© World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 908, 2003 Organización Mundial de la Salud Series de informes técnicos de la OMS, Nº 908, 2003
Annex 4 Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles Anexo 4 Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos: principios generales
Introduction Introducción General considerations Consideraciones generales Glossary Glosario Quality management in the drug industry: philosophy and esse ntial elements Gestión de calidad en la industria de drogas: filosofía y elementos esenciales 1. Quality assurance Aseguramiento de la Calidad 2. Good manufacturing practices for pharmaceutical products (GMP) Buenas prácticas de manufactura para productos farmacéuticos (BPM) 3. Sanitation and hygiene Sanitización e higiene 4. Qualification and validation Calificación y validación 5. Complaints Reclamos 6. Product recalls Retiro de productos 7. Contract production and analysis Producción por contrato y análisis General The contract giver El Contratante The contract accepter El Contratado The contract El contrato 8. Self-inspection and quality audits 9. Auto inspección y auditorias de calidad Items for self-inspection Ítems para la auto inspección Self-inspection team Equipo de auto inspección Frequency of self-inspection Frecuencia de la auto inspección Self-inspection report Informe de auto inspección Follow-up action Acción de seguimiento Quality audit Auditoría de calidad Suppliers’ audits and approval
Auditorías de proveedores y aprobación
10. Personnel 11. Personal
General General Key personnel Personal clave 12. Training Entrenamiento 13. Personal hygiene Higiene del personal Premises
General
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Edificaciones General General Ancillary areas Áreas auxiliares Storage areas Áreas de almacenamiento Weighing areas Areas de pesaje Production areas Áreas de producción Quality control areas Áreas de control de calidad Equipment Equipamiento Materials Materiales General General Starting materials Materias primas Packaging materials Materiales de empaque Intermediate and bulk products Productos intermedios y a granel Finished products Productos terminados Rejected, recovered, reprocessed and reworked materials Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y retrabajados Recalled products Productos retirados Returned goods Productos devueltos Reagents and culture media Reactivos y medios de cultivo Reference standards Estándares de referencia Waste materials Materiales de desecho Miscellaneous Miscelánea Documentation Documentación General General Documents required Documentos requeridos Good practices in production Buenas prácticas en producción General General Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production Prevención de contaminación cruzada y contaminación bacteriana durante la producción Processing operations Operaciones de procesamiento Packaging operations Operaciones de empaque Good practices in quality control Buenas prácticas en control de calidad Control of starting materials and intermediate, bulk and finished products Control de materias primas e intermedias, productos a granel y finales Test requirements Requerimientos de ensayos Batch record review Revisión del registro de lotes Stability studies Estudios de estabilidad
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Edificaciones General General Ancillary areas Áreas auxiliares Storage areas Áreas de almacenamiento Weighing areas Areas de pesaje Production areas Áreas de producción Quality control areas Áreas de control de calidad Equipment Equipamiento Materials Materiales General General Starting materials Materias primas Packaging materials Materiales de empaque Intermediate and bulk products Productos intermedios y a granel Finished products Productos terminados Rejected, recovered, reprocessed and reworked materials Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y retrabajados Recalled products Productos retirados Returned goods Productos devueltos Reagents and culture media Reactivos y medios de cultivo Reference standards Estándares de referencia Waste materials Materiales de desecho Miscellaneous Miscelánea Documentation Documentación General General Documents required Documentos requeridos Good practices in production Buenas prácticas en producción General General Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production Prevención de contaminación cruzada y contaminación bacteriana durante la producción Processing operations Operaciones de procesamiento Packaging operations Operaciones de empaque Good practices in quality control Buenas prácticas en control de calidad Control of starting materials and intermediate, bulk and finished products Control de materias primas e intermedias, productos a granel y finales Test requirements Requerimientos de ensayos Batch record review Revisión del registro de lotes Stability studies Estudios de estabilidad
References Referencias
Introduction Introducción The first WHO draft text on good manufacturing practices (GMP) was prepared in 1967 by a group of consultants at the request of the Twentieth World Health Assembly (resolution WHA20.34). It was subsequently submitted to the Twenty-first World Health Assembly under the title “Draft requirements for good manufacturing practice in the manufacture and quality control of drugs and pharmaceutical specialities” specialities” and was accepted.
El primer borrador de la OMS sobre las buenas prácticas de manufactura (BPM) fue preparado en 1967 por un grupo de consultores a pedido de la Vigésima Asamblea Mundial de la Salud (resolución OMS20.34). Fue posteriormente referido a la Vigésimo primer Asamblea Mundial de la Salud bajo el título “Borrador de requerimientos para las buenas prácticas de manufactura en la fabricación y el control de calidad de drogas y especialidades farmacéuticas” y fue
aceptado. The revised text was discussed by the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations in 1968 and published as an annex to its twenty-second report. The text was then reproduced (with some revisions) in 1971 in the Supplement to the second edition I nternational Pharmacopoeia. of The International El texto revisado fue discutido por el Comité Experto en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS en 1968 y fue publicado como un anexo de su vigésimo segundo informe. El texto fue luego reproducido (con algunas correcciones) en 1971 en el Suplemento de la segunda edición de The International Pharmacopo Pharmacopoeia eia. In 1969, when the World Health Assembly recommended the first version of the WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce in resolution WHA22.50, it accepted at the same time the GMP text as an integral part of the Scheme. Revised versions of both the Certification Scheme and the GMP text were adopted in 1975 by resolution WHA28.65. Since then, the Certification Scheme has been extended to include the certification of: En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primer versión del Esquema de Certificación de la OMS sobre la Calidad de Productos Farmacéuticos que participan del Comercio Internacional en la resolución OMS22.50, aceptó al mismo tiempo el texto de las BPM como una parte integrante del Esquema. Las versiones revisadas, tanto del texto del Esquema de Certificación, como del texto de las BPM, fueron adoptadas en 1975 por la resolución OMS28.65. Desde entonces, el Esquema de Certificación se ha extendido, hasta incluir la certificación de: — veterinary products administered to food-producing animals; — starting materials for use in dosage forms, when they are subject to control by legislation in both the exporting Member State and the importing Member State; — information on safety and efficacy (resolution WHA41.18, 1988). In 1992, the revised draft requirements for GMP were presented in three parts, of which only Parts One and Two are reproduced in this document (1). - productos veterinarios administrados administrados a animales productores de alimentos; - materias primas para uso en formas dosificadas, cuando están sujetas a control de la legislación tanto del Estado Miembro exportador como del Estado Miembro importador; - información sobre la eficacia y la l a seguridad (resolución OMS41.18, 1988). En 1992, el borrador corregido de los requerimientos para las BPM fue presentado en tres partes, de las cuales sólo serán reproducidas en este documento la Primera y la Segunda parte p arte (1). “Quality management in the drug industry: philosophy and essential elements”, outlines the
general concepts of quality assurance as well as the principal components or subsystems of GMP, which are joint responsibilities of top management and of production and quality control management. These include hygiene, validation, self-inspection, personnel, premises, equipment, materials and documentation. “Gestión de calidad en la industria farmacéutica: filosofía y elementos esenciales”, esboza los
conceptos generales de la verificación de la calidad, así como también los componentes
principales o subsistemas de las BPM, que son responsabilidades conjuntas de la gerencia superior y las gerencias de producción y control de calidad. Esto incluye higiene, validación, auto inspección, personal, edificio, equipamiento, materiales y documentación. “Good practices in production and quality control”, provides guidance on actions to be taken
separately by production and by quality control personnel for the implementation of the general principles of quality assurance. “Buenas prácticas en la producción y el control de calidad”, provee una guía de acciones a
tomar separadamente por la producción y el personal de control de calidad para la implementación de los principios generales del Aseguramiento de la Calidad. These two parts were subsequently supplemented by further guidelines which are integral parts of these good manufacturing practices for pharmaceutical products. All these texts are available on the web page of the World Health Organization. (http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/ gmpcover.html) Estas dos partes fueron posteriormente completadas con otras pautas que integran las buenas prácticas de manufactura para productos farmacéuticos. Todos estos textos están disponibles en la página web de la Organización Mundial de la Salud (http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/gmpcover.ht ml) Considerable developments in GMP have taken place in the intervening years, and important national and international documents, including new revisions, have appeared (2 , 3, 4, 5 ). Thus the necessity to revise the main principles and incorporate the concept of validation. Han tenido lugar considerables desarrollos en las BPM en los años sucesivos, y han aparecido importantes documentos nacionales e internacionales, incluyendo nuevas revisiones (2, 3, 4, 5). De aquí la necesidad de revisar los principios generales e incorporar el concepto de validación.
General considerations Consideraciones Generales Licensed pharmaceutical products (marketing authorization) should be manufactured only by licensed manufacturers (holders of a manufacturing authorization) whose activities are regularly inspected by competent national authorities. This guide to GMP shall be used as a standard to justify GMP status, which constitutes one of the elements of the WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce, through the assessment of applications for manufacturing authorizations and as a basis for the inspection of manufacturing facilities. It may also be used as training material for government drug inspectors, as well as for production, quality control and quality assurance personnel in the industry. Los productos farmacéuticos bajo licencia (autorización de comercialización) deberían ser fabricados sólo por fabricantes bajo licencia (tenedores de una autorización para manufactura) cuyas actividades sean regularmente inspeccionadas por autoridades nacionales competentes. Esta guía de las BPM será usada como estándar para justificar el estado de las BPM, lo que constituye uno de los elementos del Esquema de Certificación sobre la Calidad de Productos Farmacéuticos que participan del Comercio Internacional de la OMS, a través de la evaluación de los formularios para autorizaciones de manufactura y como una base para la inspección de instalaciones de manufactura. También podrá ser usada como material de entrenamiento de los inspectores de medicamentos gubernamentales, así como también para la producción, control de calidad y personal de aseguramiento de la calidad en la industria. The guide is applicable to operations for the manufacture of drugs in their finished dosage forms, including large-scale processes in hospitals and the preparation of supplies for use in clinical trials. La guía es aplicable a las operaciones para la manufactura de drogas en sus formas finales de dosificación, incluyendo procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para uso en ensayos clínicos. The good practices outlined below are to be considered general guides1, and they may be adapted to meet individual needs. The equivalence of alternative approaches to quality assurance, however, should be validated. The guide as a whole does not cover safety aspects for the personnel engaged in manufacture or environmental protection: these are normally governed by national legislation. A new concept of hazard analysis related to the risks in
production and personnel safety is also newly recommended (Annex 7). The manufacturer should assure the safety of workers and take the necessary measures to prevent pollution of the external environment. International Nonproprietary Names (INNs) for pharmaceutical substances designated by WHO should be used when available, together with other designated names. Las buenas prácticas esbozadas abajo deberán ser consideradas como guías generales(1), y podrán ser adaptadas para satisfacer necesidades individuales. La equivalencia de aproximaciones alternativas sobre aseguramiento de la calidad, sin embargo, deberían ser validadas. La guía completa no cubre aspectos sobre seguridad del personal involucrado en la manufactura o protección ambiental: éstos aspectos son generalmente regulados por la legislación nacional. Un nuevo concepto de análisis de riesgos relacionado a los peligros en la producción y la seguridad del personal ha sido también recientemente recomendado (anexo 7). El fabricante debería asegurar la protección de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para prevenir la polución del ambiente externo. Las Denominaciones Comunes Internacionales (DCIs) para substancias farmacéuticas designados por la OMS deberían ser usados cuando se disponga de ellos, junto con otros nombres designados.
Glossary Glosario The definitions given below apply to the terms used in this guide. They may have different meanings in other contexts. Las definiciones dadas más abajo se aplican a los términos utilizados en esta guía. Pueden tener diferentes significados en otros contextos.
active pharmaceutical ingredient (API) Ingrediente farmacéutico activo (IFA) Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a pharmaceutical dosage form and that, when so used, becomes an active ingredient of that pharmaceutical dosage form. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure and function of the body. Cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser utilizada en la manufactura de una forma farmacéutica y que, una vez utilizada, se convierte en un ingrediente activo de ésa forma farmacéutica. Tales substancias se utilizan para suministrar actividad farmacológica o para otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y la función del cuerpo. word “should” in the text means a strong recommendation. 1: La palabra “debería” en el texto significa fuerte recomendación. 1 The
airlock cámara de aire An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered. An airlock is designed for use either by people or for goods and/or equipment. Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más habitaciones, que tienen, por ejemplo, distintos grados de limpieza, con el propósito de controlar el flujo de aire entre esas habitaciones al momento en que alguien ingresa a ellas. Una cámara de aire está diseñada para el uso, tanto de personas como de productos y/o equipamiento. authorized person Persona autorizada The person recognized by the national regulatory authority as having the responsibility for ensuring that each batch of finished product has been manufactured, tested and approved for release in compliance with the laws and regulations in force in that country. Es la persona reconocida por la autoridad regulatoria nacional como la responsable de asegurar que cada lote de producto terminado haya sido manufacturado, controlado y aprobado para su liberación en conformidad con las leyes y reglamentaciones vigentes en ese país. batch (or lot) Lote
A defined quantity of starting material, packaging material, or product processed in a single process or series of processes so that it is expected to be homogeneous. It may sometimes be necessary to divide a batch into a number of sub-batches, which are later brought together to form a final homogeneous batch. In the case of terminal sterilization, the batch size is determined by the capacity of the autoclave. In continuous manufacture, the batch must correspond to a defined fraction of the production, characterized by its intended homogeneity. The batch size can be defined either as a fixed quantity or as the amount produced in a fixed time interval. Una cantidad definida de materia prima, material de empaque, o producto procesado en un único proceso o serie de procesos tal que se espera que sea homogéneo. Puede que a veces sea necesario dividir un lote en un número de sub-lotes, que son más tarde reensamblados para formar un lote final homogéneo. En el caso de la esterilización terminal, el tamaño del lote se determina a partir de la capacidad del autoclave. En la manufactura continua, el lote debe corresponder a una fracción determinada de la producción, caracterizada por su supuesta homogeneidad. El tamaño del lote puede ser definido tanto como una cantidad fija o como la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo. batch number (or lot number) Número de lote A distinctive combination of numbers and/or letters which uniquely identifies a batch on the labels, its batch records and corresponding certificates of analysis, etc. Una combinación distintiva de números y/o letras que identifica al lote como único en sus etiquetas, en los registros de lotes y en los correspondientes certificados de análisis, etc. batch records Registros de lotes All documents associated with the manufacture of a batch of bulk product or finished product. They provide a history of each batch of product and of all circumstances pertinent to the quality of the final product. Todos los documentos asociados con la manufactura de un lote de producto a granel o producto final. Éstos proveen el historial de cada lote de producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. bulk product Producto a granel Any product that has completed all processing stages up to, but not including, final packaging. Cualquier producto que ha completado todos los estadios hasta el empaque final, pero sin incluir el empaque final. Calibration Calibración The set of operations that establish, under specified conditions, the relationship between values indicated by an instrument or system for measuring (especially weighing), recording, and controlling, or the values represented by a material measure, and the corresponding known values of a reference standard. Limits for acceptance of the results of measuring should be established.
El conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición (especialmente el pesaje), grabación, y control, o los valores representados por una medición de material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de referencia. Los límites de aceptación de los resultados de las mediciones deben estar establecidos.
clean area Área limpia An area with defined environmental control of particulate and microbial contamination, constructed and used in such a way as to reduce the introduction, generation, and retention of contaminants within the area. Un área con un control ambiental definido de partículas y contaminación microbiológica, construida y utilizada de tal manera que reduzca la penetración, generación y retención de contaminantes al interior del área. consignment (or delivery) Embarque (o despacho)
The quantity of a pharmaceutical(s), made by one manufacturer and supplied at one time in response to a particular request or order. A consignment may comprise one or more packages or containers and may include material belonging to more than one batch. Una cantidad de fármaco(s), hecha por un fabricante y proveída de una vez en respuesta a un pedido particular u orden. Una consignación puede comprender uno o más paquetes o contenedores y puede incluir materiales pertenecientes a más de un lote. Contamination Contaminación The undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological nature, or of foreign matter, into or on to a starting material or intermediate during production, sampling, packaging or repackaging, storage or transport. La indeseada introducción de impurezas de naturaleza química o microbiológica, o de materia extraña, dentro o sobre una materia prima o material intermedio durante la producción, muestreo, empaque o reempaque, almacenamiento o transporte. critical operation Operación crítica An operation in the manufacturing process that may cause variation in the quality of the pharmaceutical product. Una operación en el proceso de manufactura que puede causar una variación en la calidad del producto farmacéutico. cross-contamination Contaminación cruzada Contamination of a starting material, intermediate product or finished product with another starting material or product during production. Contaminación de una materia prima, producto intermedio, o producto final con otra materia prima o producto durante la producción. finished product Producto terminado A finished dosage form that has undergone all stages of manufacture, including packaging in its final container and labelling. Una forma de dosificación terminada que ha atravesado todos los estadios de manufactura, incluyendo el empaque en su contenedor final y el etiquetado. in-process control Control en proceso Checks performed during production in order to monitor and, if necessary, to adjust the process to ensure that the product conforms to its specifications. The control of the environment or equipment may also be regarded as a part of in-process control. Chequeos realizados durante la producción con el objeto de monitorear y, si fuere necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto está conforme a sus especificaciones. El control del ambiente o equipamiento puede ser también considerado como una parte del control en proceso. intermediate product Producto intermedio Partly processed product that must undergo further manufacturing steps before it becomes a bulk product. Producto parcialmente procesado que debe atravesar otros pasos de manufactura antes de convertirse en un producto a granel. large-volume parenterals Parenterales de gran volumen Sterile solutions intended for parenteral application with a volume of 100ml or more in one container of the finished dosage form. Soluciones estériles destinadas a aplicación parenteral con un volumen de 100 ml o superior en un contenedor de la forma de dosificación final. Manufacture Manufactura All operations of purchase of materials and products, production, quality control, release, storage and distribution of pharmaceutical products, and the related controls.
Todas las operaciones de obtención de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de productos farmacéuticos, y los controles relacionados. Manufacturer Fabricante A company that carries out operations such as production, packaging, repackaging, labelling and re-labelling of pharmaceuticals. La compañía que lleva a cabo operaciones tales como producción, empaque, reempaque, etiquetado y re-etiquetado de fármacos. marketing authorization (product license, registration certificate) Autorización de comercialización (licencia de producto, certificado de registro) A legal document issued by the competent drug regulatory authority that establishes the detailed composition and formulation of the product and the pharmacopoeial or other recognized specifications of its ingredients and of the final product itself, and includes details of packaging, labelling and shelf-life. Un documento de carácter legal proporcionado por la autoridad competente regulatoria de medicamentos que establece la composición detallada, la fórmula del producto y las especificaciones de farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final mismo, e incluye detalles del empaque, etiquetado y tiempo de vida útil. master formula Fórmula maestra A document or set of documents specifying the starting materials with their quantities and the packaging materials, together with a description of the procedures and precautions required to produce a specified quantity of a finished product as well as the processing instructions, including the in-process controls. Un documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas con sus cantidades y los materiales de empaque, junto con una descripción de los procedimientos y precauciones requeridas para producir una cantidad específica de un producto final, así como las instrucciones de procesamiento, incluyendo los controles en proceso. master record Registro maestro A document or set of documents that serve as a basis for the batch documentation (blank batch record). Un documento o conjunto de documentos que sirven como base para la documentación del lote (registro de lote en blanco) Packaging Empaque All operations, including filling and labelling, that a bulk product has to undergo in order to become a finished product. Filling of a sterile product under aseptic conditions or a product intended to be terminally sterilized, would not normally be regarded as part of packaging. Todas las operaciones, incluyendo el llenado y el etiquetado, que un producto a granel debe atravesar a efectos de convertirse en un producto final. El llenado de un producto estéril bajo condiciones de asepsia o un producto destinado a ser terminalmente esterilizado, no serían normalmente considerados como parte del empaque. packaging material Material de empaque Any material, including printed material, employed in the packaging of a pharmaceutical, but excluding any outer packaging used for transportation or shipment. Packaging materials are referred to as primary or secondary according to whether or not they are intended to be in direct contact with the product. Cualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el empaque de un fármaco, pero excluyendo cualquier empaque adicional utilizado para el transporte o envío. Los materiales de empaque se denominan primarios o secundarios dependiendo de si están o no destinados a estar en contacto directo con el producto. pharmaceutical product Producto farmacéutico
Any material or product intended for human or veterinary use presented in its finished dosage form or as a starting material for use in such a dosage form, that is subject to control by pharmaceutical legislation in the exporting state and/or the importing state. Cualquier material o producto destinado para uso humano o veterinario presentado en su forma de dosificación final, o como materia prima para uso en dicha forma de dosificación, que está sujeto al control de la legislación farmacéutica del Estado exportador y/o del Estado importador. Production Producción All operations involved in the preparation of a pharmaceutical product, from receipt of materials, through processing, packaging and repackaging, labelling and re-labelling, to completion of the finished product. Todas las operaciones envueltas en la preparación de un producto farmacéutico, desde la recepción de los materiales, pasando por el procesamiento, empaque y reempaque, etiquetado y re-etiquetado, hasta completar el producto final. Qualification Calificación Action of proving that any premises, systems and items of equipment work correctly and actually lead to the expected results. The meaning of the word “validation” is sometimes extended to
incorporate the concept of qualification. Acción de probar que cualquier edificación, sistemas y partes de un equipamiento funcionan correctamente, y efectivamente cumplen con los resultados esperados. El significado de la palabra “validación” es a veces extendido para incorporar el concepto de calificación.
quality assurance Aseguramiento de la calidad See Part One (pp. 7 – 35). Ver parte Uno (pp. 7-35). quality control Control de calidad See Part One (pp. 7 – 35). Ver parte Uno (pp. 7-35)
Quarantine Cuarentena The status of starting or packaging materials, intermediates, or bulk or finished products isolated physically or by other effective means while a decision is awaited on their release, rejection or reprocessing. El estado de las materias primas o de empaque, productos intermedios, o a granel o finales aislados físicamente o por otros medios efectivos a la espera de una decisión acerca de su liberación, su rechazo o su reprocesamiento. Reconciliation Reconciliación A comparison between the theoretical quantity and the actual quantity. Una comparación entre la cantidad teórica y la cantidad real. Recovery Recuperación The introduction of all or part of previous batches (or of redistilled solvents and similar products) of the required quality into another batch at a defined stage of manufacture. It includes the removal of impurities from waste to obtain a pure substance or the recovery of used materials for a separate use. La introducción de todos o parte de los lotes previos (o de solventes re-destilados y productos similares) de la calidad requerida en otro lote que se encuentra en un estadio definido de la manufactura. Esto incluye la remoción de impurezas del desecho para obtener una sustancia pura o la recuperación de materiales usados para un uso separado. Reprocessing Reprocesamiento Subjecting all or part of a batch or lot of an in-process drug, bulk process intermediate (final biological bulk intermediate) or bulk product of a single batch/lot to a previous step in the validated manufacturing process due to failure to meet predetermined specifications.
Reprocessing procedures are foreseen as occasionally necessary for biological drugs and, in such cases, are validated and pre-approved as part of the marketing authorization. Someter todo o parte de un lote de un producto en procesamiento, un granel intermedio en procesamiento (un granel final biológico intermedio) o producto a granel de un solo lote a un paso previo del proceso de validación de manufactura debido a que no se alcanzaron las especificaciones predeterminadas. Los procedimientos de reprocesamiento son previstos como ocasionalmente necesarios para drogas biológicas y, en tales casos, son validados y previamente aprobados como parte de la autorización de comercialización. Reworking Retrabajado Subjecting an in-process or bulk process intermediate (final biological bulk intermediate) or final product of a single batch to an alternate manufacturing process due to a failure to meet predetermined specifications. Reworking is an unexpected occurrence and is not pre-approved as part of the marketing authorization. Someter un producto en proceso o en proceso intermedio a granel (intermedio a granel biológico final) o producto final de un solo lote a un proceso de manufactura alternado debido a que no se llegaron a cumplir las especificaciones predeterminadas. El retrabajado es un acontecimiento inesperado y no es previamente aprobado como parte de la autorización de comercialización. self-contained area Área auto contenida Premises which provide complete and total separation of all aspects of an operation, including personnel and equipment movement, with well established procedures, controls and monitoring. This includes physical barriers as well as separate air-handling systems, but does not necessarily imply two distinct and separate buildings. Edificaciones que proveen una completa y total separación de todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del personal y los equipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles y monitoreos. Esto incluye las barreras físicas así como los sistemas de tratamiento de aire separados, pero no necesariamente implica dos edificios separados y distintos. Specification Especificación A list of detailed requirements with which the products or materials used or obtained during manufacture have to conform. They serve as a basis for quality evaluation. Una lista de requerimientos detallados, la cual deben satisfacer los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la manufactura. Sirven como base para la evaluación de la calidad. standard operating procedure (SOP) Procedimiento Operativo Normalizado (PON) An authorized written procedure giving instructions for performing operations not necessarily specific to a given product or material (e.g. equipment operation, maintenance and cleaning; validation; cleaning of premises and environmental control; sampling and inspection). Certain SOPs may be used to supplement product-specific master and batch production documentation. Un procedimiento escrito y autorizado que da las instrucciones para realizar operaciones que no son necesariamente específicas de un determinado producto o material (ej: operación de equipamientos; mantenimiento y limpieza; validación; limpieza del edificio y control ambiental; muestreo e inspección). Ciertos PONs pueden ser usados para completar la documentación maestra de productos específicos y la documentación de la producción de lotes. starting material Materia prima Any substance of a defined quality used in the production of a pharmaceutical product, but excluding packaging materials. Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de un producto farmacéutico, pero excluyendo materiales de empaque. Validation Validación
Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also qualification). Acción de probar, de acuerdo con los principios de las BPM, que cualquier procedimiento, proceso, equipamiento, material, actividad o sistema efectivamente cumple con los resultados esperados (ver también calificación).
Quality management in the drug industry: philosophy and essential elements1 Gestión de la calidad en la industria farmacéutica: filosofía y elementos esenciales1 In the drug industry at large, quality management is usually defined as the aspect of management function that determines and implements the “quality policy”, i.e. the overall intention and
direction of an organization regarding quality, as formally expressed and authorized by top management. The basic elements of quality management are: En toda la industria farmacéutica, la gestión de la calidad es usualmente definida como el aspecto de la gerencia que determina e implementa las “políticas de calidad”, es decir la intención y
dirección general de una organización en lo que respecta a la calidad, como formalmente los expresa y autoriza la gerencia superior. Los elementos básicos de la gestión de calidad son: — an appropriate infrastructure or “quality system”, encompassing the organizational structure,
procedures, processes and resources; - Una apropiada infraestructura o “sistema de calidad”, que involucre a la estructura organizacional, los procedimientos, procesos y recursos; — systematic actions necessary to ensure adequate confidence that a product (or service) will satisfy given requirements for quality. The totality of these actions is termed “quality assurance”. - acciones sistemáticas necesarias para asegurar una adecuada confianza acerca de que el producto (o servicio) va a satisfacer los requisitos de calidad dados. La totalidad de estas acciones se denominan “Aseguramiento de la Calidad”.
Within an organization, quality assurance serves as a management tool. In contractual situations, quality assurance also serves to generate confidence in the supplier. Dentro de una organización, el aseguramiento de la calidad sirve como una herramienta de gestión. En situaciones contractuales, la verificación de la calidad también funciona como generador de confianza en el proveedor. The concepts of quality assurance, GMP and quality control are interrelated aspects of quality management. They are described here in order to emphasize their relationship and their fundamental importance to the production and control of pharmaceutical products. Los conceptos de aseguramiento de la calidad, las BPM y el control de calidad son aspectos interrelacionados de la gestión de calidad. Son descriptos aquí con el objeto de enfatizar su relación y su importancia fundamental en la producción y el control de los productos farmacéuticos. 1. Quality assurance 1. Aseguramiento de la calidad 1.1 Principle. “Quality assurance” is a wide-ranging concept covering all matters that individually or collectively influence the quality of a product. It is the totality of the arrangements made with the object of ensuring that pharmaceutical products are of the quality required for their intended use. Quality assurance therefore incorporates GMP and other factors, including those outside the scope of this guide such as product design and development. 1.1 Principio. El “Aseguramiento de la calidad” es un concepto de amplio rango que cubre todos los asuntos que individual o colectivamente influyen sobre la calidad del producto. Consiste en la totalidad de los pasos llevados a cabo con el objeto de asegurar que los productos farmacéuticos sean de la calidad que el uso al que están destinados requiere. El Aseguramiento de la Calidad incopora las BPM y otros factores, incluyendo aquellos fuera del alcance de esta guía tales como el diseño y desarrollo del producto.
1.2 The system of quality assurance appropriate to the manufacture of pharmaceutical products should ensure that: 1.2 El sistema de aseguramiento de la calidad para la manufactura de productos farmacéuticos debería asegurar que: (a) pharmaceutical products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of GMP and other associated codes such as those of good laboratory practice (GLP)1 and good clinical practice (GCP); (a) los productos farmacéuticos estén diseñados y desarrollados de tal modo que se tomen en cuenta los requisitos de las BPM y otros códigos asociados, tales como los de buenas prácticas de laboratorio (BPL)1 y buenas prácticas clínicas (BPC); Good manufacturing practices for pharmaceutical products, Part One. In: W HO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No.823). 1Buenas prácticas para la fabricación de productos farmacéuticos, Parte Uno. En: Comité Experto en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS. Trigésimo segundo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Slalud, 1992, Anexo 1 (Series de Informes Técnicos de la OMS, Nº 823). 1
1
This is a code governing the testing of chemicals to obtain data on their properties and ensuring safety with respect to
human health and the environment. It is different from that described in “Good laboratory practices in governmental drug control laboratories” in the Thirtieth report of the WHO Expert Com mittee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations (WHO Technical Report Series, No. 748, 1987, Annex 1). 1Éste es un código que gobierna el testeo de químicos para obtener datos acerca de sus propiedades y asegurar la protección de la salud humana y el medio ambiente. Es diferente de lo que se describe en “Buenas prácticas de laboratorio en laboratorios gubernamentales de control de drogas” en el Trigésimo informa del Comité Experto en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS (Series de Reportes Técnicos de la OMS, Nº 748, 1987, Anexo 1).
(b) production and control operations are clearly specified in a written form and GMP requirements are adopted; (b) las operaciones de control y producción estén claramente especificadas por escrito y que se adopten los requisitos de las BPM; (c) managerial responsibilities are clearly specified in job descriptions; (c) que las responsabilidades gerenciales estén claramente especificadas en las descripciones de trabajos; (d) arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials; (d) que se tomen medidas para la manufactura, el suministro y el uso de las materias primas y materiales de empaque adecuados; (e) all necessary controls on starting materials, intermediate products, and bulk products and other in-process controls, calibrations, and validations are carried out; (e) que se efectúen todos los controles necesarios sobre las materias primas, los productos intermedios y los productos a granel, y que se lleven a cabo otros controles en proceso, calibraciones, y validaciones; (f) the finished product is correctly processed and checked, according to the defined procedures; (f) que el producto terminado haya sido correctamente procesado y chequeado, de acuerdo con los procedimientos definidos; (g) pharmaceutical products are not sold or supplied before the authorized persons (see also sections 9.11 & 9.12) have certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the marketing authorization and any other regulations relevant to the production, control and release of pharmaceutical products; (g) que los productos farmacéuticos no sean vendidos o suministrados antes de que las personas autorizadas (ver también secciones 9.11 y 9.12) hayan certificado que cada lote de producción ha sido producido y controlado de acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización y de acuerdo con cualquier otra reglamentación relevante para la producción, control y liberación de los productos farmacéuticos; (h) satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the pharmaceutical products are stored by the manufacturer, distributed, and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf-life; (h) que existan medidas satisfactorias para asegurar que, siempre que sea posible, los productos farmacéuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos y posteriormente manejados de tal manera que su calidad se mantenga intacta a través del período de vida útil;
(i) there is a procedure for self-inspection and/or quality audit that regularly appraises the effectiveness and applicability of the quality assurance system; (i) que haya un procedimiento para la auto inspección y/o auditoria de calidad que regularmente evalúe la efectividad y la aplicabilidad del sistema de aseguramiento de la calidad; (j) deviations are reported, investigated and recorded; (j) que se reporten, investiguen y archiven los desvíos; (k) there is a system for approving changes that may have an impact on product quality; (k) que haya un sistema para aprobar los cambios que puedan tener un impacto sobre la calidad del producto; (l) regular evaluations of the quality of pharmaceutical products should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process and ensuring its continuous improvement. (l) deberían ser conducidas evaluaciones regulares de la calidad de los productos farmacéuticos con el objetivo de verificar la consistencia del proceso y asegurar su continuo mejoramiento. 1.3 The manufacturer must assume responsibility for the quality of the pharmaceutical products to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the marketing authorization and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment of staff in many different departments and at all levels within the company, the company’s suppliers, and the distributors. To achieve the quality objective
reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented system of quality assurance incorporating GMP and quality control. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the quality assurance system should be adequately staffed with competent personnel, and should have suitable and sufficient premises, equipment, and facilities. 1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad sobre la calidad de los productos farmacéuticos para asegurar que el producto cumpla con las demandas de su uso, que cumpla con los requisitos de la autorización de comercialización y que no ponga en riesgo a los pacientes debido a una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. El logro de este objetivo de calidad es responsabilidad de la gerencia general y requiere de la participación y el compromiso del plantel en varios departamentos diferentes internos de la compañía, los proveedores de la compañía, y los distribuidores. Para lograr el objetivo de calidad con precisión debe haber un sistema de aseguramiento de la calidad comprensiblemente diseñado y correctamente implementado que incorpore las BPM y el control de calidad. Debería también estar completamente documentado y su efectividad debería ser monitoreada. Todas las partes del sistema de aseguramiento de la calidad deberían estar adecuadamente equipadas con personal competente, y debería tener una edificación apropiada y suficiente, así como equipamiento e instalaciones. 2. Good manufacturing practices for pharmaceutical products (GMP) 2. Buenas prácticas de manufactura para productos farmacéuticos (BPM) 2.1 Good manufacturing practice is that part of quality assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization. GMP are aimed primarily at diminishing the risks inherent in any pharmaceutical production. Such risks are essentially of two types: crosscontamination (in particular of unexpected contaminants) and mix-ups (confusion) caused by, for example, false labels being put on containers. Under GMP: 2.1 Las Buenas Prácticas de Manufactura es aquella parte del aseguramiento de la calidad que asegura que los productos son consistentemente producidos y controlados según los estándares de calidad apropiados para su uso previsto y como lo requiere la autorización de comercialización. Las BPM apuntan principalmente a disminuir los riesgos inherentes a cualquier producción farmacéutica. Tales riesgos son esencialmente de dos tipos: contaminación cruzada (en particular de contaminantes inesperados) y mezclas (confusiones) causadas, por ejemplo, por etiquetas falsas que se colocan en los contenedores. Bajo las BPM: (a) all manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience, and shown to be capable of consistently manufacturing pharmaceutical products of the required quality that comply with their specifications; (a) todos los procesos de manufactura están claramente definidos, sistemáticamente revisados a la luz de la experiencia, y demostraron ser capaces de producir consistentemente productos farmacéuticos de la calidad requerida que cumplen con sus especificaciones;
(b) qualification and validation are performed; (b) se efectúan calificaciones y validaciones; (c) all necessary resources are provided, including: (c) se proveen todos los recursos necesarios, incluyendo: (i) appropriately qualified and trained personnel; (i) personal adecuadamente calificado y entrenado; (ii) adequate premises and space; (ii) Edificaciones y espacios adecuados; (iii) suitable equipment and services; (iii) equipamiento y servicios apropiados; (iv) appropriate materials, containers and labels; (iv) materiales, contenedores y etiquetas apropiados; (v) approved procedures and instructions; (v) procedimientos e instrucciones aprobados; (vi) suitable storage and transport; (vi) almacenamiento y transporte adecuado; (vii) adequate personnel, laboratories and equipment for in process controls; (vii) personal adecuado, laboratorios y equipamiento para controles en proceso; (d) instructions and procedures are written in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; (d) instrucciones y procedimientos escritos en un lenguaje claro y sin ambigüedades, específicamente aplicables a las instalaciones disponibles; (e) operators are trained to carry out procedures correctly; (e) los operadores están entrenados para llevar a cabo los procedimientos correctamente; (f) records are made (manually and/or by recording instruments) during manufacture to show that all the steps required by the defined procedures and instructions have in fact been taken and that the quantity and quality of the product are as expected; any significant deviations are fully recorded and investigated; (f) los registros son hechos (manualmente y/o a través de instrumentos de registro) durante la manufactura para mostrar que todos los pasos requeridos por los procedimientos definidos y las instrucciones han sido efectivamente realizados y que la cantidad y calidad del producto cumplen con lo esperado; cualquier desvío significativo es completamente registrado e investigado; (g) records covering manufacture and distribution, which enable the complete history of a batch to be traced, are retained in a comprehensible and accessible form; (g) los registros que cubren la manufactura y la distribución, y que permiten rastrear la historia completa de un lote, son conservados de manera comprensible y accesible; (h) the proper storage and distribution of the products minimizes any risk to their quality; (h) el correcto almacenamiento y distribución de los productos minimiza cualquier riesgo sobre la su calidad; (i) a system is available to recall any batch of product from sale or supply; (i) se dispone de un sistema para retirar cualquier lote de la venta o provisión; (j) complaints about marketed products are examined, the causes of quality defects investigated, and appropriate measures taken in respect of the defective products to prevent recurrence. (j) los reclamos sobre productos comercializados son examinados, las causas de los defectos de la calidad son investigadas, y las medidas apropiadas son tomadas respecto a los productos defectuosos para prevenir la recurrencia. 2. Sanitation and hygiene 2. Sanitización e higiene 3.1 A high level of sanitation and hygiene should be practised in every aspect of the manufacture of drug products. The scope of sanitation and hygiene covers personnel, premises, equipment and apparatus, production materials and containers, products for cleaning and desinfection, and anything that could become a source of contamination to the product. Potential sources of contamination should be eliminated through an integrated comprehensive programme of sanitation and hygiene. (For personal hygiene see section 11, and for sanitation see section 12, “Premises”.)
3.1 Un alto nivel de Sanitización e higiene debería ponerse en práctica en cada aspecto de la manufactura de productos farmacéuticos. El alcance de la Sanitización y la higiene cubre al personal, el edificio, el equipamiento y los aparatos, materiales de producción y contenedores, productos de limpieza y desinfección, y todo aquello que pueda convertirse en una fuente de contaminación para el producto. Las fuentes potenciales de contaminación deberían ser eliminadas a través de un programa integrado y comprensible de Sanitización e higiene. (Para higiene del personal , ver sección 11, y para Sanitización, ver sección 12, “Instalaciones”).
Qualification and validation 3. Calificación y validación 4.1 In accordance with GMP, each pharmaceutical company should identify what qualification and validation work is required to prove that the critical aspects of their particular operation are controlled. 4.1 De acuerdo con las BPM, cada compañía farmacéutica debería identificar qué tipo de trabajo de calificación y validación se requiere para probar que los aspectos críticos de su operación particular son controlados. 4.2 The key elements of a qualification and validation program of a company should be clearly defined and documented in a validation master plan. 4.2 Los elementos clave de un programa de calificación y validación de una compañía deberían ser claramente definidos y documentados en un Plan maestro de validación. 4.3 Qualification and validation should establish and provide documentary evidence that: 4.3 La calificación y validación debería establecer y proveer de documentos que evidencien que: (a) the premises, supporting utilities, equipment and processes have been designed in accordance with the requirements for GMP (design qualification or DQ); (a) las edificaciones, instalaciones de servicio, equipamiento y procesos han sido diseñados de acuerdo con los requisitos de las BPM (calificación de diseño o CD); (b) the premises, supporting utilities and equipment have been built and installed in compliance with their design specifications (installation qualification or IQ); (b) las edificaciones, instalaciones de servicio, y el equipamiento hayan sido construidos e instalados de acuerdo con sus especificaciones de diseño (calificación de instalación, o IQ); (c) the premises, supporting utilities and equipment operate in accordance with their design specifications (operational qualification or OQ); (c) las edificaciones, instalaciones de servicio, y el equipamiento operan de acuerdo con sus especificaciones de diseño (calificación operacional o OQ); (d) a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes (process validation or PV, also called performance qualification or PQ). (d) un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad (validación del proceso o VP, también llamada calificación de desempeño o PQ). 4.4 Any aspect of operation, including significant changes to the premises, facilities, equipment or processes, which may affect the quality of the product, directly or indirectly, should be qualified and validated. 4.4 Cualquier aspecto de una operación, incluyendo cambios significativos sobre las edificaciones, instalaciones, equipamiento o procesos, los que pueden afectar la calidad del producto, directa o indirectamente, debería ser calificado y validado. 4.5 Qualification and validation should not be considered as one-off exercises. An on-going program should follow their first implementation and should be based on an annual review. 4.5 La calificación y validación no deberían ser consideradas como ejercicios únicos. Un programa continuo debería seguir a su primera implementación y debería estar basado en una revisión anual. 4.6 The commitment to maintain continued validation status should be stated in the relevant company documentation, such as the quality manual or validation master plan. 4.6 El compromiso de mantener un estado de validación continua debería ser manifestado en la documentación relevante de la compañía, como el manual de calidad o plan maestro de validación. 4.7 The responsibility of performing validation should be clearly defined. 4.7 La responsabilidad de llevar a cabo la validación debería estar claramente definida. 3.
4.8 Validation studies are an essential part of GMP and should be conducted in accordance with predefined and approved protocols. 4.8 Los estudios de validación son una parte esencial de las GMP y deberían ser conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobados. 4.9 A written report summarizing the results recorded and the conclusions reached should be prepared and stored. 4.9 Un informe escrito resumiendo los resultados registrados y las conclusiones alcanzadas debería ser preparado y almacenado. 4.10 Processes and procedures should be established on the basis of the results of the validation performed. 4.10 Los procesos y procedimientos deberían estar establecidos sobre la base de los resultados de la validación llevada a cabo. 4.11 It is of critical importance that particular attention is paid to the validation of analytical test methods, automated systems and cleaning procedures. 4.11 Es de importancia crítica que se le preste particular atención a la validación de los métodos de testeo analítico, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza. 5. Complaints 5. Reclamos 5.1 Principle. All complaints and other information concerning potentially defective products should be carefully reviewed according to written procedures and the corrective action should be taken. 5.1 Principio. Todos los reclamos y otra información concerniente a productos potencialmente defectuosos debería ser cuidadosamente revisada de acuerdo con procedimientos escritos y deberían tomarse acciones correctivas. 5.2 A person responsible for handling the complaints and deciding he measures to be taken should be designated, together with sufficient supporting staff to assist him or her. If this person is different from the authorized person, the latter should be made aware of any complaint, investigation or recall. 5.2 Debería designarse una persona responsable de manejar los reclamos y decidir las medidas a tomar, junto con el suficiente personal de soporte para asistirlo/a. Si ésta persona es otra que la persona autorizada, ésta última debería estar al tanto de cualquier reclamo, investigación o retiro. 5.3 There should be written procedures describing the action to be taken, including the need to consider a recall, in the case of a complaint concerning a possible product defect. 5.3 Deberían haber procedimientos por escrito que describan las acciones a ser tomadas, incluyendo la necesidad de considerar un retiro, en el caso de un reclamo que refiera a un posible defecto en el producto. 5.4 Special attention should be given to establishing whether a complaint was caused because of counterfeiting. 5.4 Debería prestarse especial atención a establecer si un reclamo fue generado a partir de una falsedad. 5.5 Any complaint concerning a product defect should be recorded with all the original details and thoroughly investigated. The person responsible for quality control should normally be involved in the review of such investigations. 5.5 Cualquier reclamo concerniente a un defecto en el producto debería ser registrado con todos los detalles originales e investigado a fondo. La persona responsable del control de calidad debería normalmente estar involucrada en la revisión de dichas investigaciones. 5.6 If a product defect is discovered or suspected in a batch, consideration should be given to whether other batches should be checked in order to determine whether they are also affected. In particular, other batches that may contain reprocessed product from the defective batch should be investigated. 5.6 Si se descubre o se sospecha la existencia de un defecto en los productos de un lote, debería considerarse la posibilidad de chequear otros lotes en orden a determinar si éstos también fueron afectados. En particular, otros lotes que puedan contener productos reprocesados provenientes del lote defectuoso deberían investigarse. 5.7 Where necessary, appropriate follow-up action, possibly including product recall, should be taken after investigation and evaluation of the complaint.
5.7 Cuando fuere necesario, las apropiadas acciones de seguimiento, que posiblemente incluyan un retiro de productos, deberían ser tomadas luego de la investigación y la evaluación del reclamo. 5.8 All decisions made and measures taken as a result of a complaint should be recorded and referenced to the corresponding batch records. 5.8 Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de un reclamo deberían ser registradas y referidas a los correspondientes registros de lotes. 5.9 Complaints records should be regularly reviewed for any indication of specific or recurring problems that require attention and might justify the recall of marketed products. 5.9 Los registros de reclamos deberían ser regularmente revisados en busca de cualquier indicación de problemas específicos o recurrentes que requieran atención y que puedan justificar el retiro de los productos comercializados. 5.10 The competent authorities should be informed if a manufacturer is considering action following possibly faulty manufacture, product deterioration, counterfeiting or any other serious quality problems with a product. 5.10 Las autoridades competentes deberían ser informadas si el fabricante considera actuar debido a una posible falla en la manufactura, deterioro del producto, sabotaje o cualquier otro problema serio con un producto. producto. 6. Product recalls 6. Retiro de productos 6.1 Principle. There should be a system to recall from the market, promptly and effectively, products known or suspected suspected to be defective. 6.1 Principio. Debería existir un sistema para retirar del mercado, pronta y efectivamente, los productos de los que se conoce conoce o se sospecha que son defectuosos. 6.2 The authorized person should be responsible for the execution and coordination of recalls. He/she should have sufficient staff to handle all aspects of the recalls with the appropriate degree of urgency. 6.2 La persona autorizada debería ser responsable de la ejecución y la coordinación de los retiros. Él/ella debería disponer del suficiente personal para manejar todos los aspectos de los retiros con el apropiado grado de urgencia. 6.3 There should be established written procedures, which are regularly reviewed and updated, for the organization of any recall activity. Recall operations should be capable of being initiated promptly down to the required level in the distribution chain. 6.3 Deberían establecerse procedimientos por escrito, que regularmente se revisen y actualicen, para la organización de cualquier actividad de retiro. Las operaciones de retiro deberían ser capaces de ser iniciadas prontamente en el nivel requerido de la cadena de distribución. 6.4 An instruction should be included in the written procedures to store recalled products in a secure segregated area while their fate is decided. 6.4 Una instrucción debería ser incluida en los procedimientos por escrito para almacenar los productos que fueron retirados en un área segura y separada mientras se decide acerca de su destino. 6.5 All competent authorities of all countries to which a given product has been distributed should be promptly informed of any intention to recall the product because it is, or is suspected of being, defective. 6.5 Todas las autoridades competentes de todos los países a los cuales se ha distribuido un producto dado deberían ser inmediatamente informadas de cualquier intención de retirar el producto debido a que éste es, o se se sospecha que es defectuoso. 6.6 The distribution records should be readily available to the authorized person, and they should contain sufficient information on wholesalers and directly supplied customers (including, for exported products, those who have received samples for clinical tests and medical samples) to permit an effective recall. 6.6 Los registros de distribución deberían estar disponibles y listos para la persona autorizada, y deberían contener la suficiente información acerca de los mayoristas y los clientes directos (incluyendo, en el caso de productos exportados, aquellos que han recibido muestras para ensayos clínicos y muestras médicas) como para efectivizar un retiro. 6.7 The progress of the recall process should be monitored and recorded. Records should include the disposition of the product. A final report should be issued, including a reconciliation between the delivered and recovered quantities of the products.
6.7 El progreso del proceso de retiro debería ser monitoreado y registrado. Los L os registros deberían incluir la disposición del producto. Debería armarse un informe final, incluyendo la concordancia entre las cantidades recuperadas y las cantidades entregadas de los productos. 6.8 The effectiveness of the arrangements for recalls should be tested and evaluated from time to time. 6.8 La efectividad de las medidas para los retiros debería ponerse a prueba y evaluarse de tanto en tanto. 7. Contract production and analysis 7. Producción por contrato y análisis 7.1 Principle. Contract production and analysis must be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings that could result in a product or work or analysis of unsatisfactory quality. 7.1 Principio. La producción por contrato y análisis debe ser correctamente definida, acordada y controlada en orden a evitar malentendidos que podrían derivar en un producto o trabajo o análisis de calidad insatisfactoria. General General
7.2 All arrangements for contract manufacture and analysis, including any proposed changes in technical or other arrangements, should be in accordance with the marketing authorization for the product concerned. 7.2 Todos los arreglos para la manufactura por contrato y análisis, incluyendo cualquier cambio propuesto en la parte técnica u otras, debería estar en conformidad con la autorización para la venta del producto en cuestión. 7.3 The contract should permit the contract giver to audit the facilities of the contract accepter. 7.3 El contrato debería permitir que el contratante pueda auditar las instalaciones del contratado. 7.4 In the case of contract analysis, the final approval for release must be given by the authorized person. 7.4 En el caso de un análisis por contrato, la aprobación final para la liberación debe ser dada por la persona autorizada. The contract giver El contratante
7.5 The contract giver is responsible for assessing the competence of the contract accepter in successfully carrying out the work or tests required, for approval for contract activities, and for ensuring by means of the contract that the principles of GMP described in this guide are followed. 7.5 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratado en cuanto a llevar a cabo exitosamente el trabajo o las pruebas requeridas, de la aprobación de actividades del contrato, y de asegurar por medio del contrato que los principios de las GMP descriptos en esta guía sean cumplidos. 7.6 The contract giver should provide the contract accepter with all the information necessary to carry out the contracted operations correctly in accordance with the marketing authorization and any other legal requirements. The contract giver should ensure that the contract accepter is fully aware of any problems associated with the product, work or tests that might pose a hazard to premises, equipment, personnel, personnel, other materials or other products. products. 7.6 El contratante debería proveer al contratado de toda la información necesaria para llevar a cabo las operaciones contractuales correctamente de acuerdo con la autorización de comercialización y cualquier otro requerimiento legal. El contratante debería garantizar que el contratado esté completamente al tanto de cualquier problema asociado con el producto, trabajo o pruebas que pueda significar un riesgo para las edificaciones, equipamiento, personal, u otros materiales o productos. 7.7 The contract giver should ensure that all processed products and materials delivered by the contract accepter comply with their specifications or that the product has been released by the authorized person. 7.7 El contratante debería garantizar que todos los productos procesados y los materiales entregados por el contratado cumplen con sus especificaciones o que el producto ha sido liberado por la persona autorizada. The contract accepter
El contratado
7.8 The contract accepter must have adequate premises, equipment, knowledge, and experience and competent personnel to carry out satisfactorily the work ordered by the contract giver. Contract manufacture may be undertaken only by a manufacturer who holds a manufacturing authorization. 7.8 El contratado debe tener las edificaciones adecuadas, equipamiento, conocimiento y la experiencia y el personal competente para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. La manufactura por contrato puede ser tomada sólo por un fabricante que tenga una autorización para la manufactura. 7.9 The contract accepter should not pass to a third party any of the work entrusted to him or her under the contract without the contract giver’s prior evaluation and approval of the arrangements. Arrangements made between the contract accepter and any third party should ensure that the manufacturing and analytical information is made available in the same way as between the original contract giver and contract accepter. 7.9 El contratado no debería tercerizar ningún trabajo que se le haya confiado a él o ella en el contrato sin una evaluación y aprobación previa de los detalles por parte del contratante. Los acuerdos hechos entre el contratado y cualquier tercero deberían garantizar que la información analítica y de la manufactura estén disponibles de la misma forma como lo estarían entre el que originalmente ofreció el contrato y el que lo aceptó. 7.10 The contract accepter should refrain from any activity that may adversely affect the quality of the product manufactured and/or analyzed for the contract giver. 7.10 El contratado debería abstenerse de cualquier actividad que pueda afectar de manera adversa la calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante. The contract El contrato
7.11 There must be a written contract between the contract giver and the contract accepter which clearly establishes the responsibilities of each party. 7.11 Debe haber un contrato por escrito entre el contratante y el que lo acepta que establezca claramente las responsabilidades de cada parte. 7.12 The contract must clearly state the way in which the authorized person, in releasing each batch of product for sale or issuing the certificate of analysis, exercises his or her full responsibility and ensures that each batch has been manufactured in, and checked for, compliance with the requirements of the marketing authorization. 7.12 El contrato debe explicitar claramente el modo en que la persona autorizada, al liberar cada lote de producto para la venta o al emitir el certificado de análisis, debe ejercitar su total responsabilidad y garantizar que cada lote haya sido fabricado y chequeado en conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización. 7.13 Technical aspects of the contract should be drawn up by competent persons suitably knowledgeable in pharmaceutical technology, analysis and GMP. 7.13 Los aspectos técnicos del contrato deberían ser diseñados por personas competentes y familiarizadas con la tecnología farmacéutica, los análisis y las BPM. 7.14 All arrangements for production and analysis must be in accordance with the marketing authorization and agreed by both parties. 7.14 Todos los acuerdos sobre la producción y análisis deben estar en conformidad con la autorización de comercialización y deben estar acordados por las dos partes. 7.15 The contract should describe clearly who is responsible for purchasing, testing and releasing materials and for undertaking production and quality controls, including in-process controls, and who has responsibility for sampling and analysis. In the case c ase of contract analysis, the contract should state whether or not the contract accepter should take samples at the premises of the manufacturer. 7.15 El contrato debería estipular claramente quién es el responsable de obtener, testear y liberar los materiales y de encargarse de los controles de calidad y de la producción, incluyendo los controles en proceso, y quién tiene la responsabilidad del muestreo y el análisis. En el caso del análisis por contrato, el contrato debería estipular si el contratado debe o no tomar muestras en las edificaciones del fabricante. 7.16 Manufacturing, analytical, distribution records and reference samples should be kept by, or be available to, t o, the t he contract giver. Any records relevant to assessing the quality of a product in
the event of complaints or a suspected defect must be accessible and specified in the defect/recall procedures of the contract giver. 7.16 Los registros de manufactura, analíticos, de distribución de muestras de referencia deberían ser mantenidos por, o estar disponibles para el contratante. Cualquier registro relevante en cuanto a la evaluación de la calidad de un producto en el caso de reclamos o de presuntos defectos deben ser accesibles y estar especificados en los procedimientos de defectos/retiros del contratante. 7.17 The contract should describe the handling of starting materials, intermediate and bulk products and finished products if they are rejected. It should also describe the procedure to be followed if the contract analysis shows that the tested product must be rejected. 7.17 El contrato debería describir el manejo de las materias primas, productos intermedios y a granel y productos finales si éstos fuesen rechazados. También debería describir el procedimiento a seguir si el análisis por contrato muestra que el producto testeado debe ser rechazado. 8. Self-inspection and quality audits 8. Auto inspección y auditorias de calidad 8.1 Principle. The purpose of self-ins pection is to evaluate the manufacturer’s compliance with GMP in all aspects of production and quality control. The self-inspection programme should be designed to detect any shortcomings in the implementation of GMP and to recommend the necessary corrective actions. Self-inspections should be performed routinely, and may be, in addition, performed on special occasions, e.g. in the case of product recalls or repeated rejections, or when an inspection by the health authorities is announced. The team responsible for self-inspection should consist of personnel who can evaluate the implementation of GMP objectively. All recommendations for corrective action should be implemented. The procedure for self-inspection should be documented, and there should be an effective follow-up program. 8.1 Principio. El propósito de una auto inspección es evaluar si el fabricante cumple con las BPM en todos los aspectos de la producción y el control de calidad. El programa de auto inspección debería estar diseñado para detectar cualquier contratiempo en la implementación de las BPM y recomendar las acciones correctivas que sean necesarias. Las auto inspecciones deberían ser realizadas rutinariamente, y pueden ser, además, realizadas en ocasiones especiales, por ej.: en caso de retiro de productos o sucesivos rechazos, o cuando las autoridades sanitarias anuncian una inspección. El equipo responsable de la auto inspección debería estar integrado por personal que pueda evaluar la implementación de las BPM objetivamente. Todas las recomendaciones sobre acciones correctivas deberían ser implementadas. El procedimiento de auto inspección debería ser documentado, y debería haber un programa de seguimiento efectivo. Items for self-inspection Ítems para una auto inspección
8.2 Written instructions for self-inspection should be established to provide a minimum and uniform standard of requirements. These may include questionnaires on GMP requirements covering at least the following items: 8.2 Deberían establecerse instrucciones por escrito de la auto inspección para proveer de un mínimo estándar uniforme de requerimientos. Éstos pueden incluir cuestionarios sobre requisitos de las GMP cubriendo al menos los siguientes ítems: (a) personnel; (b) premises including personnel facilities; (c) maintenance of buildings and equipment; (d) storage of starting materials and finished products; (e) equipment; (f) production and in-process controls; (g) quality control; (h) documentation; (i) sanitation and hygiene; (j) validation and revalidation programs; (k) calibration of instruments or measurement systems; (l) recall procedures; (m) complaints management; (n) labels control; (o) results of previous self-inspections and any corrective steps taken. (a) personal; (b) Edificaciones, incluyendo las instalaciones para el personal;
(c) mantenimiento de edificios y equipamiento; (d) almacenamiento de materias primas y productos finales; (e) equipamiento; (f) producción y controles en proceso; (g) control de calidad; (h) documentación; (i) Sanitización e higiene; (j) programas de validación y revalidación; (k) calibración de instrumentos o sistemas de medición; (l) procedimientos de retiro; (m) gestión de reclamos; (n) control de etiquetas; (o) resultados de auto inspecciones previas y cualquier medida correctiva que se haya tomado. Self-inspection team Equipo de auto inspección
8.3 Management should appoint a self-inspection team consisting of experts in their respective fields and familiar with GMP. The members of the team may be appointed from inside or outside the company. 8.3 La gerencia debería designar un equipo de auto inspección integrado por expertos en sus respectivos campos que estén familiarizados con las BPM. Los miembros del equipo pueden provenir de dentro o fuera de la compañía. Frequency of self-inspection Frecuencia de auto inspección
8.4 The frequency at which self-inspections are conducted may depend on company requirements but should preferably be at least once a year. The frequency should be stated in the procedure. 8.4 La frecuencia con la que deben conducirse las auto inspecciones puede depender de los requerimientos de la compañía, pero debería preferentemente ser al menos una vez por año. La frecuencia debería estipularse en el procedimiento. Self-inspection report Informe de auto inspección
8.5 A report should be made at the completion of a self-inspection. The report should include: 8.5 Debería hacerse un informe al finalizar una auto inspección. El informe debería incluir: (a) self-inspection results; (b) evaluation and conclusions; (c) recommended corrective actions. (a) resultados de la auto inspección; (b) evaluación y conclusiones; (c) acciones correctivas recomendadas. Follow-up action Medidas de seguimiento
8.6 There should be an effective follow-up program. The company management should evaluate both the self-inspection report and the corrective actions as necessary. 8.6 Debería haber un programa efectivo de seguimiento. La gerencia de la compañía debería evaluar tanto el informe de la auto inspección como las acciones correctivas necesarias. Quality audit
Auditoria de calidad 8.7 It may be useful to supplement self-inspections with a quality audit. A quality audit consists of an examination and assessment of all or part of a quality system with the specific purpose of improving it. A quality audit is usually conducted by outside or independent specialists or a team designated by the management for this purpose. Such audits may also be extended to suppliers and contractors (see section 7, “Contract production and analysis”).
8.7 Puede ser útil complementar las auto inspecciones con una auditoría de calidad. Una auditoría de calidad consiste en un examen y evaluación de todo o parte de un sistema de calidad con el propósito específico de mejorarlo. Una auditoria de calidad es usualmente conducida por especialistas externos o independientes o por un equipo designado por la gerencia para este propósito. Estas auditorias pueden también extenderse a los proveedores y contratistas (ver sección 7, “Producción por contrato y análisis”).
Suppliers’ audits and approval
Auditorías de proveedores y aprobación
8.8 The person responsible for quality control should have responsibility together with other relevant departments for approving suppliers who can reliably supply starting and packaging materials that meet established specifications. 8.8 La persona responsable del control de calidad debería tener la responsabilidad, junto con otros departamentos relevantes, de aprobar a proveedores confiables que puedan proveer materias primas y materiales de empaque que cumplan las especificaciones establecidas. 8.9 Before suppliers are approved and included in the approved supplier’s list or specifications, they should be evaluated. The evaluation should take into account a supplier’s history and the nature of the materials to be supplied. If an audit is required, it should determine the supplier’s
ability to conform with GMP standards. 8.9 Antes de que los proveedores sean aprobados e incluidos en las especificaciones o la lista de proveedores aprobados, deberían ser evaluados. La evaluación debería tomar en cuenta el historial del proveedor y la naturaleza de los materiales a ser provistos. Si se requiere una auditoria, ésta debería determinar la habilidad del proveedor al cumplir con los estándares de las BPM. 9. Personnel 9. Personal 9.1 Principle. The establishment and maintenance of a satisfactory system of quality assurance and the correct manufacture and control of pharmaceutical products and active ingredients rely upon people. For this reason there must be sufficient qualified personnel to carry out all the tasks for which the manufacturer is responsible. Individual responsibilities should be clearly defined and understood by the persons concerned and recorded as written descriptions. 9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema de Aseguramiento de la Calidad satisfactorio y la correcta manufactura y control de productos farmacéuticos e ingredientes activos dependen de las personas. Por esta razón, debe haber suficiente personal calificado para llevar a cabo todas las tareas de las que el fabricante es responsable. Las responsabilidades individuales deberían estar claramente definidas y comprendidas por las personas envueltas y archivadas como descripciones por escrito. General General
9.2 The manufacturer should have an adequate number of personnel with the necessary qualifications and practical experience. The responsibilities placed on any one individual should not be so extensive so as to present any risk to quality. 9.2 El fabricante debería contar con un número adecuado de personal con la necesaria calificación y experiencia práctica. Las responsabilidades otorgadas a cada individuo no deberían ser tan amplias como para representar cualquier tipo de riesgo sobre la calidad. 9.3. All responsible staff should have their specific duties recorded in written descriptions and adequate authority to carry out their responsibilities. Their duties may be delegated to designated deputies of a satisfactory qualification level. There should be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of personnel concerned with the application of GMP. The manufacturer should have an organization chart. 9.3 Todo el plantel responsable debería tener descripciones por escrito de sus deberes específicos y una suficiente autoridad para llevar a cabo sus responsabilidades. Sus deberes pueden ser delegados a personas designadas con un nivel satisfactorio de calificación. No deberían haber huecos o superposiciones inexplicables en las responsabilidades del personal a cargo de la aplicación de las BPM. El fabricante debería tener una planilla de organización. 9.4 All personnel should be aware of the principles of GMP that affect them and receive initial and continuing training, including hygiene instructions, relevant to their needs. All personnel should be motivated to support the establishment and maintenance of highquality standards. 9.4 Todo el personal debería conocer los principios de las BPM que los afectan y recibir entrenamiento inicial y continuo, incluyendo instrucciones acerca de la higiene, y todo lo que sea relevante para sus necesidades. Todo el personal debería estar motivado para apoyar el establecimiento y mantenimiento de estándares de calidad altos. 9.5 Steps should be taken to prevent unauthorized people from entering production, storage and quality control areas. Personnel who do not work in these areas should not use them as a passageway.
9.5 Deberían tomarse medidas para prevenir la entrada de personas no autorizadas a las áreas de producción, almacenamiento y control de calidad. El personal que no trabaje en esas áreas no debería utilizarlas como área de tránsito. Key personnel Personal clave
9.6 Key personnel include the head of production, the head of quality control and the authorized person. Normally, key posts should be occupied by full-time personnel. The heads of production and quality control should be independent of each other. In large organizations, it may be necessary to delegate some of the functions; however, the responsibility cannot be delegated. 9.6 El personal clave incluye al jefe de producción, el jefe de control de calidad y a la persona autorizada. Normalmente, los puestos clave deberían estar ocupados por personal a tiempo completo. Los jefes de producción y control de calidad deberían ser independientes entre sí. En grandes organizaciones, puede que sea necesario delegar algunas funciones; sin embargo, la responsabilidad es indelegable. 9.7 Key personnel responsible for supervising the manufacture and quality control of pharmaceutical products should possess the qualifications of a scientific education and practical experience required by national legislation. Their education should include the study of an appropriate combination of: 9.7 El personal clave responsable de supervisar la manufactura y el control de calidad de productos farmacéuticos debería poseer las calificaciones de una educación científica y la experiencia práctica requerida por la legislación nacional. Su educación debería incluir el estudio de una combinación apropiada de: (a) chemistry (analytical or organic) or biochemistry; (b) chemical engineering; (c) microbiology; (d) pharmaceutical sciences and technology; (e) pharmacology and toxicology; (f) physiology; (g) other related sciences. (a) química (analítica u orgánica) o bioquímica; (b) ingeniería química; (c) microbiología; (d) ciencias farmacéuticas y tecnología; (e) farmacología y toxicología; (f) fisiología; (g) otras ciencias relacionadas. They should also have adequate practical experience in the manufacture and quality assurance of pharmaceutical products. In order to gain such experience, a preparatory period may be required, during which they should exercise their duties under professional guidance. The scientific education and practical experience of experts should be such as to enable them to exercise independent professional judgement, based on the application of scientific principles and understanding to the practical problems encountered in the manufacture and quality control of pharmaceutical products. También deberían tener una adecuada experiencia práctica en la manufactura y la Aseguramiento de la Calidad de productos farmacéuticos. En orden a obtener dicha experiencia, un período de preparación puede ser requerido, durante el cual deberían poner en práctica sus tareas bajo una guía profesional. La educación científica y la experiencia práctica de los expertos debería ser tal que los habilite a poner en práctica un juicio profesional independiente, basado en la aplicación de principios científicos y comprensión de los problemas prácticos que presentan la manufactura y el control de calidad de los productos farmacéuticos. 9.8 The heads of the production and quality control generally have some shared, or jointly exercised, responsibilities relating to quality. These may include, depending on national regulations: 9.8 Los jefes de producción y control de calidad generalmente tienen responsabilidades compartidas, o realizadas en conjunto, relacionadas con la calidad. Éstas pueden incluir, dependiendo de las reglamentaciones nacionales:
(a) authorization of written procedures and other documents, including amendments; (b) monitoring and control of the manufacturing environment; (c) plant hygiene; (d) process validation and calibration of analytical apparatus; (e) training, including the application and principles of quality assurance; (f) approval and monitoring of suppliers of materials; (g) approval and monitoring of contract manufacturers; (h) designation and monitoring of storage conditions for materials and products; (i) performance and evaluation of in-process controls; (j) retention of records; (k) monitoring of compliance with GMP requirements; (l) inspection, investigation and taking of samples in order to monitor factors that may affect product quality. (a) la autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendo enmiendas; (b) monitoreo y control del ambiente de fabricación; (c) higiene de la planta; (d) validación del proceso y calibración de aparatos analíticos; (e) entrenamiento, incluyendo la aplicación y los principios de aseguramiento de la calidad; (f) aprobación y monitoreo de los proveedores de materiales; (g) aprobación y monitoreo de los fabricantes contratistas; (h) designación y monitoreo de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos; (i) realización y evaluación de los controles en proceso; (j) retención de registros; (k) monitorear el cumplimiento de los requisitos de las BPM; (l) inspeccionar, investigar y tomar muestras con el objeto de monitorear los factores que puedan afectar la calidad del producto. 9.9 The head of the production generally has the following responsibilities: (a) to ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the required quality; (b) to approve the instructions relating to production operations, including the in-process controls, and to ensure their strict implementation; (c) to ensure that the production records are evaluated and signed by a designated person; (d) to check the maintenance of the department, premises, and equipment; (e) to ensure that the appropriate process validations and calibrations of control equipment are performed and recorded and the reports made available; (f) to ensure that the required initial and continuing training of production personnel is carried out and adapted according to need. 9.9 El jefe de la producción generalmente tiene las siguientes responsabilidades: (a) asegurar que los productos son producidos y almacenados de acuerdo con la documentación apropiada con el objeto de obtener la calidad requerida; (b) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción, incluyendo los controles en proceso, y para asegurar su estricta implementación; (c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por una persona designada a tal fin; (d) chequear el mantenimiento del departamento, las edificaciones, y el equipamiento; (e) garantizar que se efectúe el entrenamiento inicial y continuo requerido del personal y que se adapte a las necesidades. (f) asegurar que el entrenamiento inicial y continuo es realizado y adaptado de acuerdo a las necesidades 9.10 The head of the quality control generally has the following responsibilities: 9.10 El jefe de control de calidad generalmente tiene las siguientes responsabilidades: (a) to approve or reject starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk and finished products in relation with their specifications; (b) to evaluate batch records; (c) to ensure that all necessary testing is carried out;
(d) to approve sampling instructions, specifications, test methods and other quality control procedures; (e) to approve and monitor analyses carried out under contract; (f) to check the maintenance of the department, premises and equipment; (g) to ensure that the appropriate validations, including those of analytical procedures, and calibrations of control equipment are carried out; (h) to ensure that the required initial and continuing training of quality control personnel is carried out and adapted according to need. Other duties of the quality control are summarized in sections 17.3 and 17.4. (a) aprobar o rechazar materias primas, material de empaque e intermedio, productos a granel o finales en relación con sus especificaciones; (b) evaluar los registros de lotes; (c) garantizar que todos los testeos necesarios se lleven a cabo; (d) aprobar las instrucciones de muestreo, especificaciones, métodos de testeo y otros procedimientos de control de calidad; (e) aprobar y monitorear los análisis que se realicen bajo contrato; (f) chequear el mantenimiento del departamento, las edificaciones y el equipamiento; (g) garantizar que se lleven a cabo las validaciones apropiadas, incluyendo las de los procedimientos analíticos, y las calibraciones del equipamiento de control; (h) garantizar que se lleve a cabo el entrenamiento inicial y continuo del personal de control de calidad, de acuerdo con las necesidades. Otras tareas de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4. 9.11 The authorized person is responsible for compliance with technical or regulatory requirements related to the quality of finished products and the approval of the release of the finished product for sale. 9.11 La persona autorizada es responsable de cumplir con los requisitos regulatorios o técnicos relacionados con la calidad de los productos finales y la aprobación de la liberación para la venta de los productos finales. 9.12 The authorized person will also be involved in other activities, including the following: 9.12 La persona autorizada también estará envuelta en otras actividades, incluyendo lo siguiente: (a) implementation (and, when needed, establishment) of the quality system; (a) la implementación (y, cuando fuere necesario, el establecimiento) del sistema de calidad; (b) participation in the development of the company’s quality manual;
(c) supervision of the regular internal audits or self-inspections; (d) oversight of the quality control department; (e) participation in external audit (vendor audit); (f) participation in validation programs. (b) la participación en el desarrollo del manual de calidad de la compañía; (c) la supervisión de las auditorias regulares internas o auto inspecciones; (d) vigilar al departamento de control de calidad; (e) participar en auditorias externas (auditoria de venta); (f) participación en programas de validación. 9.13 The function of the approval of the release of a finished batch or a product can be delegated to a designated person with appropriate qualifications and experience who will release the product in accordance with an approved procedure. This is normally done by quality assurance by means of batch review. 9.13 La función de aprobar la liberación de un lote terminado o un producto puede ser delegada a una persona designada con las calificaciones y la experiencia apropiadas, quien liberará el producto de acuerdo con un procedimiento aprobado. Esto es normalmente hecho por Aseguramiento de la Calidad mediante la revisión de lotes. 9.14 The person responsible for approving a batch for release should always ensure that the following requirements have been met: 9.14 La persona responsable de aprobar un lote para su liberación debería siempre garantizar que los siguientes requerimientos hayan sido cumplidos: (a) the marketing authorization and the manufacturing authorization requirements for the product have been met for the batch concerned; (b) the principles and guidelines of GMP, as laid down in the guidelines published by WHO, have been followed;
(c) the principal manufacturing and testing processes have been validated, if different; (d) all the necessary checks and tests have been performed and account taken of the production conditions and manufacturing records; (e) any planned changes or deviations in manufacturing or quality control have been notified in accordance with a well defined reporting system before any product is released. Such changes may need notification to, and approval by, the drug regulatory authority; (f) any additional sampling, inspection, tests and checks have been carried out or initiated, as appropriate, to cover planned changes and deviations; (g) all necessary production and quality control documentation has been completed and endorsed by supervisors trained in appropriate disciplines; (h) appropriate audits, self-inspections and spot-checks are carried out by experienced and trained staff; (i) approval has been given by the head of quality control; (j) all relevant factors have been considered, including any not specifically associated with the output batch directly under review (e.g. subdivision of output batches from a common input, factors associated with continuous production runs). (a) que el lote en cuestión tenga en regla la autorización para su fabricación y comercialización; (b) que los principios y lineamientos de las GMP, como está establecido en los lineamientos publicados por la OMS, hayan sido seguidos; (c) que los principales procesos de manufactura y testeo hayan sido validados, caso contrario; (d) que se hayan realizado todos los chequeos y testeos necesarios y se hayan tomado en cuenta las condiciones de producción y los registros de manufactura; (e) que se hayan notificado cualquier cambio planeado o desvío en la manufactura o el control de calidad, de acuerdo con un sistema de informes bien definido antes de que cualquier producto sea liberado. Dichos cambios puede que deban ser notificados y aprobados por la autoridad regulatoria de drogas; (f) que ya se hayan realizado o iniciado los muestreos, inspecciones, testeos y chequeos adicionales, como fuere apropiado, para cubrir cambios planeados y desvíos; (g) que toda la documentación necesaria de control de calidad y producción haya sido completada y respaldada por supervisores entrenados en las disciplinas apropiadas; (h) que las auditorias apropiadas, las auto inspecciones y chequeos al azar sean llevadas a cabo por un plantel entrenado y con experiencia; (i) que el jefe de control de calidad haya dado la aprobación; (j) que se hayan tenido en cuenta todos los factores relevantes, incluyendo cualquier factor no específicamente asociado con el lote saliente directamente bajo revisión (ej: subdivisión de lotes salientes desde una entrada común, factores asociados con series de producción continua). 10. Training
10. Entrenamiento 10.1 The manufacturer should provide training in accordance with a written program for all personnel whose duties take them into manufacturing areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel) and for other personnel as required. 10.1 El fabricante debería proveer de entrenamiento de acuerdo con un programa por escrito para todo el personal cuyas tareas se lleven a cabo en áreas de manufactura o dentro de laboratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza) y para cualquier otro personal que se requiera. 10.2 Besides basic training on the theory and practice of GMP, newly recruited personnel should receive training appropriate to the duties assigned to them. Continuing training should also be given, and its practical effectiveness periodically assessed. Approved training programs should be available. Training records should be kept. 10.2 Además del entrenamiento básico en la teoría y práctica de las BPM, el personal nuevo que se reclute debería recibir entrenamiento apropiado acerca de las tareas que se le asignen. El entrenamiento continuo debería también ser proporcionado, y su efectividad práctica
periódicamente evaluada. Debería disponerse de programas de entrenamiento aprobados. Deberían mantenerse registros sobre el entrenamiento. 10.3 Personnel working in areas where contamination is a hazard, e.g. clean areas or areas where highly active, toxic, infectious or sensitizing materials are handled, should be given specific training. 10.3 El personal que trabaje en áreas en donde la contaminación es un riesgo, por ejemplo áreas limpias o áreas en donde se manejan materiales altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantes, debería recibir entrenamiento específico. 10.4 The concept of quality assurance and all the measures which aid its understanding and implementation should be fully discussed during the training sessions. 10.4 El concepto de verificación de la calidad y todas las medidas que aportan a su comprensión e implementación deberían ser discutidas en toda su extensión durante las sesiones de entrenamiento. 10.5 Visitors or untrained personnel should preferably not be taken into the production and quality control areas. If this is unavoidable, they should be given relevant information in advance (particularly about personal hygiene) and the prescribed protective clothing. They should be closely supervised. 10.5 Los visitantes o el personal sin entrenamiento no deberían, preferentemente, ser llevados a las áreas de producción y control de calidad. Si esto es inevitable, debería proporcionárseles información relevante previamente (particularmente sobre higiene personal) y la ropa protectora prescripta. Ellos deberían ser supervisados de cerca. 10.6 Consultant and contract staff should be qualified for the services they provide. Evidence of this should be included in the training records. 10.6 El plantel consultor y contratista debería estar calificado para los servicios que provee. Deberían incluirse evidencias de esto en los registros de entrenamiento. 11. Personal hygiene 11. Higiene del Personal 11.1 All personnel, prior to and during employment, as appropriate, should undergo health examinations. Personnel conducting visual inspections should also undergo periodic eye examinations. 11.1 Todo el personal, previamente y durante su contratación, como fuere apropiado, debería atravesar exámenes de salud. El personal que conduce inspecciones visuales debería también atravesar exámenes de la vista periódicamente. 11.2 All personnel should be trained in the practices of personal hygiene. A high level of personal hygiene should be observed by all those concerned with manufacturing processes. In particular, personnel should be instructed to wash their hands before entering production areas. Signs to this effect should be posted and instructions observed. 11.2 Todo el personal debería ser entrenado en las prácticas de la higiene personal. Un alto nivel de higiene personal debería ser observado por todos aquellos involucrados en los procesos de manufactura. En particular, el personal debería ser instruido a lavarse las manos antes de entrar a las áreas de producción. Deberían colocarse carteles indicadores a este efecto, así como también deberían observarse las instrucciones. 11.3 Any person shown at any time to have an apparent illness or open lesions that may adversely affect the quality of products should not be allowed to handle starting materials, packaging materials, in-process materials or drug products until the condition is no longer judged to be a risk. 11.3 Cualquier persona que muestre en cualquier momento signos de enfermedad o lesiones expuestas que puedan afectar adversamente la calidad de los productos no debería permitírsele que maneje materias primas, materiales de empaque, materiales en proceso o drogas hasta que su condición no se juzgue como una amenaza. 11.4 All employees should be instructed and encouraged to report to their immediate supervisor any conditions (relating to plant, equipment or personnel) that they consider may adversely affect the products. 11.4 Todos los empleados deberían ser instruidos y estimulados a reportar a su superior inmediato cualquier condición (relacionada con la planta, equipamiento o personal) que ellos consideren que pueda afectar adversamente a los productos. 11.5 Direct contact should be avoided between the operator’s hands and starting materials,
primary packaging materials and intermediate or bulk product.
11.5 El contacto directo entre las manos del operador y las materias primas, materiales iniciales de empaque y productos intermedios o granel debería ser evitado. 11.6 To ensure protection of the product from contamination, personnel should wear clean body coverings appropriate to the duties they perform, including appropriate hair covering. Used clothes, if reusable, should be stored in separate closed containers until properly laundered and, if necessary, disinfected or sterilized. 11.6 Para garantizar la protección del producto de la contaminación, el personal debería vestir trajes limpios apropiados para las tareas que realizan, incluyendo una apropiada cobertura del cabello. Las ropas usadas, si fuesen a ser reutilizadas, deberían almacenarse en contenedores cerrados y separados hasta que sean debidamente lavadas y, si fuese necesario, desinfectadas o esterilizadas. 11.7 Smoking, eating, drinking, chewing, and keeping plants, food, drink, smoking material and personal medicines should not be permitted in production, laboratory and storage areas, or i n any other areas where they might adversely influence product quality. 11.7 Fumar, comer, beber, masticar, y tener plantas, comida, bebida, insumos para fumar y medicinas personales no debería ser permitido en las áreas de producción, laboratorio y almacenamiento, o en ninguna otra área en donde puedan tener efectos adversos sobre la calidad del producto. 11.8 Personal hygiene procedures including the use of protective clothing should apply to all persons entering production areas, whether they are temporary or full-time employees or no employees, e.g. contractors’ employees, visitors, senior managers, and inspectors.
11.8 Los procedimientos de higiene personal incluyendo el uso de ropa protectora deberían aplicarse a todas las personas que ingresen a las áreas de producción, sin importar si son empleados temporarios o a tiempo completo, o si no son empleados, por ejemplo empleados del contratista, visitantes, gerentes generales e inspectores. 12. Premises 12. Edificaciones 12.1 Principle. Premises must be located, designed, constructed, adapted, and maintained to suit the operations to be carried out. 12.1 Principio. Las edificaciones deben estar localizadas, diseñadas, construidas, adaptadas y mantenidas para satisfacer las operaciones que serán llevadas a cabo. General General
12.2 The layout and design of premises must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and, in general, any adverse effect on the quality of products. 12.2 El trazado y diseño de las edificaciones debe apuntar a minimizar el riesgo de errores y permitir la limpieza y el mantenimiento efectivo en orden a evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o tierra, y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos. 12.3 Where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of powder), measures should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning. 12.3 Donde se genere polvo (ej: durante los muestreos, pesaje, operaciones de mezclado y procesamiento, empaque de polvos volátiles), deberían tomarse medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza. 12.4 Premises should be situated in an environment that, when considered together with measures to protect the manufacturing process, presents minimum risk of causing any contamination of materials or products. 12.4 Las edificaciones deberían estar situadas en un medio ambiente tal que, cuando se lo considere junto a las medidas para proteger el proceso de manufactura, presente riesgos mínimos de causar cualquier contaminación de materiales o productos. 12.5 Premises used for the manufacture of finished products should be suitably designed and constructed to facilitate good sanitation. 12.5 Las edificaciones usadas para la manufactura de productos finales deberían ser apropiadamente diseñadas y construidas para facilitar una buena sanitización. 12.6 Premises should be carefully maintained, and it should be ensured that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products.
12.6 Las edificaciones deberían ser cuidadosamente mantenidas, y debería garantizarse que las operaciones de reparación y mantenimiento no presenten ningún riesgo a la calidad de los productos. 12.7 Premises should be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures. Records should be maintained. 12.7 Las edificaciones deberían ser limpiadas y, donde fuese posible, desinfectadas de acuerdo con procedimientos detallados por escrito. Deberían mantenerse registros. 12.8 Electrical supply, lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the pharmaceutical products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment. 12.8 El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilación deberían ser apropiados, de tal manera que no tengan efectos adversos, directa o indirectamente, ni sobre los productos farmacéuticos durante su manufactura y almacenamiento, ni sobre el funcionamiento preciso del equipamiento. 12.9 Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of insects, birds or other animals. There should be a procedure for rodent and pest control. 12.9 Las edificaciones deberían ser diseñadas y equipadas de tal manera que ofrezcan una protección máxima contra la entrada de insectos, aves u otros animales. Debería haber un procedimiento para el control de roedores y pestes. 12.10 Premises should be designed to ensure the logical flow of materials and personnel. 12.10 Las edificaciones deberían estar diseñadas para garantizar el flujo lógico de materiales y personal. Ancillary areas Areas auxiliares
12.11 Rest and refreshment rooms should be separate from manufacturing and control areas. 12.11 Las salas de descanso y refresco deberían estar separadas de las áreas de manufactura y control. 12.12 Facilities for changing and storing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not communicate directly with production or storage areas. 12.12 Las instalaciones para cambiarse y guardar la ropa, los baños y lavatorios, deberían ser fácilmente accesibles y apropiados para la cantidad de usuarios. Los baños no deberían estar directamente comunicados con las áreas de almacenamiento o producción. 12.13 Maintenance workshops should if possible be separated from production areas. Whenever parts and tools are stored in the production area, they should be kept in rooms or lockers reserved for that use. 12.13 Los talleres de mantenimiento deberían estar, si fuese posible, separados de las áreas de producción. En caso de que las piezas y herramientas se guarden en el área de producción, deberían ser guardadas en habitaciones o casilleros reservados para ese propósito. 12.14 Animal houses should be well isolated from other areas, with separate entrance (animal access) and air-handling facilities. 12.14 Los recintos para animales (bioterios) deberían estar bien aislados de otras áreas, con entradas por separado (acceso de animales) e instalaciones de tratamiento de aire. Storage areas Áreas de almacenamiento
12.15 Storage areas should be of sufficient capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products with proper separation and segregation: starting and packaging materials, intermediates, bulk and finished products, products in quarantine, and released, rejected, returned or recalled products. 12.15 Las áreas de almacenamiento deberían tener la suficiente capacidad para permitir el almacenamiento ordenado de variadas categorías de materiales y productos con la apropiada separación y segregación: materias primas y de empaque, productos intermedios, a granel y finales, productos en cuarentena, y productos liberados, rechazados, devueltos o retirados. 12.16 Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean, dry, sufficiently lit and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, controlled, monitored and recorded where appropriate.
12.16 Las áreas de almacenamiento deberían estar diseñadas o adaptadas para garantizar buenas condiciones de almacenamiento. En especial, deberían estar limpias, secas, bien iluminadas y mantenidas en límites de temperatura aceptables. Si se requieren condiciones especiales de almacenamiento (ej: de temperatura o humedad), éstas deberían ser proporcionadas, controladas, monitoreadas y registradas donde sea apropiado. 12.17 Receiving and dispatch bays should be separated and protect materials and products from the weather. Receiving areas should be designed and equipped to allow containers of incoming materials to be cleaned if necessary before storage. 12.17 Los galpones de recepción y despacho deberían estar separados y ofrecer protección a los materiales y productos del clima. Las áreas de recepción deberían estar diseñadas y equipadas para permitir la limpieza, si fuese necesaria, de los contenedores de materiales entrantes antes de ser almacenados. 12.18 Where quarantine status is ensured by storage in separate areas, these areas must be clearly marked and their access restricted to authorized personnel. Any system replacing the physical quarantine should give equivalent security. 12.18 Donde el estado de cuarentena se asegure mediante el almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estar claramente señalizadas y su acceso debe ser restringido al personal autorizado. Cualquier sistema que reemplace la cuarentena física debería proporcionar una seguridad equivalente. 12.19 Segregation should be provided for the storage of rejected, recalled, or returned materials or products. 12.19 Debería proporcionarse una segregación para el almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados o devueltos. 12.20 Highly active and radioactive materials, narcotics, other dangerous drugs, and substances presenting special risks of abuse, fire or explosion should be stored in safe and secure areas. 12.20 Los materiales altamente activos o radiactivos, narcóticos u otras drogas peligrosas, y sustancias que presenten especial riesgo de abuso, incendio o explosión deberían ser almacenados en áreas seguras y a salvo. 12.21 Printed packaging materials are considered critical to the conformity of the pharmaceutical product to its labelling and special attention should be paid to sampling and the safe and secure storage of these materials. 12.21 Los materiales impresos de empaque son considerados críticos respecto a la conformidad del producto farmacéutico que será etiquetado, y debería prestarse especial atención al muestreo y el almacenamiento seguro y a salvo de estos materiales. 12.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. (If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross contamination.) 12.22 Normalmente, debería haber un área separada de muestreo de materias primas. (Si el muestreo se realiza en el área de almacenamiento, éste debería conducirse de tal manera que prevenga la contaminación o contaminación cruzada). Weighing areas Áreas de pesaje
12.23 The weighing of starting materials and the estimation of yield by weighing should be carried out in separate weighing areas designed for that use, for example with provisions for dust control. Such areas may be part of either storage or production areas. 12.23 El pesaje de las materias primas y la estimación del rendimiento por pesaje debería llevarse a cabo en áreas de pesaje separadas diseñadas para ese uso, por ejemplo con previsiones para el control de polvo. Tales áreas pueden formar parte tanto de las áreas de producción como de las áreas de almacenamiento. Production areas Áreas de producción
12.24 In order to minimize the risk of a serious medical hazard due to cross-contamination, dedicated and self-contained facilities must be available for the production of particular pharmaceutical products, such as highly sensitizing materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. live microorganisms). The production of certain other highly active products, such as some antibiotics, hormones, cytotoxic substances and certain non-pharmaceutical products, should not be conducted in the same facilities. In exceptional cases, the principle of
campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations (including cleaning validation) are made. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of pharmaceutical products. 12.24 A efectos de minimizar el riesgo de un peligro médico serio debido a la contaminación cruzada, se debe disponer de instalaciones auto contenidas y específicas para la producción de productos farmacéuticos particulares, como por ejemplo, materiales altamente sensibilizantes (ej: penicilinas), o preparados biológicos (ej: microorganismos vivos). La producción de otros productos activos determinados, como algunos antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas, y ciertos productos no farmacéuticos, no debería ser conducida en las mismas instalaciones. En casos excepcionales, el principio del trabajo en campaña en las mismas instalaciones puede ser aceptado, sólo si se toman las precauciones específicas y si las validaciones necesarias (incluyendo validación de limpieza) se llevan a cabo. La manufactura de venenos técnicos, como los pesticidas y herbicidas, no debería ser permitida en las mismas edificaciones utilizadas para la manufactura de productos farmacéuticos. 12.25 Premises should preferably be laid out in such a way as to allow the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and to the requisite cleanliness levels. 12.25 Las edificaciones deberían, preferentemente, tener una disposición tal que permitan que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas con un orden lógico que corresponda a la secuencia de las operaciones y a los niveles de limpieza requeridos. 12.26 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimize the risk of confusion between different pharmaceutical products or their components, to avoid cross contamination, and to minimize the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps. 12.26 La adecuación del espacio de almacenamiento en proceso y de trabajo debería permitir el posicionamiento ordenado y lógico de los materiales y el equipamiento de tal manera que minimice el riesgo de confusión entre diferentes productos farmacéuticos o sus componentes, que evite la contaminación cruzada, y que minimice el riesgo de omisión o aplicación errónea de cualquiera de los pasos de control o manufactura. 12.27 Where starting and primary packaging materials and intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth and free from cracks and open joints, should not shed particulate matter, and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection. 12.27 Cuando las materias primas y los materiales iniciales de empaque y productos intermedios o a granel se encuentren expuestos al medio ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deberían ser lisas y libres de grietas y junturas abiertas, no deberían esparcir material de partículas y deberían permitir una limpieza fácil y efectiva y, si fuese necesario, desinfección. 12.28 Pipework, light fittings, ventilation points and other services should be designed and sited to avoid the creation of recesses that are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas. 12.28 El entramado de tuberías, los arreglos lumínicos, los puntos de ventilación y otros servicios deberían estar diseñados y ubicados para evitar la creación de huecos que sean difíciles de limpiar. Para propósitos de mantenimiento, éstos deberían ser lo más accesibles que se pueda desde fuera de las áreas de manufactura. 12.29 Drains should be of adequate size and designed and equipped to prevent back-flow. Open channels should be avoided where possible, but if they are necessary they should be shallow to facilitate cleaning and disinfections. 12.29 Los desagües deberían tener un tamaño apropiado y estar diseñados y equipados para impedir el reflujo. Los canales abiertos deberían ser evitados dentro de lo posible, pero si fuesen necesarios, éstos deberían ser poco profundos para facilitar su limpieza y desinfección. 12.30 Production areas should be effectively ventilated, with air control facilities (including filtration of air to a sufficient level to prevent contamination and cross-contamination, as well as control of temperature and, where necessary, humidity) appropriate to the products handled, to the operations undertaken and to the external environment. These areas should be regularly monitored during both production and non-production periods to ensure compliance with their design specifications.
12.30 Las áreas de producción deberían estar efectivamente ventiladas, con instalaciones de control de aire (incluyendo una suficiente filtración de aire para prevenir la contaminación y la contaminación cruzada, así como un control de la temperatura y, donde sea necesario, humedad) apropiadas para los productos manejados, las operaciones realizadas y el medio ambiente externo. Éstas áreas deberían ser regularmente monitoreadas tanto durante los períodos de producción como los período de no producción para asegurar que cumplan con sus especificaciones de diseño. 12.31 Premises for the packaging of pharmaceutical products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross contamination. 12.31 Las edificaciones destinadas al empaque de productos farmacéuticos deberían estar específicamente diseñadas y dispuestas de tal manera que eviten mezclas o contaminación cruzada. 12.32 Production areas should be well lit, particularly where visual on-line controls are carried out. 12.32 Las áreas de producción deberían estar bien iluminadas, particularmente donde se llevan a cabo controles visuales en línea. Quality control areas Áreas de control de calidad
12.33 Quality control laboratories should be separated from production areas. Areas where biological, microbiological or radioisotope test methods are employed should be separated from each other. 12.33 Los laboratorios de control de calidad deberían estar separados de las áreas de producción. Las áreas en las que se empleen métodos de testeo biológicos, microbiológicos o radioisotópicos deberían estar separadas entre sí. 12.34 Quality control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples, reference standards (if necessary, with cooling), solvents, reagents and records. 12.34 Los laboratorios de control de calidad deberían estar diseñados para satisfacer las operaciones que se lleven a cabo dentro de ellos. Debería proveerse del espacio suficiente para evitar mezclas y contaminación cruzada. Debería existir un espacio adecuado y suficiente para el almacenamiento de las muestras, estándares de referencia (si fuese necesario, con refrigeración), solventes, reactivos y registros. 12.35 The design of the laboratories should take into account the suitability of construction materials, prevention of fumes and ventilation. There should be separate air supply to laboratories and production areas. Separate air-handling units and other provisions are needed for biological, microbiological and radioisotope laboratories. 12.35 El diseño de los laboratorios debería tener en cuenta la adaptabilidad de los materiales de construcción, prevención de vapores y ventilación. Debería existir un sistema de suministro de aire para los laboratorios y las áreas de producción. Para los laboratorios biológicos, microbiológicos y radioisotópicos se necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y otras previsiones. 12.36 A separate room may be needed for instruments to protect them against electrical interference, vibration, contact with excessive moisture and other external factors, or where it is necessary to isolate the instruments. 12.36 Una habitación separada podría necesitarse para proteger los instrumentos de interferencia eléctrica, vibración, contacto con excesiva humedad y otros factores externos, o donde sea necesario el aislamiento. 13. Equipment 13. Equipamiento 13.1 Equipment must be located, designed, constructed, adapted, and maintained to suit the operations to be carried out. The layout and design of equipment must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and, in general, any adverse effect on the quality of products. 13.1 El equipamiento debe estar localizado, diseñado, construido, adaptado y mantenido para ajustarse a las operaciones que se llevarán a cabo. El trazado y diseño del equipamiento debe apuntar a minimizar el riesgo de errores y permitir la efectiva limpieza y mantenimiento, en orden
a evitar la contaminación cruzada, acumulación de polvo o tierra, y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los productos. 13.2 Equipment should be installed in such a way as to minimize any risk of error or of contamination. 13.2 El equipamiento debería ser instalado de tal manera que minimice cualquier riesgo de error o de contaminación. 13.3 Fixed pipework should be clearly labelled to indicate the contents and, where applicable, the direction of flow. 13.3 Las tuberías reparadas deben ser claramente etiquetadas para indicar los contenidos y, donde sea posible, la dirección del flujo. 13.4 All service pipings and devices should be adequately marked and special attention paid to the provision of non-interchangeable connections or adaptors for dangerous gases and liquids. 13.5 Todas las tuberías y dispositivos de servicios deberían estar adecuadamente marcados y debería prestarse especial atención a la provisión de conexiones no intercambiables o adaptadores para gases y líquidos peligrosos. 13.5 Balances and other measuring equipment of an appropriate range and precision should be available for production and control operations and should be calibrated on a scheduled basis. 13.5 Debería disponerse de balanzas y otros equipos de medición precisos y de rango apropiado para la producción y las operaciones de control y debería establecerse un cronograma para su calibración. 13.6 Production equipment should be thoroughly cleaned on a scheduled basis. 13.6 Debería haber un cronograma para la limpieza completa del equipamiento de producción. 13.7 Laboratory equipment and instruments should be suited to the testing procedures undertaken. 13.7 El equipamiento de laboratorio y los instrumentos deberían estar ajustados a los procedimientos de testeo que llevan a cabo. 13.8 Washing, cleaning and drying equipment should be chosen and used so as not to be a source of contamination. 13.8 El equipo de lavado, limpieza y secado debería ser escogido y utilizado de tal manera que no se convierta en una fuente de contaminación. 13.9 Production equipment should not present any hazard to the products. The parts of the production equipment that come into contact with the product must not be reactive, additive, or absorptive to an extent that would affect the quality of the product. 13.9 El equipo de producción no debería representar ningún peligro para los productos. Las partes del equipo de producción que entran en contacto con el producto no deben ser reactivas, aditivas o absorbentes al punto que afecten la calidad del producto. 13.10 Defective equipment should be removed from production and quality control areas. If this is not possible, it should be clearly labelled as defective to prevent use. 13.10 El equipo defectuoso debería ser removido de la producción y las áreas de control de calidad. Si esto no es posible, debería estar claramente identificado como defectuoso para prevenir su uso. 13.11 Closed equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used or equipment is opened, precautions should be taken to minimize contamination. 13.11 Equipos cerrados deberían ser utilizados cuando sea apropiado. Donde se use equipo abierto o donde se abra el equipo, deberían tomarse precauciones para minimizar la contaminación. 13.12 Non-dedicated equipment should be cleaned according to validated cleaning procedures between production of different pharmaceutical products to prevent cross-contamination. 13.12 Los equipos que no son de dedicación exclusiva deberían ser limpiados de acuerdo a los procedimientos validados de limpieza entre la producción de productos farmacéuticos diferentes para prevenir la contaminación cruzada. 13.13 Current drawings of critical equipment and support systems should be maintained. 13.13 Deberían mantenerse registros actualizados del equipamiento crítico y los sistemas de apoyo. 14. Materials 14. Materiales 14.1 Principle. The main objective of a pharmaceutical plant is to produce finished products for patients’ use from a combination of materials (starting and packaging).
14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacéutica es producir productos finales para el uso de los pacientes a partir de una combinación de materiales (materias primas y de empaque). 14.2 Materials include starting materials, packaging materials, gases, solvents, process aids, reagents and labelling materials. 14.2 Los materials incluyen a las materias primas, materiales de empaque, gases, solventes, soportes de proceso, reactivos y materiales de etiquetado. General En General
14.3 No materials used for operations such as cleaning, lubrication of equipment and pest control, should come into direct contact with the product. Where possible, such materials should be of a suitable grade (e.g. food grade) to minimize health risks. 14.3 Ningún material utilizado en operaciones como limpieza, lubricación de equipos y control de pestes, debería entrar en contacto directo con el producto. Donde fuere posible, tales materiales deberían ser de un tipo adecuado (ej: comestibles) para minimizar los riesgos sobre la salud. 14.4 All incoming materials and finished products should be quarantined immediately after receipt or processing, until they are released for use or distribution. 14.4 Todos los materiales entrantes y productos finales deberían entrar inmediatamente en cuarentena luego de su recepción o procesamiento, hasta ser liberados para su uso o distribución. 14.5 All materials and products should be stored under the appropriate conditions established by the manufacturer and in an orderly fashion to permit batch segregation and stock rotation by a first expire, first-out rule. 14.5 Todos los materiales y productos deberían ser almacenados bajo las condiciones apropiadas establecidas por el fabricante y de manera ordenada para permitir la segregación de los lotes y la rotación del stock mediante una regla basada en que los primeros en expirar sean los primeros en salir. 14.6. Water used in the manufacture of pharmaceutical products should be suitable for its intended use. 14.6 El agua usada en la manufactura de productos farmacéuticos debería ser apropiada para el uso que se le dé. Starting materials Materias primas
14.7 The purchase of starting materials is an important operation that should involve staff who have a particular and thorough knowledge of the products and suppliers. 14.7 La obtención de materias primas es una operación importante que debería involucrar a un personal que tenga un particular y acabado conocimiento de los productos y los proveedores. 14.8 Starting materials should be purchased only from approved suppliers and, where possible, directly from the producer. It is also recommended that the specifications established by the manufacturer for the starting materials be discussed with the suppliers. It is of benefit that all critical aspects of the production and control of the starting material in question, including handling, labelling and packaging requirements as well as complaints and rejection procedures, are contractually agreed between the manufacturer and the supplier. 14.8 Las materias primas deberían ser obtenidas sólo de proveedores autorizados y, donde fuese posible, directamente del productor. También se recomienda que las especificaciones establecidas por el productor para las materias primas sean discutidas con los proveedores. Es beneficioso que todos los aspectos críticos de la producción y el control de las materias primas en cuestión, incluyendo los requerimientos sobre el manejo, etiquetado y empaque, así como los procedimientos de reclamos y rechazos, sean acordados entre el fabricante y el proveedor por contrato. 14.9 For each consignment, the containers should be checked for at least integrity of package and seal and for correspondence between the order, the delivery note, and the supplier’s labels.
14.9 Para cada pedido, los contenedores deberían ser revisados al menos para comprobar la integridad del empaque y sello y la correspondencia entre la orden, la nota de entrega, y las etiquetas del proveedor. 14.10 All incoming materials should be checked to ensure that the consignment corresponds to the order. Containers should be cleaned where necessary and labeled, if required, with the prescribed information. Where additional labels are attached to containers, the original information should not be lost.
14.10 Todos los materiales entrantes deberían ser revisados para asegurar que el pedido se corresponde con la orden. Los contenedores deberían ser limpiados donde fuere necesario y etiquetados, si fuese requerido, con la información prescripta. No se debe perder la información original de las etiquetas adicionales adheridas al contenedor. 14.11 Damage to containers and any other problem that might adversely affect the quality of a material should be recorded and reported to the quality control department and investigated. 14.11 El daño de los contenedores y cualquier otro problema que pueda afectar adversamente la calidad de un material debería ser registrado y reportado al departamento de control de calidad e investigado. 14.12 If one delivery of material is made up of different batches, each batch must be considered as separate for sampling, testing and release. 14.12 Si una partida de material está compuesta de diferentes lotes, cada lote debe ser considerado por separado para muestreo, testeo y liberación. 14.13 Starting materials in the storage area should be appropriately labeled. Labels should bear at least the following information: 14.13 Las materias primas en el área de almacenamiento deberían estar apropiadamente etiquetadas. Las etiquetas deberían portar al menos la siguiente información: (a) the designated name of the product and the internal code reference where applicable; (b) the batch number given by the supplier and, on receipt, the control or batch number given by the manufacturer, if any, documented so as to ensure traceability; (c) the status of the contents (e.g. on quarantine, on test, released, rejected, returned, recalled); (d) where appropriate, an expiry date or a date beyond which retesting is necessary. (a) el nombre designado para el producto y el código de referencia interno, donde fuese aplicable; (b) el número de lote dado por el proveedor y, una vez recibido, el número de control o lote dado por el comprador, si se le dio alguno, documentado de tal manera que facilite su posibilidad de rastreo; (c) el estado del contenido (ej: en cuarentena, en prueba, liberado, rechazado, devuelto, retirado); (d) donde fuere apropiado, una fecha de vencimiento o una fecha pasada la cual sea necesario un nuevo testeo. When fully validated computerized storage systems are used, not all of the above information need be in a legible form on the label. Cuando se usen sistemas computarizados de almacenamiento completamente validados, no toda la información de arriba necesita estar en una forma legible en la etiqueta. 14.14 There should be appropriate procedures or measures to ensure the identity of the contents of each container of starting material. Bulk containers from which samples have been drawn should be identified. 14.14 Deberían haber procedimientos apropiados o medidas para asegurar la identidad de los contenidos de cada contenedor de material prima. Los contenedores a granel de los que se hayan tomado muestras deberían estar identificados. 14.15 Only starting materials released by the quality control department and within their shelf-life should be used. 14.15 Sólo deberían ser utilizadas las materias primas liberadas por el departamento de control de calidad, y dentro de su tiempo de vida útil. 14.16 Starting materials should be dispensed only by designated persons, following a written procedure, to ensure that the correct materials are accurately weighed or measured into clean and properly labeled containers. 14.16 Las materias primas deberían ser distribuidas sólo por personas designadas, siguiendo un procedimiento por escrito, para asegurar que los materiales correctos sean pesados con precisión o medidos dentro de contenedores limpios y propiamente etiquetados. 14.17 Each dispensed material and its weight or volume should be independently checked and the check recorded. 14.17 Cada material distribuido y su peso o volumen debería ser chequeado independientemente, y el chequeo debería ser registrado. 14.18 Materials dispensed for each batch of the final product should be kept together and conspicuously labeled as such.
14.18 Los materiales distribuidos para cada lote de producto final deberían ser mantenidos juntos y visiblemente etiquetados como tales. Packaging materials Materiales de empaque
14.19 The purchase, handling and control of primary and printed packaging materials should be as for starting materials. 14.19 La obtención, manejo y el control de materiales primarios e impresos de empaque debería ser el mismo que las materias primas. 14.20 Particular attention should be paid to printed packaging materials. They should be stored in secure conditions so as to exclude the possibility of unauthorized access. Roll feed labels should be used wherever possible. Cut labels and other loose printed materials should be stored and transported in separate closed containers so as to avoid mix-ups. Packaging materials should be issued for use only by designated personnel following an approved and documented procedure. 14.20 Debería prestarse particular atención a los materiales impresos de empaque. Éstos deberían ser almacenados en condiciones seguras de manera que se excluya la posibilidad de acceso no autorizado. Las etiquetas en rollos deberían ser utilizadas en lo posible. Las etiquetas cortadas y cualquier material impreso suelto deberían ser almacenados y transportados en contenedores separados y cerrados de manera que se eviten las mezclas. El uso de los materiales de empaque debería ser permitido sólo a personas designadas siguiendo un procedimiento probado y documentado. 14.21 Each delivery or batch of printed or primary packaging material should be given a specific reference number or identification mark. 14.21 Cada partida o lote de material primario o impreso de empaque debería tener un número específico de referencia o marca identificatoria. 14.22 Outdated or obsolete primary packaging material or printed packaging material should be destroyed and its disposal recorded. 14.22 El material primario de empaque o el material impreso de empaque que sea anticuado u obsoleto debería ser destruido y su desecho registrado. 14.23 All products and packaging materials to be used should be checked on delivery to the packaging department for quantity, identity and conformity with the packaging instructions. 14.23 Todos los productos y los materiales de empaque que vayan a ser usados deberían ser chequeados al momento de su entrega por el departamento de empaque, verificando cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de empaque. Intermediate and bulk products Productos intermedios y a granel
14.24 Intermediate and bulk products should be kept under appropriate conditions. 14.24 Los productos intermedios y a granel deberían ser mantenidos bajo condiciones apropiadas. 14.25 Intermediate and bulk products purchased as such should be handled on receipt as though they were starting materials. 14.25 Los productos intermedios y a granel obtenidos como tales deberían ser manejados en el momento de su recepción como si fueran materias primas. Finished products Productos finales
14.26 Finished products should be held in quarantine until their final release, after which they should be stored as usable stock under conditions established by the manufacturer. 14.26 Los productos finales deberían ser mantenidos en cuarentena hasta su liberación final, luego de la cual deberían ser almacenados como stock disponible bajo las condiciones establecidas por el fabricante. 14.27 The evaluation of finished products and the documentation necessary for release of a product for sale are described in section 17, “Good practices in quality control”.
14.27 La evaluación de los productos finales y la documentación necesaria para la liberación de un producto para su venta son descritas en la sección 17, “Buenas prácticas de control de calidad”. Rejected, recovered, reprocessed and reworked materials Materiales rechazados, recuperados, reprocesados o retrabajados
14.28 Rejected materials and products should be clearly markedas such and stored separately in restricted areas. They should either be returned to the suppliers or, where appropriate, reprocessed or destroyed in a timely manner. Whatever action is taken should be approved by authorized personnel and recorded.
14.28 Los materials y productos rechazados deberían estar claramente identificados como tales, y almacenados separadamente en áreas restringidas. Éstos deberían o bien ser devueltos a los proveedores, o bien, donde sea apropiado, reprocesados o destruidos de manera oportuna. Cualquiera sea la acción que se tome, debería ser aprobada por personal autorizado y registrada. 14.29 The reworking or recovery of rejected products should be exceptional. It is permitted only if the quality of the final product is not affected, if the specifications are met, and if it is done in accordance with a defined and authorized procedure after evaluation of the risks involved. A record should be kept of the reworking or recovery. A reworked batch should be given a new batch number. 14.29 El retrabajado o la recuperación de productos rechazados debería se excepcional. Sólo se permite si la calidad del producto final no es afectada, si se cumplen con las especificaciones, y si se lleva a cabo de acuerdo a un procedimiento definido y autorizado luego de una evaluación de los riesgos envueltos. Debería mantenerse un registro para el retrabajado o la recuperación. A un lote retrabajado debería asignársele un nuevo número de lote. 14.30 The introduction of all or part of earlier batches, conforming to the required quality, into a batch of the same product at a defined stage of manufacture should be authorized beforehand. This recovery should be carried out in accordance with a defined procedure after evaluation of the risks involved, including any possible effect on shelf life. The recovery should be recorded. 14.30 La introducción de todo o parte de lotes anteriores, que coincidan en sus calidades requeridas, en un lote del mismo producto en un estadio de la manufactura definido debería estar autorizado de antemano. 14.31 The need for additional testing of any finished product that has been reprocessed, reworked or into which a recovered product has been incorporated, should be considered by the quality control department. 14.31 La necesidad de testeos adicionales de cualquier producto final que haya sido reprocesado, retrabajado o en el que se haya incorporado un producto recuperado, debería ser considerado por el departamento de control de calidad. Recalled products Productos retirados
14.32 Recalled products should be identified and stored separately in a secure area until a decision is taken on their fate. The decision should be made as soon as possible. 14.32 Los productos retirados deberían ser identificados y almacenados separadamente en un área segura hasta que se tome una decisión sobre su destino. Esta decisión debería tomarse lo antes posible. Returned goods Productos devueltos
14.33 Products returned from the market should be destroyed unless it is certain that their quality is satisfactory; in such cases they may be considered for resale or relabelling, or alternative action taken only after they have been critically assessed by the quality control function in accordance with a written procedure. The nature of the product, any special storage conditions it requires, its condition and history, and the time elapsed since it was issued should all be taken into account in this assessment. Where any doubt arises over the quality of the product, it should not be considered suitable for reissue or reuse. Any action taken should be appropriately recorded. 14.33 Los productos devueltos del mercado deberían ser destruidos, a menos que sea seguro que su calidad es satisfactoria, en tales casos éstos podrían ser considerados para la reventa o el reetiquetado, o acción alternativa tomada sólo después de que hayan sido críticamente evaluados por la función de control de calidad de acuerdo con un procedimiento por escrito. La naturaleza del producto, cualquier condición especial de almacenamiento que requiera, su condición e historia, y el tiempo transcurrido desde que fue enviado deberían ser tomados en cuenta en esta evaluación. Si surge cualquier duda sobre la calidad del producto, éste no debería ser considerado como apto para el reenvío o reutilización. Cualquier acción que se tome, debería ser apropiadamente registrada. Reagents and culture media Reactivos y medios de cultivo
14.34 There should be records for the receipt and preparation of reagents and culture media. 14.34 Deberían haber registros de la recepción y preparación de reactivos y medios de cultivo. 14.35 Reagents made up in the laboratory should be prepared according to written procedures and appropriately labeled. The label should indicate the concentration, standardization factor, shelf-
life, the date when re-estandardization is due, and the storage conditions. The label should be signed and dated by the person preparing the reagent. 14.35 Los reactivos creados en el laboratorio deberían ser preparados de acuerdo a procedimientos por escrito y apropiadamente etiquetados. La etiqueta debería indicar la concentración, el factor de estandarización, tiempo de vida útil, la fecha en la que se realizará la re-estandarización, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debería estar firmada y fechada por la persona que preparó el reactivo. 14.36 Both positive and negative controls should be applied to verify the suitability of culture media each time they are prepared and used. The size of the inoculum used in positive controls should be appropriate to the sensitivity required. 14.36 Los controles, ya sean positivos o negativos deberían ser aplicados para verificar la aptitud de los medios de cultivo cada vez que sean preparados y utilizados. El tamaño del inoculador utilizado en controles positivos debería ser apropiado a la sensibilidad requerida. Reference standards Estándares de referencia
14.37 Whenever official reference standards exist, these should preferably be used. 14.37 Siempre que existan estándares de referencia oficiales, éstos deberían preferentemente ser utilizados. 14.38 Official reference standards should be used only for the purpose described in the appropriate monograph. 14.38 Los estándares de referencia oficiales deberían ser utilizados sólo con el propósito descrito en la monografía apropiada. 14.39 Reference standards prepared by the producer should be tested, released and stored in the same way as official standards. They should be kept under the responsibility of a designated person in a secure area. 14.39 Los estándares de referencia preparados por el productor deberían ser testeados, liberados y almacenados de la misma forma que los estándares oficiales. Éstos deberían se mantenidos bajo la responsabilidad de una persona designada en un área segura. 14.40 Secondary or working standards may be established by the application of appropriate tests and checks at regular intervals to ensure standardization. 14.40 Los estándares secundarios o de trabajo pueden ser establecidos mediante la aplicación de pruebas apropiadas y chequeos en intervalos regulares para asegurar la estandarización. 14.41 Reference standards should be properly labeled with at least the following information: 14.41 Los estándares de referencia debería ser apropiadamente etiquetados con al menos la siguiente información: (a) name of the material; (b) batch or lot number and control number; (c) date of preparation; (d) shelf-life; (e) potency; (f) storage conditions. (a) nombre del material; (b) número de tanda o lote y número de control; (c) fecha de preparación; (d) tiempo de vida útil; (e) potencia; (f) condiciones de almacenamiento. 14.42 All in-house reference standards should be standardized against an official reference standard, when available, initially and at regular intervals thereafter. 14.42 Todos los estándares de referencia domésticos deberían ser estandarizados contra un estándar de referencia oficial, cuando estuviera disponible, inicialmente y a intervalos regulares en lo sucesivo. 14.43 All reference standards should be stored and used in a manner that will not adversely affect their quality. 14.43 Todos los estándares de referencia deberían ser almacenados y utilizados de tal manera que no afecte adversamente su calidad. Waste materials
Materiales de desecho
14.44 Provision should be made for the proper and safe storage of waste materials awaiting disposal. Toxic substances and flammable materials should be stored in suitably designed, separate, enclosed cupboards, as required by national legislation. 14.44 Deberían tomarse precauciones para el almacenamiento apropiado y seguro de materiales de desecho en espera de su disposición. Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables deberían ser almacenados en alacenas aptas en diseño, separadas y cerradas, como lo requiere la legislación nacional. 14.45 Waste material should not be allowed to accumulate. It should be collected in suitable receptacles for removal to collection points outside the buildings and disposed of safely and in a sanitary manner at regular and frequent intervals. 14.45 No debería permitirse la acumulación del material de desecho. Éste debería se recolectado en receptáculos aptos para su remoción en los puntos de recolección fuera de los edificios y recogidos de manera segura e higiénica en intervalos regulares y frecuentes. Miscellaneous Miscelánea
14.46 Rodenticides, insecticides, fumigating agents and sanitizing materials should not be permitted to contaminate equipment, starting materials, packaging materials, in-process materials or finished products. 14.46 No debería permitirse que los raticidas, insecticidas, agentes de fumigación y materiales de sanitación contaminen el equipamiento, materias primas, materiales de empaque, materiales en proceso o productos finales. 15. Documentation 15. Documentación 15.1 Principle . Good documentation is an essential part of the quality assurance system and, as such, should exist for all aspects of GMP. Its aims are to define the specifications and procedures for all materials and methods of manufacture and control; to ensure that all personnel concerned with manufacture know what to do and when to do it; to ensure that authorized persons have all the information necessary to decide whether or not to release a batch of a drug for sale, to ensure the existence of documented evidence, traceability, and to provide records and an audit trail that will permit investigation. It ensures the availability of the data needed for validation, review and statistical analysis. The design and use of documents depend upon the manufacturer. In some cases some or all of the documents described below may be brought together, but they will usually be separate. 15.1 Principio. La buena documentación es una parte esencial del sistema de Aseguramiento de la Calidad y, como tal, debería existir para todos los aspectos de las BPM. Sus objetivos son definir las especificaciones y procedimientos para todos los materiales y métodos de manufactura y control; asegurar que todo el personal involucrado en la manufactura sepa qué hacer y cuándo hacerlo; asegurar que las personas autorizadas tengan toda la información necesaria para decidir si corresponde o no liberar un lote de una droga para la venta, asegurar la existencia de evidencia documentada, posibilidad de rastreo, y proveer registros y rastros de auditoria que posibiliten la investigación. Ésta asegura la disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y análisis estadístico. El diseño y la utilización de los documentos dependen de fabricante. En algunos casos algunos o todos los documentos descritos más abajo pueden juntarse, pero usualmente estarán por separado. General General
15.2 Documents should be designed, prepared, reviewed and distributed with care. They should comply with the relevant parts of the manufacturing and marketing authorizations. 15.2 Los documentos deberían estar diseñados, preparados, revisados y distribuidos con cuidado. Éstos deberían cumplir con las partes relevantes de las autorizaciones de venta y manufactura. 15.3 Documents should be approved, signed and dated by the appropriate responsible persons. No document should be changed without authorization and approval. 15.3 Los documentos deberían ser aprobados, formados y fechados por las personas responsables apropiadas. Ningún documento debería ser cambiado sin autorización y aprobación. 15.4 Documents should have unambiguous contents: the title, nature and purpose should be clearly stated. They should be laid out in an orderly fashion and be easy to check. Reproduced
documents should be clear and legible. The reproduction of working documents from master documents must not allow any error to be introduced through the reproduction process. 15.4 Los documentos deberían tener contenidos sin ambigüedades: el título, naturaleza y propósito deberían estar claramente enunciados. Éstos deberían ser delineados de manera ordenada y ser fáciles de chequear. Los documentos reproducidos deberían ser claros y legibles. La reproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestros no debería admitir que ningún error se introduzca a través del proceso de reproducción. 15.5 Documents should be regularly reviewed and kept up to date. When a document has been revised, a system should exist to prevent inadvertent use of the superseded version. Superseded documents should be retained for a specific period of time. 15.5 Los documentos deberían ser regularmente revisados y mantenidos al día. Cuando un documento ha sido revisado, debería existir un sistema para evitar el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los documentos reemplazados deberían ser retenidos por un período de tiempo específico. 15.6 Where documents require the entry of data, these entries should be clear, legible and indelible. Sufficient space should be provided for such entries. 15.6 Cuando los documentos requieran la entrada de datos, éstas entradas deberían ser claras, legibles e indelebles. Debería proporcionarse el suficiente espacio para tales entradas. 15.7 Any alteration made to a document should be signed and dated; the alteration should permit the reading of the original information. Where appropriate, the reason for the alteration should be recorded. 15.7 Cualquier alteración hecha a un documento debería ser fechada y firmada; la alteración debería permitir la lectura de la información original. Cuando fuere apropiado, la razón de la alteración debería ser registrada. 15.8 Records should be made or completed when any action is taken and in such a way that all significant activities concerning the manufacture of pharmaceutical products are traceable. Records should be retained for at least one year after the expiry date of the finished product. 15.8 Los registros deberían estar hechos o completados cuando se tome cualquier acción, y de tal manera que haga posible rastrear todas las actividades significativas concernientes a la manufactura de productos farmacéuticos. 15.9 Data (and records for storage) may be recorded by electronic data-processing systems or by photographic or other reliable means. Master formulae and detailed standard operating procedures relating to the system in use should be available and the accuracy of the records should be checked. If documentation is handled by electronic data-processing methods, only authorized persons should be able to enter or modify data in the computer, and there should be a record of changes and deletions; access should be restricted by passwords or other means and the entry of critical data should be independently checked. Batch records stored electronically should be protected by back-up transfer on magnetic tape, microfilm, paper print-outs or other means. It is particularly important that, during the period of retention, the data are readily available. 15.9 Los datos (y registros de almacenamiento) pueden ser registrados por sistemas de procesamiento electrónico de datos o por fotografía u otros medios confiables. Las fórmulas maestras y los procedimientos de operación estándar detallados relacionados al sistema en uso deberían estar disponibles y la precisión de los registros debería ser chequeada. Si la documentación fuere manejada por métodos electrónicos de procesamiento de datos, sólo las personas autorizadas deberían poder ingresar o modificar datos en la computadora, y debería haber un registro de los cambios y anulaciones; el acceso debería estar restringido con contraseñas u otros medios y la entrada de datos críticos debería ser independientemente chequeada. Los registros de lotes guardados electrónicamente deberían estar protegidos con copias de seguridad en cintas magnéticas, microfilm, impresiones en papel u otros medios. Es particularmente importante que, durante el período de retención, los datos estén prontamente disponibles. Documents required Documentos requeridos Labels Etiquetas
15.10 Labels applied to containers, equipment or premises should be clear, unambiguous and in the company’s agreed format. It is often helpful in addition to the wording on the labels to use
colors to indicate status (e.g. quarantined, accepted, rejected, clean).
15.10 Las etiquetas aplicadas a contenedores, equipamientos o edificaciones deberían ser claras, sin ambigüedades y en el formato que la compañía haya acordado. A menudo es últil agregar colores para indicar el estado (ej: en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio) a la parte escrita en las etiquetas. 15.11 All finished drug products should be identified by labelling, as required by the national legislation, bearing at least the following information: 15.11 Todos los productos o drogas finales deberían estar identificados por su etiquetado, como lo requiere la legislación nacional, por tanto al menos la siguiente información: (a) the name of the drug product; (b) a list of the active ingredients (if applicable, with the INNs), showing the amount of each present and a statement of the net contents (e.g. number of dosage units, weight, volume); (c) the batch number assigned by the manufacturer; (d) the expiry date in an uncoded form; (e) any special storage conditions or handling precautions that may be necessary; (f) directions for use, and warnings and precautions that may be necessary; (g) the name and address of the manufacturer or the company or the person responsible for placing the product on the market. (a) el nombre del producto o droga; (b) la lista de ingredientes activos (si fuese posible, con los INNs), mostrando la cantidad que presenta de uno y el enunciado de los contenidos netos (ej: número de unidades de dosificación, peso, volumen); (c) el número de lote asignado por el fabricante; (d) la fecha de vencimiento en su forma descodificada; (e) cualquier condición especial de almacenamiento o precauciones de uso que puedan ser necesarios; (f) instrucciones de uso y advertencias y precauciones que puedan ser necesarias; (g) el nombre y la dirección del fabricante o la compañía o la persona responsable de poner el producto en el mercado. 15.12 For reference standards, the label and/or accompanying document should indicate potency or concentration, date of manufacture, expiry date, date the closure is first opened, storage conditions and control number, as appropriate. 15.12 Para los estándares de referencia, la etiqueta y/o la documentación acompañante debería indicar la potencia o concentración, fecha de manufactura, fecha de vencimiento, fecha en la que el envase fue abierto por primera vez, condiciones de almacenamiento y número de control, como sea apropiado. Specifications and testing procedures Especificaciones y procedimientos de testeo 15.13 Testing procedures described in documents should be validated in the context of available facilities and equipment before they are adopted for routine testing. 15.13 Los procedimientos de testeo en los documentos deberían estar validados en el contexto de las instalaciones disponibles y equipamiento antes de que sean adoptadas para el testeo de rutina. 15.14 There should be appropriately authorized and dated specifications, including tests on identity, content, purity and quality, for starting and packaging materials and for finished products; where appropriate, they should also be available for intermediate or bulk products. Specifications for water, solvents and reagents (e.g. acids and bases) used in production should be included. 15.14 Deberían haber especificaciones apropiadamente autorizadas y fechadas, incluyendo testeos sobre la identidad, contenido, pureza y calidad, para materias primas y de empaque y para los productos finales; cuando fuere apropiado, también deberían estar disponibles para productos intermedios o a granel. Deberían incluirse especificaciones para el agua, solventes, reactivos (ej: ácidos y bases) utilizados en la producción. 15.15 Each specification should be approved, signed and dated, and maintained by quality control, quality assurance unit or documentation center. Specifications for starting materials, intermediates, and bulk, finished products and packaging materials are referred to in sections 15.18 – 15.21. 15.15 Cada especificación debería ser aprobada, firmada y fechada, y mantenida por control de calidad, la unidad de Aseguramiento de la Calidad o en el centro de documentación. Las
especificaciones para los productos finales y materiales de empaque son tratados en las secciones 15.18- 15.21. 15.16 Periodic revisions of the specifications may be necessary to comply with new editions of the national pharmacopoeia or other official compendia. 15.16 Pueden ser necesarias revisiones periódicas de las especificaciones para cumplir con las nuevas ediciones de farmacopea nacional u otros compendios oficiales. 15.17 Pharmacopoeias, reference standards, reference spectra and other reference materials should be available in the quality control laboratory. 15.17 Las farmacopeas, estándares de referencia, espectros de referencia y otros materiales de referencia deberían estar disponibles en laboratorio de control de calidad. Specifications for starting and packaging materials Especificaciones para materias primas y de empaque 15.18 Specifications for starting, primary and printed packaging materials should provide, if applicable, a description of the materials, including: 15.18 Las especificaciones para las materias primas, primarias de empaque e impresas de empaque deberían proveer, si fueses posible, una descripción de los materiales, incluyendo: (a) the designated name (if applicable, the INN) and internal code reference; (b) the reference, if any, to a pharmacopoeial monograph; (c) qualitative and quantitative requirements with acceptance limits. Depending on the company’s practice other data may be added to the specification, such as:
(a) the supplier and the original producer of the materials; (b) a specimen of printed materials; (c) directions for sampling and testing, or a reference to procedures; (d) storage conditions and precautions; (e) the maximum period of storage before re-examination. (a) el nombre designado (cuando fuere posible, el INN) y el código de referencia interno; (b) la referencia, su hubiere alguna, a la monografía farmacopeica; (c) requerimientos cualitativos y cuantitativos con sus límites de tolerancia. Dependiendo de la práctica de la compañía, otros datos pueden ser agregados a la especificación, tales como: (a) el proveedor y el productor original de los materiales; (b) un espécimen de material impreso; (c) instrucciones para el muestreo y testeo, o una referencia a los procedimientos; (d) condiciones de almacenamiento; (e) el período máximo de almacenamiento antes de la reexaminación. Packaging material should conform to specifications, and should be compatible with the material and/or with the drug product it contains. The material should be examined for compliance with the specification, and for defects as well as for the correctness of identity markings. El material de empaque debería estar en conformidad con las especificaciones, y debería ser compatible con el material y/o con el producto o droga que contiene. El material debería ser examinado para ver si cumple con la especificación, así como por defectos y la exactitud de las marcas de identidad. 15.19 Documents describing testing procedures should state the required frequency for reassaying each starting material, as determined by its stability. 15.19 Los documentos que describen procedimientos de testeo deberían enunciar la frecuencia requerida para re analizar cada materia prima, como lo determine su estabilidad. Specifications for intermediate and bulk products Especificaciones para productos intermedios y a granel 15.20 Specifications for intermediate and bulk products should be available. The specifications should be similar to specifications for starting materials or for finished products, as appropriate. 15.20 Las especificaciones para productos intermedios y a granel deberían estar disponibles. Las especificaciones deberían ser similares a las especificaciones para las materias primas o para productos finales, como fuere apropiado. Specifications for finished products Especificaciones para productos finales 15.21 Specifications for finished products should include: 15.21 Las especificaciones para productos finales deberían incluir: (a) the designated name of the product and the code reference, where applicable;
(b) the designated name(s) of the active ingredient(s) (if applicable, with the INN(s)); (c) the formula or a reference to the formula; (d) a description of the dosage form and package details; (e) directions for sampling and testing or a reference to procedures; (f) the qualitative and quantitative requirements, with acceptance limits; (g) the storage conditions and precautions, where applicable; (h) the shelf-life. (a) el nombre designado del producto y el código de referencia, donde sea aplicable; (b) el/los nombre/s designado/s del/los ingrediente/s activo/s (si fuese posible, con los INN/s); (c) la fórmula o una referencia a la fórmula; (d) una descripción de la forma de dosificación y detalles del envase; (e) instrucciones para muestreo y testeo o una referencia a los procedimientos; (f) los requerimientos cualitativos y cuantitativos, con los límites de tolerancia; (g) las condiciones de almacenamiento y precauciones, donde sea aplicable; (h) el tiempo de vida en estanterías. Master formulae Fórmula maestra 15.22 A formally authorized master formula should exist for each product and batch size to be manufactured. 15.22 Debería existir una formula maestra autorizada formalmente para cada producto y tamaño de lote que vaya a ser fabricado. 15.23 The master formula should include: 15.23 La formula maestra debería incluir: (a) the name of the product, with a product reference code relating to its specification; (b) a description of the dosage form, strength of the product and batch size; (c) a list of all starting materials to be used (if applicable, with the INNs), with the amount of each, described using the designated name and a reference that is unique to that material (mention should be made of any substance that may disappear in the course of processing); (d) a statement of the expected final yield with the acceptable limits, and of relevant intermediate yields, where applicable; (e) a statement of the processing location and the principal equipment to be used; (f) the methods, or reference to the methods, to be used for preparing and operating the critical equipment, e.g. cleaning (especially after a change in product), assembling, calibrating, sterilizing, use; (g) detailed step-wise processing instructions (e.g. checks on materials, pretreatments, sequence for adding materials, mixing times, temperatures); (h) the instructions for any in-process controls with their limits; (i) where necessary, the requirements for storage of the products, including the container, the labelling, and any special storage conditions; (j) any special precautions to be observed. (a) el nombre del producto, con un código de referencia del producto relacionado con sus especificaciones; (b) una descripción de la forma de dosificación, fuerza del producto y tamaño de lote; (c) una lista de todas las materias primas que serán utilizadas (si fuese posible, con los INNs), con la cantidad de cada una, descripta utilizando el nombre designado y una referencia que sea única para ese producto (debería mencionarse cualquier sustancia que pueda desaparecer en el curso del procesamiento); (d) un enunciado con la estimación del rendimiento final esperado y sus límites aceptables, y con los rendimientos intermedios relevantes, donde fuese posible; (e) un enunciado del lugar del procesamiento y el equipo que será utilizado; (f) los métodos, o referencia a los métodos que serán utilizados para preparar y operar el equipamiento crítico, ej. Limpieza (especialmente después de un cambio en el producto), ensamblaje, calibración, esterilización, utilización; (g) instrucciones paso por paso del procesamiento (ej: chequeos en los materiales, pretratamiento, secuencia de agregado de materiales, tiempos de mezcla, temperatura); (h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites;
(i) donde fuere necesario, los requerimientos para el almacenamiento de losproductos, incluyendo el contenedor, el etiquetado, y cualquier condición especial de almacenamiento; (j) cualquier precaución especial a ser observada. Packaging instructions Instrucciones de empaque 15.24 Formally authorized packaging instructions should exist for each product, pack size and type. These should normally include, or make reference to: 15.24 Deberían existir instrucciones de empaque formalmente autorizadas para cada producto, tamaño de envase y tipo. Éstas deberían normalmente incluir, o hacer referencia a: (a) the name of the product; (b) a description of its pharmaceutical form, strength and, where applicable, method of application; (c) the pack size expressed in terms of the number, weight or volume of the product in the final container; (d) a complete list of all the packaging materials required for a standard batch size, including quantities, sizes and types, with the code or reference number relating to the specifications for each packaging material; (e) where appropriate, an example or reproduction of the relevant printed packaging materials and specimens, indicating where the batch number and expiry date of the product have been marked; (f) special precautions to be observed, including a careful examination of the packaging area and equipment in order to ascertain the line clearance before and after packaging operations; (g) a description of the packaging operation, including any significant subsidiary operations, and equipment to be used; (h) details of in-process controls with instructions for sampling and acceptance limits. (a) el nombre del producto; (b) una descripción de su forma farmacéutica, fuerza y, donde fuese aplicable, el método de aplicación; (c) el tamaño del envase expresado en términos del número, peso o volumen del producto en su contenedor final; (d) una lista completa de todos los materiales de empaque requeridos para un tamaño de lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número de referencia relacionado con las especificaciones para cada material de empaque; (e) donde fuere relevante, un ejemplo de reproducción de los materiales de empaque impresos relevantes y los especimenes, indicando el lugar en donde ha sido marcado el número de lote y la fecha de vencimiento del producto; (f) precauciones especiales que haya que observar, incluyendo un examen cuidadoso del área de empaque y el equipamiento, con el objeto de discernir la autorización de la línea antes y después de las operaciones de empaque; (g) una descripción de la operación de empaque, incluyendo cualquier operación subsidiaria importante, y el equipamiento a ser utilizado; (h) detalles de los controles en proceso, con instrucciones para el muestreo y los límites de aceptabilidad. Batch processing records Registros de procesamiento de lote 15.25 A batch processing record should be kept for each batch processed. It should be based on the relevant parts of the currently approved specifications on the record. The method of preparation of such records should be designed to avoid errors. (Copying or validated computer programmes are recommended. Transcribing from approved documents should be avoided.) 15.25 Debería mantenerse un registro de procesamiento de lote para cada lote procesado. Éste debería basarse en las partes relevantes de las especificaciones actualmente aprobadas en el registro. El método de preparación de tales registros debería diseñarse para evitar errores. (programas de computadora de copiado o validados son recomendados. La transcripción a partir de documentos aprobados debería ser evitada.) 15.26 Before any processing begins, a check should be made that the equipment and work station are clear of previous products, documents, or materials not required for the planned process, and that the equipment is clean and suitable for use. This check should be recorded.
15.26 Antes de que comience cualquier procesamiento, debería hacerse un chequeo para verificar que el equipamiento y el lugar de trabajo están libres de productos previos, documentos, o materiales que no sean requeridos por el proceso planeado, y que el equipamiento está limpio y apto para ser utilizado. Este chequeo debería ser registrado. 15.27 During processing, the following information should be recorded at the time each action is taken, and after completion the record should be dated and signed by the person responsible for the processing operations: 15.27 Durante el procesamiento, se debería registrar la siguiente información en el momento en que cada acción se desarrolla, y luego de su finalización el registro debería ser fechado y firmado por la persona responsable de las operaciones de procesamiento: (a) the name of the product; (b) the number of the batch being manufactured; (a) el nombre del producto; (b) el número del lote que está siendo manufacturado; (c) dates and times of commencement, of significant intermediate stages, and of completion of production; (d) the name of the person responsible for each stage of production; (e) the initials of the operator(s) of different significant steps ofproduction and, where appropriate, of the person(s) whochecked each of these operations (e.g. weighing); (f) the batch number and/or analytical control number and the quantity of each starting material actually weighed (including the batch number and amount of any recovered or reprocessed material added); (g) any relevant processing operation or event and the major equipment used; (h) the in-process controls performed, the initials of the person(s) carrying them out, and the results obtained; (i) the amount of product obtained at different and pertinent stages of manufacture (yield), together with comments or explanations for significant deviations from the expected yield; (j) notes on special problems including details, with signed authorization for any deviation from the master formula. (c) fecha y hora de incio, de los estadios intermedios significativos, y de la finalización de la producción; (d) el nombre de la persona responsable de cada estadio de la producción; (e) las iniciales del/los operador/es de los diferentes pasos significativos de la producción y, donde fuere apropiado, de la/s persona/s que chequearon cada una de estas operaciones (ej: el pesaje); (f) el número de lote y/o el número de control analítico y la cantidad de cada materia prima que ha sido pesada (incluyendo el número de lote y la cantidad de cualquier material agregado que haya sido reprocesado o recuperado); (g) cualquier operación de procesamiento relevante o evento y el equipo principal que fue utilizado; (h) los controles en proceso realizados, las iniciales de las personas que los llevaron a cabo, y los resultados obtenidos; (i) la cantidad de producto obtenida en los diferentes y pertinentes estadios de la manufactura (rendimiento), junto con los comentarios o explicaciones sobre los desvíos significativos del rendimiento esperado; (j) notas sobre problemas especiales, incluyendo detalles, con autorización firmada de cualquier desvío de la fórmula maestra. Batch packaging records Registros de empaque de lotes 15.28 A batch packaging record should be kept for each batch or part batch processed. It should be based on the relevant parts of the approved packaging instructions, and the method of preparing such records should be designed to avoid errors. (Copying or validated computer programmes are recommended. Transcribing from approved documents should be avoided.) 15.28 Debería mantenerse un registro de empaque de lote para cada lote o parte de lote procesado. Éste debería basarse en las partes relevantes de las instrucciones de empaque aprobadas, y el método de preparación de tales registros debería estar diseñado para evitar errores. (programas de computadora de copiado o validados se recomiendan. La transcripción a partir de documentos aprobados debería evitarse.)
15.29 Before any packaging operation begins, checks should be made that the equipment and work station are clear of previous products, documents or materials not required for the planned packaging operations, and that equipment is clean and suitable for use. These checks should be recorded. 15.29 Antes del comienzo de cualquier operación de empaque, deberían hacerse chequeos para verificar que el equipamiento o el lugar de trabajo estén libres de productos previos, documentos o materiales que no sean requeridos por las operaciones de empaque planeadas, y que el equipamiento está limpio y es apto para su utilización. Estos chequeos deberían ser registrados. 15.30 The following information should be recorded at the time each action is taken, and the date and the person responsible should be clearly identified by signature or electronic password: 15.30 La siguiente información debería ser registrada en el momento en que cada acción se desarrolla, y la fecha y la persona responsable deberían estar claramente identificados por firma o contraseña electrónica: (a) the name of the product, the batch number and the quantity of bulk product to be packed, as well as the batch number and the planned quantity of finished product that will be obtained, the quantity actually obtained and the reconciliation; (b) the date(s) and time(s) of the packaging operations; (c) the name of the responsible person carrying out the packaging operation; (a) el nombre del producto, el número de lote y la cantidad de producto a granel que será empacado, así como el número de lote y la cantidad de producto final que se planea obtener, la cantidad efectivamente obtenida y la concordancia; (b) la/s fecha/s y hora/s de las operaciones de empaque; (c) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo la operación de empaque: (d) the initials of the operators of the different significant steps; (e) the checks made for identity and conformity with the packaging instructions, including the results of in-process controls; (f) details of the packaging operations carried out, including references to equipment and the packaging lines used, and, when necessary, the instructions for keeping the product unpacked or a record of returning product that has not been packaged to the storage area; (g) whenever possible, samples of the printed packaging materials used, including specimens bearing the approval for the printing of and regular check (where appropriate) of the batch number, expiry date, and any additional overprinting; (h) notes on any special problems, including details of any deviation from the packaging instructions, with written authorization by an appropriate person; (i) the quantities and reference number or identification of all printed packaging materials and bulk product issued, used, destroyed or returned to stock and the quantities of product obtained to permit an adequate reconciliation. (d) las iniciales de los operadores de cada uno de los pasos significativos; (e) los chequeos realizados para la identificación y conformidad con las instrucciones de empaque, incluyendo los resultados de los controles en proceso; (f) detalles de las operaciones de empaque llevadas a cabo, incluyendo referencias al equipamiento y las líneas de empaque utilizadas, y, cuando fuere necesario, las instrucciones para mantener el producto fuera de su envase o un registro de producto que ha sido devuelto sin envasar al área de almacenamiento; (g) cuando fuese posible, muestras de los materiales impresos de empaque utilizados, incluyendo especimenes que porten la aprobación de la impresión y el chequeo regular (donde sea apropiado) del número de lote, fecha de vencimiento, y cualquier sobreimpresión adicional; (h) notas sobre cualuquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desvío de las instrucciones de empaque, con la autorización por escrito de una persona apropiada; (i) las cantidades y el número de referencia o identificación de todos los materiales impresos de empaque y producto a granel que hayan sido enviados, utilizados, destruidos o devueltos al stock y las cantidades de producto obtenido para permitir una adecuada concordancia. Standard operating procedures (SOPs) and records Procedimientos estándares de operación (PEOs) y registros 15.31 Standard operating procedures and associated records of actions taken or, where appropriate, conclusions reached should be available for:
15.31 Los procedimientos estándar de operación y los registros asociados de acciones realizadas o, cuando fuere apropiado, conclusiones alcanzadas deberían estar disponibles para: (a) equipment assembly and validation; (b) analytical apparatus and calibration; (c) maintenance, cleaning and sanitization; (d) personnel matters including qualification, training, clothing and hygiene; (e) environmental monitoring; (f) pest control; (g) complaints; (h) recalls; (i) returns. (a) el ensamblaje del equipamiento y la validación; (b) los aparatos analíticos y la calibración; (c) el mantenimiento, limpieza y sanitación; (d) los asuntos del personal incluyendo la calificación, entrenamiento, vestimenta e higiene; (e) el monitoreo medioambiental; (f) el control de pestes; (g) los reclamos; (h) los retiros; (i) las devoluciones. 15.32 There should be standard operating procedures and records for the receipt of each delivery of starting material and primary andprinted packaging material. 15.32 Deberían haber procedimientos estándar de operación y registros para la recepción de cada partida de materia prima y material primario e impreso de empaque. 15.33 The records of the receipts should include: 15.33 Los registros de la recepción deberían incluir: (a) the name of the material on the delivery note and the containers; (b) the “in-house” name and/or code of material if different from (a); (c) the date of receipt; (d) the supplier’s name and, if possible, manufacturer’s name;
(a) (b) (c) (d)
el nombre del material en la nota de despacho y los contenedores; el nombre doméstico y/o el código del material si fuese otro que el de (a); la fecha de la recepción; el nombre del proveedor y, si fuese posible, el nombre del fabricante;
(e) the manufacturer’s batch or reference number;
(f) the total quantity, and number of containers received; (g) the batch number assigned after receipt; (h) any relevant comment (e.g. state of the containers). (e) el lote del fabricante o número de referencia; (f) la cantidad total, y el número de los contenedores recibidos; (g) el número de lote asignado luego de la recepción; (h) cualquier comentario relevante (ej: el estado de los contenedores). 15.34 There should be standard operating procedures for the internal labelling, quarantine and storage of starting materials, packaging materials and other materials, as appropriate. 15.34 Deberían haber procedimientos estándar de operación para el etiquetado interno, la cuarentena y el almacenamiento de las materias primas, materiales de empaque y otros materiales, como fuere apropiado. 15.35 Standard operating procedures should be available for each instrument and piece of equipment (e.g. use, calibration, cleaning, maintenance) and placed in close proximity to the equipment. 15.35 Debería disponerse de procedimientos estándar de operación para cada instrumento y pieza de equipamiento (ej: utilización, calibración, limpieza, mantenimiento) y ubicarlos cerca de los equipamientos. 15.36 There should be standard operating procedures for sampling, which specify the person(s) authorized to take samples. 15.36 Deberían haber procedimientos estándar de operación para el muestreo, los que deberían especificar la/s persona/s autorizada/s para tomar muestras. 15.37 The sampling instructions should include:
15.37 Las instrucciones de muestreo deberían incluir: (a) the method of sampling and the sampling plan; (b) the equipment to be used; (c) any precautions to be observed to avoid contamination of the material or any deterioration in its quality; (d) the amount(s) of sample(s) to be taken; (e) instructions for any required subdivision of the sample; (f) the type of sample container(s) to be used, and whether they are for aseptic sampling or for normal sampling, and labelling; (g) any specific precautions to be observed, especially in regard to the sampling of sterile or noxious material. (a) el método de muestreo y el plan de muestreo; (b) el equipo a ser utilizado; (c) cualquier precaución que deba ser observada para evitar la contaminación del material o cualquier deterioro en su calidad; (d) la/s cantidad/es de muestra/s a ser tomada/s; (e) instrucciones para cualquier subdivisión de la muestra que se requiera; (f) el/los tipo/s de contenedor/es de muestra a ser utilizado/s, y si son para muestreo aséptico o muestreo normal, y etiquetado; (g) cualquier precaución específica a ser observada, especialmente respecto al muestreo de material estéril o nocivo. 15.38 There should be a standard operating procedure describing the details of the batch (lot) numbering system, with the objective of ensuring that each batch of intermediate, bulk or finished product is identified with a specific batch number. 15.38 Debería haber un procedimiento estándar de operación que describa los detalles del sistema de numeración del lote (tanda), con el objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o final esté identificado con un número de lote específico. 15.39 The standard operating procedures for batch numbering that are applied to the processing stage and to the respective packaging stage should be related to each other. 15.39 Los procedimientos estándar de operación para la numeración de lotes que son aplicados al estadio de procesamiento y al respectivo estadio de empaque deberían estar relacionados entre sí. 15.40 The standard operating procedure for batch numbering should ensure that the same batch numbers will not be used repeatedly; this applies also to reprocessing. 15.40 El procedimiento estándar de operación para la numeración de lotes debería asegurar que los mismos números de lote no sean utilizados repetidamente; esto aplica también al reprocesamiento. 15.41 Batch-number allocation should be immediately recorded, e.g. in a logbook. The record should include at least the date of allocation, product identity and size of batch. 15.41 La asignación de los números de lote debería ser inmediatamente registrada, ej: en un cuaderno de bitácora. El registro debería incluir al menos la fecha de asignación, la identidad del producto y el tamaño del lote. 15.42 There should be written procedures for testing materials and products at different stages of manufacture, describing the methods and equipment to be used. The tests performed should be recorded. 15.42 Deberían existir procedimientos por escrito para el testeo de materiales y productos en diferentes estadios de manufactura, describiendo los métodos el equipamiento a ser utilizado. Los testeos realizados deberían ser registrados. 15.43 Analysis records should include at least the following data: 15.43 Los registros de análisis deberían incluir al menos los siguientes datos: (a) the name of the material or product and, where applicable, dosage form; (b) the batch number and, where appropriate, the manufacturer and/or supplier; (c) references to the relevant specifications and testing procedures; (d) test results, including observations and calculations, and reference to any specifications (limits); (e) date(s) and reference number(s) of testing; (f) the initials of the persons who performed the testing; (g) the date and initials of the persons who verified the testing and the calculations, where appropriate;
(h) a clear statement of release or rejection (or other status decision) and the dated signature of the designated responsible person. (a) el nombre del material o producto y, donde fuese aplicable, la forma de dosificación; (b) el número de lote y, donde fuese apropiado, el fabricante y/o proveedor; (c) referencias a las especificaciones relevantes y los procedimientos de testeo; (d) resultado de los testeos, incluyendo observaciones y cálculos, y una referencia a cualquier especificación (límites); (e) la/s fecha/s y número/ de referencia del testeo; (f) la fecha y las iniciales de las personas quienes han verificado el testeo y los cálculos, donde fuere apropiado; (g) un enunciado claro de liberación o rechazo (u otra decisión sobre el estado) y la firma fechada de la persona responsable designada. 15.44 Written release and rejection procedures should be available for materials and products, and in particular for the release for sale of the finished product by an authorized person. 15.44 Los procedimientos por escrito de liberación y rechazo deberían estar disponibles para los materiales y productos, y en particular para la liberación para la venta del producto final por una persona autorizada. 15.45 Records should be maintained of the distribution of each batch of a product in order, e.g. to facilitate the recall of the batch if necessary. 15.45 Deberían mantenerse registros de la distribución de cada lote de un producto en orden a, por ejemplo, facilitar el retiro del lote si esto fuese necesario. 15.46 Records should be kept for major and critical equipment, as appropriate, of any validations, calibrations, maintenance, cleaning, or repair operations, including dates and the identity of the people who carried these operations out. 15.46 Deberían mantenerse registros del equipamiento principal y crítico, como fuese apropiado, o cualquier validación, calibraciones, mantenimiento, limpieza, u operaciones de reparación, incluyendo fechas y la identidad de la persona que llevó a cabo estas operaciones. 15.47 The use of major and critical equipment and the areas where products have been processed should be appropriately recorded in chronological order. 15.47 El uso de equipamiento principal y crítico y las áreas donde se hayan procesado productos debería ser apropiadamente registrado en orden cronológico. 15.48 There should be written procedures assigning responsibility for cleaning and sanitation and describing in sufficient detail the cleaning schedules, methods, equipment and materials to be used and facilities and equipment to be cleaned. Such written procedures should be followed. 15.48 Deberían haber procedimientos escritos que asignen la responsabilidad por la limpieza y la sanitación y que describan con suficiente detalle el cronograma de limpieza, los métodos, equipamiento y materiales que serán utilizados y las instalaciones y el equipamiento que será limpiado. Tales procedimientos escritos deberían ser seguidos. 19. Good practices in production 17. Buenas prácticas en producción 16.1 Principle. Production operations must follow clearly defined procedures in accordance with manufacturing and marketing authorizations, with the objective of obtaining products of the requisite quality. 16.1 Principio. Las operaciones de producción deben seguir procedimientos claramente definidos de acuerdo con las autorizaciones de manufactura y comercialización, con el objetivo de obtener productos de la calidad requerida. General General
16.2 All handling of materials and products, such as receipt and cleaning, quarantine, sampling, storage, labelling, dispensing, processing, packaging and distribution should be done in accordance with written procedures or instructions and, where necessary, recorded. 16.2 Todo manejo de materiales y productos, tales como las recepciones y la limpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, distribución, procesamiento, embalaje y distribución deberían estar hechas de acuerdo con procedimientos por escrito o instrucciones y, donde fuere necesario, registrado. 16.3 Any deviation from instructions or procedures should be avoided as far as possible. If deviations occur, they should be done in accordance with an approved procedure. The
authorization of the deviation should be approved in writing by a designated person, with the involvement of the quality control department, when appropriate. 16.3 Cualquier desvío de las instrucciones o procedimientos debería ser evitado dentro de lo posible. Si ocurrieran desvíos, éstos deberían ser realizados de acuerdo con un procedimiento aprobado. La autorización del desvío debería ser aprobada por escrito por una persona designada, con el involucramiento del departamento de control de calidad, cuando fuere apropiado. 16.4 Checks on yields and reconciliation of quantities should be carried out as necessary to ensure that there are no discrepancies outside acceptable limits. 16.4 Los chequeos de rendimiento y concordancia de cantidades deberían ser llevados a cabo como sea necesario para asegurar que no hayan discrepancias por fuera de los límites aceptables. 16.5 Operations on different products should not be carried out simultaneously or consecutively in the same room or area unless there is no risk of mix-up or cross-contamination. 16.5 Las operaciones sobre productos diferentes no deberían ser llevadas a cabo simultáneamente o consecutivamente en la misma habitación o área a menos que no haya riesgo de mezclas o contaminación cruzada. 16.6 At all times during processing, all materials, bulk containers, major items of equipment, and where appropriate, the rooms and packaging lines being used should be labeled or otherwise identified with an indication of the product or material being processed, its strength (where applicable) and the batch number. Where applicable, this indication should also mention the stage of production. In some cases it may be useful to record also the name of the previous product that has been processed. 16.6 En todo momento del procesamiento, todos los materiales, contenedores a granel, piezas importantes de equipamiento, y donde fuere apropiado, las habitaciones y líneas de empaque que estén siendo utilizadas, deberían ser etiquetadas, o de otro modo identificadas con una indicación del producto o material que esté siendo procesado, su fuerza (donde fuere aplicable) y el número de lote. Donde fuere aplicable, esta indicación debería también mencionar el estadio de producción. En algunos casos podría ser útil registrar también el nombre del producto previo que ha sido procesado. 16.7 Access to production premises should be restricted to authorized personnel. 16.7 El acceso a las edificaciones de producción debería estar restringido a personal autorizado. 16.8 Normally, non-medicinal products should not be produced in areas or with equipment destined for the production of pharmaceutical products. 16.8 Normalmente, los productos no medicinales no deberían ser producidos en áreas o con equipamiento destinado a la producción de productos farmacéuticos. 16.9 In-process controls are usually performed within the production area. The performance of such in-process controls should not have any negative effect on the quality of the product or another product (e.g. cross-contamination or mix-up). 16.9 Los controles en proceso son usualmente realizados dentro del área de producción. La realización de tales controles en proceso no debería tener ningún efecto negativo sobre la calidad del producto o de otro producto (ej: contaminación cruzada o mezcla). Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production Prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacterial durante la producción
16.10 When dry materials and products are used in production, special precautions should be taken to prevent the generation and dissemination of dust. Provision should be made for proper air control (e.g. supply and extraction of air of suitable quality). 16.10 Cuando se usen materiales y productos secos en la producción, deberían tomarse precauciones especiales para prevenir la generación y diseminación de polvo. Deberían disponerse de un control de aire apropiado (ej: suministro y extracción de aire de una calidad apta). 16.11 Contamination of a starting material or of a product by another material or product must be avoided. This risk of accidental cross contamination arises from the uncontrolled release of dust, gases, particles, vapours, sprays or organisms from materials and products in process, from residues on equipment, from intruding insects, and from operators’ clothing, skin, etc. The significance of this risk varies with the type of contaminant and of the product being contaminated. Among the most hazardous contaminants are highly sensitizing materials, biological preparations such as living organisms, certain hormones, cytotoxic substances, and
other highly active materials. Products in which contamination is likely to be most significant are those administered by injection or applied to open wounds and those given in large doses and/or over a long time. 16.11 La contaminación de una materia prima o producto con otro material o producto debe ser evitada. Este riesgo de contaminación cruzada accidental surge de la liberación descontrolada de polvo, gases, partículas, vapores, salpicaduras y organismos de materiales y productos en proceso, de residuos en el equipamiento, de insectos intrusos, y de la ropa, piel, etc de los operadores. La relevancia de este riesgo varía según el tipo de contaminante y el tipo de producto contaminado. Entre los más peligrosos contaminantes están los materiales altamente sensitivos, preparaciones biológicas tales como organismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citotóxicas, y otros materiales altamente activos. Los productos sobre los que la contaminación es más significativa son aquellos administrados por inyección o aplicados sobre heridas abiertas y aquellos dados en grandes dosis y/o durante un período de tiempo largo. 16.12 Cross-contamination should be avoided by taking appropriate technical or organizational measures, for example: 16.12 La contaminación cruzada debería ser evitada tomando las medidas técnicas u organizacionales apropiadas, por ejemplo: (a) carrying out production in dedicated and self-contained areas (which may be required for products such as penicillins, live vaccines, live bacterial preparations and certain other biologicals); (b) conducting campaign production (separation in time) followed by appropriate cleaning in accordance with a validated cleaning procedure; (c) providing appropriately designed airlocks, pressure differentials, and air supply and extraction systems; (d) minimizing the risk of contamination caused by re circulation or re-entry of untreated or insufficiently treated air; (e) wearing protective clothing where products or materials are handled; (f) using cleaning and decontamination procedures of known effectiveness; (g) using a “closed system” in production;
(h) testing for residues; (i) using cleanliness status labels on equipment. (a) llevar a cabo la producción en áreas de dedicación exclusiva o autocontenidas (que pueden ser requeridas por productos tales como penicilinas, vacunas vivas, preparaciones de bacterias vivas, y ciertos otras preparaciones biológicas); (b) conducir la producción en campaña (separación en el tiempo) seguida de una apropiada limpieza de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado; (c) disponer de cámaras de aire apropiadamente diseñadas, diferenciales de presión, y sistemas de suministro y extracción de aire; (d) minimizar el riesgo de contaminación causada por la recirculación o la reentrada de aire insuficientemente tratado o sin tratar; (e) utilizar ropa protectora cuando se manejan productos o materiales; (f) utilizar procedimientos de limpieza y descontaminación de una efectividad conocida; (g) utilizar un “sistema cerrado” en la producción; (h) realizar pruebas en busca de residuos; (i) poner etiquetas que muestren el estado de limpieza de los equipos. 16.13 Measures to prevent cross-contamination and their effectiveness should be checked periodically according to standard operating procedures. 16.13 Deberían chequearse periódicamente las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su efectividad de acuerdo con procedimientos estándar de operación. 16.14 Production areas where susceptible products are processed should undergo periodic environmental monitoring (e.g. for microbiological monitoring and particulate matter where appropriate). 16.14 Las áreas de producción en donde se procesen productos susceptibles deberían atravesar monitoreos medioambientales periódicos (ej: monitoreos microbiológicos y de materia en partículas donde fuese apropiado). Processing operations
Operaciones de procesamiento
16.15 Before any processing operation is started, steps should be taken to ensure that the work area and equipment are clean and free from any starting materials, products, product residues, labels or documents not required for the current operation. 16.15 Antes de comenzar cualquier operación de procesamiento, deberían tomarse pasos para asegurar que el área de trabajo y el equipamiento estén limpios y libres de cualesquiera materias primas, productos, residuos de productos, etiquetas o documentos no requeridos en la operación actual. 16.16 Any necessary in-process controls and environmental controls should be carried out and recorded. 16.16 Cualquier control en proceso y control medioambiental necesario debería llevase a cabo y registrado. 16.17 Means should be instituted of indicating failures of equipment or of services (e.g. water, gas) to equipment. Defective equipment should be withdrawn from use until the defect has been rectified. After use, production equipment should be cleaned without delay according to detailed written procedures and stored under clean and dry conditions in a separate area or in a manner that will prevent contamination. 16.17 Deberían establecerse medios para indicar fallas en el equipamiento o de los servicios (ej: agua, gas) para el equipamiento. El equipamiento defectuoso debería ser retirado de su uso hasta que el defecto sea reparado. Después de su uso, el equipamiento de la producción debería ser limpiado sin demoras de acuerdo con procedimientos por escrito y guardado bajo condiciones de limpieza y sin humedad en un área separada o de tal manera que se prevenga la contaminación. 16.18 Time limits for storage of eqiupment after cleaning and before use should be stated and based on data. 16.18 Los tiempos límite para el almacenamiento del equipamiento después de su limpieza y antes de su utilización deberían estar enunciados y basados en los datos. 16.19 Containers for filling should be cleaned before filling. Attention should be given to avoiding and removing any contaminants such as glass fragments and metal particles. 16.19 Los contenedores para el llenado deberían ser limpiados antes del llenado. Debería prestarse atención a evitar y remover cualquier contaminante como fragmentos de vidrio y partículas metálicas. 16.20 Any significant deviation from the expected yield should be recorded and investigated. 16.20 Cualquier desvío significativo del rendimiento esperado debería ser registrado e investigado. 16.21 Checks should be carried out to ensure that pipelines and other pieces of equipment used for the transportation of products from one area to another are connected in a correct manner. 16.21 Deberían llevarse a cabo chequeos para garantizar que las tuberías y otras piezas de equipamiento utilizadas para el transporte de productos de un área a la otra estén conectados de la manera correcta. 16.22 Pipes used for conveying distilled or deionized water and, where appropriate, other water pipes should be sanitized and stored according to written procedures that detail the action limits for microbiological contamination and the measures to be taken. 16.22 Las tuberías utilizadas para la conducción de agua destilada o desionizada y, donde fuere apropiado, otras tuberías deberían ser limpiadas y almacenadas de acuerdo a procedimientos por escrito que detallen los límites de acción para la contaminación microbiológica y las medidas a ser tomadas. 16.23 Measuring, weighing, recording, and control equipment and instruments should be serviced and calibrated at prespecified intervals and records maintained. To ensure satisfactory functioning, instruments should be checked daily or prior to use for performing analytical tests. The date of calibration and servicing and the date when recalibration is due should be clearly indicated, preferably on a label attached to the instrument. 16.23 El equipamiento de medición, pesaje, registro y control y los instrumentos deberían ser revisados y calibrados en intervalos pre-especificados y deberían mantenerse registros a este respecto. Para asegurar el funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deberían ser chequeados diariamente o previo al uso para realizar testeos analíticos. La fecha de calibración y revisión y la fecha en la que debería tener lugar la recalibración deberían estar claramente indicadas, preferentemente en una etiqueta pegada en el instrumento.
16.24 Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products. 16.24 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deberían presentar ningún riesgo sobre la calidad de los productos. Packaging operations Operaciones de empaque
16.25 When the programme for packaging operations is being set up, particular attention should be given to minimizing the risk of cross contamination, mix-ups or substitutions. Different products should not be packaged in close proximity unless there is physical segregation or an alternative system that will provide equal assurance. 16.25 Cuando se está estableciendo el programa para las operaciones de empaque, debería prestarse especial atención a minimizar el riesgo de contaminación cruzada, mezclas o sustituciones. Los productos diferentes no deberían envasarse en áreas cercanas a menos que haya una segregación física o un sistema alternativo que provea una seguridad equivalente. 16.26 Before packaging operations are begun, steps should be taken to ensure that the work area, packaging lines, printing machines and other equipment are clean and free from any products, materials or documents used previously and which are not required for the current operation. The line clearance should be performed according to an appropriate procedure and checklist, and recorded. 16.26 Antes de comenzar las operaciones de empaque, deberían tomarse pasos apara asegurar que el área de trabajo, las líneas de empaque, las máquinas de impresión y otros equipamientos estén limpios y libres de cualquier producto, material o documentos utilizados previamente y que no sean requeridos para la operación actual. La liberación de la línea debería ser realizada de acuerdo a un procedimiento y una lista de chequeo adecuada, y registrada. 16.27 The name and batch number of the product being handled should be displayed at each packaging station or line. 16.27 El nombre y el número de lote del producto que está siendo manejado deberían estar dispuestos en cada estación o línea de empaque. 16.28 Normally, filling and sealing should be followed as quickly as possible by labelling. If labelling is delayed, appropriate procedures should be applied to ensure that no mix-ups or mislabeling can occur. 16.28 Normalmente, el llenado y sellado debería ser seguido tan pronto como sea posible por el etiquetado. Si se retrasara el etiquetado, deberían aplicarse los procedimientos apropiados para garantizar que no ocurran mezclas o equivocaciones durante el mismo. 16.29 The correct performance of any printing (e.g. of code numbers or expiry dates) done separately or in the course of the packaging should be checked and recorded. Attention should be paid to printing by hand, which should be rechecked at regular intervals. 16.29 Debería chequearse y registrarse el correcto desempeño de cualquier impresión (ej: números de códigos o fechas de vencimiento) hecha por separado o durante el curso del empaque. Debería prestarse atención a la impresión manual, la que debería ser chequeada en intervalos regulares. 16.30 Special care should be taken when cut labels are used and when overprinting is carried out off-line, and in hand-packaging operations. Roll-feed labels are normally preferable to cut labels in helping to avoid mix-ups. On-line verification of all labels by automated electronic means can be helpful in preventing mix-ups, but checks should be made to ensure that any electronic code readers, label counters, or similar devices are operating correctly. When labels are attached manually, in-process control checks should be performed more frequently. 16.30 Debería tenerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando la sobreimpresión se lleve a cabo fuera de línea, y en operaciones de empaque en mano. Las etiquetas en rollo son normalmente preferibles a las etiquetas cortadas para evitar mezclas. La verificación en línea de todas las etiquetas puede ser útil para prevenir las mezclas, pero deberían realizarse chequeos para asegurar que cualquier lector electrónico de códigos, contadores de etiquetas, o aparatos similares estén operando correctamente. Cuando las etiquetas se adjunten manualmente, deberían realizarse chequeos en línea más frecuentemente. 16.31 Printed and embossed information on packaging materials should be distinct and resistant to fading or erasing. 16.31 La información impresa y estampada en los materiales debería ser distinta y resistente al borrado o desvanecimiento.
16.32 Regular on-line control of the product during packaging should include at least checks on: 16.32 El control en línea regular del producto durante el empaque debería incluir al menos chequeos en: (a) the general appearance of the packages; (b) whether the packages are complete; (c) whether the correct products and packaging materials are used; (d) whether any overprinting is correct; (e) the correct functioning of line monitors. Samples taken away from the packaging line should not be returned. (a) la apariencia general de los envases; (b) si los envases están completos; (c) si los productos y los materiales de empaque son utilizados; (d) si la sobreimpresión es correcta; (e) el correcto funcionamiento de los monitores de línea. Las muestras tomadas de la línea de empaque no deberían ser devueltas. 16.33 Products that have been involved in an unusual event during packaging should be reintroduced into the process only after special inspection, investigation and approval by authorized personnel. A detailed record should be kept of this operation. 16.33 Los productos que hayan estado involucrados en un evento inusual durante el empaque deberían ser reintroducidos en el proceso sólo luego de una inspección especial, investigación y aprobación por personal autorizado. Un registro detallado debería mantenerse de esta operación. 16.34 Any significant or unusual discrepancy observed during reconciliation of the amount of bulk product and printed packaging materials and the number of units produced should be investigated, satisfactorily accounted for, and recorded before release. 16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la concordancia de la cantidad de producto a granel y los materiales impresos de empaque y el número de unidades producidas debería ser investigada, satisfactoriamente considerada, y registrada antes de su liberación. 16.35 Upon completion of a packaging operation, any unused batch coded packaging materials should be destroyed and the destruction recorded. A documented procedure requiring checks to be performed before returning unused materials should be followed if uncoded printed materials are returned to stock. 16.35 Cuando se complete una operación de empaque, cualquiera de los materiales de empaque con código de lote que no se hayan utilizado deberían ser destruidos, y esa destrucción registrada. Debería seguirse un procedimiento documentado que requiera que se realicen chequeos antes de devolver materiales sin usar, si los materiales impresos sin código se devuelven al stock. 17. Good practices in quality control 17. Buenas prácticas en control de calidad 17.1 Quality control is the part of GMP concerned with sampling, specifications and testing, and with the organization, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. Quality control is not confined to laboratory operations but must be involved in all decisions concerning the quality of the product. 17.1 El control de calidad es la parte de las BPM que conciernen al muestreo, las especificaciones y el testeo, y a los procedimientos de organización, documentación y liberación que aseguran que los testeos relevantes y necesarios están efectivamente siendo realizados y que los materiales no están siendo liberados para el uso, ni que los productos están siendo liberados para su suministro o provisión, hasta que su calidad haya sido juzgada como satisfactoria. El control de calidad no está confinado a las operaciones de laboratorio, sino que debe estar involucrado en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto. 17.2 The independence of quality control from production is considered fundamental. 17.2 La independencia del control de calidad respecto a la producción es considerada como fundamental. 17.3 Each manufacturer (the holder of a manufacturing authorization) should have a quality control function. The quality control function should be independent of other departments and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his or her disposal. Adequate resources must be available to ensure
that all the quality control arrangements are effectively and reliably carried out. The basic requirements for quality control are as follows: 17.3 Cada fabricante (el tenedor de una autorización para manufactura) debería tener una función para el control de calidad. La función de control de calidad debería ser independiente de otros departamentos y bajo la autoridad e una persona con las apropiadas calificaciones y experiencia, que tenga uno o varios laboratorios de control a su disposición. Debería disponerse de recursos adecuados para asegurar todas las disposiciones de control de calidad sean efectivamente llevadas a cabo. Los requisitos básicos para el control de calidad son los siguientes: (a) adequate facilities, trained personnel and approved procedures must be available for sampling, inspecting, and testing starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes; (a) debe disponerse de instalaciones adecuadas, personal entrenado y procedimientos adecuados para el muestreo, inspección, y testeos de materias primas, materiales de empaque, y productos intermedios, a granel y finales, y donde fuere apropiado para el monitoreo de las condiciones medioambientales para propósitos de las BPM; (b) samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products must be taken by methods and personnel approved of by the quality control department; (b) las muestras de materias primas, materiales de empaque, productos intermedios, productos a granel y productos finales deben ser tomadas por métodos y personal aprobados por el departamento de control de calidad; (c) qualification and validation must be performed; (c) deben realizarse calificaciones y validaciones; (d) records must be made (manually and/or by recording instruments) demonstrating that all the required sampling, inspecting and testing procedures have actually been carried out and that any deviations have been fully recorded and investigated; (d) deben crearse registros (manualmente y/o mediante instrumentos de registro) demostrando que todos los procedimientos de muestreo, inspecciones y testeos requeridos han sido efectivamente llevados a cabo y que cualquier desvío ha sido completamente registrado e investigado; (e) the finished products must contain ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the product described in the marketing authorization; the ingredients must be of the required purity, in their proper container and correctly labelled; (e) los productos finales deben contener ingredientes que cumplan con la composición cualitativa y cuantitativa del producto descripta en la autorización de comercialización; los ingredientes deben ser de la pureza requerida, en sus contenedor indicados y correctamente etiquetados; (f) records must be made of the results of inspecting and testing the materials and intermediate, bulk and finished products against specifications; product assessment must include a review and evaluation of the relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; (f) deben crearse registros para los resultados de la inspección y testeo de los materiales y los productos intermedios, a granel y finales contra especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión y evaluación de la documentación relevante de la producción y una evaluación de los desvíos de los procedimientos especificados; (g) no batch of product is to be released for sale or supply prior to certification by the authorized person(s) that it is in accordance with the requirements of the marketing authorization. In certain countries, by law, the batch release is a task of the authorized person from production together with the authorized person from quality control; (g) ningún lote de producto deberá ser liberado para la venta o suministro previo a la certificación por la/s persona/s autorizada/s de que cumple con los requerimientos de la autorización de comercialización. En ciertos países, por ley, la liberación del lote es tarea de la persona autorizada de producción, junto con la persona autorizada de control de calidad; (h) sufficient samples of starting materials and products must be retained to permit future examination of the product if necessary; the retained product must be kept in its final pack unless the pack is exceptionally large. (h) Deben retenerse la suficiente cantidad de muestras de materias primas y productos para permitir un futuro examen del producto si fuera necesario; el producto retenido debe ser mantenido en su envase final a menos que el envase sea excepcionalmente grande;
17.4 Quality control as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all quality control procedures, to evaluate, maintain, and store the reference standards for substances, to ensure the correct labelling of containers of materials and products, to ensure that the stability of the active pharmaceutical ingredients and products is monitored, to participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, and to participate in environmental monitoring. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. 17.4 El control de calidad como totalidad también tendrá otras tareas, como establecer, validar e implementar todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y almacenar los estándares de referencia para sustancias, asegurar el correcto etiquetado de contenedores de materiales y productos, asegurar que la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos y productos sea monitoreada, participar en la investigación de reclamos relacionados a la calidad del producto, y participar en el monitoreo medioambiental. Todas estas operaciones deberían ser llevadas a cabo de acuerdo con procedimientos por escrito y, donde fuere necesario, registradas. 17.5 Assessment of finished products should embrace all relevant factors, including the production conditions, the results of in-process testing, the manufacturing (including packaging) documentation, compliance with the specification for the finished product, and an examination of the finished pack. 17.5 La evaluación de los productos finales debería abarcar todos los factores relevantes, incluyendo las condiciones de producción, los resultados de los testeos en proceso, la documentación de la manufactura (incluyendo el empaque), la coincidencia con la especificación para el producto final, y un examen del envase terminado. 17.6 Quality control personnel must have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. 17.6 El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de producción para el muestreo y la investigación como sea apropiado. Control of starting materials and intermediate, bulk and finished Products Control de materias primas y productos intermedios, a granel y fi nales
17.7 All tests should follow the instructions given in the relevant written test procedure for each material or product. The result should be checked by the supervisor before the material or product is released or rejected. 17.7 Todos los testeos deberían seguir las instrucciones dadas en los procedimientos para testeos relevante para cada material o producto. El resultado debería ser chequeado por el supervisor antes de que el material o producto sea liberado o rechazado. 17.8 Samples should be representative of the batches of material from which they are taken in accordance with the approved written procedure. 17.8 Las muestras deberían ser representativas de los lotes de material de los que provienen de acuerdo con el procedimiento escrito aprobado. 17.9 Sampling should be carried out so as to avoid contamination or other adverse effects on quality. The containers that have been sampled should be marked accordingly and carefully resealed after sampling. 17.9 El muestreo debería ser llevado a cabo de manera a evitar la contaminación u otros efectos adversos sobre la calidad. Los contenedores que han sido muestreados deberían ser marcados como tales y cuidadosamente liberados luego del muestreo. 17.10 Care should be taken during sampling to guard against contamination or mix-up of, or by, the material being sampled. All sampling equipment that comes into contact with the material should be clean. Some particularly hazardous or potent materials may require special precautions. 17.10 Debería tenerse cuidado durante el muestreo para proteger de la contaminación o mezcla de, o por, el material que está siendo muestreado. Todo el equipamiento de muestreo que entre en contacto con el material debería estar limpio. Algunos materiales particularmente peligrosos o potentes pueden requerir precauciones especiales. 17.11 Sampling equipment should be cleaned and, if necessary, sterilized before and after each use and stored separately from other laboratory equipment. 17.11 El equipamiento de muestreo debería ser limpiado y, si fuere necesario, esterilizado antes y después de cada uso y almacenado separadamente del otro equipamiento de laboratorio. 17.12 Each sample container should bear a label indicating: 17.12 Cada contenedor de muestras debería portar una etiqueta indicando:
(a) the name of the sampled material; (b) the batch or lot number; (c) the number of the container from which the sample has been taken; (d) the number of the sample; (e) the signature of the person who has taken the sample; (f) the date of sampling. (a) el nombre del material muestreado; (b) el número de lote; (c) el número del contenedor del cual se ha tomado la muestra; (d) el número de muestra; (e) la firma de la persona que ha tomado la muestra; (f) la fecha de muestreo. 17.13 Out-of-specification results obtained during testing of materials or products should be investigated in accordance with an approved procedure. Records should be maintained. 17.13 Los resultados obtenidos por fuera de la especificación durante el testeo de materiales o productos deberían ser investigados de acuerdo a un procedimiento aprobado. Deberían mantenerse registros. Test requirements Requerimientos de testeo Starting and packaging materials Materias primas y de empaque
17.14 Before releasing a starting or packaging material for use, the quality control manager should ensure that the materials have been tested for conformity with specifications for identity, strength, purity and other quality parameters. 17.14 Antes de liberar una material prima o material de empaque para el uso, el gerente de control de calidad debería asegurar que los materiales hayan sido testeados en conformidad con las especificaciones sobre identificación, fuerza, pureza y otros parámetros de calidad. 17.15 An identity test should be conducted on a sample from each container of starting material (see also section 14.14). 17.15 Debería conducirse un testeo de identidad en una muestra de cada contenedor de materia prima (ver también sección 14.14). 17.16 Each batch (lot) of printed packaging materials must be examined following receipt. 17.16 Cada lote (tanda) de materiales impresos de empaque debe ser examinado luego de su recepción. 17.17 In lieu of testing by the manufacturer, a certificate of analysis may be accepted from the supplier, provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier’s analysis through appropriate periodic validation of the supplier’s test results (see sections 8.8 and 8.9) and through on-site audits of the supplier’s capabilities. (This does not affect section 17.15).
Certificates must be originals (not photocopies) or otherwise have their authenticity assured. Certificates must contain at least the following information (6 ): 17.17 En lugar de un testeo del fabricante, podría aceptarse un certificado de análisis del proveedor, si el fabricante estableciera la confiabilidad del análisis del proveedor a través de la apropiada validación de los resultados de analíticos del proveedor (ver secciones 8.8 y 8.9) y a través de auditorías in situ de las capacidades del proveedor. (Esto no afecta a la sección 17.15). Los certificados deben ser originales (no fotocopias) o de otra manera tener su autenticidad garantizada. Los certificados deben contener al menos la siguiente información (6): (a) identification (name and address) of the issuing supplier; (b) signature of the competent official, and statement of his or her qualifications; (c) the name of the material tested; (d) the batch number of the material tested; (e) the specifications and methods used; (f) the test results obtained; (g) the date of testing. (a) la identificación (nombre y dirección) del proveedor en cuestión; (b) firma del oficial competente, y un enunciado de sus calificaciones; (c) el nombre del material testeado;
(d) el número de lote del material testeado; (e) las especificaciones y métodos utilizados; (f) los resultados obtenidos de los testeos; (g) la fecha del testeo. In-process control Controles en proceso 17.18 In-process control records should be maintained and form a part of the batch records (see section 15.25). 17.18 Los registros del control en proceso deberían mantenerse y formar parte de los registros de lote (ver sección 15.25). Finished products Productos finales 17.19 For each batch of drug product, there should be an appropriate laboratory determination of satisfactory conformity to its finished product specification prior to release. 17.19 Para cada lote de producto o droga, debería haber una apropiada determinación del laboratorio sobre la conformidad satisfactoria de su producto final previa a la liberación. 17.20 Products failing to meet the established specifications or any other relevant quality criteria should be rejected. 17.20 Los productos que fallen en cumplir con las especificaciones establecidas o cualquier otro criterio de calidad relevante, deberían ser rechazados. Batch record review Revisión de registro de lote
17.21 Production and quality control records should be reviewed as part of the approval process of batch release. Any divergence or failure of a batch to meet its specifications should be thoroughly investigated. The investigation should, if necessary, extend to other batches of the same product and other products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation should be made and should include the conclusion and follow-up action. 17.21 Los registros de producción y control de calidad deberían ser revisados como parte del proceso de aprobación para la liberación de un lote. Cualquier divergencia o falla de un lote en cumplir con sus especificaciones debería ser totalmente investigada. La investigación debería, si fuere necesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y de otros productos que puedan haber estado asociados con la falla o discrepancia específica. Debería crearse un registro escrito de la investigación y debería incluirse la conclusión y la acción de seguimiento. 17.22 Retention samples from each batch of finished product should be kept for at least one year after the expiry date. Finished products should usually be kept in their final packaging and stored under the recommended conditions. If exceptionally large packages are produced, smaller samples might be stored in appropriate containers. Samples of active starting materials should be retained for at least one year beyond the expiry date of the corresponding finished product. Other starting materials (other than solvents, gases, and water) should be retained for a minimum of two years if their stability allows. Retention samples of materials and products should be of a size sufficient to permit at least two full re-examinations. 17.22 Deberían mantenerse muestras retenidas de cada lote de producto final por al menos un año pasada su fecha de vencimiento. Los productos finales deberían ser usualmente mantenidos en sus envases y almacenados en las condiciones recomendadas. Si se produjeran envases excepcionalmente grandes, podrían guardarse muestras más pequeñas en los contenedores apropiados. Las muestras de materias primas activas deberían ser retenidas por al menos un año pasada la fecha de vencimiento del producto final correspondiente. Otras materias primas (que no sean solventes, gases y agua) deberían ser retenidas por un mínimo de dos años si su estabilidad lo permite. La retención de muestras de los productos y materiales debería ser de un tamaño suficiente como para permitir al menos dos reexaminaciones completas. Stability studies
Estudios sobre estabilidad
17.23 Quality control should evaluate the quality and stability of finished pharmaceutical products and, when necessary, of starting materials and intermediate products. 17.23 El control de calidad debería evaluar la calidad y estabilidad de los productos farmacéuticos finales y, cuando fuere necesario, de materias primas y productos intermedios. 17.24 Quality control should establish expiry dates and shelf-life specifications on the basis of stability tests related to storage conditions. 17.24 El control de calidad debería establecer especificaciones de fechas de vencimiento y tiempo de vida útil basadas en testeos de estabilidad relacionados a las condiciones de almacenamiento. 17.25 A written programme for ongoing stability determination should be developed and implemented to include elements such as: 17.25 Debería desarrollarse e implementarse un programa por escrito para la determinación de la estabilidad vigente, que incluya elementos como: (a) a complete description of the drug involved in the study; (b) the complete set of testing parameters and methods, describing all tests for potency, purity, and physical characteristics and documented evidence that these tests indicate stability; (c) provision for the inclusion of a sufficient number of batches; (d) the testing schedule for each drug; (e) provision for special storage conditions; (f) provision for adequate sample retention; (g) a summary of all the data generated, including the evaluation and the conclusions of the study. (a) una descripción completa de la droga envuelta en el estudio; (b) el conjunto completo de métodos y parámetros de testeo, describiendo a todos los testeos según potencia, pureza y características físicas y evidencia documentada de que estos testeos indican estabilidad; (c) capacidad para la inclusión de un suficiente número de lotes; (d) el cronograma de testeo para cada droga; (e) capacidad para condiciones de almacenamiento especiales; (f) capacidad para una retención adecuada de muestras; (g) un resumen de todos los datos generados, incluyendo al evaluación y las conclusiones del estudio. 17.26 Stability should be determined prior to marketing and following any significant changes in processes, equipment, packaging materials, etc. 17.26 La estabilidad debería estar determinada previo a la comercialización y siguiendo cualquier cambio significativo en los procesos, equipamiento, materiales de empaque, etc. References Referencias 1. Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Twenty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992 Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 823). 1. Buenas prácticas para la manufactura de productos farmacéuticos. En: Comité Experto en especificaciones para preparaciones farmacéuticas de la OMS. Vigésimo segundo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 1 (Series de informes técnicos, OMS, Nº 823). 2. Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823). 2. Validación de procedimientos analíticos utilizada en la examinación de materiales farmacéuticos. En: Comité Experto en especificaciones para preparaciones farmacéuticas de la OMS. Trigésimo segundo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 5 (Series de informes técnicos, OMS, Nº 823). 3. Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Brussels, Commission of the European Communities, 1992. 3. Buena práctica de manufactura para productos medicinales en la comunidad europea. Bruselas, Comisión de las comunidades europeas, 1992. 4. Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S). In: Guide to good manufacturing practice for medicinal plants, Geneva, PIC/S Secretariat, 2000. 4. Convención de inspección farmacéutica, Esquema de cooperación de inspección farmacéutica (ECIF). En: Guía para la buena práctica de manufactura para plantas medicinales, Ginebra, Secretaría ECIF, 2000. 5. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Volume 2. Good manufacturing practices and inspection.
