Sifat Sifat Fisik Molekul Obat
Fase Farmakokinetik - Farmakodinamik KETERSEDIAAN FARMASETIK PO INHALASI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK) MATA (EFEK SISTEMIK)
ABSORBSI
IM
DEPO PENYIMPANAN
IV
PEREDARAN DARAH OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI)
EKSKRESI RESEPTOR
RESPON BIOLOGIS
bioinaktivasi
M E T A B O L I S M E
Fase Farmakokinetik - Farmakodinamik KETERSEDIAAN FARMASETIK PO INHALASI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK) MATA (EFEK SISTEMIK)
ABSORBSI
IM
DEPO PENYIMPANAN
IV
PEREDARAN DARAH OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI)
EKSKRESI RESEPTOR
RESPON BIOLOGIS
bioinaktivasi
M E T A B O L I S M E
Sifat fisik molekul obat • penyelidikan
sifat fisik molekul obat merupakan syarat formulasi suatu produk
• membuat lebih
mengerti hubungan antara struktur obat
dan kerja obat. • jenis
obat : • Obat berstruktur spesifik • Obat berstruktur tidak spesifik
OBAT BERS OBAT BERSTRU TRUKTUR KTUR SPESIFIK • Aktivitas biologis
bergantung pada struktur kimianya • Bekerja dengan
mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik
OBAT BE OBA BERST RSTRUK RUKTU TUR R TID TIDAK AK SPESIFIK
Struktur kimia berfariasi
Tidak berinteraksi dengan reseptor secara spesifik
sifat fisika kimia lebih berpengaruh berpengaru h disbanding struktur kimianya
Obat yang bersifat spesifik 1. Kereaktifan kimia 2. Stereokimia 3. Ikatan kimia 4. Interaksi obat dengan reseptor 5. Distribusi gugus fungsi 6. Efek induksi dan resonansi 7. Distribusi elektronik
Mekanisme kerja obat yang spesifik
bekerja pada enzim
bersifat antagonis
mekanisme fungsi : Gen
bekerja pada membrane
contoh : pada senyawa Kolinergik : R = CH8 = Asetilkolin = kolinergik masa kerja pendek R = NH2 = Karbamikolin = kolinergik masa kerja panjang
Obat tidak spesifik STRUKTUR KIMIA SIFAT FISIKA KIMIA AKTIVITAS BIOLOGIS 1. Aktivitas termodinamik 2. Kelarutan 3. Koefisien partisi lemak – air 4. Derajat ionisasi 5. Pembentukan kelat/kompleks 6. Potensial redoks 7. Tegangan permukaan
contoh obat tidak spesifik : Anestetik sistemik insektisida diuretik
Kelarutan
mudah tidaknya penembusan membrane biologis
lipofil – hidrofob
hidrofil – lipofob
4 5 3
R
N
H N
2
6
N H
NH2
S
1 7
C
Contoh : Kelarutan Dalam Lemak – Aktivitas Antivirus Istatin--tiosemikarbason
O
Kelarutan dalam kloroform
Akti vita s antivirus relatif
7-COOH
0
0
5-OCH3
3
0.03
4-CH3
8
3.4
4-Cl
10
8.6
6-F
16
39.8
7-Cl
29
85
Ti dak
32
100
Substituen (R)
tersubstitusi
Koefisien partisi
100 P CHCl3/ air
Heksetal Sekobarbital
50 Pentobarbital 10
Siklobarbital
5
Apobarbital Fenobarbital
1
Barbital 0
20
40 % Obat yg diabsorbsi
60
Derajat Ionisasi
Aktif – tidak terionisasi kerja di dalam sel dan membrane sel rumus Handerson Haselbach : Pka = pH + log [Cu/Ci] Pkb = pH – log [Cu/Ci]
contoh : Fenobarbital Asam Mandelat antibakteri pH = 3 100x netral
Aktif – terionisasi
kerja di luar sel Sulfonamida Bell & Robin maksimal saat Cu = Ci Cowles Cu menembus membrane Cu menjadi Ci Ci berinteraksi dengan reseptor
Lambung pH = 1 - 3
Ar-NH2
Plasma pH 7.4
Ar-NH2
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH3+ Usus pH = 5 - 8 Ar-NH2
a n r e c n a r u l a s g n i d n i d n a r b m e M
Ar-NH3+
Ar-NH2
Pembentukan Kelat
Kelat
senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus electron donor dengan ion logam membentuk suatu cicin
logam dalam biologis : Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn
Kelat dalam sistem biologis
kelat yang mengandung logam Cu : enzim oksidase
kelat yang mengandung logam Fe : enzim forfirin, non forfirin, terjadi melalui transfer oksigen
Kelat yang mengandung logam Zn : insulin
kelat yang mengandung logam Co : vitamin B12
kelat yang mengandung logam Mg : enzim proteolitik, fosfatase, karboksilase
kelat yang mengandung logam Mn : oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase
Ligan
senyawa yang dapat membentuk kelat dengan ion logam karena mempunyai gugus electron donor
ligan dalam sistem biologis: vitamin : Riboflavin (B2), asam folat basa purin : Hipoxantin, Guanosin Asam trikarboksilat : asam laktat, asam sitrat Asam amino protein : Glisin, Sistein, Histidin, Histamin, Asam glutamat
Penggunaan ligan Membunuh
mikroorganisme
Antidotum Studi fungsi logam & metaloenzin dalam H2C
CH
CH2OH
SH SH
H2C
CH
S
S
As R
+ R
As
sistim biologis O
CH2OH +
H2O
Antidotum As organik, Sb, Au, Hg
Potensial Redoks
reaksi biologis potensial redoks optimum berfariasi
contoh : turunan kuinon antibakteri staphylococcus aureus Eo -0,1 V sampai 0,15 V maksimal 0,03 V Eo adalah potensial redoks baku
Riboflafin (Koenzim faktor vitamin Eo -0.185V) O H3C
N
H3C
N
N O H CH2(CHOH)3 CH2OH O
H3C H3C
NH
H H N N
O NH
N O H CH2(CHOH)3CH2OH
Tegangan permukaan Senyawa yang karena orientasi & pengaturan molekul pada permukaan larutan dapat menurunkan tegangan permukaan Aktivitas – HLB FASE AIR
Amfifilik
COOH C18H36 FASE MINYAK
Jenis Surfaktan
anionik sabun
kationik ammonium kuarterner
non ionik polisorbat 80
amfoterik N-lauril-β-aminopropionat
SURFAKTAN
Encer monomer
> CMC koloid reversible Polisorbat 80 – Absorbsi sekobarbital Na
• < CMC mempengaruhi permeabilitas membran biologis meningkatkan absorbsi • > CMC absorbsi menurun
Surfaktan - antiseptik Denaturasi protein membran sel bakteri lisis Sistemik hemolisis sel darah merah & ketidakteraturan membran sel tidak digunakan
Aktivitas Termodinamik Anestesi Sistemik ◦ CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN TUBUH EFEK ANESTESI ◦ OBAT HABIS EFEK HILANG ◦ KESETIMBANGAN KADAR OBAT FASE EKSTERNAL – BIOFASE ◦ KEADAAN SETIMBANG ◦ AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA ◦ DERAJAT KEJENUHAN MASING – MASING FASE
Obat gas a = Pt / Ps a = aktivitas termodinamik Pt = tekanan uap parsial senyawa dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis Ps = tekanan uap jenuh senyawa
Obat Larutan a = St / So a = aktivitas termodinamik St = kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis So = kelarutan senyawa
Sifat aditif : diturunkan dari sifat atom sendiri atau gugus fungsi di dlm molekul. Sifat konstitutif : bergantung pada susunan struktur atom di dlm molekul
Contoh : ◦ Kedua seny meliliki juml atom yg sama, bias molar tdk sama. ◦ Bias molar dari atom adl aditif, tetapi atom karbon dan oksigen pembiasannya adalah konstitutif.
Dengan menghubungkan sifat fisik dan sifat kimia molekul dapat :
1. 2. 3.
Menggambarkan susunan ruang dari molekul obat Memberikan keterangan unt sifat kimia atau fisik relatif dari molekul Memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk zat terlarut
Tetapan dielektrik & Polarisasi induksi Suatu molekul dapat mempertahankan suatu pemisahan muatan listrik melalui induksi oleh suatu medan listrik eksternal atau oleh suatu pemisahan muatan yang permanen didalam suatu molekul polar Tetapan dielektrik biasanya tidak mempunyai dimensi, karena dia merupakan perbandingan dari dua kapasitansi. Tetapan dielektrik dapat ditentukan dengan oscilometri, dimana frekuensi dari suatu signal dijaga konstan oleh perubahan listrik pada kapasitansi antar dua pelat parallel Tetapan dilelektrik dari campuran pelarut dapat dihubungkan dengan daya larut obat sebagaimana diterangkan oleh Gorman dan hall, dan Ԑ untuk zat pembawa obat dapat dihubungkan dengan konsentrasi plasma obat seperti dilaporkan oleh pagay dan kawan-kawan.
Momen dipole Momen dipole permanen dari molekul-molekul polar ◦ Didalam suatu molekul polar, pemisahan daerah yang bermuatan positif dan negative dapat menjadi permanen, dan molekul akan memiliki suatu momen dipole permanen, μ. suatu gejala nonionic, dan walaupun daerah dari molekul tersebut dapat memiliki muatan, muatan ini akan seimbang satu sama lainnya dengan demikian molekul sebagai suatu keseluruhan akan tidak mempunyai jaringan muatan.
Contoh: ◦ molekul air memiliki dipole yang permanen. ◦ Besarnya dipole permanen, μ, tidak bergantung pada setiap dipole induksi dari medan listrik. ◦ Ini didefinisikan sebagai jumlah vector dari momen masingmasing muatan dalam molekul, termasuk dari ikatan dan pasangan electron sunyi. ◦ Vector itu bergantung pada jarak pemisahan antara muatan. ◦ Satuan dari μ adalah debye, ◦ dimana satu debye samadengan 10-18 esu cm. ◦ diperoleh dari muatan electron (kira-kira 10-18esu) dikalikan dengan jarak rata-rata antar pusat muatan pada molekul (kira-kira 10-8 cm)
Momen dipole permanen dapat dikorelasikan dengan aktivitas biologi dari molekul-molekul tertentu untuk memperoleh informasi yang bernilai tentang hubungan dari sifat-sifat dan pemisahan muatan dalam suatu kelas senyawa obat ♪ contoh : aktivitas insektisida dari 3 isomer DDT ♪ Kelarutan yg besar pd larutan nonpolar adl zat terlarut yg memiliki momen dipol kecil, molekul yg lebih mudah larut paling mudah
menembus membran lipoid serangga dan merusak enzim susunan saraf serangga.
Untuk molekul-molekul senyawa padat dengan momen dipole permanen, gaya dipole memperbesar susunan kristalin dan semua sifat struktur dari benda padat tersebut. Kristal es dibentuk dari gaya dipolnya. Interpretasi tambahan dari momendipol yang bermakna diberikan oleh smith dan minkin dan kawankawan
Indeks bias dan bias molar Apabila suatu cahaya memasuki suatu zat yang lebih rapat pada suatu sudut, seperti diperlihatkan, satu bagian dari gelombang segera berjalan lebih lambat begitu melewati antar muka dan menghasilkan penekukan gelombang menuju antar muka gejala ini disebut pembiasan. Apabila cahaya memasuki suatu zat yang kurang rapat, cahaya itu akan dibiaskan menjauhi antar muka, dan tidak mengarah kepadanya. Nilai relative dari efek antara kedua zat ini dinyatakan oleh indeks bias
Indeks bias dan bias molar ☻Laju cahaya pada ruang
hampa atau melalui zat yang lebih
cepat ?? ☻Cahaya berjalan lebih lambat melaui suatu zat dibandingkan melalui ruang hampa. ☻Mengapa demikian ?? ☻Cahaya
bila melalui zat yg lebih rapat akan mengakibatkan gelombang yg diteruskan pada antar permukaan dimodifikasi menjadi saling mendekat (kecepatannya lebih lambat dan panjang gelombang lebih pendek)
ɵPembiasan ɵ Bila
cahaya memasuki ruang zat yang kurang rapat, maka akan dibiaskan menjauhi antar muka dan tidak mengarah kepadanya. ɵ Nilai relatif dari efek antara kedua zat itu dinyatakan sebagai indeks bias (n)
n
sin i
sin r
kec.cahaya.dlm. zat .1(lajudiudar a )
kec.cahaya.dlm. zat .2(dalammedium)
Indeks bias dapat digunakan untuk identifikasi untuk mengukur kemurnian suatu zat, serta untuk menentukan konsentrasi zat yg dilarutkan dalam zat lainnya. Refraktometer : menentukan indeks bias
Bias molar ( R ) ◦ Berhubungan dg indeks bias dan sifat-sifat molekul dari senyawa yg diperiksa ◦ Dinyatakan : n 1 M R n 2 m
2
m
2
◦ M : berat molekul ◦ ρ : kerapatan senyawa
Nilai bias molar suatu molekul dapat diperkirakan dari ciriciri struktur molekul Nilai bias tidak tergantung pada keadaan fisik molekul, kadang dapat digunakan untuk membedakan senyawa2 yg strukturnya berbeda seperti keto dan enol tautomer.
