Proses Molekuler Gen SRY dalam Menentukan Jenis Kelamin Oleh: Fredy Rodeardo Maringga, 1106050203
1. Pendahuluan Gen adalah rangkaian nukleotida pada lokus kromosom yang membawa informasi genetika. Menurut Mendel, satu gen akan menghasilkan satu ekspresi gen. Akan tetapi, ada beberapa bentuk penyimpangan semu dari hukum Mendel tersebut. Misalnya, pleiotropi dimana satu gen dapat menghasilkan banyak ekspresi. Contoh lainnya adalah poligen dimana beberapa gen menghasilkan ekspresi gen yang sama. Ada banyak bentuk ekspresi yang bisa dihasilkan oleh gen. Sebagai contoh pada manusia, ada gen pembawa sifat untuk tinggi badan, lingkar kepala, albino, dan beberapa sifat maupun penyakit lainnya. Dalam pemicu, tertera bahwa gen SRY berperan dalam penentuan jenis kelamin suatu individu. Pada Lembar Tugas Mandiri (LTM) ini, saya akan membahas secara khusus peran gen dalam menentukan jenis kelamin, dalam hal ini khususnya penentuan jenis kelamin pada mamalia 1.
2. Isi Seseorang yang dikatakan sebagai seorang wanita memiliki gonosom XX dan seorang pria memiliki gonosom XY. Setiap kromosom terdiri dari beberapa lokus dimana dalam lokus tersebut terdapatlah gen. Pada mamalia, gen SRY yang terdapat pada kromosom Y mempengaruhi ekspresi sifat laki-laki pada mamalia tersebut, sedangkan gen dosage-sensitive sex-reversal, adrenal hypoplasia congenital, X chromosome (DAX1) pada kromosom X mempengaruhi ekspresi sifat perempuan.2,3 Ekspresi gen SRY menyebabkan terekspresikannya gen-gen yang lain yang meningkatkan perkembangan laki-laki. Gen SRY mengkode protein yang mengandung DNA-binding domain yang disebut High Mobility Group box (HMG box). Salah satu gen tersebut adalah SRY-like HMG box (SOX9). Mirip seperti gen SRY, SOX9 juga mengkode protein dengan domain HMG. Protein SOX9 lebih besar daripada protein SRY karena protein SOX9 mengandung dua domain aktivasi tranksripsional, yang mengindikasikan bahwa protein tersebut adalah aktivator transkripsi. Ekspresi gen SOX9 sangat penting bagi perkembangan laki-laki karena ketika alel SOX9 kehilangan fungsinya maka akan berakibat pada timbulnya perkembangan perempuan pada individu dengan gonosom XY. Bahkan, ketika peneliti memproduksi tikus bergonosom XX dengan tiga salinan gen SOX9, tikus tersebut berkembang menjadi tikus jantan. Mutasi dari gen SOX9 mengakibatkan munculnya campomelic dysplasia (CD). Penyakit ini bersifat autosomal dominan yang terletak pada kromosom 17q. Penyakit ini ditunjukkan dengan
kerusakan besar pada perkembangan tulang dan kecenderungan individu bergonosom XY untuk berkembang sebagai perempuan.3 Selain SRY dan SOX9,untuk perkembangan sifat laki-laki juga dipengaruhi gen doublesexand mab-3-related transcription factor (DMRT1). Gen DMRT1 secara evolusi berkaitan dengan gen mab-3 pada C.elegans dan gen dsx pada Drosophila. Gen ini mengkode faktorfaktor transkripsi yang berperan pada diferensiasi kelenjar kelamin. Ekspresi dari gen ini sangat tampak pada testis. Tikus bergonosom XY yang kekurangan gen DMRT1 akan tetap berkembang sebagai tikus jantan, namun tikus ini akan mandul karena kerusakan parah yang terjadi pada testis dan ketidakmampuan untuk memproduksi sel sperma.3 Penelitian menunjukkan bahwa HMG box yang berisi SRY berasal dari HMG box yang berisi gen SOX3 dan gen SOX3 tersebut memiliki kemiripan dengan gen SRY. Hasil ini memunculkan hipotesis bahwa gen SRY mungkin adalah hasil evolusi dari gen SOX3. Kemiripan antara keduanya dapat dilihat dari kesamaan asam-asam amino yang menyusunnya. Penelitian juga menunjukkan bahwa gen DGCR8 memiliki kemiripan dari sisi N-terminal start kodon ke sisi N-terminal dari HMG box SRY. Ekson pertama dari DGCR8 yang kaya akan basa guanin dan sitosin dijadikan peneliti sebagai alasan untuk mengatakan bahwa DGCR8 adalah elemen promotor. Kedua hasil penelitian ini menjadikan suatu hipotesis bahwa gen SRY adalah cangkokan yang dihasilkan dari penambahan gen DGCR8 di bagian atas dari HMG box SOX3. Jadi, rangkaian yang ditambahkan tersebut berposisi sebagai elemen pengontrol dan rangkaian pengkode untuk pembentukan cangkokan baru gen SOX3.3
Dalam pengujian hipotesis bahwa region promotor SRY dihasilkan dari penambahan rangkaian DGCR8 pada bagian atas HMG box dari SOX3, dinyatakan bahwa TFCP2 ditemukan pada bagian atas dari rangkaian gen SRY pada manusia dan tikus. Tempat pengikatan CP2 terletak pada -20 dari bagian inisasi transkripsi (transcription initiation site). Berdasarkan hasil ini, penelitian menyatakan bahwa TFCP2 mungkin adalah faktor transkripsi untuk gen SRY.
Setelah diteliti lebih lanjut, peneliti mengonfirmasi bahwa ekspresi dari gen SRY diatur oleh TFCP2. Hal ini berdasarkan kenyataan bahwa overexpression dari TFCP2 meningkatkan level mRNA dari gen SRY. Berdasarkan hal ini, peneliti menyatakan bahwa bagian spesifik dari DGCR8 yang berfungsi sebagai promotor gen SRY adalah TFCP2.3,4 Sebagai gen yang bekerja pada perkembangan testis, gen SRY memicu testis untuk mensekresikan faktor kemotaksis yang menyebabkan tubulus dari saluran mesonefros berpenetrasi ke kelenjar kelamin dan merangsang perkembangan testis lebih jauh. Gen SRY juga berperan dalam memicu diferensiasi sel sertoli dan sel leydig. Sel sertoli menghasilkan Anti Müllerian Hormone (AMH) yang nantinya akan menyebabkan regresi saluran paramesonefros. Sel leydig akan menghasilkan testosteron yang akan masuk ke dalam sel pada jaringan target untuk sebagiannya dikonversi menjadi dihidrotestosteron oleh enzim 5α reduktase. Testosteron dan dihidrotestosteron akan terikat pada protein reseseptor spesifik intraseluler afinitas tinggi untuk mengatur transkripsi DNA pada gen-gen dan protein dari sebuah jaringan spesifik.5 Gen DAX1 terletak pada lengan p kromosom X dan ekspresi dari gen ini akan menghambat perkembangan sifat laki-laki. Individu bergonosom XY dengan dua salinan gen DAX1 akan berkembang menjadi perempuan karena ekspresi gen SRY sangat lemah yang diakibatkan oleh alel lemah pada gen tersebut. Gen DAX1 dan gen SRY bekerja pada sel yang sama dan pada waktu yang sama. Penelitian menunjukkan ketika kedua gen yang bersifat antagonis ini bekerja pada sel dan waktu yang sama dengan rekayasa level DAX1 sepuluh kali lebih banyak dari normalnya, ekspresi gen tersebut hanya sedikit berlawanan dengan perkembangan testis yang diekspresikan oleh gen SRY.4,5 Gen DAX1 akan menurunkan aktivitas SF1 yang berarti mencegah terbentuknya sel sertoli dan sel leydig. Gen DAX1 akan mensekresikan growth factor yang bernama WNT4. WNT4 berperan dalam diferensiasi ovarium. Ketiadaan sel Sertoli untuk merangsang paramesonefros digantikan oleh estrogen yang berasal dari uterus, serviks, dan bagian atas vagina.5
3. Penutup Sebagai pembawa info genetik, gen sangat berpengaruh pada penentuan jenis kelamin. Keberadaan gen SRY mengakibatkan munculnya ekspresi sifat laki-laki pada individu mamalia. Sementara itu, keberadaan gen DAX1 pada individu bergonosom XX mengakibatkan munculnya ekspresi sifat perempuan pada individu mamalia. Pada individu bergonosom XY, gen DAX1 yang terletak pada kromosom X tidak terlalu berakibat banyak karena efek ekspresi gen SRY lebih kuat daripada gen DAX1. Proses biomolekuler yang terjadi saat gen menentukan
jenis kelamin sangat kompleks, dimana satu gen utama mempengaruhi ekspresi gen-gen lainnya yng turut berpengaruh dalam penentuan jenis kelamin.1,4
Referensi
1. Campbell NA, Reece JB, Urry LA, Cain ML, Wasserman SA, Minorsky PV, et al. Biology. Edisi ke-8. San Fransisco: Pearson Benjamin Cummings; 2009 2. Brooker RJ. Genetics: Analysis and Principles. Edisi ke-4. New York: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012 3. Sato Y, Shinka T, Sakamoto K, Ewis AA, Nakahori Y. The male-determining gene SRY is a hybrid of DGCR8 and SOX3, and is regulated by the transcription factor CP2. Mol Cell Biochem. 2010; 337: 267-275 4. O’Neill MJ, O’Neill RJW. Whatever happened to SRY?. CMLS. 1999; 56: 883-893 5. Sadler TW. Langman’s Medical Embriology. Edisi ke-12. Philadelphia. Lippincot WilliamsWilkins; 2012
