QUIMICA FARMACEUTICA DEFINIÇÃO ............................................................... 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS .................... 1 Origem dos fármacos ........................................ 1 Estrutura química ............................................... ............................................... 1 Ação farmacológica ........................................... ........................................... 1 Fontes de Fármacos .......................................... .......................................... 1 Fontes antigas do medicamento ........................ 1 Fontes modernas de medicamentos ................. 1 Protótipos ........................................................... 2 Propriedade biológicas .... Error! Book mark not defined.
Características da interação farmáco-receptor ..... 2 Hidrofobicidade ..................................................... 2
GÊNESE DE FÁRMACO .......................................... 3 MODIFICAÇÃO MOLECULAR .............................. 3 Grupo farmacofórico .......................................... 3 Modificação de fármacos conhecidos................ conhecidos ................ 3 Processos gerais ............................................... 3
Associação molecular ........................................... 3 Processos especiais .......................................... 4
Fechamento ou abertura de anel .......................... 4 Formação de homólogos mais baixos ou mais altos ............................................................ .......... 4 Introdução de grupos metilênicos ......................... 5 Introdução de ligações duplas .............................. 5 Introdução ou retirada de anel .............................. 5 Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos ............................................................ 6 Substituição isostérica .......................................... 6 Latenciação .......................................................... 7
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS.......... ANTIMICROBIANOS........................... ................. 8 CLORAFENICOL ................................................... 8 TETRACICLINA ..................................................... 8 MACROLÍDEOS .................................................... 9 SULFAS ................................................................. 9 ANTIBIÓTICOS B-LACTÂMICOS........................10 Penicilina..........................................................10
Penicilina semi-sintética ..................................... 11 -lactamases................................. 11 Cefalosporina...................................................11
HIPNÓTICO E SEDATIVO ...................................... ...................................... 13 SONO ........................................................... .................................................................. ....... 13 Benzodiazepinas..............................................13
Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides, hormônios sexuais. 2. Vegetais: Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenos, taxol. 3. Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. 4. Origem intermediária: Produto de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante.
DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, bem como suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e a atividade biológica, para que se possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físicoquímico.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos, entre outros. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exerce efeitos biológicos variados. Estrutura química Os fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificações químicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptídeos). Mas, na química farmacêutica esta classificação apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de atividade farmacológica. farmacológica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que são muito diferentes: a testosterona é um hormônio sexual, a espironolactona, é um diurético e o ácido fusídico é um agente bactericida. Ação farmacológica Os fármacos podem ser classificados de acordo com a natureza de seu comportamento farmacodinâmico, por exemplo: diuréticos, hipnóticos, anestésicos, vasodilatadores. Esta classificação é particularmente útil para os médicos e para fins didáticos nas universidades.
Fontes antigas do medicamento Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparência repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos Após a descoberta acidental da penicilina, penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética.
Fontes de Fármacos Essencialmente Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.
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FORMAS QUIMICAS DO FÁRMACO Fármacos são ácidos de propriedades físicoquímicas, também são usados na forma de sais. A modificação de propriedades propriedades físico-químicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade fotossensibilidade e características organolépticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção. Redução da toxicidad t oxicidade. e.
Protótipos O composto-prototipo é o primeiro derivado puro, identicado em uma série congenere de novas substancias, bioensaiadas em modelo animais padronizados relacionados a patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.
Figur a 1: 1: ( A ) s u lf am id o c r is o i di na ; ( B B ) s u lf an il am id a .
Figura 2: ( A ) Cl o r o q u i n a; ( B B ) Ác id o n al i d íx ic o. O ác id o nali díxi co épr otóti po d a sé rie, foi pri mei ram ente o bti do c om o subpr oduto da sintese de cloquina no s anos 1950 ao ao 60.
Propriedades biológicas As propriedades propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de uns determinados compostas químicas. Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas. Para atravessar as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem. Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biológico e, 2
nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ação farmacológi f armacológica. ca. Características Características da interação fármacoreceptor Depende de forças químicas que se estabelecem entre as moléculas do fármaco e a biofase. A intensidade das forças químicas que se ligam o fármaco ao receptor é proporcional à intensidade da resposta farmacológica. A polaridade de grupos substituinte ou funções químicas desempenham papel preponderante nesta interação, pode ser medida experimentalmente e expressa através de parâmetros físico-químicos específicos.
Fig ur a 3: Recep tor hip ot é tic o adren é rg ic o e as int erações em regiões regiões h idro fóbicas, aniônicas e de li gação d e hid rog enio com a epinefrina.
Hidrofobicidade A atividade dos fármacos está relacionada relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuarem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das membranas e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio Associação de fármacos É a combinação de duas ou mais substancias ativa numa formulação. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens são mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do fármaco A mais 5mg/kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos reação adversas. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias usa-se quimioterápico para curar e analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas. Suas desvantagens são, que não permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificação identificação do agente etiológico.
GÊNESE DE FÁRMACO Os fármacos são introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional.
MODIFICAÇÃO MOLECULAR Figura 4: ( A ) Co c ai n a; ( B B ) B en zo c ai n a; ( C C ) Pr o c ai n a. A s ár eas em d estaque sã o os grupos farmacoforico s. É o método mais usado, constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e Modificação de fármacos conhecidos de ação biológica conhecida, como modelo ou Fármacos usados podem ser usados como protótipo e daí sintetizar e ensaios novos protótipos, a estratégia é baseada na modificação compostos que sejam congêneres homólogos ou molecular de fármacos existentes para produzir análogos estruturais dos fármacos matriz. São compostos similares. A modificação molecular dois os objetivos deste método: dessas moléculas tem por objetivos preparar 1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a novas moléculas relacionadas quimicamente, de característica molecular que dá a ação forma a melhorar a atividade farmacológica, farmacológica ao medicamento. medicamento. minimizar a toxicidade e obter a formulação que fármacos que apresentam 2. Obter sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e propriedades mais desejadas que o aceitas pelos pacientes. pacientes. protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação Processos gerais ou administração ou manejo, estabilidade e Há dois processos gerais usados no método da custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da modificação: síntese apropriada de análogos, dependem dos Associação molecular objetivos da pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta Consiste na associação de análogos mais biológica, mas também modificações na complexos do protótipo. Esses análogos farmacocinética, farmacocinética, ou então minimização dos efeitos incorporam características do composto. Há três colaterais indesejados que estão presentes nas tipos de associação: associação: moléculas protótipos, uma vez que a resposta Adição molecular : associação de grupamentos biológica depende, não somente da forma como diferentes por forças fracas; os ligantes interagem com seu receptor, mas da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras. Grupo farmacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos e cristalográficos, e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.
Figura 5: ( A ) Di fe n i d r am in a; ( B B ) 8-c lo ro te o fi li n a; ( C C ) Dimeni drin ato. A asso ciaçã ciação de difen idram ina e 8-cloro teofili na geram Dim enidrin ato um anti-his tamínic o.
associação de Replicação molecular : grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular.
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Figura 6: ( A ) Ac et i lc o li n a; ( B B ) Su c c in il c o li n a. A Su c c in il c o li n a é um a ass oc iação d e du as m olé cu las d e Ac etilc oli na .
associação de Hibridação molecular : grupamentos, diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente.
Processos especiais O método da modificação molecular molecular usa diversos processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1. Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; propriedades físicas e 2. Alterações das propriedades químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe classe compreende compreende processos como: como: Fechamento Fechament o ou abertura de anel; Formação de homólogos mais baixos ou mais altos; Introdução de ligações duplas; Introdução, retiradas retiradas ou substituição substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui: Substituição isostérico; Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; Introdução de grupos alquilantes; alquilantes; Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos. Fechamento ou abertura de anel São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenmetrazina.
Figura 7: ( A ) ác id o s al ic íli c o ; ( B B ) p ar ac et am o l; ( C C ) acetam in os salo l. O Ac etam ino ss alol éa éa asso ci ação do áci do sali cílic o e paracet amo l .
Dissociação molecular : Consiste na síntese de análogo cada vez mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa
Figur a 10: 10: ( A ) Ef r ed in a; ( B B ) Fe nm et r azi n a .
Figura 8: ( A ) Co c aín a; ( B B ) B en zo c aín a; ( C C ) Pr o c aín a; ( D D ) Tet ra c aína ; ( E E ) B u te ta m in a.
Figur a 11: 11: ( A ) es tr ad i o l; ( B ) Di et il es ti lb er tr o l . B
Formação de homólogos mais baixos ou mais altos São facilmente formadas series alcânicas, polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos: A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos; A atividade aumenta irregularmente, irregularmente, atinge um valor máximo e em seguida diminui irregularmente;
Fig ur a 9: O pr oc ess o d e di sj un ção n o m é to do da v ari ação apli cad a à mo lé cu la do est rad iol r esu lto u no t rans - dietilb estro l, que apresenta a mes ma poten cia estrog ênic a que o seu protótipo estradiol e pode ser admini strada por via oral.
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A atividade aumenta (ou diminui) atinge um valor relativamente alto (ou baixo) e, permanece mais ou menos constante para alguns ou muitos membros superiores; A atividade alterna, sendo os membros que têm um número par de átomos de carbonos consistentemente mais ativo que os membros vizinhos vizinhos que têm número ímpar de átomo de carbono, ou vice-versa. A atividade se modifica, modifica , tendo os membros mais baixos um tipo e os mais altos e outro tipo de aço predominante.
Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do fármaco, poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica. A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência antiinflamatória trinta vezes maiores que a análoga hidrocortisona (cortisol).
Figur a 15: 15: ( A ) Hi d ro c o r ti s on a; ( B B ) Pr ed ni s o lo n a.
Figur a 12: ( A ) Ti o p en ta l; ( B ) B ar b i ta l; ( B C ) fe n o b ar b it al . C
Introdução de grupos metilênicos Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensões, lipofilicidade lipofilicidade das substâncias. Provavelmente a introdução desses grupos promove a passagem através da membrana biológica. Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos metilênicos numa série de derivados 4-alquilresorcinóis substituídos de propriedades antibacterianas. A introdução de um ou dois grupos –CH2- não conteria a atividade antibacteriana. antibacteriana. Esta atividade apenas é observada com três grupos –CH2- alcançando um máximo quando coloca-se seis grupos de –CH2-.
Figura 13: 4-Alquil-resorcinóis
A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina clorpromazina pelo grupo –CH2CH2produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva.
A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o ácido β -fenilpropiônico, propiônico, é inativo.
Figur a 16: 16: ( A ) ácido β-fenil-prop iônico (inativ (inativ o); ( B ) ác id o Z - B cinâmico cinâmico (regulador (regulador do crescimento de plantas).
Introdução ou retirada de anel Também modifica as propriedades das substâncias bioativas. O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo, a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)butirolactam, em relação ao análogo rolibram.
Figur a 17: ( A ) 3-( 3,4 d im et o x i- fe n i l) b u ti ro la c ta m ; ( B B ) Ro li p r am . Figur a 14: 14: ( A ) Clo r p r om azi n a (an ti p s ic ót i c o s ); ( B B ) Clo m ip r am in a (antidepressivo). 5
Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β -receptores que possuem maior superfície, capaz de formar mais interações de Van Der Waals do que os α -receptores.
do halogênio. Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos.
Figura 20: ( A ) (2, 6 Di c lo r o -f en il )-i m id az o li d in -2- il id en o -am in a (Clonidina); ( B ) (3, 4-D i c lo r o -f en il )i m i d azo li d in -2- il id en o -am in a. B
Figura 18: ( A ) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); -receptores); ( B ) B pronetalol pronetalol (seletivo aos aos β-receptores).
Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir introduzir grupos substituintes para formação de análogos de substância protótipos produz compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas. A introdução de grupos metilas em uma substância aumenta a lipofilicidade e reduz a solubilidade solubilidade em água. água. Esse fenômeno melhora a facilidade de absorção através das membranas biológicas, mas dificulta sua liberação para a biofase. A introdução do –CH3 em posição orto-antihistamínico-difenidramina, por causar impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia lateral, restringe a livre rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH3 está em posição para observa-se um aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à difenidramina.
Figura 19: ( A ) Di fe n id r am in a; ( B B ) A n álo g o difenidramina; ( C ) A n álo g o p -m et i l- d i fe n i d r am in a. C
Figura 21: ( A ) (Antagonista).
Is o p r en al in a
(ag o n is ta );
( B ) p r o p an o lo l
Substituição isostérica Isosteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íons ou moléculas cuja camada externa eletrônica é semelhante. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-, -NH- e –CH2- são isosteros de –O-. Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos.
o -m et il -
A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipolifilico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza 6
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor.
Figura 22: Exemplo Exemplo s de Bios ósteros .
Isósteros clássicos São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto, os elementos de cada um dos grupos da
classificação periódica e equivalentes anelares como: -S-, e –CH=CH-
Isósteros não-clássicos Os que, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz: exemplo de pares desses isosteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH 2 Latenciação A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. As formas obtidas pelo processo de latenciação são chamadas de pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos. O termo prófármaco é usado para descrever compostos que necessitam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico.
Fig ur a 23: Repres entaçã entação esq uem átic a do co nc eito d e pró-
fárm ac o .
Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos neurotransmissores dopamina. Como a dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a barreira hematoencefálica hematoencefálica (BHE), mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármacos ativo Alguns critérios devem ser considerados considerados durante o planejamento do pró-fármaco: Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró-fármaco; Facilidade e simplicidade simplicida de de síntese e purificação do pró-fármaco; Estabilidade Estabilidade química de pró-fármaco.
A latenciação permite a reintrodução de fármacos antes descartados por suas propriedades indesejáveis e o aprimoramento de novos fármacos antes que sejam lançados na terapêutica. Consiste no processo de obtenção de novos fármacos, a biotransformação ideal é a que ocorre, nas proximidades do local de ação. Os métodos mais usados de latenciação são esterificação e a amidificação. O processo de latenciação os fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador). Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.
Figura 24: No caso dos 17- β-estr adio l, a es teri fic ação d o grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua bio disp onib ilid ade oral. Estrutur a químic a de 17- 17- β-estradiol ( A ) e s eu pr ó-f árm ac o o ( B B ) O- s ac ar in il m et il -17 - β-estradiol.
A Levodopa, pró-fármaco pró-fármaco da dopamina, capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e, no cérebro, ser enzimaticamente convertido em dopamina, que atua na doença de Parkinson e outras afins. Entretanto, sabendo-se que a γglutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o γ-glutamildopamina. pró-fármaco Estes convertem-se em dopamina, provocando a dilatação, preferencialmente, dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo. Outro exemplo de fármaco de ação renal é o antibacteriano acetil-L- γ-glutamilsulfametoxazol, que requer duas etapas para a sua liberação: inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para, em seguida, por meio da γ -glutamiltranspeptidase, liberar o sulfametoxazol.
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Figura 27: ( A ) r es p o n s áv el p el a at iv id ad e an ti b ió ti c a d o cloranfenicol.
Produtos de biotransformação biotransformação do clorafenicol Fig ur a 25: Rep res ent ação es qu em áti ca da ação cat alíti ca da acilase e γ -glutamiltranspeptidase - glutamiltranspeptidase sobre a ( A ) N- ac et il -L - γ γ- - glut amils ulfam etoxazol ; p ara a lib eração de ( B ) sulfametoxazol
Figur a 28: 28: ( A ) s íti o d e g li c u ro n id ação ; ( B B ) s íti o d e r ed u ção .
0FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Também chamado Levomicetina. É pouco solúvel em água. A administração oral é contraindicada ou impraticável. Apresenta dois centros quirais. A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividade biológica. A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. O clorafenicol é usado como antibiótico de amplo espectro.
Figur a 26: ( A ) a p r es en ça d a un i d ad e Pr o p an o di al éc r u c ia l a atividade; ( B ) o s g r u p o s OH n ão p o d em s er p r o te gi d o s , B pr ov avelm ente estão r elaci on ado s à for maçã mação d e po nt es d e hid rogênio o recepto r; ( C C ) a d ic lo r o ac et am id a éim p o rt an te para a atividade, mas pode s er subs tituída por outros grupos eletronegativos; ( D ) o g r u p o NO 2 pod e ser su bst ituído p or D outro que entre em ressonância com o anel; ( E ) a estereoq uim ica R, R écru cial para ati vid ade.
O clorafenicol é usado para infecções graves, como, H. influenzae resistente a outros fármacos, meningites em pacientes que não podem usar penicilinas, penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactérias grampositivas e negativas, aeróbias, clamídias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese protéica bloqueando a subunidade de 30S ribossômica. Abaixo provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol
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Figur a 29: Análogo s do clo ranfenic ol o btid os p or s ubs titui ção bi oi so st é ri ca .
TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade; A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo resulta em perda substancial da atividade; A esteroquimica correta da fração acima mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos.
A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) dos compostos por quelação do cálcio e também Compromete o crescimento ósseo. É muito usado contra acne vulgaris, infecções Neisseria gonorrhoae, causadas por Streptococcus pneumoniae e conservação de alimentos, controle biológico de fermentações. Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição ‘6’.
Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA
Figura 32: Azitromicina ( A ) m ac ro la c to n a; ( B B ) açúcar ; ( C C ) am in oaçú oaçúca r.
São substâncias de amplo espectro. Os macrolídeos também Sofrem latenciação diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a síntese protéica pela ligação a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactérias. Os efeitos adversos são perda da audição, febre, colite, erupções cutâneas. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e tb. desequilibra desequilibra os componentes desta flora. São usados em infecções por:
Figura 30: ( A ) r eg ião c o m li b er d ad e p ar a m o di fi c açã ação molecular; ( B ) Re g ião li m it ad a q u an to a al te r ações B estruturais.
Formação de Quelatos
Figur a 31: 31: ( M M ) m et al d i o u te tr av al en te
MACROLÍDEOS Caracterizam-se pela presença: De uma lactona macrocíclica; Grupo cetônico; Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar neutro
Bordetella pertusis; Corynebacterium diphtheriae; legronella pneumophila; Mycoplasma pneumoniae pneumococcus... pneumococcus...
SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-aminobenzeno-sulfonamida. O grupo p-NH 2 2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são inibidores competitivos da di-hidropteroatosintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, precursor imediato do ácido fólico. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroato diidropteroato sintase.
Figur a 33: 33: ( A ) Su lf an il am id a; ( B ) PA B A ; ( a a ) li g ação d e H; ( b b ) Van Der Waals; ( c c ) li g ação iôn i ca .
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Figur a 34: as m olé culas de s ulfo nam idas e as d e PABA são muito s emelhantes. ( A ) PA B A ; ( B B ) Su lf o n am i d a.
Figura 35: Por terem estruturas mo leculares muito parecidas as sulfon amidas e os PABAs poss uem també m nuvens eletrônicas eletrônicas m uito parecidas. ( A ) PA B A ; ( B B ) Su lf o n am i d a.
Os microrganismos sensíveis são os que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as bactérias capazes de usar o folato pré-formado não são afetadas.
Figura 36: ( A ) s u lf an il am id a, p ro tó ti p o d a c la s s e d as sul sulfonam fonamidas; idas; ( B ) s u lf ad i az in a; ( C B C ) s u lf am et o x az o l; ( D D ) sulfadimetoxina; ( F ) F ft al il s u lf ac et am id a; ( G G ) sulfametoxipiridozina.
As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos adversos como, deposição de cristais na urina, Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas (leucopenia, (leucopenia, agranulocitose, agranulocitose, anemia hemolítica), Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de cabeça. As sulfonamidas são usadas para infecções como: Sistêmicas (ação lenta, intermediária e longa). Intestinais Urinárias (excreção lenta) Vaginais Oftálmicas (conjuntivites, (conjuntivites, tracoma) Outros fins.
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ANTIBIÓTICOS B-LACTÂMICOS B-LACTÂMICOS A semelhança estrutural entre as cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-Dalanuna da porção pentapeptidica destes glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, impedindo desta maneira a formação da parede celular bacteriano. Ao nível molecular, o mecanismo de ação consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da enzima ao carbono carbonílicos do anel Blactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como conseqüência, a alta pressão interna das bactérias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subseqüente morte do microrganismo. Estes antibióticos agem em bactérias em crescimento.
Figur a 37: 37: ( A ) Pe n ic il in a; ( B B ) Ce fa lo s p o r in a.
Penicilina As penicilinas penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos B-lactâmicos-clássicas, caracterizado por três aspectos estruturais em comum: Estrutura B-lactâmicos; Carboxila Carboxila livre; Grupo amino. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais. Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria das penicilinas é empregada na forma de sais de sódio, potássio ou outros todos hidrossolúveis, as penicilinas livres são poucos solúveis em água. Devido à tensão à qual q ual se encontram submetidas à ligação amidica no anel B-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrófilicos. São inativadas por hidrolise,
especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a figura abaixo mostra as características essenciais para atividade das penicilinas
Figur a 41: ( A ) β-lactama; ( B ) Ti az o li di n a; ( C B C ) n úcl eo d a penicilina; ( D ) d et er m in a p r op r ie d ad e fa rm ac o ló g ic a; ( E D ) essencial para atividade antibiótica .
B ) est er eo q u im ic a ci s ; ( C C ) lac ta m a; ( D D ) Figura 38: ( A ) am id a; ( B sistema biciclico; ( E ) c ar bo x il at o li v r e E
Penicilina semi-sintética semi-sintética Inicialmente as penicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela edição de precursores, como ácidos carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentação. Como nenhum desses métodos é Cefalosporina eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6Isolada em 1948, são antibióticos B-lactâmicos aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de clássicos que apresentam as mesmas pesquisa da Beecham, em 1959. características estruturais das penicilinas. É ativa Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R contra bactérias Gram-positivas e Gramconveniente na forma de ácido carboxílico e um negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às bagente condensador e também RCOOR’, RCOCl lactamases. A cefalosporina é um bactericida de (+ aceptor de e como piridina ou mesmo espectro de ação contra Staphylococos aureus, RCOOCOR). staphylococos epidermidis , Klebsiella sp, etc.. os microrganismos resistentes a cefalosporinas são os Staphylococos meticilina-resistentes . A cefalosporina é muito usada em pneumonias, infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos moles, infecções das vias aéreas superiores e etc. A interação medicamentosa medicamentosa corre com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reações adversas são hipersensibilidade, diarréia, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Figura 39: ( A ) p en ic il in a; ( B B ) 6-A PA ; ( C C ) p en il al d eíd o ; ( D D ) penicilamina; ( E ) ác id o p en il ic o ; ( a E a ) am id as e; ( b b ) s ai s d e Cefalosporina clássica: mercúrio. Anel β-lactâmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tensão que as Presença de -lactamases penicilinas. Mecanismo mais importante pelo qual as Grupo carboxílico na posição 4. bactérias desenvolvem resistência à penicilina. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas farmacocinéticas ( R´). Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano ( R´´). CH3- em C7, aumenta a resistência à β lactamse. Figur a 40: 40: ( A ) β-lactamase. Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica. Possibilidade Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo
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retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade.
O grupo piridinio é metabolicamente mais estável. Bom grupo abandonante. A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral. Injetada. Menos potente que a penicilina
A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidas t ranspeptidase e é o mesmo que q ue para as penicilinas
Relações estrutura-actividade estrutura-actividade
O sistema biciclico é importante O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer f azer modificações: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo 3-acetoximet ilo Substituição Substitu ição extra no carbono 7
Figura 42: ( A ) Ce fa lo ti n a, Um a d as c ef al o s p o r in as d e 1ª ger ação m ais u ti liz ada ; ( B B ) Me n o s ati v o , o álc o o l ép io r g r up o abandonante.
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HIPNÓTICO E SEDATIVO São depressores gerais ou não-seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação. Os sedativos são usados em situações de tensão emocional, hipertensão, potencialização de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. Os hipnóticos são usados para combater casos de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a insônia provém de problemas não resolvidos. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem sedação. As reações adversas mais comuns são: sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a morte, causadas pela depressão dos centros medulares vitais do cérebro, resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose terapêuticas, pode causar dependência física e psíquica.
SONO É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no ser humano por estágios, que se diferenciam de acordo com o padrão do eletroencefalograma e a presença ou ausência de movimento oculares rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variação entre os quatro estágios do sono não-REM para o sono REM, descrevendo uma arquitetura característica, com proporções definidas de cada estágio, que variam segundo a faixa etária. Num individuo normal o sono noturno inicia-se pelo estágio 1 do sono NREM, após um tempo de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos minutos em sono 1, há o aprofundamento aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difícil despertar do indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e 4, com interpretação de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono NREM. Passados 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que
costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo NREM-REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de secreções hormonais e neurotransmissores, bem como, padrões de atividade de determinados centros encefálico, que se acoplam aos sincronizadores externos para permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro encefálico importante nesta sincronização é o núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo óptico, tendo a luz como um dos elementos que controlam o funcionamento funcionamento deste centro. Os estímulos luminosos também atuam sobre a glândula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormônio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina segue um padrão programado com seu pico máximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormônios e neurotransmissores tem sua secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de vigília ou estado de sono. Nas primeiras horas da manhã, há aumento da secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormônio do crescimento tem seu pico de secreção durante o sono NREM, assim como a testosterona. A maioria dos fármacos que atuam no CNS diminui o sono REM. O uso prolongado causa tolerância, tolerância, e déficit crônico no sono REM.
Benzodiazepinas Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico. Alguns mecanismos bioquímicos explicam a ação dos hipnóticos e sedativos, tais como inibição especifica de enzimas respiratórias e desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos estruturalmente inespecíficos.
Figur a 43: 43: ( A ) an el ar o m áti c o o u h et er o ar o m áti c o e s s en c ia l para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a 13
atividade. Substituin Substituin tes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; ( B ) Inter ação co m r esídu os d e no rec epto r tr iazol e im idazo l- benzoadiasepia aumenta a afinidade; ( B 3 ) 3-O H-e x c r eção facilitada: ( C ) G r u p o ac es s ór io r el açã C ação c o m p la n ar id ad e d o anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.
São moduladores alostéricos do receptor, só produzem efeito se o GABA tiver sido libertado do neurônio pré-sináptico e se encontrar no receptor
Figura 44: ( A ) an el b en zên ic o ; ( B B ) an el a d i az ep íni c o ; ( C ) subs tituinte 5-arila. 5-arila.
Figur a 45: 45: ( A ) L o r aze p an ; ( B ) Es ta o la n ; ( C C ) Fl u ra ze p an .
Os benzodiazepínicos mais consumidos de forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 NREM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição redistribuição do SNC para outros tecidos, rápida eliminação por biotransformação e presença de metabólitos ativos. Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos colaterais são sonolência, confusão, amnésia, euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado da abstinência é inversamente os benzodiazepínicos prolongam a ação do GABA.
Figura 46: ( A ) Ce fa lo za n ; ( B B ) Ox az o la m ; ( C C ) Cl o b az am , a var iaçã iação da po si ção do s áto m os de ni tr og êni o (1,4)s ó condu ziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas 1,5-benzodiazepinas . ( A B ) o s d er i v ad o s do ti p o h em ia m in al q u e te m u m an el fus ion ado em d (cetazolan e oxazolam ) são p ró-fárm acos que se tran sf or mam após ativ ação em benzo diazep inas c láss ic os .
Barbitúricos Até hoje, sintetizamos sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose e via de administração, os barbitúricos produzem diferentes graus de depressão do SNC . eram usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia sua aplicação é como anestésico e anticonvulsivante. Os barbitúricos podem potenciar a ação GABAérgica inibitória de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de cloro também reduzem a transmissão glutaminérgica. Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos aceitáveis. A natureza do substituinte em C 5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos com substituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longas.
Figur a 47: 47: ( A ) o au m en to d o n úme r o d e ca r b o n o au m en ta a li po fi li ci dad e: ram ifi caçã cação, in sat ur ação, s ub st it ui ção de arom ático s e ci clos por alifático s, aum enta a ativid ade e enc ur ta a açã ação. Halo gêni o em R 1 e e R 2 2 = alquila aumenta a potencia. ( B ) al q u i la s em R 3 B enc urtam aç ão, alqu ilas nos doi s 3 ni tr og êni os , in ati va a m ol é cu la (não-áci do ). ( C ) e n x o fr e ( S) en c ur ta ação.
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Ação longa- grupo fenila insaturado em 5; Ação curta- cadeia longa em 5; Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ação-ultra Ação-ult ra curta- 5 em 2 d cadeias longas em 5.
Figura 48: ( A ) A m o rb ar bi ta l; ( B B ) b u ta b ar b it al ; pentobarbital; ( D D ) fe n il b ar b i ta l; ( E ) s ec o b ar bi ta l. E
( C C )
ANTIDEPRESSIVOS Os transtornos do humor são desordens psiquiátricas em que há predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados de alterações no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses. A teoria monoaminérgica monoaminérgica da depressão propõe que a depressão é conseqüência de uma menor disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. O mecanismo de ação dos antidepressivos baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos antidepressivos foram f oram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina.
Inibidores MAO Foram uns dos primeiros fármacos usados no tratamento da depressão. A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Esta enzima oxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não-seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B.
Tricíclicos São relativamente não-seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptação neuronal estão associados às suas similaridades conformacionais com a NE. Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária.
Figura 50: (A) amitriptilin amitriptilin a; (B) imipramina; (C) clomipramina; (D) doxepina; (E) trimipramin a.
Figur a 51: 51: ( A ) no r tr ip ti li n a; ( B ) des ip r om in a; ( C ) pr o tr ip ti li n a. Os tric íclic os mais seletivo s para in ibiçã ibição de r ecaptur a de NOR apresenta anel tric íclic o, cadeia com 3 carbon os e amin a sec un dári a.
Inibidores da recaptação de serotonina A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT, apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da liberação de 5-HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.
Figur a 49: (A) Isocarb oxazid a; (B) fenelzina; (C) irpo niazida; (D) m oc lob emi da i nib id or rev ers ível MAO -A 3ªger 3ªger ação .
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