DOZIRANI OBLICI ZA APLIKACIJU U OTVORE TELA /rektalna, vaginalna, uretralna i druge primene/
Da bi se postiglo lokalno ili sistemsko delovanje formulisani su oblici koji se aplikuju u pojedine otvore tela. To su oblici za primenu: – rektalnim, – vaginalnim i – uretralnim putem i redje u – druge otvore tela (ušni kanal, kanal zuba, nosnu šupljinu, otvore rana).
LEKOVITI OBLICI ZA REKTALNU APLIKACIJU Rektalni preparati su namenjeni za rektalnu aplikaciju sa ciljem da se postigne sistemsko ili lokalno delovanje, ili u dijagnostičke svrhe. Jugoslovenska farmakopeja 2000. propisuje farmaceutske oblike za rektalnu aplikaciju. Vrste rektalnih preparata su: supozitorije, kapsule za rektalnu primenu, rastvori i suspenzije za rektalnu primenu, praškovi i tablete iz kojih se izrađuju rastvori i suspenzije za rektalnu primenu, polučvrsti preparati (masti, gelovi), rektalne pene, rektalni tamponi. Iste farmaceutske oblike propisuje i Ph.Eur.VI, s tim što su dodate i emulzije za rektalnu primenu
Rektalna primena Rektalna aplikacija lekovite supstance ima prednosti i nedostatke u odnosu na oralni način doziranja.
kada ne postoji mogućnost uzimanja leka oralnim putem (gastrointestinalni poremećaji, mučnina, nemogućnost gutanja)
•kod postoperativnih stanja, kada je pacijent bez svesti, a lek nije moguće dati parenteralno,
kada se želi lokalno dejstvo na sluzokožu rektuma.
•u pedijatriji, •kada se želi izbeći portalni krvotok, kada je lekovita supstanca nestabilna (mogućnost degradacije) u prisustvu digestivnih sokova,
PREDNOSTI
•kod velike fizičke iscrpljenosti,
•kada lekovita supstanca iritira sluzokožu želuca,
Rektalna primena Rektalna aplikacija lekovite supstance ima prednosti i nedostatke u odnosu na oralni način doziranja.
•nelagodnost koju izaziva ovaj način aplikacije,
•velike varijacije u bioraspoloživosti lekovite supstacije, a samim tim i slabiji efekti u terapiji,
NEDOSTACI •u proizvodnji većih količina mogu se javiti tehnološki problemi.
•strogi uslovi čuvanja,
Supozitorije Supozitorije su čvrsti, jednodozni preparati. Oblik, veličina i konzistencija supozitorija moraju da budu pogodni za rektalnu primenu. Sadrže jednu ili više lekovitih supstanci koje su dispergovane (suspendovane) ili rastvorene u jednostavnoj ili složenoj podlozi. Podloga može da bude rastvorna u vodi, ili da može da se meša sa vodom ili se topi na telesnoj temperaturi. Ukoliko je potrebno, mogu se dodati i druge pomoćne materije kao što su adsorbensi, površinski aktivne materije, lubrikansi, konzervansi i zakonski dozvoljene boje.
Supozitorije
Ako nije drugačije propisano supozitorije za odrasle (pro adultis) se rade u masi 2-3 gr dužine 3 cm, a za decu (pro infantibus) mase 1 gr a dužine 2 cm. Neki propisi ( Holadske nacionalne formule) deklarišu umesto mase zapreminu gotove supozitorije – 2 do 3 ml.Deklarisanje zapremine može biti u nekim slučajevima praktičnije, jer je kalup stalne zapremine, a i sistemi za doziranje kod mašinske izrade mogu se jednostavnije podesiti na odgovarajući volumen.
VAGINALNA PRIMENA
Vaginalna primena lekova se uglavnom koristi za lokalno delovanje. Količina leka izražava se kao srednja koncetracija. Vaginalno se najčešće primenjuju adstrigensi, dezinficijensi, antiflogistici, antifungicidi, antibiotici i kontraceptivna sredstva. Vaginalni preparati su tečni, polučvrsti ili čvrsti preparati, namenjeni za aplikaciju u vaginu sa ciljem da se proizvede lokalni efekat. Sadrže jednu ili više lekovitih supstanci.
Farmaceutski oblici za vaginalnu primenu Vrste vaginalnih preparata prema Ph.Jug.V su: izlivene vagitorije (pesari), vaginalne tablete, vaginalne kapsule, vaginalne pene, vaginalni tamponi.
Vrste vaginalnih preparata prema Ph.Eur.IV su: izlivene vagitorije (pesari), vaginalne tablete, vaginalne kapsule, vaginalne pene, vaginalni tamponi, rastvori,emulzije i suspenzije za vaginalnu primenu tablete za rastvore i suspenzije za vaginalnu primenu polučvrsti preparati za vaginalnu primenu
VAGITORIJE Vagitorije se nazivaju još globuli vaginalis, suppositoria vaginalia, ovule, globuli. Prema Ph.Jug.V vagitorije su dozirani preparati lekova namenjeni za vaginalnu aplikaciju, sa ciljem da se postigne lokalno delovanje. Najčešće su loptastog ili koničnog oblika Na sobnoj temperaturi su čvrsti,dok se na telesnoj temperaturi tope i rastavaraju u vaginalnom sekretu.
Lekovite supstance, u osnovnoj masi vagitorija, mogu biti rastvorene, jednoliko suspendovane ili emulgovane. Ako nije drugačije propisano izradjuju se u masi 3-5 gr.
LEKOVITI OBILCI ZA PRIMENU U OSTALE OTVORE TELA LEKOVITI TAMPONI Lekoviti tamponi su jednodozni čvrsti preparati namenjeni za kratkotrajno uvlačenje u telesne šupljine. Sastoje se od pogodnog materijala kao što je celuloza, kolagen ili silikon. Ovi materijali impregnirani su sa jednom ili više lekovitih supstanci.
PREPARATI ZA IRIGACIJU Preparati za irigaciju su sterilni, vodeni rastvori velike zapremine koji se koriste za ispiranje (irigaciju) telesnih šupljina, rana ili drugih površina, na primer, u toku hirurških operacija.
PREPARATI ZA UŠI Vrsta preparata za uši su: kapi i spej preparati za uši polučvrsti preparati za uši praškovi za uši preparati za ispiranje ušiju tamponi za uši
PREPARATI ZA NOS Vrste preparata za nos su: kapi za nos i tečni spej preparati za nos, praškovi za nos, polučvrsti preparati za nos, preparati za ispiranje nosa, štapići za nos.
ŠTAPIĆI Styli Bacilli urethales Bacili nasales Bacili otales Bacili dentales Cereoli Styli custici Styli laminariae
Karakteristični oblici za aplikaciju u otvore tela su supozitorije, vagitorije i štapići u širem smislu svi se mogu označiti kao supozitorijasupozitorija analia, supozitoria vaginalia... , svi ostali navedeni oblici imaju mnogo širu primenu za druge načine aplikacije. U ovom predavanja biće dati podaci o pomoćnim materijama, principima izrade i ispitivanja supozitorija, vagitorija i bacila (u širem smislu supozitorija). Ostali lekoviti oblici obradjeni su u drugim celinama. Način izrade, pomoćne materije, farmaceutskotehnološki problemi, stabilnost i ispitivanja isti su ili slični za supozitorije, vagitorije i bacile, pa će se dati jedinstveno i koristiti izraz supozitorije u širem smislu.
VRSTE PODLOGA ZA IZRADU SUPOZITORIJA U izradi supozitorija, vagitorija i bacila (supozitorije u širem smislu) važna grupa pomoćnih materija su i podloge. Specifikacija za podloge za supozitorije obično obuhvata sledeće podatke: 1. Poreklo i hemijski sastav podloge 2. Rastvorljivost 3. Temperatura topljenja i očvršćavanja 4. K i s e l i n s k i b r o j 5. Hidroksilni broj 6. Saponifikacioni broj 7. Jodni broj 8. Vodeni broj 9. Peroksidni broj (peroxide value * IP) 10. Neosapunjene materije (Unsaponifiable matter * USM) 11. Stepen čistoće 12. Index refrakcije 13. Prosečna relativna molekulska masa 14. Reološka svojstva Pojedinačne specifikacije podloga mogu navesti još neke osobine, na primer broj polimorfnih oblika i njihove karakteristike.
Podloga za oblikovanje supozitorija smatra se prikladnom ako ispunjava različite zahteve, koji omogućavaju odgovarajući postupak izrade, stabilnost preparata i maksimalnu biološku raspoloživost lekovite supstance. Idealna podloga za supozitorije treba da ima sledeće osobine: da se topi na telesnoj (rektalnoj) temperaturi ili rastvara u telesnoj (rektalnoj,vaginalnoj) tečnosti po aplikaciji preparata; da je netoksična i da ne iritira sluzokožu; da je kompatibilna sa većim brojem lekovitih supstanca i pomoćnih materija; da nema veći broj polimorfnih oblika; da se lako oblikuje; da može lako da se oslobodi iz kalupa bez upotrebe lubrikansa; da ima odredjeni vodeni broj tj. da može ako je potrebno da primi vodu; da je stabilna u toku čuvanja; da je primenjiva za različite postupke izrade; da obezbedi željenu biološku raspoloživost inkorporirane lekovite supstance. Pored navedenih zahteva, ako je podloga liposolubilna, trebalo bi da ispuni i sledeće: kiselinski broj ne sme biti veći od 0,2; saponifikacioni broj treba da se kreće od 200-245; jodni broj treba da bude manji od 7; interval izmedju temperature to topljenja i očvršćavanja treba da bude mali. Podloga koja ima sve ove osobine još nije pronadjena.
1. 2. 3.
Liposolubilne podloge-koje se tope na telesnoj temperaturi Hidrosolubilne podloge-koje se rastvaraju u rektalnoj/vaginalnoj tečnosti Ostale podloge
LIPOSOLUBILNE PODLOGE U liposolubilne podloge spadaju Cacao oleum (Ph.Jug.IV) i Adeps solidus (Ph.Jug.V).
Kakaovo ulje Značajni nedostatci kakaovog ulja su sledeći: Polimorfizam Problemi u izradi izlivanjem Ne prima tečne komponente Mala kontrakcija volumena u toku očvršćavanja. Zbog malog volumena kontrakcije tokom očvršćavanja može se desiti da se supozitorije lepe za kalup, pa je neophodno premazati kalupe. Raspon izmedju tačke topljenja i tačke očvršćavanja je velik - oko 12°C. Velik raspon izmedju tačke topljenja i očvršćavanja je nepovoljan.
Adeps solidus – Čvrste masti Sintetske smeše poznate su kao čvrste masti i oficinalne su kao podloga u nekoliko savremenih farmakopeja. Sreću se pod različitim nazivima - Adeps solidus,Hard fat, semisintetski gliceridi, Adeps neutralis. Monografiju za Adeps solidus daje Ph.Jug.V ( i Ph.Eur.VI) i definiše ih na sledeći način: Čvrsta mast se sastoji od smeše triglicerida, diglicerida i monoglicerida,koji se mogu biti dobijeni esterifikacijom masnih kiselina prirodnog porekla glicerolom ili transesterifikacijom prirodne masnoće.Svaki tip čvrste masti je okarakterisan temperaturom topljenja, hidroksilnim brojem i saponifikacionim brojem.Ova mast ne sadrži aditive. Danas proizvodjači nude više vrsta podloga, koje odgovaraju svim potrebama za ove lekovite oblike.Komericijalne podloge raznih proizvodjača moraju odgovarati zahtevima datim u monografiji farmakopeje za Adeps solidus.
H H - C – R1 H - C – R2 H - C – R3 H
Strukturna formula čvrstih masti-Adeps solidus gde je: R1/2/3 - OH grupa ili - O - C - ( CH2 )n - CH3 O n= 8-16 (18) Radikali R1, R2 i R3 istovremeno ne mogu biti OH grupe.
Witepsol podloge Proizvodjač, nudi više vrsta Witepsola. Klasifikacija ovih podloga je izvršena prema njihovim hemijskim i fizičkim osobinama. Postoje četiri serije Witepsol podloga : H, W, S, i E. Serija H – hard – tvrd, čvrst – Nizak sadržaj mono i diglicerida – Vreme očvršćavanja kratko Serija W– weich – mek – Veći sadržaj mono i diglicerida – Duže vreme očvršćavanja Serija S – specijalne vrste – Sadrže površinski aktivne materije – Pogodne za izradu vagitroija Serija E – ekstra – Tačka topljenja iznad telesne temperature – Za supstance koje snižavaju tačku topljenja
FIZIČKE KARAKTERISTIKE Witepsol podloga WITEPSOL
TEMPERATURA TOPLJENJA
TEMPEMERATURA OČVRŠĆAVANJA
HIDROKSILNA VREDNOST
H5 H 12 H 15 H 175 H 185 H 19 H 32 H 35 H 37 H 39 H 42
34,0-36,0 32,0-33,5 33,5-35,5 34,5-36,5 38,0-39,0 33,5-35,5 34,0-36,0 31,0-33,0 33,5-35,5 36,0-38,0 41,0-43,0
33,0-35,0 29,0-33,0 32,5-34,5 32,5-34,5 34,0-37,0 32,0-35,0 30,0-32,5 32,0-35,0 35,0-37,0 37,0-39,5 40,0-42,5
MAX 5 MAX 15 MAX 15 MAX 15 MAX 15 20-30 MAX 3 MAX 3 MAX 3 MAX 3 MAX 3 MAX 3
W 25 W 31 W 35 W 45
33,5-35,5 35,0-37,0 33,5-35,5 33,5-35,5
29,0-33,0 30,0-33,0 27,0-32,0 29,0-34,0
20-30 25-35 40-50 40-50
S 55 S 58
34,0-36,0 34,0-36,0
28,0-33,0 27,0-29,0
50-65 60-70
E 75 E 76 E 85
34,0-36,0 34,0-36,0 34,0-36,0
32,0-36,0 31,0-35,0 37,0-42,0
MAX 15 30-40 MAX 15
Hidrosolubilne podloge
Rastvaraju se na mestu primene Problem je mala količina telesnih tečnosti za rastvaranje ( moguć laksativni efekat) Kao hidrosolubilne podloge koriste se:
Smeše polietilen glikola Glicerol želatinska podloga
Glicerol želatinska podloga se ne koristi za supozitorije Supozitorije sa glicerolom imaju lokalno delovanje Ukoliko sadrže vodu podložne razvoju mikroorganizama
MAKROGOLI POLIETILENGLIKOLNE PODLOGE ( PEG )HOCH2 ( CH2 O CH2 )n CH2 OH Različiti polimeri PEG imaju različite fizičke karakteristike.
PEG
200
300
400
600
1000
1500
1540
2000
3000
4000
6000
8000
2000 0
n
3
5-6
8-10
11-13
20-24
30-36
28-36
40-50
60-75
69-84
158
DO
204
Mr
190210
285315
380420
570613
9501050
14001600
13001600
18002200
27003300
30004800
54006600
70009000
1500 02000 0
MAKROGOLI POLIETILENGLIKOLNE PODLOGE ( PEG )HOCH2 ( CH2 O CH2 )n CH2 OH Različiti polimeri PEG imaju različite fizičke karakteristike.
PEG
200
400
600
1000
1500
1540
2000
3000
4000
6000
8000
20000
TEMP. TOPLJENJA
-
15-25
11-13
37-40
44-48
40-48
45-50
48-54
50-58
55-63
60-63
60-63
RASTVORLJI VOST U VODI (%)
100
100
100
70
70
70
-
-
62
50
-
-
PRIMERI PODLOGA SA POLIETILENGLIKOLIMA Primer 1 PEG 1000 96% PEG 4000 4% Ova podloga koristi se u slučajevima kada se želi brza dezintegracija supozitorija. Treba voditi računa da podloga ima relativno nisku temperaturu topljenja, pa zahteva čuvanje na hladnom mestu. Napomena: kako nema PEG 1000 raditi sa 1500 u istom odnosu. Primer 2 PEG 1000 75% PEG 4000 25% Temperatura topljenja ove podloge je nešto veća od prethodne, pa se koristi kada se želi sporije otpuštanje lekovite supstance. Napomena: kako nema PEG 1000 raditi izmenjenu formulaciju i to: PEG 1500 80% PEG 4000 20% Primer 3 PEG 1500 70% PEG 6000 30% Podloga je pogodna za inkorporiranje lekovitih supstanca koje snižavaju temperaturu topljenja podloge. Primer 4 PEG 6000 50% PEG 1500 30% PEG 400 20% vo je primer univerzalne podloge.
Primer 5 PEG 6000 50% PEG 1500 30% voda i lekov. supstanca 20% Primer 6 PEG 6000 47% PEG 4000 33% voda i lekovita supstanca 20% Ove podloge se koriste u slučajevima kada se lekovita supstanca rastvara u vodi ali ne i u PEG, a želi se da supozitorija bude tipa rastvora. Primer 7 PEG 6000 PEG 4000 PEG 1500 Tween 60
60% 20% 19% 1%
Primer podloge koja sadrži površinski aktivnu materiju. Poželjno je da se koristi kada se želi brže oslobadjanje lekovite supstance. Naročito je pogodna kada se radi o supozitorijama tipa suspenzija sa teško rastvornim lekovitim supstancama.
GLICEROL ŽELATINSKA PODLOGA
Princip izrade ove podloge je sledeći: Želatina se prelije sa propisanom količinom hladne vode i bubri oko 15 minuta. Uz zagrevanje (na vodenom kupatilu, odnosno u duplikatorima) vrši se rastvaranje i zagrevanje želatine. Masi se dodaje glicerol ili glicerol sa lekovitom supstancom, temperiran na istu temperaturu. Ukoliko nije dodata, lekovita supstanca se dodaje homogenizovanoj masi. Podloga (preparat) se meri i ukoliko je potrebno doda tople vode do propisane mase. Homogenizovana masa se izliva u prethodno podmazane kalupe.
SASTAV NEKIH GLICEROL-ŽELATINSKIH PODLOGA
SASTAV U DELOVIMA GLICEROL ŽELATINA (85%)
VODA
7
1
2
5
1
2
7
1,4
1,6
5
1
2
POMOĆNE MATERIJE U IZRADI SUPOZITORIJA I VAGITORIJA Veliki izbor podloga (naročito iz grupe čvrstih masti) omogućava izradu, uz odgovarajući tehnološki postupak. dobrih supozitorija i vagitorija bez upotrebe drugih pomoćnih materija. Ali u nekim slučajevima potrebno je dodati neke pomoćne materije kako bi proizvod bio zadovoljavajućeg kvaliteta. Pomoćne materije koje se dodaju podlogama mogu se grupisati prema nameni i to:
1. Pomoćne materije za korekciju tačke
(temperature) topljenja Pomoćne materije za korekciju tačke topljenja supozitorija dodaju se: da bi se postigle odgovarajuće karakteristike topljenja gotovog proizvoda u slučajevima kada inkorporirane supstance povećavaju ili snižavaju temperaturu topljenja; kada se supozitorije izradjuju i čuvaju u toplijim krajevima; za korigovanje karakteristika odabrane podloge Kao pomoćne materije u navedene svrhe koriste se : ugljovodonici ( parafin ) masne kiseline i derivati masnih kiselina ( stearinska kiselina, etoksilirani parcijalni gliceridi masnih kiselina, glicerol monostearat) mešavine zasićenih glicerida masni alkoholi ( cetil alkohol ) voskovi ( pčelinji vosak, cetaceum, karnauba vosak)
2. Pomoćne materije za korekciju viskoziteta Za povećanje viskoziteta koriste se: aluminijum mono, di i tristearat glicerin monostearat magnezijumstearat stearinska kiselina cetil alkohol miristil alkohol bentonit silicijumdioksid aerosil Za smanjenje viskoziteta koriste se: hidrirano ricinusovo ulje soja lecitin ulje Ova grupa pomoćnih materija dodaje se da se uspori (spreči) sedimentacija i omogući bolja ujednačenost raspodele lekovite supstance.
3. Pomoćne materije koje poboljšavaju plastičnost Kako je lomljene supozitorija čest problem, mogu se koristiti pomoćne materije koje daju odredjenu plastičnost i time omogućavaju lakšu izradu ( posebno vadjenje iz kalupa) i lep izgled gotovog proizvoda. Koriste se sledeće materije: cetil i miristil alkohol propilen glikol Tween 80 i 85 stearinska kiselina monogliceridi masnih kiselina 4. Lubrikansi Koriste se za premazivanje kalupa da bi se sprečilo lepljenje supozitorija za zidove kalupa, čime se olakšava vadjenje supozitorija.Najčešće se koriste mineralna ulja, različita silikonska ulja i alkoholi.
5. Pomoćne materije koje se
koriste za stabilizaciju supozitorija Za postizanje odgovarajuće stabilnosti supozitorija koriste se najčešće konzervansi i antioksidansi. Dodatak konzervansa može biti neophodan zbog postizanja odgovarajućeg mikrobiološkog kvaliteta, ili zbog toga što sastojci preparata mogu usloviti rast mikroorganizama. Kako je moguća oksidacija podloge ili neke od supstaci, ponekad je potrebno dodati i antioksidanse.
6. Površinski aktivne materije Površinski aktivne materije dodaju se iz više razloga: da omoguće bolje kvašenje dispergovanih čestica da omoguće emulgovanje tečnih komponenti da poboljšaju proces oslobadjanja ( bolje kvašenje i rastvaranje u rektalnoj tečnosti) da se poveća kapacitet rasprostiranja po aplikaciji Veliki je broj površinski aktivnih materija koje se mogu koristiti, ali se preporučuju nejonske. Treba uvek proveriti da li podloga već sadrži površinski aktivnu materiju.
TEHNOLOGIJA IZRADE SUPOZITORIJA I VAGITORIJA
METODE IZRADE BEZ ZAGREVANJA (hladno komprimovanje) a) Ručna izrada b) Izrada istiskivanjem iz kalupa c) Postupak komprimovanja METODA IZLIVANJA U KALUPE a) Postupak ručnog izlivanja b) Poluautomatska izrada c) Automatska izrada
METODA IZLIVANJA U KALUPE Metoda izrade supozitorija izlivanjem u kalupe je danas najvažniji način izrade ovih oblika. Postupak se može izvesti korektno i bez većih teškoća i u apoteci i u industrijskim postrojenjima. Pri ovom postupku osnovna masa za izradu supozitorija se topi i po dodatku lekovite supstance i pomoćnih materija izliva u odgovarajuće kalupe. Lekovita supstanca može biti rastvorena, suspendovana ili emulgovana u osnovnoj masi. Izrada supozitorija izlivanjem u specijalne kalupe daje najlepše supozitorije po obliku. Pri ovom postupku mogući su gubici mase pa se na račun rastura uzima 10-20% više svih komponenti.
Uredjaji za poluatomatsku i automatsku izradu supozitorija
Farmaceutsko-tehnološki aspekti izrade supozitorija
pakovanje vadjenje iz kalupa
otklanjanje viška izlivene mase
hladjenje
izbor podloge
LEKOVITA SUPSTANCA osobine
mešanje lekovite supstance i podloge
izlivanje
METODA IZLIVANJA U KALUPE 1. Izlivanje mase
Pripremljena masa se sipa u takozvanu hranilicu gde se kontinuirano meša i drži na konstantnoj temperaturi. Kalupi su postavljeni radijalno na rashladnom okretnom stolu. Svaki kalup se puni malo više nego što je potrebno, zbog kontrakcije volumena. 2. Hladjenje kalupa Hladjenje se podešava zavisno od mase za supozitorije, podešavanjem brzine rotiranja rashladnog stola. Očvrsle supozitorije se prenose do delova uredjaja koji vrši dalju obradu. 3. Struganje viška očvrsle mase Na jednom delu se nalazi nož koji skida višak mase. Višak mase se sakuplja za ponovnu upotrebu.
4. Vadjenje gotovih supozitorija Kada kalupi stignu do dela uredjaja za vadjenje supozitorija, kalupi se otvaraju a supozitorije istiskuju čeličnim štapićem. Izvadjene supozitorije se naknadno moraju pakovati. Do procesa pakovanja moraju se čuvati na temperaturi 4-10°C, kako bi se olakšao prenos supozitorija na mašine za pakovanje. Supozitorije dobijene na ovaj način moraju se čuvati do pakovanja u posebnim spremištima kako bi se sadržaj zaštitio od kontaminacije i vlage. Zbog problema koji se mogu javiti od momenta vadjenja supozitorija pa do nove faze proizvodnjepakovanja, pogodnija je automatska proizvodnja, gde ove faze teku kontinuirano. 5. Pranje, četkanje i podmazivanje kalupa Po završenom procesu vadjenja supozitorija kalup se zatvara i prenosi na stanicu (deo mašine) za pranje. četkanje i podmazivanje kalupa. Vazdušni mlaz oduvava komadiće otpale sa supozitorija i tako se skraćuje vreme potrebno za čišćenje. Na taj način se ceo ciklus ponavlja. Temperatura i brzina proizvodnje se regulišu da bi se stvorili uslovi za kontinuiranu proizvodnju.
Kalupi za izlivanje
Supozitorije i vagitorije izradjene metodom izlivanja imaće oblik kalupa u koji se izliva masa.
Za magistralnu izradu upotrebljavaju se kalupi od različitih materijala. Metalni kalupi mogu biti od mesinga, nerdjajućeg čelika, kalaja i dr. Metalni kalupi se sastoje iz dva ili više uzdužno izradjenih delova koji su jedan u odnosu na drugi kao slika u ogledalu. Delovi kalupa su povezani vijcima ili drugim podesnim mehanizmom koji omogućava zatvaranje i otvaranje kalupa. Šupljine kalupa mogu imati različite oblike, koji odgovaraju supozitorijama ili vagitorijama. U industriji i u galenskim laboratorijama u većoj meri se koriste gotove folije (kalupi) od različitih materijala (uglavnom plastični materijali) koje nakon punjenja ostaju kao primarna ambalaža.
kalupi
Princip potpuno automatizovane mašine Servac 300S
S obe ploče se u obliku traka izvlači folija Paralelno izvučene trake folija se u delu za sečenje označavaju vertikalnim rezom, čime se sprečava da se folija pocepa pri oblikovanju 3. Folija ( najčešće alufolija prevučena polietilenom ) se oblikuje 4. Obe formirane trake folije se zatapaju do šupljine otvora 5. Otopljena masa se puni u šupljine formiranih folija uz pomoć odgovarajućih pumpi 6. Otvori šupljina folija se zatapaju 7. Na zatvoreno pakovanje utiskuju se dodatne oznake (npr. Otisak šarže) 8. Zaustavljanje toka folije 9. Parovi klešta preuzimaju transportnu traku folija.Makaze seku trake folija na delove za 24 ili 30 supozitorija najčešće 10. Isečeni delovi prenose se na deo za sečenje i seku na pruge željene dužine, odnosno broja supozitorija za predvidjeno pakovanje ( najčešće 6 ili 10) 11. Prenos u deo za hladjenje ( traje najčešće oko 12 minuta) 1. 2.
IZLIVANJE U KALUPE
Tačke kontrole u toku atomatske proizvodnje na mašini Servac 300S 1.Dotok folije 2.oblikovanje folije 3.Zatapanje traka folije 4.Punjenje 5. rezač 6.tunel za hladjenje
.
Materijali za pakovanje
Dobar materijal za pakovanje mora zadovoljiti sledeće uslove: mora biti inertan mora štititi od uticaja svetlosti ne sme propuštati kiseonik, vlagu, isparljive komponente, mikroorganizme mora biti postojanog oblika mora biti lepog izgleda
Kao materijali za pakovanje mogu se koristiti celofan, akrilonitni butadien stiren (ABS),polipropilen visoke gustine ( HDPE ), polipropilen niske gustine ( LDPE ), polipropilen (PP), polistiren (PS),polivinilhlorid (PVC), aluminijum i kombinacije ovih materijala. Danas se na tržištu mogu naći plastični kalupi, takozvane “supoforme”, za magistralnu i industrijsku proizvodnju, koji su izradjeni od različitih tipova plastike. U njih se direktno izliva masa za supozitorije i potom se mogu hermetički zatvoriti tako da ujedno predstavljaju i ambalažu.
Označavanje
Odgovarajuće informacije moraju da budu označene na pakovanju tako da pacijent bude upoznat sa potrebnim karakteristikama preparata (npr:.naziv, jačina, način čuvanja, rok upotrebe,serijski broj,bar kod) i načinom upotrebe. Ako se u rektalnom preparatu nalazi konzervans, na signaturi mora biti navedeno njegovo ime. Ako se zahteva posebna priprema pre upotrebe preparata ona mora biti naznačena. Svako pakovanje mora da ima i uputstvo, koje daje detaljnije informacije o preparatu,nego što je to moguće označiti na pakovanju.
MOGUĆI PROBLEMI, NJIHOVI UZROCI I OTKLANJANJE PRI IZRADI SUPOZITORIJA PROBLEM UZROK UKLANJANJE Onečišćenje u supozitorijama
1. 2.
Prljavi kalupi Nečiste sirovine
Filtrirati podlogu Oprati kalupe
Nehomogena otopljena masa
1. 2.
Sedimentacija Isparavanje
Podesiti mešanje itemperaturu Usitniti lekovitu supstancu
Zgušnjavanje otopljene mase
1.
Veliki procenat čvrste supstance Preniska temperatura topljenja
2.
Korigovati temperaturu topljenja Koristiti supstance bez kristalne vode Dodati PAM
Uklapanje vazduha
1. 2. 3.
Prebrzo mešanje Loša mešalica Previše PAM
Podesiti brzinu mešanja Promeniti mešalicu Proveriti formulaciju
Lepljenje supozitorija za kalupe
1. 2. 3. 4.
Loše hladjenje Nepodmazan kalup Loša podloga Oštećen kalup
Korigovati način hladjenja Podmazati kalupe Zameniti podlogu Polirati kalupe
Stvaranje pukotina i levka
1. 2. 3.
Loša podloga Previsoka temperatura izlivanja Prejako hladjenje
Zameniti podlogu Kontrolisati temperaturu izlivanja Izbegavati hladjenje
1. 2. 3.
Sedimentacija Uklopljen vazduh Jako lepljenje za kalup
Izlomljene supozitorije
Konrola mešanja i temperature izlivanja Kontrola kalupa
FAKTORI KOJI UTIČU NA TAČNOST DOZIRANJA LEKOVITIH SUPSTANCA U SUPOZITORIJAMA
Uglavnom se faktori koji utiču na tačnost doziranja mogu svrstati u tri grupe: 1. UTICAJ BAŽDARNE VREDNOSTI (zapremine) KALUPA NA TAČNOST DOZIRANJA 2. UTICAJ SEDIMENTACIJE NA TAČNOST DOZIRANJA 3. UTICAJ RELATIVNE GUSTINE LEKOVITE SUPSTANCE I PODLOGE NA TAČNOST DOZIRANJA
UTICAJ BAŽDARNE VREDNOSTI KALUPA NA TAČNOST DOZIRANJA SUPOZITORIJA
Baždarna vrednost kalupa treba da se odredi: pre formulacije supozitorija za odredjenu vrstu kalupa ukoliko se menja vrsta kalupa za svaku vrstu podloge . Za odredjen broj supozitorija - n (10-20) - izmeri se masa ukupnog broja supozitorija - m - i izračuna baždarna vrednost kalupa - F po sledećem obrazcu: F = m/n gde je: F - baždarna vrednost kalupa m - masa ukupnog broja supozitorija od čiste podloge n - broj izradjenih supozitorija Ukoliko bi se baždarna vrednost kalupa, koji se koriste za proizvodnju supozitorija jedne serije. znatnije razlikovala. došlo bi do greške u doziranju
Uticaj relativne gustine lekovite supstance i podloge na ispunjenost kalupa a) ρP = ρs b) ρP < ρs c) ρP > ρs .a) M = nxF - nxs
M = nxF – nx (s1 + s2 +… sn ) b) i c)Da c)Da bi se greške izbegle, preračunavanje potrebne količine podloge za odredjen broj supozitorija ne može se računati prema datoj jednačini , već se ona transformiše uz korišćenje faktora istiskivanja i glasi: M = nxF - fp x n x s ili nxs M = nxF - _______________ fs M = nxF – nx (fp1 s1 + fp2 s2 +… fpn sn ) ili ( s1 + s2 + ....sn ) M = nxF – nx _______________ _______________ ( fs1 + fs2 +…. fsn )
FAKTOR ISTISKIVANJA
Faktor istiskivanja (f) može se definisati na dva načina ( oba se sreću u literaturi): 1. fp –kao broj grama podloge koju istisne jedan gram lekovite supstance; 2. fs –kao broj grama lekovite supstance koji zamenjuje jedan gram podloge. Prema njihovoj definiciji jasno je da se može izračunati jedan iz drugog, odnosno: fp = 1/fs Kako se brojčane vrednosti faktora istiskivanja mogu naći kao literaturni podaci, značajno je ustanoviti na koju definiciju ( odnosno faktor istiskivanja) se odnose. Pri odredjivanju faktora istiskivanja mogu se javiti problemii to: * U slučajevima kada se lekovita supstanca rastvara u podlozi ; * Kada u toku izrade dodje do promene kristalnog oblika ili veličine čestica ; Kada u toku izrade dodje do delimičnog rastvaranja lekovite supstance (zbog povišene temperature) i ponovnog kristalisanja u toku hladjenja.
Ukoliko nije poznat faktor istiskivanja, često se u praksi koriste približne vrednosti. Tako se za većinu organskih supstanca uzima da je faktor istiskivanja približno 0.7- fp ili 1,4 fs.
BIOFARMACIJA LEKOVITIH OBLIKA ZA REKTALNU APLIKACIJU
Mehanizam oslobadjanja lekovite supstance iz supozitorija tipa suspenzija Faze
Uticaj podloge na oslobadjanje Koncentracija indometacina u serumu posle primene 1. kapsule per os 2. supzitorije sa PEG 3. supozitorije sa kakaovim maslom 4. supozitorije sa Esteram podlogama
Izlučivanje paracetamola preko urina po aplikaciji tableta i supozitorija ■ - tablete 650g ○- supozitorije 650 mg, podloga kakaovo maslo □- supozitorije 625mg , podloga PEG 1 ● - supozitorije 625 mg, podloga PEG 2
Uticaj veličine čestica i PAM Uticaj veličine čestica na nivo lekovite supstance u plazmi po rektalnoj aplikaciji natrijum salicilata (1) i paracetamola (2) za veličine čestica 125-250 m (a) i 20 m (b)
Uticaj koncentracije natrijum laurilsulfata na brzinu oslobadjanja (a) i resorpcije (b) sulfafurazola iz supozitorija ( 1-0%. 2-0.5%. 3-1%. 4-5%)
ISPITIVANJE SUPOZITORUJA I VAGITORIJA Sva ispitivanja mogu se podeliti na: 1. Metode ispitivanja podloga 2. Metode ispitivanja gotovih proizvoda
Ispitivanja podloga mogu da obuhvate : - identifikaciju - odredjivanje čistoće - odredjivanje hemijskog sastava -odredjivanje karakterističnih parametara (na primer, hidroksilni broj, saponifikacioni broj itd.) temperaturu topljenja - temperaturu očvršćavanja - relativnu gustinu - viskozitet -kontrakciju volumena - vodeni broj - sposobnost geliranja (za želatinu).
Kontrola kvaliteta supozitorija i vagitorija može da obuhvati sledeća ispitivanja: organoleptička ispitivanja variranje mase ujednačenost sadržaja lekovite supstance raspadljivost odredjivanje tvrdoće kapacitet rasprostiranja praćenje oslobadjanja lekovite supstance testovi za ispitivanje stabilnosti.
STABILNOST SUPOZITORIJA I VAGITORIJA
Ispitivanje stabilnosti supozitorija i vagitorija vrši se u odredjenim intervalima i obuhvata najčešće sledeća ispitivanja: Organoleptička ispitivanja – prate se promene u spoljašnjem izgledu gotovog preparata.
Ispitivanja fizičke stabilnosti – prate se mehaničke
karakteristike ( raspadljivost, čvrstina i brzina oslobadjanja lekovite supstance), kako vi se ustanovilo da li u toku vremena dolazi do promena. Ispitivanje hemijske stabilnosti – prati se sadržaj lekovite supstance, moguća pojava degradacionih proizvoda, kako lekovite supstance tako i neke od pomoćnih materija, uključujući i podlogu. Mikrobiološka kontaminacija – u odredjenim vremenskim intervalima prari se nivo mikrobiološke kontaminacije-
