Probióticos

Probióticos: utilidad clínica Luz Ángela Castro, Bact.1, Consuelo de Rovetto M.D.2 1. Profesora Auxiliar, Escuela de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad d el Valle, Cali, Colombia. 2. Profesora Titular, Departamento Departamento de Pediatría, Escuela de M edicina, Universidad del Valle, Cali, Colombia. Recibido para publicación junio 23, 2005

Aceptado para publicación septiembre 8, 2006

RESUMEN El interés en las terapias preventivas y suplementos nutricionales ha aumentado en los últimos años. Los probióticos son organismos vivos que al ser ingeridos afectan benéficamente al huésped mejorando su balance intestinal. Los organismos más estudiados son las bacterias ácido-lácticas, ácido-lácticas, sobre todo Lactobacillus spp y Bifidobacterium spp., consideradas seguras para uso humano. Los efectos benéficos en la salud incluyen tratamiento y prevención de la diarrea por rotavirus en niños y reducción de la diarrea asociada con el uso de antibióticos. También se ha encontrado que contribuyen en la prevención de la diarrea del viajero, vaginitis, infecciones urinarias, alergia a los alimentos y reacciones atópicas en niños y pueden mejorar la intolerancia a la lactosa. Se han informado resultados prometedores en personas con enfermedad inflamatoria del intestino, enterocolitis necrotizante y colon irritado. Recientemente, se ha sugerido que pueden ayudar en el tratamiento contra Helicobacter pylori y en prevenir el proceso de carcinogénesis  pero son necesarios más estudios. S e encuentra en investigación el uso de bacterias ácido-lácticas como antígenos antíg enos para el desarrollo de vacunas que induzcan una respuesta humoral protectora. A pesar que los probióticos representan un avance terapéutico importante, es necesario continuar en la in vestigación científica de l os mismos, definir sus mecanismos de acción, realizar más estudios doble ciego para continuar dilucidando su utilidad, mecanismos de acción y determinar por qué y cuándo fallan en algunos eventos clínicos.

 Palabras clave: Probióticos; Diarrea; Enterocolitis; Alergia; Vaginosis; Infección urinaria.

Probiotics: clinical perspectives SUMMARY Interest for preventive therapies and nutritional supplementation has increased over the last years. Probiotics are live organisms that once ingested, improve the intestinal balance. The organisms with best experience and information are acid lactic bacteria, mainly Lactobacillus spp y Bifidobacterium spp., which are considered safe for humans. Probiotics beneficial effects effects have been demonstrated in the fallowing situations: situations: prevention of rotavirus diarrhea in children, diarrhea related to antibiotics use, traveler¶s diarrhea, vaginosis, urinary tract infections, food allergies, lactose intolerance and atopic dermatitis. Promising results using proibiotics have been reported in bowel inflammatory disease, necrotizing enterocolitis and irritable bowel syndrome. Recently some evidence suggests that  probióticos can improved treatment for Helicobacter pylori and prevent the carcinogenesis process, but more studies are needed in this area. The use of lactic bacteria in the elaboration of vaccines to improve protective effect is under  investigation. Although probiotics represent an important therapeutic option more studies are necessary in some areas to elucidate their utility, mechanism o f action and determine why an d when they fail in di fferent clinical situations.

 K eywords: Probiotics;

Diarrhea; Enterocolitis; Allergies; Vaginosis; Urinary infection. 1

El concepto de probiótico se inicia a principios del siglo XX con los trabajos d e Metchnikoff , quien observó que el consumo de leches fermentadas tenía un efecto positivo sobre la microbiota residente del tracto gastrointestinal con un impacto favorable en la salud humana. Desde entonces, varios autores se esfuerzan en conocer las distintas funciones de los organismos que son habitantes normales del intestino. Los estudios se enfoca n en aquellos capaces de causar  enfermedad y se ha dejado de lado la gran mayoría de la microbiota que no se relaciona con ningún desorden 2,3

 patológico . La palabra probiótico se deriva d el griego y actúan «a favor de la vida». La Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y Alimentos (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han declarado que ha y evidencia científica para indicar el potencial de los probióticos que proporcionan beneficios en la salud y las cepas específicas son seguras para uso humano. La FAO y OMS los han definido como «organismos vivos que ingeridos en cantidad 4

adecuada confieren un beneficio saludable en el huésped» . Las bacterias que habitan el i ntestino actúan como un mecanismo de control p ara prevenir el sobrecrecimiento de  patógenos, formando una barrera natural que protege contra las infecciones. En ciertas circunstancias este equilibrio se afecta por el uso de antibióticos, cambios de alimentación, estrés, etc., que aumentan la susceptibilidad a la infección5. Este artículo revisa las características, mecanismos de acción, aplicaciones actuales y potenciales de los probióticos en la práctica clínica, guías y estándares de calidad para evaluación de los mismos y presentaciones comerciales para uso clínico disponibles en Colombia.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PROBIÓTICOS Probiótico. Es un producto que contiene un número suficiente de microorganismos vivos con un efecto beneficioso 6,7

sobre la salud, a través de una alteración positiva de la microbiota por colonización del intestino . Para que un organismo sea definido como probiótico debe reunir algunas características como ser habitante normal del intestino humano, no ser patógeno ni toxigénico, sobrevivir al medio ácido del estómago y efecto de la bilis en el duodeno, capacidad de adhesión a células epiteliales, adaptarse a la microbiota intestinal sin desplazar la microbiota nativa ya existente, producir sustancias antimicrobianas y tener capacidad para aumentar de modo positivo las funciones inmunes y las actividades metabólicas1,3. Entre los microorganismos probióti cos utilizados en el consumo humano se encuentran las bacterias á cido-lácticas (BAL) que comprenden lactobacilos y bifidobacterias, pero también se utilizan otras cepas bacterianas no patógenas, como Streptococcus, Enterococcus y microorganismos no bacterianos, como Saccharomyces boulardii, que es una 3

levadura no patógena .

Prebióticos. Son ingredientes alimentarios no digeridos como inulina y frutooligosacaridos que afectan  beneficiosamente al huésped, estimulando el crecimiento o actividad de bacterias intestinales útiles como es el caso del Bifidobacterium en el colon7.

Los simbióticos son productos que contienen pre- y probióticos e implica sinergia entre los dos, aumentando los  beneficios en el huésped. Este término se reserva para productos donde los componentes prebióticos selectivamente favorecen a los componentes probióticos7. Cuando los probióticos o prebióticos se incorporan en los alimentos como  parte del proceso de elaboración o como aditivos, se generan alimentos funcionales, es decir, aquellos alimentos que  producen efectos beneficiosos (distintos a su valor normal nutricional) en la persona que los consume, como leches 3

fermentadas, yogurt, quesos o jugos .

MECANISMOS DE ACCIÓN Se han propuesto varios mecanismos de acción en la efectividad de los probióticos para mejorar la resistencia del huésped contra organismos patógenos. 1. Producen sustancias antimicrobianas como ácido láctico y otros ácidos de cadena corta, metabolitos como peróxido de hidrógeno, diacetilo y bacteriocinas. Estos compuestos reducen el número de células viables, afectan el metabolismo bacteriano o la producción de toxinas5. En la industria alimenticia las BAL son utilizadas como conservadores biológicos por la producción de bacteriocinas que ejercen acción antib acteriana y contribuyen a la 2

 prevención de la descomposición de los alimentos . 3,5

2. Disminuyen el pH intestinal favoreciendo el crecimiento de organismos beneficiosos . 3. Aumentan la resistencia a la colonización por competir con patógenos para unirse a los sitios de adhesión en la superficie del epitelio intestinal. Algunas cepas han sido escogidas por su habilidad de adherencia a las células 1,5

epiteliales como Lactobacillus spp . 4. Compiten por nutrientes. Las bacterias ácido lácticas pueden utilizar los nutrientes consumidos por organismos 3,5

 patógenos . 5. Estimulan la respuesta inmune. Eviden cias recientes sugieren que la estimulación de la in munidad innata y adquirida protegen contra la enfermedad intestinal. Estos microorganismos pueden alertar al sistema inmune y favorecer el rechazo de agentes infecciosos estimulando la producción de inmunoglobulina A (IgA), activando macrófagos e incrementando interferón-gamma (IFN-gamma) y citoquinas proinflamatorias4,9.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES Son varios los microorganismos reconocidos como probióticos y no todos tienen los mismos efectos y mecanismos de acción. Se cuenta con los resultados de diversas investigaciones en este campo, algunas de ellas muy alentadoras, dentro de las que destacan las bacterias como L. plantarum y L. rhamnosus GG inhib en la adherencia de E. coli enteropatógena, eliminando patógenos de las células epiteliales del intestino por aumento de la mucina intestinal 1,3

MUC 2 y MUC 3 . Recientemente, los investigadores encontraron que el sobrenadante de un cultivo de la cepa de L. acidophilus LB inhibe la adhesión de Salmonella typhimurium SL1344 en cultivo de células humanas (Caco-2/TC-7) induciendo la producción de citoquina 8 (IL-8)3. También se ha encontrado que B. breve y B. infantis dependiendo de 3

la dosis, inhiben la invasión de cepas de E. coli enteropatógena, Yersinia pseudotuberculosis y S. typhimurium . En un estudio con ratones inmunodeficientes se probó el efecto L. acidophilus, L. reuteri, L. rhamnosus GG, B. infantis y B.

lactis contra la candidiasis encontrándose que no la previenen completamente pero reducen la incidencia y severidad8,10,11.

APLICACIONES CLÍNICAS El efecto beneficioso para la salud es dependiente de las cepas administradas, dosis-dependiente, forma de administración y características in herentes al huésped.

Tracto gastrointestinal. Los probióticos tradicionalmente han sido utilizados en el tratamiento de varias enfermedades gastrointestinales1. Las bacterias ácido lácticas, en particular especies de lactobacilos y bifidobacterias 1,5

se encuentran entre las más utilizadas y estudiadas . Saccharomyces boulardii, fue uno de los primeros agentes  bioterapéuticos estudiados en la prevención y tratamiento de la diarrea asociada por antibióticos en adultos5. La diarrea asociada con el uso de antibióticos, particularmente clindamicina, cefalosporinas y penicilinas favorecen el crecimiento de microorganismos oportunistas4. El Clostridium difficile productor de exotoxinas (A y B) es responsable de la enfermedad gastrointestinal y la colitis pseudomembranosa en personas hospitalizados, en quienes la 5

terapia antimicrobiana es el principal factor de riesgo . Este organismo forma parte de la microbiota intestinal. La administración de antibióticos altera la microbiota entérica y permite la proliferación de esta bacteria con producción de toxinas en el colon conduciendo a la enfermedad. Los probióticos restauran el balance microbiano y bloquean la 1,5,13,14

 proliferación de C. difficile disminuyendo signi ficativamente la diarrea

.

En un estudio prospectivo4, doble-ciego, controlado con placebo, 180 pacientes hospitalizados con terapia antibiótica recibieron placebo o S. boulardii. La incidencia de diarrea disminuyó significativamente de 22% en el grupo placebo a 14

9% en el grupo de pacientes con S. boulardii. Un estudio multicéntrico , doble-ciego con 168 pacientes que recibieron vancomicina 2 g/día por 10 días más S. boulardii o placebo, disminuyó la tasa de recurrencia de enfermedad asociada con C. difficile en 16.7% comparado con 50% del grupo placebo (p=0.05). Un estudio doble1

ciego en 119 niños (promedio de edad 4.5 años) tratados con antibióticos para infección respiratoria en Finlandia, recibieron L. rhamnosus GG o placebo dos veces al día; se presentó una menor incidencia de diarrea en el grupo con  bacteria ácido láctica (5% vs. 16%). Los resultados de dos metaanálisis mostraron una reducción en el riesgo de diarrea asociada con el uso de antibióticos durante la administración de S. boulardii y Lactobacillus spp15,16. S. boulardii en combinación con antibióticos disminuyó la recurrencia de infección por C. difficile. La combinación de probiótico (L. sporogens) y prebiótico (frutooligosacarido) disminuyó la incidencia de diarrea en 120 niños con tratamiento antibiótico de 71% (grupo  placebo) a 38% (combinación probiótico/prebiótico) y redujo la duración de la diarrea de 1.6 a 0.7 días. Estudios in vitro demostraron que tres oligosacaridos no digeribles incrementaron el crecimiento de Bifidobacterium spp 17

suprimiendo C. difficile . El uso de probióticos en el tratamiento de diarrea aguda por lo general causada por rotavirus en lactantes y niños, ha sido extensamente investigado por varios grupos en ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego frente a placebo en Europa y Estados Unidos1,18; sugieren que L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. acidophilus, S. boulardii y B. lactis tienen efectos beneficiosos en la prevención y tratamiento1,5,13,18-20 . En un estudio controlado con placebo, randomizado de 40

niños (3 a 6 meses) hospitalizados con diarrea aguda (75% rotavirus) recibieron 1010 UFC de L. reuteri o placebo diariamente por 5 días. La duración de diarrea líquida fue 1.6 días en el grupo de L. reuteri y 2.3 días en el grupo   placebo (p=0.07). En el segundo día de tratamiento, sólo 26% de los pacientes q ue recibieron L. reuteri tuvieron 4

diarrea líquida, comparado con 81% de aquellos que recibieron placebo (p=0.0005). Hay evidencia suficiente para recomendar L. rhamnosus GG, en el tratamiento de diarrea aguda en niños en combinación con rehidratación 1,18,21,22

oral

.

La diarrea del viajero más comúnmente causada por E. coli enterotoxigénica, ha mostrado una reducción con el uso 1,5

  profiláctico de L. rhamnosus GG y S. boulardii . De acuerdo con los resultados de dos estudios controlados con  placebo, los viajeros pueden esperar una reducción entre 25% a 50% en el riesgo de enfermedad diarreica al consumir  la cepa L. GG

23,24

.

Las especies del género Lactobacillus se consideran beneficiosas en el problema de intolerancia a la lactosa, causada  por una deficiencia congénita de la enzima beta-galactosidasa ocasionando dificultad en la absorción y digestión de este azúcar a partir de los productos lácteos. Las bacterias ácido lácticas degradan parcialmente la lactosa contenida en 3,5

este tipo de productos, lo cual favorece que haya una tolerancia a los lácteos . Las enfermedades inflamatorias del intestino como enfermedad de Crohn¶s y colitis ulcerativa de etiologías desconocidas, se producen por disturbios en la microbiota intestinal5. Las evidencias preliminares sugieren que una combinación de cepas como Lactobacillus spp, S. boulardii, Streptococcus spp y Bifidobacterium spp13,25 más que un sólo organismo, pueden mejorar los síntomas de la enfermedad y disminuir las recaídas4. El síndrome de colon irritable puede ser otra indicación clínica para la terapia con probióticos pero los resultados de los ensayos clínicos hasta ahora son inconsistentes4,13. La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad grave que afecta al recién nacido (RN) prematuro de muy bajo  peso al nacer (<1500 g) con una incidencia entre 2.6% y 28%26. El desarrollo de la ECN incluye múltiples factores asociados con prematurez, inmadurez de la mucosa intestinal, alimentación enteral y colonización bacteriana27. Las estrategias dirigidas a aumentar la maduración de funciones críticas del tracto gastrointestinal incluyen el uso de esteroides prenatales, leche materna, alimentación enteral mínima, administración de glutamina, ácidos nucleicos, nucleótidos, factor activador de plaquetas (PAF) y probióticos28 . Un estudio controlado randomizado prospectivo26 en 367 RN de muy bajo peso, recibieron leche materna más L. acidophilus y B. infantis o sólo leche materna dos veces al día. La incidencia de ECN fue baja en el grupo con organismos probióticos, 1.1% vs. 5.3% respectivamente, (p=0.04). Estos datos sugieren que la baja colonización de L. acidophilus y B. infantis en recién nacidos de muy bajo peso al nacer puede ser un factor de riesgo en la infección bacteriana, y plantean la administración de probióticos como una estrategia adicional en la prevención de ECN. En Bogotá en un grupo de 1,237 recién nacidos se demostró la disminución de más de 60% en la incidencia de presentación de ECN con la administración de L. acidophilus y B. 29,30

infantis

.

REVISTA COLOMBIANA DE PEDIATRÍA Probióticos en pediatría Dr. Jaime Forero Gómez  M D FCC M.  Director Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico y Neonatal, Clínica Chicamocha, Bucaramanga. Colombia. Presidente Asociación Colombiana de M edicina Crítica y Cuidado Intensivo, Capítulo de Pediatría. Profesor de Cátedra Universidad   Autónoma de Bucaramanga (UNAB). E-mail: [email protected]

R esumen

El 70% del sistema inmune está l ocalizado en el tubo gastrointestinal. La saliva, secreciones gastrointestinales, flora intestinal (probióticos) y componentes dietéticos (prebióticos) son básicos para l a salud humana. La administración de bacterias probióticas influencia de diversas maneras el sistema inmune. La administración de probióticos en diversas patologías en especial en niños tiene un futuro promisorio, existiendo diversos estudios que demuestran su uti lidad. En el área de cuidado intensivo pediátrico y neonatal cada día tendrán mayor beneficio. Esta revisión resume los estudios má s importantes sobre el uso en niños. Palabras clave: Probióticos, diarrea infecciosa, diarrea por antibióticos, enterocolitis necrotizante, atopía,

trasplante hepático, recién nacido. S ummary 

The 70% of the immune system is loc ated in the gastrointestinal tube. The saliva, gastrointestinal fluids, intestinal flora (probiotics) and dietetic components (prebiotics) are basic for human health. Probotics bacterial administration for different pathologies especially in children with promissory future, existing many studies which demonstrates their utility. In neonatal and pediatric int ensive care area, every day will have more benefits. This revision resumes the m ost important studies about its use in children. words: Probiotics, infectious diarrhea, antibiotics diarrhea, necrotizing enterocolitis, atopia, hepatic transplantation, newborn. Key

Fisiología de la flora intestinal  Los humanos hemos vivido en simbiosis con 1014 millones de microorganismos en forma continua en nuestro sistema digestivo. El metabolismo microbiano en el cuerpo humano presenta una intensa actividad bioquímica con profundas repercusiones para la salud y la enfermedad1, 3 . Las secreciones gastrointestinales son vitales: En el adulto normal se producen diariamente 2,5 l de saliva, 2,5 l de secreción gástrica, 0,5 l de bilis, 1,5 l de secreción pancreática y de 1 a 5 l de secreción en intestino delgado y grueso. Estas secreciones contienen inmunoglobulinas, lactoferrina, lisozima y fibronectina. También producen mucina que es importante como matriz tisular y para la protección de la flora intestinal, siendo substrato para la nutrición y ferm entación de bacterias comensales. La saliva es importante en factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico. Un pH gástrico bajo es vital para l a producción de óxido nítrico el cual es f undamental en la motilidad intestinal, mantener flujos sanguíneos y de mucosa y eliminar microorganismos patógenos en el estómago e intestino delgado 2-3 . La microflora intestinal disminuye el consumo de energ ía a través de la fermentación de los residuos de la dieta que escapan a la digestión en el intestino delgado. Los productos fi nales de la fermentación en el colon son ácidos grasos de cadena corta como acetato, propionato, butirato y ácido láctico, los cuales se metabolizan en el intestino y son substrato para el crecimiento y diferenciación de los c olonocitos3. El intestino tiene un balance delicado entre l os componentes de la flora intestinal. Unas bacterias son consideradas benéficas (Bifidobacterias y Lactobacilos), ot ras benignas (ciertas Enterobacterias spp, metanógenas y especies sacarolíticas de Clostridium y Bacteroides) y otras suprimen el sobrecrecimiento de las que son peligrosas para la salud humana (Bacteroides spp proteolíticos, Clostridium difficile, clostridium

perfringens, bacterias reductoras de sulfato y especies patogénicas de enterobacteriáceas)2-3 . El colon es un ecosistema microbiano complejo con células procarióticas que constituyen el 90% de las células del cuerpo. La mayoría de las bacterias son anaerobios obligadosy un pequeño porcentaje anaerobios facultativos. Las bacterias predominantes en el colon del adulto son: Bacteroides, Bifidobacterias, Clostridium, Peptococos, Fusobacterias, Estreptococos, Eubacterias, Lactobacilos, Peptoestreptococos, Raminococos, bacterias reductoras de sulfato y metanógenos2-3 . El Enterococo y las Enterobacteriáceas habitan el intestino en pequeñas canti dades. El intestino es estéril al nacimiento y la microflora se adquiere al momento del parto y días subsiguientes. La colonización inicial genera un microambiente anaeróbico que permite el crecimiento de anaerobios estrictos. La diferencia de gérmenes posteriores dependen de diversos factores: tipo de parto, alimentación empleada, leche materna o artificial, la dieta de la madre y la ingesta de probióticos y prebióticos4. En recién nacidos (RN) alimentados en forma exclusiva con leche materna los gérmenes predomi nantes son las Bifidobacterias con 1% de Enterobacteriáceas. En RN alim entados en forma artificial la flora es compleja e incluye Bifidobacterias, Clostridium, Estreptococos y Bacteroides, siendo la especie enterobacter el germen principal. Cuando el niño es destetado la fl ora es similar a la del adulto 4-5. La flora bacteriana del prematuro extremo en cui dado intensivo neonatal es diferent e a la del RN normal y se caracteriza por un retraso en la colonización bacteriana a diferencia de la flora mixta aeróbica y anaeróbica de los RN a término 6. Las especies bacterianas facultativas predominantes en la materia fecal (MF) de prematuros en cuidado intensivo son: Estafilococo aureus y Estafilococo coagulasa negativo, Enterobacteriáceas semejante a Klebsiella y Enterococo. El Clostridium es el anaerobio más frecuent e5- 6 . La MF del adulto tiene 400 especies bacterianas diferentes, el prematuro solo 206 . Un gramo de MF en el colon contiene aproximadamente10 11 bacterias 80% de las células que producen inmunoglobulinas (Ig) se localizan en la lámina propia del i ntestino y grandes cantidades de Ig A se liberan diariamente en la luz intestinal cada día, gracias posiblemente al estímul o bacteriano7. La síntesis de Ig A es dependiente de las células T y varias citoquinas (factor B de crecimiento, Interleukinas IL 2, IL 5 e IL 10) inducen las diversas vías de diferenciación de la Ig A7. Luego, existe una simbiosis entre el huésped y su flora bacteriana, relación que se ha ido perdiendo con los nuevos estilos de vida dados por l a presencia de estrés, la ingesta de alimentos inadecuados y el uso indiscriminado de antibióticos entre otros7. La flora intestinal puede modularse a través de cam bios dietéticos y con la ingesta deprobiót icos, prebióticos y simbióticos. En el prematuro la barrera muc osa no es funcionante lo que lleva a permeabi lidad intestinal incrementada, transferencia antigénica aberrante e inadecuada respuesta, lo que explica la vulnerabilidad a las infecciones4. Una vez estabilizada (12 meses de vida en promedio) la fl ora intestinal es similar y difícil de cambiar, se reconoce ya como nativa y es benéfica para el adulto.Puede ser modificada por enfermedades en el huésped, antibióticos utilizados, radiación o uso de quimioterapia y alteraciones en l a inmunidad. P robióticos

Se define a los probióticos como suplementos alimentarios vivos que afectan en forma benéfi ca al huésped al mejorar el balance microbiano intestinal 1, 18. La FAO describe a los probióticos como los que producen efectos saludables benéficos en el organismo1, 18 . Las presentaciones de probióticos que se encuentran en el mercado están constituidas de bacterias de ácid láctico. En Europa, los productos más comunes son fermentados, como el yogur, derivados de la leche y liofilizados. Es importante tener en cuenta que los bacilos muertos no son considerados probiótic os y deben denominarse abióticos o noabióticos1.

Los criterios de selección para los microorganismos constituyentes de los probióticos incluyen 8: 1. Que la cepa sea segura, no patogénica, no toxigénica. 2. Se pueda preparar de manera viable y a larga escala. 3. Permanezca viable y estable durante uso y depósito, de tal manera que haya en la preparación abundante cantidad de organismos vivos al momento de su ingestión. 4. Hábil en vivir en el ecosistema int estinal, sobreviviendo a los procesos digestivos, que colonice el intestino y produzca efecto benéfico en el huésped sin efectos tóxicos o patogénicos adver sos. La resistencia alos ácidos intestinales y la tolerancia a l a bilis son otros criterios. 5. Capaz de adaptarse a la flora intestinal fisiológica del huésped. 6. Estimular la mucosa y respuesta del sistema inmune. Un problema con las preparaciones comerci ales es la estabilidad durante el depósito. Muc hos productos contienen bajo número de microorganismos viablesy esto produce discrepancia en los resultados y efectos buscados al administrarlos8 . Lo ideal es administrarlos en cápsulas o en matriz alimentaria estabilizante como derivados lácteos o de maíz que garanticen su sobrevida1, 8. Varios efectos benéficos han sido atribuidos a los probióticos. Entre los más demostrados están: 1. Mejoría de la mala absorción de lactosa: Los yogures vía acción de bacterias de ácido láctico cambian la flora intestinal y esto aumenta la producción de lactasa. 2. Prevención y tratamiento de diarrea. Hay varios estudios que documentan su efecto, en especial los lactobacilos, en diarreas de origen infeccioso en niños y en casos de diarrea por antibióticos. 3. Diarrea por Clostridium difficile. 4. Prevención de dermatitis atópica (eczema y alergi a a la leche de vaca)9. Es vital cuando un alimento tiene probióticos que tenga la siguiente información: 1. Identificación de especie y género. 2. Denominación de cepa. Por ejempl o GG. 3. Conteo viable de cada cepa al final de vida. 4. Recomendaciones de depósito. 5. Uso recomendado y seguridad. 6. Dosis recomendada para inducir efecto fisiológico. 7. Efecto fisiológico que producen. 8. Información de contacto con vendedor 1, 18. Para considerar el uso en salud y enfermedad de un probiótico deben conocerse: 1. Contraindicaciones potenciales para el consumidor final. 2. Historia probada de seguridad en su u so a la dosis recomendada y vía a usar.

3. Frecuencia de asociación de la especie con enfermedad. 4. Probabilidad de producción de efectos secundarios de los productos metabólicos finales. 5. Asociación con transferencia de resistencia antimicrobiana. 6. Sensibilidad a antibióticos. 7. Tener en cuenta la producción de toxinas que producen hemólisis1-9, 18. Es muy importante saber el tipo de probiótico: Los bacilos provenientes de las plantas son más efectivos que los usados en forma común en los yogures. Es igualmente importante tener en cuenta la habilidad de producir citoquinas después de pasar el estómago e intestino delgado. El Lactobacilo (L)plantarum (bacilo Gram +), L paracasei, L rhamnosus y Bifidobact erium animalis administrados en dosis de 108 cél x ml, se recuperaron en intestino 107 de L. plantarum y 102 L. rhamnosus en el íleon. A éste nivel el L. rhamnosus mostró actividad débil de inducir factor necrótico tumoral e IL 6. Sin embargo, el plantarum si mostró gran habilidad de producir IL 6 7,9. De varios estudiados solo el L reuteri y L brevis inducen expresión de citoquinas pro inflamatoriascomo FNT, IL 1 e IL21-9. Los probióticos más usados son las Bifidobacterias y los Lactobacilos en f orma principal 1-2 . Sin embargo, otros géneros como Escherichia, Enterococcus, Bacillus y Saccharomyces son utilizados por su eficacia clínica comprobada1-2 . Ya se conoce el genoma completo del Bifidobacteria longum y L plantarum10. El Lactobacilus GG, es un constituyente normal de la flora i ntestinal. No es afectado por el pH gástrico y sobrevive a un pH de 3 o menos, adhiriéndose posteriormente a la muc osa intestinal. La colonización es dosis dependiente y ocurre si se administran dosis de 10 10 por día por 48 horas10. Hay estudios de tolerancia extrapolados de animales a humanos. Un humano de 70 kg de peso tolera 35 gramos día de L rhamnosus, L acidophilus y B lactis10 . La dosis mínima efectiva de un probiótico para que produzca un efecto fisiológico saludable es demínimo 1010 ufc 10 . M ecanismo

de acción

Varios mecanismos de acción han sido propuestos para los probióticos. En diarrea actúan por 11 : 1. Estimulación de la producción intestinal de m oco impidiendo la penetración del patógeno en la mucosa. 2. Efecto bactericida de las bacteriocininas, peróxido de hi drógeno y biosurfactantes. 3. Prevención de la adherencia del patógeno. 4. El L Plantarum actúa al impedir la unión de la E. Coli a la célula epitelial (Caco-2), reduciendo l a respuesta secretora intestinal11-12. Otros mecanismos de acción demostrados han sido: 1. Estimular componentes que destruyen los patógenos. 2. Disminuir el pH intestinal, estimulando la producción de ácido láctico y favoreciendo la producción de bacterias benéficas. 3. Realzar la respuesta inmune en general.

4. Competir con bacterias patógenas por los sitios de unión areceptores y los nutrientes necesarios para el crecimiento bacteriano8-9, 11-12 . Aplicaciones

clínicas

Hay diversos estudios que demuestran la eficacia de los probióticos en disminuir mortalidad, neumonía, sepsis e infección urinaria en pacientes adultos con pancreatitis, cirugía mayor de hígado, páncreas, colon y trasplante hepático13, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de colon irritable, alergia, cáncer (75% del cáncer colorrectal es asociado con la dieta), infección vaginal, cálculo renal e infección por Helicobácter 13-14 .  Algunos metabolitos microbianos intestinales pueden tener impacto en patologías como enfermedad coronaria y hasta en procesos cogno scitivos. Esto sugiere que la administración o la int ervención de la ecología intestinal con probióticos, puede modificar estas condici ones1

S istema

gastrointestinal 

El uso de probióticos está siendo ampl iamente estudiado en patologías del tracto gastrointestinal. La mayor parte de estudios realizados en Estados Unidos y Europa han investigado su utilidad en síndrome diarreico de origen infeccioso y secundario al uso de antibióticos y en enterocolitis necrotizante. Los resultados encontrados sugierensu uso. Los efectos de los probióticos en intestino son15 : 1. Producir cambios en la permeabilidad intestinal. 2. Realzar la respuesta de la Ig A de la mucosa. 3. Incrementar la producción de l as citoquinas antiinflamatorias. 4. Normalizar la microecología intestinal. La colonización bacteriana intestinal adecuada con Bifidobacterias y Lactobacilos actúa por 15 : 1. Realce de la barrera protect ora mucosa. 2. Modificación de la respuesta inmune sistémica. 3. Exclusión competitiva de bacterias no deseables. 4. Degradación de proteínas y carbohidratos. 5. Producción de vitaminas y butiratos. 6. Diferenciación mucosa. Síndrome

diarreico

Los probióticos más utilizados en síndrome diarreico son: Lactobacillus (L) GG (más estudiado), Streptococcus termophilus, L bulgaricus, Bifidobacterium bifidus y longum, L acidophilus, Enterococ cus faecium y Saccharomyces boulardii8. El síndrome diarreico en la infancia tiene diversas etiol ogías: infección viral, bacteriana y parasitaria, tratamiento antibiótico, técnica alimenticia inadecuada, uso de alimentación ent eral, enfermedades que lesionan la mucosa y endocrinopatías16 . El síndrome diarreico de origen viral es la causa más frecuente de diarrea en niños menores de 3 años. Entre l os virus causantes de la mayor cantidad de episodios están el Rotavirus y el virus similar a Norwalk16.

El Rotavirus es uno de los agentes eti ológicos más importantes productores de diarrea y causal deinf ección nosocomial en la infancia, con cifras que van del 8 al 33% de niños hospitalizados10 . Se sugiere que el Rotavirus tiene un comportamiento bifásico, causando en f orma inicial una diarrea osmótica severa y días más tarde, persistencia del síndrome diarreico al permitir sobrecrecimiento de bacterias productoras de ureasa. La lesión que produce en intestino delgado lleva a mala absorción de carbohidratos, diarrea osmótica y acidificación marcada del contenido colónico. La acidez convierte el amoníaco en ión amonio, el cual no se absorbe enel colon, lo que proporciona el nitrógeno requerido para el crecimiento de muchas bacterias productoras de ureasa, las cuales lesionan en forma directa la mucosa, con empeoramiento y persistencia de la diarrea. Por esta hipótesis patogénica se ha recomendado el uso de sustancias probióticas como una medida de intervención temprana, que logra reducir la cantidad de amonio y el sobrecrecimiento de bacterias patógenas productoras de ureasa, disminuyendo la intensidad y severidad del síndrome diarreico por Rotavirus17. Hay diversos estudios que apoyan esta modal idad terapéutica. Rautanen y cols.17 estudiaron 123 niños menores de 3 años con diarrea por Rotavirus confirmada en el 93% de los casos. La adm inistración temprana de L GG, junto con solución de hidratación oral hipoosmótica acortó el tiempo de evolución de la diarrea, permitió mayor gananc ia de peso en los niños afectados y di sminuyó en forma notoria la acidosis metabólica asociada al padecimiento. Sugieren que los probióticos deben administrarse asociados a la solución de hidratación oral durante la f ase de rehidratación temprana. En el 2002, Rosenfeld publicó dos artí culos22-23. En un estudio de 69 niños hospitalizados por síndrome diarreico; quienes recibieron probióticos (utilizando L rhamnosus y L reuterii) la diarrea duró en promedi o 82 horas, a diferencia de placebo. Al final del estudio 3 de 13 niños con probióticos y 13 de 39 del grupo control seguían con diarrea. La mejoría fue más notoria si recibían probióticos en forma temprana y la duración de hospitalización se redujo en 48%. Rotavirus se encontró en 12% de los niños que recibieron probióticos vs. 46% en el grupo control. El segundo estudio confirmó estos hallazgos en niños con manejo ambulatorio. La diarrea duró 72 horas vs. 139 en el grupo placebo. Mastretta y cols10 , en un estudio doble ciego comparativo aleatorizado, demostraron la eficacia del L GG, el Bifidobacterium bifidum y el Estreptococo thermophilus en diarrea por Rotavirus al acortar el tiempo de diarrea, y el tiempo de excreción fecal del virus. La dosis usada inicial fue de 2 cápsulas de 1010 de GG y una cápsula de 1010 durante el tiempo de hospitalización. En otro estudio Sullivan14 observa disminución de la incidencia de diarrea nosocomial del 33 al 7% en niños recibiendo L GG. En un meta-análisis Huang24 , valorando 18 estudios escogidos, encontró que los probióticos administrados con la solución de hidratación oral reducí an la diarrea en 1 día. En otro meta-análisis Van Niel y cols 25, usando Lactobacillus spp, se encuentra un acortamiento de la diarrea en 0,7 días y reducción de frecuencia de 1,6 deposiciones al 2º día. Estos estudios muestran un efecto modesto pero consistente, lo que permite usar los probióticos como adyuvante en el tratamiento de l a diarrea8. Los probióticos han sido usados en di arrea por antibióticos y en infección por Clostridium. Su mecanismo de acción es debido a la digestión proteolítica de las toxinas A y B por una proteasa; l o que mejora la diarrea8, 40 En diarrea por antibióticos los estudios analizados son inconsistentes debido a carencia de definición de qué es el síndrome diarreico. D. Souza y cols 26 en un meta-análisis con 3 estudios usando Saccaromyces boulardi, 4 con Lactobacillus y uno con Enterococcus f aecium cepa SF68. Todos los estudios muestran benef icios notorios.  Ahuja y Khamar 27 usando Lactobacillus en 740 niños en posoperatorio de cataratas recibiendo ampicilina y cloxacilina, encontró 9% vs. 13.3% de casos de diarrea en los que no recibían Lactobacillus. Lactobacillus ha prevenido la diarrea del viajero bajando la incidencia a 45% vs. 67% al usar subsalicilato de bismuto y 75% al administrar antibióticos en forma profiláctica 8,19. Hatakka y cols28 administraron a 282 niños entre 1 y 6 años de edad, asistentes a 18 jardines infantiles en Helsinski, Lactobacillus GG durante 7 meses durante el invierno. El grupo que recibió L tenía, en un 17%, menos ausencias escolares y menor cantidad de padecimientos virales y gastrointestinales en relación al grupo placebo, integrado por  289 niños. El grupo que recibió L. y se enfermó tenía menor severidad de síntomas intestinales y respiratorios.