrosis tisular y gliosis reactiva. Los nódulos microgliales están alrededor de los pequeños vasos sanguíneos con células endoteliales anormalmente prominentes y macrófagos perivasculares espumosos o cargados de pigmento. Estos cambios aparecen especialmente en la sustancia blanca subcortical, el diencéfalo y el tronco del encéfalo. Un componente importante es la célula gigante multinucleada derivada del macrófago.

26


un trastorno de la sustancia blanca : áreas multifocales o difusas de palidez de la mielina, tumefacción axonal y gliosis.



Leucoencefalopatía multifocal progresiva •

una encefalitis vírica causada por el poliomavirus JC . Evidencia serológica de exposición al virus JC hacia la edad de 14 años. la infección primaria por el virus no se ha asociado a ninguna enfermedad clínica. .LMP se debe a la reactivación del virus en el seno de inmunodepresión.

•

Síntomas y signos: neurológicos focales e implacablemente progresivos.los estudios de imagen muestran lesiones extensas, a menudo multifocales, en la sustancia blanca hemisférica o cerebelosa.

•

Patogenia : el virus infecta los oligodendrocitos, se produce una desmielinización y aparece casi exclusivamente en inmunodeprimidos( síndromes linfoproliferativos o mieloproliferativos

crónicos,

quimioterapia

inmunodepresora,

incluyendo

tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a las integrinas, enfermedades granulomatosas y VIH/sida). •

Las lesiones son como parches de destrucción irregular y mal definida de la sustancia blanca que varían de tamaño desde milímetros hasta una afectación extensa de todo un lóbulo del cerebro

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•

Examen microscópico: Lesión típica es un parche de desmielinización, más a menudo en localización subcortical y el centro : macrófagos diseminados cargados de lípidos y un número reducido de axones. En el margen de la lesión hay núcleos de los oligodendrocitos están muy aumentados de tamaño, con inclusiones víricas vítreas anfofílicas.

II.

ENFERMEDADES POR RICKETTSIAS A. En base al análisis de la estructura biológica de las Rickettsias, clasifíquelas y explique sus factores de agresividad para el hombre. Introducción Son cocobacilos Gram (-), parásitos intracelulares, con sistema energético propio aunque insuficiente y sensibles a diversos antibióticos. Son agentes de enfermedades conocidas como rickettsiosis, de severidad variable, distinguiéndose clásicamente el tifus, la fiebre botonosa del Mediterráneo y la fiebre Q.

Ubicación taxonómica y clasificación Pertenecen a la familia Rickettsiaceae, en la cual se distinguen 4 géneros de interés médico: Rickettsia, Rochalimaea, Coxiella y Ehrlichia. Dentro de estos géneros se encuentran numerosas especies biológica y estructuralmente diferentes.

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Los miembros de la familia se caracterizan por ser intracelulares, vivir y multiplicarse en el intestino de algunos artrópodos (ácaros e insectos), afectar huéspedes como perros, roedores, ganado y ocasionalmente al hombre. Dentro de los procesos clínicos distinguimos tres causados por sus respectivos agentes: 1. fiebres exantemáticas: fiebre botonosa del Mediterráneo; 2. rickettsiosis tíficas: tifus epidémico y endémico; 3. fiebre de las trincheras y fiebre Q. Algunas especies del género Ehrlichia producen alteraciones en leucocitos circulantes dando origen a un síndrome de mononucleosis infecciosa en áreas como Japón y Malasia. El género Rickettsia está constituido por diferentes especies de bacterias gramnegativas y se enmarca dentro de la familia Rickettsiaceae (que además incluye a Coxiella, Ehrlichia y Bartonella). Todas las especies del género tienen en común la necesidad de

ser parásitos intracelulares, su corta viabilidad fuera de los reservorios y vectores que infectan, y la dificultad para ser cultivadas en el laboratorio. Su ciclo vital salvaje se mantiene al infectar distintas especies de hospedadores (en general mamíferos) y vectores (en general garrapatas y pulgas). A excepción de R. prowazekii, el ser humano constituye tan solo un huésped accidental; a pesar de ello el impacto mundial de las enfermedades producidas por estos microorganismos continúa siendo considerable debido a su elevada prevalencia en numerosas áreas y morbilidad.

Patogenia La patogenia es muy similar a todas ellas, y consiste en una vasculitis de pequeño vaso por infección directa de las células endoteliales, que origina un infiltrado linfohistiocitario perivascular. Las rickettsias, al contactar con las células endoteliales, inducen su propia fagocitosis y, una vez dentro del citosol, escapan del fagosoma y proliferan por fisión binaria simple, siendo finalmente expulsadas por exocitosis para seguir infectando células contiguas. La infección se inicia en la zona de inoculación, y

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posteriormente se extiende célula a célula y por la circulación venosa, lo que finalmente produce una pléyade de cientos de focos parcheados de vasculitis multisistémica. Según la distribución de las rickettsias se puede producir neumonitis intersticial, miopericarditis, lesiones vasculíticas cutáneas (el clásico exantema), meningitis linfocitaria, así como afectación hepática, renal y gastrointestinal. Además, una de las principales consecuencias del daño endotelial es el aumento de la permeabilidad capilar que puede desencadenar edema, hipotensión-shock distributivo, hipoalbuminemia e insuficiencia prerrenal secundaria También es relativamente frecuente el consumo de plaquetas, y la subsiguiente trombocitopenia, si bien el desarrollo de fenómenos hemorrágicos y coagulación intravascular diseminada es raro. Los mecanismos utilizados son fundamentalmente dos: la endotoxina y el efecto citotóxico. El LPS produce un efecto similar al observado con enterobacterias; el efecto citotóxico no estaría dado por una toxina sino por el proceso de adherencia y penetración que se observa en la célula huésped. La lesión, en general, corresponde a una vasculitis, producto de la multiplicación del organismo en las células endoteliales con trombosis y necrosis secundaria. Las rickettsias se observan en el citoplasma de las células infectadas y en algunos casos también en su núcleo.

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RIKETTSIAS Características generales: 

Bacterias pequeñas intracelulares altamente pleomorfas (presentan múltiples formas).



Parásitos intracelulares obligados



Son generalmente bastones Gram negativos.



La replicación se produce en el citoplasma y el núcleo de células infectadas. Células eucariotas.



Coloración de gram débil (La capa de peptidoglicano es mínima. Se visualizan mejor con tinciones de giemsa).



No tienen flagelos.



No forman esporas



Se transmiten por vectores artrópodos (garrapatas, piojos, pulgas, etc.)

Estructura: 



La estructura de la Rickettsia típica es muy similar a las bacterias gramnegativas. La envoltura consiste de tres capas principales: una membrana citoplasmática más interna, una fina pared celular electrónicamente densa y rígida, y una capa externa.



La pared celular es químicamente parecida a la de las bacterias gramnegativas la cual contiene de ácido diaminopimélico y carece ácido teicoico

Clasificación: 



Grupo de las Fiebres maculosa o

R. rickettsii

o

R. akari

Grupo de Tifus epidémicos o

R. typhi

o

R. prowasekii

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Factores de agresividad: - No producen toxinas de forma significativa y su LPS no es tóxico. -

La diseminación ocurre a través de la vía linfática o hematógena, para localizarse exclusivamente en células del endotelio vascular de varios órganos.

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B. Elabore un cuadro diferencial de la distribución geográfica, patogenia, e histopatología de las principales Rickettsiosis.

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Rickettsio sis Fiebre exantem ática de las Montaña s Rocosas

distribución geográfica Áreas del norte, centro y sur del continente americano En EEUU: costa Este (de Georgia a Nueva York), Oeste (Texas)

Agente etiológico

patogenia

histopatología

Rickettsia rickettsii

- Exantema hemorrágico por todo el cuerpo (incluye palmas de manos y plantas de los pies) - No es frecuente que aparezca una escara en el punto de mordedura. - Lesiones vasculares suelen conducir a necrosis aguda, extravasan fibrina, trombosis de los pequeños vasos - En casos graves: focos de necrosis cutánea

Tifus epidémic o

África, Asia Europa y el hemisferio occidental Climas fríos, en lugares con medidas higiénicas deficientes y hacinamiento, desastres naturales, hambruna, guerra.

R. prowazekii

Se aloja en glándulas salivales de la garrapata, se introduce en la piel. Se distribuyen por el sistema linfático y vasos sanguíneos pequeños Se adhieren a las células el endotelio vascular y son endocitadas Se reproducen en el citoplasma Infección y destrucción del endotelio – vasculitis sistémica Exantema (daño a los vasos cutáneos) *Se distribuye hacia el músculo liso vascular y el endotelio de grandes vasos Similares al anterior

- Exantema macular, luego maculopapular en todo el cuerpo excepto cara, palmas de las manos, plantas de los pies. Acumulaciones de células mononucleares en distintos órganos (piel, cerebro corazón) - EL infiltrado incluye cel. Cebadas, linfocitos, cel. Plasmáticas y macrófagos (nódulos tíficos) - Vasos sanguinas: necrosis focal, hiperplasia, paredes con células inflamatorias.

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Tifus Ocurre en todo el R. typhi endémico mundo, pero es especialmente prevalente en regiones tropicales y subtropicales, donde se distribuye con más frecuencia su reservorio natural y vector Fiebre Distribución amplia R. tsutsugamushi tsutsuga en el este y el sur de mushi Asica, islas del sur y oeste del Pacífico (Japón) Se desconoce en el mundo occidental Fiebre Q Es rara en Estados Coxiella burnetti Unidos

-Erupción cutánea rara al inicio. Es eritematosa macular o maculopapular Respeta palmas y plantas

Los ácaros inoculan los microorganismos en la piel -Se presentan rickettsiemia y linfoadenopatía - Se forma vesícula multiloculada y luego escara -Microoganismos son inhalados y son fagocitados por macrófagos alveolares - Reclutamiento de neutrófilos y

Afectación en grado más intenso de pulmones e hígado Áreas de consolidación única o múltiple:


Tifus Ocurre en todo el R. typhi endémico mundo, pero es especialmente prevalente en regiones tropicales y subtropicales, donde se distribuye con más frecuencia su reservorio natural y vector Fiebre Distribución amplia R. tsutsugamushi tsutsuga en el este y el sur de mushi Asica, islas del sur y oeste del Pacífico (Japón) Se desconoce en el mundo occidental Fiebre Q Es rara en Estados Coxiella burnetti Unidos

-Erupción cutánea rara al inicio. Es eritematosa macular o maculopapular Respeta palmas y plantas

Los ácaros inoculan los microorganismos en la piel -Se presentan rickettsiemia y linfoadenopatía - Se forma vesícula multiloculada y luego escara -Microoganismos son inhalados y son fagocitados por macrófagos alveolares - Reclutamiento de neutrófilos y macrófagos y genera bronconeumonía focal

Afectación en grado más intenso de pulmones e hígado Áreas de consolidación única o múltiple: parénquima con infiltración de neutrófilos y macrófagos Tinción Giemsa: microorganismos dentro de macrófagos. Granulomas con anillo de fibrina distintivo

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TALLER-5

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