1.5.2. CLASIFICACION DE LOS METODOS DE DISOLUCION.
A.- Métodos no oficiales.
Los métodos de disolución se clasifican clasifi can teniendo en cuenta varios factores, según lo señalado por Hersey (106) !uando el "rea superficial de f"rmacos puros permanece constante, se mide la velocidad de disolución intr#nseca, la cual se e$presa en mg%cm& $ 'r 1 *n cam+io, en auellos en los cuales el "rea superficial va disminuyendo con el tiempo, se mide la velocidad de disolución aparente, la cual se e$presa en masa% tiempo (p e- mg%'r) o en tiempo rec#proco (por e- 'r 1) *l grado de agitación ofrece otra alternativa de clasificación .i e$aminamos los métodos de disolución señalados en la literatura, podremos apreciar ue 'ay métodos en los cuales no e$iste agitación del medio de disolución/ éstos se mencionan generalmente como métodos de disolución por convección forada, ue son auellos en los cuales se introduce un elemento ue agita el l#uido, acelerando, de este modo, el proceso tra clasificación puede ser realiada tam+ién en +ase al gradual aumento de concentración del medio l#uido o si la concentración puede ser mantenida constante *n el primer caso tenemos los llamados métodos non sin! y en el segundo, lo s métodos sin!. Los métodos ue miden la velocidad de disolución intr#nseca son aún utiliados para medir las caracter#sticas de disolución de f"rmacos puros y la influencia de ciertos factores como la composición del medio de disolución, tipo de sal o éster, etc, como se puede apreciar en las ta+las 11 y 1& mostradas anteriormente *n los métodos por convección natural, el sól ido se coloca en un l#uido est"tico y éste va aumentando de concentración solamente por difusión de las moléculas del soluto desde la capa saturada ue rodea las part#culas 2na de las técnicas m"s antiguas y ue miden la velocidad de disolución intr#nseca, por convección natural, es el de *lliot *ll iot (103), uien empleó un instrumento llamado solvómetro *ste aparato consiste esencialmente en un plato inmerso en un medio de disolución y su spendido en él por medio de un flotador 2n 'ilo met"lico so+re el flotador indica, en una escala, la pérdida de peso del comprimido (fig 14 a) 5elson (&1), descri+e un método con el cual 'a o+tenido una +uena correlación co rrelación entre las velocidades de disolución de tetraciclinas y la velocidad de e$creción urinaria de ellas *l método consiste en montar un comprimido del f"rmaco, o+tenido por fuerte compresión, so+re una placa de aluminio (fig 14 +), ue forma parte del +rao de una +alana ara montar el comprimido so+re la placa se emplea cera, de tal modo ue los +ordes ueden cu+iertos, de-ando solamente una cara de él e$puesta a la acción del l#uido d e ensayo 7e este modo, se asegura la constancia de la superficie del sólido a disolver a través del tiempo
Levy (108,109,110) 'a ideado otro método para estudiar el efecto de algunas varia+les del medio de disolución y de las caracter#sticas del f"rmaco Las dos versiones del método, una est"tica y la otra din"mica, se conocen con el nom+re de método del disco est"tico y método del disco rotatorio, respectivamente *l método consiste en fi-ar, con parafina sólida/ un comprimido de su+stancia pura en un soporte de acr#lico e introducirlo en un frasco ue contiene el medio de disolución (fig 14 c) *n el caso del disco est"tico, el con-unto se de-a en contacto y se van retirando al#cuotas a tiempos adecuados para evaluar la cantidad disuelta *n la versión din"mica, el soporte se conecta con un motor y se 'ace rotar a 444 rpm 2n sistema para el estudio de la velocidad de disolución intr#nseca de f"rmacos es el de :ood y cols (11) *l aparato, indicado en la fig,16, consiste en un con-unto de matri y cuño o punón como los empleados corrientemente en la ela+oración de comprimidos *n la parte interna inferior de la matri se 'a gra+ado una espiral o 'ilo ara aplicar este sistema, se introduce el f"rmaco en la matri y con el punón se la comprime fuertemente mediante una prensa 'idr"ulica *l punón se de-a colocado y, mediante un dispositivo atornillado en el cuerpo d e la matri, se conecta con un motor ;inalmente, la matri se sumerge en el l#uido de disolución y se 'ace rotar a la velocidad deseada
;ig 14 *suema de algunos métodos de disolución
;ig 16
Los métodos m"s empleados 'oy d#a son los ue miden la velocidad de disolución aparente, es decir, auellos en los cuales el tamaño de la s part#culas va disminuyendo con el tiempo 'asta su desaparición total, lo ue marca el 100=>? d isuelto 2no de los métodos ue m"s se 'an empleado, +asado en este principio, es el de Levy y Hayes (11&) o llamado simplemente, el método del vaso *l método, muy simple en su concepción, puede ser reproducido f"cilmente en cualuier la+oratorio de investigación + iofarmacéutica *ste consta de un vaso de precipitados de @00 ml, ue contiene &40 ml de medio de disolución a A3 g .e introduce en el medio de la masa l#uida una +arra agitadora con A paletas de teflón, a una profundidad de &3 mm, la cual se 'ace rotar a 49 rpm (fig 13) *l comprimido a ensayar se introduce en el fluido de disolución y luego se sacan al#cuotas del medio l#uido, a intervalos regulares, para el an"lisis de la cantidad disuelta en función del tiempo <1 momento de sacar una al#cuota, de+e agregarse una cantidad similar de l #uido fresco o +ien proceder a la corrección del volumen de+ido a la remoción de la muestra
*ste método 'a sido empleado por numerosos investigadores en su forma original o con modificaciones poco importantes en el volumen de l #uido, intensidad de la agitación o el dispositivo mismo de agitación
La principal cr#tica ue se 'a 'ec'o a este método, es el de emplear vasos de fondo plano, en los cuales el comprimido puede uedar en posiciones diferentes, central o periférica, lo ue origina diferencias significativas en los resultados, como 'a sido señalado por .Bar+ricC (104)
Métodos "#e e$%lean condiciones sin!.
!uando una su+stancia se disuelve en un medio l#uido cualuiera las moléculas disueltas provocan una disminución del gradiente de concentración y, por consiguiente, la velocidad de disolución va disminuyendo con el tiempo 7e+ido a la dependencia de la disolución de la concentración del medio disolvente, los métodos llamados non sin!permiten o+tener cinéticas ue corresponden, la mayor#a de las veces, a procesos de primer orden *n los métodos antes descritos se emplean, a menudo, grandes volumenes de l#uido de ensayo o +ien se limita la disolución de la su+stancia a una cantidad determinada de producto, por lo general 10? de lo necesario para lograr la saturación del l#uido de disolución *n estas condiciones mantenemos una condición lo m"s cercana a los métodos non sin!. Los denominados métodos sin! comprenden todas auellas técnicas ue, de una u otra manera procuran la eliminación de la su+stancia disuelta desde el medio de disolución a medida ue ésta se va disolviendo, con el fin de mantener la concentración constante y a un n ivel muy +a-o Los métodos sin! parecen ser +astante adecuados, so+re todo si se imagina ue Din vivoD, la disolución de f"rmacos se realia conforme a un modelo seme-ante ya ue generalmente, y según las condiciones fisicou#micas imperantes en el tracto gastrointestinal, el medicamento va siendo a+sor+ido a medida ue se disuelve desde el l#uido de disolución *n uno de los primeros métodos empleados se utilia+an agentes adsor+entes como car+ón activado y +entonita en el l#uido de disolución (11A, 11@) Ei+aldi y ;eldman (114) emplean un método de partición y como fase de el iminación, un l#uido org"nico ue sirve de reservorio para el medicamento disuelto *l solvente org"nico se elige en función del coeficiente de partición entre el medio acuoso y el l#uido org"nico ;errari y F'ouri (116), 'an conce+ido un método ue emplea la di"lisis del producto disuelto a través de una mem+rana de celof"n
A#to$ati&aci'n de los $étodos de disol#ci'n.
Los métodos manuales de determinación de la velocidad de disolución son largos y tediosos or este motivo, la automatiación de los métodos es una manera atractiva desde el punto de vista, so+re todo del rendimiento de este tipo de tra+a-os, en especial en auellas i ndustrias donde el volumen de producción a controlar es grande 7esgraciadamente, son métodos caros, ue no est"n al alcance de la mayor#a de nuestros la+oratorios *n general, los métodos autom"ticos de disolución pueden dividirse en tres categor#as (113) 1) Gécnicas no invasivas o Din situD
&) Gécnicas de muestreo discreto A) Gécnicas de flu-o continuo Las técnicas no in(asi(as o in sit# 'acen uso de la medida del f"rmaco disuelto en el mismo vaso de disolución miden el cam+io efectuado en el l#uido de disolución mediante algún sistema adecuado *ntre los primeros investigadores en utiliar una técnica in sit#) figuran .tein+erg y cols (118, 119), uienes adaptaron un método de titulación potenciométrica continua para evaluar la disolución de productos anti"cidos I"s tarde, .'a' (1&0) empleó una técnica similar para medir la velocidad de disolución de productos "cidos o +"sicos, midiendo el punto de neutraliación in sit#. tras técnicas 'an utiliado medidas de conductividad en el medio de disolución durante el proceso, empleando comprimidos de cloruro de sodio (1&1) o +ien medidas polarogr"ficas para f"rmacos como clorodiaepó$ido, trimetoprim e isonia ida (1&&,1&A) *stas técnicas in sit# son útiles en el caso de f"rmacos ue no presentan a+sor+ancia al 2J o cuando los e$cipientes de una formulación i nterfieren en la valoración espectrofotométrica Las técnicas de $#est*eo disc*eto son métodos autom"ticos, no continuos, en los ue se van sacando al#cuotas a ciertos intervalos para analiarlas por técnicas adecuadas, ue recurren a diluciones de la muestra, a la adición de reactivos o a la e$tracción con solventes, seguidos de una medición al 2J, colorimétrica, fluométrica o cromatogr"fica, para determinar la cantidad disuelta en la solución .on técnicas m"s comple-as, ue reuieren de aparatos sofisticados y ue, muc'as veces, no dan un perfil de disolución adecuado Las técnicas de fl#+o contin#o emplean un sistema de +om+as ue e$traen el l#uido de disolución y lo 'acen circular a través de un espectrofotómetro para analiarlo cuantitativamente en forma continua *n este método el l#uido puede, luego de ser analiado, retornar al vaso de disolución, con lo cual el volumen se mantiene constante *n la actualidad estos sistemas automatiados son usados en innumera+les métodos de disolución, incluyendo los métodos oficiales 2no de ellos y ue 'a tenido gran aceptación por algunos investigadores, es el ideado por .'a' cols (1&@), denominado método del filtro rotatorio *l euipo consta de un vaso de do+le pared, de 1,4 litros de capacidad, por donde se 'ace circular l#uido para mantener la temperatura del medio de di solución/ de un canastillo de paredes formadas por una malla de acero ino$ida+le de una a+ertura de 1,68 mm donde se coloca el producto en estudio (fig 18) *ste canastillo permanece fi-o en una posición lateral y a una distancia de &,4 cm del fondo del recept"culo de disolución *n el centro de la masa l#uida se sumerge el filtro rotatorio 'asta una distancia de & mm del fondo del vaso de disolución *ste filtro est" constitu#do por una ca+ea filtrante, cil#ndrica, de teflón con &0? de fi+ra de vidrio, ue en su parte inferior posee una piea magnética La porosidad del filtro var#a entre 0,& y A m m *l filtro puede rotar mediante un agitador magnético e$terno so+re el cual se monta el vaso de disolución
;ig 18 *suema del euipo de disolución .'an y cola+oradores (spin filter met'od)
ara el ensayo, la muestra se coloca en el canastillo y el l#uido se va aspirando con una +om+a perist"ltica en forma continua a través del filtro rotatorio, pasa por un espectrofotómetro donde se registra la a+sor+ancia de la solución y luego regresa al vaso de disolución *ste sistema 'a encontrado amplia aceptación por parte de algunos investigadores ue 'an o+tenido una e$celente correlación entre los resultados de disolución empleando este método y los ensayos de a+sorción in (i(o.
*l efecto de algunas varia+les en la disolución de productos farmacéuticos utiliando métodos autom"ticos 'a sido pu+licado por varios investigadores, uienes ' an estudiado, entre otros, el efecto del tipo de +om+a impulsora del l#uido, el efecto de la velocidad del flu-o y otras varia+les
