Polimixinas: Colistina y Polimixina B
POLIMIXINAS: Colistina y Polimixina B Byron Núñez Freile Las polimixinas están entre los primeros antibióticos de uso humano ya que fueron descubiertas en el año 1947. Se conocen estructuralmente cinco moléculas denominadas: Polimixina A, B, C, D y E. Se usan en medicina Polimixina B y Polimixina E también llamada Colistina. La Polimixina B se aisló inicialmente de Bacillus Polimyxa y y la Colistina de Bacillus colistinus . colistinus . Las polimixinas fueron inicialmente usadas para tratar infecciones graves por bacilos Gram negativos hasta el inicio de los años 60s en que fueron remplazadas por los aminoglicósidos como fármacos más seguros y con actividad anti-pseudomónica, por lo que las Polimixinas fueron relegadas a un uso tópico u oral. Desde inicios del siglo XXI se ha retomado el uso de la Colistina debido al hecho de la presencia de bacilos Gram negativos multiresistentes.
Estructura química Las Polimixinas son compuestos de elevado peso molecular igual o mayor a 1000 D y se hallan constituidos por un decapéptido cíclico catiónico con actividad detergente unido a un ácido graso. La diferencia estructural entre la Polimixina B y la Colistina radica en su porción peptídica que difiere en un aminoácido: la colistina tiene una D-leucina, en tanto que la Polimixina B tiene una D-fenilalanina. En el caso de la Colistina no se debe olvidar que existen dos tipos: la colistina A y colistina B diferenciadas por el tipo de ácido graso en su componente. Ver la Figura 1 y 2
Figura proporcionada por el autor
Figura 2. Estructura Química Tridimensional de la Polimixina B
Mecanismo de acción. Las polimixinas son antibióticos bactericidas que actúan sobre la pared celular de los bacilos Gram negativos por medio de tres mecanismos: Figura proporcionada por el autor
TridimensioFigura No 1. Estructura Química Tridimensional de la colistina 30
a.
Las polimixinas son moléculas catiónicas que rompen la membrana celular bacteriana por actividad electrostática desplazando los iones Ca y Mg.
Byron Núñez Freile
b.
c.
Las Polimixinas son agentes anfipáticos con radicales lipofílicos y lipofóbicos los que penetran en la membrana bacteriana e interactúan con sus componentes fosfolipìdicos lo que lleva a ruptura llevando a la muerte muer te celular. Las polimixinas se ligan a la porción lipídica A de la endotoxina o molécula del lipopolisacárido por lo que pueden bloquear su efecto tóxico y actuar como inmunomoduladores. Ver la figura 3.
tiene carga positiva) y las moléculas del lipopolisacárido ( los cuales tienen carga negativa). b.
Las bacterias con alteración de su composición bioquímica se caracterizan por una disminución del índice fiosfolípido/ lípido y un aumento de los componetes catiónicos divalentes ( Ca y Mg).
La resistencia a las polimixinas es cruzada para todo los integrantes de su grupo.
Espectro antimicrobiano OmpA Porina
La Colistina se une a la LPS e interrumpe la membrana
Membrana externa
Membrana interna
Las polimixinas son antibióticos indicados para gérmenes Gram negativos multiresistentes tipo Enterobacteriaceae . Son susceptibles: Ps. aeruginosa y Acinetobacter spp . También tiene gran actividad contra Haemophilus in- fluenzae, Klebsiella spp., E. coli, Salmonella spp, Shigella spp., Legionella pneumophila, Aeromonas spp., Citrobacter spp., Bordetella pertussis y Campylobacter spp .
Figura 3. Mecanismo de acción de la Colistina.
Tienen resistencia intrínseca a la colistina: Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Morganella morganii, Chromobacterium y Brucella . No son activos contra bacterias Gram positivas.
Mecanismo de resistencia
Farmacocinética
El mecanismo de resistencia a las polimixinas es de tipo cromosomal y resulta de la disminución de la permeabilidad de la membrana externa secundario a cambios de su estructura y composición bioquímica:
La formulación química de la colistina para uso humano parenteral es el colistimetato, el cual tiene poca actividad antimicrobiana, por lo que se hidroliza en el plasma a colistina -con actividad antimicrobiana- y derivados sulfometilados. La polimixina B se administra en forma de sulfato de polimixina, el cual no necesita metabolización a sustancias activas. En la Tabla 1 puede apreciar un resumen de las caracterícas farmacocinéticas de las Polimixinas.
Colistina dentro de la célula
Figura proporcionada por el autor
a.
Los cambios de la estructura bacteriana que disminuyen la sensibilidad a la polimixinas se relacionan con alteraciones de la arquitectura de las moléculas de lipopolisacárido en la pared bacteriana lo que interfiere con la interacción de los péptidos de la polimixina ( los cuales
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Polimixinas: Colistina y Polimixina B
POLIMIXINAS Polimixina B
Colistina
Biodisponibilidad
No disponible en forma oral
No disponible en forma oral
Pico Sérico
1-8 mcg/mL luego de 30000 u/kg IV 10 mcg/mL luego de 1-2 MU
Vida Media
4,3-6 horas
1,5-8 horas
Fijación Proteica
<10 %
50%
Volumen de Distribución 718 mL/kg
340 mL/kg
Metabolismo
No hay datos
Se hidroliza a colistina
Eliminación
Orina 60%
Colistimetato y metabolito se excreta en orina 80%
Tabla No. 1. Características farmacocinéticas de la Polimixina B y la Colistina.
Usos Clínicos
Efectos Adversos.
Polimixina B y Colistina deben ser usadas estrictamente en infecciones comprobadas por enterobacterias resistentes a otras alternativas farmacológicas.
Los efectos adversos más importantes se circunscriben a la neuro y nefrotoxicidad. La cual es dosis dependiente y, a la vez, reversible a la suspensión del fármaco. Por lo que no se recomienda la combinación con aminoglucósidos.
La formulaciones parenterales se indican en sepsis nosocomial, neumonía asociada al ventilador bacteremias, infecciones del sistema nervioso central, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales. La formulación por vía inhalatoria se ha usado para pacientes con Pseudomonas como la fibrosis quística, bronquiectasias y EPOC. Las polimixinas también se pueden indicar su administración por vía intratecal o intraventricular. La colistina se puede administrar combinada a otros antibióticos con los que ha demostrado una sinergia variable. Hay varios estudios que recomiendan la combinación con : meropenem, imipenem, minociclina, doxicilina, tigeciclina, rifampicina, fosfomicina y vancomicina.
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La neurotoxicidad no es muy frecuente con la administración de la polimixinas, puede llegar a un 7% de pacientes y se caracteriza por: mareo, vértigo, trastornos visuales y bloqueo neuromuscular. No se recomiendan administrar por vía intraperitoneal. La nefrotoxicidad se ha visto hasta en un tercio de los pacientes que han recibido dosis de 5 a 12 mg/kg día y se aprecia apr ecia con aumento de los niveles de creatinina. Por lo que se recomienda una vigilancia muy estrecha de los niveles de creatinina durante los primeros cinco días de tratamiento.
Seguridad en el embarazo. La colistina se lo sitúa en la categoría C de riesgo en el embarazo, en tanto que la Polimixina B en la categoría B. No se han visto
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efectos adversos mayores luego de uso en embarazo de humanos, pero si, en los animales de experimentación.
Contraindicaciones. Alergia a las polimixinas.
Interacciones medicamentosas. Polimixina. El efecto de los relajantes musculares no despolarizantes puede aumentar con la administración de polimixina B. Por lo que se recomienda no combinarlos. Colistina: La combinación con aminoglucósidos puede aumentar el bloqueo neuromuscular. Evitar la coadministración con fámacos nefrotóxicos ( aminoglucósidos, anfotericina B, AINEs). Los relajantes musculares no despolarizantes pueden aumentar su efecto en combinación con la colistina.
Antibiótico Polimixina B Polymyxin® Bedford
Dosis, preparados y vías de administración. La colistina se formula como sulfato de colistina, el cual es más tóxico y potente y que al no tener una adecuada absorción su uso se limita a la vía tópica y oral (decontaminación intestinal) en tanto que la formula parenteral se halla compuesto de colistimetato sódico (también llamado metanosulfato de colistina, pentasodio colistimetanosulfato o sulfonilmetato de colistina) que a la vez puede administrase por nebulización. La polimixina B se formula de forma tópica y parenteral. Se recomienda consultar los prospectos respectivos del fabricante para la dosificación parenteral y bioequivalencias adecuadas. En la Tabla 2. se aprecia un resumen de las dosis, preparados y vías de administración de las polimixinas.
POLIMIXINAS Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía Frascos de Adultos 0,75-1.25 mg/kg q12 h IV 40-200 mg/ml (7500-12500 U/kg) Niños No hay datos Polimixina B Insuficiencia No hay datos. 1 mg = 10000 Hepática Unidades. Insuficiencia - Cl.Cr 50-80 mL/min: 2,5 mg/kg (1er renal dìa) y luego 1-1,5 mg/kg/cada día. - Cl.Cr 30-50 mL/min: 2,5 mg/kg (1er dìa) y luego 1-1,5 mg/kg/cada dos días. - Cl.Cr <30 mL/min: 2,5 mg/kg (1er dìa) y luego 1-1,5 mg/kg/cada tres días. - Hemodiálisis y diálisis peritoneal: - 2,5 mg/kg(1er dìa) y luego 1 mg/ kg/cada 5-7 días. Administrar dosis postdiálisis. continúa
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Polimixinas: Colistina y Polimixina B
Frasco de 150 Adultos Colistina (colistimetato) mg Coly-Mycin® Monarch - Colistina 1mg =30000 - Unidades - Metasulfonato de colistina 2,5mg=30000 Unidades
2,5 – 5 mg/kg/día q8-12h EnUTI administrar dosis de carga de 5mg/kg 75 mg en 3 ml de q12h salina 5-10 mg q12h
IV
Inhalatoria Intraventricular o intratecal IV
50000 Unidades/kg q12h Niños Insuficiencia Sin cambios Hepática Insuficiencia - Cl.Cr 50-80 mL/min: 5 mg/kg/día en Renal dos dosis. - Cl.Cr 10-50 mL/min: 2,5-3,8 mg/kg/ día en 2 dosis - Cl.Cr <10 mL/min: mL/min: 1,5 mg/kg/día mg/kg/día cada 24 horas. - Hemodiálisis y diálisis peritoneal: 1,5 mg/kg/día cada 24 horas.
Tabla No 2. Dosis, preparados y vías de administración de la Polimixina B y la colistina.
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