TUGAS FARMAKOKINETIK KLINIK “RESUME
OBAT METROTREKSAT”
SITI RAHMAWATI MARASABESSY 3351161495 APOTEKER A
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER ANGKATAN XXIII FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI CIMAHI 2017
METOTREKSAT (MTX)
Metotreksat adalah suatu antimetabolit asam folat yang kompetitif menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR), enzim yang bertanggung jawab pada perubahan asam folat
untuk mengurangi atau mengaktifkan kofaktor folat.
Metotreksat digunakan untuk mengobati sejumlah neoplasma, termasuk leukemia, osteogenik sarkoma, kanker payudara dan limfoma non Hodgkin. Metoktreksat diberikan melalui rute parenteral jika dosis melebihi 30 mg/m 2 karena absorpsi oralnya terbatas. Rentang regimen dosis yang diberikan mulai dari 2,5 mg sampai 12 mg/m 2 atau lebih. Metotreksat dosis tinggi diberikan pada priode singkat 3 sampai 6 jam untuk 40 jam. Kira-kira 50% dari metotreksat terikat pada protein plasma. Metotreksat terutama dibersihkan lewat ginjal. Metoteksat merupakan asam lemah dengan pKa 5,4 atau pH rendah, obat ini mempunya kelarutan yang terbatas dan dapat mengendap di urin sehingga menyebabkan kerusakan ginjal. Oleh sebab itu, pasien yang menerima metrotreksat dosis tinggi harus menerima hidrasi, dan pH urin harus dipertahankan diatas 7. KONSETRASI PLASMA TERAPEUTIK DAN TOKSIK
Efek terapeutik dan toksi metotreksat berhubungan erat dengan konsentrasi plasmanya. plasmanya. Karena tujuan terapi menghambat menghambat DHFR dan akhirnya mendeplesi pengurangan kofaktor folat, kemampuan kemampuan relatif untuk menghambat menghambat DHFR dan waktu yang dibutuhkan untuk mendeplesi kofaktor ini sangat kritis terhadap hubungan antara efikasi obat dan toksisistasnya. toksisistasnya.
Metotreksat mempunyai beberapa metabolit minor dengan aktivitas lemah, yang paling penting adalah 7 hidroksi-metotreksat. Konsentrasi metabolit ini dapat menjadi signifikan dengan dosis tinggi metotreksat. Walaupun 7 hidroksimetotreksat hanya mempunyai kira-kira 1/200 kali aktivitas klinis metotreksat, kelarutannya sepertiga atau seperlimanya. Akibatnya, metabolit ini akan mengendap dalam tubulus ginjal dan menyebabkan nefrotoksisitas akut.
Satuan
Metotreksat umumnya diberikan dalam dosisi milligram atau gram dan konsentrasi plasma dilaporkan dalam satuan mg/L. mcg/mL dan satuan molar atau mikro molar. Jika konsetrasi metotreksat dilaporkan dalam satuan molar, biasanya berkisar dari nilai 10-8 sampai 10-2 molar. Penting untuk menetukan satuaan yabg dilaporkan dan bagaimana satuaan tersebut sesuai pada harga terapeutik atau toksik yang umum dapat diterima. Metotreksat mempunyai bobot molekul 454 g/mol, oleh sebab itu , nilai 0,454 mg/L setara dengan 1 x 10-6 molar atau 1 mikromolar. Untuk menubah konsentrasi metrotreksat dalam satuam mg/L menjadi konsetrasi dalam molar, persamaan sebagai berikut dapat digunakan :
-6
Konsentrasi metotreksat dalam 10 molar =
, /
(pers 8.1)
Walaupun semua konsetrasi yang terancum yaitu mewakili nilai yang sama, satuannya berbeda. Sabagai contoh, konsetrasi 0,01 x 10 -4 molar, ditanyakan dalam satuan yang 100 kali lebih pekat daripada 10-6. Oleh sebab itu, ketika mengintrepertasikan konsetrasi plasma metotreksat, penting untuk menetukan apakah nilai 1 mewakili satuan mikrimolar (10-6 molar) atau beberapa nilai satuan yang lain.
PARAMETER UTAMA : Metrotreksat
Konsentrasi plasma terapeutik Konsentrasi toksik Plasma
Sistem saraf pusat
Variabel
>1 x 10-7 molar untuk > 48jam >1 x 10-6 molar untuk > 48 jam membutuhkan peningkatan dosis penyelamatan leukovorin Konsentrasi metrotreksat SSP terus menerus >10-8 molar
F Dosis < 30 mg/m2 Dosis < 30 mg/m2 V1(awal) V AUC Cl t½ αa Β b fu (fraksi terikat/ bebas di dalam plasma)
100% Variabel 0,2 L/kg 0,7 L/kg [1,6][Clcr ] 3 jam 10 jam 0,5
a
t½ dari 3 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat lebih besar dari 5 x 10-7 molar. b t½ dari 10 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat lebih kecil dari 5 x 10 -7 molar. Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar
Konsentrasi metotreksat dalam mg/L
=
=
Konsentrasi metotreksat dalam mg/L 0,454
Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar
(0,454)
Bioavailabilitas (F)
Absorpsi oral metotreksat sempurna dan cepat dengan puncak konsentrasi terjadi 1-2 jam setelah dosis < 30 mg/m 2. Pada dosis lebih tinggi, tingkat absorpsi metotreksat menurun, dan bioavailabilitas menjadi tidak sempurna. Volume Distribusi (V)
Volume distribusi plasma awal kira-kira 0,2 L/kg dan volume distribusi lebih besar kedua 0,5 sampai 1 L/kg setelah distribusi yang menyeluruh. Klirens (Cl)
Mayoritas luas metotreksat dieliminasi melalui rute ginjal. Klirens metotreksat berkisar dari satu sampai sebanyaknya dua kali klirens kreatinin. Klirens metotreksat dengan mekanisme transpor aktif yang dapat jenuh menghasilkan nilai klirens ginjal yang bervariasi. Klirens ginjal dipengaruhi beberapa senyawa (misalnya probenesid dan salisilat mempengaruhi sekresi asam lemah). Selain itu, sulfisoksazol dan asam lemah yang lain dilaporkan mengurangi transpor ginjal metotreksat. Perubahan fungsi ginjal penting ketika merancang dan memantau terapai metotreksat. Oleh sebab itu, semua pasien yang menerima tetapi metotreksat dosis menengah dan tinggi harus dipantau kadar plasma metotreksat dan funsi ginjal mereka.
Waktu Paruh (t ½)
Waktu paruh nyata untuk metotreksat ditentukan oleh kedua perubahan volume distribusi dan perubahan klirens. Dengan konsekuensi, eliminasi metotreksat tidak secara akurat digambarkan oleh model farmakokinetik linear. Suatu model k ompartemen dua dengan waktu paruh α awal dari 2 sampai 3 jam dan waktu paruh akhir β kira-kira 10 jam. Contoh Pertanyaan Pertanyaan 1
Pasien pria umur 80 tahun, berat badan 75 kg (SCr = 1.1 mg/dL), menerima terapi metotreksat untuk pengobatan leukemia limfoblastik. Regimennya terdiri dari dosis muatan metotreksat 400 mg diberikan selama 15 menit, diikuti dengan pemberian infus i.v 50 mg/jam untuk 36 jam selanjutnya. Dia kemudian akan menerima suatu dosis leucovorin 100 mg (50 mg/m 2) setiap 6 jam secara intravena untuk 4 dosis pertama diikuti oleh 8 dosis melalui oral 20 mg ( 10 ≈
mg/m 2) pada 6 jam interval atau sampai konsentrasi metotreksat < 0,5 x 10
-7
molar. Regimen leucovorin akan dimulai segera setelah infus metotreksat yang 36 jam telah dihentikan dan dijadwalkan untuk diteruskan sampai 72 jam berikutnya, dengan dosis terakhir yang diberikan 102 jam setelah permulaan terapi metotreksat. Kadar metotreksat dijadwalkan tercapai 24 jam setelah permulaan infus 50 mg/jam, pada 48 jam (12 jam setelah akhir infus 36 jam), dan pada 60 jam (24 jam setelah akhir infus metotreksat). Hitung konsentrasi metotreksat yang diharapkan pada jadwal waktu pengambilan sampel. Sebelum konsentrasi metroteksat yang diharapkan dapat dihitung, pertama-tama perlu menentukan klirens keratin pasien, menggunakan persamaan : Clcr untuk pria (mL/ menit) =
(140-usia) (berat badan) (72)(SCrss)
=
(140-80) (75) (72)(1,1)
= 56,8 mL/menit Klirens kreatinin 56,8 mL/menit dapat diubah menjadi 3,40 L/jam :
Clcr (L/jam) =
[Clcr L/jam] [eni/t/] [eni/t/]
= [56,8 mL/menit] = 3,40 L/jam
Klirens kreatinin 3,40 L/jam ini dapat ditempatkan dalam persamaan ini untuk menghitung klirens metrotreksat (ClMTX) 5,44.6 L/jam. (ClMTX)
= (1,6) (Clcr ) = (1,6) (3,40 L/jam) = 5,44 L/jam
Konsentrasi 24 jam mewakili suatu kadar keadaan tunak rata-rata. Kadar keadaan tunak metotreksat dalam mg/L kemudiaan dapat dihitung dengan menggunakan persamaan untuk konsentrasi keadaan tunak.
(Css rerata)
=
=
(S) (F) (dosis/ ) Cl
(1) (1) (50 mg/ 1 jam) 5,44 L/jam
= 9,19 mg/L Nilai dari S dan F dianggap 1, dan konsentrasi metotreksat dalam mg/L dapat di konversi menjadi suatu konsentrasi dalam ukursn mikromol atau 10 -6 molar dengan menggunakan persamaan:
Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar
=
=
Konsentrasi metotreksat dalam mg/L 0,454 9,19 mg/L 0,454
= 20,24 x10 -6 molar atau 2,024x10 -5 molar
Konsentrasi metotreksat yang dihasilkan kira-kira 20,24 x10 -6 molar atau 2,024 x10-5 molar mengasumsikan bahwa keadaan tunak telah dicapai selama 24 jam sesudah laju infus 50 mg/jam dimulai. Keadaan tunak dianggap telah tercapai karena konsentrasi metotreksat relatif tinggi. Pada konsentrasi yang lebih besar dari 10-7 molar, waktu paruh 2 sampai 3 jam tampak menentukan eliminasi dan akumulasi sebagian besar metotreksat dalam tubuh. Selanjutnya dengan menganggap bahwa konsentrasi plasma pada akhir infus 36 jam adalah 20,24 x 10-6 molar, konsentrasi plasma 1,265 x 10 -6 molar (12,65 x 10 -7) pada 48 jam (atau 12 jam setelah infus dihentikan) dapat dihitung menggunakan : C2 = C1 (e-kt) C1 adalah konsentrasi metotreksat pada akhir infus, dan t adalah massa interval waktu 12 jam yang berputar dari akhir infus 36 jam sampai waktu pengambilan sampel pada 48 jam. K adalah konstanta laju eliminasi dihitung dari suatu pengaturan kembali dari persamaan untuk t½ dan menggunakan waktu paruh eliminasi lebih pendek yakni 3 jam. t½ =
K=
K=
0,693 K 0,693
½ ½
t
0,693 t
=
0,693 3 jam
= 0,231 jam -1
C2 = C1 (e-kt) C2 = (20,24x10 -6 molar) (e-(0,231 jam)(12 jam) = (20,24x10-6 molar) (0,0625) = 1,265 x10-6 molar atau 12,65 x10 -7 molar C1 mewakili konsentrasi plasma (20,24 x 10 -6 molar), C2 konsentrasi plasma pemutus 0,5 x 10 -6 molar, dan K konstanta laju eliminasi berhubungan dengan waktu paruh awal 3 jam (0,231 jam -1). Menggunakan persamaan, Konsentrasi Metotrekstat untuk turunan menjadi (0.5 x10 -6 molar) adalah 15,2 jam. Sesudah akhir infus atau 15,2 jam sesudah regimen Metotrekstat dimulai:
t=
=
⁶ ⁶ ‾ˡ
n
20,24 x 10‾ molar 0,5x10‾ molar
0,231 jam 3,7
‾ˡ
0,231 jam
= 16,01 jam Untuk menghitung konsentrasi plasma pada 60 jam, kadar plasma pada 52,01 jam (36 jam infus +16,01 jam kehilangan) harus dihilangkan untuk tambahan 7,99 jam. Namun pada kasus ini konstatnta laju yang berhubungan dengan waktu paruh eliminasi akhir 10 jam akan digunakan. K=
0,693
½
t
=
0,693 = 10 jam
0,0693 jam -1
Dengan menggunakan nilai dan persamaan ini untuk eliminasi orde pertama obat dari dalam tubuh, konsentrasi metotreksat 2,8 x 10 -7 molar pada 60 jam dapat dihitung: C2 = C1 (e-kt) C2 = (0,5x10-6 molar) (e-(0,0693 jam)(7.99 jam)) = 0,28x10 -6 molar atau 2,8 x10 -7 molar Perhitungan ini menyatakan bahwa tambahan 24 jam akan dibutuhkan untuk menurunkan konsentrasi menjadi 0,5x10 -7 molar
t=
=
n
⁶⁶ ‾ˡ
0,28 x 10‾ molar 0,05x10‾ molar
0,0693 jam 1,72
0,0693 jam
‾ˡ
= 24 jam Karena konsentrasi ini akan menurunkan menjadi konsentrasi dibawah 0,5 x 10 -7 molar (0,05 mikromolar) (nilai penyelamatan) pada sedikit lebih besar dari pada
dua waktu paruh, akan tampak dari perhitungan kita bahwa pasien p.j. akan diselamatkan oleh leucovorin dengan sukses. Pertanyaan 2
Kadar metroteksat pasien M.T dilaporkan sebagai 13,5 x 10 -6 molar pada 24 jam; 0,83 x 10 -6 molar (8,3 x 10 -7 molar) pada 48 jam dan 0,44 x 10 -6 molar (4,4 x 10 -7 molar) pada 60 jam. Bagaimana seseorang akan menginterpretasikan masingmasing nilai metroteksat ini? Apakah yang akan menjadi tindakan paling tepat berkenaan dengan terapi penyelamatan pasien M.T? Konsenstrasi plasma awal 13,5 x 10 -6 molar lebih rendah dari pada perkiraan menunjukkan bahwa klirens metroteksat pasien M.T lebih besar dari pada yang diharapkan, akan tetapi perbedaan antara konsentrasi perkiraan dan konsentrasi actual masih berada dalam variasi yang diharapkan. Kadar plasma dari 7,9 x 10 -7 molar pada 48 jam ( 12 jam sesudah akhir infus) ini mengingatkan bahwa pasien MT sedang mengalami kemajuan seperti yang diharapkan selama fase awal eliminasi. Nilai perbedaan antara konsentrasi yang diharapakan yaitu 10,4 x 10 -7 molar dan konsentrasi pengamatan adalah minimal, menganggap fakta bahwa kadar plasma awal agak sedikit lebih rendah daripada yang diharapkan. Karena kadar pengamatan dibawah 1 x 10 -6 molar pada 48 jam, dosis leukovorin tidka perlu dinaikan. Konsentrasi metroteksat (5,4 x 10 -7 molar) pada 60 jam terbilang lebih besar dibandingkan dengan konsentrasi perkiraan (2,7 x 10 -7 molar). Meskipun perbedaan ini tidak luar biasa, perlu diperhatikan bahwa waktu paruh pasien MT lebih panjang daripada yang diperkirakan. Konstanta laju eliminasi pasien PJ :
K=
=
n n C1 C2
t
0,3
8
12 jam
=
77
7,9 x 10‾ molar 5,4 x10‾ molar
12 jam
= 0,031 jam-1 t½ =
0,693 K
=
0,693
1
0,03 jam-1
= 22,3 jam
Kenaikan pada waktu paruh akhir metroteksat ini dapat ditandai dengan satu atau beberapa dari faktor, yaitu : suatu kesalaham pengujian, akumulasi metroteksat dalam efusi pleura atau cairan rongga ketiga yang lain, suatu obat yang menginduksi pengurangan klirens renal metroteksat (misalnya salisilat), atau variasi normal dalam eliminasi metroteksat. Hal ini perlu melanjutkan pemberian leukovorin dan memantau kadar sampai kadar metroteksat turun dibawah 0,05 mikromolar. Selain itu, ada waktu ketika metroteksat akan menyebabkan suatu kenaikan pada serum kreatinin. Hal ini akan menunda klirens metroteksat. Dengan menggunakan konstanta laju eliminasi tertentu dapat memastikan jadwal penghentian leukovorin.
t=
=
n n C1 C2
K
=
77
5,4 x 10‾ molar 0,5 x10‾ molar
0,053 jam-1
2,37
0,053 jam-1
= 45 jam Pertanyaan 3
Pasien C.T adalah seorang pria berusia 50 tahun, berat 60 kg dengan serum kreatinin 1,0 mg/dL. Dia mempunyai sarcoma osteogenic dan menerima infus metroteksat 24 g IV selama 4 jam, diikuti pada pasien 24 jam dengan leukovorin 20 mg per oral setiap 6 jam sampai kadar metroteksat kurang dari 0,05 mikromolar. Hitung konsentrasi metroteksat pada akhir jam ke – 4 infus, 12 jam sesudah akhir infus dan 48 jam sesudah dimulainya infus (44 jam sesudah berakhirnya infus). Sebelum menghitung konsentrasi yang diharapkan, dihitung terlebih dahulu klirens kreatinin metroteksat pasien C.T :
Clcr untuk pria (mL/ menit) =
(140-usia) (berat badan) (72)(SCrss)
=
(140-50) (60)
0
(72)(1, )
= 75 mL/menit Clcr (L/jam) =
[Clcr L/jam] [eni/t/] [eni/t/]
= [75 mL/menit]
= 4,5 L/jam
Kemudian klirens metroteksat yang sesuai adalah 7,2 L/jam : (ClMTX)
= (1.6) (Clcr ) = (1.6) (4.5 L/jam) = 7,2 L/jam
Konsentrasi metrotreksat yang diperoleh pada akhir infus dan 12 jam sesudah infus, waktu paruh yang lebih pendek yaitu 3 jam harus digunakan untuk menghitung konstanta laju eliminasi : K=
0,693
½
t
=
0,693 3 jam
= 0,231 jam -1
Untuk memprediksi konsentrasi metroteksat (C2) pada akhir infus dan 12 jam sesudahnya, dapat digunakan t in mewakili waktu selama dosis diinfuskan dan t 2 mewakili waktu akhir infus menuju konsentrasi obat.
C2 =
C2 =
(S) (F) (dosis/tin) Cl
(1 – e-k.tin) (e-kt2)
(1) (1) (24000 mg/4jam) 7,2 L/jam
(1 – e-(0,231)(4jam)) (e-(0,231)t2)
= 833,3 mg/L(1-0)(e -(0,231)t2) = 500 mg/L (e-(0,231)t2) Dengan t2 = 0 jam untuk kadar yang diambil pada akhir infus L
= 500 mg/L (e -(0,231)t2) = = 500 mg/L (e-(0,231)(0)) = 500 mg/L (0,063) = 31,5 mg/L Konsentrasi metroteksat dapat dikonversikan dari mg/L menjadi mikromolar (10 -6 molar) pada akhir jam ke-4 infus :
Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar
=
=
Konsentrasi metotreksat dalam mg/L 0,454 500 mg/L 0,454
= 1101x10 -6 molar Dan 12 jam kemudian :
=
31,5 mg/L 0,454
= 69,4x10 -6 molar
TUGAS FARMAKOKINETIK KLINIK “RESUME
OBAT AMINOGLIKOSIDA”
SITI RAHMAAWATI MARASABESSY 3351161495 APOTEKER A
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER ANGKATAN XXIII FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI CIMAHI 2017
AMINOGLIKOSIDA A. Definisi
Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk mengobati infeksi Gram-negatif yang serius. Karena absorpsi dari saluran gastrointestinal buruk, aminoglikosida harus diberikan secara parenteral untik memperoleh konsentrasi terapeutik di dalam sirkulasi sistemik. Aminoglikosida umumnya diberikan melalui infus intravena IV yang intermiten. Pemilihan dosis aminoglikosida bergantung pada obat yang digunakan misalnya gentamisin versus amikasin, infeksi misalnya infeksi organisme penyebab, fungsi ginjal, dan berat badan atau komposisi tubuh pasien. Tiga antibiotik aminoglikosida yang paling sering dipantau adalah gentamisin, tobramisin dan amikasin. Dosis lazim untuk gentamisin dan tobramisin adalah 5-7 mg/kg/hari, yang diberikan selama 30-60 menit sebagai dosis tunggal harian atau dosis terbagi setiap 8-12 jam ; dosis amikasin adalah 15-20 mg/kg/hari, yang diberikan setiap 30-60 menit. sebagai dosis tunggal harian atau dosis terbagi setia 8-12 ja m. Semua aminoglikosida memiliki klirens, volume distribusi, dan waktu paruh yang mirip. Karena itu, model farmakokinetik yang sama dapat digunakan untuk semua aminoglikosida. Prinsip-prinsip yang dijelaskan dalam bab ini untuk aminoglikosida tertentu umumnya juga berlaku untuk aminoglikosida lainnya. Senyawa-senyawa aminoglikosida memiliki kisaran konsentrasi "terapeutik" serum yang berlainan.Selain itu, senyawa-senyawa ini memiliki kecenderungan yang berbeda-beda dalam interaksinya dengan senyawa penisilin. B. Farmakodinamika Aminoglikosida
Aminoglikosida dulu diberikan dalam dosis beberapa kali sehari konvensional.Selama dekade terakhir ini, berbagai investigasi terhadap sifat farmakodinamik aminoglikosida telah menghasilkan data yang mendukung pemberian obat dalam interval yang diperpanjang.Aktivitas bakterisida aminoglikosida telah dibuktikan bergantung pada konsentrasi [yaitu konsentrasi plasma sepuluh kali lebih tinggi dari konsentrasi hambatan minimum KHM atau minimum inhibitory concentration MIC untuk bakteri tertentu lebih efektif daripada konsentrasi sedikit di atas KHM].Selain daya bunuh yang bergantung pada konsentrasi, aminoglikosida juga memiliki efek pasca-penggunaan antibiotik yang menyebabkan pertumbuhan bakteri ditekan setelah konsentrasi plasma berada dibawah KHM. Secara keseluruhan, sifat farmakodinamik aminoglikosida menunjukan bahwa pemberian dosis besar dengan frekuensi lebih kecil dapat memaksimalkan aktivitas bakterisida aminoglikosida.Selain itu, mekanisme ambilan yang dapat menjadi jenuh di dalam korteks ginjal dan telingan bagian dalam mengindikasikan
bahwa pendosisan dengan interval yang diperpanjang dapat pula meminimalkan kecenderungan terjadi nefrotoksisitas dan ototositas. Pengalaman dari percobaan terkontrol acak randomized controlled trial menyatakan bahwa pemberian aminoglikosida sekali sehari menghasilkan efikasi yang sama dan mungkin risiko toksisitas yang lebih kecil dibandingkn dengan metode pendosisan konvensional. C. Konsentrasi Terapeutik dan Toksik dalam Plasma
Konsentrasi plasma puncak gentamisin dan tobramisin dari pendosisan dengan interval diperpanjang yaitu 5 - 7 mg/kg setiap 24 jam berada dalam kisaran 20-30 mg/L. Target kosemtrasi didasarkan pada tujuan farmakodinamik, yaitu mencapai resiko puncak terhadap KHM yang bernilai lebih besar dar i 10 dan nilai ambang kerentanan 2 mg/L. Konsentrasi plasma puncak seteah pemberian regimen dosis ganda garian konvensional berada dalam dalam kisaran 5-8 mg/L. Konsentrasi puncak <2-4 mg/L kemungkinan tidak efektif. Pneumonia kemungkinan akan berhasil diobati bila konsentrasi puncak 8 mg/L atau lebih. Konsentrasi puncak amikasin 20 - 30 mg/L dengan konsentrasi palung < 10 mg/L. Walaupun konsentrasi palung gentamisin >2 mg/L dijumpai pada kondisi toksisitas ginjal, konsentrasi palung yang tinggi ini kemungkinan merupakan suatu akibat, bukan penyebab, disfungsi ginjal. Kenyataan, beberapa peneliti bahkan mengusulkan penggunaan konsentrasi ginjal. Ototoksisitas dapat terjadi bila konsentrasi palung gentamisisn dalam plasma > 4 mg/L selama lebih dari 10 hari dan paling sering dijumpai pada pasien yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal atau telah mendapatkan dosis tinggi selama berjalannya pengobatan. Apabila konsentrasi palung dikalikan dengan jumlah hari terapi, resiko ototoksisitas meningkat bila hasil perkalian itu lebih besar daei 40 mg/hari/L. Konsentrasi Teurapetik Serum Gentamisin, tobramisin
Amikasin
V b (L)
Dosis Konvensional Puncak 5- 8 mg/L Palung < 2-4 mg/L Dosis Konvensional Puncak 20- 30 mg/L Palung < 10 mg/L 0,25 L/kg
Cl Fungsi Ginjal Normal
Sama dengan Cl Cr
Pasien Anephric b
0,0043 L/kg/jam
Pasien Bedah Anephric b
0,0021L/kg/jam
Hemodialisis b
1,8 L/jam
Dosis Sehari Sekali 20 mg/L Tidak terprediksi Dosis sehari sekali 60 mg/L Tidak terprediksi
AUC24
70-100 mg. jam/L
Gentamisin dan tobramisin (amikasin kurang lebih tiga kali lebih tinggi)
t1/2 Fungsi ginjal normal
2-3 jam
Pasien anephric
30-60 jam
fu (fraksi tidak terikat
> 0,95
dalam plasma) a
Volume distribusi harus disesuaikan dengan obesitas dan atau perubahan status cairan extraselular b Pasien anephrik adalah pasien dialisis dengan ginjal utuh. Pembedahan pasien anephric adalah pasien dialisis dengan ginjal yang diangkat. Kliren hemodialisis 1,8 L/jam mengarah pada standar hemodialysis, tidak ada aliran yang tinggi atau dialisis peritoneal. D. Bioavabilitas F Antibiotik aminoglikosida sangat larut dalam air dan sukar larut dalam
lemak.
Akibatnya
aminoglikosdia
kurang
baik
diabsorpsi
dalam
ketika
penggunaan secara oral dan harus digunakan secara parenteral untuk pengobatan infeksi sistemik.
E. Volume Distribusi V
Volume distribusi aminoglikosida adalah
≈
0,25 L/kg, meskipun
rentangnya relatif luas yaitu 0,1 – 0,5 L/kg. Volume distribusi aminoglikosida pada yang obesitas harus disesuaikan berdasarkan Ideal Body Weight (IBW)/ berat badan ideal ditambah 10% dari berat badannya. Penyesuaian ini terlihat beralasan untuk menentukan volume distribusi dari pasien obesitas karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan distribusisnya menuju ekstraselular dan volume cairan ekstraselular jaringan adiposa yang mendekati 10% dari total berat badan terhadap 25% untuk jaringan lainnya. Persamaan untuk menghitung volume distribusi untuk pasien obesitas adalah sebagai berikut :
V Aminoglikosida (Pasien Obes) = (0,25 L/kg)(BBI) + 0,1 (BBT-BBI)
Persamaan 1.1
Pasien yang tidak obesitas atau BBI dapat diperkirakan dengan menggunakan Persamaan 1.2 dan 1.3
Berat badan ideal dalam kg (pria) = 50 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.2] Berat badan ideal dalam kg (wanita) = 45 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.3]
Volume distrbusi aminoglikosida meningkat pada pasien dengan ascites, edema atau perluasan ruang volume lainnya. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa volume distribusi aminoglikosida hampir sama dengan volume cairan ekstraselular. Hal ini konsisten dengan ikatan protein yang rendah dan fakta bahwa masuknya aminoglikosida ke dalam membrane sangat buruk. V Aminoglikosida (L)
ℎ 0, 2 5 , ℎ +0,1 ℎ + ℎ [Persamaan 1.4] Volume distribusi aminoglikosida dapat diestimasi menggunakan Persamaan 1.4. Dengan persamaan ini, berat pasien yang tidak obesitas dan tidak kelebihan cairan dapat selalu diestimasi sebagai BBI; kelebihan berat adipose sebagai selisih antara berat tidak obesitas dan berat badan total pasien tanpa kelebihan cairan ruang ketiga. Kelebihan berat badan naik dengan cepat hanya beberapa hari, keaikan berat badan ini kemungkinan besar mewakili cairan tubuh ruang ketiga; oleh sebab itu sangat mudah diestimasi dengan melihat selisih antara berat badan sebelumnya dan berat badan sekarang. Estimasi V aminoglikosida pada pasien obes yang memiliki cairan ruang ketiga yang signifikan.Seperti yang ditunjukan pada persamaan 1.4, bila kelebihan cairan ruang ketiga dimasukan sebagai berat adiposa dapat menghasilkan estimasi volume distribusi yang yang jauh lebih rendah dipada nilai yng sebenarnya.Karena itu, perlu diperhatikan bahwa persamaan 1.4 hanya dapat memperkirakan nilai V, dan dibutuhkan pengukuran konsentrasi plasma untuk melakukan penyesuaian bagi pasien spseifik.
Pasien pediatric berusia dibawah 5 tahun cenderung memiliki volume distribusi lebih tinggi. Antara usia lahir dan 5 tahun, volume distribusi cenderung terus menurun dari nilai awal 0,5 L/kg sampai dengan nilai orang dewasa sebesar 0,25 L/kg. V Aminoglikosida (L) pada anak 1-5 tahun =
0,5 0,25 [Persamaan 1.5]
F. Klirens Cl
Antibiotik aminoglikosida hampir dieliminasi seluruhnya oleh ginjal. Aminoglikosida dan kliren kreatinin hampir sama dengan rentang fungsi ginjal, kliren aminoglikosida dapat diperkirakan menggunakan formula kliren kreatinin (pers. 1.6 dan 1.7) ketika konsentrasi masuk rentang teurapetik. ClCr untuk pria =
ClCr untuk wanita =
−
[Pers. 1.6]
0,85 −
[Pers. 1.7]
Nilai prediksi klirens kreatinin merupakan metode yang paling umum digunakan untuk mengestimasi klirens aminoglikosida, namun formula ini diketahui tidak akurat pada konsentrasi kreatinin yang rendah.
G. Klirens non-Renal Faktor lain yang
dipertimbangkan
aminoglikosida yaitu kliren non-ginjal, yaitu
ketika
≈
memperkirakan
kliren
≈
0,0021 L/kg/jam (atau 2,5
mL/menit/70 kg). Pada pasien anephric dan menjalankan hemodialisis, nilai kliren yaitu
≈
0,0043 L/kg/jam (atau
≈
5 mL/menit/70 kg) menunjukkan residu kliren
ginjal dan kliren non ginjal. Nilai ini hanya merupakan pendekatan, sehingga perlu monitoring konsentrasi serum aminoglikosida pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk.
H. Interaksi Penisilin
Umumnya trobamisin dan gentamisin berinteraksi dengan penisili n dengan cara yang sama, amikasin lebih jarang berinteraksi dengan penisilin. Penisilin asilureido, sedangkan sefalosforin tampak relative tidak reaktif. Untuk pasien dengan fungsi ginjal sangat buruk yang menerima karbenisilin atau tetrasiklin, klirens gentamisin tambahan dapat diperkirakan dengan mngalikan volume distribusi nyata aminoglikosida pasien dengan 0,017 jam -1.
Klirens tobramisin Yang diberikan bersama Karbenisilin atau tetrasikiln L/jam = 0,017 jam-1volume distribusi aminoglikosida [pers 1.8]
Konstatnsta laju eliminasi K 0,017 jam-1 menunjukan perkiraan laju eliminasi in vitro untuk aminoglikosida yang terpajang karbenisilin berkonsentrasi 250 hingga 500 mg/L pada suhu 37 o C. Peningkatan klirens gentamisin akibat interaksi ini kecil dan umumnya hanya berpengaruh pada pasien anefrik fungsional0,3 L/jam atau 5 mL/menit.
I. Waktu Paruh Eliminasi
Waktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh ditentukan oleh volume distribusi dan klirens. Karena fungsi renal setiap orang berbeda, waktu paruh pun bervariasi. Sebagai contoh, seorang pria berusia 25 tahun dengan berat badan 70 kg yang memiliki kreatinin serum sebesar 0,8 mg/dL dapat memiliki klirens aminoglikosida 100 mL/menit atau lebih. Jika volume distribusi pria ini 0,25 L/kg, waktu paruh eliminasi kira-kira 2 jam. Sebaliknya, seorang pria berusia 75 tahun dengan nilai V yang mirip dengan pria pertama dan memiliki kreatinin serum 1,4 mg/dL mungkin memiliki klirens aminoglikosida =35 mL/menit dan waktu paruh eliminasi = 6 jam. Karena itu, dosis aminoglikosida awal dan interval
dosisnya harus dipilih dengan hati-hati.walaupun estimasi awal parameter farmakokinetik
aminoglikosida
pada
pasien
mungkin
sangat
bervariasi,
penyesuaian farmakokinetika diharapkan dapat mengoptimalkan hasil terapi yang diperoleh dari konsentrasi antibiotik aminoglikosida terapeutik, tetapi tidak toksik.
J. Nomogram Dan Komputer
Banyaknya nomogram yang tersedia untuk mengkaji dosis aminoglikosida mungkin
menimbulkan
pertanyaan
mengenai
pentingnya
perhitungan
farmakokinetik. Salah satu nomogram yang digunakan di beberapa pusat pengkajian adalah nomogram Hartford untuk obat yang diberikan dengan dosis tinggi dari interval dosis yang diperpanjang. Dosis dalam nomogram ini adalah 7 mg/kg dengan target konsentrasi puncak 20 hingga 30 mg/L, yang merupakan 10 kali lipat titik ambang kepekaan untuk gentasimin dan tobramisin (yaitu 2 meg/mL). interval pendosisan disesuaikan berdasarkan kondisi fungsi ginjal demi mempertahankan target konsentrasi puncak dan memperoleh interval bebas obat = 6 jam untuk mengurangi akumulasi di dalam korteks renal dan telinga bagian dalam.
Klirens Kreatinin
Dosis Awal dan
Interval
60 mL/menit
7 mg/kg setiap 24 jam
40-40 mL/menit
7 mg/kg setiap 36 jam
20-40 mL/menit
7 mg/kg setiap 48 jam
< 20 mL/menit
7 mg /kg, selanjutnya tentukan
kadar-kadar Yang
diperoleh
untuk
menentukan waktu Dosis berikutnya (kadar < 1 mcg/mL)
Nomogram tersebut juga dapat digunakan untuk mengatur interval pendosisan berdasarkan konsentrasi serum yang diukur pada 6 hingga 14 jam
setelah dosis diberikan. Tiga daerah akan tampak pada nomogram bila digunakan interval pendosisan yang tepat yang harus dipilih berdasarkan konsentrasi tunggal yang diukur. Sebagai contoh, jika pasien diberikan dosis awal 7 mg/kg setiap 24 jam dan pengukuran konsentrasi menunjukan 8,2 mg/L = 9 jam setelah dosis diberikan, nomogram menunjukan bahwa interval pendosisan harus diperpanjang menjadi setiap 36 jam. K. Waktu Pengambilan Sampel
Waktu pengambilan sampel yang tepat sangat penting karena antibiotik aminoglikosida memiliki waktu paruh yang relative pendek dan fase distribusi yang
kecil,
tetapi
signifikan.
Pedoman
yang
paling
banyak
diterima
merekomendasikan bahwa sampel untuk menentukan konsentrasi serum puncak harus diperoleh 1 jam setelah dosis pemeliharaan diberikan. Rekomendasi ini mengasumsikan bahwa obat diinfusikan selama kurang lebih 30 menit; kisaran waktu infuse yang dapat diterima adalah 20 hingga 40 menit. Jika lebih dari 40 menit, sampel untuk konsentrasi puncak harus diperoleh = 30 menit setelah akhir infus untuk memastikan bahwa distribusi telah sempurna. Banyak yang menganjurkan bahwa pengukuran konsentrasi puncak harus diperoleh
diakhir
interval pendosisan untuk menghindari fase distribusi, khususnya pada pendosisan dengan interval yang diperpanjang karena fase distribusi kemungkinan bergantung pada dosis. Konsentrasi palung biasanya dapat diperoleh dalam waktu 30 menit sebelum pemberian dosis pemeliharaan berikutnya. Bila konsentrasi palung diperkirakan lebih rendah daripada sensitivitas uji (khusunya pada pendosisan dengan interval yang diperpanjang), waktu pengambilan sampel yang lebih awal mungkin tepat agar dapat diperoleh konsentrasi palung yang bias diukur dan parameter farmakokinetik pada pasien spesifik juga dapat diperoleh. Idealnya, interval antara dua pengukuran konsentrasi adalah dua hingga empat waktu paruh untuk mendapatkan estimasi waktu paruh yang lebih presisi dan untuk mengurangi potensi terjadinya penurunann konsentrasi berikutnya dibawah tingkat sensitivitas uji. waktu pengambilan sampel yang tepat dan waktu pemberian dosis harus selalu dicatat.
Apabila sampel konsentrasi aminoglikosida di dalam plasma diambil pada waktu yang lebih lama dari konsentrasi puncak yang diharapkan, konsentrasi plasma pada waktu yang lebih awal dapat dihitung dengan menyusun kembali . 0
-Kt
C=C e
C0 merupakan konsentrasi plasma awal dan C adalah konsentrasi pada waktu t tertentu selanjutnya.
= − Pada persamaan diatas, t menunjukan waktu dari konsentrasi plasma yang diukur (C) hingga konsentrasi plasma awal (C0). Persamaan ini digunakan untuk mengekstrapolasi balik suatu konsentrasi plasma k e “puncak klinis”, yaitu 1 jam setelah infus dimulai. Konsentrasi “puncak klinis” telah lama digunakan sebagai penuntun efikasi aminoglikosida. Waktu yang tepat untuk pengambilan sampe dalam 24 jam pertama terapi sulit ditentukan. Untuk pasien yang sakit kritis, konsentrasi aminoglikosida puncak dan palung (atau titik tengah untuk pendosisan dengan interval diperpanjang) dalam serum yang diperoleh setelah dosis muatan awal dapat digunakan untuk mengevaluasi dengan cepat parameter pasien yang spesifik dan penyesuaian dosis selanjutnya bila diperlukan. Namun, pengambilan sampel yang dini ini seringkali tidak diperlukan, terutama jika durasi terapi yang diharapkan relative pendek (yaitu 3-5 hari).
L. Contoh Kasus Kasus 1 Pertanyaan
Dengan menggunakan klirens 8,06 L/jam, volume distribusi 17,5 L, konstanta laju eliminasi 0,346 jam-1 dan model infuse singkat hitunglah konsentrasi gentamisin yang diharapkan untuk R.W pada 1 jam setelah infuse setengah jam dengan dosis 140 mg diberikan.
= / 1−− 5 = 11140/0, 8,06 /−(, ),(1 )−(, ),
Jawaban
= 4,66 mg/L
Maka konsentrasi gentamisin yang diharapkan 4,66 mg/L
Kasus 2 Pertanyaan
B.T adalah seorang wanita berusia 30 tahun yang tidak obesitas dengan berat badan 70 kg dan memiliki kreatinin serum 0,9 mg/dL. Dosis gentamisin awal sebesar 140 mg diberikan selama kurang lebih 30 menit dalam bentuk infus intravena. Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 1 jam setelah infus dimulai (setengah jam setelah infus selsai). Jawaban
Dosis 140 mg dibagi dengan nilai volume distribusi yang diperoleh dari literatur (0,25 L/kg atau 17,5 L) untuk wanita dengan berat badan 70 kg.
= = 11140 17,5 =8,0 /
Bentuk garam (S) dan ketersediaan hayati (F) diasumsikan bernilai 1, konsentrasi plasma 8 mg/L adalah suatu perkiraan dengan asumsi bahwa absorpsi terjadi dengan sangat cepat dan tidak terjadi eleminasi obat yang signifikan selama waktu pemberian obat. Selain itu, obat diasumsikan terdistribusi kedalam satu kompartemen.Walaupun terjadi fase distribusi pada pemberian injeksi IV aminoglikosida, konsentrasi obat awal yang tinggi dapat diabaikan asalkan pengambilan sampel plasma tidak dilakukan selama fase distribusi. Perhitungan konsentrasi plasma yang lebih presisi 1 jam setelah infuse diberikan selama setengah jam diberikan belah mencakup perhitungan penurunan kadar gentamisin dari konsentrasi puncak dengan persamaan berikut:
= − = Klirens kreatinin dan juga tentunya klirens gentamisin bernilai ≈101 mL/menit atau 6,06 L/jam dapat dikalkulasi untuk B.T menggunakan persamaan
/=0,85 14072 70 = 0,85 14030 =101 720,9 =101/ 601000 // = 6,06 L/jam Dengan menggunakan klirens ≈ 6 L/jam dan volume distribusi nyata 17,5 L, konstanta laju eliminasi 0,346 jam -1 dapat dihitung menggunakan persamaan diatas Cl/V.
= = 6,017,6 /5 = 0,346 jam-1
= − −, − = (8 mg/L)
= 5,7 mg/L
Untuk mengevaluasi ketepatan penggunaan model dosis bolus IV, durasi infuse setengah jam harus dibandingkan dengan waktu paruh obat nyata. Bila durasi infus atau absorpsi kuran dari seperenam waktu paruh model dosis bolus dapat digunakan. Akan tetapi, jika durasi input obat lebih besar dari seperenam waktu paruh, model infus harus digunakan.
12 = 0,693 = 0,3460,6j93am− =2,0
Karena durasi infuse adalah setengah jam, waktu absorpsi bernilai sekitar seperempat waktu paruh.
Kasus 3 Pertanyaan Apabila aminoglikosida diberikan secara intramuskular bagaimanakah menghitung kosentrasi puncak dan palung dalam plasma pada keadaan tunak ? Jawaban Walaupun waktu yang dibutuhkan untuk mendapatkan kosentrasi plasma puncak setelah pemberian injeksi 1M bervariasi, kosentrasi aminoglikosida pada kebanyakan pasien umumnya mencapai puncak setelah sekitar 1 jam. Mengingat betapa sulitnya mengestimasi kecepatan absorbsi dari tempat injeksi, pemberian injeksi IM dapat dikaji dengan menganggap seolah-olah pasien menerima invus IV selama 1 jam. Dengan demikian, model infusi intermiten dapat digunakan, dengan nilai tln 1 jam dan t 2 0 jam. Seperti yang dijelaskan sebelumnya hasil pengukuran kosentrasi plasma yang tidak lazim sulit dievaluasi pada situasi ini karena tidak dapat ditentukan apakah kosentrasi yang diukur tersebut tersebut menggambarkan ketidaklazim karakteristik absorbsi aminoglikosida atau parameter farmakokinetik aminoglikosida.
