Policitemia.en.Ro

Policitemia Vera Noi perspective clinicopathologic Ming Cao, MD; Randall J. Olsen, MD, PhD; Youli Zu, MD, PhD

● Context.-policitemia vera (PV) este o boală myeloproliferative clonală caracterizează printr-o proliferare eritroide trei linii dominantă de celule precursoare hematopoietice. Clasificat ca un boli mieloproliferative cronice, PV representimente un spectru histopatologic de 2 etape recunoscut, faza policitemic și postpolycythemic. Manifestările clinice de hemoragie, tromboză, și a crescut masa de celule rosii sunt direct legate de disfunctie de maduva osoasa primar. Prognosticul este puternic asociat cu un risc throm-bosis și progresia bolii, astfel, tratamentul este di remediate spre minimizarea complicatii coagulopatice și prevenirea transformare leucemică. Recent, un punct de mutație spe-cifice în kinaza 2 (JAK2) gena Janus a fost descrisă într-o majoritate de pacienți PV. Potențialolycythemia vera (PV), numit, de asemenea, policitemia rubra vera, este o tulburare mieloproliferative clonală (MPD) de celule stem hematopoietice. Deși se observă trei linii proliferarea, masă eritrocitară este cel mai increased.1 sânge, măduva osoasă, splina, ficatul și sunt variabil în implicate în timpul progresia prin cele 2 faze de boala: (1) o fază proliferativă sau policitemie cu crescute celule roșii și (2) o fază postpolycythemic sau petrecut cu citopenii marcate, hematopoieză extramedulară, hipersplenism și mielofibroza. Hemoragie si tromboza reprezintă manifestarea clinică primară, dar un subset de pacienți va transforma la leucemie acută. Diagnosticul diferențiale include policitemie secundară și celelalte MPDs cronice. Primele rapoarte recunoscute de PV sunt atribuite Vaquez și Osler2-5 care a descris ery-thremia și policitemie, respectiv. Conceptul de MPDs cronice mai târziu a apărut în anii 1950, atunci când PV a fost clasificate cu leucemie mieloida cronica, trombocitemia esențială și mielofibroza cronica idiopatica (CIMF), în funcție de comun lor clinicopathologic FEA-tures.6 Vera Grupul de studiu Polycythemia (PVSG) a fost creat pentru a defini criteriile de diagnostic pentru această entitate, iar aceste recomandări au rămas standardul de aur pentru multe years.7, 8 Ca tehnici de laborator îmbunătățit și perspective științifice pe neoplazie a evoluat pe parcursul anilor 1970, înțelegerea de PV, de asemenea, a progresat. Mai multe studii de evaluare diferite markeri, cum ar fi X-cromozom

P

Acceptat pentru publicare 05 aprilie 2006. De la Departamentul de Patologie, Spitalul metodist, Houston, Tex (doctorii Cao și Zu) și Departamentul de Patologie, Colegiul de Medicina Baylor, Houston, Tex (Dr. Olsen). Autorii au nici un interes financiar relevant în produsele sau firmele descrise în 1126 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006

Valoarea trial diagnostic și / sau de prognostic de JAK2V617F este discutat. Objective.-Pentru a analiza progresele importante din literatura de specialitate recentă și istoric. Sunt evidențiate criteriile de diagnostic moderne și constatări moleculare în curs de dezvoltare. Date Sources.-o revizuire cuprinzătoare a fost realizată a literaturii de specialitate indexate în PubMed (National LiBibliotecii de Medicina) și texte medicale care se face referire. Histologic, precum și criteriile de Conclusions.modificate clinice, laboratoarele-reglementare au clarificat diagnosticul de PV. De asemenea, studii continuarea de con pe JAK2V617F descoperit recent mutatie genetica poate imbunatati in mod semnificativ intelegerea noastra de Patogeneza PV și de a facilita managementul medical. (Arch Pathol Lab Med 2006;. 130:1126-1132) inactivarea, glucoză-6-fosfat dehidrogenază isoen-Zymes, și metilare ADN-ului a demonstrat PV să apară de la transformarea clonală a unei singure hematopoietice stem cell.9-15 Cu toate acestea, consensul PVSG rămas neschimbate până în 2001, când Organizația Mondială a Sănătății ( OMS) modernizat criteriile de diagnostic folosind un approach.1 clinicopathologic-cuprinzătoare Recent, mai multe rapoarte au descris o mutație specifică în kinaza 2 (JAK2) gena Janus într-o proporție semnificativă de PV patients.16-25 EPIDEMIOLOGIE PV a fost raportat la pacienți din toate back-motive etnice, cu toate acestea, este mult mai comun în cele din european de origine din Asia, cu o incidenta anuala variind de 2-10 cazuri la un milion de locuitori pe year.1 Masculii au o incidență ușor mai mare, cu un raport de bărbat-femeie de 1:01 - 02:01. PV este, în general, o boala de persoane mai in varsta, care apar cel mai frecvent între 50 și 70 de ani de age1; copilariei si boli de adolescent este excepțional rare.26-29 Cazurile familiale au fost documentate, dar semnificația lor rămâne uncertain.30-35 Manifestările clinice Simptomele PV sunt insidios în debut, iar acestea implică în general manifestări periferice ale tulburării de maduva osoasa primara. Cele mai frecvente plangeri prezentarea sunt tromboza si hemoragie. Trombotic complicatiile pot include tromboza venoasă profundă, acest articol. Reeditări: Youli Zu, MD, Departamentul de Patologie, Spitalul metodist, 6565 Fannin St, Houston, TX, 77030 (e-mail: [email protected]. edu).

Policitemia vera-Cao și colab

accident vascular cerebral, ischemie miocardică, sindrom Budd-Chiari, sau ischemiei mezenterice. Complicații hemoragice de obicei înclude epistaxis, hemoragie a mucoasei bucale, gastrointestinale hemoragie, sau echimoze nespecifice. Hipervascozitate Sindromul cauza purjare a fluxului sanguin și microFormarea trombilor poate provoca hipertensiune, dureri de cap, dizziness, tulburări de vedere, vertij, tinitus, claudicație, și erythromelalgia.36, 37 Prurit, a descris clasic urmă-

Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006


1127

Tabelul 1. Criterii Policitemia Vera studiu Grupa de diagnostic pentru Policitemia Vera * Criterii majore

Criterii minore

1. Total de celule roșii din sânge în masă la barbati, 2: 36 ml / kg la femele, 2: 32 ml / kg 2. Arterial saturația de oxigen 2: 92% 3. Splenomegalie 1. Trombocitoza cu numărul de trombocite > 400 000 /! JL 2. Leucocitoza cu un număr de celule albe din sange> 12 000 /! JL 3. Alcaline a crescut de leucocite fosforului phatase> 100 U / L

4. Ser vitamina B12 concentrare mai mare de 900 pg / ml sau obligatoriu catate de capacitate> 2200 pg / ml * Diagnosticul de policitemia vera este stabilit cu toate criteriile majore sau primele două criterii majore, plus orice 2 criterii minore.

Tabelul 2. Criterii de Organizația Mondială a Sănătății de diagnostic pentru Policitemia Vera * A1

Masa crescute RBC> 25% peste valoarea medie prezisă normale, sau Hb> 18.5 g / dl la barbati, 16,5 g / dl la femei A2 Nici o cauza de erythrocytosis secundare, inclusiv ab-sence de erythrocytosis familiale, nu altitudine de eritropoetină din cauza hipoxiei (PO2 arterial ::: 92%), afinitate mare de oxigen a hemoglobinei, receptorul pentru eritropoietină trunchiat, nepotrivit producție erythropoie-staniu de tumoare A3 Splenomegalie A4 Anomalii genetice clonală altele decât Ph cromoo parte sau BCR / ABL gena de fuziune în celulele din măduva A5 Formarea endogen colonii eritroide în B1 vitro Trombocitoza> 400 x 109 / l B2 Leucocite> 12 x 109 / l B3 Biopsie de măduvă osoasă arată panmyelosis cu eritroide proeminent și-rea proliferarea megacariocitară B4 Nivelele serice scăzute de EPO * Policitemia vera este diagnosticată atunci când A1 + A2 + orice alt A, sau A1 + A2 + orice 2 B. RBC indică celule rosii din sange, Hb, hemoglobină, Ph, Philadelphia, WBC, celule albe din sânge, și EPO, eritropoietina.

Red celule sanguine în masă, hemoglobină, hematocrit și De celule rosii din sange (RBC) masă, o componentă din criteriile de diagnostic PVSG, este determinat prin compararea volumului sanguin total cu volumul plasmatic. Acesta a fost inițial considerat a fi un marker sensibil pentru PV, dar studiile ulterioare au raportat o valoare predictivă relativ scăzută atunci când mai multe cazuri confirmate PV au demonstrat a avea o masă mai mică de RBC limit.42 referință, 43 Specificitatea de masă RBC este, de asemenea, controversat, cu toate acestea, rămâne o com-monly de testare utilizat în Regatul States.44-47 Măsurători hemoglobinei sunt, de asemenea, utilizate, în ciuda lor la fel de debatable value.45 De notat, un hematocrit mai mare de ,48-51 45% 2001, clasificarea OMS pentru PV a fost publicat (tabelul 2) .39-41 Clasificarea a reprezentat o abordare modernizată a diagnosticului și a adăugat mai multe studii noi de laborator. Aceste studii au inclus măduva osoasă in vitro en-dogenous eritroide colonie așezare (CEE), prezența unor anomalii genetice clonale altele decât cromozomul Philadelphia (gena de fuziune BCR / ABL și / sau proteine), măduva osoasă Constatările histologice re le-au găsit, și joasă ser de eritropoietină (EPO) nivel.

mugetul o expunere prelungită la apă caldă, rezultatele de la a crescut de eliberarea de histamină din bazofile activate și catarg cells.38 Artrită gutoasă nu este mai puțin frecvente, și hepa-tosplenomegaly se observă frecvent în momentul di-agnosis. Transformare leucemică urmează adesea progresia bolii în stadiu terminal (risc relativ, 1.4 6.3). CRITERII DE DIAGNOSTIC PVSG a fost inițial creat cu sprijinul Institutului National al Cancerului pentru a evalua tratament modalities. În timpul acestui proces, au fost definite criteriile de eligibilitate pentru en-nesc studiile clinice PV, iar acestea au devenit cunoscut sub numele de criteria.7 diagnostic PVSG, 8 Combinația dintre criteriile lor recomandate majore și minore (Tabelul 1) au rămas standardul de aur pentru mai multe decades.39-41 În 1128 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006


la un pacient bine hidratat este în general considerată APCriteriile gistrarea pentru inițierea flebotomie treatment.52 De celule albe și a numărului de trombocite De celule albe din sânge și numărul de trombocite poate fi afectată variabil în PV. Deși numărul de celule albe din sange este de-zece în intervalul normal de referință, aceasta poate fi crescută până la 25 000 celule/mm3, capete de acuzare care depășesc acest nivel ar trebui sa indemne suspiciune de transformare leucemică. Leukocy-tosis mai mare de 12 000 celule/mm3 este un criteriu de diagnostic pentru minor PVSG și clasificarea OMS (tabelele 1 și 2). Granulocitele demonstra obicei forme imature-culating circuite (maturare stânga mutat-) fără atipii semnificativ citologic. Trombocitoza cu numar de trombocite mai mare de 400 000/mm3 este un alt minor de diagnostic cri-terion (tabelele 1 și 2). Observație de forme de trombocite gigant și / sau-HY pogranular nu este mai puțin frecvente. Anomalii citogenetice Deși nu mutații specifice au fost identificate la momentul publicării, prezența anomaliilor citogenetice clonale a fost adăugată ca un nou PV criteriu de diagnostic major în clasificarea OMS (Tabel 2). O lipsa de cromozom Philadelphia sau produsul de fuziune BCR / ABL este esențială pentru excluderea mieloide leu-kemia cronice. Citogenetic convenționale și fluorescente în metode de hibridizare in situ au detectat diverse mutații în celulele progenitoare hematopoietice ale pacienților PV, iar aceste anomalii au dovedit a acumula peste time.53-56 Mai puțin de 20% din cazuri au o clonă identificabilă la diagnostic, în timp ce mai mult de 80% la 90% au unul la 10 years.57-59 Cele mai frecvente aberațiile genetice includ ștergerea sau transfer al cromozomului 20, tri-Somy 8, 9 și trisomia. Anomalii ale 13q, 5q, 7q, 1Q, 5, 7 și sunt mai puțin frecvente. Deoarece cariotipuri similare sunt de asemenea observate la pacienții cu alte MPDs și sindroame mielo-displazic, niciunul transmite date specifice. În ad-condiție, o mutatie in gena JAK2 (JAK2V617F) având, eventual, o valoare de diagnostic și prognostic pentru PV a fost recent descris, semnificația sa este discutat în mai mare de-coada mai târziu. Formarea in vitro CEE Producția de celule roșii din sânge sunt reglementate în principal de EPO. Hipoxie inductibile factor, activator de transcriptie majoră a EPO, este stimulată de tensiune scăzută de oxigen. Celule progenitoare eritroide normale sunt sensibile la EPO in vivo și necesită exogene EPO de a prolifera în vitro.60, 61 În PV, progenitori eritroizi clonale devenit independent de stimulare EPO. Astfel, in vitro, în încercarea formării CEE a fost adăugată ca un nou criteriu de diagnostic major în clasificarea OMS (Tabel 2). Deoarece maduva osoasa de pacienti PV conține atât clona aberante și re-



1129

Tabelul 3. Caracteristici de maduva osoasa de policitemia vera (PV) și policitemie secundară (SP) * Diagnostic

PV

SP

A crescut celularitate

+

+

Megacariocitelor Număr crescut Mare de dimensiuni gigant Aspect pleomorf (diferit în dimensiun e) A crescut lobulation nuclear Clustere Loose Nuclee gol

+ + + + + +

+

Stroma Prezența resturile celulare Plasmacytosis perivascular Macrofage-fier încărcat Noduli limfoide Fibre Creșterea cantității de reticulină crescut Eozinofile

+ + +

+ + + +

* Incidenta de facilitate; + arată 2:80%; , ::: 10% și + 11% până la 79%. Adaptat de la Thiele et al.77, 78

marite pleomorfe cu nuclee multilobulated. De asemenea, probe fotovoltaice de obicei nu dispun de un important reacție inflamatorie stromale,

celule progenitoare normale sidual, celule eritroide atât EPO-sensibile și EPO-independente sunt observed.62-64 Specific-tate a testului CEE in vitro este de aproape 100%, și poate fi utilizat pentru a distinge PV de condiții similare fenotipic, cum ar fi policitemia secundară, policitemia-fa milial primar, și polycythemia.65 congenitale, 66 De notat, testul tradițional CEE a fost o cere-rea și forței de muncă intensivă de testare tehnic care a împiedicat acceptance10 sa la scara larga, 59,67, cu toate acestea, recent disponibil comercial ca-spune sunt de așteptat kituri pentru a depăși aceste labora-Tory istoric obstacles.67- 69 Ser EPO Nivelul Marea majoritate a pacientilor PV exprima niveluri foarte scazute de ser EPO.68 ,70-72 Aceasta este o caracteristică cheie de diagnostic care diferențiază PV de la alte condiții policitemici (Ta-ble 2) .60 Comparativ cu testul CEE in vitro, testarea analitică de EPO este considerabil mai puțin costisitoare pentru a efectua, mai puțin subiectiv de a interpreta, și mai puțin solicitante pe per-Personalului. Deși mecanismul molecular responsabil cu niveluri scăzute de EPO în PV nu este pe deplin înțeles, acesta poate fi legat de o scădere a hemoglobinei asociată oxigen affinity.73-75 Studii suplimentare sunt, de asemenea, necesare pentru a determina contribuția de boala primara maduva osoasa si cresterea masei RBC. Maduva osoasa Patologie Morfologiei măduvei osoase nu a fost inclus inițial în criteriile de diagnostic pentru PVSG PV, cu toate acestea, studiile de biopsie s-au dovedit ulterior a furniza date importante ca-pabili de diferențiatoare față celălalt MPDs, și au fost ulterior adăuga clasificării OMS (Tabel 2) .1,39-42,76-80 Mai multi pacienti serie histopatologic mare de examinare care au prezentat cu usoara pana la semnificative eritro-cytosis demonstrat ca PV pot fi diferențiate de policitemie secundară în aproximativ 96% din cazuri (tabelul 3) .42,76-80 Caracteristicile cele mai distinctive sunt găsite în megacariocite și stromale linii. Măduvă de la pacienti fotovoltaice arată caracteristic moderata pana la hipercelularitate marcat, hiperplazie eritroide, și gruparea în-crescut de megakaryo cytes1130 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006


Forme mici Nuclee cu bulb

+ +

Eritropoieza Schimbare stânga Cantitate

+ +

Granulopoiesis Schimbare stânga

+

Reticulină fibroza

+ +

+ +

+ +

* OMS indică Organizația Mondială a Sănătății, PV, policitemia vera, ET, trombocitemia esențială; CIMF-0, prefibrotic mielofibroza-CMD idiopatică cronică, și CIMF-1, CIMF fibroase devreme. Incidența FEA-turii: +, 2:80%; , ::: 10% și + 11% până la 79%. Adaptat de la Thiele et al.77, 78

inclusiv doar numere rare de celule plasmatice perivascular, eozinofile, macrofage-hemosiderina încărcat, și resturile celulare. Cu toate acestea, pentru că PV, esențial trombo-cythemia, și CIMF împărtășesc multe caracteristici morfologice comune, precauție trebuie să fie utilizate ori de câte ori evaluarea maduva osoasa de la un case.9 suspectat, 80 Studii folosind parametrii de clasificare semicantitative histologice pentru MPDs au arătat existența unor caracteristici subtile discriminatorii, cum ar fi morfologia megacariocite, reticulină fibrozei, granulocite model maturare, eritroide hiper-plasia, și celularitatea măduvei (Tabelul 4) .78-81 Două etape distincte histopatologice ale PV sunt recunoscute în mod curent, cu toate că a treia fază latentă pot exista de asemenea. În faza policitemie, măduva osoasă este HyperCel-lular cu proliferarea trei linii (panmyelosis). Hiper-plastic eritropoieza normoblastic predomină, dar granulopoiesis ma-turarea și megakariopoiezei fără dis-plasia rămâne intact (figura, A prin C). În comparație, în faza de postpolycythemic sau uzat, eritropoieza este scăzut semnificativ, de granulocite maturare este întârziată, și megacariocitelor atipice au fost observate frecvent. Ca procesul de boala avansează, caracteristici care se suprapun sunt de obicei respectate, iar gradul de myelofibrosis pro-congrese de la o meshwork dens de reticulină cu sinusurilor grosime-ened (sinus peretescleroza), prin depunerea a fasciculelor de colagen grosiere in stadiu terminal cicatrici mieloide (Figura, D). MOLECULAR BIOLOGIC MARKERI Scăderea expresiei receptorului trombopoietinei (MPL) a fost primul biomarker moleculara recunoscute in cat-de Asociere cu PV.82, 83 Deși MpI immunohistochemis-try poate oferi o discriminare între prezumtiv PV (scăzut colorare) și condițiile benigne (normale pata-ing) 84, este, de asemenea, negativ în trombocitemia esențială și CIMF.29 ,85-90 In plus, un subset de cazuri PV demonstrează expresia genelor normale Mpl. Studii suplimentare sunt nevoie de-ed pentru a intelege mai bine rolul mpl din PV. Exprimarea policitemia rubra vera-1 (PRV-1) ARNm în granulocite a fost gândit în primul rând pentru a reprezenta un selectiv



1131

Biopsie de măduvă osoasă de policitemia vera. A, hipercelularitate (hematoxilină-eozină, X200 mărire original). B, eritroide proeminent precum și hiperplazia mieloidă (hematoxilină-eozină, mărire X400 original). C, megacariocite pleomorfe lejer grupate cu hyperlobulation (hematoxilină-eozină, mărire X400 original). D, schimbare Fibroza în stadiu postpolycythemic (hematoxilină-eozină, mărire X200 original).

biomarker pentru PV ,91-94, dar studii ulterioare a relevat, de asemenea, PRV-1 în celelalte MPDs și diverse reactive condi-tions.95-101 de investigații recente au reînnoit interesul în PRV-1 după ce a demonstra exces de gene pentru a fi de mare ly corelat cu in vitro formarea CEE și mutation.102 genei JAK2, 103 Studii suplimentare sunt în curs. Studii biologice ale celulelor progenitoare eritroide la pacienții PV au demonstrat că celulele precursoare eritroide sunt hipersensibili la factorul 1 de creștere insulin-like, in-terleukin-3, granulocite-macrofage factor stimulator al coloniilor, și factorul celulelor stern (CD117) 0.104 -109 A crescut de ex-pression a antiapoptotic BCLXL și NF-E2 proteine și activitatea telomerazei crescute sunt, de asemenea, observed.110, 111 În mod similar, megacariocitelor pacienților PV sunt capabile să producă niveluri neobișnuit de mare de lizozim și-var ious inflamatorii cytokines.112-114 Profilare expresie de ADNc microarray a aratat de asemenea up-reglementare a mai multor gene antiapoptotice în PV patients.115 Semnificația acestor descoperiri rămâne incertă.

Poate cea mai importantă descoperire din PV patogen-esis este prezența unei mutații specifice în gena JAK2

MOLECULARĂ Patogenie si JAK2V617F MUTATAION 1132 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006


pe cromozomul 9p, un site frecvent de pierdere heterozygosity în PV patients.10, 116 Studii recente de la mai multe laboratoare independenți au demonstrat în mod reproductibil o guanină la citozină mutație la poziția 1849 din pseudo-kinaza domeniul JH2 din exonul 12, rezultând într-o valină la Phe-nylalanine substituție (V617F) .16-24,117 Dobândit mu în aplicare este prezentă doar în cadrul population.118 clonală de celule hematopoietice pro-genitor JAK2V617F a fost, de asemenea, observată în trombocitemia esențială, CIMF, leucemie cronica-myelomono cytic, leucemie mielomonocitară juvenilă, sindromul hiper-eozinofile, și mastocitoza sistemica, unde, așa cum este în mod repetat, absent în toate condițiile de maduvei osoase secundare, leucemii fără legătură, și sănătos controls.16-24 ,117,119-121 De notă, PV prezintă o rată mult mai mare operator de transport pentru JAK2V617F mutație (65% -97%) decât esenþialã trombocitemia (30%), CIMF (50%), sau vari-ous alte disorders.21-24 ,122-127 JAK2V617F pare să confere un ritm mai lent de progresie a bolii, un risc mai mare de complicatii throm-Botic sau hemoragic, precum și o creștere de-Gree de myelofibrosis. În plus, în comparație cu starea-het erozygous, clone homozigot pentru JAK2V617F poate conferi un prognosis.128 de ansamblu mai sarace, 129 Rezultatele mutatie V617F în activitatea JAK2 constitutiv-ageamiu sine kinaza care, probabil, functii prin mul-



1133

cai moleculare tiple implicate in proliferarea celulară și apoptosis.117, 130 Dintre acestea, familia STAT factorilor transcrierea și liganzii Fas/Apo-1/TRAIL au fost cel mai bine studied.117, 130 Comparativ cu celulele de tip sălbatic, JAK2V617F eritroblaștilor sunt hipersensibil laSulin-ca factor de crestere-1, mai mult de proliferare în CEE ca-zice, și rezista apoptosis.131-133 În plus, prezența JAK2V617F a fost demonstrat de a spori in vivo activarea granulocitelor și mobilization.134 celule CD34-pozitive, 135 Există, de asemenea, un model murin de boala PV-cum ar fi indus prin transmiterea retrovirala de JAK2V617F.17, 125 Majoritatea studiilor de cercetare examinarea JAK2 în specimene pacient fotovoltaice au folosit diverse platforme de secventiere ADN-ului pentru a identifica alela suferit mutatii in granulocite fractions.16-24, 117 Deși acest lucru este o abordare adecvată, secvențierea de nucleotide lipsit de sensibilitate analitică și nu este binepotrivite pentru utilizarea de rutina intr-un laborator clinic. În comparație, tehnici de amplificare pe baza, cum ar fi în timp real reactie in lant a polimerazei reprezintă abordarea di-agnostic preferat. Testele de reacție în lanț a polimerazei bazate Câteva au fost publicate recent, care permite detectarea rapidă a JAK2V617F din sângele periferic, aspirat de măduvă osoasă, și tesutul încorporat-parafină speci-mens.128 ,136-140 Valoarea de diagnostic anticipat de JAK2V617F în PV a condus Tefferi și Spivak50 pentru a sugera de screening mutație la toti pacientii cu eritropoietină joasă și înaltă hematocritului. Date clinice ca suplimentare sunt acumularea lată, valoarea potențială de diagnostic și / sau de prognostic de JAK2V617F în PV și alte MPDs va fi mai bine înțeleasă. În mod similar, molecula JAK2 tirozin kinaza poate reprezenta, de asemenea, un obiectiv potrivit pentru rațional dezvolta-rea de noi agents.141 terapeutice

În rezumat, PV a fost mult timp recunoscut ca o entitate distinctă boala, dar multe descoperiri recente au îmbunătățit în mod semnificativ intelegerea noastra a moleculare de cale-ophysiology. Noul sistem de clasificare OMS are Clar-ified criteriile de diagnostic și îmbunătățirea clinice om-tionarea. De asemenea, identificarea JAK2V617F mutație în

Managementul clinic al PV Cauzele principale de morbiditate și mortalitate la pacientii PV sunt tromboza, hemoragie, insuficienta maduvei, și leucemice transformation.142-148 Un personal sau familia lui istoriei de tromboza este cel mai important pre-predictor independent de moarte. Complicații trombotice se poate datora hematocritului crescute, creșterea masei RBC, arteriala vâscozitatea, granulocite persistentă sau activarea plachetară, și s-au majorat reactants.149 fază acută, 150 Astfel, managementul este, în general, axat pe reducerea la minim a factorilor de risc. Prevenirea trombozei cu doze mici de aspirina sau anagrelidă este recomandat pentru toti pacientii PV, și flebotomie rămâne o intervenție cheie. Un hematocrit țintă mai puțin de 45% este obi-aliat căutat. În general, puține progrese terapeutice au fost realizate peste time.52, 151 Chimioterapia ar trebui să fie luat în considerare efectul când splenomegalie, leucocitoza, trombocitoza sau persistă. Pacientii mai in varsta sunt tratati cu radioactive izo-Topes (32p), busulfan, și pipobroman in timp ce pacientii mai tineri sunt gestionate cu hidroxiuree. Interferon-a. poate fi utilizată pentru a suprima proliferarea hematopoietice, dar utilitatea sa este limitată de costul ridicat și efecte secundare nedorite. Recent, transplantul de maduva osoasa a fost luat în considerare efectul pentru pacientii mai tineri care au progresat rapid, pentru a-mi-elofibrosis sau leukemia.147, 149152 CONCLUZII 1134 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006


o majoritate de pacienti PV a oferit potential un nou instrument cu utilitate de diagnostic, prognostic, și terapeutic.

diagnostic, prezentare clinice, și de tratament. Ann Hematol. 2005; 84:137-145. 34. Gassas O, Doyle JJ, Weitzman S, et al. O clasificare de bază și un com-

Referințe 1. Jaffe ES, NL Harris, Stein H, Vardiman JW., Eds. Patologie si Genetica de Tumori de hematopoietic și limfoid țesuturi. Lyon, Franța: IARC Press. 2001:32-34. Mondială a Sănătății Clasificarea Organizarea de tumori, vol. 3. 2. Vaquez M. Sur une Forme Speciale de cyanose s'accompagnant d'hyperglobulie excesiv și persistante. CR Soc Biol (Paris). 1892; 44:384-388. 3. Osler W. cianoză cronică cu policitemia si splina marita: o noua entitate clinica. Am J Med Sci. 1903; 126:187-201. 4. Steensma DP. Policitemia vera: mulțime, de la preistorie până în prezent. Pac Hematol Rep 2005; 4:230-234. 5. Berlin NI, Wasserman LR. Policitemia vera: o retrospectivă și Reprise. J Lab Clin Med. 1997; 130:365-373. 6. Dameshek W. Unele speculații cu privire la sindroame mieloproliferative. Blood. 1951; 6:372-375. 7. Wasserman LR. Tratamentul de policitemie: o discutie de grup. Blood. 1968; 32:483-487. 8. Berlin NI. Diagnosticul și clasificarea polycythemias. Semin El-matol. 1975; 12:339-351. 9. Skoda R, Prchal JT. Tulburari mieloproliferative cronice: introducere. Sem-in Hematol. 2005; 42:181-183. 10. Skoda R, Prchal JT. Lecții de tulburari mieloproliferative familiale. Semin Hematol. 2005; 42:266-273. 11. Adamson JW, Fialkow PJ, Murphy S, Prchal JF, Steinmann L. Policitemia vera: de celule stem și de origine clonală probabilă a bolii. N Engl J Med. 1976; 295:913-916. 12. Beutler E, Collins Z, Irwin LE. Valoarea variante genetice de glucoză-6fosfat dehidrogenază în depistarea originii tumorilor maligne. N Engl J Med. 1967; 276:389-391. 13. Prchal JT, Guan YL, Prchal JF, analiza Barany F. transcriptie a activ cromozomul X în hematopoieza normale și clonală. Blood. 1993; 81:269 - 271. 14. Prchal JT, Guan YL. Un test roman clonalitatea bazat pe transcriptie anal-rațională a cromozomul X activ. Stem Cells. 1993, 11 (suppl 1) :62-65. 15. Prchal JT. Policitemia vera si alte polycythemias primare. CurrOpin Hematol. 2005; 12:112-116. 16. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, și colab. Mutație a achiziționat de JAK2 tirozin kinaza in tulburari mieloproliferative umane. Lancet. 2005 365:1054 - 1061. 17. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. O mutație unică JAK2 clonală conduce la semnalizarea constitutiva cauzeaza policitemia vera. Naturii. 2005, 434: 1144-1148. 18. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, și colab. O mutatie câștig-defuncția de JAK2 în tulburări mieloproliferative. N Engl J Med. 2005; 352:17791790. 19. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activarea mutatie in JAK2 tirozin kinaza in policitemia vera, trombocitemia esențială, și mieloida metaplasia cu myelofibrosis. Cancer Cell. 2005; 7:387-397. 20. Zhao R, Xing S, Li Z, și colab. Identificarea o mutatie JAK2 dobândite în policitemia vera. J Biol Chem. 2005; 280:22788-22792. 21. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, și colab. JAK2 V617F activarea tirozin kinazei mutatie este un eveniment rar în ambele'''' tulburari atipice-myeloprolif tivă și a sindroamelor mielodisplazice. Blood. 2005; 106:1207-1209. 22. Jones AV, Kreil S, Zoi K, et al. Apariția pe scară largă a mutatiei JAK2 V617F în tulburări mieloproliferative cronice. Blood. 2005; 106:2162-2168. 23. PESU M, O'Shea J, Hennighausen L, Silvennoinen O. Identificarea o mutatie dobândite în Jak2 ofera perspective moleculare în patogeneza de tulburari mieloproliferative. Mol Interv. 2005; 5:211-215. 24. Tefferi A, Gilliland DG. JAK2V617F tirozin kinazei mutatie in tulburari-Mye loproliferative: raport de stare și implicații imediate pentru clasificarea bolilor și diagnostic. Mayo Clin Proc. 2005; 80:947-958. 25. Tefferi A, Gilliland DG. JAK2 in tulburari mieloproliferative nu este doar un alt kinazei. Ciclul celular. 2005; 4:1053-1056. 26. Ratnoff WD, Gress RE. Apariția familială de policitemia vera: re-port al unui tată și fiu, cu luarea în considerare a posibilul rol etiologic al exposure de solvenți organici, inclusiv tetracloroetilenă. Blood. 1980; 56:233 236. 27. Friedland ML, Wittels EG, Robinson RJ. Policitemia vera in gemeni identici. Am J Hematol. 1981; 10:101-103. 28. Inaba T, Shimazaki C, H Hirai, și colab. Familial policitemia vera din tată și fiica. Am J Hematol. 1996; 51:172. 29. Kralovics R, Stockton DW, Prchal JT. Hematopoieza clonală în familiala poli-cythemia vera sugerează implicarea mai multor evenimente de mutații în patogeneza timpurie a bolii. Blood. 2003; 102:3793-3796. 30. Poggi V, Migliorati R, Fiore M, Amoroso R, Ghio R, Fiorillo A. Policitemia vera: un nou raport de caz cu debut in copilarie. Haematologica. 1984; 69:458-463. 31. Daneză EH, Rasch CA, Harris JW. Policitemia vera în copilărie: raport de caz și analiză a literaturii. Am J Hematol. 1980; 9:421-428. 32. Van Maerken T, Hunninck K, L Callewaert, Benoit Y, Laureys G, Verlooy J. Familial și polycythemias congenitale: o abordare de diagnostic. J Pediatr El-matol Oncol. 2004; 26:407-416. 33. Carlo H. copilarie polycythemias / erythrocytoses: clasificare, un



1135

examinare cuprinzătoare a sindroamelor mieloproliferative pediatrice. J Pediatr Elmatol Oncol. 2005; 27:192-196. 35. Heilmann E, Klein CE, Beck JD. Policitemiei primar în copilărie și adolescență. Folia Haematol Int Mag Klin morfolino Blutforsch. 1983, 110:935 - 941. 36. Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W, van Urk H. Aspirina-receptiv roșu dureros, albastru, negru deget de la picior, sau sindromul deget în policitemia vera asociate cu trombocitemiei. Ann Hematol. 2003; 82:153-159. 37. Michiels JJ. Eritromelalgia și complicații vasculare în policitemia vera. Semin Thromb Hemost. 1997; 23:441-454. 38. Diehn F, Tefferi A. prurit în policitemia vera: prevalenta, coreleaza si management de laborator. Br J Haematol. 2001; 115:619-621. 39. Pearson TC. Evaluarea criteriilor de diagnostic în policitemia vera. Semin Hematol. 2001; 38:21-24. 40. Michiels JJ, Juvonen E. Propunere de criterii de diagnostic revizuite ale trombocitemia esențială și policitemia vera de Vera Grupul de studiu Trombocitemie. Semin Thromb Hemost. 1997; 23:339-347. 41. Criteriile Murphy S. de diagnostic și prognostic în policitemia vera și trombocitemia esențială. Semin Hematol. 1999; 36:9-13. 42. Michiels JJ. Histopatologie maduva osoasa si markerilor biologici ca indicii spe-fice pentru diagnosticul diferențial al trombocitemia esențială, polycythe-mia vera și metaplazia mieloidă agnogenică prefibrotic sau fibroase. Hematol J. 2004; 5:93-102. 43. Sirhan S, Fairbanks VF, masa de celule Tefferi A. Roșu și plasmă volum măsurători în policitemia: de evaluare a performanței și de utilitate practică. Can-cer. 2005; 104:213-215. 44. Lorberboym M, Rahimi-Levene N, Lipszyc H, Kim CK. Analiza masei de celule roșii și volumului plasmatic la pacienții cu policitemie. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129:89-91. 45. Fairbanks VF, Tefferi A. Normal variază de volum a celulelor și de concentrare amoglobin la adulti: relevanță pentru "policitemia aparent". Eur J Haematol. 2000; 65:285296. 46. Streiff MB, Smith B, Spivak JL. Diagnosticul și managementul polycythemia vera în epoca de la Vera Polycythemia Grupul de studiu: un studiu de Societatea Americana de modele de practici membrilor Hematologie. Blood. 2002 99: 1144-1149. 47. Andreasson B, Lofvenberg E, Westin J. Managementul pacienților cu policythaemia vera: rezultatele unui sondaj în rândul hematologi suedeze. Eur J Haematol. 2005; 74:489-495. 48. Fairbanks VF. Boli mieloproliferative: policitemia vera: hematocritului și logica curios de masa de celule roșii. Hematologie. 2000; 4:381 - 395. 49. Johansson PL, Safai-Kutti S, Kutti J. Un crescute hemoglobina venos concentratia nu poate fi utilizat ca un marker surogat pentru eritrocitoza absolută: un studiu al pacienților cu policitemia vera și policitemie aparentă. Br J Hae-matol. 2005; 129:701-705. 50. Tefferi A, Spivak JL. Policitemia vera: progrese științifice și practica curentă. Semin Hematol. 2005; 42:206-220. 51. Knutsen H. Policitemia algoritm de evaluare vera revizuit. Mayo Clin Proc. 2004; 79:430-431. 52. Spivak JL, Barosi G, Tognoni G, și colab. Tulburari mieloproliferative cronice. Hematologie (Am Soc Hematol Programul Educ). 2003:200-224. 53. Najfeld V, Montella L, Scalise A, Fruchtman S. Explorarea policitemia vera cu fluorescenta in hibridizare in situ: suplimentar criptic 9p este cea mai frecventa anomalie detectată. Br J Haematol. 2002; 119:558-566. 54. Gribble SM, Reid AG, Banca AJ, et al. Citogenetica moleculara de polycy-thaemia vera: lipsa de rearanjamente oculte detectabile de 20Q de screening LSP, CGH, și M-FISH. Leucemie. 2003; 17:1419-1421. 55. Busson M, S Romana, Nguyen Khac F, Bernard O, R. Berger Cryptic translocații care implică cromozomul 20 în policitemia vera. Ann Genet. 2004, 47: 365371. 56. Zamora L, Espinet B, Florensa L, și colab. Este fluorescenta hibridizare in situ o metodă utilă în diagnosticul pacienților policitemia vera? Cancer Genet Cy-togenet. 2004; 151:139-145. 57. Diez-Martin JL, Graham DL, Petitt RM, Dewald GW. Studiile cromozomiale la 104 pacienti cu policitemia vera. Mayo Clin Proc. 1991; 66:287-299. 58. Bacher U, Haferlach T, Kern W, Hiddemann W, Schnittger S, citogenetica Schoch C. convenționale de boli mieloproliferative, altele decât LMC con-tribut informații valide. Ann Hematol. 2005; 84:250-257. 59. Bench AJ, Pahl HL. Anomalii cromozomiale si markeri moleculari in tulburari mieloproliferative. Semin Hematol. 2005; 42:196-205. 60. Prchal JF, Axelrad AA. Scrisoare: răspunsuri de măduvă osoasă în policitemia vera. N Engl J Med. 1974; 290:1382. 61. Maran J, Prchal J. Policitemia și senzor de oxigen. Pathol Biol (Paris). 2004; 52:280-284. 62. Casadevall N, Vainchenker W, Lacombe C, et al. Celule progenitoare eritroide în policitemia vera: demonstrație de hipersensibilitate de la eritropoetină folosind culturi fără ser. Blood. 1982; 59:447-451. 63. Eaves CJ, Eaves AC. Eritropoietină (PE) curbele doză-răspuns pentru trei CLAS-ses de celule progenitoare eritroide din măduva umană normală și la pacienții cu poli-cythemia vera. Blood. 1978; 52:1196-1210. 64. Cashman J, Henkelman D, Humphries K, Eaves C, tăiate A. Individual BFU-E în policitemia vera produce atat eritropoietinei dependent și independent descendenți. Blood. 1983; 61:876-884. 65. Reid CD. Semnificația de colonii eritroide endogene (CEE) în tulburările-AEE matological. Sânge Rev 1987; 1:133-140. 66. Westwood NB, Pearson TC. Aplicații de diagnosticare de hematopoietice pro-

1136 Arch Pathol Lab Med-Vol 130, August 2006

tehnicile de cultura genitor în polycythaemias și thrombocythaemias. Leuk Lym-Phoma. 1996, 22 (suppl 1) :95-103. 67. Liu E, Jelinek J, Pastore YD, Guan Y, Prchal JF, Prchal JT. Discriminarea de polycythemias și thrombocytoses de roman, teste simple, clonalitatea exacte și compararea cu PRV-1 expresie și răspuns BFU-E la eritropoietina. Blood. 2003; 101:3294-3301. 68. Fisher MJ, Prchal JF, Prchal JT, D'Andrea AD. Anti-eritropoietină (EPO) anticorpi monoclonali receptor distinge celule progenitoare eritroide EPOdependente și EPO-independenți în policitemia vera. Blood. 1994; 84:1982-1991. 69. Dobo I, Mossuz P, Campos L, și colab. Compararea a patru fără ser, media cy-tokine-gratuit pentru analiza de creștere endogenă colonii eritroide în poli-cythemia vera și trombocitemia esențială. J. Hematol 2001; 2:396-403. 70. Messinezy M, Westwood NB, El-Hemaidi I, Marsden JT, Sherwood RS, Pearson TC. Valorile de eritropoietină serice în erythrocytoses și în primar thrombocythaemia. Br J Haematol. 2002; 117:47-53. 71. Eridani S, Dudley JM, Sawyer BM, Pearson TC. Colonii eritropoietice întrun sistem fără ser: rezultate în policitemie proliferative primar și thrombocythaemia. Br J Haematol. 1987; 67:387-391. 72. Mossuz P, Girodon F, Donnard M, și colab. Valoarea de diagnostic a nivelului seric eritrocitozǎ însoțitǎ-ropoietin la pacientii cu erythrocytosis absolută. Haematologica. 2004, 89: 1194-1198. 73. Înseamnă RT Jr, Krantz SB, Sawyer ST, Gilbert HS. Eritropoietina receptori în policitemia vera. J Clin Invest. 1989; 84:1340-1344. 74. Hess G, P Rose, Gamm H, Papadileris S, Huber C, analiza Seliger B. moleculară a sistemului receptor eritropoietină la pacienții cu policitemia vera. Br J Haematol. 1994; 88:794-802. 75. Johansson P, Brudin G, Nilsson B, Andreasson B. afinitate de oxigen este de-crescut la pacientii cu policitemia vera și trombocitemie esențială. Scand J Clin Lab Invest. 2004; 64:71-75. 76. Michiels JJ. Caracteristici clinice, patologice și moleculare ale tulburari mieloproliferative cronice: MPD 2005 și dincolo. Hematologie. 2005, 10 (suppl 1) :215-223. 77. Thiele J, Kvasnicka HM, Muehlhausen K, Walter S, Zankovich R, Diehl V. policitemia rubra vera față polycythemias secundare: o evaluare clinicopathological de caracteristici distinctive la 199 de pacienți. Pathol Res Pract. 2001, 197 (2): 77-84. 78. Thiele J, Kvasnicka HM, Diehl V. Standardizare de caracteristici de măduvă osoasă: funcționează în hematopatologie de discriminare histologică a diferitelor modele de dis-ușurință? Histol Histopathol. 2005; 20:633-644. 79. Thiele J, Kvasnicka HM. Impactul diagnostic histopatologic de maduva osoasa in policitemia vera (PV). Histol Histopathol. 2005; 20:317-328. 80. Thiele J, Kvasnicka HM, Orazi A. osoase histopatologie maduva în tulburărilemielo proliferative: abordare de diagnostic curent. Semin Hematol. 2005, 42: 184-195. 81. Kjeldsberg CR. Diagnosticul practic de tulburari hematologice. Vol. 2. 4th ed. Chicago, Ill: ASCP de presă; 2006. 82. Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Alterarea exprimarea receptorului throm-bopoietin de trombocite la pacientii cu policitemia vera. N Engl J Med. 1998; 338:572-580. 83. Moliterno AR, Spivak JL. Prelucrarea post-translațională a trombopoietinei receptor este afectată în policitemia vera. Blood. 1999; 94:2555-2561. 84. Tefferi A, Yoon SY, Li CY. Colorare imunohistochimică pentru megakaryocyte c-mpl poate completa distincție morfologice între policitemia vera și erythrocytosis secundar. Blood. 2000; 96:771-772. 85. Kralovics R, Buser AS, Teo SS, și colab. Comparație de markeri moleculari într-un grup de pacienti cu tulburari mieloproliferative cronice. Blood. 2003, 102: 1869-1871. 86. Le Blanc K, P Andersson, Samuelsson J. eterogenitatea marcată în nivelurile de proteine și integritatea funcțională a receptorilor trombopoietinei cMPL în polycy-thaemia vera. Br J Haematol. 2000; 108:80-85. 87. Horikawa Y, Matsumura I, Hashimoto K, et al. Redus semnificativ exprimare a receptorului c-mpl de trombocite în trombocitemia esențială. Blood. 1997, 90: 4031 - 4038. 88. Bock O, Schlue J, Mengel M, Busche G, Serinsoz E, KREIPE H. receptor tromboembolism-poietin (MPL) expresie de megacariocitelor in mieloproliferative dis-comenzi. J Pathol. 2004; 203:609-615. 89. Yoon SY, Li CY, expresie Tefferi A. Megakaryocyte c-MpI în tulburările mi-eloproliferative cronice și sindromul mielodisplazic: modele imunoperoxidazei de colorare si coreleaza clinice. Eur J Haematol. 2000; 65:170-174. 90. Duensing S, Duensing A, Meran JG, și colab. Detectarea moleculară a c-mpl receptorului trombopoietinei expresia genelor in tulburari mieloproliferative cronice. Mol Pathol. 1999; 52:146-150. 91. Temerinac S, S, Klippel Strunck E, et al. Clonarea PRV-1, un membru nou al superfamiliei receptorilor uPAR, care este supra-exprimată în policitemia rubra vera. Blood. 2000; 95:2569-2576. 92. Klippel S, Strunck E, Temerinac S, et al. Cuantificarea PRV-1 mARN distinge policitemia vera de la erythrocytosis secundar. Blood. 2003, 102: 3569 3574. 93. Pahl HL. Spre o înțelegere molecular de policitemia rubra vera. Eur J Biochem. 2000; 267:3395-3401. 94. Pahl HL. Diagnostic se apropie de policitemia vera în 2004. Expert Rev Mol Diagn. 2004; 4:495-502. 95. GÖHRING K, J Wolff, Doppl W, și colab. Neutrofile CD177 (NB1 gp, HNA2a) expresie este crescut în infecții bacteriene grave și policitemia vera. Br J Haematol. 2004; 126:252-254. 96. Teofili L, Martini M, Luongo M, și colab. In exces a policitemia rubra vera-1 gena in trombocitemia esențială. J Clin Oncol. 2002, 20:4249 - 4254.


97. Passamonti F, Pietra D, Malabarba L, și colab. Semnificație clinică de expresie neutră, Phil CD177 mRNA în mieloproliferative tulburările de cronice Ph-negativ. Br J Haematol. 2004; 126:650656. 98. Bock O, Serinsoz E, Neusch M, Schlue J, KREIPE H. policitemia rubra vera-1 gena este constitutiv exprimată de celulele maduvei osoase și nu face discriminări policitemia vera de la tulburări de-myeloprolifer ative cronice reactive și alte. Br J Haematol. 2003; 123:472-474. 99. Tefferi A, Lasho TL, Wolanskyj AP, Mesa RA. Neutrofile PRV-o expresie de-a lungul tulburari mieloproliferative cronice și în poli-cythemia secundar sau false. Blood. 2004; 103:3547-3548. 100. Sirhan S, Lasho TL, Elliott MA, Tefferi A. neutrofile policitemia rubra vera-1 expresie in tulburari mieloproliferative clasice și atipice și coreleazaLABO ratorii. Haematologica. 2005; 90:406-408. 101. Passamonti F, Pietra D, E Rumi, și colab. PRV-1 și corelarea acesteia cu trata-mente și statusul bolii la 210 de pacienti cu policitemia vera și trombocitemia esențială. Leucemie. 2005; 19:888-889. 102. Goerttler PS, Steimle C, Marz E, et al. Mutația JAK2V617F, PRV-un exces, și formarea CEE defini un grup similar de pacientii MPD. Blood. 2005; 106:2862-2864. 103. Tefferi O, S Sirhan, Lasho TL, și colab. De screening concomitent neutrofile JAK2 mutatie si PRV-o analiză exprimare în tulburări mieloproliferative și policitemie sec-secundar superior. Br J Haematol. 2005; 131:166-171. 104. Dai CH, Krantz SB, Green WF, Gilbert HS. Policitemiei vera III: spargereunități formatoare de-eritroide (BFU-E), ca răspuns la factorul celulelor stem și expresia receptorului c-kit. Br J Haematol. 1994; 86:12-21. 105. Ugo V, Marzac C, Teyssandier I, și colab. Cai de semnalizare multiple sunt implicate în diferențierea-eritropoetină independent de celule progenitoare eritroide în policitemia vera. Exp Hematol. 2004; 32:179-187. 106. Dai C, Chung IJ, Krantz SB. Eritropoieză crescută în policitemia vera este asociata cu cresterea proliferarea progenitoare eritroide și fosforilarea crescut de Akt / PKB. Exp Hematol. 2005; 33:152-158. 107. Dai CH, Krantz SB, mijloace RT Jr, Horn ST, Gilbert HS. Sânge policitemia vera izbucni-unități formatoare de-eritroide sunt hipersensibil la interleukina-3. J Clin In-vest. 1991; 87:391-396. 108. Correa PN, Eskinazi D, Axelrad AA. Circula celule progenitoare eritroide în policitemia vera sunt hipersensibili la insulina-ca factor de crestere1 in vitro: Stud-e într-un mediu fără ser îmbunătățit. Blood. 1994; 83:99-112. 109. Mirza AM, Correa PN, Axelrad AA. Creșterea bazale și induse fosforilarea tirozinei din factorul de creștere asemănător insulinei I receptorilor beta subunitate în celulele mononucleare-culating cir pacientilor cu policitemia vera. Blood. 1995, 86: 877-882. 110. Silva M, Richard C, Benito A, Sanz C, Olalla I, Fernandez-Luna JL. Expression de Bcl-x în precursori eritroide de la pacienti cu policitemia vera. N Engl J Med. 1998; 338:564-571. 111. Ferraris AM, Mangerini R, Pujic N, și colab. Activitatea telomerazei mare în Gran-ulocytes din clonală policitemia vera și trombocitemia esențială. Blood. 2005; 105:2138-2140. 112. Koch CA, Lasho TL, Tefferi A. trombocite-bogate nivelul serotoninei plasmatice la tulburari mieloproliferative cronice: evaluarea de utilizare diagnostic și compa-fiu cu neutrofile PRV-1 test. Br J Haematol. 2004; 127:34-39. 113. Wickenhauser C, Thiele J, Schmitz B, și colab. Policitemia vera megakaryocytes magazin și elibera lizozim într-o măsură mai mare decât megacariocite în policitemia secundar (polyglobuly). Leuk Res. 1999; 23:299-306. 114. Wickenhauser C, Thiele J, J Lorenzen, și colab. Policitemia vera megakaryocytes dar nu megacariocite la martori normali și pacienți cu fumătorii polyglobuly exprime spontan IL-6 și IL-6R și secretă IL-6. Leucemie. 1999; 13:327-334. 115. Pellagatti O, Vetrie D, Langford CF, și colab. Expresia genelor de profile din policitemia vera folosind tehnologia ADNc microarray. Cancer Res. 2003 63: 3940 - 3944. 116. Kralovics R, Guan Y, Prchal JT. Disomia uniparentala dobândit de cromoterapie-unele 9p este un defect frecvent celule stem în policitemia vera. Exp Hematol. 2002; 30:229-236. 117. Shannon K, Van Etten RA. JAKing la proliferarea hematopoietice. Cancer Cell. 2005; 7:291-293. 118. Bellanne-Chantelot C, Chaumarel I, Labopin M, și colab. Implicații genetice și-Clin iCal ale mutatiei JAK2 Val617Phe în 72 de familii cu tulburări myelopro-liferative. Blood. 2006. 119. Lee JW, Soung YH, Kim SY, și colab. JAK2 V617F mutatie este mai puțin frecvente în limfoamele non-Hodgkin. Leuk Lymphoma. 2006; 47:313314. 120. Lee JW, Kim YG, Soung YH, și colab. Mutatia JAK2 V617F în novo leucemii mieloidă acută. Oncogene. 2006; 25:1434-1436. 121. Kronenwett R, Graf T, Neumann F, și colab. Absența V617F mutatie JAK2 in CD34 + stem hematopoietice si a celulelor progenitoare din pacientii cu LMC BCR-ABL-pozitiv, în fază cronică și criza blastică. Leuk Res. 2006. 122. Wolanskyj AP, Lasho TL, Schwager SM, și colab. Mutatie JAK2 in trombocitemie esențială: asociații clinice și relevanță prognostic pe termen lung. Br J Haematol. 2005; 131:208-213. 123. Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, și colab. Mutatie JAK2 1849G> T este rară în leucemii acute, dar pot fi găsite în LMMC, LMC-cromozom Philadelphia negativ, și leucemie megacariocitară. Blood. 2005; 106:3370-3373. 124. Tefferi O, Lasho TL, Schwager SM, și colab. JAK2 (V617F) mutația tirozinkinazei in myelofibrosis cu metaplazie mieloida: specificitatea filiatie si coreleaza-Clin iCal. Br J Haematol. 2005; 131:320-328. 125. Wernig G, Mercher T, Okabe R, Levine RL, Lee BH, Gilliland DG. Expresie


de JAK2V617F provoaca o boala, cum ar fi policitemia vera cu myelofibrosis asociat întrun model de transplant de măduvă osoasă de șoarece. Blood. 2006. În presă. 126. Schafer AI. Baza moleculara de diagnostic si tratament de polycythemia vera și trombocitemia esențială. Blood. 2006. În presă. 127. Galderisi CD, Corless CL, Wolford J, T Harrell, Heinrich MC, Press RD. Simultane JAK2 V617F și mutatii KIT D816V în mastocitoza sistemica. Mod Pathol. 2006; 19:225 A. 128. Tefferi O, Strand JJ, Lasho TL, și colab. Gruparea respectivă de clone citogenetice nefavorabile și favorabile în mielofibroza cu metaplazie mieloida cu homozigozitatii pentru JAK2 (V617F) și răspuns la terapia cu eritropoietină. Cancer. 2006. În presă. 129. Tefferi O, Lasho TL, Schwager SM, și colab. Fenotipul clinic de tip sălbatic, heterozigote, și JAK2V617F homozigot în policitemia vera. Cancer. 2006; 106:631-635. 130. Zhao ZJ, Vainchenker W, Krantz SB, Casadevall N, SN Constantinescu. Rolul tirozin kinaze și fosfataze în policitemia vera. Semin Hematol. 2005; 42:221-229. 131. Zeuner O, Pedini F, Signore M, și colab. Rezistență crescută la receptor moarte și de exprimare FLIPshort în policitemia vera eritroide celule precursoare. Blood. 2006; 107:3495-3502. 132. Stærk J, Kallin A, Demoulin JB, Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK1 și activarea Tyk2 de omolog policitemia vera JAK2 V617F mutatie: cross-talk cu receptor IGF1. J Biol Chem. 2005; 280:41893-41899. 133. Quentmeier H, MacLeod RA, Zaborski M, Drexler HG. JAK2 V617F-ty Rosine kinazei mutatie in liniile de celule provenite de la tulburări mieloproliferative. Leucemie. 2006; 20:471-476. 134. Jamieson CH, Gotlib J, Durocher JA, și colab. Mutatia JAK2 V617F apare în celule stem hematopoietice din policitemia vera și predispune spre diferențiere eritroide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103:6224-6229. 135. Passamonti F, Rumi E, Pietra D, și colab. Relația între statutul de JAK2 (V617F) mutație, activarea de granulocite și mobilizarea constitutiv de celule CD34 pozitive în sângele periferic, în tulburări mieloproliferative. Blood. 2006; 107:3676-3682 136. Corn T, Kremer M, Dechow T, Pfeifer WM, Geist B, Duyster J, Quintanilla-Martinez L, Fend F. Detectarea activarea mutației JAK2V617F în biopsii de măduvă osoasă parafina-embedded de pacienti cu dis-comenzi mieloproliferative cronice. Mod Pathol. 2006; 19:229 A. 137. Campbell PJ, Scott LM, Baxter EJ, Bench AJ, Green AR, Erber WN. Metods pentru detectarea mutației JAK2 V617F în tulburări mieloproliferative umane. Metode Mol Med. 2006; 125:253-264. 138. Olsen RJ, Tang D, Bernard DW, Farkas DH, Chang CUC. Dezvoltarea unui test PCR în timp real pentru mutația JAK2V617F în tulburări mieloproliferative. Mod Pathol. 2006; 19:240 A. 139. Murugesan G, Verbic MA, Szpurka H, Aboudola S, Hsi ED, Maciejewski J, Konke-Marchang K, Tubbs RR. Identificarea JAK2 V617F mutatie in tulburari-Mye loproliferative folosind sonde FRET și se topesc analiza curbei. Statele Unite ale Americii si Academia canadian de patologie Annual Meeting. 2006 19 (Suppl 1): 238A. 140. McMahon C, KJ, Graig FE, Swerdlow SH, Monaghan SA. JAK2V617F Analiza de mutatii pentru diagnostic de lucru-up de dis-comenzi mieloproliferative cronice. Mod Pathol. 2006; 19:237 A. 141. James C, Ugo V, Casadevall N, SN Constantinescu, Vainchenker W. O mutatie JAK2 in tulburari mieloproliferative: patogeneza și perspective terapeutice și științifice. Tendințe Mol Med. 2005; 11:546-554. 142. Michiels JJ, Berneman ZN, Schroyens W, Van Vliet HH. Fiziopatologia si tratamentul de tulburări microvasculare mediate de trombocite, tromboză și complicații hemoragice majore în trombocitemie esențială și policitemia vera. Trombocite. 2004; 15:67-84. 143. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Speranța de viață și factori de prognostic pentru supravietuire la pacientii cu policitemia vera și esențiale trombocitopenie themia. Am J Med. 2004; 117:755761. 144. Elliott MA, Tefferi A. tromboza si hemoragie în policitemia vera și trombocitemie esențială. Br J Haematol. 2005; 128:275-290. 145. Kreft A, Buche G, Ghalibafian M, Buhr T, Fischer T, Kirkpatrick CJ. Incidenta myelofibrosis în trombocitemie esențială, policitemia vera și mielofibroza idiopatică cronică: o evaluare retrospectivă a biopsii de măduvă osoasă secvențiale. Acta Haematol. 2005; 113:137-143. 146. Marchioli R, G Finazzi, Landolfi R, și colab. Vasculare și risc neoplazice intr-un grup mare de pacienti cu policitemia vera. J Clin Oncol. 2005, 23:2224 - 2232. 147. Chomienne C, ploaie JD, Briere J. risc de transformare leucemice în fotovoltaice și ET pacienti. Pathol Biol (Paris). 2004; 52:289-293. 148. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, și colab. Leucemia acută în policitemia vera: o analiza a 1638 de pacienti inrolati intr-un studiu observational prospectiv. Blood. 2005; 105:2664-2670. 149. Falanga A, Marchetti M, Barbui T, Smith CW. Patogeneza trombozei în trombocitemia esențială și policitemia vera: rolul de neutrofile. Semin Hematol. 2005; 42:239-247. 150. Kees M, Wiesbauer F, Gisslinger B, Wagner R, Shehata M, Gisslinger H. ridicate niveluri osteoprotegerină plasmatice sunt asociate cu tromboza venoasa si sangerare la pacientii cu policitemia vera. Thromb Haemost. 2005 93:70 - 75. 151. Spivak JL. Cele cronice tulburari mieloproliferative: clonalitatea și eterogenitatea clinice. Semin Hematol. 2004; 41:1-5. 152. Marchioli R, Finazzi G, Marfisi RM, Tognoni G, Barbui T. Studiile clinice efectuate la tulburari mieloproliferative: Aștept cu nerăbdare. Semin Hematol. 2005, 42:259 - 265.


1137

Policitemia.en.Ro

Recommend Documents