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Syndromes neurologiques paranéoplasiques S. Cartalat-Carel, J.-P. Camdessanché, J.-C. Antoine, J. Honnorat Les syndromes neurologiques paranéoplasiques sont définis par la survenue d’un trouble neurologique chez des patients souffrant de cancer en l’absence de complications d’origine métastatique, iatrogène, infectieuse, métabolique ou carentielle. Toutes les structures du système nerveux central ou périphérique peuvent être touchées et même si certains tableaux cliniques sont évocateurs d’une origine paranéoplasique, aucun n’est spécifique de cette étiologie. La présence d’autoanticorps onconeuraux dans le sérum permet d’affirmer l’origine paranéoplasique du trouble neurologique et donc la présence d’un cancer mais ils ne sont retrouvés que dans 50 % des cas. Les syndromes neurologiques paranéoplasiques précèdent dans plus de la moitié des cas la déco uverte du cancer qui doit être recherché activement. En effet, le traitement du cancer reste le moyen le plus efficace pour stabiliser ou améliorer le trouble neurologique. © 2005 Elsevier 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Syndrome : Syndrome neurologique paranéoplasique ; Anticorps onconeuraux ; Encéphalomyélite ; Syndrome cérébelleux ; PET-scan corps entier
Plan ¶
Introduction et définition
1
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Syndromes Syndro mes neu neurol rologi ogique quess par parané anéopl oplasi asique quess (SN (SNP) P) cer certai tains ns Syndromes neurologiques paranéoplasiques relevant d’un processus immunitaire et inflammatoire Syndromes neurologiques paranéoplasiques non immuno imm unolog logiqu iques es : com compli plicati cations ons neu neurov rovascu asculair laires es des can cancer cerss
2
Syndro Synd rome mess ne neur urol olog ogiq ique uess pa para rané néop opla lasi siqu ques es po poss ssib ible less Neuropathies périphériques non associées aux anticorps onconeuraux Neuromyotonie Myélite nécrosante Myopathie nécrosante
6
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2 5
6 6 6 6
Méthode Méthod e de recherche recherche de la tumeur tumeur en cas de suspici suspicion on de SNP 6
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Traitement
7
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Conclusion
7
■ Introduction
et définition
Les syndromes neurologiques paranéoplasiques sont des affections qui surviennent à l’occasion d’un cancer et qui ne s’expliquent pas par les mécanismes habituels des pathologies liées aux cancers : métastases, cachexie et dénutrition, toxicité des traitements ou infections opportunistes. Il s’agit d’affections rares qui précèdent souvent de plusieurs mois ou années la découverte du cancer, si bien que les patients qui en sont atteints consultent habituellement le neurologue en première intention et que c’est à ce dernier que revient la tâche d’identifier le syndr syndrome ome paranéoplasique paranéoplasique et d’orien d’orienter ter la recher recherche che du cancer. Depuis la fin du XIXe siècle, un grand nombre de manifestations neurologiques a été publié comme pouvant être paranéoplasiques. Elles touchent toutes les structures du système Neurologie
nerveux central ou périphérique, ainsi que la jonction neuromusculaire et le muscle. Dans certains cas, l’atteinte est monosystémique (atrophie cérébelleuse par exemple). Dans d’autres, plusieurs systèmes peuvent être touchés. Dans la mesure où les cancers sont fréquents, il est possible que certains tableaux rapportés comme potentiellement paranéoplasiques ne relèvent en fait que d’une association fortuite. À l’heure actuelle, l’existence d’un lien direct entre le cancer et le syndrome neurologique n’a été démontrée que pour un sous-groupe sousgroupe de syndr syndromes omes dits « paranéoplasique paranéoplasiquess ». Ce lien est la présence dans le sérum des patients d’anticorps appelés onconeuraux réagissant contre un antigène commun à la tumeur et au système nerveux. La découverte de ces anticorps a constitué une avancée majeure de ces dernières décennies en matièree de syndr matièr syndrome ome paran paranéoplas éoplasique ique montrant qu’un nombre important import ant d’entre eux releva relevaient ient d’un mécanisme auto-immun. Ces anticorps constituent par ailleurs un outil diagnostique important dans la mesure où leur détection permet d’affirmer le caractère paranéoplasique du trouble neurologique et d’orienter la recherche du cancer en cause. Néanmoins, ces anticorps sont inconstants pour un syndrome donné et un faible nombre de patients ayant ces anticorps ne développent pas de cancer même après plusieurs années de suivi. Chez ces patients il est possible, comme cela a été exceptionnellement démontré, [ 1] que la tumeur ait régressé sous l’action du processus autoimmun ou que l’immunisation se soit faite sans la présence d’un cancer. Surtout, il existe un grand nombre de syndromes neurologiques où ces anticorps anticorps ne s’observent jamais. C’est le cas de beaucoup d’atteintes du système nerveux périphérique ou du muscle. C’est aussi le cas des pathologies vasculaires qui surviennent à l’occasion d’un cancer et qui ont valeur de syndrome paranéoplasique. Dans cet article nous passerons en revue l’ensemble des syndr syndromes omes paran paranéoplas éoplasiques iques et disting distingueuerons ceux pour lesquels leur nature paranéoplasique est bien étayée (par la fréquence des cancers associés ou par l’association possible avec un anticorps onconeural) de ceux pour lesquels 1
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Syndromes neurologiques paranéoplasiques
elle l’est moins. La myasthénie et les neuropathies des gammapathies monoclonales seront cependant exclues bien qu’elles répondent aux critères de définition des syndromes paranéoplasiques énoncés ci-dessus
pulmonaire à petites cellules (CPPC) (85 % des cas). La fréquence du SMLE est de 3 % dans le CPPC. La tumeur apparaît dans l’immense majorité des cas dans les 2 ans qui suivent le début des troubles et après 4 ans le risque de développer un cancer devient très faible. Les formes non paranéoplasiques surviennent dans un contexte auto-immun fréquent chez des sujets plus jeunes et plus volontiers de sexe féminin. Le tableau clinique est marqué par un déficit moteur en général progressif prédominant sur la ceinture pelvienne et accompagné d’une hypo- ou aréflexie des membres inférieurs. Une atteinte bulbaire, oculomotrice ou respiratoire est possible. L’amélioration de la symptomatologie avec l’effort est très évocatrice. L’atteinte végétative est fréquente et il est rare que les patients ne rapportent pas une sécheresse buccale, une constipation ou une impuissance. Le diagnostic repose sur l’électroneuromyographie (ENMG) qui montre une réduction de l’amplitude des potentiels d’action moteurs (PAM) et met en évidence le phénomène de potentiation. Celui-ci peut être apprécié par une augmentation de plus de 100 % de l’amplitude du PAM après une brève contraction volontaire maximale ou par une épreuve de stimulodétection à haute fréquence (20-50 Hz). À basse fréquence (1-5 Hz), un décrément sans cupule myasthénique est possible. [3] Le diagnostic de SMLE est plus difficile lorsqu’il est associé à d’autres syndromes paranéoplasiques qui peuvent en masquer l’expression clinique et électrophysiologique, si bien qu’il faut alors penser à le rechercher systématiquement car, contrairement aux autres syndromes, il est curable. Ainsi, environ 30 à 40 % des patients ayant un syndrome cérébelleux et un CPPC ont des anticorps anti-CCVD parfois sans SMLE clinique [4, 5] et 10 % des patients avec anticorps anti-CV2. Dans ce cas, les signes du SMLE peuvent être masqués par ceux d’une neuropathie périphérique. Les anticorps anti-CCVD sont présents dans 90 % des cas de SMLE et ne sont donc pas spécifiques des formes paranéoplasiques. [6, 7] Il existe plusieurs sous-types de CCVD (sous-type N, P et Q). Les anticorps anti-CCVD de sous-type P/Q sont les plus fréquents. Les cellules de CPPC expriment des CCVD de type P/Q et pourraient être la source de l’immunisation.
■ Syndromes
neurologiques paranéoplasiques (SNP) certains L’origine paranéoplasique d’un trouble neurologique ne peut théoriquement être affirmée que lorsqu’un cancer est identifié et que toute autre étiologie a été formellement éliminée. Une autopsie est donc parfois nécessaire. Néanmoins, les études cliniques et la découverte d’anticorps spécifiques des SNP ont permis d’identifier un certain nombre de situations où l’origine paranéoplasique du trouble neurologique peut être affirmée par un faisceau d’arguments cliniques et biologiques. On distingue deux catégories de SNP en fonction de l’origine dysimmunitaire ou non des troubles neurologiques.
Syndromes neurologiques paranéoplasiques relevant d’un processus immunitaire et inflammatoire Principaux syndromes cliniques Un certain nombre de syndromes neurologiques sont fortement évocateurs d’une origine paranéoplasique (Tableau 1). Néanmoins, aucun n’est pathognomonique de cette étiologie et le diagnostic ne pourra être affirmé qu’en présence de la tumeur et que si les autres étiologies potentielles ont été éliminées. Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE)
Ce syndrome est lié à un bloc présynaptique des neurones cholinergiques moteurs et végétatifs périphériques par des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants (CCVD). Il n’est paranéoplasique que dans 60 % des cas environ [2] et la tumeur en cause est habituellement un cancer
Tableau 1. Principaux syndromes neurologiques paranéoplasiques dysimmunitaires et types de cancers et d’anticorps associés . Syndromes
Fréquence du cancer (Posner et al. 1990)
Types de cancers les plus fréquents
Anticorps associés les plus fréquents
Fréquence des anticorps
Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton
60 %
CPPC
anti-VGCC
80%
[2, 4]
Dégénérescence cérébelleuse
50 %
ovaire, sein, utérus CPPC CPPC Hodgkin variables
anti-Yo anti-Hu anti-CV2 anti-Tr anti-Ma2
50%
[8, 10,12]
Opsomyoclonus de l’enfant
50 %
neuroblastome
anti-Hu
4%
Opsomyoclonus de l’adulte
20 %
poumon, sein
anti-Ri
?
Neuronopathie sensitive
_
CPPC
anti-Hu
80 %
[17]
Encéphalite limbique
_
CPPC CPPC testicule CPPC
anti-Hu anti-CV2 anti-Ma2 anti-amphiphysine
60 %
[14]
Encéphalomyélite
85 %
CPPC CPPC variables CPPC
anti-Hu anti-CV2 anti-Ma2 anti-amphiphysine
?
[21]
Dermatopolymyosite
15-30 %
poumon utérus, ovaire
_
_
[40-42]
Neuromyotonie
15-30 %
thymome CPPC
anti-CKVD
?
[66, 67]
Neuropathie sensitivomotrice
10 %
_
[58]
lymphome de Hodgkin variable _
Références bibliographiques
[22]
[23, 24]
Anti-CCVD : anticanaux calciques voltage-dépendant ; anti-CKVD : anticanaux potassiques voltage-dépendant. CPCP : cancer à petites cellules du poumon ; NSS : neuronopathie sensitive subaiguë.
2
Neurologie
Syndromes neurologiques paranéoplasiques ¶ 17-162-A-10
Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique
Les dégénérescences cérébelleuses paranéoplasiques (PCD) peuvent compliquer de nombreuses tumeurs, mais trois localisations doivent être particulièrement recherchées : un cancer du poumon (en particulier les cancers du poumon à petites cellules), [4] un cancer gynécologique (ovaires, utérus ou sein) [8] ou une maladie de Hodgkin. [ 9] Elles touchent aussi bien les hommes que les femmes, mais le sex-ratio est différent en fonction du type de tumeur associée, et l’âge de survenue reflète l’âge de survenue des cancers. La symptomatologie clinique habituelle associe généralement un syndrome cérébelleux bilatéral, statique et cinétique, et une dysarthrie. Un syndrome vertigineux et un nystagmus peuvent être observés. Généralement, les troubles s’installent en quelques semaines ou mois, mais parfois, ils peuvent s’installer en quelques jours, ou quelques heures, sur un mode pseudovasculaire. Le liquide céphalorachidien (LCR) comporte dans 80 % des cas une lymphocytose modérée et/ou une hyperprotéinorachie avec profil oligoclonal à l’immunoélectrophorèse. Il n’est normal que dans environ 20 % des cas. Le scanner et l’imagerie par résonance magnétique sont normaux au début puis peuvent parfois montrer une atrophie du cervelet avec dilatation du quatrième ventricule, sans atteinte du tronc cérébral après plusieurs mois d’évolution. On peut distinguer deux groupes de dégénérescences cérébelleuses subaiguës paranéoplasiques. Dans le premier groupe, les signes neurologiques et anatomopathologiques restent circonscrits au cervelet et sont alors généralement associés aux anticorps anti-Yo, [8, 10] aux anti-Tr, [ 9] aux anti-CV2, [11] ou aux anti-VGCC. [5] Fréquemment, aucun anticorps n’est retrouvé. [4] Dans le deuxième groupe, les troubles débutent par un syndrome cérébelleux mais s’étendent rapidement à d’autres groupes neuronaux pour donner un tableau d’encéphalomyélonévrite. [12, 21] Dans ce cas, les anticorps détectés sont généralement les anti-Hu. La plupart des diagnostics différentiels sont facilement éliminés devant le mode de début de l’affection, les signes cliniques associés, les résultats des examens complémentaires et les antécédents du patient, notamment les lésions cérébelleuses tumorales (primaire ou métastatique), les désordres métaboliques et les atteintes vasculaires. Il est parfois plus difficile d’éliminer des métastases leptoméningées, une atrophie cérébelleuse dégénérative à début tardif, une origine infectieuse (notamment à virus lents) ou une complication de la chimiothérapie (5-fluorouracil, cytosine arabinoside). Encéphalite limbique
Les encéphalites limbiques pures sont des complications rares des cancers. Elles affectent aussi bien les hommes que les femmes. [13] La tumeur associée est le plus souvent un cancer du poumon à petites cellules [14] et plus rarement un autre type de carcinome (en particulier un cancer du testicule), une maladie de Hodgkin ou un thymome. Les symptômes cliniques peuvent s’installer en quelques heures ou quelques jours, ou parfois être plus insidieux. Anxiété et dépression sont généralement les troubles les plus précoces, mais le trouble caractéristique est l’atteinte de la mémoire antérograde avec oubli à mesure. Les autres manifestations cliniques possiblement associées sont l’agitation, la confusion, l’hypersomnie, les hallucinations et les crises convulsives partielles ou généralisées. Certains de ces troubles peuvent initialement masquer les troubles de la mémoire antérograde caractéristiques de l’affection. Le LCR peut comporter une lymphocytose modérée et/ou une hyperprotéinorachie avec parfois un profil oligoclonal à l’électrophorèse. Le scanner cérébral est habituellement normal, mais l’IRM encéphalique montre classiquement un hypersignal T2 des lobes temporaux internes uni- ou bilatéral. L’électroencéphalogramme peut montrer des ondes lentes ou des décharges focalisées aux lobes temporaux. L’évolution est généralement marquée par une démence d’installation progressive, mais des rémissions après traitement du cancer sont possibles. Devant un tableau clinique évoquant une encéphalite limbique, il faut impérativement éliminer les autres causes de lésions hippocampiques, notamment les encéphalites virales, et particulièrement une infection Neurologie
à Herpèsvirus, le syndrome de Korsakoff carentiel, les crises temporales partielles idiopathiques et une possible méningite carcinomateuse. La présence d’un anticorps antineuronal circulant peut permettre d’affirmer le diagnostic (anti-Hu ou anti-CV2), mais chez 50 % des patients, la recherche est négative. [13, 14] Récemment, un nouveau type d’autoanticorps (anti-Ma2) a été mis en évidence chez des patients présentant une encéphalite limbique associée à un cancer testiculaire. [15] Neuronopathie sensitive subaiguë (NSS)
Sa description originale revient à Denny-Brown en 1948. [16] Elle résulte de la destruction des neurones sensitifs dans le ganglion rachidien postérieur. D’installation subaiguë, elle est classiquement asymétrique, distale et douloureuse. Elle débute volontiers aux membres supérieurs. La neuropathie sensitive touche toutes les modalités avec une prédilection pour les grosses fibres. Elle associe paresthésies, hypoesthésie et ataxie. Les quatre membres sont atteints mais aussi parfois, le tronc et la face. Des mouvements anormaux pseudochoréo-athétosiques peuvent apparaître quand les troubles sensitifs profonds sont importants. Les réflexes ostéotendineux sont faibles ou abolis. La NSS est très fréquemment associée à la présence d’anticorps onconeuraux anti-Hu et au CPPC. [17] Elle est la manifestation la plus fréquente du syndrome anti-Hu survenant dans 75 % des cas. Elle est isolée dans seulement 25 % des cas et en constitue la manifestation principale dans 50 à 60 % des cas. [18, 19, 21]
L’électrophysiologie fait apparaître pour les nerfs sensitifs un profil nettement axonal avec diminution de l’amplitude ou abolition des réponses. Dans le cadre des neuropathies associées aux anticorps anti-Hu, une atteinte infraclinique des nerfs moteurs n’est pas rare avec un profil électrophysiologique axonomyélinique. [20] L’évolution est irrémédiable et aboutit à la grabatisation rapide du sujet qui décède souvent du fait de sa maladie neurologique et non de son cancer. En association avec l’anticorps anti-Hu, des tableaux d’évolution lente avec faible handicap ont été rapportés. [19] Opsomyoclonus
L’opsoclonus est caractérisé par des mouvements oculaires conjugués, involontaires, multidirectionnels, volontiers déclenchés ou aggravés par la fixation volontaire ou les mouvements de poursuite. L’opsoclonus est très souvent associé à des myoclonies musculaires. Il peut être observé au cours de différentes affections comme une infection virale, une encéphalite, une encéphalopathie toxique ou métabolique, un traumatisme crânien, une tumeur cérébrale, une hydrocéphalie ou une hémorragie thalamique. Il est révélateur d’un neuroblastome de l’enfant dans 2 à 7 % des cas et indique une évolutivité tumorale plus lente. [22] Chez l’adulte, l’origine paranéoplasique est rare car l’opsoclonus est le plus souvent dû à une rhombencéphalite virale, guérissant spontanément dans la plupart des cas. L’opsoclonus d’origine paranéoplasique est rarement isolé. Il est le plus souvent associé à une ataxie cérébelleuse statique, à des vertiges ou à une dysarthrie. L’évolution est subaiguë, fluctuante et la résolution spontanée est possible. Le LCR peut être inflammatoire. Le scanner cérébral est normal, de même que l’IRM encéphalique et il n’y a pas de lésions neuronales spécifiques de cette affection. Les signes neurologiques précèdent généralement la découverte du cancer, qui est le plus souvent bronchique ou mammaire, [23] mais d’autres types de tumeurs ont été rapportés. Il n’y a habituellement pas d’anticorps associés, en particulier chez l’enfant. Parfois on peut trouver des anticorps anti-Ri et plus rarement anti-Hu. [23, 24] Dégénérescence rétinienne ou syndrome CAR (cancer-associated-retinopathy-syndrome)
La dégénérescence rétinienne paranéoplasique est le plus souvent associée à un cancer pulmonaire à petites cellules, mais elle a aussi été décrite avec le cancer du sein et les cancers gynécologiques. [25] Les signes visuels précèdent habituellement la découverte du cancer sous-jacent de quelques mois. Ils sont 3
17-162-A-10 ¶
Syndromes neurologiques paranéoplasiques
généralement unilatéraux au début de la maladie. Cliniquement, il existe une atteinte des cônes et des bâtonnets ; la photosensibilité, la diminution de l’acuité visuelle, les difficultés de vision des couleurs, et la présence d’un scotome central sont secondaires à l’atteinte des cônes, alors que la nyctalopie et la présence d’un scotome périphérique sont liées à l’atteinte des bâtonnets. [26] Le fond d’œil est normal ou montre une diminution du calibre des artérioles. L’électrorétinogramme révèle l’atteinte des cônes et des bâtonnets. Le LCR peut être inflammatoire. En anatomopathologie, il existe une perte en photorécepteurs et parfois une infiltration de cellules mononucléées autour des artérioles rétiniennes. Des anticorps spécifiques antiCAR ou anti-recoverine ont été décrits. [27, 28]
désigner le tableau neurologique en fonction de la structure la plus touchée : encéphalite limbique, atrophie cérébelleuse, etc., même si les lésions histologiques peuvent être plus étendues que ne le laisse supposer la clinique. Dermatopolymyosite
L’atteinte cutanée de la dermatopolymyosite se manifeste par un érythro-œdème prédominant sur les zones découvertes et par la présence des papules de Gottron sur les articulations interphalangiennes et métacarpophalangiennes. L’atteinte musculaire prédomine sur les muscles proximaux et est souvent associée à des myalgies. Plusieurs études épidémiologiques contrôlées récentes ont clairement montré que l’incidence des cancers est augmentée dans la dermatopolymyosite. [40-42] Le risque de cancer y est multiplié par 6 environ. Ce risque s’étend dans certaines études sur les 4 ans qui précèdent et suivent le diagnostic. Il est en fait plus important dans les 2 premières années et décroît rapidement ensuite. L’incidence estimée du cancer atteint 15 à 30 % dans certaines études. Le risque de cancer est aussi augmenté dans les 2 ans qui suivent le diagnostic de polymyosite mais de façon moindre (multiplié par 2). Il est possible que cela résulte d’un simple dépistage accru. Les cancers les plus fréquents sont les cancers du poumon, du col de l’utérus et de l’ovaire suivis des cancers digestifs et du pancréas. Le risque de maladie de Hodgkin serait plus élevé en cas de polymyosite. Il n’y a pas de critère clinique et biologique distinctif des formes de dermatopolymyosite paranéoplasiques ou non paranéoplasiques. Les formes paranéoplasiques surviennent cependant surtout après la cinquantaine.
Syndrome de l’homme raide
Le syndrome de l’homme raide est exceptionnellement d’origine paranéoplasique. Si c’est le cas, le plus souvent il s’agit d’un cancer du sein [29-32] ou à moindre fréquence d’un lymphome de Hodgkin. [33] Les formes typiques atteignent la musculature axiale puis les membres sous la forme d’une raideur progressive associée à des spasmes douloureux. Il peut s’associer une encéphalite. Parfois, l’atteinte est localisée aux membres inférieurs. [3 4] L’électromyogramme (EMG) montre en détection une activité musculaire continue dans les muscles agonistes et antagonistes. Les anticorps les plus fréquemment trouvés sont les anticorps anti-amphiphysine ; [30] dans quelques cas des anticorps anti-GAD à des taux élevés ont été détectés. Encéphalomyélite paranéoplasique
Henson et Urich [35] décrivirent sous le terme d’encéphalomyélite paranéoplasique des atteintes multifocales du système nerveux central caractérisées par une perte neuronale, des infiltrats inflammatoires périvasculaires et une gliose réactionnelle. Cette encéphalomyélite s’associe en fait aussi à une atteinte des ganglions rachidiens postérieurs (neuronopathie sensitive) et des neurones des plexus myentériques si bien qu’on parle parfois d’encéphalo-myélo-neuropathie ou mieux d’encéphalomyélite avec neuronopathie sensitive. Le cancer en cause est habituellement le CPPC, mais d’autres tumeurs peuvent être observées. En cas de CPPC, l’anticorps anti-Hu est le plus fréquent suivi de l’anticorps anti-CV2. La présentation clinique est en fait extrêmement variable. Elle dépend avant tout du siège où prédominent les lésions. [18, 21] Plusieurs structures sont particulièrement touchées : hippocampe, cervelet, rhombencéphale, corne antérieure de la moelle, ganglion rachidien postérieur. De façon plus inhabituelle, on retrouve les atteintes dysautonomiques et le tableau de pseudoocclusion digestive qui surviennent dans 10 à 30 % des cas, là encore souvent associés à d’autres atteintes, en particulier la NSS. Les manifestations en sont variées : hypotension orthostatique, troubles du rythme cardiaque, troubles vaso- et sudoromoteurs, anomalies pupillaires. Elles seraient un facteur important de mortalité. Un tableau particulier est représenté par le syndrome de pseudo-occlusion digestive par atteinte des plexus myentériques qui peut être, au moins au début, la seule manifestation clinique. [36, 37] Il comporte une parésie ou une paralysie digestive plus ou moins étendue responsable de vomissements et d’arrêt du transit. Son pronostic est sombre. De même une atteinte du motoneurone est possible [38] et est prédominante dans 20 % des cas. Elle n’est qu’exceptionnellement isolée, pouvant en imposer pour une sclérose latérale amyotrophique (SLA). Elle se manifeste cliniquement par une amyotrophie et des fasciculations. Il existe habituellement des troubles sensitifs parfois au second plan liés à l’association avec une NSS. Lorsque les deux atteintes sont de même intensité la présentation clinique devient celle d’une neuropathie sensitivomotrice. On peut également rencontrer chez des patients ayant une NSS, une extension des lésions au nerf périphérique secondaire à une vascularite nerveuse ou à des lésions inflammatoires mixtes axonales et démyélinisantes. [39] Le LCR est habituellement inflammatoire avec une lymphocytose, une hyperprotéinorachie et parfois un tracé oligoclonal des IgG. Lorsque l’atteinte clinique ne concerne ou ne prédomine nettement que dans une structure nerveuse, il est préférable de 4
Anticorps onconeuronaux associés aux SNP dysimmunitaires Plusieurs autoanticorps ont été décrits en fonction de la sémiologie neurologique observée et du type de tumeur associée. On peut donc décrire les syndromes neurologiques paranéoplasiques soit par le type d’anticorps (Tableau 2), soit par le syndrome clinique (Tableau 1). Physiopathologie des SNP avec autoanticorps La pathogénie des SNP n’est pas encore parfaitement comprise, même s’il existe de forts arguments pour l’attribuer à un désordre immunologique. L’hypothèse physiopathologique serait que les patients s’immuniseraient contre les protéines anormalement exprimées par la tumeur et, par un phénomène d’immunité croisée, les neurones exprimant physiologiquement ces protéines seraient détruits. Dans le syndrome de LambertEaton, il a clairement été démontré que les anticorps anticanaux calciques étaient directement responsables de la pathologie. [43] En se fixant sur les canaux calciques présynaptiques, ils empêchent la libération d’acétylcholine et le fonctionnement correct de la jonction neuromusculaire. Il est possible que les anticorps anti-CCVD puissent franchir la barrière hémoméningée et participer à la dégénérescence cérébelleuse dans les cas où SMLE et PCD sont associés. [44] Dans la rétinopathie paranéoplasique, les anticorps sont spécifiques d’une protéine de 23 kDa appelée recoverine [27, 28] qui joue un rôle majeur dans l’initiation de la phototransduction, et l’injection d’anticorps antirecoverine dans le vitré de rats entraîne une perte en photorécepteurs identique au syndrome CAR. [45] Pour les autres anticorps antineuronaux, qui sont principalement associés à des SNP du système nerveux central et qui sont dirigés contre des antigènes intracellulaires, leurs rôles physiopathologiques sont beaucoup moins clairs. In vitro, les anticorps anti-Yo et anti-Ri peuvent modifier le métabolisme cellulaire en se fixant sur leurs antigènes, [46] mais l’injection in vivo des anticorps anti-Yo, anti-Ri ou anti-Hu ne provoque aucune anomalie. [47, 48] L’immunisation avec les antigènes purifiés entraîne la production par les animaux d’anticorps antineuronaux, mais ne provoque pas de syndrome neurologique. [49, 50] Certains auteurs ont tenté de transférer les lymphocytes de patients présentant une ataxie cérébelleuse et des anticorps anti-Yo à des souris SCID, [51] mais aucune anomalie neurologique particulière n’a été observée chez ces souris. De même, aucun résultat n’a été obtenu en injectant à des souris des
Neurologie
Syndromes neurologiques paranéoplasiques ¶ 17-162-A-10
Tableau 2. Caractéristiques des anticorps associés aux syndromes neurologiques paranéoplasiques dysimmunitaires . Anticor ps
Syndr ome s neurologiques les plus fréquents (%)
Cancer les plus Aspect Immunofréquemment histochimie associés
Anti-Hu
Neuronopathie sensitive (Denny-Brown) Encephalomyélonévrite
CPPC
Anti-Yo
Syndrome cérébelleux subaigu (100%)
Anti-CV2
Caractéristiques de l’antigène
Références bibliographiques
Western-blot (kDa)
Protéines reconnues et fonctions
Noyaux n euronaux et cytoplasme
38-40
ARN binding protéine : rôle dans la différentiation neuronale
[21,78]
Ovaire, sein, utérus
Cytoplasme des cellules de Purkinje
34 e t 6 2
CDR62 : r ôle régulateur dans l’expression génique
[8,10]
Syndromecérébelleux, neuropathie sensitivomotrice, encéphalomyélonévrite
CPPC, thymome
Cytoplasme des oligodendrocytes
66
Famille des protéines CRMP : rôle dans la croissance axonale
[11,80]
Anti-Ri
Opsomyoclonus, ataxie cérébelleuse
Sein, CPPC
Noyauxneuronaux et cytoplasme
55 et 80
NOVA, ARN binding protéine : régulation de l’épissage alternatif des ARN
[24]
Antiamphiphysine
Stiff-man syndrome, encéphalomyélonévrite
Sein, CPPC
Terminaisons synaptiques
128
SH3 p rotéine : e ndocytose des vésicules synaptiques, croissance du cône terminal, régulation de la prolifération cellulaire
[82]
Anti-Tr
Syndrome cérébelleux
Hodgkin
Cellules de P urkinje, terminaisons synaptiques
–
Non identifiée
[9, 83]
Anti-Ma1,2
Encéphalite limbique
Testicule
Marquage nucléaire neuronal
40
Famille de protéines spécifiques du SNC : rôle non connu
[84]
Anti-CAR
Rétinopathie
Sein, CPPC
Neurones rétiniens
23
Recoverine : rôle dans la phototransduction
[27]
Anti-CCVD
LEMS
CPPC
Canaux calciques voltage-dépendants présynaptiques
–
Canal calcique : rôle dans l’exocytose des vésicules synaptiques
[5]
–
CPCP : cancer à petites cellulesdu poumon; LEMS : Syndromemyasthéniquede Lambert-Eaton.
lymphocytes d’autres animaux sensibilisés avec l’antigène Yo. [51] Néanmoins, des études récentes ont démontré la présence de lymphocytes T cytotoxiques, chez des patients avec anticorps anti-Hu ou anti-Yo, spécifiquement dirigés contre des peptides des protéines Hu ou Yo. [52, 53] Ce résultat démontre qu’il existe des lymphocytes T activés contre ces protéines chez les patients présentant un SNP et donc suggère que les troubles neurologiques observés sont certainement liés à une maladie auto-immune dirigée contre les protéines reconnues par les anticorps. Néanmoins, d’autres travaux seront nécessaires pour caractériser les mécanismes exacts qui conduisent à la mort des neurones. De plus, le fait que 50 % des patients ne présentent pas d’anticorps antineuronaux circulants est une deuxième énigme physiopathologique. Il faudra déterminer si ces patients développent d’autres types d’anticorps non encore identifiés ou s’il existe différents mécanismes conduisant au même syndrome.
Syndromes neurologiques paranéoplasiques non immunologiques : complications neurovasculaires des cancers Les cellules tumorales ont une activité procoagulante propre, induisant directement l’agrégation plaquettaire et activant la fibrinolyse. À ceci s’ajoute la sécrétion de substances procoagulantes par les monocytes activés par les antigènes tumoraux et/ou les facteurs lymphocytaires. [54] De ce fait, les patients présentant un cancer ont un terrain propice aux thromboses et donc aux infarctus cérébraux. Trois mécanismes peuvent être à l’origine d’une ischémie cérébrale : une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), une endocardite thrombosante non bactérienne (ETNB) ou une thrombose veineuse cérébrale (TVC). CIVD et ETNB seraient à l’origine de la moitié des ischémies cérébrales chez le cancéreux . [55] Neurologie
La CIVD, définie par la présence de microthrombi fibreux multiples dans au moins deux organes, est chronique et s’exprime sous la forme de micro-infarctus multiples, volontiers corticaux, mais des infarctus de grande taille peuvent être rencontrés. Le tableau clinique correspond à une encéphalopathie diffuse à laquelle s’associent des signes focaux déficitaires et/ou épileptiques dans un cas sur deux, parfois inauguraux. Le début est aigu et l’aggravation peut se faire avec des fluctuations. D’autres thromboses périphériques sont à rechercher. Le diagnostic biologique est difficile car les anomalies classiques sont absentes du fait du caractère chronique de la CIVD avec compensation par l’organisme. La recherche de produits de dégradation de la fibrine peut être utile. L’imagerie cérébrale n’est pas spécifique. [55-57] En présence d’une CIVD, la survie est estimée à quelques semaines malgré l’héparinothérapie. [55]
L’ETNB correspond à la présence de végétations verruqueuses fibrinoplaquettaires de quelques millimètres qui siègent de façon privilégiée sur les valves mitrales et aortiques. Sans être spécifique du cancer, l’ETNB y est associée avec une fréquence augmentée et se complique d’accidents ischémiques cérébraux dans un cas sur deux. [54] Il s’agit d’infarctus multiples, souvent de grande taille et secondairement hémorragiques. Des microinfarctus sont associés dans 25 % des cas. [55] La clinique est faite de déficits neurologiques focaux transitoires ou durables. L’encéphalopathie est plus rare. L’échographie transœsophagienne permet la mise en évidence des végétations. [54, 56] L’héparinothérapie pourrait prévenir la récidive thromboembolique mais la survie reste limitée et estimée à 1 mois environ. [54, 55] Les TVC paranéoplasiques sont beaucoup plus rares et peuvent être non symptomatiques. [55] Il faut différencier les TVC apparaissant tôt dans l’évolution du cancer et dépendant d’une hypercoagulabilité paranéoplasique de celles 5
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Syndromes neurologiques paranéoplasiques
à des neuropathies axonales motrices pures qui peuvent s’améliorer spontanément ou avec le traitement de la tumeur. La SLA n’est habituellement pas considérée comme pouvant être paranéoplasique. Certains cas d’EM/NSS avec anticorps anti-Hu peuvent se présenter comme des syndromes de SLA, mais il existe habituellement des troubles sensitifs associés. L’association SLA-lymphopathie reste discutée. Plexopathies exceptionnelles du membre supérieur avec maladie de Hodgkin.
rencontrées en fin d’évolution, volontiers plurifactorielles, associant hypercoagulabilité, infiltration tumorale des sinus veineux et iatrogénie (corticoïdes, chimiothérapies). La clinique et le traitement sont les mêmes que ceux des TVC sans cancer. [54]
■ Syndromes
neurologiques par anéoplasiques possibles Il a également été publié des tableaux neurologiques associés à des cancers rapportés comme paranéoplasiques mais pour lesquels le lien avec la tumeur n’est pas formellement démontré. Il n’est donc pas exclu qu’ils puissent relever d’une association liée au hasard. La conduite à tenir vis-à-vis de la recherche d’un cancer dans ces syndromes est moins claire et mérite d’être discutée.
Neuromyotonie La neuromyotonie ou syndrome d’Isaacs se caractérise par un syndrome d’activité musculaire continue associé à des crampes, des raideurs et une hypersudation. L’ENMG montre des décharges d’unité motrice sous forme de doublets, de triplets ou de multiplets battant à 5-150 Hz. Des anticorps anticanaux potassium voltage dépendant (CKVD) sont présents dans 50-70 % des cas. [64] Environ 16 à 30 % des patients développent une tumeur, en particulier un thymome ou un CPPC, plus rarement une maladie de Hodgkin. Il existe des formes frontières à la neuromyotonie qui ont la même potentialité d’association à une tumeur : le syndrome de Morvan qui comporte outre une insomnie et une encéphalopathie, un syndrome crampe/ fasciculation et des ondulations musculaires. [65] Récemment, des anticorps anti-CKVD ont été décrits dans des tableaux d’encéphalite limbique sans cancer comportant parfois une neuromyotonie. [66, 67]
Neuropathies périphériques non associées aux anticorps onconeuraux Moins de 30 % des neuropathies survenant dans un contexte de cancer et possiblement paranéoplasiques sont associées à des anticorps onconeuraux. [58] En l’absence d’anticorps, les liens de causalité avec la tumeur sont discutés. Les types de neuropathies sont extrêmement variés. [ 5 9, 6 0 ] Dans le cas où la tumeur survient dans un délai inférieur à 36 mois par rapport au début des signes cliniques, on retrouve plus volontiers chez les patients des signes de dysimmunité. Les cancers en cause sont multiples incluant des carcinomes et des lymphopathies (lymphome malin, maladie de Hodgkin). Dans le cas d’un lymphome, il convient néanmoins de s’assurer qu’il ne s’agit pas d’une infiltration tumorale du nerf. Un cas particulier est représenté par de rares observations de neuropathies dysimmunes associées à des anticorps antigangliosides survenant chez des patients porteurs de mélanome et pour lesquelles l’anticorps reconnaît aussi un ganglioside tumoral. [61] Dans certains cas, le traitement de la tumeur coïncide avec une amélioration de la neuropathie apportant des arguments importants en faveur de l’origine paranéoplasique de celle-ci. La classification de ces neuropathies se fait habituellement sur des critères cliniques.
Myélite nécrosante Il s’agit d’une affection rare d’évolution subaiguë touchant habituellement la moelle dorsale et responsable d’une paraplégie. [68] Des douleurs inaugurales sont possibles. L’IRM met en évidence un hypersignal T2 avec parfois une prise de contraste sous gadolinium. Le LCR montre une hyperprotéinorachie et parfois une petite réaction cellulaire. Dans quelques cas, une atteinte du tronc cérébral ou de l’encéphale peut survenir. Les tumeurs associées sont très variées. Les lésions sont caractérisées par une nécrose habituellement non inflammatoire de la substance blanche et grise. Le pronostic fonctionnel est mauvais.
Neuropathies sensitivomotrices Syndrome de Guillain-Barré : il est surtout associé à la maladie de Hodgkin, mais cette association reste très rare. Neuropathies à rechutes ou subaiguës : ces neuropathies peuvent souscrire aux critères diagnostiques des polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques. D’autres ont une formule axonale. Neuropathies avec vasculite nerveuse : la fréquence des cancers dans ces neuropathies atteindrait 14 %, ce qui est élevé. [62] La présentation clinique est tantôt celle d’une multinévrite, tantôt celle d’une neuropathie symétrique. [63] Une hyperprotéinorachie et une vitesse de sédimentation accélérée sont fréquentes. Certains patients ont aussi un anticorps anti-Hu et sans doute une NSS. Neuropathies chroniques axonales : c’est dans ces formes que le risque d’une association fortuite est le plus élevé. À un stade évolué du cancer il est fréquent de rencontrer une neuropathie axonale distale modérée dont le mécanisme est sans doute multifactoriel : cachexie, dénutrition, carences, traitements.
Myopathie nécrosante Il s’agit là encore d’une affection rare qui se présente comme un déficit musculaire subaigu, parfois accompagné de douleur. L’atteinte est souvent très sévère et le taux de CK très élevé. La biopsie musculaire est caractérisée par une proportion importante de fibres musculaires nécrotiques contrastant avec une réaction inflammatoire cellulaire modérée ou absente. [69] Un marquage des fibres par la phosphatase alcaline est possible. Dans certains cas un épaississement des capillaires musculaires en tuyau de pipe survient accompagné de dépôts du complexe d’attaque du complément. Les tumeurs en cause sont très variées. Le pronostic est en général sombre mais quelques patients répondent aux immunosuppresseurs ou au traitement de la tumeur. ■ Méthode
de recherche de la tumeur en cas de suspicion de SNP
Neuropathies dysautonomiques Il s’agit essentiellement de pandysautonomies aiguës ou d’atteintes plus limitées telles que anomalies pupillaires ou hypotension orthostatique. Des anticorps antirécepteur ganglionnaire de l’acétylcholine ont été décrits dans ce type de neuropathies, mais ils ne sont ni constants ni spécifiquement paranéoplasiques. Certains cas ont été rapportés associés à des anticorps anti-Hu.
Lorsqu’un anticorps onconeural est retrouvé, un cancer sous-jacent est présent dans presque 100 % des cas. Parfois, ce cancer est si petit qu’il n’est pas décelable par les investigations radiologiques usuelles. Classiquement, il est proposé de répéter tous les 3 à 4 mois pendant au moins 2 ans un examen clinique complet et un scanner thoraco-abdominopelvien, le type d’anticorps antineuronal retrouvé dans le sérum du patient permettant d’orienter cette recherche. L’attention des radiologues doit être attirée par les petites
Neuropathies motrices pures Des tableaux d’atteinte du motoneurone périphérique ont été rapportés avec des lymphomes. D’autres atteintes correspondent 6
Neurologie
Syndromes neurologiques paranéoplasiques ¶ 17-162-A-10
Tableau 3. Traitement symptomatique des syndromes neurologiques paranéoplasiques . Syndrome neurologique paranéoplasique
Traitement proposé
Encéphalite limbique
Anti-épileptiques
Opsoclonus
Clonazépam, propranolol
Myoclonies
Trihexyphénidyle
Neuropathie sensitive
Carbamazépine, amitriptyline, gabapentine
Dysautonomie
Stimulateurs c ardiaques, s ympatoomimétiques, anticholinergiques
Syndrome d e Lambert-Eaton
3,4-diaminopyridine, p yridostigmine
Neuromyotonie
Carbamazépine, phénytoïne
Syndrome delapersonne raide
Diazépam, clonazépam, baclofène, tizanidine,vigabatrine, toxinebotulique
lésions qui, dans un autre contexte, pourraient être considérées comme non significatives. En présence d’un anticorps anti-Yo et d’un syndrome cérébelleux, si les premières recherches sont négatives, il est recommandé de pratiquer une laparotomie exploratrice qui permettra dans la majorité des cas de retrouver des cancers de l’ovaire infracentimétriques. [8] Dans les autres cas, un PET-scan corps entier au fluorodesoxyglucose doit être discuté. [70, 79] Cet examen peut permettre de détecter rapidement la tumeur et aider les chirurgiens à prendre une décision opératoire devant une petite lésion thoracique chez des patients souvent fragiles. Il peut également permettre de détecter de petites adénopathies métastatiques plus facilement accessibles pour le diagnostic. [79]
Pour les patients suspects de SNP, mais chez qui aucun anticorps n’est détecté, la réalisation d’un PET-scan n’est pas recommandée du fait de sa grande sensibilité et de sa plus faible spécificité. [71] Une fausse positivité risquerait d’entraîner chez ces patients des explorations chirurgicales dommageables. Il est simplement recommandé de répéter régulièrement un examen clinique et des investigations radiologiques classiques, en particulier un scanner thoraco-abdomino-pelvien et une mammographie. ■ Traitement
Le traitement le plus précoce et le plus complet du cancer est le moyen le plus efficace pour stabiliser ou améliorer un syndrome neurologique paranéoplasique. C’est le cas des syndromes associés à l’anticorps anti-Hu [21, 72] ou anti-Ma2 [73, 84] et dans des observations isolées de chorée [74] ou d’opsoclonus-myoclonus paranéoplasiques. [75] Cela n’a pas été démontré lorsque le syndrome paranéoplasique s’installe très rapidement et est responsable d’une dégénérescence neuronale précoce irréversible comme avec l’anticorps anti-Yo. Exception faite du syndrome de Lambert-Eaton, [76] de la rétinopathie paranéoplasique, de la dermatopolymyosite et de la neuromyotonie [77] qui répondent aux immunosuppresseurs (immunoglobulines intraveineuses, corticoïdes, cyclophosphamide), les syndromes neurologiques paranéoplasiques classiques ont une évolution habituellement dévastatrice. Des traitements symptomatiques sont proposés pour les différents syndromes neurologiques paranéoplasiques (Tableau 3) sans aucune spécificité étiologique.
Dans les années à venir, l’étude minutieuse de grands groupes de patients devrait nous aider à mieux comprendre la physiopathologie de ces syndromes dont les mécanismes fins restent encore mystérieux, même si le rôle de l’auto-immunité semble maintenant clairement établi. ■ Références [1]
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■ Conclusion
La découverte il y a 20 ans des anticorps onconeuraux a transformé nos connaissances sur les syndromes neurologiques paranéoplasiques. Le diagnostic en est maintenant facilité et lorsque le neurologue soupçonne un tel syndrome il doit s’acharner à trouver rapidement la tumeur pour la traiter, car c’est le seul moyen actuellement d’espérer arrêter le processus de destruction du système nerveux. En l’absence d’anticorps spécifique, le neurologue ne doit pas porter trop vite le diagnostic de SNP sans avoir éliminé toutes les autres étiologies possibles. Neurologie
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[email protected]). Service de neurologie du Pr Trouillas, hôpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69394 Lyon cedex 03, France.
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