TUGAS FORMULASI SEDIAAN TEKNOLOGI NONSTERIL FORMULATION AND EVALUATION OF TRANSDERMAL PATCHES OF ATENOLOL
Oleh Made Amalia Pratiwi Ida Bagus Putu Natha Kusuma M. Ifan Iswandi Ni Made Dwi Dianthy Maryadhi Siti Khoiriyatussolehah Tio Fridanna Siahaan
1008505008 1008505037 1008505042 1008505044 1008505062 1008505088
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2013
BAB I PENDAHULUAN
1
1.1
Latar Belakang
Sistem penghantaran obat transdermal atau transdermal drug dilevery system (TDDS ) merupakan cara pengantaran obat secara topikal dalam bentuk patch atau semisolid yang dapat memberikan efek sistemik yang terkontrol. Penghantaran obat secara transdermal meiliki banyak keuntungan dibandingkan dengan metode penghantaran obat konvensional seperti pemberian secara oral. Penghantaran transdermal memberikan pelepasan obat yang terkontrol,
menghindari
metabolisme
hepatik,
menghindari
pengaruh
pencernaan,
kemudahan penghentian pemakaian, dan durasi penghantaran obat yang lama. Mekanisme penghantaran obat secara transdermal adalah menghantarkan molekul obat melewati lapisan stratum corneum dalam kulit dengan berdifusi melalui lapisan lipid kulit (Amjad, 2011). Sediaan patch ada dua tipe yaitu patch tipe membran dan patch tipe matriks. Efektifitas suatu sediaan farmasi ditentukan oleh jumlah obat yang terlepas dari pembawa dan selanjutnya terpenetrasi. Jumlah obat yang terlepas terlepas dari sediaan patch tipe membran ditentukan oleh reservoir dan polimer yang berfungsi sebagai membran pengontrol pelepasan.
Sedangkan
sediaan
tipe
matriks
ditentukan
oleh
komposisi
matriks
pembentuknya (Hendradi, 2010). Atenolol, merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan memblok reseptor betaadrenergic. Pemakaian obat secara oral memiliki waktu paruh eliminasi 6-7 jam setelah pemakaian, bioavailabilitas ekitar 50% dikarenakan terjadi metabolism hepatik. Maka dari itu, penghantaran obat ini secara transdermal menjadi cara alternatif untuk memberikan efek sistemik secara terkontrol (Amjad, 2011).
1.2
Rumusan Masalah
1. Bagaimana merancang formulasi sediaan transdermal patch atenolol? 2. Bagaimana cara pembuatan sediaan transdermal patch atenolol? 3. Bagaimana uji evaluasi sediaan transdermal patch atenolol dan analisis data dari hasil yang diperoleh?
1.3
Tujuan
1. Untuk membuat formulasi sediaan transdermal patch atenolol. 2
2. Untuk mengetahui cara pembuatan sediaan transdermal patch atenolol. 3. Untuk melakukan uji evaluasi sediaan transdermal patch atenolol dan analisis data dari hasil yang diperoleh.
1.4
Manfaat
Dari makalah ini dapat diperoleh informasi mengenai formulasi sediaan transdermal patch atenolol, cara pembuatan sediaan transdermal patch atenolol dan uji evaluasi sediaan transdermal patch atenolol serta analisis data dari hasil yang diperoleh.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
3
2.1
Definisi Patch
Patch transdermal merupakan sediaan farmasi yang fleksibel dalam persiapannya dari berbagai ukuran yang mengandung satu atau lebih zat aktif. Patch diterapkan pada kulit agar dapat memberikan zat aktif ke sistemik setelah melewati penghalang kulit. Patch transdermal biasanya terdiri dari lapisan luar yang mendukung persiapan yang berisi substansi aktif (European Directorate for the Quality of Medicines, 2005). 2.2
Kulit
Kulit merupakan organ tubuh paling besar yang melapisi seluruh bagian tubuh. Luas kulit manusia sekitar 16% dari berat badan seseorang. Kulit memiliki fungsi melindungi bagian tubuh dari berbagai macam gangguan maupun rangsangan dari luar. Fungsi perlindungan ini terjadi melalui sejumlah mekanisme biologis, seperti pembentukan lapisan tanduk secara terus menerus (keratinasi dan pelepasan sel – sel – sel sel kulit ari yang udah mati), respirasi dan pengaturan suhu tubuh, produksi sebum serta pembentukan pigmen melanin untuk melindungi kulit dari sinar ultraviolet matahari (Djuanda dk k., 2007). Kulit normal manusia berkisar antara 4,5-6,5 (Kusantati dkk, 2008). Fungsi kulit secara umum adalah adalah sebagai fungsi proteksi, fungsi absorbsi, fungsi ekskresi, fungsi persepsi, fungsi pengaturan suhu tubuh, fungsi pembentukan pigmen, dan fungsi keratinisasi (Djuanda dkk., 2001). Struktur kulit terdiri dari tiga lapisan yaitu: kulit ari (epidermis), epidermis), sebagai lapisan yang paling luar, kulit jangat (dermis, (dermis, korium atau kutis) kutis) dan jaringan penyambung di bawah kulit (tela (tela subkutanea, hypodermis atau subkutis) subkutis) Sebagai gambaran, penampang lintang dan visualisasi struktur lapisan kulit tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :
Gambar 1. kulit Para ahli histology membagi epidermis dari bagian terluar hingga kedalam menjadi 5 lapisan, yakni: 4
Lapisan tanduk (stratum corneum), sebagai lapisan yang paling atas
Lapisan jernih (stratum lucidum), disebut juga “lapisan barrier ”
Lapisan berbutir-butir (stratum granulosum)
Lapisan malphigi (stratum spinosum) yang selnya seperti berduri
Lapisan Basal (stratum germinativum) yang hanya tersusun oleh satu lapis sel -sel basal (Tranggono dkk, 2007).
2.3
Penetrasi Kulit Oleh Obat
Mungkin obat dapat mempenetrasi kulit yang utuh setelah pemakaian topical melalui dinding folikel rambut, kelenjar keringat atau kelenjar lemak atau antara sel-sel dari selaput tanduk. Sebenarnya bahan obat yang dipakai mudah memesuki kulit yang rusak atau pecah-pecah akan tetapi sesungguhnya penetrasi semecamitu bukan absorpsi perkutan yang benar (Ansel,1989). Apabila kulit utuh, maka cara utama untuk penetrasi obat umumnya melalui lapisan epidermis, lebih baik dari pada melalui folikel rambut atau kelenjar keringat, karena luas permukaan yang terakhir ini lebih kecil dibandingkan dengan daerah kulit yang tidak mengandung elemen anatomi ini. Selaput yang menutupi lapisan tanduk umumnya tidak terus-menerus dan sebenarnya tidak mempunyai daya tahan terhadap penetrasi. Karena susunan bermacam-macam selaput dengan prporsi lemak dan keringat yang diproduksi dan derajat daya lepasnya melalui pencucian serta penguapan keringat, selaput bukan penghalang sesungguhnya terhadap pemindahan obat elama tidak memiliki komposisi, ketebalan atau kelanjutan yang tertentu (Ansel,1989). Absorpsi perkutan suatu bat pada umumnya disebabkan oleh penetrasi langsung obat melalui stratum corneum 10-15µm, tebal lapisan datar mengeringkan sbagaian demi sebagian jaringan mati yang membentuk permukaan kulit paling luar. Stratum corneum terdiri dari kurang lebih 40% air dengan lemak berupa pertimbangannya terutama sebagai trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol dan fosfat lemak. Kandungan lemak dipekatkan dalam fase ekstraseluler stratum corneum dan sebegitu jauh akan membentuk membrane yang mengelilingi sel. Komponen lemak dipandang sebagai factor utama yang secara langsung bertanggung jawab terhadap rendahnya penetrasi obat melalui stratum corneum. Sekali molekul obat melalui stratum corneum kemudian dapat terus melalui jaringan
5
epidermi yang lebih dalam dan masuk ke dermis apabila obat mencapai lapisan pembuluh kulit maka obat tersebut siap untuk diabsorpsi ke dalam sirkulasi umum (Ansel,1989). Stratum corneum sebagai jaringan keratin akan berlaku sebagai membrane buatan yang semipermeable, dan molekul obat mempenetrasi dengan cara difusi pasif. Jadi, jumlah obat yang menyebrangi lapisan kulit tergantung pada konsentrasi obat , kelarutannya dalam air dan koefisien partisi minyak atau airnya. Bahan-bahan yang mempunyai sifat larut dalam keduanya, minyak dan air merupakan bahan yang baik untuk difus melalui stratum corneum seperti juga melalui epidermis dan lapisan-lapisan kulit (Ansel,1989). Walupun kulit telah dibagi secara histology ke dalam stratum corneum, epidermis yang hidup dan dermis secara bersama-sama dapat dianggp merupakan lapisan penghalang. Penetrasi lapisan ini dapat terjadi dengan difusi melalui: 1. Penetrasi transeluler (menyebrangi sel); 2. Penetrasi interseluler (antarsel); 3. Penetrasi transappendageal ( melalui folikel rambut, keringat, kelenjar lemak dan perlengkapan pilo sebaceous). (Ansel,1989). 2.4
Faktor-faktor yang mempengaruhi Absorpsi Perkutan
Di antara faktor-faktor yang berperan dalam absorpsi perkutan dari obat adalah sifat dari obat itu sendiri, sifat dari pembawa, kondisi dari kulit dan adanya uap air. Walaupun sukar untuk diambil kesimpulan umum, yang dapat diberlakukan pada kemungkinan yang dihasilkan oleh kombinasi obat, pembawa dan kondisi kulit, tetapi konsensus temuan hasil penelitian mungkin dapat disimpulkan sebagai berikut : 1. Obat yang dicampurkan dalam pembawa tertentu harus bersatu pada permukaan kulit dalam konsentrasi yang cukup. 2. Konsentrasi obat umumnya merupakan faktor yang penting, jumlah obat yang diabsorpsi secara perkutan perunit luas permukaan setiap periode waktu, bertambah sebanding dengan bertambahnya konsentrasi obat dalam suatu pembawa. 3. Semakin banyak obat diserap dengan cara absorpsi perkutan apabila bahan obat dipakai pada permukaan yang lebih luas. 4. Bahan obat harus mempunyai suatu daya tarik fisiologi yang lebih besar pada kulit daripada terhadap pembawa, supaya obat dapat meninggalkan pembawa menuju kulit. 6
5. Beberapa derajat kelarutan bahan obat baik dalam minyak dan air dipandang penting untuk efektivitas absorpsi perkutan. Pentingnya kelarutan obat dalam air ditunjukkan oleh adanya konsentrasi pada daerah absorpsi dan koefisien partisi sangat mempengaruhi jumlah yang dipindahkan melalui tempat absorpsi. Zat terlarut dengan bobot molekul dibawah 800 sampai 100 10 0 dengan kelarutan yang sesuai dalam minyak mineral dan air (> 1 mg/mL) dapat meresap ke dalam kulit. 6. Absorpsi obat nampaknya ditingkatkan dari pembawa yang dapat dengan mudah menyebar di permukaan kulit, sesudah dicampur dengan cairan berlemak, dan membawa obat untuk berhubungan dengan jaringan sel untuk absorpsi. 7. Pembawa yang meningkatkan jumlah uap air yang ditahan kulit umumnya cenderung baik bagi absorpsi pelarut obat. Pembawa yang bersifat lemak bekerja sebagai penghalang uap air sehingga keringat tidak dapat menembus kulit, dan tertahan pada kulit sehingga umumnya menghasilkan hidrasi dari kulit di bwah pembawa. 8. Hidrasi dari kulit merupakan fakta yang paling penting dalam absorpsi perkutan. Hidrasi stratum corneum tampaknya meningkatkan derajat lintasan dari semua obat yang mempenetrasi kulit. Peningkatan absorpsi mungkin disebabkan melunaknya jaringan dan akibat pengaruh “bunga karang” dengan penambahan ukuran pori-pori -pori yang memungkinkan arus bahan lebih besar, besar dan kecil dapat melaluinya. 9. Hidrasi kulit bukan saja dipengaruhi oleh jenis pembawa (misalnya bersifat lemak) tetapi juga oleh ada tidaknya pembungkus dan sejenisnya ketika pemakaian obat. Pada umumnya, pemakaian pembungkus yang tidak menutup seperti pembawa yang bercampur dengan air, akan mempengaruhi efek pelembap dari kulit melalui penghalang penguapan keringat dan oleh karena itu mempengaruhi absorpsi. Pembungkus yang menutup lebih efektif dari pada anyaman jarang dari pembungkus yang tidak menutup. 10. Pada umumnya, menggosokkan atau mengoleskan waktu pemakaian pada kulit akan meningkatkan jumlah obat yang diabsorpsi dan semakin lama mengoleskan dengan digosok-gosok, semakin banyak pula obat diabsorpsi. 11. Absorpsi perkutan nampaknya lebih besar apabila obat dipakai pada kulit dengan lapisan tanduk yang tipis daripada yang tebal. Jadi, tempat pemakaian mungkin bersangkut-paut dengan derajat absorpsi, dengan absorpsi dari kulit yang ada
7
penebalannya, atau tempat yang tebal seperti telapak tangan dan kaki secara komparatif lebih lambat. 12. Pada umumnya, semakin lama waktu pemakaian obat menempel pada kulit, semakin banyak kemungkinan absorpsi. Bagaimana pun juga perubahan dalam hidrasi kulit sewaktu pemakaian atau penjenuhan kulit oleh obat, akan menghambat tambahan absorpsi. (Ansel,1989). Ketentuan umum ini dalam hal absorpsi perkutan dipakai pada kulit yang sehat, luka pada kulit atau dalam keadaan dimensi yang berbeda-beda maka akan terjadi perbedaan dalam absorpsi obat. Jelas sekali kulit yang telah dipotong secara dirusak atau pecah, akan memungkinkan obat dan bahan asing lainnya mendapat jalan langsung ke jaringan subkutan (Ansel,1989). 2.5
Sistem Pemberian Obat Transdermal
Sistem pemberian obat transdermal cenderung untuk mendukung lalu-lintas bahan obat dari permukaan kulit melalui bermacam-macam lapisan ke dalam sirkulasi sistemik. Secara fisik sistem ini merupakan potongan kecil yang canggih, yang akan dijelaskan kemudian pada bagian ini. Ada dua tipe dasar pada sistem penyampaian obat secara transdermal; (1) yang dapat mengatur laju obat untuk untuk diberikan pada kulit, dan (2) yang (2) yang dapat memungkinkan kulit untuk mengatur absorpsi obat. Tipe kedua ini berguna untuk obat-obat yang daya cakupan konsentrasi plasmanya luas terhadap efektivitas obat ini, tapi tidak menjadi racun. Untuk obat-obat ini bentuk sediaan transdermal dapat dikembangkan ke dalam berbagai ukuran dan konsentrasi obat, dengan cara penambahan dosis dan kadar obat dalam darah melalui penambahan ukuran pemakaian transdermal sehingga tercapai efek yang diinginkan. Bagaimanapun juga untuk kebanyakan obat-obat perlu diadakan pengawasan lebih dekat terhadap jumlah obat yang disampaikan dan absorpsi perkutan. Dalam hal tersebut sistem penyampaian obat telah dikembangkan ke tingkat yang dapat mengatur jumlah obat yang disampaikan ke kulit untuk absorpsi berikutnya. Sistem penyampaian obat transdermal yang efektif semacam ini akan menyampaikan sejumlah obat yang seragam ke dalam kulit pada periode waktu tertentu. Jumlah obat yang disampaikan dalam periode waktu tertentu ditetapkan lebih sedikit daripada yang dapat diabsorpsi oleh kulit dengan tipe yang berbeda-beda, dan dengan demikian maka sistem 8
penyampaian obat yang mengatur masuknya jumlah obat ke dalam saluran dan bukan pada kulit (Ansel,1989). Yang termasuk di antara rancangan utama dan tujuan utama pengaturan jumlah dari sistem penyampaian obat secara transdermal adalah sebagai berikut : 1.
Memberikan bahan obat pada laju yang terkendali ke dalam kulit utuh pasien untuk diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik.
2.
Sistem harus memiliki ciri-ciri fisika dan kimia yang tepat agar memungkinkan bahan obat mudah terlepas dan membantu partisipasinya dari sistem pemberian ke dalam stratum corneum.
3.
Sistem harus menutup kulit untuk menjamin arus searah dari bahan obat.
4.
Sistem transdermal harus mempunyai kelebihan terapeutik daripada bentuk sediaan dan sistem pemberian lainnya.
5.
Daya rekat sistem, pembawa dan zat aktif harus tidak mengiritasi kulit pasien.
6.
Serpihan harus melekat pada kulit pasien dan ukuran serta penampilan maupun penempatannya pada tubuh harus tidak menghalangi penggunaan obat.
7.
Sistem harus tidak memungkinkan pengembangbiakan bakteri kulit di dalam keadaan tertutup (Ansel,1989).
Di antara keuntungan sistem pemberian obat secara transdermal adalah sebagai berikut : 1.
Menghindari kesulitan absorpsi obat melalui saluran cerna disebabkan oleh pH saluran cerna, aktivitas enzim, interaksi obat dengan makanan, minuman atau pemberian obat secara oral lainnya.
2.
Menggantikan pemakaian obat melalui mulut bila tidak sesuai karena muntah dan/atau diare.
3.
Menghindari first-pass effect, effect, yaitu penglepasan pertama suatu bahan obat melalui sistemik dari sirkulasi portal, yang menyertai absorpsi pada saluran cerna (dengan cara demikian mungkin menghindari obat nonaktif oleh saluran cerna dan enzimenzim dalam hati).
4.
Menghindari risiko dan ketidaksesuaian terapi secara parenteral dan bermacammacam absorpsi serta metabolisme yang berhubungan dengan terapi secara oral.
5.
Menyediakan kemampuan untuk terapi berhari-hari dengan pemakaian tunggal, dengan demikian akan memperbaiki keadaan pasien pada pemakaian bentuk-bentuk sediaan lainnya yang memerlukan penggunaan dosis yang lebih sering. 9
6.
Memperpanjang aktivitas obat yang mempunyai waktu paruh yang pendek melalui penyimpanan obat yang ada pada sistem pemberian terapeutik dan sifat pengaturan dan penglepasannya yang terkendali.
7.
Menyediakan kemampuan menghentikan efek obat secara cepat (apabila diperlukan secara klinik) dengan cara melepaskan pemakaian obat dari permukaan kulit.
8.
Menyediakan kemudahan identifikasi secara tepat tentang pengobatan dalam keadaan darurat (misalnya tidak menerima, tidak sadar, atau pasien dalam keadaan koma) (Ansel,1989).
Di antara kekurangan sistem pemberian secara transdermal adalah sebagai berikut : 1.
Cara pemberian melalui kulit tidak sesuai untuk obat-obat yang menimbulkan iritasi atau peka pada kulit.
2.
Hanya obat-obat yang relatif mempunyai potensi yang sesuai disampaikan melalui kulit oleh karena sifat impermeabilitas kulit, sehingga obat yang dapat masuk menembus pada kulit terbatas.
3.
Kesukaran teknis sehubungan dengan pelekatan dari sistem pada kulit dengan tipe yang berbeda-beda, dan di bawah kondisi lingkungan yang bermacam-macam serta perkembangan
gambaran
penyampaian
obat
dengan
laju
terkendali
yang
menguntungkan baik secara terapeutik maupun secara ekonomi untuk zat obat yang lebih banyak (Ansel,1989). 2.6.Patch
Patch transdermal merupakan sistem pembawa yang mengandung lapisan adesif dan memberikan penghantaran senyawa obat pada sirkulasi sistemik dengan pelepasan terkontrol. Lapisan adesif mampu memberikan kontak patch patch yang kuat pada lapisan kulit sehingga memastikan penghantaran senyawa aktif dengan baik. Pada umumnya, patch transdermal diklasifikasikan menjadi 3 kelompok utama berdasarkan metode pembuatannya, yaitu: a) Tipe membran (reservoir), b) Tipe matriks dan, c) tipe adesif. Pada formulasi awal, senyawa aktif terdispersi di dalam bagian adesif (perekat) dan senyawa obat tersebut dilepaskan dengan laju terkontrol melalui membran. Namun saat ini, senyawa obat didispersikan pada matriks polimer, dimana matriks ini tidak mengandung bahan adesif, namun terdapat lapisan adesif yang ditambahkan tersendiri. 1. Tipe Membran (reservoir) 10
Pada sistem ini, senyawa aktif berada dalam suatu penampung sebagai cairan. Molekul senyawa aktif akan ditempatkan dalam bagian penyimpan, seperti suspensi dalam cairan viskos atau terlarut dalam pelarutnya. Tipe ini dilengkapi dengan membran yang terbentuk dari polimer dengan struktur yang berbeda, dimana lapisan membran ini akan memisahkan tempat penampung senyawa aktif dan lapisan adesif. Lapisan membran dapat berpori atau tidak berpori dan menghasilkan laju pelepasan senyawa aktif terkontrol oleh ketebalan dan lapisan adesifnya (Delgado & Guy, 2011; Williams, 2003).
Gambar. Tipe reservoir dari sediaan patch sediaan patch transdermal 2. Tipe Matriks Pada tipe matriks ini senyawa aktif akan terdispersi homogen dalam mariks polimer yang dapat bersifat hidrofob atau lipofil. Lapisan terluar dari formulasi tipe matriks dilindungi oleh lapisan penyangga ( Backing Backing layer ). ). Sistem penghantaran ini akan membuat sediaan patch tertahan pada kulit dengan garis polimer adesif. Formulasi matriks dapat disiapkan dengan mendispersikan senyawa aktif pada polimer adesif yang sensitif terhadapt adanya tekanan langsung dan terlindungi oleh lapisan penyangga yang bersifat impermeabel. Formulasi tipe matriks akan melepaskan senyawa aktif dari matriks semis-solid tidak dikontrol oleh lapisan membran apapun, pelepasan pada sistem ini tergantung pada luas area permukaan patch yang diaplikasikan pada kulit (Delgado & Guy, 2011; Williams, 2003).
Gambar. Tipe matriks dari sediaan patch sediaan patch transdermal 3. Tipe adesif 11
Pada tipe adesif, penampung senyawa aktif disiapkan dengan mendispersikan senyawa aktif dalam polimer adesif yang disangga oleh lapisan penyanga impermeabel. Dibawah lapisan penampung senyawa aktif terdapat membran adesif yang mengontrol laju pelepasan senyawa aktif. Pada tipe sistem transdermal ini, laju pelepasan senyawa sen yawa aktif akan dikontrol oleh matriks tempet senyawa aktif terdispersi dan membran adesif. Meskipun pada tipe ini hanya diformulasikan untuk satu lapisan senyawa aktif saja, tipe ini juga dapat diformulasikan dalam banyak lapisan (Delgado & Guy, 2011; Williams, 2003). Formulasi sediaan patch sediaan patch transdermal harus dapat diterima untuk aplikasi pada kulit, stabil secara fisika kimia, dan kombinasi formulasi yang sesuai untuk tujuan terapetik (Padula, et al., 2007; Vasilev et al., 2001; Williams, 2003). Pada umumnya formulasi sediaan patch transdermal terdiri dari: 1. Senyawa aktif Senyawa
aktif
merupakan
faktor
penting
bagaimanan
sediaan
transdermal
diformulasikan dengan pertimbangan karakteristik fisika kimianya. Senyawa aktif harus memiliki bobot molekul yang rendah (<500 Dalton), nilai kelarutan Log kelarutan Log P (13,5). Dan juga senyawa aktif merupakan senyawa yang dapat menimbulkan efek terapetik secara sistemik dengan dosis efektif terendah (<20 mg) (Gu y 1996)
2. Matriks Dalam formulasi tipe matriks sediaan trasndermal, senyawa aktif akan terdispersi atau terlarut dalam matriksnya. Matriks berupa struktur polimer yang dapat mengontrol laju pelepasan senyawa aktif. Contoh senyawa yang dapat berfungsi sebagai matriks diantaranya bahan alami (Chitosan, Sodium aglinate); Sintesis (PVA, Polyvinyl Pyrolidon); dan semisintetik (Derivat selulosa) (Lin et al ., ., 1991; Nicoli et al., 2006). 3. Reservoir Pada sediaan patch sediaan patch transdermal, senyawa aktif akan berada dalam tempat penampung sebgai cairan dalam pelarut tertentu atau solid yang terdispersi (Delgado & Guy, 2011; Williams, 2003). 4. Membran Semipermeabel Membran semipermeabel ditempatkan pada tempat penampung senyawa aktif (tipe reservoir) dan tipe multi-layer adsesif. Ethylene-vinyl asetat, silikon, highdensity 12
polyethylene, polyester elastomers banyak digunakan dalam sediaan transmembran sebagai membran semipermeabel (Williams, 2003). 5. Lapisan penyangga ( Backing Backing Layer ) Bagian ini berfungsi untuk melindungi sediaan dari pengaruh lingkungan selama oemakaian dan memastikan integritas sistem sediaan dalam masa penyimpanan. Material impermeabel banyak digunakan untuk tujuan ini. Lapisan penyangga harus memiliki sifat inert dan tidak berinteraksi dengan senyawa aktif atau bahan formulasi lainnya (Williams, 2003). 6. Release Liner Bagian ini merupakan pelindung formulasi sediaan dari pengaruh luar yang mana harus dilepaskan ketika sediaan diaplikasikan pada kulit. Idealnya, bagian ini harus dengan mudah dilepaskan dari alpisan adesif dang tidak menimbulkan kerusakan struktur adesif (Williams, 2003). 7. Pelerut, penetration Pelerut, penetration enganchers: Beberapa pelarut dapat digunakan untuk medispersikan atau melarutkan polimer dan perekat atau senyawa aktif yang digunakan dalam sediaan transdermal (Williams, 2003). 8. Plasticizers Dalam sediaan patch transdermal, plasticizer digunakan untuk meningkatkan daya lekuk polimer sehingga fleksibilitas sediaan akan meningkat pula (Williams, 2003).
2.7.Atenolol
a.
Farmakokinetik Sekitar 50% dari dosis oral atenolol diserap. Puncak konsentrasi plasma dicapai dalam 2 sampai 4 jam. Atenolol memiliki kelarutan rendah dalam lemak. Melintasi plasenta dan didistribusikan ke dalam ASI di mana konsentrasinya lebih tinggi dibandingkan dalam plasma ibu. Hanya sejumlah kecil dilaporkan melewati sawar darah-otak, dan ikatan plasma-protein jumlahnya kecil. Dalam plasma, paruh waktunya sekitar 6 sampai 7 jam. Atenolol mengalami sedikit atau tidak ada metabolisme di hati dan diekskresikan terutama di urin. Hal ini dihilangkan oleh hemodialisis. 13
b.
Indikasi Sebagai antihipertensi, antiangina pectoris, anticardiac aritmia dan antimyocardial infarction.
c.
Kontraindikasi Tidak cocok untuk pasien bradikardia, hipotensi, asidosis metabolik, gangguan sirkulasi perifer berat, "sick sinus syndrome", feokromositoma yang tidak diobati, gagal jantung tidak terkontrol.
d.
Dosis Dalam patch, 10 mg sebagai seba gai antihipertensi (Amjad et al , 2011).
e.
Efek Samping Anggota gerak dingin, lelah, gangguan saluran pencernaan. Kadangkadang sakit kepala, perubahan suasana hati, pusing. (Sweetman, 2002)
Tinjauan Sifat Fisiko-Kimia Bahan Obat
a) Organoleptis Bentuk serbuk hablur, warna putih atau hampir putih dan tidak berbau (Rouge et al , 1998). b) Struktur Kimia, Rumus molekul dan Berat Molekul
Rumus molekul C14H22 N2O3 ; Bobot molekul 266,3 gr/mol (Moffat et al , 2005). c) Kelarutan Agak larut dalam air dan isopropanol, larut dalam metanol, larut dalam asam asetat dan dimetilsulfoksida, sangat sedikit larut dalam aseton dan dioksan, praktis tidak larut dalam asetonitril, etilasetat, dan kloroform (Moffat et al , 2005). d) Stabilitas
14
Atenolol sendiri atau dalam kombinasi tetap harus dilindungi dari panas, cahaya, dan kelembaban dan disimpan dalam wadah tahan cahaya tertutup baik pada 20-25 ° C (Mc Evoy, 2005). e) Titik Lebur 146-148˚C 146-148˚C (Moffat et al , 2005). f) Inkompatibilitas Mannitol, lactose, starch, methylcellulose, β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, meglumine, chitosan, polyvinylpyrrolidone and magnesium stearate (Wesolowski dan Rojek, 2013). g) Penyimpanan Suhu 20-25˚C 20-25˚C (Mc (Mc Evoy, 2005)
2.8.Sifat Fisiko-Kimia Bahan Tambahan 2.7.1
HPMC( Hidroksi Propil Metil selulosa)
-
Pemerian : Serbuk putih atau hampir hampir putih, tidak berbau, dan tidak berasa. berasa.
-
Kelarutan : Larut dalam air air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan diklorometano, campuran metanol dan diklorometanam dan campuran air dan alkohol. Larut dalam aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain.
-
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, sejuk dan kering (Depkes RI, 1995).
-
2.7.2
Kegunaan : Sebagai agen stabilizer (Rowe et al , 2009).
Ethyl Cellulose
Fungsi : meningkatkan viskositas 3-20%(Rowe et al , 2009).
15
2.7.3
Sorbitan Monooleate (Span 80)
-
Pemerian
: Berwarna Berwarna krem sampai kecoklatan, rasa khas, berbau khas dan
berbentuk cairan kental (Rowe et al, 2009). -
Kelarutan : Larut atau terdispersi dalam minyak, pelarut organic dan tidak larut
dalam
air,
tetapi
dapat
terdispersi
secara
perlahan
(Rowe et al, 2009). -
Fungsi
: pembasahan, pendispersi / pensuspensi (Rowe et al, 2009).
-
Wadah dan Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya (Depkes RI, 1979).
-
Stabilitas : Stabil jika dicampurkan dengan asam lemah dan basa lemah (Rowe et al, 2009).
2.7.4
Propylene glycol
-
Pemerian : Cairan kental; jernih; jernih; tidak berwarna; rasa khas; praktis tidak berbau; menyerap air pada udara lembab (Depkes RI,1995).
-
Kelarutan : Dapat bercampur be rcampur dengan air,dengan aseton, dan dengan kloroform; larut dalam eter dan dalam beberapa minyak esensial; tapi tidak dapat bercampur dengan minyak lemak (Depkes RI,1995).
-
Penyimpanan
: Dalam wadah tertutup rapat
-
Fungsi
: Stabilizing agent 10-25 % (Rowe et al , 2009).
-
Inkompatibilitas
: Propilenglikol
inkompatibilitas
dengan
reagen
pengoksidasi seperti potassium permanganat (Rowe et al , 2009). -
Stabilitas
: Pada suhu dingin,propilenglkcol stabil dalam wadah
tertutup rapat, tapi pada suhu yang tinggi, dalam kondisi terbuka akan cenderung mengalami oksidasi. Propilen glikol secara kimia stabil ketika dicampur dengan ethanol (95%), glycerin, atau air;larutan dapat disterilisasi dengan autoclav (Rowe et al , 2009). 2.8 Bentuk Sediaan dan Cara Pemakaian
Patch dan sediaan transdermal patch atenolol dipakai secara topikal. 16
2.9 Metode Pembuatan Patch
Jika ditinjau dari cara pembuatannya, sediaan patch dapat dibedakan menjadi 2, yaitu membrane controlled dan dan matrix controlled . Dari kedua macam cara pembuatan cara tersebut, metode matrix controlled adalah adalah metode yang paling banyak digunakan. Selain itu, pembuatannya lebih sederhana, cepat dan biaya yang dibutuhkan relative lebih murah (Ansel, 1989).
BAB III HASIL DAN PEMBAHASAN
Sistem penghantaran obat transdermal / Transdermal Drug Dilevery Sistem (TDDS ) merupakan cara penghantaran senyawa obat secara topikal melalui system sediaan patch atau semisolid seperti gel dengan tujuan menghantarkan obat secara terkontrol untum menimbulkan efek sistemik. Sediaan patch yang dirancang dalam penelitian ini dirancan dalam beberapa formulasi sebagai berikut: Tabel 1. Formulasi sediaan patch sediaan patch atenolol Bahan
HF1
HF2
HF3
HF4
HE1
HE2
HE3
(1:2)
(1:3)
(1:4)
(1:4)
(1:(2:8))
(1:(1:9))
(1:(2:8))
Zat aktif (Atenolol)
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
HPMC
20 mg
30 mg
40 mg
40 mg
20 mg
10 mg
20 mg
-
-
-
-
80 mg
90 mg
80 mg
-
-
-
1%
-
-
1%
3%
3%
3%
3%
3%
3%
( Hydoxyl Hydoxyl
propyl
methyl cellulose) cellulose) EC ( Ethyl Ethyl cellulose) cellulose) Span 80 (%) Propylene
glycol 3 %
(%)
17
Senyawa aktif atenolol merupakan obat yang banyak digunakan dalam terapi hipertensi. Atenolol memiliki waktu paruh 6-7 jam dengan bioavailabilitas sekitar 50% karena dipengaruhi metabolisme hepatik. Dengn demikian obat atenolol dirancang dalam sediaan transdermal, sehingga senyawa obat dapat dihantarkan langsung ke dalam system peredaran darah untuk menimbulkan efek sistemik. Metode pembuatan patch ini digunakan casting method atau metode penuangan dengan matriks yang dituang ke cetakan kaca. Tiga formulasi disiapkan terpisah dengan menggunakan HPMC yang mengandung zat aktif dan rasio polimer 1:2, 1:3, 1:4 dengan air destilasi sebagai pelarutnya. Dan 1 formulasi lainnya menggunakan HPMC menggunakan HPMC dengan tambahan penambah permeasi ( permeation permeation enancher ) Span 80 (1%) yang mengandung rasio zat aktif polimer 1:4. Formulasi lainnya disiapkan dengan kombinasi bahan HPMC bahan HPMC dan EC yang mengandung zat aktif-polimer dengan rasio 1:(2:8); 1:(1:9) menggunakan pelarut methanol:kloroform (1:1), dan formulasi terakhir disiapkan dengan bahan HPMC dan EC dengan tambahan permeation enancher Span 80 (1%) dengan rasio zat aktif-polimer 1:(2:8). Propylene glycol digunakan sebagai plasticizer. sebagai plasticizer. Uji yang dilakukan untuk menilai kualitas ku alitas fisika-kimia adalah sebagai berikut: 1.
Uji ketebalan sediaan Patch Ketebalan patch diukur dengan menggunakan Screw Gauge dalam satuan mm.
Keseragaman ketebalan sediaan patch mempengaruhi kemudahan dalam penggunaan patch. Menurut Nurwaini (2009) dalam penelitian Mathiowitz menyatakan bahwa ukuran ketebalan patch sebaiknya antara 0,5-1,0 mm, apabila lebih kecil akan menyulitkan dalam pemakaiann ya.
2.
Uji Kemampuan Mengembang Uji kemampuan mengembang diukur secara manual untuk lapisan film yang sudah
disiapkan. Potongan film dipotong merata dan dilipat ditempat yang sama sampai lepas. Daya kemampuan mengembang dapat dihitung dari jumlah waktu dimana film bisa dilipat pada tempat yang sama tanpa lepas. Kemampuan mengembang suatu patch merupakan salah satu syarat dari suatu sediaan patch. Mengembangnya Mengembangn ya patch berkaitan be rkaitan dengan kemampuan matriks dalam melepaskan obat dan keefektifan patch melekat pada mukosa (Nurwaini, et al, 2009). al, 2009). 18
3.
Uji Kelembaban yang terserap Uji stabilitas fisik film juga dapat diperiksa dengan kondisi kelembaban. Keakuratan film
dapat menggunakan alat yaitu desikator dengan menggunakan larutan jenuh aluminium klorida (79,5% RH) selama tiga hari. Setelah tiga hari, maka film tersebut ditimbang dan dihitung persentase kelembabannya. persentase persentasekelembaban
bobotakhir bobotawal x100 bobotawal
Persentase kelembaban dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu massa molekul primer, waktu kontak antara polimer dan mukosa, rata-rata indeks pengembangan polimer dan membran biologi yang digunakan (Patel et alI., 2007).
4.
Uji kehilangan kelembaban Untuk memeriksa persentase tingkat kehilangan kelembaban dapat dihitung dengan
menyiapkan film yang ditempatkan dalam desikator yang telah berisi kalsium klorida anhidrat. Uji ini dilakukan selama 72 jam. Setelah 72 jam, film ini ditimbang dan dihitung persentase kehilangan kelembaban dengan cara: persentase persentasekehilangankelembaban
5.
bobotakhir bobotawal x100 bobotawal
Uji keseragaman kandungan obat Keseragaman kandungan obat pada patch dapat dilakukan dengan dengan cara patch
dipotong-potong dan dimasukkan kedalam 100 mL media difusi. Uji ini harus diaduk dengan menggunakan pengaduk mekanik dan data yang diambil yaitu pada tiga jam terakhir selama pengujian. Kadar obat dapat ditentukan dengan menggunakan spektrofotometri pada 275 nm.
6.
Uji iritasi pada kulit Uji iritasi pada kulit dilakukan pada kelinci sehat dengan berat antara 2 sampai 3 kg. Obat
pada Film polimer yaitu 3,14 sq cms ditempatkan pada permukaan dorsal kiri kelinci. Patch akan dihapus setelah 24 jam dengan menggunakan alkohol swab. Eritema atau edema yang akan diperiksa untuk menguji iritasi pada kulit. Uji ini berguna untuk memeriksa apakah terjadi tanda-tanda yang menunjukkan rekasi pada kulit yang dapat menyebabkan iritasi. 19
7.
Uji difusi secara in-vitro Difusi secara in-vitro dilakukan dengan menggunakan Difusi Sel Franz yang
menggunakan membran telur sebagai membran semi permeabel. Difusi sel Franz memiliki kompartemen reseptor dengan volume sekitar 60 mL dan memiliki luas permukaan efektif permeasi yaitu 3.14 sq.cms. Membran telur dipasang antara donor dan reseptor kompartemen. Sejumlah sediaan patch ditimbang dan ditempatkan pada salah satu sisi membran. Media reseptor fosfat penyangga memiliki pH 7,4. Kompartemen reseptor dikelilingi oleh alat untuk menjaga suhu pada 37 ± 0,5°C. Panas didapatkan dari piring panas termostatik dengan menggunakan magnet pengaduk. Reseptor cairan diaduk dengan menggunakan teflon yang telah dilapisi magnetik yang ditempatkan di sel difusi. Selama masih berada dalam interval pengujian, maka sampel diambil dan diganti dengan volume yang sama pada reseptor cairan segar di setiap waktu yang ditentukan. Sampel dianalisis dengan menggunakan spektrofotometri pada 275 nm.
8.
Uji Stabilitas Uji stabilitas dilakukan dengan menggunakan dua suhu yaitu 37 ° C dan 45 ° C pada oven
yang berbeda. Uji ini dilakukan selama 4 minggu. Uji stabilitas berguna untuk mengetahui kandungan obat yang diukur setiap akhir bulan dan dihitung rata-ratanya pada film sediaan patch yang dihasilkan.
Hasil uji dapat dilihat dari tabel berikut: Tabel . Hasil uji fisiko kimia sediaan patch
Tabel . Uji keseragaman kandungan obat
20
Selanjutnya dilakukan uji pengaruh polimer matriks dan senyawa aktif dengan metode FTIR dihasilkan spectra sebagai berikut:
Gambar. Spectra FTIR senyawa atenolol
Gambar. Spectra senyawa atenolol dalam polimer EC 21
Gambar. Spectra FTIR senyawa atenolol dan polimer HPMC Polimer yang mempengaruhi penghantaran transdermal. Polimer sangat luas digunakan untuk pembuatan patch transdermal dengan bahan tambhan polietilen glikol PEG, matrik asam akrilik,EC,polivinilpyrolidine (PVP), HPMC,Organogel, etil vinil asetat (EVA) polimer dan diantara polimer , HPMC memiliki tingkat control polimer untuk sustained release dan juga berfungsi sebagai agen stabilizing . karena itu umum digunakan dalam formulasi patch Sifat fisika kimia ditentukan oleh ketebalan patch, ketahanan lipat, persentase kelembapan absorpsi. Persentase kelembapan yang hilang, dan analiais kandungan obat yang ditemukan dalam batas yang dapat diterima. Patch ditemukan stabil untuk menahan ketegangan Uji terakhir yang dilakukan adalah uji difusi in vitro menunjukkan daya permeasi senyawa obat melalui membrane semipermeabel dalam waktu 24 jam untuk formulasi HF1, HF2, HF3, HF4, HE1, HE2, HE3 sebesar 44,75%, 55.45%, 64.34%, 81.06%, 65.21%, 50.04%, 85.26% secara berurutan. Tabel. Laju difusi senyawa obat pada membrane semipermeabel selama 24 jam
22
Gambar. Laju difusi formulasi patch selama 24 jam Berdasarkan uji laju difusi in-vitro pada membrane semi permeabel, didapatkan formulasi HF 4 dan HE 3 memiliki laju penghantaran obat yang paling baik selama 24 jam, % komulatif senyawa atenolol yang dihantarkan selama 24 jam berturut-turut adalah 82,06% dan 85,26%. Sehingga kedua formulasi ini dilakukan uji simulasi farmakokinetik untuk melihat bagaimana sediaan ini menghantarkan obat persatuan waktu (bioavailabilitas) mengikuti orde 0 dan orde 1. Sehingga dengan adanya simulasi farmakokinetik ini didapatkan gambaran bagaimana sediaan menghantarkan senyawa aktif di dalam sistem sitemik untuk menimbulkan efek. Tabel. Korelasi profil farmakokinetik formulasi HF 4 dan HE 3 Formulasi
%
difusi/24
Korelasi orde
Korelasi orde
Slope
jam
0
1
HF 4
82,06 %
0,987
0,907
Y=0,649x+0,959
HE 3
85,26 %
0,896
0,616
Y=0,714x+0,954
23
Gambar. Profil Farmakokinetik formulasi HF 4 orde 0
Gambar. Profil Farmakokinetik formulasi HF 4 orde 1
Gambar. Profil Farmakokinetik formulasi HE 3 orde 0
Gambar. Profil Farmakokinetik formulasi HE 3 orde 1 24
Kedua formulasi menunjukkan difusi pelepasan senyawa obat dengan orde 0, sebagaimana mengikuti mekanisme pelepasan obat pada umumnya.
BAB IV KESIMPULAN 4.1
Kesimpulan
1. Formulasi sediaan patch patch terbaik yaitu formulasi HF 4 dan HE 3 memiliki laju penghantaran obat yang paling baik selama 24 jam, % komulatif senyawa sen yawa atenolol yang dihantarkan selama 24 jam berturut-turut berturut-turut adalah 82,06% dan 85,26%. 2. Sediaan patch patch atenolol diformulasikan menjadi tipe adesif, dimana senyawa aktif didispersikan pada matriks adesifnya. 3. Hasil pengujian laju difusi in vitro diketahui vitro diketahui bahwa laju difusi obat mengikuti laju orde 0 atau mengikuti laju pelepasan obat pda umumnya
25
DAFTAR PUSTAKA
Amjad, Mohd., dkk., 2011. Formulation and Evaluation of Transdermal Patches of Atenolol. Advance Research in Pharmaceuticals and Biological . 2: 109-119 Ansel, Howard C. 1989. Pengantar 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi Keempat . UI Press. Jakarta Delgado-Charro, M.B. & Guy, R.H., 2001. Transdermal Drug Delivery, In: Drug Delivery and Targeting for Pharmacists and Pharmaceutical Scientists. Scientists. A.M. Hillery, A.W. Lloyd, J. Swarbrick (Ed.), 189-214, Taylor&Francis, ISBN 0-4152-7198-3, London, UK Depkes RI, 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV . Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Djuanda, A., dkk. 2007. Ilmu 2007. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi Kelima. Kelima. Jakarta: FKUI. 26
European Directorate for the Quality of Medicines. 2005. European Pharmacopoeia Fifth Edition. Edition. France: Council of Europe. Guy, R.H. (1996). Current Status and Future Prospects of Transdermal Drug Delivery. Pharmaceutical Research, Research, Vol.13, No.12, (Aug 1996), pp. 1765-1769 ISSN 0724-8741 Hendradi, Esti., Isnaeni, Efrin Pujianti dan Aditya Fridayanti.2010. Optimasi Efektivitas Sediaan Transdermal Patch Natrium Diklofenak. DIPA-RM STRATNAS. Lin, S.Y.; Lee, C.J. & Lin, Y.Y. (1991). The Effect of Plasticizers on Compatibility, Mechanical Properties and Adhesion Strength of Drug Free Eudragit E Films. Pharmaceutical Research, Research, Vol.8, No.9, (September 1991), pp. 1137-1143, ISSN 0724-8741 Mc Evoy, G. K. 2005. AHFS 2005. AHFS Drug Information. Information. Bethesda : American Society of Health System Pharmacist. Moffat, C.A., M. D. Osselton, B. Widdop. 2005. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons. Pharmaceutical Press Publications division of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain: London Nicoli, S.; Penna, E.; Padula, C.; Colombo, P. & Santi, P. (2006). New Bioadhesive Transdermal Film Containing Oxybutynin: In Vitro Permeation Across Rabbit Ear Skin. International Journal of Pharmaceutics, Vol.325, No.1-2, (November 2006), pp.2- 7, ISSN 0378-5173 Padula, C.; Nicoli, S.; Colombo, P. & Santi, P. (2010). Single Layer Transdermal Film Containing Lidocaine: Modulation of Drug Release. Release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol.66, Biopharmaceutics, Vol.66, pp. 422-428, ISSN 0939-6411 Rouge, N., Cole, E.T., Doelker, E. dan Buri, P. 1998. Bouyancy and drug release patterns of floating minitablets containing peretanide and Atenolol as model drugs. Pharm. Dev. Technol. Vol 3 , page , page 73. Sweetman, Sean C. 2002. Martindale The Complete Drug Reference Thirty-Third Edition. Edition. London: Pharmaceutical Press Vasil’ev, A.E.; Krasnyuk, Krasnyuk, I.I. & Tokhmakhchi V.N., 2001. Transdermal Therapeutic Systems for Controlled Drug Release. Pharm. Release. Pharm. Chem. J ., ., Vol. 35, pp. 613-626, ISSN 1573-9031 27
Wesolowski, Marek dan Barbara Rojek. 2013. Thermogravimetric Detection Of Incompatibilities Between Atenolol and Excipients Using Multivariate Techniques. Techniques. J Therm Anal Calorim Vol 113:169 – 177. 177. Williams, A., 2003. Transdermal and Topical Drug Delivery: From Theory to Clinical Practice. Practice. Pharmaceutical Press, 169-194, ISBN 0-85369-489-3, London, UK.
28
