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Medicina vascular

Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología

ERRNVPHGLFRVRUJ

Complementos de Braunwald. Tratado de cardiología ELLIOTT M. ANTMAN Y MARC S. SABATINE Tratamiento de la patología cardiovascular HENRY R. BLACK Y WILLIAM J. ELLIOT Hipertensión

Medicina vascular

Complemento de Braunwald. Tratado de cardiología SEGUNDA EDICIÓN Mark A. Creager, MD

Professor of Medicine Harvard Medical School Director, Vascular Center Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Joshua A. Beckman, MD, MS

Associate Professor Harvard Medical School Director, Cardiovascular Fellowship Program Cardiovascular Division Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Joseph Loscalzo, MD, PhD

Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School Chairman, Department of Medicine Physician-in-Chief Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

ERRNVPHGLFRVRUJ

Edición en español de la segunda edición de la obra original en inglés Vascular Medicine: A Companion to Braunwald's Heart Disease Copyright © 2013, 2006 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Revisión científica Luis Rodríguez Padial Jefe del Servicio de Cardiología Hospital Virgen de la Salud, Toledo © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21. 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4377-2930-6 ISBN edición española impresa: 978-84-9022-438-0 ISBN edición española electrónica: 978-84-9022-461-8 Depósito legal edición impresa: B. 27513-2013 Depósito legal edición electrónica: B. 27512-2013 Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s.l.

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

A nuestras esposas, Shelly, Lauren y Anita, y a nuestros hijos, Michael y Alissa Creager, Benjamin y Hannah Beckman, Julia Giordano y Alex Loscalzo.

COLABORADORES

Mark J. Alberts, MD

Professor of Neurology Northwestern University Feinberg School of Medicine Director, Stroke Program Northwestern Memorial Hospital Chicago, Illinois

Elisabeth M. Battinelli, MD, PhD Associate Physician Division of Hematology Brigham and Women's Hospital Instructor HarvdMedical School Boston, Massachusetts

Joshua A. Beckman, MD, MS

Naima Carter-Monroe, MD Staff Pathologist CVPath Institute, Inc. Gaithersburg, Maryland

Billy G. Chacko, MD, RVT, MRCP(UK)

Vascular Medicine Fellow Vascular and Endovascular Surgery, Section on Vascular Medicine Wake Forest University School of Medicine Winston-Salem, North Carolina

Veerendra Chadachan, MD

Vascular Medicine Program Boston University Medical Center Boston, Massachusetts

Associate Professor Harvard Medical School Director, Cardiovascular Fellowship Program Cardiovascular Division Department of Medicine Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Stephen Y. Chan, MD, PhD

Michael Belkin, MD

Maria C. Cid, MD

Division Chief Professor of Surgery Harvard Medical School Vascular and Endovascular Surgery Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Francine Blei, MD, MBA

Medical Director Vascular Birthmark Institute of New York Roosevelt Hospital New York, New York

Peter Blume, DPM

Assistant Clinical Professor of Surgery Orthopedics and Rehabilitation Yale University School of Medicine Director of Limb Preservation Department of Orthopedics and Rehabilitation Yale-New Haven Hospital New Haven, Connecticut

Eric P. Brass, MD, PhD

Professor of Medicine David Geffen School of Medicine at UCLA Torrance, California

Christina Brennan, MD

Department of Cardiovascular Medicine North Shore LIJ/Lenox Hill Hospital New York, New York

Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Division of Cardiovascular Medicine Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Associate Professor Department of Medicine University of Barcelona Senior Consultant Department of Autoimmune Diseases Hospital Clinic Barcelona, Spain

Joseph S. Coselli, MD

Chief, Adult Cardiac Surgery St. Luke's Episcopal Hospital Professor and Chief, Division of Cardiothoracic Surgery Director, Thoracic Surgery Residency Program Baylor College of Medicine Houston, Texas

Mark A. Creager, MD

Professor of Medicine Harvard Medical School Director,Vascular Center Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Michael H. Criqui, MD, MPH Distinguished Professor and Chief Division of Preventive Medicine Family and Preventive Medicine University of California, San Diego School of Medicine La Jolla, California

vii

viii Jack L. Cronenwett, MD

Dartmouth-Hitchcock Medical Center Vascular Surgery Lebanon, New Hampshire

Michael D. Dake, MD

Professor, Cardiothoracic Surgery Adult Cardiac Surgery Stanford University Medical School Stanford, California

Rachel C. Danczyk, MD

Resident Department of Surgery Oregon Health and Science University Portland, Oregon

Mark D.P. Davis, MD

Professor Chair Division of Clinical Dermatology Department of Dermatology Mayo Clinic Rochester, Minnesota

Cihan Duran, MD

Associate Professor Department of Radiology Istanbul Bilim University Istanbul, Turkey Associate Professor Applied Imaging Science Laboratory Department of Radiology Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Matthew J. Eagleton, MD

Staff, Department of Vascular Surgery Cleveland Clinic Foundation Assistant Professor Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Case Western Reserve University Cleveland, Ohio

Robert T. Eberhardt, MD

Associate Professor of Medicine Department of Medicine Boston University School of Medicine Boston, Massachusetts

John W. Eikelboom, MD

Associate Professor of Medicine Hematology and Thromboembolism Department McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Marc Fisher, MD

Professor Department of Neurology University of Massachusetts School of Medicine Worcester, Massachusetts

Jane E. Freedman, MD

Professor of Medicine Director Translational Research UMass Memorial Heart and Vascular Center Department of Medicine University of Massachusetts Medical School Worcester, Massachusetts

Julie Ann Freischlag, MD

Department Director and Surgeon-in-Chief Surgery Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, Maryland

David R. Fulton, MD

Associate Chief, Administration Chief, Outpatient Cardiology Services Department of Cardiology Children's Hospital Boston, Massachusetts

Nitin Garg, MBBS, MPH

Assistant Professor Surgery and Radiology Medical University of South Carolina Attending Ralph H. Johnson VA Medical Center Charleston, South Carolina

Marie Gerhard-Herman, MD, MMSc

Associate Professor Department of Medicine Harvard Medical School Medical Director,Vascular Diagnostic Laboratory Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Peter Gloviczki, MD Vascular Surgery Mayo Clinic Rochester, Minnesota

Samuel Z. Goldhaber, MD

Professor of Medicine Harvard Medical School Director Venous Thromboembolism Research Group Medical Co-Director Anticoagulation Management Service Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FAHA Professor of Medicine Department of Medicine Duke University Attending Neurologist, Medicine Durham VA Medical Center Durham, North Carolina

Heather L. Gornik, MD, MHS

Assistant Professor of Medicine Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University Medical Director Non-Invasive Vascular Laboratory and Staff Physician Heart and Vascular Institute and Department of Cardiovascular Medicine Cleveland Clinic Cleveland, Ohio

Daniel M. Greif, MD

Assistant Professor Cardiovascular Section, Department of Internal Medicine Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut

ix Kathy K. Griendling, PhD Professor of Medicine Division of Cardiology Department of Medicine Emory University Atlanta, Georgia

Department of Cardiovascular Medicine North Shore LIJ/Lenox Hill Hospital New York, New York

Jonathan L. Halperin, MD

Robert and Harriet Heilbrunn Professor of Medicine Director, Clinical Cardiology Services Mount Sinai Medical Center New York, New York

Kimberley J. Hansen, MD

Department of Vascular Surgery Bowman Gray Medical Center Wake Forest University Winston-Salem, North Carolina

Omar P. Haqqani, MD

Tufts Medical Center Division of Vascular Surgery Boston, Massachusetts

David G. Harrison, MD

Betty and Jack Bailey Professor of Medicine Clinical Pharmacology Department of Medicine Vanderbilt University Nashville, Tennessee

Nancy Harthun, MD

Tufts Medical Center Division of Vascular Surgery Boston, Massachusetts

Sriram S. Iyer, MD, FACC

Department of Cardiovascular Medicine North Shore LIJ/Lenox Hill Hospital New York, New York

Kirk A. Keegan, MD

Clinical Instructor Urologic Surgery Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee

Christopher J. Kwolek, MD

Assistant Professor of Surgery Harvard Medical School Program Director,Vascular Fellowship Division of Vascular and Endovascular Surgery Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Chief of Vascular Surgery Department of Surgery Newton-Wellesley Hospital Newton, Massachusetts

Gregory J. Landry, MD

Associate Professor of Surgery Division of Vascular Surgery Oregon Health and Science University School of Medicine Portland, Oregon

Joe F. Lau, MD, PhD, FACC

Associate Professor Department of Vascular Surgery and Endovascular Therapies Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, Maryland

Assistant Professor of Cardiology and Vascular Medicine Department of Cardiology Hofstra North Shore-Long Island Jewish School of Medicine New Hyde Park, New York

William R. Hiatt, MD

Scott A. LeMaire, MD

Professor of Medicine Division of Cardiology University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado

Lula L. Hilenski, PhD

Assistant Professor of Medicine Director, Internal Medicine Imaging Core Medicine Emory University Atlanta, Georgia

Gary S. Hoffman, MD, MS

Professor of Medicine Medicine, Rheumatic, and Immunologic Diseases Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Cleveland, Ohio

Joseph Huh, MD

Chief, Cardiothoracic Surgery The Permanente Medical Group, Inc. Sacramento, California

Professor of Surgery, Molecular Physiology and Biophysics Division of Cardiothoracic Surgery Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Attending Surgeon Cardiovascular Surgery Service Texas Heart Institute at St. Luke's Episcopal Hospital Houston, Texas

Jane A. Leopold, MD

Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Peter Libby, MD

Mallinckrodt Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Colaboradores

Jonathon Habersberger, MBBS, BSc

Mark D. Iafrati, MD

x Judith H. Lichtman, PhD, MPH

Associate Professor Department of Epidemiology and Public Health Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut

Chandler A. Long, MD

Vascular Surgery Research Fellow Department of Surgery University of Tennes, see Health Science Center Knoxville, Tennessee Visiting Research Fellow Department of Vascular Surgery Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Joseph Loscalzo, MD, PhD

Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School Chairman, Department of Medicine Physician-in-Chief Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

James M. Luther, MD

Assistant Professor of Medicine and Pharmacology Division of Clinical Pharmacology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee

Herbert I. Machleder, MD Emeritus Professor Department of Surgery University of California Los Angeles, California

Ryan D. Madder, MD

Interventional Cardiology Fellow Department of Cardiovascular Medicine Beaumont Health System Royal Oak, Michigan

Amjad Al Mahameed, MD Associate Staff Cardiovascular Medicine leveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio

Matthew T. Menard, MD

Instructor in Surgery Harvard Medical School Associate Surgeon and Co-Director Division of Vascular and Endovascular Surgery Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Peter A. Merkel, MD, MPH

Chief of Rheumatology, Professor of Medicine and Epidemiology University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania

Gregory L. Moneta, MD

Professor and Chief Division of Vascular Surgery Staff Surgeon Department of Surgery Oregon Health and Science University Staff Surgeon Operative Care Division Portland Department of Veterans Affairs Hospital Portland, Oregon

Wesley S. Moore, MD

Professor and Chief Emeritus Division of Vascular Surgery Department of Surgery David Geffen School of Medicine at UCLA Los Angeles California

Jane W. Newburger, MD, MPH

Commonwealth Professor of Pediatrics Harvard Medical School Associate Cardiologist-in-Chief for Academic Affairs Department of Cardiology Boston Children's Hospital Boston, Massachusetts

William B. Newton, MD III

Internal Medicine Wake Forest University Baptist Medical Center Winston-Salem, North Carolina

Patrick T. O’Gara, MD

Assistant Professor of Medicine Medicine – Rheumatology and Clinical Immunology University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Professor of Medicine Harvard Medical School Executive Medical Director of the Carl J. and Ruth Shapiro Cardiovascular Center Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Bradley A. Maron, MD

Jeffrey W. Olin, DO

Kathleen Maksimowicz-McKinnon, DO

Instructor in Medicine Harvard Medical School Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Professor of Medicine Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute Mount Sinai School of Medicine New York, New York

James T. McPhee, MD

Medical Faculty Department of Neurology TOBB ETÜ University of Economics and Technology Ankara, Turkey

Vascular Surgery Fellow Division of Vascular Surgery Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Mehmet Zülküf Önal, MD

xi Reena L. Pande, MD

Instructor in Medicine Harvard Medical School Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Professor of Urologic Surgery Vanderbilt University Director, Center for Surgical Quality and Outcomes Research Vanderbilt Institute Staff Physician Geriatric Research Education and Clinical Center VA Tennessee Valley Healthcare System Nashville, Tennessee

Todd S. Perlstein, MD

Instructor in Medicine Harvard Medical School Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Gregory Piazza, MD, MS

Instructor in Medicine Harvard Medical School Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Mitchell M. Plummer, MD

Associate Professor Division of Vascular Surgery University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas

Rajendra Raghow, PhD

Professor Department of Pharmacology University of Tennessee Health Science Center Senior Research Career Scientist Department of Veterans Affairs Medical Center Memphis, Tennessee

Department of Cardiovascular Medicine North Shore LIJ/Lenox Hill Hospital New York, New York

Frank J. Rybicki, MD, PhD

Associate Professor Harvard Medical School Director, Applied Imaging Science Laboratory Director, Cardiac CT and Vascular CT/MRI Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Robert D. Safian, MD

Professor of Medicine Oakland University William Beaumont School of Medicine Director, Center for Innovation and Research Department of Cardiovascular Medicine William Beaumont Hospital Royal Oak, Michigan

Roger F.J. Shepherd, MBBCh

Assistant Professor of Medicine Division of Cardiovascular Medicine Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota

Piotr S. Sobieszczyk, MD

Instructor in Medicine Harvard Medical School Attending Physician Cardiovascular Division Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

David H. Stone, MD

Assistant Professor of Surgery Section of Vascular Surgery Dartmouth-Hitchcock Medical Center Lebanon, New Hampshire

Bauer E. Sumpio, MD, PhD

John W. Wolfe Professor of Cardiovascular Medicine Director,Vascular Medicine and Co-Director, MR/CT Imaging Program Internal Medicine, Cardiology Wexner Medical Center at Ohio State University School of Medicine Columbus, Ohio

Professor, Surgery and Radiology Yale University School of Medicine Chief,Vascular Surgery Director,Vascular Center Program Director,Vascular Surgery Integrated and Independent Training Programs Yale New Haven Medical Center New Haven, Connecticut

Suman Rathbun, MD, MS

Alfonso J. Tafur, MD, RPVI

Sanjay Rajagopalan, MD, FACC, FAHA

Professor of Medicine University of Oklahoma Health Sciences Center Oklahoma City, Oklahoma

Stanley G. Rockson, MD

Assistant Professor of Medicine Department of Medicine, Cardiology,Vascular Medicine Oklahoma University Health and Science Center Oklahoma City, Oklahoma

Allan and Tina Neill Professor of Lymphatic Research and Medicine Division of Cardiovascular Medicine Stanford University School of Medicine Stanford, California

Allen J. Taylor, MD

Thom W. Rooke, MD

Stephen C. Textor, MD

Krehbiel Professor of Vascular Medicine Vascular Center Mayo Clinic Rochester, Minnesota

Director, Cardiology Service Walter Reed Army Medical Center Washington, DC

Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota

Colaboradores

David F. Penson, MD, MPH

Gary Roubin, MD, PhD

xii Gilbert R. Upchurch, Jr., MD

William H. Muller Professor of Surgery Chief of Vascular and Endovascular Surgery Department of Surgery University of Virginia Charlottesville,Virginia

R. James Valentine, MD

Professor and Chair Division of Vascular Surgery Department of Surgery University of Texas Southwestern Medical Center Attending Staff Surgery University Hospital – St. Paul Parkland Memorial Hospital Dallas VA Medical Center Dallas, Texas

Renu Virmani, MD

Clinical Research Professor Department of Pathology Vanderbilt University Nashville, Tennessee President and Medical Director CVPath Institute, Inc. Gaithersburg, Maryland

Jiri Vitek, MD

Department of Cardiovascular Medicine North Shore LIJ/Lenox Hill Hospital New York, New York

Michael C. Walls, MD

Cardiologist Cardiology Saint Vincent Medical Group Lafayette, Indiana

Michael T. Watkins, MD

Associate Professor of Surgery Harvard Medical School Director Vascular Surgery Research Laboratory Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Jeffrey I. Weitz, MD, FCRP, FACP

Professor Medicine and Biochemistry McMaster University Executive Director Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute Hamilton, Ontario, Canada

Christopher J. White, MD

Chairman and Professor of Medicine Department of Cardiovascular Diseases Ochsner Medical Institutions New Orleans, Louisiana

Timothy K. Williams, MD

Fellow Department of Vascular Surgery and Endovascular Therapies Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, Maryland

PRÓLOGO

Los vasos se comunican entre sí y la sangre fluye de uno a otro... son las fuentes de la naturaleza humana y son como ríos que entretejen todo el cuerpo humano y que conducen la vida a él. Hipócrates Las tragedias de la vida son muchas veces arteriales. William Osler Las enfermedades vasculares son una de las causas más frecuentes de discapacidad y muerte en las sociedades occidentales. En EE. UU. más de 25 millones de personas padecen secuelas clínicamente significati­ vas de la ateroesclerosis o la trombosis. Muchas otras sufren molestias y consecuencias discapacitantes del vasoespasmo, la insuficiencia venosa crónica y el linfedema. Una serie de importantes descubrimien­ tos en el campo de la biología vascular han incrementado de modo sustancial nuestro conocimiento sobre las enfermedades vasculares. Los avances técnicos registrados en el marco de las intervenciones vasculares, los tratamientos médicos más innovadores y los progresos en el campo de las intervenciones endovasculares han impulsado la consecución de una perspectiva integradora del sistema vascular y las enfermedades vasculares. La medicina vascular es una disciplina médica relevante y dinámica, bien equilibrada y preparada para trans­ ferir los conocimientos adquiridos en el plano teórico a su aplicación a la cabecera del paciente. La segunda edición de Medicina vascular integra en su contenido el más amplio conocimiento de la biología vascular y procede, además, a una minuciosa revisión de las enfermedades vasculares de interés clínico. Un total de diecinueve nuevos autores han contribuido a en­ riquecerla con sus capítulos. En la obra se ponen de relieve los más recientes descubrimientos en el marco de la biología vascular y todos los capítulos referidos a entidades clínicas contienen los desarrollos más actualizados sobre diagnóstico y tratamiento. La segunda edición incorpora, asimismo, el acceso a la página web Expert Consult, en la que se pueden consultar imágenes, vídeos y otros recursos destinados a ampliar la información ofrecida al lector. Al igual que sucedía en la edición anterior, el libro está estructurado en varias partes, en las que se incluyen los más destacados preceptos de la biología vascular, los principios de evaluación del sistema vas­ cular y análisis detallados de las enfermedades, tanto comunes como infrecuentes. Los autores de cada uno de los capítulos son reputados expertos en sus respectivos campos. Los fundamentos de la biología vascular son tratados en la parte I, que incluye capítulos referidos a la embriología vascular y la angiogenia (analizada en un capítulo nuevo), el endotelio, el músculo liso, el tejido conjuntivo del subendotelio, la hemostasia y la farmacología vascular y de los medicamentos anti­ trombóticos (analizados también en un capítulo nuevo). La parte II, centrada en la biopatología de los vasos sanguíneos, incorpora conte­ nidos actualizados sobre la ateroesclerosis, la vasculitis y la trombosis. En la parte III, dedicada a los principios de la exploración vascular, se ofrecen medios destinados a intervenir en el abordaje del paciente con enfermedad vascular, comenzando por la anamnesis y la exploración física, y con capítulos ilustrados dedicados a las pruebas vasculares no invasivas y los estudios de imagen por resonancia magnética, tomo­ grafía computarizada, angiografía y angiografía por catéter. Las partes sucesivas se ocupan de las principales enfermedades vasculares, tales

como la enfermedad arterial periférica, la enfermedad de la arterial renal, la enfermedad vascular mesentérica, la enfermedad cerebrovascular, la disección aórtica y los aneurismas aórticos, incluyendo asimismo capí­ tulos actualizados centrados en la epidemiología, la fisiopatología, la evaluación clínica y el tratamiento médico, endovascular y quirúrgico de cada trastorno vascular específico. Un capítulo de nueva autoría analiza la disfunción eréctil vasculógena. La parte XI, dedicada a las vasculitis, realiza una evaluación general de todas las enfermedades de este grupo e incluye capítulos que tratan sobre la presentación, la evaluación y el tratamiento de la arteritis de Takayasu, de la arteritis de células gigantes, de la trombovasculitis obliterante y de la enfermedad de Kawasaki. Los capítulos de nueva creación de la parte XII, dedicada a la isquemia aguda de las extre­ midades, ofrecen exposiciones actualizadas sobre la oclusión arterial aguda y la ateroembolia. Una parte completa se dedica a la enfermedad vasoespástica, con análisis de cuadros como el fenómeno de Raynaud, y otra analiza las patologías vasculares relacionadas con la temperatura, como la acrocianosis, la eritromelalgia y el eritema pernio. Las enfermedades vasculares venosas y pulmonares son tratadas en profundidad en esta obra. La parte XIV, que analiza la tromboembolia venosa, comprende capítulos dedicados a la trombosis venosa y a la em­ bolia pulmonar, redactados por expertos en el tema y que integran los principios fisiopatológicos y el abordaje más actualizado del diagnóstico y el tratamiento. El tratamiento actual de trastornos venosos crónicos, como las venas varicosas y la insuficiencia venosa crónica, se analiza en la parte XV. La parte XVI, centrada en la hipertensión pulmonar, incorpora capítulos generales sobre la hipertensión arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar secundaria. El tratamiento del linfoedema es abordado en profundidad en la parte XVII, asignada a los trastornos linfáticos. La última parte del libro incluye capítulos dedicados a otras importantes afecciones vasculares, como las úlceras, las infecciones, los traumatismos, los síndromes por compresión, las malformaciones vas­ culares congénitas y las neoplasias. El presente texto resultará de la máxima utilidad para especialistas en medicina vascular, así como para médicos internistas, cardiólogos, cirujanos vasculares y radiólogos intervencionistas que atiendan a pa­ cientes afectados por enfermedades vasculares. Esperamos, asimismo, que sea una importante fuente de consulta y obra de referencia para estudiantes de medicina y médicos en formación. La información se presenta de un modo que facilita que los lectores capten las nociones más relevantes de la biología vascular y las apliquen sobre la base de un abordaje racional, en el marco del amplio espectro de patologías vasculares al que se hace frente con frecuencia en la práctica clínica diaria. La vasculatura del cuerpo es un sistema orgánico en sí mismo y consideramos que la orientación presentada en esta obra situará a los profesionales médicos en una mejor posición tanto a la hora de evaluar a los pacientes afectados por las más diversas enfermedades de los vasos sanguíneos como a la de aplicarles las más relevantes estrategias diag­ nósticas y terapéuticas. Mark A. Creager, MD Joshua A. Beckman, MD, MS Joseph Loscalzo, MD, PhD

xv

AGRADECIMIENTOS

Estamos sinceramente agradecidos a Joanne Normandin y a Stephanie Tribuna por su asistencia editorial en la realización de este libro.

xvii

PARTE I BIOLOGÍA DE LOS VASOS SANGUÍNEOS CAPÍTULO

1

Embriología vascular y angiogenia Daniel M. Greif

En términos sencillos, el sistema cardiovascular consta de una bomba compleja (es decir, el corazón) y un diversificado conjunto de tubos (es decir, los vasos sanguíneos y linfáticos). Las arterias y las arteriolas (vasos sanguíneos eferentes en relación con el corazón) transportan el oxígeno, los nutrientes, las hormonas paracrinas, las células sanguíneas e inmunitarias y muchos otros productos hasta los capilares (tubos vasculares de pequeño calibre y paredes finas). Estas sustancias son transportadas después a través de la pared capilar hacia los tejidos extravasculares, donde participan en procesos fisiológicos críticos. A su vez, los productos de desecho pasan desde el espacio extravascular a los capilares y desde allí, a través de las vénulas y las venas (vasos aferentes), vuelven hasta el corazón. Además, alrededor del 10% del líquido que regresa al corazón lo hace a través del sistema linfático hasta las venas grandes.1 Para desarrollarse normalmente, el embrión exige el transporte de nutrientes y la eliminación de los productos de desecho desde fases muy tempranas del desarrollo; de hecho, el sistema cardiovascular es el primer grupo de órganos que actúa durante la morfogenia. Los experimentos con organismos modelo han revolucionado los campos de la embriología vascular y de la angiogenia. En particular, este capítulo se centra en estudios clave que usan modelos de desarrollo vascular frecuentes como el ratón, el pez cebra, los pollos y los trasplantes de codorniz a pollo, cada uno con sus respectivas ventajas. Entre los mamíferos, las herramientas de ingeniería genética más poderosas y la mayor variedad de mutantes son de fácil acceso en el ratón. Además, el ratón es un buen modelo de muchos aspectos del desarrollo vascular humano; en particular, los vasos de la retina del ratón son un modelo potente porque se desarrollan después del nacimiento y pueden verse desde el exterior. El pez cebra es un organismo transparente que crece con rapidez con un patrón bien descrito de morfogenia cardiovascular, y del cual se hallan disponibles manipulaciones genéticas avanzadas. El huevo de codorniz es grande, con una vasculatura en el saco vitelino que es fácil de visualizar y que se desarrolla con rapidez. Finalmente, los trasplantes entre codorniz y pollo con anticuerpos específicos de especie permiten realizar experimentos de seguimiento celular. La combinación de estudios con estos y otros potentes sistemas de modelos ha aportado informaciones clave sobre la embriología y angiogenia vasculares humanas. Aunque los vasos sanguíneos están compuestos de tres capas tisulares, la mayor parte de la bibliografía sobre el desarrollo vascular se ha centrado en la morfogenia de la íntima, o capa interna. La íntima consta de una sola capa de células endoteliales (CE) que recubre la luz vascular y se alarga en la dirección del flujo. Al proceder hacia el exterior en sentido radial, la siguiente capa es la media, que consta de capas de células musculares lisas vasculares (CMLV) orientadas de forma circunferencial y de componentes de la matriz extracelular (MEC), como la elastina y el colágeno. En los vasos de menor tamaño, como los capilares, las células parietales constan de pericitos en lugar de CMLV. Finalmente, la capa más externa de la pared vascular es la adventicia, un conjunto de tejido conjuntivo laxo, de fibroblastos, de nervios y de vasos pequeños conocidos como vasos vasculares. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Este capítulo resume muchos de los procesos moleculares y celulares clave y las señales que subyacen a la morfogenia de las diferentes capas de la pared de los vasos sanguíneos y del sistema circulatorio en general. En concreto, en lo que respecta al desarrollo de la íntima, se concentra en los patrones tempranos de CE, la especificación y diferenciación, la formación de la luz y los patrones conjuntos entre vasos y tejidos no vasculares y expone brevemente el desarrollo del vaso linfático. En el segundo apartado, el desarrollo de la túnica media se divide en subsecciones que examinan los componentes de la media, los orígenes de las CMLV, la diferenciación de la célula muscular lisa (CML) y el patrón de las capas de CMLV en desarrollo y de la MEC. Finalmente, el capítulo concluye con un sucinto resumen de los escasos estudios existentes sobre la morfogenia de la adventicia del vaso sanguíneo. Es importante conocer estos procesos fundamentales de desarrollo vascular desde un punto de vista fisiopatológico y terapéutico, porque en muchas enfermedades se produce una recapitulación de los procesos de desarrollo. Por ejemplo, en muchos trastornos vasculares, las CMLV maduras se diferencian y exhiben una mayor proliferación, migración y síntesis de MEC por medio de un fenómeno llamado modulación fenotípica.2

Túnica íntima: endotelio Desarrollo temprano El desarrollo comienza con la fecundación del óvulo por el espermatozoide. Los cromosomas del óvulo y del espermatozoide se fusionan y a continuación se desarrolla un período mitótico. El embrión de 16 a 32 células, o mórula, consta de una esfera de células con un núcleo interno denominado masa de células internas. La primera segregación de la masa de células internas genera el hipoblasto y el epiblasto. El hipoblasto da lugar al saco vitelino extraembrionario y el epiblasto al amnios y a las tres capas germinales del embrión conocidas como endodermo, mesodermo y ectodermo. El epiblasto se divide en estas capas durante el proceso de gastrulación, cuando muchas de las células epiblásticas embrionarias se invaginan a través de la línea primitiva cráneo-caudal y se convierten en el mesodermo y el endodermo, mientras que las células que permanecen en el epiblasto embrionario se transforman en el ectodermo. La mayor parte del sistema cardiovascular deriva del mesodermo, incluidas las CE iniciales, que se observan por primera vez durante la gastrulación. Una notable excepción a este origen mesodérmico son las CML del cayado aórtico y de los vasos craneales, que derivan en cambio de células de la cresta neural del ectodermo.3 Aunque se cree que las CE derivan en exclusiva del mesodermo, las otras capas germinales pueden desempeñar una función importante en la regulación de la diferenciación de las células mesodérmicas para desarrollarse y transformarse en CE. En un estudio clásico de injertos intracelómicos de codorniz a pollo, las CE del huésped invadieron los injertos de la yema de la extremidad, mientras que en los injertos de órganos internos, los precursores de las CE derivaban del propio injerto.4 Los autores plantearon la hipótesis de que el endodermo (es decir, de

1

2

Capítulo 1

los injertos de órganos internos) estimula la aparición de CE del mesodermo asociado, mientras que el ectodermo (es decir, de los injertos de yemas de extremidad) puede tener una influencia inhibidora.4 El endodermo no parece ser absolutamente necesario para la formación inicial de precursores de CE.5,6 Este sistema vascular inicial primitivo se forma antes de la primera contracción cardíaca. La primera vasculatura se desarrolla mediante vasculogenia, un proceso desarrollado en dos pasos en el que las células mesodérmicas se diferencian en angioblastos in situ y estos angioblastos confluyen a continuación para formar vasos sanguíneos.7 Al principio de este proceso, muchos progenitores de CE pasan aparentemente a través de un estadio de hemangioblasto potencial en el que pueden dar lugar a células endoteliales o hematopoyéticas. Además, los precursores tempranos de las CE pueden de hecho ser multipotentes; hay controversia respecto a si las CE y las células parietales comparten un linaje común.8,9 Tras la formación del plexo vascular inicial se generan más capilares por medio de una angiogenia dependiente e independiente del desarrollo de brotes y el sistema vascular se refina mediante podas y regresiones.10 En la forma mejor estudiada de angiogenia, los vasos sanguíneos existentes dan lugar a nuevos vasos, habitualmente en zonas de baja perfusión, a través de un proceso en el que participa la degradación proteolítica de la MEC vecina, la proliferación y migración de CE, la formación de la luz y la maduración de las CE. La angiogenia que no depende de brotes suele comenzar con la proliferación de CE, lo que ensancha la luz.10 La luz se divide a continuación a través de pilares transcapilares de MEC o de la fusión y división de capilares para generar más vasos.10 Además, el árbol vascular en desarrollo se ajusta finamente por medio de la poda de vasos pequeños. Aunque no participa en la construcción del plan vascular inicial, el flujo es un factor importante en el modelado de la maduración del sistema vascular, que determina qué vasos maduran y cuáles regresan. Por ejemplo, los vasos sin perfusión regresarán.

Diferenciación de la célula endotelial arterial y venosa Siempre se ha pensado que la identidad del vaso venoso o arterial se establecía en función de factores relacionados con la oxigenación y de factores hemodinámicos como la presión arterial, la fuerza de cizallamiento y la dirección del flujo. Sin embargo, en la última década cada vez se ha hecho más evidente que los marcadores específicos arteriales y venosos se segregan hacia los vasos adecuados muy pronto en el proceso de morfogenia vascular. Por ejemplo, ephrinB2, un ligando transmembranario y uno de sus receptores, la tirosina cinasa EphB4, se expresan en el embrión del ratón de forma específica en las arterias y de manera relativamente específica en las venas, respectivamente, antes del comienzo de la angiogenia.11-13 EphrinB2 y EphB4 son necesarios para la angiogenia normal de las arterias y las venas. 12,13 Sin embargo, en los ratones con una sustitución génica homocigótica de tau-lacZ en el locus ephrinB2 o EphB4 (que anula en el ratón el gen de interés), la tinción de lacZ se limita a las arterias o las venas, respectivamente.12,13 Este resultado indica que no es necesaria ninguna de estas parejas de señales para la especificación arterial ni venosa de las CE. Además, incluso antes de empezar la expresión de ephrinB2 y EphB4 y antes del primer latido cardíaco, los miembros de la vía Notch delta C y gridlock marcan a las presuntas CE en el pez cebra. 14-16 En este modelo, deltaC es un homólogo al gen del ligando de Notch Delta y gridlock (grl) codifica una proteína básica de hélice-asa-hélice, que es un miembro de la familia de factores de transcripción relacionada con Hairy y que está a continuación de Notch en la vía de señales. El mesodermo de la placa lateral (MPL) contiene precursores de arterias y venas,17 y antes de la formación del vaso, el gen grl se expresa en dos bandas bilaterales en el MPL.16 Posteriormente, la expresión de gridlock se limita a la arteria troncal (aorta dorsal) y se excluye de la vena troncal (vena cardinal).16 En un experimento de seguimiento del linaje del MPL del pez cebra, Zhong et al. cargaron embriones de una o dos células con dextrano fluorescente alojado en 4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo.15 Entre el estadio de 7 y 12 somitas de desarrollo se utilizó un láser para activar una placa de 5 a 10 células de MPL con pulsaciones y así «liberar» el pigmento.15 El día siguiente se estudió la contribución de las células liberadas y su progenie a la aorta dorsal y a la vena cardinal. 15 Entre todos los

experimentos de liberación, las células marcadas se encontraron en la arteria en el 20% de los experimentos y en la vena en el 32% de ellos.15 Es interesante que en un solo experimento de liberación el grupo de células marcadas nunca incluyera células arteriales ni venosas, lo que llevó a pensar a los autores que en el estadio de 7 a 12 somitas un solo angioblasto está destinado a contribuir de una forma mutuamente excluyente al sistema arterial o venoso.15 Además de ser un marcador temprano de la CE arterial, la vía Notch es un componente clave de la cascada de señales que regula el destino de la CE arterial. En el pez cebra, la reducción de la vía Notch por medios genéticos o la inyección de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que codifique un supresor dominante negativo de Hairless, un intermediario conocido en la vía Notch, da lugar a una menor expresión de ephrinB2 con pérdida de regiones de la aorta dorsal.15,18 De manera recíproca, las regiones contiguas de la vena cardinal se expanden y aumenta la expresión de EphB4.15 Por el contrario, la activación de la vía Notch da lugar a una menor expresión de flt4, un marcador de la identidad celular venosa, sin ningún efecto sobre la expresión del marcador arterial ni del tamaño de la aorta dorsal.15,18 Además, Lawson et al. se apoyaron en estos hallazgos para describir una cascada de señales en la que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) actúa por delante de Notch y Sonic hedgehog (Shh) está por encima de VEGF.19 Tomados juntos, estos resultados indican que el eje Shh-VEGF-Notch es necesario para la diferenciación de las CE arteriales; sin embargo, Notch no es suficiente para inducir el destino de la CE arterial. Estos estudios del destino de las CE plantean el asunto de cuándo se especifican las identidades arterial-venosa de las CE y si estas identidades se fijan y cuándo. Para estudiarlo, Moyon et al. disecaron la aorta dorsal, la arteria carótida, la vena cardinal o la vena yugular en codornices el día embrionario 2 a 15 (E2-15) y las injertaron en celoma de pollo E2.20 En E4, los embriones del huésped se tiñeron con anticuerpos específicos de arteria y anticuerpos anti-CE de codorniz QH1 para determinar si los vasos injertados daban lugar a CE que colonizaran las arterias o venas del huésped o ninguna.20 Los vasos de codorniz que se obtuvieron hasta alrededor de E7 y se injertaron después en el pollo colonizaron las CE en arterias y venas del huésped, pero si la obtención se retrasaba después de E7, la plasticidad de los vasos injertados se reducía.20 De hecho, las arterias o venas de codorniz que se aislaron después de E10 y se injertaron después contribuyeron casi exclusivamente a las arterias del huésped (> 95% de QH1+ CE) o las venas (∼ 90% de QH1+ CE), respectivamente.20 Resulta interesante que cuando se aislaron las CE mediante tratamiento con colagenasa de la pared dorsal de la aorta de codorniz E11 y después se injertaron, la plasticidad de las CE se restauró a la de una aorta E5 (∼ 60% de QH1+ CE de contribución a las arterias y ∼ 40% de contribución a las venas).20 Los autores razonaron que una señal desconocida de la pared vascular regula la identidad de las CE.20 Una investigación reciente de los orígenes del endotelio vascular coronario subraya la plasticidad de las CE durante las primeras fases del desarrollo del ratón.21 Este estudio indica que los brotes de CE del seno venoso, la estructura que devuelve la sangre al corazón embrionario, se desdiferencian a medida que emigran sobre y a través del miocardio.21 Las células endoteliales que invaden el miocardio se diferencian en CE arteriales y capilares coronarias, mientras que aquellas que permanecen en la superficie del corazón se volverán a diferenciar en venas coronarias.21

Especificación de célula endotelial de la punta y del tallo en la angiogenia por brotes Las estructuras tubulares son esenciales para diversos procesos fisiológicos y la adecuada construcción de estos tubos es crucial. La morfogenia tubular requiere una migración y crecimiento controlados de las células que componen los tubos; la intrincada modulación de la biología de estas células usa siempre detectores que perciben estímulos externos.22 Esta información se integra después y se traduce en una respuesta biológica. Ejemplos importantes de tales detectores biológicos son los conos de crecimiento de las neuronas y las células terminales del sistema traqueal de Drosophila. Ambos detectores tienen filopodios dinámicos largos que perciben y responden a pistas de guías externas y son cruciales para determinar el último patrón de sus respectivas estructuras tubulares. De forma análoga, las células de la punta endotelial se localizan en los extremos de los brotes angiógenos y se polarizan con filopodios

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largos que desempeñan una función sensitiva y motora22 (fig. 1-1). En un estudio clásico publicado hace unos 30 años, Ausprunk y Folkman señalaron que el día posterior a la implantación del carcinoma V2 en la córnea del conejo, las CE de los vasos límbicos del huésped mostraban proyecciones superficiales que se parecían a «CE en regeneración»,23 compatibles con lo que ahora se clasifica como filopodios de célula de la punta. Las células de la punta son posmitóticas y expresan concentraciones altas de actina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas b (PDGF-b) y receptor para el factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR-2).22 Proximal a las células de la punta están las células del tallo que también expresan VEGFR-2 pero, al contrario que las células de la punta, son proliferativas22 (v. fig. 1-1). Durante el inicio de la angiogenia por brote, las células de la punta endoteliales producen las primeras proyecciones antes de que proliferen las células del tallo.23 El modelo de retina del ratón se ha utilizado ampliamente en estudios de angiogenia y es un excelente modelo para estudiar diferentes aspectos del desarrollo del vaso sanguíneo: la vasculatura retiniana puede verse desde fuera y se desarrolla después del nacimiento mediante una secuencia estereotipada de pasos bien descritos. Además, en la mayor parte de los momentos, la retina incluye simultáneamente los brotes en el frente vascular y la remodelación en el núcleo. La vía del VEGF es crucial para guiar a los brotes angiógenos y en la retina, la expresión del ligando de VEGF-A se limita a los astrocitos y las mayores concentraciones están en el borde principal del frente del plexo de CE que se extiende,22 lo que hace pensar que los astrocitos colocan un mapa de carreteras que siguen las CE.24 El VEGF-A transmite señales a través del VEGFR-2 a las células de la punta y del tallo. Es interesante que sea

FIGURA 1-2  Inhibición lateral media­ da por Notch de células endotelia­ les (CE) vecinas. A. La inhibición lateral da lugar a una población heterogénea de CE. B. Ilustración del asa de retroalimentación factor de cre­ cimiento endotelial vascular A (VEGF-A)-Notch que controla la especificación puntatallo: las células del tallo violetas reciben una señal alta Notch, que reprime la transcripción de los receptores para VEGF Kdr (VEGFR2), Nrp1 y Flt4, mientras estimula la expresión del receptor de degradación (s)Flt1 (VEGFR1 soluble). Las células de la punta verdes reciben una señal baja Notch, lo que permite una expresión elevada de Kdr, Nrp1 y Flt4 pero baja de (s)Flt1. (Reproducido con autorización de Phng LK, Gerhardt H: Angiogenesis: a team effort coordinated by notch. Dev Cell 16:196–208, 2009.)

necesaria una distribución adecuada del VEGF-A para la extensión de los filopodios de la célula de la punta y la migración de la célula de la punta, mientras que la concentración absoluta, pero no el gradiente, del VEGF-A parece crucial para la proliferación de la célula del tallo.22 Similar a la angiogenia por brotes, la formación de yemas en la tráquea de Drosophila engloba a células de la punta que dirigen el crecimiento de las ramas y a las células rezagadas que forman el tubo de la rama. Ghabrial y Krasnow usaron este sistema para abordar una cuestión fundamental que suele surgir en varias disciplinas desde la política a los deportes y en este caso la biología: «¿Qué se necesita para ser un líder?».25 Un elegante análisis de un mosaico genético demostró que a las células del epitelio traqueal se les ha asignado el papel de célula de la punta (es decir, líder) o del tallo (es decir, seguidoras) en la rama dorsal debido a una competición por la actividad del FGF.25 Aquellas células con la mayor actividad de FGF se convierten en células de la punta y aquellas con menor actividad se relegan a la posición del tallo.25 Además, la inhibición lateral mediada por la vía de Notch desempeña una función importante en la limitación del número de células líder.25 De forma análoga, la vía de Notch es también crucial para asignar a las CE en la angiogenia por brote las posiciones de punta y tallo (fig. 1-2).26 El ligando Dll4 de Notch se expresa de forma específica en las CE arteriales y capilares y en la retina del ratón en desarrollo, Dll4 está enriquecido en las células de la punta, mientras que la actividad de Notch es mayor en las células del tallo.26-28 La atenuación de la actividad de Notch por medio de métodos genéticos (es decir, dll4[+/–]) o farmacológicos (es decir, inhibidores de g-secretasa) da lugar a la mayor producción de brotes capilares y ramas, la formación de filopodios y la

Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

FIGURA 1-1  Células endoteliales de la punta y del tallo. A. Ilustración de las células de la punta y del tallo en un brote endotelial. B. Célula endotelial de la punta con filopodios de la retina de ratón teñida con un marcador de células endoteliales (CE) (isolectina B4, verde) y de los núcleos (azul). C. Brote vascular teñido con marcadores para CE (PECAM-1, rojo), mitosis (fosfohistona, verde) y núcleos (azul). La flecha indica un núcleo mitótico de una célula del tallo; * indica núcleo de célula de la punta. (Reproducido con autorización de Gerhardt H, Golding M, Fruttiger M, et al: VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol 161:1163–1177, 2003.)

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Capítulo 1

expresión del marcador de célula de la punta.26,29 Y lo que es importante, el VEGF parece inducir la expresión de dll4 in vivo; la inyección de VEGFR1 soluble, que actúa como un sumidero del VEGF, en los ojos de los ratones, reduce las concentraciones del transcripto de Dll4.29 Además, como en los estudios de las células de la punta y del tallo de las ramas respiratorias dorsales de Drosophila,25 los análisis de mosaicos indican que la competición entre células (en este caso por la actividad de Notch) es crucial para determinar la división del trabajo en la angiogenia por brotes. El análisis genético de mosaicos consiste en mezclar al menos dos poblaciones de células con una composición génica diferente en el embrión en fase temprana y, posteriormente, comparar la contribución de cada población celular a una estructura o proceso específico. Los análisis de mosaicos suelen ser complementarios a experimentos con ratones con genes anulados y de hecho pueden ser más informativos porque la eliminación completa de un gen puede interferir con la interpretación al distorsionar mucho la arquitectura tisular o eliminar la competición entre células que albergan cantidades diferentes de un producto génico. Los experimentos que utilizan el análisis de mosaicos de mutantes de la vía de Notch en un fondo de tipo salvaje indican que la vía de Notch actúa con independencia de la célula limitando las células de la punta. En comparación con las CE de tipo salvaje en la retina del ratón, las CE manipuladas con técnicas genéticas que no expresan el receptor para notch1 o muy poco están aumentadas en la población de células de la punta.27 Los estudios de mosaicos de los componentes de la vía de señales Notch en los vasos intersegmentarios (VIS) del pez cebra en desarrollo también son informativos. Los VIS pasan entre los somitas desde la aorta dorsal al vaso anastomótico longitudinal dorsal (VALD) y se utilizan ampliamente en la investigación del desarrollo de los vasos sanguíneos. Los VIS se han clasificado como consistentes en tres (o cuatro) células en distintas posiciones: una célula base que contribuye a la célula aórtica dorsal, una célula conectora que cursa a través de los somitas y la célula más dorsal que contribuye al VALD. 30,31 Los angioblastos del mesodermo de la placa lateral contribuyen a la CE de toda la vasculatura del tronco, incluidos la aorta dorsal, la vena cardinal posterior, los VIS, el VALD y los vasos venosos subintestinales. Los precursores destinados a los VIS y el VALD emigran al principio a la zona media de la aorta dorsal y después entran en los somitas hasta sus últimas posiciones.30,31 Siekmann y Lawson generaron un pez cebra mosaico trasplantando en embriones tempranos de tipo salvaje a células marcadas de embriones que, o bien carecían del componente llamado supresor proteínico recombinante del lampiño clave de la vía de señales de Notch (Rbpsuh), o expresaban una forma activada de Notch.31 Resulta interesante que las células deficientes en rbpsuh quedaron excluidas de la aorta dorsal y abundaron en la posición del VALD.31 A su vez, las células trasplantadas que albergaban mutaciones de Notch activadoras quedaron excluidas del VALD en los mosaicos y en cambio se localizaron de forma preferente en las posiciones de la célula base y la aorta dorsal.31 Tomados juntos, estos hallazgos indican que en la angiogenia por brotes, las CE compiten por la posición de la punta mediante la inhibición lateral mediada por Notch de las células vecinas26 (v. fig. 1-2). Las células de la punta expresan cantidades elevadas de Dll4, que involucra a los receptores de Notch situados en las células vecinas y así impide a estas células vecinas desarrollar las características de la célula de la punta. Además, en la retina en desarrollo, la expresión de Dll4 está regulada por el VEGF-A, que secretan los astrocitos en respuesta a la hipoxia.

Determinantes moleculares de la ramificación El patrón de muchas estructuras ramificadas, como los vasos, es crucial para su función; diversas estructuras ramificadas utilizan vías transmisoras de señales para generar sus patrones específicos. Varios sistemas bien estudiados como la tráquea de Drosophila, el pulmón de mamíferos, la yema ureteral (YU) y la vasculatura constan de tubos con ordenación jerárquica, que progresan de mayor a menor diámetro y que transportan constituyentes importantes gaseosos o líquidos. Las estrategias moleculares que subyacen a la morfogenia de estos patrones incluyen a menudo señales mediadas por receptores de la tirosina cinasa así como un ajuste fino con inhibidores de estas vías transmisoras de señales.32,33

En el embrión de Drosophila, trachealess selecciona el primordio traqueal e induce la conversión del epitelio plano en sacos traqueales que expresan breathless (btl), el homólogo al receptor del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR).33,34 El ligando del FGF branchless (bnl) se expresa de manera dinámica en las posiciones que rodean al sistema traqueal, según un patrón que determina si se formará una rama nueva y en qué dirección.35 Además, la pérdida de bnl impide la formación de ramas y la expresión inadecuada de bnl induce ramas mal localizadas.35 Las señales a través de esta vía del receptor del FGF son cruciales para la migración de las células y para el cambio de forma celular inherente a la formación de ramas respiratorias primarias o secundarias.33,34 Además, las vías respiratorias terciarias constan de una célula muy ramificada cuyo patrón no es fijo de forma inherente, sino que se adapta a las necesidades tisulares de oxígeno según una pauta que depende del FGF.36 Finalmente, como un medio de ajuste fino de la vía respiratoria de Drosophila, branchless induce sprouty, un inhibidor de las señales del FGFR, que bloquea la ramificación.37,38 La conservación evolutiva de estas vías transmisoras de señales resulta llamativa, ya que la vía del FGF es también esencial para determinar el patrón de ramificación en el sistema respiratorio del mamífero (p. ej., el pulmón). En el ratón, la tráquea y los bronquios pulmonares se desarrollan a partir del epitelio de la pared intestinal alrededor de E9.5,39 Posteriormente se repiten tres subrutinas de ramificación distintas en varias combinaciones para generar una estructura en forma de árbol compleja y muy estereotipada40 que facilita el intercambio de gas. En la primera parte de la embriogenia, el mesénquima visceral adyacente al corazón expresa FGF10 y el FGF10 se une al FGFR2b endodérmico, el ortólogo múrido de breathless de Drosophila.32 Los ratones con el gen FGF10 anulado carecen de pulmones y tienen una tráquea ciega. 41 De forma análoga, los ratones FGFR2b (–/–) forman pulmones infradesarrollados que sufren apoptosis.42 Al igual que el sistema traqueal de Drosophila, la formación de brotes es un componente clave del asa de retroalimentación negativa inducida por el FGF en el pulmón.38 En respuesta al FGF10, el FGFR2b induce la fosforilación de tirosinas y la activación de Sprouty2 y Sprouty2 inhibe la transmisión de señales posterior al FGFR2b.32 Además, las concentraciones bien reguladas de los morfógenos Sonic hedgehog y de la proteína morfógena ósea (BMP) 4 modulan la ramificación de las vías respiratorias pulmonares.32 Como con los sistemas respiratorios de Drosophila y de mamíferos, la generación del riñón metanéfrico exige señales transmitidas a través del receptor epitelial tirosina cinasa. El mesénquima metanéfrico secreta factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), que activa el receptor tirosina cinasa Ret y sus correceptor anclado a la membrana receptor alfa 1 de la familia de Gdnf (Gfra1), lo que induce a la YU a evaginarse desde el conducto néfrico.43,44 Estos componentes son necesarios para la ramificación de YU porque no se producen evaginaciones de YU en los ratones con Gdnf, Gfra1 o Ret anulados.43 Además, RET está mutado con frecuencia en los seres humanos con agenesia renal.45 Y además, el FGFR2b también se expresa en gran cantidad en el epitelio de la YU y la señal mediada por el FGFR2b regula la ramificación de la YU.32 El FGF7 y el FGF10 se expresan en el tejido mesenquimatoso que rodea la YU y el FGFR2b se une con una afinidad comparable a estos ligandos.32 Como en el desarrollo pulmonar, las señales mediadas por BMP4 modulan la ramificación del sistema renal.32 Los determinantes moleculares mejor estudiados de la ramificación vascular son la familia de ligandos VEGF (VEGF-A, B, C y D) y el receptor tirosina cinasa endotelial (VEGFR1, 2 y 3).46 Se ha demostrado que el VEGF es un mitógeno potente de las CE y factor mitógeno y de permeabilidad vascular, y la concentración de VEGF está estrictamente regulada en el desarrollo; los ratones heterocigóticos respecto al VEGF mueren alrededor de E11.5 con un trastorno de la angiogenia y la formación de islotes sanguíneos.47,48 Durante la embriogenia, los VEGFR se expresan en las CE en proliferación y los ligandos en los tejidos adyacentes. Por ejemplo, se cree que la secreción del VEGF por el neuroectodermo ventricular induce la invaginación capilar a partir del plexo vascular perineural.49 Los ratones con VEGFR2 o VEGFR1 anulados mueren alrededor de E9.0; los ratones VEGFR2(–/–) carecen de islotes de saco vitelino y de vasculogenia50 y los ratones VEGFR1(–/–) muestran conductos vasculares desorganizados e islotes sanguíneos.51 Aunque la expresión de VEGFR3 se restringe finalmente a las CE linfáticas, su amplia expresión vascular en fases tempranas del desarrollo es crucial para la morfogenia

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Formación de la luz vascular Las células endoteliales de las puntas de las ramas recién formadas carecen de luces, pero a medida que madura la vasculatura, la formación de una luz es un paso esencial en la generación de tubos que puedan transportar productos. Los angioblastos migran al principio y se unen para formar un cordón sólido que después se ahueca para generar una luz mediante un mecanismo que recientemente ha sido objeto de polémica. Hace unos 100 años, los investigadores indicaron que la formación de luces vasculares en el embrión se producía por medio de un proceso intracelular en el que intervenía la formación de vacuolas.55 Setenta años después, Folkman y Haudenschild idearon el primer método para el cultivo prolongado de CE y se demostró que las CE bovinas o humanas cultivadas en presencia de un medio condicionado para tumores formaban tubos con luces (56y bibliografía en él). En este abordaje de laboratorio y otros similares, una sola célula forma vacuolas pinocíticas Cdc42+ que se unen, se extienden de forma longitudinal y después se fusionan a la vacuola de la CE vecina hasta generar progresivamente una luz extendida.56-58 Posteriormente, un estudio que usó microscopia con lapso temporal de dos fotones de resolución alta indicó que las luces del VIS del pez cebra se generaban mediante un mecanismo análogo de coalescencia de vacuolas intracelulares endoteliales, seguido de la fusión de estas vacuolas.59 Sin embargo, recientemente varios estudios han puesto en duda este modelo de coalescencia de vacuolas intracelulares y en cambio apoyan el modelo alternativo en el que la luz se genera fuera de la célula.60 Una de tales investigaciones61 indica que, al contrario de lo que se había pensado antes,30,31 las CE no se disponen de forma seriada a lo largo del eje longitudinal del VIS del pez cebra, sino que se solapan entre sí sustancialmente; la circunferencia de un VIS en una posición dada suele atravesar múltiples células. Si la luz de un vaso tuviera un origen intracelular en un tubo unicelular, el tubo «no tendría costuras» (como en las células terminales de las vías respiratorias de Drosophila62) y solo tendría uniones intercelulares en los extremos proximal y distal de las células. Sin embargo, en las 30 h posteriores a la fecundación del pez cebra se expresan a la vez proteínas de la unión de la zona occludens 1 (ZO-1) y cadherina VE, a menudo en dos «franjas» mediales a lo largo del eje longitudinal del VIS, lo que indica que las CE se alinean y solapan a lo largo de regiones extendidas del VIS.61 De este modo, la luz es extracelular: es decir, está entre células adyacentes, no dentro del citoplasma de una sola célula.

Además, estudios recientes muestran que la polarización de las CE es un requisito para la formación de la luz y el complejo Par3 y la cadherina VE desempeñan una función crucial en el establecimiento de la polaridad.63 La anulación específica en el endotelio de la integrina b1 reduce las concentraciones de Par3 y lleva a un endotelio en múltiples capas con CE de forma cuboidea y la oclusión frecuente de las luces vasculares medianas. 63 La cadherina VE es una molécula de adhesión transmembranaria específica de la CE que fomenta las interacciones hemodinámicas entre CE vecinas y, en cordones vasculares, la cadherina VE se distribuye ampliamente en la membrana apical.60 La eliminación de la cadherina VE es mortal en el embrión del ratón; el desarrollo de vasos embrionarios VE-cadherin(–/–) se detiene en el estadio de cordón y no progresa a la formación de la luz.60,64,65 En condiciones normales, durante la polarización, se forman uniones en las regiones laterales de la membrana apical a medida que la cadherina VE se traslada a estas regiones, que también albergan ZO-1.60 La cadherina VE es necesaria para la acumulación apical de moléculas adhesivas, como la podocalixina/gp135 muy glucosilada, que contribuye probablemente a la formación de la luz mediante la repulsión intercelular. Además de anclar a CE vecinas, la cadherina VE también está ligada a través de la catenina b, placoglobina y catenina a al citoesqueleto de actina F.60 Aunque el establecimiento de la polaridad de las CE es un paso crítico, es insuficiente para inducir la formación de la luz. De hecho, en ratones VEGF-A(+/–), las CE de la aorta dorsal se polarizan, pero este vaso no forma su luz.65 El VEGF-A activa las proteína cinasas asociadas a Rho (ROCK) que inducen la fosforilación de la cadena ligera de la miosina no muscular II, lo que aumenta el reclutamiento de miosina no muscular en la membrana apical.65 Se cree que los complejos de actomiosina de la superficie apical desempeñan una función importante en la tracción separadora de las membranas apicales de las células vecinas, lo que genera una luz extracelular.63 Otro componente importante del proceso de formación de la luz del cordón de CE es la disolución y formación dinámicas de uniones entre las CE. Egfl7 es una proteína secretada derivada de las CE que promueve la motilidad de la CE y es necesaria para la formación del tubo.66 La anulación de Egfl7 en el pez cebra impide que los angioblastos disuelvan sus uniones, lo que les impide separarse, algo necesario para la formación del tubo.66 Es interesante que un estudio reciente indica que el exceso de uniones intercelulares en los angioblastos migratorios podría explicar la migración tardía de estas células en el pez cebra desprovisto de endodermo.5

Neuronas y vasos Las similitudes entre la vasculatura y las neuronas se extienden más allá de la biología celular de sus respectivos detectores (es decir, células de la punta, conos de crecimiento). En muchos órganos, las redes vasculares y neurales están muy bien alineadas67 (fig. 1-3). En un artículo de referencia, Mukouyama et al. investigaron el desarrollo vascular y neural de la extremidad del ratón, en la que las arterias cutáneas pero no las venas están alineadas de forma específica con los nervios periféricos.68 Como en muchos lechos vasculares en desarrollo, la vasculatura de la extremidad del ratón consta inicialmente de un plexo de CE que, en el caso de la yema de la extremidad, está presente antes de la invasión del nervio periférico. Posteriormente surgen la invasión nerviosa y la remodelación del plexo vascular, lo que da lugar a la formación de vasos mayores y la mayor parte de los vasos asociados a nervios expresan marcadores arteriales como ephrinB2, Neuropilin1 (Nrp1) o Connexin40 (CX40).68 Las semaforinas son una familia de factores guía de axones importantes y los ratones que carecen de Semaphorin3A (Sema3A) muestran un crecimiento desorganizado del nervio periférico. En los ratones Sema3A(–/–), los vasos sanguíneos de diámetro pequeño se alinean con esta serie desorganizada de nervios periféricos y expresan Nrp1 y CX40, lo que es llamativo.68 Por el contrario, los ratones con una anulación homocigótica de Neurogenin1/ Neurogenin2 no tienen prácticamente nervios periféricos ni células de Schwann asociados en la piel de la extremidad y expresan muy poco marcador arterial en los vasos de diámetro pequeño.68 Finalmente, para estudiar concretamente el papel de las células de Schwann, los autores investigaron ratones con mutaciones nulas homocigóticas de erbB3, un correceptor para Neuregulin-1 derivada del axón.68 Estos ratones erbB3(–/–) carecen de células de Schwann periféricas y, similares a los ratones con anulación de Sema3A, tienen un patrón desordenado de

Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

embrionaria. De hecho, los ratones con VEGF3 anulado presentan vasculogenia y angiogenia; sin embargo, las luces de los grandes vasos son defectuosos, lo que da lugar a un derrame pericárdico y a un fracaso cardiovascular en E9.5.52 Como en la ramificación terciaria dependiente del FGF inducida por la hipoxia de la vía respiratoria de Drosophila,36 las concentraciones bajas de oxígeno inducen la ramificación de las CE vasculares por medio de la expresión mediada por el factor 1 alfa inducible por la hipoxia (HIF-1a) del VEGFR2.53 Se cree que el VEGFR1 actúa en gran medida como un regulador negativo de las señales transmitidas por el VEGF mediante el secuestro del VEGF-A. La afinidad del VEGFR1 por el VEGF-A es mayor que la del VEGFR2 y los mutantes del dominio cinasa del VEGFR1 son viables.46 Aunque generalmente no tan bien estudiadas como la vía del VEGF en la ramificación de los vasos, otras vías transmisoras de señales, como las medidas por el FGF, Notch y otros factores guía, también desempeñan funciones importantes. Por ejemplo, la expresión del FGF transgénico en el miocardio aumentó la ramificación arterial coronaria y el flujo sanguíneo, mientras que la expresión de un FGFR1 dominante negativo en el epitelio pigmentado de la retina redujo la densidad y ramificación de los vasos retinianos.32 Además, un homólogo múrido a sprouty inhibió la ramificación de vasos pequeños y la aparición de brotes en cultivos de embrión de ratón.54 El papel de la vía de Notch se expuso antes en el apartado sobre células endoteliales de la punta y del tallo. El papel de las pistas guía descrito primero en el sistema nervioso se expone más adelante en el apartado de neuronas y vasos. Finalmente, la maduración de las ramas en un estado más estable que es resistente a la poda se considera en gran medida regulada por vías transmisoras de señales que modulan la cobertura de la rama de CE por células parietales. Es interesante que dos de las más importantes de estas vías involucren a receptores tirosina cinasa como las vías de la angiopoyetina-Tie y del receptor del ligando del PDGF.

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Capítulo 1 FIGURA 1-3  Paralelismos en los patrones vascular y neural. A-B. El dibujo resalta la arborización análoga de las redes vascular y nerviosa. C. Los vasos (rojo) y los nervios (verde) de la piel de la extremidad del ratón siguen juntos. (Reproducido con autorización de Carmeliet P, Tessier-Lavigne M: Common mechanisms of nerve and blood vessel wiring. Nature 436:193–200, 2005; y Mukouyama YS, Shin D, Britsch S, et al: Sensory nerves determine the pattern of arterial differentiation and blood vessel branching in the skin. Cell 109:693–705, 2002.)

crecimiento axónico. Sin embargo, al contrario que los ratones con anulación de Sema3A, hay una reducción acentuada de la expresión del marcador arterial y de la asociación de los vasos sanguíneos a los nervios periféricos desordenados en la piel de la extremidad erbB3(–/–). Además, las células de Schwann aisladas de la piel de la extremidad de tipo salvaje expresan VEGF y en cocultivo, las células de Schwann inducen a las CE indiferenciadas a expresar ephrinB2 de una manera dependiente del VEGFR2.68 Tomado todo junto, la piel de la extremidad del ratón constituye un ejemplo de cómo las neuronas o los tejidos asociados a ellas como las células de Schwann pueden modular el patrón y diferenciación de las redes arteriales. Un posible mecanismo alternativo convincente de alineación de las redes vasculares y neurales es la guía mutua, en la que el patrón de estos tejidos está regulado por una tercera estructura. Por ejemplo, en el pulmón en desarrollo, parte de las vías respiratorias están acompañadas de una arteria y una neurona yuxtapuestas (resultados sin publicar). Las pistas guía son integrales en la regulación del patrón neural por medio de sus acciones como factores de atracción o repulsa en un rango corto (unido a células o matriz) o largo (difusible),67 y una gran cantidad de investigaciones han demostrado que miembros de las cuatro familias de pistas de guía axónica (es decir, netrinas, semaforinas, efrinas, slits) y sus receptores desempeñan funciones cruciales en el establecimiento del patrón vascular.67,69 Los sistemas nervioso y vascular expresan receptores para Nrps y Eph, mientras que la expresión de Robo4, UNC5B y PlexinD1 se limita sobre todo a la vasculatura69 (fig. 1-4). De este modo, en algunas localizaciones, las neuronas y los vasos pueden establecer su patrón conjunto gracias a pistas guía similares emitidas por estructuras adyacentes que no son neuronales ni vasculares.

Inducción vascular del desarrollo del tejido extravascular Además del patrón neural de la vasculatura y de la guía mutua de las neuronas y los vasos, las señales emitidas por las células de la vasculatura en desarrollo pueden modular el desarrollo de las neuronas y otros tejidos no vasculares. Estudios realizados con artemina (ARTN), un miembro de la familia GDNF de ligandos y complejos del receptor de la familia GDNF (GFR) a3/receptor para ret implican a los vasos como actores cruciales en el establecimiento del patrón de las neuronas simpáticas.70,71 En los ratones con el gen tau-lacZ anulado por sustitución génica (knocked in) en el locus ARTN o GFRa3, las tinciones con anticuerpos anti-X-gal y anti-lacZ indican que ARTN se expresa en CMLV y GFRa3 se expresa por todo el sistema nervioso simpático.71 Los ratones con el gen ARTN anulado muestran una interrupción en la migración

del neuroblasto simpático y una alteración en la inervación del tejido diana, lo que da lugar a ptosis.71 Como los vasos sanguíneos pueden influir indirectamente en el desarrollo de los tejidos extravasculares adyacentes por medio de la liberación de factores o inhibidores del crecimiento, es imperativo evaluar el papel de los tejidos vasculares o de las señales derivadas de los vasos sin la presencia de flujo sanguíneo. El CMLV de rata cultivado y los ganglios simpáticos expresan ARTN y GFRa3, respectivamente y el cultivo conjunto de arterias femorales con ganglios simpáticos promueve el crecimiento de neuritas en una forma que depende en gran medida de ARTN.70 Además, las esferas cubiertas de ARTN adyacentes a cadenas simpáticas en cultivos de embriones de ratón enteros inducen un crecimiento intenso de la neurita hacia la fuente ectópica de ARTN.71 Además de la inducción de redes neurales, la vasculatura desempeña una función importante en el modelado de la morfogenia de otros tejidos, como los órganos de origen endodérmico. Por ejemplo, poco después de la especificación y proliferación iniciales de las células hepáticas en el epitelio endodérmico, la yema hepática naciente invade el mesénquima del tabique transverso adyacente. Antes de la invasión, los angioblastos discontinuos que aún no han formado tubos forman una red laxa localizada entre las capas epitelial y mesenquimatosa tempranas.72 Matsumoto et al. argumentan que esta vasculatura primitiva interactúa con las células hepáticas nacientes «antes de la formación y función del vaso sanguíneo».72 Los embriones VEGFR-2(–/–) carecen de CE,50 y sus células endodérmicas hepáticas tempranas no proliferan adecuadamente ni invaden el mesénquima del tabique transverso.72 Además, los experimentos con explantes de yemas hepáticas aislados de ratones con el gen VEGFR-2 anulado o cultivados en presencia de inhibidores de CE muestran que las CE inducen específicamente la proliferación de la célula hepática.72 De forma análoga se ha implicado a la aorta dorsal como actor importante en el desarrollo de la yema pancreática dorsal, que da lugar al cuerpo y la cola del páncreas.73 En experimentos de cultivo conjunto, el tejido aórtico dorsal induce la expresión en el endodermo dorsal de factores de transcripción pancreáticos así como de hormonas como la insulina.73-75 La eliminación de precursores aórticos en embriones de Xenopus o la eliminación del VEGFR-2 en ratones dan lugar a que no se forme la yema pancreática dorsal o no se exprese insulina, respectivamente.74,75 Además de influir directamente en la morfogenia pancreática, las CE aórticas tienen un efecto indirecto al promover la supervivencia de células mesenquimatosas cercanas, lo que a su vez envía señales a la yema pancreática dorsal.76 Además, un estudio del

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caso de un paciente con una coartación de la aorta y una agenesia dorsal del páncreas demuestra la relevancia clínica de estos estudios del desarrollo.77

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Desarrollo del vaso linfático Complementando a las venas, el sistema linfático desempeña una función crítica en el transporte de la linfa (es decir, líquido, macromoléculas, células) desde el espacio intersticial hasta las venas subclavias y desde ahí al corazón. Los capilares linfáticos son muy permeables en virtud de su estructura: una sola capa de células endoteliales linfáticas (CEL) discontinuas sin células parietales ni membrana basal. La linfa drena desde los capilares linfáticos a los vasos precolectores y después a los vasos linfáticos colectores que tienen válvulas, uniones entre las CE continuas, membrana basal y capa de CML. Estos vasos colectores drenan en el tronco linfático derecho o el conducto torácico y después en las venas subclavias derecha o iz­ quierda, respectivamente. En función de experimentos realizados hace unos 100 años, Florence Sabin propuso el «modelo centrífugo» en el que los sacos linfáticos derivan de venas y los brotes de vasos de estos sacos dan lugar a la vasculatura linfática.78,79 Recientemente, estudios histológicos, de marcadores y de linaje han obtenido datos que apoyan el modelo de Sabin.1 El factor de transcripción homeobox Sox18 (región determinante del sexo Y box 18) es una llave molecular que enciende la diferenciación de las CE venosas a un destino de CE linfática,80 y las mutaciones en SOX18 subyacen a las anomalías linfáticas en el trastorno humano de la hipotricosis-linfoedema-telangiectasia.81 Sox18 induce la expresión de varios marcadores linfáticos, incluido el gen homeobox Prox1,80 que es absolutamente necesario para iniciar la morfogenia del vaso linfático.1 El desarrollo linfático comienza en las partes laterales de las venas cardinales con la expresión en las CE de Sox18, seguido de la expresión de Prox1 y posteriormente estas CE Sox18+/Prox1+ brotan en la parte lateral y forman los sacos linfáticos.1,80 La vasculatura linfática periférica se debe entonces a la formación centrífuga de brotes de sacos linfáticos y a la remodelación del plexo capilar de CEL. El transgén Tie2-GFP se

expresa específicamente en las CE sanguíneas y no en las CEL ni en el mesénquima indiferenciado, mientras que el seguimiento de linaje con la cepa transgénica Tie2-Cre y el R26R lacZ cre informador marca a las CEL, lo que apoya más el origen venoso de los linfáticos.82 Es interesante que la identidad venosa de los precursores linfáticos sea crucial; la eliminación de COUP-TFII en las CE da lugar a la arterialización de las venas y a la inhibición de la especificación de las CEL de las CE de la vena cardinal.82,83

Túnica media: músculo liso y matriz extracelular Componentes celulares y de la matriz extracelular En los vasos de tamaño grande y mediano, en un radio externo a la capa de CE está la túnica media, que consta de CMLV y componentes de MEC como la elastina y el colágeno. La contracción y relajación dinámica de las CMLV permite ajustar el tono del vaso sanguíneo a las demandas fisiológicas del tejido relevante y mantener la presión arterial y la perfusión. El colágeno aporta resistencia a la pared vascular y la elastina es en gran parte responsable de su elasticidad, de modo que tras recibir el gasto cardíaco en la sístole, la pared arterial se estira aumentando el volumen de la luz y después, en la diástole, se retrae para ayudar a mantener la presión arterial. La pared capilar es bastante más fina que la de los vasos grandes, lo que facilita la transferencia de sustancias hacia y desde el compartimento vascular. Las células parietales capilares constan de pericitos en lugar de CMLV. Los pericitos, las CMLV y la MEC desempeñan funciones cruciales en muchas enfermedades vasculares, pero existe un número llamativamente escaso de estudios sobre el desarrollo de estos componentes comparado con el vasto número de investigaciones sobre la morfogenia de las redes de CE y tubos. Aunque hay diferencias entre las CMLV y los pericitos (tabla 1-1), en general se considera que estos tipos de células parietales existen a lo largo de un continuo y carecen de distinciones rígidas.84 Los pericitos están embebidos en la membrana basal de las CE capilares y así pueden caracterizarse como dispuestas en una localización íntima, mientras que las CMLV están separadas de la membrana basal en la media. Las

Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

FIGURA 1-4  Expresión en la célula endotelial (CE) de receptores de guía axónica. Representación de las cuatro familias de pistas de guía del axón y sus receptores. Los receptores que se expresan de forma predominante en las CE se marcan en rojo, los receptores con expresión compartida en los sistemas nervioso y vascular en azul y las moléculas sin expresión conocida en el sistema vascular en negro. Obsérvese que al menos un miembro de cada familia de receptores de guía del axón se expresa en la vasculatura. VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR, receptor para el factor de crecimiento endotelial vascular. (Reproducido con autorización de Adams RH, Eichmann A: Axon guidance molecules in vascular patterning. Cold Spring Harb Perspect Biol 2:a001875, 2010.)

8 TABLA 1-1

 Células parietales vasculares: pericitos y células musculares lisas vasculares*

CARACTERÍSTICA

PERICITO

CMLV

Capítulo 1

Tamaño del vaso

Más pequeño

Mayor

Localización en la pared vascular

Dentro de MB endotelial

Media

Orientación en la pared vascular

Irregular

Circunferencial

«Función»

Comunicación intercelular Estructura microvascular Fagocitosis (en SNC)

Tono vascular

Marcadores «canónicos»

PDGFR-b, NG2, RGS5

aSMA, SMMHC

*Se señalan las diferencias entre pericitos y CMLV pero, en general, estos tipos de células parietales carecen de distinciones claras y se considera que existen a lo largo de un espectro continuo.62 Véanse detalles en el texto. CMLV, célula muscular lisa vascular; MB, membrana basal; NG2, neuronal/glial 2; PDGFR-b, re­ ceptor beta para el factor de crecimiento derivado de la plaqueta; RGS5, regulador de señales de la proteína G; aSMA, actina del músculo liso alfa; SMMHC, cadena pesada de miosina del músculo liso; SNC, sistema nervioso central.

CMLV están orientadas de forma circunferencial alrededor del vaso, mientras que los pericitos tienen una orientación irregular. Los pericitos contactan con múltiples CE y se cree que desempeñan funciones importantes en la comunicación intercelular, la estructura microvascular y la fagocitosis; las CMLV son importantes en la regulación del tono vascular. Los marcadores moleculares de estos tipos de células se solapan, pero los marcadores de los pericitos utilizados con frecuencia son el receptor beta para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-b), glial/neuronal 2 (NG2) y el regulador de señales de la proteína G 5 (RGS5). Los marcadores de las CMLV son la actina del músculo liso alfa (a-SMA) y la cadena pesada de la miosina del músculo liso (SMMHC).

Orígenes de la célula muscular lisa vascular Los orígenes de la CMLV son diversos y difieren entre vasos sanguíneos e incluso en regiones específicas de vasos sanguíneos individuales (fig. 1-5).3 Resulta interesante que los bordes entre las CML de diferentes linajes sean marcados, con escasa mezcla entre células de diferentes orígenes. Las células del músculo liso del tabique aortopulmonar, el cayado aórtico y los vasos craneales derivan de células de la cresta neural del ectodermo y las CML de la aorta descendente se originan en el mesodermo.3 Usando hoxB6-cre para marcar las células derivadas del MPL, Wasteson et al. señalan que estas células son la fuente de las CE de la aorta descendente y que la pared ventral de la aorta descendente está habitada temporalmente alrededor de E9.5 durante 1 día aproximadamente por CML que derivan del MPL.85 Posteriormente, Meox1-cre, que marca a las células derivadas del mesodermo para­ axial presomítico y de los somitas, marca a las CML que reemplazan a las células de la pared aórtica derivada del MPL.85 De este modo, en la aorta descendente del adulto, las CE y las CML derivan de poblaciones mesodérmicas diferentes, el MPL y el mesodermo presomítico/somítico, respectivamente. Es reseñable que otra investigación que usó un método potente y distinto, el análisis clonal, demostró antes que las CML aórticas compartían un linaje con las células musculares esqueléticas derivadas del mesodermo paraaxial.86 Aquí, un informador nlaacZ que contiene una duplicación de la secuencia codificadora de lacZ que da lugar a una enzima b-galactosidasa truncada inactiva se dirigió al locus de la actina cardíaca a.86 El informador nlaacZ requiere una recombinación intragénica muy infrecuente que es hereditaria y aleatoria con el fin de generar un gen lacZ funcional.86 La tinción de X-gal mostró que solo el 2% de los embriones nlaacZ analizados tenían células marcadas en la aorta dorsal; de ellas, dos tercios tenían el marcado concomitante en el miótomo de origen somítico.86 Finalmente, Topouzis y Majesky indican que el linaje de poblaciones de CML tiene importantes implicaciones funcionales.87 En respuesta a la estimulación del factor de crecimiento transformador (TGF)-b, las CML del cayado aórtico de embrión de pollo

FIGURA 1-5  Orígenes embriológi­ cos del músculo liso vascular. Los colores representan orígenes específicos de las células musculares lisas vasculares (CMLV) tal y como se indica en las imágenes de los recuadros. El borde amarillo indica contribuciones adicionales de varias fuentes de células madre vasculares. Los límites entre diferentes linajes de CMLV son aproximados en la figura porque, en general, no se conocen con precisión y pueden cambiar con el crecimiento y la edad. (Reproducido con autorización de Majesky MW: Developmental basis of vascular smooth muscle diversity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:1248–1258, 2007.)

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Diferenciación de la célula muscular lisa Un componente crítico para caracterizar la morfogenia de cualquier tejido (p. ej., músculo liso vascular) es definir criterios morfológicos y moleculares que constituyan el fenotipo diferenciado de los tipos específicos de células (p. ej., CMLV) que componen el tejido. Las células indiferenciadas tempranas que se creen destinadas a ser CMLV tienen un retículo endoplásmico y un Golgi prominentes, un núcleo eucromático y carecen de citoplasma filamentoso claro.97 Por el contrario, las CMLV tienen un núcleo heterocromático, miofilamentos y menos orgánulos sintetizadores.97 Además de estos cambios morfológicos, la diferenciación de las CML se caracteriza por la expresión de varias proteínas contráctiles y citoesqueléticas. a-SMA es la proteína más abundante en las CML, y supone el 40% de todas las proteínas de una CML diferenciada.2 aSMA es un marcador temprano de CML pero es inespecífica; se expresa en el músculo esquelético y en otros diversos tipos de células y se expresa temporalmente en el músculo cardíaco durante el desarrollo.2,98 La proteína ligadora de actina y tropomiosina transgelina (también conocida como SM22a) es otro marcador temprano de CML y un marcador más específico de CML del adulto; sin embargo, también se expresa en otros tipos de músculos durante el desarrollo.98 Las dos isoformas de SMMHC se expresan ligeramente más tarde durante el desarrollo de aSMA y SM22a y, al contrario que estos otros marcadores, la expresión de SMMHC se limita al linaje CML.99 La smoothelina es otra proteína citoesquelética que también es específica del CML pero no se expresa hasta muy tarde en el proceso de diferenciación cuando las células forman parte de un tejido contráctil.100 Los estudios del desarrollo de las CMLV o incluso de CML en el vaso sanguíneo maduro son difíciles de hacer porque estas células pueden asumir varios fenotipos, dependiendo de su ambiente.2 Durante las primeras fases del desarrollo del vaso sanguíneo, muchas CMLV proli-

feran con rapidez, migran a distancias sustanciales y sintetizan grandes cantidades de componentes de la MEC. Por el contrario, las CMLV más maduras son sobre todo sedentarias y no proliferativas y expresan proteínas contráctiles pero no generan una cantidad significativa de MEC. Sin embargo, la distinción entre estos estados sintetizadores y contráctiles no es siempre firme. Incluso las CMLV del adulto no están diferenciadas en su último estadio, de manera que en muchas enfermedades vasculares, pistas extracelulares participan en la inducción de CMLV para asumir un estado desdiferenciado por medio de un proceso llamado modulación fenotípica.2 Subyacente a estos fenotipos, el programa de expresión génica de las CML alterna entre un grupo contráctil diferenciado de genes y un grupo distinto, indiferenciado, sintetizador y proliferativo de ellos.101 La expresión de casi todos los genes del músculo liso contráctil y del citoesqueleto está modulada por el factor de respuesta sérico (SRF) del factor de transcripción ubicuo. El factor de respuesta sérico se une a la secuencia de consenso de ADN de 10 pares de bases CC(A/T)6GG conocido como CArG box (es decir, secuencia G rica en C y AT), que se encuentra en las regiones reguladoras de casi todos los genes del músculo liso. De hecho, para la mayoría de los genes de CML, hay al menos dos secuencias CArG. Sin embargo, la secuencia CArG también se encuentra dentro del elemento potenciador de la respuesta de 23 pa­ res de bases de los genes de la respuesta de crecimiento rápida como el protooncogén c-fos.101 Como el SRF es ubicuo y el elemento CArG regulador en cis está presente en los genes de crecimiento y diferenciación, es necesario un orden superior de control para determinar cuál de estos grupos de genes distintos se expresa en una célula específica en un período dado. El control de la expresión de genes contráctiles y citoesqueléticos en la CML está regulado a través de la competición por el SRF entre el coactivado de la transcripción miocardina y factores complejos ternarios.102 La miocardina es un regulador maestro de la diferenciación de la CML en el sentido de que la expresión ectópica de este factor en células que no son musculares es suficiente para inducir la activación del programa génico de diferenciación en CML.103 Además, los embriones múridos carecen de diferenciación CMLV y mueren a la mitad de la gestación.104 Para contrarrestar este efecto de la miocardina está el factor complejo ternario Elk-1, que actúa como un represor miógeno al competir con la miocardina por un sitio dársena común en el SRF, lo que impide la inducción de la expresión de los genes de diferenciación CML.102

Patrón de capas de células musculares lisas vasculares en desarrollo Aunque varias investigaciones recientes describen los mecanismos moleculares que regulan la diferenciación CML, existen relativamente pocos estudios sobre el patrón de morfogenia de las capas de CML de un vaso sanguíneo en desarrollo.97 En consecuencia, se sabe poco sobre el reclutamiento de CML o de sus precursores en la pared vascular, el recubrimiento de estas células alrededor del tubo de CE naciente y el patrón de diferenciación de los precursores de CMLV dentro o cerca de la pared vascular. Pocos estudios relevantes se han centrado principalmente en el aspecto histológico y la expresión de aSMA en la pared aórtica en desarrollo. Al principio del desarrollo, la aorta dorsal existe en forma de tubos paralelos que después se fusionan para generar una única aorta descendente. El tubo de CE inicial está rodeado de células mesenquimatosas indiferenciadas y, a medida que la aorta madura, la expresión de aSMA procede en dirección craneocaudal.105,106 Dentro de una sección transversal de aorta descendente, la localización de la consolidación inicial de células mesenquimatosas y de la expresión de aSMA dependen de la posición craneocaudal: en la parte proximal, estos procesos ocurren al principio en la cara dorsal de la aorta, mientras que en la parte más distal se observan primero en el lado ventral.105,106 Los estudios publicados hace 40 años indican que dentro de la media aórtica del pollo, las capas externas maduran al principio con una condensación y alargamiento de las presuntas CML tempranas y la acumulación de tejido elástico.107,108 Por el contrario, en la aorta del roedor o la codorniz, las células inmediatamente adyacentes a la capa de CE son las primeras en consolidar y expresar marcadores de CML; posteriormente se añaden más capas de CML.105,106,109,110

Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

E14 de origen ectodérmico aumentan la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN), mientras que se inhibió el crecimiento de CML aórticas abdominales de origen mesodérmico.87 Las CML de arteria coronaria son actores cruciales en la cardiopatía ateroesclerótica y se han llevado a cabo estudios significativos sobre su origen en el proepicardio.88 El proepicardio es un tejido transitorio que se forma en la superficie pericárdica del tabique transverso en el ratón E9.5 y, por medio de un proceso fascinante, da lugar a células epicárdicas que emigran en forma de lámina mesotelial sobre el miocardio. Las señales que emanan de las células miocárdicas inducen una transición epitelial-a-mesenquimatosa (TEM) en la que algunas células epicárdicas pierden su adhesión intercelular e invaden el miocardio. Además, el marcado del linaje con pigmentos y vectores víricos y más recientemente con métodos genéticos usando el Wilms tumor1 (Wt1)cre han ilustrado que el proepicardio y el epicardio contribuyen al linaje de CML de arteria coronaria.88,89 Como estos estudios de arteria coronaria, las investigaciones de otros órganos hacen pensar que el mesotelio podría ser de un modo más general una fuente importante de CMLV. Por ejemplo, Wilm et al. demostraron que la expresión de la proteína Wt1 en el intestino en desarrollo se limita al mesotelio seroso y un transgén Wt1-cre en cromosoma artificial de levadura (YAC) marcó un linaje de células que incluía CML del intestino y de vasos sanguíneos mesentéricos importantes.90 Usando el transgén Wt1-cre YAC y un grupo de informadores cre se demostró el origen mesotelial pulmonar de alrededor de un tercio de todas las células vasculares pulmonares que expresaban aSMA.91 El origen de las CML de la arteria pulmonar se ha convertido recientemente en un tema polémico. Morimoto et al. publicaron que los embriones con el mismo transgén Wt1-cre YAC y un informador R26RYFP cre tienen solo escasas CLMV pulmonares YFP+.92 Además, usando Tie1-cre, estos autores indican que la mayoría de las CML de las arterias pulmonares proximales surgen de las CE.92 La transdiferenciación de las CE en CMLV se ha planteado antes en contextos de desarrollo y morbosos.8,9,93 Por ejemplo, las células embrionarias Flk1+ derivadas de células madre tienen el potencial de diferenciarse en CE o células parietales.9 Sin embargo, nuestros recientes resultados con cadherinaVE-cre94 y el informador mTomato/mGFP cre95 indican que las CE no son una fuente relevante de CML de arteria pulmonar E18.5. Otros experimentos indican que estas células derivan, en cambio, en gran medida del mesénquima local.96

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Capítulo 1

Recientemente hemos realizado una investigación meticulosa de la morfogenia de arteria pulmonar múrida y hemos encontrado que las paredes medial y adventicial de este vaso se construyen de forma radial de dentro afuera mediante la inducción y reclutamiento secuenciales de capas sucesivas.96 La capa interna sufre una serie de transiciones morfológicas y moleculares que duran alrededor de 3 días con el fin de construir una capa relativamente madura de CML. Después de que este proceso comience en la primera capa, la siguiente capa inicia y completa un proceso análogo. Finalmente, este programa de desarrollo se detiene a medio camino de la construcción de la capa externa para generar una capa de células adventiciales relativamente «indiferenciada». En este patrón radial de dentro afuera es probable que intervenga una señal derivada de las CE y que derive de uno o más posibles mecanismos. Por ejemplo, en el modelo del gradiente morfógeno,111 una señal derivada de la CE difunde a través de la media y la adventicia y, dependiendo de umbrales de concentración definidos, induce respuestas en las células de estos compartimentos, como cambios en la forma, expresión génica o proliferación. Alternativamente, en el mecanismo de transmisión,112 una señal de CE de rango corto o unida a la membrana plasmática induce a las células adyacentes, que a su vez propagan la señal a través de la secreción de un morfógeno o la inducción de sus vecinas y así sucesivamente (es decir, «el modelo de la cadena humana»). A esta cadena humana mediada por el ligando de Notch Jagged1 situado en la CML se la ha implicado en la regulación del cierre del conducto arterioso en un artículo publicado hace poco.113 Finalmente, nuestros recientes resultados indican un tercer mecanismo en el que parte de la progenie de las CML de la capa interna emigran hacia fuera en dirección radial para contribuir a la siguiente capa(s) de CML.96 Se ha implicado a varias vías transmisoras de señales involucradas en una señal derivada de CE y receptores mesenquimatosos en la morfogenia de la pared vascular.114 La vía del PDGF es quizás la más estudiada en el desarrollo de la célula parietal vascular, con un ligando expresado en las CE (PDGF-b) y receptores expresados en el mesénquima indiferenciado (PDGFR-a y b) y los pericitos (PDGFR-b). Los ratones con PDGF-b o PDGFR-b anulados tienen una menor cobertura de CML en las arterias de tamaño mediano y carecen de pericitos, lo que da lugar a hemorragias microvasculares y muerte perinatal.115-118 Además, cuando se cultivan junto a CE, a las células mesenquimatosas embrionarias indiferenciadas 10 T1/2 se les induce a expresar marcadores de CML y a alargarse de una forma dependiente del TGF-b.119 También se inducen cambios similares tratando directamente a las células 10 T1/2 con TGF-b1.119 Además se ha demostrado que la vía de Notch desempeña funciones importantes en la diferenciación de las CML arteriales in vivo,120 y es necesario Jagged1 derivado de las CE para la diferenciación normal de las CML aórticas y del saco vitelino.121 En los seres humanos adultos, el receptor Notch3 se expresa específicamente en las CML arteriales y, en el nacimiento, los vasos sanguíneos de los ratones con Notch3 anulado y los ratones de tipo salvaje son indistinguibles.122,123 Sin embargo, Notch3 es necesario para la maduración posnatal de la túnica media de los vasos pequeños en los ratones. 122 Además, las mutaciones de NOTCH3 en los seres humanos causan el síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con accidente cerebrovascular y demencia), caracterizado por accidentes cerebrovasculares isquémicos subcorticales recurrentes de inicio en el adulto y demencia vascular en cuanto a la clínica, y por degeneración y pérdida final de CMLV en cuanto al estudio anatomopatológico.123,124 Finalmente, es importante observar que otras vías transmisoras de señales, como las mediadas por las parejas angiopoyetina-Tie y S1Preceptor, no involucran a ningún ligando derivado de las CE ni a receptores mesenquimatosos pero desempeñan funciones importantes en el desarrollo de las CML.114

Matriz extracelular: colágeno y fibras elásticas Además de la maduración de los constituyentes celulares de la pared vascular, la formación adecuada de la MEC es también crucial para la función vascular. El perfil de expresión génica de la aorta de ratón en desarrollo reveló la expresión dinámica de la mayoría de las proteínas estructurales de la matriz: a un incremento inicial importante de la expresión de E14 le siguen a menudo un descenso corto el día posnatal 0 (P0) y después una elevación mantenida de unas 2 semanas y finalmente una reducción a un valor bajo a los 2 a 3 meses que persiste

en la vida adulta.125,126 Dentro de la túnica media, las fibras de colágeno circunferenciales tienen una resistencia alta a la tensión y soportan la mayor parte de las fuerzas estresantes en o por encima de las presiones arteriales fisiológicas.126 Se expresan 17 colágenos en la pared aórtica múrida en desarrollo y la eliminación de varios de ellos da lugar a fenotipos vasculares.126 Además, las mutaciones de COLLAGEN3A1 en los seres humanos son responsables del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV, con manifestaciones vasculares que comprenden la fragilidad vascular y el aneurisma y rotura de los vasos grandes.126 Al contrario que el colágeno, la elastina tiene baja resistencia a la tensión, es distensible y distribuye la carga a través de la pared, incluidas las fibras de colágeno.126 La elastina es la principal proteína de la pared arterial; supone hasta el 50% del peso seco de la aorta.127 Las CMLV secretan monómeros de tropoelastina que sufren modificaciones después de su traducción, entrecruzamientos y se organizan en láminas elásticas circunferenciales en la túnica media. Estas láminas elásticas alternan con anillos de CMLV para formar unidades laminares. Los ratones E(+/–) tienen una vida normal a pesar de ser hipertensos y de tener una reducción del 50% del ARNm de la elastina.128,129 En comparación con el tipo salvaje, la aorta Eln(+/–) tiene láminas elásticas más finas pero un aumento del 35% del número de unidades laminares, lo que da lugar a una tensión similar por unidad laminar.129,130 De forma más llamativa, los seres humanos hemicigóticos para el mutante ELN-nulo tienen un aumento de 2,5 veces de unidades laminares y sufren una enfermedad arterial obstructiva, una estenosis aórtica supravalvular.129 De forma análoga, al final de la gestación en el ratón, las células subendoteliales de arterias Eln(–/–) son hiperproliferativas, lo que da lugar a un número aumentado de células aSMA+ y un diámetro luminal reducido, con muerte en P4.5.131 Además, es concebible que la rotura localizada de la elastina en la arteria madura dé lugar a una modulación fenotípica local de CML y en consecuencia a la formación de neoíntima132 (fig. 1-6). Finalmente, las microfibrillas son estructuras fibrosas íntimamente asociadas a las fibras elásticas que rodean al núcleo de elastina. La fibrilina 1 es el principal componente estructural de las microfibrillas y su patrón temporal de expresión durante el desarrollo aórtico es análogo al de la mayoría de las proteínas estructurales (p. ej., elastina), excepto porque la expresión máxima de fibrilina 1 tiene lugar en P0.125 Las mutaciones en el gen FBN1 humano producen el síndrome de Marfan, con manifestaciones vasculares entre las que se encuentran el aneurisma del techo aórtico y su disección.133

Túnica adventicia: fibroblastos y tejido conjuntivo laxo Debido a la llamativa escasez de estudios, sabemos muy poco sobre el desarrollo de la capa externa de los vasos sanguíneos, a la que se llama túnica adventicia o túnica externa. La túnica externa está compuesta de tejido conjuntivo laxo (sobre todo colágeno) y el tipo de célula predominante es el fibroblasto. La difusión de nutrientes desde la luz hasta la adventicia y la porción externa de la media es inadecuada en los vasos grandes, de modo que la adventicia de estos vasos también incluye arterias pequeñas conocidas como vasos vasculares que irrigan una red capilar que se extiende a través de la adventicia y hasta la media. Se cree que la adventicia de los vasos coronarios surge del epicardio en función de experimentos realizados con trasplantes de codorniz y pollo.134 Las células epicárdicas de la codorniz injertadas en el espacio pericárdico del pollo E2 sufren una TEM y contribuyen a las CML vasculares coronarias (compatible con hallazgos expuestos antes respecto a los orígenes de las CMLV en la túnica media) y los fibroblastos perivasculares coronarios.134 Varios estudios han investigado recientemente una población de células adventiciales que expresan marcadores de célula madre. Estas investigaciones son en gran medida el resultado de un cambio de paradigma: la adventicia se había considerado clásicamente un tejido de apoyo pasivo, pero de forma más reciente se ha considerado a los fibroblastos adventiciales y a las células progenitoras actores importantes en la formación de la neoíntima durante la enfermedad vascular.135,136 Se ha identificado un nicho para las células que expresan el marcador de célula madre CD34 (pero no el marcado de CE CD31) en la interfase entre la media y la adventicia de las arterias torácicas internas humanas.137 El factor de crecimiento Shh intensamente estudiado se expresa en este nicho de «células madre» vas-

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culares de arterias de tamaño mediano y grande del ratón perinatal.138 Patched-1 (Ptc1) y patched-2 (Ptc2) son genes diana Shh y sus productos génicos son receptores para Shh. La tinción de b-galactosidasa en los ratones con informador Shh, Ptc1lacZ o Ptc2lacZ, hace pensar que las señales de Shh se activan en la adventicia durante el período embrionario tardío y el período posnatal temprano. 138 Las células que expresan el marcador de célula madre Sca1 se localizan en la adventicia del ratón entre los troncos aórtico y pulmonar, al principio en los estadios embrionarios tardíos y persisten después en la fase adulta, y la vía de señales Shh parece crucial para esta población de células porque el número de células Sca1+ adventiciales disminuye mucho en los ratones con Shh anulado.138 En resumen, la adventicia es probablemente un tejido importante durante el desarrollo y en la enfermedad vascular; sin embargo, su participación en estos procesos no se ha estudiado bien.

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Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

FIGURA 1-6  Interacciones entre la elastina y la célula muscular lisa vas­ cular (CMLV) en el desarrollo y la enfermedad. A. Durante el desarrollo normal se forman anillos concéntricos de láminas elásticas alrededor de la luz arterial. La elastina emite señales a las CMLV para que se localicen alrededor de las láminas elásticas y permanezcan en un estado quiescente y contráctil. B. Sin la elastina, esta señal morfógena se pierde, lo que da lugar a una migración y proliferación subendotelial penetrante de las CMLV que ocluyen la luz vascular. C. Karnik et al. proponen que la lesión vascular de la arteria madura puede romper en algunos puntos la elastina y liberar células musculares lisas (CML) que se desdiferencian, emigran y proliferan y así contribuyen a la formación de neoíntima.132 (Reproducido con autorización de Karnik SK, Brooke BS, Bayes-Genis A, et al: a critical role for elastin signaling in vascular morphogenesis and disease. Development 130:411–423, 2003.)

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Capítulo 1  Embriología vascular y angiogenia

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CAPÍTULO

2

El endotelio Jane A. Leopold

En 1839, el fisiólogo alemán Theodor Schwann se convirtió en el primero en describir una «membrana fina pero claramente distinguible» que observó como parte de la pared vascular capilar que separaba la sangre circulante del tejido.1,2 La monocapa celular que formaba esta membrana se llamaría después endotelio; sin embargo, el término endotelio no apareció hasta 1865 cuando lo introdujo el anatomista suizo Wilhelm His en su ensayo, «Die Häute und Höhlen des Körpers (Las membranas y cavidades del cuerpo).»2,3 Debido a su localización anatómica se creyó en un principio que el endotelio era un receptáculo pasivo para la sangre circulante, las células y las macromoléculas. Ahora se sabe que el endotelio es una estructura celular dinámica y que sus propiedades biológicas y funcionales van más allá de un límite anatómico físico. En su totalidad, el endotelio comprende unos 10 billones (1013) de células con un área superficial de 7 m2 y un peso de 1 a 1,8 kg, y contribuye a un 1,4% de la masa corporal total.4,5 El endotelio existe en forma de monocapa de células presente en todas las arterias, las venas, los capilares y el sistema linfático, y se dispone en la interfase entre el torrente sanguíneo o la linfa y la pared vascular. El cambio de paradigma en nuestro conocimiento de la función del endotelio en la función vascular se produjo en los 50 años previos y continúa evolucionando. Como una estructura celular con su superficie luminal en contacto continuo con el flujo sanguíneo, el endotelio sirve de barrera tromborresistente y semipermeable y gobierna las interacciones con las células inflamatorias e inmunitarias circulantes. En respuesta al flujo pulsátil y la presión, el endotelio transduce estas fuerzas hemodinámicas para sintetizar y liberar sustancias vasoactivas que regulan el tono vascular así como señales para una remodelación compensatoria de la pared vascular. Este capítulo se centrará en la biología del endotelio con el fin de proporcionar información sobre cómo las perturbaciones de estas funciones homeostáticas dan lugar a respuestas (mal)adaptativas que determinan la salud o la enfermedad vascular.

Funciones homeostáticas del endotelio El endotelio exhibe una considerable heterogeneidad regional que se refleja en su localización arterial o venosa en el árbol vascular, así como en las demandas metabólicas y funcionales especializadas de los tejidos subyacentes.5-7 A pesar de esta heterogeneidad, hay propiedades homeostáticas basales que son comunes a todas las poblaciones de células endoteliales (CE), aunque algunas de estas funciones pueden alcanzar mayor importancia en ciertos lechos vasculares7 (cuadro 2-1).

Mantenimiento de una superficie tromborresistente y regulación de la hemostasia El endotelio se consideró al principio una estructura celular que compartimentalizaba la sangre circulante.4 Como tal, la superficie luminal endotelial está expuesta a células y proteínas del torrente sanguíneo que poseen actividad protrombótica y procoagulante y, cuando es necesario, apoyan la hemostasia. El endotelio normal conserva la fluidez de la sangre sintetizando y secretando factores que limitan la activación de la cascada de la coagulación, inhiben la agregación plaquetaria y promueven la fibrinólisis.8 Entre ellos están los factores anticoagulantes asociados a la superficie trombomodulina, proteína C, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y los proteoglucanos sulfato de heparano (HSPG) que actúan en concierto para limitar la coagulación en la superficie luminal del endotelio.8-10 Por ejemplo, la activación de la proteína C asociada a la trombina se acelera 104 veces mediante su unión a la trombomodulina, el Ca2+ y el receptor endotelial para la proteína C. La proteína C activada (APC) se une a la proteína S circulante, que también sintetiza y libera el endotelio, para inactivar mediante proteólisis

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a los factores Va y VIIIa.8,11 El TFPI es un inhibidor de proteasas de tipo Kunitz que se une al factor VIIa y lo inhibe; alrededor del 80% del TFPI está unido al endotelio a través de un anclaje glucosilfosfatidilinositol y forma un complejo cuaternario con el factor tisular-factor VIIa para reducir su actividad procoagulante.12,13 El HSPG presente en el glucocáliz de la CE obtiene propiedades anticoagulantes catalizando la asociación del inhibidor de serina proteasa circulante antitrombina III a los factores Xa, IXa y trombina.8 De este modo, estos factores anticoagulantes sirven para limitar la activación y propagación de la cascada de la coagulación en la superficie luminal endotelial y así mantener la permeabilidad vascular. El endotelio también sintetiza y secreta el activador del plasminógeno tisular (tPA) y la ecto-adenosina difosfatasa (ecto-ADPasa) CD39 para promover la fibrinólisis e inhibir la activación plaquetaria, respectivamente. El activador del plasminógeno tisular se produce y libera al torrente sanguíneo continuamente, pero a no ser que el tPA se una a la fibrina, el hígado lo elimina del plasma en menos de 15 min.8 La unión de la fibrina acelera la actividad amiloidótica del tPA al aumentar la eficiencia catalítica para la activación del plasminógeno y la generación de plasmina. La activación plaquetaria en la superficie luminal endotelial la inhiben las acciones de la ectonucleotidasa CD39/NTPDasa1 que hidroliza el difosfato de adenosina (ADP), la prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO).8,14,15 Juntos, estas sustancias mantienen un ambiente sobre la superficie endotelial que es profibrinolítico y antitrombótico. Por el contrario, en el marco de una lesión o traumatismo vascular agudo, el endotelio inicia una respuesta homeostática rápida y mensurada por medio de la síntesis y liberación reguladas del factor tisular y el factor de von Willebrand (vWF). El factor tisular es una glucoproteína (GP) transmembranaria con múltiples dominios que forma un complejo con el factor VIIa circulante para activar la cascada de la coagulación y generar trombina.16 El factor tisular se expresa en las células musculares lisas vasculares (CMLV) y los fibroblastos y en las CE solo después de su activación. El factor tisular adquiere su actividad biológica mediante su exposición a la fosfatidilserina, la desdimerización, la menor exposición al TFPI o modificación(es) posteriores a su traducción como la formación de enlaces disulfuro entre Cys186 y Cys209.17-19 Este enlace disulfuro es importante para la actividad coagulante del factor tisular y puede reducirse con la proteína disulfuro-isomerasa, que se localiza en la superficie de la CE. El endotelio también sintetiza y almacena el vWF, una gran GP polimérica que se expresa rápidamente en respuesta a la lesión. Los propéptidos y multímeros del vWF se almacenan en los cuerpos de Weibel-Palade que solo existen en el endotelio. Una vez liberados, los multímeros del vWF forman bandas alargadas que retienen las plaquetas en las zonas de lesión endotelial. Los cuerpos de Weibel-Palade también contienen selectina P, angiopoyetina 2, osteoprotegerina, la tetraspanina CD63/Lamp3, así como citocinas, que se cree son el resultado de un almacenamiento accidental.20 La reserva almacenada de vWF puede movilizarse con rapidez hacia la superficie endotelial, donde se une al colágeno expuesto y participa en la formación de un tapón homeostático plaquetario primario. El endotelio modula más esta respuesta al regular el tamaño del vWF y con ello su actividad, mediante la acción del producto de la CE ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con estructuras de tipo trombospondina I, número 13).21 Esta proteasa escinde el vWF liberado en Tyr1605-Met1606 para generar polímeros de menor tamaño y reduce la tendencia a la formación de trombos plaquetarios.21 De este modo, el endotelio usa la separación geográfica de factores que regulan sus funciones antitrombóticas y protrombóticas para mantener la fluidez sanguínea permitiendo una respuesta hemostática a la lesión vascular. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

15 Cuadro 2-1  Funciones homeostáticas del endotelio

Barrera semipermeable y vías de transporte transendotelial

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La monocapa endotelial sirve de barrera semipermeable en función del tamaño que restringe el tránsito bidireccional libre de agua, macromoléculas y células circulantes o residentes entre el torrente sanguíneo y la pared vascular o tejidos subyacentes. La función de permeabilidad está determinada en parte por la disposición arquitectural de la monocapa endotelial, así como por la activación de vías que faciliten el transporte transendotelial de líquidos, moléculas y células. Este transporte se produce a través de vías transcelulares en las que intervienen la formación, tráfico y transcitosis de vesículas o la apertura de uniones interendoteliales y vías paracelulares22 (fig. 2-1). Las moléculas que atraviesan el endotelio por las vías paracelulares se limitan a un radio de

FIGURA 2-1  Mecanismos de transporte transendotelial. El endotelio es una membrana semipermeable que facilita el transporte transendotelial de solutos, macromoléculas y células por medio de la vía transcelular (izquierda) o paracelular (derecha). La vía transcelular permite el tránsito de albúmina y otras moléculas grandes a través del endotelio usando cavéolas como mecanismo de transporte. Una vez que la caveolina 1 (cav-1) interactúa con la gp60, las cavéolas se separan de la superficie celular para formar vesículas que sufren un tránsito vectorial hasta la superficie endoluminal. Aquí, las vesículas se fusionan con receptores solubles del factor de unión sensible a la N-etilmaleimida (SNARE) y liberan su carga en el espacio subendotelial. Por el contrario, la vía paracelular se apoya en la integridad de las uniones adherentes entre las células endoteliales (CE). Las moléculas de cadherina endotelial vascular (VE) procedentes de CE adyacentes forman una barrera que mantiene la b-catenina (b-cat), la a-catenina (a-cat) y la g-catenina (g-cat). Algunos mediadores que aumentan la permeabilidad lo hacen promoviendo un reordenamiento del citoesqueleto de actina, lo que lleva a la separación física de las moléculas de cadherina VE y al paso de solutos y proteínas. La molécula de adhesión de plaqueta-célula endotelial 1 (PECAM-1) y las moléculas de adhesión de la unión (JAM) presentes en la unión adherente también permiten a los leucocitos viajar a través de la unión adherente. (Adaptado de Komarova Y, Malik AB: Regulation of endothelial permeability via paracellular and transcellular transport pathways. Annu Rev Physiol 72:463–493, 2010.)

Capítulo 2  El endotelio

Mantenimiento de una superficie tromborresistente Regulación de la hemostasia Función como barrera semipermeable Modulación del transporte transendotelial de líquidos, proteínas y células Regulación del tono vascular Regulación de la inflamación y el tráfico de leucocitos Participación en la reparación y remodelación vasculares Detección y transducción de las fuerzas hemodinámicas

3 nm o menos, mientras que las de mayor diámetro pueden transportarse activamente a través de la célula en vesículas.23 Aunque se produce un flujo de agua por difusión en la CE a través de los canales transmembranarios para el agua acuaporina, la contribución de estos canales a la conductividad hidráulica y la permeabilidad celular es limitada.24 Hay una heterogeneidad macroestructural significativa en la monocapa endotelial que refleja los requisitos funcionales y metabólicos del tejido subyacente y tiene consecuencias para su permeabilidad. El endotelio puede disponerse en una forma continua o discontinua: el endotelio continuo está fenestrado o sin fenestrar.4-6 El endotelio continuo sin fenestrar es una barrera muy exclusiva y se encuentra en los vasos sanguíneos arteriales y venosos del corazón, el pulmón, la piel, el tejido conjuntivo, el músculo, la retina, la médula espinal, el encéfalo y el mesenterio.4-6 Por el contrario, el endotelio fenestrado continuo se localiza en vasos que irrigan a órganos implicados en la filtración o con una alta demanda de transporte transendotelial, incluidos los glomérulos renales, los vasos rectos ascendentes y los capilares peritubulares del riñón, las glándulas endocrinas y exocrinas, las vellosidades intestinales y el plexo coroideo del encéfalo.4-6 Estas CE se caracterizan por fenestraciones, o poros transcelulares, con un diámetro de 50 a 80 nm que, en la mayoría de las células, tienen un diafragma no membranario de 5 a 6 mm en su abertura.4-6,22 La distribución de estas fenestraciones puede polarizarse dentro de la CE y permitir una mayor selectividad respecto al tamaño en la barrera debido al diafragma.4-6

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Capítulo 2

El endotelio discontinuo se encuentra en la médula ósea, el bazo y los sinusoides hepáticos. Este tipo de monocapa endotelial destaca por sus fenestraciones de diámetro grande (100-200 nm) con ausencia de diafragmas y huecos y una membrana basal subyacente poco organizada que permite el flujo transcelular de agua y solutos así como el tráfico celular.4-6 Las vías transcelular y paracelular son dos vías diferentes por las que las proteínas plasmáticas, los solutos y los líquidos atraviesan la monocapa endotelial. La vía transcelular proporciona un mecanismo mediado por un receptor que transporta albúmina, lípidos y hormonas a través del endotelio.22,25,26 La vía paracelular depende de la integridad estructural de las uniones adherente, hermética y comunicante y permite a líquidos y solutos pasar entre las CE pero restringe el paso de las moléculas grandes.22,25,26 Aunque se cree que estas vías actúan de forma independiente, ahora se sabe que están interrelacionadas y modulan juntas la permeabilidad en condiciones basales. El transporte transcelular de albúmina y de macromoléculas unidas a la albúmina comienza con la unión de la albúmina a la gp60, o albondina, una proteína transportadora de albúmina de 60 kDa localizada en las cavéolas en forma de frasco que residen en la superficie celular.27,28 Estas cavéolas son estructuras ricas en colesterol y esfingolípidos que contienen caveolina 1. Una vez activada, la gp60 interactúa con la caveolina 1, seguido de la constricción del cuello de la cavéola y la fisión de la superficie celular.29,30 Estas acciones llevan a la formación de vesículas con un diámetro de unos 70 nm y a la transcitosis de las vesículas. Las cavéolas pueden suponer hasta un 15-20% del volumen celular, de modo que son capaces de mover cantidades significativas de líquido a través de la célula.29,30 Una vez que las vesículas se han desprendido de la membrana, sufren un tránsito vectorial hasta la membrana abluminal, donde se estacionan y fusionan con la membrana plasmática mediante una interacción con receptores solubles de unión sensibles a la N-etilmaleimida (SNARE).31 Una vez estacionadas, las vesículas liberan su carga al espacio intersticial. Las vesículas pueden atravesar la célula como estructuras individuales o agruparse para formar estructuras en forma de canal con un diámetro de 80 a 200 nm que atraviesa la célula.5,6 Aunque el tráfico transcelular de vesículas es el mecanismo predominante por el que las células transportan la albúmina, ahora sabemos que esta vía no es absolutamente necesaria para la función de permeabilidad, debido a las capacidades compensadoras de la vía paracelular. Las uniones entre las CE son las uniones adherente, hermética y comunicante; solo las dos primeras modulan la permeabilidad y conforman la vía paracelular.32 Las uniones adherentes son normalmente impermeables a la albúmina y otras moléculas grandes y son las principales determinantes de la función de barrera endotelial y de la permeabilidad. La expresión de las uniones herméticas, por el contrario, se limita a las barreras hematoencefálica o hematorretiniana donde restringen o impiden el paso de moléculas pequeñas (< 1 kDa) y algunos iones inorgánicos.22 Las uniones comunicantes se componen de conexinas que forman un canal entre células adyacentes para potenciar la comunicación intercelular y facilitar el tránsito de agua, moléculas pequeñas e iones.22 Las uniones adherentes son cruciales para mantener la integridad funcional de la barrera endotelial y se componen de complejos de cadherina vascular endotelial (VE) y cateninas. La cadherina endotelial vascular es una GP transmembranaria con cinco repeticiones extracelulares, un segmento transmembranario y una cola citoplásmica. Los dominios externos median la adhesión hemofílica dependiente del calcio entre las moléculas de cadherina VE expresadas en las células adyacentes.25,26,33 La cola citoplásmica interactúa con la b-catenina, la placoglobina (g-catenina) y p120 catenina para controlar la organización de la cadherina VE y el citoesqueleto de actina en las uniones adherentes. Las proteínas ligadoras de actina a-actinina, anexina 2, formina 1 y eplina pueden estabilizar más esta interacción. Otras proteínas localizadas en las uniones adherentes que se cree aportan estabilidad son las moléculas de adhesión de la unión (JAM) y la molécula de adhesión CE-plaqueta 1 (PECAM-1).22 La permeabilidad endotelial puede aumentarse o reducirse mediante mecanismos que implican una remodelación de la unión adherente o interacciones con el citoesqueleto de actina.25,26,34 Estos acontecimientos pueden producirse rápidamente, ser transitorios o mantenidos y ser reversibles. Los mediadores que incrementan la permeabilidad

endotelial suelen desestabilizar las uniones adherentes por medio de la fosforilación, y así interiorización, de la cadherina VE o mediante la activación de RhoA y el reordenamiento del citoesqueleto de actina para apartar físicamente las moléculas de cadherina VE y las uniones adherentes, lo que da lugar a espacios intercelulares.22 Para contrarrestar estos efectos hay en el plasma o el espacio intersticial otros mediadores que atenúan la permeabilidad. El factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) estabiliza a la cadherina VE al estabilizar la interacción cadherina VE-gp120-catenina. La esfingosina-1-fosfato, generada por el catabolismo del fosfolípido de la membrana esfingomielina o liberada de las plaquetas activadas, también estabiliza las uniones adherentes. Este efecto se produce por medio de la activación de la vía de transmisión de señales Rac1/Rap1/Cdc42 y la reorganización del citoesqueleto de actina, el reciclado de la cadherina VE en la superficie celular y el (re) ensamblaje de las uniones adherentes. La citocina angiopoyetina 1 estabiliza las uniones adherentes mediante la inhibición de la endocitosis de la cadherina VE.22,25,26,35,36 Las uniones herméticas endoteliales predominan en los lechos vasculares especializados que exigen una barrera impermeable. Estas uniones herméticas están compuestas de las proteínas específicas de la unión hermética ocludina, claudinas (3/5) y JAM-A.22,33,36,37 La ocludina y las claudinas son proteínas membranarias que contienen cuatro dominios en asa transmembranarios y dos extracelulares. Los dominios en asa extracelulares de estas proteínas se unen a dominios análogos situados en las células vecinas para sellar la hendidura intercelular e impedir su permeabilidad. La ocludina, las claudinas y la JAM-A también están ancladas al citoesqueleto de actina por la a-catenina y proteínas de la zona hermética (ZO-1, ZO-2). 22 Las proteínas ZO también actúan como guanililcinasas o proteínas estructurales y usan PDZ y los dominios ligadores de dominios homólogos al dominio 3 de Sc (SH3) para reclutar otras moléculas transmisoras de señales. Las conexiones entre las uniones herméticas y el citoesqueleto de actina se estabilizan más por medio de las proteínas que entrecruzan la actina espectrina o filamina o mediante las proteínas accesorias cingulina y AF-6.22,36 De esta forma, las uniones quedan estabilizadas y selladas para limitar o impedir el transporte transendotelial de líquidos y moléculas.

Regulación del tono vascular Desde los primeros estudios de referencia realizados por Furchgott y Zawadski, cada vez está más claro que el endotelio regula el tono vascular por medio de factores endoteliales que mantienen un equilibrio entre la vasoconstricción y la vasodilatación38,39 (fig. 2-2). El endotelio produce vasodilatadores gaseosos y peptídicos, incluido el NO, el sulfuro de hidrógeno, la PGI2 y el factor hiperpolarizante endotelial (EDHF). Los efectos de estas sustancias sobre el tono vascular están contrarrestados por vasoconstrictores que sintetiza o procesa el endotelio, como el tromboxano A2, TxA2, un producto del metabolismo del ácido araquidónico y los péptidos endotelina 1 (ET-1) y angiotensina II (Ang II). La importancia relativa de estas sustancias vasodilatadoras o vasoconstrictoras en el mantenimiento del tono vascular difiere entre lechos vasculares; el NO sirve de vasodilatador primario en vasos elásticos grandes y mecanismos diferentes al NO desempeñan una función mayor en la microcirculación. El NO lo sintetizan tres isoenzimas NO sintasas (NOS) con una estructura similar: la enzima constitutiva identificada en el endotelio (eNOS o NOS3) y las células neuronales (nNOS o NOS1) o la enzima inducible (iNOS o NOS2) que se encuentra en las células musculares lisas (CML), los neutrófilos y los macrófagos tras exponerse a la endotoxina o a citocinas inflamatorias.40-42 El óxido nítrico se genera a través de una reacción de oxidación de cinco electrones de la l-arginina para formar l-citrulina y cantidades estequiométricas de NO y exige oxígeno molecular y NADPH como cosustratos, y el dinucleótido flavina adenina, el mononucleótido flavina, hemo y tetrahidrobiopterina como cofactores.43-45 En el endotelio, la expresión de eNOS está aumentada por una serie diversa de estímulos como el factor de crecimiento transformador (TGF)-b1, la lisofosfatidilcolina, el peróxido de hidrógeno, el factor de necrosis tumoral (TNF)-a, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidado, el estrés de separación laminar y la hipoxia, y está sujeta a modificaciones posteriores a la transcripción y la traducción que influyen en su actividad, como la fosforilación, la acetilación, la palmitolación y la miristolación, así como la localización

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Capítulo 2  El endotelio

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FIGURA 2-2  Factores vasoactivos derivados del endotelio. El endotelio modula el tono vascular sintetizando o participando en la activación de los péptidos vasoactivos que promueven la vasodilatación o relajación de la célula muscular lisa vascular (CMLV). Los gases vasodilatadores óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO) activan la guanililciclasa soluble (GCs) con el fin de incrementar las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), aunque el NO tiene una afinidad mucho mayor por la GCs que el CO. El sulfuro de hidrógeno (H2S), similar al factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), activa los canales de potasio. La prostaciclina (PGI2) promueve la vasodilatación al activar la adenililciclasa (AC) que incrementa las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) que influyen en el manejo del calcio por la ATPasa del retículo sarcoplásmico. El endotelio también sintetiza el péptido vasoconstrictor endotelina 1 (ET-1) y metaboliza la angiotensina I (Ang I) en angiotensina II (Ang II). Estos péptidos vasoconstrictores activan la fosfolipasa C (PLC) y la propagación de señales por la proteína cinasa C (PKC), la fosfolipasa A (PLA) y el metabolismo del ácido araquidónico (AA), activan la vía de señales de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPK) por medio de la vía de señales b-arrestina-cSrc, o aumentan la actividad de la NADPH oxidasa y las concentraciones de especies reactivas del oxígeno (ROS).

en cavéolas. 45 Una vez generado, el NO se difunde en las CML y reacciona con el hierro del hemo de la guanililciclasa para incremen­ tar las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y promover la vasodilatación.42 El NO también puede reaccionar con moléculas y proteínas que contienen SH (p. ej., peroxinitrito, N2O2) para generar S-nitrosotioles, un reservorio estable de NO biodisponible con reconocidos efectos antiagregantes y vasodilatadores. 46-48 En presencia de oxígeno, el NO puede oxidarse a nitrito y nitrato, que son productos finales estables del metabolismo del NO; el nitrito sirve de vasodilatador, sobre todo en las circulaciones pulmonar y cerebral.48,49 Además de los efectos vasodilatadores y antiagregantes, el NO tiene otros efectos paracrinos entre los que están la regulación de la proliferación y migración de las CMLV y la adhesión y activación del leucocito.15 El gas sulfuro de hidrógeno generado por el endotelio también posee propiedades vasodilatadoras. El sulfuro de hidrógeno atraviesa la membrana y se libera como un producto del metabolismo de la cisteína o la homocisteína a través de la vía transulfuración/cistationina b-sintasa y cistationina g-liasa o por el catabolismo de la cisteína a través de la cisteína aminotransferasa y 3-mercaptopiruvato sulfuro-transferasa. La vasodilatación mediada por sulfuro de hidrógeno se debe a la activación de KATP y de corrientes transitorias en el receptor de membrana del canal.50-52 La prostaciclina es un eicosanoide generado por la ciclooxigenasa (COX) y el metabolismo del ácido araquidónico en el endotelio. Promueve la vasodilatación a través de las vías de transducción de señales de adenililciclasa/monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La prostaciclina también induce la relajación del músculo liso al reducir la disponibilidad citoplásmica del Ca2+; disminuye la proliferación de CMLV por medio de un mecanismo mediado por el AMPc-receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) g; y limita la inflamación al reducir la interleucina (IL) 1 y la IL-6.53 Y lo que es importante, la PGI2 tiene efectos antiagregantes significativos y, al reducir las concentraciones de TxA2, limita la agregación plaquetaria. Como la COX-1 (expresada de forma constitutiva) y la COX-2 (inducida) contribuyen a la producción basal de PGI2, la inhibición farmacológica selectiva

de cualquiera de las isoformas puede dar lugar a una reducción de las concentraciones de PGI2, un aumento de la agregación plaquetaria y una disminución de la vasodilatación.54 No se ha identificado ninguna molécula como el vasodilatador referido como factor hiperpolarizante derivado del endotelio y los efectos atribuidos al factor hiperpolarizante derivado del endotelio representan probablemente las acciones combinadas de varias sustancias que comparten un mecanismo común. El factor hiperpolarizante derivado del endotelio es un importante vasodilatador de la microcirculación y actúa abriendo los canales del K+ para permitir la salida de K+, la hiperpolarización y la relajación del músculo liso vascular. Entre los EDHF candidatos están los ácidos 11, 12-epoxieicosatrienoico y el peróxido de hidrógeno.39,55-58 Para contrarrestar los efectos de los vasodilatadores derivados del endotelio, el endotelio también sintetiza el vasoconstrictor ET-1 y metaboliza Ang I en Ang II. La endotelina 1, un péptido de 21 aminoácidos, se sintetiza en un principio como pre-proET-1 inactivo que procesan las enzimas conversoras de la endotelina en su forma activa.59,60 La endotelina 1 se une a los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) ETA y ETB: las CE expresan ETB, mientras que las CML expresan ambos receptores. Aunque la activación del ETB endotelial aumenta la producción de NO, la activación concomitante del ETA y el ETB de la CML da lugar a una vasoconstricción prolongada y duradera que predomina.61 No hay pruebas de que el ET-1 se almacene para su inmediata liberación en el endotelio, lo que indica que estímulos agudos como la hipoxia, el TGF-b y el estrés separador que aumentan la producción de ET-1 lo hagan a través de un mecanismo transcripcional; sin embargo, el ET-1 y la enzima conversora de la endotelina se almacenan en los cuerpos de Weibel-Palade.62 El endotelio también expresa la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y, como tal, modula el procesamiento de Ang I en el péptido vasoconstrictor Ang II.63 La activación del receptor para la Ang I estimulada por la Ang II da lugar a una vasoconstricción y a la hipertrofia y proliferación de la CML, en parte, mediante la activación de la NADPH oxidasa para aumentar la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS).64-66 El tono vascular, por lo tanto, está determinado por el equilibrio entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras

18 sintetizadas o procesadas por el endotelio en respuesta a los estímulos: cada mediador vasoactivo puede alcanzar importancia individual en un lecho vascular diferente.

Regulación de la respuesta a estímulos inflamatorios e inmunitarios

Capítulo 2

El endotelio vigila la sangre circulante en busca de microorganismos patógenos y participa en la vigilancia inmunitaria mediante la expresión de los receptores de tipo Toll (TLR) 2, 3 y 4.67-69 Estos TLR identifican patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos que son frecuentes en las proteínas de la pared bacteriana o de los ácidos desoxirribonucleico (ADN) y ribonucleico (ARN) víricos en el torrente sanguíneo. Una vez activados, los TLR desencadenan una respuesta inflamatoria por medio de la activación del factor nuclear (NF)-kB y la generación de quimiocinas, que promueven la migración transendotelial de los leucocitos, tienen efectos quimiotácticos y mitógenos y aumentan el estrés oxidante endotelial y la apoptosis.67,68 El endotelio quiescente mantiene su fenotipo antiinflamatorio mediante la expresión de citocinas con propiedades antiinflamatorias y enzimas antioxidantes citoprotectoras que limitan el estrés oxidativo. El endotelio sintetiza el TGF-b1, que inhibe la síntesis de las citocinas proinflamatorias proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1) e IL-8; la expresión del receptor para el TNF-a; las señales proinflamatorias a través del NF-kB; y la adherencia del leucocito a la superficie luminal del endotelio.70,71 El endotelio también expresa una amplia variedad de enzimas antioxidantes, incluidas la catalasa, las superóxido dismutasas, la glutatión peroxidasa 1, las peroxirredoxinas y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.48 Por medio de las acciones de estas enzimas anti­ oxidantes, las ROS se reducen y el ambiente redox permanece estable. Esta modulación redox homeostática también limita la activación de los factores de transcripción estimulados por ROS como el NF-kB, la proteína activadora 1, la proteína de especificidad 1 y los PPAR.48 El fenotipo inflamatorio del endotelio también está influido por otros factores circulantes o paracrinos que tienen propiedades antioxidantes o antiinflamatorias, como el colesterol de la lipoproteína de densidad alta (HDL), la IL-4, la IL-10, la IL-13 y el antagonista del receptor para la IL-1.5,6,72,73 El endotelio es capaz de montar una respuesta inflamatoria rápida que implica las acciones de citocinas quimiotácticas, o quimiocinas, y sus receptores asociados para facilitar las interacciones entre los leucocitos y el endotelio. Las células endoteliales expresan los receptores para quimiocinas CXCR4, CCR2 y CCR8 en la superficie luminal o abluminal de las células.74 Estos receptores se unen a las quimiocinas y las transportan al lado opuesto de la célula para generar un gradiente quimiotáctico para el alojamiento de las células inflamatorias. El sulfato de heparano (SH), que está en el glucocáliz endotelial, puede servir como presentador de quimiocinas y es necesario para la acción de algunas quimiocinas como CXCL8, CCL2, CCL4 y CCL5.75,76 Las células endoteliales también expresan el receptor antígeno Duffy para quimiocinas (DARC) que participa en la transcitosis de quimiocinas a través de las células. El receptor antígeno Duffy para quimiocinas es un miembro de la familia de receptores silentes para quimiocinas que es muy homólogo a los GPCR y puede unirse a un amplio espectro de quimiocinas CC y CXC inflamatorias, como MCP-1, IL-8 y CCL5, o la secretada y expresada por el linfocito T normal y regulado por la activación (RANTES), pero no activa las señales transmitidas por la proteína G.77-79 La exposición a las quimiocinas activa, a su vez, las vías transmisoras de señales celulares que promueven las interacciones entre la CE y el leucocito; sin embargo, el alojamiento de los leucocitos en los tejidos está mediado directamente por moléculas de adhesión de la superficie celular. El endotelio expresa selectinas y moléculas de adhesión de la superficie celular similares a las inmunoglobulinas (Ig) que regulan las interacciones entre el endotelio y el leucocito. La selectina P y la selectina E son GP transmembranarias de tipo lectina. Estas selectinas median la adhesión del leucocito por medio de la unión de su dominio similar a una lectina de tipo C N terminal a una estructura de recubrimiento sialil-Lewis X presente en los leucocitos dependiente del Ca2+.80-82 La selectina P se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade donde puede movilizarse con rapidez a la superficie celular en respuesta a la trombina, la histamina, la activación del complemento, las ROS y citocinas inflamatorias. La expresión en la superficie celular de

selectina P se limita a unos minutos.80,82 Por el contrario, la expresión de selectina E requiere la síntesis nueva de la proteína. La selectina E se expresa en la superficie celular, pero también puede encontrarse en su forma con actividad biológica en el suero como resultado de la escisión proteolítica de la superficie celular.5,81,82 Estas selectinas se unen a los ligandos del leucocito ligando glucoproteína de la selectina P 1 (PSGL-1), ligando de la selectina E 1 y CD44, cada uno de los cuales parece tener una función distinta: el PSGL-1 participa en el anclaje inicial de los leucocitos al endotelio, el ligando de la selectina E 1 convierte el anclaje inicial en una rodadura más lenta y estable y el CD44 controla la velocidad de la rodadura.81,82 Las moléculas de adhesión de la superficie celular similares a Ig expresadas por el endotelio son la molécula de adhesión intercelular (ICAM) 1, la ICAM-2, la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) 1 y la PECAM-1. La molécula de adhesión intercelular 1 se expresa en baja cantidad en el endotelio, pero su expresión aumenta varias veces con el TNF-a o la IL-1. La molécula de adhesión intercelular 1 se activa cuando existe en forma de dímero y es capaz de unirse al ligando de adhesión del macrófago 1 o al antígeno asociado a la función del linfocito 1 en los leucocitos para facilitar la migración transendotelial.82,83 El agrupamiento de la ICAM-1 estimula reordenamientos del citoesqueleto endotelial para formar estructuras en forma de copa sobre la superficie endotelial y remodela los complejos de las uniones adherentes para potenciar la migración transendotelial del leucocito.82,84,85 La molécula de adhesión intercelular 2, por el contrario, la expresa de forma constitutiva en grandes cantidades el endotelio, pero su expresión está reducida por las citocinas inflamatorias; sin embargo, se cree que la ICAM-2 interviene en la migración estimulada por citocinas de los eosinófilos y las células dendríticas.86,87 La molécula de adhesión celular vascular 1 también está aumentada por la acción de las citocinas inflamatorias, se une al antígeno muy tardío 4 en los leucocitos y activa Rac-1 para aumentar la actividad de la NADPH oxidasa y la producción de ROS.82 La PECAM-1 se expresa abundantemente en las uniones adherentes y participa en la interacción homófila entre la PECAM-1 endotelial y leucocítica. Esta interacción estimula el tráfico dirigido de segmentos de membrana de CE para rodear al leucocito en preparación para la migración transendotelial y suele ocurrir a 1 o 2 mm de la unión intacta endotelial.82 La determinación de si el leucocito migra de forma paracelular o transcelular parece depender, por lo tanto, del hermetismo relativo de las uniones endoteliales.

Reparación y remodelación vascular La pared vascular sufre alguna proliferación o remodelación en condiciones ambientales, con la excepción de la reparación o remodelación asociadas a procesos fisiológicos como la curación de la herida o la menstruación. Cuando la monocapa endotelial sufre una lesión bioquímica o biomecánica debido a la muerte o pérdida de las CE, la pérdida de la inhibición de contacto estimula la proliferación de las CE normalmente quiescentes. Si la lesión es limitada, las CE que proliferan en la zona cubren la zona dañada. Sin embargo, si la zona de lesión es mayor, se reclutan células sanguíneas circulantes para ayudar a las CE residentes que proliferan y restablecer la integridad vascular.88 Un subgrupo de células sanguíneas circulantes que participa en la reparación vascular expresa proteínas en la superficie celular que se consideran específicas del endotelio y después se denominan células progenitoras endoteliales (CPE). Estas células podrían expandirse en el laboratorio hasta simular en su fenotipo a las CE maduras y al administrarse in vivo podrían promover la reparación y regeneración vascular en las zonas de isquemia. Ahora se reconoce que estas supuestas CPE no son probablemente verdaderas células progenitoras para el endotelio, sino que representan una población mixta de células que comprenden células hematopoyéticas proangiógenas (linaje mielocítico o monocítico), CE circulantes que son viables pero no proliferativas y células formadoras de colonias endoteliales que son viables, proliferativas y emergen el día 14 cuando se cultivan en el laboratorio.88-90 Estas células residen en la médula ósea así como en nichos específicos en los órganos y la pared vascular después del nacimiento. Se cree que dentro de los vasos sanguíneos se localizan en nichos en la matriz subendotelial o en la zona vasculógena en la adventicia.91

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Transducción mecánica de las fuerzas hemodinámicas

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El endotelio está sometido a los efectos de fuerzas hemodinámicas como la presión hidrostática, el estiramiento cíclico y el estrés separador del líquido, que se produce como consecuencia de la presión arterial y del flujo sanguíneo pulsátil en la vasculatura (fig. 2-3). En el árbol vascular hay un gradiente de presión pulsátil que es proporcional al diámetro del vaso, entre 120 y 100 mmHg en la aorta hasta unos 0 y 30 mmHg en la microcirculación y que modula otras fuerzas hemodinámicas.92 Las células endoteliales transducen estas fuerzas en respuestas celulares a través de canales iónicos, integrinas y GPCR, así como deformaciones o desplazamientos del citoesqueleto.92,93 La monocapa endotelial se expone a cantidades variables de fuerza de cizallamiento en el árbol vascular que son inversamente proporcionales al radio del vaso y van de 1 a 6 dyn/cm2 en las venas y de 10 a 70 dyn/cm2 en las arterias.93 La fuerza de cizallamiento fisiológica promueve un fenotipo endotelial quiescente con células que se alinean morfológicamente en la dirección del flujo, debido a la influencia del flujo laminar y la fuerza de cizallamiento sobre la liberación de NO. Los incrementos en la fuerza de cizallamiento estimulan la hipertrofia compensadora de las CE y las CML para expandir el vaso y así las fuerzas de cizallamiento vuelven a los valores basales. Por el contrario, un descenso en la fuerza de cizallamiento puede estrechar la luz del vaso de una forma que depende del endotelio.93 El flujo en los vasos tortuosos o en las bifurcaciones se caracteriza por inversiones del flujo, velocidades bajas del flujo y separación del flujo que produce gradientes de fuerza de cizallamiento. Por ello, las CE adquieren una forma poligonal con un alineamiento celular y citoesquelético reducido con el flujo.5-7 Este perfil

de flujo alterado contribuye al desarrollo de una disfunción endotelial en estas localizaciones sensibles.6,7,93 La tensión cíclica es la deformación circunferencial de la pared vascular asociada a la distensión y relajación con cada ciclo cardíaco.92 En condiciones ambientales, la tensión cíclica es de una media de aproximadamente un 2% a 1 Hz en la aorta, pero puede ser superior al 30% cuando hay hipertensión.94,95 En la monocapa endotelial, las células individuales se disponen habitualmente de forma que se orientan perpendiculares al eje de la fuerza. Sin embargo, cuando los grados de tensión aumentan hasta cifras fisiopatológicas, esta orientación se pierde y las fibras de resistencia se hacen paralelas a la dirección de la fuerza.96,97 Los grados elevados de tensión cíclica aumentan las metaloproteinasas de la matriz endotelial (MMP) e inducen la remodelación de la matriz extracelular (MEC) así como la cadherina VE y las uniones adherentes.98 Además de las fuerzas físicas impuestas sobre ellas, las CE son capaces de generar fuerzas de tracción y de ejercer una fuerza contra el ambiente extracelular. Estas fuerzas de tracción están mediadas por fibras de resistencia, interacciones entre la actina y la miosina y otras proteínas que anclan las células a adherencias focales. Estas fuerzas autogeneradas son importantes para la estabilidad de la forma de la célula, regulan la permeabilidad endotelial y la conectividad al aplicar la fuerza a las uniones celulares y promueven la formación de redes endoteliales al crear vías de guía basadas en la tensión por las que las CE se detectan entre sí a distancia.92,99-102

Heterogeneidad endotelial Dentro del árbol vascular hay una heterogeneidad regional significativa del endotelio que se debe a diferencias en la asignación en el desarrollo, la estructura celular y factores ambientales vecinos. 5,6,103 Esta heterogeneidad existe para apoyar las funciones especializadas de los lechos y tejidos vasculares subyacentes. Debido a estas diferencias, el endotelio normal del adulto también exhibe una heterogeneidad funcional en las propiedades homeostáticas comunes a todas las CE (fig. 2-4). Por ejemplo, el endotelio funciona como una membrana semipermeable que regula el transporte de líquido, proteínas y macromoléculas. En condiciones basales, esto ocurre sobre todo a través de los capilares, aunque en diferentes grados a lo largo de los lechos vasculares. Sin embargo, cuando se realiza una simulación con histamina, serotonina, bradicinina o VEGF, el endotelio en las vénulas poscapilares responde aumentando la permeabilidad bien mediante la retracción de

FIGURA 2-3  Efectos de las fuerzas hemodinámicas sobre las funciones endoteliales. El endotelio está sujeto a los efectos de fuerzas hemodinámicas como la fuerza de cizallamiento, la tensión cíclica y la presión pulsátil. En condiciones ambientales, estas fuer­ zas son en general ateroprotectoras y aumentan la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) para generar óxido nítrico (NO), reducir las especies reactivas del oxígeno (ROS) y el estrés oxidativo, reducir la expresión de moléculas de adhesión proinflamatorias y mantener una superficie antitrombótica. Cuando estas fuerzas aumentan o son perturbadas, la pérdida de la fuerza de cizallamiento laminar, el aumento de la tensión cíclica o el aumento de la presión diferencial conducen a un descenso de la expresión de eNOS, un aumento de las concentraciones de ROS y una mayor expresión de mediadores proinflamatorios y protrombóticos que pueden llevar a la oxidación y depósito de colesterol e iniciar la ateroesclerosis. ICAM-1, molécula de adhesión intercelular 1; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular 1.

Capítulo 2  El endotelio

Al principio se pensó que las supuestas CPE promovían la reparación vascular incorporándose en la pared vascular y contribuyendo a su estructura, pero pruebas más recientes apoyan un papel paracrino. Una vez que estas células se han reclutado en las zonas de la lesión, secretan factores de crecimiento y angiógenos que promueven y apoyan la proliferación endotelial. De hecho, a estas células se las conoce por secretar grandes cantidades de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento del hepatocito (HGF), factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.88,89 Estas células también proporcionan residencia transitoria como alojadores transitorios en la zona de lesión endotelial y pueden residir hasta que se complete la proliferación de la monocapa endotelial.89

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Capítulo 2 FIGURA 2-4  Heterogeneidad funcional del endotelio. El endotelio está adaptado desde una perspectiva estructural y funcional para servir a las necesidades del lecho vascular subyacente. Entre los sistemas arterial, capilar y venoso hay diferencias regionales en la expresión de factores anticoagulantes y antitrombóticos y moléculas de adhesión inflamatorias. La permeabilidad tiende a aumentar de forma preferente en las vénulas poscapilares, mientras que el tono vascular está regulado por arteriolas. EPCR, receptor endotelial para la proteína C; ICAM-1, molécula de adhesión intercelular 1; TFPI, inhibidor de la vía del factor tisular; TM, trombomodulina; tPA, activador del plasminógeno tisular; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular 1; vWF, factor de von Willebrand.

las uniones adherentes y la formación de espacios interendoteliales o bien mediante la transcitosis transendotelial. Este fenómeno se apoya en la mayor expresión de receptores para estos agonistas en las vénulas poscapilares.5-7,104,105 La migración transendotelial de los leucocitos se produce a través de las vénulas poscapilares en la piel, el mesenterio y el músculo, mientras que en el pulmón y el hígado, esta función tiene lugar sobre todo a nivel de los capilares. En los ganglios linfáticos, esta función se produce en las vénulas de endotelio alto.106 Las CE activadas que se limitan en gran medida a las vénulas poscapilares y expresan selectina E median esta función.107 La selectina P, que se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade, también se expresa de forma preferente en el endotelio de las vénulas poscapilares, con mayores grados de expresión en el pulmón y el mesenterio.108 Por el contrario, la ICAM-1 y la VCAM-1 puede expresarse a través de la vasculatura y responde con rapidez cuando se induce con lipopolisacárido o citocinas. Aunque las interacciones entre los leucocitos y el endotelio suelen producirse en las vénulas poscapilares, también pueden ocurrir en las arteriolas, los capilares y las venas grandes.5-7 El endotelio regula las funciones hemostáticas en gran medida mediante la expresión de factores anticoagulantes y antiagregantes que se distribuyen de forma heterogénea por la vasculatura. Por ejemplo, el endotelio en el sistema arterial expresa la trombomodulina, el tPA y el receptor endotelial para la proteína C; los capilares expresan trombomodulina y TFPI; y la trombomodulina, el receptor endotelial para la proteína C y el vWF son típicos de las venas.5-7,109 El endotelio también regula el tono vascular y lo hace en la zona de las arteriolas de resistencia por medio de la liberación de moléculas vasodilatadoras y vasoconstrictoras específicas del lugar. El endotelio es la fuente predominante del NO generado por la eNOS y la expresión de eNOS es mayor en el sistema arterial que en el venoso. 7

De este modo, gran parte de la heterogeneidad funcional permite al endotelio responder a estímulos fisio(pato)lógicos y adaptarse al ambiente cambiante.

Disfunción endotelial y enfermedad vascular Aunque el endotelio que reside en diferentes localizaciones dentro del árbol vascular puede estar especialmente adaptado al ambiente local, hay circunstancias en las que un estímulo prolongado o aberrante puede llevar a una transición del fenotipo, una disfunción endotelial y progresar a una enfermedad vascular franca. Cuando se le provoca con estímulos fisio(pato)lógicos, el endotelio sufre una transición de fenotipo a un estado activado. La CE activada modula sus funciones homeostáticas basales para adaptarse a los estímulos aberrantes y puede mostrar un espectro amplio de respuestas. La monocapa endotelial puede mostrar una mayor permeabilidad a las proteínas plasmáticas y a la migración transendotelial de los leucocitos, una mayor adhesión de las células inflamatorias y desequilibrios fluctuantes entre las sustancias protrombóticas y antitrombóticas, los vasodilatadores y los vasoconstrictores y los factores de crecimiento. Cuando estos cambios fenotípicos son crónicos e irreversibles, llevan a respuestas mal adaptadas que dan lugar a alteraciones permanentes en la estructura y la función de la monocapa endotelial; este fenómeno se conoce como disfunción endotelial. Ahora se sabe que la disfunción endotelial desempeña una función integral en varios procesos vasculares morbosos.

Trombosis La formación del trombo en las zonas de lesión vascular es un proceso fisiológico localizado en la superficie endotelial. Por el contrario, la

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Vasculitis Las vasculitis sistémicas primarias afectan de forma diferente a los vasos en función del tamaño y así se las agrupa. La arteritis de Takayasu es una vasculitis de vasos grandes que afecta a la aorta y a sus ramas principales, mientras que la granulomatosis con polivasculitis (antes conocida como granulomatosis de Wegener) afecta sobre todo a los vasos pequeños y aparece en forma de vasculitis que afecta principalmente a los riñones y los pulmones.114,115 Aunque estas vasculitis representan procesos morbosos heterogéneos, comparten el endotelio como diana común y propagador de una reacción inmunoinflamatoria que tiene lugar en la pared vascular. Esta reacción inmunoinflamatoria puede ser profunda, como se observa en el lupus eritematoso sistémico (LES), donde se generan anticuerpos antiendoteliales. Estos procesos dan lugar al depósito vascular de inmunocomplejos, la activación del complemento y la lesión inducida por neutrófilos en la monocapa endotelial que provoca la activación de las CE, su apoptosis y, en algunas zonas, la denudación.116,117 Otras CE residentes activadas sintetizan y secretan citocinas, factores de crecimiento y quimiocinas que abarcan la IL-1, la IL-6, la IL-8 y la MCP-1.110 La lesión repetida del endotelio por un ataque prolongado por células inmunitarias e inflamatorias puede estimular una respuesta protrombótica y profibrótica que lleva finalmente a la oclusión del vaso y a una remodelación vascular anómala.

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Ateroesclerosis La ateroesclerosis es una enfermedad progresiva de los vasos sanguíneos que empieza con una disfunción endotelial y ahora se considera un proceso inflamatorio e inmunitario crónico. La ateroesclerosis se caracteriza por la acumulación de lípidos, trombos y células inflamatorias dentro de la pared vascular.48,118-120 Este proceso puede ocluir de forma aguda la luz vascular, como ocurre con la rotura de la placa y la trombosis, o dar lugar a un proceso más crónico pero estable que finalmente reduce la luz vascular. En cualquier caso, la ateroesclerosis puede llevar a una isquemia del órgano y provocar un infarto en el corazón, el encéfalo, órganos vitales o las extremidades. La disfunción endotelial temprana asociada a la ateroesclerosis se evidencia por la presencia de una acumulación subendotelial de lípidos y la infiltración de macrófagos derivados del monocito y otras células inmunitarias para formar la veta grasa. Entre los factores de riesgo asociados al desarrollo de la ateroesclerosis, la diabetes mellitus, el consumo de tabaco, la hiperlipidemia y la hipertensión inducen una disfunción endotelial.121 Dentro de la vasculatura, sin embargo, los puntos de nacimiento de las ramas y bifurcaciones tienden a ser segmentos con mayor tendencia a la ateroesclerosis, lo que indica que los perfiles hemodinámicos y el flujo heterogéneo complejo tienen también importancia para la disfunción endotelial.93,122 Una vez que se establece la ateroesclerosis, el endotelio continúa modificando la progresión de la enfermedad mediante el reclutamiento de células inflamatorias e inmunitarias y plaquetas; se cree que la disminución de la producción de NO, el aumento de la permeabilidad y la producción de especies protrombóticas contribuye a la progresión de la placa.48,118-120,123

Evaluación funcional del endotelio Vasodilatación mediada por el óxido nítrico Debido a la importancia de la función endotelial para la salud vascular, la evaluación de las respuestas vasodilatadoras dependientes del endotelio, que reflejan la generación de NO endotelial y la disponibilidad de NO, se han propuesto como factores predictivos de acontecimientos cardiovasculares adversos. Estos estudios se basan en el principio de que un endotelio sano, cuando se enfrenta a un estrés fisiológico como una fuerza de cizallamiento o un vasodilatador dependiente del endotelio como la acetilcolina, liberará NO, lo que conduce a una respuesta vasodilatadora mensurable. Por el contrario, cuando el endotelio es disfuncional o está enfermo, estos estímulos desencadenarán una respuesta vasoconstrictora o vasodilatadora significativamente reducida. En los seres humanos, este fenómeno, que recapitula los estudios preclínicos de Furchgott y Zawadski, se demostró por primera vez tras la administración intracoronaria de acetilcolina a pacientes con arterias coronarias epicárdicas normales o enfermedades determinadas por estudios angiográficos. Aquí, los pacientes con ateroesclerosis prevalente demostraron una vasoconstricción paradójica cuando se les infundía acetilcolina, pero respuestas vasodilatadoras normales cuando se les administró el donante de NO nitroglicerina. Los pacientes con vasos normales se dilatan adecuadamente con ambas sustancias.124 Posteriormente se demostró una estrecha correlación entre la vasodilatación de la arteria coronaria en respuesta a la acetilcolina y las medidas incruentas de la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial. El estudio de la arteria braquial con ecografía vascular de resolución alta para detectar la dilatación mediada por el flujo, o el uso de pletismografía en el antebrazo con un calibrador de tensión para evaluar el flujo sanguíneo en el antebrazo en respuesta a estímulos farmacológicos que liberan NO, son métodos aceptados para evaluar la función endotelial.125-127 Hasta la fecha, estos métodos se han usado para demostrar una alteración de la reactividad vascular en adultos con factores de riesgo de ateroesclerosis sin enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas patentes, en niños con diabetes mellitus, hipercolesterolemia y cardiopatía congénita, y para demostrar una mejora de la función en los pacientes tratados con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa (estatinas) o inhibidores de la ECA.128-133 La medida de la tonometría arterial periférica está emergiendo como un nuevo método para examinar la función endotelial. Este dispositivo utiliza sondas montadas en el dedo con una membrana inflable que recoge una onda de pulso en presencia y ausencia de dilatación mediada por el flujo. Se ha demostrado que este método se correlaciona bien con la disfunción endotelial evaluada mediante dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial.134

ADMA como marcador bioquímico de la biodisponibilidad de óxido nítrico El inhibidor endógeno competitivo de la NOS, dimetilarginina asimétrica (ADMA), se ha presentado como un biomarcador de la menor biodisponibilidad del NO y de la función endotelial. La ADMA generada por la hidrólisis de las argininas metiladas es objeto de degradación intracelular por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH), pero la actividad de esta enzima disminuye significativamente con el estrés oxidativo.135-138 Esto a su vez conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de ADMA, un hallazgo que se ha demostrado en pacientes con factores de riesgo de ateroesclerosis o una enfermedad arterial coronaria (EAC) establecida.139-142 Con respecto a la función endotelial, un estudio transversal de sujetos reclutados en el Cardiovascular Risk in Young Finns Study confirmó una relación inversa significativa, aunque modesta, que había entre las concentraciones de ADMA y la función endotelial evaluada con la vasodilatación mediada por el flujo.143 A pesar de estos hallazgos, en una muestra comunitaria las concentraciones de ADMA no se asociaron a la incidencia de enfermedades cardiovasculares ni a la mortalidad por todas las causas en los pacientes diabéticos.144 En función de estas observaciones, en ciertas poblaciones, las concentraciones de ADMA pueden no proporcionar por sí solas una evaluación completa de la función endotelial; pueden ser necesarias medidas directas de la capacidad vasodilatadora endotelial.

Capítulo 2  El endotelio

trombosis intravascular es un acontecimiento fisiopatológico que se produce en las zonas de lesión vascular y la respuesta aumenta por la disfunción endotelial concomitante. Estos acontecimientos pueden asociarse a un proceso vascular crónico como la ateroesclerosis y la erosión de la placa, o a un patrón de lesión más agudo que se produce con la infección o las reacciones autoinmunitarias, la afectación vascular debida a la reducción de la luz vascular por la ateroesclerosis o el traumatismo mecánico de la monocapa endotelial asociado a la intervención coronaria percutánea (ICP). Junto a la exposición a estos estímulos fisiopatológicos, el endotelio activado se enfrenta a la pérdida de las moléculas anticoagulantes de la superficie celular, menores grados de NO antitrombótica y la expresión de los factores protrombóticos factor tisular y vWF, así como las plaquetas que se reclutan en la zona de la lesión.40,42,110-113 La trombosis aumenta más con los incrementos de las ROS endoteliales y el estrés oxidante, la inhibición de la actividad de tPA por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) generado por las CE activadas y las alteraciones en las fuerzas de cizallamiento y otras fuerzas mecánicas a medida que disminuye la fluidez de la sangre.8,81,93

22 Micropartículas endoteliales

Capítulo 2

Las micropartículas endoteliales están surgiendo como un biomarcador sustituto de la disfunción endotelial.145 Las células endoteliales pueden liberar vesículas membranarias con un diámetro de alrededor de 0,1 a 1 mm que incluyen micropartículas, exosomas y cuerpos apoptósicos. Estas micropartículas se forman de vesículas de membrana plasmática y almacenan proteínas endoteliales como la cadherina VE, la PECAM-1, la ICAM-1, la selectina E, la endoglina, el receptor para la VEGF 2, S-endo, la integrina av y eNOS.145,146 Aunque muchas de estas proteínas las expresan micropartículas derivadas de otros tipos de células, la presencia de cadherina VE y selectina E indica un origen endotelial. La formación de la micropartícula endotelial se estimula con TNF-a, ROS, citocinas inflamatorias, lipopolisacáridos, trombina y una fuerza de cizallamiento baja.146 Tienen propiedades procoagulantes debido a las fosfatidilserinas expuestas y al factor tisular presente en la micropartícula, así como propiedades proinflamatorias. Las técnicas para medir las micropartículas endoteliales circulantes se apoyan en la centrifugación diferencial en plasma libre de plaquetas y en la identificación de antígenos CD en la superficie celular.145,146 De este modo, pueden no ser unas medidas tan prácticas de la función endotelial como las técnicas de imagen incruentas disponibles en la actualidad. No obstante, se han medido las micropartículas endoteliales circulantes y se ha visto que están elevadas en varias poblaciones de pacientes con factores de riesgo o enfermedades asociadas a disfunción endotelial.146 Se ha demostrado un aumento de micropartículas endoteliales que se correlaciona con la dilatación mediada por el flujo en los sujetos con enfermedad renal terminal, síndromes coronarios agudos (SCA), síndrome metabólico, diabetes e hipertensión sistémica y pulmonar.147-152

Conclusiones El endotelio es una interfase dinámica desde una perspectiva estructural y metabólica que reside entre los elementos sanguíneos circulantes, la pared vascular y los tejidos subyacentes irrigados por estos vasos sanguíneos. Debido a su localización anatómica única, el endotelio regula la trombosis y la hemostasia, las respuestas inmunoinflamatorias, la permeabilidad vascular y el tono vascular. Estas funciones homeostáticas son reactivas a alteraciones en los ambientes local y sistémico. La falta de adaptación a los estímulos fisio(pato)lógicos puede activar mecanismos compensatorios aberrantes que alteran el fenotipo endotelial y promueven la disfunción endotelial. A medida que avancen las técnicas para evaluar la función endotelial, la utilidad clínica de esta medida, unida a las evaluaciones bioquímicas y moleculares para definir el perfil del fenotipo endotelial, proporcionarán un conocimiento único de la función endotelial vascular individual y guiarán el pronóstico y las intervenciones terapéuticas.

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Capítulo 2  El endotelio

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Capítulo 2

CAPÍTULO

3

Músculo liso vascular Lula L. Hilenski y Kathy K. Griendling

Con la evolución de un sistema circulatorio cerrado para transportar la sangre oxigenada, las hormonas, las células inmunitarias, los metabolitos y los productos de desecho a y desde las células en las zonas distales del cuerpo de los vertebrados, los vasos sanguíneos evolucionaron incorporando las adaptaciones necesarias para someterse a los ciclos repetidos de contracción y extensión resultantes del flujo sanguíneo pulsátil generado por el corazón. Estas adaptaciones, destinadas a facilitar la distensibilidad del vaso sanguíneo, permiten que las arterias elásticas de conductancia de la macrocirculación, bajo la influencia del ciclo cardíaco pulsátil, proporcionen flujo sanguíneo a los órganos finales mediante una alteración del diámetro luminal del vaso. También permiten a las arterias de resistencia de la microcirculación, que experimentan un flujo estable, regular la motilidad vascular a nivel de los órganos para mantener homeostasis de la presión arterial.1 Las células que establecen y rigen básicamente estas propiedades de contracción y distensibilidad son las células musculares lisas vasculares (CMLV), el tipo principal de célula presente dentro de la pared vascular normal. Las CMLV mantienen el tono contráctil mediante una arquitectura muy organizada de proteínas contráctiles y citoesqueléticas, y componentes reguladores asociados dentro del citoplasma celular y establecen la distensibilidad mediante la síntesis, secreción y organización de los componentes de la matriz extracelular (MEC) con propiedades de retracción elástica y flexibilidad.1 Las CMLV dentro del espectro continuo vascular tienen la capacidad de adaptar la expresión de proteínas implicadas en la contracción y la síntesis de la MEC en función de estímulos extrínsecos e intrínsecos durante diferentes estadios de desarrollo y en la enfermedad o la respuesta a la lesión. Esta capacidad se debe a un fenómeno conocido como modulación fenotípica de la CMLV y es una característica importante que distingue a la CMLV de las células totalmente diferenciadas.2 La modulación fenotípica de la CMLV es la capacidad de cambiar las características fenotípicas, pasando de fenotipo sintetizador migratorio en el patrón tisular embrionario a un fenotipo latente contráctil para mantener el tono vascular en los vasos maduros. Durante la remodelación vascular en respuesta a la lesión, las CMLV pueden volver a un fenotipo sintetizador caracterizado por un aumento de la proliferación de CMLV y de la síntesis de MEC. Aunque la capacidad de cambiar los fenotipos puede haber evolucionado como mecanismo de supervivencia adaptativo de las CMLV con el fin de ajustar las respuestas fisiológicas a las demandas hemodinámicas cambiantes o a la reparación tras la lesión vascular, la modulación fenotípica tiene importantes implicaciones durante el desarrollo y durante la enfermedad vascular.2 Este capítulo subrayará cómo estas diversas funciones de las CMLV surgen de procesos génicos innatos y de una amplia variedad de estímulos ambientales que abarcan factores transmisores de señales, componentes insolubles de la MEC, fuerzas mecánicas físicas e interacciones con otros tipos de células.3 La exposición se centrará en las redes complejas de señales generadas por estos factores externos diversos y cómo estas redes se regulan e integran en múltiples niveles transcripcionales y posteriores a la traducción para mediar diversas funciones de las CMLV en la fisiología normal y en la enfermedad.

Orígenes de las células musculares lisas vasculares durante el desarrollo embrionario Al inicio del desarrollo vascular embrionario, las células precursoras endoteliales forman un vaso progenitor común que después da lugar a la primera arteria (aorta dorsal) y vena (vena cardinal) mediante brotes selectivos y posterior segregación arteriovenosa4 (v. también capítulo 1). Las diferentes identidades moleculares de las arterias y las venas están reguladas por las interacciones complejas de varias vías transmisoras © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de señales, como Sonic hedgehog (Shh), un miembro de la familia hedgehog (Hh) de morfógenos secretados; factores de crecimiento secretados en la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF);5 receptores Notch (Notch 1-4) y ligandos de Notch (Jagged1,2); y proteínas transmembranarias que pueden transducir interacciones intercelulares en señales que determinan los destinos celulares.6 Las interacciones de estas señales inducen una expresión diferencial de receptores para el VEGF, ligandos de Ephrin y receptores tirosina cinasa para Eph en la segregación de las células arteriales y venosas, con la expresión de ephrin B2 y EphB4 como marcadores de arterias y venas, respectivamente.4,5 En respuesta a las señales del VEGF, las células endoteliales (CE) dentro de estas redes vasculares primordiales reclutan células parietales, incluidas las CMLV nacientes.7 Las CMLV nacientes derivan de múltiples orígenes que no se solapan y que se reflejan en diferentes localizaciones anatómicas dentro del adulto. Las células de la cresta neural cardíaca ectodérmica dan lugar a las arterias elásticas grandes (p. ej., porciones ascendente y del cayado de la aorta), el conducto arterioso y las arterias carótidas; las células mesoteliales proepicárdicas producen las arterias coronarias; las células mesodérmicas son el origen de la aorta abdominal y de arterias musculares pequeñas; el mesotelio forma la vasculatura mesentérica; las células del campo cardíaco secundario forman la base de la aorta y el tronco pulmonar; las células derivadas del somita producen la aorta torácica descendente, y los mesoangioblastos de tipo satélite dan lugar a las capas medias de las arterias.8 El mosaico heterogéneo de las CMLV en la pared vascular puede deberse en parte a este origen embriológico diverso de las CMLV y podría reflejarse en la presencia de subpoblaciones con fenotipos distintos en la media responsables de la plasticidad de la CMLV.9 Hay algunas pruebas de que las CMLV derivadas de diferentes linajes exhiben propiedades morfológicas y funcionales distintas y responden de forma diferente a factores solubles en el laboratorio y a estímulos morfógenos en vivo,8 lo que hace pensar que los principales determinantes de las respuestas de las CMLV a las señales en el desarrollo vascular dependen sobre todo del linaje en lugar del ambiente.8

Modulación fenotípica de la célula muscular lisa vascular Caracterización de los fenotipos de la célula muscular lisa vascular Dados los múltiples orígenes y subpoblaciones de las CMLV, una cuestión central apremiante para comprender la biología de las CMLV es cómo células de estos orígenes embrionarios diversos, que expresan en un principio vías específicas de linaje, se diferencian para expresar los mismos genes marcadores que son característicos específicamente de las CMLV.8,10 Otra cuestión es cómo estas mismas CMLV, que responden a estímulos extrínsecos e intrínsecos, pueden cambiar la expresión de estos genes (y así las vías moleculares), lo que conduce a diversos fenotipos con funciones distintas y diversas. Los fenotipos de las CMLV pueden dividirse aproximadamente en tres tipos: contráctil diferenciado, sintetizador desdiferenciado e inflamatorio. CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES CONTRÁCTILES DIFERENCIADAS

Las CMLV contráctiles o diferenciadas se caracterizan por un repertorio de proteínas contráctiles, proteínas reguladoras de la contractilidad, receptores agonistas contráctiles y proteínas transmisoras de señales responsables de la contracción y el mantenimiento del tono vascular.3,11,12 De las proteínas «marcadoras» de la CMLV expresadas en el repertorio del fenotipo contráctil (fig. 3-1), los marcadores más discriminativos

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Capítulo 3 FIGURA 3-1  Resumen de las características del fenotipo de la CMLV junto al espectro fenotípico continuo entre los fenotipos contráctil diferenciado a la izquierda y el fenotipo sintetizador desdiferenciado a la derecha, con algunos estímulos ambientales que lo modulan. Col, colágeno; FN, fibronectina; LN, laminina; MEC, matriz extracelular; MMP, metaloproteinasas de la matriz; TIMP, inhibidores tisulares de las MMP. (Adaptado de Beamish JA, He P, Kottke-Marchant K, et al: Molecular regulation of contractile smooth muscle cell phenotype: implications for vascular tissue engineering. Tissue Eng Part B Rev 16:467–491, 2010; Moiseeva EP: Adhesion receptors of vascular smooth muscle cells and their functions. Cardiovasc Res 52:372–386, 2001; Rensen SS, Doevendans PA, van Eys GJ: Regulation and characteristics of vascular smooth muscle cell phenotypic diversity. Neth Heart J 15:100–108, 2007; and Raines EW, Bornfeldt KE: Integrin a7b1 COMPels smooth muscle cells to maintain their quiescence. Circ Res 106:427–429, 2010.)

son la cadena pesada de la miosina del músculo liso (SMMHC) junto a la actina del músculo liso alfa (aSMA), la smoothelina, la SM-22a, la h1-calponina y la h-caldesmona.2 Además de expresar estas proteínas asociadas a la función contráctil, las CMLV contráctiles exhiben diferentes cantidades de componentes de la MEC (aumento del colágeno de tipos 1 y IV) y enzimas modificadoras de la matriz (reducción de metaloproteinasas de la matriz [MMP] y aumento de inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz [TIMP]). Las CMLV contráctiles se caracterizan además por una forma de huso alargada en el cultivo, una baja proliferación y la expresión de las integrinas a1b1, a7b1 y del complejo distrofina-glucoproteína (DGPC).3,13 CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES SINTETIZADORAS DESDIFERENCIADAS

Las CMLV sintetizadoras o desdiferenciadas expresan menos genes relacionados con la CML para las proteínas contráctiles (p. ej., SMMHC), con un aumento concomitante de osteopontina, l-caldesmona, cadena pesada B de miosina no muscular, vimentina, tropomiosina 4 y proteína ligadora retiniana celular 1 (CRBP-1) (v. fig. 3-1). Los genes marcadores «positivos», como la cadena pesada de la miosina no muscular (NM-B MHC) o SMMHC embrionaria (SMemb) expresada en concreto en las CMLV embrionarias o con el fenotipo modificado, son característicos de las CMLV desdiferenciadas asociadas a la lesión vascular.2 Otras características de las CMLV sintetizadoras son un menor número de filamentos de actina, un aumento de vesículas secretorias, un incremento de la proliferación y la migración, una capacidad extensa de síntesis y degradación de la MEC, un aumento del tamaño celular y una forma en «montaña y valle» en el cultivo, una proliferación aumentada y una mayor expresión de la integrina a4b1.

CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES INFLAMATORIAS

Además del espectro continuo entre los fenotipos contráctil y sintetizador, las CMLV pueden expresar además marcadores de un fenotipo inflamatorio en respuesta al reclutamiento inducido por la CE de monocitos y macrófagos durante la progresión de la ateroesclerosis.14 Varios estímulos, como la secreción de citocinas por estas células inflamatorias, cambios en la composición de la MEC, lipoproteínas de densidad baja oxidadas (oxLDL) e interacciones de las CMLV con monocitos o macrófagos, inducen la expresión de citocinas inflamatorias, moléculas de adhesión celular vascular (VCAM-1) y factores de transcripción (NF-kB) en las CMLV, lo que lleva al reclutamiento de células inflamatorias en la pared vascular. Cada uno de estos tipos de CMLV tiene una respuesta diferente a los estímulos microambientales, estructurales y mecánicos. No solo inician estos estímulos una modulación fenotípica sino que también inician señales intracelulares específicas que controlan la respuesta funcional de las CMLV en ambientes específicos.

Mediadores de la modulación fenotípica en primeros pasos de la transmisión de señales FACTORES INDUCTORES DEL CRECIMIENTO

Los factores solubles como los factores de crecimiento, las hormonas y las especies reactivas del oxígeno (ROS) sirven de primeros mediadores del cambio de fenotipo desde la CMLV contráctil a la sintetizadora, lo que se debe en gran medida a la activación o represión coordinadas de los genes marcadores de las CMLV importantes en la respuesta contráctil2,3,15,16 (fig. 3-2). Algunos de los factores inductores del crecimiento más importantes son el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento

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Capítulo 3  Músculo liso vascular

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FIGURA 3-2  Resumen de múltiples factores extracelulares solubles, sus receptores, sus vías transmisoras de señales que interaccionan entre sí y varios factores de transcripción responsables de la expresión del fenotipo sintetizador desdiferenciado de la CMLV, caracterizado por vías de crecimiento y supervivencia y formación de MEC. Los detalles se proporcionan en el texto. (Adaptado de Owens GK, Kumar MS, Wamhoff BR: Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. Physiol Rev 84:767–801, 2004; Berk BC: Vascular smooth muscle growth: autocrine growth mechanisms. Physiol Rev 81:999–1030, 2001; Griendling K, Harrison D, Alexander R: Biology of the vessel wall. In Fuster V, Walsh R, O’Rourke R, Poole-Wilson P, editors: Hurst's the heart. 12th ed. New York, 2008, McGraw-Hill, pp 135–154; Mehta PK, Griendling KK: Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 292:C82–C97, 2007; and Hilenski L, Griendling K, Alexander R: Angiotensin AT1 receptors. In Re R, DiPette D, Schiffrin E, Sowers J, editors. Molecular mechanisms in hypertension. London, 2006, Taylor and Francis, pp 25–40.)

insulinoide (IGF) y el factor de crecimiento básico del fibroblasto (bFGF). Los factores de crecimiento se unen a los receptores de superficie membranarios tirosina cinasas (RTK), lo que desencadena la transmisión secuencial de señales por medio de la formación del complejo de RTK activadas con las proteínas adaptadoras y señal Grb2/Shc/Sos y la activación de cinasas intracelulares, incluidas la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK: cinasa regulada por la señal extracelular, ERK1/2, p38MAPK y c-jun NH2-cinasa terminal, JNK), Akt, MAPKAPK2 y la cinasa p70S6 (p70S6K). Estas señales no solo median por medio de la transcripción el cambio del fenotipo sintetizador, sino que también sirven para promover el crecimiento y la supervivencia. Además las ROS, como el peróxido de hidrógeno (H2O2) producido por la activación de las NADPH oxidasas, enzimas multiméricas que contienen p22phox y otras subunidades dependiendo de la isoforma específica, pueden actuar como segundos mensajeros para las vías canónicas acopladas a proteínas G (GPCR) y RTK.17 FACTORES INDUCTORES DE LA DIFERENCIACIÓN

Al contrario que la proliferación estimulada por el factor de crecimiento, la citosina factor de crecimiento transformador b (TGF-b) y miembros de un subgrupo de la familia de la proteína morfógena ósea (BMP) promueven el fenotipo diferenciado y contráctil en las CMLV mediante la inducción de la expresión de los genes de la CMLV contráctil aSMA

FIGURA 3-3  Resumen de factores extracelulares solubles e insolubles, sus receptores, sus vías transmisoras de señales que interaccionan entre sí y varios factores de transcripción responsables de la expresión del fenotipo contráctil/diferenciado de la CMLV. Los detalles se proporcionan en el texto. (Adaptado de Owens GK, Kumar MS, Wamhoff BR: Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. Physiol Rev 84:767– 801, 2004; Berk BC: Vascular smooth muscle growth: autocrine growth mechanisms. Physiol Rev 81:999–1030, 2001; Griendling K, Harrison D, Alexander R: Biology of the vessel wall. In Fuster V, Walsh R, O’Rourke R, Poole-Wilson P, editors. Hurst's the heart. 12th ed. New York, 2008, McGraw-Hill, pp 135–154; Mehta PK, Griendling KK: Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 292:C82–C97, 2007; and Hilenski L, Griendling K, Alexander R: Angiotensin AT1 receptors. In Re R, DiPette D, Schiffrin E, Sowers J, editors. Molecular mechanisms in hypertension. London, 2006, Taylor and Francis, pp 25–40.)

y calponina (fig. 3-3). El factor de crecimiento transformador b se une a un complejo tetramérico que consta de dos receptores de tipo I y dos de tipo II, lo que provoca la fosforilación de Smads, factores de transcripción llamados así por Sma de Caenorhabditis elegans y Mad de Drosophila (madres contra decapentapléjico).18 Dentro de la propia vía transmisora de señales de TGF-b, diferentes Smads controlan la expresión de diferentes marcadores. Por ejemplo, Smad3 transactiva al promotor SM22a, mientras que Smad2 activa al gen de aSMA. Otros factores solubles que inhiben la proliferación y aumentan la diferenciación son la heparina y el ácido retinoico.9 La mayor parte de los marcadores de diferenciación del músculo liso comparten vías transcripcionales comunes, que se expondrán con mayor detalle más adelante. Por ejemplo, los Smads fosforilados inducidos por TGF-b y la activación de las integrinas inducidas por la MEC, mediada por los componentes de la adhesión focal vinculina, talina y tensina, en concierto con cambios en la dinámica de F activan F/G citoesquelética, dan lugar a la inducción por medio del factor de transcripción relacionado con la miocardina (MRTF) de genes citoesqueléticos y contráctiles (v. fig. 3-3). FACTORES DUALES

Un factor con un posible papel dual, dependiendo del fenotipo o estado de desarrollo inicial, es la hormona octapeptídica angiotensina II (Ang II), la molécula efectora del sistema renina-angiotensina II.19 La

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Capítulo 3

angiotensina II puede inducir los fenotipos contráctil o sintetizador, respuestas diferentes dependiendo del contexto celular y las localizaciones dentro de la arteria (v. figs. 3-2 y 3-3. La angiotensina II, uniéndose a su GPCR AT1R, activa en la CMLV la expresión del gen marcador indicativo del fenotipo contráctil por medio de elevaciones inducidas por el canal del Ca2+ de tipo L regulador por el voltaje de las concentraciones intracelulares de Ca2+, y el incremento posterior de la expresión del coactivador de la transcripción de la miocardina depende de Prx1, una proteína de un dominio que promueve la unión del factor de respuesta sérico (SRF) a elementos conservados en los promotores de genes marcadores de CMLV.20 Además, la unión de la Ang II a AT1R puede inducir firmas del fenotipo sintetizador mediante la activación de múltiples cinasas y vías enzimáticas que están interconectadas en las redes transmisoras de señales (v. fig. 3-2). Entre ellas están las MAPK; las RTK, incluida la transactivación sensible a ROS del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR); tirosina cinasas no presentes en receptores (c-Src/cinasa de adhesión focal [FAK]/paxilina/Rac/JNK/AP-1) y tirosina fosfatasas; SHP2/cinasa Jano y transductores y activadores de la transcripción (JAK/ STAT); y cascadas transmisoras de señales clásicas GPCR (fosfolipasa C [PLC]/proteína cinasa C [PKC]/Ras/Raf/cinasa regulada por la señal extracelular del mitógeno [MEK]/ERK) que conducen a la estimulación de genes tempranos de la respuesta de crecimiento (c-fos, c-jun), las vías de supervivencia (p. ej., Akt) y la formación de MEC (JNK/AP-1). COMUNICACIÓN MEDIANTE NOTCH

Además de su función crítica en el desarrollo, la vía de señales Notch también es importante para definir la diferenciación de la CMLV.21,22 La activación del gen efector de Notch da lugar a la activación de «reguladores maestros» de la diferenciación de la CMLV (miocardina, MRTF o SRF) o a la inducción directa de las proteínas contráctiles SMMHC y aSMA, así como el marcador de diferenciación específico de CMLV SM22a (también conocido como transgelina).6 Los datos sobre las vías de señales Notch en la diferenciación de la CMLV son, sin embargo, conflictivos, de modo que algunos estudios apoyan un efecto represivo, mientras que otros indican un efecto promotor sobre la expresión de los genes marcadores de CMLV SMMHC y aSMA.22 Estas discrepancias pueden deberse a las funciones antagonistas de Notch y del efector de Notch factor de transcripción relacionado con Hairy 1 (HRT1) sobre los marcadores de la diferenciación de la CMLV, en concreto aSMA y SMMHC.23 El factor de transcripción relacionado con Hairy 1 inhibe la unión de Notch/RBP-Jk al promotor de aSMA de una forma independiente de la desacetilasa de histona. Las funciones dependientes del contexto de Notch y HRT1 sobre los marcadores de la diferenciación de la CMLV pueden servir de modulación fenotípica fina de la CMLV durante el desarrollo, la lesión y la enfermedad vascular. Hay una considerable interferencia entre Notch y otras vías transmisoras de señales. Notch y TGF-b inducen en cooperación un fenotipo funcional contráctil y diferenciado mediante ejes transmisores de señales paralelos,24 mientras que los factores HRT bloquean la diferenciación de la CMLV en ambas vías. Otros ejemplos de interferencia entre vías transmisoras de señales claves para la morfogenia (Hh, Notch) y la mitogenia (VEGF-A, PDGF) son un eje transmisor de señales Shh/VEGF-A/Notch en la CMLV en la neoíntima para aumentar el crecimiento y la supervivencia,25 y el aumento inducido por Notch de PDGFR-b para mediar al crecimiento y la migración.26 Las vías transmisoras de señales homotípicas mediadas por Notch CMLV-CMLV también se observan en los trastornos vasculares del adulto y en respuesta a la lesión.22 Después de la lesión, los receptores Notch aumentan, junto con una elevación de las concentraciones de HRT. La retroalimentación negativa entre HRT y Notch puede ser responsable de la respuesta adaptativa en la que la supresión inicial inducida por Notch/HRT del fenotipo contráctil se sigue de una remodelación arterial. A medida que disminuye la señal de Notch/HRT, se restablece el fenotipo contráctil.24

Regulación transcripcional de la diversidad de la célula muscular lisa vascular La compleja red de vías transmisoras de señales inducida por estas señales externas –ya sean solubles, insolubles, estructurales o mecánicas– convergen en una red de factores de transcripción (TF) que regulan de forma coordinada la expresión génica y actúan como «interruptores principales» del crecimiento y la diferenciación27 (fig. 3-4). La transcripción

de genes de diferenciación o proliferación específicos de la CMLV está regulada por la interacción cooperativa de los TF y sus correguladores, incluidos el SRF,28 la miocardina y los TF relacionados con la miocardina (MRTF-A y -B),29 los factores de transcripción con dominio Ets conocidos como factores complejos ternarios (TCF),30 los factores con dedos de cinc GATA630 y PRISM/PRDM6,31 y los factores de tipo Krüppel (KLF).32,33 EJE DEL FACTOR DE RESPUESTA SÉRICO/MIOCARDINA

El factor de respuesta sérico, un miembro de la secuencia MADS (MCM1, ágamo, deficiente, SRF) de TF ampliamente expresado, es un punto nodal que une las vías transmisoras de señales a una expresión génica diferencial relacionada con el crecimiento o la diferenciación, dependiendo de qué pareja transcripcional se una al SRF.28 El factor de respuesta sérico se autodimeriza y se une con alta afinidad y especificidad a una secuencia de consenso de ácido desoxirribonucleico (ADN) CArG que se encuentra en los promotores de genes citocontráctiles.34 Más de la mitad de los genes «marcadores» de CMLV que definen la firma molecular de la CMLV contienen secuencias CArG.34 Entre estos genes están tres categorías que modulan la dinámica del filamento de actina: 1) estructurales (p. ej., aSMA-actina, SM22a, caldesmona, SMMHC); 2) efectores del recambio de actina (p. ej., cofilina, gelsolina), y 3) reguladores de la dinámica de la actina (proteínas con cuatro dominios y medio LIM [FHL1 y 2], MMP9 y la cinasa de cadena ligera de miosina).35 El propio factor de respuesta sérico es un activador débil de genes dependiente de CArG.30 La activación transcripcional potente dependiente de SRF depende, por tanto, de la regulación a varios niveles: mediante la interacción con diferentes cofactores de transcripción SRF reguladores regulados por la señal o específicos de tejido/correpresores; mediante fosforilación, acetilación y sumoilación posteriores a la traducción, modificaciones que influyen en estas interacciones; y mediante alteraciones epigénicas en la estructura de la cromatina en las que la miocardina sirve de armazón para reclutar enzimas que remodelan la cromatina36 que capacitan a los SRF y sus cofactores para acceder a los genes diana del SRF.8 La asociación de la miocardina a las acetiltransferasas de histonas (HAT), incluida p300, aumenta la transcripción de genes restringidos a la CMLV, mientras que la asociación a las desacetilasas de histonas de clase II (HDAC) suprime la transcripción inducida por la miocardina de los genes marcadores de la CMLV36 (v. fig. 3-4). El factor de respuesta sérico interactúa con cofactores en dos familias principales: la familia TCF de proteínas con dominio Ets (Elk, SAP-1 y Net)37 activada por la vía MAPK, lo que conduce a la unión del SRF al factor temprano inmediato de genes inducibles por el crecimiento como c-fos;28 y la familia miocardina/MRTF-A/MRTF-B35 que promueve la activación de genes marcadores específicos de la CMLV, la mayoría de los cuales codifica proteínas filamentosas que actúan en actividades contráctiles o proteínas que intervienen en las adhesiones entre las células y la matriz.10 Estas vías alternativas proporcionan la «plasticidad» asociada a la modulación fenotípica de la CMLV que va desde las funciones contráctiles para mantener el tono vascular hasta las funciones sintetizadoras o proliferativas en respuesta a la lesión vascular.29 El descubrimiento del coactivador transcripcional de SRF restringido a la célula miocardina, expresado específicamente en la célula cardíaca y la CMLV, resolvió las observaciones paradójicas de que el SRF pueda regular de forma mutuamente exclusiva programas de expresión génica para el crecimiento o la diferenciación.30,34 En la CMLV, la miocardina es un regulador maestro de la expresión de genes marcadores de CML y suficiente para el fenotipo contráctil similar al del músculo liso. La miocardina compite con Elk-1 para la unión directa con el SRF en la CMLV; de este modo, la miocardina y Elk-1 pueden actuar como interruptores transcripcionales binarios que pueden regular los fenotipos de contráctil o sintetizador de la CMLV30 (v. fig. 3-4). Además, la transducción de la miocardina disminuye el gen de la ciclina D1 asociada al ciclo celular, lo que reprime el crecimiento. Por lo tanto, la miocardina es un punto nodal para las características indicativas de la diferenciación de la CML: la expresión del aparato contráctil y la supresión del crecimiento.30 Mientras que la miocardina actúa exclusivamente como coactivador transcripcional,38 otras proteínas actúan regulando la actividad transcripcional de la miocardina. El factor de transcripción relacionado con Hairy 2 y GATA reprimen o potencian la actividad transcripcional que la miocardina induce, dependiendo del contexto celular.30 Además, la activación de los receptores Notch por el ligando endógeno de Jagged1 induce la translocalización del dominio intracelular (ICD) Notch al

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Capítulo 3  Músculo liso vascular

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FIGURA 3-4  Modelo de las funciones opuestas de los factores de transcripción, sus correguladores y enzimas de remodelación de la cromatina en el control del crecimiento o diferenciación de la célula muscular lisa vascular (CMLV). Los estímulos extracelulares que inducen la diferenciación, como el receptor acoplado a la proteína G (GPCR) o la activación de la integrina, que aumenta la miocardina o modula la dinámica de la actina mediada por Rho, respectivamente, estimulan las vías transmisoras de señales que conducen al factor de transcripción factor de respuesta sérico (SRF). El SRF se une a la secuencia CArG de ácido desoxirribonucleico (ADN) que se encuentra en los promotores de muchos genes citocontráctiles e interactúa con la miocardina/MRTF/acetilada de histona p300 para promover la expresión génica del marcador de la CMLV. Las señales del factor de crecimiento a través de la vía de la cinasa regulada por la señal extracelular del mitógeno (MEK)/cinasa regulada por la señal extracelular (ERK) reprime los genes marcadores de la CMLV mediante la fosforilación del factor complejo ternario (TCF) Elk-1 y el aumento de la expresión del KLF4. Fosfo-Elk-1 inhibe la interacción del SRF con la miocardina y el KLF4, que se une a elementos ricos en G/C localizados en elementos reguladores que controlan la expresión de genes contráctiles de la CMLV, recluta la desacetilasa de histona (HDAC) y reduce la unión del SRF a elementos CArG. Ang II, angiotensina II; MRTF, factor de transcripción relacionado con la miocardina; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; RTK, tirosina cinasa de receptor. (Adaptado de Wang D-Z, Olson EN: Control of smooth muscle development by the myocardin family of transcriptional coactivators. Curr Opin Genet Dev 14:558–566, 2004; and Pipes GC, Creemers EE, Olson EN: The myocardin family of transcriptional coactivators: versatile regulators of cell growth, migration, and myogenesis. Genes Dev 20:1545–1556, 2006.)

núcleo donde inhibe la expresión del gen de la CML inducido por la miocardina.29 La estimulación de la angiotensina II, así como la activación de los canales del Ca2+ de tipo L regulados por el voltaje, activa los genes marcadores de la CML al inducir la expresión de miocardina y, en el caso de la Ang II, aumentar la unión del SRF a elementos CArG en las regiones promotoras de genes marcadores de CMLV como el de aSMA.20 La actividad transcripcional del factor de respuesta sérico está también controlada por la dinámica de la actina inducida por Rho que facilita el movimiento del MRTF en o fuera del núcleo29 (v. fig. 3-4). En la mayoría de los tipos celulares, los MRTF forman un complejo estable con la actina G monomérica y permanecen secuestrados en el citoplasma. Los factores de transcripción relacionados con la actina en la CMLV se localizan, sin embargo, en el núcleo donde la unión al SRF en el estado basal promueve la expresión de genes contráctiles y el fenotipo diferenciado. En respuesta a los factores de crecimiento o la lesión vascular, las señales extracelulares transducidas a través de la vía Rho-actina dan lugar a la exportación nuclear del MRTF, la reducción de la expresión de genes contráctiles inducidos por SRF/MRTF y la promoción de la fosforilación ERK1/2 in­ ducida por el mitógeno de los TCF, lo que da lugar al desplazamiento del TCF de los MRTF y a la activación mediada por el SRF/TCF de los genes de respuesta al crecimiento.29 Estas vías diferenciales proporcionan un interruptor con el que los genes diana del SRF se regulan de forma diferente por medio de señales inducidas por el factor de crecimiento para que crezcan (TCF activo, MRTF bloqueado) o señales de Rhoactina para la diferenciación (TCF inactivo, MRTF activo)30 (v. fig. 3-4). PROTEÍNAS CON DEDOS DE CINC

GATA6, un factor de transcripción con dedos de cinc que se expresa en las CMLV, induce la detención del crecimiento al aumentar la expresión

del inhibidor de cinasa general dependiente de la ciclina (CDKI) p21CIP1 e inhibir la entrada en la fase S.30 PRISM es un miembro de proteínas con dedos de cinc restringido al músculo liso que pertenece a la familia PRDM (dominio PR en el músculo liso) y actúa como represor de la trans­ cripción al interactuar con desacetilasas de histona de clase I y metiltransferasas de histona G9a. PRISM induce el fenotipo proliferativo mientras reprime los reguladores de la diferenciación miocardina y GATA6.31 Uno de los reguladores de la transcripción con dedos de cinc más intensamente estudiado en la CMLV es la subfamilia KLF que se une al elemento de control del TGF-b (TCE) en las secuencias reguladoras de los genes diana.32,33,39 Las células del músculo liso vascular expresan cuatro KLF (KLF4, KLF5, KLF13 y KLF15), cada una con funciones biológicas individuales implicadas en la regulación de una gran variedad de procesos en el crecimiento y la diferenciación.32 Los KLF individuales pueden tener funciones opuestas, dependiendo de los patrones de expresión temporal y de desarrollo y de interacciones con otros factores. Por ejemplo, el KLF4 inhibe, mientras que el KLF5 y el KLF13 inducen, la expresión de genes marcadores de CMLV. Los mecanismos que pueden ser responsables de estas funciones opuestas de los factores KLF son las modificaciones posteriores a la traducción, la interacción con cofactores específicos, la expresión diferencial por factores de crecimiento, citocinas y el estado de diferenciación, o la regulación por otro KLF.32 El KLF4 actúa como un represor del crecimiento de las CMLV y un represor de la diferenciación de las CMLV, aunque los datos existentes sobre el efecto de KLF4 sobre la diferenciación CMLV son conflictivos33 (v. fig. 3-4). Como represor del crecimiento, el KLF4 inhibe las señales mitógenas inducidas por el PDGF-BB e induce la expresión del regulador negativo del ciclo celular p53 y su diana génica p21CIP1. Como un represor de la diferenciación, el KLF4 impide que el SRF se una al TCE en los

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Capítulo 3

promotores de los genes marcadores de CMLV, suprime la expresión de la miocardina, inhibe la activación inducida por la miocardina de genes marcadores de CML, reduce la unión del SRF a los elementos CArG en los promotores de los genes contráctiles de la CML33 e induce la hipo­ acetilación de histonas en las regiones CArG de la CML asociadas al silenciamiento génico.40 Por otra parte, hay pruebas de que el KLF4 promueve la diferenciación de la CMLV al activar directamente la transcripción del marcador génico de la CMLV de SM22a y aSMA.33 El KLF4 actúa así como un TF bifuncional o «interruptor molecular» que puede activar y reprimir los genes marcadores de CMLV, dependiendo de la regulación de KLF4.33 Aunque los TF muy homólogos KLF4 y KLF5 comparten un patrón similar de expresión en el desarrollo y en los tejidos, ejercen efectos diferentes, a menudo opuestos, sobre la regulación génica y la proliferación y diferenciación.33 Mientras que KLF4 se asocia a una parada del crecimiento, KLF5 ejerce efectos proproliferativos, en particular en la remodelación vascular en respuesta a la lesión. La expresión del KLF5, abundante en la CMLV fetal pero reducido en el adulto,39 se induce después de la lesión vascular mediante la activación de genes de respuesta temprana inmediata por Ang II y ROS.41 El KLF5 media a su vez la reexpresión de SMemb/NMHC-B, un marcador del fenotipo desdiferenciado, y activa otros genes de respuesta a la lesión cruciales implicados en la remodelación, como PDGF-A/B, Egr-1, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y el VEGFR, lo que presenta al KLF5 como un regulador clave de la respuesta de la CMLV a la lesión.39 En respuestas a la lesión adicionales, el KLF5 aumenta la expresión de la ciclina D1 e inhibe al inhibidor de la ciclina cinasa p21, lo que lleva a la remodelación vascular por un aumento de la proliferación celular.42 Como la regulación del KLF4, la expresión y actividad del KLF5 están reguladas en múltiples niveles, incluidas partes anteriores de las vías transmisoras de señales Ras/ MAPK, PKC y TGF-b; interacciones a continuación con el TF, incluido el receptor para el ácido retinoico a (RARa), NF-kB y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARg); así como modificaciones posteriores a la traducción que pueden aumentar o reducir la actividad del KLF.39 Además, la actividad del KLF5 está regulada en el núcleo por factores de remodelación de la cromatina como SET, una carabina de histona que inhibe la actividad de unión al ADN del KLF5,43 p300 (un coactivador/acetilasa que coactiva la transcripción del KLF5) y HDAC1, que inhibe la unión de KLF5 al ADN.32 Se han identificado dos KLF más en la CMLV: el KLF13 y el KLF15.32 Después de la lesión vascular se induce el KLF13 que activa al promotor del marcador de diferenciación CMLV SM22a, mientras que la expresión del KLF15 se reduce, lo que lleva a que el KLF15 sea un inhibidor de la proliferación de la CMLV y una contrabalanza a los efectos promotores del crecimiento del KLF5 en la respuesta a la lesión vascular.

Regulación postranscripcional de la diversidad de la célula muscular lisa vascular: microARN no codificadores Las vías transmisoras de señales y las vías transcripcionales situadas a continuación en las CMLV están entrelazadas con una multitud de microácidos ribonucleicos (miARN) que actúan como «reóstatos» e «interruptores» en la regulación de la proteína en el desarrollo, la función y la enfermedad.44 Los miARN son pequeños ARN no codificadores (20-25 nucleótidos de longitud) que se asocian al complejo silenciador inducido por el miARN (miRISC) de proteínas reguladoras, incluidas proteínas de la familia Argonauta, proteínas de interacción con Argonauta de la familia GW182, factores de inicio de eucariotas (eIF), complejos ligadores de poliA, enzimas decapitadoras/activadores y desadenilasas, para inducir el silenciamiento postranscripcional de sus genes diana.45 Estos múltiples componentes se ensamblan e interactúan en un proceso en múltiples pasos con componentes de la maquinaria de traducción para inhibir su inicio, marcar los ARNm para la degradación por medio de la desadenilación y secuestrar los objetivos en cuerpos P citoplásmicos.44 Se han propuesto múltiples modelos mecanicistas del silenciamiento génico inducido por el miARN que ofrecen información sobre los mecanismos moleculares de inhibición de la traducción, desadenilación y degradación del ARNm, pero sigue habiendo dudas sobre la cinética y orden de estos acontecimientos de traducción y de si están acoplados o son independientes.45 Un modelo unificador reciente de represión génica regulada por el miARN constituye un intento de reconciliar los datos existentes, a menudo conflictivos. Propone que el reclutamiento de proteínas Argonauta y GW182 asociadas al miARN induce la unión a Gcap 59m7 del ARNm, lo que bloquea el inicio de la traducción, posiblemente por la desadenilación del ARNm. Después de la desadenilación mediada por el miARN, el ARNm se degrada por medio del reclutamiento de proteínas decapitadoras.46 En este modelo, la inhibición del inicio de la traducción está ligada a una degradación rápida posterior del ARNm en un proceso acoplado. Como los miARN (que son en general inhibidores de la expresión génica) pueden ser casi tan importantes como los factores de transcripción en el control de la expresión génica en la patogenia de las enfermedades humanas,47 las informaciones sobre las funciones de esta clase de ARN no codificadores son importantes para evaluar su posible uso como dianas terapéuticas.45 Los miARN muy conservados específicos del tejido cardiovascular miR-143 y miR-145, los miARN más abundantes en la pared vascular,48 son actores clave en la programación del destino de las CMLV a partir de progenitores multipotentes en el desarrollo embrionario y en la reprogramación de la CMLV durante la modulación fenotípica en el adulto44,49 (fig. 3-5). miR-143 y miR-145 tienen secuencias distintas pero se agrupan

FIGURA 3-5  Modelo de la regulación de los fenotipos de la célula muscular lisa vascular (CMLV) por los microácidos ribonucleicos específicos cardiovasculares (microARN) miR-143 y miR-145. Estos miARN actúan como nodos de señales para modular la transcripción dependiente del factor de respuesta sérico (SRF) mediante la regulación de coactivadores y correpresores para controlar la proliferación o diferenciación de la CMLV. miR-145 reduce la proliferación al reprimir KLF4 y promueve la diferenciación al estimular la miocardina; miR-143 reduce la proliferación al reprimir Elk-1. miR-143/145 también controla la remodelación de la actina y el citoesqueleto al reprimir KLF4/5 y los reguladores de la dinámica de la actina, incluida la actividad de MTRF/SRF. (Adaptado de Liu N, Olson EN: MicroRNA regulatory networks in cardiovascular development. Dev Cell 18:510–525, 2010; Cordes KR, Sheehy NT, White MP, et al: MiR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity. Nature 460:705–710, 2009; and Xin M, Small EM, Sutherland LB, et al. MicroRNAs miR-143 and miR-145 modulate cytoskeletal dynamics and responsiveness of smooth muscle cells to injury. Genes Dev 23:2166–2178, 2009.)

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Regulación posterior a la traducción de la diversidad de la célula muscular lisa vascular: epigenética El «panorama epigénico» controla la expresión génica con modifica­ ciones químicas que marcan regiones de cromosomas por metilación de secuencias CpG promotoras en el propio ADN o por modificación covalente de proteínas de las histonas que almacenan el ADN mediante la adición posterior a la traducción de grupos metilo, acetilo, fosforilo, ubicuitilo o sumoílo, lo que conduce a la expresión o represión de la transcripción.55 En las CMLV existen múltiples niveles de control epigénico de la expresión de genes que llevan a programas de diferenciación o desdiferenciación en las células sanas y a la alteración de la regulación de la expresión génica en la enfermedad vascular. En estos cambios epigénicos en la CMLV intervienen la metilación del ADN y las histonas así como la acetilación/desacetilación de las histonas. La metilación de las histonas, catalizada por las metiltransferasas de las histonas (HMT), da lugar a una marca epigénica ceñida y estable entre las histonas metiladas y la cromatina que puede pasar a las células hijas, lo que proporciona una «memoria epigénica» que define el linaje y la identidad celular mediante el control del acceso del SRF a genes marcadores específicos de la CMLV.55 La acetilación está controlada por las HAT, que promueven la transcripción de los genes mediante la desestabilización de la estructura de la cromatina a una conformación «abierta» y activa, y las HDAC, que promueven la condensación de la cromatina en una conformación «cerrada» que no transcribe con un acceso restringido al ADN. La acetilación y desacetilación de las histonas sirve así para regular la transcripción de una forma rápida y de «encendido/apagado» en respuesta a cambios ambientales dinámicos y liga el genoma celular con señales extrínsecas nuevas.55

En las CMLV, la unión del SRF a secuencias CArG en los promotores de los genes marcadores de CML para promover el fenotipo diferenciado de CMLV depende de alteraciones de la estructura de la cromatina, incluidas la metilación y acetilación de las histonas. En un modelo de regulación epigénica del fenotipo de la CMLV,56 la unión del SRF a secuencias CArG en los promotores de genes marcadores de CMLV está bloqueada por condiciones como la exposición al PDGF-BB o la lesión vascular. Tales condiciones promueven la supresión de la miocardina inducida por el KLF4 así como el reclutamiento inducido por el KLF4 de las HDAC, lo que da lugar a una cromatina desacetilada «cerrada» y la represión de la transcripción de los genes marcadores de la CMLV. La metilación de las histonas, por el contrario, no se ve afectada por el PDGF-BB y puede servir de «memoria» permanente por la identidad de las CMLV durante la represión de la transcripción dependiente del SRF y puede, una vez se terminan las señales represivas, reactivar el programa de diferenciación al reclutar complejos miocardina/SRF o HAT en los genes marcadores de la CMLV para la reexpresión. Sin la activación del KLF4, el SRF/miocardina puede unirse a la cromatina «abierta» acetilada inducida por HAT en las secuencias CArG mediante activación de la transcripción de los genes marcadores de la CMLV, lo que promueve la diferenciación de las CMLV. Además, la miocardina induce la acetilación de las histonas en la vecindad de los promotores ligadores del SRF en los genes marcadores de la CMLV mediante la asociación a p300, un coactivador ubicuo de la transcripción con su propia actividad HAT intrínseca, lo que lleva a una activación sinérgica de la expresión de los genes marcadores de la CMLV. Este programa promiógeno es antagonizado y reprimido por la unión de la miocardina a las HDAC de clase II, que inhiben con fuerza la expresión de los genes marcadores de aSMA, SM22a, SMMLCK y SMMHC. Estas acciones opuestas de los HAT y HDAC sobre la función del SRF/miocardina sirven para activar o reprimir, respectivamente, la diferenciación de las CMLV y también regulan la transcripción de una forma rápida y reversible en respuesta a los cambios dinámicos en el ambiente.55 Los mediadores de la transcripción desempeñan a menudo funciones en las vías de transducción de la señal clásicas y en la programación epigénica.57 Las proteínas Smad, por ejemplo, transmiten señales de TGF-b desde la membrana al núcleo para mediar la transcripción génica y la diferenciación de las CMLV. El equilibrio entre el reclutamiento inducido por Smad de correpresores o coactivadores en los genes de respuesta al TGF-b se asocia a la activación de la HDAC o HAT (p300), que después altera la acetilación de la histona. El factor de crecimiento transformador b induce la hiperacetilación de las histonas en el gen marcador de la CMLV promotor de SM22 por medio del reclutamiento de HAT, Smad3, SRF y miocardina, lo que demuestra el papel de las HAT y HDAC en la activación mediante el TGF-b de la diferenciación de las CMLV.58 Un ejemplo propuesto de memoria metabólica almacenada en el código de la histona de la CMLV se encuentra en la alteración en la regulación de la metilación de la histona H3, un marcador epigénico asociado habitualmente a una represión transcripcional en la diabetes de tipo 2.59 En las CMLV derivadas de los ratones diabéticos de tipo 2 db/db, las concentraciones de H3K9me3 (trimetilación lisina-9 H3), así como de su HMT, están reducidas en los promotores de los genes inflamatorios. Esta pérdida de marcadores de histona represores, que llevan a un aumento en la expresión de genes inflamatorios, se mantiene en las CMLV de los ratones db/db cultivados en el laboratorio, lo que indica la persistencia de memoria metabólica. Estos resultados indican que la alteración de la regulación en el código de la histona en las CMLV es un posible mecanismo de aumento y mantenimiento de la respuesta inflamatoria en los pacientes diabéticos que continúan mostrando «memoria metabólica» y complicaciones vasculares después de la normalización de la glucosa.60

Influencia de las interacciones entre las células y entre las células y la matriz Muchas funciones diferentes de las CMLV están influidas por receptores de adhesión entre las células y entre las células y la matriz que se alteran durante la modulación fenotípica y durante la respuesta a la lesión o la enfermedad. Los receptores de adhesión intercelular son las cadherinas y las conexinas de las uniones intercelulares comunicantes; las interacciones entre las células y la matriz dependen de combinaciones de integrinas, sindecanos y a-distroglucano.11

Capítulo 3  Músculo liso vascular

y transcriben como una unidad bicistrónica. En sentido 59 en la secuencia genómica de miR-143/145 hay una zona CArG conservada que se une al SRF, lo que indica el control por el SRF y la miocardina.49,50 Estos miARN cooperan entre sí para modular las acciones del SRF al dirigirse hacia una red de factores de transcripción/coactivadores/correpresores. Esta red incluye la represión inducida por miR-145 del KLF4, un activador de la proliferación y represor de la miocardina; la represión inducida por miR-143 de Elk-1, un competidor de la miocardina y un activador de la proliferación; y, al contrario que el papel inhibidor usual del miARN, la estimulación inducida por miR-145 de la miocardina, un activador de la diferenciación. De este modo, miR-145 es necesario y suficiente para la diferenciación de la CMLV y el grupo miR-143/miR-145 actúa como un nodo integrador de señales que promueve la diferenciación mientras reprime la proliferación.49 Aunque los ratones con eliminaciones génicas por miR-143/145 no muestran anomalías obvias en la primera parte del desarrollo, la CMLV en el adulto exhibe diferencias estructurales y fenotípicas en la remodelación vascular inducida por la lesión o el estrés. El análisis ultraestructural de las arterias de ratones con miR-143/145 anulado muestra una reducción del número de CMLV mediales con un aspecto contráctil y un aumento de CMLV sintetizadoras.51 Estos resultados indican que miR-143 y miR-145 modulan la estructura del citoesqueleto, la dinámica de la actina y la modulación hasta un fenotipo desdiferenciado50 (v. fig. 3-5). Y lo que es importante, los ratones con miR-143/145 anulado y aumento de CMLV sintetizadoras presentan lesiones espontáneas en la neoíntima en la arteria femoral sin hiperlipidemia ni inflamación, lo que apoya la participación clave de las CMLV con un fenotipo alterado en la patogenia de la formación de la lesión.51 Mientras que miR-143 y miR-145 desempeñan funciones clave en el fenotipo contráctil de las CMLV y la respuesta a la lesión,52 miR-221 y miR-222 son moduladores de la proliferación de las CMLV, aunque en gran medida mediante su influencia en vías transmisoras de señales relacionadas con el crecimiento en lugar de en el control del fenotipo de la CMLV. miR-221 y miR-222, codificados por un grupo de genes situado en el cromosoma X, están aumentados en las CMLV de las lesiones de la neoíntima y en CMLV cultivadas en proliferación estimuladas con el PDGF-BB.53 Los estudios muestran que dos CDKI, p27KIP1 y p57KIP2, tienen zonas de unión a miR-221 y miR-222 y son dianas génicas para miR-221 y miR-222 en la arteria carótida de la rata in vivo.53 De este modo, miR-221 y miR-222 son proproliferativos porque reprimen dos CDKI, p27 KIP1 y p57KIP2. Además, el PDGF, a través de la inducción de miR-221, inhibe la diferenciación de la CMLV a través de la inhibición inducida por c-kit de la miocardina.54

32 Moléculas de adhesión intercelular: cadherinas y conexinas de las uniones comunicantes intercelulares

Capítulo 3

Tras el recubrimiento con CMLV de la capa de CE de los vasos nacientes, la estabilización vascular, también conocida como maduración,61 está regulada por el receptor para el 1-fosfato de esfingosina (S1P) S1P1, un GPCR de la CE. El S1P1 activa la molécula de adhesión intercelular cadherina N en la CE e induce la formación de uniones directas basadas en la cadherina N entre la CE y la CMLV necesarias para la estabilización vascular.61 Para poder mantener la quiescencia de la CMLV dentro de la pared vascular, las uniones adherentes intercelulares mediadas por las cadherinas entre las CMLV inhiben su proliferación, posiblemente por la inhibición de la actividad transcripcional de la b-catenina, un componente de la vía transmisora de señales Wnt, que interactúa con el dominio intracelular de las cadherinas.62 La inhibición de la b-catenina o la estabilización de las uniones de la cadherina en las CMLV puede ser útil para tratar la enfermedad o lesión vascular. Otro tipo de unión intercelular directa entre las células de la vasculatura es el de las uniones intercelulares comunicantes.63 Las uniones comunicantes, formadas por proteínas conexinas entre las CE y las CMLV y entre las CMLV, son canales intercelulares que permiten el movimiento de metabolitos, pequeñas moléculas transmisoras de señales e iones entre las células.63-65 De las cuatro proteínas conexinas expresadas en la CMLV (Cx37, Cx40, Cx43 y Cx45), Cx45 se encuentra exclusivamente en la CMLV, mientras que Cx43 es la más destacada y es esencial para la coordinación de la proliferación y la migración.63 Las uniones intercelulares comunicantes homotípicas entre CMLV coordinan cambios en el potencial de membrana y el Ca2+ intracelular y los contactos heterotípicos entre las CE y las CMLV en la unión mioendotelial controlan el tono vascular mediante una hiperpolarización de la CMLV mediada por la CE. Es notable que la expresión y/o actividad de las conexinas vasculares se altere en enfermedades vasculares como la hipertensión arterial, la ateroesclerosis o la reestenosis64 y en la diabetes.63

Moléculas de adhesión entre células y matriz: integrinas y sindecanos INTEGRINAS

Los receptores transmembranarios integrinas están compuestos de subunidades a y b, cada combinación con su propia especificidad de unión al ligando y propiedades transmisoras de señales. Las integrinas unen la MEC al citoesqueleto de actina dentro de la CMLV. La subunidad b1 es la principal subunidad b en la CMLV in vivo y en el laboratorio; las principales subunidades a expresadas en la CMLV in vivo son a1, a3 y a5.11 La integrina a1b1 participa en la remodelación del colágeno después de la lesión y la integrina a5b1 se une a la fibronectina (FN) y efectúa la polimerización de la FN. La activación de diferentes integrinas de la CMLV da lugar a la expresión de programas fenotípicos diferentes. La expresión de b-1 contribuye al mantenimiento del fenotipo contráctil de la CMLV, mientras que las integrinas a2b1, a5b1, a7b1 y avb3 participan en la migración de la CML indicativa del fenotipo sintetizador.11 La formación de neoíntima tras la lesión vascular se reduce bloqueando avb3, pero la apoptosis en el vaso dañado aumenta, lo que podría favorecer la rotura de la placa. Además, se evita la formación de la neoíntima y el fenotipo contráctil de CMLV se mantiene uniendo las integrinas a7b1 a la COMP (proteína de matriz oligomérica del cartílago), una proteína macromolecular de la MEC.66 CORRECEPTOR SINDECANO

Los sindecanos son miembros de una familia de proteoglucanos transmembranarios de sulfato de heparano (HSPG) que constan de una proteína central unida de forma covalente (GAG).67,68 Los sindecanos actúan como correceptores con receptores para factores de crecimiento o moléculas de adhesión y funcionan «ajustando» la transferencia de la señal extracelular a través de la superficie celular hasta el citoesqueleto y los mediadores citoplásmicos con el fin de activar varias cascadas transmisoras de señales intracelulares. Los cuatro sindecanos se expresan en la arteria y los sindecanos de las CMLV se unen a proteínas de la MEC, moléculas de adhesión celular, factores de crecimiento ligadores de heparina como el factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) y EGF, lipoproteínas, lipasas de lipoproteínas y componentes de la cascada de la coagulación sanguínea.11 El sindecano 1 inhibe el

crecimiento de la CMLV en respuesta al PDGF-BB y al FGF2 después de la lesión vascular.69 Al sindecano 4 se le ha implicado en la migración y proliferación de la CMLV inducida por la trombina mediante su actuación como mediador para las señales del bFGF y como cofactor para el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 1 (FGFR-1), lo que indica que el sindecano 4 es un gen de respuesta temprana después de la lesión, mientras que el sindecano 1 es activo durante las fases proliferativa y migratoria.68 COMPONENTES INSOLUBLES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Una de las funciones más importantes de la CMLV es secretar, organizar y mantener una arquitectura compleja de la MEC, un «citoesqueleto extendido» que varía en función de las fuerzas biomecánicas de los diferentes lechos vasculares. Las arterias elásticas grandes (p. ej., aorta torácica, carótida, arterias renales) se caracterizan por múltiples láminas elásticas concéntricas que distribuyen el estrés pulsátil generado por el corazón de forma homogénea a través de la pared vascular. Las arterias musculares más pequeñas que experimentan menos presión (p. ej., coronarias, cerebrales, mesentéricas) contienen solo dos láminas elásticas. La elaboración de la MEC sintetizada y organizada por la CMLV se considera una parte importante del fenotipo «diferenciado»70 porque los componentes de la MEC influyen en las mismas vías reguladas por los factores de crecimiento y diferenciación (v. fig. 3-3). Los cambios adquiridos por la CMLV durante la adquisición de las propiedades contráctiles los mantiene la MEC en una «reciprocidad dinámica» entre la matriz y la expresión génica. Además de proporcionar un soporte elástico estructural a los vasos extensibles, la MEC regula la expresión génica mediante la unión de receptores para la matriz situados en la superficie celular y por medio de su acción como reservorio para factores de crecimiento como el PDGF y el FGF que regulan la función celular.71 Los componentes de la matriz extracelular se clasifican en moléculas formadoras de fibras (ciertos colágenos y la elastina), moléculas no formadoras de fibra o interfibrilares (proteoglucanos y glucoproteínas) y proteínas matricelulares (trombospondina 1 y 2, proteína secretada ácida y rica en cisteína [SPARC/osteonectina], tenascina C y osteopontina) que modulan las interacciones entre las células y la matriz y la reparación tisular.72 Puede encontrarse una lista de moléculas de la MEC y enfermedades resultado de las alteraciones de la MEC en una revisión reciente72 (v. también capítulo 4). MEMBRANA BASAL

Las células musculares lisas vasculares en el vaso intacto están rodeados por una membrana basal compuesta básicamente de colágeno de tipo IV y laminina.11 Las lamininas son glucoproteínas modulares de la membrana basal que interactúan con las células y la MEC e influyen en la proliferación, migración y diferenciación.70 Pruebas obtenidas de CMLV cultivadas indican que la laminina induce la expresión de proteínas contráctiles y modera la respuesta proliferativa a mitógenos tales como el PDGF por medio de un mecanismo en el que participa el receptor para la laminina a7b1, que se une la membrana basal al aparato contráctil de la CMLV.3 FIBRONECTINA

La fibronectina está presente en los tejidos en desarrollo antes que el colágeno y hay pruebas de que la FN tiene una función organizativa en el ensamblaje de la MEC como «maestro de orquesta» para el ensamblaje, organización y estabilidad de la matriz.73,74 La unión de la fibronectina a a5b1 induce el agrupamiento de la FN unida a la integrina, lo que da lugar a la activación de la polimerización de la actina, interacciones entre la actina y la miosina y el envío de señales a través de cascadas de cinasas. De este modo, la FN modula a la CMLV hacia el fenotipo sintetizador.12 COLÁGENOS

La modulación fenotípica diferencial de la CMLV en respuesta a diferentes formas de colágeno o a diferentes isotipos de colágeno ilustra la importancia de los estímulos procedentes del ambiente físico y químico de la MEC que regulan la fisiología de la CMLV en estados normales y morbosos.75 Las células cultivadas en colágeno de tipo 1 fibrilar frente a monomérico exhiben perfiles de expresión génica muy diferentes, respuestas a factores de crecimiento como el PDGF-BB y propiedades migratorias.12 El colágeno fibrilar de tipo 1 promueve el

33

ELASTINAS Y PROTEÍNAS ASOCIADAS A LA ELASTINA

Las fibras elásticas están compuestas de tropoelastina, fibrilina 1 y fibrilina 2 y se ensamblan y depositan de una forma estrechamente regulada y jerárquica.77,78 Proporcionan no solo propiedades elastoméricas únicas a la pared vascular sino que también influyen en los fenotipos de las CMLV, directamente por medio de la adhesión e indirectamente por medio de señales originadas en el TGF-b,77 para regular la migración, la supervivencia y la diferenciación.78 La elastina mantiene el fenotipo contráctil quiescente de la CMLV al regular de forma específica la polimerización y organización de la actina por medio de una vía de transducción de señales en la que participan Rho GTPasas y sus proteínas efectoras.79 La lesión mecánica o la inflamación que dan lugar a la destrucción focal de la elastina insoluble en péptidos solubles derivados de la elastina induce la desdiferenciación y migración de las CMLV. Los péptidos derivados de la elastina pueden activar ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas, lo que lleva a la progresión del ciclo celular y la proliferación que se encuentran en la formación de neoíntima. FIBRILINAS

Las fibrilinas son glucoproteínas grandes ricas en cisteína que sirven para dos funciones: 1) proporcionar estabilidad y elasticidad a los tejidos, y 2) secuestrar complejos TGF-b y BMP en la MEC para limitar su biodisponibilidad, lo que proporciona señales de factores de crecimiento espaciales y temporales durante la remodelación o la reparación.80,81 Las mutaciones en el gen de la fibrilina 1 se encuentran en el síndrome de Marfan, una enfermedad hereditaria asociada a una desorganización de las fibras elásticas en la aorta defectuosa y un exceso de señales del TGF-b.78

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FIBULINAS

Las fibulinas son proteínas elásticas asociadas a las fibras.78 Las células del músculo liso vascular de los ratones con el gen de la fibulina 5 anulado exhiben un aumento de la proliferación y de la migración, lo que indica el papel inhibidor de la fibulina 5 en la respuesta de las CMLV a los estímulos de mitógenos.82 La eliminación en la CMLV del gen de la fibulina 4 da lugar a la formación de un gran aneurisma exclusivamente en la aorta ascendente y a una reducción de proteínas contráctiles específicas de la CML y de factores de transcripción para la diferenciación de la CML. De este modo, la fibulina 4 podría servir a una función dual en la formación de fibras elásticas y en la diferenciación de la CML y, por lo tanto, podría proteger a la pared aórtica frente a la formación de aneurismas in vivo y también mantener el ambiente de la MEC para la diferenciación de la CMLV. Los ratones con una anulación génica doble de la fibulina 2 y la fibulina 5 tienen vasos que exhiben una lámina elástica interna desorganizada y una incapacidad para remodelar después de una lesión inducida por la ligadura de la arteria carótida,83 que no se observó en los ratones en los que se anularon solo los genes de la fibulina 2 o de la fibulina 5. Estos datos hacen pensar que las fibulinas 2 y 5 actúan en cooperación para formar las láminas elásticas internas y proteger la integridad vascular. EMILIN

Las EMILIN (proteínas localizadas en la interfase entre la elastina y la microfibrilla) actúan como un regulador extracelular negativo de las señales del TGF.84 Los ratones con el gen de EMILIN anulado (Emilin1[-/-]) exhiben una inhibición de la proliferación celular, unos vasos sanguíneos más pequeños, una alteración de las fibras elásticas85 y un aumento de la resistencia periférica, lo que provoca hipertensión.84 Estos datos indican la participación de las EMILIN en la elastogenia, el mantenimiento de la forma de las CMLV y, lo que es importante, el control de la presión arterial.

GLUCOSAMINOGLUCANOS, PROTEOGLUCANOS Y PROTEÍNAS MATRICELULARES

Los glucosaminoglucanos en la MEC vascular, incluidos la heparina y el compuesto relacionado sulfato de heparano, inhiben la migración y proliferación de las CMLV. La heparina induce además la expresión de marcadores contráctiles para el mantenimiento del fenotipo diferenciado.3 Las proteínas que portan cadenas GAG, de proteoglucanos,86 que incluyen el HSPG transmembranario sindecano y el HSPG membranario perlecano, interactúan con la FN en el ensamblaje de la matriz.74 Diferentes proteoglucanos pueden tener efectos opuestos sobre las CMLV: el HSPG perlecano inhibe la proliferación de las CMLV y el engrosamiento de la íntima al secuestrar FGF-2,12,69 mientras que el versicano, un proteoglucano sulfato de condroitina, promueve la proliferación de la CMLV.87 Las sustancias vasoactivas que actúan a través de los GPCR como la endotelina 1 y la Ang II estimulan el alargamiento de las cadenas de GAG en las proteínas del núcleo del proteoglucano.88 Estas cadenas alargadas de GAG se unen más a la lipoproteína de densidad baja (LDL), lo que proporciona un mecanismo para la retención de lípido aterógeno en la pared vascular. Finalmente, se cree que las proteínas matricelulares (p. ej., trombospondinas, tenascinas, SPARC) son «proteínas antiadherentes» con efectos sobre la migración y adhesión de las CMLV.70 La CCN (proteína rica en cisteína, Cyr 61/CCN1) es una familia de proteínas matricelulares secretadas que median las respuestas celulares a estímulos ambientales por medio de la interacción con diversas proteínas de la superficie celular y receptores de adhesión como los receptores Notch y las integrinas.89 La CCN1, que aumenta en las CMLV de las arterias dañadas, estimula la proliferación de las CMLV a través de interacciones entre CCN1/integrina a6b1.90 La anulación del gen de la CCN1 en los modelos de lesión suprime la hiperplasia de la neoíntima. Por el contrario, la proteína CCN3 inhibe la proliferación de la CMLV de una forma independiente del TGF-b al incrementar el CDKI p21, en parte por las señales producidas por Notch, lo que suprime el engrosamiento de la neoíntima. 91 Estas funciones contrapuestas de las señales proproliferativas de CCN1/integrina a6b1 y de las señales antiproliferativas de CCN3/Notch en la CMLV ofrecen estrategias terapéuticas para reducir la hiperplasia de la neoíntima.91 METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ E INHIBIDORES TISULARES DE LAS METALOPROTEINASAS

Las metaloproteinasas de la matriz son enzimas que contienen cinc que, junto a las proteasas extracelulares presentes en el sistema de desactivación del plasminógeno, inducen la remodelación de las interacciones entre la CMLV y la matriz y entre las CMLV92-94 y la liberación de factores de crecimiento unidos a la ECM, citocinas y fragmentos proteolisados de MEC, o «matricinas», con propiedades de citocina en la MEC. Los miembros de la familia MMP que se encuentran en los tejidos vasculares95 son las colagenasas intersticiales, las gelatinasas de la membrana basal, las estromelisinas, las matrilisinas y las MMP de tipo membrana (MT) y la metaloelastasa (v. capítulo 4). En la pared vascular, la producción de pro-MMP-2, MMP-14 y TIMP-1 y 2 es constitutiva,96 mientras que otras MMP pueden inducirse con citocinas inflamatorias (interleucina [IL] 1 y 4 y factor de necrosis tumoral [TNF]-a), cambios hemodinámicos, lesiones vasculares y las ROS.93 Además, las MMP pueden actuar de forma sinérgica con factores de crecimiento como el PDGF y el FGF-2. La metaloproteinasa de la matriz induce la remodelación de los componentes laminina de la membrana basal, polimeriza el colágeno de tipo IV y las HSPG promueven un fenotipo migratorio de CMLV. Además, la escisión y desprendimiento de sustratos que no pertenecen a la matriz por las MMP (en particular, cadherinas de la unión adherente) actúan eliminado las constricciones físicas al movimiento celular.93 Además, la remodelación de la MEC posibilita la producción de señales de integrina desde la superficie celular a las adhesiones focales, lo que modula los componentes del ciclo celular ciclina D1 y CDKI p21/p27.96 En la remodelación vascular, las actividades de las MMP están muy estrechamente reguladas a varios niveles: nivel transcripcional, activación de proformas, interacción con componentes específicos de la MEC e inhibición por TIMP. La modulación de la actividad de las MMP es evidente en la migración de la CMLV en la formación de la neoíntima tras la lesión, la desestabilización de la placa en la ateroesclerosis, la formación de aneurismas, la hipertensión y la reestenosis coronaria.95 En la ateroesclerosis, las MMP pueden promover la inestabilidad de la placa, como en las placas avanzadas de los modelos de

Capítulo 3  Músculo liso vascular

fenotipo contráctil, mientras que el colágeno de tipo 1 monomérico, que se encuentra en la matriz degradada de las lesiones vasculares («matriz ateroesclerótica»), activa la proliferación,76 reduce la expresión génica contráctil y promueve un fenotipo inflamatorio en la CMLV con una mayor expresión de VCAM-1.75 Las CMLV también exhiben diferentes perfiles fenotípicos dependiendo del contacto con diferentes isotipos de colágeno: el colágeno de tipo IV, un componente de la membrana basal que rodea a la CMLV (matriz «protectora»), promueve la expresión de proteínas contráctiles al regular la expresión de la miocardina coactivadora del SRF y mediar el reclutamiento del SRF en las secuencias CArG en los promotores de aSMA y SMMHC.75

34 hipercolesterolemia, o estabilizar las placas al aumentar la migración y proliferación de las CMLV. El aumento de las MMP en las CMLV puede contribuir a la formación de aneurismas.3 EFECTOS MECÁNICOS

Capítulo 3

Los datos sobre la modulación fenotípica de las CMLV por el ambiente mecánico indican que la tensión mecánica cíclica continua actuando directamente sobre las CMLV aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina, posiblemente por una liberación paracrina de TGF-b1, lo que da lugar a un aumento de la remodelación de la MEC indicativa de un fenotipo sintetizador de la CMLV.12 Por el contrario, algunos estudios han demostrado que la tensión mecánica también puede estimular la expresión de genes contráctiles.3 Aunque se inducen las vías transmisoras de señales MAPK tras el inicio de la tensión cíclica, no están claros los mecanismos de esta inducción. Se ha propuesto la participación de la activación de los canales iónicos y de las tirosina cinasas y la liberación paracrina de mediadores solubles como la Ang II, el PDGF y el IGF.3 Las señales mecánicas intervienen en el estímulo de la progresión del ciclo celular. La polimerización y organización de los filamentos de actina por la unión de la integrina a su ligando genera fuerzas tensionales mecánicas intracelulares que promueven la progresión del ciclo celular.97 Además, la «rigidez» o distensibilidad de la MEC pueden dirigir las funciones celulares a través de vías transmisoras de señales dependientes de integrinas en las que intervienen FAK, el mediador canónico de las señales de las integrinas, la GTPasa de la familia Rho Rac y la ciclina D1.98

Funciones de la célula muscular lisa vascular específicas del fenotipo Contracción La principal función de la CMLV diferenciada es mantener el tono vascular. Este es un proceso activo que exige un gasto significativo de

energía, en especial en las arteriolas de resistencia. Varias hormonas y péptidos regulan la contracción de la CMLV, incluidas las catecolaminas, la Ang II y la endotelina 1. Las contracciones pueden ser fásicas, durar solo unos minutos o tónicas, dependiendo del estímulo. En casi todos los casos, el estímulo de las CMLV con sustancias contráctiles da lugar a la activación de un GPCR específico (fig. 3-6). La respuesta inmediata es la activación de la PLC, que escinde el fosfolípido de membrana 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para liberar 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3, a su vez, se une a su receptor (un canal) en el retículo sarcoplásmico (RS), lo que crea una conformación abierta y pasa el Ca2+ al citoplasma. Simultáneamente, la activación del receptor despolariza la membrana plasmática al alterar la actividad de bombas como la sodio/potasio-trifosfato de adenina (Na+/K+-ATPasa) y canales como los canales del K+ sensibles al Ca2+ y los canales TRP.99 La despolarización de la membrana conduce a la activación de canales del Ca2+ de tipo L regulados por el voltaje, la entrada de calcio y una elevación más mantenida pero menos intensa del calcio citosólico. Además, la entrada de Ca2+ a través de estos canales activa los receptores para rianodina en el RS, lo que aumenta más la liberación de Ca2+ al citosol. El calcio citoplásmico elevado se une a la calmodulina (CaM) en una relación de cuatro iones de calcio por una molécula de CaM. La calmodulina sufre entonces un cambio conformacional y se une y activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK), la enzima responsable de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina reguladora de 20 kD (LC20) en la serina 19. La LC20 activada facilita la actividad del trifosfato de adenosina de miosina mediada por la actina (ATPasa) y la interacción cíclica de la miosina y la actina,100 lo que lleva a la contracción. La contracción se mantiene incluso cuando el calcio disminuye, lo que indica que la LC20 se sensibiliza al calcio, probablemente por la inhibición de la miosina fosfatasa (v. más adelante).101

FIGURA 3-6  Modelo de la cascada de la contracción en la célula muscular lisa vascular (CMLV). La unión de los agonistas contráctiles a receptores acoplados a la proteína G (GPCR) activa la fosfolipasa C (PLC) y después la hidrólisis mediada por PLC del 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para liberar 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), lo que conduce a la mayor movilización del Ca2+. El Ca2+ se combina con la calmodulina (CaM) y activa la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC) inducida por la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK), que, junto a la actina, inicia la contracción. Además, la activación por el factor de intercambio del nucleótido guanina (GEF) de Rho lleva al estímulo de la Rho cinasa y a la inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP), lo que fomenta la contracción. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; GTP, trifosfato de guanosina. (Adaptado de Griendling K, Harrison D, Alexander R: Bio­ logy of the vessel wall. In Fuster V, Walsh R, O’Rourke R, Poole-Wilson P, editors. Hurst's the heart. 12th ed. New York, 2008, McGrawHill, pp 135–154.)

Otros factores relajantes secretados por las células endoteliales son el peróxido de hidrógeno, las prostaglandinas y los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). Además, se ha demostrado que los adipocitos adventiciales perivasculares (AAP) secretan factores que influyen en la contractilidad.111 Estas citocinas, conocidas en conjunto como adipocinas, son vasoactivas y pro- y antiinflamatorias y son las citocinas TNF-a e IL-6, quimiocinas (IL-8 y proteína quimiotáctica del monocito [MCP-1]) y hormonas (leptina, resistina y adiponectina).111,112

Proliferación La proliferación de la célula muscular lisa vascular es importante en el desarrollo vascular temprano y en los mecanismos de reparación en respuesta a la lesión. Sin embargo, la proliferación excesiva de la CMLV contribuye a la enfermedad, no solo en las enfermedades vasculares proliferativas como la ateroesclerosis sino también, irónicamente, como consecuencia de las intervenciones usadas para tratar estas enfermedades ateroescleróticas oclusivas y sus complicaciones, como la reestenosis tras la angioplastia, el fracaso del injerto de derivación venoso y el fallo del trasplante.113 La proliferación de la célula muscular lisa vascular puede regularse mediante una miríada de factores solubles e insolubles que activan varias vías transmisoras de señales intracelulares como la MAPK o la de cinasas Jano/transductores de la señal, la fosforilación de la tirosina y las proteínas activadas por mitógeno.114,115 Independientemente del primer estímulo proliferativo, estas vías transmisoras de señales convergen finalmente en el ciclo celular116 (fig. 3-7). Las cuatro fases diferentes del ciclo celular son: 1) Gap 1 (G1) en el que se ensamblan factores necesarios para la replicación del ADN; 2) replicación del ADN o fase S; 3) Gap 2 (G2) en la preparación para la mitosis, y 4) mitosis o fase M. Hay puntos de restricción en el ciclo celular en las transiciones entre G1/S y G2/M. La progresión a través de las fases del ciclo celular está regulada por cinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus subunidades de ciclina reguladoras. Las ciclinas D/E y CDK2, 4 y 5 controlan G1, la ciclina A y CDK2 controlan la fase S junto al cofactor de la ADN-polimerasa PCNA y las ciclinas A/B y CDK1 controlan la fase M. Las cinasas dependientes de la ciclina como p27KIP1 y p21CIP1 se unen a los complejos ciclina-CDK y los activan (v. fig. 3-7). Las actividades de estas enzimas dependen del estado de fosforilación de las CDK, de los grados de expresión de las ciclinas y de la translocalización nuclear de los complejos ciclinaCDK. Una proteína reguladora es la survivina, que interactúa de forma competitiva con el complejo CDK4/p16INK4a para formar un complejo CDK4/survivina, lo que induce la activación de CDK2/ciclina E y la entrada en la fase S y la progresión del ciclo celular.117 Los factores de transcripción que transactivan las CDK y las CDKI también median la progresión del ciclo celular. Se sabe que p53, GAX y GATA-6 inducen la expresión de p21CIP1, lo que lleva a la parada en la fase G1 y los factores de transcripción E2F controlan la transición G1/S regulada por la proteína del retinoblastoma Rb, el producto del gen supresor de tumores rb. Rb ejerce una acción inhibidora sobre el ciclo celular al unirse a los factores de transcripción E2F, lo que les hace ineficaces como factores de transcripción. Cuando las CDK fosforilan el complejo Rb/E2F al principio de G1, el complejo se disocia, dejando E2F disponible para activar los genes necesarios para la síntesis de ADN en la fase S.116 Merece la pena señalar que el inhibidor de HDAC tricostatina A bloquea la proliferación mediante la inducción del inhibidor del ciclo celular p21CIP1 y la supresión de la fosforilación de la proteína Rb, lo que conduce a la parada consiguiente del ciclo celular en la fase G1/S.117 Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, es necesaria la actividad de la telomerasa para la proliferación de la CMLV. Los telómeros son secuencias repetidas TTAGGG de ADN no codificador situadas en los extremos de los cromosomas que cubren y estabilizan frente a la degradación, la recombinación o la fusión.118 Asociados al ADN telomérico hay complejos proteínicos, incluida la telomerasa, que sintetizan nuevo ADN telomérico en las células con un elevado potencial proliferativo. La telomerasa consta de un componente de ARN y dos componentes proteínicos, uno de los cuales es la telomerasa transcriptasa inversa (TERT), el componente catalítico y factor limitante para la activación de la telomerasa. Cuando la expresión de la telomerasa es baja, el desgaste del telómero con cada ciclo mitótico da lugar a un acortamiento e inestabilidad del cromosoma, una senescencia replicativa y una detención del crecimiento. En la CMLV, la fosforilación de la TERT después de la traducción está ligada a la activación de la

Capítulo 3  Músculo liso vascular

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35 Debido a que el aumento del calcio intracelular causado por los vasoconstrictores es en gran medida responsable de la activación del aparato contráctil, hay mecanismos esenciales para limitar la entrada de Ca2+ y eliminar el Ca2+ del citosol. Los receptores para rianodina se agrupan para liberar chispas de calcio, que a su vez estimulan canales de conductancia del K grandes activados por el Ca2+ (canales BK) para provocar una hiperpolarización y limitar la actividad del canal del calcio de tipo L.102 Además, la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA) media la recaptación de Ca2+ en el RS y sirve para maximizar la salida del Ca2+ de la célula porque el Ca2+ recién captado en el RS se libera de una forma directa hacia la membrana plasmática, donde una Ca2+-ATPasa membranaria saca el Ca2+ de la célula. Y lo que es importante, a la SERCA la inhibe una fosforilación mediada por la cinasa II dependiente de CaM.103 Recientemente han emergido las ROS y las especies reactivas del nitrógeno (RNS) como moduladores eficaces de las señales contráctiles.104 En concreto, las concentraciones elevadas de ROS oxidan a la SERCA, lo que inhibe su actividad. El peróxido de hidrógeno aplicado de forma externa incrementa la liberación mediada por el receptor para IP3 de Ca2+ hacia el citosol y la activación de las NADPH oxidasas por los agonistas contráctiles sensibiliza al receptor para el IP3 al IP3. Los receptores para rianodina también son sensibles a la oxidorreducción. La S-nitrosilación los activa y la exposición a valores endógenos de ROS y RNS puede proteger a estos receptores de ser inhibidos por la CaM a concentraciones altas de calcio. El peróxido de hidrógeno y el superóxido pueden estimular la entrada de Ca2+ a través de canales del calcio de tipo L o T (incluidos los canales TRP), pero la S-nitrosilación por el óxido nítrico (NO) es inhibitoria. De este modo las ROS y las RNS inhiben, en general, las bombas de Ca2+ y activan la entrada y liberación de Ca2+, lo que da lugar a un aumento de la concentración intracelular de Ca2+. La fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP) también es un regulador vital de la contracción vascular. Es una enzima multimérica compuesta de la subunidad ligadora de miosina reguladora (MYPT1), una subunidad catalítica (PP1c) y una proteína de 20 kD (M20). La actividad de la MLCP está regulada en gran parte por la fosforilación mediada por la Rho cinasa de MYPT1 en Thr695, bien directamente o a través de la activación de la Rho cinasa de la cinasa ZIP.101 La actividad de las fosfatasas de la cadena ligera de la miosina también puede inhibirse con CPI-17 (proteína inhibitoria PP1 potenciada por PKC de 17 kD), que cuando es fosforilada por la PKC actúa como seudosustrato, se une a PP1c y compite con LC20 por la fosforilación. La inhibición de la actividad de la MLCP aumenta la contracción, como se ha mencionado, al inducir la sensibilización al Ca2+ del aparato contráctil.105 La Rho cinasa ha emergido así como una parte importante de la cascada de la contracción.106 Además de su función potenciadora de la contracción, como en la respuesta a la Ang II, es un regulador importante de la relajación. Su activador, la GTPasa de masa molecular baja RhoA, es un objetivo del NO, que mediante la activación de la proteína cinasa G (PKG), inactiva a Rho, con lo que inhibe indirectamente a la Rho cinasa, aumentando la actividad MLCP e inhibiendo la contracción. Es notable que factores paracrinos como el NO secretado por CE vecinas sean el principal mecanismo de relajación vascular. Las fuerzas de cizallamiento y hormonas como la acetilcolina o la bradicinina estimulan a la CE para que secrete NO, que a su vez inicia la relajación de la CMLV.3,107,108 El óxido nítrico induce la relajación del músculo liso en potencia por varias vías, la más importante de las cuales depende de su capacidad para liberar monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Puede activar directamente (a través de la S-nitrosilación de cisteínas) o indirectamente (a través de PKG) canales BK,109 lo que provoca una hiperpolarización de la membrana y reduce la entrada a través de canales del Ca2+ de tipo L. Además, la PKG fosforila al sustrato de PKG-I asociado al receptor para IP3 (IRAG), que inhibe la liberación de Ca2+ de los receptores para IP3. El óxido nítrico también aumenta la captación de Ca2+ a través de la S-glutationilación de la SERCA y disminuye la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles. Esta vía aparece alterada en los modelos de animales diabéticos, en los que las concentraciones altas de ROS derivadas de la NADPH oxidasa 4 oxidan de forma irreversible a la SERCA, lo que la hace insensible al NO.110 Además de regular las concentraciones de Ca2+, la activación de PKG mediada por el NO puede fosforilar PP1c y/o MYPT1 para bloquear la inhibición mediada por el vasoconstrictor de la MLCP.

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Capítulo 3

FIGURA 3-7  Modelo de la regulación del ciclo celular en las células musculares lisas vasculares (CMLV). Los mitógenos activan el receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento (RTK), receptores acoplados a la proteína G (GPCR), la NADPH oxidasa y las integrinas para estimular la cinasa regulada por la señal extracelular (ERK), la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y las vías Rho/Rac, que convergen en los componentes del ciclo celular, especialmente la ciclina D, para regular la proliferación. Las subunidades reguladoras de la ciclina y las subunidades catalíticas de las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) forman holoenzimas que son específicas de cada una de las cuatro fases del ciclo celular: G1, replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN) o fase S, G2 y mitosis o fase M. Los inhibidores endógenos de la cinasa dependiente de la ciclina (CDKI), incluidos p21, p27 y p57, inactivan la ciclina/CDK y por lo tanto bloquean la progresión del ciclo celular y la proliferación. Otros reguladores del ciclo celular son el supresor del tumor p53 y los factores de transcripción GAX y GATA-6 que estimulan CDKI p21CIP1 e inducen la parada del ciclo celular. Cooperando con la ciclina/CDK está el antígeno nuclear de la célula en proliferación (PCNA) para la transición entre las fases G1 y S. La hiperfosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb) libera el factor de alargamiento 2F (E2F), lo que permite la progresión del ciclo celular a través del punto de restricción de la fase G1 y la expresión de los genes necesarios para la síntesis del ADN. La activación de p53 o de las vías Rb da lugar a la parada del ciclo celular y a la senescencia. (Adaptado de Fuster JJ, Fernandez P, Gonzalez-Navarro H, et al: Control of cell proliferation in atherosclerosis: insights from animal models and human studies. Cardiovasc Res 86:254–264, 2010; and Dzau VJ, Braun-Dullaeus RC, Sedding DG: Vascular proliferation and atherosclerosis: new perspectives and therapeutic strategies. Nat Med 8:1249–1256, 2002.)

telomerasa y los niveles de expresión de la telomerasa y de la actividad se correlacionan con la proliferación.118 Y lo que es importante, la activación de la telomerasa y el mantenimiento del telómero se han asociado a una proliferación excesiva de la CMLV en lesiones y enfermedades vasculares de animales y seres humanos;118 la interrupción de la actividad de la telomerasa reduce esta respuesta proliferativa. El crecimiento de la CMLV empieza con la exposición de las células a señales proproliferativas. Los factores de crecimiento clásicos activan las RTK, bien directamente o a través de una transactivación mediada por el GPCR.116,117 Los factores de crecimiento en la CMLV que se unen a las RTK son PDGF, bFGF, IGF-1, TGF-b, EGF y el factor inducible por la hipoxia (HIF) y los mitógenos que activan los GPCR son hormonas como la Ang II,15 la endotelina o la LDL oxidada. La activación de estos receptores estimula las cascadas de señales secuenciales mediadas por Ras, p70S6K, Rac/NADPH/ROS, PI3K/Akt, MEK/ERK o MAPKK/p38MAPK, que inducen la expresión de la ciclina D1.115 La tirosina fosfatasa 2 que contiene un dominio homólogo al 2 de Src (SHP2), un miembro de la familia de fosfatasas de tirosinas de proteínas diferentes a receptores, desfosforila las tirosinas en las proteínas diana en respuesta a factores de crecimiento, hormonas y citocinas.119 En la CMLV, SHP2 es un mediador positivo de las vías transmisoras de señales MAPK inducidas por IGF-1 y LPA; SHP2 tiene efectos negativos sobre las señales de Akt inducidas por EGF y Ang II, lo que implica a SHP2 en la modulación de la progresión del ciclo celular, el crecimiento y la migración. Un punto de integración importante en las señales del factor de crecimiento es mTOR (objetivo en los mamíferos de la rapamicina), que regula la síntesis de proteínas, la progresión del ciclo celular y la proliferación.117 La diana en los mamíferos de la rapamicina es una proteína cinasa que regula el inicio de la translación por medio de los efectores p70S6K y eIF4E, lo que conduce a la síntesis de proteínas necesarias para la división celular. La rapamicina, un antibiótico macrólido inmunodepresor, inhibe las cascadas de señales de mTOR,

con reducciones en la síntesis de proteínas que llevan a la parada del ciclo celular.116 En la CMLV, la rapamicina inhibe el eje transmisor de señales mTOR/p70S6K, promueve un fenotipo diferenciado y contráctil de la CMLV mediante la regulación de la transcripción de proteínas contráctiles e induce la expresión de las CDKI p21CIP y p27KIP autoproliferativas para inhibir la progresión del ciclo celular.117 El uso de endoprótesis coronarias cubiertas de rapamicina (sirolimús) es muy eficaz para reducir la frecuencia de reestenosis tras la angioplastia en la cardiología intervencionista.120 Los canales iónicos del Ca2+, el Mg2+ y el K+ también se activan por factores de crecimiento y median la proliferación. Los aumentos transitorios de la concentración de Ca2+, junto con la unión consiguiente del Ca2+ a su receptor intracelular CaM, son necesarios de manera universal para la proliferación.121 El mecanismo de la sensibilidad al Ca2+ de esta transición de G1 a S implica la unión dependiente del Ca2+ de la CaM a la ciclina E y la activación de CDK2 para promover la transición G1/S y la proliferación de la CMLV.122,123 Las concentraciones altas de Mg2+ aumentan la expresión de ciclina D1 y CDK4 y reducen la activación de p21CIP1 y p27KIP1 por medio de la vía dependiente de ERK1/2, e independiente de p38 MAPK.124 Los cambios en los perfiles de expresión del canal del K+ de la CMLV y de su actividad están ligados a la progresión del ciclo celular, lo que hace que estos canales iónicos sean «relojes internos» de la división de la CMLV.125 La liberación inducida por el factor de crecimiento de Ca2+ en el orgánulo de depósito intracelular del Ca2+ activa y aumenta los canales del K+ de tipo activados por el Ca2+ de conductancia intermedia (IKCa), el canal del K+ sensible al Ca2+ que predomina en la CMLV en la proliferación.126 Además, los canales del K+ regulados por el voltaje KV1.3127 y KV3.4128 aumentan en la CMLV en proliferación. El bloqueo de estos canales del K + regulados por el voltaje y activados por el Ca2+ inhibe la proliferación y atenúa la remodelación inducida por la enfermedad vascular y la lesión en los roedores.129

CDKI están aumentadas y suprimen la actividad de la ciclina E/CDK2. Además, p70S6K, un potente estimulador de la mitogenia y un regulador de p27KIP1, está suprimido. Por el contrario, las CMLV sobre matrices de colágeno monoméricas son reactivas a señales del factor de crecimiento que dan lugar a la actividad de la cinasa asociada a la ciclina E y a la proliferación celular. Estas diferentes respuestas de las CMLV a estructuras distintas del colágeno de tipo 1 se reflejan en la diferente regulación de las proteínas del ciclo celular y la diferente respuesta a los estímulos mitógenos. Por lo tanto, las perturbaciones o la degradación de la matriz de colágeno, como se encuentra en las zonas del colágeno monomérico en las lesiones vasculares, dan lugar a una alteración de la proliferación de las CMLV, la respuesta a los mitógenos y la formación de neoíntima.76

Migración La migración del músculo liso es un elemento esencial de la reparación de las heridas, pero una migración y una proliferación descontroladas pueden contribuir al engrosamiento de la neoíntima y al desarrollo de placas ateroescleróticas. Varias moléculas promigratorias y antimigratorias regulan la migración de la CMLV, incluidos los factores de crecimiento peptídicos, los componentes de la MEC y las citocinas.137 La extensión de la migración también está influida por factores físicos como la fuerza de cizallamiento, el estiramiento y la rigidez de la matriz. PDGF-BB, bFGF y S1P se encuentran entre los estímulos promigratorios más potentes en el sistema vascular. Las cascadas de señales intracelulares iniciadas por estos factores de crecimiento actúan en concierto con las activadas por la interacción del receptor integrina con la matriz para mediar la respuesta migratoria. Las MMP deben degradar la matriz que rodea a la célula que migra para permitir una vía por la que la célula pueda salir. Importantes componentes promigratorios de la matriz son el colágeno I y IV, la osteopontina y la laminina. Las interacciones de la matriz también pueden ser antimigratorias, así como con la formación de adhesiones focales estables, la activación de los TIMP y la heparina. Cuando una célula empieza a migrar, deben producirse varios acontecimientos coordinados de una forma cíclica138 (fig. 3-8). Los mecanismos transmisores de señales que regulan la migración se han estudiado sobre todo en los fibroblastos, pero recientemente muchos se han confirmado en las CMLV. La migración requiere dominios de señales especializadas en la parte frontal y posterior de la célula. Cuando se enfrenta a un estímulo migratorio, la célula detecta el gradiente y establece la polaridad. La membrana plasmática en forma de lamelipodios se extiende entonces en la dirección del movimiento. Este proceso está controlado por la reorganización del citoesqueleto de actina justo debajo de la membrana que sobresale. Se forman nuevos complejos focales en los lamelipodios a través de la remodelación del citoesqueleto y la interacción de las integrinas con la matriz. El cuerpo celular empieza a contraerse, alimentado por la unión y fosforilación de la miosina II, y las adhesiones focales en la parte posterior de la célula empiezan a desprenderse, lo que lleva a la retracción de la «cola» de la célula. Finalmente, los receptores de adhesión se reciclan por endocitosis y transporte vesicular. La migración satisfactoria depende así de la activación temporal y espacial adecuada de muchas moléculas, la mayoría relacionadas con elementos del citoesqueleto. Se sabe o se infiere mucho acerca de los mecanismos transmisores de señales activados por el PDGF en las células migratorias.137 Cuando el PDGF-BB se une a los PDGFR, la autofosforilación del receptor crea lugares de unión para la fosfolipasa Cg, que moviliza el calcio; PI3K, que forma el lípido unido a la membrana PIP2; y Ras, que activa MAPK. La nucleación de los filamentos de actina nuevos en el borde principal la inicia la unión de los factores promotores de la nucleación proteína homóloga a verprolina (WAVE) y proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) a la proteína relacionada con la actina ARP2/3; la fosforilación de la unión de la actina a la coronina; y la disociación de las proteínas que cubren la actina, muchas de las cuales están reguladas por PIP2. La extensión de nuevos filamentos de actina la promueven las forminas (mDia1 y mDia2), que actúan sobre el extremo positivo de los filamentos de actina en coordinación con la profilina. La regulación de las proteínas mDia se produce en gran medida a través de cambios conformacionales inducidos por las proteínas G pequeñas RhoA y cdc42. La profilina aumenta el intercambio de nucleótidos en los monómeros de actina G, lo que fomenta la polimerización de la actina. La sección de los filamentos de actina existentes es una consecuencia de la activación

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37 Las señales procedentes de integrinas activadas por la ECM insoluble y por mitógenos factores de crecimiento solubles convergen y se unen en las redes transmisoras de señales citoplásmicas en puntos más superiores para mediar la expresión de la ciclina D1 y la ciclina E y de CDK4/6 y CDK2 asociados en la fase G1, la parte del ciclo celular más afectada por los estímulos extracelulares.130 Además, las redes transmisoras de señales complejas de RTK/integrina influyen en la fase de regulación de G1 al inhibir p21CIP1 y p27KIP1, lo que da lugar a la fosforilación de Rb y la inducción de genes dependientes de E2F, con la progresión a estadios autónomos del ciclo celular (S, G2 y M) que son independientes de estímulos externos. Como se ha señalado antes, las proteínas Notch también son importantes reguladores de la proliferación de la CMLV.22 La represión inducida por Notch4/HRT de p27KIP1 y la represión inducida por Notch3/HRT1 de p21CIP1, así como el aumento de las señales de Akt, una vía antiapoptósica, favorecen la proliferación de la CMLV. Además, Notch1 es crucial para mediar la formación y remodelación de la neoíntima después de la lesión vascular. Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR), receptores de hormonas nucleares con funciones reguladoras en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, son beneficiosos en la CMLV al dirigir los genes hacia la progresión del ciclo celular, la senescencia celular y la apoptosis con el fin de inhibir la proliferación y la formación de neoíntima en la ateroesclerosis y la reestenosis posterior a la angioplastia.131 La activación de PPARa suprime la progresión de G1 a S al inducir la expresión de p16INK4a (una CDKI), lo que inhibe la fosforilación de Rb.132 Este efecto antiproliferativo está mediado por la represión de la actividad de la telomerasa al inhibir las zonas de unión de E2F en el promotor TERT.133 Otro isotipo de PPAR, PPARg, también bloquea la transición del ciclo celular de G1 a S al impedir la degradación de p27KIP1, lo que da lugar a la inhibición de la fosforilación de pRb y la supresión de los genes regulados por E2F responsables de la replicación del ADN.131 Similar a PPARa, PPARg también inhibe la actividad de la telomerasa en la CMLV al inhibir la transactivación dependiente del gen de respuesta temprana Ets-1 del promotor TERT.131 Las tiazolidinedionas (TZD), los agonistas de PPARg usados en la clínica en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, reducen la proliferación de la CMLV e impiden la ateroesclerosis en modelos múridos de la enfermedad.131 El 39,59-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el GMPc son segundos mensajeros en una gran cantidad de vías de transducción de la señal.134 En la CMLV, el AMPc sirve de antagonista de las vías transmisoras de señales mitógenas (al inhibir los ejes transmisores de señales MAPK, de la cinasa PI3 y de mTOR) y de la progresión del ciclo celular (al reducir las ciclinas o aumentar CDKI p27KIP1). Un efecto antiproliferativo adicional se debe a la reducción de la proteína asociada a la cinasa de la fase S 2 (Skp2) mediada por la inhibición de la fosforilación de FAK y las señales dependientes de la adhesión. Skp2 es una subunidad ligasa ubicua que dirige p27KIP1 a su degradación en el proteosoma, lo que promueve la proliferación de la CMLV.135 Una vía apreciada recientemente que controla el crecimiento de la CMLV implica al miARN. La posible participación de estas moléculas se observó por primera vez en arterias carótidas de rata dañadas con balón, donde varios miARN, incluido miR-21, están aumentados comparados con las arterias control.136 Los modelos de cultivo celular muestran que miR-21 es un regulador proproliferativo y antiapoptósico de la CMLV, con el objetivo en genes fosfatasa y de homología a la tensina eliminados del cromosoma 10 (PTEN), muerte celular programada 4 (PDCD4) y Bcl-2. miR-21 tiene efectos opuestos sobre la expresión de PTEN y Bcl-2: la expresión aumentada reduce PTEN y aumenta Bcl-2. PTEN modula a la CMLV por medio de las vías transmisoras de señales de PI3K y Akt, mientras que Bcl-2 media sus señales a continuación a través de AP-1. Finalmente, las uniones intercelulares, como se describió antes para las cadherinas y las conexinas de las uniones intercomunicantes y los contactos entre la célula y la matriz, pueden influir mucho en la proliferación de la CMLV.115 Las CMLV residentes, rodeadas por fibrillas de colágeno de tipo 1 polimerizadas y unidas a ellas a través de integrinas a2b1, exhiben índices bajos de proliferación, se detienen en la fase G1 del ciclo celular y son refractarios a los estímulos mitógenos. En el estado quiescente, las concentraciones de proteínas reguladoras del ciclo celular están moduladas para inhibir la transición G1/S: se inhiben la fosforilación de la ciclina E y de CDK2, mientras que las

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Capítulo 3 FIGURA 3-8  Resumen de las moléculas transmisoras de señales y efectoras que conducen a la remodelación del citoesqueleto de actina en el borde anterior y en los contactos focales en las células musculares lisas vasculares (CMLV) en migración. En respuesta a los estímulos promigratorios y la activación de múltiples vías transmisoras de señales intracelulares (los detalles se proporcionan en el texto), las células extienden los lamelipodios y forman nuevos contactos focales, zonas de recambio dinámico de actina. La coordinación de la dinámica de la actina depende de múltiples proteínas ligadoras de actina y asociadas para la nucleación y extensión del filamento de actina (proteína relacionada con la actina [Arp2/3], WAVE, síndrome de Wiskott-Aldrich [WASP], mDia, profilina) y la despolimerización del filamento de actina (cofilina) y la cubierta y sección del filamento (gelsolina), la remodelación regulada por las proteínas G pequeñas Rho, Rac y cdc42 y la proteína cinasa activada por Rho (ROCK). La activación de la miosina II por el Ca2+/calmodulina (CaM)/cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK) y la cinasa activada por p21 (PAK) genera fuerzas de tracción sobre la matriz que mueven la célula hacia delante. A su vez, los componentes de la matriz ejercen fuerzas de tracción mediante la fosforilación inducida por la unión de la matriz/integrina de componentes del contacto focal como la paxilina, la cinasa de adhesión focal (FAK) y c-Src, que inducen la interacción de la proteína motora de la actomiosina para mover la célula hacia delante. (Adaptado de Gerthoffer WT: Mechanisms of vascular smooth muscle cell migration. Circ Res 100:607–621, 2007.)

de la gelsolina y la cofilina, que limitan la longitud del filamento e inician el intercambio de los filamentos existentes. Rac también regula la reorganización de la actina en el lamelipodio, quizás mediante la activación de la fosforilación mediada por la cinasa activada por p21 (PAK) de las proteínas ligadoras de la actina. El resultado de estos acontecimientos coordinados y complicados es la protrusión de los lamelipodios en la dirección del estímulo migratorio detectado (v. fig. 3-8). Una vez que se han protruido los lamelipodios, es necesario que la célula cree nuevos contactos con la matriz y disuelva los que ya no se necesitan. Estos contactos focales nacientes proporcionan tracción para la posible contracción del cuerpo celular y la propulsión de la célula hacia delante.137 Se sabe muy poco sobre la composición de las adhesiones focales en las CMLV, pero las señales en las adhesiones focales están coordinadas por la interacción de las integrinas con la matriz, el agrupamiento de las integrinas, la activación de una serie de tirosina cinasas de proteínas incluida la cinasa ligada a la integrina (ILK), FAK y Src y la interacción con el citoesqueleto cortical de actina F. La fosforilación de los componentes de la adhesión focal, incluidos FAK y paxilina, se produce durante la migración de la CMLV, como el recambio de las proteínas de la adhesión focal por las metaloproteinasas membranarias. La regulación del recambio de la adhesión focal también está muy íntimamente relacionada con la red microtubular. El principal acontecimiento final de la migración celular es la contracción del cuerpo celular. Como la contracción en las células diferenciadas, la contracción del cuerpo celular se inicia a través de la activación mediada por el calcio de la fosforilación de MLCK y MLC tras la interacción con la matriz. RhoA y la Rho cinasa pueden intervenir

también porque la inhibición farmacológica de la Rho cinasa bloquea la migración de la CMLV.139 La teoría actual indica que la miosina II genera fuerzas de tracción sobre la matriz y la matriz a su vez regula la activación de la miosina II.137 Queda mucho por investigar para entender completamente los mecanismos subyacentes a la migración de la CMLV, pero es obvio que queda margen para identificar nuevas dianas que prevengan la reestenosis y la formación de la placa.

Inflamación Como se ha apuntado antes, la CMLV puede asumir un fenotipo inflamatorio que se encuentra sobre todo en las lesiones ateroescleróticas. Estas células se encuentran en la media de la pared vascular y expresan marcadores de diferenciación y genes inflamatorios como el de VCAM-1 y exhiben vías transmisoras de señales de NF-kB activadas.140 Uno de los principales estímulos para el desarrollo de este fenotipo inflamatorio es la LDL oxidada, pero las CE activadas por una alteración del flujo también contribuyen a los cambios en la CMLV mediante la secreción de citocinas proinflamatorias.14 Las LDL oxidadas y otras citocinas como la IL-1b y el TNF-a estimulan la expresión en la CMLV de quimiocinas como la MCP-1, el TNF-a y el ligando de quimiocina (estructura C-X-C) 1 (CXCL1), así como moléculas de adhesión como VCAM-1, ICAM-1 y CCR-2, el receptor para MCP-1. Como muchas de estas moléculas activan NF-kB, la exposición a una de ellas induce a menudo la expresión de otras, lo que da lugar a la propagación de un mecanismo transmisor de señales de retroalimentación positiva para potenciar la respuesta local inflamatoria. El resultado final

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Senescencia, apoptosis y autofagia En respuesta al envejecimiento y al estrés oxidativo, las células que han acumulado orgánulos, proteínas y ADN dañados debido a limitaciones en la reparación del ADN o de los mecanismos antioxidantes se apoyan en dos procesos para evitar replicarse y pasar el daño a las células hijas: detención permanente del ciclo celular (senescencia) o muerte celular programada, incluidas la apoptosis (suicidio) o la autofagia (devorarse a sí misma).145 Las células senescentes están permanentemente detenidas en la fase G1 del ciclo celular y exhiben marcadores específicos asociados a la senescencia como la b-galactosidasa, focos de heterocromatina y la acumulación de gránulos de lipofuscina. Al contrario que las células quiescentes, las senescentes no responden a los factores de crecimiento.146 Múltiples tipos de estrés, como la radiación o las sustancias químicas que dañan el ADN, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, pueden activar dos tipos de programas de senescencia: la senescencia prematura inducida por el estrés (SIPS) y la senescencia replicativa asociada a la eliminación acelerada del telómero o al acortamiento.147 Estas diversas vías estimuladoras convergen en dos vías efectoras: las vías de la proteína supresora de tumores p53 y de Rb; p53 es dirigido normalmente a su degradación en el proteosoma en el ratón doble minuto 2 (MDM2). El estrés mitógeno o la lesión del ADN suprimen la actividad MDM2, lo que da lugar a una activación mediada por p53 de CDKI p21 y a la parada del ciclo celular.145 En la segunda vía, el estrés o la lesión activan Rb, que se une entonces a E2F y lo inhibe, un factor

de transcripción necesario para la transición de la fase G1 a la S para la progresión del ciclo celular (v. fig. 3-7). Estas dos vías de senescencia exhiben el fenómeno de la interferencia en la zona de p53 y pueden solapar vías de muerte. Las células senescentes liberan proteasas degradativas, factores de crecimiento y citocinas inflamatorias, lo que influye en las células vecinas. En las CMLV, la lesión del ADN causada por las ROS (p. ej., superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo) incita una SIPS rápida (en días). Hay cantidades elevadas de ROS en todas las capas enfermas de la lesión ateroesclerótica, en particular en la propia placa,147 y se han identificado CMLV senescentes en arterias dañadas y en la íntima de las placas ateroescleróticas.148 Muchos de los cambios de las CMLV senescentes recuerdan a los cambios indicativos de la enfermedad vascular relacionada con la edad, lo que implica a la senescencia celular en los trastornos vasculares.148 Por lo tanto, surge un modelo de cómo la senescencia contribuye a la enfermedad vascular. Los estímulos aterógenos como la Ang II estimulan en un principio la proliferación, seguida de la SIPS inducida por el mitógeno o la senescencia replicativa mediante la eliminación del telómero. La liberación de citocinas inflamatorias y quimiocinas por las CMLV senescentes da lugar a la degradación de la MEC. La celularidad reducida y el aumento de la inflamación contribuyen a la inestabilidad de la placa.148 Las CMLV senescentes también participan en la calcificación vascular. Exhiben una mayor expresión de genes osteoblásticos como los de la fosfatasa alcalina (ALP), el colágeno de tipo 1 y RUNX-2, mientras que la expresión de la proteína Gla de la matriz (MGP), un factor contra la calcificación, disminuye.149 La apoptosis, la activación controlada de proteasas e hidrolasas dentro del límite de la membrana plasmática intacta de la célula de modo que no se afecten las células vecinas y no se desencadene la respuesta inmunitaria,150 es un mecanismo importante de remodelación del vaso sanguíneo durante la enfermedad vascular proliferativa y después de intervenciones terapéuticas (p. ej., angioplastia o endoprótesis de arterias, cirugía de injerto de derivación venoso).151 Los mitógenos como la trombina o el PDGF pueden inducir episodios proliferativos en la CMLV dentro de las lesiones ateroescleróticas.152 La proliferación se ve contrarrestada por la apoptosis de la CMLV que desencadenan varios mediadores proinflamatorios, citocinas, lípidos oxidados y radicales libres producidos por células inmunitarias dentro de la placa. Estos mediadores proinflamatorios activan caspasas, componentes de la vía del receptor mortal extrínseco (p. ej., Fas/CD95 TRAIL [ligando inductor de la apoptosis relacionado con el TNF]) y causan una disfunción mitocondrial intrínseca en la CMLV bajo el control de miembros de la familia Bcl.153 Las interacciones entre las señales mitógenas, apoptósicas y de supervivencia producen una variedad de características de la lesión y determinan si hay una cápsula fibrosa frágil tendente a la rotura, un núcleo necrosado rico en lípidos o un núcleo fibrótico y calcificado.152 Los porcentajes altos de CMLV apoptósicas dentro de las placas ateroescleróticas son una de las principales causas de rotura de la placa debido a un descenso de la celularidad en la media y a un adelgazamiento de la cápsula fibrosa. Además, la menor eliminación fagocítica de las CMLV apoptósicas, que da lugar a una CMLV necrosada y a niveles bajos de apoptosis de CMLV en períodos largos de hiperlipidemia, induce una liberación por las CMLV viables de IL-6 y MCP-1 para producir una inflamación crónica.154 Las CMLV apoptósicas también generan trombina, lo que promueve la coagulación.152 La apoptosis de la CMLV también se ha asociado a otras características de la lesión como la inflamación, la calcificación, la trombosis y los aneurismas.156 In vivo, la apoptosis de las CMLV produce una liberación de citocinas y MCP-1, que recluta macrófagos. La calcificación vascular se ha asociado a la apoptosis de la CMLV inducida por el fosfato inorgánico y la consiguiente generación de vesículas de matriz derivadas de la CMLV que sirven de nido para la calcificación.156 Las estatinas restauran la supervivencia mediada por Gas6 e inhiben la calcificación de la CMLV al impedir la apoptosis. Además de la apoptosis, la autofagia, un proceso de supervivencia por el que la célula degrada sus propios componentes, como los orgánulos dañados o proteínas aberrantes o agregadas de vida larga, 145 contribuye a las consecuencias patológicas de las placas ateroescleróticas. El análisis ultraestructural de las CMLV en la cápsula fibrosa de

Capítulo 3  Músculo liso vascular

es el reclutamiento y adhesión de linfocitos T y monocitos a las células musculares lisas (CML) en la pared vascular. La expresión de genes proinflamatorios en la CMLV, como en otros tipos celulares, es en gran medida consecuencia de una regulación postranscripcional de la expresión de genes inflamatorios por la proteína cinasa activada por el estrés p38MAPK y la regulación transcripcional por factores de transcripción proinflamatorios como NF-kB y STAT1/3. A ambas vías las activan las ROS, que se ha visto aumentan en las regiones inflamatorias de las placas como resultado de la infiltración de macrófagos así como el estímulo directo de las CMLV por citocinas. La estimulación de los receptores para citocinas activa p38MAPK, que controla las concentraciones de proteínas proinflamatorias mediante la fosforilación mediada por MAPKAPK-2 de proteínas ligadoras de elementos ricos en adenilato uridilato (ARE) como la tristetraprolina (TTP), promoviendo así la estabilidad del ARNm del TNF-a.141 Otros muchos ARNm de genes inflamatorios, como MCP-1, IL-1b, IL-8, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y VCAM-1, contienen también ARE. Debe señalarse que las proteínas ligadoras de ARE pueden estabilizar y desestabilizar el ARNm: HuR protege a los transcriptos que contienen ARE de la degradación, pero AUF1 desestabiliza sus dianas. p38MAPK también puede regular la expresión de proteínas inflamatorias mediante la regulación de la traducción a través de la activación de la cinasa 1 integradora de la señal de MAPK (Mnk-1), que fosforila el factor de inicio de la traducción eIF-4E y aumenta su afinidad por la caperuza del ARNm.142 La regulación de la transcripción de la expresión de genes proinflamatorios es en gran parte consecuencia de la activación de la vía NF-kB. Con frecuencia, el heterodímero p65-p50 es el factor transactivador que se une a elementos que contienen NF-kB para aumentar la transcripción de genes proinflamatorios. La regulación de la expresión génica por STAT es una consecuencia de la activación del receptor tirosina cinasa canónico de JAK y la posterior fosforilación de STAT seguida de la translocalización al núcleo. Otro factor ambiental importante que contribuye al mantenimiento del fenotipo proinflamatorio de la CMLV es la matriz en la que están las células. En las placas ateroescleróticas, las CMLV empiezan a secretar colágeno I y colágeno III, pero también, debido a la activación de NF-kB, expresan MMP-1, MMP-3 y MMP-9, que degradan las fibrillas de colágeno hasta su forma monomérica, lo que promueve un fenotipo inflamatorio, como pone de manifiesto el aumento en la expresión de VCAM-1.75 Se observa una respuesta análoga a la osteopontina, que también aumenta en la ateroesclerosis.143 Los efectos de estas proteínas de la matriz en las CMLV están mediados por la unión a integrinas específicas, sobre todo a5b1 o avb3.14 Al receptor no integrina para la matriz CD44, que se une al ácido hialurónico presente en la matriz, también se le ha implicado en la transición al fenotipo proinflamatorio, como se demuestra por su capacidad de estimular la expresión de VCAM-1.144

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Capítulo 3

las placas avanzadas revela características de las células que sufren una degradación autofágica.157 Como la autofagia es un mecanismo de supervivencia y no una vía de muerte, la autofagia de la CMLV en la cápsula fibrosa puede intervenir en la estabilidad de la placa y en la protección del estrés oxidativo.157 Si el estrés oxidativo daña las membranas lisosómicas, la fusión del lisosoma con la vacuola autofágica se ve afectada y surge la apoptosis.

Células madre y progenitoras La capacidad de las células madre de diferenciarse en distintos tipos celulares ha llevado a investigar la posible eficacia del uso de células madre embrionarias pluripotentes como fuente de CMLV para tratamientos celulares regenerativos y como elemento de la ingeniería tisular en la reparación de lesiones y enfermedades. También se está investigando el papel de posibles células madre del adulto residentes en la médula ósea o de células progenitoras de CMLV comprometidas unipotentes en la sangre circulante, la pared vascular u otros tejidos periféricos en el desarrollo de la neoíntima en las lesiones ateroescleróticas.158-161 Las células madre embrionarias (CME) pluripotentes forman cuerpos embrioides en el laboratorio que contienen zonas aisladas de CML contráctil inducidas por TGF-b endógeno.162 Como las CME indiferenciadas pueden formar teratocarcinomas, la capacidad de aislar poblaciones puras de células diferenciadas es esencial para el uso de las CME en aplicaciones de ingeniería tisular. Un método alternativo de regeneración tisular es reprogramar las células somáticas para que se parezcan a CME. A las células somáticas se las pueden inducir para que formen células madre pluripotentes (iPS) además de factores definidos como Sox2, Oct4, KLF4 y c-myc.163 Las células madre mesenquimatosas (MSC) multipotentes derivadas del tejido adiposo son candidatas como fuente de CMLV para la construcción de vasos sanguíneos porque estas MSC pueden obtenerse fácilmente de lipoaspirados humanos, son fáciles de expandir en cultivo y se diferencian en células similares a CMLV contráctiles en medios de cultivo que contienen TGF-b y BMP-4.164 Las primeras hipótesis sobre el origen de las CMLV de la neoíntima propusieron que factores de crecimiento inducidos por la lesión y la proteólisis de la MEC daban lugar a un cambio fenotípico en las CMLV desde uno quiescente y contráctil a otro sintetizador, lo que da lugar a la proliferación y migración de un pequeño número de CMLV clonales u oligoclonales desde la media subyacente hasta la íntima donde la remodelación lleva a la formación de la placa y la oclusión de la luz. Pruebas posteriores indican que las células progenitoras circulantes de la CML derivadas de la médula ósea pueden contribuir a la reparación normal de la lesión vascular y a la formación de la neoíntima en las lesiones vasculares.2,158 Sin embargo, se ha puesto en duda el origen de las CMLV de la íntima de células progenitoras derivadas de la médula ósea en la sangre en respuesta a la lesión o la enfermedad.165,166 En estudios largos de células trasplantadas de médula ósea en ratones sometidos a una irradiación mortal y con una lesión provocada con cable, las células derivadas de la médula ósea, encontradas al principio en un gran número en la neoíntima, no eran residentes estables y las pocas que quedaban tras 16 semanas no exhibían las proteínas marcadoras definitivas de CMLV calponina ni SM MHC. Además, la capa de adventicia de la pared sirve de nicho para las MSC derivadas de la pared y las células progenitoras de las CMLV,161 incluidas las células que expresan el antígeno de célula madre residente 1 (Sca-1), que se mantienen en la adventicia por las señales de Shh y los correpresores de la transcripción de la miocardina, que son capaces de diferenciarse en CMLV.167 Esta población de células progenitoras Sca1+ en la adventicia arterial podría contribuir a la remodelación de la pared vascular en la lesión y la enfermedad. La hipótesis que prevalece es que las CMLV de la neoíntima se originan en la media dañada y también en los progenitores residentes en la adventicia.166 La naturaleza de la plasticidad del fenotipo de la CMLV, ejemplificada en distintos patrones de expresión génica de los genes marcadores y así en sus diferentes funciones, complica la definición e identificación de las CMLV derivadas de células residentes de la médula ósea y células madre y progenitoras circulantes.168 La seguridad y uso eficaz de las CMLV regenerativas en el tratamiento clínico de las enfermedades cardiovasculares espera la aparición de métodos de identificación, producción y aislamiento de células que se diferenciarán en CMLV.

Conclusiones La naturaleza proteica de las CMLV es fundamental no solo para sus funciones contráctil y sintetizadora dentro de la pared vascular normal durante el desarrollo y la maduración, sino también para la remodelación vascular en respuesta a la lesión y la enfermedad. Como se ha puesto de manifiesto en este capítulo, avances recientes en estudios de modelos animales, laboratorios clínicos y laboratorios de biología celular básica han aumentado nuestro conocimiento de los factores, intrínsecos en el código génico y extrínsecos en los estímulos ambientales, que regulan y controlan la plasticidad de la CMLV. Entre los futuros desafíos está cómo convertir este conocimiento en intervenciones farmacológicas eficaces para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y para producir construcciones vasculares funcionales mediante ingeniería tisular para la sustitución de vasos dañados o enfermos.

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CAPÍTULO

4

Tejidos conjuntivos del subendotelio Rajendra Raghow

Variedades de vasos sanguíneos y de su tejido conjuntivo El sistema vascular consta de una red masiva de tubos por los que circula la sangre para transportar nutrientes y oxígeno hasta los tejidos; los vasos sanguíneos también sirven de conductos para los leucocitos que realizan la vigilancia inmunitaria y necesitan moverse con rapidez a las zonas de lesión e inflamación. El endotelio vascular y su matriz extracelular (MEC) especializada, debido a su localización entre la sangre circulante y los tejidos subyacentes, ha evolucionado con propiedades estructurales y funcionales únicas que aseguran una homeostasis tisular óptima. Las fibras elásticas y las redes que soportan las fuerzas de tensión de la MEC que residen en la pared vascular mantienen su integridad histológica enfrentadas a una enorme carga mecánica. Incluso la organización de las paredes vasculares permite a los leucocitos moverse a través de ellos sin ninguna fuga obvia. La función mecánica de la MEC vascular se conoce desde hace mucho tiempo. En los últimos años se han acumulado datos convincentes que indican que los componentes moleculares de la MEC proporcionan información a las células endoteliales (CE) y a las células musculares lisas vasculares (CMLV) para regular su proliferación, diferenciación y muerte. Además, la MEC puede secuestrar varios factores de crecimiento y citocinas, lo que modula sus acciones espaciales y temporales para regular distintas respuestas fisiológicas y patológicas de los tejidos vasculares. La transición evolutiva desde un sistema abierto a uno cerrado se refleja claramente en la arquitectura de los vasos sanguíneos.1,2 El tamaño y la organización anatómica de cada vaso varía con sus localizaciones y funciones específicas en el cuerpo. Los vasos principales que llevan la sangre directamente desde el corazón son capaces de almacenar y liberar grandes cantidades de energía durante el ciclo cardíaco. Debido a ello, las paredes de las arterias grandes son relativamente gruesas y más elásticas para permitir que se expandan y contraigan en respuesta a los ciclos sistólico y diastólico del corazón. Sin tal elasticidad, el intenso ascenso de la presión al propulsar el corazón la sangre inhibiría su vaciado y la presión en los vasos disminuiría demasiado como para que el corazón se llenara. La elasticidad de las arterias grandes las capacita para almacenar una parte del volumen de eyección con cada sístole y descargar ese volumen con la diástole. De este modo, la estructura única de las arterias grandes permite que el flujo de sangre procedente del corazón sea continuo, suave y eficiente. Las arterias pequeñas son más rígidas. La regulación del flujo sanguíneo en las arterias pequeñas se ve facilitado por la actividad contráctil de sus células musculares lisas (CML), que controlan el tamaño de la luz del vaso, dependiendo de la intensidad del flujo sanguíneo en una localización dada. Los capilares solo contienen una capa de células endoteliales (CE) con una membrana basal subyacente. Esta estructura de paredes finas de los capilares permite un intercambio rápido de agua, nutrientes y productos metabólicos entre la sangre y los líquidos intersticiales. Los capilares llevan la sangre al sistema venoso a una presión mucho menor. En consecuencia, las venas y las vénulas tienen paredes más finas, menos MEC y una luz mayor que sus correlatos arteriales. También tienen muchas menos CML y están equipadas con válvulas para impedir la inversión del flujo sanguíneo debida a las fuerzas hidrostáticas. Las paredes de las arterias grandes contienen tres capas identificables. La superficie de las arterias contiene una sola capa de CE poligonales conectadas mediante uniones intercomunicantes. Esta capa celular descansa sobre una membrana basal, que está apoyada a su vez en © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

una red de fibras elásticas en una placa agujereada llamada lámina elástica interna. Esta región de la pared se llama túnica íntima. La capa media, llamada túnica media, representa el grueso de la pared vascular y contiene menos fibras elásticas pero un mayor número de CMLV, con sus ejes largos perpendiculares al eje de la luz.3 Las células musculares lisas que residen en la túnica media sintetizan los principales componentes de la MEC que finalmente definen las propiedades mecánicas del vaso. El espacio extracelular contiene una mezcla variable de fibras de colágeno en una lámina continua adyacente a las fibras elásticas. La lámina elástica externa separa las capas media y adventicia de la pared vascular. La capa más externa de la pared vascular, la túnica adventicia, consiste sobre todo en MEC rica en colágeno y los vasos vasculares, una red de vasos que aporta nutrientes y O2 a la porción externa de las paredes arteriales. Aunque la disposición anatómica única y el rico contenido de colágeno de la túnica adventicia ayudan a impedir que rompa la arteria a presiones muy elevadas, la adventicia es muy proclive a la inflamación vascular. Las paredes de las arterias pequeñas tienen un tamaño intermedio. La túnica íntima es relativamente fina, como la capa media. La túnica adventicia de las arterias pequeñas suele contener fibras de colágeno que se disponen de forma más densa y longitudinal a lo largo del eje vascular. Las arteriolas tienen paredes más sencillas; su capa de CE está rodeada de CMLV y la adventicia es menor y más flexible que la de las arterias grandes.1,3 Los capilares adyacentes a las arteriolas están rodeados de algunas CML que controlan la cantidad de sangre que pasa a su través. Las paredes de los capilares arteriales y venosos están cubiertas de CE planas rodeadas de una membrana basal; a la membrana basal se une una lámina discontinua de pericitos y un retículo fibroso compuesto sobre todo de colágeno de tipo III. Las paredes de las vénulas también contienen una red reticular de fibras de colágeno derivadas del colágeno de tipo III, junto a pequeñas cantidades de fibras de colágeno de tipo I.

Morfogenia vascular y matriz extracelular Dos procesos distintos, la vasculogenia y la angiogenia, participan en la formación de los vasos sanguíneos en los vertebrados. La vasculogenia es la formación de vasos nuevos que se produce sobre todo en el embrión en desarrollo. Por el contrario, la angiogenia es el proceso por el que brotan vasos nuevos a partir de vasos sanguíneos preexistentes a lo largo de la vida. Durante el principio de la embriogenia, las CE empiezan el proceso de la vasculogenia formando una red de capilares sin flujo sanguíneo. Tras el comienzo de la circulación de la sangre, las redes capilares primitivas se transforman en arterias y venas para formar el sistema circulatorio cerrado completamente funcional en el feto en desarrollo. Por razones obvias, los mecanismos de la vasculogenia y la angiogenia han sido objeto de un intenso escrutinio en los últimos años. Aunque la vasculogenia y la angiogenia están orquestadas por interacciones entre las CE, las células hematopoyéticas y las CMLV, los mecanismos moleculares detallados implicados en estos procesos son diferentes. La visión general previa subraya la llamativa diversidad estructural y fenotípica de las diferentes ramas del árbol vascular. Por lo tanto, no es sorprendente que la MEC vascular muestre una complejidad similar dependiendo de su localización en la vasculatura.2-5 No obstante, una advertencia, toda la MEC vascular está compuesta de componentes fibrilares y no fibrilares. El componente fibrilar del tejido conjuntivo vascular es sobre todo el colágeno, y diversas proteínas y proteoglucanos

43

44 (PG) componen el resto. Lo que sigue es una visión general de las propiedades estructurales y funcionales de las principales macromoléculas que caracterizan la MEC vascular. Para acceder a una exposición más detallada de cada clase de macromolécula de la MEC, los lectores perspicaces deberán consultar revisiones especializadas y comentarios críticos, muchos de los cuales se citan en el capítulo.

Capítulo 4

Colágenos Se han identificado 28 tipos génicos diferentes de colágeno con 43 ca­ denas a únicas en los vertebrados (tabla 4-1). La gran mayoría de estos colágenos se dan en los seres humanos.6-9 En función de su organización en dominios y otras características estructurales (fig. 4-1), los colágenos pueden clasificarse en: 1) colágenos formadores de fibrillas representados por los tipos I, II, III, V, XI, XXIV y XXVII; 2) colágenos asociados a fibrillas con triples hélices interrumpidas (FACIT; p. ej., colágenos IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII y XXVI); 3) colágenos capaces de formar una red hexagonal (p. ej., VIII, X); 4) colágenos de la membrana basal representados por el colágeno IV; 5) colágenos que se ensamblan en filamentos arrosariados (p. ej., tipo VI); 6) colágenos formadores de fibras de anclaje (p. ej., VII); 7) colágenos que atraviesan la membrana plasmática de tipos XIII, XVII, XXIII y XXV, y  8) colágenos con una organización en dominios única, representados por los tipos XV y XVIII. Tenemos que fijarnos en que la nomenclatura de proteínas como los colágenos y su clasificación en diferentes tipos es algo arbitraria, dado que las fibrillas de colágeno consisten invariablemente en más de un tipo de colágeno. Por ejemplo, las fibrillas de colágeno de tipo I contienen pequeñas cantidades de tipos III, V y XII; de forma análoga, las fibrillas del colágeno de tipo II contienen cantidades significativas de tipos de colágeno IX y XI. Incluso más llamativo, se sabe que el colágeno de tipos V y IX forma fibrillas híbridas. El descubrimiento de colágenos que tienen dominios extensos sin triple hélice y varias proteínas que contienen dominios de triple hélice, como el C1q, la adiponectina, la acetilcolinesterasa y la ectodisplasina (v. fig. 4-1), desafían más la idea de lo que constituye un «verdadero colágeno» y cómo debería clasificarse. Aunque se encuentran varios tipos de colágeno en la vasculatura, los colágeno de tipos I y III son los constituyentes dominantes de la pared de los vasos sanguíneos.6,7,9 El colágeno de tipos II y X se excluye de esta exposición porque no es relevante en la MEC del endotelio vascular.

Colágenos fibrilares La molécula de colágeno, la unidad básica de las fibras de colágeno, tiene una estructura en forma de varilla asimétrica compuesta de tres cadenas polipeptídicas llamadas cadenas a. Debido a las unidades repetitivas Gly-X-Y y a su estereoquímica, cada cadena a forma una hélice menor (fig. 4-2). Tres cadenas a se enrollan alrededor de un eje común para formar una triple hélice en sentido derecho. En algunos colágenos, las tres cadenas a son idénticas, mientras que en otros dos o tres cadenas a únicas forman la molécula de triple hélice. Los colágenos de tipos I y III son los más abundantes en el vaso sanguíneo y juntos forman la fibrillas estriadas. Con la excepción de tipos XXV y XXVII, los colágenos fibrilares forman un dominio en triple hélice ininterrumpido de unos 300 nm. Las cadenas a del colágeno de tipo I contienen 338 re­ peticiones Gly-X-Y y hay 341 de tales tripletes en las cadenas a de tipo III. En los extremos NH2 y COOH de cada cadena a hay segmentos cortos de secuencias no helicoidales de unos 15 a 20 aminoácidos llamadas telopéptidos. Debido a sus similitudes, los colágenos de tipos I y III se exponen juntos aquí. La molécula de colágeno de tipo I es un heterotrímero de dos cadenas a idénticas, a1(I) y una cadena a diferente, a2(I), y tiene la estructura de cadena [a1(I)]2a2(I)]. La molécula de colágeno de tipo III está formada por tres cadenas a idénticas y tiene la estructura de cadena [aI(III)]3. El dominio helicoidal de la cadena a contiene una secuencia de triplete repetida de [Gly-X-Y]n, donde X e Y pueden ser cualquier aminoácido pero suelen ser prolina o hidroxiprolina. Los aminoácidos en la posición Y están casi siempre hidroxilados (4-hidroxiprolina). La configuración de los aminoácidos fuerza a la cadena a a asumir una hélice hacia la izquierda, lo que permite a las cadenas a formar una superbobina hacia la derecha con un amino­ ácido tambaleante entre cadenas adyacentes. La presencia de glicina (sin una cadena lateral voluminosa) como tercer aminoácido es crítica

porque ocupará la posición central dentro de la triple hélice. La sustitución de la glicina por cualquier otro aminoácido en Gly-X-Y lleva a la rotura de la triple hélice. La triple hélice del colágeno se estabiliza además por enlaces hidrógeno intercatenarios a los que contribuyen los residuos de hidroxiprolina. De este modo, la molécula de colágeno es una varilla cilíndrica de 1,5 nm × 300 nm. En condiciones fisiológicas de fuerza iónica, pH y temperatura, las moléculas de colágeno se agregan espontáneamente en fibrillas estriadas. La formación de la fibrilla se produce mediante la agregación lateral de moléculas de colágeno, en las que cada fila vecina de moléculas se desplaza a lo largo de su eje largo una distancia de 68 nm. Además, dentro de la misma fila hay un espacio de unos 40 nm entre el final de una molécula y el principio de la siguiente (v. figs. 4-1 y 4-2). Los telopéptidos no helicoidales cortos de los extremos NH2 y COOH de cada cadena a se localizan en el espacio o zona de agujero de la fibrilla y son, por lo tanto, accesibles a las enzimas que regulan el entrecruzamiento del colágeno.

Colágenos formadores de redes Como se muestra en la figura 4-1, los colágenos de tipos IV (cadenas a1-a6), VI (cadenas a1-a5), VIII (cadenas a1-a2) y X son conocidos por formar redes en la MEC de las membranas basales. La organización supramolecular y la función del colágeno de tipo IV se han caracterizado extensamente. Un gen conservado a lo largo de la evolución codifica seis cadenas polipeptídicas a diferentes del colágeno IV. Los propéptidos amino y carboxilo del colágeno de tipo IV siguen formando partes integrales de las moléculas cuando se depositan en la membrana basal. Debido a ello, en lugar de formar una alineación escalonada de moléculas en cuartos individuales unas al lado de las otras, como se ve en los colágenos de tipos I, II y III, las cadenas a del colágeno de tipo IV forman estructuras en tela metálica mediante asociaciones terminoterminales estabilizadas por puentes disulfuro entrecruzados intercatenarios derivados de lisina (fig. 4-3). Las cadenas de colágeno a1(IV) y a2(IV) están más relacionadas entre sí que con las cadenas a3(IV)1, a4(IV), a5(IV) y a6(VI); estas últimas comparten un grado alto de homología de secuencia entre sí. Los dominios amino terminales de las cadenas de colágeno a1(IV) y a2(IV) tienen 143 y 167 aminoácidos, respectivamente; los NH2 terminales de las otras cuatro cadenas a son mucho menores (de 13 a 19 aminoácidos). En teoría, las seis cadenas a del colágeno de tipo IV pueden combinarse aleatoriamente para generar 56 permutaciones de triple hélice únicas. Sin embargo, como se muestra en la figura 4-4, en las membranas basales vasculares la composición más frecuente de las fibrillas en triple hélice es [a1(IV)1]2 a2(IV). Los [a3(IV)1]2 a4(IV) y [a5(IV)1]2 a6(IV) también se dan en la membrana basal.9,10 La organización de los genes del colágeno de tipo IV es inusual. Los genes COLA4A1 y COLA4A2 están pareados cabeza con cabeza en el mismo cromosoma y se transcriben en direcciones opuestas. Las parejas de genes COLA3A4 y COLA4A4 y COLA4A5 y COLA4A6 se disponen de forma análoga, excepto en que cada pareja se localiza en un cromosoma diferente. Los genes del colágeno de tipo IV son muy grandes, como ejemplifican los genes COLA4A1 y COLA4A5 que superan el tamaño de 100 kb. El colágeno de tipo VI, otra molécula formadora de redes, está representado por seis cadenas a distintas en el ratón y cinco cadenas a en los seres humanos; el gen que codifica la cadena de colágeno a4(VI) putativo no es funcional en los seres humanos. Heterotrímeros de diferentes cadenas a, codificadas por genes únicos, forman la unidad básica del colágeno de tipo VI. El empalme alternativo de los ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) genera variantes adicionales de las cadenas a2 (VI) y a3 (VI).7,9 Los dominios Gly-X-Y de las cadenas a de las microfibrillas del colágeno de tipo VI son bastante cortos (unos 330 re­ siduos aminoacídicos) y están flanqueados por dominios del factor de von Willebrand (vWF) A. El colágeno de tipo VI forma agregados relativamente inusuales mediante un ensamblaje escalonado en unidades monoméricas en triple hélice que forman dímeros de una forma antiparalela. Los dímeros forman a su vez tetrámeros, que se mantienen juntos gracias a enlaces disulfuro, para crear estructuras similares a tijeras. Los ensamblajes supramoleculares del colágeno de tipo VI, formados por asociaciones terminoterminales de tetrámeros, aparecen como cuentas en una cuerda, como revela la microscopia electrónica. 9 Estas estructuras

45 TABLA 4-1 Tipos de colágeno, cadenas a que los constituyen y sus genes* CADENAS a a1(I) a2(I)

COL1A1 COL1A2

GEN

AMINOÁCIDOS 1.464 1.366

La mayoría de los tejidos conjuntivos, especialmente en hueso, tendón y ligamento

DISTRIBUCIÓN TISULAR

II

a1(II)

COL2A1

1.487

Cartílago, humor vítreo, córnea

III

a1(III)

COL3A1

1.466

Tejidos que contienen colágeno I, excepto hueso y tendón

IV

a1(IV) a2(IV) a3(IV) a4(IV) a5(IV) a6(IV)

COL4A1 COL4A2 COL4A3 COL4A4 COL4A5 COL4A6

1.669 1.712 1.670 1.690 1.685 1.691

Membranas basales (MB)

V

a1(V) a2(V) a3(V)

COL5A1 COL5A2 COL5A3

1.838 1.499 1.745

Tejidos que contienen colágeno I

VI

a1(VI) a2(VI) a3(VI) a4(VI)

COL6A1 COL6A2 COL6A3 COL6A4

1.028 1.019 3.177 2.611

La mayoría de los tejidos conjuntivos

VII

a1(VII)

COL7A1

2.944

Fibrillas de anclaje

VIII

a1(VIII) a2(VIII)

COL8A1 COL8A2

744 703

Muchos tejidos

IX

a1(IX) a2(IX) a3(IX)

COL9A1 COL9A2 COL9A3

921 869

Tejidos que contienen colágeno II

X

a1(X)

COL10A1

680

XI

a1(XI) a2(XI) a3(XI)

COL11A1 COL11A2 COL11A3

1.806 1.736 1.806

Tejidos que contienen colágeno II

XII

a1(XII)

COL12A1

3.063

Tejidos que contienen colágeno I

Cartílago hipertrófico

XIII

a1(XIII)

COL13A1

717

XIV

a1(XIV)

COL14A1

1.796

Muchos tejidos Tejidos que contienen colágeno I

XV

a1(XV)

COL15A1

1.388

Muchos tejidos en la zona de la MB

XVI

a1(XVI)

COL16A1

1.604

Muchos tejidos

XVII

a1(XVII)

COL17A1

1.497

Hemidesmosomas cutáneos

XVIII

a1(XVIII)

COL18A1

1.516

Muchos tejidos en la zona de la MB

XIX

a1(XIX)

COL19A1

1.142

Muchos tejidos en la zona de la MB

XXI

a1(XXI)

COL21A1

957

XXII

a1(XXII)

COL22A1

1.626

XXIII

a1(XXIII)

COL23A1

540

XXIV

a1(XXIV)

COL24A1

1.714

XXV

a1(XXV)

COL25A1

654

Placas amiloides

XXVI

Testículos y ovarios

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XX Tejidos fetales y vasos sanguíneos MB de uniones miotendinosas Pulmón, riñón, encéfalo, células tumorales

a1(XXVI)

COL26A1

439

XXVII

a1(XXVII)

COL27A1

1.630

Desarrollo temprano de muchos tejidos

XXVIII

a1(XXVIII)

COL28A1

1.125

Ganglios de la raíz dorsal

*Adaptado de Myllyharju J, Kivirikko KI: Collagens, modifying enzymes and their mutations from humans, flies and worms. Trends Genet 20:33–43, 2004; and Gordon MK, Hahn RK: Collagens. Cell Tissue Res 339:247–257, 2010.

características se han observado en el subendotelio vascular y en las membranas basales del músculo esquelético. Las microfibrillas de colágeno de tipo VI exhiben propiedades adhesivas únicas respecto a los otros componentes de la MEC, como los colágenos, la heparina y el vWF, y pueden participar en la adhesión de las plaquetas y las CML. En la capa media, el colágeno de tipo VI facilita la interacción entre las CML y la elastina al unir las fibras de elastina y las células.11 Como se ilustra en la figura 4-5 (v. exposición en «Metaloproteinasas»), los tipos VIII y X de colágenos constituyen una subfamilia única

de colágenos que forman redes hexagonales. Estos colágenos relativamente cortos, que contienen dominios no colagenosos en sus extremos NH2 y COOH, se conocen en conjunto como familia multiplexina de colágenos. El colágeno de tipo VIII se expresa en muchos tejidos, especialmente en el endotelio, mientras que el de tipo X se asocia exclusivamente a los condrocitos hipertróficos durante el desarrollo del cartílago y del hueso. La mayoría de las pruebas obtenidas hasta la fecha indica que las dos cadenas a del colágeno VIII, codificadas por COL8A1 y COL8A2, se ensamblan en homotrímeros de a1(VIII) y

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

TIPO I

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Capítulo 4 FIGURA 4-1  Clasificación de la superfamilia de colágenos de los vertebrados. En función de su estructura primaria, la organización en dominios y la capacidad de formar ensamblajes supramoleculares, todos los colágenos conocidos actualmente pueden dividirse en nueve familias. Estas son: (A) los colágenos formadores de fibrillas, (B) los colágenos asociados a fibrillas con triples hélices intermitentes (colágenos FACIT), localizados en la superficie de las fibrillas de colágeno y con una estructura relacionada con ellas, (C) los colágenos capaces de formar redes hexagonales, (D) la familia de colágenos de tipo IV localizada en las membranas basales, (E), el colágeno de tipo VI que forma filamentos arrosariados, (F) el colágeno que forma filamentos de anclaje de las membranas basales, (G) los colágenos con dominios transmembranarios, (H) la familia de colágenos XV y XVIII. Se desconoce la organización supramolecular de los colágenos en G y H. Las cadenas polipeptídicas que se encuentran en los 27 tipos de colágeno, cada uno de tres cadenas, están codificadas por 42 genes únicos (escrito en azul). Varias proteínas poseen dominios colagenosos (I) pero no se consideran auténticos colágenos. Los dominios no colagenosos N y C terminales de estas proteínas se muestran en rosa oscuro y los dominios no colagenosos que interrumpen la triple hélice de colágeno en azul claro. Para la acetilcolinesterasa, el dominio catalítico (mostrado en verde) y el dominio de la cola están codificados por exones separados. GAG, glucosaminoglucano. (Tomado de Myllyharju J, Kivirikko KI: Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms. Trends Genet 20:33–43, 2004.)

a2(VIII) (fig. 4-6). Se han observado agregados hexagonales de colágeno de tipo VIII in vivo (p. ej., membrana de Descemet de la córnea) y en el laboratorio con proteína purificada. Se cree que el colágeno de tipo VIII es capaz de asumir otras formas de agregados macromoleculares, dado que aún no se han observado enrejados hexagonales en la MEC subendotelial.9

Colágenos asociados a fibrillas con triples hélices discontinuas Como su nombre indica, los colágenos FACIT (tipos IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII y XXVI) no forman fibrillas por sí mismas sino que se asocian a otros colágenos formadores de fibrillas.9 El colágeno de tipo IX, el prototipo de este grupo, está entrecruzado con el colágeno de

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tipo II de la superficie en el cartílago (v. fig. 4-1); los colágenos de tipos XII y XIV se encuentran en el cartílago y los tejidos no cartilaginosos, donde participan en el control del diámetro de las fibrillas de colágeno (v. fig. 4-1). Los otros colágenos de tipo FACIT (p. ej., los tipos XVI, XIX y XXII) se localizan en las membranas basales especializadas. Por ejemplo, el colágeno XVI se asocia a la fibrilina 1 cerca de la membrana basal epidérmica. Los colágenos de tipos XXI y XXII están muy relacionados entre sí en cuanto a estructura y participan en la formación de agregados supramoleculares en las membranas basales de las uniones miotendinosas.12,13 Como constituyente clave de las membranas basales cutáneas, las fibrillas de anclaje del colágeno de tipo VII forman una estructura continua entre la dermis y la epidermis de la piel normal humana. El dominio de tipo vWF A en el colágeno VII se une a las fibrillas del colágeno de tipo I en el laboratorio.14

Tipos menores de colágeno con estructuras únicas Como se ilustra en la figura 4-1, los colágenos transmembranarios (tipos XIII, XVII, XXIII y XXV) contienen un dominio citoplásmico, un dominio hidrófobo que atraviesa la membrana y dominios extracelulares en triple hélice entremezclados con dominios no colagenosos; estos colágenos también pueden existir en una forma soluble. El colágeno de tipo XVII es un miembro único de este grupo que se expresa en la superficie basal de los queratinocitos y que se une a la laminina que se encuentra en la membrana basal; comparado con los otros tres miembros de este grupo, el tipo XVII tiene un dominio intracelular bastante grande cuya función se desconoce. Los colágenos de tipos XIII, XXIII y XXV son similares entre sí en su estructura primaria, pero sus patrones

de expresión parecen únicos. El colágeno de tipo XXV abunda en las placas seniles de los encéfalos con enfermedad de Alzheimer.9,12,13,15 Se encuentra una expresión alta de colágeno XXIII de longitud completa en los pulmones, mientras que su forma escindida es abundante en el encéfalo, lo que indica que la escisión del colágeno XXIII se produce en ciertos tejidos específicos. Los colágenos de tipos XV y XVIII son muy pertinentes para la biología de la CE de varias formas.16,17 Los tipos XV y XVIII de colágeno de longitud completa son componentes de la membrana basal; sus dominios en triple hélice comparten un grado alto de homología. Los colágenos de tipos XV y XVIII se identificaron en un principio como proteínas nucleares PG que contenían cadenas laterales de sulfato de condroitina y de sulfato de heparano (HS), respectivamente. Los dominios terminales COOH de los colágenos XV y XVIII pueden escindirse para generar péptidos con actividad biológica, la endostatina y la restina, respectivamente; estos péptidos inhiben la migración de la CE y así podrían bloquear la angiogenia. En el laboratorio, el colágeno XV recombinante se une a la fibronectina (FN), la laminina y la vitronectina (VN) pero no a los colágenos fibrilares, los colágenos asociados a fibrillas o la decorina.18 Finalmente, los colágenos XXVI y XXVIII son colágenos recién descubiertos con respecto a sus estructuras y distribuciones tisulares específicas. El dominio en triple hélice de tipo XXVI es bastante pequeño, con solo 146 repeticiones Gly-X-Y. El colágeno de tipo XXVI se expresa sobre todo en los testículos y los ovarios. Los dominios del factor de von Willebrand A flanquean la estructura en triple hélice del colágeno de tipo XXVIII que se expresa de forma casi exclusiva en los nervios periféricos.19,20

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

FIGURA 4-2  Una visión general de los principales pasos implicados en la síntesis de colágenos formadores de fibrillas. Las cadenas de a-polipéptido se sintetizan en los ribosomas unidos a la membrana y se secretan en la luz del retículo endoplásmico (RE). Los principales pasos en la biosíntesis del colágeno son: a) escisión del péptido señal (no mostrado); b) hidroxilación de residuos de prolinas y lisinas específico; c) glucosilación de ciertas asparraginas en el péptido C, y d) formación de enlaces disulfuro intramoleculares e intermoleculares. Se forma un núcleo para el ensamblaje de la triple hélice en la región C terminal después de que los propéptidos C de tres cadenas a se registran entre sí y ∼ 100 prolinas en cada cadena a se han hidroxilado a 4-hidroxiprolina. La formación de la triple hélice procede hacia el N terminal de una forma parecida a una cremallera. Las promoléculas de colágeno se transportan desde el RE al Golgi, donde se asocian de forma lateral y salen de la célula a través de vesículas secretoras. A esto le sigue la escisión de los propéptidos N y C, el autoensamblaje espontáneo de las moléculas de colágeno en fibrillas y la formación de entrecruzamientos. (Tomado de Myllyharju J, Kivirikko KI: Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms. Trends Genet 20:33–43, 2004.)

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Capítulo 4 FIGURA 4-4  Localización de las redes a1•a2 y a1•a2•a5•a6 del colá­ geno de tipo IV en las membranas basales (MB) vasculares. Diagrama esquemático de una arteria grande (aorta) que muestra su estructura en múltiples capas (derecha). Las células endoteliales (En) se apoyan en una MB sub­ endotelial, que contiene la red de colágeno a1•a2(IV) (derecha). Las células musculares lisas (CML) en la media están rodeadas de la MB del músculo liso y se sitúan entre las láminas elásticas interna y externa (LEI y LEE, respectivamente). Las redes a1•a2 y a1•a2•a5•a6 de colágeno de tipo IV coexisten en la MB del músculo liso (derecha). (Adaptado de Borza DB, Bondar O, Ninomya Y, et al: The NCl domain of collagen IV encodes a novel network composed of the alpha-1, alpha-2, alpha-5, and alpha-6 chains in smooth muscle basement membranes. J Biol Chem 276:28532, 2001.)

FIGURA 4-3  A. Estructuras lineales de las cadenas a del colágeno humano de tipo IV. Seis genes diferentes codifican las cadenas a del colágeno IV. Cada polipéptido está compuesto de tres dominios distintos: un dominio 7S N terminal rico en cisteína, un dominio de triple hélice central con múltiples interrupciones pequeñas (cuadros) y un dominio NCl no colagenoso globular C terminal. Los dominios NCl y en triple hélice central tienen un tamaño equivalente, mientras que los dominios 7 S son más cortos en los casos de a3, a4, a5 y a6 que en los de a1 y a2. En función de la homología de secuencia, las cadenas a del colágeno de tipo IV pueden dividirse en dos grupos: el tipo a1 (a1, a2, a5) y el tipo a2 (a2, a4, a6). B. Ensamblaje de las cadenas a del colágeno de tipo IV. El ensamblaje de trímeros depende de la asociación de los dominios NCl, seguida de la formación de la estructura en triple hélice y de los dominios 7 S en una estructura en forma de araña; los dos trímeros interactúan cabeza con cabeza a través de sus dominios NCl, formando una estructura en lámina. Varios trímeros pueden también enlazarse a lo largo de los dominios de triple hélice, engrosando la estructura. (Adaptado de Company of Biologists Ltd., Ortega N, Werb Z: New functional roles for noncollagenous domains of basement membrane collagens. J Cell Sci 115:4201, 2002.)

Regulación de la biosíntesis de colágeno Las cadenas de colágeno se sintetizan en forma de preprocadenas a a partir de las cuales se elimina la secuencia líder hidrófoba antes de su secreción y las procadenas a se secretan en el espacio extracelular (v. fig. 4-2). La cadena pro-a1(I) contiene un propéptido NH2 (péptido N) y un propéptido COOH (péptido C). El péptido N consta de una secuencia de 139 residuos que precede a una secuencia de 17 residuos del telopéptido no helicoidal. A esto le sigue una secuencia helicoidal Gly-X-Y de 1.014 aminoácidos unida de forma secuencial a un telopéptido COOH de 26 residuos y un péptido C no helicoidal de 262 residuos. La organización en dominios de las cadenas pro-a2(I) y pro-a1(III) es similar excepto por mínimas variaciones en el número de aminoácidos.6,7,21 Se han estudiado la organización genómica y las localizaciones cromosómicas de los genes que codifican colágenos. En los seres humanos, genes que codifican 43 cadenas a distintas están dispersos en al menos

15 cromosomas. Al contrario que la mayoría de los genes que codifican el colágeno, las seis cadenas a homólogas de colágeno de tipo IV las codifican genes que se localizan en parejas con una orientación de cabeza con cabeza en el cromosoma 13 (COL4A1 y COL4A2), 2 (COL4A3 y COL4A4) y el cromosoma X (COL4A5 y COL4A6). Resulta llamativo que los promotores de estas parejas de colágenos de tipo IV se solapen, lo que hace pensar en una regulación coordinada de la pareja de genes. Los mecanismos moleculares precisos siguen, sin embargo, sin conocerse.6,7,9,21,22 Los acontecimientos moleculares implicados en la biosíntesis de procolágeno, desde la transcripción y el empalme del ARNm hasta su transporte y traducción en el citoplasma, son casi idénticos a los de la mayoría de las demás proteínas sintetizadas por las células eucariotas. La regulación a nivel de la transcripción del recambio de ARNm parece implicada en la síntesis coordinada de dos cadenas pro-a1(I) por cada cadena pro-a2(I). La mayoría de las células que producen colágeno de tipo I también producen colágeno de tipo III en cantidades variables, dependiendo del tipo específico de tejido, su edad y las situaciones fisiológicas y patológicas. Los mecanismos moleculares de regulación de la biosíntesis de varios colágenos se han estudiado en grados variables, tanto en los marcos fisiológico como patológico. La regulación de los genes que codifican cadenas a del colágeno de tipo I se ha estudiado extensamente y se resume brevemente. La regulación transcripcional de los genes que generan colágenos fibrilares (COL1A1, COL1A2, COL3A1) y de membrana basal (p. ej., COL4A1-6) implica evidentemente mecanismos genómicos y epigenómicos (metilación del ácido desoxirribonucleico [ADN] y modificación posterior a la traducción de las histonas). Aunque los genes del colágeno están regulados sobre todo en la transcripción, varios informes indican que también se ejerce una regulación postranscripcional en algunas condiciones. Los elementos que actúan en cis de los genes COLA1 y COLA2 están organizados de forma modular a cada lado del punto de comienzo de la transcripción (TSP). Los elementos reguladores se distribuyen a una distancia de 100 a 150 kb del ADN genómico, dependiendo del gen específico y de los análisis usados para el estudio de su regulación transcripcional y postranscripcional. La activación específica del tejido e inducible de los genes del colágeno conlleva interacciones complejas entre los módulos actuando en cis de sus promotores y potenciadores. Los promotores de los genes COLA1 y COLA2 contienen secuencias TATA localizadas 25 a 35 bp en sentido 5’ al TSP. Se ha demostrado la existencia de varios elementos en cis potenciadores y represores alrededor del TSP y en el primer intrón del gen COLA1. Se ha descrito la

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función clave del factor ligador a CAAT, Sp1, Sp3, Ap1, el factor nuclear (NF)-kB y SMAD en varios genes del colágeno; también se han filiado varios elementos del tipo potenciador dependientes de la orientación.23,24 Los colágenos fibrilares y no fibrilares que se encuentran en la MEC subendotelial están regulados por muchas citocinas y factores de crecimiento; se ha publicado la expresión génica del colágeno en respuesta a las citocinas (p. ej., factor de crecimiento transformador [TGF]-b, factor de necrosis tumoral [TNF]-a, interleucinas [IL]), los glucocorticoides, los estrógenos, los andrógenos y los retinoides. Las cascadas de señales iniciadas por los reguladores intrínsecos y exógenos inciden en un grupo distinto de elementos que actúan en cis que se unen a factores de transcripción constitutivos e inducibles. El tema emergente de estos estudios es que varios factores que actúan en cis y trans interactúan para reclutar coactivadores y correpresores transcripcionales selectivos en respuesta a estímulos específicos.23,24 Sin embargo, quedan por aclarar los mecanismos precisos que determinan las interacciones combinatorias en condiciones fisiológicas e inflamatorias. Tras la traducción, las cadenas a de preprocolágeno son acompañadas desde el retículo endoplásmico (RE) al Golgi. Se ha publicado que la proteína del choque térmico 47 (Hsp47) actúa como acompañante específico del colágeno; de este modo, se cree que hsp47 proporciona un mecanismo de control de calidad necesario para una maduración adecuada de las cadenas de procolágeno recién sintetizadas. Para demostrar el papel de hsp47 in vivo, Nagai et al.25 inactivaron el gen de Hsp47 mediante recombinación homóloga. Los embriones mutantes murieron dentro del útero antes de los 11,5 días de desarrollo poscoital debido a una reducción muy acentuada de las concentraciones de colágeno maduro de tipo I en sus tejidos. Como se muestra en la figura 4-2, los colágenos fibrilares y no fibrilares sufren varias modificaciones después de su traducción para una maduración adecuada; entre ellas están la proteólisis de los péptidos señal, la hidroxilación de prolinas y lisinas clave, la glucosilación y la formación de enlaces disulfuro entre cadenas e intracatenarios.6,7,21 De este modo, la biosíntesis y ensamblaje óptimos de los colágenos depende de varias enzimas clave. Entre ellas hay tres hidroxilasas, dos glucosiltransferasas específicas del colágeno, dos proteinasas únicas

que escinden los extremos NH2 y COOH y una oxidasa específica del colágeno que es necesaria para la formación de enlaces cruzados. El procesamiento posterior a la traducción de las promoléculas de colágeno también exigen una peptidilprolina cis-trans isomerasa y una isomerasa de enlaces disulfuro proteínicos (PDI). La 4-prolilhidroxilasa dependiente de la vitamina C, un tetrámero a2b2- localizado en el RE, desempeña una función central en la síntesis de colágeno porque la 4-hidroxilación de la prolina es obligatoria para la formación de enlaces cruzados. En los seres humanos se conocen tres isoenzimas de 4-prolilhidroxilasas, cada una con una subunidad a distinta, pero todas contienen una PDI como subunidad b. La hidroxilación de la lisina la realiza la lisilhidroxilasa, que también utiliza los mismos cofactores que la prolilhidroxilasa y reacciona solo con una lisina en la posición Y de los tripletes Gly-X-Y. Se conocen tres isoenzimas de lisilhidroxilasa en los seres humanos. La hidroxilación insuficiente del procolágeno lleva a una menor secreción y a una degradación rápida. La carencia de lisina hidroxilasa se asocia a deformidades esqueléticas, fragilidad tisular y malformaciones vasculares.6,7,21 Varios colágenos se someten a una glucosilación; las galactosas y las glucosas están unidas a algunas hidroxilisinas durante la biosíntesis de preprocolágeno. La enzima UDP galactosa:hidroxilisina galactosiltransferasa añade una galactosa al grupo hidroxilo de la hidroxilisina. La UDP glucosa galactosilo:hidroxilisina glucosiltransferasa transfiere entonces una glucosa a la galactosa ligada a la hidroxilisina. Las dos enzimas actúan en secuencia de modo que primero se añade la galactosa y después la glucosa a la galactosa. La glucosilación se produce durante la síntesis de nuevas cadenas y antes de la formación de las triples hélices. Solo dos de cada siete hidroxilisinas de a1(I), a2(I) y a1(III) contienen el disacárido; la mayoría de las hidroxilisinas están glucosiladas en otros colágenos. La glucosilación de algunas hidroxilisinas imparte estabilidad al entrecruzamiento. El ensamblaje de las cadenas de procolágeno en las moléculas de triple hélice está dirigido por el propéptido COOH terminal, con la formación de enlaces disulfuro intercatenarios (v. fig. 4-2). Hay un grado alto de conservación estructural dentro del propéptido de los colágenos fibrilares entre las especies. Tras el ensamblaje de la triple hélice, la

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

FIGURA 4-5  Estructura en dominios de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las MMP son enzimas con múltiples dominios que tienen un prodominio, un dominio enzimático, un dominio ligador de cinc y un dominio similar a hemopexina/vitronectina (VN) (excepto en MMP-7 y MMP-26). Además, las MMP membranarias contienen un anclaje a la membrana, y algunas MMP de tipo membrana (MT) también poseen un dominio citoplásmico y un carboxilo terminal. Las gelatinasas contienen un dominio de unión a la gelatina con tres repeticiones de tipo fibronectina (FN). En particular, la MMP-9 también contiene un dominio serina-, treonina- y O-glucosilado. Los lugares N-glucosilados, uno de los cuales está conservado en la mayoría de las MMP, se representan con un símbolo Y. Parte del propéptido, que contiene la cisteína quelante, y parte del dominio ligador de cinc con tres histidinas, están indicadas con una letra por aminoácido. (Adaptado de Hu J, et al: Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular disease. Nat Rev Drug Discov 6:480–498, 2007.)

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Capítulo 4

molécula de procolágeno se secreta en el espacio extracelular. Una vez secretados, sin embargo, los propéptidos NH2 y COOH se eliminan por las acciones de peptidasas N y C específicas para dar lugar a la molécula de colágeno. Las dos proteinasas que eliminan los propéptidos NH2 y COOH del colágeno recién sintetizado están representadas por tres isoenzimas cada una. Las peptidasas C específicas, miembros de la familia «tolloide», también escinden otras proteínas de la MEC y fragmentos de propéptidos pueden inhibir la síntesis del procolágeno por un mecanismo de retroalimentación.26,27

Maduración extracelular de los colágenos Durante la formación de las fibrillas de colágeno, la lisiloxidasa cataliza la desaminación oxidativa de residuos de lisinas o hidroxilisinas específicas en los telopéptidos NH2 o COOH terminales para dar lugar a la alisina y la hidroxialisina, respectivamente. 28 Estos aldehídos reactivos, que se localizan en la zona de agujero de la fibrilla, son libres de reaccionar con el grupo ε-amino de la lisina o la hidroxilisina en las cadenas adyacentes para formar una base de Schiff, que sufre una reordenación de Amadori para formar cetoimina. Con el tiempo, dos estructuras cetoiminas se condensan para formar un enlace cruzado trivalente, 4-hidroxipiridinio. Pueden coexistir los tres tipos de enlaces cruzados en diferentes fibrillas. Un segundo tipo de enlace cruzado en el colágeno se origina en la condensación de dos aldehídos en la alisina o la hidroxialisina en cadenas adyacentes. El condensado aldol resultante tiene un aldehído libre que reacciona con otros grupos ε-amino de la lisina o la histidina, lo que podría unir tres o cuatro cadenas de colágeno.29 Una vez que se forman los aldehídos de la alisina y la hidroxialisina, proceden de forma espontánea reacciones de condensación de aldamina y aldol. De este modo, el entrecruzamiento intermolecular e intramolecular de los colágenos fibrilares da lugar a la formación de agregados macromoleculares insolubles que poseen una elevada resistencia a la tensión.

de cisteína del prodominio) y el ion Zn++ en el dominio catalítico. Solo cuando se rompe esta interacción, por proteólisis del prodominio o por una modificación química de la cisteína, la MMP se activa.32 Se sabe que varias proteinasas intracelulares y extracelulares, incluidas otras MMP, degradan específicamente el prodominio para activar las MMP in vivo. Aunque los estudios de laboratorio han identificado numerosos sustratos de varias MMP (tabla 4-2), las identidades precisas de sus dianas in vivo son en gran medida desconocidas. Varias macromoléculas asociadas a la MEC del endotelio son posibles dianas in vivo de las MMP. Por ejemplo, la MMP-1 (colagenasa 1) degrada fácilmente los colágenos de tipos I, II y III, mientras que la MMP-8 (colagenasa 2) digiere los colágenos de tipos I, III, IV, V, VII, X y XI. De forma análoga, la MMP-2 (gelatinasa A) degrada los colágenos de tipos I, III, IV, V, VII, X y XI, mientras que la gelatinasa B (MMP-9) puede degradar los colágenos de tipos IV, V, XI y XIV preferentemente. La MMP-13 (colagenasa 3) es también capaz de degradar colágenos que son frecuentes en la MEC subendotelial (tipos I, III, VI, IX y XIV). Muchos componentes

Recambio del colágeno El recambio metabólico de los colágenos en los tejidos intactos durante la vida adulta es sumamente bajo. Por el contrario, se produce una rotura y síntesis muy rápidas de colágeno durante la remodelación tisular. En su estado fibrilar original, los colágenos son muy resistentes a la acción de las proteasas aunque, una vez rota su estructura helicoidal, son degradados con rapidez por diferentes proteasas. Los FACIT como los tipos IX, XII y XIV y otros colágenos que contienen dominios no colagenosos (p. ej., colágeno de tipo VI) son relativamente más proclives a las proteasas. Después de la escisión de segmentos no helicoidales, los dominios de triple hélice de los colágenos se desnaturalizan a 37 °C y se hacen sensibles a proteasas inespecíficas. Además, una clase específica de proteinasas, las metaloproteinasas de la matriz (MMP), degradan los colágenos in vivo y en el laboratorio (v. más adelante). Por ejemplo, las MMP escinden la molécula original de colágeno de tipo I en una sola posición en su triple hélice, entre los aminoácidos 775 y 776, y los fragmentos de colágeno resultantes se desnaturalizan espontáneamente a temperatura y pH corporales y se hacen muy sensibles a las acciones de muchas otras proteasas.

Metaloproteinasas La diversidad estructural y funcional de las MMP rivaliza con la de la superfamilia de los colágenos. Las MMP pertenecen a una gran familia de endopeptidasas dependientes del cinc, la primera de las cuales se describió hace casi medio siglo. Hasta la fecha se ha descrito la presencia de 23 MMP distintas en los tejidos humanos. En función de su localización celular, estas enzimas pueden subdividirse en general en MMP secretadas y membranarias. Sin embargo, un análisis más detallado de su organización estructural y especificidades por el sustrato indica que es mejor clasificar a las MMP en colagenasas, gelatinasas, estromelisinas, matrilisina s y MMP membranarias.30-33 La característica arquitectural de un prototipo de MMP consta de tres subdominios: el prodominio, el dominio catalítico y el dominio C de tipo hemopexina, conectado al dominio catalítico a través de una región ligadora corta (v. fig. 4-5). El dominio catalítico de las MMP contiene una secuencia de aminoácidos que se une a un ion Zn++ y una zona específica del sustrato. La MMP prototípica se sintetiza en forma de preproenzima y se mantiene en una estructura latente por medio de la interacción del prodominio entre una cisteína (localizada en la región de cambio

FIGURA 4-6  A. Estructura lineal de las cadenas a1 del colágeno humano XV y XVIII. Las cadenas a1 de colágeno XV y XVIII tienen una estructura homóloga; comprenden una familia multiplexina en función de su dominio central en triple hélice con múltiples interrupciones largas. También se caracterizan por una secuencia trombospondina que contiene un dominio N terminal no colagenoso, con dos variantes por empalme en el colágeno humano XVIII y un dominio C terminal largo, no colagenoso y globular o un dominio NCl. B. Subdominios funcionales de NCl humano (XVIII) y lugares de escisión de la proteasa. El dominio NCl contiene tres subdominios con funciones distintas: estos dominios consisten en un dominio no covalente N terminal implicado en la trimerización, un do­ minio bisagra que contiene múltiples lugares que son sensibles a diferentes proteasas y un dominio globular endostatina que cubre un fragmento de 20 kDa con actividades antiangiógenas y contra el brote de vasos. Numerosas enzimas pueden generar fragmentos que contienen la endostatina. La catepsina L y la elastasa son los más eficientes, pero al contrario que la escisión de la metaloproteinasa de la matriz (MMP), que lleva a la acumulación de endostatina, las catepsinas L y B degradan la molécula. (Adaptado de Company of Biologists Ltd., Ortega N, Werb Z: New functional roles for non-collagenous domains of basement collagens. J Cell Sci 115:4201, 2002.)

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TABLA 4-2 Miembros de la familia de las metaloproteinasas de la matriz en tejidos vasculares y no vasculares representativos* MASA MOL. (kDa) MMP

OTROS NOMBRES

PROFORMA

ACTIVA

DISTRIBUCIÓN TISULAR/ENFERMEDAD

COLÁGENO SUSTRATO

OTROS SUSTRATOS

Vascular Colagenasas MMP-1 MMP-8 MMP-13

Colagenasa 1 Colagenasa 2 Colagenasa 3

55 75 60

45 58 48

Fibroblasto, intersticial, colagenasa tisular Colagenasa del neutrófilo o PMNL CML, venas varicosas, preeclampsia, cáncer de mama

I, II, III, VII, VIII, X I, II, III, V, VII, VIII, X I, II, III, IV

Agrecano, gelatina, MMP-2, MMP-9 Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina Agrecano, gelatina

MMP-2

Gelatinasa A

72

66

Aneurisma aórtico, venas varicosas

I, II, III, IV, V, VII, X, XI

MMP-9

Gelatinasa B

92

86

Aneurisma aórtico, venas varicosas

IV, V, VII, X, XIV

Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina, PG, MMP-9, MMP-13 Agrecano, elastina, FN, gelatina

MMP-3

Estromelisina 1

57

45

CML, fibroblastos sinoviales, EAC, HT, invasión tumoral

II, III, IV, IX, X, XI

MMP-10

Estromelisina 2

57

44

Uterino, preeclampsia, artritis, ateroesclerosis, células de carcinoma

III, IV, V

Matrilisinas MMP-7

Matrilisinas 1

28

19

Uterino

IV, X

Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina, PG, MMP-1, MMP-2, MMP-9

MMP de tipo membrana MMP-14 MT1-MMP MMP-15 MT2-MMP

66 72

56 50

I, II, III I

Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina, MMP-2, MMP-13 FN, gelatina, laminina, MMP-2

MMP-16 MMP-24

MT3-MMP MT5-MMP

64 57

52 53

Fibroblastos humanos, CML, CMLV, uterino, angiogenia Fibroblastos, leucocitos, preeclampsia, cáncer (mama, próstata, colon) Leucocitos, angiogenia, cáncer humano Leucocitos, encéfalo tumor, astrocitoma/glioblastoma

I Ninguno identificado

MMP-2 Fibrina, gelatina

Otras MMP MMP-11 MMP-12 MMP-21

Estromelisina 3 Metaloelastasa XMMP

51 54 62

44 45 y 22 49

Uterino, angiogenia, carcinoma hepatocelular Macrófago Placenta humana

No escinde IV

Agrecano, FN, laminina Elastina, FN, gelatina, laminina a1-antitripsina

Colagenasa 4 de Xenopus Matrilisina 2, endometasa MT4-MMP MT6-MMP, leucolisina RASI-1 Enamelisina CMMP MMP de serie de cisteínas Epilisina

70

53

Xenopus (anfibio)

I

Gelatina

28

19

Tumor endometrial humano

IV

Gelatina, FN

57 34 54 54 51 28

53 28 45 22 19

Específico del encéfalo, cerebelo, cáncer de mama Leucocitos, astrocitomas anaplásico, glioblastomas Hígado Esmalte dental Fibroblastos de pollo Tejidos reproductivos

Ninguno identificado IV IV V Desconocido Desconocido

Fibrina, gelatina Gelatina, FN, laminina, fibrina FN, agrecano, COMP, laminina, gelatina Agrecano, amelogenina, COMP Gelatina Desconocido

56

45

Queratinocitos cutáneos

Desconocido

Desconocido

Gelatinasas

Estromelisinas

No vascular MMP-18 MMP-26 MMP-17 MMP-25 MMP-19 MMP-20 MMP-22 MMP-23 MMP-28

Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina, PG, MMP-7, MMP-8, MMP-13 Agrecano, elastina, FN, gelatina, laminina, MMP-1, MMP-8

CML, célula muscular lisa; CMLV, célula muscular lisa vascular; CMMP, metaloproteinasa de pollo; COMP, proteína de la matriz oligomérica de cartílago; EAC, enfermedad arterial coronaria; FN, fibronectina; HT, hipertensión; MMP, metaloproteinasa de la matriz; MT, de tipo membrana; PG, proteoglucano; PMNL, leucocito polimorfonuclear; RASI-1, inflamado de artritis reumatoide 1. *Tomado de Raffetto JD, Khalil RA: Matrix metalloproteinases and their inhibitors in muscular remodeling and vascular disease. Biochem Pharmacol 75:346-359, 2008.

51

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

52 TABLA 4-3 El efecto del recambio de matriz sobre los trastornos vasculares* MODELO

EFECTOS

Capítulo 4

Aneurisma

MMP-3 /ApoE MMP-9–/– MMP-12–/– Inhibidor de MMP de espectro amplio LDLR–/– TIMP-1–/–/ApoE–/– TIMP-1 ↑ en rata

↓ aneurisma ↓ aneurisma ↔ aneurisma ↓ aneurisma ↑ aneurisma ↓ aneurisma

Formación de neoíntima

MMP-9 ↑ en rata

↑ migración de CML ↓ contenido de matriz ↑ diámetro luminal ↓ formación temprana y ↔ tardía de neoíntima ↓ formación de neoíntima ↓ formación de neoíntima ↓ formación de neoíntima ↓ formación de neoíntima ↓ hiperplasia de la íntima, ↑ contenido de colágeno

–/–

–/–

Inhibidor de MMP de espectro amplio LDLR–/– doxiciclina, inhibición de MMP en rata TIMP-1 ↑ en vena humana TIMP-2 ↑ en vena humana TIMP-3 ↑ en vena humana y porcina MMP-9–/–, ligadura de carótida de ratón Remodelación

MMP-12 ↑ Inhibidor de MMP porcina

↓ diámetro luminal ↓ remodelación constructiva

Ateroesclerosis

MMP-1 ↑/ApoE–/– MMP-3–/–/ApoE–/– MMP-3 ↓ en seres humanos, polimorfismo del promotor MMP-9 ↑ en seres humanos, polimorfismo del promotor MMP-9 ↑ en seres humanos, polimorfismo del promotor Inhibidor de MMP de espectro amplio LDL–/– TIMP-1–/–/ApoE–/– TIMP-1–/–/ApoE–/– TIMP-1 ↑/ApoE–/– Inhibición de TGF-b ApoE–/–

↓ tamaño de la placa ↓ contenido de colágeno ↑ tamaño de la placa ↑ contenido de colágeno ↑ progresión de la placa ↑ enfermedad de tres vasos ↔ estenosis de arteria coronaria ↔ tamaño de la placa ↓ tamaño de la placa ↑ contenido de lípidos del núcleo ↔ tamaño de la placa, rotura de la media, microaneurismas ↓ tamaño de la placa ↑ contenido de colágeno ↑ vulnerabilidad de la placa, hemorragia dentro de la placa

Apo, apolipoproteína; CML, célula muscular lisa; LDLR, receptor para LDL; MMP, metaloproteinasa de la matriz; TGF, factor de crecimiento transformador; TIMP, inhibidor tisular de metaloproteinasa de la matriz; +/+, ratones transgénicos que expresan gran cantidad de; –/–, ratones con genes anulados o con carencia homocigótica; ↑, aumento; ↓, reducción. *Adaptado de Heeneman S, Cleutjens JP, Faber BC, et al: The dynamic extracellular matrix: intervention strategies during heart failure and atherosclerosis. J Pathol 2003:516, 2003.

colagenosos y no colagenosos de la MEC son degradados fácilmente por la estromelisina 1 (MMP-3) y la estromelisina 2 (MMP-10), mientras que la estromelisina 3 (MMP-11) no degrada colágenos conocidos pero rompe la laminina. Las metaloproteinasas de la matriz son capaces de digerir otros constituyentes de la MEC, como la FN y la elastina y otras moléculas asociadas a las células y la MEC (v. tabla 4-2). Las acciones de algunas MMP probablemente medien el procesamiento muy bien regulado de la pro-TGF-b y la pro-IL-1 unidas a la membrana. Se han llevado a cabo numerosos estudios para aclarar los mecanismos moleculares por los que se regulan en los tejidos las acciones de las MMP en condiciones fisiológicas y patológicas.32 De estos estudios han surgido dos aspectos mecanicistas para explicar la exquisita especificidad de varias MMP. Primero, la síntesis y la localización de varias pro-MMP y sus inhibidores tisulares muy específicos (TIMP) están reguladas por factores autocrinos y paracrinos. De este modo, citocinas como la IL-1 y el TNF-a y otros factores circulantes diversos regulan la expresión de varias MMP a nivel transcripcional y postranscripcional. El segundo tipo de regulación de las MMP se ejerce por medio de la organización única de sus dominios funcionales. Como se ha señalado antes, el prodominio desempeña una función crucial en el mantenimiento de las MMP en un estado latente que alteran diversos estímulos fisiológicos y patológicos. De forma análoga, la presencia de tres repeticiones ricas en cisteína, semejantes a las encontradas en la FN (v. más adelante) en la gelatinasa A y la gelatinasa B, determina sus afinidades por la elastina y el colágeno. La organización en dominios de las MMP les permite ser reguladas por las TIMP; estos inhibidores se unen de forma reversible a las MMP con una estequiometría 1:1 e inhiben su actividad enzimática.34 Los inhibidores tisulares de las MMP, representadas por cuatro proteínas homólogas (TIMP1 a 4), inhiben preferentemente varias MMP.35,36 Por ejemplo, mientras que la TIMP3 podría inhibir la MMP-9, la TIMP2 y la TIMP3 inhiben la MMP de tipo membranario (MT1). Por el contrario, TIMP1 es un mal inhibidor de la MMP MT-3, pero un inhibidor potente de la MMP-3.34 Las acciones concertadas de varias MMP y de sus TIMP regulan acontecimientos clave en la formación de los vasos sanguíneos en el embrión en desarrollo y en los procesos de neovasculogenia y angiogenia en el

adulto en respuesta a la lesión y en la regeneración (tabla 4-3). La formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes depende de un recambio extenso de la MEC subendotelial. Este proceso posibilita la migración de las células de los vasos sanguíneos, la liberación de factores angiógenos secuestrados en la MEC y la exposición de dominios crípticos reguladores de las células que se encuentran en componentes fibrilares y no fibrilares intactos del tejido conjuntivo. Por lo tanto, un equilibrio crucial entre las MMP y los TIMP es esencial para la maduración de los vasos recién formados y el mantenimiento continuo de su integridad estructural. Se sabe que estos procesos desempeñan una función crucial durante la embriogenia; la formación de tumores sólidos y su adquisición de un fenotipo invasivo metastásico también depende de la aparición de vasos sanguíneos nuevos.37 La MMP-2 se une a la integrina avb3 y promueve la angiogenia y el crecimiento tumoral. 38 Por el contrario, la MMP transmembranaria, MT1-MMP, escinde la integrina avb3 y potencia su afinidad por sus ligandos que contienen las secuencias arginina-glicina-ácido aspártico (RGD).

Elastina Los vasos sanguíneos están dotados de un grado alto de elasticidad y las fibras elásticas subendoteliales son responsables de la flexibilidad de la vasculatura frente a los ciclos de deformidad y retracción pasivas de la diástole y la sístole, respectivamente. La fibra elástica consiste en un núcleo insoluble de tropoelastina polimerizada rodeada de un manto de microfibrillas. En la figura 4-7 se muestra una representación esquemática de la organización modular de la tropoelastina humana. La estructura primaria de la tropoelastina consta de dominios hidrófilos e hidrófobos; estos pueden dividirse a su vez en subdominios en función de la composición de sus secuencias de aminoácidos (v. fig. 4-7). Las propiedades mecánicas de la fibra elástica son similares a las de la goma (es decir, el grado de alargamiento sin cambios irreversibles por unidad de fuerza aplicada a una unidad de área transversal es alto). La organización de las fibras elásticas se ha estudiado mediante métodos de microscopia electrónica, bioquímicos y genéticos y se han obtenido informaciones clave en los últimos años.3 La elastina es un constituyente importante de la fibra elástica y puede contribuir hasta

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al 50% de la masa seca de las arterias grandes. 39 Las fibras elásticas empiezan a formarse en la mitad de la gestación mediante el depósito de tropoelastina, el precursor soluble de la elastina madura entrecruzada, en un molde de microfibras rico en fibrilina. La elastina entrecruzada contenida en las fibras elásticas producida durante el desarrollo fetal tardío y posnatal suele durar toda la vida. La elastina tiene un aspecto amorfo al microscopio electrónico; las microfibrillas aparecen como filamentos de 10 a 15 nm de diámetro. El ensamblaje de las fibras elásticas se produce por medio de un proceso escalonado que incluye la formación de un armazón de microfibrillas que facilita el depósito de monómeros de tropoelastina (fig. 4-8), seguido de un entrecruzamiento extenso para formar el polímero funcional.3,40,41 La tropoelastina es el monómero soluble de la elastina, que es una de las proteínas más apolares e insolubles de la naturaleza. Aunque el contenido en glicina y prolina de la elastina es similar al de los colágenos fibrilares, la elastina no contiene hidroxiprolina ni hidroxilisina y muy pocas cantidades de aminoácidos polares. La aclaración de la organización molecular de la elastina ha sido difícil por los problemas técnicos que supone obtener grandes cantidades de tropoelastina. Por lo tanto, los científicos se han apoyado sobre todo en la estructura de fragmentos de elastina soluble hidrolizada y de tropoelastina recombinante producida en las bacterias. Como se ilustra en la figura 4-7, la tropoelastina humana está codificada como un polipéptido de 72 kDa caracterizado por una serie de repeticiones en tándem. La secuencia de aminoácidos de la tropoelastina se divide en dominios hidrófobos que son ricos en aminoácidos no polares (glicina, valina y prolina) que suelen darse en unidades repetidas; estas secuencias alternan con dominios hidrófilos ricos en lisina y alanina. En el laboratorio, la elastina sufre un proceso de autoagregación ordenada llamado coacervación (alineamiento y concentración de la proteína en esferas) antes del entrecruzamiento. La tropoelastina se une a los glucosaminoglucanos de la superficie celular así como a las integrinas avb3.42 Aunque las interacciones secuenciales de la tropoelastina con las fibrilinas y sus moléculas asociadas están mal definidas, se cree que el proceso de ensamblaje de la fibra elástica empieza en la superficie celular.43,44 Esto se debe a interacciones específicas en dominios hidró­ fobos individuales de tropoelastina, dado que tienen una capacidad intrínseca de organizarse en estructuras poliméricas.39 In vivo, la tropoelastina interacciona probablemente con las microfibrillas antes de la agregación y es entrecruzada por la lisiloxidasa.40,41,45 No se encuentran precursores solubles de la elastina en extractos de tejidos normales. Esto proporciona una pista de la rápida formación de las fibras de elastina madura muy entrecruzada y de la baja síntesis de tropoelastina. En condiciones experimentales como la carencia de cobre o el latirismo inducido por el b-aminopropionitrilo, que inhibe la actividad de la lisiloxidasa y así la formación de entrecruzamientos, puede extraerse una tropoelastina soluble de 72 kDa de la aorta. Como los colágenos, la tropoelastina recién sintetizada sufre modificaciones después de la traducción y antes de su ensamblaje en fibras elásticas; de hecho, la misma lisiloxidasa reacciona con los colágenos y la elastina.46

FIGURA 4-8  Las estructuras de entrecruzamientos encontradas en la elastina. La desmosina y la isodesmosina representan los productos finales de los entrecruzamientos derivados de la lisina.

Al contrario que el colágeno, sin embargo, la reducción de dobles enlaces en el entrecruzamiento de la elastina ocurre de forma espontánea y la cantidad de lisina implicada en el entrecruzamiento es mucho mayor en la elastina que en el colágeno (v. fig. 4-8). La desaminación oxidativa de las lisinas, seguida de las posteriores reacciones de condensación, crea los entrecruzamientos inusuales que se encuentran en la elastina. Todos los entrecruzamientos de la elastina derivan de

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

FIGURA 4-7  Organización en dominios de la tropoelastina humana, que contiene todos los posibles exones. El NH2 terminal de la tropoelastina contiene el péptido señal, mientras que el exón 36 codifica secuencias con dos cisteínas muy conservadas y el RKRK forma el COOH terminal. Los dominios de entrecruzamiento hidrófilos se dividen a su vez en regiones ricas en KP y KA. El empalme alternativo es una característica de la biosíntesis de tropoelastina; se han caracterizado al menos 11 variantes por empalme de la tropoelastina humana, debido al empalme alternativo estrechamente regulado de los dominios 22, 23, 24, 26A, 32 y 33 (resaltado en negrita).

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Capítulo 4

FIGURA 4-9  A. Organización en domi­ nios de la fibrilina. Las tres fibrilinas tienen una organización modular análoga, con fuertes homologías entre sí. La fibrilina 1 tiene una región rica en prolina, mientras que la fibrilina 2 tiene una secuencia rica en glicina; por el contrario, la fibrilina 3 tiene una región que es rica en prolina y glicina. Esta región se dispone entre el primer módulo de 8 cisteínas y el cuarto dominio de tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF). B. Esquema de varios ligandos que se unen a la fibrilina para ensamblar microfibrillas. Los posibles lugares de unión de varios ligandos se basan en observaciones realizadas en el laboratorio; la asociación de varias moléculas con fibrilinas está probablemente regulada de forma dinámica por estímulos fisiológicos y patológicos. BMP, proteína morfógena ósea; LTBP, proteína ligadora del factor de crecimiento transformador b latente; MAGP, glucoproteína asociada a la microfibrilla. (Adaptado de Ramirez F, Sakai LY: Biogenesis and function of fibrillin assemblies. Cell Tissue Res 339:71–82, 2010.)

los residuos lisilo a través de la alisina (fig. 4-9). Sin embargo, no se han aclarado las reacciones moleculares precisas necesarias para formar desmosina. El entrecruzamiento en la elastina es frecuente, no solo entre cadenas de péptidos sino también dentro de la misma cadena polipeptídica, lo que produce enlaces intrapolipeptídicos. El proceso de entrecruzamiento es muy eficiente y no está claro cómo se alinean las zonas de entrecruzamiento en el monómero. La organización genómica del gen de la tropoelastina indica que el entrecruzamiento particular funcional y los dominios hidrófobos de la tropoelastina pueden estar codificados por diferentes exones. Los segmentos cortos ricos en alanina y lisina se agrupan para delimitar aparentemente la región entrecruzada. Estos aminoácidos se agrupan en la configuración en hélice a de la tropoelastina, donde cada una empieza con tirosina seguida de Ala-Ala-Lys o Ala-Ala-Ala-Lys. En los seres humanos pueden generarse varios polipéptidos distintos de tropoelastina mediante el empalme alternativo (v. fig. 4-7). Los modelos atómicos que rellenan espacio indican que las lisinas separadas por dos o tres residuos alanilo en la conformación helicoidal a sobresalen al mismo lado de la hélice. Por ello, la secuencia Lys-Ala-Ala-Lys permite la formación de deshidrolisinonorleucina, mientras que la secuencia Lys-Ala-Ala-Ala-Lys acomoda su condensación aldol o la formación de deshidrolisinonorleucina. La condensación de los dos entrecruzamientos intracatenarios da lugar a la formación de entrecruzamientos de desmosina. Los segmentos de entrecruzamiento ricos en alanina y lisina están separados por grandes segmentos hidrófobos de 6 a 8 kDa, que están en la estructura b-espiral con propiedades elastoméricas. Dentro de los segmentos hidrófobos hay un pentapéptido repetido (Pro-Gly-Val-Gly-Val). Una secuencia similar al colágeno (Gly-Val-Pro-Gly) es bastante frecuente, lo que podría explicar la sensibilidad limitada de la tropoelastina a la colagenasa bacteriana (Pro-Gly-X-Y). La secuencia Gly-X-Pro-Gly la reconoce la prolilhidroxilasa implicada en el entrecruzamiento de los colágenos (v. exposición previa).

Metabolismo de la elastina y homeostasis vascular Tras su depósito, la producción de tropoelastina se reduce mucho; la semivida de la elastina en los seres humanos normales se ha calculado en años. En caso de lesión, puede comenzar con rapidez a producirse elastina. Varios factores de crecimiento y citocinas inducen la biosíntesis

de tropoelastina. En estas condiciones, un grupo muy específico de proteinasas llamadas elastasas son responsables de la remodelación de la elastina. Las fibras de elastina pueden ser degradadas por diferentes MMP, en particular las MMP-2, 3, 9 y 12, que están presentes en forma de enzimas latentes en condiciones fisiológicas pero se activan tras la lesión de la pared vascular.47 Se cree que las MMP de los neutrófilos o los macrófagos degradan la MEC rica en elastina que se encuentra en los tejidos inflamados. Un defecto hereditario en los inhibidores circulantes de las elastasas se asocia a una destrucción progresiva de la pared alveolar rica en elastina, lo que provoca un enfisema prematuro. Además, la instilación experimental de elastasa en los pulmones de los animales destruye el pulmón de una forma análoga a la que se observa en los pacientes con carencia de inhibidor de la a1-proteinasa. Los ratones con una anulación del gen de la elastina han proporcionado importantes informaciones sobre la función de la proteína elastina. Los heterocigotos (ratones elastina+/–) tenían una menor distensibilidad arterial y eran hipertensos. Los ratones con una anulación homocigótica de la elastina murieron jóvenes por la obstrucción arterial causada por la proliferación incontrolada de las células musculares lisas (CML).39,48 Se ha establecido además un nexo entre las enfermedades vasculares oclusivas y la perturbación en la organización de las fibras elásticas en los vasos.49 Las mutaciones en el gen de la elastina se asocian a una estenosis aórtica supravalvular (EASV) y al síndrome de Williams-Beuren (SWB), trastornos pediátricos caracterizados por sobrecarga hemodinámica y pérdida de la elasticidad.49 Además, la haploinsuficiencia de la elastina debida a una degradación aberrante de la proteína mutada en los seres humanos o la eliminación de los genes de la elastina en los ratones transgénicos produjo una hiperplasia de la íntima y un engrosamiento de las arterias.40,45,50-52 Aparentemente, las CMLV, los principales productores de elastina, organizaban más capas celulares para compensar la pérdida de elasticidad y el apoyo bioquímico en los vasos sanguíneos en desarrollo de los pacientes con haploinsuficiencia de elastina y en los ratones transgénicos. Las células musculares lisas vasculares de los pacientes con EASV, los pacientes con SWB y los ratones elastina–/– muestran un aumento de la proliferación y la migración quimiotáctica y una reducción de la síntesis de elastina en el laboratorio.50-52 El aporte exógeno de complementos de tropoelastina recombinante y de a-elastina a estos cultivos revirtió su

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Fibrilinas y otras proteínas asociadas a la microfibrilla Las fibrilinas, el principal constituyente de las microfibras, son glucoproteínas grandes que forman haces laxos en los tejidos. La superfamilia de la fibrilina también incluye proteínas ligadoras latentes de TGF-b con una estructura similar (LTBP1, 2, 3 y 4) y las fibulinas.40,45,57 Las fibrilinas están representadas por tres proteínas homólogas: fibrilina 1, fibrilina 2 y fibrilina 3. Las tres fibrilinas son glucoproteínas de unos 350 kDa que muestran una organización modular parecida (v. fig. 4-9) que consiste en 46/47 dominios similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (42/43 de ellos son de tipo ligador de calcio; cbEGF) entremezclados con siete módulos ligadores de TGF-b que contienen 8 cisteínas (TB) que se encuentran en las LTBP. Además, las fibrilinas contienen dos dominios híbridos compuestos de secuencias TB/8Cys y similares a cbEGF y extremos terminales NH2 y COOH con homologías de secuencia a segmentos respectivos de LTBP y fibulinas. La versatilidad estructural de las fibras elásticas (p. ej., anillos concéntricos en las paredes arteriales frente a haces paralelos en el ligamento ocular que anclan el cristalino al cuerpo ciliar) refleja probablemente un uso selectivo de diferentes fibrilinas en diferentes localizaciones. Y lo que es importante, queda por conocer la función de la fibrilina 3; por ello, lo que sigue se restringe a la fibrilina 1 y la fibrilina 2. Se cree que las fibrilinas se disponen en microfibrillas en las que las moléculas individuales se organizan en una disposición en cabeza-cola así como laterales. La arquitectura molecular precisa de las fibrilinas dentro de la microfibra y cómo se regula su elasticidad no se conocen completamente. La función de las fibrilinas en el desarrollo se ha hecho evidente en los estudios de ratones transgénicos. De este modo, los ratones con deficiencia de fibrilina 1 muestran con frecuencia aneurismas disecantes y mueren pronto después de nacer.58,59 Esto contrasta con los vasos de los ratones fibrilina 2 –/– que parecen ser normales desde los puntos de vista estructural y funcional. Sin embargo, los ratones con haploinsuficiencia de la fibrilina 1 y la fibrilina 2 muestran fenotipos variables, aunque muchos mueren dentro del útero. Estos estudios indican que las fibrilinas 1 y 2 desempeñan alguna función instructiva y mecánica única dependiente del contexto en los vasos en desarrollo. Las cuatro LTBP conocidas con múltiples repeticiones EGF de fibrilina 1 y fibrilina 2 y sus ligandos asociados (p. ej., perlecano, elastina, fibulina) participan en el desarrollo de estas proteínas versátiles de la MEC.40,45,57 Las microfibrillas ricas en fibrilina desempeñan una función vital en la regulación extracelular de los TGF-b las proteínas morfógenas óseas (BMP) al modular su almacenamiento, liberación y activación en respuesta a varios estímulos.3,40,41,45,49,57 Aparentemente, las LTBP1, 3 y 4 tienen redundancia funcional y dirigen el TGF-b latente a las microfibrillas ricas en elastina; la LTBP2 no se une al TGF-b pero se expresa en gran cantidad en respuesta a la lesión arterial. Las fibrilinas parecen desempeñar una función directa en las señales producidas por el TGF-b, como han revelado los ratones con la anulación del gen de la fibrilina 1 que nacieron con una alteración pulmonar y enfisema, sin signos mensurables de inflamación. Un análisis detallado de estos animales reveló que las señales aberrantes del TGF-b (Smad2/3) en los pulmones en desarrollo eran responsables del fenotipo pulmonar observado.58,59 De forma más reciente se ha descrito el papel de las mutaciones de la fibrilina 1 en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral y los aneurismas aórticos. También se cree que las glucoproteínas asociadas a la microfibrilla MAGP-1 y MAGP-2 aportan integridad estructural a las microfibrillas.60,61

El perfil de expresión de MAGP-1 en la aorta se parece al de la fibrilina 2; se cree que ambas son cruciales para el desarrollo embrionario y fetal de la aorta. Además, las PG (p. ej., biglucano, decorina, versicano) también se asocian a las microfibrillas y se cree que facilitan su incorporación a la MEC circundante.3,40,41,45,49,57 Las fibulinas representan una familia de proteínas de la MEC con dominios similares a cbEGF y un módulo terminal COOH distintivo.57 Se han identificado siete fibulinas desde el descubrimiento del prototipo, la fibulina 1. La distribución característica de varias fibulinas indica que su contribución a la organización de varios tipos de fibras elásticas puede ser específica del tejido. En función de su longitud y organización en dominios, las fibulinas se clasifican en dos grupos. Las fibulinas cortas (fibulina 3, 4, 5 y 7) son elastógenas y contienen repeticiones en tándem de cbEGF. Se ha investigado en el laboratorio y en ratones transgénicos cómo varias fibulinas modifican la MEC endotelial. Mientras que la fibulina 1 se localiza en el núcleo de la elastina, las fibulinas 2 y 4 se encuentran en la interfase entre el núcleo elástico central y el manto de microfibrillas. Los ratones con el gen de la fibulina 1 anulado tienen una vasculatura disfuncional y mueren de hemorragias espontáneas. Los ratones que crecen de un gen funcional de la fibulina 4 también nacen con defectos vasculares graves. La descripción previa de las microfibrillas subraya la idea de que la fibra elástica y su MEC asociada son integradores moleculares de señales mecánicas extrínsecas e intrínsecas que inciden sobre el TGF-b y la BMP como puntos focales de la homeostasis tisular. Por lo tanto, es probable desde un punto de vista mecanicista que los ensamblajes diversos de las moléculas asociadas a la fibrilina participen en la traducción de estímulos ambientales en respuestas fisiológicas y patológicas del endotelio. Es suficiente decir, sin embargo, que quedan por aclarar las interacciones moleculares que regulan los posibles estímulos extracelulares, así como sus respuestas correspondientes en tiempo y espacio que median la remodelación de la vasculatura durante la embriogenia y en el adulto.62

Fibronectina La FN es una de las moléculas mejor caracterizada de la MEC vascular.63,64 La emergencia evolutiva de la FN se correlaciona con la aparición de la vasculatura recubierta de CE en los vertebrados.65 Hay un alto grado de homología y en la conservación de la organización de dominios del gen de la FN entre especies.65,66 La asociación dinámica de la FN con múltiples macromoléculas para promover la adhesión y propagación de las células, desencadena la quimiotaxia de los leucocitos hacia el tejido dañado y facilita la opsonización no inmunitaria y la fagocitosis de las bacterias. Algunos módulos con actividad biológica de FN son normalmente crípticos y solo se exponen en circunstancias especiales. La interferencia entre la FN y las señales mediadas por el factor de crecimiento o las citocinas modula la reparación y regeneración tisulares y participa en el crecimiento independiente del anclaje de las células cancerosas. La FN es especialmente abundante en la MEC del embrión, donde desempeña una función crucial en la diferenciación fenotípica de los tejidos vasculares y no vasculares. Es obligatorio un gen funcional de la FN para el desarrollo del sistema cardiovascular.

Estructura de la fibronectina En el plasma sanguíneo, la FN existe en un estado soluble, que sintetiza y secreta el hígado, y se convierte en un complejo supramolecular insoluble en la MEC. La FN soluble se produce de dos monómeros unidos por enlace disulfuro de masa similar o idéntica (220-255 kDa). Como se muestra en la figura 4-10, cada monómero de FN es un mosaico de módulos repetitivos denominados repeticiones de tipos I, II y III que tienen 40, 60 y 90 aminoácidos de longitud, respectivamente.67,68 Un grupo de 15 a 17 repeticiones de tipo III (dependiendo del empalme alternativo) localizado en la mitad de la molécula representa el 90% del monómero de FN. Además, hay 12 repeticiones de tipo I y 2 de tipo II en cada monómero de FN. Las repeticiones de tipo III se pliegan en formas casi idénticas a pesar de tener una identidad de secuencia de solo 20 a 40 aminoácidos (v. fig. 4-10). La llamativa organización modular de las secuencias peptídicas repetidas en la FN se refleja en la organización de su gen. El gen de la FN consta de 47 exones que abarcan casi 100 kb en el genoma humano y genera múltiples ARNm empalmados de forma alternativa.69-72 Un solo gen genera así unas 20 variantes

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

fenotipo. La MEC rica en elastina sirve de regulador autocrino de la CMLV; Karnik et al.53 introdujeron endoprótesis cubiertas de elastina en un modelo de lesión coronaria porcina de reestenosis y encontraron que el espesor de la íntima y la estenosis arterial estaban reducidos de forma significativa. Aunque las identidades de los receptores específicos que median las interacciones de la elastina de la CMLV y los mecanismos transmisores de señales que subyacen a la remodelación vascular siguen siendo desconocidos,54 se sabe que restaurar la elastina en la pared arterial dañada reduce el trastorno vascular obstructivo.55,56 Se ha mostrado que los inhibidores de las MMP impiden la degradación de las fibras elásticas después de la lesión vascular y reducen el engrosamiento de la neoíntima.47

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Capítulo 4

FIGURA 4-10  Estructura primaria de la fibronectina (FN) y su organi­ zación modular. El esquema hipotético representa un dímero de FN con varios módulos en secuencia. A. Se muestran diferentes tipos de dominios homólogos (12 tipos I, 2 tipos II y 15 tipos III). La numeración de las ho­ mologías de tipo III excluye el domi­ nio extra (ED)A y los dominios EDB. Los dominios de tipos I, II y III están compuestos de 40, 60 y 90 ami­ noácidos, respectivamente. Se indican los lugares expresados de forma constitutiva (RGD), con empalme alternativo (LDV), sinergia (PHSRN) y de unión celular EDA (EDGIHEL), junto a los receptores de integrina a los cuales se unen. El empalme de EDA y EDB es similar en todas las especies, mientras que la región IIICS se empalma de forma diferente en cada especie (cinco variantes en los seres humanos, tres en los roedores y dos en los pollos). Las homologías de tipo III se organizan en siete hélices b antiparalelas. B y C. Se muestran, respectivamente, las representaciones espaciales y planares del módulo de tipo III. (Adaptado de White ES, Baralle FE, Muro AF: New insights into form and function of fibronectin splice variants. J Pathol 216:1–14, 2008.)

de proteína FN que pueden sintetizarse preferentemente en diversas situaciones fisiológicas y patológicas.68 Los monómeros de FN que contienen o carecen del dominio A (EDA) o B (EDB) extra son particularmente significativos con respecto a sus funciones biológicas. La FN plasmática (soluble) carece de dominios EDA y EDB; por el contrario, la FN ensamblada en la MEC contiene mezclas variables de FN celular con o sin EDA y dominios EDB (v. fig. 4-10).

Dominios funcionales de la fibronectina La FN es una molécula multifuncional con una serie de módulos especializados.67,68 La proteólisis de la FN genera varios fragmentos que se unen a ligandos específicos. El fragmento NH2 terminal de 70 kDa de la FN se une a un número sorprendentemente alto de ligandos de la MEC que incluyen el colágeno, la gelatina, la fibrina y la heparina. La FN de 70 kDa también se une a algunas bacterias grampositivas (p. ej., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae) a través de las conocidas como moléculas de la matriz adherentes que reconocen componentes de la superficie microbiana (MSCRAMM). De este modo, el ácido lipoteicoico, las proteínas M y otras diversas adhesinas bacterianas ancladas en la pared celular se unen a la FN y potencian la opsonización y fagocitosis de las bacterias.73 Las bacterias gramnegativas no se unen a la FN. DOMINIO DE UNIÓN AL COLÁGENO

El dominio de unión al colágeno de la FN comprende las repeticiones 6 a 9 de tipo I y las repeticiones 1 y 2 de tipo II.74,75 El primer componente del complemento C1q, que contiene una estructura similar al colágeno, también se une a la FN.76 El colágeno desnaturalizado (gelatina) tiene una afinidad mucho mayor por la FN. Hay varios lugares de unión a la FN a lo largo de la cadena a del colágeno, incluido el lugar de afinidad alta en el colágeno de tipo I en la secuencia de aminoácidos objetivo para la escisión realizada por la MMP-1 y la MMP-2. Se ha dicho que el dominio ligador de gelatina de la FN facilita la eliminación del colágeno desnaturalizado del plasma circulante. Sin embargo, dado que los dominios de triple hélice de los colágenos fibrilares pueden desenrollarse parcialmente a temperatura corporal, tal desenrollado de la triple hélice facilita la unión de la FN al colágeno nativo y modula sus interacciones con otras moléculas.31,33

DOMINIO DE UNIÓN A LA CÉLULA

La FN se une a las superficies celulares a través de receptores heterodiméricos específicos llamados integrinas que inician la transducción de señales intracelulares.68,77,78 Aunque la FN se une a varias integrinas (p. ej., a4b1, a5b1, avb3, avb1), la mayoría de las funciones de la FN en el desarrollo vascular pueden estar mediadas por la integrina a5b1.67 Estudios realizados en ratones transgénicos han demostrado que la eliminación específica de la integrina a5 produce los defectos más graves en la formación vascular. Las relaciones mecanicistas entre la integrina a5 y la FN se ven resaltadas por la observación de que los fenotipos vasculares de los ratones con los genes de la integrina a5b1 y de la FN anulados son sumamente parecidos.79-81 El lugar RGD, localizado en la décima repetición de tipo III de la FN, se une a la integrina a5b1 y esta interacción es obligatoria para la transmisión de señales intracelulares. Las variantes por empalme alternativo de la FN se unen a otras integrinas. Por ejemplo, un segmento de EDA se une a la integrina a4b1, mientras que un péptido localizado en el segmento IIICS puede unirse a las integrinas a5b1 y a4b7. En función de varios análisis de laboratorio, a los subdominios de FN, en particular EDA y EDB, se les han adscrito a muchas funciones que incluyen la adhesión celular, la transducción de señales mitógenas, la formación de dímeros, el ensamblaje de la matriz y la regulación de la secreción de MMP dependiente de citocinas.68,77,78 Sin embargo, estos estudios deben interpretarse con precaución y necesitan corroborarse in vivo. Esta salvedad se refuerza con la observación de que los ratones que expresan FN sin exones codificadores de EDA ni EDB se desarrollan con normalidad. Por el contrario, la eliminación de los exones de EDA y EDB conduce a anomalías cardiovasculares graves y a la muerte prematura.82,83 La incorporación de la FN en la MEC insoluble es un proceso mediado por células que es obligatorio para la vasculogenia. El dominio NH2 terminal de la FN soluble se une a la superficie celular y se convierte en polímeros unidos por enlaces disulfuro. La polimerización de la FN se produce en las superficies especializadas de muchas células, incluidas las CML y los fibroblastos, y está coordinada por las integrinas.84 Dado que las integrinas a5b1, aIIbb3 o avb3 pueden polimerizar la FN e incorporarla en agregados de MEC mayores, diferentes integrinas parecen mostrar redundancia funcional.64

57 DOMINIO DE UNIÓN A LA HEPARINA

DOMINIOS DE UNIÓN A LA FIBRINA Y DE LA COAGULACIÓN

La arquitectura muy organizada de los vasos sanguíneos y sus elementos celulares están perturbados por la hipertensión arterial persistente, la ateroesclerosis y otros trastornos vasculares. En estas posibles zonas de lesión, las plaquetas inician siempre la formación del trombo. La FN participa en la coagulación y trombosis de la sangre. 85-87 El monómero de FN humano contiene un dominio de unión a la fibrina en su extremo carboxilo, y al complejo de la FN y la fibrina se une el factor XIIIa. La integrina aIIbb3 que se encuentra en las plaquetas es reconocido por la fibrina y la FN. En condiciones estáticas, la FN se une a las integrinas aIIbb3, avb3 y a5b1 en las plaquetas; la glucoproteína Ib situada en las plaquetas también se une a la FN en el laboratorio. Las interacciones conocidas de varios tipos de FN (p. ej., plasma, celular, membrana basal, FN almacenada en el gránulo a de las plaquetas) con las plaquetas y macromoléculas de la MEC indican que la FN podría participar en la formación del trombo por mecanismos directos e indirectos.85-87 La formación del coágulo sirve a la función dual de restaurar la integridad vascular y de ensamblar una MEC provisional en la fase inicial de la remodelación y regeneración de los tejidos dañados.88 La MEC provisional en un coágulo que es también rico en factores promotores del crecimiento facilita la transformación fenotípica de los fibroblastos en miofibroblastos. A esto le sigue el depósito de una MEC más permanente que se deposita sobre todo en los miofibroblastos. De este modo, una cicatrización y una reparación óptimas de la herida dependen de la maduración secuencial de la MEC. Se cree que ocurre algo similar a las interacciones entre la célula y la MEC en las lesiones ateroescleróticas, donde la CMLV adquiere un fenotipo proliferativo y muy sintetizador no muy diferente al de los miofibroblastos. La mayor expresión de FN con dominios EDA y EDB se asocia a menudo a una transformación fenotípica de la CMLV y a la transdiferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos. Es interesante observar que las integrinas a9b1 y a4b3 que reconocen específicamente el dominio EDA están presentes en la CE pero no en la superficie de las plaquetas.

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Laminina Las lamininas pertenecen a la antigua familia de glucoproteínas que polimerizan en estructuras cruciformes que forman la base estructural de todas las membranas basales vasculares. Cada molécula de laminina es un trímero que consta de una cadena de laminina a, una b y una g. Cada cadena polipeptídica está unida a través de una cola larga para producir una molécula con un brazo largo y hasta tres brazos cortos.89-91 Las membranas basales de Hydra contienen proteínas primordiales similares a la laminina y son al menos cuatro genes los que codifican las lamininas en Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster. Como se ha mostrado en la figura 4-11, en los mamíferos hay cinco cadenas a, tres b y tres g distintas de laminina que codifican los genes LAMA1-5, LAMB1-3 y LAMC1-3, respectivamente.92,93 De este modo, sería en teoría posible generar más de 45 trímeros diferentes de laminina; se han descrito hasta la fecha al menos 18 isoformas distintas de lamininas en los mamíferos.90 Es probable que queden por descubrir otras isoformas de lamininas. El proceso de formación del trímero no es aleatorio y es probable que sea específico de tejidos y células. Según un sistema recientemente adoptado de nomenclatura,89 las isoformas de laminina se nombran en función de la composición de su cadena; por ejemplo, la LM-111 consta de las cadenas a1, b1 y g1, mientras que la laminina 511 se compone de

FIGURA 4-11  Estructuras encontradas en varias subunidades de lami­ nina. Las cadenas a, b y g de las lamininas constan de series en tándem de estructuras globulares y cilíndricas. Los módulos globulares N terminales e internos de brazo corto están indicados con círculos. Las repeticiones cilíndricas de tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF) se muestran en forma de rectángulos verticales. (Adaptado de Durbeej M: Laminins. Cell Tissue Res 339:259–268, 2010.)

las cadenas a5, b1 y g1. Un solo tipo de cadena puede incorporarse a más de una isoforma de laminina; por ejemplo, la laminina 411, la laminina 421 y la laminina 423 contienen la cadena a4. Varias cadenas a de laminina se expresan solo en tejidos específicos y participan en la formación de membranas basales únicas en diferentes localizaciones en el cuerpo.94-96 La laminina 111 (a1b1g1), la laminina más abundante y mejor estudiada, se expresa en gran cantidad durante la embriogenia; la laminina 332 (a3b3g2) y la laminina 311 (a3b1g1) se encuentran sobre todo en las membranas basales debajo de los epitelios estratificados de la piel. Las membranas basales del endotelio vascular son ricas en lamininas que contienen cadenas a4 o a5.97 Las membranas basales de la mayoría de los vasos contienen laminina 411 (a4b1g1) y laminina 421 (a4b2g1). La cadena a5 de la laminina la expresa el endotelio de los capilares y las vénulas que contienen laminina 511 y laminina 521 en sus membranas basales. Todas las cadenas de laminina comparten una estructura común, con una serie en tándem de dominios globulares y cilíndricos que se pliegan siempre en forma de cruz, como se ve en el prototipo, la laminina 111 (fig. 4-12). Los NH2 terminales de todas las cadenas de lamininas contienen dominios globulares (LG) separados por estructuras de laminina similares al EGF (LEa, LEb, LEc). La cadena a también contiene dos dominios globulares más llamados L4a y L4b. De forma análoga, las cadenas b y g contienen dominios LF y L4 únicos, respectivamente. El palo principal de la cruz es una bobina helicoidal formada por una cadena a, una b y una g de laminina (v. fig. 4-12). Los cinco dominios LG de la cadena de laminina a están unidos a la base de la cruz. La polimerización de la laminina y su incorporación en andamios supramoleculares de membranas basales es un proceso mediado por un receptor de la superficie celular, una situación reminiscente del ensamblaje supramolecular de la FN. Como se ilustra en la figura 4-12, varios dominios de laminina poseen propiedades funcionales únicas que incluyen la promoción de

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

El dominio de unión a la heparina de la FN se localiza en el NH 2 terminal y se solapa con la zona de unión a la fibrina (v. más adelante). Varias moléculas polianiónicas (p. ej., heparina, sulfato de heparano, sulfato de dextrano, ADN) se unen a la FN; esta unión es específica, pero la de otras moléculas polianiónicas (p. ej., sulfato de condroitina, sulfato de dermatano [DS]) no. Algunas de estas macromoléculas se unen a la FN de forma cooperadora. Por ejemplo, la presencia de sulfato de heparano o ácido hialurónico aumenta la asociación entre la FN y la gelatina. De forma análoga, la FN causa la precipitación del colágeno de tipo I o de tipo III, pero solo en presencia de heparina. Es probable que tal unión cooperadora de diversos ligandos a varios módulos de la FN facilite su incorporación a MEC selectivas de ciertos tejidos in vivo.68

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Capítulo 4 FIGURA 4-12  Forma cruciforme representativa de las proteínas laminina; se muestran las cadenas a, b y g de la laminina en rojo, azul y cian, res­ pectivamente. Las lamininas en forma de cilindro y de Y están formadas por la incorporación de cadenas a3 y a4 y g2 truncadas, respectivamente. Los dominios globulares del extremo N terminal de las cadenas están separados por repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (LEa, LEb y LEc). Los dominios N terminales de la laminina (LN), que son importantes para el autoensamblaje de la laminina y la formación de la red, están en todas las cadenas. Las cadenas a contienen los dominios globulares L4a y L4b. Las ca­ denas b y g contienen los dominios LF y L4, respectivamente. El extremo C terminal de la cadena a forma cinco dominios globulares LG, numerados del 1 al 5. Se señalan los lugares de unión a varias moléculas implicadas en el ensamblaje supramolecular de la laminina 111 y sus módulos de unión a integrinas. (Adaptado de Agtmael TV, Bruckner-Tuderman L: Basement membranes and human disease. Cell Tissue Res 339:167–188, 2010.)

andamios arquitecturales, la unión a superficies celulares a través de glúcidos sulfatados o la interacción con integrinas específicas y a-distroglucano.90,91 De este modo, el dominio LN, que está presente en las cadenas a1, a2, a3B, a5, b1, b2, b3, g1 y g3, es necesario para el autoensamblaje de las lamininas en trímeros que se agregan en una gran red a la que se unen más moléculas de MEC. Al menos ocho integrinas únicas (a1b1, a2b2, a3b1, a6b1, a6b4, a7b1, a9b1 y avb3) y cuatro tipos diferentes de sindecanos se unen a la laminina.90,91 De forma análoga, la glucoproteína del grupo sanguíneo se une a las lamininas que contienen la cadena a5, mientras que nidógeno 1 y 2 se unen a una región específica de las cadenas de laminina g1 y g3. Finalmente, la PG HS agrina se une a la región central del dominio en bobina de la laminina (v. fig. 4-12). La laminina intacta es escindida específicamente por varias proteasas (p. ej., furina, MT1-MMP, MMP-2, BMP1, plasmina). La proteólisis controlada puede fragmentar la laminina de un modo especial para liberar sus dominios funcionales así como descubrir otros dominios con actividad biológica que permanecen ocultos en la molécula intacta. La laminina intacta o sus fragmentos proteolíticos pueden modular la adhesión, migración y diferenciación fenotípica de muchos tipos celulares, lo que influye en acontecimientos fisiológicos y patológicos dispares.98,99 Estas acciones de las lamininas están mediadas por su capacidad para unirse

a receptores de la superficie celular que desencadenan vías transmisoras de señales intracelulares (v. más adelante). Las funciones biológicas de las isoformas de la laminina se han deducido de estudios de laboratorio así como de ratones transgénicos en los que se mutan o eliminan uno o dos alelos de una cadena de laminina en particular.96,100 La eliminación congénita de la laminina 111 y la laminina 511 conduce a la muerte del embrión en los ratones. 90 Los ratones que contienen genes a4 o g1 disfuncionales tienen riñones, placenta, encéfalo, pulmones y extremidades defectuosos. Varias mutaciones en el gen LAMB2 humano se han asociado al síndrome de Pierson, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por defectos oculares y renales.101 Una eliminación de gen Lamb2 en ratones dio lugar a defectos renales y oculares que recordaban a los del síndrome de Pierson. 102 Incluso más significativo, el fenotipo mutado en los ratones transgénicos podría reducir la expresión exógena de la cadena de laminina b2. Las lamininas son un determinante clave de la estructura y función de las membranas basales y son por lo tanto esenciales para el rendimiento óptimo del árbol vascular.91,101 Además de contribuir a la formación de los vasos sanguíneos, las lamininas: 1) imparten estabilidad estructural y mecánica a los vasos sanguíneos maduros; 2) modulan la función de barrera de las paredes vasculares, y 3) actúan como detectores mecánicos de la fuerza de cizallamiento transmitida por la CE. En el embrión en desarrollo, la estructura unida a la célula de laminina polimerizada constituye el núcleo de la formación de membranas basales que adquieren madurez estructural, diversidad de ligandos y complejidad funcional a medida que se incorporan otras moléculas de la MEC (p. ej., colágeno IV, PG) al andamiaje de laminina.96 La función de barrera de las paredes de los vasos sanguíneos se ve facilitado por las lamininas que regulan directa e indirectamente el movimiento de macromoléculas cargadas, leucocitos y células tumorales a través de las membranas basales subendoteliales.90,91,101,103 Se ha demostrado que la LM-411 facilita la extravasación de linfocitos T, mientras que su transmigración a través de la pared vascular está restringida por la LM-511. De forma análoga, el crecimiento de los tumores primarios y de las metástasis se aceleró en los ratones a4–/– en los que se produjo una angiogenia defectuosa (p. ej., crecimiento irregular de yemas vasculares, vasos dilatados). Los mecanismos transmisores de señales inducidos por la cadena a4 que se une a integrinas específicas de la CE (a6b1 y a3b1) desempeñan una función vital en la angiogenia. Es por lo tanto significativo que no solo la laminina intacta sino también sus subfragmentos puedan tener relevancia funcional en la angiogenia en condiciones fisiológicas y patológicas. Los dominios COOH terminales LG4-LG5 de la laminina a4 inhiben la migración de las CE y la formación de yemas vasculares en el laboratorio. Los ratones que carecen de a4 crecen con defectos generalizados en su vasculatura.104 La expresión de lamininas endoteliales la inducen citocinas proinflamatorias que pueden promover la transmigración de leucocitos y células tumorales circulantes. Las células endoteliales que recubren las superficies luminales de las células sanguíneas se sitúan en zonas ideales para actuar como detectores mecánicos de la fuerza de cizallamiento y transmitir esta información a otros compartimentos de la pared vascular. Una red de lamininas, además de proporcionar un andamiaje estructural, une la membrana basal a la superficie celular a través de las integrinas. La detección y transmisión de la fuerza de cizallamiento están mediadas por adhesiones focales formadas por las CE en el lado subluminal. Las adhesiones focales están formadas por integrinas agregadas unidas a la MEC cuyas colas citoplásmicas están conectadas al citoesqueleto. El aumento de la fuerza de cizallamiento promueve la formación de adhesiones focales que activan cinasas específicas transmisoras de señales como la cinasa de las adhesiones focales (FAK) que transmiten señales intracelulares para inducir la expresión génica necesaria para la respuesta celular a factores estresantes exógenos (v. más adelante).

Proteoglucanos La sustancia amorfa de fondo que hay en el ambiente situado entre las fibrillas de la MEC subendotelial está compuesta sobre todo de PG. Con la excepción del hialuronano (HA), los PG constan de un núcleo proteínico al que se unen de forma covalente cadenas

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Proteoglucanos modulares Los PG modulares constan de un grupo heterogéneo de PG muy glucosilados caracterizados por una estructura tripartita de sus proteínas nucleares. Este grupo se divide a su vez en dos subfamilias representadas por PG que se unen a HA y lectina, hialectanos y PG que no se unen a HA.

Proteoglucanos que se unen a hialuronano y lectina

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Cuatro PG diferentes –versicano, agrecano, neurocano y brevicano– constituyen la familia de los hialectanos de PG.105-109 La organización

tripartita de las proteínas nucleares consta de dominios NH2 y COOH terminales separados por un dominio central distinto al que están unidos los GAG. El dominio amino terminal de estos PG se une a HA y sus términos carboxilo contienen dominios de tipo lectina, de ahí el nombre de hialectanos (v. tabla 4-4). El dominio central de los hialectanos contiene un número variable de cadenas de GAG, desde 3 en el brevicano a alrededor de 100 en el agrecano. El versicano, el miembro más grande de la familia de los hialectanos, puede considerarse un prototipo109,110 (v. fig. 4-14 y tabla 4-4). Se cree que el versicano y otros hialectanos conectan las proteínas que contienen lectinas en la superficie celular con HA en el espacio intercelular. El versicano tiene una estructura de tipo inmunoglobulina (Ig) y dos dominios de unión a HA en tándem cerca del NH2 terminal; un dominio de tipo EGF y una estructura similar a lectina se localizan cerca del COOH terminal del versicano. Cuatro isoformas de versicanos con empalme alternativo (V0, V1, V2 y V3) se expresan de forma preferente en diferentes tejidos. El versicano se une a numerosas moléculas celulares y de la MEC entre las que se encuentran el colágeno de tipo I, la tenascina, las fibulinas, la fibrilina 1, la FN, las selectinas, las quimiocinas, el CD-44, la integrina b1, el EGF y receptores de tipo Toll.109-113 El agrecano contiene habitualmente unos 100 GAG ricos en CS y 30 ricos en KS que se unen de forma covalente a una proteína central de unos 220 kDa (v. tabla 4-4). Como el constituyente más abundante de la MEC del cartílago, el agrecano se encuentra en agregados gigantes con proteínas de unión y HA y ocupa una gran volumen hidrodinámico (2 × 10–12 cm3) que puede ser equivalente a una bacteria.108 Los módulos lectina del versicano y el agrecano pueden interactuar con azúcares simples que se encuentran en las glucoproteínas; esta unión depende del calcio.114 Se ha demostrado un cartílago defectuoso y una extremidad corta en los ratones, los pollos y los seres humanos que contienen genes de agrecano mutados.115,116 El neurocano y el brevicano, con la organización tripartita de proteínas nucleares característica de los hialectanos, son los PG más abundantes de esta clase en el sistema nervioso central.117 El brevicano se sintetiza en el encéfalo en forma de molécula de longitud completa secretada, así como una forma truncada que carece de dominio COOH terminal. La forma corta del brevicano está unida a la membrana plasmática a través de un anclaje GPI. El neurocano y el brevicano promueven la unión neuronal y el crecimiento de neuritas en las neuronas en desarrollo. El brevicano activa las señales del receptor para el EGF (EGFR) que dan lugar a una mayor expresión de moléculas de adhesión celulares como la FN. Los tumores muy malignos del sistema nervioso central desencadenan la síntesis y proteólisis aceleradas del brevicano y así pueden promover las metástasis tumorales.

Proteoglucanos que no se unen al hialuronano (membrana basal) El perlecano, la agrina y el bamacano suelen estar presentes en las membranas basales vasculares y epiteliales de los tejidos de los mamíferos.97,109 Mientras que las tres cadenas GAG de perlecano y agrina contienen sobre todo HS y CS, las tres cadenas de GAG bamacano solo contienen CS. La proteína nuclear del perlecano humano tiene

FIGURA 4-13  Enlaces de oligosacáridos entre glucosaminoglucanos (GAG) y la proteína nuclear. (Adaptado de Silber JE: Structure and metabolism of proteoglycans and glycosaminoglycans. J Invest Dermatol 79:31, 1982. Copyright by Williams & Wilkins.)

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

glucosaminoglucano (GAG) de unidades de disacáridos en los que un azúcar es siempre un amino azúcar (p. ej., N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina) y el segundo azúcar suele ser un ácido urónico (p. ej., ácido glucurónico, ácido idurónico). El hialuronano consta de una cadena de polisacáridos sumamente larga (de hasta 25.000 uni­ dades de disacáridos no sulfatados); existe en la mayoría de los tejidos conjuntivos pero es crucial para la función óptima del cartílago articular. Los glucosaminoglucanos son cadenas lineales de polisacáridos con cargas negativas que pueden dividirse en: 1) GAG sulfatados como los sulfatos de condroitina 4 y 6 (CS), DS, HS, heparina, sulfato de queratano (KS), y 2) GAG no sulfatados representados por hialuronano.105-107 El disacárido que se repite en un GAG contiene una azúcar que es siempre una glucosamina o una galactosamina y el otro es ácido glucurónico o un ácido l-idurónico; el KS contiene una galactosa en el lugar del ácido hexurónico. La hexosamina está, como regla, N-acetilada excepto en el HS, donde puede estar N-sulfatada. Las estructuras de las unidades que se repiten de GAG se presentan en la figura 4-13. El enlace ácido urónico en el CS y el HA es b1,3 y el enlace análogo en el DS es a1,3 debido a la presencia de ácido l-idurónico; el enlace hexosaminídico en los tres GAG es b1,4. La unidad disacárido del KS es b-galactosilo (1,4)-N-acetilglucosamina que está polimerizada por un enlace b1,3 glucosaminídico. La estructura de HS contiene algunas unidades disacárido compuesta de d-glucosamina y ácido d-glucurónico y otras de d-glucosamina y ácido l-idurónico. El enlace uranilo en HS es a1,4 en lugar de b1,3 y el enlace hexosaminídico es a1,4 en lugar de b1,4. Las glucosaminas están en parte N-sulfatadas así como O-sulfatadas. El sulfato de heparano tiene una estructura relacionada con el anticoagulante heparina, que en realidad tiene un mayor contenido en sulfato que HS. Las cadenas de GAG tienen una masa molecular entre varios miles a varios millones de daltons. Todas las hexosaminas tienen sustituciones N con grupos acetilo o sulfato. Además, la mayoría de los GAG tiene un éster O-sulfato en uno o los dos azúcares de la unidad de disacárido.105-108 La superfamilia de los PG consta de unos 30 miembros que se subdividen en tres clases: PG modulares, PG pequeños ricos en leucina (SLRP) y PG de la superficie celular. Los PG modulares se subdividen a su vez en hialectanos y PG que no se unen a HA (tabla 4-4 y fig. 4-14). Pueden consultarse varias revisiones recientes105-109 para obtener una descripción estructural y funcional más exhaustiva de las diversas clases de PG. Sigue un breve repaso de los principales PG, con énfasis en su función en la MEC subendotelial.

60 TABLA 4-4 Características generales de los principales proteoglucanos* PROTEOGLUCANO

Capítulo 4

Tipo de MB Perlecano Agrina Bamacano Hialectanos Versicano Agrecano Neurocano Brevicano SLRP Decorina Biglucano Fibromodulina Lumicano Keratocano PRELP Osteoadherina Epificano Osteoglicina

GEN

CROMOSOMA

PROTEÍNA NUCLEAR (kDa)

TIPO DE GAG (N.° DE CADENAS)

HSPG2 AGRN

1p36 1p32-pter

400-467 250 138

HS/CS (3) HS (3) CS (3)

CSPG2 AGC1 NCAN BCAN

5q13,2 15q26 1q25-q31

265-370 ∼ 220 ∼ 136 ∼ 100

CS/DS (10-30) CS (∼ 100) CS (3-7) CS (1-3)

DCN BGN FMOD LIM

12q23 X128 1q32 12q21,3-22

PRELP

1q32

ESPG3 OG

12q21

40 40 42 38 38 44 42 35 35

DS/CS (1) DS/CS (2) KS (2-3) KS (3-4) KS (3-5) KS (2-3) KS Dermatano/condroitina KS

*GAG, glucosaminoglucano; MB, membrana basal; PRELP, proteína rica en prolina/arginina con extremo rico en leucina; SLRP, proteoglucano pequeño rico en leucina. Adaptado de Iozzo RV: Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function. Annu Rev Biochem 67:609, 1998.

FIGURA 4-14  Clasificación y representación esquemática de los principales proteoglucanos (PG) en función de su localización y unión celular. El grupo heterogéneo de PG comprende aquellos de la matriz extracelular (MEC) como los PG pequeños ricos en leucina (SLRP) (decorina) y los PG modulares. Los PG modulares se dividen en ligadores de hialuronano, hialectanos (p. ej., agrecano, versicano) y no hialectanos (p. ej., perlecano, agrina) de las membranas basales. El tercer grupo de PG de la superficie celular engloba sobre todo los sindecanos transmembranarios (p. ej., sindecano 4) y el glupicano anclado a GPI. La serglicina es un PG intracelular que se encuentra en las células hematopoyéticas y endoteliales (CE). (Tomado de Schaefer L, Schaefer RM: Proteoglycans: from structural compounds to signaling molecules. Cell Tissue Res 339:237–246, 2010.)

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Proteoglucanos pequeños ricos en leucina En la actualidad se conocen nueve miembros de esta familia de PG, caracterizados por dominios centrales ricos en leucina y cadenas GAG DS/KS.120 En función de sus estructuras primarias y relaciones evolutivas, los SLRP pueden dividirse a su vez en tres subclases (v. tabla 4-4). A los miembros de la familia SLRP se les ha implicado121 en diversas funciones que incluyen la regulación de la accesibilidad del factor de crecimiento (p. ej., TGF-b) y el control de la formación de las fibrillas de colágeno.119 La presencia de decorina, fibromodulina o lumicano retrasa la formación de las fibras de colágeno en el laboratorio.122-125 También se ha demostrado una relación recíproca entre la cantidad de decorina y la velocidad de crecimiento de la fibrilla de colágeno en el tendón en desarrollo del pollo.126 La formación anómala de fibrilla de colágeno y la menor resistencia a la tensión de la piel que se observa en los ratones con anulación del gen de la decorina apoyan la participación funcional de la decorina en la formación adecuada de las fibrillas de colágeno.122 La decorina, un prototipo de SLRP, se organiza en cuatro dominios discernibles.109 La proteína nuclear de la decorina se une al TGF-b1, 2 y 3 con alta afinidad. Debido a que el complejo TGF-b/decorina es incapaz de transmitir señales intracelulares, se cree que la decorina facilita el depósito de TGF-b inactivos en localizaciones tisulares específicas. La perturbación de esta interacción y activación de los TGF-b puede producirse en respuesta a reacciones inflamatorias. Se ha visto que la

propia decorina regula la proliferación celular y la expresión ectópica de decorina podría suprimir el crecimiento de células cancerosas. La decorina interactúa directamente con el EGFR con una estequio­ metría 1:1; esta interacción inactiva el EGFR y las señales que produce a continuación.127 Las CE vasculares que forman un cordón antes de la angiogenia en el laboratorio sintetizan decorina, mientras que las CE en proliferación muestran una mayor síntesis de biglucano; estos dos SLRP con estructura análoga parecen regular el fenotipo de la CE de manera opuesta.

Proteoglucanos de la superficie celular Las dos clases principales de PG de la superficie celular son los sindecanos que atraviesan la membrana y los PG ligados a la GPI representados por los glupicanos.109,128,129 Hay cuatro miembros de la subfamilia sindecano. El sindecano 4 se distribuye de forma ubicua, pero los sindecanos 1, 2 y 3 se expresan de forma más restringida en tejidos y fases de desarrollo.128-130 Por ejemplo, el sindecano 1 se expresa en gran cantidad en el embrión en desarrollo y el sindecano 3 es especialmente abundante en el tejido neural. Los sindecanos participan en múltiples vías transmisoras de señales para regular la proliferación, adhesión, motilidad y diferenciación celulares. Los sindecanos ricos en HS de la superficie celular sirven de correceptores para el FGF y el EGF para facilitar su unión y la transducción de señal. Al sindecano 1 le escinden las MMP y el ectodominio soluble del sindecano promueve el crecimiento tumoral y el carácter invasivo en el laboratorio.121,131,132 El tratamiento exógeno de las CE microvasculares con EGF y FGF lleva al desprendimiento de sindecano 2, que a su vez influye en el comportamiento de la CE.133 La subfamilia de PG de la superficie celular ligados a GPI incluye seis glupicanos y una variante por empalme de brevicano que carece de estructuras de unión lectina COOH terminal y EGF. Mientras que la mayoría de los tejidos expresan glupicano 1, la expresión de glupicano 3, 4 y 5 se restringe al sistema nervioso central. Por el contrario, el glupicano 2 se expresa de forma abundante en el embrión, mientras que el glupicano 6 se encuentra sobre todo en el corazón, el riñón y el intestino. El glupicano 3, que inhibe las señales de hedge­ hog (Hh) al competir por su receptor Patched, está aumentado en el neuroblastoma y el tumor de Wilms. El glupicano regula la unión y las señales de otros morfógenos y factores de crecimiento que incluyen Wnts, slit, FGF, factores de crecimiento similares a insulina (IGF) y BMP. Las acciones reguladoras de los glupicanos en la proliferación y la diferenciación de las células parecen depender del contexto.129,134,135

Biosíntesis de proteoglucanos La biosíntesis de todos los PG se realiza en pasos similares, y el paso limitante es la traducción de la proteína nuclear. 119,136,137 Tras su síntesis, la proteína nuclear se une mediante enlaces covalentes a cadenas GAG, lo que empieza con la unión de xilosa a una serina(s) específica. La síntesis del proteoglucano se produce después en el RE y en el Golgi con la unión de una xilosa al grupo OH de la serina en la proteína nuclear.138 La unión de la galactosa a la xilosa la realiza la galactosiltransferasa. Entonces se transfiere una segunda galactosa gracias a una galactosiltransferasa distinta a lo que sigue la adición del primer ácido glucurónico por la UDP-ácido glucurónico-transferasa. Entonces crece la cadena GAG mediante la transferencia alternante de hexosamina y ácidos urónicos. De este modo, los derivados UDP de la N-acetilglucosamina y del ácido glucurónico son los precursores del HA, la heparina y el HS; mientras que la N-acetilgalactosamina y el ácido glucurónico son precursores del CS y del DS. Tras la adición del primer azúcar, se produce el alargamiento gracias a la misma N-acetilhexosaminiltransferasa y glucuronosiltransferasa, independientemente de qué cadena se esté sintetizando. Las respectivas cadenas se modifican de forma variable mediante la epimerización específica de vía y las reacciones de sulfatación para dar lugar a ácido idurónico y a la sulfatación.107,127 Sulfotransferasas inespecíficas transfieren un grupo sulfato desde el 3-fosforribosilo fosfoadenosina 5-fosforribosilo fosfosulfato al lugar apropiado en el GAG. Como no se produce ninguna sulfatación parcial, se cree que el GAG puede quedar unido a sulfotransferasas y glucosiltransferasas unidas a partículas y se sulfata completamente antes de la liberación. Esta N-sulfatación es única de la heparina y el HS; todos los

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

un tamaño de unos 470 kDa y contiene cinco dominios bien definidos (I a V) que son mosaicos de secuencias que se encuentran en otras proteínas. De este modo, el dominio I de perlecano consta de tres tripletes de serina-glicina-asparragina a los cuales se unen de forma covalente cadenas laterales HS y un módulo SEA (que contiene proteína de esperma, enterocinasa y secuencia homóloga a agrina). El dominio II contiene cuatro repeticiones de receptores para lipoproteína de densidad baja (LDL) de clase A localizados a continuación de estructuras similares a IgG. Tres dominios laminina IV globulares entremezclados con nueve estructuras de laminina de tipo EGF forman el dominio III del perlecano. El dominio IV contiene 21 estructuras similares a la IgG que comparten homología con las moléculas de adhesión de la célula neural (N-CAM). Finalmente, el dominio V está compuesto de tres estructuras laminina G separadas por dos grupos de repeticiones similares al EGF; el fragmento COOH terminal de 85 kDa del perlecano llamado endorrepelina es una potente molécula antiangiógena.97,109,118 La agrina es un PG importante de las membranas basales del glomérulo renal y de las sinapsis de la unión entre nervios y músculos. Aunque la estructura en cuatro dominios de la agrina, con tres cadenas GAG ricas de HS, recuerda al perlecano, hay diferencias estructurales críticas entre el perlecano y la agrina. El amino terminal de la agrina es necesario para la unión a la laminina 111 así como para la secreción de la agrina recién sintetizada. La agrina es esencial para agregar receptores para la acetilcolina a la sinapsis neuromuscular y facilitar la sinaptogenia durante el desarrollo de la unión neuromuscular. Aunque en un principio se aisló de la membrana de Reichert, el bamacano rico en CS se encuentra en cantidades variables en la mayoría de las membranas basales. Además de aportar integridad estructural a las membranas basales, la PG modula el comportamiento celular debido a su capacidad para interactuar con un gran número de moléculas, como muestra el ejemplo del perlecano.97,109,110,118 Aunque el perlecano está embebido dentro de las membranas basales subendoteliales, se une al factor de crecimiento del fibroblasto 2 (FGF-2), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), varias moléculas de la superficie celular y proteínas de la MEC. Los GAG de sulfato de heparano del perlecano se asocian al FGF-2 y actúan como su reservorio en las paredes de los vasos sanguíneos. Durante la morfogenia aórtica hay una correlación inversa entre la expresión de perlecano y la proliferación del músculo liso en la rata. El perlecano interactúa con la integrina a1b2, una integrina que también se une a los colágenos fibrilares. Las interacciones dinámicas del perlecano y los colágenos fibrilares con las integrinas potencian la ateroesclerosis, la angiogenia y la carcinogenia. El perlecano regula la motilidad de las CE y de las células transformadas y promueve las metástasis.119 Los ratones con el gen del perlecano anulado mueren dentro del útero o poco después de nacer.

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Capítulo 4

demás PG contienen un grupo sulfato en enlace O. La síntesis de este enlace N-sulfato procede a través de la adición de N-acetilglucosamina a la cadena GAG, la desacetilación y la sustitución del grupo acetilo por sulfato. La formación de ácido idurónico en la heparina, el HS y el DS tiene lugar después de la síntesis del polisacárido mediante epimerización del ácido glucurónico. El tamaño del proteoglucano es sumamente heterogéneo y refleja sobre todo la longitud de la cadena de GAG.

Degradación de los proteoglucanos Comparada con el colágeno y la elastina, el PG tiene un recambio más rápido, de unos 2 a 10 días en animales jóvenes.97,109,110,119 La degradación de los PG implica la proteólisis de la proteína nuclear por la MMP, la rotura de la cadena de azúcares y la desulfatación de los azúcares. La pérdida llamativa de matriz del cartílago debida a la inyección intravenosa experimental de papaína ilustra la importancia de la proteína nuclear en la integridad estructural de los PG. Los fibroblastos, los macrófagos y los neutrófilos producen diversas enzimas que pueden degradar los PG a un pH neutro. La degradación de la cadena de azúcares se produce sobre todo en los lisosomas. Quizás la enzima degradadora del GAG mejor caracterizada sea la hialuronidasa testicular, que degrada el HA, el CS y el DS en oligosacáridos. Son necesarias otras glucosidasas para completar el catabolismo de los oligosacáridos hasta monosacáridos. Los lisosomas contienen glucuronidasa y N-acetilhexosaminidasas que eliminan el ácido glucurónico terminal y las hexosaminas, respectivamente. Los lisosomas también contienen b-xilosidasa, b-galactosidasa y a-iduronidasa, que completan el catabolismo. Las sulfatasas lisosómicas son responsables de la eliminación de los grupos sulfato de los oligosacáridos. Los defectos heredados de la actividad de varias enzimas degradativas de los GAG producen mucopolisacaridosis, que se caracterizan por un catabolismo defectuoso de uno u otro tipo de GAG.97,109,110,119

La matriz subendotelial extracelular como regulador de las señales celulares La función central de la MEC, proporcionar a los vasos sanguíneos la capacidad mecánica de sufrir ciclos repetidos de extensión y retracción pasiva a lo largo de la vida del organismo, se conoce desde hace casi un siglo. Sin embargo, en los últimos años hemos descubierto que la MEC, además de ser un andamio para las paredes vasculares, tiene muchos efectos sobre sus habitantes celulares. De este modo las CE, los pericitos y las CMLV perciben de forma dinámica su microambiente físico (p. ej., fuerza de cizallamiento) y bioquímico y ajustan su comportamiento celular a ello.139-141 Numerosas observaciones experimentales indican que la MEC es un componente clave de esta comunicación bidireccional entre las células y su microambiente.142 Las células vasculares sintetizan activamente y moldean su MEC en configuraciones únicas para asegurarse de su rigidez y deformabilidad óptimas; los constituyentes moleculares de la MEC subendotelial modulan a su vez profundamente la adhesión, la polaridad, la motilidad, la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de las células vasculares. La MEC fibrilar y no fibrilar interactúa con docenas de moléculas celulares y extracelulares que modifican el repertorio de señales de las CE, las CMLV y las plaquetas.139,143,144 La diversidad funcional de la MEC emana de la complejidad arquitectural de sus constituyentes moleculares, que tienen una miríada de dominios plegados de forma específica, algunos yuxtapuestos de forma única en las membranas basales del árbol vascular. La MEC subendotelial, además de formar un andamiaje adhesivo a través de las integrinas que son capaces de transducir señales intracelulares de forma bidireccional, sirve de reservorio de factores de crecimiento. 78,145 La supervivencia y el crecimiento dependientes del anclaje de las células epiteliales normales, las CE y las CMLV dependen de sus interacciones adherentes a la MEC. Cuando esta normalidad adhesiva se pierde, las células adquieren un potencial de crecimiento que se hace independiente del anclaje, una característica de la transformación cancerosa y de las metástasis.146 De este modo, como inductoras muy organizadas de la señal en fase sólida, las moléculas de la MEC pueden integrar numerosas señales en el microambiente de los vasos sanguíneos para regular su desarrollo, maduración y homeostasis. Lo que sigue es un breve resumen de los

mecanismos que subyacen a las señales dinámicas bidireccionales entre las células y su MEC.

Señales bidireccionales entre la matriz extracelular y las integrinas Cada una de las muchas moléculas que se encuentran en la MEC vascular reconoce diversas proteínas de la superficie celular entre las que predominan las integrinas, una superfamilia de receptores transmembranarios heterodiméricos (fig. 4-15). Las integrinas se ensamblan mediante emparejamientos selectivos de 18 cadenas a y 8 cadenas b singulares. En los mamíferos se han descrito 24 receptores integrinas con selectividad hacia sus ligandos, expresiones celulares específicas y propiedades inductoras particulares.147,148 El segmento extracelular de la subunidad a de la integrina consta de un dominio b-impulsor, un dominio I y tres dominios de tipo Ig. El ectodominio de la subunidad b de la integrina también tiene una organización modular, con dos dominios I en tándem, una estructura híbrida de Ig, un dominio plexina-semaforina-integrina (PSI) y cuatro dominios similares al EGF. Las integrinas se unen específicamente a varias moléculas de la MEC, sus subfragmentos y cationes divalentes. Con respecto a la vasculatura, las CE expresan integrinas que se unen específicamente al colágeno (a1b1, a2b1, a10b1 y a11b1), la FN (a4b1 y a4b1) y la laminina (a3b1, a6b1 y a6b4). En función de varias observaciones obtenidas in vivo y en el laboratorio, se ha implicado al menos a ocho integrinas (a117, a2b1, a3b1, a4b1, a5b1, a6b1, avb3 y avb5) en el proceso de angiogenia.149,150 Por el contrario, los leucocitos expresan varias integrinas únicas en su superficie entre las que están las integrinas a4b7, aLb2 y aMb2. Debemos tener en cuenta que la selectividad por el ligando de las integrinas está lejos de ser absoluta, como ejemplifica avb3, que se une a varias proteínas y péptidos que contienen diversas secuencias RGD.147,148 La siguiente exposición resume numerosas observaciones que subrayan el hecho de que las integrinas se disponen en encrucijadas únicas del microambiente extracelular, la mecánica del citoesqueleto y las redes transmisoras de señales intracelulares con el propósito de modificar las paredes vasculares en la salud y la enfermedad (v. fig. 4-15). Las integrinas son proteínas inusuales entre los receptores transmembranarios, con la capacidad de transmitir señales en ambas direcciones.147,148,151 Los cambios intracelulares inducidos por las integrinas ligadas a la MEC se refieren como señales de fuera adentro. Por el contrario, las señales de dentro afuera se producen cuando los cambios bioquímicos intracelulares desencadenan la reorganización del citoesqueleto, lo que altera la forma del ectodominio de integrina y su afinidad por el ligando. Las integrinas ligadas a la MEC se agrupan en forma de puntos que evolucionan secuencialmente en adherencias focales, adherencias fibrilares y finalmente adherencias tridimensionales supramoleculares. Tal agrupación en masa de las integrinas en adhesiones focales da lugar a una suma de numerosas interacciones de afinidad débil de integrinas individuales en una unidad adhesiva con afinidad y avidez elevadas. El agrupamiento y activación de las integrinas induce varios cambios bioquímicos y físicos característicos en las células que en conjunto se denominan transducción de la señal de fuera adentro.143,144,152 Dado que las propias integrinas carecen de actividad catalítica, envían la señal indirectamente a través de proteínas accesorias que se ensamblan en una plataforma multiproteínica para reclutar verdaderos catalizadores transmisores de señales en la adhesiones focales. El ensamblaje de complejos transmisores de señales bidireccionales depende de interacciones entre un gran número de proteínas que se unen a las integrinas (p. ej., talina), moléculas adaptadoras (p. ej., vinculina, paxilina) y enzimas productoras de señales (p. ej., FAK, RhoA cinasa [ROCK], miosina fosfatasa). Se calcula que el «adhesoma de integrina» consiste en más de 150 proteínas únicas; por lo tanto es concebible que el reclutamiento de grupos únicos de moléculas adaptadoras y transmisoras de señales a las adhesiones focales sea diferente en condiciones fisiológicas y patológicas distintas.153,154 Las señales de dentro afuera de las integrinas se ejemplifican mejor con su propia activación, en particular en la superficie de los leucocitos, donde las integrinas están presentes normalmente como receptores inactivos.143,144,152 Este mecanismo capacita a las células inmunitarias y a las plaquetas a circular a través del torrente sanguíneo sin una adherencia indeseable a los vasos y sin provocar una trombosis prematura,

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respectivamente. La activación de los linfocitos T, los neutrófilos y las plaquetas puede producirse independientemente de las integrinas (es decir, la ocupación del receptor del linfocito T por péptidos antigénicos cargados en el MHC, la unión de las selectinas a sus ligandos en la superficie de los neutrófilos y la interacción entre la glucoproteína IV plaquetaria y el colágeno). Tal activación da comienzo a una serie de reacciones intracelulares que conducen a la unión de la kindlina y la talina a colas intracelulares de integrinas b y a su activación dependiente de la conformación. A consecuencia de ello, la afinidad de la integrina por sus ligandos se ve muy aumentada, así como la fuerza de su señal. Las señales de las integrinas las propagan sobre todo cinasas y fosfatasas que, mediante una fosforilación y desfosforilación dinámicas, alteran las interacciones interproteínicas de sus sustratos y las actividades catalíticas de las enzimas transmisoras de señales en las adhesiones focales.143,144,152,155 Las principales enzimas implicadas en este proceso son la tirosina cinasa, la FAK, la proteína cinasa C (PKC; una serina/ treonina cinasa), una lípido cinasa (PI3-cinasa) y el receptor fosfatasa de tirosina de proteína a (PTPa). La activación de la integrina inicia de inmediato la fosforilación de tirosinas de sustratos específicos entre los que se encuentran las colas de la integrina b. A la vez, hay un aumento de la concentración intracelular de segundos mensajeros lipídicos, fosfatidilinositol-4,5-difosfatos y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfatos y una reorganización del citoesqueleto. Como se muestra en la figura 4-16, el nexo físico característico entre las integrinas y el citoesqueleto lo inician y mantienen proteínas unidas a integrinas que también se unen a la actina (p. ej., talina, filamina) en colaboración con otras proteínas que regulan indirectamente la estructura del citoesqueleto (p. ej., paxilina, FAK, kindlina). Además, la unión de la integrina al citoesqueleto y la propagación de la señal dependen de forma crucial de proteínas ligadoras de actinas (p. ej., vinculina) y varios adaptadores de señales (p. ej., RhoA, Rac1, cdc42). Numerosos análisis bioquímicos y biofísicos han revelado que la talina, la vinculina,

la a-actinina y la cinasa ligada a la integrina (ILK) son indispensables para las señales bidireccionales de las adhesiones focales.143,144,152,155 La activación de la integrina lleva a una secuencia de reacciones bioquímicas y biofísicas que pueden dividirse en tres fases temporales. En la primera, la asociación de afinidad alta entre el ligando y la integrina lleva a la activación inmediata de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y la fosforilación concomitante de varias proteínas. El segundo estadio de la transmisión de señales, observable en la primera media hora, procede hacia la activación de la familia Rho de GTPasas que son cruciales para el cambio arquitectural del citoesqueleto. La última fase de la transmisión de las señales –ejecutada a lo largo de muchas horas– culmina en el núcleo, con la reprogramación de la expresión génica llevada a cabo por factores de transcripción y sus coactivadores. La composición molecular única de las adhesiones focales en diferentes localizaciones en la vasculatura es probable que refleje la fuerza y calidad de la señal.77,78,154 La llamativa diversidad de cascadas de transducción de señales en diversos tipos celulares también implica la existencia de interferencias entre vías transmisoras de señales canónicas y alternativas (v. fig. 4-16). Finalmente, el microambiente de factores de crecimiento (v. más adelante) influye mucho en los mecanismos que controlan la unión, polaridad y dirección de la motilidad de las células vasculares. La aberración de estas señales lleva a cambios espectaculares en la capacidad de las células de unirse, polarizarse y migrar, así como a una proliferación independiente de sus factores de crecimiento y anclaje.

Tríada de señales de la matriz extracelular, de las integrinas y de los factores de crecimiento Aunque el eje de producción de señales de la MEC-integrina ha sido el objeto de la mayoría de las investigaciones, en los últimos años ha quedado claro que los tejidos conjuntivos subendoteliales realizan contribuciones adicionales a la transmisión bidireccional de señales de

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

FIGURA 4-15  Ilustración de varios componentes de la matriz extracelular (MEC), sus receptores de la superficie celular y principales moléculas trans­ misoras de señales intracelulares. Los posibles pasos que pueden explotarse con farmacoterapia son: 1) Bloqueo de la síntesis de la MEC mediante el bloqueo de factores de crecimiento específicos como el factor de crecimiento transformador beta (TGF-b), sus moléculas receptoras o la transducción intracelular de la señal. 2) Bloqueo de la degradación de la MEC interfiriendo con las enzimas implicadas en su remodelación (p. ej., metaloproteinasas de la matriz [MMP], ADAMT, catepsinas) y/o sus inhibidores (inhibidor tisular de la MMP [TIMP]). 3) Interfiriendo con las vías transmisoras de señales de la MEC (p. ej., a través de las integrinas) bien bloqueando las interacciones entre la MEC y las integrinas o las cascadas de transducción de señales posteriores. 4) Influyendo en la transcripción de moléculas específicas de la MEC (p. ej., por siARN). Obsérvese, por favor, que los cilindros púrpura del citoplasma, marcados como microfibrillas, son de hecho el citoesqueleto de actina implicado íntimamente en las señales intracelulares de la MEC. MB, membrana basal; MP, membrana plasmática. (Tomado de Jarvelainnen H, Sainio A, Koulu M, et al: Extracellular matrix molecules: potential targets in pharmacotherapy. Pharmacol Rev 61:198–223, 2009.)

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Capítulo 4

FIGURA 4-16  Modelo general de adhesiones entre la célula y la matriz extracelular (MEC) y vías transmisoras de señales situadas a continuación. Las adhesiones entre la célula y la MEC contienen grupos de integrinas que reclutan proteínas citoplásmicas (p. ej., talina, paxilina, vinculina) y cinasas (cinasa de adhesión focal [FAK], Src y cinasa NH 2 terminal de c-jun [JNK]), que en cooperación con otros receptores de la superficie celular (receptores para factor de crecimiento; v. fig. 4-17) controlan diversos procesos, funciones y fenotipos celulares. Los detalles de estas inter­ acciones se describen en el texto. ERK, cinasa regulada por señal extracelular; MEK, cinasa regulada por señal extracelular de mitógeno. (Adaptado de Berrier AL, Yamada KM: Cell-matrix adhesion. J Cell Physiol 213:565–573, 2007.)

las células vasculares y no vasculares. Varios factores de crecimiento y morfógenos del desarrollo están secuestrados en los constituyentes fibrilares y no fibrilares de la MEC. Probablemente, tales factores ligados a la MEC podrían liberarse de forma muy controlada en respuesta a estímulos relacionados con el desarrollo o la lesión e inflamación tisular.78,145,146 Además, varias moléculas de la MEC sirven de correceptores para los factores de crecimiento, como es el caso del FGF y el VEGF; ambos se unen a la heparina y a las cadenas del HS de los PG que son necesarios para la presentación óptima del ligando y la transducción de señales. Los proteoglucanos modulan las señales del TGF-b de diferentes formas. El factor de crecimiento transformador beta se une a la decorina en la MEC y en este estado no puede unirse a sus receptores de la superficie celular. Además, la unión del TGF-b a sus receptores transmisores de señales depende del PG unido a la membrana plasmática (b-glucano) y la glucoproteína de la superficie celular endoglina, que actúan como correceptores. Finalmente, algunos factores de crecimiento pueden activar de forma independiente varios efectores situados más abajo en la cascada de señales de las integrinas (FAK, Src, PI3-K, MAPK); un ejemplo de ello es la modulación sinérgica de las señales de la MEC-integrina por el IGF-1 y el PDGF (fig. 4-17). La comodulación de las señales de la integrina y el factor de crecimiento se ha demostrado en el EGF, el factor de crecimiento del hepatocito (HGF), el IGF-1 y el PDGF, ambos durante la primera parte del desarrollo de organismos modelo y en líneas celulares.156-162 Es evidente que una interacción trimolecular entre el homólogo a BMP DPP, su receptor de la superficie celular y el colágeno de tipo IV es crucial para una transmisión óptima de las señales implicadas en la morfogenia del eje dorso-ventral en Drosophila. Se ha publicado una interacción mecanicista similar del HGF con otras dos proteínas. En apariencia, el HGF unido a la FN o la VN forma un complejo trimolecular que contiene (FN o VN)-HGF, c-Met (receptor para HGF) y la integrina a3b4. Se ha corroborado la participación funcional de estas interacciones mediante la demostración de que la activación independiente del ligando de c-Met mediante la adhesión celular desempeña una función crucial en el crecimiento y en el potencial invasivo de las células epiteliales en respuesta al HGF. Finalmente, se ha publicado que las señales provocadas por la glucoproteína transmembranaria tirosina cinasa EGFR estaban complementadas por integrinas; de este modo, se demostró que el EGFR se congregaba en una zona lateral de las integrinas avb3, a2b1 y a6b4. Como se ha revisado en diversas publicaciones excelentes,78,144 en las interferencias entre los factores de crecimiento y las integrinas intervienen varios mecanismos (v. fig. 4-17). Primero, interviene la capacidad de la integrina de concentrar adaptadores de señales cerca de receptores para los factores de crecimiento para potenciar la capacidad de transmitir sus señales intracelulares. Un mecanismo adicional de interferencia puede depender de la agregación lateral en masa de las integrinas, un proceso que se ha postulado altera la localización y/o concentración de los receptores para el factor de crecimiento situados

en la superficie celular. La observación de que la integrina a1b2 y los EGFR se congregaban en los focos de contacto intercelular reforzó tal mecanismo. Además, las interacciones adhesivas mediadas por la integrina pueden alterar la intensidad de interiorización y degradación de algunos receptores (p. ej., PDGFR). Por el contrario, la activación de la integrina puede llevar a una mayor expresión de algunos factores de crecimiento; de este modo, se ha demostrado que la mayor biosíntesis de VEGF y IGF-2 se produce a través de acciones de las integrinas a6b4 y a1b1A, respectivamente. Estas observaciones y muchas otras son compatibles con la idea de que la interacción bidireccional entre las integrinas y los factores de crecimiento es muy importante para el comportamiento y el fenotipo celulares. Sin embargo, la contribución relativa de estos dos procesos a las señales bidireccionales sigue siendo polémica. De forma análoga, tampoco se han aclarado las relaciones jerárquicas que hay entre las vías transmisoras de señales de las integrinas y de los factores de crecimiento..78,143,145

Interacción entre la matriz extracelular vascular y las plaquetas Las plaquetas circulantes actúan como centinelas de la integridad vascular y no se unen a las paredes vasculares en condiciones normales. Sin embargo, tras la lesión de las paredes vasculares, las plaquetas se adhieren con rapidez a la MEC del subendotelio y de la neoíntima (formada después del daño repetido de la pared vascular) y se agregan entre sí en la zona de la lesión. Las interacciones adhesivas entre la MEC subendotelial y las plaquetas y la formación del trombo se han estudiado ampliamente.86,163-165 La unión y activación de las plaquetas por la MEC subendotelial están moduladas por el estrés hemodinámico, la composición del tejido vascular y la extensión y profundidad de la lesión. Los colágenos fibrilares, de los que los tipos I, III, IV, V y VI están ampliamente distribuidos en la MEC vascular, son iniciadores clave de la trombosis en los vasos dañados.7,9,166 La cascada hemostática empieza cuando las plaquetas se adhieren a los colágenos subendoteliales expuestos a través del vWF, una glucoproteína grande que sintetizan de forma constitutiva las CE.86,87 El vWF circula en el plasma en forma de molécula soluble y se almacena en los gránulos a de las plaquetas. El vWF endotelial o plasmático, que forma agregados multiméricos, se une al colágeno. Se cree que el estrés hemodinámico elevado produce un desenrollado local del vWF multimérico, lo que facilita su unión al GPIba plaquetario y al colágeno.167,168 Interacciones adicionales del colágeno con la integrina a2b1 y la glucoproteína VI (GPVI) refuerzan la unión de las plaquetas a la MEC vascular. Aunque numerosas observaciones atribuyen una función central a los colágenos en la trombosis, las contribuciones relativas de cada colágeno fibrilar a este proceso parecen depender mucho del contexto.86,87,169 A este punto de vista le apoya la observación de que las plaquetas se adhieren y son activadas por los colágenos de tipos I-V bajo un estrés hemodinámico relativamente alto y moderado. Por el contrario, la unión y activación

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de las plaquetas por los colágenos de tipos V-VIII se produce con una fuerza de cizallamiento mucho menor, y el colágeno de tipo V se une a las plaquetas solo en condiciones estáticas. A lo largo de los años se ha atribuido a muchas proteínas asociadas a las plaquetas un papel como receptores para el colágeno.170-178 Sin embargo, una revisión cuidadosa de la literatura médica indica que estas pretensiones reflejan caprichos de diferentes modelos experimentales (in vivo frente a ex vivo), mientras que otras pueden haber surgido de una falta de rigor técnico o interpretativo.87,166,169 La investigación de los receptores para el colágeno en las plaquetas empezó con estudios que utilizaron colágenos purificados de tipos I y III o sus subfragmentos de bromuro de cianógeno (CB) que se estudiaban por su capacidad de unirse a las plaquetas y activarlas. Estos estudios condujeron al descubrimiento de que los colágenos purificados nativos de tipos I/III y algunos de sus fragmentos CB interactuaban con la integrina a2b1 de la plaqueta. De manera más reciente se ha estudiado de forma sistemática la capacidad de unirse a las plaquetas y activarlas de una serie de péptidos solapados de la triple hélice que abarcan los colágenos humanos de tipos I y III.179-181 Estos elegantes estudios han revelado secuencias concretas en los colágenos de tipos I y III que interactúan con receptores situados en la superficie de las plaquetas y el vWF. En función de estos análisis, se ha supuesto que el colágeno de tipo I contiene cuatro lugares de unión a la integrina a2b1 con diversas afinidades; en apariencia, también se han conservado secuencias similares en el colágeno de tipo III. Se han aclarado con precisión las interacciones moleculares entre el péptido de la triple hélice del colágeno de tipo I de afinidad alta y la integrina a2b1. Estos estudios y otros parecidos han demostrado que los colágenos fibrilares también interactúan con aIIbb3, aunque indirectamente. Finalmente, el uso de péptidos bien definidos de la triple hélice del colágeno ha llevado al descubrimiento de secuencias de aminoácidos en los colágenos de tipos I y III que se unen específicamente al GPVI de la superficie de la plaqueta, así como al vWF.86,87,180 Se ha investigado con un detalle considerable cómo las interacciones entre el colágeno y las plaquetas culmina en la formación de un trombo.86,87,180 Bajo una fuerza de cizallamiento elevada, el primer paso

obligatorio es la unión conjunta de la integrina a2b1 y del vWF a los colágenos. Las proteínas plaquetarias GPVI y GPIV (CD36) refuerzan el primer encuentro con el colágeno. La glucoproteína VI tiene una organización modular que está compuesta de 2 dominios Ig, un tallo glucosilado mediante enlaces O, un dominio intramembranario y una cola intracelular. En las plaquetas, el GPVI existe asociado a la cadena g del FcR, una proteína transmembranaria que contiene estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario (ITAM). La interacción de las plaquetas con el colágeno produce la fosforilación de la cadena g del FcR y el envío de señales que simulan las cascadas de señales asociadas a la activación del linfocito T. Las señales intracelulares están dirigidas sobre todo por la movilización del Ca++ que también se produce en respuesta a otros estímulos activadores de las plaquetas (p. ej., trombina, difosfato de adenosina [ADP]). El papel del CD36 en la trombosis es algo discutible a la luz de la observación de que casi el 5% de los japoneses carecen de la proteína CD36 funcional en sus plaquetas sin que haya claras complicaciones en la hemostasia. Las plaquetas también se adhieren a otros componentes de la MEC, en particular a la FN y a la laminina, ambos componentes esenciales de la MEC del tejido conjuntivo subendotelial.86,87,182,183 Desde el artículo original de 1978 de Hynes et al. en apoyo de la función de la FN en la adhesión de la plaqueta, varios datos en apariencia conflictivos han complicado este tema.86,87,182,183 Existen pocas dudas de que las plaquetas se adhieren a la FN; las plaquetas poseen dos receptores para integrinas que se unen a la FN (es decir, a5b1, aIIbb3). La eliminación del FN del plasma redujo la capacidad de las plaquetas de formar trombos en un sustrato fibrilar o subendotelio, y si se aportaba FN, se restauraban la agregación de las plaquetas y su activación. El fragmento NH2 terminal de 70 kDa de la FN podía incorporarse al coágulo y se entrecruzaba con la fibrina. El fenotipo de los ratones con anulaciones de varios genes apoya la participación de la FN en la trombosis. De este modo, se ha demostrado que los ratones FN–/– forman trombos defectuosos. De forma análoga, los ratones que carecen de fibrinógeno y vWF producían una trombosis dirigida sobre todo por la FN y otras proteínas en las zonas de lesión vascular. Sin embargo, se ha apreciado que las interacciones entre la FN y las plaquetas eran aparentemente demasiado débiles

Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

FIGURA 4-17  Regulación por las in­ tegrinas de las señales producidas por el receptor para el factor de creci­ miento (GFR). Se han propuesto varios mecanismos por los que las integrinas podrían controlar la actividad del GFR. A. El primer posible mecanismo por el cual las integrinas controlan la actividad del GFR implica el reclutamiento de adaptadores específicos (Shp2 y Gab1) en la membrana plasmática (izquierda). Se cree que las integrinas reclutan adaptadores en la membrana plasmática y los concentran cerca de los GFR (derecha), lo que potencia las señales que producen. B. El segundo mecanismo propuesto es que las integrinas, tras asociarse a los GFR, cambian la localización subcelular de estos receptores. De este modo, la coagregación de las integrinas y los GFR en adhesiones focales puede alterar la calidad y/o fuerza de las cascadas transmisoras de señales situadas a continuación que culmine en una alteración de la expresión génica. Existen datos convincentes que indican que una asociación entre los GFR y las integrinas podría también facilitar la comunicación entre la matriz extracelular (MEC), las integrinas y los GFR. ADN, ácido desoxirribonucleico; FAK, cinasa de adhesión focal; MAPK, proteína cinasa activada por mitó­ geno; MEK, cinasa regulada por señal extracelular de mitógeno; TF, factor de transcripción. (Adaptado de Alam N, Goel HL, Zarif MJ, et al: The integrin– growth factor receptor duet. J Cell Physiol 213:649– 653, 2007.)

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Capítulo 4

para soportar la fuerza de cizallamiento normal. En función de estas observaciones, se ha propuesto que la FN desempeña una función complementaria en la formación del trombo en presencia de fibrinógeno y vWF.184,185 Estas observaciones paradójicas sobre la función de la FN en la activación plaquetaria pueden reconciliarse con un modelo que indica que la respuesta última de las plaquetas puede estar determinada por su encuentro inicial con diferentes grupos de moléculas de la MEC en el endotelio. Se sabe que las plaquetas pueden ensamblar una red fibrilar de FN a partir de la FN soluble. Sin embargo, cuando las plaquetas se unen al vWF, suprimen su capacidad de depositar FN. En estas condiciones, la agregación y la activación de las plaquetas puede estar dirigida sobre todo por la interacción del fibrinógeno con la integrina aIIbb3. Por el contrario, si la fibrina o el colágeno inician la adhesión de las plaquetas, adquieren una mayor capacidad de convertir la FN plasmática en FN supramolecular que se incorpore a los trombos. De ahí se deriva que la agregación y el agrupamiento de las plaquetas a través del fibrinógeno o de la FN ensamblada puedan regularse de forma mutuamente excluyente.86,87 En la pared vascular dañada, las plaquetas se exponen a varias formas de laminina; de este modo, la laminina 411 y la laminina 511 están presentes no solo en la MEC vascular sino también en las plaquetas, que contienen laminina 522. Las lamininas se unen a las plaquetas y así pueden intervenir en su adhesión y activación. A pesar de la presencia de receptores integrina que se unen a la laminina en la superficie de la plaqueta, la función relativa de la adhesión mediada por la laminina en la formación del trombo aún no se ha definido de forma más precisa. Análogo a la regulación más matizada de la interacción entre la FN y la plaqueta, donde la relación entre el fibrinógeno, el vWF y la VN inhiben el ensamblaje de la FN, las interacciones entre la laminina, la fibrina y el colágeno desencadenan el efecto opuesto sobre la FN. De este modo, no sería ilógico concluir que el resultado preciso del encuentro de las plaquetas con el endotelio depende mucho del contexto.186,187 Finalmente, debemos observar que los constituyentes no fibrilares del subendotelio podrían también incidir en la función de las plaquetas de varias formas. Por ejemplo, la heparina se une a los inhibidores de serina proteasa (SERPINS), la antitrombina III y el cofactor de heparina II y así acelera la formación del complejo trombina-antitrombina. La trombina es una serina proteasa crucial de la vía de la coagulación y también ejerce un efecto de retroalimentación positivo sobre su propia biogenia al activar a los factores V y VIII. La inhibición de la trombina por los GAG es un mecanismo clave en la regulación de la coagulación de la sangre.188-191 Las plaquetas contienen el factor plaquetario 4 (PF4) en los gránulos a, donde se almacena en un complejo con el PG 4-sulfato de condroitina. Cuando se libera, el PF4 tiene la capacidad de neutralizar los efectos anticoagulantes de la heparina y del heparano. El complejo PG-PF4 se disocia en condiciones de fuerza iónica alta y por los GAG. En función de estas interacciones, es concebible que cualquier PG que contenga HS y DS presente en las paredes vasculares pudiera servir para controlar el depósito de PF4 en la zona al disociarlo de forma competitiva del complejo PG-PF4.

Perspectivas Esta breve exposición del tejido conjuntivo endotelial pretende subrayar su función cardinal en el patrón de desarrollo del sistema vascular y en la maduración y mantenimiento de su integridad funcional. Las moléculas de la matriz extracelular participan en la regulación de la adhesión, la motilidad, el crecimiento, la diferenciación y la muerte de las CE, los pericitos y las CMLV. Tal versatilidad funcional de la MEC deriva de la organización modular de sus moléculas constituyentes que contienen secuencias diversas que se pliegan de forma independiente y que se han conservado a lo largo de la evolución. Mientras que algunos dominios de las proteínas fibrilares y no fibrilares facilitan el ensamblaje supramolecular que caracteriza a la MEC, otros se unen a receptores de la adhesión celular y a factores de crecimiento y modulan las vías de transducción de señales intracelulares. De este modo, al actuar como un ligando multivalente en fase sólida y como un reservorio de factores de crecimiento, la MEC puede integrar numerosas vías transmisoras de señales activadas por estímulos fisiológicos y patológicos. No es sorprendente que muchas enfermedades vasculares génicas y adquiridas puedan ligarse directa o indirectamente a moléculas disfuncionales de la MEC.

Compatible con su papel en la proporción de integridad mecánica y resistencia a la tensión a los vasos sanguíneos, se ha descrito un espectro de mutaciones recesivas de los genes que codifican los colágenos fibrilares y las proteínas asociadas a la fibra elástica. De este modo, la haploinsuficiencia de los colágenos de tipos I y III se ha asociado a aneurismas arteriales y al síndrome de Ehlers-Danlos (SED) de tipo IV en los pacientes. La eliminación de la expresión del colágeno de tipo I en los ratones condujo a su muerte por rotura de los vasos grandes entre los días 12 y 14 de la gestación. Aunque las mutaciones del gen del colágeno de tipo I se asocian sobre todo a la osteogenia imperfecta (OI), varios pacientes con OI están predispuestos a la disección y rotura de sus aortas. Finalmente, Biswas et al. publicaron que una mutación puntual en el gen COL8A2 (que codifica el colágeno transmembranario de tipo VIII) se asociaba a dos tipos diferentes de distrofia endotelial en la córnea.192 Es notable que el recambio aberrante de la MEC debido a mutaciones de las MMP o de las TIMP dé lugar también a fenotipos vasculares en los ratones transgénicos. Los ratones con carencia de MMP-2 o MMP-9 son resistentes a la formación de aneurismas inducidos por CaCl2; por el contrario, la eliminación de TIMP-1, un inhibidor de la MMP-9, lleva a una mayor propensión de los ratones a sufrir aneurismas. La función directa de la FN y sus integrinas receptoras en el desarrollo de los vasos sanguíneos se ha demostrado de la forma más clara mediante estudios de anulaciones de genes en ratones. La eliminación de la FN o de la subunidad a5 de la integrina a5b1 (receptor importante para la FN) llevó a una afectación de la vasculogenia que dio lugar a la muerte embrionaria y prenatal. De forma análoga, la respuesta de angiogenia en los ratones adultos se vio muy amortiguada si estos animales tenían una haploinsuficiencia en la expresión de FN, la integrina a4b1 o la integrina a5b1. La respuesta angiógena se vio particularmente afectada en los ratones que expresaban FN truncada que carecía de los módulos EDA y EDB, lo que corrobora la participación vital de la forma de empalme alternativo de la FN (v. exposición anterior). Se ha conseguido eliminar de forma experimental varias cadenas a de la laminina en los ratones. Compatible con su función integral en la formación de la membrana basal en muchos tejidos y un aparente solapamiento de sus funciones, la haploinsuficiencia de una laminina particular da lugar a fenotipos diversos. De este modo, dependiendo del tipo de laminina, la anulación génica puede dar lugar a la muerte embrionaria (p. ej., cadenas a3, b3 y g2 de la laminina) en los ratones; además, estos animales sufren complicaciones renales, cutáneas o neuromusculares a medida que crecen. Las ampollas cutáneas que se observan en los ratones que carecen de las cadenas a3 o b3 de la laminina se parecen a las de la epidermólisis ampollosa de la unión que se observan en los seres humanos con mutaciones análogas de los genes de la laminina. Finalmente, los ratones que no expresan laminina 411, laminina 421 ni laminina 511 no mueren dentro del útero pero muestran un desarrollo aberrante de los vasos sanguíneos en varios órganos. Los defectos estructurales y en la transmisión de señales causados por mutaciones en una molécula de la MEC se ilustran de una forma más vívida en las manifestaciones clínicas de los pacientes con el síndrome de Marfan. En tales pacientes, las mutaciones de los genes de las fibrilinas 1 y 2 se han asociado a una disección aórtica progresiva, aneurismas vasculares y valvas cardíacas demasiado gruesas y alargadas. Se ha observado que hay roturas aparentes y desorganizaciones en las fibras elásticas de varios tejidos en los pacientes con el síndrome de Marfan. La acumulación de células inflamatorias y la elaboración de MMP-2 y MMP-9 en los tejidos elásticos también constituyen un hecho frecuente. Observaciones patológicas similares se han obtenido en modelos múridos de síndrome de Marfan, donde las paredes aórticas mostraron fibras elásticas aberrantes junto a un exceso de MEC y un aumento de la expresión de MMP. Durante muchos años, estas observaciones patológicas comunes a los pacientes y a los modelos múridos se interpretaron como signos reveladores de una deficiencia estructural en la MEC causada por cantidades reducidas de fibrilina. Sin embargo, un conjunto astuto de observaciones realizadas mientras se estudiaban las alteraciones pulmonares del modelo de ratón con síndrome de Marfan llevaron al descubrimiento de que en lugar de desempeñar una función estructural, la fibrilina 1 era necesaria como paso obligatorio en la transmisión de señales para la morfogenia pulmonar. Estas investigaciones aclararon una importante conexión entre el gen de la fibrilina 1 y las señales producidas por el TGF-b. Es evidente que un secuestro insuficiente de TGF-b en los pulmones de los ratones con carencia de

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Capítulo 4  Tejidos conjuntivos del subendotelio

fibrilina 1 llevaba a una acción excesiva de esta citocina, lo que era responsable del trastorno pulmonar. Estos singulares experimentos seguidos de muchos otros llevaron a la conclusión de que las señales del TGF-b eran un actor clave en las manifestaciones multiorgánicas del síndrome de Marfan. El mantenimiento de la integridad funcional de los vasos sanguíneos por la MEC es fundamental para la salud y la enfermedad humanas. Por lo tanto, un conocimiento completo de la enorme serie de mecanismos biológicos en los que la MEC subendotelial influye es indispensable si queremos buscar nuevos diagnósticos y tratamientos de las enfermedades causadas por una MEC vascular aberrante. Este es un objetivo atemorizador en vista de la complejidad y redundancia de las vías de transducción de señales activadas por la MEC subendotelial. Para conseguir este objetivo, necesitaremos refinar aún más los métodos reduccionistas del fenotipo de «un gen, una enfermedad» que tan útiles han sido en el pasado. Tales maniobras experimentales y analíticas nos capacitarían para evaluar rigurosamente las redundancias en las redes génicas y las respuestas compensadoras consecuentes montadas por el organismo en respuesta a la haploinsuficiencia de un gen particular. Finalmente, un abordaje combinado desde la cabecera de la cama del enfermo al banco de pruebas y de nuevo a la cabecera sería muy deseable para conseguir tales objetivos.

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Capítulo 4

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CAPÍTULO

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Mecanismos normales de la hemostasia vascular Elisabeth M. Battinelli y Joseph Loscalzo

La hemostasia se produce en respuesta a la lesión vascular. El coágulo es esencial para evitar la pérdida de sangre e iniciar el proceso de reparación de la herida. Cuando hay alguna lesión en el vaso sanguíneo, la respuesta es rápida, está muy bien regulada y se produce de forma localizada. Si el proceso no está equilibrado, puede producirse una hemorragia anómala o una trombosis no fisiológica. En las enfermedades cardiovasculares, la formación de un trombo anómalo en esa zona de una placa ateroesclerótica da lugar a morbilidad y mortalidad significativas. El presente capítulo se centrará en los mecanismos normales de la hemostasia, con una atención específica a la función de la plaqueta en el proceso, la cascada de la coagulación y los mecanismos fibrinolíticos como una base para comprender cómo las alteraciones en estos procesos pueden llevar a trastornos trombóticos y hemorrágicos.

Función endotelial y activación plaquetaria Las plaquetas son células anucleadas producidas por los megacariocitos en la médula ósea. Una vez que han salido de la médula hacia la circulación general, su vida es de unos 10 días. Actúan sobre todo para limitar la hemorragia después de un traumatismo causante de una lesión vascular. En la vasculatura, las plaquetas están normalmente en estado de reposo y solo se activan después de exponerse a un estímulo que lleve a un cambio de forma y a una reacción de liberación que hace que exporten muchas de sus proteínas con importancia biológica. Algunos de los agonistas que pueden comenzar esta respuesta son el tromboxano A2, el difosfato de adenosina (ADP), la trombina y la serotonina. En zonas de lesión vascular, las plaquetas se sienten atraídas hacia la zona alterada por el colágeno por medio de la unión al factor de von Willebrand (vWF) a través del complejo glucoproteína (GP) Ib/V/IX. Esta primera unión da lugar a la activación plaquetaria, con un mecanismo de retroalimentación posterior en que el ADP, la trombina y tromboxano A2 activan más las plaquetas y reclutan más plaquetas en la zona. El complejo une firmemente la plaqueta a la zona de la lesión de modo que las fuerzas de cizallamiento del flujo sanguíneo turbulento producido en el vaso roto no la separan. Esta amplificación de la respuesta es esencial para formar un tapón hemostático y representa el primer estadio del proceso hemostático. Cuando no hay vWF, se producen alteraciones hemostáticas, como la enfermedad de von Willebrand, que puede asociarse a una hemorragia acentuada. También surgen problemas hemostáticos cuando muta el complejo receptor GPIb/V/IX de la plaqueta, lo que da lugar a una incapacidad del vWF de unirse, un trastorno llamado síndrome de Bernard-Soulier.1,2 Se produce una agregación plaquetaria adicional mediante la activación de receptores acoplados a la proteína G (GPCR), cuya vía final recae en el complejo GPIIb/IIIa, el principal receptor para la agregación y la adhesión plaquetaria.3,4 El fibrinógeno ancla los complejos GPIIb/IIIa situados en diferentes plaquetas, lo que estabiliza el coágulo. El papel integral de este receptor se manifiesta en la trombastenia de Glanzmann, un trastorno en el que se altera la unión del fibrinógeno, lo que provoca episodios de hemorragia mucocutánea espontáneos.5 El endotelio vascular es esencial para este proceso hemostático; esta es la localización celular donde empiezan la coagulación y su regulación. Las células endoteliales (CE) modulan el tono vascular, generan mediadores de la inflamación y proporcionan una superficie resistente que permite a las plaquetas experimentar un flujo laminar con mínima fuerza de cizallamiento. Las células endoteliales regulan la hemostasia al liberar varios inhibidores de las plaquetas y de la inflamación. El endotelio vascular es esencial para regular la actividad incontrolada de la plaqueta por medio de mecanismos de inhibición como la vía del ácido

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araquidónico-prostaciclina, la vía de la l-arginina-óxido nítrico y la vía de la ectoadenosina difosfatasa endotelial (ecto-ADPasa)6 (tabla 5-1). El óxido nítrico (NO) lo producen estructuralmente las CE por medio de una isoforma endotelial de la óxido nítrico sintasa (eNOS) en un proceso dependiente de la conversión de la l-arginina en l-citrulina. El tono vascular está regulado por el NO que controla la contracción de las células musculares lisas (CML). También inhibe las plaquetas directamente, bloqueando la agregación plaquetaria por medio de la estimulación de la guanililciclasa y el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y la inhibición de la fosfoinositol-3-cinasa (PI-3-cinasa) plaquetaria. El NO actúa reduciendo la concentración intracelular de Ca2+ por medio del GMPc, lo que inhibe el cambio tridimensional de la GPIIb/IIIa y suprime la capacidad del fibrinógeno de unirse al receptor, lo que atenúa la agregación plaquetaria.7 La prostaciclina, que sintetiza las CE a partir del ácido araquidónico por medio de vías que dependen de la ciclooxigenasa 1 o 2 (COX-1, COX-2), inhibe la función de la plaqueta al aumentar el monofosfato de adenosina cíclico (AMP). Esto es esencial para la capacidad del ácido acetilsalicílico de reducir la función plaquetaria por medio de la acetilación de la COX1 de la plaqueta en la serina 529. La última vía importante para modular la interacción del endotelio vascular con las plaquetas es la vía de la ecto-ADPasa endotelial, que disminuye la activación plaquetaria mediada por el ADP. Al hidrolizar el ADP, esta enzima inhibe el estado crítico del reclutamiento de plaquetas al de un agregado creciente, lo que limita la formación del trombo. Una vez que el agregado plaquetario se ha estabilizado con fibrina y eritrocitos en la pared vascular, el siguiente estadio de la hemostasia consiste en la activación muy regulada de la cascada de la coagulación (fig. 5-1).

Cascada de la coagulación que lleva a la formación de la fibrina La rotura del endotelio no solo capta plaquetas para formar el tapón, sino que también estimula la activación de la cascada de la coagulación, que es esencial para la formación del coágulo secundario por generación de fibras. La cascada de la coagulación es un proceso dinámico integrado en el que cada paso depende de otro para la activación de proenzimas o cimógenos en sus formas activas por medio de una escisión proteolítica. Este proceso depende del calcio y de la bicapa fosfolipídica y permite convertir los factores de la coagulación inactivos en enzimas activas por medio de la actividad serina proteasa. Estas proteínas de la coagulación actúan de forma escalonada para activar miembros de la cascada situados a continuación, lo que lleva a la producción del penúltimo factor de la coagulación, la trombina. La trombina es versátil e interviene en muchos de los estadios esenciales de la hemostasia. No solo es importante para la activación plaquetaria; también es necesaria para el entrecruzamiento de la fibrina. Recientemente se han realizado intentos de limitar la formación del trombo inhibiendo directamente la actividad de la trombina por medio de anticoagulantes como el ximelagatrán y el fármaco oral, dabigatrán, que ahora está disponible para uso clínico.8 La cascada de la coagulación se divide en dos vías principales, la intrínseca y la extrínseca. La vía extrínseca comienza con la formación de un complejo entre el factor tisular, que se encuentra en la superficie celular o en micropartículas, y el factor VIIa. Este complejo lleva a la activación del factor X en Xa, que puede potenciar la respuesta mediante la conversión del factor VII en VIIa según un mecanismo de © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

71 TABLA 5-1 Factores implicados en la fibrinólisis PROHEMOSTÁTICO

ANTIHEMOSTÁTICO Circulantes Antitrombina III

Trombina

Proteína C

Inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina (TAFI)

Proteína S Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)

Derivados del endotelio Inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1)

Ectoadenosina difosfatasa (ecto-ADPasa)/CD39

Factor tisular (TF)

Sulfato de heparano (HS)

Factor de von Willebrand (vWF)

Óxido nítrico (NO) Trombomodulina Activador del plasminógeno tisular (tPA) Activador del plasminógeno de tipo urocinasa (uPA)

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retroalimentación. Cuando hay factor Xa, se une al factor Va situado en la superficie de la membrana y genera de nuevo protrombinasa, que convierte la protrombina en trombina y después genera fibrina como se ha detallado antes. La actividad del factor Xa se acelera por la presencia del factor Va por medio del calcio y la formación de una asociación no covalente entre el g-carboxiglutamato, el factor Xa y el fosfolípido de la superficie de las plaquetas activadas.9 La vía extrínseca se mide en función del tiempo de protrombina (TP), que se determina añadiendo una sustancia extrínseca como el factor tisular o la tromboplastina.10

FIGURA 5-1  Cascada de la coagulación.

Capítulo 5  Mecanismos normales de la hemostasia vascular

a2-antiplasmina

La vía extrínseca, que depende del factor tisular, parece la principal vía responsable de la hemostasia, en tanto que la intrínseca desempeña una función complementaria. El factor tisular es una GP unida a la membrana que se expresa de forma estructural en las CML y los fibroblastos pero se expresa de forma selectiva en las CE cuando hay una lesión en la pared vascular. La forma activada «encriptada» del factor VIIa se hace funcional por medio de un cambio conformacional que se produce en las cisteínas 186 y 209, lo que lleva a la formación de enlaces disulfuro en la lesión de la pared vascular. La isomerasa de enlaces disulfuro proteínicos, el glutatión y el NO pueden intervenir en estos cambios alostéricos; sin embargo, estudios recientes han puesto en duda la importancia de la «desencriptación» en este proceso.11-14 El factor tisular actúa mediante la activación de los factores X y IX tras interaccionar con el factor VII como un complejo. El factor VII, aunque en bajas concentraciones en estado activo (factor VIIa) en la circulación, solo adquiere importancia biológica después de unirse al factor tisular formando complejos con los factores X y IX. La formación de este complejo es esencial para activar la trombina.9 La función del factor tisular se ha analizado de manera más extensa recientemente. Dicho factor circula en la sangre asociado a microvesículas que derivan de las membranas celulares producidas a partir de las balsas lipídicas en los monocitos y los macrófagos.15 Estas microvesículas portadoras del factor tisular pueden iniciar directamente la cascada de la coagulación en las plaquetas activadas en un proceso que puede ser importante para entender el estado de hipercoagulabilidad.16,17 Una vez que se activa la trombina en el complejo del factor tisular X/IX/VIIa, se inicia una mayor activación dentro de la cascada de la coagulación. Además de activar a las plaquetas y al factor V, también activa al factor VIII, que existe en la circulación asociado al vWF. El factor VIII activado (factor VIIIa) trabaja en un asa de retroalimentación con el factor IXa para activar al factor X en Xa y, así, produce más trombina para acelerar su propia activación. Los factores VIII y IX son esenciales en la coagulación, como es evidente en los pacientes que sufren carencias de estos factores y sufren hemofilia A y B, respectivamente. Estos trastornos provocan una hemorragia acentuada debido a la pérdida de

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Capítulo 5

la activación del factor X, lo que reduce la formación de trombina. Otra deficiencia que se observa cuando muta el factor XI es un trastorno que cursa con hemorragia tardía en el ámbito postoperatorio. La importancia de esta cascada de la coagulación se ve subrayada por la gravedad de este trastorno, lo que indica que el mecanismo de retroalimentación por el que la trombina activa al factor XI, con la consiguiente activación del IX y después la mayor generación de trombina, es un estadio esencial de amplificación necesario para la hemostasia. La vía extrínseca, descrita antes, se une a la vía intrínseca a través del factor X para formar la vía común. La vía intrínseca empieza con el contacto y da lugar a la activación del factor IXa, que después lleva a la activación del factor X como se ha descrito antes. Se acepta generalmente que la vía intrínseca tiene menos importancia en la coagulación que la vía extrínseca mediada por el factor tisular, aunque desempeña una función esencial en la inflamación y la fibrinólisis. La vía intrínseca se basa en la exposición de la sangre a una superficie con carga negativa y la inicia de forma clásica la activación del factor XIIa por la calicreína, lo que facilita el cininógeno. La calicreína se genera a partir de la precalicreína por medio de una escisión proteolítica por el factor XII activado en una reacción que depende de la presencia de cininógeno de alto peso molecular (CAPM). Cuando se ha generado calicreína, también funciona para escindir el CAPM en bradicinina, que actúa como un mediador inflamatorio para potenciar la vasodilatación y la permeabilidad vascular, lo que expande el papel del factor XIIa en la inflamación, la regulación del tono vascular y la fibrinólisis.18 El factor XII activado cataliza la conversión del factor XI en la forma enzimática activa, el factor XIa. Cuando hay calcio, el factor XIa actúa a continuación para convertir IX en IXa, que después se une a VIIIa en las superficies de la membrana, convirtiendo X en su forma activa, el factor Xa. El factor Xa se une entonces a Va en la superficie de la membrana para generar protrombinasa, que convierte la protrombina en trombina. Cuando se forma trombina se liberan dos pequeños fragmentos de protrombina, denominados moléculas F1 y F2, y pueden usarse como marcadores de la formación de la trombina sérica.19 La vía intrínseca se vigila mediante el tiempo de trom­ boplastina parcial activado (TTPA), que se apoya en sustancias extrañas como el vidrio o los silicatos para activar al factor XII e iniciar la vía. Las carencias en las primeras fases de la vía intrínseca, donde participan la precalicreína, el CAPM y el factor XII, no se asocian a tendencias hemorrágicas y, por lo tanto, no inducen diátesis hemorrágica, incluso aunque se registre una elevación del tiempo de tromboplastina parcial. Se han descrito mutaciones en el factor XII en un grupo de pacientes con angioedema hereditario, aunque no parece haber ninguna diátesis hemorrágica en este trastorno. Algunos primeros estudios han señalado que los polimorfismos del factor XII podrían asociarse a una mayor tendencia a la trombosis, pero esto no se ha validado.20,21 Cuando el factor Xa genera trombina, las vías intrínseca y extrínseca se han fusionado en la vía común. La trombina es esencial para que el fibrinógeno genere fibrina, que se libera mediante escisión proteolítica.22 Las moléculas de fibrina que se generan tienen expuestas sus zonas de polimerización, lo que hace más fácil que la fibrina se entrecruce por medio de enlaces no covalentes. Este entrecruzamiento hace que las plaquetas se queden atrapadas en una red de hebras de fibrina para formar el coágulo secundario a través de la acción del factor XIII, activado por la trombina.23 En el proceso de entrecruzamiento, hay además un mecanismo inherente de autorregulación, con el bloqueo de los lugares de unión para iniciar la fibrinólisis para que el coágulo no se autodestruya. Este proceso de activación plaquetaria y de aumento de la cascada de la coagulación ocurre de forma veloz y eficiente para evitar una hemorragia excesiva. Puede, sin embargo, causar trombosis si no se controla, de modo que hay otros mecanismos cuya principal función es modular las actividades de la coagulación con el fin de impedir tales complicaciones. Estos mecanismos son medios mecánicos, como la dilución de los factores de la coagulación en la sangre y la eliminación de los factores después de la activación a través del sistema reticuloendotelial, así como vías antitrombóticas que están separadas de la cascada de la coagulación. Los pacientes con carencias en estos mecanismos antitrombóticos naturales presentan a menudo trombosis. Estas vías comprenden la antitrombina, las proteínas C y S y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).

La antitrombina es un inhibidor de la serina proteasa que se une específicamente a los factores IXa, Xa y la trombina, con lo que los inactiva. La antitrombina tiene dos lugares principales de unión que mantienen su funcionalidad: el centro reactivo en Arg 393/Ser 394 y la zona de unión a la heparina en el extremo amino terminal de la molécula. La unión de heparinas endógenas y exógenas en esta zona produce un cambio conformacional en la antitrombina que la capacita para inactivar a sus objetivos de una forma acelerada. El glucosaminoglucano sulfato de heparano (HS), presente en la superficie de las CE, media la capacidad de la antitrombina de aumentar su actividad y funciones como equivalente fisiológico de la heparina.24 La deficiencia de antitrombina se asocia a una tendencia génica a formar trombosis venosas, lo que se expone en el capítulo 10.25 La proteína C activada (APC) y la proteína S activada son también mecanismos importantes para evitar una excesiva coagulación. Durante el proceso de la coagulación, la trombina se une a la trombomodulina, que también está presente en la superficie de la CE. Después sufre un cambio conformacional que lleva a la activación de la proteína C.26 La APC forma complejos con la proteína S y escinde mediante proteólisis a los factores Va y VIIIa, lo que da lugar a su inactivación y a un descenso en la generación de los factores Xa y trombina. La escisión del factor Va produce la APC en Arg 506, Arg 306 y Arg 679 de una forma secuencial de modo que la escisión en Arg 506 expone las zonas de escisión de los otros sitios mediante un cambio conformacional. La mutación de la arginina localizada en la posición 506 en una glutamina conduce al factor V de Leiden, que se asocia a un estado de hipercoagulabilidad. Otro anticoagulante natural importante es el TFPI, que actúa como un inhibidor de proteasa multivalente que inactiva los factores Xa y IXa. El TFPI también está presente dentro de la CE, y la mayor parte del resto se localiza en la superficie endotelial y muy poco circula en el plasma. La concentración en el plasma está, sin embargo, elevada en presencia de heparina, que modula su liberación de la superficie endotelial.

Fibrinólisis La importancia de la fibrinólisis descansa en la eliminación de los coágulos sanguíneos y en el mantenimiento de la hemostasia sin la formación de un exceso de coágulos. El mecanismo de actividad de la serina proteasa está conservado en el sistema fibrinolítico y es responsable del mecanismo de acción de muchos de sus componentes (fig. 5-2). El principal factor responsable de la fibrinólisis es la plasmina. El proceso comienza cuando el plasminógeno en su forma inactiva se convierte en la enzima activa, la plasmina, que convierte la fibrina en productos de degradación de la fibrina solubles. Dos moléculas que simulan esta función son el activador del plasminógeno tisular (tPA) y el activador del plasminógeno de tipo urocinasa (uPA). La estructura responsable de su acción es el dominio kringle, que reside en el extremo amino terminal. Los kringles tienen 80 aminoácidos de longitud y tienen una estructura plegada en lámina única debida a enlaces disulfuro, que dan lugar a una zona de unión homotípica específica del plasminógeno, el fibrinógeno y la fibrina. Hay homología entre los kringles contenidos en estas tres moléculas. Estos dominios kringle son esenciales para proporcionar un mecanismo de unión a muchos componentes del trombo en desarrollo, incluidos el fibrinógeno y la fibrina. Los dominios kringle compartidos por el tPA y el plasminógeno permiten al fibrinógeno y a la fibrina unirse y, por lo tanto, incorporarse al coágulo en desarrollo. El plasminógeno se convierte en plasmina a través de una escisión proteolítica provocada por el tPA y el uPA en Arg 560 y Val 561. 27 La plasmina generada puede unirse entonces a varias proteínas implicadas en el proceso de fibrinólisis. Entre sus propiedades relevantes están su alta afinidad por la fibrina, su capacidad de escindir el Glu-plasminógeno en Lys-plasminógeno, la capacidad de activar el factor XII y la capacidad de inactivar a los factores V y VIII en la cascada de la coagulación. La plasmina escinde la molécula de fibrina en productos de degradación o escisión de diferentes tamaños (FDP), el más pequeño de los cuales es el dímero D, que se usa como marcador de la tromboembolia venosa y de la coagulopatía intravascular diseminada (CID). La vía del plasminógeno es compleja y está muy bien regulada.28 Las principales proteínas implicadas en su modulación son los inhibidores del activador del plasminógeno (PAI) 1 y PAI-2. Los activadores e inhibidores del plasminógeno regulan la fibrinólisis tras liberarlos la CE. Estos

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activadores del proceso fibrinolítico están bajo el control de los PAI, que forman complejos con tPA y uPA para inactivarlo y así bloquear la generación de plasmina. Las pruebas de por qué el tPA es más importante que el uPA para la hemostasia normal proceden de cómo las CE aumentan la producción de esta proteína cuando se dañan. La estimulan varias sustancias, como la trombina, la serotonina, la bradicinina, las citocinas y la epinefrina. Esta unión aporta al tPA cierta protección frente a la degradación y le hace sobrevivir más de su semivida esperada de solo 4 min. Su papel en la hemostasia tiene tal relevancia que se usan la tPA recombinante (alteplasa) y sus derivados que incorporan dominios kringle (p. ej., reteplasa, tenecteplasa) como sustancias trombolíticas en los pacientes con episodios trombóticos agudos, incluido el infarto de miocardio.29 El otro activador esencial del plasminógeno activador en este proceso es el uPA, que existe en una forma de masa molecular alta y otra de masa molecular baja, ambas con la capacidad de activar el plasminógeno por medio de la escisión en Arg 560/Val 561. La urocinasa está presente en alta concentración en la orina. Mientras que el tPA es sobre todo importante para la fibrinólisis intravascular, la urocinasa desempeña una función más destacada en el compartimento extravascular. Al contrario que el tPA, sin embargo, el uPA no se une a la fibrina y por lo tanto no participa en la activación del plasminógeno incorporado en los coágulos por medio de la unión a la fibrina.30 Como su nombre implica, el uPA deriva de la urocinasa, que consiste en una molécula precursora de una sola cadena denominada scuPA que es hidrolizada por la plasmina o la calicreína en su forma activa bicatenaria uPA, que tiene actividad biológica.31 En el plasma, scuPA no activa al plasminógeno, pero en presencia de fibrina, es en realidad el scuPA el que induce la lisis del coágulo. Es interesante que la función de la urocinasa se haya ampliado hasta incluir su apoyo en la invasión y las metástasis en neoplasias malignas;32,33 se ha demostrado que el uPA interviene en la degradación de la matriz extracelular, al permitir la migración e invasión de las células metastásicas. Ahora hay un interés creciente en el desarrollo de un tratamiento dirigido que bloquee esta vía como forma de controlar las metástasis. La estreptocinasa no participa en la hemostasia normal pero se utiliza como sustancia terapéutica para la trombosis aguda. Se aísla de los estreptococos b-hemolíticos y, dado que no es una enzima, debe unirse al plasminógeno para formar una molécula activa que tiene después la capacidad de escindir el plasminógeno en plasmina.34 Su uso como sustancia terapéutica es, sin embargo, limitado; como cualquier sustancia extraña, es a menudo reconocida por el sistema inmunitario y se generan anticuerpos contra la estreptocinasa. Hay múltiples proteínas endógenas que pueden inhibir rápidamente la respuesta fibrinolítica. Entre ellas están PAI-1, la a2-antiplasmina, la a2-antitripsina y el inhibidor de C1. La mayoría de estos inhibidores actúan a través de la inhibición de serinas-proteasas (serpina) y por lo tanto influyen en muchos aspectos de la coagulación. El más importante de estos inhibidores es PAI-1, que se expresa en las CE o las plaquetas

tras la exposición a la trombina; mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), y los factores de crecimiento, los lípidos, la insulina, la angiotensina II (ANGII) y la endotoxina.35 Recientemente se ha propuesto el papel del PAI-1 como inhibidor del factor tisular para regular la hemostasia en condiciones inflamatorias como la septicemia o la lesión pulmonar aguda.36 Se ha demostrado que las plaquetas liberan PAI-1 como mecanismo para evitar la disolución prematura del coágulo. Los pacientes con carencia de PAI-1 tienen una diátesis hemorrágica cuando sufren un traumatismo o se someten a una intervención quirúrgica. Otro importante mecanismo de regulación de la fibrinólisis es el inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), que no es un miembro de la familia serpina. Se le conoce por su capacidad de escindir la lisina carboxilo terminal en fibrina, lo que reduce su unión al plasminógeno.37 La activación del TAFI depende del complejo trombinatrombomodulina, que puede acelerar el proceso inhibitorio de una forma análoga a la trombina.38 Recientemente se ha demostrado que este proceso lo inicia el factor plaquetario 4, que secretan las plaquetas activadas.39 Si están alterados los mecanismos de retroalimentación de generación del trombo a través de los factores V, VIII y XI –lo que lleva a la disminución del complejo trombina-trombomodulina y por lo tanto a una menor activación de TAFI–, puede haber consecuencias clínicas. Se ha dicho que en la hepatopatía crónica, donde los factores de la coagulación están reducidos, las cantidades bajas de TAFI pueden ser responsables del grado bajo de fibrinólisis que suele observarse.40 También podría ocurrir lo contrario, como se observa en los pacientes con la mutación G20210A en el gen de la protrombina en los que la generación de trombina está aumentada y esto lleva a una mayor activación de TAFI y un aumento de la tendencia trombótica por medio de la inhibición de la fibrinólisis.41 Recientemente se ha demostrado que hay aún otro importante mecanismo por el que se regula el proceso fibrinolítico por medio de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las metaloproteinasas de la matriz (incluidas MMP-3, 7, 9 y 12) se encuentran en las CE y tienen la capacidad de escindir el uPA y el plasminógeno. La importancia de las MMP en la reducción de la fibrinólisis celular aún no se ha aclarado, pero está claro que actúan reduciendo la disponibilidad de plasminógeno. La MMP-3 y 7 tienen también la capacidad de degradar el fibrinógeno y la fibrina entrecruzada; la MMP-11 puede degradar el fibrinógeno pero no la fibrina. Las MMP también pueden modular la actividad de muchos inhibidores de la fibrinólisis, incluida la a2-antiplasmina y el PAI-1.42,43

Resumen En este capítulo hemos descrito las complejas vías implicadas en la coagulación y la fibrinólisis, con un énfasis específico en la regulación de la hemostasia. Futuros esfuerzos en comprender la naturaleza compleja de estos procesos y cómo se relacionan con las enfermedades humanas, incluidos la inflamación, las neoplasias malignas y los episodios trombóticos arteriales y venosos, proporcionarán tratamientos dirigidos para modular la hemostasia y la trombosis.

Capítulo 5  Mecanismos normales de la hemostasia vascular

FIGURA 5-2  Vía de la fibrinólisis. La inhibición se indica con flechas rojas y la estimulación con flechas verdes.

74 BIBLIOGRAFÍA

Capítulo 5

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CAPÍTULO

6

Farmacología vascular David G. Harrison y James M. Luther

La farmacología vascular se ha centrado tradicionalmente en los fármacos que modulan la motilidad vascular y tales sustancias se siguen usando con frecuencia para el tratamiento de trastornos como la hipertensión arterial, la isquemia miocárdica, el vasoespasmo, el shock cardiovascular y la hipotensión ortostática. En las últimas dos décadas se han identificado nuevas dianas farmacológicas, como la inflamación, la angiogenia y la trombosis. En algunos casos, los fármacos influyen en estas dianas debido a efectos inesperados fuera de ellas pero que, no obstante, tienen relevancia farmacológica.

Activación del músculo liso vascular Las acciones de muchos fármacos expuestos en este capítulo influyen en la contracción de la célula muscular lisa vascular (CMLV) y es esencial un conocimiento básico de la regulación contráctil para entender su mecanismo de acción. En la contracción del músculo liso vascular interviene un mecanismo de deslizamiento de filamentos similar al observado en otros músculos lisos o en el músculo esquelético. Este tema se ha revisado en profundidad antes,1 se trata con detalle en el capítulo 3 y, por lo tanto, solo se trata brevemente aquí. El paradigma clásico, mostrado en la figura 6-1, es que los incrementos del calcio intracelular llevan a la formación de un complejo calcio-calmodulina. El calcio-CaM se une a continuación a la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK) y la activa, con lo que fosforila la cadena ligera de miosina (LC-20). La fosforilación de LC-20 aumenta la actividad de la miosina adenosina trifosfatasa (ATPasa), lo que lleva al ciclado de puentes cruzados y contracción. La fosfatasa de la cadena ligera de la miosina inhibe este proceso al desfosforilar LC-20. La fosfatasa de la cadena ligera de la miosina es inhibida a su vez por la proteína G pequeña Rho y la Rho cinasa, que fosforila una subunidad de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina conocida como subunidad ligadora de miosina (MBS), lo que lleva a la inhibición de la actividad de la fosfatasa y favorece la contracción. A la fosfatasa de la miosina también la inhibe una proteína de 17 kDa conocida como CPI-17 (proteína inhibidora de 17 kDa potenciada por la proteína cinasa C [PKC]) a la que a su vez activa la PKC. De este modo, la activación de la PKC puede reducir indirectamente la actividad de la miosina fosfatasa, aumentar la fosforilación de la miosina y promover la vasoconstricción. Una importante vía contrarreguladora en este esquema es la del óxido nítrico (NO). El NO actúa sobre la guanililciclasa soluble (GCs) que cataliza la conversión del trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). A su vez, el GMPc actúa como el único sustrato de la proteína cinasa G (PKG) de tipo 1, que fosforila la MBS, lo que aumenta la actividad de la fosfatasa y promueve la vasodilatación. La proteína cinasa G también fosforila e inhibe las Rho, lo que reduce aún más la tendencia a la vasoconstricción y promueve la vasodilatación. Estas vías son objetivos de una gran cantidad de fármacos vasoactivos que se considerarán con gran detalle en este capítulo y se muestran en la figura 6-1. Tradicionalmente se creía que las arteriolas precapilares con diámetros de unos 25 mm regulaban el flujo sanguíneo. Aunque esto es cierto en algunos órganos como el riñón, en muchos otros las resistencias vasculares están distribuidas en una amplia variedad de tamaños de vasos. En la circulación coronaria, la mitad de esta resistencia se asienta en los vasos de 100 a 300 mm de diámetro y el resto existe en vasos menores de 100 mm y en vénulas. Es interesante reseñar que muchas sustancias vasoactivas influyen de forma variable en estos vasos de diferente tamaño. Por ejemplo, los nitratos orgánicos actúan sobre to­ do en las arterias y venas grandes y tienen un efecto mínimo sobre © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

las arteriolas. Por el contrario, la adenosina dilata intensamente los vasos de resistencia y tiene menos efecto sobre los vasos mayores. La vasopresina es un potente constrictor de las arteriolas de resistencia y produce una vasodilatación que depende del endotelio en las arterias de conductancia. Estos diferentes efectos hacen que varios fármacos y hormonas influyan selectivamente en factores como la capacitancia venosa, el diámetro de los vasos grandes (conductancia) y el flujo sanguíneo en la circulación intacta. Ahora sabemos que muchas sustancias farmacológicas no solo modulan el tono vascular sino también el crecimiento, la remodelación, la inflamación, la trombosis y la reparación vasculares. Por ejemplo, muchos componentes de la vía contráctil antes mencionados existen en las células endoteliales (CE), incluidas la actina, la cadena ligera de la miosina, la MLCK, la Rho y la Rho cinasa. Estos componentes regulan la forma, la migración, el contacto intercelular y la permeabilidad endoteliales. La activación de la cinasa de la cadena ligera de miosina controla la entrada de calcio en la CE, la producción de NO y la liberación del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF).2 La vía de Rho/Rho cinasa trabaja concertada con otras GTPasas para modular la producción endotelial de NO y de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la expresión génica.3 Estos aspectos del control vascular han sido objeto de una importante investigación reciente, como consecuencia de la cual se han obtenido nuevos fármacos que influyen en estas dianas. Además, estas vías parecen verse afectadas por mecanismos ajenos a sus objetivos provocados por diversas sustancias farmacológicas existentes.

Farmacocinética y farmacodinámica Antes de exponer los fármacos específicos debemos revisar conceptos básicos de la farmacología. La absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación son los principales conceptos de la farmacocinética, que se detallan en otros textos de farmacología. Ciertos estados morbosos, como la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática o la insuficiencia cardíaca, pueden tener importantes efectos sobre la farmacocinética en ciertos sujetos y se expondrán situaciones relevantes en fármacos específicos. La farmacodinámica es el estudio del mecanismo de acción de los fármacos y sus efectos fisiológicos. Como algunas sustancias producen efectos persistentes más allá de su eliminación de la circulación, un fármaco con una semivida corta puede tener un intervalo de dosificación mayor que el que predice su eliminación. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa (COX) y consigue inhibir las plaquetas de forma duradera a pesar de ser eliminada rápidamente de la circulación. Los diuréticos pueden tener un efecto antihipertensivo persistente después de suspenderlos, al menos hasta que se alcance un nuevo equilibrio del sodio. Otros efectos pueden manifestarse solo después de retirar el fármaco. Por ejemplo, los b-bloqueantes aumentan la sensibilidad del receptor así como las catecolaminas circulantes y una retirada brusca del bloqueo beta puede dar lugar a una hipertensión de rebote. Por lo tanto, es esencial considerar las propiedades farmacocinéticas y los efectos farmacodinámicos para entender la acción farmacológica. La naturaleza de una respuesta farmacológica ayuda a clasificar un fármaco como agonista completo o parcial, o antagonista o un agonista inverso (fig. 6-2A) y puede proporcionar información sobre el mecanismo de acción farmacológico. En los fármacos que son específicos de la conformación del receptor, los antagonistas puros estabilizan las conformaciones activas e inactivas por igual y no tienen efecto neto sobre la actividad basal. Los agonistas inversos estabilizan de forma preferente la forma inactiva del receptor y los agonistas estabilizan la conformación activa.

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Capítulo 6 FIGURA 6-1  Regulación de la contractilidad del músculo liso vascular. ACB, antagonista del canal del calcio; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina; CaM, calmodulina; CPI-17, proteína inhibidora potenciada por la proteína cinasa C de 17 kDa; GCs, guanililciclasa soluble; GMP, monofos­ fato de guanosina; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; GTP, trifosfato de guanosina; MLCK, cinasa de cadena ligera de miosina; NO, óxido nítrico; PDE, fosfodies­ terasa; pGCasa, guanililciclasa particulada; PGI2, prostaciclina; PKC, proteína cinasa C; PKG-1, proteína cinasa G de tipo 1.

FIGURA 6-2  Comparación de la actividad del agonista del receptor. A. Antagonistas del receptor específicos de la conformación (v. texto). B. La potencia farmacológica se compara en función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la máxima respuesta del fármaco (EC50). C. La eficacia farmacológica se compara con la respuesta máxima observada alcanzada.

La potencia de un fármaco es una magnitud que hace referencia a la concentración molar necesaria para conseguir una respuesta deseada (p. ej., el 50% de la estimulación o inhibición máximas; fig. 6-2B), mientras que la eficacia refleja la máxima respuesta de un fármaco con respecto a otros (fig. 6-2C). Las diferencias clínicas en la potencia farmacológica pueden superarse aumentando la dosificación, mientras que las diferencias en la eficacia farmacológica no. Los antagonistas de los receptores pueden evaluarse mediante la respuesta a un estímulo conocido en presencia de una concentración creciente del antagonista (fig. 6-3). Los antagonistas que se unen reversiblemente al receptor pueden superarse aumentando la concentración del agonista (v. fig. 6-3A). Los antagonistas que se unen irreversiblemente a su diana reducen la respuesta máxima al aumentar su concentración (v. fig. 6-3B). Varios fármacos actúan de una forma alostérica al unirse a una zona en el receptor que es distinta a la del ligando natural, lo que induce un cambio conformacional. Los moduladores alostéricos pueden

aumentar o reducir la respuesta al agonista al unirse a un lugar distinto del de unión del agonista. La curva dosis-respuesta del antagonista alostérico es similar a la de un antagonista no competitivo. Los potenciadores alostéricos desplazan la curva del agonista hacia la izquierda (v. fig. 6-3A), mientras que los antagonistas competitivos la desplazan a la derecha.

Fármacos que influyen en la vía de la proteína cinasa dependiente de óxido nítrico/ guanililciclasa/GMPc La vía del NO desempeña un papel importante en la modulación de la reactividad vascular; sin embargo, el NO es solo un paso en la vía compleja que puede verse afectada por diversas moléculas transmisoras de señales. Esta vía se ilustra en la parte derecha de la figura 6-1 e implica a las enzimas guanililciclasa, el GMPc y los objetivos a los que se une el GMPc, entre los que se encuentran PKG dependientes del GMPc, canales

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iónicos regulados por el GMPc y las fosfodiesterasas (PDE). La vía de la guanililciclasa/GMPc se ve afectada por varias sustancias, incluidos el NO y los donantes de NO (los nitrovasodilatadores); otras sustancias que activan la guanililciclasa; sustancias que modulan la degradación del GMPc; y otras que activan directamente a la PKG. El NO lo producen las enzimas óxido nítrico sintasas (NOS) y sirve en muchas vías transmisoras de señales dependiendo de la célula y del tejido en el que se produce.4 Los estudios experimentales han demostrado que el NO producido por el endotelio no solo media la vasodilatación, sino que también inhibe la expresión de moléculas de adhesión, reduce la adhesión plaquetaria, inhibe el crecimiento y la hipertrofia del músculo liso vascular e impide la remodelación vascular. Las guanililciclasas convierten el GTP en GMPc. Cuando se descubrió, se vio que esta actividad enzimática existía en fracciones particuladas o membranarias y en fracciones solubles o citoplásmicas de homogeneizados celulares. Poco después de su descubrimiento se observó que la enzima soluble se activaba con acida sódica, nitroprusiato sódico y nitroglicerina de una forma dependiente del hemo. Posteriormente se confirmó que el NO se une de forma alostérica al grupo hemo prostético en GCs, lo que a su vez altera la conformación de la enzima y la activa. La eliminación del grupo hemo elimina la capacidad del NO de estimular la actividad de la enzima. Diez años después se observó que la forma particulada la activaban no solo compuestos similares al NO sino el péptido natriurético auricular (ANP) y que las formas particuladas eran de hecho receptores para los péptidos natriuréticos. De este modo, los donantes de NO y los péptidos natriuréticos comparten vías transmisoras de señales comunes, aunque mediante la activación previa de diferentes enzimas.

Nitrovasodilatadores

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Los nitrovasodilatadores producen sus efectos biológicos mediante la liberación de NO o moléculas muy relacionadas que se convierten en NO en las células. Los nitrovasodilatadores más utilizados son los nitratos orgánicos y el nitroprusiato sódico. Es útil empezar la exposición de estos fármacos comparando el nitroprusiato sódico con la nitroglicerina, lo que se ilustra en la figura 6-4. Como se ve, el estado

FIGURA 6-4  Fármacos nitrovasodilatadores. Estructura de los donantes de óxido nítrico (NO). Los ligandos cianuro del nitroprusiato (C≡N) se resaltan en rojo.

de oxidación del nitrógeno que se libera al final como NO difiere en estas moléculas y la propiedad estructural básica proporciona datos sobre sus perfiles farmacológicos. El nitroprusiato sódico requiere una reducción de un electrón para liberar NO y esto se consigue fácilmente sin enzimas mediante diversos reductores presentes en la circulación, el espacio intersticial y la célula. De este modo, cuando se administra por vía intravenosa, el nitroprusiato empieza a liberar NO a través de la circulación y en potencia dilata todos los vasos. Además, dada la corta semivida del NO, la vasodilatación causada por el nitroprusiato dura poco una vez que se suspende la infusión. Como se puede ver a partir de su estructura, el nitroprusiato posee cinco grupos cianuro en cada molécula (resaltado en rojo en la figura 6-4) y estudios previos han demostrado que cada uno de ellos está reducido antes de la liberación de NO. Los radicales cianuro reaccionan con la hemoglobina (Hb) para formar metahemoglobina y se convierten en tiocianato en el hígado. Cuando estas vías metabólicas se agitan, el cianuro produce efectos tóxicos, caracterizados por disfunción del sistema nervioso central (SNC), acidosis metabólica con deficiencia de bases y aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido láctico.5 Afortunadamente, la toxicidad por el cianuro es infrecuente durante la corta administración de nitroprusiato sódico pero es más frecuente cuando la velocidad de infusión supera los 2 mg/kg/min y cuando el fármaco se administra durante períodos largos. Además, el riesgo de toxicidad por cianuro aumenta en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, de modo que el nitroprusiato sódico debe evitarse en los pacientes con estos trastornos. Debido a su capacidad de liberar con rapidez NO, el nitroprusiato sódico produce una vasodilatación sistémica potente y es eficaz como antihipertensivo. Aún se usa para el tratamiento de la hipertensión grave y, en algunos casos, para la reducción de la poscarga en los pacientes con insuficiencia cardíaca grave; sin embargo, cada vez se utilizan más nuevos fármacos menos tóxicos. Al contrario que el nitroprusiato sódico, la nitroglicerina y otros nitratos orgánicos necesitan una reducción de 3 electrones para dar NO. En los últimos años se ha aclarado que esto se logra en parte por la acción de la enzima mitocondrial aldehído-reductasa 2 (ADH2).6 Los ratones que carecen de esta enzima son resistentes a las acciones de la nitroglicerina. Alrededor del 40% de los asiáticos del este tienen una mutación dominante negativa de la ADH2 que les hace intolerantes al etanol y tienen malas respuestas vasodilatadoras a la nitroglicerina.7 Como se mencionó antes, los nitratos orgánicos dilatan preferentemente las arterias y venas grandes mientras muestran un menor efecto en las arteriolas, en particular en dosis bajas.8 Este perfil de respuesta es probablemente beneficioso para aliviar la angina porque los dilatadores arteriolares potentes tienden a causar robo coronario y paradójicamente a empeorar la isquemia miocárdica. Además, la dilatación venosa reduce el llenado ventricular izquierdo (VI), alivia la congestión pulmonar y puede mejorar la perfusión subendocárdica en las regiones isquémicas del miocardio. Los nitratos orgánicos se han empleado tradicionalmente para aliviar o evitar el dolor torácico asociado a la isquemia miocárdica. Para la angina aguda, la nitroglicerina se administra bien en forma de comprimidos sublinguales o de pulverizador oral. Para prevenir la angina se emplean habitualmente preparados de nitroglicerina de acción larga o bien nitratos orgánicos relacionados (p. ej., mononitrato de isosorbida,

Capítulo 6  Farmacología vascular

FIGURA 6-3  Antagonismo del re­ ceptor. A. Al incrementar la concen­ tración de un antagonista competitivo, la curva dosis-respuesta del agonista se desplaza a la derecha. Los potenciado­ res alostéricos producen un desplaza­ miento a la izquierda de esta curva. B. Los antagonistas no competitivos y los antagonistas alostéricos desplazan la curva de respuesta del agonista a la derecha y reducen la respuesta máxima de forma no lineal.

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Capítulo 6

dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, nitratos transdérmicos). La nitroglicerina se administra a menudo por vía intravenosa para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA). Los estudios experimentales han demostrado que el NO inhibe la adhesión plaquetaria, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación y migración del músculo liso vascular. De este modo, podríamos esperar que los donantes de NO como la nitroglicerina redujeran la progresión de la ateroesclerosis y en potencia los principales acontecimientos cardiovasculares en los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC). A pesar de su amplio uso para el alivio de la isquemia miocárdica durante casi un siglo y medio, ningún estudio clínico ha demostrado que estos fármacos reduzcan las complicaciones cardiovasculares. Los estudios GISSI-3 e ISIS-4 examinaron el efecto de los nitratos tras un infarto de miocardio (IM) pero no pudieron demostrar ninguna mejoría significativa en el resultado.9,10 Estos estudios solo observaron a los pacientes de 5 semanas a 6 meses tras un IM y por lo tanto no determinaron si los nitratos administrados de forma prolongada podrían tener un efecto beneficioso en el resultado de los pacientes con cardiopatía isquémica. Dados los muchos beneficios posibles del NO sobre la función vascular, un tratamiento prolongado podría ser beneficioso en la ateroesclerosis, la inflamación, la remodelación vascular o la estabilidad de la placa. De hecho, un análisis reciente del registro GRACE, que incluye pacientes ingresados por SCA, demostró que los usuarios crónicos de nitrato tenían muchas más probabilidades de acudir con un IM sin elevación del segmento ST (IMSEST) que los que no lo usaban.11 Estos datos deben interpretarse con precaución porque el uso de los nitratos no estaba aleatorizado y las conclusiones se derivaron de un análisis retrospectivo. Además de su uso como fármacos antianginosos, los nitratos de acción larga se emplean ahora a menudo para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), habitualmente combinados con la hidralacina. Al contrario del caso del tratamiento de la EAC, los estudios prospectivos aleatorizados han demostrado que los nitratos de acción larga mejoran la supervivencia, reducen las hospitalizaciones y potencian la calidad de vida en pacientes con ICC, sobre todo entre los estadounidenses de origen africano.12 Los mecanismos precisos que subyacen a los efectos beneficiosos no están claros; sin embargo, los nitratos de acción larga parecen efectuar acciones sinérgicas con la hidralacina como sustancias reductoras de la poscarga y la precarga. Estas sustancias también podrían mejorar la hemodinámica renal y promover la diuresis y, mediante la liberación de NO, tener efectos beneficiosos sobre la remodelación vascular y cardíaca. Una importante limitación del uso prolongado de los nitratos orgánicos es el desarrollo de tolerancia. Al cabo de 12 h de administración, los efectos hemodinámicos de los nitratos orgánicos empiezan a disminuir, en parte debido a adaptaciones extravasculares como la redistribución del volumen y la activación neurohormonal. Pasados varios días de tratamiento continuo con nitratos, se pierden las acciones vasculares directas de los nitratos, incluso cuando se eliminan los vasos del animal o el ser humano. Los mecanismos de la tolerancia a los nitratos, en particular esta última forma de tolerancia vascular real, siguen inciertos pero se han atribuido a la formación de ROS, la nitrosación y oxidación de la guanililciclasa y cambios en la actividad de la ADH2.13 Se han propuesto varias estrategias para evitar la tolerancia a los nitratos, pero el único enfoque aceptado en la clínica es permitir una «vacación» farmacológica; es decir, retirar el nitrato durante unas 12 h al día. Los preparados de mononitrato de isosorbida que se utilizan con frecuencia cumplen con esto al aumentar las concentraciones sanguíneas del fármaco durante unas 12 h, en el tiempo de vigilia, después de lo cual los valores sanguíneos disminuyen a cifras casi indetectables. Los estudios experimentales han demostrado que la hidralacina impide la tolerancia a los nitratos al reducir el estrés oxidativo,13 lo que podría explicar el beneficio de la hidralacina cuando se añade a los nitratos de acción larga en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El nitra­ to de acción larga tetranitrato de pentaeritritol no parece causar tolerancia en animales experimentales, pero esto no se ha probado en estudios clínicos. La nitroglicerina intravenosa se ha usado en ocasiones para el tratamiento de las urgencias hipertensivas. Este trastorno se asocia a menudo a una contracción del volumen sanguíneo. Debido a la tendencia de la nitroglicerina a producir dilatación venular en lugar de arteriolar, puede reducir el gasto cardíaco en este marco y producir efectos indeseables

en los pacientes con una reducción de la perfusión coronaria, renal o cerebral.14 Las dosis bajas de nitroglicerina podrían ser útiles combinadas con otros fármacos para tratar la urgencia hipertensiva, en particular en los pacientes con edema pulmonar agudo, aunque disponemos de otros fármacos que probablemente sean más eficaces. Además de su reacción con GCs, el NO puede reaccionar con otras proteínas hemo y radicales. Los óxidos superiores del NO pueden reaccionar también con los tioles, lo que lleva a la formación de nitrosotioles.15 Un ejemplo importante de estas reacciones es la reacción reversible del NO con el citocromo C, que modula la respiración mitocondrial y la producción de superóxido.16 No está claro la importancia de estas reacciones en la respuesta global a los nitrovasodilatadores. Relacionada con la química mencionada antes están las reacciones del nitrato (NO3–) y el nitrito inorgánicos (NO2–). Aunque son productos de oxidación del NO producidos por el propio organismo, también derivan de fuentes de la dieta como las verduras de hojas verdes. El nitrato se convierte rápidamente en nitrito por la acción de las bacterias de la cavidad oral y del tubo digestivo. El nitrito puede ser reducido, a su vez, por varias proteínas hemo, como la desoxihemoglobina, en NO. Los estudios han demostrado que la reacción del nitrito con la desoxihemoglobina promueve la formación de NO y la vasodilatación en regiones de la circulación donde la tensión de oxígeno es baja, lo que mejora la oxigenación de los tejidos hipóxicos.17 De este modo, el nitrito, una vez considerado un metabolito inactivo del NO, tiene probablemente relevancia fisiológica y podría tener utilidad terapéutica.18 La molsidomina (v. fig. 6-4) también se ha utilizado como donante del NO para el tratamiento de la angina, pero no suele emplearse en la clínica. El hígado metaboliza la molsidomina para liberar SIN-1, que se descompone a su vez en NO y superóxido en cantidades equimolares. Estas especies pueden reaccionar rápidamente entre sí para dar lugar al fuerte oxidante peroxinitrito. Debido a esta estructura química, SIN-1 oxida lipoproteínas, daña el ADN y agota los antioxidantes. Esta capacidad de generar peroxinitrito ha amortiguado el entusiasmo por el uso clínico de la molsidomina y de los fármacos relacionados, pero SIN-1 se utiliza con frecuencia para producir peroxinitrito en los marcos experimentales. Hay otros fármacos que se usan de forma experimental como donantes de NO. Dos clases que merecen mencionarse son los S-nitrosotioles (SNO) y los NONOatos. Los S-nitrosotioles pueden formarse por reacciones de tioles óxidos superiores del NO o por la reacción del NO con radicales tiol. Hay pruebas sólidas de que se forman SNO in vivo, donde sirve de reservorio del NO, y que la unión del NO a los tioles en las proteínas influye en la función de la proteína. Como ejemplo, se ha implicado a la S-nitrosilación de la Hb en la afinidad y reparto del oxígeno. Los S-nitrosotioles son fáciles de sintetizar y, dependiendo de la estructura tiol, tienen diferentes estabilidades de modo que pueden liberar NO en tiempos de segundos a minutos. Los S-nitrosotioles también pueden sufrir una escisión heterolítica que dé lugar al catión nitrosonio (NO+), que actúa como una sustancia nitrosante para formar varios compuestos nitrosos. Los NONOatos son complejos nucleófilos/ NO comercializados que se usan a menudo en modelos experimentales como donantes de NO. No liberan solo NO y son muy útiles porque sus estructuras variables permiten el transporte controlado de NO en una amplia variedad de tiempos, desde segundos a horas. Ni los SNO ni los NONOatos se usan en la actualidad en la clínica.

Moduladores únicos de la guanililciclasa soluble La guanililciclasa soluble contiene un grupo hemo que es responsable de la unión y activación del NO. Sustancias como la 1 H-[1,2,4] oxadiazolo[4,3-a]quinoxalina 1 (ODQ), el ferricianuro o el azul de metileno pueden inactivar la GCs oxidando el grupo hemo. Debido a su enzimología, la ODQ y el azul de metileno se han usado como sondas farmacológicas para comprobar si una respuesta biológica depende de la guanililciclasa. En una vía similar, la oxidación del grupo hemo por el superóxido o el peróxido de hidrógeno podría alterar la actividad enzimática dependiente del NO y por lo tanto deteriorar la vasodilatación dependiente del endotelio en condiciones donde la producción endógena de ROS está aumentada. De este modo, además de la inactivación oxidativa del NO, el superóxido y los oxidantes relacionados pueden alterar la función del NO al inactivar a la GCs. Se han obtenido compuestos que activan la GCs de una forma independiente del NO.19 Algunos de ellos, como la pirazolopiridina BAY

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Péptidos natriuréticos Los péptidos natriuréticos, incluidos los péptidos auricular (ANP), encefálico (BNP) y de tipo C (CNP), son estructuras anulares de 17 aminoácidos con un enlace disulfuro interno que se secretan como prohormonas. El ANP y el BNP los producen sobre todo los miocitos auriculares y ventriculares; el CNP lo producen las células endoteliales vasculares, el encéfalo y otros tejidos periféricos.20 La urodilatina, un péptido relacionado procesado a partir de la prohormona ANP, se libera en las células tubulares distales del riñón.21 Los receptores para el péptido natriurético A y B son homodímeros que se distribuyen ampliamente, en particular en los sistemas cardiovascular y renal.21 Sus colas citoplásmicas contienen un dominio guanililciclasa que se activa por la unión de péptidos natriuréticos.20 También existe el receptor natriurético de tipo C que tiene una cola citoplásmica corta sin dominio guanililciclasa y que parece participar sobre todo en la eliminación de péptidos natriuréticos de la circulación. Como se ha mencionado, el ANP y el BNP los producen sobre todo los miocitos auriculares. En el marco de diversos trastornos (p. ej., insuficiencia cardíaca, inflamación cardíaca, fibrosis, hipoxia), el BNP se expresa en grandes cantidades en los miocitos ventriculares, lo que lleva a una elevación del BNP circulante. Así, el BNP y el pro-BNP se utilizan con frecuencia como biomarcadores para la detección de varios trastornos cardíacos y en particular para el diagnóstico y el tratamiento de estados con sobrecarga de volumen.22 La activación de los receptores natriuréticos de tipos A y B lleva a la vasodilatación y a una respuesta diurética y natriurética variable, dependiendo del estado de volumen. Por esta razón se ha comercializado y empleado una forma sintética de BNP conocida como nesiritida para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca descompensada. Como los nitrovasodilatadores, la infusión de nesiritida reduce la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP), la presión auricular derecha y la resistencia vascular sistémica y mejora los síntomas de disnea.23 Esta sustancia reduce además las catecolaminas circulantes, la aldosterona y la angiotensina (Ang) II y ayuda a la diuresis. Un estudio indicó que la nesiritida era más eficaz que la nitroglicerina intravenosa en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca grave. 23 Un primer metaanálisis señaló que el tratamiento con nesiritida se asociaba a un aumento de la mortalidad a los 30 días del tratamiento, por razones inciertas24; sin embargo, un metaanálisis más reciente de seis estudios

clínicos aleatorizados no demostró ningún cambio en el resultado a los 10, 30 o 180 días de la administración de este fármaco.25 Un estudio aleatorizado de más de 7.000 sujetos ha demostrado que el tratamiento con nesiritida mejora de inmediato a los pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV, sin empeorar el resultado a largo plazo.26 Este estudio positivo se ha visto atemperado por un estudio extenso muy reciente de 7.143 pacientes con insuficiencia cardíaca aguda que no encontró ningún beneficio en la nesiritida en cuanto a la reducción de síntomas o mejora del resultado a los 30 días.27

Inhibidores de la fosfodiesterasa Como se refleja en la figura 6-1, el GMPc es inactivado rápidamente en GMP por la acción de las PDE celulares. Hay 11 isoenzimas PDE con diversas especificidades por diferentes nucleótidos cíclicos. Las fosfodiesterasas 5, 6 y 9 muestran una alta selectividad hacia el GMPc, mientras que a las PDE 3 y 10 las activa preferentemente el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Las fosfodiesterasas 1, 2 y 11 muestran especificidades duales por el sustrato.28 En el sistema cardiovascular, las PDE predominantes son PDE1, 2 y 5. Las PDE están sujetas a una regulación importante posterior a la traducción. Como ejemplos, la PDE1 depende de calcio/CaM, el GMPc estimula la inactivación por la PDE2 del AMPc y la unión del AMPc a la PDE3 está inhibida por la GMPc. Varios inhibidores naturales de las PDE, como la cafeína, la teofilina y las teobrominas, están presentes en el café, los chocolates y el té y se han usado desde la antigüedad como estimulantes.29 Estos se encuentran entre los fármacos más ampliamente distribuidos en el mundo. Como el AMPc y el GMPc, los inhibidores de las PDE contienen habitualmente una estructura purínica con anillos pirimidina e imidazol unidos. Estas sustancias ocupan los lugares de unión del AMPc o el GMPc a la PDE e inhiben las isoenzimas PDE respectivas con diferentes grados de selectividad.29 Los efectos cardiovasculares inmediatos de la inhibición no selectiva de las PDE son la vasodilatación debida a acumulación de GMPc y AMPc, los aumentos de la contractilidad cardíaca debidos a la acumulación de AMPc y la mejora de la relajación diastólica (lusitropismo) mediada por el AMPc y el GMPc. En los últimos 30 años se han obtenido varios inhibidores de la PDE5, incluidos el sildenafilo, el tadalafilo y el vardenafilo, y ahora se utilizan en la clínica (tabla 6-1). Los estudios experimentales han demostrado que el efecto vasodilatador de los inhibidores de la PDE5 depende casi exclusivamente de la liberación endógena de NO y que se impide por la inhibición de la NOS y en condiciones en las que se reduce la producción endógena de NO.28 Estas sustancias también influyen en la función cardíaca. Los inhibidores de la PDE5 reducen de forma aguda la contractilidad cardíaca y precondicionan a los miocitos cardíacos a reducir la necrosis y la apoptosis causada por la isquemia experimental.30,31 La inhibición crónica de la PDE5 con sildenafilo impide la hipertrofia cardíaca experimental causada por la constricción transaórtica.32 Los inhibidores de la PDE5 se obtuvieron como fármacos antihipertensivos, pero debido a su potente efecto sobre los cuerpos cavernosos, se aprobaron en un principio para el tratamiento de la disfunción eréctil y así se han empleado ampliamente. Estos fármacos son además potentes dilatadores de la circulación pulmonar. El sildenafilo y el tadalafilo los ha aprobado la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Este trastorno, definido por los parámetros hemodinámicos de una presión arterial pulmonar (PAP) media superior a 25 mmHg y una PECP de 15 mmHg o menor, se produce como trastorno primario y en el marco de varias enfermedades que afectan a la circulación pulmonar.33 (V. también capítulos 56 y 57.) Una sola dosis de sildenafilo reduce la PAP en los pacientes con HP primaria y secundaria y potencia el efecto del NO inhalado en estos

TABLA 6-1 Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

CLASE

FÁRMACO

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

Inhibidor de PDE5

Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

4 17,5 4-5

H, R H, R H

25-100 2,5-20 10-20

H, insuficiencia hepática; PDE5, fosfodiesterasa de tipo 5; R, insuficiencia renal; T1/2, semivida.

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS) 24 24 24

Capítulo 6  Farmacología vascular

41-2272 e YC-1, interactúan con el grupo hemo independientemente del NO, o pueden aumentar mucho la actividad de la enzima estimulada por el NO. Otros, como BAY 58-2667 y HMR-1766, activan la GCs de una forma independiente del hemo y pueden estimular la formación de GMPc incluso cuando el grupo hemo está oxidado. Debido a que estas sustancias no dependen de la producción endógena de NO, tienen posibles ventajas sobre los inhibidores de la PDE (v. más adelante) en enfermedades donde está afectada la producción de NO. También podrían en teoría evitar el problema de la tolerancia observado con varios donantes de NO. Estas sustancias producen vasodilatación, reducen la presión arterial, inhiben la agregación plaquetaria y se ha visto que ofrecen un beneficio terapéutico en modelos experimentales de hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar (HP) e insuficiencia cardíaca.19 Como el NO, inhiben la formación de neoíntima tras la lesión con balón en ratas y por lo tanto podrían servir en el tratamiento o prevención de la reestenosis y la ateroesclerosis. También parecen prometedores para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE), la fibrosis hepática y la enfermedad renal. En la actualidad se están realizando estudios clínicos para examinar la eficacia de algunas de estas sustancias en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la HP.

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Capítulo 6

sujetos.34 Los estudios clínicos han demostrado que la administración crónica de inhibidores de la PDE5 reduce la PAP y la masa ventricular derecha (VD) y mejora la tolerancia al ejercicio y el estado funcional en los pacientes con HAP.35 El estudio clínico reciente SUPER-2 demostró que el sildenafilo mejoraba la supervivencia a los 3 años de los pacientes con HAP comparados con controles históricos.36 Por estas razones, los inhibidores de la PDE5 se consideran ahora la piedra angular del tratamiento de la HAP. También se han usado con cierto éxito en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN).37 La inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5 tiene efectos beneficiosos sobre la función hemodinámica y cardíaca en la insuficiencia cardíaca. En varios modelos experimentales de insuficiencia cardíaca, los inhibidores de las PDE impiden y revierten la hipertrofia cardíaca, reducen la remodelación y disminuyen la fibrosis miocárdica.38,39 En un estudio clínico reciente controlado con placebo de pacientes con insuficiencia cardíaca grave, el tratamiento con sildenafilo durante 1 año mejoró la fracción de eyección, mejoró los parámetros de la función diastólica y redujo el tamaño de la aurícula izquierda mientras mejoraron la capacidad funcional y el estado clínico.40 Este estudio no estaba diseñado para determinar si el sildenafilo mejoraba la supervivencia; son necesarios estudios de mayor tamaño con un mayor seguimiento para discernir si la inhibición de la PDE5 aumenta la supervivencia. No obstante, estos fármacos disponibles por vía oral, que evitan el problema de la tolerancia encontrado con los nitrovasodilatadores, siguen siendo muy prometedores en el tratamiento de la disfunción ventricular.

Agonistas y antagonistas de las prostaglandinas y del tromboxano La liberación de lípidos de la membrana celular tras la unión de ligandos a sus receptores o el estímulo mecánico es un acontecimiento transmisor de señales importante en las células de los mamíferos. Una clase

importante de metabolitos lipídicos es la de los prostanoides, que incluyen las prostaglandinas (PG) y el tromboxano. La vía que conduce a la formación de estos lípidos se ilustra en la figura 6-5. Se forman a partir del ácido araquidónico, y se liberan de los fosfolípidos de la membrana mediante la acción de la fosfolipasa A2. El primer paso en la síntesis de los prostanoides es la conversión del ácido araquidónico en el endoperóxido prostaglandina H2 (PGH2) por las enzimas COX. La prostaglandina H2 es a su vez un sustrato de varias enzimas como varias PG sintasas y tromboxano sintasas (v. fig. 6-5), que llevan a la formación de múltiples metabolitos de las PG como la PGE2, la prostaciclina (PGI2), al PGF2a, la PGD2 y el tromboxano A2 TxA2. Cada uno de ellos tiene varios receptores ligados a la proteína G que se distribuyen ampliamente y modulan una gran cantidad de respuestas fisiológicas y fisiopatológicas entre las que están la inflamación, el tono vasomotor, la hemostasia, la función renal y la presión arterial.41,42 La respuesta vascular a varios prostanoides depende de la categoría de receptor heterotrimérico ligado a la proteína G a la que se una. Los prostanoides vasodilatadores, incluidos la PGI2 y la PGD2, activan las Gs, lo que lleva a un incremento del AMPc intracelular. Los prostanoides contráctiles, incluidos el TxA2 y la PGF2a, activan Gq, que lleva a un aumento del calcio intracelular. Hay receptores Gs y Gq para la PGE2, que pueden por lo tanto vasodilatar y vasoconstreñir. Hay dos isoformas de las enzimas COX: COX-1 y COX-2. La ciclo­ oxigenasa 1 se expresa de forma constitutiva y ejerce funciones caseras en muchas células, incluidas las células vasculares. La ciclooxigenasa 2 se considera generalmente una enzima inducible y sus concentraciones aumentan en los marcos de la inflamación, en particular cuando las células inflamatorias entran en el tejido afectado.42 La ciclooxigenasa 2 también se expresa de forma constitutiva en algunas células, incluidas las CE. El sustrato preferido de la COX-1 es el ácido araquidónico, pero la COX-2 también puede producir productos antiinflamatorios únicos a partir del cannabinoide 2-araquidonilglicerol endógeno.43 La COX-1 y

FIGURA 6-5  Vía metabólica del ácido araquidónico. COX, ciclooxigenasa; PG, prostaglandina; PGI2, prostaciclina; Tx, tromboxano.

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Inhibidores de la ciclooxigenasa Los inhibidores de la ciclooxigenasa se han usado desde la antigüedad para aliviar el dolor y la fiebre. El ácido salicílico se purificó de corteza del sauce en los siglos xviii y xix y se modificó para obtener ácido acetilsalicílico (AAS) en 1897. Se ha obtenido un elevado número de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben específicamente enzimas COX que, junto con el AAS, son los fármacos más utilizados en el mundo. Los fármacos que inhiben específicamente a la COX-2 se obtuvieron después. Estos últimos intentan reducir los efectos adversos digestivos y bloquear la inflamación causada por la COX-2, aunque, como se menciona más adelante, tienen efectos inesperados e indeseables que han reducido su popularidad. El ácido acetilsalicílico se ha estudiado extensamente desde los años cincuenta del siglo xx como un medio de reducir las complicaciones cardiovasculares.47 Numerosos estudios clínicos extensos realizados en los años ochenta apoyaron la idea de que el ácido acetilsalicílico reduce la producción de IM y los accidentes cerebrovasculares. Un meta­ análisis reciente extenso demostró que el ácido acetilsalicílico era eficaz en la prevención primaria y secundaria de todas las complicaciones coronarias, el accidente cerebrovascular isquémico y acontecimientos vasculares graves, y el mayor beneficio se observó en el caso de la prevención secundaria.48 Otro metaanálisis reciente de nueve estudios que incluía 90.000 pacientes demostró que el ácido acetilsalicílico era eficaz en la prevención primaria del IM no mortal y en todos los acontecimientos cardiovasculares, pero no en el accidente cerebrovascular, la mortalidad cardiovascular ni la mortalidad por todas las causas.49 Varios metaanálisis recientes han señalado que el ácido acetilsalicílico podría no ser útil en la prevención primaria de acontecimientos en la población diabética.50,51 Los efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico suelen considerarse consecuencia de sus efectos antiagregantes y de la reducción de la trombosis. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico reduce las concentraciones de proteína C reactiva (CRP) en los pacientes con síndromes coronarios inestables recientes52 y, en modelos experimentales de ateroesclerosis, reduce la carga de ateroma, reduce la inflamación y mejora la función endotelial,53,54 lo que lleva a pensar que podría tener efectos vasculares directos. Aunque el ácido acetilsalicílico ha reducido los acontecimientos cardiovasculares, no existen estudios clínicos que demuestren que otros inhibidores de la COX obtengan un beneficio cardiovascular análogo y, paradójicamente, hay pruebas sustanciales de que estos fármacos pueden ser perjudiciales. El ejemplo más llamativo es el del inhibidor de la COX-2 rofecoxib, que se retiró del mercado por un aumento de acontecimientos trombóticos55; sin embargo, otros inhibidores de la COX podrían también incrementar el riesgo cardiovascular, dependiendo de la selectividad relativa por la COX-2 o la COX-1.56,57 Siguen sin identificarse los mecanismos precisos que subyacen a este aumento del riesgo y no está claro por qué el ácido acetilsalicílico, que inhibe la misma enzima, aunque a través de mecanismos diferentes, es beneficioso. Estas diferencias podrían relacionarse con la inhibición de la PGI2 vascular y quizás la COX renal, que a su vez podrían promover la retención de sodio y la elevación de la presión arterial y empeorar el resultado cardiovascular. Como se ha mencionado antes, los productos sintetizados a continuación y sus receptores son muchos, de modo que las acciones in vivo de estas sustancias son complejas y difíciles de predecir. No obstante, los AINE distintos al ácido acetilsalicílico deberían utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades

cardiovasculares conocidas y en la actualidad no previenen los acontecimientos cardiovasculares.

Análogos de la prostaciclina como sustancias terapéuticas Dados sus potentes efectos vasodilatadores, hay un enorme interés en el uso terapéutico de la PGI2 y sus análogos. Se han obtenido varios preparados. Los más empleados son el epoprostenol, un preparado sintético liofilizado de PGI2 y de los análogos de la PGI2 iloprost, treprostinil y beraprost. Estos fármacos se han convertido en la piedra angular del tratamiento de la HAP. El epoprostenol se aprobó en un principio para el tratamiento de la HAP tras un estudio de 12 semanas en 81 pacientes a los que se distribuyó al azar a un tratamiento con epoprostenol o un tratamiento tradicional.58 Entre los tratados con epoprostenol hubo una mejora en la capacidad para el ejercicio y una reducción de la PAP. Esto contrastó con los que recibieron un tratamiento tradicional, en los que el tiempo de paseo disminuyó y la PAP aumentó. Los pacientes tratados con epoprostenol consiguieron una mayor mejoría sintomática y, más llamativo en este pequeño estudio, ocho pacientes murieron, todos del grupo de tratamiento tradicional. Un segundo estudio demostró que el epoprostenol mejoraba la duración del ejercicio y reducía la PAP en los pacientes con HP asociada a esclerodermia.59 Es interesante que estos sujetos mostraran una tendencia a la mejoría de las úlceras de los dedos, lo que indica que la vasodilatación sistémica conseguida con este fármaco podría ser también beneficiosa. El seguimiento a largo plazo consiguiente en registros extensos ha confirmado el efecto beneficioso del epoprostenol intravenoso continuo en la HAP. Un inconveniente del tratamiento con epoprostenol es que exige la colocación de una vía central continua, lo que se acompaña de un riesgo de infección que podría relacionarse en parte con la inmunodepresión provocada por el prostanoide. El fármaco también requiere a menudo un aumento escalonado para superar la taquifilaxia y es caro.60 Debido a su corta semivida, hay una HP de rebote que aparece poco después de suspender el fármaco, lo que puede tener consecuencias graves. Entre los efectos adversos frecuentes encontramos las cefaleas, los casos ocasionales de tirotoxicosis, las náuseas, el dolor mandibular, la trombocitopenia (en hasta el 34% de los pacientes), el enrojecimiento cutáneo, el exantema, la anorexia, las artralgias y las mialgias. Por las razones mencionadas se han obtenido análogos de la PGI2 (es decir, iloprost, treprostinil, beraprost). Estos fármacos tienen semividas más largas y pueden administrarse por vía intravenosa, subcutánea, mediante un nebulizador y en algunos casos por vía oral. Numerosos estudios han demostrado que mejoran la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, solos o combinados con el bloqueo de la endotelina y los inhibidores de la PDE5 en los pacientes con HAP. Las formas subcutánea e intravenosa de administración se complican con frecuencia con dolor local, induración e inflamación en las zonas de inyección. Las formas inhaladas evitan estas complicaciones pero exigen una administración frecuente. A pesar de sus limitaciones, estas sustancias mejoran la hemodinámica, aumentan la tolerancia al ejercicio e incrementan la calidad de vida. Aunque estas sustancias son potentes vasodilatadores y pueden reducir la resistencia vascular pulmonar (RVP), actualmente no está claro cómo consiguen su beneficio terapéutico. Los estudios hemodinámicos han demostrado que la reducción de la presión pulmonar tras el tratamiento inhalado es corta y que es improbable que aporte un beneficio mantenido. Además, la vasculatura pulmonar en estos pacientes está a menudo extensamente obstruida, lo que pone en duda el posible beneficio de la vasodilatación. Estas sustancias potencian el rendimiento del VD y podrían reducir la fibrosis y la trombosis dentro de los vasos pulmonares. Tampoco existe consenso respecto a cómo usar estos fármacos, qué fármacos utilizar y qué esquema posológico es óptimo.48 Como se expone en otro lugar de este capítulo, estos fármacos se utilizan a menudo junto a los inhibidores de la PDE5 y los antagonistas del receptor de la endotelina 1 (ET-1), de nuevo sin un criterio uniforme entre distintos centros.

Sistemas nerviosos simpático y parasimpático Los cambios repentinos en la presión arterial los amortiguan los sistemas nerviosos simpático y parasimpático (fig. 6-6). La respuesta barorrefleja ayuda a integrar la detección de la presión arterial y la respuesta del SNC y una alteración en esta respuesta produce una intolerancia ortostática

Capítulo 6  Farmacología vascular

la COX-2 se activan por la fuerza de cizallamiento en el endotelio.44 Los productos producidos por la COX dependen mucho del tipo de célula. En los vasos sanguíneos sanos, el metabolito predominante del ácido araquidónico es la PGI2, mientras que las plaquetas producen sobre todo TxA2. En varias enfermedades cardiovasculares frecuentes, sin embargo, la producción vascular de prostanoides puede desplazarse hacia los prostanoides proinflamatorios, procoagulantes y vasoconstrictores. 44 Por ejemplo, la Ang-II estimula la expresión de COX-2 y la producción de PGE2 en las CMLV y esta respuesta contribuye a la proliferación y migración de la CMLV en respuesta a esta hormona.45 En varios modelos experimentales de hipertensión, obesidad y envejecimiento, el endotelio empieza a producir factores prostanoides contráctiles como la PGH 2, el TxA2 y las ROS generadas como productos derivados de la actividad de la COX.46

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Capítulo 6 FIGURA 6-6  Barorreceptores y sis­ tema nervioso autónomo. Ach, acetil­ colina; M3, receptor muscarínico para la acetilcolina; NA, noradrenalina; NN, receptor nicotínico neuronal para la acetilcolina; NTS, núcleo del tracto solitario; RVLBR, zona rostral ventrolateral del bulbo raquídeo.

profunda y una incapacidad para mantener la postura derecha.61 El aumento de la presión arterial estimula a los barorreceptores localizados en el seno carotídeo y el cayado aórtico, que transmiten sus señales al núcleo del tracto solitario en el SNC. La señal transmitida inhibe el flujo simpático que sale de la zona rostral ventrolateral del bulbo raquídeo (RVLBR). Los axones simpáticos eferentes preganglionares se extienden hasta el ganglio simpático, donde la acetilcolina sirve de principal neurotransmisor de los receptores nicotínicos posganglionares. Las fibras simpáticas posganglionares se extienden hasta órganos efectores como el corazón y la vasculatura y liberan noradrenalina (NA) para producir vasoconstricción y aumentar la contractilidad. La médula suprarrenal está inervada directamente por neuronas simpáticas preganglionares y libera NA y adrenalina a la circulación. Al mismo tiempo, el reflejo activa el sistema parasimpático y reduce la frecuencia cardíaca por medio de la inervación del sistema de conducción cardíaco. Por lo tanto, el efecto neto de un aumento repentino de la presión arterial es la inhibición del sistema simpático y la activación del sistema nervioso parasimpático.

Sistema parasimpático vascular Las fibras parasimpáticas posganglionares liberan acetilcolina, que estimula los receptores muscarínicos y nicotínicos. La mayoría de los vasos sanguíneos carecen de inervación parasimpática, aunque hay algunas notables excepciones (p. ej., arterias coronarias) y el papel fisiológico de la acetilcolina endógena es incierto.62 La vasculatura contiene receptores muscarínicos y responde a la acetilcolina exógena o sus agonistas (p. ej., metacolina). La acetilcolina exógena dilata los vasos sanguíneos mediante sus acciones sobre el endotelio vascular, pero produce vasoconstricción si la capa endotelial está dañada o eliminada. Este descubrimiento demostró la importancia del endotelio como participante activo en la reactividad vascular y llevó finalmente al descubrimiento de los factores relajantes derivados del endotelio (p. ej., NO, PGI2).63 Los pacientes con enfermedades cardiovasculares exhiben una mala respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (disfunción endotelial) pero tienen a menudo una respuesta normal a los vasodilatadores directos como el nitroprusiato. La alteración de la reactividad vascular en la vasculatura coronaria y del antebrazo predice futuros acontecimientos cardiovasculares,64,65 y la respuesta dependiente del

endotelio puede mejorar con tratamiento farmacológico, ejercicio o la modificación de los factores de riesgo (p. ej., abandono del tabaco).66-68 Los receptores para la acetilcolina (AchR) se clasifican por su capacidad de responder a la muscarina (M1-M5) o la nicotina (nAchR). Los receptores muscarínicos son receptores clásicos acoplados a la proteína G (GPCR), acoplados a Gi, que inhibe la producción de AMPc. Los AchR nicotínicos son canales del voltaje regulados por el ligando. Se han descrito los receptores vasculares M1, M2 y M3 y producen vasodilatación por vía endotelial o vasoconstricción por vía de las CMLV69 (tabla 6-2). La acetilcolina es un agonista no selectivo; no disponemos de fármacos selectivos de cada subtipo para uso clínico, aunque hay varios fármacos en investigación. La metacolina se utiliza con frecuencia en la investigación clínica debido a su larga semivida y estabilidad. La atropina es un antagonista muscarínico no selectivo que se utiliza sobre todo para aumentar la frecuencia cardíaca por sus efectos sobre los receptores cardíacos M2 y M3. Los receptores muscarínicos también se localizan en las terminales nerviosas simpáticas postsinápticas e inhiben la liberación de NA. Los AchR nicotínicos de nervios periféricos (NN) transmiten impulsos simpáticos en los ganglios autónomos y la médula suprarrenal para estimular la liberación de NA y adrenalina. El trimetafano inhibe el NN y fue uno de los primeros fármacos antihipertensivos disponibles, aunque ya no se usa debido al deterioro autónomo acentuado resultante y a los efectos adversos intolerables.

Receptores adrenérgicos y selectividad del agonista Las neuronas simpáticas posganglionares inervan en abundancia la vasculatura y liberan NA, mientras que la médula suprarrenal secreta adrenalina además de NA. Estas catecolaminas activan los receptores adrenérgicos, que son receptores clásicos con siete dominios transmembranarios acoplados a proteínas G. Se clasifican a su vez en receptores a (a1 y a2) o b (b1, b2 y b3). También se han identificado subtipos de receptores a (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B y a2C), aunque no disponemos de ningún antagonista específico de subtipo. Sus efectos fisiológicos se han determinado en parte mediante el estudio de modelos con receptores anulados.70,71 En general, a1 está acoplado a Gq (estimulación de fosfolipasa C/D/A2), a2 a Gi (inhibición de adenilato ciclasa) y los receptores b a Gs (estimulación de adenilato ciclasa).

83 TABLA 6-2 Acciones de los receptores adrenérgicos y muscarínicos RECEPTOR

TEJIDO

ACCIÓN

AGONISTA

ANTAGONISTA

CMLV

Vasoconstricción

Fenilefrina Metoxamina Midodrina Anfetamina

Fenoxibenzamina Fentolamina Tolazolina a-bloqueantes b-bloqueantes vasodilatadores

a2A

Terminación de nervio simpático

Inhibición de liberación de NA

Clonidina a-metildopa Dexmedetomidina Guanabenz Guanfacina Tizanidina

Fentolamina Tolazolina Fenoxibenzamina Yohimbina Alcaloides de la rauwolfia Piperacina

a2B

CMLV Vasculatura placentaria

Vasoconstricción Angiogenia placentaria

Oximetazolina Etomidato

a2C

CMLV Médula suprarrenal

Vasoconstricción Inhibición de liberación de NA/A

Oximetazolina

b1

Sistema de conducción cardíaco Miocitos cardíacos Arterias coronarias Riñón: arteriola eferente

Aumento de frecuencia cardíaca Aumento de contractilidad Vasodilatación Estimulación de liberación de renina

Isoproterenol Dobutamina

b-bloqueantes

b2

CMLV

Vasodilatación

Isoproterenol Terbutalina Ritodrina

b-bloqueantes

b3

Miocitos cardíacos CE vascular

Reducción de la contractilidad Vasodilatación

M1

Endotelio vascular CMLV Neuronas simpáticas

Vasodilatación Vasoconstricción Estimula liberación de NA

Acetilcolina Muscarina Metacolina Carbacol Arecolina Mc-N-A-343

Atropina Pirencepina Telencepina

M2

CMLV Neuronas simpáticas Sistema de conducción cardíaco

Vasoconstricción Inhiben liberación de NA Conducción lenta

Acetilcolina Muscarina Metacolina Carbacol Arecolina L-660,863

Atropina AF-DX-116 AQ-RA 741 Metoctramina BIBN 99

M3

Endotelio vascular CMLV Sistema de conducción cardíaco

Vasodilatación Vasoconstricción Conducción lenta

Acetilcolina Muscarina Metacolina Carbacol Arecolina

Atropina 4-DAMP p-F-HHSiD HHSiD

M4

Neuronas simpáticas

Inhiben la liberación de NA

Acetilcolina Muscarina Metacolina Carbacol Arecolina

Atropina

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CE, célula endotelial; CMLV, célula muscular lisa vascular; NA, noradrenalina.

La distribución de los receptores adrenérgicos tisulares es un importante determinante de la respuesta al agonista porque son relativamente poco selectivos a la adrenalina y la NA (v. tabla 6-2). Las CMLV (venosas, arteriales y arteriolares) están muy inervadas por terminaciones nerviosas simpáticas y poseen receptores adrenérgicos (a1, a2 y b2). Estos receptores pueden tener acciones opuestas dentro de la vasculatura, como se ha demostrado con la vasoconstricción mediada por receptores a y la vasodilatación mediada por receptores b2, y la respuesta vascular está determinada por la activación relativa de los receptores a1, a2 y b2. Los receptores a1 vasculares producen vasoconstricción, mientras que los receptores a2 presinápticos suprimen la liberación de NA. Los receptores b1 cardiovasculares se expresan sobre todo dentro del sistema de conducción cardíaco y en los cardiomiocitos, en lugar de en el lecho vascular. Sin embargo, los receptores b1 vasculares median la vasodilatación dentro de las arterias coronarias y estimulan la secreción de renina en el aparato yuxtaglomerular renal.72 El receptor b3 se expresa sobre todo en los adipocitos, donde estimula la lipólisis; los receptores b3 pueden con-

trarrestar la estimulación adrenérgica a través de receptores b1 en los miocitos cardíacos y contribuyen a controlar la vasodilatación por las CE vasculares.

Interrupción farmacológica del metabolismo de las catecolaminas El metabolismo de las catecolaminas es un objetivo importante de los fármacos terapéuticos y otras sustancias químicas. Las catecolaminas se producen de forma local dentro de las neuronas simpáticas mediante el metabolismo de la tirosina (fig. 6-7) en dopamina. La dopamina se concentra en vesículas por medio de transportadores de monoaminas vesiculares. Una vez en las vesículas, la dopamina se convierte en NA. A continuación se secreta NA y activa los receptores adrenérgicos, proporciona una retroalimentación positiva o negativa o es captada por la célula a través del transportador de la NA (TNA). Los transportadores de la noradrenalina y transportadores similares también transportan otros neurotransmisores como la adrenalina, la dopamina y la serotonina. La

Capítulo 6  Farmacología vascular

a1

84

Capítulo 6 FIGURA 6-7  Liberación y recaptación de noradrenalina (NA). La NA se libera en la terminación del nervio simpático y puede producir señales a través de los receptores a o b vasculares. La NA también proporciona una retroalimentación positiva o negativa. La NA es captada con rapidez por la terminal nerviosa a través de transportadores de la NA (TNA) y puede reciclarse en gránulos o metabolizarse a través de la monoaminooxidasa (MAO). El metabolismo o la producción de señales a partir del receptor pueden interrumpirse en múltiples pasos de la vía. A, adrenalina; COMT, catecol-O-metiltransferasa; DA, dopamina; DbH, dopamina b-hidroxilasa; DD, dopamina descarboxilasa; TH, tirosina hidroxilasa.

NA se metaboliza por medio de monoaminooxidasas (MAO-A y MAO-B) tras ser captada por la célula, o por medio de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) tras difundir a la circulación. Los fármacos que influyen en esta vía se utilizan en la clínica para el tratamiento de la hipertensión arterial, la depresión y los trastornos del movimiento. La reserpina bloquea el transporte vesicular de dopamina y NA y vacía las terminaciones nerviosas de NA. La guanetidina es un fármaco antihipertensivo que se capta en vesículas, desplaza a la NA y reduce la liberación de NA durante el tratamiento prolongado. Muchos medicamentos a base de hierbas, que se venden sin receta o son ilegales actúan estimulando la liberación de NA (p. ej., anfetamina, seudoefedrina), activando receptores adrenérgicos (fenilefrina) o actuando a través de mecanismos mixtos (efedrina). La cocaína y los antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de NA por la célula y pueden aumentar transitoriamente la NA y producir hipertensión. Los medicamentos antidepresivos como los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) actúan de forma análoga y pueden bloquear también de forma no selectiva el NET. La sibutramina es un inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina/NET que antes se usaba por sus efectos anorexígenos, pero se ha retirado del mercado por el mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se utilizan en ocasiones para tratar la depresión y pueden provocar hipertensión acentuada durante la ingestión de alimentos que tienen tiramina, que estimula la liberación de NA. Los inhibidores de la COMT y la dopa se usan para tratar los trastornos del movimiento y pueden producir hipotensión ortostática y alteración en la regulación de la presión arterial. Muchos complementos para perder peso, descongestionantes y hierbas medicinales actúan como a1-agonistas (simpaticomiméticos directos) o estimulan la liberación de catecolaminas (simpaticomimé-

ticos indirectos).73-75 Mientras que la adrenalina y la NA se metabolizan rápidamente a través de la COMT, muchos fármacos simpaticomiméticos sintéticos son resistentes a este efecto y son por lo tanto eficaces por vía oral. La efedra (o ma huang) es un extracto herbario simpaticomimético que se usa para el tratamiento del asma, perder peso y mejorar el rendimiento deportivo. Puede provocar hipertensión grave, acontecimientos cardiovasculares e incluso la muerte en sujetos jóvenes aparentemente sanos. La administración conjunta de cafeína exacerba probablemente las complicaciones de la efedra.76 Los deportistas o los aficionados a levantar pesas también pueden tomar complementos de simpaticomiméticos, que forman parte de los medicamentos prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje.74

Agonistas y antagonistas adrenérgicos Los agonistas y antagonistas de los receptores a y b se enumeran en la tabla 6-2 y sus acciones vasculares pueden deducirse generalmente de las acciones respectivas del receptor. Los efectos fisiológicos de las catecolaminas endógenas y sintéticas son complejos porque activan múltiples receptores, exhiben respuestas dependientes de la dosis y activan reflejos compensadores. La adrenalina la secreta sobre todo la médula suprarrenal, donde constituye alrededor del 80% del contenido total de catecolaminas. Dependiendo de la dosis y la vía de administración, la adrenalina puede producir respuestas vasculares divergentes (tabla 6-3). La administración intravenosa aguda produce una vasoconstricción acentuada, taquicardia y aumento de la presión arterial. La infusión continua o la administración subcutánea de adrenalina aumentan la frecuencia y la contractilidad cardíacas, la presión arterial sistólica y la presión arterial media. La presión arterial diastólica se afecta en menor grado, lo que produce un incremento acentuado de la presión diferencial. A dosis más bajas, la adrenalina reduce la resistencia

85 TABLA 6-3 Actividad del receptor y efectos hemodinámicos de los agonistas adrenérgicos usados habitualmente RECEPTOR

NA

DA*

a1

+++

++

+++

a2

+++

++

↔

b1

++

++

b2

++

+/↔

ISOPROTERENOL

DOBUTAMINA

FENILEFRINA

+

↔

+++

+

↔

↔

+++

+++

+++

↔

+

+++

+/↔

↔

Efectos fisiológicos FC

↑↑

↓

↑↑

↑

↑↑

↔/↓

PAS

↑

↑↑

↑

↔/↑

↔/↓

↑↑

PAM

↔/↑

↑↑

↑

↓

↔/↓

↑↑

PAD

↑/↔/↓

↑

↑

↓

↔/↓

↑↑

GC

↑↑

↔/↓

↑↑

↑↑

↔/↓

RVP

↔/↓

↑↑

↔/↑

↓↓

↓

↑↑

*Los efectos de la dopamina dependen de la dosis. Se presentan los efectos a la dosis máxima. + Indica grado de activación del receptor y ↔ indica efecto mínimo. A, adrenalina; DA, dopamina; FC, frecuencia cardíaca; GC, gasto cardíaco; NA, noradrenalina; PAD, presión arterial diastólica; PAM, presión arterial media; PAS, presión arterial sistólica; RVP, resistencia vascular periférica.

vascular secundaria al estímulo del receptor b2 y vasodilatación, que puede reducir la presión arterial. La adrenalina se utiliza habitualmente para tratar las reacciones anafilácticas, la broncoconstricción, la bradicardia refractaria y la hipotensión. La adrenalina se usa menos que la NA en el tratamiento del shock séptico debido a la taquicardia y a que podría empeorar la isquemia esplácnica comparada con otros fármacos. La NA produce vasoconstricción con menos efectos cardíacos directos y menos actividad b2 que la adrenalina, lo que aumenta la presión arterial y la resistencia vascular periférica. La frecuencia cardíaca disminuye debido a la respuesta barorrefleja. La NA es útil para tratar la hipotensión refractaria a la reanimación con líquido (p. ej., shock séptico). Aunque hay un debate respecto al vasoconstrictor óptimo en el shock séptico, la NA se ha mostrado eficaz comparada con fármacos análogos, posiblemente con menos complicaciones.77-81 La noradrenalina parece producir menos vasoconstricción esplácnica e isquemia intestinal que la adrenalina o la fenilefrina. El isoproterenol es un agonista b1/b2 no selectivo que suele utilizarse para aumentar la frecuencia cardíaca en el tratamiento de la bradicardia sinusal o el torsades de pointes. Aunque su efecto predominante es aumentar la frecuencia cardíaca, también produce vasodilatación mediante los receptores b2 vasculares. La dobutamina es más selectiva b1 y se usa por sus efectos selectivos relativos sobre la contractilidad cardíaca.

Antagonistas a1 La mayoría de los antagonistas a disponibles en la actualidad son selectivos de a 1 y producen relajación vascular, vasodilatación y reducción de la presión arterial (tabla 6-4). Estos fármacos suelen utilizarse en el tratamiento de la retención urinaria en la hipertrofia prostática debido a sus acciones inhibidoras sobre el músculo liso de la uretra prostática. Son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de la hipertensión en los pacientes con retención urinaria crónica concomitante. Los efectos adversos son la congestión nasal, la astenia y aquellos que tienen en común con otros vasodilatadores (edema periférico, taquicardia refleja e hipotensión postural). Los principales efectos adversos limitantes de la dosis son la hipotensión postural y la retención de líquido. Los a-bloqueantes también se han ligado a la ocurrencia infrecuente del «síndrome del iris blando intraoperatorio», que puede dar lugar a una pérdida permanente de visión después de la operación. Los a-bloqueantes no se recomiendan en general como monoterapia en la hipertensión, debido a los efectos adversos y a una mayor frecuencia de acontecimientos cardiovasculares, comparados con el diurético tiacídico clortalidona, en el Antihipertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).82 Los antagonistas a no selectivos (fenoxibenzamina y fentolamina) se usan sobre todo para el tratamiento preoperatorio del feocromocitoma. La fenoxibenzamina se administra por vía oral, produce una inhibición

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TABLA 6-4 Agonistas y antagonistas a CLASE

FÁRMACO

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS)

Antagonista a1 selectivo

Alfuzosina Doxazosina Tamsulosina Prazosina Silodosina Terazosina

10 22 15 2-4 24 12

H, R H — H H, R —

10 1-8 0,4-0,8 3-15 4-8 1-20

24 24 24 8-12 24 24

Antagonista a1 no selectivo

Fenoxibenzamina Fentolamina

24 15-30 min

— —

10-40 5-20

12-24 2-4

Agonista a2

Clonidina Guanfacina Guanabenz Metildopa

4 16 10 *

— — H R

0,3-0,9 0,5-2 4-32 250-3.000

6-8 24 12 8-12

H, insuficiencia hepática; R, insuficiencia renal; T1/2, semivida (abarca los metabolitos activos cuando es apropiado).

Capítulo 6  Farmacología vascular

A

86

Capítulo 6

irreversible y tiene una semivida larga, mientras que la fentolamina se administra por vía intravenosa, actúa de forma competitiva y se elimina rápidamente. Cuando se usa para el tratamiento del feocromocitoma, hay que conseguir un bloqueo a antes de empezar los b-bloqueantes por el riesgo de una activación sin control del receptor a durante la monoterapia con b-bloqueantes. Algunos b-bloqueantes también pueden tener efectos a-bloqueantes (p. ej., carvedilol, labetalol), pero no deben usarse como único tratamiento del feocromocitoma o de la sobredosis de cocaína debido a sus efectos a relativamente escasos.

trombocitopenia. El uso prolongado de la clonidina da lugar a una hipersensibilidad al receptor y una hipertensión de rebote debido a la descarga simpática exagerada que sigue a una retirada repentina del fármaco. Este síndrome se acompaña de hiperactividad simpática y puede minimizarse con una disminución gradual o un tratamiento con un bloqueo a y b combinado. La metildopa tiene menos probabilidades de producir rebote, debido a la semivida más larga de los metabolitos activos, pero hay que ser cautos al suspender el fármaco.

Antagonistas a2

Agonistas a1 La activación del receptor a1 estimula la contracción del músculo liso vascular y la vasoconstricción. Estos fármacos son los más usados en preparados sinusales que se venden sin receta para tratar la congestión nasal. La fenilefrina se usa con frecuencia en el tratamiento de la hipotensión en los cuidados intensivos por su efecto relativamente selectivo vascular sin incremento de la frecuencia cardíaca.

Agonistas a2 La activación del receptor a2 dentro del SNC proporciona una inhibición por retroalimentación negativa de la actividad simpática y de la liberación de NA. La clonidina y otros a2-agonistas (v. tabla 6-4) suprimen la actividad simpática y aumentan la parasimpática por las acciones dentro del SNC. La prueba del efecto central procede de estudios in vivo que demuestran el efecto nulo de la clonidina después de seccionar la médula espinal. La clonidina también puede producir vasoconstricción por medio de la activación de los receptores a2B periféricos, aunque esto suele ocurrir solo después de la administración intravenosa o la sobredosis accidental.83 Sin embargo, este efecto puede ser evidente después de la administración oral de clonidina en algunos pacientes con disfunción autónoma.84 La metildopa se metaboliza de forma análoga a la NA y actúa como un falso transmisor y agonista a2. La metildopa se utiliza con frecuencia en el embarazo por su historial de seguridad y sigue siendo una alternativa eficaz en la hipertensión resistente. Otros agonistas a2, como la tizanidina y la dexmedetomidina, se utilizan por sus efectos sedantes pero pueden influir en la regulación de la presión arterial como efecto secundario. El etomidato es un sedante con efectos vasoconstrictores que parecen mediados por a2B. Todos los agonistas a2 pueden producir sedación, astenia, sequedad oral, bradicardia e hipotensión ortostática. La clonidina transdérmica produce irritación localizada en la piel debido a una reacción al adhesivo en lugar de al fármaco. La metildopa tiene riesgos adicionales de disfunción hepática, anemia hemolítica, síndrome lúpico y

Los antagonistas de los receptores a2 se utilizan pocas veces en la práctica clínica pero tienen algunas aplicaciones clínicas específicas. La yohimbina es un antagonista a2 que aumenta la actividad simpática en los pacientes con hipotensión ortostática y puede ser útil además en el tratamiento de la disfunción eréctil. No disponemos de antagonistas específicos de ningún subtipo. Aunque estos fármacos no se han comercializado, son frecuentes los remedios a base de hierbas con actividad antagonista a2.

Antagonistas b-adrenérgicos Los antagonistas b-adrenérgicos (b-bloqueantes) se han clasificado habitualmente por su especificidad por el subtipo de receptor y su actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Además, algunos b-bloqueantes también inhiben los receptores a1, lo que produce un efecto vasodilatador. La ASI refleja la capacidad del fármaco de activar los receptores cuando se administran sin ninguna actividad simpática endógena (p. ej., desnervación simpática). Este efecto refleja probablemente la estabilización relativa de las conformaciones inactiva y activa del receptor como se expuso en el apartado de la farmacodinámica. Los fármacos con ASI tienden a producir menos bradicardia y pueden reducir directamente la resistencia vascular, aunque sigue siendo polémico si esto puede traducirse en resultados clínicos claros. Los análisis indican que los b-bloqueantes con ASI no reducen la mortalidad cardiovascular y pueden incluso empeorar el resultado.85 Los fármacos con capacidad b-bloqueante se resumen en la tabla 6-5. El propranolol fue el primer b-bloqueante disponible para la clínica y no es selectivo. Los fármacos de segunda generación ofrecen una mayor selectividad b1. Recientemente han entrado en el mercado b-bloqueantes vasodilatadores que producen una disminución adicional de la presión arterial por medio de un bloqueo a1 y posiblemente por medio de la activación b3.86 Los b-bloqueantes se usan con frecuencia para tratar la hipertensión arterial, el IM agudo, la insuficiencia cardíaca, la angina y las arritmias supraventriculares. En el IM agudo, el atenolol

TABLA 6-5  b-bloqueantes CLASE

FÁRMACO

ASI

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS)

Antagonistas b1/b2 no selectivos

Propranolol Nadolol Pindolol Penbutolol Sotalol*

— — ++ + —

3-6 10-24 3-4 5 12

H H, R H, R — R

20-240 40-320 10-60 10-40 80-240

8-12 24 12 24 24

Antagonistas b1 selectivos

Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Esmolol Metoprolol Nebivolol

+ — — — — — —

8-13 7 14-22 9-12 9 min 3-8 10-36

R R H, R R — H H, R

200-800 25-100 5-20 2,5-20 150-300 mg/kg/min 25-400 5-40

12 12-24 24 24 Infusión continua 12 24

Antagonistas b1/b2/a1 no selectivos

Carvedilol Labetalol

— +

7-10 6-8

H —

6,25-80 200-800

12 12

+ se refiere a la presencia y fuerza de la actividad intrínseca simpaticomimética. *El sotalol tiene efectos bloqueantes adicionales sobre el canal del potasio. ASI, actividad simpaticomimética intrínseca; H, insuficiencia hepática; R, insuficiencia renal; T1/2, semivida (abarca metabolitos activos cuando es apropiado).

87

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Dopamina y agonistas dopaminérgicos La dopamina se produce de forma endógena en las células neuronales periféricas y centrales y en la glándula suprarrenal por medio de la acción de la dopa-descarboxilasa en dopa (v. fig. 6-7). La dopamina actúa sobre uno de los 5 receptores ligados a la proteína 5, denominados D1 a D5, que se clasifican a su vez en dos grupos importantes llamados D1 y D2. La clase D1 de receptores para la dopamina, D1 y D5, son receptores ligados a Gas que activan la adenililciclasa; la clase D2 de receptores está ligada a Gai/o e inhiben la adenililciclasa. Las perturbaciones de las señales producidas por la dopamina en el SNC se han ligado a varios trastornos, incluida la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la esquizofrenia y la depresión mayor. Además de los receptores del SNC, los receptores para la dopamina están presentes ampliamente en tejidos periféricos como el riñón, el tubo digestivo, el corazón, las glándulas suprarrenales y la vasculatura. Recientemente se han revisado con profundidad las señales del receptor para la dopamina.88 El uso clínico predominante de la dopamina ha estado en el soporte circulatorio en los pacientes en situación crítica en el marco del shock o el período postoperatorio. La respuesta clínica a la dopamina es compleja y depende de la dosis. En dosis bajas (1-4 mg/kg/min), referidas a menudo como «dosis renales», la dopamina actúa sobre los receptores de tipo D1 y los receptores b-adrenérgicos para promover la vasodilatación arterial renal y mejorar el flujo sanguíneo renal. A medida que se aumenta la dosis, la dopamina empieza a ejercer efectos mayores en los receptores b- y a-adrenérgicos y empiezan a predominar los efectos a-adrenérgicos con dosis superiores a los 10 mg/kg/min. Hay también una variabilidad sustancial en estas respuestas, de modo que el efecto preciso de la dopamina en un paciente individual es difícil de predecir. No se ha probado que el posible aumento del flujo sanguíneo renal, debido a la activación del receptor de tipo D1, tenga algún beneficio clínico significativo. Estudios clínicos recientes no han demostrado ningún beneficio de la dopamina sobre la infusión de NA en los pacientes con shock séptico, y la dopamina produjo más arritmias cardíacas y taquicardias sinusales.89,90 Debido a los efectos mixtos de la dopamina sobre múltiples receptores, se han obtenido agonistas que tienen una mayor especificidad por los receptores de tipo D1 y, por lo tanto, servirían como vasodilatadores potentes con efectos limitados de la diana. El fenoldopam es uno de estos fármacos que la FDA ha aprobado para el tratamiento de la hipertensión grave. Este fármaco es un vasodilatador potente con un comienzo de acción rápido que produce reducciones dependientes de la dosis de la presión arterial cuando se administra por vía intravenosa en los pacientes con hipertensión. No tiene los efectos adrenérgicos a y b de la dopamina, de modo que es menos tendente a provocar

efectos fuera de la diana. Los primeros estudios mostraron que aumenta de forma preferente el flujo plasmático renal, en paralelo con una dilatación preferente de la vasculatura renal y un aumento notable de la excreción renal de sodio. A pesar de estos posibles efectos beneficiosos del fenoldopam, su uso clínico en la hipertensión grave sigue siendo limitado, en gran medida debido a que otros fármacos son muy eficaces. En estudios clínicos previos, el fenoldopam no resultó más beneficioso que el nitroprusiato sódico en la reducción de la presión arterial,91 y es considerablemente más caro. En función de su capacidad para aumentar la perfusión renal y la excreción de sodio, el fenoldopam se ha usado como protector renal en los pacientes con enfermedades críticas. Un reciente metaanálisis de 16 estudios aleatorizados con 1.290 pacientes indicó que el fenoldopam reducía la necesidad de tratamiento renal sustitutivo, la mortalidad intrahospitalaria y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos en los pacientes operados y en estado crítico.92 Se obtuvieron resultados análogos en un metaanálisis de pacientes sometidos a operaciones quirúrgicas cardiovasculares.93 Tales análisis pueden verse perjudicados por el sesgo de publicación y son necesarios estudios prospectivos para establecer el beneficio del fenoldopam en este marco. Al principio se generó entusiasmo en el uso del fenoldopam para evitar la nefropatía inducida por contrastes. Sin embargo, un estudio prospectivo aleatorizado riguroso no demostró ningún beneficio en la evitación de los cambios en la función renal en los pacientes sometidos a intervenciones angiográficas,94 y su uso en este marco ya no se recomienda. La dopexamina, un agonista adrenérgico D1 y b2 combinado, se ha estudiado en diversas situaciones en pacientes en estado crítico, pero no ha resultado beneficioso en estudios aleatorizados prospectivos.95,96

Canales del potasio y del calcio vasculares Los vasodilatadores directos reducen la presión arterial al actuar sobre el músculo liso vascular y reducir finalmente la fosforilación de la cadena ligera de miosina y la contracción (v. fig. 6-1). El minoxidilo, por ejemplo, activa los canales KATP, que hiperpolarizan la célula e impiden la entrada de calcio y la contracción.97,98 Los fármacos que bloquean los canales se presentan en la tabla 6-6. Los antagonistas de los canales del calcio (ACC) reducen la entrada en la célula de calcio por los canales del calcio de tipo L en la vasculatura y el sistema de conducción cardíaco. Los canales del calcio de tipo L se localizan en los miocitos cardíacos, el músculo liso vascular y el sistema de conducción cardíaco. El bloqueo de estos canales reduce la contracción del músculo liso cardíaco y vascular y reduce la velocidad de conducción. Los ACC pueden clasificarse ampliamente en dihidropiridinas (DHP; p. ej., amlodipino, nifedipino) y no dihidropiridinas (verapamilo y diltiacem). Las dihidropiridinas son vasodilatadores más potentes que las no DHP, mientras que el verapamilo y el diltiacem también reducen la conducción cardíaca. Las DHP producen efectos vasculares relativamente selectivos in vivo y no reducen significativamente la conducción cardíaca. En algunos pacientes, la vasodilatación puede producir taquicardia refleja y edema vasodilatador. Esto puede provocar taquicardia y pocas veces precipitar una angina, en especial si se administran de forma aguda. El rápido efecto hipotensivo del nifedipino de liberación inmediata, en particular cuando se administra por vía sublingual, puede en realidad aumentar los acontecimientos cardiovasculares y debe evitarse usando solo preparados de liberación lenta.99 Por el contrario, las DHP de acción larga tienen un buen perfil de seguridad y reducen las complicaciones hipertensivas.97 Debido a que múltiples fármacos han demostrado su eficacia en la ICC y que los ACC pueden empeorar la función cardíaca, no deben usarse en esta clase de pacientes. El edema vasodilatador durante el tratamiento con ACC suele ser refractario al tratamiento diurético, pero la incidencia se ha reducido con el tratamiento concomitante con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor para la angiotensina (BRA). El verapamilo y el diltiacem muestran una conducción cardíaca lenta además de su efecto vasodilatador y se usan con frecuencia para el control o prevención de las arritmias supraventriculares. Estos fármacos también reducen la contractilidad cardíaca y deben evitarse en los pacientes con alteración de la función sistólica. Ambos fármacos

Capítulo 6  Farmacología vascular

reduce la mortalidad intrahospitalaria un 15%, aunque no está bien definido el beneficio del tratamiento largo. El bloqueo adrenérgico b perioperatorio también reduce la mortalidad intraoperatoria en los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado.85 En el pasado, los b-bloqueantes se evitaban en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, debido a la posibilidad de empeorar la función contráctil y a la intolerancia. Sin embargo, la observación de que el sistema nervioso simpático se activa en la insuficiencia cardíaca grave y predice la mortalidad apoyó la idea del bloqueo simpático en la ICC.87 Los estudios clínicos aleatorizados han demostrado definitivamente que el metoprolol, el bisoprolol y el carvedilol mejoran la función sistólica y reducen la mortalidad en la ICC. Estos fármacos deben introducirse de forma gradual y aumentarse en función de la tolerancia en los pacientes con ICC grave. Todos los b-bloqueantes pueden producir efectos adversos relacionados con su mecanismo de acción (bradicardia, bloqueo cardíaco, hipotensión). Los b-bloqueantes también pueden empeorar la hiperglucemia (especialmente cuando se combinan con diuréticos tiacídicos) o amortiguar la respuesta compensadora a la hipoglucemia. No deben utilizarse como tratamiento primario del feocromocitoma, la intoxicación por cocaína, la hipertensión por retirada de clonidina u otras crisis hiperadrenérgicas, debido a la posibilidad de activación sin oposición del receptor a. El sotalol es un b-bloqueante único con efectos antiarrítmicos debido a su actividad bloqueante del canal del potasio, lo que exige una estrecha monitorización de la prolongación de QT y de las proarritmias.

88 TABLA 6-6 Fármacos bloqueantes de canales CLASE

FÁRMACO

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS)

Capítulo 6

ACC Ca2+: DHP

Amlodipino Felodipino Isradipino Nicardipino Nifedipino Nimodipino Nisoldipino

40-50 11-16 8 11,5 2-5 2,8 15

H H R — H H H

2,5-10 30-120 2,5-10 60-120 30-120 180-360 20-60

24 12-24 12 8 12-24 4 24

ACC Ca2+: no DHP

Diltiacem Verapamilo

3-5 8-12

H H, R

120-480 80-480

24 8-24

Apertura de KATP

Hidralacina Minoxidilo Pinacidilo*

2-8 4

R R

10-300 2,5-80 12,5-150

8-12 12

*No disponible en EE. UU. ACC Ca2+, antagonista de canal del calcio; DHP, dihidropiridina; KATP, canal del potasio sensible al ATP; H, insuficiencia hepática; R, insuficiencia renal; T1/2, semivida.

inhiben además el CYP3A4 y es necesario prestar atención a la evitación de interacciones farmacológicas significativas. En particular, hay que tener cuidado en los pacientes que reciben estatinas, debido a su mayor riesgo de rabdomiólisis. El edema vasodilatador se produce con menor frecuencia que con las DHP. Todos los ACC pueden producir estreñimiento. Debido a sus frecuentes efectos adversos, el minoxidilo y la hidralacina son vasodilatadores directos que suelen reservarse para la hipertensión refractaria.100 El minoxidilo actúa sobre el componente receptor para la sulfonilurea 2 (SUR2) del canal KATP en la CMLV y a su vez aumenta el flujo de K+, hiperpolariza la célula y produce vasodilatación. Aunque los fármacos sulfonilurea (p. ej., glibenclamida, gliburida, glipicida) estimulan la secreción de insulina a través de efectos opuestos sobre SUR1, carecemos de pruebas de que produzcan vasoconstricción a través de SUR2 in vivo. La hidralacina es un vasodilatador directo, aunque el mecanismo de acción exacto se conoce poco. El minoxidilo es más eficaz que la hidralacina y puede ser eficaz en los pacientes que no han respondido a la hidralacina. Debe administrarse con un fármaco que controle la frecuencia y un diurético para evitar la taquicardia refleja y la retención de líquido, lo que limita su efecto antihipertensivo. El minoxidilo puede empeorar la hipertrofia VI a pesar de un control inadecuado de la hipertensión, en parte debido a estas respuestas compensadoras. Durante el uso prolongado, se produce un crecimiento excesivo del pelo y esto es particularmente preocupante en las mujeres. La hidralacina también puede producir un síndrome lúpico. Los dos fármacos pueden producir además derrames pericárdicos o pleurales. La activación simpática refleja puede precipitar una isquemia cardíaca en algunos pacientes. Deben evitarse estos fármacos en el marco de la disección aórtica aguda por la activación simpática refleja. La hidralacina se ha aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en estadounidenses de raza negra combinada con un nitrato, como se expuso antes.12

la enzima conversora de la angiotensina (ECA), que se expresa en abundancia dentro de la vasculatura pulmonar y en menor grado en la circulación periférica. Además de la forma unida a la membrana endotelial, la ECA también circula en una forma soluble. La angiotensina II es

Sistema renina-angiotensina-aldosterona Regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está muy bien coordinado para mantener el volumen de sangre y la presión arterial y tiene una gran importancia durante la pérdida de sodio o líquido (fig. 6-8). El SRAA se estimula en condiciones patológicas que producen una disminución de la perfusión renal, como la insuficiencia cardíaca, la coartación aórtica o la estenosis de la arteria renal. Además, este sistema se inactiva de forma inadecuada en la obesidad y la diabetes. La secreción de renina por las células yuxtaglomerulares renales, el paso limitante en la cascada del SRAA, la estimulan la menor llegada de cloruro de sodio a la mácula densa, la menor presión de perfusión renal y la estimulación simpática.101 Tras su liberación a la circulación, la renina escinde el angiotensinógeno circulante en angiotensina (Ang-I). Aunque la Ang-I es inactiva, se convierte rápidamente en Ang-II por

FIGURA 6-8  El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Ang, an­ giotensina; AT1, receptor para la angiotensina II de tipo 1; ECA, enzima conver­ sora de la angiotensina I; ENaC, canal del sodio epitelial; MR, receptor para mineralocorticoides.

89

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Receptores y nuevos mediadores en las señales producidas por el SRAA Los receptores AT1 y AT2 son los principales receptores para la Ang-II en los seres humanos y se expresan ampliamente, incluidas zonas importantes para la regulación de la presión arterial (músculo liso vascular, riñón, corteza suprarrenal, encéfalo). El AT1 es un GPCR clásico con siete dominios transmembranarios que envía señales a través de Gaq y la fosfolipasa C, así como otras vías independientes de la proteína G.102,103 Tras la unión de la Ang-II, la proteína asociada al receptor para la angiotensina (ATRAP) facilita la interiorización y desensibilización de AT1.104 El AT1 media los efectos clásicos de la Ang-II incluidos la vasoconstricción, la secreción suprarrenal de aldosterona y la reabsorción de sodio en la porción proximal del túbulo renal. Además, la Ang-II participa en un asa de retroalimentación negativa en el riñón para inhibir la secreción de renina por medio de la AT1. En los ratones se han identificado dos receptores AT1, AT1a y AT1b, donde AT1a es responsable de la mayor parte del efecto vasoconstrictor y de los efectos mitógenos, aunque solo hay un receptor AT1 en los seres humanos. En general, las acciones del receptor AT2 tienden a oponerse a los del receptor AT1, aunque algunos efectos son incompatibles con esta generalización.105,106 La estimulación de AT2 produce vasodilatación, en parte por medio de un aumento de la bradicinina y la heterodimerización del receptor con el receptor para la bradicinina. El AT2 tiene un efecto antinatriurético dentro de los túbulos renales. Sin embargo, AT2 y AT1 suprimen de forma análoga la secreción de renina. Aunque disponemos de agonistas y antagonistas del receptor AT 2 en fase de investigación, no están disponibles para el uso clínico. Por lo tanto, sigue sin demostrarse la implicación clínica del receptor AT2. La angiotensina II disminuye durante la inhibición de la ECA pero aumenta durante el antagonismo de AT1. Sin embargo, el receptor AT2 permanece disponible para la activación por la Ang-II durante el antagonismo crónico de AT1 y puede promover los efectos beneficiosos. Esta razón ha llevado a algunos a argumentar a favor del beneficio del antagonismo de AT1 sobre la inhibición de la ECA. La aldosterona y otros corticoesteroides activan el MR dentro de las células principales en el túbulo colector cortical. La angiotensina II, la aldosterona y la activación del MR inducen múltiples proteínas que se coordinan para aumentar la reabsorción renal de sodio y agua.107-109 El MR es un receptor nuclear clásico localizado en el citosol en su forma inactiva, que se dimeriza y transloca al núcleo y activa la transcripción nuclear cuando se activa. Aunque la aldosterona parece un estímulo fisiológico crítico, el cortisol, la corticosterona y otros esteroides tienen una afinidad similar por el MR. Sin embargo, dentro de los tejidos diana epiteliales, la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (11bHSD2) inactiva estas hormonas e impide la activación inadecuada del MR. La inhibición de esta enzima con regaliz o una deficiencia génica produce una activación descontrolada de MR e hipertensión con alcalosis metabólica e hipopotasemia. El MR también se expresa dentro del músculo liso vascular y la CE, donde puede contribuir a la lesión vascular mediante la activación de la NADPH oxidasa, la generación de ROS y la inflamación. La mayor complejidad del SRAA procede del descubrimiento de los nuevos péptidos de la angiotensina y sus receptores. La angiotensina (1-7) se forma por la escisión de la Ang-I por la neprilisina o la prolilendopeptidasa o por la escisión de la Ang-II por la ECA2.110 La angiotensina (1-7) actúa a través del receptor Mas, un receptor de la superficie celular

acoplado a la proteína G que se opone en general a los efectos de AT1.111 La angiotensina (1-7) y la ECA2 protegen frente a la lesión cardiovascular mediada por Ang-II, y en los ratones que carecen de ECA2 la Ang-II produce una lesión acentuada.112 La angiotensina II también se metaboliza in vivo por la acción de la aminopeptidasa A en Ang-III y Ang-IV, que pueden tener importantes efectos fisiológicos sobre el SNC.103 Se ha suscitado un interés adicional en el receptor para la (pro)renina (PRR), que se une a la renina o la prorrenina.113 El PRR puede existir en forma de proteína transmembranaria de longitud completa, una forma soluble circulante, o como proteína truncada (porción transmembranaria/citoplásmica). El PRR transmembranario de longitud completa puede unirse a la prorrenina y activarla por medio de un cambio conformacional que expone el lugar catalítico. Además, la (pro)-renina activa el PRR y las señales celulares (p. ej., las vías de la proteína cina­ sa activada por el mitógeno [MAPK]) independientemente de la actividad de la renina.114 La proteína circula en exceso acentuado de renina activa y la relación prorrenina/renina aumenta aún más en la diabetes, lo que plantea la posibilidad de que las señales de la (pro)renina-PRR o la activación inducida por PRR de la prorrenina y la producción local de angiotensina puedan contribuir a la lesión cardiovascular.

Fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona El primer inhibidor de la ECA se descubrió de forma inesperada como un factor potenciador de la bradicinina aislado del veneno de la serpiente crotalina Bothrops jararaca. Estudios posteriores demostraron su actividad contra la ECA, lo que indica que esta enzima desempeña una función clave en la regulación de los sistemas SRAA y calicreínacinina. El aislamiento de las secuencias peptídicas responsables llevó al desarrollo del captopril, uno de los primeros ejemplos del diseño estructural de los fármacos.115 El éxito del captopril en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares fue crítico para el desarrollo de otros fármacos que bloquean el SRAA (tabla 6-7). Ahora disponemos de fármacos que bloquean la cascada del SRAA casi a cualquier nivel (v. fig. 6-8). Los inhibidores directos de la renina son la clase más reciente de bloqueante del SRAA. Aunque la renina es una enzima limitante en la vía del SRAA y un objetivo farmacológico lógico, el desarrollo de los inhibidores clínicos de la renina se vio frenado por su escasa potencia, estabilidad y biodisponibilidad oral.116 El desarrollo de aliskirén superó estos problemas y se están evaluando otros fármacos en estudios clínicos previos. El aliskirén inhibe selectivamente la actividad de la renina y reduce en función de la dosis la producción de Ang-I y Ang-II y la presión arterial. La secreción de renina aumenta de forma acentuada durante el tratamiento con aliskirén y es necesario prestar atención al método de análisis si se mide la concentración de renina plasmática.117 La actividad de renina plasmática (evaluada mediante la generación en el laboratorio de Ang-I) permanece inhibida y así la secreción compensatoria de renina no parece superar el efecto del aliskirén o el incremento de la presión arterial.118 El aliskirén se tolera bien y tiene una frecuencia baja de efectos adversos, que son sobre todo digestivos. El aliskirén reduce la presión arterial cuando se usa solo o combinado con un tratamiento diurético, inhibidores de la ECA o ARB.116,119-121 La adición de aliskirén en la dosis máxima de losartán redujo la proteinuria comparado con el placebo en una población con proteinuria diabética.122 El aliskirén redujo de forma similar la masa VI comparado con el losartán en un grupo de sujetos con exceso de peso y con hipertensión pero no proporcionó ningún beneficio adicional combinado.123 Son necesarios más estudios para investigar los criterios de valoración cardiovasculares importantes. Los IECA se utilizan para tratar la hipertensión arterial, la nefropatía diabética, la ICC y el IM o accidente cerebrovascular previos. Su efecto antihipertensivo es generalmente menos eficaz en los estadounidenses de raza negra debido a la mayor prevalencia de hipertensión con renina baja, pero la administración concurrente de un diurético tiacídico mejora la respuesta. Muchos inhibidores de la ECA administrados por vía oral se dan en forma de profármaco, que se metaboliza rápidamente en el metabolito activo a través de un metabolismo entérico (p. ej., enalapril en enalaprilato). El enalaprilato es el metabolito activo del enalapril y disponemos de él para inyección intravenosa. La mayoría de los inhibidores de la ECA se excretan por el riñón y exigen una vigilancia atenta en los pacientes con insuficiencia renal.

Capítulo 6  Farmacología vascular

un potente vasoconstrictor que actúa directamente sobre los receptores para la Ang-II de tipo 1 (AT1) en las CMLV. Dentro del riñón, la Ang-II actúa sobre las arteriolas aferentes y eferentes renales, en un mayor grado que en las arteriolas eferentes. Durante los períodos de pérdida de volumen, esta selectividad eferente sirve para conservar la filtración glomerular aumentando la presión intraglomerular. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona en la glándula suprarrenal. La aldosterona refuerza el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II al aumentar la reabsorción renal de sodio y expandir el volumen intravascular por medio del receptor para mineralocorticoides (MR) situado en las células principales del riñón y la activación del canal del sodio epitelial (ENaC). La ECA es la principal enzima metabolizadora de otros péptidos vasoactivos, sobre todo de la bradicinina, que puede conferir algunos de los efectos antihipertensivos y antitrombóticos beneficiosos observados durante la inhibición de la ECA.

90 TABLA 6-7 Fármacos que interrumpen el sistema renina-angiotensina-aldosterona CLASE

FÁRMACO

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS)

Aliskirén

24-48

—

150-300

Una vez al día

Inhibidores de la ECA

Benazepril Captopril Enalapril Enalaprilato† Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril

10-11 2 2 35* 12 12 2-9* 3-10 3* 13-17 22,5*

R R — — — R R R R R H, R

20-40 12,5-100 5-40 0,625-5 10-40 2,5-40 7,5-30 2-16 5-80 2,5-20 1-8

24 8-12 12-24 6 24 24 24 24 24 24 24

Antagonistas de AT1

Azilsartán Candesartán Eprosartán Irbesartán Losartán Olmesartán Telmisartán Valsartán

11 5-9 5-9 11-15 6-9* 12-15 24 6

— H — — H — H H

40-80 4-16 400-800 150-300 50-100 5-40 20-80 80-320

24 12-24 12-24 24 12-24 24 24 24

Antagonistas de MR

Espironolactona Eplerenona

10-23* 4-6

R R

12,5-100 25-200

24 12-24

Capítulo 6

Inhibidores directos

*La semivida comprende los metabolitos activos. † Preparado intravenoso. AT1, angiotensina II de tipo 1; ECA, enzima conversora de la angiotensina; H, insuficiencia hepática; MR, receptor para mineralocorticoide; R, insuficiencia renal; T1/2, semivida.

La angiotensina II también puede generar otras enzimas diferentes a la ECA (p. ej., la quimasa, la catepsina G), lo que da una razón del tratamiento combinado con BRA y los inhibidores de la ECA. Los antagonistas del receptor de tipo I para la angiotensina II (BRA) también constituyen una opción terapéutica alternativa para los pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA. Los primeros estudios se realizaron con saralasina, un péptido intravenoso análogo a la Ang-II, que demostraron la eficacia de los BRA y llevaron al desarrollo de fármacos por vía oral.124 Desde entonces se han obtenido y aprobado múltiples fármacos para el tratamiento de la hipertensión y la prevención de las complicaciones cardiovasculares (v. tabla 6-7). Los bloqueantes del receptor para la angiotensina se toleran de forma muy llamativa y pueden incluso reducir la incidencia de algunos síntomas como la cefalea. Todos los BRA se absorben bien, se unen mucho a las proteínas y muestran selectividad por el receptor AT1. El telmisartán y el metabolito del losartán EXP3174 también pueden activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARg), lo que puede explicar la mejora de la sensibilidad a la insulina.125,126 El losartán tiene una semivida corta, pero posee un metabolito activo (EXP3174) con una semivida larga. La eliminación es sobre todo hepática en la mayoría de los BRA, pero suele ser necesario ajustar la dosis solo en la hepatopatía grave. El bloqueo del SRAA con cualquiera de estos fármacos (inhibidores de la ECA, BRA o inhibidores de la renina) está contraindicado durante el embarazo debido al riesgo de malformaciones congénitas renales y de otros tipos y debe utilizarse con suma precaución en las mujeres en edad fértil.127 Estos fármacos también tienen riesgo de hiperpotasemia y de empeoramiento de la insuficiencia renal.128 El bloqueo del SRAA no debe realizarse en el marco de la estenosis de la arteria renal bilateral por el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia renal. Los inhibidores de la ECA pocas veces provocan angioedema mortal, lo que es más frecuente en estadounidenses de raza negra. Los inhibidores de la ECA suelen producir tos, que puede ser lo suficientemente preocupante para exigir su suspensión, pero esto tiene una patogenia distinta a la del angioedema.129 La espironolactona y la eplerenona son antagonistas del MR cuyo principal efecto está mediado por la antagonización de la actividad del MR en la porción distal del riñón. Estos fármacos también producen efectos vasculares sistémicos como la reducción de la inflamación, la mejora de la función endotelial vascular y la promoción de la fibrinólisis.

Los antagonistas del receptor para los mineralocorticoides reducen la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y después de un IM agudo y son muy eficaces en el tratamiento de la hipertensión resistente a los fármacos.130-133 La espironolactona posee actividad progesterónica y puede causar ginecomastia y/o dolor en las mamas en el 5 al 10% de las pacientes, que se resuelve al retirarla. La eplerenona no produce ginecomastia porque es específico del MR y, por lo tanto, es una alternativa para los que no toleran la espironolactona. A diferencia de otros diuréticos, los antagonistas del MR no tienen que filtrarse al espacio urinario para conseguir su efecto, aunque la insuficiencia renal conlleva un mayor riesgo de hiperpotasemia y deben usarse con precaución en este marco, o incluso no utilizarse. La eplerenona tiene un riesgo adicional de interacciones farmacológicas debido a la inhibición moderada del CYP3A4.

Antagonistas del receptor de la endotelina La endotelina 1 es un péptido vasoactivo descrito por primera vez en 1988 que se encuentra entre las sustancias vasoconstrictoras más potentes conocidas.134,135 La endotelina 1 se produce por la acción de la enzima conversora de la endotelina a partir de una proteína precursora, ET-1 grande, y la célula lo secreta. Aunque hay múltiples isoformas, la ET-1 produce la mayoría de los efectos cardiovasculares importantes. La endotelina 1 se secreta en sentido contrario a la luz (p. ej., por la CE hacia la CMLV) y produce respuestas que dependen mucho del tejido. Aunque la ET-1 se encuentra en la circulación, las acciones paracrinas y autocrinas locales son más importantes que los efectos endocrinos. La endotelina 1 actúa a través de la ET-1 de los receptores de tipos A (ETA) y B (ETB) que se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. En el músculo liso vascular, el ETA y el ETB producen vasoconstricción, mientras que el ETB endotelial media la vasodilatación dependiente del NO. El ETB también contribuye a la eliminación del ET-1 mediante la interiorización y degradación celulares. Hay diferencias específicas del lecho vascular, de modo que la vasculatura renal es muy sensible a los efectos de la ET-1. Sin embargo, el efecto predominante de la ET-1 dentro del riñón es aumentar la natriuresis y la excreción de agua libre. La ET-1 renal se produce sobre todo en la médula, lo que contribuye a controlar a largo plazo la presión arterial a través de la ETB en la parte distal de la nefrona.134 La anulación del gen

91 TABLA 6-8 Antagonistas del receptor de la endotelina FÁRMACO

SELECTIVIDAD DEL RECEPTOR

T1/2 (HORAS)

AJUSTE DE LA DOSIS

LÍMITES DE DOSIS (mg/día EN TOTAL)

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (HORAS)

ETA

9

H

5-10

24

Atrasentán*

ETA

20-24

H

*

*

Avosentán*

ETA

7-10

H

*

*

Bosentán

ETA > ETB

5

H

62,6-250

12

Darusentán*

ETA

16-18

H

*

*

Sitaxsentán*

ETA

6-7

H

*

*

*No aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en EE. UU. ET, endotelina; H, insuficiencia hepática; T1/2, semivida.

de la ET-1 dentro del túbulo colector cortical da lugar a hipertensión y a una incapacidad de excretar una carga de sodio, lo que mejora con un bloqueo del ENaC con amilorida. En la vasculatura pulmonar, el ETA actúa como un vasoconstrictor potente y también promueve la hipertrofia y proliferación del músculo liso vascular, lo que convierte al sistema de la endotelina en una diana farmacológica lógica. Los antagonistas del receptor de la endotelina (ARE) tuvieron éxito clínico inicialmente en los pacientes con HAP. El bosentán fue el primer ARE y bloquea ETA y ETB. El ambrisentán es selectivo de ETA. El bosentán y el ambrisentán son eficaces en la HP y se ha demostrado que mejoran la capacidad para el ejercicio y la hemodinámica.136,137 La mejora de la supervivencia a largo plazo la han señalado estudios observacionales pero no los estudios clínicos aleatorizados previos. El papel de los ARE en la hipertensión arterial, la nefropatía diabética y la insuficiencia cardíaca aún se está elaborando y se ha estudiado sobre todo con fármacos experimentales (tabla 6-8). Los estudios clínicos previos en la hipertensión han demostrado que el antagonista selectivo de ETA darusentán es eficaz en los pacientes con hipertensión resistente.138 El antagonista selectivo de ETA avosentán redujo la albuminuria de un 40 a un 50% en los pacientes con nefropatía diabética, pero también incrementó significativamente la aparición de sobrecarga de líquido y de insuficiencia cardíaca clínica. En la insuficiencia cardíaca, los ARE parecen mejorar los criterios de valoración hemodinámicos, pero en estudios a largo plazo no mejoraron los síntomas clínicos ni la mortalidad.139,140 Los antagonistas del receptor de la endotelina producen habitualmente edema, cefalea y reducción de la Hb. La toxicidad hepática (aumento de las transaminasas en el suero) es el efecto adverso más grave y exige una estrecha vigilancia.

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Capítulo 6  Farmacología vascular

Ambrisentán

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Capítulo 6

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Capítulo 6  Farmacología vascular

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CAPÍTULO

7

Farmacología de los fármacos antitrombóticos Omar P. Haqqani, Mark D. Iafrati y Jane E. Freedman

La enfermedad aterotrombótica y la rotura de la placa ateroesclerótica son la principal causa de muerte en todo el mundo. Su prevalencia entre los adultos en EE. UU. se calcula en alrededor de 81 millones, con un coste superior a los 503.000 millones de dólares al año.1 La formación de un trombo y un coágulo que se produce en la enfermedad aterotrombótica surge como una interacción compleja y dinámica entre las plaquetas, la pared de los vasos sanguíneos y las cascadas de la coagulación. El mayor conocimiento del mecanismo de estas interacciones ha dado lugar al desarrollo de nuevos fármacos. Los fármacos antiagregantes se han convertido en la vanguardia del tratamiento de la enfermedad aterotrombótica, debido en gran parte a la implicación de las plaquetas en el inicio y la propagación del trombo. Nuestro conocimiento de la función plaquetaria se ha ampliado desde un conocimiento rudimentario del ácido acetilsalicílico (AAS) como inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) dentro de las vías del ácido araquidónico a un cuadro más complejo de múltiples sustancias moduladoras de receptores incluidas las tienopiridinas, los antagonistas del receptor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa y los inhibidores del factor de von Willebrand (vWF)-GPIb/IX y del colágeno-GPVI. A pesar de los avances realizados con los nuevos inhibidores y combinaciones, sigue habiendo fracasos terapéuticos, lo que exige el desarrollo de nuevos antiagregantes. La cascada de la coagulación, que contribuye a la formación del trombo, está íntimamente ligada a la activación plaquetaria y continúa siendo un área de interés terapéutico. Nuestro profundo conocimiento de las dianas de la vía de la coagulación ha canalizado numerosos fármacos nuevos que regulan la coagulación y limitan la propagación del trombo y la rotura de la placa ateroesclerótica. Los efectos sinérgicos de los nuevos tratamientos antiagregantes y anticoagulantes han proporcionado nuevas opciones para evaluar los resultados clínicos del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Plaquetas, trombosis, coagulación y enfermedad vascular aterotrombótica La rotura de la placa ateroesclerótica y de la célula endotelial (CE) llevan a la activación plaquetaria y a la formación de trombos oclusivos, lo que desencadena acontecimientos isquémicos agudos en los pacientes con enfermedad aterotrombótica. En la activación y agregación plaquetarias intervienen múltiples moléculas transmisoras de señales y sus receptores. Al principio, las plaquetas se adhieren a las proteínas subendoteliales (vWF y colágeno), que se exponen en las zonas de la lesión vascular. El difosfato de adenosina (ADP), el tromboxano A2 (TxA2), la serotonina, el colágeno y la trombina activan las plaquetas por medio de vías transmisoras de señales intracelulares únicas, lo que da lugar a una mayor activación plaquetaria y a la secreción de mediadores, lo que amplifica y mantiene la respuesta plaquetaria inicial.2 Las plaquetas activadas liberan ADP, serotonina y calcio por medio de la desgranulación; el tromboxano procedente del ácido araquidónico; y la trombina de la cascada activada de las vías de la coagulación.3 La activación de las plaquetas se produce por la unión de sus agonistas primarios solubles en la sangre a sus respectivos receptores plaquetarios: el ADP se une a P2Y1 y P2Y12, la trombina se une al receptor activado por la proteasa 1 (PAR1), y el PAR4 y el tromboxano se unen al receptor para el tromboxano/prostanoide (TP).4 La vía final común de todas las señales de activación autocrinas y paracrinas es la activación de GPIIb/ IIIa, que media la unión del fibrinógeno y el vWF a las plaquetas y contribuye a la agregación plaquetaria. De este modo, tanto en la hemostasia fisiológica como en los estados patológicos, se reclutan plaquetas para que formen un trombo de plaquetas y fibrina.3,4 Varias clases de fármacos antiagregantes actúan de forma sinérgica por medio de mecanis-

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mos complementarios aunque independientes evitando la agregación plaquetaria y así la formación aguda del trombo. Los fármacos de que disponemos actualmente y los que se están investigando se dirigen contra las vías inducidas por el tromboxano (AAS, sulfinpirazona, indobufén y triflusal) y por el ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor y elinogrel) de activación plaquetaria y su vía común final de agregación plaquetaria inducida por GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida y tirofibán).4,5 Los procesos de adhesión, activación y agregación plaquetarias, junto con las dianas de los fármacos inhibidores de las plaquetas, se muestran en la figura 7-1. Los fármacos antiagregantes, además de inhibir la trombosis arterial aguda, interfieren con la función fisiológica de las plaquetas en la hemostasia. De este modo, el espectro de efectos adversos, en particular la hemorragia, es un factor importante en la evaluación de la utilidad de los fármacos antiagregantes disponibles y de los que están por llegar y de sus regímenes combinados. Las cascadas de la coagulación se activan por la rotura de la placa ateroesclerótica y la activación plaquetaria. Los objetivos del tratamiento farmacológico para regular los efectos de la formación y propagación del trombo se consiguen mediante la anticoagulación oral (warfarina); los inhibidores de la trombina, directos e indirectos (heparina, heparina de bajo peso molecular [HBPM], fondaparinux, hirudinas, bivalirudina, argatrobán, ximelagatrán, dabigatrán, etexilato, rivaroxabán, apixabán, DU-176b, LY517717, betrixabán y YM150); inhibidores del factor IX, e inhibidores del factor Xa.

Farmacología de los inhibidores plaquetarios Las plaquetas circulan en la sangre con su activación inhibida por el óxido nítrico (NO) y la prostaglandina I2 liberados de la CE.6,7 Las plaquetas activadas impiden la hemorragia al catalizar la formación del coágulo sanguíneo estable junto a las vías de la coagulación activadas. En la fase de inicio de la hemostasia primaria, las plaquetas ruedan, se adhieren y extienden a lo largo de la matriz de colágeno expuesta en los vasos sanguíneos dañados para formar una monocapa de plaquetas ac­ tivadas.8 Durante la fase de rodadura, la adhesión y anclaje plaquetarios están mediados por el complejo receptor GPIb/V/IX de la plaqueta y el vWF, que se une al colágeno (v. fig. 7-1). Se consigue un anclaje adicional entre las proteínas GPVI y GPIa directamente con las zonas de colágeno de la lesión vascular.6-8 La unión de GPIb/V/IX al vWF tiene una adherencia insuficiente como para mediar una adhesión estable, pero en cambio es capaz de mantener las plaquetas en estrecho contacto con la superficie endotelial. La activación plaquetaria estimula las integrinas de afinidad alta para formar complejos con una adhesión estable. La sangre fluye con mayor velocidad en el centro del vaso que cerca de la pared, lo que genera fuerzas de cizallamiento entre capas adyacentes de líquido. En condiciones de fuerza de cizallamiento elevada, como en las arterias pequeñas, las arteriolas y las arterias estenosadas, el proceso de anclaje es integral en los mecanismos de la adhesión plaquetaria. El vWF se une al colágeno dentro de la matriz extracelular (MEC) y a los receptores plaquetarios (GPIb/V/IX y GPIIb/IIIa [integrina aIIb3]).8 La unión al colágeno de la MEC desencadena señales intracelulares que cambian a las integrinas plaquetarias a un estado de mayor afinidad e inducen la liberación de los mediadores secundarios ADP y TxA2. El ADP y el TxA2, junto a la trombina producida en la cascada de la coagulación, inducen de forma sinérgica una activación completa plaquetaria. Tras la activación plaquetaria se libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana gracias a la acción de las fosfolipasas A2 y C, lo que produce TxA2. El AAS y otros fármacos, como la sulfinpirazona, el indobufén y el triflusal, actúan inhibiendo enzimas dentro de la cascada del ácido araquidónico, lo que limita la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

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FIGURA 7-1  Activación plaquetaria y trombosis. Las plaquetas circulan en una forma inactiva en la vasculatura. El daño del endotelio o estímulos externos activan las plaquetas que se adhieren al factor de von Willebrand (vWF) y al colágeno subendotelial. Esta adhesión lleva a la activación plaquetaria, el cambio de forma y la síntesis y liberación de tromboxano A2 (TxA2), serotonina (5-HT) y difosfato de adenosina (ADP). Los estímulos plaquetarios producen un cambio conformacional en la integrina pla­ quetaria receptor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa, lo que lleva a una unión de afinidad alta del fibrinógeno y a la formación de un trombo plaquetario estable.

producción de TxA2. El ADP se une a los receptores de la superficie de la plaqueta P2Y1 y P2Y12, que son dianas del clopidogrel, el prasugrel y el ticagrelor. La trombina se produce en la superficie de las plaquetas activadas por el factor tisular y es responsable de la generación de fibrina a partir del fibrinógeno, lo que contribuye a la formación del tapón hemostático y al crecimiento del trombo plaquetario. La trombina también activa directamente las plaquetas por medio de la estimulación del PAR1.7 Los inhibidores directos e indirectos de la trombina inhiben la trombina e influyen en su activación, respectivamente. La liberación de ADP y TxA2 de las plaquetas adheridas contribuye al reclutamiento de plaquetas circulantes, lo que induce un cambio en la forma de la plaqueta, una mayor expresión de moléculas proinflamatorias (selectina P, ligando de CD40), la expresión de actividad procoagulante en la plaqueta y la conversión del receptor GPIIb/IIIa en una forma activa, lo que conduce a la trombosis patológica.6-8 La activación de GPIIb/ IIIa (integrina aIIb3) media la agregación plaquetaria y su extensión sobre la MEC expuesta de la pared vascular dañada por medio de puentes de fibrinógeno.8 El fibrinógeno liga a las plaquetas activadas y contribuye a la estabilización del trombo.8 La activación de las plaquetas da lugar a un cambio conformacional en el receptor integrina aIIb3 (IIb/IIIa), lo que le capacita para unir los entrecruzamientos potenciados por el fibrinógeno a las plaquetas adyacentes, con la agregación y formación de un tapón plaquetario. La activación simultánea del sistema de la coagulación da lugar a la generación de trombina y a la formación de un coágulo de fibrina, que estabiliza aún más el tapón de plaquetas. El abciximab, la eptifibatida y el tirofibán inhiben la GPIIb/IIIa, que inhibe a su vez la agregación plaquetaria.

Inhibidores de la ciclooxigenasa y cascada del ácido araquidónico El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana por la acción de las fosfolipasas A2 y C tras el estímulo de la plaqueta9 (fig. 7-2). La prostaglandina (PG) H sintasa cataliza la conversión del ácido araquidónico en PGG2 y PGH2.10 La prostaglandina sintasa posee dos lugares catalíticos, un lugar COX, responsable de la formación de PGG2, y un lugar hidroperoxidasa, que reduce el grupo 15-hidroperoxilo de la PGG2 para producir PGH2.11 La catalización enzimática posterior de la PGH2 genera las PG D2, E2, F2a, I2 y el TxA2.11 El AAS se une de forma irreversible e inhibe la zona de la COX acetilando el grupo hidroxilo de una serina en la posición 529 (Ser 529) sin afectar a la actividad hidroperoxidasa de la enzima, con lo que inhibe la producción de PGG2 y por lo tanto de PGH2 sin afectar a la producción de TxA2.12

FIGURA 7-2  Metabolismo del ácido araquidónico en las plaquetas. El ácido araquidónico se metaboliza a través de dos vías catalíticas mediadas por la ciclooxigenasa (COX) y la lipooxigenasa generadoras de tromboxano A2 (TxA2) y 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE), respectivamente. PG, prostaglandina.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

El AAS inhibe la COX de la plaqueta en función de la dosis tras una sola dosis oral. Una sola dosis de 100 mg suprime eficazmente la biosíntesis de TxA2 a los pocos minutos de su administración por medio de la acetilación de la COX de la plaqueta en la circulación presistémica.13 Debido a la inhibición irreversible de la COX por el AAS y a la incapacidad de las plaquetas de sintetizar nuevas proteínas, el efecto del AAS se mantiene durante toda la vida de la plaqueta (7-10 días). La actividad de la COX vuelve solo cuando se generan plaquetas nuevas. El AAS reduce los acontecimientos coronarios y cerebrovasculares agudos como la angina inestable, el infarto de miocardio (IM), la muerte cardíaca súbita y el accidente cerebrovascular.13 Su utilidad se ve incrementada por su coste y efectos adversos nominales modestos. Aunque el AAS reduce eficazmente la secreción y agregación plaquetarias, es un inhibidor plaquetario relativamente débil. Los efectos inhibitorios del AAS son pronunciados cuando se usan agonistas plaquetarios relativamente débiles, pero menos cuando se usa contra agonistas fuertes como la trombina que pueden inducir la activación plaquetaria sin TxA2. Y lo que es más importante, la mayoría de las respuestas plaquetarias no se ven afectadas por el tratamiento con AAS. El AAS no inhibe la activación plaquetaria inducida por la fuerza de cizallamiento ni la adhesión plaquetaria. Además de sus propiedades antiagregantes, el

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Capítulo 7

AAS también ejerce efectos antiinflamatorios.14 En un metaanálisis de estudios con antiagregantes en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), la administración de varias dosis de AAS (de 75 mg/día hasta 150 mg/día) redujo significativamente el riesgo global de IM no mortal, de accidente cerebrovascular no mortal y de muerte.15 Varios estudios han demostrado, sin embargo, que la monoterapia con AAS es inadecuada debido a una elevada variabilidad intraindividual en la respuesta al AAS, así como un aumento de la resistencia al AAS, especialmente en los pacientes con diabetes mellitus.16

de las enzimas P450 (CYP) influyen en la formación del metabolito activo del clopidogrel, lo que da lugar a una menor inhibición plaquetaria y, más importante, a una frecuencia mayor de acontecimientos cardiovasculares adversos importantes. La farmacología del prasugrel no se ve afectada, sin embargo, por los polimorfismos del CYP y proporciona una plataforma estable para el tratamiento antiagregante. El prasugrel tiene un comienzo de acción más rápido y una potencia 10 veces mayor que el clopidogrel.26

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Al clopidogrel lo metaboliza el CYP P450. Su metabolito activo se une irreversiblemente al receptor plaquetario P2Y12, lo que inhibe el efecto del ADP sobre las plaquetas. Debido a ello, los receptores GPIIb/IIIa muestran una menor activación y se reduce la función plaquetaria. El estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE), un estudio aleatorizado que incluyó a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, IM o enfermedad arterial periférica ateroesclerótica sintomática, demostró que los pacientes tratados con clopidogrel obtuvieron una reducción del 8,7% del riesgo relativo de IM agudo, accidente cerebrovascular o muerte vascular, comparados con los pacientes tratados con AAS.27 El estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) fue el primero en establecer la importancia del tratamiento antiagregante dual (AAS más clopidogrel) en los pacientes con SCA28 e involucró a una población de 12.562 pacientes que acudieron con un SCA sin elevación del ST a los que se distribuyó al azar para recibir una combinación de AAS (75-325 mg/día) y clopidogrel (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg/día) o AAS y placebo de 3 a 12 meses. A los 12 meses se observó una menor incidencia de IM, accidente cerebrovascular o muerte en el grupo de clopidogrel más AAS que en el grupo placebo; sin embargo, el riesgo de hemorragia importante aumentó en los pacientes tratados con clopidogrel más AAS. El estudio COMMIT publicó resultados parecidos.29 Los pacientes recibieron una combinación de clopidogrel (75 mg/día) y AAS (162 mg/ día) o placebo y AAS durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Hubo una reducción del 9% del riesgo relativo en el criterio de valoración compuesto de accidente cerebrovascular, reinfarto vascular o muerte y una reducción de un 7% del riesgo relativo de muerte en el grupo que recibía tratamiento antiagregante dual. En el estudio CREDO, que fue el primero que evaluó el significado del tratamiento antiagregante dual antes y después de la intervención coronaria percutánea (ICP), los pacientes sometidos a una ICP recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel de 3 a 24 h antes de la intervención y después 75 mg/día durante 12 meses o 75 mg/día durante 30 días tras la intervención sin dosis de carga.30 Todos los pacientes recibieron también una dosis de 325 mg/ día de AAS durante el período de seguimiento de 12 meses. Se observó una reducción del 27% del riesgo relativo de muerte, IM o accidente cerebrovascular en el grupo que recibió el tratamiento antiagregante dual. Dado el efecto antiagregante establecido del clopidogrel, el estudio Clopidogrel for High Atherotrombotic Risk and Ischemic Stabilization Management and Avoidance (CHARISMA) investigó el posible beneficio del tratamiento antiagregante dual durante 28 meses (75 mg/día de clopidogrel y 75-162 mg/día de AAS) en los pacientes mayores de 45 años que experimentaron uno de los siguientes trastornos: múltiples factores de riesgo aterotrombóticos, enfermedad coronaria demostrada, enfermedad cerebrovascular demostrada o enfermedad arterial periférica sintomática demostrada.31 El grupo control recibió AAS y placebo. No se observó ningún beneficio en el criterio de valoración primario de IM, accidente cerebrovascular ni muerte cardiovascular en el grupo de tratamiento antiagregante dual. Por el contrario, los pacientes asintomáticos del grupo con factores de riesgo pero sin signos clínicos de enfermedad arterial coronaria (EAC) tuvieron un mayor riesgo de hemorragia.32 Un análisis adicional del subgrupo de pacientes con enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas demostradas mostró una reducción significativa del riesgo de IM nuevo, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular en los pacientes comparados con los controles.33

Existen varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que actúan como inhibidores reversibles competitivos de la PGH sintasa. La sulfinpirazona, el indobufén y el triflusal son algunos de los fármacos de esta clase evaluados por su actividad antitrombótica en estudios clínicos aleatorizados previos. El metabolito activo sulfuro de la sulfinpirazona administrado en la mayor dosis permisible (200 mg cuatro veces al día) inhibe solo el 60% de la actividad de la COX plaquetaria, y los resultados no indican una eficacia clínica significativa. 17 Los efectos clínicos, bioquímicos y funcionales del inhibidor más eficaz, el indobufén, son similares a los del AAS. Una dosis oral de 200 mg de indobufén dos veces al día inhibe el 95% de la síntesis plaquetaria de TxA2.18 El triflusal, un derivado del ácido salicílico, también es capaz de inhibir la COX plaquetaria, pero solo después de convertirse en un metabolito de acción prolongada.19 Ninguno de los tres se ha aprobado en la actualidad como fármaco antiagregante en EE. UU.

Difosfato de adenosina, receptores purinérgicos e inhibidores tienopiridínicos El ADP es un mediador clave en la activación de la agregación plaquetaria y la formación del trombo. La inhibición de los efectos de la actividad del ADP ha llevado al desarrollo de numerosos fármacos antiagregantes dirigidos al receptor P2Y12. El ADP se libera de los gránulos densos de las plaquetas activadas, lo que proporciona un mediador soluble de retroalimentación positiva que se une a los receptores P2Y1 y P2Y12. P2Y1 y P2Y12 son receptores purinérgicos unidos a la superficie de la plaqueta que pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteína G (GPCR), y P2Y1 se acopla a Gq y P2Y12 a Gi. La unión del ADP a los receptores P2Y1 y P2Y12 activa distintas vías transmisoras de señales intracelulares.20 La unión del ADP al receptor P2Y1 y a su proteína Gq moviliza el calcio intracelular, lo que desencadena un cambio de la forma plaquetaria y una agregación rápida y reversible.21 La unión del ADP al receptor P2Y12 y su proteína Gi da lugar a concentraciones reducidas de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), lo que da lugar a la amplificación de la respuesta plaquetaria, la estabilización de los agregados resultantes y la secreción de más mediadores de los gránulos plaquetarios.22 La unión del ADP a los receptores purinérgicos P2Y1 y P2Y12 es necesaria para la agregación normal inducida por el ADP. A P2Y12 se le considera el principal receptor para el ADP plaquetario y, dado que su expresión está más restringida en las líneas celulares, se ha convertido en una diana terapéutica atractiva para los fármacos antitrombóticos.20 ANTAGONISTAS TIENOPIRIDÍNICOS DEL RECEPTOR PLAQUETARIO P2Y12

La clase tienopiridínica de antiagregantes (ticlopidina, clopidogrel y prasugrel) inhiben de forma selectiva e irreversible el receptor purinérgico P2Y12 a lo largo de la vida de la plaqueta. El clopidogrel es el miembro dominante de esta clase y proporciona una inhibición plaquetaria modesta, un comienzo de acción retardado y una variabilidad significativa entre los pacientes, incluida la falta de respuesta al fármaco, lo que exigió la búsqueda de alternativas más potentes y estables.23 La ticlopidina se ha visto eclipsada por sus efectos adversos sanguíneos, incluidas la neutropenia y la púrpura trombocitopénica trombótica.24 Sin embargo, lo opuesto es cierto en las tienopiridinas de tercera generación, sobre todo el prasugrel. Las tienopiridinas son profármacos que deben convertirse en sus metabolitos activos por la acción de las enzimas del citocromo P450 (CYP) hepático (isoenzima CYP3A4). Mientras que el clopidogrel requiere ser inactivado por esterasas y ser activado en dos pasos por el CYP, el prasugrel requiere solo una reacción para obtener su metabolito activo.25 Esta diferencia en el metabolismo se traduce en distintas respuestas de los pacientes y de las interacciones farmacológicas. Las variaciones génicas

CLOPIDOGREL

PRASUGREL

El prasugrel es un inhibidor de P2Y12 que actúa de forma análoga al clopidogrel. El prasugrel se convierte rápidamente en su metabolito activo gracias al citocromo P450 y tiene mayor biodisponibilidad que el clopidogrel.26 Una dosis de carga de 60 mg de prasugrel consiguió

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ANTAGONISTAS NO TIENOPIRIDÍNICOS DEL RECEPTOR P2Y12 PLAQUETARIO

Los nuevos antagonistas no tienopiridínicos del receptor P2Y12 plaquetario son el ticagrelor, el cangrelor y el elinogrel, que son antagonistas directos y reversibles de P2Y12 con un comienzo de acción rápido y una duración de acción corta. El ticagrelor es muy selectivo y muy específico del receptor P2Y12 y exhibe una inhibición mayor y más compatible de la agregación plaquetaria que el clopidogrel.35 El ticagrelor se administra por vía oral y no exige activación metabólica, lo que proporciona un rápido comienzo de acción que es máximo a las 2-4 h de la dosis. El metabolismo del ticagrelor da lugar a una molécula activa (AR-C124910XX) que tiene una actividad bloqueante de P2Y12 parecida a la de la molécula de la que procede. La semivida plasmática del ticagrelor es de unas 12 h, que se corresponde a la dosificación de dos veces diarias y la restauración en 1 a 2 días de la hemostasia plaquetaria normal tras su retirada. Esta farmacocinética contrasta con la del clopidogrel y el prasugrel, en los que es necesario retirar el fármaco unos 5 días para que se restaure la hemostasia normal de la plaqueta. La posible ventaja del ticagrelor en la semivida plasmática también conlleva el riesgo de aumento de acontecimientos trombóticos si el paciente se salta una dosis.36 Múltiples estudios han demostrado los beneficios del ticagrelor en la práctica clínica. El estudio Dose Confirmation Study Assessing Antiplatelet Effects of AZD6140 vs. Clopidogrel in Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (DISPERSE-2) no demostró ninguna diferencia en hemorragias importantes ni IM, con un incremento de hemorragias leves con las dosis más altas de ticagrelor en 990 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST.37 En el Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) que comparó el ticagrelor y el clopidogrel con respecto a su eficacia en la prevención de los acontecimientos cardiovasculares y la seguridad, demostró que el ticagrelor redujo significativamente la cifra de muertes de causa vascular, IM o accidente cerebrovascular, sin ningún incremento de hemorragias importantes comparado con el clopidogrel en 18.624 pacientes con SCA.38 El ticagrelor es el primer fármaco antiagregante en investigación que muestra una reducción de la muerte cardiovascular cuando se compara con el clopidogrel en los pacientes con SCA. Finalmente, la investigación ha demostrado que el ticagrelor produce una inhibición plaquetaria independientemente de variaciones genotípicas en los tres genes que se han asociado a la variabilidad frente al clopidogrel en la inhibición plaquetaria.39 Todos estos estudios subrayan el potencial del ticagrelor de conseguir un efecto antiagregante rápido y mantenido que podría revertirse y de superar la falta de respuesta y variabilidad que muestran los pacientes ante el clopidogrel, lo que aborda las principales limitaciones del tratamiento con clopidogrel.24 No obstante, sus efectos adversos (p. ej., la disnea, la bradicardia) y la dosificación en función del peso exigen más estudios antes de que pueda introducirse el ticagrelor de forma habitual en el tratamiento antiagregante.38

Función de los receptores para la integrina en la función plaquetaria La activación plaquetaria conduce a la activación final de los receptores GPIIb/IIIa que se unen a moléculas de adhesión como el fibrinógeno y el vWF, lo que potencia la agregación plaquetaria. Al competir con el fibrinógeno y el vWF por la GPIIb/IIIa, los antagonistas de la GPIIb/IIIa interfieren con el entrecruzamiento de las plaquetas y la formación del coágulo. La inhibición de alrededor del 80% de los receptores GPIIb/ IIIa da lugar a una inhibición clínica de la formación de trombos dependiente de las plaquetas. La investigación de inhibidores orales de la GPIIb/IIIa se ha detenido por los resultados negativos obtenidos en varios estudios extensos en pacientes con SCA o sometidos a una ICP. Los inhibidores parenterales de la GPIIb/IIIa se asocian a un mayor riesgo de hemorragia y solo se administran en el marco hospitalario; no se usan en el tratamiento prolongado de los pacientes con enfermedad aterotrombótica. En la actualidad hay tres antagonistas parenterales de la GPIIb/IIIa que se usan en la clínica, indicados solo en los pacientes con SCA: abciximab, eptifibatida y tirofibán. ABCIXIMAB

El abciximab es un gran fragmento Fab de anticuerpo monoclonal quimérico con alta afinidad por el receptor GPIIb/IIIa.40 El abciximab es la sustancia de mayor tamaño con zonas de unión localizadas en la cadena b del receptor GPIIb/IIIa que, debido a su gran tamaño, causa un estorbo estérico al acceso del ligando. El abciximab tiene la mayor afinidad por el receptor GPIIb/IIIa y se disocia a una velocidad más lenta que otros antagonistas de la GPIIb/IIIa. El abciximab no unido se elimina rápidamente del plasma por degradación proteolítica, lo que da lugar a una semivida plasmática muy corta (varios minutos), mientras que la semivida biológica se sitúa entre 8 y 24 h. Como tales, algunos receptores GPIIb/IIIa aún pueden permanecer ocupados por el fármaco hasta 2 semanas tras suspender su infusión. En caso de hemorragia, los efectos antitrombóticos del abciximab no pueden revertirse con rapidez suspendiendo el tratamiento, sino que se reducen con la transfusión de plaquetas. La eficacia y seguridad del abciximab en los pacientes sometidos a una ICP se ha evaluado en varios estudios, como EPIC, EPILOG y EPISTENT.41-43 El estudio Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) ha demostrado que la cifra de muertes, IM y revascularización urgente a los 30 días fue baja y comparable en los pacientes sometidos a una ICP programada tras el tratamiento previo con 600 mg de clopidogrel y asignados al abciximab o al placebo.44 Las cifras de hemorragia importante fueron similares entre los grupos, aunque el abciximab se asoció a una frecuencia significativamente superior de trombocitopenia. ISAR-REACT-2 evaluó los mismos regímenes terapéuticos de abciximab y clopidogrel en pacientes de riesgo alto con SCA sin elevación del segmento ST sometidos a una ICP.45 La muerte, el IM y la revascularización urgente a los 30 días se produjeron con una frecuencia significativamente menor con abciximab que con placebo; sin embargo, el beneficio terapéutico del abciximab se limitó a los pacientes con un aumento de las concentraciones de troponina. Las cifras de hemorragia importante fueron parecidas entre los grupos. En general, los hallazgos indican que en la era moderna de la cardiología intervencionista y con el uso de regímenes de dosis altas de clopidogrel, la inhibición de la GPIIb/IIIa debería reservarse solo para pacientes con SCA de riesgo alto con marcadores cardíacos positivos. EPTIFIBATIDA

La eptifibatida es un antagonista competitivo del receptor GPIIb/IIIa. Es una molécula pequeña sintética inhibidora que se ajusta directamente en el hueco de unión Arg-Gly-Asp del receptor GPIIb/IIIa, compitiendo directamente con la unión de ligandos como el fibrinógeno y el vWF.46 La eptifibatida se disocia con rapidez de su receptor, se elimina por el riñón en su mayor parte como fármaco activo y tiene una semivida plasmática de unas 1,5 a 2,5 h. El retorno de la función hemostática de la plaqueta depende en gran medida de la eliminación del fármaco del plasma. El cese de la infusión del fármaco restaura la función plaquetaria y, en los pacientes con una función renal normal, la hemostasia normal retorna de 15 a 30 min después de suspender el fármaco. Al contrario que el abciximab, sin embargo, el efecto inhibidor plaquetario de la eptifibatida no se ve muy influenciado por la transfusión de plaquetas.46

Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

recientemente una elevada inhibición plaquetaria en sujetos sanos y en pacientes programados para una ICP, mientras que los sujetos sanos que respondieron mal al clopidogrel consiguieron una inhibición plaquetaria satisfactoria de hasta el 80% tras la administración de prasugrel.26 El efecto beneficioso del prasugrel también se estableció en el estudio TRITON-TIMI 38.34 A los pacientes programados para una ICP se les distribuyó al azar para recibir clopidogrel (300 mg de dosis de carga y 75 mg/día después) o prasugrel (60 mg de dosis de carga y 10 mg/día después). Todos los pacientes recibieron además AAS y alrededor de la mitad de los pacientes de cada grupo fueron tratados también con un inhibidor de GPIIb/IIIa. El grupo de prasugrel demostró una reducción significativa del riesgo del criterio de valoración primario compuesto de muerte, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. Además, el riesgo fue significativamente inferior en el subgrupo de pacientes con diabetes mellitus34. Sin embargo, la incidencia de acontecimientos hemorrágicos importantes fue mayor en el grupo de prasugrel, pero incluso cuando se añadió este parámetro a los criterios de valoración primarios del estudio, el beneficio clínico neto aún favoreció al prasugrel comparado con el clopidogrel. El análisis de subgrupos demostró una mayor tasa de hemorragia en aquellos con un peso corporal menor de 60 kg, antecedentes de accidente cerebrovascular o crisis isquémicas transitorias y edad mayor de 75 años.34

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Capítulo 7

La eptifibatida ha mostrado eficacia y seguridad en los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST o sometidos a una ICP en varios estudios clínicos aleatorizados previos. De forma más reciente, el estudio Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) demostró que la administración temprana de eptifibatida frente a la eptifibatida provisional después de la angiografía (eptifibatida retardada) dio lugar a una tasa de muerte a 30 días similar, IM, revascularización urgente o complicaciones trombóticas durante la ICP en los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST sometidos a tratamiento cruento.47 Las cifras de hemorragias importantes y leves fueron significativamente mayores con eptifibatida temprana comparada con eptifibatida tardía. En general, estos hallazgos no apoyan el uso de la inhibición previa ni posterior de GPIIb/IIIa en los pacientes con SCA sometidos a una ICP. TIROFIBÁN

El tirofibán es un inhibidor no peptídico derivado de la tirosina asociado a un comienzo rápido de acción y una duración corta, con una semivida plasmática de unas 2 h. El tirofibán, como la eptifibatida, es un inhibidor competitivo del receptor GPIIb/IIIa que tiene una elevada especificidad pero relativamente poca afinidad.46 El tirofibán se excreta por el riñón, sobre todo en su forma no modificada; se disocia rápidamente del receptor y tiene una semivida biológica de 1,5 a 2,5 h. La hemostasia se recupera mejor suspendiendo la infusión del fármaco. La eficacia y la seguridad del tirofibán en los pacientes sometidos a una ICP se han investigado en varios estudios.

Adhesión plaquetaria En los últimos años, el interés se ha dirigido a otros mecanismos de adhesión de las plaquetas que podrían permitir inhibir la plaqueta mitigando los efectos adversos de la hemorragia. Dos de tales vías de adhesión son las vías del vWF/GPIba y de la GPVI. El vWF está presente en el plasma, las plaquetas y el subendotelio vascular y se sintetiza y almacena en los megacariocitos y las CE.48 El vWF puede liberarlo a la circulación la CE tras activarse con vasopresina (desmopresina/DDAVP [1-desamino-8-d-arginina-vasopresina]) o trombina, por ejemplo.48 El vWF sirve a dos importantes funciones en la respuesta hemostática de las plaquetas: al principio por medio de la unión entre las plaquetas (GPIba/dominio A1 de vWF) y posteriormente por medio de la unión del colágeno a la plaqueta (GPIba/dominio A3 de vWf). El dominio A1 del vWF sirve específicamente para ayudar a la agregación plaquetaria al unir la GPIba plaquetaria del complejo GPIb/V/IX para la adhesión entre las plaquetas, especialmente en condiciones de gran fuerza de cizallamiento. El vWF promueve además la adhesión de la plaqueta mediante la unión al colágeno en el subendotelio vascular expuesto a través del dominio A3 del vWF. La función de adhesión del complejo GPIb/V/IX que interactúa con el vWF reside en la cadena GPIba; las mutaciones dentro de este segmento pueden alterar su afinidad por el dominio A1 del vWF.49 El vWF participa de forma integral en la patogenia de la ateroesclerosis y la trombosis arterial. La rotura del recubrimiento de la CE de la pared arterial, como ocurre en la rotura de la placa, expone el colágeno subendotelial al flujo sanguíneo arterial. El colágeno expuesto captura el vWF circulante, lo que da lugar a la acumulación de vWF en la zona subendotelial. El vWF se convierte en un receptor para la GPIba plaquetaria, lo que da apoyo a la rodadura de la plaqueta a lo largo de la arteria dañada y promueve finalmente su adhesión. Este proceso, junto a la conversión del fibrinógeno circulante en fibrina y el aumento de la expresión del receptor GPIIb/IIIa en las plaquetas, promueve la formación local del trombo. La interacción entre vWF y GPIba es un acontecimiento adherente que se produce con una fuerza de cizallamiento alta, como en las zonas de ateroesclerosis. Bajo condiciones de fuerza de cizallamiento baja, como en la sangre que fluye por las venas, el mecanismo de adhesión entre el vWF y la GPIba es menos importante y otros receptores de la adhesión, como los receptores GPIIb/IIIa y el del colágeno de las plaquetas, pueden mediar independientemente la adhesión plaquetaria. Por lo tanto, los fármacos que inhiben la interacción entre el vWF y la GPIba mostrarán selectividad por el bloqueo de la adhesión plaquetaria a las arterias con fuerzas de cizallamiento altas y tendrán una mínima repercusión en los estados de flujo sanguíneo con una baja fuerza de cizallamiento. Los estudios clínicos previos han demostrado habitualmente que la inhibición de las interacciones entre

la GPIba y la plaqueta tiene profundos efectos antitrombóticos, con efectos bajos o moderados en el tiempo de hemorragia, y que podrían tener un beneficio terapéutico positivo en los pacientes con SCA. INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN ENTRE EL FACTOR DE VON WILLEBRAND Y LA GPIb/IX

Se han estudiado varios inhibidores de vWF-GPIb/IX, incluidos el ácido tricarboxílico aurina, fragmentos peptídicos del dominio A1 del vWF y una GPIb-inmunoglobulina (Ig)G soluble, en su función inhibidora de las interacciones entre el vWF y la plaqueta.50 La glucoproteína 290 es una proteína recombinante que consta de una secuencia de 290 aminoácidos del N terminal de la GPIba humana, con dos mutaciones con ganancia de función que incrementan la afinidad por el dominio A1 del vWF. Se han evaluado los efectos antitrombóticos y antihemostáticos in vivo con una buena inhibición de GPIba/vWF, que podría revertirse con un régimen terapéutico recientemente aprobado (DDAVP). Una dosis baja de clopidogrel combinada con la inhibición de GPIba/vWF podría en teoría mejorar la eficacia con menor riesgo de hemorragia. AJvW-2 es un anticuerpo monoclonal múrido frente al dominio A1 del vWF humano que bloquea la interacción entre la GPIba y el vWF y ha mostrado actividad antitrombótica en modelos animales.51 Con el fin de reducir la respuesta inmunitaria, AJvW-2 se humanizó y se convirtió de IgG1 a IgG4.52 Este anticuerpo humanizado (AJW200) exhibió una inhibición análoga de la activación plaquetaria mediada por el vWF en el laboratorio con AJvW-2. En estudios realizados en voluntarios humanos, AJW200 no demostró ningún acontecimiento adverso clínico significativo ni inmunogenicidad. El análisis de cofactor ristocetina (Ri:CoF) demostró una reducción significativa al cabo de 1 h de la infusión comparado con el valor basal que duró hasta 12 h. El tiempo de hemorragia modelo no se prolongó significativamente en ningún momento ni dosis de AJW200. La función plaquetaria medida por PFA-100 se redujo hasta 3-6 h con la menor dosis administrada y 12 h con la mayor. ARC1779 es un aptámero que bloquea la interacción entre GPIba y el dominio A1 del vWF A1. Los aptámeros son moléculas de ácidos nucleicos con alta afinidad y especificidad por una molécula diana seleccionada, descubiertas por medio de selección en el laboratorio en función de su capacidad de plegarse en estructuras tridimensionales únicas que promueven la unión a su diana.53 ARC1779 es un oligonucleótido de ácido desoxirribonucleico/ácido ribonucleico (ADN/ARN) modificado compuesto de extremos terminales híbridos para minimizar la digestión por la endonucleasa y la exonucleasa, con segmentos de nucleótidos diseñados para aumentar la afinidad por el vWF. ARC1779 ha mostrado una eficacia comparable o superior a la de regímenes posológicos publicados antes del abciximab con respecto a la protección de la formación del trombo y el tiempo medio de oclusión. ARC1779 se evaluó en un estudio aleatorizado a doble ciego controlado con placebo que demostró que se toleraba bien y en el que no se observaban hemorragias.54 Se demostró que un derivado S-nitroso de un fragmento mutado del dominio A1 (S-nitroso-AR545C) inhibía eficazmente la trombosis arterial en la arteria carótida.55 En observaciones no publicadas, también se ha señalado que el bloqueo del dominio A1 del vWF con el nanocuerpo recombinante ALX-0081, una nueva clase de anticuerpos terapéuticos, inhibió la activación plaquetaria mediada por el vWF, lo que proporciona nuevas opciones para futuros tratamientos. INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN ENTRE EL COLÁGENO Y LA GPVI

La glucoproteína VI también se expresa en la superficie de las plaquetas. Las señales producidas por la GPVI surgen de una estructura tirosínica de activación del receptor inmunitario (ITAM) que promueve la fosforilación y el inicio de la cascada de señales de syk. La activación de syk da lugar a la activación de la agregación plaquetaria inducida por integrinas, la liberación de ADP y tromboxano y la actividad procoagulante.56 El anticuerpo monoclonal de rata (JAQ1) frente a la GPVI de ratón da lugar a una inhibición de la agregación inducida por el colágeno.57 En modelos animales, JAQ1 provocó una trombocitopenia leve y dio lugar a un descenso del 34% en el número de plaquetas al cabo de 24 h de tratamiento, que volvieron a la normalidad al cabo de 3 días de tratamiento. Las plaquetas no mostraron ninguna indicación de activación ni cambio en la expresión de proteínas de superficie. Una sola dosis de JAQ1 provocó 14 días de inhibición de la

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Farmacología de los antitrombóticos y los inhibidores de la trombina Visión general de la coagulación

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La hemostasia se consigue gracias a una secuencia compleja de interacciones entre las plaquetas, el endotelio y múltiples factores de la coagulación circulantes y membranarios. Como se muestra en la figura 7-3, la cascada de la coagulación suele tener dos vías que se cruzan. La vía intrínseca comienza con el factor XII y conlleva una cascada de reacciones enzimáticas que activan los factores XI, IX y VII. En la vía intrínseca, todos los factores que llevan a la formación del coágulo de fibrina son intrínsecos al plasma circulante y no son necesarias superficies para iniciar el proceso. La vía extrínseca requiere, sin embargo, la exposición del factor tisular situado en la superficie de la pared vascular dañada para iniciar la cascada, y comienza con el factor VII. Los dos brazos de la cascada de la coagulación convergen en una vía común en el factor X, que activa los factores II (protrombina) y I (fibrinógeno). La formación del coágulo depende de la conversión proteolítica del fibrinógeno en fibrina. Un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) elevado se asocia a una función anómala del brazo intrínseco de la cascada, mientras que un tiempo de protrombina (TP) elevado se asocia a una función anómala del brazo extrínseco. La deficiencia de vitamina K y el uso de warfarina influyen en los factores II, VII, IX y X. La concentración de fibrinógeno inferior a 50 mg/dl alarga el TP y el TTPA. La vía fisiológica para la coagulación se inicia con la exposición del factor tisular subendotelial cuando la superficie luminal de un vaso se daña. La propagación de la reacción de coagulación se produce con una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas. Cada reacción implica una enzima proteolítica que genera una enzima posterior en la cascada mediante la escisión de una proenzima y una superficie fosfolipídica, como la membrana plaquetaria. Muchas reacciones dependen de una proteína adicional. Al principio, el factor VIIa se une al factor tisular

FIGURA 7-3  Resumen de las vías de la coagulación. Factores de la coagulación específicos son responsables de la conversión del fibrinógeno plasmático soluble en la fibrina insoluble. Este proceso se produce sobre todo a través de una serie de reacciones ligadas en las que el producto con actividad enzimática convierte posteriormente la proteína inactiva en una serina proteasa activa. Además, la activación de la trombina lleva al estímulo de las plaquetas. HK, cininógeno de alto peso molecular («a» es la forma activada); PK, precalicreína; TF, factor tisular.

cuando la superficie luminal de una pared vascular se daña. El complejo factor tisular/VIIa cataliza la activación del factor X en factor Xa, lo que puede ocurrir en la superficie fosfolipídica de las plaquetas activadas. El complejo factor tisular/VIIa también activa al factor IX en factor IXa, lo que demuestra una interacción entre las vías intrínseca y extrínseca. El factor Xa, junto con el factor Va, el Ca2+ y el fosfolípido, comprenden el complejo protrombinasa que convierte la protrombina en trombina. La trombina tiene múltiples funciones en el proceso de la coagulación, incluida la conversión del fibrinógeno en fibrina y la activación de los factores V, VII, VIII, XI y XIII, así como la activación de las plaquetas. El factor VIIIa se combina con el factor IXa para formar el complejo factor intrínseco, que cataliza la conversión del factor X en Xa. Este complejo intrínseco (VIIIa/IXa) es unas 50 veces más eficaz en la activación del factor X que el complejo extrínseco (factor tisular VIIa). El factor Xa se combina con el factor Va para formar el complejo protrombinasa, que convierte la protrombina en trombina. La trombina, una vez formada, se disocia de la superficie membranaria y convierte el fibrinógeno mediante dos escisiones en fibrina y dos péptidos pequeños (fibrinopéptidos A y B). La eliminación del fibrinopéptido A permite la polimerización terminoterminal de las moléculas de fibrina, mientras que la escisión del fibrinopéptido B permite la polimerización laterolateral del coágulo de fibrina. Este último paso lo facilita el inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina (TAFI), que estabiliza el coágulo resultante. El sistema de la coagulación está muy bien regulado. Debe formarse un coágulo para impedir la hemorragia en el momento en que se produce una lesión vascular; sin embargo, debe haber dos procesos relacionados que impidan la propagación del coágulo más allá del lugar de la lesión. Primero, hay una inhibición por retroalimentación de la cascada de la coagulación, que desactiva los complejos enzimáticos para formar trombina. Segundo, la fibrinólisis permite la rotura del coágulo de fibrina y la reparación consiguiente del vaso dañado con el depósito de tejido conjuntivo. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) bloquea el complejo factor tisular extrínseco/VIIa, lo que elimina la producción de los factores Xa y IXa. La antitrombina III neutraliza las serina proteasas procoagulantes y solo inhibe débilmente al complejo factor tisular/ VIIa. El efecto primario de la antitrombina III es detener la producción de trombina. Un tercer mecanismo importante de inhibición de la formación de trombina es el sistema de la proteína C. Una vez formada, la trombina se une a la trombomodulina y activa la proteína C en un complejo proteína C activada (APC). La APC forma un complejo con la

Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

agregación inducida por el colágeno ex vivo. Una evaluación adicional de la respuesta in vivo determinó que la unión del anticuerpo a la GPVI plaquetaria daba lugar a la pérdida de la GPVI plaquetaria. La adhesión inducida por el colágeno se redujo significativamente en estas plaquetas que habían perdido la GPVI. Los tiempos de hemorragia de los ratones tratados con JAQ1 fueron significativamente más altos que los de los ratones control (330 s frente a 158 s), pero menos que los observados tras la inhibición de GPIIb/IIIa (330 s frente a > 600 s).

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Capítulo 7

proteína S en las superficies fosfolipídicas para escindir a los factores Va y VIIIa, lo que impide una mayor formación de complejos factor tisular/ VIIa o protrombinasa. Por medio de estos sistemas, la inhibición por retroalimentación de la formación de trombina sirve para «apagar» la activación procoagulante de la trombina. El complejo trombina-trombomodulina también activa al TAFI. El TAFI elimina la lisina terminal en las moléculas de fibrina, lo que hace al coágulo más proclive a ser lisado por la plasmina. La degradación del coágulo de fibrina se consigue gracias a la plasmina, una serina proteasa derivada de la proenzima plasminógeno. La plasmina se forma gracias a uno de los activadores del plasminógeno. El activador del plasminógeno tisular (tPA) lo sintetizan el endotelio y otras células de la pared vascular y es la principal forma circulante de esta familia de enzimas. El activador del plasminógeno tisular es relativamente selectivo del plasminógeno unido a la fibrina, de modo que la actividad fibrinolítica endógena se produce sobre todo en la zona de formación del coágulo. El otro activador importante del plasminógeno, el activador del plasminógeno de tipo urocinasa (uPA), también lo producen las CE, así como el urotelio; el uPA es menos eficaz que el tPA sobre el plasminógeno unido a la fibrina.

Farmacología de los anticoagulantes orales La warfarina es en la actualidad el anticoagulante oral más usado y bloquea la g-carboxilación de varios glutamatos de la protrombina y de los factores VII, IX y X así como de las proteínas C y S. El bloqueo de la g-carboxilación da lugar a factores de la coagulación sin actividad biológica y la reacción de carboxilación está acoplada a la oxidación de la vitamina K. La warfarina impide el metabolismo reductor del epóxido vitamina K de nuevo a su forma hidroquinona activa. El efecto anticoagulante específico de la warfarina da lugar a la inhibición de la síntesis y a la degradación de los cuatro factores de la coagulación dependien­ tes de la vitamina K. La inhibición resultante de la coagulación depende de las semividas, que son de 6, 24, 40 y 60 h para los factores VII, IX, X y II, respectivamente. La warfarina tiene varios efectos adversos bien caracterizados. Se sabe que atraviesa la placenta y produce un trastorno hemorrágico en el feto. Las proteínas fetales con aminoácidos g-carboxilados que se encuentran en el hueso y la sangre pueden verse afectadas por la warfarina, lo que produce defectos congénitos caracterizados una formación ósea anómala. Puede producirse necrosis cutánea con reducción de la actividad de la proteína C durante las primeras semanas de tratamiento, como también trombosis venosa. Los límites terapéuticos del tratamiento anticoagulante oral se definen en función del cociente normalizado internacional (INR). El INR es el cociente TP (TP del paciente/media del TP normal para el laboratorio)ISI, donde el exponente ISI se refiere al International Sensitivity Index y depende de los reactivos específicos y de los instrumentos usados para la determinación. En ocasiones, los pacientes exhiben resistencia a la warfarina, definida como la progresión o recurrencia de un acontecimiento trombótico mientras se está dentro de los límites terapéuticos. Estos sujetos pueden tener el INR diana elevado (lo que se acompaña de un aumento del riesgo de hemorragia) o cambiar a una forma alternativa de anticoagulación. La resistencia a la warfarina se observa con mayor frecuencia en los pacientes con cánceres avanzados, habitualmente de origen digestivo (síndrome de Trousseau). Los anticoagulantes orales interactúan a menudo con otros fármacos y con estados morbosos. Estas interacciones pueden dividirse ampliamente en efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los mecanismos farmacocinéticos por la interacción farmacológica con los anticoagulantes orales son sobre todo la inducción enzimática, la inhibición enzimática y la menor unión a las proteínas plasmáticas. Los mecanismos farmacodinámicos por interacciones con la warfarina son el sinergismo (alteración de la hemostasia, reducción de la síntesis de factores de coagulación, como en las enfermedades hepáticas), el antagonismo competitivo (vitamina K) y un asa de control fisiológico alterada por la vitamina K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales). Las interacciones más importantes con la warfarina son las que aumentan el efecto anticoagulante y el riesgo de hemorragia. Las interacciones farmacocinéticas importantes ocurren con las pirazolonas fenilbutazona y sulfinpirazona. Estos fármacos no solo aumentan la

hipoprotrombinemia sino que también inhiben la función de las plaquetas. El metronidazol, el fluconazol, la amiodarona, el disulfiram, la cimetidina y la trimetoprim-sulfametoxazol inhiben la transformación metabólica de la warfarina. Las enfermedades hepáticas y el hipertiroidismo potencian la warfarina desde un punto de vista farmacodinámico al incrementar el recambio de factores de la coagulación. Las cefalosporinas de tercera generación eliminan las bacterias en el intestino que producen vitamina K y, como la warfarina, también inhiben directamente a la reductasa del epóxido de vitamina K. Los barbitúricos y la rifampicina reducen mucho el efecto anticoagulante a través de la inducción de las enzimas hepáticas que transforman la warfarina. La colestiramina se une a la warfarina en el intestino y reduce su absorción y biodisponibilidad. Las reducciones farmacodinámicas del efecto anticoagulante se producen con la vitamina K (aumento de la síntesis de factores de la coagulación), los diuréticos clortalidona y espironolactona (concentración de factores de la coagulación), la resistencia hereditaria (debida a la variación génica relacionada con la reactivación de la vitamina K) y el hipotiroidismo (reducción del recambio de factores de la coagulación). El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina pueden revertirse suspendiendo el fármaco y administrando vitamina K1 oral o parenteral (fitonadiona), plasma fresco congelado, concentrados de complejo protrombina y factor recombinante VIIa (rFVIIa). Un exceso moderado del efecto anticoagulante sin hemorragia puede exigir solo la suspensión del fármaco. El efecto de la warfarina puede revertirse rápidamente en el marco de una hemorragia intensa administrando complejo protrombina o rFVIIa unido a la vitamina K intravenosa. Es importante observar que debido a la semivida larga de la warfarina, una sola dosis de vitamina K o de rFVIIa pueden no ser suficientes. La warfarina tiene varias limitaciones importantes: 1) comienzo tardío de la anticoagulación porque tarda varios días en reducir las concentraciones de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K a los límites terapéuticos; 2) múltiples interacciones con fármacos y alimentos, lo que vuelve impredecible la respuesta anticoagulante y esencial la vigilancia de la coagulación; 3) una reversión lenta del efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K tras el cese de su uso, a no ser que se administre vitamina K complementaria y/o plasma fresco congelado, y 4) las reducciones de la concentración de proteína C o proteína S tras el inicio del tratamiento anticoagulante oral pueden provocar una necrosis cutánea en los sujetos cuyas concentraciones basales de proteínas C o S están reducidas.

Farmacología de los inhibidores de la trombina: indirectos y directos La trombina es esencial para la hemostasia. Es responsable de la formación de la fibrina; la activación del factor XIII y la activación por retroalimentación de otros factores de la coagulación como los factores V, VIII y IX; la activación plaquetaria y la consiguiente agregación; y también puede actuar como anticoagulante al unirse a la trombomodulina. La función ubicua de la trombina en el mantenimiento de la hemostasia la convierte en un objetivo principal de los nuevos y más específicos fármacos anticoagulantes. Los inhibidores de la trombina pueden tener una acción directa o indirecta. Los inhibidores indirectos de la trombina son la heparina, la HBPM y el fondaparinux. Los inhibidores directos de la trombina (DTI) son las hirudinas, la bivalirudina, el argatrobán, el dabigatrán etexilato y el ximelagatrán.

Inhibidores indirectos de la trombina HEPARINA

La heparina es un polisacárido sulfatado que se aísla de tejidos de mamíferos ricos en mastocitos, sobre todo de la mucosa intestinal porcina. La heparina actúa como un anticoagulante al activar la antitrombina (antitrombina III), lo que acelera la velocidad con la que la antitrombi­ na inhibe las enzimas de la coagulación, en particular a la trombina y al factor Xa. La heparina activa la antitrombina uniéndose a una secuencia pentasacárida única que induce un cambio conformacional dentro de la antitrombina, lo que la hace más accesible a sus proteasas diana (fig. 7-4). Este cambio conformacional aumenta la velocidad con la que la antitrombina inhibe el factor Xa pero tiene poco efecto sobre la velocidad de inhibición de la trombina. Para catalizar la inhibición de la trombina, la heparina sirve de plantilla que se une simultáneamente

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a la antitrombina y la trombina. La formación de esta estructura ternaria permite una aposición estrecha, lo que favorece la formación de un complejo trombina-antitrombina covalente estable. La heparina provoca además la liberación de TFPI del endotelio, un inhibidor del factor VIIa unido al factor tisular, lo que aumenta sus efectos anticoagulantes. La heparina se une al endotelio y a las proteínas plasmáticas, lo que explica su eliminación dependiente de la dosis. A dosis menores, la semivida de la heparina es corta porque se une rápidamente al endotelio. La eliminación es sobre todo extrarrenal, ya que la heparina se une a los macrófagos, que la interiorizan, despolimerizan las cadenas largas de heparina y secretan las cadenas cortas a la circulación. Debido a su mecanismo de eliminación dependiente de la dosis, la semivida plasmática de la heparina se sitúa entre 30 y 60 min. La unión de la heparina a las proteínas plasmáticas, especialmente a los reactantes de fase aguda cuyas concentraciones están elevadas en los pacientes enfermos, puede hacer la respuesta anticoagulante impredecible a dosis fijas o ajustadas en función del peso. En consecuencia, la vigilancia de la coagulación es esencial para asegurar la obtención de la respuesta terapéutica. Esto es particularmente importante cuando la heparina se administra para el tratamiento de la trombosis establecida porque una respuesta anticoagulante subterapéutica podría poner a los pacientes en riesgo de que recurriera la trombosis, mientras que una anticoagulación excesiva aumentaría el riesgo de hemorragia. El tratamiento con heparina puede vigilarse usando el TTPA o la concentración de anti-factor Xa. A la inversa, las concentraciones de anti-factor Xa también pueden aplicarse al control del tratamiento con heparina. Aunque han aumentado de popularidad, los análisis de anti-factor Xa todavía no se han estandarizado y los resultados pueden variar mucho entre distintos laboratorios. El efecto adverso más frecuente de la heparina es la hemorragia. Otras complicaciones son la trombocitopenia, la osteoporosis y el aumento de las concentraciones de transaminasas. El riesgo de hemorragia inducida por heparina aumenta con las dosis mayores de heparina. La administración concomitante de fármacos que influyen en la hemostasia, como los fármacos antiagregantes o fibrinolíticos, incrementa el riesgo de hemorragia, como las operaciones quirúrgicas o traumatismos recientes. Los pacientes tratados con heparina y con hemorragias graves pueden tratarse con sulfato de protamina para neutralizar la heparina. El sulfato de protamina se une a la heparina con alta afinidad y los complejos protamina-heparina resultantes se eliminan después. Habitualmente 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100 unidades de heparina. Pueden surgir reacciones anafilactoides por el sulfato de protamina, y se recomienda infundir el fármaco por vía intravenosa lenta para reducir el riesgo.

La heparina puede reducir el número de plaquetas en forma de una trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH es un proceso mediado por anticuerpos dirigidos contra neoantígenos situados en el factor 4 plaquetario (PF4). Estos anticuerpos (isotipo IgG) se unen simultáneamente al complejo heparina-PF4 y a los receptores para el Fc plaquetarios. Tal unión activa las plaquetas y genera micropartículas plaquetarias. Las micropartículas circulantes son protrombóticas y pueden unirse a factores de la coagulación y promover la generación de trombina. La TIH suele ocurrir de 5 a 14 días después del inicio del tratamiento con heparina, pero puede manifestarse antes. Es poco fre­ cuente que el número de plaquetas disminuya por debajo de 100.000/ml en los pacientes con TIH e incluso un descenso del 50% en el número de plaquetas respecto al valor previo al tratamiento debe plantear la sospecha de una TIH en los que reciban heparina. El diagnóstico de TIH se hace usando análisis enzimáticos para detectar anticuerpos frente a complejos heparina-PF4 o con análisis de activación plaquetaria. Los análisis ligados a enzimas son sensibles pero pueden ser positivos sin ningún signo clínico de TIH. Otra prueba diagnóstica es el análisis de liberación de serotonina. Esta prueba se realiza cuantificando la liberación de serotonina cuando plaquetas lavadas cargadas de serotonina marcada se exponen al suero del paciente con o sin concentraciones variables de heparina. Si el suero del paciente contiene el anticuerpo de la TIH, la adición de heparina induce la activación plaquetaria y la liberación de serotonina. La heparina debe suspenderse en los pacientes con sospecha de TIH o TIH confirmada, y debe administrarse otro anticoagulante para impedir o tratar la trombosis. Los fármacos más utilizados para esta indicación son los parenteral DTI (p. ej., lepirudina, argatrobán, bivalirudina) o los inhibidores del factor Xa (p. ej., fondaparinux, danaparoide). Los pacientes con TIH, en particular aquellos con trombosis asociada, tienen a menudo signos de aumento de la generación de trombina que puede llevar al consumo de proteína C; si se administra warfarina sin un anticoagulante parenteral concomitante, puede provocar necrosis cutánea. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

La heparina de bajo peso molecular consta de pequeños fragmentos de heparina y se prepara a partir de heparina sin fraccionar (HSF) mediante una despolimerización enzimática controlada. La heparina de bajo peso molecular tiene ventajas sobre la heparina en el sentido de una mayor biodisponibilidad y una semivida más larga, un esquema posológico más sencillo, una respuesta anticoagulante predecible, un menor riesgo de TIH y un menor riesgo de osteoporosis. Como la heparina, la HBPM ejerce su actividad anticoagulante activando la antitrombina. Incluso aunque la HBPM consista en

Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

FIGURA 7-4  Comparación de los mecanismos de acción de algunos anticoagulantes.

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Capítulo 7

cadenas más cortas que contienen el pentasacárido, retienen una mayor capacidad de acelerar la inhibición del factor Xa por la antitrombina (v. fig. 7-4). En consecuencia, muchas formas de HBPM catalizan la inhibición del factor Xa por la antitrombina más que la inhibición de la trombina. Dado que la HBPM contiene cadenas más cortas, se unen con menos avidez a las CE, los macrófagos y las proteínas plasmáticas transportadoras de heparina. La menor unión a las CE y los macrófagos elimina el mecanismo rápido dependiente de la dosis y saturable de eliminación que es característico de la HSF. En su lugar, la eliminación de la HBPM no depende de la dosis y su semivida plasmática es más larga, de unas 4 h. La HBPM se elimina casi exclusivamente por el riñón y el fármaco puede acumularse en los pacientes con insuficiencia renal. Como la HBPM se une con menor avidez a las proteínas transportadoras de heparina en el plasma que la heparina, la HBPM produce una respuesta más predecible en función de la dosis y la resistencia es infrecuente. Con una semivida más larga y una respuesta anticoagulante más predecible, la HBPM puede administrarse por vía subcutánea una o dos veces al día sin vigilar la coagulación, incluso cuando el fármaco se administra en dosis terapéuticas. En la mayoría de los pacientes, la HBPM no requiere vigilar la coagulación. Si esta vigilancia es necesaria, deben medirse las concentraciones de anti-factor Xa porque la mayoría de los preparados de HBPM ejercen poco efecto sobre el TTPA. Las indicaciones para la vigilancia de la HBPM son la insuficiencia renal y la obesidad. Es aconsejable la vigilancia de la HBPM en los pacientes con una eliminación de creatinina inferior a 50 ml/min para evitar que no se acumule el fármaco. Podría ser aconsejable vigilar la actividad anticoagulante de la HBPM durante el embarazo, porque la dosis necesaria puede cambiar, en particular en el tercer trimestre. La vigilancia debe considerarse también en marcos de riesgo alto, como en los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas que reciben HBPM para prevenir la trombosis valvular y cuando se usa la HBPM en dosis terapéuticas en lactantes o niños. La principal complicación de la HBPM es la hemorragia. Un meta­ análisis indica que el riesgo de hemorragia importante es menor con HBPM que con HSF. La trombocitopenia y la osteoporosis inducidas por la heparina son menos frecuentes con la HBPM que con la HSF. Como con la heparina, la hemorragia con HBPM es más frecuente en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos antiagregantes o fibrinolíticos. La intervención quirúrgica reciente, el traumatismo o los defectos subyacentes de la hemostasia también aumentan el riesgo de hemorragia con la HBPM. Aunque puede usarse sulfato de protamina como antídoto de la HBPM, neutraliza incompletamente la actividad anticoagulante de la HBPM porque solo se une a las cadenas largas de la HBPM y la revierte solo parcialmente. El riesgo de TIH es unas cinco veces menor con HBPM que con heparina. La HBPM se une con menor avidez a las plaquetas y libera menos PF4. Además, con menor afinidad por el PF4 que la heparina, la HBPM tiene menos probabilidades de inducir cambios conformacionales en la PF4 que desencadenen la formación de los anticuerpos de la TIH. La HBPM no debe utilizarse para tratar a los pacientes con TIH porque la mayoría de los anticuerpos de la TIH exhiben reactividad cruzada con la HBPM. Esta reactividad cruzada no es simplemente un fenómeno de laboratorio; se han publicado casos de trombosis cuando se trata a los pacientes con TIH con HBPM. FONDAPARINUX

El fondaparinux es un análogo sintético de la secuencia pentasacárida que se une a la antitrombina y que difiere de la HBPM en varias formas. Como análogo sintético de la secuencia pentasacárida que se une a la antitrombina presente en la heparina y la HBPM, el fondaparinux se une solo a la antitrombina y es demasiado corto para formar puentes entre la trombina y la antitrombina (v. fig. 7-4). En consecuencia, el fondaparinux cataliza la inhibición del factor Xa por la antitrombina y no potencia la inhibición de la trombina. El fondaparinux está aprobado para la tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos generales y traumatológicos de riesgo alto y como alternativa a la heparina o la HBPM para el tratamiento inicial de los pacientes con tromboembolia venosa (TEV) establecida. El fondaparinux no se une a las CE ni las proteínas plasmáticas. La eliminación del fondaparinux no depende de la dosis y su semivida plasmática es de 17 h. Como el fondaparinux se elimina por el riñón sin

modificar, está contraindicado en los pacientes con una eliminación de creatinina inferior a 30 ml/min y debe utilizarse con precaución en aquellos con una eliminación de creatinina inferior a 50 ml/min. El fondaparinux produce una respuesta anticoagulante predecible después de su administración en dosis fijas porque no se une a las proteínas plasmáticas. El fondaparinux no produce TIH porque no se une al PF4. Al contrario que la HBPM, no hay reactividad cruzada entre el fondaparinux y los anticuerpos de la TIH. En consecuencia, el fondaparinux parece un tratamiento eficaz de los pacientes con TIH, aunque carecemos de estudios clínicos extensos que apoyen su uso. El principal efecto adverso del fondaparinux es la hemorragia. No hay antídoto para este fármaco. El sulfato de protamina no tiene ningún efecto sobre la actividad anticoagulante del fondaparinux porque no se une al fármaco. El factor VII activado recombinante revierte los efectos anticoagulantes del fondaparinux en voluntarios, pero no se sabe si controlará la hemorragia inducida por el fondaparinux.

Inhibidores directos de la trombina Los inhibidores directos de la trombina se unen a la trombina con afinidad alta, evitando su interacción con sus sustratos. Los inhibidores directos de la trombina inhiben los receptores PAR plaquetarios, sin interferir con la función hemostática de la plaqueta. Los DTI autorizados son la hirudina, la bivalirudina y el argatrobán; se están desarrollando varios productos nuevos. Las ventajas teóricas de los DTI son su actividad frente a la trombina unida a la fibrina, su unión menos inespecífica a las proteínas y las plaquetas, la falta de necesidad de un cofactor, la falta de inhibidores naturales y una ventana terapéutica más ancha. Debido a su perfil farmacocinético predecible y su menor unión a proteínas específicas e inespecíficas, los DTI orales también pueden usarse sin vigilancia de laboratorio, una ventaja importante respecto a los anticoagulantes orales actuales.

Inhibidores directos parenterales de la trombina HIRUDINAS

La hirudina consta de una sola cadena polipeptídica de 65 aminoácidos con mayor afinidad por la trombina. Desde entonces se han obtenido varias hirudinas recombinantes (lepirudina y desirudina). Son DTI bivalentes y se unen a la trombina con alta afinidad, formando complejos irreversibles no covalentes. Su semivida plasmática es aproximadamente de 1-2 h y se distribuyen ampliamente en el espacio extravascular. La eliminación se hace sobre todo a través del riñón, de modo que es necesario ajustar la dosis en casos de alteración de la función renal.58 La vigilancia de la hirudina es difícil, dado que las concentraciones plasmáticas deben determinarse usando enzimoinmunoanálisis (ELISA), que son costosos y tienen una disponibilidad limitada. Las hirudinas se asocian a hemorragia, por lo que exigen vigilancia con el fin de evitar una anticoagulación excesiva. Dado que la hirudina prolonga el TTPA, este se utiliza ampliamente para vigilar el tratamiento. La lepirudina está aprobada para los pacientes con TIH y trombosis. Se producen hemorragias importantes en el 18-20% de los pacientes que reciben lepirudina para el tratamiento de la TIH. El uso clínico de las hirudinas que se han comercializado se ve complicado con la aparición de anticuerpos. Los estudios han demostrado que alrededor del 40% de los pacientes tratados con lepirudina producen anticuerpos IgG frente a ella.59 Los anticuerpos contra la lepirudina suelen formarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos no se asocian a ningún resultado clínico adverso. En el 10% de los pacientes tratados con lepirudina, sin embargo, la formación de anticuerpos retrasa la eliminación de la lepirudina, lo que potencia su efecto anticoagulante.59 La anafilaxia, que puede ser mortal, también se ha descrito en los pacientes que reciben bolos intravenosos de lepirudina para el tratamiento de la TIH.60 El uso de lepirudina en los pacientes con TIH se basa en las observaciones de tres estudios de cohortes históricas prospectivos y controlados, HAT-1, HAT-2 y HAT-3. Estos estudios encontraron que comparados con controles históricos, la lepirudina redujo la frecuencia del criterio de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas, trombosis nueva o amputación de extremidad en los pacientes con TIH.61 La lepirudina también se asoció a una reducción significativa de trombosis nuevas. La lepirudina se ha estudiado además en el marco del SCA sin elevación del segmento ST. Cuando se comparó con la heparina, en 10.141 pacientes con SCA,

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BIVALIRUDINA

La bivalirudina es un análogo de la hirudina con elevada afinidad por la trombina. Pero una vez unida a ella, la trombina escinde el Arg-Pro del N terminal de la bivalirudina, lo que permite la recuperación de la actividad de la trombina y la consiguiente competición del fibrinógeno con el resto de bivalirudina por la trombina.66 Al contrario que la hirudina, solo el 20% de la bivalirudina se excreta por el riñón; el resto se elimina mediante degradación enzimática proteolítica. Se han usado el TTPA y el tiempo de coagulación activado (TCA) para vigilar la bivalirudina. La bivalirudina se ha aprobado como alternativa a la heparina en los pacientes sometidos a ICP y en los pacientes con TIH que precisan una ICP. Un estudio prospectivo que comparó la bivalirudina con dosis altas de heparina en 1.261 pacientes demostró una baja frecuencia de muerte, IM o revascularización repetida.67 El estudio REPLACE-1 comparó la bivalirudina con la heparina en 1.056 pacientes a los que se colocó una endoprótesis coronaria con inhibidores de la GPIIb/IIIa. Hubo una tendencia a la reducción del criterio de valoración combinado de muerte, IM o revascularización con bivalirudina a las 48 h; no hubo ninguna diferencia en las hemorragias importantes.68 En REPLACE-2, la bivalirudina fue tan eficaz como la heparina más la inhibición de la GPIIb/IIIa en la reducción de la muerte, el IM y la revascularización. La bivalirudina también se asoció a una reducción significativa de la incidencia de hemorragia y trombocitopenia.69 En el estudio Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY), se demostró en los pacientes con un riesgo moderado a elevado de angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) sometidos a un tratamiento cruento temprano70, que la bivalirudina sola no era inferior a la heparina (o la HSF o la enoxaparina) más inhibidores de la GPIIb/IIIa en términos de mortalidad y criterio de valoración primario. También se asoció a un número de hemorragias significativamente inferior. Al cabo de 1 año, la bivalirudina aún no era inferior a la heparina en términos de criterio de valoración primario y mortalidad; sin embargo, la bivalirudina, sola o con inhibidores de la GPIIb/IIIa, continuó asociándose significativamente a menos hemorragias. Los resultados fueron análogos en los pacientes clasificados

para el tratamiento médico, la ICP o la cirugía de derivación de arteria coronaria. El estudio ACUITY demostró una fuerte asociación entre la hemorragia importante en los primeros 30 días y el riesgo de muerte a lo largo de 1 año.70 ARGATROBÁN

El argatrobán es un potente fármaco que difiere de los DTI parenterales en que se une de forma reversible a la zona activa de la trombina libre y la unida al coágulo.71 El argatrobán se metaboliza en el hígado y su eliminación está reducida en los pacientes con una afectación hepática moderada (Child-Pugh > 6). De este modo, son necesarias reducciones significativas de la dosis de argatrobán en los sujetos con una afectación hepática moderada y el fármaco está contraindicado en los pacientes con disfunción hepática grave. No es necesario ningún ajuste de la dosis en el marco de la insuficiencia renal.72 El argatrobán aumenta el TTPA, el TP/INR, el tiempo de trombina, el tiempo de coagulación con ecarina y el TCA en función de la dosis. El principal efecto adverso del argatrobán es la hemorragia. Como no hay ningún antídoto específico, la hemorragia excesiva solo puede tratarse deteniendo la infusión de argatrobán y proporcionando tratamiento de apoyo. En los pacientes con una función hepática normal, el efecto anticoagulante del argatrobán desaparece a las 2-4 h de detener la infusión. Sin embargo, los efectos anticoagulantes del argatrobán pueden persistir hasta 24 h en los pacientes con afectación hepática. Un problema importante del argatrobán es su efecto sobre el TP/INR. Cuando se solapa con la warfarina, el TP/INR se prolonga más allá de lo que podría esperarse con la warfarina sola, lo que dificulta el ajuste de la dosis de los dos fármacos.73 Se han realizado dos estudios prospectivos multicéntricos en fase III del argatrobán en la TIH. Cuando se comparan con controles históricos, los pacientes con argatrobán tienen cifras menores de trombosis y muerte debida a la trombosis, sin un aumento de la hemorragia.74 En función de estos hallazgos, el argatrobán se ha aprobado para el tratamiento de la trombosis y para la tromboprofilaxis en los pacientes con TIH, incluidos los sometidos a una ICP con TIH.75 Cada vez más datos respaldan el uso del argatrobán en los pacientes sin TIH sometidos a ICP. Un estudio piloto prospectivo multicéntrico de 2007 evaluó la eficacia y seguridad del argatrobán combinado con los inhibidores de la GPIIb/IIIa abciximab o eptifibatida en 152 pacientes. El criterio de valoración primario de la eficacia (combinación de muerte, IM o revascularización urgente a los 30 días) se produjo en el 2,6% de los pacientes y se produjeron hemorragias importantes en el 1,3% de los pacientes.76 Este estudio también demostró que el argatrobán combinado con la inhibición de la GPIIb/IIIa era un anticoagulante adecuado con un riesgo aceptable de hemorragia.

Inhibidores directos orales de la trombina XIMELAGATRÁN

Debido a las limitaciones significativas de la warfarina, un DTI oral alternativo se ha sometido a un desarrollo significativo y a estudios clínicos. El ximelagatrán, el profármaco oral del DTI univalente melagatrán, fue el primer fármaco de esta clase que generó un interés generalizado.77 Aunque se observó que el ximelagatrán era tan eficaz como la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular o de la embolia sistémica en el marco de la fibrilación auricular,78 surgieron dudas respecto a su perfil de seguridad. El estudio abierto SPORTIF III comparó el ximelagatrán con la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y, aunque el ximelagatrán no resultó inferior a la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica, las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa aumentaron más de tres veces por encima del límite superior de normalidad en el 6% de los sujetos del grupo de ximelagatrán y más de cinco en el 3,4% de los sujetos del grupo de warfarina.79 Las preocupaciones significativas respecto a la seguridad relacionadas con su mayor toxicidad hepática sin una ventaja compensadora relevante en cuanto a las hemorragias importantes llevaron a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense a rechazar la solicitud del patrocinador en favor del ximelagatrán en 2004. ETEXILATO DE DABIGATRÁN

Como el ximelagatrán, el etexilato de dabigatrán es un profármaco. Una vez absorbido, el fármaco se convierte con rapidez gracias a las esterasas

Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

la lepirudina redujo significativamente la incidencia de muerte cardiovascular, angina refractaria o IM nuevo a los 7 días del 6,7 al 5,6%, pero también aumentó significativamente la cifra de hemorragias importantes del 0,7 al 1,2%.62 La lepirudina no se ha aprobado para el SCA, pero tales resultados apoyan la hipótesis de que las hirudinas son superiores a la heparina en la prevención de la isquemia recurrente; sin embargo, lo hacen dentro de una ventana terapéutica estrecha. La desirudina es una hirudina que se usa para la tromboprofilaxis en los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica programada de cadera o rodilla. La desirudina se utiliza durante 9-12 días o hasta que el paciente puede caminar bien. Al contrario que la lepirudina, no es necesario vigilar con pruebas de laboratorio la desirudina. Como la lepirudina, la hemorragia es el más frecuente de los efectos adversos. Cuando se recibe desirudina para la tromboprofilaxis, alrededor del 10% de los pacientes también producen anticuerpos de clase IgG frente a la hirudina. Estos anticuerpos no se han asociado a una alteración de las concentraciones plasmáticas de desirudina, trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), reacciones alérgicas ni hemorragia.63 La desirudina está aprobada actualmente en Europa para la tromboprofilaxis en los pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas programadas de cadera o rodilla. La aprobación se basa en las observaciones de dos estudios aleatorizados a doble ciego multicéntricos. En el primer estudio se compararon 15 mg de desirudina por vía subcutánea dos veces al día con 5.000 unidades internacionales de HSF tres veces al día en los pacientes a los que se hizo una artroplastia total de cadera (ATC) primaria programada. La desirudina se asoció a una frecuencia significativamente menor de todas las TVP y de TVP proximal.64 En el segundo estudio se compararon 15 mg de desirudina por vía subcutánea dos veces al día con 40 mg de enoxaparina por vía subcutánea una vez al día en pacientes sometidos a una artroplastia primaria de cadera programada. La duración del tratamiento fue de 8 a 12 días y la TVP durante el período de tratamiento se verificó mediante una venografía bilateral obligatoria. La desirudina se asoció a una frecuencia significativamente inferior de TVP proximal y de TVP global. No hubo ninguna diferencia significativa en las hemorragias, las necesidades de transfusiones ni la trombocitopenia entre los grupos.65

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Capítulo 7

en dabigatrán, cuyas concentraciones son máximas al cabo de 1 a 2 h aproximadamente. El dabigatrán es una molécula inhibidora reversible pequeña que se une al lugar activo de la trombina. La semivida del dabigatrán es de unas 12 h y se elimina sobre todo a través del riñón.80 La semivida se prolonga en el anciano, lo que refleja el deterioro de su función renal.81 La farmacocinética y la farmacodinámica del dabigatrán no están influidas por las enzimas CYP P450 ni otras oxidorreductasas hepáticas y por ello no interfieren con los fármacos que metaboliza el sistema enzimático P450.80 El dabigatrán produce una respuesta anticoagulante predecible. Por lo tanto, no es necesario vigilar la coagulación de forma sistemática. El dabigatrán prolonga el tiempo de coagulación con ecarina, el TTPA y el TP/INR en función de su dosis.81 Debido a que estas pruebas ampliamente disponibles no se han usado en el marco clínico para la vigilancia, se desconocen sus concentraciones objetivo. El principal efecto adverso del dabigatrán es la hemorragia. No disponemos de ningún antídoto específico. En consecuencia, las complicaciones hemorrágicas deben tratarse de forma sintomática. Aunque no se ha estudiado bien, es probable que la diálisis o la hemoperfusión eliminen este compuesto de la circulación y la administración de complejos de factor de la coagulación activados como FEIBA, Autoplex o rFVIIa puedan superar su efecto anticoagulante.82 Varios estudios clínicos previos han demostrado el efecto antitrombótico del dabigatrán. El estudio en fase II Boehringer Ingelheim Study in Thrombosis II (BISTRO II) comparó el dabigatrán oral con la enoxaparina como tromboprofilaxis después de una artroplastia total de cadera o de rodilla.83 El dabigatrán se administró en dosis de 50 mg, 150 mg o 225 mg dos veces al día o de 300 mg una vez al día de 6 a 10 días. Se produjo un descenso significativo de la TEV al aumentar la dosis de etexilato de dabigatrán. Las cifras globales de TEV fueron del 28,5% en los pacientes que recibieron 50 mg de dabigatrán dos veces al día, del 17,4% en los pacientes que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces al día, del 13,1% en los pacientes que recibieron 225 mg de dabigatrán dos veces al día, del 16,6% en los pacientes que recibieron 300 mg de dabigatrán una vez al día y del 24% en los pacientes que recibieron enoxaparina. El riesgo de hemorragia importante con dabigatrán también aumentó en relación con su dosis, pero no alcanzó significación estadística con ninguna dosis. Se produjeron hemorragias graves en el 0,3% de los pacientes que recibieron 50 mg de dabigatrán dos veces al día, el 4,1% de los pacientes que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces al día, el 4,8% de los pacientes que recibieron 225 mg de dabigatrán dos veces al día y el 4,7% de los pacientes que recibieron 300 mg de dabigatrán una vez al día. Se produjo una hemorragia importante en el 2% de los pacientes que recibieron enoxaparina. El estudio RE-NOVATE demostró que el etexilato de dabigatrán fue tan eficaz como la enoxaparina para evitar la TEV después de la artroplastia total de cadera, con un perfil de seguridad análogo.84 Este estudio a doble ciego de no inferioridad distribuyó al azar a 3.494 pacientes al tratamiento durante 28-35 días con 220 mg o 150 mg de etexilato de dabigatrán una vez al día o 40 mg por vía subcutánea de enoxaparina una vez al día. El principal criterio de valoración fue el compuesto de TEV total y mortalidad por todas las causas. Ambas dosis de etexilato de dabigatrán no fueron inferiores a la enoxaparina, y el resultado de valoración primaria ocurrió en el 6,7% de los pacientes en el grupo de enoxaparina frente al 6% de los pacientes en el grupo de 220 mg de etexilato de dabigatrán y en el 8,6% de los pacientes del grupo de 150 mg. No hubo ninguna diferencia significativa en las frecuencias de hemorragias importantes con ninguna de las dosis de etexilato de dabigatrán comparadas con la enoxaparina. No hubo ninguna diferencia en la frecuencia en la elevación de las enzimas hepáticas. El estudio posterior REMODEL reprodujo estos resultados en 2.076 pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla (ATR).85 El criterio de valoración primario ocurrió en el 37,7% del grupo de enoxaparina frente al 36,4% del grupo de 220 mg de etexilato de dabigatrán y en el 40,5% del grupo de 150 mg. Ambas dosis de etexilato de dabigatrán no fueron así inferiores a la enoxaparina. La incidencia de hemorragia importante no difirió significativamente entre los tres grupos (1,3 frente a 1,5 y 1,3%, respectivamente) y no hubo diferencias significativas en la elevación de las enzimas hepáticas. El estudio RE-MOBILIZE tuvo un diseño similar al RE-MODEL y, al contrario que este, no demostró ninguna equivalencia en cuanto al criterio de valoración compuesto por la TVP proximal, TVP distal, EP y mortalidad por todas las causas.84 La warfarina se utiliza a menudo

para la tromboprofilaxis después de la artroplastia de rodilla en los centros estadounidenses, pero no se ha comparado directamente con el dabigatrán en ningún estudio clínico. El dabigatrán se ha estudiado en el tratamiento inicial y a largo plazo en los pacientes con TEV establecida. El estudio Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) demostró que, en 18.133 pacientes con fibrilación auricular, el resultado primario de accidente cerebrovascular o embolia fue menor en los pacientes que tomaban dabigatrán que en los que tomaban warfarina, como lo fue la hemorragia.86 El dabigatrán se ha aprobado para su uso en EE. UU. y se está utilizando en Europa.

Inhibidores orales del factor Xa RIVAROXABÁN

El rivaroxabán se está desarrollando para la prevención y tratamiento de los trastornos tromboembólicos, incluida la prevención de la TEV después de las intervenciones quirúrgicas traumatológicas, el tratamiento de la TVP y la EP, el SCA y la prevención del accidente cerebrovascular en los pacientes con fibrilación auricular. El rivaroxabán es un potente inhibidor del factor Xa y no inhibe la agregación plaquetaria inducida por la trombina, aunque atenúa la agregación plaquetaria inducida por el factor tisular indirectamente por medio de la inhibición de la generación de trombina.87 La eficacia antitrombótica del rivaroxabán se ha demostrado en varios modelos animales de trombosis arterial o venosa con dosis que no prolongan los tiempos de hemorragia.87 Cuando se combina con el AAS o el clopidogrel, la potencia antitrombótica del rivaroxabán aumenta.88 En los sujetos sanos y en los pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas traumatológicas, el rivaroxabán muestra una farmacocinética y farmacodinámica predecibles.89 La semivida se sitúa entre 7,6 y 9,1 h. Las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se correlacionan bien con la inhibición de la actividad del factor Xa y la prolongación del TP, lo que se ha evaluado en sujetos sanos que recibieron múltiples dosis de rivaroxabán a lo largo de una amplia variedad de dosis.90 Los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán (medido por el potencial de trombina endógena) se mantienen durante 24 h después de una sola dosis oral, lo que apoya la dosificación diaria.91 La edad, el sexo y el peso corporal no ejercen ningún efecto clínico significativo sobre los perfiles farmacocinético ni farmacodinámico del rivaroxabán. El rivaroxabán tiene un modo dual de eliminación: un tercio se excreta sin modificar a través de los riñones y los dos tercios restantes del fármaco se metabolizan en el hígado; no hay metabolitos circulantes importantes ni activos.92 No interacciona con el PF4 de las plaquetas ni lo moviliza y es por ello improbable que induzca cambios conformacionales en el PF4 necesarios para el entrecruzamiento con los anticuerpos de la TIH. Cuatro estudios clínicos previos de búsqueda de la dosis (uno en fase IIa y tres en fase IIb) han evaluado la posible eficacia y seguridad del rivaroxabán en la tromboprofilaxis en los pacientes sometidos a operaciones quirúrgicas traumatológicas importantes.84,93-95 Los cuatro estudios evaluaron el rivaroxabán respecto a los anticoagulantes tradicionales y midieron el criterio compuesto de incidencia de cualquier TVP, EP no mortal confirmada de forma objetiva o mortalidad por todas las causas como criterio de valoración primario y la hemorragia importante como criterio de valoración primario de la seguridad. Los resultados de estos estudios apoyan la viabilidad de las dosis diarias. La dosis diaria de 10 mg proporcionó el equilibrio óptimo entre la eficacia y la seguridad en los estudios en fase II y fue por tanto seleccionada para los posteriores estudios en fase III. No ha habido indicios de toxicidad hepática. El programa RECORD (Regulation of Coagulation in Major Orthopedic Surgery Reducing the Risk of DVT and PE) empezó en diciembre de 2005 y reclutó a más de 12.500 pacientes de todo el mundo para participar en cuatro estudios multicéntricos aleatorizados, con control activo y a doble ciego de profilaxis con rivaroxabán en los pacientes sometidos a ATC (RECORD1 y RECORD2) y ATR (RECORD3 y RECORD4). 96-99 El rivaroxabán fue significativamente más eficaz en la prevención de la TEV después de la ATR y la ATC. Estos tres estudios en fase III demuestran que una dosis fija sin vigilancia de laboratorio de rivaroxabán proporciona una opción segura y eficaz para las tromboprofilaxis corta y larga tras una operación quirúrgica traumatológica. El rivaroxabán también se evaluó para el tratamiento de la TEV en dos estudios aleatorizados de fase IIb a doble ciego de búsqueda de dosis de rivaroxabán administrado durante 12 semanas en pacientes TVP proximal sintomática (sin EP), frente a HSF o HBPM parenterales

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APIXABÁN

El apixabán está en desarrollo clínico para la prevención de la TEV en los pacientes sometidos a una ATC y una ATR, en los pacientes con cáncer metastásico avanzado y en los pacientes en estado crítico, para la prevención secundaria en los pacientes con SCA, la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular no valvular y el tratamiento de la TEV. El apixabán es una consecuencia del razaxabán. El desarrollo clínico del razaxabán se detuvo tras un estudio en fase II en los pacientes sometidos a una ATR, en el que las tres dosis mayores de razaxabán produjeron hemorragias importantes. El apixabán tiene un mejor perfil farmacológico que el razaxabán. El apixabán es un inhibidor directo muy potente y selectivo del factor Xa. El apixabán se elimina a través de múltiples vías; el 70% del compuesto se elimina por las heces y el 25% se elimina a través de la vía renal. En dos estudios aleatorizados a doble ciego, controlados con placebo y de aumento de dosis en hombres sanos, el apixabán oral demostró una farmacocinética predecible con dosis únicas, y las máximas concentraciones plasmáticas se alcanzaron de 1,5 a 3,5 h después de la administración oral del fármaco. La eficacia y la seguridad del apixabán para la prevención de la TEV en los pacientes sometidos a una ATR se evaluó en un estudio en fase IIb (APROPOS).101 En este estudio se distribuyó al azar a 1.217 pa­ cientes para recibir una de seis dosis de apixabán (5 mg, 10 mg o 20 mg, administradas una o dos veces al día), 30 mg de enoxaparina en dosis abierta dos veces al día o warfarina de 10 a 14 días. El apixabán y la enoxaparina se empezaron de 12 a 24 h después de la intervención quirúrgica, mientras que la warfarina se empezó por la tarde del día de la intervención. Las cifras de TEV y mortalidad por todas las causas, el criterio de valoración primario de la eficacia, fueron significativamente inferiores en los grupos de apixabán combinada (8,6%) que en los grupos de enoxaparina o warfarina (15,6% [P < 0,02] y 26,6% [P < 0,001], respectivamente). El criterio de valoración primario de hemorragia importante fue similar entre los grupos de tratamiento. Un reciente estudio aleatorizado a doble ciego de búsqueda de la dosis investigó la eficacia y la seguridad del apixabán en los pacientes con TVP confirmada (TVP proximal o TVP extensa de la pantorrilla). La frecuencia del criterio de valoración primario de la eficacia (compuesto de TEV recurrente sintomática y deterioro de la carga trombótica, evaluado por la ecografía repetida de compresión bilateral y la gammagrafía de perfusión pulmonar) fue similar en los grupos de 5 mg dos veces al día y de 10 mg dos veces al día de apixabán (6 y 5,6%, respectivamente) y menor en el grupo de 20 mg diarios de apixabán (2,6%). La evaluación temprana de los resultados del estudio en fase III de apixabán para la prevención de la TEV en los pacientes sometidos a una ATR indica, sin embargo, que el criterio de valoración primario no se cumplió.102 Se está realizando un estudio piloto en fase II controlado con placebo para investigar el apixabán en la prevención de los acontecimientos tromboembólicos en los pacientes sometidos al tratamiento por un cáncer avanzado (ADVOCATE). Se ha empezado un estudio en fase III sobre la eficacia y la seguridad de un régimen de 30 días de apixabán comparado con enoxaparina para la prevención de la TEV en pacientes con una enfermedad médica aguda. Se están realizando dos estudios

en fase III de apixabán para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular. Uno está diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del apixabán comparado con la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en 15.000 pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos un factor de riesgo adicional de accidente cerebrovascular (ARISTOTLE). El segundo estudio está evaluando si el apixabán es superior al AAS en la prevención del accidente cerebrovascular o la embolia sistémica en 5.600 pacientes con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo adicional de accidente cerebrovascular que rechazan un tratamiento con un antagonista de la vitamina K o no son adecuados para ellos (AVERROES). Un estudio en fase II controlado con placebo extenso está examinando la eficacia y la seguridad del apixabán en los pacientes con un SCA reciente (APPRAISE-2). DU-176b

DU-176b es un inhibidor oral directo del factor Xa en sus primeras fases de desarrollo clínico para la profilaxis y el tratamiento de los trastornos trombóticos. Es un potente inhibidor del factor Xa, con una selectividad 10.000 veces mayor por el factor Xa que por la trombina. DU-176b prolonga en función de la dosis los tiempos de coagulación y reduce la generación de trombina y la agregación plaquetaria. Un estudio en fase I realizado en 12 adultos sanos demostró que DU-176b era capaz de reducir la formación del trombo ex vivo en una cámara de Badimon. Los efectos antitrombóticos de DU-176b se mantuvieron hasta 5 h, con una inhibición máxima de la actividad del factor Xa al cabo de 1,5 h de la administración.103 Un estudio reciente en fase II evaluó la eficacia y la seguridad de DU-176b en la prevención de la TEV en los pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla y demostró reducciones significativas dependientes de la dosis de la TEV en los pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla, con una incidencia de hemorragia similar al placebo.104 En un estudio en fase II de prevención de accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular, los pacientes recibieron DU-176b o warfarina durante 3 meses. LY517717

LY517717 es un derivado indol-6-il-carbonilo en desarrollo para el tratamiento y la profilaxis de los trastornos tromboembólicos. Es un inhibidor del factor Xa con una selectividad 1.000 veces superior por el factor Xa que la de otras serina proteasas y mayor disponibilidad oral.105 En los seres humanos, la actividad anticoagulante de LY517717 fue máxima entre las 0,5 y las 4 h de administración y se observó una semivida terminal de unas 27 h, con el tubo digestivo como principal vía de eliminación. Se realizó un estudio en fase II a doble ciego de grupos paralelos de LY517717 en 511 pacientes sometidos a una ATC o una ATR. LY517717 se investigó comparado con la enoxaparina.106 El criterio de valoración primario de la eficacia fue uno compuesto por la TVP, y para la mayor dosis de LY517717, las incidencias de TEV fueron del 19% (100 mg), 19% (125 mg) y 16% (150 mg), comparadas con el 21% para la enoxaparina, lo que indica que LY517717 a estas dosis no fue inferior a la enoxaparina en función de criterios especificados previamente. Se prevé un desarrollo adicional de LY517717, con estudios en fase III para la prevención de la TEV. BETRIXABÁN

El betrixabán es un potente inhibidor del factor Xa, con una semivida de 19 h. La actividad antitrombótica del betrixabán, demostrada en diferentes modelos animales de trombosis arterial y venosa, se produce a las dosis que inhiben la generación de trombina en la sangre humana. Un estudio de aumento de la dosis de fase I en 64 sujetos reveló que el betrixabán tenía interacciones mínimas con el alimento y una farmacocinética y farmacodinámica predecibles.107 Además, el betrixabán sufre una mínima excreción renal porque se elimina sobre todo sin modificar por la bilis. En un estudio en fase IIa preliminar (EXPERT) se investigó el betrixabán comparado con la enoxaparina administrada durante 10 a 14 días.108 El criterio de valoración primario de la eficacia fue la incidencia de TEV (TVP sintomática o EP o TVP asintomática en una venografía obligada) los días 10 a 14. Las cifras de TEV fueron del 20 y 15%, respectivamente, en los pacientes que recibieron betrixabán y del 10% en los pacientes que recibieron enoxaparina. Se están planeando nuevos estudios clínicos para la prevención y el tratamiento de la TEV, la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular y la prevención secundaria del accidente cerebrovascular y del IM.

Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

y un antagonista de la vitamina K.100 Estos estudios de más de 1.150 pa­ cientes señalaron que la eficacia del rivaroxabán en el tratamiento de la TVP proximal era similar a la conseguida con el tratamiento anticoagulante estándar, sin relaciones significativas entre la dosis y la respuesta respecto a los criterios de valoración primarios de eficacia y bajas cifras de recidiva de la TEV y de hemorragias. Siguiendo los prometedores hallazgos de los estudios sobre el tratamiento de la TEV, se están realizando estudios en fase III del rivaroxabán a largo plazo para la prevención del accidente cerebrovascular en los pacientes con fibrilación auricular. ROCKET-AF es un estudio aleatorizado a doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del rivaroxabán (20 mg diarios) respecto a dosis ajustadas de warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular en unos 14.000 pacientes con fibrilación auricular. También se está realizando un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en fase II de búsqueda de dosis para investigar la eficacia y la seguridad del rivaroxabán solo o combinado con AAS o AAS y una tienopiridina, para la prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares mortales y no mortales en los pacientes con SCA reciente.

106 YM150

Capítulo 7

YM150 está en desarrollo para la prevención de la TEV. YM150 tiene un metabolito activo principal, YM-222741, contra el factor Xa. Un estudio aleatorizado abierto en fase IIa de aumento de la dosis en 178 pa­ cientes sometidos a una ATC evaluó YM150 de 7 a 10 días después de la operación quirúrgica, comparado con la enoxaparina.109 El criterio de valoración primario fue la hemorragia importante o no importante pero con relevancia clínica y el criterio principal de eficacia principal fue el compuesto de TVP detectada por venografía bilateral obligatoria, TVP sintomática confirmada, EP y mortalidad por todas las causas. No hubo hemorragias importantes durante el estudio y tres hemorragias no importantes pero con relevancia clínica. La incidencia de tromboembolia venosa dependió de la dosis, desde un 52% con 3 mg hasta un 19% con 60 mg; la incidencia de TEV en el grupo de enoxaparina fue del 39%.110 Recientemente se ha completado un estudio en fase IIb de YM150 (5-120 mg diarios) para la prevención de la TEV después de la ATC.110 La incidencia del criterio de valoración primaria de la eficacia (compuesto de TVP, TEV sintomática, EP y muerte hasta los 7 a 10 días de tratamiento) estuvo entre el 31,7 y el 13,3% y disminuyó significativamente al aumentar las dosis de YM150 (P < 0,0002). Un estudio en fase II adicional evaluará la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad de YM150 en una población de pacientes con fibrilación auricular.

Inhibidores del factor IX La coagulación es un proceso complejo en el que proteínas solubles circulantes, elementos celulares y proteínas de los tejidos interaccionan para formar un coágulo insoluble en las zonas de lesión vascular. La generación de trombina es máxima sobre la superficie de la plaqueta durante la fase de propagación de formación del coágulo. Las plaquetas activadas se unen al complejo factor IXa/VIIIa. El factor XIa situado en la superficie de la plaqueta forma más factor IXa.111 El complejo factor IXa/VIIIa, muy próximo físicamente al factor Va, recluta al factor X para la activación. El complejo Xa/Va situado en la superficie de la plaqueta está protegido de la acción inhibidora del TFPI y el AT. La activación del factor X por el complejo factor IXa/VIIIa es casi 50 veces más eficaz que su activación por el complejo TF/VIIa.112 El complejo factor Xa/Va plaquetario cataliza entonces la formación de trombina, lo que da lugar a un coágulo estable de fibrina y plaquetas.113 Una tendencia hemorrágica grave suele asociarse a menos de un 1% de actividad del factor IX. Se incurre en un riesgo moderado de hemorragia en los sujetos con una actividad del FIX del 1 al 5% y una actividad del factor IX del 5 al 40% produce un defecto hemostático relativamente modesto. El factor IXa interviene en la angiogenia, la curación de las heridas, la reparación vascular y la hemostasia mediada por las plaquetas. El complejo factor IXa/VIIIa puede desempeñar una función crucial en la amplificación de la generación de trombina iniciada por los complejos TF-VIIa tras la lesión vascular. La unión de los factores IX y IXa a las plaquetas humanas activadas por la trombina está bien descrita. En presencia de los factores VIII y X, la afinidad de los receptores por el factor IXa aumenta cinco veces. ANTAGONISTAS QUE COMPITEN POR LA ZONA ACTIVA

La primera investigación de los inhibidores del FIXa se basó en un antagonista competitivo por la zona activa, IXai, una proteína sin actividad anticoagulante funcional.114 La infusión intravenosa de IXai inhibió la trombosis en modelos animales de trombosis coronaria y accidente cerebrovascular en función de la dosis y produjo menos hemorragia que la HSF.114-118 Hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos previos del factor IXai. ANTICUERPOS MONOCLONALES COMO ANTICOAGULANTES

Los anticuerpos monoclonales se usan en la actualidad para tratar el cáncer, las enfermedades autoinmunitarias y la alergia. Se han obtenido varios anticuerpos dirigidos contra el dominio G1a del factor IX. El clon 10 C12 fue un anticoagulante eficaz que prolongó el TTPA e inhibió el coágulo mediado por plaquetas en el laboratorio. 119 Inhibió eficazmente la trombosis arterial en un modelo de conejo de lesión de arteria carótida, sin aumentar la pérdida de sangre por una incisión cutánea estandarizada.120 Un anticuerpo monoclonal humanizado, SB 249417, es una molécula quimérica dirigida contra el dominio FIX Gla humano. En un modelo de trombosis arterial de rata, el anticuerpo

produjo reducciones significativas en la formación del trombo, con una prolongación modesta del TTPA. En un modelo de accidente cerebrovascular múrido, SB 249417 redujo el volumen del infarto y se asoció a una reducción de deficiencias neurológicas comparado con tPA.121 La supresión de la actividad de FIX y la prolongación del TTPA fueron rápidas y dependieron de la dosis. Se ha completado un estudio clínico en fase I con SB 249417. Diseñado como un estudio aleatorizado a simple ciego controlado con placebo de aumento de dosis de una sola infusión intravenosa, el estudio se realizó para establecer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. El anticuerpo mostró un efecto dependiente de la dosis en los tiempos de coagulación, con un efecto máximo al acabar la infusión continua de 50 min.122 No hubo problemas importantes de seguridad. APTÁMEROS DE ÁCIDO RIBONUCLEICO COMO ANTICOAGULANTES

Los aptámeros son oligonucleótidos cortos (< 100 bases) seleccionados por su capacidad de unirse a la diana elegida, habitualmente una proteína o una molécula pequeña.123 La formación de un complejo entre el ARN y la proteína diana seleccionada (o molécula pequeña) exige un pliegue tridimensional de ARN de modo que sea complementario a la superficie de la proteína diana. El reconocimiento molecular de una proteína diana por un aptámero puede conllevar varios tipos de interacciones entre el ARN y la proteína, incluidos enlaces hidrógeno, puentes salinos, fuerzas de van der Waals y apilado de aminoácidos aromáticos.124 Se ha demostrado que el aptámero 9.3t, específico del factor IXa, se une a los factores IX y IXa con elevada afinidad pero que muestra una afinidad mínima por los factores VII, X o XI o proteína C, proteínas con una estructura similar.125 Dado que el factor VIIa se une al FIX a través de los dominios Gla y EGF, el aptámero puede interactuar con el dominio EGF.126 Se ha preparado un antídoto de ARN (5.2) para el aptámero FIXa que puede revertir la anticoagulación inducida por 9.3t en el plasma humano.127 Otras ventajas de la pareja aptámero/antídoto son la menor gene­ ración de trombina y mediadores inflamatorios (interleucina [IL] 1b, IL-6), una hemorragia postoperatoria reducida y una mejora del gasto cardíaco.128 Posteriormente se optimizó el par aptámero 9.3t anti-IX y su antídoto 5-2 para mejorar su estabilidad in vivo y sus posibilidades de fabricación para generar el sistema de anticoagulación REG-1. Regado-1A fue un estudio controlado con placebo a simple ciego de aumento de dosis que distribuyó al azar a 85 voluntarios sanos para recibir un bolo del fármaco (aptámero FIX RB006) o placebo, seguido 3 h después de un bolo de antídoto (RB007) o placebo.129 Entre los sujetos tratados con RB006, el TTPA y el TCA aumentaron rápidamente en función de la dosis y el efecto farmacodinámico observado fue estable a lo largo de un período de 3 h. El estudio Regado-1 C distribuyó al azar a 39 sujetos sanos a doble ciego para recibir tres ciclos terapéuticos consecutivos de fármaco/antídoto ajustados en función del peso o doble placebo. Cada ciclo terapéutico consistió en un bolo intravenoso de RB006, seguido una hora después de una dosis creciente de RB007. Hubo una respuesta graduada a varias dosis del antídoto, que mostró una capacidad de ajustar la respuesta anticoagulante y la reversibilidad. No hubo hemorragias importantes ni acontecimientos adversos relevantes.130 Las posibles aplicaciones clínicas de este sistema inyectable factor IXa-antídoto específico del fármaco son las intervenciones de revascularización coronaria percutánea y quirúrgica, el tratamiento puente hasta la operación quirúrgica extracardíaca programada en los pacientes en tratamiento con warfarina, la profilaxis y tratamiento de los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales y el mantenimiento de la permeabilidad del circuito de hemodiálisis. Un preparado subcutáneo que se está estudiando actualmente podría ampliar la semivida farmacodinámica del fármaco, minimizando así las inyecciones diarias y posibilitando el uso domiciliario. Un aspecto preocupante clave será la posibilidad de producir trombosis relacionadas con el equipo, un fenómeno que ha frenado el desarrollo clínico de otros inhibidores de proteasas específicos de la coagulación.131 TTP889

TTP889 es una molécula pequeña disponible por vía oral antagonista parcial del factor IX/IXa. El grupo de estudio FIXIT realizó un estudio clínico en fase II para determinar la seguridad y eficacia antitrombótica de TTP889 en los pacientes con riesgo de TEV. Este estudio multicéntrico controlado con placebo reclutó a 261 pacientes operados por una

107

PROTEÍNAS LIGADORAS DEL FACTOR IX

Se sabe que hay anticoagulantes naturales en el veneno de serpiente, incluida una familia de proteínas homólogas que forman un complejo con el factor IX (proteínas ligadoras del factor IX proteínas [bp]), el factor X (X-bp) o ambos (IX/X-bp). La familia comprende habu IX-bp y habu IX/X-bp de Trimeresurus flavoviridis, echis IX/X-bp de Echis carinatus leucogaster y acutus X-bp de Deinagkistrodon acutus.133 El veneno de Agkistrodon acutus contiene agkisacutacina, una proteína homóloga que se une a la GPIb plaquetaria y a los factores de la coagulación IX y X.134 Estas proteínas tienen estructuras similares a heterodímero ligados por enlaces disulfuro de subunidades similares a lectinas del tipo C. Los estudios de laboratorio realizados con IX-bp de T. flavoviridis demostraron la actividad anticoagulante, con prolongación del TTPA e interferencia de la unión del FIXa a la fosfatidilserina de la membrana plasmática.

Resumen En los últimos años se han obtenido e investigado varios fármacos antiagregantes y antitrombóticos. Cada uno de ellos presenta beneficios clínicos que deben sopesarse contra los efectos adversos notables, lo que subraya la naturaleza compleja de la activación plaquetaria y el control de la trombosis. Muchos de estos nuevos tratamientos parecen prometedores, pero son necesarios más estudios para evaluar el papel de las estrategias antiagregantes y antitrombóticas existentes, así como para determinar los efectos adversos aditivos, sobre todo el aumento de la hemorragia. La evolución de los tratamientos antiagregantes y antitrombóticos más nuestro creciente conocimiento del delicado equilibrio que hay entre la enfermedad oclusiva vascular y el efecto adverso de la hemorragia tienen un gran potencial de mejora del futuro tratamiento de la trombosis.

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Capítulo 7  Farmacología de los fármacos antitrombóticos

fractura de cadera,132 y no hubo ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el resultado primario compuesto de TVP venográfica o sintomática o EP al final del período de estudio. Sin embargo, TTP889 no tuvo ningún efecto sobre los marcadores de generación de trombina y degradación de la fibrina (dímero D) comparado con el placebo, a pesar del uso de dosis de TTP889 consideradas siete veces mayores que las necesarias para prevenir la trombosis venosa en modelos animales. Esta aparente falta de efecto farmacodinámico plantea problemas sobre la idoneidad de la dosis seleccionada de TTP889.

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Capítulo 7

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PARTE II BIOPATOLOGÍA DE LOS VASOS SANGUÍNEOS CAPÍTULO

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Ateroesclerosis Peter Libby

El conocimiento de la biopatología de la ateroesclerosis ha seguido evolucionando a un ritmo rápido. Antes considerada una enfermedad principalmente segmentaria, ahora estamos cada vez más convencidos de su naturaleza difusa. El centro de interés clínico clásico en la ateroesclerosis ha sido la enfermedad arterial coronaria (EAC). La atención de los médicos en general, y de los especialistas en medicina cardiovascular en particular, se dirige en la actualidad a otros lechos arteriales, como los lechos arteriales periférico y cerebrovascular. Anteriormente considerada un proceso degenerativo inevitable e inexorablemente progresivo, ahora pensamos al contrario, que la aterogenia avanza a ritmos distintos. Van en aumento los datos clínicos y experimentales que indican que las placas ateromatosas pueden evolucionar de modo muy diverso. Los ateromas tienen un comportamiento mucho más dinámico de lo que antes se creía, tanto desde un punto de vista estructural como biológico. Las placas no solo avanzan, también pueden retroceder y/o cambiar sus características cualitativas de manera que influyen decisivamente en su comportamiento clínico. Los conceptos de la biopatología de la ateroesclerosis también han sido sometidos a una continua reconsideración. Durante gran parte del siglo xx, la mayoría consideraba la ateroesclerosis una enfermedad por depósito de colesterol. El reconocimiento de la importancia de las interacciones de las células vasculares, las células sanguíneas (principalmente leucocitos y plaquetas) y las lipoproteínas ha cuestionado este modelo a finales del siglo xx.1 El pensamiento actual amplía todavía más dicho modelo, incorporando una valoración del estado metabólico global de las personas y extendiéndolo más allá de los factores de riesgo clásicos como desencadenantes del proceso aterógeno. Este capítulo define los conceptos relacionados con las distribuciones generalizada y difusa de la ateroesclerosis y sus manifestaciones clínicas, y también describe el avance en el conocimiento de su biología fundamental.

Factores de riesgo de ateroesclerosis: clásicos, de aparición reciente y en alza Factores de riesgo de ateroesclerosis clásicos COLESTEROL

Datos experimentales han mostrado repetidamente un vínculo entre las concentraciones plasmáticas de colesterol y la formación de ateromas. Los trabajos precursores realizados en Rusia a principios del siglo xx mostraron que una dieta rica en colesterol provocó en conejos la formación de lesiones arteriales que compartían características con los ateromas humanos.2 Hacia la mitad del siglo, la aplicación de la ultracentrifugación al análisis de las proteínas plasmáticas llevó a descubrir que distintas clases de lipoproteínas transportaban colesterol y otros lípidos a través del medio acuoso de la sangre. Numerosos estudios epidemiológicos verificaron un vínculo entre una partícula de lipoproteína rica en colesterol concreta –la lipoproteína de baja densidad (LDL)– y el riesgo de cardiopatía coronaria.3 La caracterización de la hipercolesterolemia familiar como enfermedad genética aportó indicios adicionales del vínculo entre la concentración de colesterol LDL y la cardiopatía coronaria. Los heterocigotos para esta afección tenían un © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

riesgo notablemente alto de enfermedad ateroesclerótica. Las personas homocigóticas para la hipercolesterolemia familiar presentan normalmente cardiopatía coronaria en la primera década de vida. El esclarecimiento de la vía del receptor de LDL y de que las mutaciones en él causan hipercolesterolemia familiar proporcionó una prueba concluyente de la importancia del colesterol LDL en la aterogenia.4 Aun así, la hipótesis del colesterol para explicar la aterogenia siguió suscitando escepticismo. Muchos críticos –algunos profanos y algunos profesionales respetados– pusieron en duda varios aspectos de esta teoría, señalando que el contenido de colesterol en la dieta no siempre se correlaciona con la colesterolemia. La falta de pruebas de que la intervención dietética o farmacológica puede modificar el desenlace clínico hizo persistir en su idea a los partidarios de la hipótesis del colesterol para explicar la aterogenia.5 En última instancia, los estudios clínicos comparativos que redujeron las LDL mediante intervenciones tales como la derivación intestinal parcial o el uso de resinas de unión a ácidos biliares y estatinas mostraron reducción de la incidencia de los episodios coronarios y reivindicaron la hipótesis del colesterol. En estudios con la potencia estadística apropiada, realizados con fármacos suficientemente potentes, la disminución de los lípidos también redujo la mortalidad global. Sin embargo, el notable éxito de estas intervenciones hizo pensar que en la aterogenia debe influir algo más aparte del colesterol porque, a pesar de una regulación cada vez más estricta de las concentraciones de colesterol LDL, seguían registrándose numerosos episodios clínicos. La identificación de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) como el gen implicado en la hipercolesterolemia autosómica dominante ha aportado una nueva percepción a este respecto. Una función disminuida de esta enzima aumenta el número de receptores de LDL celulares, y por tanto eleva el aclaramiento de LDL, lo que conduce a unas concentraciones plasmáticas de LDL más bajas. Las personas con variantes de función reducida de PCSK9 que sufren a lo largo de su vida una exposición más baja a las LDL presentan protección frente a los episodios ateroescleróticos, incluso en presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Estas observaciones avalan el concepto de la implicación de las LDL en la aterogenia, y del tratamiento intensivo de las LDL en la práctica.6 Sin duda, otros elementos del perfil de lipoproteínas distintos de las LDL pueden influir en la aterogenia (v. explicación más adelante).3 No obstante, dado que los episodios ateroescleróticos ocurren mayoritariamente en personas con concentraciones medias de las principales clases de lipoproteínas, un conocimiento completo de la aterogenia obliga a tener en cuenta otros factores distintos de los lípidos sanguíneos. HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA

La relación entre la presión arterial y la mortalidad surgió pronto en los estudios actuariales. Las compañías de seguros mostraban un notable interés económico por la predicción de la mortalidad. Una determinación simple de la presión arterial con un esfigmomanómetro permitía predecir con fiabilidad la longevidad. Datos procedentes del estudio Framingham y de otras cohortes de observación confirmaron el vínculo existente entre presión arterial sistémica y episodios de cardiopatía

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Capítulo 8

coronaria.7 Observaciones concordantes en estudios experimentales en animales y en estudios epidemiológicos reafirman igualmente el vínculo entre hipertensión y ateroesclerosis. Igual que en el caso del colesterol alto, los datos clínicos indicativos de que la reducción farmacológica de la presión arterial puede disminuir los episodios de cardiopatía coronaria resultaron difíciles de conseguir. Los estudios de intervención temprana mostraron de inmediato descensos de criterios de valoración como el accidente cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca congestiva después de administrar fármacos antihipertensivos. En los últimos años muchos estudios indican una disminución manifiesta del número de episodios de cardiopatía coronaria con tratamiento antihipertensivo.8 Desde un punto de vista mecanicista, es probable que el tratamiento farmacológico de la ateroesclerosis y sus complicaciones resulte beneficioso, principalmente porque hace disminuir la presión arterial, aunque algunos expertos han propuesto otros efectos beneficiosos de distintos fármacos antihipertensivos. Un estudio clínico aleatorizado extenso, el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), desarrollado durante 5 años, no registró ventajas en el uso de un diurético tiacídico en comparación con el de un antagonista de los receptores de angiotensina, un antagonista del calcio, o un b-bloqueante.9,10 Las observaciones clínicas corroboran la hipótesis de que la propia hipertensión puede promover la aterogenia. La ateroesclerosis de las arterias pulmonares es infrecuente en personas con presiones arteriales pulmonares normales, pero en presencia de hipertensión pulmonar los ateromas arteriales pulmonares son bastante frecuentes incluso en personas relativamente jóvenes. Esta «demostración de la naturaleza» apoya el efecto proaterógeno directo de la hipertensión arterial en el ser humano. CONSUMO DE CIGARRILLOS

El abuso del tabaco, y en concreto el consumo de cigarrillos, acentúa el riesgo de episodios cardiovasculares.11 En el contexto de la enfermedad arterial no coronaria, el consumo de cigarrillos puede ser especialmente importante. El retorno rápido a los valores basales de episodios cardiovasculares después de dejar de fumar indica que el consumo de tabaco aumenta el riesgo de trombosis tanto o más que la propia aterogenia. Estudios clásicos desarrollados en primates no humanos han mostrado un efecto escaso de 2 a 3 años de inhalación de humo del tabaco en la ateroesclerosis experimental en presencia de hiperlipidemia moderada. Tanto el tabaquismo activo como el pasivo deterioran las funciones vasodilatadoras endoteliales, que son un importante indicador de la salud arterial.12 Fumar tiene otros muchos efectos sistémicos adversos, como provocar una respuesta inflamatoria crónica implicada en la aterotrombosis.13 El consumo de cigarrillos contribuye especialmente en la formación de un aneurisma aórtico abdominal. El vínculo mecanicista entre consumo de cigarrillos y formación de un aneurisma arterial puede ser parecido al implicado en la patogenia del enfisema relacionado con el tabaquismo. Estudios en ratones manipulados genéticamente que inhalan humo del tabaco han definido la participación de enzimas elastolíticas como la metaloproteinasa de la matriz (MMP)-12 en la destrucción de la matriz extracelular (MEC) pulmonar. La inflamación causada por el humo del tabaco provoca secreción de factor de necrosis tumoral (TNF)-a por los macrófagos, que puede aumentar la actividad de las enzimas elastolíticas y acelerar el enfisema pulmonar.14 Es posible que un mecanismo similar impulse la destrucción de las láminas elásticas en la capa media de la aorta abdominal que caracteriza la formación de un aneurisma.

SEXO

El sexo masculino contribuye al riesgo cardiovascular aumentado en numerosos estudios de observación. Los mecanismos de esta carga de enfermedad aumentada pueden reflejar factores proaterógenos relacionados con el sexo masculino y/o ausencia de protección conferida por el sexo femenino. El riesgo cardiovascular aumenta después de la menopausia en las mujeres; en el pasado muchos expertos atribuyeron a los estrógenos la protección vascular que tenían las mujeres premenopáusicas. Pero el tratamiento con estrógenos en las mujeres (en estudios clínicos a gran escala más recientes) y en los hombres (en el veterano estudio Coronary Drug Project) resulta perjudicial en lugar de beneficioso en las circunstancias estudiadas.16 Por tanto, el estrógeno, desde luego en combinación con progesterona, no es una panacea de protección frente a los episodios cardiovasculares. La disminución de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la sangre después de la menopausia puede explicar parte de la aparente protección premenopáusica del riesgo cardiovascular. LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD

El algoritmo de riesgo de Framingham considera como factor de riesgo una concentración baja de HDL –por debajo de 40 mg/dl tanto en la mujer como en el hombre–. Numerosos estudios de población coincidentes han señalado la importancia de las HDL como fracción de lipoproteínas ateroprotectora. De hecho, en los pacientes a los que se realiza un cateterismo cardíaco y presentan una EAC angiográficamente importante, son más frecuentes las HDL bajas que las LDL altas. Numerosos estudios en animales han confirmado los efectos antiaterógenos de las HDL o de su apolipoproteína (apo) AI principal, igual que estudios reducidos sobre biomarcadores en el ser humano. Uno de los mecanismos por el que las HDL pueden proteger contra la ateroesclerosis es la estimulación del transporte lipídico inverso.17,18 Además, las partículas de HDL nacientes pueden captar colesterol de los macrófagos y de otras células en un proceso que depende del transportador de dominio de unión de trifosfato de adenosina (ATP)-1 (ABCA1). Las partículas HDL maduras pueden captar también colesterol mediante el transportador relacionado ABCG1.19 Además, las HDL pueden tener efectos antiinflamatorios.20 Los mecanismos del efecto protector arterial de las HDL pueden estar relacionados con su capacidad de unir y transportar numerosas proteínas que pueden regular el metabolismo lipídico, el estrés oxidativo, la inflamación y la proteólisis.21 El metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad es bastante complejo –más que el de las LDL en muchos aspectos–.22 La concentración de equilibrio de colesterol HDL, por tanto, no predice con precisión la protección cardiovascular. Aunque las concentraciones basales de colesterol HDL tienen una correlación inversa bastante fiable con los episodios cardiovasculares, las intervenciones que aumentan las concentraciones de colesterol HDL no disminuyen necesariamente las tasas de episodios. Además, datos recientes ponen en duda el grado en que las concentraciones de HDL influyen en los resultados en personas que siguen un tratamiento potente para bajar las LDL.23,24 La capacidad de las partículas HDL para extraer colesterol de los macrófagos in vitro se correlaciona con el estado de EAC y con el biomarcador de riesgo, grosor íntima-media carotídea.18 Sin embargo, no se ha confirmado el beneficio clínico del aumento de las HDL mediante tratamiento farmacológico. Varios estudios a gran escala en curso deben clarificar si los fármacos de distintas clases que aumentan las HDL pueden disminuir los episodios clínicos.25,26

Factores de riesgo de ateroesclerosis recientes

EDAD

HOMOCISTEÍNA

Numerosos estudios de observación han identificado la edad como un potente factor de riesgo de episodios ateroescleróticos.15 De hecho, en el algoritmo vigente de riesgo cardiovascular basado en el estudio Framingham, la edad contribuye de modo sustancial al cálculo del riesgo. Las tendencias demográficas auguran una expansión notable de la población anciana, sobre todo mujeres, en los próximos años. Aunque las tasas de enfermedades cardiovasculares ajustadas por edad pueden ser estables o incluso descendentes en los hombres, el volumen real de enfermedad en la ancianidad aumentará debido a la cifra absoluta. En vista de la expansión de la población anciana, los datos sugestivos de mutabilidad de la ateroesclerosis adquieren todavía más importancia (v. explicación más adelante).

La homocisteína, un producto del metabolismo aminoácido, puede contribuir a la aterotrombosis.27 Las personas con defectos genéticos que conducen a un aumento de las concentraciones de homocisteína (p. ej., homocistinuria, habitualmente por deficiencia de cistationina b-sintasa) tienen una diátesis trombótica. In vitro, el tratamiento con homocisteína y con compuestos relacionados puede alterar algunos aspectos de la función celular vascular relacionados con la aterogenia. Existen análisis de laboratorio fiables para la hiperhomocisteinemia. Aunque claramente relacionadas con un aumento del riesgo trombótico en pacientes con homocistinuria, las concentraciones elevadas de homocisteína en poblaciones no seleccionadas predicen solo débilmente el riesgo cardiovascular (fig. 8-1). Además, estudios aleatorizados que han usado

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Capítulo 8  Ateroesclerosis

FIGURA 8-1  Potencia predictiva de algunos marcadores de riesgo consolidados y recientes de ateroesclerosis coronaria y periférica. Riesgo relativo de episodios cardiovasculares totales (A) e incidencia de enfermedad arterial periférica (B) en los estudios Women's Health Study y Physicians’ Health Study, respectivamente. Las gráficas de bigotes muestran estimaciones e intervalos de confianza (IC) de distintos factores de riesgo consolidados y recientes de complicaciones ateroescleróticas. Posición, orden y magnitud de riesgo de enfermedad arterial periférica en el Women's Health Study y de episodios cardiovasculares en el Physicians’ Health Study relacionados con estos factores de riesgo consolidados y recientes similares a los publicados antes (no se muestra). C. Comparación directa de CRPas, presión arterial sistólica, PA, colesterol total y colesterol no de las HDL ajustados por edad, sexo, tabaquismo, diabetes, IMC, PA, triglicéridos, alcohol, concentraciones de lípidos y CRPas. Las comparaciones usan datos de 91.990 participantes (5.373 episodios de CC) en 31 estudios. CRPas, proteína C reactiva determinada mediante análisis de alta sensibilidad; HTA, hipertensión arterial; CLDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; sICAM-1, molécula de adhesión intercelular soluble 1; índice CT:HDL, índice colesterol total/lipoproteínas de alta densidad; índice CT:CHDL, índice colesterol total/colesterol de lipoproteínas de alta densidad; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular soluble 1. (Reproducido con autorización de Ridker PM: Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 107:363, 2003; Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N: Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral artery disease. JAMA 285:2481, 2001; y The Emerging Risk Factors Collaboration: C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 375:132, 2010.)

tratamientos vitamínicos para bajar las concentraciones de homocisteína no han logrado mejorar los resultados cardiovasculares.28-30 El enriquecimiento de los cereales y de la harina con folato en EE. UU. ha modificado el consumo dietético y debería bajar las concentraciones sanguíneas de homocisteína en la población estadounidense. LIPOPROTEÍNA(a)

La lipoproteína(a) (Lp[a]) consiste en una partícula de lipoproteína de baja densidad con apolipoproteína a (apo a) unida por un enlace covalente a apo B, la apolipoproteína principal de las partículas LDL.

No hay que confundir apo a con apo A, la familia a la que pertenece la apolipoproteína A-I, la apolipoproteína principal de las HDL. La Lp(a) tiene una heterogeneidad considerable, determinada genéticamente y relacionada con el número de repeticiones de una unidad estructural denominada kringle en la molécula apo a de la partícula de lipoproteína especial. El parecido estructural entre la apo a y el plasminógeno hace pensar que la Lp(a) puede inhibir la fibrinólisis. Las concentraciones de lipoproteína(a) tienen un sesgo elevado en la población general. La mayoría de las personas están en el intervalo bajo de distribución, con pocos «valores atípicos» en las concentraciones más altas de Lp(a).

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Capítulo 8

Los afroamericanos tienen una frecuencia más alta de Lp(a) elevada. Las personas con unas concentraciones de Lp(a) bastante más altas de lo normal tienen un riesgo cardiovascular aumentado. Igual que en el caso de la homocisteína, la Lp(a) en poblaciones extensas solo predice débilmente las enfermedades cardiovasculares futuras,31 pero algunos estudios genéticos señalan una implicación causal de la Lp(a) en la provocación de episodios cardiovasculares32 (v. fig. 8-1). FIBRINÓGENO

El fibrinógeno, sustrato de la trombina, forma la estructura principal de los trombos arteriales. Las concentraciones de fibrinógeno aumentan en los estados inflamatorios como parte de la respuesta de fase aguda. Un conjunto importante de datos de observación concordantes vincula las concentraciones elevadas de fibrinógeno con el riesgo cardiovascular.33,34 La estandarización de los análisis clínicos para el fibrinógeno ha resultado difícil. Además, la variación diurna de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno debilita su potencial como biomarcador del riesgo cardiovascular, a pesar de su verosimilitud biológica manifiesta como participante principal en la trombosis. La sedimentación de fibrina en las placas, hipótesis planteada por von Rokitansky a mediados del siglo xix, es un indicio de la implicación del fibrinógeno en la aterogenia.35 INFECCIÓN

La posibilidad de que los microorganismos infecciosos o las respuestas a la infección puedan contribuir a la aterogenia o desencadenar los episodios ateroescleróticos ha atraído periódicamente la imaginación de los estudiosos de la ateroesclerosis. Numerosos microorganismos infecciosos pueden contribuir en distintos aspectos de la aterogenia mediante un efecto citopático directo o a través de mediadores que segregan o producen como parte de la defensa del huésped.36-41 Las sobrecargas hemodinámicas que provoca la infección aguda, y el aumento del riesgo trombótico o la alteración de la fibrinólisis por proteínas de fase aguda como el fibrinógeno o el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-1, podrían intensificar de modo transitorio el riesgo de complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis.42 Algunos estudios seroepidemiológicos han detectado vínculos entre la exposición a los patógenos víricos o bacterianos y distintos indicadores de ateroesclerosis o de riesgo de episodios ateroescleróticos. Estudios prospectivos con ajustes adecuados de los factores de confusión han mostrado una correlación débil, o nula, entre los títulos de anticuerpos contra distintos microorganismos víricos o bacterianos y los episodios cardiovasculares. Estudios con distintas pautas de antibióticos en pacientes con EAC no han mostrado descensos de los episodios recurrentes.43 INFLAMACIÓN Y ATEROESCLEROSIS

El reconocimiento de que la inflamación supone un proceso unificador para muchas de las alteraciones fisiopatológicas que se producen durante la aterogenia ha generado interés y polémica.44-46 Más adelante en este capítulo se analizan con detalle los vínculos entre los procesos inflamatorios y los factores de riesgo, la aterogenia y las complicaciones de la ateroesclerosis. La aparición de la proteína C reactiva (CRP) como marcador reconocido de riesgo cardiovascular prospectivo ha generado innumerables estudios que proponen otros marcadores inflamatorios como posibles factores predictivos de riesgo ateroesclerótico.47-49 Aunque algunos marcadores de inflamación (p. ej., fibrinógeno, PAI-1) tienen funciones definidas como mediadores y marcadores, todavía no hay datos de la CRP como efector en lugar de como marcador. A pesar de que algunos datos de laboratorio indican que la CRP puede tener algunos efectos que pueden favorecer la aterotrombosis, datos genéticos no apoyan una implicación causal de la CRP en los episodios cardiovasculares.50-52 Sin duda, es innecesario que los biomarcadores participen directamente en vías patógenas para tener utilidad como indicadores del riesgo, como queda demostrado en el caso de la CRP.53-55 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA

El ejemplo de la hipercolesterolemia familiar relatado antes ilustra de modo irrefutable el vínculo entre mutación genética y ateroesclerosis. El progreso acelerado de la tecnología genética molecular y la facilidad creciente para identificar y catalogar los polimorfismos genéticos han facilitado la búsqueda de variantes genéticas que predisponen a la ateroesclerosis o a sus complicaciones.56 Las afecciones monogénicas como la hipercolesterolemia familiar no

explican la mayoría del volumen o del riesgo de enfermedad ateroesclerótica. La búsqueda de polimorfismos genéticos que predisponen a la ateroesclerosis ha encontrado muchos candidatos posibles. Estudios de asociación de genoma completo han identificado regiones reproducibles del genoma asociadas a aumento del riesgo cardiovascular.57-61 Algunos de los genes en las localizaciones así identificadas tienen funciones reconocidas en vías patógenas de ateroesclerosis.62,63 Otras localizaciones identificadas mediante estudios de asociación de genoma completo tienen funciones desconocidas y no han sido relacionados previamente con enfermedades cardiovasculares. En particular, la región cromosómica 9p21 se asocia de modo concordante con episodios cardiovasculares en varios estudios de población extensos independientes. Sin embargo, es posible que incluso las combinaciones de marcadores genéticos reconocidos no mejoren la determinación del riesgo cardiovascular en comparación con una simple pregunta sobre el antecedente familiar de EAC prematura (en < 60 años de edad).64,65 No obstante, los marcadores genéticos de riesgo ateroesclerótico deberían demostrar su utilidad para ampliar el conocimiento de los mecanismos de enfermedad y puedan identificar vías nuevas de intervención, incluso si no mejoran sustancialmente la estratificación del riesgo.

Factores de riesgo en alza Estamos siendo testigos de una transición en el modelo de factores de riesgo ateroesclerótico en EE. UU., e incluso en todo el mundo.66 Ciertos factores de riesgo ateroesclerótico clásicos están en declive. Por ejemplo, el porcentaje de fumadores está bajando en EE. UU., sobre todo en los hombres. La generalización de tratamientos antihipertensivos efectivos ha servido para disminuir el grado o la prevención de este factor de riesgo de ateroesclerosis clásico. Aunque muchos pacientes no consiguen los objetivos de presión arterial vigentes, en las últimas décadas están aplicándose tratamientos efectivos de modo mucho más generalizado. Hemos logrado avances sorprendentes en la lucha contra las concentraciones elevadas de LDL, un factor de riesgo principal clásico de ateroesclerosis, como ya hemos analizado. En concreto, la introducción de las estatinas y los datos acumulados de su efectividad como tratamiento preventivo, combinados con su relativa facilidad de uso y su tolerabilidad, deberían prolongar una tendencia temporal descendente de las concentraciones de LDL en los segmentos de la población con riesgo más alto. Aunque obtenemos merecidamente satisfacción considerable de estos avances farmacológicos en el modelo clásico de riesgo cardiovascular, en otros aspectos estamos perdiendo terreno con rapidez.66,67 El aumento sorprendente de la obesidad en la población estadounidense durante la última década supone un cambio del hábito corporal de proporción sustancial en un instante dentro de una escala temporal evolutiva. Aparte de desastres o hambrunas graves, es probable que este tipo de cambio brusco del hábito corporal no tenga precedente en la historia de nuestra especie. Desde la perspectiva del riesgo cardiovascular, las alteraciones metabólicas que acompañan a esta corpulencia aumentada de nuestra población hacen sonar la alarma. Los datos recientes reflejan un aumento notable de la prevalencia de los componentes de los factores de riesgo agrupados denominados a menudo síndrome metabólico. El National Cholesterol Education Project Adult Treatment Panel III (ATP III) definió de modo arbitrario cinco componentes del síndrome metabólico68 (tabla 8-1); las personas con tres de estos cinco componentes tienen el síndrome, según los criterios del ATP III. Existe disparidad en las definiciones del síndrome metabólico entre distintos organismos.69 Algunos expertos han planteado objeciones convincentes a este concepto; por ejemplo, no está claro si la suma del riesgo de los componentes del síndrome metabólico es mayor que la obtenida al combinar los factores individuales o si los componentes forman un síndrome verdadero, vinculados de modo mecanicista.70,71 Sin embargo, muchos médicos clínicos encuentran este concepto útil desde un punto de vista práctico porque refleja el tipo de personas que vemos con más frecuencia cada día en la práctica clínica. Recuerde que las LDL, el centro de atención clásico de las recomendaciones y de los tratamientos, no figuran entre los criterios del síndrome metabólico; por el contrario, el síndrome se caracteriza por una concentración baja de HDL y alta de triglicéridos. Por tanto,

115 TABLA 8-1 Criterios del «síndrome metabólico»* FACTOR DE RIESGO

CONCENTRACIÓN DEFINITORIA

Obesidad abdominal† (circunferencia de la cintura‡) > 102 cm (> 40 pulgadas) > 88 cm (> 35 pulgadas)

Triglicéridos

≥ 150 mg/dl

CHDL Hombres

< 40 mg/dl

Mujeres

< 50 mg/dl

Presión arterial

≥ 130/≥ 85 mmHg

Glucemia en ayunas

≥ 110 mg/dl

*El diagnóstico se hace en presencia de ≥3 de estos factores de riesgo. † La obesidad abdominal está más correlacionada con los factores de riesgo metabólico que con el aumento del índice de masa corporal (IMC). ‡ Algunos hombres presentan factores de riesgo metabólico cuando la circunferencia está solo ligeramente elevada. CHDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Tomado del Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, JAMA 285:2486, 2001.

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podemos ser testigos de un cambio en la carga de factor de riesgo lipídico desde las LDL principalmente hacia la dislipidemia asociada a obesidad y/o a resistencia a la insulina, caracterizada por HDL más bajas y triglicéridos más altos. El éxito de las estatinas para bajar el colesterol LDL contribuirá probablemente al aumento de la importancia de dicha dislipidemia en el futuro. Aunque las personas con síndrome metabólico suelen tener dislipidemia, sus concentraciones de colesterol LDL pueden estar en la media o incluso por debajo de la media. Este hallazgo puede producir una tranquilidad falsa a los médicos y también a los pacientes. Aunque las concentraciones de colesterol LDL en dichos pacientes pueden no estar muy elevadas, la calidad de las partículas de lipoproteínas puede ser especialmente aterógena.72 Las partículas de lipoproteínas de baja densidad en las personas con concentraciones altas de triglicéridos y concentraciones bajas de HDL tienden a ser pequeñas y densas. Estas partículas LDL pequeñas y densas pueden unirse a proteoglucanos en la íntima arterial con más avidez. Su retención en la íntima puede facilitar su modificación oxidativa, por lo que las partículas LDL pequeñas y densas pueden tener propiedades especialmente aterógenas.73 La retención prolongada y el aumento de entrada pueden promover la acumulación de lipoproteínas en la pared arterial.74

FIGURA 8-2  Mecanismos celulares y moleculares de señalización transmembranaria por productos finales de glucación avanzada (PGA). NF-kB, factor nuclear kB. (Reproducido con autorización de Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813, 2001.)

La hiperglucemia puede contribuir de modo independiente en la patogenia de la ateroesclerosis.75 En presencia de concentraciones altas de glucosa aumenta la glucación no enzimática y otros tipos de modificación oxidativa postraducción de distintas macromoléculas. La hemoglobina A1c una forma glucada de este pigmento transportador de oxígeno, refleja este proceso bioquímico. La acumulación de macromoléculas glucadas conduce en última instancia a la formación de complejos condensados denominados productos finales de glucación avanzada (PGA) que pueden desencadenar respuestas inflamatorias y oxidativas implicadas en la aterogenia.76 Un receptor en la superficie celular para los PGA denominado RAGE puede transducir señales proinflamatorias cuando es ocupado por ligandos modificados por PGA77 (fig. 8-2). Este y otros mecanismos vinculan la hiperglucemia y la resistencia a la insulina con aspectos de las defensas del huésped considerados esenciales para el proceso aterógeno, pero una regulación glucémica estricta no mejora necesariamente los resultados cardiovasculares, como han demostrado varios estudios clínicos extensos recientes.78-81 INTERACCIONES DE FACTORES DE RIESGO CON CÉLULAS EN LA PARED ARTERIAL Y LEUCOCITOS DURANTE LA ATEROGENIA

Crece el reconocimiento de la ateroesclerosis como un proceso que implica interacciones celulares con factores de riesgo como las concentraciones altas de LDL. Esta concepción contemporánea contrasta con nociones previas de acumulación pasiva de colesterol en la pared arterial. En este intercambio de influencias entre distintos tipos de células durante la aterogenia no participan solo las células intrínsecas de la pared arterial, endotelio y células musculares lisas vasculares (CMLV) (v. capítulos 2 y 3).44,82 De hecho, el fagocito mononuclear también contribuye de modo importante a la aterogenia. El endotelio normal soporta un contacto prolongado con los leucocitos, incluidos los monocitos sanguíneos, precursores de los macrófagos tisulares que se acumulan en los ateromas. Es probable que en la incorporación de monocitos sanguíneos a los lugares de formación de las lesiones ateroescleróticas iniciales intervenga un mecanismo con expresión de moléculas de adhesión al leucocito específicas en la superficie endotelial.83 La heterogeneidad de los monocitos y de los macrófagos derivados de estos ha despertado bastante interés recientemente. 84-87 Un subgrupo de monocitos especialmente proinflamatorios se acumulan en la sangre de ratones hipercolesterolémicos. En las lesiones ateroescleróticas se acumulan también macrófagos con funciones aterógenas, y las intervenciones terapéuticas pueden regular estas funciones.88 Entre las moléculas de adhesión consideradas importantes en este proceso están algunos miembros de la superfamilia selectina, como la selectina P. Los leucocitos que recorren la circulación arterial pueden unirse a placas de células endoteliales (CE) que expresan selectina P, que interviene en una desaceleración rodante o saltatoria de los

Capítulo 8  Ateroesclerosis

Hombres Mujeres

HIPERGLUCEMIA

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Capítulo 8

leucocitos. La adhesión más prolongada de los leucocitos anclados depende de la expresión de otro tipo de molécula de adhesión de leucocitos expresada en la superficie endotelial en lugares propensos a la formación de la lesión: miembros de la superfamilia de inmunoglobulina (Ig)G, como la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1). Tanto selectina P como VCAM-1, entre otras moléculas de adhesión, muestran una expresión aumentada en regiones con placas ateroescleróticas humanas y en el endotelio macrovascular sobre placas ateroescleróticas incipientes en animales de experimentación. Otras moléculas de adhesión de leucocitos participan sin duda en esta captura de leucocitos sanguíneos, pero datos considerables procedentes de ratones genomanipulados indican una implicación esencial de selectina P y de VCAM-1 en la formación de la lesión. Una vez unidos firmemente a la superficie endotelial, los leucocitos deben recibir estímulos quimiotácticos para entrar en la íntima. Entre estas señales puede ser especialmente importante la proteína quimiotáctica monocítica 1 (MCP-1). De nuevo, experimentos en ratones genomanipulados apoyan la implicación de MCP-1 en la formación de lesiones ateroescléroticas experimentales. Otras quimiocinas, como la molécula asociada a la superficie celular fractalcina, pueden contribuir también en este proceso. Además de los fagocitos mononucleares, los linfocitos T se acumulan en las placas ateroescleróticas humanas, donde pueden desempeñar funciones reguladoras importantes. Algunas moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) sobreexpresada en las CE sobre los ateromas, pueden participar con VCAM-1 en la adhesión de los linfocitos T. Además, un trío de quimiocinas producidas por interferón (IFN)-g activador de los linfocitos T puede promover la quimiotaxia de linfocitos T adherentes en la íntima arterial.89 Los mastocitos, desde hace tiempo identificados en la población leucocítica de la adventicia arterial, también están presentes en las lesiones ateroescleróticas de la íntima. Aunque los macrófagos son mucho más numerosos, los mastocitos pueden contribuir también a la formación o a la complicación de la lesión.82,90-92 La quimiocina exotaxina puede participar en la incorporación de mastocitos a la íntima arterial. Una vez presentes en la íntima arterial, estas clases diferentes de leucocitos experimentan distintas reacciones de activación que pueden potenciar la aterogenia. Por ejemplo, los monocitos maduran en macrófagos en la placa ateroesclerótica, donde pueden sobreexpresar una serie de receptores recogedores que pueden capturar lipoproteínas modificadas que se acumulan en la íntima ateroesclerótica. Dado que sus concentraciones no disminuyen conforme las células acumulan colesterol, estos receptores recogedores permiten la formación de células espumosas, un distintivo de la placa ateromatosa. Los macrófagos en el interior de la íntima ateroesclerótica proliferan y se convierten en una fuente abundante de mediadores, como especies reactivas del oxígeno y citocinas proinflamatorias, que pueden contribuir al avance de la ateroesclerosis.93 Una de las señales clave para la activación de los macrófagos, el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), puede aumentar la expresión del receptor recogedor y estimular la multiplicación de los macrófagos y su producción de citocinas proinflamatorias. Experimentos en ratones mutantes han mostrado una implicación importante de M-CSF en la formación de ateromas. Los linfocitos T en la placa ateroesclerótica regulan también algunos aspectos de la aterogenia.45,94 El interferón-g, un potente estímulo activador de los macrófagos producido por los linfocitos T cooperadores tipo 1 activados (TH1), está presente en las placas. Indicadores de la acción del IFN-g, como la producción de moléculas del antígeno principal de histocompatibilidad clase II, proporcionan datos sugestivos de la actividad biológica del IFN-g en las placas ateroescleróticas. Una vez incorporados a la íntima, los leucocitos pueden perpetuarse, amplificarse o atenuar la respuesta inflamatoria en marcha que provocó su incorporación. La función de los «fagocitos profesionales» se añade a los mediadores proinflamatorios elaborados por las células intrínsecas de la pared vascular, y perpetúa y amplifica la respuesta inflamatoria local. Algunos subgrupos de linfocitos T pueden atenuar también la inflamación. También están presentes en las placas linfocitos T cooperadores 2, que producen interleucina (IL)-10, una supuesta citocina antiateroesclerótica. Los linfocitos T reguladores (Treg) producen factor de crecimiento transformador (TGF)-b, otro mediador antiinflamatorio y fibrógeno que puede regular la biología de la placa.95 No se conoce

bien la importancia en la aterogenia de otro subgrupo de linfocitos T, TH17.96-98 Las células dendríticas especializadas en inspeccionar el ambiente y en presentar antígenos a los linfocitos T llegan pronto a la íntima arterial de ratones sometidos a hiperlipidemia.99-101 La naturaleza del estímulo antigénico para la activación de los linfocitos T sigue siendo especulativa, aunque experimentos en animales han señalado algunos candidatos.102 AVANCE DE LA ATEROESCLEROSIS

La incorporación y la activación de leucocitos sanguíneos en la íntima arterial marcan la fase de avance de la ateroesclerosis. Los mediadores proinflamatorios producidos por estos tipos celulares diferentes conducen a la elaboración de factores que pueden estimular el desplazamiento de células musculares lisas (CML) desde la capa media al interior de la íntima.103 La capa íntima humana normal contiene CML residentes. Los factores de crecimiento producidos localmente por leucocitos activados son un estímulo paracrino para la proliferación de CML. Las CML también son capaces de producir factores de crecimiento que pueden estimular su propia proliferación o la de sus vecinas, una vía de proliferación autocrina.104 Las células musculares lisas también mueren en los ateromas.105,106 La depleción de CML puede influir en la biología de las placas porque altera la reparación y el mantenimiento de la cubierta fibrosa.107,108 Otros mediadores presentes en las placas ateromatosas, como TGF-b, pueden aumentar la producción de macromoléculas de la MEC, especialmente de colágeno intersticial.109,110 Por tanto, las lesiones ateroescleróticas «en maduración» adoptan características fibrosas además de grasas. En última instancia, la placa ateroesclerótica consolidada adquiere un núcleo lipídico central encapsulado por MEC fibrosa. En concreto, la cubierta fibrosa –la capa de tejido conjuntivo sobre el núcleo lipídico que lo separa de la luz arterial– se forma durante esta fase de avance de la lesión. La calcificación, otra característica de la placa ateroesclerótica en avance, también implica funciones biológicas reguladas estrictamente. La expresión de ciertas proteínas de unión al calcio dentro de la placa puede secuestrar hidroxiapatita cálcica. Estos sedimentos, lejos de ser estables, pueden sufrir tanto resorción como sedimentación. Los mecanismos inflamatorios participan en la regulación de la mineralización de los ateromas.111 De modo similar al metabolismo óseo, los macrófagos activados dentro de la placa actúan como osteoclastos. De hecho, ratones deficientes en M-CSF, el activador de los macrófagos, muestran una acumulación elevada de sedimentos calcificados.112 Esta observación apoya la naturaleza dinámica de la acumulación de calcio en la placa. Más adelante, el ateroma presenta una región central ocupada por lípidos, células inflamatorias y restos celulares. La muerte de los macrófagos, incluida la muerte apoptósica (programada), contribuye a la formación de este núcleo rico en lípidos.105-113 De hecho, los anatomopatólogos clásicos se refieren con frecuencia a esta región de la placa como núcleo necrótico del ateroma. La eliminación defectuosa de células apoptósicas, un proceso denominado eferocitosis, puede contribuir a la formación del núcleo lipídico de la placa.114 Durante el avance de las placas ateroescleróticas, el desplazamiento y la proliferación de CML, la acumulación de MEC y la calcificación conducen a la transición desde la estría grasa, dominada por macrófagos cargados de lípidos denominados células espumosas, hasta la placa fibrocálcica que puede causar estenosis arterial y otras complicaciones. Aunque esta fase de avance de la lesión puede comenzar en la juventud en el ser humano, a menudo continúa durante muchas décadas. Particularmente, las placas ateroescleróticas no suelen producir síntomas durante esta fase generalmente prolongada de evolución de la lesión. Aunque clásicamente se consideraba una enfermedad de la etapa central y avanzada de la vida, las semillas de la ateroesclerosis se siembran mucho antes. Esta apreciación pone de manifiesto la importancia de la disminución temprana e intensiva de los factores de riesgo, que se consigue mejor mediante modificación del estilo de vida que mediante intervención farmacológica durante la fase de formación del proceso de enfermedad.

Diversidad de la ateroesclerosis Heterogeneidad de las lesiones ateroescleróticas Aunque en el pasado nos hemos centrado en la ateroesclerosis de las arterias coronarias, ahora estamos más convencidos de que la ateroesclerosis se extiende más allá del lecho coronario. Por ejemplo, la atero­

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Ateroesclerosis: ¿enfermedad focal o difusa? Clásicamente consideramos la ateroesclerosis un proceso segmentario. Gran parte de nuestro arsenal diagnóstico y terapéutico clásico está orientado a identificar estenosis y a restablecer el flujo mediante revascularización. No obstante, va en aumento la convicción de la naturaleza difusa de la ateroesclerosis. La comparación clásica del examen histopatológico con las angiografías mostró que la arteriografía subestima mucho la afectación de las arterias coronarias por la ateroesclerosis. Hace poco tiempo, la aplicación de la ecografía intravascular ha renovado nuestra estimación de la naturaleza difusa de la ateroesclerosis coronaria. Las estenosis arteriales causan con frecuencia isquemia y llevan al paciente a la atención de los médicos clínicos. Distintas técnicas no invasivas pueden descubrir la isquemia. La angiografía con contraste localiza con facilidad la estenosis focal, que con más frecuencia causa isquemia de demanda. Sin embargo, las imágenes transversales obtenidas mediante ecografía intravascular muestran que segmentos arteriales aparentemente normales en la angiografía pueden tener un volumen considerable de enfermedad ateroesclerótica.124 El proceso de remodelación arterial durante la aterogenia explica esta paradoja. Durante gran parte de su evolución, una placa ateroesclerótica crece hacia fuera, o abluminal, de la luz del vaso. Por tanto, la placa puede crecer de modo asintomático sin producir estenosis. Los estudios morfométricos en primates no humanos realizados por Clarkson et al. fueron los primeros en llamar la atención sobre esta dilatación compensadora de las arterias que conserva la luz durante la aterogenia.125 Estudios de alto impacto bibliográfico llevados a cabo por Glagov et al. mostraron la importancia de este proceso en la ateroesclerosis coronaria humana.126 La remodelación tiene lugar también en las arterias perifé-

ricas ateroescleróticas.127 La remodelación arterial expansiva puede influir en las manifestaciones clínicas de los ateromas. Los ateromas con dilatación compensadora pronunciada son más propensos a provocar episodios clínicos.128 La invasión luminal suele producirse relativamente tarde en la evolución de una placa ateromatosa. Estudios histopatológicos sistemáticos bien ejecutados han mostrado que la enfermedad ateroesclerótica comienza pronto en la vida. En el estudio Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY), las aortas y las arterias coronarias de estadounidenses de 34 años de edad o menos fallecidos por causas no cardíacas presentaban una afectación uniforme de la superficie posterior de la aorta abdominal, tanto por placas arteriales grasas como elevadas.129 También estaban afectadas las arterias coronarias, especialmente la región proximal de la arteria descendente anterior izquierda (DAI), incluso en estas personas jóvenes. El Bogalusa Heart Study mostró también una correlación entre factores de riesgo durante la vida y grado de afectación ateroesclerótica en la autopsia.130 Estas observaciones sistemáticas coinciden con hallazgos de un volumen sustancial de ateroesclerosis arterial coronaria en hombres jóvenes estadounidenses fallecidos durante las guerras de Corea y de Vietnam.131 De hecho, la hipercolesterolemia materna está relacionada con la formación de estrías grasas en el feto.132 Estos datos diversos indican que la ateroesclerosis afecta a las arterias de modo bastante más difuso de lo que pensábamos hace poco tiempo. El proceso empieza mucho antes en la vida de lo que se cree por lo general. Efectivamente, estudios mediante ecografía intravascular han mostrado que 1 de cada 6 adolescentes estadounidenses tiene afectación ateroesclerótica considerable de las arterias coronarias.133 Estos hallazgos tienen bastante importancia para comprender la fisiopatología de las manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis. También tienen implicaciones relevantes para el tratamiento de esta enfermedad (v. explicación más adelante).

Fuerza de cizallamiento y ateroprotección: ¿por qué empieza la ateroesclerosis donde empieza? Este apartado destaca la naturaleza difusa de la ateroesclerosis en los adultos. Tanto en el ser humano como en animales de experimentación, la ateroesclerosis empieza en ciertas zonas estereotipadas. La predilección de la ateroesclerosis por los puntos de ramificación y de división del flujo es bastante uniforme en distintas especies. ¿Por qué son propensas estas zonas a la aterogenia precoz? Décadas de análisis biomecánico sofisticado han confirmado que los ateromas tienden a formarse en zonas en las que el flujo sanguíneo está alterado, especialmente en zonas de fuerza de cizallamiento baja.134,135 Las células endoteliales pueden notar de algún modo la fuerza de cizallamiento; en zonas de fuerza de cizallamiento laminar in vivo y en monocapas de células cultivadas in vitro, por ejemplo, las CE alinean sus ejes mayores paralelos a la dirección del flujo. En las zonas de ramificación y de división del flujo en el árbol arterial, la disposición en empedrado bien ordenado de la monocapa endotelial cambia –las células son más poligonales y tienen forma irregular–. Las zonas de fuerza de cizallamiento baja tienen un recambio más intenso de CE, aumento de la permeabilidad y retención prolongada de partículas de lipoproteínas en las regiones subendoteliales de la íntima. Estos hallazgos, acumulados durante muchas décadas, dan respuesta a la pregunta de qué funciona mal en las zonas con predilección por la lesión. Datos más recientes han suscitado una hipótesis diferente y complementaria para explicar la focalidad del inicio de la ateroesclerosis. El perfil transcripcional proporciona una «instantánea» de la expresión de un número elevado de genes en un experimento individual. El tipo de genes expresados por las CE sometidas a grados fisiológicos regulados de fuerza de cizallamiento in vitro difiere sorprendentemente del de las CE en reposo in vitro. Algunos de los genes expresados de modo diferencial por las CE sometidas a fuerza de cizallamiento laminar pueden tener funciones «ateroprotectoras». Varios supuestos genes ateroprotectores surgen de modo selectivo en condiciones de fuerza de cizallamiento laminar fisiológica. Estos hallazgos indican que las regiones con fuerza de cizallamiento laminar inalterada tienen propiedades antioxidante endógena, vasodilatadora y antiinflamatoria tónicas conferidas por la función de estos supuestos genes «ateroprotectores».136 Por ejemplo, la superóxido dismutasa puede catabolizar el anión superóxido muy reactivo (O2−). La ciclooxigenasa (COX)-2 puede generar

Capítulo 8  Ateroesclerosis

esclerosis subyace en muchos accidentes cerebrovasculares isquémicos. Aunque la enfermedad arterial periférica pone en riesgo la extremidad más que la vida, la limitación de la capacidad de ejercicio y el número elevado de úlceras que no cicatrizan, así como otras complicaciones, hacen que esta manifestación de la ateroesclerosis sea importante desde un punto de vista sanitario y económico (v. capítulo 17). Además, la ateroesclerosis de las arterias renales contribuye a la insuficiencia renal terminal y a la hipertensión resistente al tratamiento en muchos casos (v. capítulo 22). Desde una perspectiva fisiopatológica, la ateroesclerosis en distintos territorios del árbol arterial presenta una superposición considerable. Aunque los fenómenos celulares y moleculares fundamentales inherentes a la ateroesclerosis en distintos árboles arteriales son parecidos, ciertas complicaciones pueden ser diferentes. Por ejemplo, en la aorta abdominal es más frecuente la ectasia seguida de formación de un aneurisma que la estenosis y la trombosis, que provocan una oclusión aórtica completa. Además, la aorta, y sobre todo las porciones proximales de su tronco, son especialmente importantes como fuentes de émbolos de material ateromatoso que pueden causar infartos cerebrales o renales.115 La ateroesclerosis de los vasos extracraneales que irrigan el encéfalo provoca estenosis con frecuencia, pero la ulceración de placas carotídeas con embolia de material ateromatoso produce normalmente accidentes isquémicos transitorios o ceguera monocular.116 Algunas de las variaciones regionales en las expresiones de la ateroesclerosis pueden depender de factores embriológicos. Las células endoteliales en distintas regiones del árbol arterial pueden mostrar una heterogeneidad considerable, como reflejan distintos marcadores.117 Los biólogos del desarrollo saben desde hace tiempo que las CML presentes en distintos segmentos del árbol arterial pueden tener orígenes embriológicos diferentes. Por ejemplo, las CML en la aorta ascendente y en otras arterias de la región superior del cuerpo derivan de células de la cresta neural, no del mesénquima.118 De este modo, las CML pueden proceder incluso de distintas capas germinales en la región inferior del cuerpo y del neuroectodermo en ciertas arterias de la región superior del cuerpo. La embriología de la arteriogenia y la determinación de las líneas celulares de músculo liso y de CE marcan una frontera en la investigación contemporánea en biología vascular. Por ejemplo, algunos trabajos de investigación recientes indican que tanto las células endoteliales como las células musculares lisas, por ejemplo, pueden derivar de la médula ósea después del nacimiento en arterias lesionadas, enfermas o trasplantadas.119-123 Esta apreciación no solo tiene interés científico intrínseco sino que además puede tener implicaciones terapéuticas para la medicina regenerativa.

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Capítulo 8

ácido araquidónico vasodilatador y antiagregante, que es un metabolito de la prostaciclina. La isoforma endotelial de la sintasa de óxido nítrico (eNOS) produce óxido nítrico (NO), un mediador endógeno antiinflamatorio, antitrombótico y vasodilatador con efectos antiinflamatorios contra la adhesión del leucocito a la CE activada. El factor de transcripción tipo Krüppel 2 (KLF-2) ha surgido como integrador de la fuerza de cizallamiento y de las funciones endoteliales alteradas implicadas en la «ateroprotección».137 A su vez, la estimulación mediada por flujo de la proteína cinasa dependiente de monofosfato de adenosina (AMP) puede activar KLF-2.138 En las regiones con flujo alterado –por ejemplo, cerca de los puntos de ramificación y de división del flujo– la expresión de estos genes ateroprotectores endógenos debe disminuir. De hecho, las regiones predispuestas a la formación precoz de una lesión muestran activación del factor nuclear (NF)-kB, el regulador fundamental de la expresión de genes inflamatorios.139 Dado que el NO puede antagonizar la activación de NF-kB, la ausencia de flujo laminar en estas regiones puede explicar, al menos en parte, la tendencia de los ateromas incipientes a formarse en estas zonas.140 Por tanto, la ateroesclerosis es una enfermedad tanto difusa como focal. Empieza de modo focal por razones que cada vez conocemos con más detalle. Las estenosis que causan lesiones limitantes del flujo tienden a localizarse en regiones parecidas. Gran parte de nuestra actividad diagnóstica y terapéutica en la cardiología y en la medicina vascular contemporánea ha estado centrada clásicamente en estas estenosis. Los avances tanto en biología arterial como en ciencia clínica amplían nuestra estimación de la distribución difusa de la ateroesclerosis y de la naturaleza sistémica de los factores de riesgo que favorecen su presencia. Estas consideraciones nos ayudan a comprender cómo el tratamiento médico óptimo sistémico puede obtener beneficios parecidos a los logrados con técnicas de revascularización en muchos pacientes.141

Fisiopatología de las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis Como hemos señalado, las estenosis limitantes del flujo han acaparado gran parte de la actividad diagnóstica y terapéutica en la ateroesclerosis clínica durante muchas décadas. Los pacientes con lesiones limitantes del flujo sufren con frecuencia síntomas causados por la isquemia (p. ej., angina de pecho en la circulación coronaria, claudicación intermitente en la enfermedad arterial periférica). Podemos diagnosticar la isquemia con facilidad mediante varias técnicas no invasivas. Podemos localizar las estenosis mediante técnicas angiográficas invasivas y no invasivas. Las técnicas percutáneas y quirúrgicas corrigen de modo efectivo la isquemia causada por estenosis focales, pero no son útiles para tratar las lesiones que no limitan el flujo.

Ahora estamos más convencidos de que en muchos casos la trombosis aguda no se localiza en los segmentos más estrechos de una arteria. La mejor demostración de esta observación paradójica procede de los análisis de las trombosis coronarias mortales. Los datos clínicos indican que una minoría de los trombos coronarios mortales se localizan en estenosis mayores del 60%.142,143 Por tanto, muchos trombos oclusivos complican lesiones que ni limitan el flujo ni cumplen los criterios angiográficos clásicos de «importancia». Existen menos datos sobre los sustratos de la trombosis en arterias no coronarias. No obstante, en las arterias periféricas y en las carótidas, la inflamación –estrechamente vinculada a los mecanismos de trombosis– caracteriza las lesiones ateroescleróticas. La hemorragia dentro de la placa es bastante frecuente en placas carotídeas, que también causan enfermedad isquémica cerebral. Aunque la mayoría de los infartos de miocardio (IM) mortales aparecen en zonas de estenosis no críticas, esto no supone que las estenosis de grado alto causen menos infartos de miocardio que las lesiones menos obstructivas. De hecho, en un «sistema por lesión», las estenosis más avanzadas tienen más probabilidad de provocar IM agudos. 144 Dado que las lesiones estenóticas no críticas son mucho más numerosas que las estenosis «avanzadas», el riesgo total atribuible a las lesiones menos estenóticas supera el riesgo relacionado con las lesiones menos numerosas que causan estenosis de grado más alto. La diferencia entre tamaño de la lesión y grado de estenosis provoca confusión con frecuencia. Basándose en nuestra concepción clásica de la ateroesclerosis centrada en la angiografía, muchos suponen que las lesiones que causan estenosis de grado alto son de mayor tamaño que las que causan menos obstrucción. Esta falacia no tiene en cuenta la importancia de la remodelación externa ni la dilatación compensadora. El crecimiento hacia fuera de la mayoría de las placas ateroescleróticas antes de empezar a invadir la luz protege a la luz frente a la obstrucción y oculta la visualización mediante angiografía de la lesión creciente hasta las últimas fases de su evolución. Por consiguiente, las estenosis de grado bajo no equivalen a placas de menor tamaño. De hecho, las placas más grandes y con remodelación excéntrica pueden causar síndromes coronarios agudos (SCA) con más frecuencia que las placas más pequeñas que no presentan dilatación compensadora y/o pueden producir grados más avanzados de estenosis.145 Datos concordantes de distintas líneas de investigación indican que una perturbación física de la placa ateroesclerótica, más que un grado crítico de estenosis, precipita normalmente las trombosis arteriales. Cuatro mecanismos de perturbación de la placa pueden causar trombosis o expansión rápida de la placa146,147 (fig. 8-3). Una fractura de lado a lado de la cubierta fibrosa de la placa causa la mayoría de las trombosis coronarias mortales (v. fig. 8-3). Nuestro grupo planteó un modelo de hipótesis de la fisiopatología de este mecanismo de perturbación de la placa centrado en el metabolismo del colágeno intersticial. Esta FIGURA 8-3  Mecanismos de perturbación de la placa. La rotura de la cubierta fibrosa (arriba izquierda) causa de dos tercios a tres cuartos de las trombosis coronarias mortales. La erosión superficial (arriba derecha) ocurre en un quinto a un cuarto de todos los casos de trombosis coronaria mortal. Ciertas poblaciones, como las personas con diabetes y las mujeres, son más propensas a la erosión superficial como mecanismo de perturbación de la placa y trombosis. La erosión de un nódulo de calcio puede causar también perturbación de la placa y trombosis (abajo izquierda). Además, los capilares friables en la base de la placa ateroesclerótica pueden romperse y causar una hemorragia dentro de la placa (abajo derecha). La consiguiente generación local de trombina puede estimular la proliferación, el desplazamiento y la síntesis de colágeno del músculo liso, favoreciendo la fibrosis y la expansión de la placa en una fase subaguda. Una hemorragia voluminosa dentro de la placa puede causar también una expansión brusca de la lesión por un efecto masa en una fase aguda. (Reproducido con autorización de Libby P. Theroux P: Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 111:3481, 2005.)

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macromolécula de la MEC es responsable de gran parte de la resistencia biomecánica de la cubierta fibrosa de la placa. Con la hipótesis adicional de que la inflamación regula el metabolismo de las formas intersticiales de colágeno y podría regular la estabilidad de una placa ateroesclerótica (fig. 8-4), encontramos que algunas citocinas proinflamatorias expresadas en la placa ateroesclerótica pueden inhibir la capacidad de las CML para sintetizar colágeno nuevo necesario para reparar y mantener la integridad de la cubierta fibrosa de la placa. En concreto, la secuencia distintiva TH1 citocina IFN-g puede inhibir la expresión de los genes del colágeno intersticial en CMLV humanas.109 La triple hélice del colágeno intersticial es resistente a la degradación por la mayoría de las proteinasas. Describimos la sobreexpresión de enzimas proteolíticas especializadas en el catabolismo del colágeno en la placa ateroesclerótica y además demostramos que los mediadores inflamatorios presentes en los ateromas pueden aumentar la expresión de estas enzimas colagenolíticas, miembros de la familia MMP. Células de ateromas humanos sobreexpresan los tres miembros de la familia de la colagenasa intersticial humana (MMP-1, MMP-13 y MMP-8). Hemos aportado datos sugestivos de la degradación del colágeno in situ en placas ateroescleróticas humanas.148,149 Estos hallazgos indican que las MMP colagenasas intersticiales están en forma activa y no en formas cimógenas precursoras. Es más, la demostración de colagenólisis in situ indica que estas colagenasas sobrepasan a sus inhibidores endógenos, especialmente a los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP).150 También asignamos una función desconocida hasta ahora al inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)-2 como potente inhibidor de colagenasa.151 Aunque encontramos escasa regulación de las TIMP en lesiones ateroescleróticas, las concentraciones de TFPI-2, altas en las arterias normales, son bajas en las lesiones ateroescleróticas. Por consiguiente, en la placa ateroesclerótica hay un predominio de las proteinasas sobre sus inhibidores. La coexistencia de proteinasas con células inflamatorias y la regulación de su expresión por productos de las células inflamatorias implican con firmeza a un metabolismo del colágeno alterado como mecanismo clave de la desestabilización de la placa ateroesclerótica. Experimentos con ratones genomanipulados han demostrado la importancia del catabolismo del colágeno por colagenasas MMP en la regulación de la concentración de equilibrio de esta macromolécula de la MEC en ateromas experimentales usando estrategias de hipofunción y de hiperfunción.152-154 El hallazgo de que los mediadores inflamatorios provocan una sobreexpresión de colagenasas MMP por los macrófagos apoya el concepto de que la inflamación favorece las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis. Este concepto mecanicista ayuda

Mutabilidad de la placa ateroesclerótica El concepto clásico de ateroesclerosis presupone un avance lento, implacable y continuo de la enfermedad. Sin embargo, estudios angiográficos en serie indican que las estenosis evolucionan de modo discontinuo, con períodos de inactividad relativa interrumpidos por rachas de avance. Nuestro conocimiento actual de la biopatología de la placa indica un mecanismo verosímil para explicar esta evolución angiográfica discontinua de las estenosis arteriales. Un estudio meticuloso de arterias coronarias de personas fallecidas por causas no cardíacas y de arterias coronarias fijadas mediante perfusión en el quirófano procedentes de corazones de receptores de trasplantes con miocardiopatía isquémica, y las observaciones en primates no humanos alimentados con colesterol

Capítulo 8  Ateroesclerosis

FIGURA 8-4  Relación entre inflamación y metabolismo de colágeno en la placa ateroesclerótica. Los linfocitos T pueden producir interferón (IFN)-g, que disminuye la capacidad de la célula muscular lisa (CML) para sintetizar colágeno nuevo. El linfocito T también puede estimular el macrófago mediante el ligando CD40 para producir colagenasas intersticiales, metaloproteinasas de la matriz MMP-1, -8 y -13 –enzimas que afectan a la escisión inicial de la fibrilla de colágeno–. La elaboración de gelatinasas como MMP-2, -9 puede contribuir a una escisión adicional de los fragmentos de colágeno en péptidos y amino­ ácidos. El factor de crecimiento transformador (TGF)-b y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) de procedencia autocrina o paracrina, además de las plaquetas en desgranulación, pueden estimular la síntesis de colágeno por las CML.

a comprender cómo pueden ayudar a predecir dichos episodios los biomarcadores de la inflamación. La erosión superficial de la monocapa endotelial es una causa importante de una minoría de las trombosis coronarias155,156 (v. fig. 8-3). Las mujeres, los ancianos, los pacientes con diabetes y los pacientes con hipertrigliceridemia tienen una frecuencia más alta de erosión superficial como causa de trombosis mortal que las personas de sexo masculino hipercolesterolémicas más jóvenes. Distintos mecanismos moleculares y celulares pueden subyacer en la erosión superficial. Una proteólisis excesiva de las macromoléculas de la MEC que forman la membrana basal endotelial puede predisponer a la descamación endotelial y a la erosión superficial. La apoptosis de las CE puede favorecer también la erosión superficial. Diferentes estímulos proinflamatorios pueden sensibilizar las CE a la apoptosis. Además, el ácido hipocloroso, un producto de la mieloperoxidasa –una enzima presente en los leucocitos de las placas ateroescleróticas– puede provocar apoptosis de las CE.157 La generación local de factor tisular a partir de las CE muertas puede contribuir también a la trombosis en zonas de erosión superficial. Las placas ateroescleróticas contienen a menudo plexos con abundantes capilares. La neovascularización de las placas supone un portal adicional para el tráfico de leucocitos que puede facilitar el proceso inflamatorio.158 Los vasos nuevos en la placa, igual que los presentes en la retina en la diabetes, pueden ser friables y frágiles. La hemorragia en el interior de la placa por alteración de los capilares puede causar una expansión brusca de la placa (v. fig. 8-3). La generación local de trombina y de otros mediadores relacionados con la coagulación in situ puede favorecer el crecimiento de la lesión. Por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor plaquetario 4 (PF4) y el TGF-b, liberados por las plaquetas en zonas de hemorragia capilar y de trombosis intramural, pueden acelerar la fibrosis local. La trombina puede estimular el desplazamiento, la división y la síntesis de colágeno de las CML. De este modo, aunque la alteración microvascular no provoca un trombo oclusivo, sí puede favorecer la evolución de la lesión. La erosión a través de la íntima de un nódulo calcificado representa otra forma menos frecuente de perturbación de la placa ateroesclerótica asociada a trombosis (v. fig. 8-3). El metabolismo activo de hidroxiapatita cálcica, con su adhesión y dispersión como hemos descrito antes, puede contribuir a la acumulación de calcio en zonas de las placas ateroescleróticas. La tendencia de los ateromas a acumular calcio ha propiciado la aparición de pruebas clínicas. Cada día más datos sugestivos apoyan el concepto de que la magnitud de la calcificación arterial coronaria se correlaciona con la carga de enfermedad ateroesclerótica. Además, datos recientes hacen sospechar una correlación entre puntuación de calcio y riesgo de episodios cardiovasculares futuros. Se desconoce en qué medida la puntuación de calcio o cualquier otra técnica de imagen (como la coronariografía mediante tomografía computarizada) pueden proporcionar información pronóstica añadida a la obtenida mediante los algoritmos de riesgo basados en factores de riesgo clásicos y en biomarcadores recientes seleccionados, como la CRP de alta sensibilidad (CRPas). El concepto de que la calcificación arterial se correlaciona con complicación de la ateroesclerosis es bastante predominante. Sin embargo, el conocimiento biológico actual y los datos clínicos preliminares indican que las lesiones coronarias con más probabilidad de causar trombosis contienen menos calcio que las lesiones que producen estenosis limitante del flujo e isquemia.159,160 Por tanto, las lesiones calcificadas pueden ser menos propensas a la perturbación y a provocar trombosis coronaria que las que contienen menos calcio.

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Capítulo 8

indican que las zonas de perturbación o de erosión superficial de la placa con formación de un trombo mural no oclusivo son frecuentes. El cuadro obtenido con esta mezcla de observaciones en el ser humano y experimentales indica que la mayoría de las perturbaciones de la placa con trombosis in situ no avanzan a una oclusión completa y, de hecho, habitualmente no son percibidas por el paciente ni por el médico (fig. 8-5). Por distintas razones, es posible que las perturbaciones de la placa con trombosis mural no avancen a una trombosis completa nefasta en todos los episodios. En muchos pacientes, los mecanismos fibrinolíticos endógenos o los efectos antitrombóticos de la intervención dietética o farmacológica pueden prevenir la propagación de los

trombos. Las arterias más grandes, como la aorta, tienen flujo suficiente para evitar en la mayoría de los casos el avance de los trombos murales a una oclusión completa. De hecho, aunque la inspección de las aortas de muchos pacientes con ateroesclerosis descubre numerosas lesiones ulceradas con trombos murales, afortunadamente la oclusión aórtica por trombosis es bastante infrecuente (fig. 8-6). La falta de avance de la mayoría de los trombos murales a una oclusión completa no implica que estos episodios tengan una evolución benigna. Aunque son subclínicos en el momento de formarse, los trombos murales provocan una respuesta local de «reparación de la herida» que tiende a favorecer el avance de la placa. De hecho, este es

FIGURA 8-5  Representación gráfica de la evolución de un ateroma. Una arteria coronaria humana normal tiene una estructura trilaminar característica. Las células endoteliales (CE) en contacto con la sangre en la luz arterial descansan sobre una membrana basal. La capa íntima en el ser humano adulto contiene por lo general una cantidad pequeña de células musculares lisas (CML) dispersas dentro de la matriz extracelular (MEC) de la íntima. La lámina elástica interna forma una barrera entre la capa íntima y la capa media subyacente. La capa media consta de varios estratos de CML mucho más amontonados que en la íntima engrosada de modo difuso, e inmersos en una matriz con abundante elastina y colágeno. Al principio de la aterogenia, la atracción de células inflamatorias y la acumulación de lípidos conducen a la formación de un núcleo rico en lípidos, conforme la arteria se dilata hacia fuera (abluminal) para adaptarse a la expansión de la íntima. Si prevalecen las circunstancias inflamatorias y persisten factores de riesgo como la dislipidemia, el núcleo lipídico puede crecer y las proteinasas segregadas por leucocitos activados pueden degradar la matriz extracelular mientras las citocinas proinflamatorias, como IFN-g, pueden limitar la síntesis de colágeno nuevo. Estos cambios pueden adelgazar la cubierta fibrosa y hacerla friable y propensa a la rotura. Cuando una placa se rompe, la sangre que entra en contacto con el factor tisular en la placa se coagula; las plaquetas activadas por la trombina generada por la cascada de la coagulación y por contacto con el colágeno en el compartimento de la íntima inician la formación del trombo. Si el trombo ocluye el vaso de modo persistente, puede producir un infarto de miocardio (IM) agudo (zona azul oscura en la pared anterior del ventrículo izquierdo [abajo derecha]). Después el trombo puede sufrir una reabsorción secundaria mediante trombólisis endógena o terapéutica, pero una respuesta de reparación de la herida desencadenada por la trombina generada durante la coagulación de la sangre puede estimular la proliferación de músculo liso. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) segregado por las plaquetas activadas estimula el desplazamiento de CML. El factor de crecimiento transformador b (TGF-b), segregado también por las plaquetas activadas, estimula la producción de colágeno intersticial. Este aumento del desplazamiento, de la proliferación y de la síntesis de MEC de las CML aumenta el grosor de la cubierta fibrosa y causa una expansión adicional de la íntima, con frecuencia hacia dentro, disminuyendo la luz. Estas lesiones estenóticas producidas por invasión luminal de la placa fibrosada pueden limitar el flujo –especialmente en situaciones de aumento de la demanda cardíaca– hasta provocar isquemia, asociada con frecuencia a síntomas como la angina de pecho. Dichas placas estenóticas avanzadas, más fibrosas, pueden ser menos propensas a la rotura y a una nueva trombosis. El tratamiento hipolipidemiante puede disminuir el contenido lipídico y atenuar la respuesta inflamatoria de la íntima, volviendo la placa más estable con una cubierta fibrosa gruesa y conservación de la luz (centro). (Reproducido con autorización de Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002.)

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Capítulo 8  Ateroesclerosis

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FIGURA 8-6  Ateromatosis generalizada en la aorta abdominal de un paciente con ateroesclerosis. Obsérvese la variedad de ateromas en distintas fases de evolución a pocos centímetros unos de otros. Hay placas ulceradas, lesiones elevadas y estrías grasas entre otros tipos de lesiones mostradas en este ejemplo.

uno de los tipos de «crisis» en la historia natural de una placa que puede precipitar su evolución, como demuestran los estudios angiográficos en serie (v. fig. 8-5). Una perturbación localizada de la placa con un trombo mural puede ocasionar una respuesta de reparación provocada por productos plaquetarios segregados en poca cantidad, como TGF-b, un estímulo potente para la expresión de genes del colágeno por las CML. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas, segregado también durante la agregación plaquetaria, estimula el desplazamiento de las CML. La trombina generada localmente en zonas de trombosis puede estimular la proliferación, el desplazamiento y la expresión de colágeno de las CML. Todos estos mecanismos moleculares y celulares se combinan para producir un ciclo de desplazamiento, proliferación y síntesis local de colágeno por las CML. Con bastante probabilidad, este ambiente conduce a la evolución de una placa rica en lípidos con abundantes células inflamatorias a una lesión más fibrosa, rica en tejido conjuntivo, a menudo con escasez de células inflamatorias por muerte o salida, adhesión de calcio y ausencia relativa de acumulación de lípidos. Un estudio meticuloso de ateromas obtenidos mediante autopsia muestra signos de perturbación de la placa reparada en algunas lesiones fibrosas161,162 (fig. 8-7). El ambiente biológico descrito muestra una historia natural más dinámica de la placa ateroesclerótica de lo que pensábamos hasta ahora (v. fig. 8-5). La heterogeneidad de las placas ateroescleróticas humanas, un concepto que se extiende ahora de modo considerable, pone de manifiesto la importancia de las características cualitativas de una lesión, no solo su tamaño. Mientras los conceptos previos daban más importancia a la estructura de las placas ateroescleróticas, en el pensamiento actual prevalece la contribución de las características biológicas de la placa.

Placas «estables» o «vulnerables» El reconocimiento de la heterogeneidad de las placas ateroescleróticas ha propiciado una concepción dicotómica de los ateromas: placas «es-

FIGURA 8-7  Hemorragia, trombosis y reparación de la placa como mecanismo de avance de los ateromas. A. Fotografía de una arteria coronaria con rotura de la placa que ha provocado un hematoma dentro de la placa sin un trombo oclusivo. Como se explica en el texto, la trombina y los productos plaquetarios como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformador (TGF-b), elaborados localmente en la zona de microtrombosis y de formación de hematoma, pueden estimular la fibrosis. B. Esta preparación teñida con rojo sirio de un corte transversal de arteria coronaria muestra una zona de rotura de la placa (flecha sólida) reparada con adhesión adicional de una capa de colágeno (flecha hueca) e invasión luminal. Este ejemplo ilustra la «arqueología» de la placa ateroesclerótica: rotura de la placa remota, seguida de reparación y fibrosis, con avance de la lesión a estenosis. Obsérvese que la luz arterial en el momento de la rotura original de la placa no debería haber mostrado un estrechamiento crítico. (Estas imágenes fueron cedidas amablemente por el difunto profesor Michael J. Davies.)

tables» o «vulnerables». El concepto de placa vulnerable ha generado bastante interés en los anatomopatólogos y en los médicos clínicos. El lenguaje cardiológico moderno usa el término «placa vulnerable» para designar una lesión caracterizada por una cubierta fibrosa delgada, un núcleo lipídico grande y un exceso de células inflamatorias. El uso de este término y de su contrario, «placa estable», abarca los hallazgos obtenidos principalmente en estudios de autopsia de seres humanos fallecidos por IM agudo. Aunque la concepción dicotómica de las placas en vulnerables y estables es un sistema útil, debemos ser cautos al extrapolar directamente hallazgos morfológicos para vaticinar complicaciones clínicas.147 Esta simplificación de las placas ha ocasionado esfuerzos sustanciales con el fin de obtener métodos apropiados para identificar lesiones vulnerables o de riesgo alto, pero esta concepción de la ateroesclerosis es una simplificación burda de una enfermedad con una complejidad sorprendente. Por ejemplo, numerosos datos clínicos indican que un árbol regional arterial determinado no tiene una sino muchas placas vulnerables. El estudio angioscópico y ecográfico intravascular de las arterias coronarias, así como la interpretación de observaciones angiográficas, apoyan la multiplicidad de placas perturbadas en pacientes con SCA.163

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Capítulo 8

La inflamación puede proporcionar un vínculo mecanicista entre «inestabilidad» de placas coronarias y carotídeas en las mismas personas. Como hemos mencionado, la aorta en una persona con ateroesclerosis tiene con frecuencia varias lesiones ulceradas, a menudo a pocos milímetros de estrías grasas, lesiones fibrosas elevadas y trombos en fase de reparación y resorción (v. fig. 8-5). Por tanto, la búsqueda para identificar una placa vulnerable individual subestima la complejidad del reto clínico. Nuestra concepción más amplia del riesgo de complicaciones ateroescleróticas busca al «paciente vulnerable» y dirige la intervención a un ámbito más amplio que a una placa vulnerable individual. ¿Cómo es posible identificar a dicho paciente vulnerable? La consideración experimental y clínica proporciona motivos para un optimismo considerable a este respecto. La ateroesclerosis muestra bastante mutabilidad. El descenso de los lípidos y otras intervenciones pueden alterar las características de la placa primordiales para la expresión clínica de la enfermedad. Estudios preclínicos han mostrado que el descenso de los lípidos mediante tratamiento con estatinas o mediante dieta puede alterar características de las placas relacionadas con la vulnerabilidad en el ser humano, como la actividad proteinasa o el contenido de colágeno.164-166 Asimismo, el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) puede conferir características de estabilidad a placas provocadas experimentalmente en conejos.167 Estudios en ratones propensos a la ateroesclerosis han demostrado que la interrupción de las vías de señalización inflamatorias o la manipulación de TGF-b pueden alterar características de las placas relacionadas con su propensión a la rotura y a provocar trombosis. Además de los cambios estructurales relacionados con el contenido de colágeno de las placas que puede determinar su integridad biomecánica, intervenciones como el descenso de los lípidos pueden disminuir la expresión de factor tisular, disminuyendo así el potencial trombógeno de la placa ateroesclerótica. Estudios clínicos apoyan también la mutabilidad de la ateroesclerosis, demostrada con claridad en animales mediante los experimentos descritos con anterioridad. La administración de formas de apo A-I puede lograr descensos moderados del tamaño de las placas ateroescleróticas, comprobados mediante ecografía intravascular. 168,169 Un tratamiento hipolipidemiante intensivo con una estatina puede detener o incluso invertir la acumulación de placa ateroesclerótica, determinado mediante ecografía intravascular sucesiva. 170 Las correlaciones histológicas minuciosas con imágenes de resonancia magnética (RM) revelan datos sugestivos de mutabilidad de las placas ateroescleróticas en el ser humano.171 Estas observaciones preclínicas y clínicas suscitan un optimismo considerable respecto a nuestra capacidad para manipular las placas ateroescleróticas con el objetivo de mejorar las consecuencias para el paciente. La enfermedad es mucho más mutable de lo que se consideraba generalmente en el pasado.

Ateroesclerosis: una enfermedad sistémica Nuestro foco de atención médico clásico en la ateroesclerosis como enfermedad segmentaria causada por acumulación de colesterol ha sufrido un replanteamiento acelerado. Ahora conocemos mejor la naturaleza global de los factores que abarcan todo el estado metabólico del paciente, no solo la concentración sérica de colesterol. Al cambiar el conjunto de factores de riesgo en nuestra población, nuestra atención debe asimismo ampliarse para incluir no solo la hipercolesterolemia sino también la dislipidemia asociada al síndrome metabólico y a la diabetes. Conforme el colesterol LDL alto y el tabaquismo van perdiendo importancia como factores de riesgo en nuestra sociedad, debemos reconocer la contribución creciente de la obesidad y de la resistencia a la insulina. También somos más conscientes ahora de la importancia de la ateroesclerosis no coronaria. Nuestro alcance debe abarcar ahora todo el árbol arterial con todos sus lechos. Debemos esforzarnos por rellenar vacíos de conocimiento sobre las diferencias regionales en la ateroesclerosis humana, así como respecto a las diferencias en la biología y en las manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis relacionadas con el modelo cambiante de factores de riesgo. Nuestra comprensión de la fisiopatología de la ateroesclerosis ha experimentado una revolución en las últimas décadas. Los datos recientes y un conocimiento más profundo de este proceso continuarán

cambiando nuestros conceptos sobre esta enfermedad en el futuro. Debemos estar muy satisfechos por los avances terapéuticos aportados por los tratamientos farmacológicos contemporáneos. El descenso de la cardiopatía coronaria y de los episodios cerebrovasculares gracias a tratamientos como las estatinas y los IECA ha cambiado la medicina de modo irrevocable y ha logrado efectos muy beneficiosos para los pacientes. Los avances terapéuticos que han surgido por la aplicación del progreso en ciencia básica y que han demostrado su efectividad en estudios clínicos aleatorizados aportan a la medicina cardiovascular una base de datos envidiable e inigualable para la práctica de una medicina basada en la evidencia. Queda mucho por hacer a pesar de la victoria de la ciencia clínica. La mayoría de los episodios cardiovasculares siguen produciéndose pese a un tratamiento óptimo de las distintas facetas de nuestro conocimiento actual de la fisiopatología de esta enfermedad. Nuestro reto de cara al futuro es evidente. Debemos esforzarnos por cambiar la dirección de las tendencias alarmantes hacia un aumento del riesgo cardiovascular por la obesidad y la inactividad física. No debemos ceder en nuestra búsqueda para ampliar el conocimiento científico sobre la aterogenia y para aplicarlo mediante tratamientos innovadores para corregir el volumen de enfermedad residual y en crecimiento continuo. Muchos de los estudios de referencia recientes en el campo cardiovascular se han centrado en la muerte y en los SCA como «episodios coronarios adversos principales». Estos criterios de valoración son relativamente fáciles de estudiar, asignar y cuantificar. Sin embargo, no debemos perder de vista el enorme impedimento para la calidad de vida que suponen la claudicación causada por la enfermedad arterial periférica y la limitación de la capacidad de comunicación y de vida independiente provocada por la enfermedad cerebrovascular. Además de los costes humanos de estas manifestaciones de la ateroesclerosis no coronaria, nuestra sociedad soporta una carga económica pesada por los estragos de la enfermedad arterial periférica y de la enfermedad cerebrovascular. Debemos dedicar a estos problemas el mismo fervor que hemos aplicado en la EAC. Este objetivo llegará a ser todavía más importante cuando los segmentos de más edad de nuestra población continúen aumentando en número. Las herramientas potentes disponibles para los investigadores hoy en día permiten ser optimistas. Lograremos avances adicionales en la lucha contra la morbilidad y la mortalidad residuales por ateroesclerosis gracias a la aplicación futura de la ciencia básica para alterar la biología de esta enfermedad, considerada hasta hace poco tiempo una compañía inevitable en el proceso de envejecimiento.

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Capítulo 8

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Capítulo 8  Ateroesclerosis

CAPÍTULO

9

Fisiopatología de la vasculitis Peter Libby

Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en la vasculitis contienen elementos de casi todas las ramas efectoras de las defensas del huésped, principalmente la inmunidad innata y la adaptativa. Distintos sistemas de clasificación separan las vasculitis en familias primaria y secundaria, y las categorizan según el tamaño del vaso afectado. La clasificación de las vasculitis está en proceso de maduración, con la clasificación clásica del American College of Rheumatology y los criterios del Chapel Hill Consensus Conference en reconsideración desde varios frentes y por distintos motivos. 1-3 Los estudios epidemiológicos y los estudios clínicos, por ejemplo, precisan definiciones unificadas de estas enfermedades, y estas pueden solaparse considerablemente. La confusión reinante en este campo refleja en parte un conocimiento incompleto de los fundamentos de la patogenia de las vasculitis en el ser humano –una tarea todavía en considerable cambio continuado–. Mientras que el capítulo 41 ofrece una clasificación detallada de las vasculitis, este capítulo se centra en las vasculitis primarias y, por motivos didácticos, considera los mecanismos fisiopatológicos de las vasculitis en dos categorías generales: 1) mecanismos subyacentes en las vasculitis de vaso pequeño, y 2) mecanismos implicados en las arteritis de tamaño mediano y grande (fig. 9-1). Aunque esta es una clasificación demasiado simplista, aporta un marco organizativo para explicar elementos de la inmunidad humoral implicados principalmente en las vasculitis primarias de vaso pequeño y de la inmunidad celular, probablemente el mecanismo central subyacente en las vasculitis de arterias de tamaño mediano y grande (tabla 9-1).

Fisiopatología de las vasculitis de vaso pequeño Las vasculitis de vaso pequeño comprenden la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss, la polivasculitis microscópica, la púrpura de Henoch-Schönlein y la vasculitis crioglobulinémica esencial.2,3 El reconocimiento de que los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) están relacionados con muchas (pero no todas) vasculitis de vaso pequeño ha mejorado la comprensión de su fisiopatología. En concreto, la granulomatosis de Wegener, la polivasculitis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss tienen una relación firme con los ANCA. Muchas de las vasculitis de vaso pequeño ANCA positivas afectan al riñón.4 Los antígenos principales reconocidos por los ANCA son mieloperoxidasa (MPO) y proteinasa 3 (PR3), enzimas de los neutrófilos (v. tabla 9-1); algunos ANCA pueden reconocer también elastasa neutrófila humana. Los anticuerpos anti-PR3 pueden reconocer también el plasminógeno. 5 Los antígenos reconocidos por los ANCA se localizan habitualmente dentro de los leucocitos polimorfonucleares (PMN). Cuando reciben estímulos como el factor de necrosis tumoral (TNF)-a o cuando experimentan apoptosis o NETosis (liberación de fibras de cromatina denominadas trampas extracelulares neutrófilas [NET] que atrapan y matan los microbios en medio extracelular), los leucocitos PMN pueden liberar estos antígenos. A su vez, estos antígenos pueden volver a unirse a la superficie celular –en el caso de PR3 mediante CD1776– o incorporarse a las NET.7 La unión de los ANCA a MPO y a PR3 en la superficie de neutrófilos intactos provoca una activación adicional de estos leucocitos (es decir, generación de especies reactivas del oxígeno [ROS], liberación de enzimas líticas, unión de células al endotelio), igual que la fijación a FcgRs en células vecinas de la porción Fc unida a la superficie de la inmunoglobulina (Ig)G en inmunocomplejos. La captación de MPO liberada por el neutrófilo y de PR3 por las células endoteliales (CE) puede empeorar también la viabilidad y las respuestas vasomotoras de las CE.8 Esta

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serie de acontecimientos amplifica la respuesta inflamatoria local. A diferencia de las vasculitis secundarias, que de modo característico presentan una sedimentación sustancial de inmunocomplejos en el análisis histológico, las lesiones en las afecciones relacionadas con ANCA presentan sedimentos moderados de Ig.9 Cuando se liberan en forma soluble, algunas proteinasas como la PR3 y la elastasa neutrófila se unen rápidamente a antiproteinasas abundantes y de distribución amplia que pueden enmascarar su reconocimiento por los ANCA. Los ANCA circulantes también pueden formar complejos con estos antígenos, pero estos complejos aparecen preferentemente cuando los antígenos proteinasa permanecen asociados a la superficie celular del neutrófilo (fig. 9-2). Las personas que expresan principalmente ANCA anti-MPO (frente a ANCA anti-PR3) pueden tener una evolución clínica distinta.10 La polivasculitis microscópica está relacionada específicamente con ANCA anti-MPO, mientras que la granulomatosis de Wegener está relacionada de modo característico con ANCA anti-PR3 (v. tabla 9-1). La posible dicotomía clínica entre estas categorías de pacientes puede estar relacionada con las funciones de los objetivos antigénicos. Por ejemplo, la unión a ANCA puede proteger la MPO frente a la captación y la desactivación por ceruloplasmina, aumentando la capacidad de esta enzima para producir especies muy oxidantes, como el ácido hipocloroso (HOCl). El ácido hipocloroso tiene muchas propiedades que pueden intervenir en la fisiopatología de la vasculitis, como la estimulación de la apoptosis endotelial.11 No todos los pacientes con vasculitis de vaso pequeño tienen una serología ANCA positiva, lo que indica que algunas vasculitis de vaso pequeño pueden tener otros mecanismos o un título bajo de anticuerpos. Además, en la patogenia de la vasculitis pueden participar ANCA «atípicos» dirigidos contra otros antígenos distintos de MPO o PR3. Estudios recientes han involucrado a la proteína de membrana asociada a lisosoma 2 (LAMP-2) como autoantígeno novedoso en la vasculitis.6,12,13 Además de los neutrófilos, las células endoteliales y otras células expresan LAMP-2, un objetivo de reconocimiento para los ANCA. Se ha comprobado fehacientemente que los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilo son patógenos en ratones. En un trabajo de investigación modélico, Xiao et al. inmunizaron con MPO murina exógena a ratones carentes de MPO endógena por desactivación génica dirigida.14 La transferencia de esplenocitos desde estos ratones inmunizados con MPO a ratones inmunodeprimidos causó una glomerulonefritis con semilunas necrosante grave. En algunos casos provocó una vasculitis necrosante y granulomatosa en los capilares pulmonares además de en el sistema capilar renal (v. fig. 9-2). La IgG anti-MPO purificada obtenida de ratones inmunizados con MPO causó una vasculitis de vaso pequeño renal, pulmonar y cutánea. La depleción de neutrófilos experimental anuló la formación de lesiones glomerulares en ratones tratados con IgG anti-MPO, lo que involucra a los neutrófilos en la patogenia de la vasculitis por ANCA.15 Además, estudios en ratones con médula ósea híbrida (trasplante de médula ósea MPO natural o MPO deficiente a animales MPO nula inmunizados con esta enzima) hacen pensar que los leucocitos son objetivos de los ANCA anti-MPO.16 La inmunización de ratones deficientes en PR3 produjo anticuerpos anti-PR3 circulantes y una vasculitis renal y pulmonar moderada.17 Estos ratones con anticuerpos anti-PR3 presentaron una vasculitis cutánea en zonas de inyección de TNF-a. Aunque no es directamente comparable con los estudios de transferencia pasiva/adoptiva en ratones deficientes en MPO, estos resultados indican diferentes capacidades patógenas de estas dos clases principales de ANCA con respecto a la gravedad y © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Capítulo 9  Fisiopatología de la vasculitis FIGURA 9-1  Esquema de clasificación de las vasculitis primarias. ACG, arteritis de células gigantes; AT, arteritis de Takayasu; GW, granulomatosis de Wegener; PAN, panarteritis nudosa; PHS, púrpura de Henoch-Schönlein; PVM, polivasculitis microscópica; SCS, síndrome de Churg-Strauss; SNC, sistema nervioso central. (Modificado de Suppiah R, Basu N, Watts RA, et al: Advances in the classification of primary systemic vasculitis. Int J Adv Rheumatol 7:10, 2009. Reproducido con autorización de Watts RA, Suppiah R, Merkel PA, et al: Systemic vasculitis – Is it time to reclassify? Rheumatology 50:643, 2011.)

la localización de la vasculitis, al menos en ratones. La plasmaféresis mejora a los pacientes con empeoramiento de la enfermedad asociada a ANCA, lo que indica una implicación causal de los anticuerpos en estas afecciones.6 Los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos pueden provocar vasculitis por distintas vías (figs. 9-3 y 9-4). Estos autoanticuerpos pueden aumentar la activación y la adherencia de los neutrófilos a las CE.18

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TABLA 9-1

 Mecanismos fisiopatológicos de algunas vasculitis primarias SUPUESTOS EFECTORES PATÓGENOS

Arteritis de arterias grandes Arteritis de Takayasu

Linfocitos T gd

Arteritis de células gigantes

Linfocitos cooperadores TH1 y TH17

Arteritis de arterias pequeñas Polivasculitis microscópica

ANCA anti-MPO > ANCA anti-PR3

Granulomatosis de Wegener

ANCA anti-PR3 > ANCA anti-MPO

Púrpura de Henoch-Schönlein

Infecciones víricas, alergias alimentarias (¿?)

Síndrome de Churg-Strauss

Eosinófilos, CD95

Crioglobulinemia

IgM > IgG, infección por el virus de la hepatitis C

ANCA, anticuerpo citoplásmico antineutrófilo; Ig, inmunoglobulina; MPO, mieloperoxidasa; PR3, proteinasa 3; TH, linfocito T cooperador.

Cuando los neutrófilos «sensibilizados» mediante exposición a TNF-a entran en contacto con ANCA-MPO, puede haber una descarga respiratoria con producción de ROS como anión superóxido y peróxido de hidrógeno –mediadores proinflamatorios que pueden dañar las CE y activar las células musculares lisas (CML)–.19,20 Los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilo estimulan la desgranulación de los neutrófilos, y pueden activar las vías de señalización intracelulares y aumentar la sensibilidad de los leucocitos PMN a los estimulantes clásicos, como los péptidos formilo.21 El mecanismo de daño vascular en la enfermedad por inmunocomplejos implica también activación del complemento (v. fig. 9-4).6 Los complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) que contienen IgG o IgM pueden unirse al factor 1 del complemento (C1), provocar acoplamiento de C3 convertasa y activar C3, C4 y C5. En última instancia, el acoplamiento del complejo de ataque a la membrana (MAC, formado por oligómeros de C9 y otros componentes finales del complemento) puede dañar las CE, formando poros en sus membranas plasmáticas. Los inmunocomplejos circulantes pueden quedar secuestrados en las membranas basales subendoteliales en zonas donde se ha producido una separación interendotelial. Estos inmunocomplejos atrapados activan después el complemento y pueden involucrar a los neutrófilos y a los monocitos a través de sus receptores Fc y para el complemento. Las anafilotoxinas (fragmentos de C3a, C4a y C5a) generadas durante la activación de la vía clásica del complemento pueden atraer neutrófilos y monocitos, y activar los mastocitos en zonas de sedimentación de inmunocomplejos en los vasos. Estos leucocitos pueden amplificar la inflamación local, y agravar y perpetuar la respuesta vasculítica. Algunos modelos de la patogenia de la vasculitis señalan la participación de virus –en algunos casos confirmada–, como la relación

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Capítulo 9 FIGURA 9-2  ANCA-MPO de ratones causan arteritis de vaso pequeño. ANCA, anticuerpo citoplásmico antineutrófilo; BSA, albúmina sérica bovina; GN, glomerulonefritis; IgG, inmunoglobulina G; MPO, mieloperoxidasa; RAG2, gen activador de recombinación 2. (Datos tomados de Xiao H, Herringa P, Hu P, et al: Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest 110:955, 2002. Reproducido con autorización a partir de Day CJ, Hewins P, Savage CO: New directions in the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis. Clin Exp Rheumatol 21:S35,2003.)

FIGURA 9-3  Acontecimientos patógenos durante la evolución de la enfermedad ANCA. La producción de cantidades patógenas de ANCA requiere pérdida de tolerancia. Los ANCA activan los neutrófilos y los monocitos, lo que provoca inflamación y necrosis agudas, incitando una respuesta organizada por los macrófagos y los linfocitos T. Diversos factores genéticos y ambientales regulan cada paso patógeno desde el principio hasta el desenlace. ANCA, anticuerpo citoplásmico antineutrófilo. (Reproducido con autorización de Jennette JC, Xiao H, Falk RJ. Pathogenesis of vascular inflammation by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. J Am Soc Nephrol 17:1235,2006.)

entre la hepatitis C y la crioglobulinemia. Dada la ubicuidad de las infecciones víricas y de las respuestas de anticuerpo específico de antígeno, la circulación de complejos antígeno vírico-anticuerpo es frecuente probablemente. Sin embargo, las infecciones víricas más frecuentes no producen vasculitis clínicamente manifiesta ni prolongada. La infrecuencia relativa de vasculitis sintomática o prolongada en las infecciones víricas frecuentes está relacionada probablemente con un control estricto del sistema del complemento, que, igual que muchas

cascadas de proteasa, está sometido a una regulación compleja por inhibidores endógenos. Las vasculitis ANCA positivas tienen una base sólida de datos clínicos y experimentales que indica la implicación patógena de los ANCA en la aparición de la vasculitis. Estos hallazgos ilustran la importancia de la inmunidad humoral en la patogenia de esta categoría de vasculitis, pero la respuesta inmunitaria celular puede regular algunos aspectos de la patogenia inmunitaria principalmente humoral de las vasculitis de vaso

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pequeño. Por ejemplo, el equilibrio entre las respuestas de linfocitos T cooperadores tipo 1 (linfocitos TH1, predominio de interferón [IFN]-g) y las reacciones sesgadas de linfocitos T cooperadores tipo 2 (linfocitos TH2, predominio de interleucina [IL]-4) puede regular la expresión de las vasculitis de vaso pequeño; una respuesta TH1 puede estar relaciona­ da con la variante localizada de granulomatosis de Wegener en lugar de con la forma generalizada.22 De hecho, los linfocitos T cooperadores pueden modular las consecuencias de la enfermedad provocada por anticuerpos.6,23 En las fases avanzadas de las vasculitis por ANCA, los linfocitos T y sus mediadores pueden provocar características granulomatosas en lesiones que son más necrosantes y destructivas de las fibras elásticas en sus fases previas. Algunos expertos plantean incluso que estas lesiones granulomatosas pueden corresponder a tejido linfático local capaz de perpetuar la enfermedad por aumento de la producción de autoanticuerpos y por presentación regional de antígenos a través de numerosas células dendríticas.23,24 El síndrome de Churg-Strauss, que afecta de modo característico a personas con asma, representa un tipo especial de vasculitis de vaso pequeño. Esta enfermedad se caracteriza por acumulación tisular de eosinófilos y eosinofilia en sangre periférica. Este tipo de vasculitis de vaso pequeño puede ser consecuencia de una supervivencia prolongada de los eosinófilos por un exceso de CD95 soluble, que antagoniza la apoptosis mediada habitualmente por fijación de CD95 en la superficie del eosinófilo –un mecanismo que suele mantener una comprobación continua de la población de eosinófilos–. De hecho, los pacientes con síndrome de ChurgStrauss tienen unas concentraciones altas de CD95 soluble, y la fijación de CD95 es importante para regular la apoptosis de los eosinófilos.25,26 Las observaciones en algunas vasculitis secundarias apoyan aún más la implicación de los anticuerpos en la vasculitis. En concreto, la vasculitis crioglobulinémica asociada a infección por virus de la hepatitis C conlleva con frecuencia una elevación de los anticuerpos IgG e IgM, quizá en respuesta a la activación policlonal de los linfocitos B. En

algunos casos, las crioglobulinas mixtas en pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C pueden contener ANCA, lo que ilustra el solapamiento entre vasculitis primarias y secundarias.27 No conocemos con exactitud los mecanismos que originan los ANCA (causa principal). La relación con la granulomatosis de Wegener de las infecciones nasales por Staphylococcus aureus, de los datos serológicos de exposición a virus del río Ross y de otros virus indica que la infección puede desencadenar la formación de ANCA. La similitud antigénica con estos microorganismos patógenos puede explicar la inducción selectiva de ANCA.12,28 Un modelo de la patogenia novedoso y complejo señala la complementariedad autoantigénica frente a la similitud antigénica estricta: los pacientes con ANCA-PR3 tienen anticuerpos contra un producto de ácido ribonucleico (ARN) no codificante PR3 con una secuencia similar a proteínas microbianas y víricas. Alrededor de la mitad de los pacientes ANCA positivos transcriben el ARN no codificante complementario de la proteína. Este producto de proteína origina anticuerpos que a su vez provocan una respuesta inmunitaria antidiotipo. Los anticuerpos antidiotípicos se unen al autoantígeno, posibilitando que el complemento autoantígeno, en lugar del propio autoantígeno, inicie la respuesta autoinmunitaria.29 Experimentos en ratones han hallado influencias relevantes de la dotación genética en la expresión de vasculitis relacionada con ANCA, lo que indica que genes modificadores o mecanismos inmunogenéticos regulan las respuestas individuales a los ANCA –mecanismos que pueden explicar la amplia heterogeneidad clínica de estas afecciones respecto a gravedad y afectación de órganos–.4

Patogenia de las vasculitis en arterias de tamaño mediano y grande El distintivo anatomopatológico de las vasculitis en arterias de tamaño mediano y grande –fibroproliferación con o sin formación de granuloma– implica una respuesta inmunitaria celular crónica en su patogenia.

Capítulo 9  Fisiopatología de la vasculitis

FIGURA 9-4  Algunos mecanismos de las vasculitis de vaso pequeño. En los leucocitos polimorfonucleares (PMN) en reposo, antígenos como la mieloperoxidasa (MPO) o la proteinasa 3 (PR3) permanecen localizados dentro de las células en cantidades milimolares y ocultos al sistema inmunitario. Mediante sensibilización o activación, los neutrófilos pueden liberar o exteriorizar MPO o PR3. Además, los leucocitos PMN que mueren pueden presentar al sistema inmunitario MPO, PR3 o proteína de membrana asociada al lisosoma 2 (LAMP-2) situados externamente. La unión de anticuerpos denominados anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) puede activar los leucocitos PMN, potenciando su adhesión a las células endoteliales (CE) (CE media). Los leucocitos PMN activados pueden provocar una descarga oxidativa, produciendo concentraciones altas de especies reactivas del oxígeno (ROS) como anión superóxido o ácido hipocloroso (HOCl), que pueden dañar las CE. La liberación de elastasa del neutrófilo y de otras hidrolasas puede digerir la membrana basal, conduciendo al cuadro clásico de una vasculitis necrosante que afecta a los vasos pequeños del glomérulo, pulmón o piel. La formación de inmunocomplejos puede activar las células directamente mediante unión a los receptores Fc (FcR), y puede activar la vía del complemento, que, a su vez, puede unirse a receptores del complemento. La activación de la vía del complemento puede generar también anafilotoxinas, que pueden atraer y activar leucocitos adicionales. En las vasculitis secundarias (p. ej., asociadas a endocarditis y a enfermedad del suero), el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide están implicados mecanismos similares. MAC, complejo de ataque a la membrana; MEC, matriz extracelular.

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Capítulo 9

A diferencia de las arteritis de vaso pequeño asociadas a ANCA analizadas con anterioridad, los datos recientes señalan una implicación principal de la inmunidad celular en lugar de la inmunidad humoral en la arteritis de vaso grande (v. tabla 9-1). Se desconocen los estímulos que actúan en la enfermedad de Takayasu, enfermedad de Kawasaki y panarteritis nudosa. Entre los muchos mecanismos propuestos para la enfermedad de Takayasu, se han acumulado datos sugestivos de la implicación de los linfocitos T.30 Trabajos de investigación recientes han involucrado en la patogenia de la enfermedad de Takayasu a los linfocitos T gd reactivos a la proteína del shock térmico 60 (hsp60).31 Otros estudios han señalado a los anticuerpos anti-células endoteliales en la arteritis de Takayasu.32 Desconocemos si en esta y en otras enfermedades arteriales dichos anticuerpos son la causa o la consecuencia. El conocimiento de la patogenia de la arteritis de células gigantes como enfermedad mediada por linfocitos T ha seguido avanzando. Weyand et al. han aportado datos experimentales concluyentes de la implicación fundamental de los linfocitos T CD4 positivos en la patogenia de la arteritis de células gigantes. Su método consistió en injertar a ratones inmunodeprimidos piezas de arteria temporal humana de pacientes con arteritis de células gigantes. La ablación de los linfocitos T humanos mediante administración de anticuerpos antilinfocitos T a estos ratones detiene el proceso inflamatorio en la pieza arterial humana de xenotrasplante.33 El análisis de poblaciones de linfocitos T en sangre periférica humana ha detectado concentraciones altas de linfocitos TH1 y TH17 en pacientes con arteritis de células gigantes activa sin tratamiento.34 Estos subtipos de linfocitos T producen IFN-g, una citocina implicada en muchos aspectos de la fisiopatología arterial que podría favorecer la vasculitis.35,36 Usando la preparación híbrida ratón-humano, el tratamiento glucocorticoide podría inhibir la producción de IL-17 pero no la de IFN-g. Estos resultados tienen implicaciones para el tratamiento de la arteritis de células gigantes. El estímulo iniciador de la arteritis de vasos grandes y medianos sigue siendo desconocido. La predisposición de ciertas poblaciones, especialmente las personas con ascendientes del norte de Europa, indica un componente genético. Igual que en otras enfermedades de origen desconocido, muchos expertos defienden la hipótesis de que un proceso infeccioso desencadena las vasculitis en arterias medianas y grandes, pero la obtención de microorganismos infecciosos en las lesiones no ha sido reproducible. Algunos resultados experimentales indican la presencia de antígenos que pueden estimular los linfocitos T en extractos de lesiones de arteritis de células gigantes o de Takayasu, como algunos miembros de la familia hsp60. El proceso inflamatorio que inicia la vasculitis de arterias de tamaño mediano y grande puede tener su origen en la adventicia. La adventicia arterial normal contiene células dendríticas en reposo. Cuando son activadas, las células dendríticas actúan principalmente como célu­ las presentadoras de antígeno (fig. 9-5). Vigilan su entorno, capturando y presentando antígenos a los linfocitos T cooperadores que habitualmente contienen el marcador CD4.Las células dendríticas inactivas inhiben habitualmente la estimulación del linfocito T, un proceso denominado tolerización, pero las células dendríticas activadas pueden desencadenar una respuesta inmunitaria celular. La capa media arterial normal es «inmunoprivilegiada» –habitualmente no realiza señalización aferente al sistema inmunitario celular–. La «suspensión» del inmunoprivilegio de esta capa media puede ser consecuencia de expresión local de la citocina característica de TH1, el IFN-g.37 En arterias afectadas por arteritis de células gigantes, las células dendríticas se activan, como demuestra su expresión de los marcadores CD86 y CD83. Las células dendríticas pueden acumularse en la media y en la íntima de la arteria. Las células dendríticas activadas expresan el receptor de quimiocina CCR-7, que puede unirse a un trío de ligandos de quimiocina, CCL-18, -19 y -21. Estas quimiocinas quimiotácticas, sobreexpresadas en la pared arterial inflamada, pueden atraer células dendríticas a la lesión vasculítica incipiente. Las células dendríticas atraídas y activadas pueden entonces presentar de modo efectivo el antígeno a los linfocitos T y estimular la rama aferente de la inmunidad celular. Una vez activados, los linfocitos T pueden segregar citocinas como IFN-g y expresar ligando CD40 en su superficie. Estos efectores del linfocito T activado actúan como estímulo potente de la activación del macrófago; a continuación, los macrófagos activados pueden formar

FIGURA 9-5  Algunos mecanismos de las vasculitis de vaso grande. Las células dendríticas en reposo (DC−) pueden tener una influencia inhibidora en los linfocitos T. Las DC− localizadas en la adventicia pueden regular la activación del linfocito T en la pared arterial normal. Con el estímulo apropiado, las células dendríticas activadas (DC+) expresan marcadores como CD86. La expresión de receptor de quimiocina 7 (CCR-7) permite atraer DC+ por los ligandos de quimiocina CCL-18, -19 y -21. La expresión elevada de antígenos principales de histocompatibilidad de clase II facilita la presentación de péptidos extraños a los linfocitos T. Una vez activados, los linfocitos T CD4+ (linfocito T+) aumentan la producción de interferón g (IFN-g) y expresan concentraciones altas de ligando CD40 en su superficie. Estos y otros estímulos pueden activar los macrófagos en reposo (M−) mediante unión a receptores análogos sobre su superficie. Los macrófagos estimulados (M+) pueden secretar diversos mediadores de la respuesta fibroproliferativa implicada en la expansión de la íntima característica de las arteritis de tamaño mediano y grande, como factores de crecimiento y citocinas, especies reactivas del oxígeno (ROS) como anión superóxido (O2−) o especies reactivas del nitrógeno como óxido nítrico (•NO). El macrófago activado aumenta también la expresión de antígenos principales de histocompatibilidad clase II (MHC) que potencian la función presentadora de antígeno del tipo de célula. Enzimas elastolíticas y otras proteinasas segregadas por los macrófagos activados pueden contribuir a la remodelación arterial en vasos inflamados. La coalescencia de macrófagos activados origina la célula gigante multinucleada característica de los granulomas que se forman en estas arteritis. Estos mecanismos participan en la patogenia de las arteritis de células gigantes y en otras arteritis de vasos medianos y grandes.

granulomas. Los macrófagos que se acumulan pueden fusionarse para formar células gigantes multinucleadas, uno de los distintivos histológicos de la formación de granulomas. La activación del macrófago por el linfocito T induce clásicamente una respuesta de hipersensibilidad diferida (RHD) característica de la enfermedad granulomatosa. Por ejemplo, la reacción cutánea al derivado proteínico purificado de bacilos tuberculosos provoca una respuesta de macrófago activada

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Resumen de los mecanismos patógenos en las vasculitis Este capítulo propone un modelo dicotómico de mecanismos fisiopatológicos de las vasculitis –las que afectan principalmente a vasos pequeños y las que de modo característico afectan a arterias de tamaño mediano y grande– (v. tabla 9-1). Aunque no hay duda de que existen excepciones y superposiciones, las vasculitis de vaso pequeño están más relacionadas con anticuerpos y leucocitos PMN activados que con células de la respuesta inmunitaria adaptativa, como linfocitos T y células dendríticas implicadas en la iniciación de las arteritis de tamaño mediano y grande. Los leucocitos PMN activados parecen actuar como principales efectores en las vasculitis de vasos pequeños. En cambio, los macrófagos, reclutados en respuesta al control de células dendríticas-linfocitos T, probablemente son responsables de buena parte de la respuesta tisular en el medio y de las arteritis de grandes vasos. El inmunoprivilegio de la capa media arterial es un terreno fértil para que las células dendríticas detecten y presenten antígenos para incitar la respuesta inmunitaria celular. Los antígenos implicados en las vasculitis de vaso pequeño son MPO y PR3, estímulos frecuentes en la aparición de ANCA. Se desconocen los responsables antigénicos de las arteritis de tamaño mediano y grande. La necrosis, el distintivo histológico de las vasculitis de vaso pequeño, está presente en todas las lesiones, tanto si afectan a los capilares glomerulares como al sistema capilar pulmonar o a los vasos pequeños de la piel. Por el contrario, en las arteritis de tamaño mediano y grande aparecen con rapidez lesiones concéntricas en la íntima, caracterizadas por acumulación de MEC y de CML. El distintivo histológico de estas arteritis, el granuloma, no suele estar asociado a necrosis ni a elastólisis diseminada, sino a formación de células gigantes a partir de los macrófagos. La patogenia de ambos tipos de vasculitis puede implicar estrés oxidativo reflejado en la producción de ROS como anión superóxido y HOCl derivado de MPO. No obstante, la elastólisis en las vasculitis de vaso pequeño implica probablemente a la elastasa del neutrófilo en lugar de a las metaloelastasas o a las cisteinilo elastasas elaboradas

de modo característico por fagocitos mononucleares estimulados por citocinas TH1. Los objetivos futuros de la investigación en este campo son la definición de los antígenos implicados en la aparición de las arteritis de tamaño mediano y grande. Debemos intentar mejorar nuestro conocimiento de las diferencias entre arteritis de células gigantes, polimialgia reumática (que en ciertos aspectos parece una forma frustrada de arteritis de células gigantes) y arteritis de Takayasu. Es probable que en estas manifestaciones diferentes de arteritis participen componentes inmunógenos. La ventaja actual de la secuenciación genómica de alto rendimiento puede facilitar la identificación de predisposición y de genes modificadores. Además del escaso número de pacientes, la heterogeneidad y la superposición de los síndromes vasculíticos, y las controversias nosológicas concomitantes dificultarán probablemente este empeño. Las personas con ascendientes del norte de Europa tienen la máxima predisposición a la arteritis de células gigantes, mientras que las poblaciones de origen hispano o asiáticas tienen más riesgo de arteritis de Takayasu. Cuando conozcamos mejor los desencadenantes específicos de los procesos inflamatorios implicados en estas formas distintas de vasculitis, deberemos esforzarnos para dirigir los tratamientos con más precisión y para descubrir técnicas diagnósticas más refinadas. En última instancia, un conocimiento más profundo de la patogenia puede orientar los estudios clínicos, fundamentar las guías terapéuticas y permitirnos prevenir y tratar de modo efectivo estas enfermedades de la vasculatura graves y debilitantes con frecuencia.40,41 Agradecimientos Quiero dar las gracias a la Dra. Tanya Mayadas por su lectura crítica de este trabajo y por sus útiles comentarios y sugerencias, y a Ms. Sara Karwacki por su experiencia editorial.

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Capítulo 9  Fisiopatología de la vasculitis

por linfocito T que reproduce los pasos iniciales de la formación de granulomas (p. ej., los característicos de infección por el bacilo tuberculoso). Los macrófagos activados pueden liberar varios mediadores que participan en el proceso fibroproliferativo característico de la vasculitis de arterias medias y grandes. La producción de mediadores como el factor de crecimiento transformador (TGF)-b puede estimular la síntesis de colágeno, así como la de otros componentes de la matriz extracelular (MEC).38 Esta respuesta fibrógena contribuye a la expansión de volumen de la íntima, característico de estas arteritis. Factores mitógenos y quimiotácticos liberados por los macrófagos activados pueden estimular también el desplazamiento y la proliferación de CML. Por ejemplo, los macrófagos activados pueden producir factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y otros estimulantes de la multiplicación y del desplazamiento dirigido de CML.39 Los macrófagos activados producen también ROS e hidroperóxidos lipídicos que pueden dañar las CE y amplificar todavía más la lesión arterial. Las láminas elásticas en las arterias de tamaño mediano y grande afectadas por arteritis de células gigantes no suelen sufrir una disolución intensa, pero es posible la fragmentación de la lámina elástica interna. La elastólisis mediada por enzimas elastolíticas de la familia de metaloproteinasa de la matriz (MMP) (p. ej., MMP-9, MMP-12), o por catepsinas elastolíticas segregadas por los macrófagos estimulados por ligando CD40 u otras citocinas proinflamatorias, contribuye a la fragmentación de fibras elásticas. Esta elastólisis puede estimular el desplazamiento de CML y la remodelación característicos de la expansión de la íntima. En ocasiones se produce una ectasia arterial o formación de aneurisma en la arteritis de células gigantes avanzada o a menudo como complicación crónica de la enfermedad de Kawasaki. En este caso, la destrucción de elastina y la digestión de otras macromoléculas de la MEC probablemente allanan el camino para la expansión arterial. En comparación con las vasculitis de vaso pequeño, las arteritis de tamaño mediano y grande no presentan una necrosis extensa. Predomina la expansión fibroproliferativa concéntrica de la íntima con o sin formación de granuloma frente a la muerte celular.

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Capítulo 9

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CAPÍTULO

10 Trombosis Elisabeth M. Battinelli, Jane E. Freedman y Joseph Loscalzo

Visión general de la trombosis La hemostasia anómala conduce a la formación de un trombo. La trombosis en el sistema arterial o venoso es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad considerables. Cuando la trombosis se produce en el sistema arterial, puede provocar un infarto de miocardio (IM) o un accidente cerebrovascular, mientras que la trombosis en el sistema venoso provoca una enfermedad tromboembólica venosa. La trombosis y los episodios relacionados con trombosis están entre las causas más frecuentes de mortalidad en el mundo occidental. Se calcula que en EE. UU. 785.000 personas tuvieron episodios trombóticos nuevos en la circulación coronaria en 2009 y que más de 450.000 tuvieron episodios recurrentes. El accidente cerebrovascular también provoca una morbilidad considerable en las 795.000 personas que cada año sufren un episodio trombótico en la circulación cerebral. Cada año hay 200.000 casos nuevos de tromboembolia venosa, el 30% de los cuales provoca la muerte en los 30 días siguientes al diagnóstico, la mayoría por muerte súbita en presencia de embolia pulmonar (EP). La patogenia de la trombosis fue esclarecida ya en 1856 cuando Virchow describió por primera vez sus determinantes principales, principalmente anomalías en la pared del vaso, en las plaquetas y en las proteínas de la coagulación como fundamentales para la formación de un trombo. La composición de los trombos arteriales difiere de la de los trombos formados en la circulación venosa. Los trombos arteriales contienen plaquetas principalmente y se localizan en zonas de lesión en la pared vascular; por el contrario, los trombos venosos contienen abundante fibrina y dependen de una respuesta de hipercoagulabilidad relacionada con anomalías específicas de los factores de la coagulación o con problemas mecánicos del flujo sanguíneo. En circunstancias normales, el revestimiento endotelial no es una superficie trombótica, con interacción constante entre las células endoteliales (CE) y otros tipos celulares, principalmente plaquetas, para inhibir directamente la formación del trombo mediante liberación de factores antitrombóticos, como trombomodulina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), plasmina y sistemas antitrombina. Al mismo tiempo, la agregación plaquetaria está inhibida por prostaciclinas y óxido nítrico (NO) liberados directamente por las plaquetas. Sin embargo, cuando la superficie endotelial sufre un daño, la liberación de numerosas proteínas procoagulantes (especialmente factor tisular) y la activación de las plaquetas provocan una alteración de la hemostasia en la zona de lesión vascular.1 Cuando empieza a formarse el trombo, atrae más plaquetas adicionales a la zona y aumenta todavía

más la activación plaquetaria. Al principio, la fijación de las plaquetas depende de la exposición de glucoproteína (Gp)Ib-V-IX en el colágeno dañado, que se une al factor von Willebrand (vWF) y produce adhesión de las plaquetas a la zona de lesión. Una atracción adicional de las plaquetas está mediada por la activación del receptor plaquetario GpIIb-IIa, que experimenta un cambio de conformación que aumenta la afinidad por el fibrinógeno. Esta serie de acontecimientos culmina en activación plaquetaria adicional, que produce una liberación de numerosos componentes esenciales para la formación del trombo, como difosfato de adenosina (ADP), serotonina y tromboxano A2 (TxA2). La exposición del colágeno vascular también activa los mecanismos normales de la hemostasia –especialmente la cascada de la coagulación– mediante exposición de factor tisular, que desemboca en una «hemostasia en el sitio inadecuado». El sistema regulador de la coagulación se expone en la figura 10-1 y se explica con todo detalle en el capítulo 5. En resumen, tanto la vía mediada por factor tisular (extrínseca) como la vía mediada por contacto (intrínseca) dependen de la activación de precursores enzimáticos de proteasas de serina inactivos, que a continuación conducen de modo automático a activación de otra proteína dentro de la cascada. El paso final es el entrecruzamiento de la fibrina para estabilizar un tapón plaquetario que desemboca en la formación del trombo. La vía iniciada por factor tisular es esencial para la formación del trombo. Cuando se libera el factor tisular durante una lesión celular, se activa el factor VII y forma complejos. Este complejo activa después los factores X y XI. La activación del factor X es esencial para la conversión de la protrombina (factor II) en trombina por el complejo protrombinasa sobre las plaquetas activadas. Esta cascada de proteínas de la coagulación es fundamental para la hemostasia, pero también puede tener efectos perjudiciales si se activa sin regulación, provocando complicaciones trombóticas indeseadas.

Plaquetas, trombosis y enfermedad vascular Trombosis venosa Se calcula que cada año hay entre 100.000 y 180.000 muertes por episodios tromboembólicos venosos. Estos episodios se localizan en la vasculatura principalmente de la zona del seno del vaso, donde el estancamiento sanguíneo puede crear un microambiente hipercoagulable. La exposición de factor tisular en la zona de lesión vascular activa el proceso hemostático; seguido de inicio de la cascada de la coagulación, con la consiguiente formación de trombina y la conversión del fibrinógeno en fibrina. Este proceso avanza al mismo tiempo que

FIGURA 10-1  Regulación fisiológica de la coagulación sanguínea. MGa2, a2-macroglobulina; a1AT, a1-antitripsina; IPC, inhibidor de proteína C. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Capítulo 10

las plaquetas son atraídas de modo activo a la zona de lesión mediante exposición del colágeno, conduciendo a la formación de un trombo de plaquetas y de fibrina. También están presentes varios anticoagulantes fisiológicos que regulan esta respuesta: antitrombina, TFPI, y proteína C activada (APC) y su cofactor proteína S. Los defectos en estas proteínas hemostáticas pueden causar trastornos que aumentan el riesgo de formación de un trombo. Los factores de riesgo de tromboembolia venosa (TEV) están relacionados con estancamiento venoso, o con estados hipercoagulables congénitos o adquiridos, y comprenden obesidad, tabaquismo, neoplasia maligna, embarazo, tratamiento hormonal y traumatismo o cirugía recientes. La inmovilización asociada a una hospitalización prolongada después de una intervención quirúrgica o durante un viaje de avión de larga distancia también aumenta el riesgo de TEV. Los factores de riesgo genéticos que aumentan el riesgo de TEV son las mutaciones del factor V (Leiden) y de la protrombina 20210, así como las mutaciones que causan deficiencias de antitrombina, proteína C y proteína S. Alrededor del 5% de las personas de raza blanca tienen al menos una mutación del factor V de Leiden y el 15-20% de los pacientes que presentan una TEV son portadores de la mutación.2-5 Alrededor del 2% de la población tiene una mutación en el gen de la protrombina, que puede estar presente en el 5-15% de las personas con TEV.6 Se calcula que la frecuencia en la población de mutaciones en otros genes responsables de otros factores de la coagulación (p. ej., proteína C) es 1 de cada 500 personas. La deficiencia de antitrombina III tiene una frecuencia de 1 de cada 300 en la población general y del 3-5% en los que sufren episodios trombóticos. Antes se pensaba que las mutaciones genéticas en genes importantes para metileno tetrahidrofolato reductasa e hiperhomocisteinemia aumentaban el riesgo de TEV; sin embargo, recientemente se ha comprobado que esta asociación es poco probable.7 Uno de los factores de riesgo adquiridos considerados importantes tanto en la trombosis arterial como en la venosa es la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos. Una familia de anticuerpos contra los fosfolípidos (p. ej., cardiolipinas) y proteínas de unión a fosfolípido (p. ej., GpI b2). Los mecanismos responsables de la trombosis siguen siendo especulativos, pero pueden consistir en inhibición de la expresión de proteína C, antitrombina y anexina A5; unión y activación plaquetaria; aumento de expresión del factor tisular CE, y activación de la cascada del complemento.8 Los criterios para el diagnóstico del trastorno asociado, el síndrome antifosfolipídico son la presencia tanto de episodios clínicos como de datos de laboratorio de la existencia de anticuerpos antifosfolipídicos.9

Trombosis arterial La trombosis arterial, causa del IM y de los episodios cerebrovasculares trombóticos, empieza por daño en la pared del vaso que activa una cascada de interacciones celulares mediadas por las plaquetas. La lesión endotelial como consecuencia de la rotura de la placa con exposición de colágeno subendotelial y vWF es el acontecimiento principal que provoca la trombosis arterial. La activación plaquetaria mediante interacción directa con el colágeno expuesto o con la trombina generada por el factor tisular conduce a la formación del trombo. En este proceso son importantes los factores plaquetarios liberados por la activación, como ADP, serotonina y TxA. La atracción adicional de plaquetas produce crecimiento del trombo conforme las plaquetas se agregan mediante puentes formados por la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario GpIIb-IIIa. La atracción y la activación de las plaquetas están estrictamente reguladas mediante un proceso en el que participan factores liberados por las plaquetas, así como por el endotelio, como prostaciclina, NO y ecto-AD (T)Pasa. La prostaciclina, generada por el endotelio a partir del ácido araquidónico, inhibe la función plaquetaria por medio del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El óxido nítrico, mediante estimulación de la guanilato ciclasa soluble para producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), inhibe directamente la activación plaquetaria y evita la trombosis; las cascadas de señalización GMPc disminuyen la unión del fibrinógeno a GpIIb-IIIa e inhiben las vías fosfolipasa A2 y C. Uno de los mecanismos principales de la trombosis arterial es la rotura de las placas ateroescleróticas, que provoca la formación de cúmulos ricos en plaquetas. La trombosis arterial puede tener consecuencias catastróficas cuando se produce en la circulación coronaria o carotídea. Los factores que pueden agravar estos tipos de episodios trombóticos

Cuadro 10-1  Polimorfismos genéticos y trombosis arterial Polimorfismo Factores de la coagulación

Cadena b de fibrinógeno 455 G/A Cadena b de fibrinógeno 854 G/A Cadena b de fibrinógeno Bcl1 Cadena a de fibrinógeno Thr312 Ala FVII Arg353Gln FVII HVR4 FVII 401 G/T FV de Leiden Protrombina 20210 G/A FXIII Val34Leu

Receptores plaquetarios GpIIIa Leu33Pro GpIb a VNTR GPIb a Thr145Met GpIa/IIa a2 807 C/T GpIa/IIa a2 1648 A/G

Sistema fibrinolítico

PAI-1 675 4 G/5 G PAI-1 (CA)n PAI-1 HindIII tPA Alu inserción/deleción tPA 7351 C/T TAFI ala147Thr TAFI 1542 C/G

son tabaquismo, diabetes, hipertensión e hiperlipidemia. La trombosis ocurre por lo general cuando se altera la estabilidad hemostática como consecuencia de un desequilibrio entre las moléculas procoagulantes y anticoagulantes. El daño endotelial desplaza esta estabilidad hacia una fuerza más procoagulante, con exposición de colágeno y de factor tisular. El colágeno expuesto puede activar las plaquetas que fluyen en la sangre dentro del vaso, y al mismo tiempo se genera trombina cuando se inicia la cascada de la coagulación en presencia de factor tisular. Las modificaciones genéticas de las principales proteínas de la coagulación pueden alterar este proceso, determinando una tendencia a la formación de trombos en el sistema arterial (cuadro 10-1). Estas mutaciones afectan la función plaquetaria, aumentando la tendencia a la agregación. Se han identificado polimorfismos en el gen de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), esencial para la producción de NO por las CE. El polimorfismo 894-G/T I exón 7 provoca un cambio aspartato por glutamato en la posición 298. Este polimorfismo está relacionado con aumento de las concentraciones de óxidos de nitrógeno, que incrementan el riesgo de hipertensión, IM y accidente cerebrovascular en los pacientes homocigóticos para la anomalía.10,11 Se ha relacionado un polimorfismo simple en el promotor del gen glutatión peroxidasa 3 con accidentes cerebrovasculares trombóticos en la infancia. Las asociaciones de genoma completo han identificado otros locus relacionados con enfermedad trombótica cardiovascular.12 Se ha relacionado una concentración alta de fibrinógeno con aumento del riesgo de IM, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica.13 La edad, la hiperlipidemia y el tabaquismo aumentan el riesgo relacionado con el fibrinógeno. Las variantes de cadena b, como Arg448Lys, BclI, -148C/T, -455G/A y -854G/A, con el polimorfismo -455G/A, están presentes en el 10-20% de la población y se relacionan con un aumento considerable de las concentraciones de fibrinógeno.14 Sin embargo, los hallazgos en estos estudios no han sido uniformes, y no está confirmada la relación entre este polimorfismo y el riesgo de trombosis arterial.15 Otro punto de posibles polimorfismos en el gen del fibrinógeno es la sustitución Thr312Ala en la cadena a. Cuando está presente este polimorfismo, el trenzado de fibrina es más grueso y aumenta el entrecruzamiento, que pueden predisponer a un aumento del riesgo trombótico.16 Otras relaciones posibles entre trombosis arterial y aumento del riesgo son hiperhomocisteinemia, proteína C reactiva (CRP) elevada, polimorfismos del factor VII, aumento del inhibidor del activador del

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FÁRMACOS QUE REGULAN LA TROMBOSIS ARTERIAL

La manipulación de la función plaquetaria es fundamental para prevenir la trombosis arterial porque los trombos arteriales están compuestos principalmente por plaquetas y porque la activación plaquetaria es clave para su formación. Los fármacos con efecto en la función plaquetaria más utilizados son el ácido acetilsalicílico, las tienopiridinas (clopidogrel y ticlopidina), el dipiridamol y los antagonistas GpIIb-IIIa. El mecanismo de acción del ácido acetilsalicílico es la inhibición irreversible de la acetilación en serina 529 en el punto activo de la ciclooxigenasa (COX)-1 plaquetaria. Así, la enzima COX-1 es incapaz de interaccionar con el ácido araquidónico, por lo que se inhibe la generación de prostaglandina H2 y de TxA. El tromboxano A2 desempeña una función esencial reguladora de la activación y de la agregación plaquetarias por estimulación con agonistas plaquetarios, como colágeno, trombina y ADP. Cuando el TxA se une a su receptor, activa la fosfolipasa C y aumenta el calcio intracelular; esto amplifica la agregación plaquetaria y la liberación dependiente de retroalimentación de más ADP y TxA. El ácido acetilsalicílico produce una inhibición de la COX dependiente de la dosis, que anula el bucle de retroalimentación descrito conducente a la agregación plaquetaria. La utilidad del ácido acetilsalicílico para prevenir la trombosis arterial se observó por primera vez en el estudio ISIS-2, que demostró que el ácido acetilsalicílico baja la tasa de mortalidad por IM. Otros estudios mostraron que el ácido acetilsalicílico a dosis bajas disminuye un 25% el riesgo relativo de todos los episodios vasculares, como IM y accidente cerebrovascular.18 Aunque la semivida del ácido acetilsalicílico es tan solo de 20 min y los efectos inhibidores de la COX del ácido acetilsalicílico aparecen tan pronto como a los 5 min de la administración, la inhibición irreversible de la COX consigue mantener sus efectos durante la vida de la plaqueta (7-10 días), de modo que la actividad COX no recupera la normalidad hasta que aparece una generación nueva de plaquetas. De modo interesante, las propiedades inhibidoras del ácido acetilsalicílico son más efectivas en presencia de agonistas plaquetarios débiles (p. ej., TxA, ADP), mientras que la exposición a agonistas más potentes (p. ej., trombina) deja intacta la función plaquetaria, determinada mediante agregación. Por esta razón, muchas funciones esenciales de las plaquetas, como la adhesión plaquetaria al vWF o la activación por trombina, no son inhibidas por el ácido acetilsalicílico. La resistencia al ácido acetilsalicílico puede explicar algunos de los fracasos clínicos observados con su uso. Dos metaanálisis recientes sobre la resistencia al ácido acetilsalicílico han mostrado que la insensibilidad al ácido acetilsalicílico determinada mediante análisis de laboratorio puede estar relacionada con riesgo alto de episodios cardiovasculares trombóticos recurrentes.19,20 El ADP es otro regulador importante de la función plaquetaria, que actúa como agonista plaquetario débil mediante dos receptores diferentes en la membrana plaquetaria, P2Y1 y P2Y12.21 Cuando el ADP estimula el receptor P2Y1, la plaqueta experimenta un cambio de forma y moviliza Ca2+ mediante activación de la fosfolipasa C para iniciar la agregación plaquetaria de modo reversible. El receptor P2Y12 es fundamental para la secreción y estabilización de la agregación plaquetaria mediante descenso de la concentración de AMPc. Hay dos derivados tienopiridínicos disponibles que actúan como inhibidores de la agregación plaquetaria por ADP: ticlopidina y clopidogrel. El clopidogrel es metabolizado por el citocromo P450 (CYP450) a un metabolito activo que bloquea de modo irreversible el receptor P2Y12. El clopidogrel disminuye los episodios trombóticos recurrentes en pacientes con enfermedades cardiovasculares.22-24 El estudio Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) mostró que el clopidogrel es más efectivo que el ácido acetilsalicílico para bajar el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con IM reciente, accidente cerebrovascular isquémico reciente y enfermedad arterial periférica confirmada. La ticlopidina es metabolizada también por

CYP450 a un metabolito activo que bloquea el receptor PGY12. Aunque actúa de manera parecida al clopidogrel, está relacionada con un grado más alto de neutropenia y de púrpura trombótica trombocitopénica, por lo que no se usa tanto como el clopidogrel.25,26 Otros antiagregantes plaquetarios en fase clínica de desarrollo son ticagrelor, cangrelor y elinogrel, todos los cuales producen una inhibición reversible del receptor P2Y12.27 Otra clase farmacológica en el arsenal de fármacos antitrombóticos es la dirigida específicamente al receptor GpIIb-IIIa para impedir la unión de fibrinógeno esencial para la agregación plaquetaria. Este mecanismo de acción bloquea la agregación plaquetaria con independencia del agonista plaquetario; la activación GpIIb-IIIa es una vía final común de casi todos los agonistas plaquetarios. El receptor GpIIb-IIIa es el receptor más abundante en las plaquetas y también está presente en la superficie de los megacariocitos. En circunstancias normales, este receptor Gp permanece inactivo, pero cuando se activan las plaquetas, empieza una cascada de transducción de la señal que provoca un cambio de conformación y una activación del receptor que le permiten unirse al fibrinógeno o, en condiciones de cizallamiento alto, al vWF. Esta unión está mediada por las secuencias Arg-Gly-Asp (RGD) y Lys-Gly-Asp (KGD) en ambas macromoléculas. Los fármacos que inhiben GpIIb-IIIa son abciximab, eptifibatida y tirofibán. El abciximab es un anticuerpo monoclonal murino y fue uno de los primeros antagonistas del receptor GpIIb-IIIa descubiertos. Actúa como anticuerpo de alta afinidad para inhibir la función plaquetaria mediante unión al receptor GpIIb-IIIa, bloqueando así la interacción del fibrinógeno con su punto de unión. El abciximab también se une a integrinas en el receptor de vitronectina, así como a MAC1 y CD11b-CD18, aunque desconocemos la relevancia clínica de estas interacciones. La eptifibatida es un heptapéptido cíclico que se une a GpIIb-IIIa mediante la unidad KGD. El tirofibán es un derivado de tirosina que actúa como mimético de RGD. Estos fármacos actúan de manera similar al abciximab en la vía final común de la agregación plaquetaria para inhibir la unión del fibrinógeno. También tienen actividad anticoagulante porque prolongan el tiempo de coagulación activada. Se cree que estas acciones están reguladas por inhibición de la generación de trombina mediante el factor tisular y por un descenso de la formación de micropartículas. Numerosos estudios clínicos han mostrado que la inhibición GpIIb-IIIa es efectiva para prevenir episodios trombóticos recurrentes. El uso de estos fármacos bajó un 35% los episodios isquémicos agudos y un 26% los episodios recurrentes en 6 meses. El uso a largo plazo de estos fármacos fue eficaz en el estudio Evaluation of PTCA to Improve LongTerm Outcome by c7E3 GpIIb-IIIa Receptor Blockade (EPILOG) y disminuyó la incidencia de muerte. Otros estudios han apoyado el uso del bloqueo GpIIb-IIIa en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA).28,29 No obstante, su uso se ha reservado para circunstancias de alto riesgo como intervención coronaria percutánea (ICP) en los SCA, debido al hallazgo reciente del efecto beneficioso a largo plazo de los antagonistas del receptor ADP.30 Por ahora no está demostrado que los inhibidores GpIIb-IIIa orales limiten los episodios cardiovasculares.31 Esto puede deberse a cambios de conformación en el receptor GpIIb-IIIa después de su disociación del antagonista. En este caso, el receptor permanece activo y aumenta la unión al fibrinógeno y al vWF con un efecto trombótico paradójico. Están en fase de investigación nuevos antagonistas GpIIb-IIIa que producen dichos cambios de conformación. En un estudio, el RUC-1, un compuesto novedoso descubierto mediante cribado de alto rendimiento, provocó una exposición parcial del punto de unión pero mantuvo la disminución de la agregación plaquetaria sin aumentar la unión al fibrinógeno. El RUC-1 puede ser un prototipo molecular de estos tipos de fármacos derivados.32 Están en estudio nuevos fármacos antiagregantes plaquetarios que pueden inhibir la formación del trombo sin alterar otras funciones de la hemostasia, por lo que evitan las complicaciones hemorrágicas. Un objetivo terapéutico nuevo es el complejo GpIb-V-IX. Los estudios iniciales en pacientes con síndrome de Bernard-Soulier identificaron una deficiencia del complejo GpIb. El complejo GpIb es importante para construir un puente entre las plaquetas y el vWF en zonas con daño endotelial. Los fármacos en fase de investigación, entre los que destacan anticuerpos monoclonales específicos, antagonistas del complejo GpIb obtenidos de venenos de serpiente33,34 y el fragmento Fab de 6B4, un anticuerpo monoclonal murino anti-GpIb humano que

Capítulo 10  Trombosis

plasminógeno (PAI)-1 e hiperreactividad plaquetaria. Wald et al. llevaron a cabo un metaanálisis de 72 estudios de cohortes prospectivos centrados en una mutación en el gen C677T de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y en la presencia de distintos episodios trombóticos, como accidente cerebrovascular y enfermedades cardiovasculares, y encontraron una relación débil entre esta mutación y el riesgo de episodios arteriales.17 Los hallazgos han sido todavía más desalentadores con otros factores como CRP, factor VII y PAI-1.14

136 impide la unión a vWF, actúan como antagonistas de la interacción GpIb-vWF. Los estudios iniciales en primates no humanos han mostrado la posibilidad de debilitar la formación de trombo con estos fármacos.35

Inflamación y trombosis Capítulo 10

Datos recientes han confirmado con rotundidad la importancia de la inflamación en el proceso aterotrombótico. Los pacientes con SCA tienen más interacciones entre las plaquetas y los leucocitos que forman cúmulos detectables. En el proceso de inflamación participan diversos tipos celulares, como leucocitos, CE y plaquetas. El endotelio se activa y se liberan varias moléculas de adhesión celular, como selectina P, que esencialmente tiene dos funciones importantes en la inflamación: atracción de células proinflamatorias y puesta en marcha de cascadas de señalización que aumentan la expresión de CD11b/ CD18 (MAC-1).36 Las plaquetas son fundamentales en el componente inflamatorio de la ateroesclerosis. La activación de las plaquetas por la trombina produce liberación de numerosas moléculas procoagulantes y de moléculas inflamatorias, como factor plaquetario 4 (PF4), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y RANTES, que es regulado mediante activación de la expresión normal de linfocitos T. Además, las plaquetas activadas en presencia de trombina segregan ligando CD40 (CD40L). Este factor quimiotáctico es clave para atraer CE, células musculares lisas (CML) y macrófagos. El ligando CD40 atrae también diversas citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina [IL]-1, IL-6 e IL-8) y aumenta la expresión de moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), moléculas de adhesión vascular 1 (VCAM-1) y selectina P.37 El ligando CD40 es importante también para la liberación de metaloproteinasas de la matriz (MMP), necesarias para el avance, la neovascularización y la rotura de la placa. El ligando CD40 inicia también la liberación de factor tisular, que a continuación interacciona con otras células para crear un microambiente trombógeno. Los linfocitos T organizan una cascada inflamatoria que empieza por la unión a VCAM-1 mediante señalización regulada por ligandos quimiocina inducibles por interferón (IFN)-g (CXCL), proteína 10 y factor quimiotáctico (I-TAC). Mediante esta unión, se liberan varias citocinas inflamatorias, como ligando CD40; CD154, que genera metaloproteinasa; y expresión de factor tisular, que inicia la cascada de la coagulación. Los ratones sin CD40L tienen menos aterotrombosis. Los pacientes con SCA tienen concentraciones altas de CD40L, y las concentraciones plasmáticas de CD40L predicen el riesgo de episodios cardiovasculares futuros.38-40 Se ha observado que el tratamiento con abciximab puede bajar las concentraciones elevadas de CD40L.41 Nuestro conocimiento de la importancia de la inflamación en la respuesta trombótica se ha visto ampliado por numerosos estudios clínicos que han mostrado una relación entre infecciones bacterianas y aumento del riesgo de IM o de accidente cerebrovascular, aunque se necesitan más estudios para confirmar esta relación.42,43 Un mecanismo probable es mediante receptores tipo Toll (TLR), presentes en las plaquetas. La activación plaquetaria mediante estimulación TLR2 activa mecanismos de señalización responsables tanto de la respuesta inflamatoria como de la respuesta trombótica. Estos efectos son responsables del mecanismo mediante el cual las bacterias ponen en marcha una cascada proinflamatoria en las plaquetas, lo que indica que las bacterias pueden activar directamente respuestas trombóticas dependientes de plaquetas. 44 Recientemente se ha profundizado en este proceso al demostrar que la estimulación TLR2 provoca activación plaquetaria mediante PI3 cinasa, que sabemos que es importante en el cambio de forma, liberación de calcio y secreción de contenido granular relacionados con activación plaquetaria.45 En resumen, nuestro conocimiento de la hemostasia y de la trombosis sigue evolucionando, igual que la obtención de fármacos nuevos para tratar las enfermedades tromboembólicas. Esta evolución sigue estando determinada por los descubrimientos científicos y por el número creciente de pacientes y de indicaciones de antitrombóticos. Seguimos definiendo los objetivos de los antiagregantes plaquetarios para descubrir tratamientos novedosos, así como para obtener nuevos fármacos pertenecientes a clases farmacológicas que ya han demostrado su efectividad.

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Capítulo 10  Trombosis

PARTE III PRINCIPIOS DE EXPLORACIÓN VASCULAR CAPÍTULO

11 Anamnesis y exploración física Joshua A. Beckman y Mark A. Creager

La naturaleza ubicua de las arterias, las venas y los vasos linfáticos hace posible que cualquier región del cuerpo presente una enfermedad vascular. Este capítulo describe la anamnesis y la exploración físi­ ca vascular, los componentes esenciales de la evaluación de los pacientes con enfermedades vasculares. La aplicación de estos métodos y el uso personalizado de maniobras de exploración especiales facilitan el diagnóstico de la enfermedad vascular, especialmente si se combinan con pruebas diagnósticas vasculares descritas en otra parte de esta sección. El presente capítulo analiza los síntomas cardinales de los pacientes con enfermedad vascular y, a continuación, los hallazgos físicos relacionados con enfermedades arteriales, venosas y linfáticas frecuentes. Las particularidades más específicas de la anamnesis y de la exploración física vascular se explican en los capítulos pertinentes de cada enfermedad vascular.

Anamnesis vascular La anamnesis es la base de la interacción médico-paciente, ya que orienta la exploración física, las pruebas diagnósticas y las decisiones terapéuticas. Una anamnesis detallada permite identificar el diagnóstico la inmensa mayoría de las veces pero, si es inadecuada, provoca un exceso de pruebas diagnósticas y un tratamiento inapropiado.

Enfermedad arterial Los síntomas de enfermedad arterial aparecen normalmente como consecuencia de estenosis u oclusión arterial, aunque los aneurismas también pueden causar síntomas. En primer lugar analizaremos las particularidades más importantes de la anamnesis de la enfermedad arterial en determinadas áreas del sistema circulatorio. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

Además de la enfermedad arterial carotídea y la enfermedad arterial coronaria (EAC), la enfermedad arterial periférica (EAP) es una de las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ateroesclerosis. Alrededor del 50% de los pacientes con EAP tienen síntomas, descritos en el análisis siguiente como típicos o atípicos, y el resto se mantienen asintomáticos. La importancia de establecer el diagnóstico de EAP, incluso en ausencia de síntomas, se relaciona con la información pronóstica implícita en él (v. capítulo 16). En particular, los pacientes con EAP tienen a menudo ateroesclerosis coronaria y cerebrovascular concurrente, y de dos a cuatro veces más probabilidad de morir por enfermedad cardiovascular que los pacientes sin EAP.1 Por ello, la anamnesis de los pacientes con EAP debe intentar deter­ minar si el pacientes registra factores de riesgo conocidos de ateroes­ clerosis, y si presenta o no manifestaciones clínicas concomitantes de ateroesclerosis. El médico debe obtener información sobre dis­ lipidemia, diabetes mellitus, hipertensión, antecedentes familiares de ateroesclerosis prematura y tabaquismo. Hay que buscar y confirmar antecedentes de EAC, como infarto de miocardio (IM) previo, angina, o intervenciones de revascularización coronaria previas y antecedentes de accidente cerebrovascular o síntomas de isquemia cerebrovascular, como hemiparesia, hemiparestesia, afasia o amaurosis fugaz. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Claudicación intermitente

La claudicación intermitente es un síntoma fundamental de EAP (v. capítulo 18). La claudicación ocurre cuando se produce isquemia de esfuerzo en el músculo estriado, por un desequilibrio entre el aumen­ to de las necesidades energéticas del músculo y el incremento de la irrigación sanguínea. Los síntomas aparecen de modo intermitente con la actividad. La limitación del flujo sanguíneo impuesta por la estenosis arterial periférica no compromete normalmente la función muscular en reposo. Los pacientes describen la claudicación como sensación de dolor, pesadez, quemazón, cansancio, calambre y/u opresión en la extremidad afectada. Los síntomas aparecen con una carga de ejercicio reproducible: por ejemplo, caminar una de­ terminada distancia, subir un tramo de escalera o pedalear durante 5 min. Puede haber molestias en cualquier región de la extremidad inferior –nalga, cadera, muslo, pantorrilla o pie–. Las regiones de la ex­ tremidad inferior en las que se localiza el malestar están relacionadas con los segmentos arteriales con estenosis. La enfermedad arterial ilíaca produce normalmente claudicación en la cadera o en la nalga, mientras que la enfermedad arterial femoral causa claudicación en el muslo o la pantorrilla. La claudicación en la extremidad superior es inusual, aunque posible en los pacientes con estenosis arterial braquiocefálica, subclavia, axilar o braquial. El cese de la actividad disminuye el desequilibrio entre demanda e irrigación sanguínea muscular y permite restablecer el metabolismo oxidativo. Por eso, los pacientes refieren normalmente que el cese de la actividad alivia el malestar pasados unos minutos. También hay síntomas atípicos, tales como disminución del males­ tar en la extremidad inferior a pesar de esfuerzo continuo, alteración de la marcha y marcha más lenta. 2 La claudicación atípica puede ser más frecuente que los síntomas característicos debido a la alta incidencia de otras afecciones presentes en este grupo de edad avanzada: estenosis vertebral, insuficiencia venosa y enfermedad articular degenerativa. Los pacientes con claudicación intermitente a menudo reducen en un tercio su velocidad de marcha para regu­ lar el uso muscular y prolongar la distancia recorrida. Así, cuando un médico pregunta por el deterioro de la marcha, los pacientes pueden señalar ausencia de cambio en la distancia recorrida hasta la aparición de síntomas, a pesar del descenso progresivo de la capacidad funcional.3 Se han ideado y validado varios cuestionarios para la detección de la EAP. Estos cuestionarios proporcionan una pauta para acompañar a la anamnesis al preguntar a los pacientes sobre los síntomas de EAP. El cuestionario de Rose fue el primero relacionado con EAP, pero una sensibilidad diagnóstica limitada redujo al mínimo su utilidad.4,5 El cues­ tionario de San Diego es una versión modificada del Rose Questionnaire y un instrumento más fiable para valorar la claudicación intermitente (v. capítulo 16).6 Se ha validado el Walking Impairment Questionnaire específico de enfermedad y puede usarse para valorar la dificultad al andar en los pacientes con EAP. Tiene cuatro subescalas: intensidad del dolor al andar, distancia, velocidad y subir escaleras.7

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140 Isquemia crítica de la extremidad

Capítulo 11

La isquemia crítica de la extremidad (ICE) ocurre cuando el flujo san­ guíneo de la extremidad es inadecuado para abastecer las demandas metabólicas de los tejidos en reposo.8 Ello puede ocasionar dolor persis­ tente, sobre todo en las regiones distales de la extremidad inferior (dedos, metatarsianos, talón). Otros síntomas en el pie son sensibilidad al frío, rigidez articular e hipoestesia. Como consecuencia de los efectos de la gravedad en la presión de perfusión, los pacientes pueden notar empeoramiento del dolor al levantar la extremidad inferior, o incluso al estar tumbados en la cama, y mejoría del dolor al bajar la extremidad inferior (p. ej., cuando los pies cuelgan de la cama sobre el suelo). La isquemia avanzada de la extremidad puede causar dehiscencia (ulceración) o gangrena del tejido. Isquemia aguda de la extremidad

La isquemia aguda de la extremidad está causada a menudo por em­ bolia o trombosis in situ (v. capítulo 46).9 Otras causas son la disección arterial o los traumatismos. Las manifestaciones de la oclusión arterial aguda pueden ser una pérdida de pulso asintomática, un empeora­ miento de la claudicación o un comienzo brusco de dolor intenso en reposo. Los síntomas pueden aparecer repentinamente a lo largo de varias horas, o de varios días. Los síntomas de isquemia aguda son más probables si la circulación colateral es escasa o nula que si la circulación colateral está bien desarrollada. La oclusión arterial aguda causa síntomas en cualquier región de la extremidad inferior distal a la obstrucción. Las particularidades de la anamnesis y los hallazgos en los pacientes con isquemia aguda de la extremidad son dolor, palidez, poiquilotermia, parestesias y parálisis. La intensidad de los síntomas no permite determinar la causa. Ateroembolia

La ateroembolia es una embolia de residuos ateroescleróticos que afecta a las arterias distales (TVO) (v. capítulo 47). La composición de estos ateroémbolos es diversa, desde partículas fibroplaquetarias más grandes que ocluyen arterias pequeñas hasta émbolos de colesterol, de tamaño nanométrico, que ocluyen las arteriolas. Entre las causas de la ateroembolia destacan el cateterismo y la cirugía cardiovascular, pero la mitad de estos episodios ocurren sin un desencadenante conocido.10 Los síntomas reflejan una oclusión de vasos distales pequeños de la extremidad inferior, y frecuentemente los pacientes presentan dolor en la pantorrilla, el pie o los dedos del pie y zonas con coloración violácea o cianosis en los dedos del pie (síndrome del dedo azul). Los síntomas aparecen horas a días después del episodio; pueden aparecer úlceras que tardan tiempo en cicatrizar. Los síntomas pueden ser tanto unilate­ rales como bilaterales, según el origen de los émbolos proximal o distal a la bifurcación aórtica. Una secuela posible es la insuficiencia renal, si los ateroémbolos tienen un origen proximal a las arterias renales. Otras enfermedades arteriales periféricas

En los pacientes con claudicación o con signos de isquemia, pero cuya edad es inferior a la de los afectados normalmente por ateroesclerosis o con síntomas atípicos, hay que considerar enfermedades inusuales de las arterias periféricas. Entre estas enfermedades destacan la trom­ bovasculitis obliterante (TVO) (v. capítulo 44), la arteritis de Takayasu (v. capítulo 42), la arteritis de células gigantes (v. capítulo 43) y los síndromes de compresión vascular, como los que afectan al estrecho torácico, la arteria ilíaca y la arteria poplítea (v. capítulo 62). La arteritis de Takayasu es una vasculitis de vaso grande que por lo general aparece entre los 20 y los 40 años de edad. Es más probable en la mujer que en el hombre. Produce síntomas generales y vasculares (p. ej., fiebre, adelgazamiento, cansancio, artralgias, mialgias) y puede estar presente meses o años sin signos manifiestos de enfermedad vascular. Alrededor del 50% de los pacientes tiene dolor muscular o articular, y hasta el 40% sufre cefalea. Más del 50% de los pacientes tiene pulso débil o claudicación de una extremidad superior. El 30% de los pacientes aproximadamente tiene dolor cervical y dolor a la palpación de la arteria carótida (es decir, carotidinia). También es frecuente el mareo y puede ser secundario a afectación arterial vertebral. Los pacientes con arteritis de células gigantes (ACG) suelen ser ma­ yores de 50 años. La arteritis de células gigantes afecta de modo predo­ minante a las ramas de la aorta torácica y a las arterias intracraneales. Alrededor del 50% de los pacientes tiene síntomas generales relaciona­

dos con inflamación, y el 50% tiene polimialgia reumática concomitante. El síntoma más frecuente es la cefalea, localizada normalmente en la región occipital o temporal; afecta a más del 60% de los pacientes con ACG. Los pacientes con cefalea pueden tener dolor a la palpación del cuero cabelludo. El 20% de los pacientes sufre una pérdida visual parcial o completa, y aproximadamente el 50% de estas personas tiene amaurosis fugaz (es decir, episodios transitorios que afectan a un ojo y duran 10 min o menos [v. capítulo 43]). Los pacientes pueden presentar claudicación de la extremidad superior, y el 40% refiere claudicación mandibular. La claudicación lingual y las dificultades para deglutir son menos frecuentes. La trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger) es una vas­ culitis de vasos de tamaño pequeño a mediano que afecta a los vasos distales de las extremidades inferiores o superiores, habitualmente antes de los 40 años de edad en fumadores.11 Es más frecuente en el hombre que en la mujer. La tríada clásica de TVO es claudicación, fenómeno de Raynaud y tromboflebitis superficial. La claudicación de las manos o de los pies puede avanzar a ulceración de los dedos de la mano o del pie.11 Síndromes de compresión neurovascular

La claudicación en las extremidades superiores plantea la posibilidad de síndrome del estrecho torácico o síndrome de la salida torácica (v. capítulo 62).12 La compresión de la arteria subclavia o axilar por una costilla cervical, la inserción anómala de un músculo escaleno anterior o la yuxtaposición de la clavícula y de la primera costilla pueden ocasionar compresión arterial al girar la cabeza, usar la extremidad superior por encima o por detrás de la cabeza, o al extender la extremidad superior. Esto puede producir debilidad, quemazón, dolor o cansancio en las ex­ tremidades superiores. Algunos ejemplos de acciones desencadenantes son pintar una pared, lavarse el pelo y hacer las faenas domésticas. En una persona joven con claudicación en la extremidad inferior y pulsos normales en reposo hay que pensar en la posibilidad de una compresión de la arteria poplítea.13 Las variantes anatómicas en el trayecto de la arteria poplítea pueden ocasionar la compresión por los mús­ culos gastrocnemios durante el ejercicio y pueden causar síntomas de claudicación. ENFERMEDADES VASOESPÁSTICAS Y RELACIONADAS

El fenómeno de Raynaud es el trastorno vasoespástico más frecuente en la práctica clínica14 (v. capítulo 48). Los pacientes señalan normalmente que los dedos se vuelven pálidos o cianóticos durante la exposición al frío. Es más frecuente la afectación de los dedos de la mano, pero los dedos de los pies presentan síntomas en el 40% de las personas afecta­ das. Otras regiones afectadas con menos frecuencia son la lengua, la nariz y las orejas. Los pacientes pueden sentir parestesias o dolor en los dedos si persiste la isquemia. Con el recalentamiento y la desaparición del vasoespasmo, puede haber rubor digital por hiperemia reactiva. En la fase hiperémica es posible una sensación pulsátil o de sofoco. No son necesarias todas las fases de color para el diagnóstico. De hecho, es posible realizar el diagnóstico con un solo cambio de color si la anamnesis es adecuada. Hay dos categorías de fenómeno de Raynaud: primario y secundario. Es importante distinguir entre las dos por la información que aporta sobre la causa y el pronóstico. La enfermedad de Raynaud primaria es benigna, normalmente afecta a los dedos (de la mano y del pie) de modo simétrico y es previsible la recuperación con recalentamiento. El 70-80% de los pacientes con enfermedad de Raynaud primaria son mujeres. En pacientes con fenómeno de Raynaud secundario, la palidez puede ocurrir solo en uno o en varios dedos. En los casos graves, la cianosis es persistente y puede haber pérdida de tejido. El fenómeno de Raynaud que comienza después de los 45 años de edad obliga a investigar la causa subyacente. La anamnesis debe contener preguntas para detectar signos de enfermedad o de afecciones que causan fenó­ meno de Raynaud secundario, como trastornos del tejido conjuntivo, enfermedad arterial oclusiva, traumatismo (vibración, lesión en la región hipotenar de la mano), síndromes de compresión neurovascular, discrasias sanguíneas y consumo de drogas. La acrocianosis es un trastorno vascular caracterizado por coloración azulada de las manos y los pies que empeora por la exposición al frío (v. capítulo 49). A diferencia del fenómeno de Raynaud, el cambio de color no se limita a los dedos, y no produce palidez. No obstante, el calentamiento puede corregir la cianosis y restablecer el color normal

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ENFERMEDAD ARTERIAL RENAL

La anamnesis no detecta síntomas específicos de estenosis arterial renal. A diferencia de otros órganos terminales, los síntomas de isquemia renal crónica no están localizados en el riñón, sino que reflejan alteraciones fisiopatológicas sistémicas como consecuencia de la activación del sistema renina-angiotensina y trastornos del equilibrio hidrosalino. Los datos de la anamnesis que hacen sospechar una estenosis arterial renal son inicio de la hipertensión antes de los 30 o después de los 55 años, hipertensión arterial maligna, hipertensión resistente a una combinación de tres fármacos antihipertensivos, azoemia subsiguiente a la adminis­ tración de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o de un antagonista de los receptores de angiotensina, azoemia idiopática, insuficiencia cardíaca congestiva recurrente y edema pul­ monar episódico (v. capítulo 23). En pacientes con estos datos clínicos hay que pensar en una estenosis arterial renal, especialmente si tienen signos de ateroesclerosis en otras circulaciones regionales (p. ej., EAC, EAP, enfermedad aórtica). ENFERMEDAD ARTERIAL MESENTÉRICA

La mayoría de los pacientes con ateroesclerosis de las arterias celíaca, mesentérica superior o mesentérica inferior están asintomáticos a menos que estén ocluidas dos o las tres arterias. Los síntomas de isquemia mesentérica crónica son dolor epigástrico o periumbilical posprandial que puede irradiarse a la espalda (v. capítulo 27). El malestar abdominal comienza 15 a 30 min después de comer, y los síntomas pueden persistir varias horas. Los pacientes tienden a evitar la comida para impedir estos síntomas, y esto produce adelgazamiento.

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ENFERMEDAD ARTERIAL CAROTÍDEA

La mayoría de los pacientes con estenosis importantes de las arterias carótidas primitiva o interna están asintomáticos (v. capítulo 30). Cuan­ do aparecen, los síntomas pueden ser transitorios (minutos a horas) o fijos, indicando un accidente isquémico transitorio (AIT) o un accidente cerebrovascular, respectivamente. Los síntomas de enfermedad arterial carotídea reflejan el deterioro de un territorio nervioso delimitado por su rama intracraneal principal, la arteria cerebral media, y son hemipa­ resia del lado contrario, hemiparestesia y afasia. También puede haber amaurosis fugaz o ceguera del mismo lado, porque la arteria oftálmica está irrigada por la arteria carótida interna. La prevalencia de enfermedad arterial carotídea está aumentada en pacientes con EAC o EAP, que multiplican por dos a cuatro el riesgo de accidente cerebrovascular.

Sistemas venoso y linfático Si los pacientes tienen dolor o tumefacción en la extremidad inferior, o expresan preocupaciones respecto a úlceras en las extremidades infe­ riores, varices o inflamación localizada en una extremidad, es necesaria una anamnesis dirigida a detectar datos sugestivos de enfermedades venosas o linfáticas. En los pacientes con edema en la extremidad inferior, la anamnesis debe intentar determinar si la tumefacción es secundaria a enfermedades venosas o linfáticas, traumatismo, artritis, o si está relacionada con una afección sistémica como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, síndrome nefrótico, insuficiencia renal o endocrinopatía (p. ej., hipotiroidismo, síndrome de Cushing).

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

Los pacientes con trombosis de una vena profunda de una extremidad pueden presentar tumefacción o malestar, o ningún síntoma en absoluto (v. capítulo 52). Los síntomas son unilaterales en general, pero no siempre. Las preguntas de la anamnesis deben buscar causas posi­ bles de trombosis venosa profunda (TVP) si existe esta sospecha. Hay que obtener información sobre traumatismo reciente, cirugía, ingreso, período de inmovilidad prolongado, cáncer, trastorno trombófilo o antecedente familiar de trombosis venosa. Una causa infrecuente de TVP en la extremidad inferior izquierda es el síndrome de May-Thurner, en el que la vena ilíaca izquierda está comprimida por la arteria ilíaca derecha. En pacientes con síntomas en la extremidad superior, las preguntas deben buscar datos sugestivos de catéter permanente o de cáncer, porque estas son las causas más frecuentes de TVP en la extre­ midad superior. Además, si se piensa en la posibilidad de un síndrome de Paget-Schroetter, en el que la compresión de la vena axilosubclavia por elementos óseos, tendinosos o musculares del estrecho torácico puede causar trombosis, hay que buscar un antecedente de movimiento repetitivo de la extremidad superior. La trombosis o la compresión ex­ trínseca de la vena cava superior pueden causar síntomas del síndrome de la vena cava superior, como cefalea, congestión y rubor facial y cervical, y edema en ambas extremidades superiores. TROMBOFLEBITIS SUPERFICIAL

La trombosis de una vena superficial es un fenómeno local que produce dolor espontáneo y al palpar sobre la vena afectada. Los factores predis­ ponentes que debe buscar la anamnesis son catéteres intravenosos, varices, lesión y neoplasia maligna. Es importante tener en cuenta la posibilidad de neoplasia maligna, en particular cáncer de páncreas, pulmón y ovario en pacientes con trombosis superficial recurrente o mi­ gratoria (es decir, síndrome de Trousseau). Otros trastornos infrecuentes asociados a tromboflebitis superficial son TVO y síndrome de Behçet. INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA

En pacientes con tumefacción unilateral o bilateral crónica de la ex­ tremidad inferior hay que pensar en la posibilidad de insuficiencia venosa. Las causas de insuficiencia venosa son obstrucción venosa profunda e insuficiencia valvular venosa profunda (v. también capítu­ lo 55). Alrededor del 30% de los pacientes con TVP presenta finalmente una insuficiencia venosa crónica. 15 La insuficiencia valvular puede ser una consecuencia de un trombo venoso recanalizado o de una anomalía valvular primaria. Las preguntas deben dirigirse a la duración de la tumefacción en la extremidad inferior, el conocimiento de TVP previa y la presencia local de hiperpigmentación, dolor, prurito o úlce­ ras. Otro síntoma puede ser una sensación pesada, sorda o «pletórica» en la extremidad inferior edematosa. Los pacientes pueden describir que el malestar en la extremidad inferior afectada aumenta al bajarla y mejora al elevarla. Algunas personas con tumefacción intensa de la extremidad inferior notan que el malestar en la pantorrilla empeora al andar, un síntoma denominado claudicación venosa. VARICES

La mayoría de los pacientes con varices no tienen síntomas específicos, sino que acuden a la consulta del médico por problemas estéticos. Los síntomas de las varices consisten en malestar o dolor sordo en la ex­ tremidad inferior, sobre todo al permanecer levantado mucho tiempo. Estos síntomas son más probables en segmentos largos de las venas safenas interna y externa y de sus afluentes. Puede haber quemazón o prurito, sobre todo si se complica por ulceración cutánea acompañante. LINFOEDEMA

En los pacientes que presentan tumefacción en una extremidad hay que pensar en la posibilidad de linfoedema (v. capítulo 58). Puede afectar las extremidades superiores o las inferiores y suele ser unilateral, aunque puede ser bilateral. Hay que sospechar linfoedema si la tumefacción de la extremidad aparece pronto, sobre todo durante la infancia o la adolescencia. El linfoedema congénito aparece normalmente al nacer o poco después. El linfoedema precoz se presenta a menudo alrededor de la pubertad, pero puede hacerlo en cualquier momento antes de los 35 años de edad. El linfoedema tardío aparece después de los 35 años de edad por lo general. El linfoedema está asociado también con trastornos genéticos como los síndromes de Turner y de Noonan. Es importante obtener antecedentes de afecciones que pueden predis­

Capítulo 11  Anamnesis y exploración física

de la piel. La acrocianosis ocurre normalmente en personas entre 20 y 45 años de edad, con más frecuencia en la mujer que en el hombre. El eritema pernio es un trastorno inflamatorio vascular que produce lesiones cutáneas y tumefacción en los dedos de las manos y de los pies, especialmente en climas húmedos fríos (v. capítulo 51). Puede afectar a otras regiones expuestas del cuerpo. Las lesiones características des­ critas por el paciente son ampollas o úlceras superficiales dolorosas y pruriginosas. Los síndromes de dolor regional complejo, la distrofia simpática refleja (DSR) y la causalgia están asociados a síntomas en las extremidades, a menudo después de una lesión relativamente leve. Un síntoma frecuente es dolor en la mano o en el pie, que puede estar asociado a hiperpatía, hiperestesias, frialdad, cianosis, hiperhidrosis y tumefacción. Normal­ mente, los síntomas son desproporcionados respecto a la gravedad de la lesión inicial. Los pacientes pueden observar uñas frágiles con formación de crestas, y describen atrofia del músculo, la piel y el tejido subcutáneo y limitación de la movilidad articular en la extremidad afectada.

142 poner al paciente a presentar linfoedema, como infección cutánea recu­ rrente, linfangitis, filariasis, traumatismo, neoplasia maligna linfática, y radiación o resección quirúrgica de ganglios linfáticos y de vasos linfáticos como tratamiento complementario del cáncer. LINFANGITIS

Capítulo 11

Los pacientes con linfangitis pueden describir una placa o una estría lineal eritematosa que afecta a la extremidad y tiende a propagarse en dirección proximal con el tiempo. La zona eritematosa puede presentar dolor espontáneo o a la palpación. Estos pacientes presentan habi­ tualmente signos sistémicos de infección, como fiebre y escalofríos. La anamnesis puede determinar si la puerta de entrada son lesiones provocadas por traumatismo o por infección.

Exploración vascular Igual que en cualquier exploración física global, hay que valorar y registrar las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria). La presión arterial debe medirse en ambas ex­ tremidades superiores, y preferiblemente en posición tumbada, sentada y levantada. Hay que observar el aspecto global del paciente. La exploración vascular comprende inspección, palpación y aus­ cultación de estructuras vasculares en distintas regiones corporales. Un método sistemático asegura una evaluación completa, por lo que la exploración descrita en este capítulo cubre las regiones anatómicas principales, especialmente relevantes para la vasculatura periférica. Hay que explorar el corazón, los pulmones y los sistemas neurológico y musculoesquelético, pero los detalles de estas exploraciones escapan al alcance de este capítulo.

Extremidades Las extremidades deben inspeccionarse con detalle, valorando su as­ pecto, simetría, color y signos de edema o de atrofia muscular. EXPLORACIÓN DEL PULSO

La exploración del pulso en las extremidades superiores e inferiores es una parte crucial de la exploración vascular. La asimetría, la debilidad o la ausencia de pulsos aportan datos clínicos sugestivos de EAP e indican la localización de lesiones estenóticas. Algunos examinadores describen los pulsos como ausentes, débiles o normales, o usan una escala numérica (p. ej., desde 0 [ausente] hasta +2 [normal]). Los pulsos saltones pueden ser un signo de insuficiencia valvular aórtica, y los pulsos expansivos dilatados, un signo de ectasia o de aneurisma. Los pulsos de las extremidades superiores –humeral, radial y cubital– deben palparse con dos o tres dedos. El pulso humeral es superficial y se palpa en el tercio interno de la fosa del codo. El pulso radial, superficial también, puede palparse sobre la apófisis estiloides del radio cerca de la base del pulgar (fig. 11-1). El pulso cubital se palpa en la cara anterior de la muñeca, sobre la cabeza del cúbito. Si el examinador sostiene la muñeca, palpa mejor el pulso, porque disminuye la tensión muscular suprayacente. La exploración de los pulsos de la extremidad inferior (femoral, po­ plíteo, tibial posterior y pedio dorsal) debe realizarse con el paciente en decúbito supino. El pulso femoral se localiza en profundidad, bajo el ligamento inguinal, más o menos hacia la mitad de la distancia entre la sínfisis púbica y la espina ilíaca. La obesidad puede ocultar las refe­ rencias anatómicas locales. Para una palpación adecuada pueden ser necesarias la rotación externa de la extremidad inferior, la retracción del panículo adiposo y las dos manos. A veces, el aumento de la velocidad de flujo causado por una estenosis puede provocar un frémito en la porción proximal o en la distal de la arteria femoral, que se aprecia mediante palpación del pulso femoral, o puede oírse un soplo en la auscultación. La palpación del pulso poplíteo puede ser difícil. La extremidad inferior debe estar recta pero relajada para disminuir la tensión mus­ cular suprayacente. El pulso poplíteo debe palparse con tres dedos de cada mano mientras los pulgares aplican una fuerza contraria moderada en la cara anterior de la rodilla (fig. 11-2). El pulso poplíteo se localiza normalmente en la unión de los tercios central y externo de la fosa poplítea. A diferencia de los pulsos superficiales, como el pulso radial o el pedio dorsal, el pulso poplíteo es difuso y profundo. Los pulsos poplíteos aumentados pueden ser indicativos de aneurisma arterial poplíteo.

FIGURA 11-1  Palpación del pulso radial. El examinador usa tres o cuatro dedos para palpar con delicadeza el pulso radial superficial sobre la apófisis estiloides radial cerca de la base del pulgar.

FIGURA 11-2  Palpación del pulso poplíteo. Es necesario aplicar cierta presión para palpar el pulso poplíteo. El examinador utiliza ambos pulgares para aplicar una fuerza contraria mientras pone el segundo, el tercero y el cuarto dedo en el tercio externo de la fosa poplítea. La extremidad inferior del paciente debe estar relajada mientras el examinador aplica ligera flexión. Un pulso arterial poplíteo aumentado puede indicar presencia de aneurisma.

El pulso tibial posterior puede encontrarse ligeramente por debajo y detrás del maléolo interno. Una presión contraria con el pulgar y la flexión dorsal pasiva del pie pueden aumentar la probabilidad de palpación (fig. 11-3). El pulso tibial posterior debe estar presente. Su ausencia es diagnóstica de EAP. Por el contrario, el pulso pedio dorsal,

143 y úlceras digitales. Los pacientes con TVO pueden presentar también tromboflebitis superficial migratoria, en forma de nódulos rojos con dolor espontáneo y a la palpación. MANIOBRAS PARA EL ESTRECHO TORÁCICO

que puede palparse justo externo al tendón extensor en el dorso del pie, puede estar ausente con normalidad en el 2-12% de las personas. PRUEBA DE ALLEN

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Las arterias radial y cubital irrigan la mano. En la mano, estas arterias forman los arcos palmares superficial y profundo, que permiten la irrigación sanguínea de los dedos por cualquiera de estos dos arcos; el 5-10% de la población tiene un arco incompleto de origen congénito. Los trastornos asociados a interrupción del arco palmar son enfer­ medades del tejido conjuntivo como la variante CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, telangiectasia) de la esclerodermia, vasculitis, como TVO, y tromboembolia. La prueba de Allen puede distinguir entre un arco palmar completo e incompleto. El examinador ocluye los pulsos radial y cubital (fig. 11-4) y a continuación el paciente abre y cierra la mano varias veces, lo que provoca palidez palmar. Después de liberar un pulso, el color de la piel debe recuperar la normalidad en pocos segundos. A continuación se hace la misma prueba con la otra arteria y se observa la respuesta. La palidez persis­ tente indica un arco palmar incompleto o una oclusión arterial distal al pulso que permanece ocluido por el examinador. Casi tres cuartos de los pacientes con TVO tienen una prueba de Allen positiva, y el 50% presenta fenómeno de Raynaud. En estos pacientes es más probable el avance de la isquemia digital, con cianosis persistente

ISQUEMIA DE LA EXTREMIDAD

El color y la temperatura de la piel pueden aportar información sobre la perfusión arterial de una extremidad. Hay que explorar la temperatura

FIGURA 11-4  Prueba de Allen. La prueba de Allen determina la presencia o la ausencia de un arco palmar completo. Se ocluyen los pulsos radial y cubital mientras el paciente abre y cierra la mano para provocar palidez palmar. Cuando la palidez es notoria, el examinador deja de comprimir uno de los pulsos. En este ejemplo el paciente presenta cianosis persistente hipotenar y en el quinto dedo. A. Al dejar de comprimir la arteria radial aparecen hiperemia y eritema palmar como es previsible. B. Por el contrario, al dejar de comprimir la arteria cubital no aparece eritema palmar, lo que indica una oclusión proximal en el segmento cubital del arco palmar. Este ejemplo se considera una prueba de Allen positiva.

Capítulo 11  Anamnesis y exploración física

FIGURA 11-3  Palpación del pulso tibial posterior. El pulso tibial posterior se palpa ligeramente por debajo y detrás del maléolo interno. Debe palparse desde la cara externa, con los dedos situados en la curva inferior del maléolo. La flexión dorsal pasiva del pie puede facilitar la palpación del pulso.

El síndrome del estrecho torácico es consecuencia de la compresión del haz neurovascular al salir de la cavidad torácica. Puede afectar a cualquiera de los componentes de este haz, formado por el plexo braquial, la arteria subclavia/axilar y la vena subclavia/axilar. Las maniobras para el estrecho torácico intentan provocar una inte­ rrupción postural del flujo arterial. Durante la exploración, el médico palpa el pulso arterial con una mano y mueve la extremidad superior con la otra. La arteria subclavia se ausculta en la fosa supraclavicular. Una maniobra del estrecho torácico anómala se caracteriza por la aparición de un soplo subclavio seguida de pérdida del pulso radial. Se han descrito diversas maniobras para el estrecho torácico, y todas pueden ser apropiadas para la compresión en distintos puntos del estrecho torácico. Se exploran ambos lados de modo secuencial. La maniobra de Adson examina el segmento de la arteria subclavia en el triángulo escaleno. El paciente rota la cabeza hacia el lado sintomático, extiende el cuello (es decir, mira hacia arriba y sobre el hombro), y al mismo tiempo hace una inspiración profunda. La maniobra costoclavicular examina el segmento de la arteria subclavia entre la clavícula y la primera costilla. El paciente desplaza los hombros hacia atrás y abajo. La maniobra de hiperabducción explora la arteria subclavia en su trayecto cerca de la inserción del músculo pectoral mayor. El paciente se sienta con la cabeza mirando hacia delante. Se abduce la extremidad superior 180° hasta una posición junto a la cabeza. La abducción a 90° de la extremidad superior puede combinarse con rotación externa para explorar síntomas indicativos de síndrome del estrecho torácico (fig. 11-5). Esta maniobra se usa a menudo para examinar la compresión subclavia venosa o arterial durante la ecografía o la angiografía. En los pacientes con sospecha clínica de síndrome del estrecho torá­ cico, la sensibilidad y la especificidad de estas pruebas de provocación son del 72 y 53%, respectivamente.16 Sin embargo, no está justificada la aplicación sistemática de estas maniobras, porque hasta el 50% de la población puede tener un hallazgo positivo. De hecho, en un estudio en 64 individuos elegidos al azar, la aplicación de estas maniobras de modo inespecífico multiplicó por tres el diagnóstico de este sín­ drome.17 Los pacientes con síndrome del túnel carpiano son un grupo especialmente difícil para estas maniobras, porque la tasa de positivos falsos se aproxima al 50%.18

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Capítulo 11 FIGURA 11-6  Úlcera digital. El eritema pernio se acompaña de una sensación persistente de frío, con dolor en los dedos del pie. Se observan nódulos azules dolorosos asociados a una úlcera solitaria. FIGURA 11-5  La prueba de elevación forzada de la extremidad superior (PEFES) puede usarse para evaluar la arteria subclavia en su trayecto cercano a la inserción del músculo pectoral mayor. Al comienzo, el paciente está sentado mirando hacia delante, con las extremidades superiores a 90° de abducción y los codos a 90° de abducción, y abre y cierra la mano repetidamente. Durante la maniobra debe palparse el pulso radial mientras se ausculta la arteria subclavia. La disminución del pulso o la aparición de un soplo en la arteria subclavia indican una prueba positiva.

y el color de la piel de los pies, las manos y los dedos de manos y pies, así como de las uñas, en busca de signos de fragilidad y lesiones punteadas. La temperatura de la extremidad se aprecia mejor con el dorso de la mano del examinador. Pueden explorarse los cambios de temperatura de segmentos adyacentes en la extremidad del mismo lado y realizarse comparaciones con la extremidad del lado contra­ rio. La palidez en el pie con la extremidad inferior horizontal indica perfusión inadecuada, y puede ser un signo de isquemia. En los pa­ cientes con EAP (sin ICE) es posible provocar palidez del pie elevando la extremidad inferior 60° durante 1 min. La flexión dorsal y plantar repetida del pie puede provocar también palidez en la planta del pie en presencia de EAP. Para valorar cualitativamente el flujo sanguíneo colateral, a continuación se baja la extremidad inferior conforme el paciente se sienta. Esto se hace para provocar rubor, indicativo de hiperemia reactiva, y para determinar el tiempo de relleno de la vena pedia. El tiempo transcurrido hasta la aparición de rubor postural es un indicador del grado de EAP. Una EAP grave y un flujo sanguíneo colateral deficiente pueden retrasar la hiperemia reactiva más de 30 s. En circunstancias normales, el relleno venoso pedio aparece en menos de 15 s. Si el relleno venoso aparece entre 30 y 45 s, se sospecha una EAP moderada ayudada por vasos colaterales; si el tiempo de relleno venoso es mayor de 1 min, es probable una enfermedad grave con circulación colateral deficiente. ÚLCERAS

La isquemia por enfermedad oclusiva arterial o por émbolos puede provocar úlceras isquémicas (v. capítulo 60). Estas suelen ser pequeñas, anulares, pálidas y desecadas (fig. 11-6), y por lo general están localiza­ das en zonas distales de las extremidades (p. ej., dedos del pie, talón, pulpejo de los dedos de la mano). El tamaño de las úlceras isquémicas es diverso, pero pueden ser tan pequeñas como 3 mm de diámetro. Las úlceras isquémicas arteriales son dolorosas a la palpación. Las úlceras neurótrofas que aparecen en pacientes con diabetes se localizan normalmente en zonas de traumatismo, como las zonas de formación de callo, prominencia ósea o partes del pie expuestas a traumatismo crónico leve por calzado mal ajustado. Las úlceras isquémicas ocurren también en pacientes diabéticos con EAP y pueden tener características de úlceras neuropáticas. Sin tratamiento adecuado, la úlcera puede avanzar a necrosis tisular y gangrena. La gangrena puede describirse como una zona de tejido muerto que se ennegrece, momifica y des­ prende.

VASOESPASMO DIGITAL

Es excepcional que los pacientes con fenómeno de Raynaud acudan a la consulta del médico durante una crisis en la que los dedos están blanqueados. Además, es difícil provocar la isquemia digital en estos pacientes, incluso mediante exposición local al frío, como introducir las manos en agua helada. La isquemia digital puede ser notoria en pacientes con lesiones obstructivas fijas de las arterias digitales. La is­ quemia digital persistente puede ocurrir en pacientes con trastornos del tejido conjuntivo como esclerodermia o lupus eritematoso sistémico, ateroémbolos, TVO o ateroesclerosis. Los dedos de las manos y de los pies están fríos y cianóticos o pálidos. En los dedos isquémicos pueden verse grietas, cavidades, úlceras, necrosis o gangrena (v. fig. 11-6). LIVIDEZ RETICULAR

La lividez reticular puede describirse como una configuración en forma de encaje o de red en la piel (fig. 11-7). Los «encajes» pueden tener distinto color, del rojo al azul, y rodean una zona central clara. La ex­ posición al frío empeora los cambios de tonalidad. Puede haber formas primarias y secundarias que pueden complicarse por ulceración. La forma benigna primaria es más frecuente en la mujer. Las formas secun­ darias están relacionadas por lo general con vasculitis, ateroémbolos, síndromes de hiperviscosidad, anomalías endocrinas e infecciones. En las formas secundarias de lividez reticular, las lesiones pueden ser más difusas y tener mal pronóstico. Pueden aparecer lesiones de púrpura y nódulos cutáneos que avanzan a úlceras en respuesta al frío. EDEMA

Hay que buscar edema en las extremidades. La localización más fre­ cuente son las extremidades inferiores, junto a los maléolos y sobre la tibia. La depresión o la impresión digital provocada mediante palpación digital profunda son indicativas de edema con fóvea. El edema puede calificarse en las cuatro extremidades como ausente, ligero, moderado o intenso, o con una escala numérica de 0 a 4, con 0 como ausencia de edema. El edema unilateral puede ser un signo de TVP, insuficiencia venosa crónica o linfoedema. Los hallazgos físicos más frecuentes de TVP son edema, calor y erite­ ma en una extremidad inferior. El cordón venoso femoral proximal se detecta mediante palpación de su trayecto justo debajo del ligamento inguinal, y el cordón venoso femoral se aprecia a lo largo de la región anteromedial del muslo. En ausencia de edema patente, un indicio poco llamativo puede ser la pérdida unilateral del contorno del muslo, la pantorrilla o el tobillo. Los grupos musculares subyacentes a la vena trombosada pueden estar edematosos por el drenaje venoso deficiente, lo que provoca una sensación pastosa en los músculos afectados de la pantorrilla o del muslo. La inflamación asociada a la trombosis puede aumentar la temperatura de la extremidad inferior. El signo de Homans es inespecífico y provoca un diagnóstico erróneo tantas veces como correcto. En la disertación de John Homans sobre la trombosis venosa de la extremidad inferior afirma: «Los signos clínicos

145

de una trombosis profunda de los músculos de la pantorrilla están ausentes por completo cuando la persona se tumba, o incluso al re­ clinarse en la cama. Es posible cierto grado de malestar con la flexión dorsal forzada del pie (tensado de los músculos posteriores), pero no está claro todavía si este es un signo fiable».19 La presencia de un trombo justo debajo de la piel hace que el diagnós­ tico de tromboflebitis superficial sea relativamente fácil. El paciente puede presentar congestión venosa local, un cordón palpable, calor, eritema o dolor a la palpación.

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INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA

En la insuficiencia venosa crónica, la exploración física puede revelar fibrosis, dolor a la palpación, excoriación e induración de la piel por hiperqueratosis, celulitis y ulceración (fig. 11-8). El edema venoso cró­ nico puede provocar precipitación de hemosiderina en la piel, que le confiere un aspecto recio, normalmente en la región pretibial. El grado de enfermedad venosa crónica puede determinarse mediante la clasi­ ficación CEAP (signos clínicos, etiología, anatomía y fisiopatología)20 (tabla 11-1). Al contrario que las úlceras arteriales, circunscritas y pálidas, las úlceras venosas son grandes, con bordes irregulares, eritematosas y húmedas, dando a la piel un aspecto brillante. Por lo general están localizadas cerca de los maléolos interno o externo. Las úlceras venosas pueden ser indoloras, pero muchas están asociadas a dolor.21,22 VARICES

Las varices son venas superficiales, sinuosas y dilatadas. Si se agrupan, pueden sentirse y parecerse a un racimo de uvas (fig. 11-9). Es conve­ niente inspeccionar y palpar las varices. Las zonas de eritema, dolor a la palpación o induración pueden corresponder a tromboflebitis superficiales. Las varices son más prominentes al bajar la extremidad inferior (p. ej., persona levantada). Una vez llenas, se puede aplicar un bamboleo, y puede detectarse una onda de líquido. Las telangiectasias venosas, también denominadas arañas vasculares, se confunden a veces con varices. Las arañas vasculares son específicamente venas cutáneas pequeñas con forma de cabeza de medusa. Las varices superficiales pueden ser primarias o secundarias a trom­ bosis o a insuficiencia venosa profunda. El examinador puede distinguir

TABLA 11-1 Clasificación clínica CEAP CLASE

SIGNOS CLÍNICOS

0

Sin signos visibles ni palpables de enfermedad venosa

1

Telangiectasias o venas reticulares

2

Varices

3

Edema

4

Cambios cutáneos atribuidos a enfermedad venosa (p. ej., pigmentación, eccema venoso, lipodermatoesclerosis)

5

Cambios cutáneos como en 4, con úlcera cicatrizada

6

Cambios cutáneos como en 4, con úlcera activa

CEAP, signos clínicos, etiología, anatomía, fisiopatología.

entre insuficiencia venosa superficial e insuficiencia venosa profunda a la cabecera del paciente mediante la prueba de Brodie-Trendelenburg. Con el paciente en decúbito en supino, levanta la extremidad inferior a 45° y coloca un torniquete después de vaciar las venas. A continuación el paciente se levanta. Las venas distales al torniquete deben rellenarse lentamente. Si el relleno distal al punto de colocación del torniquete tarda menos de 30 s, es un signo indicativo de insuficiencia del sistema profundo y perforante. Los rellenos más lentos indican un siste­ ma profundo y perforante idóneo. Las varices se exploran después de retirar el torniquete. El relleno venoso superficial retrógrado rápido confirma una insuficiencia venosa superficial. La prueba de Perthes permite distinguir entre insuficiencia venosa profunda y obstrucción venosa profunda como causa de las varices. Se pide al paciente que se levante, y cuando las venas superficiales están congestionadas, se coloca un torniquete alrededor de la mitad del muslo. Después el paciente anda 5 min. Si las varices se colapsan distal al torniquete, se supone que las venas perforantes son idóneas y las venas profundas patentes. Si las venas superficiales permanecen congestionadas, las venas superficiales y/o las comunicantes son insu­ ficientes. Si el volumen de las varices aumenta, y andar provoca dolor en la extremidad inferior, las venas profundas están ocluidas.

Capítulo 11  Anamnesis y exploración física

FIGURA 11-7  Lividez reticular. Obsérvese la configuración de encaje de los vasos superficiales de la piel alrededor de una zona clara.

FIGURA 11-8  Cambios cutáneos de insuficiencia venosa crónica. La insuficiencia venosa crónica y el edema causan precipitación de hemosiderina, que oscurece y endurece la piel y da a la pierna un aspecto recio. Obsérvense las pequeñas úlceras venosas superficiales a mitad de la pierna, sobre la espinilla.

146 La enfermedad avanzada puede identificarse cuando la extremidad inferior tiene una consistencia leñosa, el edema ya no deja fóvea y la extremidad aumenta de volumen; la piel puede tener aspecto verrugoso en los dedos de los pies. La palpación en busca de adenopatía debe realizarse ante la posibilidad de causas secundarias de linfoedema. LINFANGITIS

Capítulo 11

La linfangitis se ve por lo general como una estría roja que se extiende en dirección proximal desde una lesión causal. Si no se trata, toda la extremidad puede ponerse edematosa, eritematosa y caliente, sin signos de congestión venosa ni de deterioro del flujo arterial. Por lo general, los ganglios linfáticos regionales están indurados.

Exploración del cuello

Durante las fases iniciales del linfoedema, la tumefacción en la extremi­ dad inferior es parecida a la causada por insuficiencia venosa: blanda y con fóvea. La extensión del edema al pie hasta la raíz de los dedos puede ayudar a distinguir el linfoedema del edema venoso (fig. 11-10). Además, la imposibilidad de pellizcar la piel sobre los dedos, el signo de Stemmer, puede distinguir también el linfoedema inicial del edema venoso. Más adelante, la extremidad adquiere consistencia leñosa con­ forme la precipitación progresiva de líquido rico en proteínas causa induración y fibrosis de los tejidos afectados. El linfoedema aumenta la producción de tejido subcutáneo y adiposo, y engrosamiento de la piel.

Se inspecciona el cuello en busca de zonas de tumefacción o asimetría. Se examina la presión venosa yugular para investigar la posibilidad de un estado de sobrecarga de volumen o de insuficiencia cardíaca congestiva. Normalmente, la altura de la presión venosa yugular se mide con el paciente a 45°. Si es necesario, se ajusta el ángulo de elevación de la cabeza para ver el límite superior de la columna venosa yugular. Las arterias carótidas se palpan entre la tráquea y los músculos es­ ternocleidomastoideos. El cuerpo carotídeo puede ser sensible, sobre todo en pacientes mayores, y la palpación de los pulsos carotídeos puede causar bradicardia e hipotensión. Los pulsos deben ser simé­ tricos, con un ascenso rápido. La asimetría del pulso puede indicar una estenosis proximal carotídea o braquiocefálica. Los pulsos pequeño y lento (disminución de la amplitud y un ascenso lento retrasado) pueden indicar estenosis valvular aórtica o enfermedad oclusiva proximal. Por lo general, la estenosis de la bifurcación carotídea o de la carótida interna no altera el contorno ni la amplitud del pulso carotídeo. A veces, una estenosis grave provoca un frémito que puede apreciarse mediante palpación. Los pulsos carotídeos se auscultan para detectar soplos. Los soplos están causados por turbulencia del flujo sanguíneo como conse­ cuencia de estenosis arterial, compresión extrínseca, dilatación aneurismática o comunicación arteriovenosa. Se recomienda usar la campana del estetoscopio para detectar soplos de frecuencia baja y para eliminar los sonidos de la adventicia al usar el diafragma. Debe auscultarse toda la porción cervical de ambas arterias carótidas, incluso el segmento próximo al ángulo de la mandíbula, donde se localiza a menudo la bifurcación carotídea (fig. 11-11). La aus­ cultación de las arterias subclavias en busca de soplos se realiza en la fosa supraclavicular y entre la región externa de la clavícula y el músculo pectoral. Aunque la localización proximal de un soplo define la zona de flujo turbulento, el soplo puede auscultarse varios centímetros más allá. La sensibilidad y la especificidad de un soplo carotídeo como indicador de estenosis oscilan entre el 50-79% y el 61-91%.23 El tono de los soplos es más alto al aumentar la gravedad. La prolongación del soplo durante la diástole es otro marcador de gravedad e implica estenosis avanzada. Paradójicamente, es posible

FIGURA 11-10  Linfoedema. La extensión del edema al pie hasta los dedos es un signo físico útil para distinguir entre edema venoso y linfoedema. La tumefacción del pie que acaba de manera brusca en los dedos se denomina signo del dedo del pie cuadrado.

FIGURA 11-11  Auscultación de la arteria carótida. Para apreciar los soplos de tono bajo, el examinador debe usar la campana del estetoscopio y aplicar presión ligera o moderada. Debe examinar toda la longitud de la arteria, con atención especial a la región justo debajo de la mandíbula, cerca de la bifurcación carotídea.

FIGURA 11-9  Varices. Varices voluminosas bilaterales con extensión a ambos pies. LINFOEDEMA

147 que una estenosis grave con oclusión arterial subtotal no provoque un soplo audible.

Exploración vascular abdominal

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FIGURA 11-12  Palpación abdominal para detectar un aneurisma. El examinador aplica fuerza creciente de manera gradual, mientras palpa hasta definir la aorta entre los dedos de ambas manos. El examinador debe apreciar la pulsación lateral con cada latido cardíaco. Para calcular el tamaño del aneurisma se mide la distancia entre los dedos más próximos de cada mano.

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Capítulo 11  Anamnesis y exploración física

La exploración vascular del abdomen se hace con el paciente en decúbito supino en la mesa de exploración, con las extremidades inferiores extendidas. En esta posición, la pared abdominal debe estar relajada y no en tensión. Antes de la palpación, hay que inspeccionar el abdomen. Las venas superficiales congestionadas en el abdomen indican la posibilidad de obstrucción de la vena cava inferior. Después de la inspección, se auscultan los cuatro cuadrantes con el estetos­ copio. La presencia de soplos es indicativa de enfermedad oclusiva de la aorta o de sus ramas. Los soplos pueden ser consecuencia de enfermedad mesentérica, renal o aórtica. Después de la auscultación, se palpa el abdomen en busca de masas y para detectar un aneurisma aórtico. La palpación más profunda puede lograrse por lo general mediante aumento gradual de la presión en la línea media con las dos manos (fig. 11-12). En pacientes asténicos, es posible palpar la aorta. En individuos con una cintura mayor de 100 cm, la probabilidad de palpar un aneurisma es bastante limitada.

Es posible determinar la presencia de un aneurisma si la aorta tiene una configuración pulsátil expansiva y diferente. Debe calcularse el tamaño del aneurisma determinando los límites laterales con ambas manos, y el espacio puede medirse con una cinta métrica. El dolor a la palpación durante la exploración vascular abdominal es inhabitual y puede indicar expansión aneurismática, un aneurisma inflamatorio o una rotura contenida. La patología no aórtica, como apendicitis, colecistitis, diverticulitis y peritonitis, es una causa más frecuente de dolor a la palpación.

CAPÍTULO

12

Pruebas vasculares de laboratorio Marie Gerhard-Herman, Joshua A. Beckman y Mark A. Creager

La tecnología vascular de laboratorio ofrece numerosas aplicaciones rentables en la práctica de la medicina vascular.1 Las pruebas vasculares comprenden tanto pruebas fisiológicas como ecografía dúplex. Las pruebas fisiológicas consisten en mediciones de la presión segmentaria, registros del volumen del pulso, onda Doppler continua y pletismografía. Estas pruebas emplean manguitos de esfigmomanometría, instrumental Doppler, y aparatos de registro pletismográfico. La ecografía dúplex combina la ecografía en escala de grises y la ecografía Doppler con la ecografía Doppler en color y espectral, y se utiliza en la mayoría de las pruebas vasculares de laboratorio. Un ecógrafo debe estar equipado con programas informáticos vasculares y con dos transductores/sondas, transductores de 5 a 12 MHz para el cuello y las extremidades, y transductores de 2,25 a 3,5 MHz para el abdomen.

Medición de la presión en la extremidad y registros del volumen del pulso Las mediciones de la presión arterial sistólica segmentaria en la extremidad y los registros del volumen del pulso en la extremidad se usan para confirmar un diagnóstico clínico de enfermedad arterial periférica (EAP) y para definir mejor la localización y el grado de la obstrucción. Normalmente, la medición de las presiones segmentarias se combina con pletismografía segmentaria de la extremidad (registros del volumen del pulso). Estas técnicas se usan sobre todo en las extremidades inferiores, pero también pueden aplicarse a las extremidades superiores. Ambas técnicas se realizan con manguitos esfigmomanométricos de tamaño adecuado para el diámetro del segmento de la extremidad a examinar. Antes de medir las presiones en la extremidad, el paciente descansa en decúbito supino durante 10 min como mínimo. Los aparatos comercializados con inflado automático del manguito permiten almacenar en modo digital las presiones y las ondas. Para detectar la señal de flujo arterial se usa un aparato Doppler de onda continua (OC) con una frecuencia del transductor de 4 a 8 MHz. El manguito se infla rápidamente por encima de la presión sistólica y a continuación se desinfla lentamente hasta que aparece una señal de flujo. La presión del manguito a la que se detecta la señal de flujo es la presión sistólica en el segmento arterial bajo el manguito. Por ejemplo, si el manguito está en la región proximal del muslo y el sensor está sobre la arteria tibial posterior en el tobillo, la presión medida corresponde a la porción distal de la arteria femoral y a la arteria femoral profunda (AFP) bajo el manguito, así como la de cualquier arteria colateral, no la de la arteria tibial posterior. Para todas las mediciones en la extremidad se usa normalmente la señal de flujo Doppler de una arteria en el tobillo. Es más preciso, pero menos conveniente, colocar la sonda transductora Doppler cerca del manguito inflado. Se colocan manguitos esfigmomanométricos en ambos brazos por encima de la fosa del codo, en la región superior de ambos muslos (muslo proximal), en la región inferior de los muslos por encima de la rótula (muslo distal), en las pantorrillas por debajo de la tuberosidad tibial y en los tobillos por encima de los maléolos. Normalmente, las presiones en el pie se miden mediante insonación de las arterias tibial anterior y tibial posterior a la altura del tobillo. Se determinan las presiones de ambos brazos en la arteria humeral. Una diferencia mayor de 20 mmHg entre las presiones de ambos brazos indica la presencia de estenosis en el lado de menor presión. Las mediciones de presión se hacen en el muslo proximal, muslo distal, pantorrilla y tobillo con una señal tibial o pedia dorsal seleccionada como indicador de flujo. Otro método usa un manguito de muslo largo adaptado en lugar de dos manguitos separados para el muslo. La evaluación de la presión en la extremidad inferior debe empezar en el tobillo y continuar en

148

dirección proximal. Los pacientes con una medición de la presión normal en reposo pueden precisar una prueba de esfuerzo en cinta sin fin para detectar EAP. Si se sospecha afectación distal al tobillo, es posible evaluar la obstrucción de la arteria dorsal del pie o de una arteria digital con manguitos de tamaño apropiado para los dedos del pie.

Interpretación de la presión Doppler segmentaria Las presiones segmentarias de la extremidad se comparan con la presión más alta del brazo. Las presiones en el tobillo se usan para calcular los índices tobillo-brazo (ITB) de cada extremidad. Esto se hace dividiendo cada una de las presiones en el tobillo por la más alta de las presiones de la arteria humeral.2 Un ITB normal está entre 1 y 1,4, mientras que un ITB entre 0,9 y 1 está en el límite de la anomalía.3 Los estudios que evaluaron el ITB en individuos sanos y en pacientes con EAP confirmada mediante arteriografía hallaron que un ITB ≤ 0,9 era diagnóstico de EAP, con una especificidad del 79-95% y una sensibilidad del 96-100%.4 Se comparan las presiones entre niveles. Un descenso ≥ 20 mmHg de la presión entre un nivel y el siguiente se considera importante e indica estenosis entre estos dos niveles. En individuos sanos, la presión del muslo proximal determinada con manguito normalmente sobrepasa la presión de la arteria humeral alrededor de 30 mmHg. Un índice muslo/brazo mayor de 1 se interpreta como normal, y un índice ≤ 1 indica estenosis proximal al muslo (fig. 12-1). Si las presiones del muslo proximal son bajas en comparación con la presión del brazo, la obstrucción puede estar en la aorta o en la arteria ilíaca, porción proximal de la arteria femoral (PAF) o porción distal de la arteria femoral (DAF) del mismo lado (v. fig. 12-1). Si solo una presión del muslo proximal es menor que la presión humeral, se deduce una estenosis de la arteria iliofemoral del mismo lado. En presencia de calcificación vascular abundante, no es posible determinar las presiones sistólicas porque los vasos no son comprimibles. Un índice ≥ 1,4 hace pensar en artefacto por calcificación vascular, y resta fiabilidad a la interpretación de la medición de la presión. El artefacto de calcificación vascular impide determinar la presencia o la ausen­ cia de un gradiente de presión importante. En esta situación, el índice dedo del pie-brazo (IDB) es una medición útil. Este índice es la proporción entre la presión sistólica en el dedo del pie y la presión sistólica en la arteria humeral. Debe medirse en una habitación cálida; el vasoespasmo provocado por frío puede bajar la presión digital. Para medir este índice, se coloca un manguito en el dedo del pie. Normalmente, se usa el dedo gordo. La onda de pulso se obtiene mediante fotopletismografía o Doppler. El manguito se infla por encima de la presión sistólica y después se desinfla. La presión sistólica es la presión a la que reaparece la onda de pulso. El valor normal del IDB es 0,7.

Interpretación del registro de volumen del pulso Los mismos manguitos utilizados para medir las presiones segmentarias pueden conectarse a un pletismógrafo y usarse para registrar el cambio de volumen de un segmento de la extremidad con cada pulso, denominado volumen del pulso. La evaluación de la onda de volumen del pulso permite valorar el flujo arterial en regiones con vasos calcificados porque esta prueba no depende de la oclusión de la arteria calcificada por el manguito.5 Se inflan los manguitos de modo secuencial a una presión de referencia predeterminada hasta 65 mmHg. El cambio de volumen en el segmento de la extremidad causa un cambio correspondiente de la presión en el manguito a lo largo del ciclo cardíaco. Para interpretar el registro de volumen del pulso (RVP) hay que calibrar la cantidad de aire en el manguito. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

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FIGURA 12-1  Mediciones de la presión segmentaria y registro del volumen del pulso (RVP). La extremidad inferior derecha presenta una disminución de la presión entre el muslo distal y la pantorrilla indicativa de estenosis arterial proximal femoral/poplítea. La extremidad inferior izquierda presenta una disminución de la presión en el muslo proximal indicativa de estenosis arterial iliofemoral. ITB, índice tobillo-brazo; PD, pedia dorsal; TP, tibial posterior.

Se registra una onda de volumen del pulso para cada segmento de la extremidad. El análisis del registro de volumen del pulso está basado en la evaluación de la forma, la señal y la amplitud de la onda (fig. 12-2). La configuración de la onda de volumen del pulso normal se asemeja a la onda de presión arterial, y presenta un ascenso sistólico agudo seguido de un descenso que contiene una hendidura dicrótica prominente. Una estenosis con repercusión hemodinámica se manifiesta como un cambio en el contorno del RVP hacia una onda débil y lenta. Si la enfermedad es más grave disminuyen tanto la pendiente como la amplitud. La gravedad de la EAP puede definirse por la pendiente de ascenso y por la amplitud del volumen del pulso (v. fig. 12-2). Las ondas de pulso pueden obtenerse también mediante fotopletismografía, registrando luz infrarroja reflejada. En la fotopletismografía, la señal es proporcional a la cantidad de eritrocitos en la circulación cutánea; no mide cambios de volumen. La forma de la onda se examina de manera similar en los registros del volumen del pulso y de fotopletismografía. Las ondas fotopletismográficas bajas en los dedos del pie indican riesgo elevado de amputación, además de la presión en el dedo del pie.5

Prueba de esfuerzo para la enfermedad arterial periférica La prueba de esfuerzo es una prueba funcional complementaria para evaluar la EAP. Es útil para valorar la capacidad funcional y para determinar la distancia que pueden andar los pacientes con claudicación. Además, puede utilizarse para aclarar si los síntomas en la extremidad inferior están relacionados con EAP. Esto es apropiado en pacientes con síntomas de claudicación atípicos y en los que tienen antecedente de claudicación intermitente con un ITB normal en reposo.6 Las contraindicaciones relativas de la prueba de esfuerzo en cinta sin fin para EAP son dolor en reposo en la extremidad inferior, disnea de esfuerzo mínimo o angina inestable. Es imposible hacer la prueba si el paciente no es capaz de andar sobre una cinta sin fin. Se dan instrucciones a los pacientes para que ayunen 12 h antes de andar en la cinta sin fin. La prueba en cinta sin fin con carga constante se hace a una velocidad de 3,5 km/h y una pendiente del 12%. Los protocolos de ejercicio graduado aumentan el grado y/o la velocidad en etapas de 2 a 3 min. El protocolo de Gardner es el protocolo graduado usado con más frecuencia para evaluar la capacidad de ejercicio al andar.7 Empieza a una velocidad de 3,5 km/h y una pendiente del 0%,

150

Capítulo 12

rroja recibida para calcular la oxigenación de la sangre. Si se mide de modo continuo, la oxigenación alcanza un máximo con cada latido del corazón cuando la sangre recién oxigenada llega a la zona de medición. Las cifras normales de tensión de oxígeno son 50-75 mmHg. Se coloca una sonda en el tórax como referencia para asegurar que la tensión de oxígeno está entre 50-75 mmHg. Se coloca otra sonda en la extremidad sobre la zona de interés. Se hacen mediciones con la sonda, que se coloca de modo secuencial desde los segmentos proximales a los distales de la extremidad. La TCO2 normal en la extremidad debe aproximarse a la del tórax. La pulsioximetría percutánea se usa más a menudo para determinar el nivel de amputación. Una cifra por encima de 20 mmHg puede predecir la cicatrización en la zona con una precisión del 80%.7 Esta medición no está influida por la calcificación arterial.

Principios físicos de la ecografía Creación de la imagen ecográfica

FIGURA 12-2  Registro del volumen del pulso (RVP). La onda normal tiene un ascenso brusco, una hendidura dicrótica y un período de diástasis. La onda ligeramente alterada tiene un retraso en el ascenso y una pendiente descendente enderezada (línea azul). La onda moderadamente alterada tiene un retraso en el ascenso (línea azul), un máximo sistólico plano y una amplitud disminuida. La onda notablemente alterada tiene un máximo sistólico plano y una amplitud muy disminuida.

y el grado aumenta progresivamente un 2% cada 2 min, lo que permite medir un intervalo de respuestas más amplio. A menudo se usa para determinar los criterios de valoración de estudios clínicos, como el cambio del tiempo andando en respuesta al tratamiento. Otros protocolos de ejercicio graduados, como el protocolo de Bruce, no se usan mucho porque la progresión rápida de la velocidad y de la pendiente limitan la valoración de la capacidad de ejercicio en pacientes con claudicación. La prueba de esfuerzo en cinta sin fin acaba cuando el paciente no puede continuar por claudicación de la extremidad inferior o dolor torácico, o está limitado por otros síntomas como disnea o cansancio. A continuación el paciente se tumba de inmediato en la camilla. Se miden las presiones del tobillo empezando por la extremidad inferior sintomática, seguida de la presión humeral más alta. La medición de las presiones se repite cada 1 a 2 min hasta que vuelven al estado basal. Los datos registrados en la prueba de esfuerzo deben ser presiones del tobillo, tiempo que el paciente ha sido capaz de andar, tiempo transcurrido hasta el retorno de las presiones al estado basal, naturaleza y localización de los síntomas del paciente, y motivo de interrupción de la prueba. Una disminución del ITB mayor del 20% inmediatamente después del ejercicio es diagnóstica de EAP. El tiempo transcurrido hasta el retorno a la normalidad de la presión del tobillo es más prolongado en la enfermedad más grave (p. ej., desde 1 min en la enfermedad leve hasta 10 min en la enfermedad más grave).

Pulsioximetría percutánea Aprovechando los cambios de absorbencia de color de la oxihemoglobina y de la desoxihemoglobina, la pulsioximetría percutánea puede determinar el estado de oxigenación de la sangre. Los pulsioxímetros utilizan dos frecuencias de luz, roja a 600-750 nm e infrarroja a 800-1.050 nm, para distinguir la oxihemoglobina de la desoxihemoglobina. La sangre desoxigenada absorbe más luz roja, mientras que la sangre oxigenada absorbe más luz infrarroja. Los pulsioxímetros emplean normalmente un emisor y un receptor. Emiten luz roja e infrarroja que atraviesa una estructura relativamente transparente como el dedo de la mano o el lóbulo de la oreja. Un fotodetector determina la proporción de luz roja e infra-

Un transductor ecográfico, o sonda, emite ondas sónicas en series o impulsos discontinuos al interior del tejido de interés. Al alcanzar el tejido, parte de las ondas son reflejadas hacia el transductor. La proporción de ondas reflejadas depende de la densidad y del tamaño del tejido explorado. La profundidad del tejido está determinada por el tiempo necesario para la emisión y el retorno del impulso. De este modo, mediante integración del número de impulsos de retorno y del tiempo necesario para el retorno, puede crearse una imagen en modo B o en escala de grises. El tiempo de reflexión de la onda disminuye con sondas ecográficas de frecuencias más altas. Las sondas transductoras con frecuencias más altas crean mejores imágenes de los tejidos superficiales que las sondas con frecuencias más bajas, pero pierden profundidad de imagen por atenuación de los impulsos emitidos que retornan. Los avances tecnológicos han permitido ampliar el ancho de banda de los transductores vasculares, facilitando el análisis de los armónicos de la frecuencia fundamental. Un armónico representa un número entero múltiplo de la frecuencia emitida. Dado que el tejido se comprime y se expande en respuesta a la aplicación de ultrasonidos, la onda fundamental puede verse distorsionada, empeorando la calidad de imagen. Sin embargo, la distorsión crea también armónicos de la frecuencia original que pueden ser detectados por el transductor. Detectando solo la frecuencia fundamental y sus armónicos, es posible reducir artefactos como granulado y reverberación para crear una imagen más nítida.

Detección del flujo sanguíneo El flujo sanguíneo normal es laminar en un segmento recto de una arteria. Si se considera como una serie telescópica de anillos de flujo, la sangre se mueve hacia delante más rápidamente en el anillo central, y la velocidad disminuye en los anillos externos cuando la sangre se acerca a la pared del vaso. El ciclo cardíaco, definido por su naturaleza pulsátil del flujo, causa una variación continua de la velocidad de flujo sanguíneo, máxima en sístole y mínima en diástole. El flujo de sangre concéntrico o laminar puede alterarse en un punto de ramificación normal o por anomalía en el contorno del vaso, como la causada por una placa ateroesclerótica. El flujo alterado o turbulento disminuye mucho más la presión que el flujo laminar. Determinar la velocidad de flujo es uno de los pilares principales de la ecografía vascular. Las anomalías en la pared del vaso cambian la velocidad de flujo y permiten detectar y valorar regiones estenóticas dentro del vaso. El flujo en un vaso normal es proporcional a la diferencia de presión entre el extremo proximal y el distal del vaso. El determinante o limitador principal del flujo es el radio del vaso, porque el volumen de flujo sanguíneo está determinado por el radio elevado a la cuarta potencia. Por ejemplo, una disminución del 50% del radio del vaso disminuye el flujo sanguíneo más del 90%. Por tanto, el flujo sanguíneo es un buen ejemplo de la ley de Poiseuille, que determina el flujo de un líquido viscoso a través de un tubo. En concreto, Q=

π × ∆P × r 4 8 ηL

donde Q indica volumen de flujo, ∆P es la presión de entrada menos la presión de salida, r es el radio,  es la viscosidad y L es la longitud del tubo. El determinante principal del flujo sanguíneo es el tamaño de la luz del vaso, porque la viscosidad sanguínea, la longitud del vaso sanguíneo y la presión permanecen relativamente estables.

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Fd = (2Ft ·V·cos θ ) ÷ c donde Fd es el desplazamiento de frecuencia Doppler, Ft es la frecuencia Doppler transmitida desde la sonda, V es la velocidad de flujo, cos es el coseno, u es el ángulo entre el haz y la dirección del objeto en movimiento, y c es la velocidad del sonido.

Artefacto Aunque es una técnica de imagen muy fiable, la ecografía presenta artefactos de imagen esporádicos.8 Los objetos densos como los sedimentos de calcio en la pared vascular dejan entrar pocas ondas, lo que provoca una sombra acústica y debilita la imagen de los tejidos más profundos. Puede apreciarse un refuerzo de la imagen tisular en el lado opuesto a las zonas anecógenas u ocupadas por líquido. Las fronteras tisulares pueden causar reflexiones múltiples de las ondas sónicas, provocando «adiciones» al tejido denominadas artefacto de reverberación. La refracción del impulso de sonido puede causar una ubicación inadecuada de una estructura de una imagen y sombreado en el borde de una estructura grande. Las superficies muy reflectantes pueden crear imágenes en espejo, porque el tejido reflectante altera la cronología de la onda sónica de retorno. La imagen en espejo debe ser equidistante entre la superficie reflectante y el tejido.

FIGURA 12-3  El ángulo Doppler es el ángulo entre el haz de insonación y el cursor de muestra alineado con el flujo. Las líneas entrecortadas representan haces de insonación diferentes. La flecha continua representa la dirección del flujo y la posición del cursor de muestra Doppler. La velocidad se determina aplicando la ecuación de Doppler, con el coseno (cos) en el denominador. cos 0° = 1, cos 30° = 0,86, cos 60° = 0,5, y cos 90° = 0. c, velocidad del sonido; Fd, desplazamiento de frecuencia Doppler; Ft, frecuencia Doppler transmitida; V, velocidad.

Imágenes en escala de grises (modo B) Las imágenes de ecografía se generan utilizando un sistema de impulso y eco. La posición de la frontera tisular se determina mediante el tiempo entre la generación del impulso y el eco de retorno. Cada eco de retorno se muestra como un punto gris en una pantalla de vídeo usando un modo brillo (modo B) en el que el brillo del punto depende de la potencia de la onda reflejada. Se crea una imagen bidimensional (2D) mediante transmisión secuencial de ondas en direcciones múltiples dentro de un mismo plano y combinando los ecos reflejados en una misma presentación. La imagen puede renovarse rápidamente, permitiendo una presentación en directo de la imagen en escala de grises. La superficie de interés debe ser perpendicular al haz ultrasónico para obtener el eco más brillante con imagen en modo B. Este se consigue con facilidad en imagen vascular porque los vasos del cuello, de las extremidades y viscerales están en general paralelos a la superficie del transductor. Para obtener imágenes de vasos cercanos a la superficie se usan sondas de frecuencia más alta, y para obtener imágenes de vasos más profundos se utilizan sondas de frecuencia más baja. Los detalles de la pared vascular pueden verse con más nitidez utilizando armónicos. El amplio ancho de banda de los transductores permite analizar los armónicos de retorno (múltiplos de número entero) de la frecuencia fundamental.

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Análisis de la onda Doppler espectral Los registros de velocidad se obtienen con un ángulo de 60° entre el haz de ultrasonidos Doppler y el flujo. En la práctica ecográfica, el ángulo óptimo de medición entre el haz y la sangre es 60°. Aunque el desplazamiento máximo se detecta a 0°, no es posible obtener este ángulo de modo fiable en imagen vascular porque los vasos son paralelos a la superficie del cuerpo. Los ángulos de insonación por debajo y por encima de 60° influyen en la medición, de modo que pequeñas disminuciones del ángulo de insonación pueden alterar la velocidad un 10%, mientras que aumentos ligeros del ángulo de insonación pueden cambiar la velocidad de flujo un 25% (fig. 12-3). Por tanto, el cursor muestra-volumen se coloca paralelo a la pared interna, y se utiliza un ángulo Doppler9,10 de 30-60° entre la pared y el haz de ultrasonidos (o chorro de flujo). Una onda Doppler normal de una arteria periférica consiste en un trazado estrecho bien definido. Esto indica que todas las células sanguíneas se mueven a una velocidad equivalente en cualquier momento del ciclo cardíaco.11 Las ondas se describen también como de resistencia alta por el flujo limitado durante la diástole (p. ej., onda de

FIGURA 12-4  Ondas de resistencia alta y baja. Estas dos ondas se distinguen por la ausencia (resistencia alta) o la presencia (resistencia baja) de flujo durante la diástole.

velocidad Doppler arterial periférica normal), o como de resistencia baja con flujo continuo durante la diástole, como cuando las arteriolas de resistencia por delante están ampliamente dilatadas o existe contigüidad con circuitos de resistencia baja (p. ej., onda de velocidad normal de la arteria carótida interna [ACI]) (fig. 12-4). La onda de resistencia alta normal es trifásica normalmente. El primer componente corresponde al flujo anterógrado inicial a velocidad alta durante la sístole ventricular. Se han definido los intervalos de mediciones normales de la velocidad sistólica máxima (VSM) para cada segmento arterial,12 descritos más adelante en este capítulo. La segunda fase de la onda corresponde a la inversión protodiastólica del flujo, cuando la presión ventricular izquierda (VI) cae por debajo de la presión aórtica antes del cierre de la válvula aórtica.13 El tercer componente o final es un pequeño volumen de flujo anterógrado, cuando se produce la retracción elástica de las paredes vasculares. El flujo es normalmente desigual o laminar en las bifurcaciones y en zonas de estenosis; en estas zonas el flujo se vuelve turbulento. En estas zonas, la onda Doppler espectral refleja el hecho de que las células sanguíneas se mueven a distintas velocidades. En vez de un trazado estrecho bien definido (v. fig. 12-4), se observa un ensanchamiento espectral (fig. 12-5), con repleción parcial o completa del área bajo la onda espectral. Este tercer componente diastólico, o final, está ausente por lo general en los vasos ateroescleróticos que han perdido distensibilidad o elasticidad.

Doppler color El Doppler color es la información de desplazamiento de frecuencia o de fase contenida en los ecos de retorno procesada en directo para crear un mapa de velocidad sobre todo el campo de imagen.14 Están disponibles datos de desplazamiento de frecuencia Doppler de cada punto convertido en imagen. A continuación se superpone esta información con la imagen en escala de grises para obtener una presentación mixta en directo tanto de la anatomía como del flujo. Cuando se detecta movimiento, se le asigna un color, normalmente rojo o azul, según el desplazamiento de la frecuencia hacia o lejos de la sonda. La asignación

Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

La ecografía vascular puede representar la velocidad de flujo aprovechando las frecuencias de desplazamiento Doppler. La frecuencia se desplaza en sentido positivo o negativo, según la dirección del flujo sanguíneo. Las variables que determinan la magnitud del desplazamiento son la velocidad del sonido, la velocidad del objeto en movimiento, y el ángulo entre el haz transmitido y el objeto en movimiento. Christoph Doppler describió esta relación mediante la ecuación siguiente:

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Capítulo 12 FIGURA 12-5  Una onda postestenótica tiene un retraso en el ascenso, una disminución de la amplitud y una turbulencia notable. CENT ACI D, porción central de la arteria carótida interna derecha.

de color es arbitraria y el usuario puede modificarla, pero la mayoría asigna el color rojo a las arterias y el azul a las venas. Al aumentar los desplazamientos de frecuencia Doppler, la tonalidad y la intensidad de la presentación en color cambian, con debilitamiento progresivo del color y un desplazamiento hacia el blanco en las velocidades máximas detectables. La escala de frecuencia de repetición del impulso (velocidad) determina el grado de saturación del color y la repleción de la luz del vaso. La frecuencia de repetición del impulso (impulsos de radiofrecuencia por segundo desde la sonda) se ajusta de modo que en un vaso normal el flujo laminar aparezca como un color homogéneo. El color cambia a lo largo del ciclo cardíaco. El aumento de la velocidad y de la turbulencia del flujo en la región de una estenosis provoca un chorro de velocidad alta y un cambio brusco de las características de flujo-color (fig. 12-6). El solapamiento (aliasing) de color ocurre en la zona de estenosis cuando la velocidad de flujo sobrepasa el límite Nyquist (es decir, cuando el desplazamiento de frecuencia Doppler excede la mitad de la frecuencia

de repetición del pulso). El solapamiento provoca una inversión brusca del flujo (deformación envolvente o wraparound) aparente en la presentación de color. Esto indica un chorro de flujo de velocidad alta, que requiere confirmación mediante análisis Doppler de onda pulsada. La persistencia de color es una señal de flujo continua que es el color solo de la dirección anterógrada, a diferencia del color alternante en las arterias normales. Desaparece la inversión protodiastólica del flujo. La persistencia de color corresponde a la onda Doppler espectral monofásica y es indicativa de estenosis grave. Las regiones postestenóticas presentan configuraciones en mosaico que indican flujo turbulento (v. fig. 12-6). La presencia de color en el tejido blando circundante indica también alteración del flujo. Este artefacto de color está asociado a turbulencia y se produce por alteraciones del flujo asociadas a chorros de velocidad alta. El soplo de color es útil sobre todo para localizar fístulas arteriovenosas (FAV) poscateterismo.

Valoración de la estenosis arterial Los hallazgos de ecografía dúplex característicos de una estenosis son velocidad sistólica alta, velocidad telediastólica (VTD) alta, solapamiento de color, soplo de color, ensanchamiento espectral de la onda Doppler, flujo postestenótico y turbulencia postestenótica. En presencia de una oclusión arterial total se produce un «golpe» auditivo. Las mediciones de velocidad Doppler son los indicadores principales usados para evaluar el grado de estenosis. Si la velocidad de flujo es constante, un descenso del área transversal del vaso se equilibra mediante un aumento de la velocidad.13 Si aumenta la turbulencia del flujo, el ensanchamiento espectral de la onda Doppler se convierte en un indicador evidente de flujo turbulento en la región postestenótica. La onda postestenótica disminuye con un ascenso retrasado (v. fig. 12-3). Si no se identifica turbulencia postestenótica, hay que sospechar un ángulo de alineación inapropiado o un vaso tortuoso. La ecografía Doppler de potencia (o amplitud) es una técnica de imagen complementaria que muestra la potencia o amplitud total de la señal Doppler de retorno.15 En comparación con la imagen color-flujo convencional, la sensibilidad color-flujo se multiplica por 3 a 5 con la ecografía Doppler de potencia. Este aumento del intervalo dinámico permite representar un flujo muy lento en la región de una oclusión subtotal que puede pasar desapercibida mediante ecografía Doppler color-flujo convencional. Los medios de contraste pueden ayudar también a distinguir entre oclusión y estenosis de grado alto en las arterias carótidas y renales, especialmente en pacientes con varias arterias renales.16

Ecografía dúplex carotídea

FIGURA 12-6  Solapamiento en la zona de estenosis arterial. Hay un cambio brusco desde un flujo laminar a velocidad baja (A) hasta un flujo a velocidad alta con solapamiento (B) cuando la velocidad excede los límites de Nyquist. Es notoria una placa ecotransparente (oscura) en la zona de estenosis dentro de una endoprótesis en la porción distal de la arteria femoral (DAF).

La exploración ecográfica doble carotídea ordinaria consiste en una valoración de las arterias carótidas, así como de las arterias vertebrales, subclavias y braquiocefálicas. Las indicaciones de esta técnica de imagen son soplo, accidente isquémico transitorio (AIT), amaurosis fugaz, accidente cerebrovascular y seguimiento después de revascularización.17 La exploración empieza por un reconocimiento en escala de grises de las arterias carótidas extracraneales en proyecciones transversal y longitudinal. El ecografista explora la región desde la clavícula hasta el ángulo mandibular, tanto en proyección anteroexterna como posteroexterna.18 La arteria carótida primitiva (ACP) está normalmente interna a la vena yugular interna, y la bifurcación suele estar cerca del cartílago cricoides. La ACI está por lo general posteroexterna, con un diámetro en su origen mayor que el de la arteria carótida externa (ACE) localizada en posición anterointerna. La estenosis de la arteria carótida puede ser focal, y los patrones de flujo pueden recuperar la normalidad a poca distancia. Por tanto, el volumen de muestra de la onda de impulso debe avanzarse metódicamente a lo largo de la longitud del vaso; puede utilizarse ecografía Doppler color como orientación para definir zonas de flujo alterado que precisan un cambio de posición del volumen de muestra (fig. 12-7). Hay que registrar las mediciones de velocidad representativas de la ACP proximal, media y distal. La onda espectral de la ACP es una combinación de las ondas ACE y ACI, con más flujo diastólico que la ACE pero menos que la ACI. La ateroesclerosis, si está presente, es por lo general más notoria en el origen ACI, mientras que la displasia fibromuscular puede ser más notoria en un segmento más distal. Si se utiliza Doppler espectral, se avanza el volumen de muestra a lo largo de toda la ACI. Como mínimo, hay que registrar la VSM y la VTD en los segmentos distal, medio y proximal de la ACI. A continuación se

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FIGURA 12-7  Imagen en escala de grises de la bifurcación carotídea izquierda y derecha. La arteria carótida interna (ACI) es ligeramente más ancha en el origen que la arteria carótida externa (ACE) en ambos lados. La flecha roja señala una placa en la ACI proximal derecha. Se ve una rama saliendo de la ACE izquierda. En ausencia de ramas identificadas, son necesarias las ondas para distinguir la ACI de la ACE. ACP, arteria carótida primitiva.

localiza la arteria vertebral detrás de la arteria carótida. La arteria y la vena vertebrales están entre las apófisis espinosas. Se sigue la arteria vertebral en dirección cefálica lo más posible, con muestreo Doppler espectral en las regiones accesibles de la arteria vertebral. Para la exploración es fundamental distinguir la ACI de la ACE (fig. 12-8). La ACE es por lo general más pequeña, más anterointerna y tiene menos flujo diastólico que la ACI. La ACE tiene también ramas en la región cervical, pero la ACI no. Es crucial realizar una comparación directa de las ondas de los dos vasos. La onda de velocidad obtenida del vaso proximal o de la zona de velocidad máxima debe obtenerse mientras se golpea intermitentemente sobre la rama preauricular de la arteria temporal. El golpeo intermitente se refleja con claridad en la porción diastólica de la onda ACE, pero no en la onda ACI (fig. 12-9). La interpretación de las ondas espectrales está basada en parámetros como VSM, VTD, forma y grado de ensanchamiento espectral19 (fig. 12-10). Se han propuesto varios criterios, cada uno con sus ventajas e inconvenientes (tabla 12-1). Los criterios de velocidad sistólica máxima para la estenosis ACI han identificado un límite de 230 cm/s como umbral para detectar una estenosis > 70%, y de 125 cm/s como límite para identificar una estenosis > 50%. Los criterios de VTD usan un límite mayor de 140 cm/s para identificar una estenosis > 80%. El índice entre la velocidad sistólica máxima en la ACI y la velocidad en la ACP media puede ser útil sobre todo para determinar la presencia de estenosis en un contexto hemodinámico de gasto cardíaco bajo o bien de esteno­ sis aórtica crítica. Como mínimo, los criterios de velocidad deben distinguir entre estenosis menor de 50%, estenosis del 50-69% y estenosis mayor del 70%. La elección de los criterios para cada laboratorio requiere un análisis de los parámetros publicados y una selección de los más apropiados para la práctica de laboratorio. Cada laboratorio vascular

FIGURA 12-9  Ondas espectrales de las arterias carótidas interna y externa (ACI, ACE) durante golpeo intermitente de la arteria temporal del mismo lado. A. Sin configuración de «golpeo» clara, y por tanto probablemente ACI. B. Velocidad sistólica máxima (VSM) de 400 cm/s. El golpeo (asterisco) identificado con claridad en el componente diastólico de la onda identifica la arteria como ACE e indica que la VSM alta representa estenosis de la ACE. C. La onda ACE característica es de resistencia alta con VSM baja y configuración de golpeo manifiesta de la arteria temporal durante la diástole.

Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

FIGURA 12-8  Doppler color de la arteria carótida interna (ACI). La imagen Doppler color se añade a la imagen en escala de grises de la ACI derecha observada en la figura 12-7. El solapamiento de color identifica una zona de velocidad alta junto a la placa. Esto orienta la colocación del volumen de muestra de Doppler espectral, identificado por las líneas blancas paralelas.

154 FIGURA 12-10  Estenosis de la ar­ teria carótida interna (ACI). El volumen de muestra de onda pulsada se coloca en la zona de solapamiento. El ensanchamiento espectral es notable. La onda es parecida a la de la figura 12-9C.

Capítulo 12 TABLA 12-1 ESTENOSIS

 Criterios de estenosis de la arteria carótida interna VSM ACI

PLACA EN LA LUZ

VSM ACI/ACP

VTD ACI*

0

< 125

0

<2

< 40

1-49

< 125

+

<2

< 40

50-69

> 125

+

2-4

40-100

> 70

> 230

+

>4

> 100

subtotal

VAR

+++

VAR

>0

total

0

+++

0

0

Esta tabla resume varios criterios como VSM sola, VSM y VTD, e índice ACI/ACP. +, presencia de placa; ACI, arteria carótida interna; ACP, arteria carótida primitiva; VAR, variable; VSM, velocidad sistólica máxima; VTD, velocidad telediastólica. *Tomado de Grant EG, Benson CB, Moneta GL, et al: Carotid artery stenosis: gray-scale and Doppler US diagnosis—Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference. Radiology 229:340, 2003.

debe validar los resultados de sus propios criterios de estenosis mediante comparación con un modelo apropiado como la arteriografía. El análisis de la onda depende de la evaluación de la aceleración, el flujo diastólico y la dirección del flujo, y de la comparación con el vaso del lado contrario. Si la ACI está ocluida por completo, el flujo diastólico será muy escaso o nulo en la ACP del mismo lado (fig. 12-11). Un retraso del ascenso indica una estenosis más proximal. Por ejemplo, una estenosis grave de la arteria braquiocefálica disminuye las ondas de la ACP derecha. Un aumento de la velocidad diastólica en la porción cervical de la ACP indica estenosis. Si se duplica indica una estenosis del 50% como mínimo, y si se triplica indica una estenosis del 75% como mínimo. La evaluación de la onda es útil sobre todo en la arteria vertebral, porque no es posible evaluar mediante ecografía los segmentos dentro del hueso. No se han establecido criterios de velocidad específicos para la estenosis de la arteria vertebral. Las velocidades por encima de 125 cm/s y las ondas atenuadas son dos indicadores de estenosis de la arteria vertebral. La ausencia de flujo en la arteria vertebral se confirma si se detecta flujo en la vena vertebral, pero no en la arteria vertebral. El flujo retrógrado en la arteria vertebral se denomina robo subclavio (es decir, la circulación subclavia está robando flujo

FIGURA 12-11  Flujo diastólico ausente en la arteria carótida primitiva (ACP) que indica presencia de oclusión total de la arteria carótida interna (ACI) del mismo lado.

a la circulación cerebral). El flujo inverso se confirma comparando la dirección del flujo en la arteria vertebral con el flujo en la arteria carótida (fig. 12-12). El flujo inverso disminuye normalmente el componente diastólico porque el flujo va al lecho de resistencia alta de la arteria subclavia (fig. 12-13). Si el flujo es cefálico pero hay una hendidura notoria en la porción sistólica de la onda, es posible detectar el robo subclavio mediante reevaluación del flujo después de hacer ejercicio con la extremidad superior, o después de desinflar el manguito de presión arterial inflado por encima de la presión sistólica en el brazo del mismo lado. Estas maniobras aumentan la demanda en el lecho subclavio, y el flujo vertebral se invierte por completo en presencia de estenosis subclavia proximal al origen de la arteria vertebral. La inmensa mayoría de estos pacientes con estenosis subclavia permanecen asintomáticos. La arteria subclavia se explora lo más cerca posible de su origen. La sonda se coloca longitudinalmente encima de la clavícula y se inclina para obtener un plano de exploración por debajo de la clavícula. Se realiza un reconocimiento mediante Doppler color para detectar flujo laminar. Se obtiene el espectro Doppler a lo largo del vaso.20 Una VSM del doble de lo normal es indicativa de una estenosis ≥ 50%.

Caracterización de la placa y de la pared arterial Para evaluar las características de la placa y de la pared arterial carotídea se obtienen imágenes en escala de grises. La placa ateroesclerótica

FIGURA 12-12  Doppler color de la arteria carótida primitiva (ACP) y de las arterias vertebrales (VERT) que demuestra flujo en dos direcciones diferentes, flujo anterógrado en la arteria carótida y flujo retrógrado en la arteria vertebral.

FIGURA 12-14  Imagen en escala de grises de una placa ateroesclerótica. La placa ecotransparente está señalada (flecha A) junto a la placa más ecobrillante (flecha B) en la imagen en escala de grises de esta arteria carótida interna (ACI).

FIGURA 12-13  A. Onda espectral del flujo vertebral anterógrado normal con onda de resistencia baja. B. Flujo vertebral retrógrado inverso con onda de resistencia alta.

FIGURA 12-15  Imagen dúplex de una placa ateroesclerótica. La placa ecotransparente es ahora claramente visible al añadir Doppler color.

es notoria en la exploración ecográfica como material que engrosa la íntima y sobresale en la luz arterial. Es posible determinar y describir las características de eco y de la superficie de la placa. El término úlcera se refiere a una cavidad dentro de la placa que contiene flujo. La placa ecotransparente es una placa menos ecógena que el músculo circundante (fig. 12-14) y suele detectarse inicialmente por la presencia de flujo en color alterado (fig. 12-15). El volumen de la placa se aprecia mejor en la proyección transversal y mediante reconstrucción tridimensional (3D). Otra técnica que puede ser útil para caracterizar el contenido y la actividad de la placa es la ecografía con medio de contraste para detectar ulceración e inflamación. Los leucocitos activados adheridos a la pared del vaso inflamada pueden unirse a las cubiertas de microburbujas lipídicas, que son detectables mediante ecografía.21 El medio de contraste puede emplearse también para definir la frontera pared/luz (fig. 12-16A). El grosor de la placa debe evaluarse en proyección transversal, porque la proyección longitudinal puede subestimarlo o sobrestimarlo mucho. La ecografía puede evaluar también hallazgos como el edema y la disección de la pared carotídea (fig. 12-16B y C, respectivamente). La disección puede tener su origen en la ACI o puede extenderse desde el cayado hasta la ACP.Un colgajo separa la luz falsa de la luz verdadera. El colgajo puede ser evidente en la imagen con escala de grises, pero por lo general es necesario color o contraste para verlo con claridad. A veces se identifica un aleteo en la pendiente descendente de la onda en el lado afectado.

La evaluación debe identificar tanto la extensión distal como la proximal de la disección, así como las velocidades de flujo en la luz verdadera.

Grosor de la íntima media carotídea La ecografía carotídea se utilizaba habitualmente para evaluar la presencia de ateroesclerosis obstructiva en el contexto de enfermedad cerebrovascular sintomática o de soplo carotídeo asintomático. Últimamente, la ecografía carotídea se ha empleado en estudios epidemiológicos para detectar una placa no obstructiva y para medir el grosor de la íntima media (GIM).22 El término grosor de la íntima media se refiere a la distancia desde la frontera luz-íntima hasta el límite media-adventicia. Existen protocolos para medir el GIM ACI, ACP, ACI más ACP y del bulbo carotídeo. El rendimiento y la reproducibilidad son máximos en la medición del GIM de la pared opuesta de la ACP. La medición del grosor de la íntima media suele realizarse en las imágenes longitudinales, con ayuda de un programa informático semiautomático de detección del borde (fig. 12-17). Existe variabilidad en esta medición entre la sístole y la diástole, y por edad y sexo. No se ha determinado un umbral único para un GIM anómalo. Lo ideal para evaluar el GIM es utilizar valores liminales obtenidos en estudios de población extensos. Tanto la placa como el GIM se correlacionan con la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares. 22 De hecho, la

Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

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Capítulo 12 FIGURA 12-16  Características de la pared arterial. A. Se usa contraste para identificar la frontera luz/pared. Es evidente el engrosamiento de la pared entre la frontera íntima/luz (a) y la frontera media/adventicia (b). B. La ecografía Doppler de potencia se usa para identificar la frontera luz/pared. Una pared ecotransparente engrosada indica la presencia de arteritis. C. Disección de la arteria carótida interna (ACI) con flujo evidente tanto en la luz falsa como en la verdadera.

FIGURA 12-17  Grosor de la íntima media (GIM). I indica el límite íntima/luz, y M indica el límite media/adventicia. La distancia entre el límite íntima/luz y el límite media/adventicia se determina con un programa automático de detección del borde que promedia el grosor de la pared en la región, identificado por las líneas violetas trazadas sobre estos límites.

FIGURA 12-18  Imagen transversal en escala de grises de las arterias esplénica y hepática saliendo del tronco celíaco. El tronco celíaco es la primera rama de la aorta abdominal.

presencia de una placa carotídea que provoca una estenosis del 50% está incluida en las recomendaciones Adult Treatment Panel III como equivalente a cardiopatía coronaria.

Evaluación de la aorta abdominal La ecografía abdominal se usa para diagnosticar y hacer el seguimiento de los aneurismas aórticos abdominales. Para determinar el tamaño, la forma, la localización (infrarrenal o suprarrenal) del aneurisma y la distancia a otros segmentos arteriales se emplea un ecógrafo con transductor de frecuencia baja (p. ej., 2,5 MHz). Se pide al paciente que ayune antes de la exploración porque el gas intestinal puede eclipsar la imagen. La exploración ecográfica aórtica empieza con el paciente en decúbito supino y el transductor colocado en posición subxifoidea. La aorta está ligeramente a la izquierda de la línea media. Se explora la aorta abdominal desde el diafragma hasta la bifurcación en tres proyecciones ecográficas: plano sagital (diámetro anteroposterior [AP]), plano transversal (diámetro AP y diámetros transversales) y plano frontal (diámetros longitudinal y transversal). El diámetro se mide de pared externa a pared externa. Si el gas interpuesto dificulta la visión de la aorta, se pide al paciente que se tumbe en decúbito lateral y se ve la aorta en el plano frontal desde cualquiera de los dos flancos.23 Al desplazar el transductor en dirección caudal aparece el tronco celíaco ramificándose en las arterias hepática común y esplénica (fig. 12-18). La arteria mesentérica superior (AMS) nace aproximadamente 1 cm distal al tronco celíaco (fig. 12-19). A continuación, puede verse la arteria renal derecha saliendo de la aorta y discurriendo bajo la vena cava inferior. Después, la vena renal izquierda cruza sobre la aorta, y se ve la arteria renal izquierda detrás de la vena. La arteria mesentérica inferior (AMI) es la última rama que sale de la aorta antes de su bifurcación en los vasos ilíacos. La ecografía Doppler espectral de los vasos celíacos y mesentéricos muestra ondas de resistencia baja después de una comida y ondas de resistencia alta en el paciente en ayunas (fig. 12-20). Por el

FIGURA 12-19  Imagen longitudinal en escala de grises de la aorta. La arteria mesentérica superior (AMS) es la segunda rama de la aorta abdominal y en esta imagen longitudinal de la aorta abdominal se ve su trayecto paralelo a la aorta.

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

FIGURA 12-20  A. Onda espectral en ayunas en la arteria mesentérica superior (AMS). B. Onda espectral posprandial en el tronco celíaco.

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contrario, la evaluación de las arterias renales normales siempre muestra ondas de resistencia baja. El aneurisma de la aorta abdominal está definido por un diámetro aórtico al menos 1,5 veces mayor que el del segmento normal adyacente, o por un diámetro aórtico distal mayor de 3 cm (fig. 12-21). Los diámetros aórticos abdominales normales varían entre 1,4 y 3 cm.24 La forma del aneurisma aórtico abdominal se describe como sacciforme, fusiforme

o cilíndrica. La mayoría de los aneurismas aórticos abdominales son fusiformes, están localizados por debajo de las arterias renales y afectan a una o a ambas arterias ilíacas. Es posible detectar una placa ateroesclerótica, un trombo parietal o una disección en la pared del aneurisma.25 La evaluación ecográfica se realiza también después de reparación con endoinjerto de un aneurisma aórtico abdominal. El flujo dentro del injerto se evalúa con imágenes longitudinales y transversales. La endofuga se diagnostica en presencia de flujo fuera del injerto pero den­ tro del aneurisma. La disección, el seudoaneurisma y la trombosis dentro del injerto son otras complicaciones posibles26 que pueden detectarse mediante evaluación ecográfica.

Ecografía dúplex de la arteria renal

FIGURA 12-21  Imagen en escala de grises de una exploración de cribado de aneurisma aórtico abdominal. Esta imagen transversal de la aorta abdominal tiene un diámetro máximo mayor de 5,6 cm que indica aneurisma.

La estenosis ateroesclerótica de la arteria renal es una causa conocida de hipertensión y puede contribuir al deterioro de la función renal (v. capítulo 22). La ecografía dúplex de las arterias renales consiste en evaluaciones con Doppler espectral de la aorta, las arterias renales y el parénquima renal, y determinación en modo B del tamaño renal (v. también capítulo 41). La obesidad abdominal y el gas intestinal son obstáculos para una exploración ecográfica doble adecuada de la arteria renal. Se obtiene una proyección longitudinal de la aorta con el paciente en decúbito supino. Los orígenes del tronco celíaco y de la AMS se ven en la cara anterior de la aorta, por encima de las arterias renales. A continuación se registra la velocidad sistólica máxima en la aorta con un ángulo Doppler de 60°. Para localizar las arterias renales se gira la

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Capítulo 12 FIGURA 12-22  Imagen Doppler del origen de la arteria renal derecha. Es evidente el flujo turbulento en el origen de la arteria renal, indicando la presencia de una placa ateroesclerótica y la posibilidad de estenosis.

sonda en posición transversal. Se «pasea» el cursor Doppler desde la aorta hasta el orificio de la arteria renal (fig. 12-22). Habitualmente se ve con más facilidad la arteria renal derecha. Se sigue desde su origen hasta el hilio renal. También puede utilizarse la posición en decúbito lateral izquierdo para explorar la arteria renal derecha. La arteria renal izquierda se explora mejor en decúbito lateral derecho, con el transductor en posición posterolateral. Lo ideal es explorar las arterias renales en dos proyecciones para no pasar por alto una estenosis. La longitud renal se mide de polo a polo con el paciente en decúbito. Se obtienen imágenes de Doppler espectral y color a lo largo del trayecto de cada arteria renal. En las evaluaciones Doppler espectral de las arterias renales segmentarias y del flujo hiliar se emplea un intervalo de velocidad baja y un ajuste bajo del filtro de pared. La arteria renal tiene normalmente una onda de resistencia baja.27 Una estenosis de la arteria renal ≥ 60% se caracteriza por un índice VSM renal/aórtica > 3,5 combinado con una VSM > 200 cm/s en la estenosis. Una VTD ≥ 150 cm/s apunta a una estenosis ≥ 80% (fig. 12-23). Se usan los mismos criterios para las arterias renales originales o con endoprótesis.28 El flujo sistólico bajo, la turbulencia postestenótica y el aspecto en mosaico de color indican oclusión subtotal de la arteria renal. Las velocidades Doppler del parénquima bajas apoyan el diagnóstico de arteria renal ocluida en los pacientes en los que no se detecta flujo en la arteria renal. Además, el riñón del mismo lado suele ser pequeño, con una longitud inferior a 9 cm. La sensibilidad global de la ecografía dúplex para la estenosis de la arteria renal es del 98%, y la especificidad del 98% en comparación con la arteriografía.29 La medición del índice de resistencia (IR) se utiliza para evaluar la enfermedad del parénquima renal. Se obtienen ondas de Doppler espectral al menos de tres regiones de cada riñón. El IR se calcula con la fórmula: IR = [1 − (Vmín ÷ Vmáx)] × 100, donde Vmín es la velocidad telediastólica y Vmáx es la velocidad sistólica máxima. En la estenosis grave de la arteria renal asociada a enfermedad avanzada del parénquima renal, la VTD suele ser baja. Un IR > 0,8 apunta a enfermedad avanzada del parénquima renal30 y puede tener implicaciones respecto al resultado del tratamiento. De manera similar, la VSM y la VTD pueden usarse para supervisar el trasplante renal.31

Ecografía arterial periférica La ecografía de las extremidades inferiores se utiliza para diagnosticar EAP en presencia de claudicación, dolor o úlceras en la extremidad.12 También está indicada después de revascularización de la extremidad

inferior y para planificar el tratamiento de la EAP conocida. El objetivo de la exploración es determinar la localización y el grado de las estenosis arteriales en la extremidad.32 La exploración se adapta a las necesidades individuales y puede limitarse a un segmento arterial determinado, ampliarse para explorar ambas extremidades por completo o para evaluar la extremidad superior. Al principio se usa Doppler color para detectar flujo normal o alterado por los segmentos arteriales o los injertos de derivación evaluados.33 En ausencia de enfermedad se ve flujo laminar (fig. 12-24A), mientras que en las zonas afectadas se observan turbulencia y solapamiento. Si se detecta un modelo de flujo alterado mediante Doppler color, se usa muestreo Doppler pulsado (espectral) para determinar el grado de estenosis. La señal Doppler pulsado se obtiene a lo largo de los segmentos arteriales. La determinación de la velocidad sistólica máxima y el análisis de las ondas son los parámetros principales usados para cuantificar y localizar la enfermedad. Se mide la velocidad sistólica máxima en la lesión y en segmentos vasculares proximales y distales a la lesión. La dilatación aneurismática es otra causa de alteración del flujo de color alterado. Las velocidades disminuyen cuando el diámetro se duplica en un aneurisma. Puede formarse un aneurisma en la arteria ilíaca, en la DAF o en la arteria poplítea (v. fig. 12-25). La estenosis arterial periférica se define como leve (0-19%), moderada (20-49%) o grave (≥ 50%) según el porcentaje de disminución del diámetro luminal en la exploración Doppler onda pulsada.12 La estenosis leve produce escaso ensanchamiento espectral y un incremento ligero de la VSM. La estenosis moderada provoca más ensanchamiento espectral y aumento de la VSM inferior al doble del segmento muestreado proximal. La ecografía Doppler pulsada de una estenosis grave muestra notable ensanchamiento espectral y una onda monofásica. La onda pierde su componente de flujo inverso diastólico normal, y el flujo es anterógrado a lo largo del ciclo cardíaco. Además, la VSM es más del doble de la velocidad medida en el segmento proximal. Si el flujo está ausente en un segmento arterial existe una oclusión. Si no hay vasos colaterales, se ven ondas de alta resistencia en la arteria proximal a la oclusión. Si hay vasos colaterales, se ve flujo diastólico anterógrado en la arteria proximal a la oclusión. La arteria distal reconstruida tiene la onda débil y lenta postestenótica característica. Es muy importante identificar esta onda Doppler porque indica una lesión proximal de grado elevado. La exploración ecográfica doble es precisa para diagnosticar EAP. La comparación entre la ecografía dúplex y la arteriografía para detectar estenosis avanzadas en pacientes con enfermedad aortoilíaca y femoropoplítea sintomática pone de manifiesto una sensibilidad (82%) y una especificidad (92%) elevadas para identificar estenosis avanzadas.33 Los índices de VSM entre la estenosis y la región proximal de la arteria son más apropiados que las mediciones absolutas de la VSM para clasificar la estenosis arterial periférica, porque las mediciones absolutas de la VSM se distribuyen en un intervalo amplio tanto en las personas sanas como en los pacientes. La correlación entre índice VSM y grado de estenosis es más fiable que entre VSM absoluta y grado de estenosis. Los índices de velocidad sistólica máxima de 2 a 7 corresponden a estenosis ≥ 50 y ≥ 90%, respectivamente. Hay dudas sobre la precisión de la ecografía dúplex para determinar el grado de estenosis en presencia de estenosis en serie.

Ecografía arterial de la extremidad después de revascularización La evaluación ecográfica después de técnicas endovasculares se emplea para detectar recidiva de las estenosis en las zonas de intervención. El concepto es parecido al de seguimiento del injerto (es decir, la detección precoz de lesiones ayuda a identificar la necesidad de reintervención para mantener la permeabilidad de la luz arterial).33,34 La ecografía dúplex se realiza después de la intervención, antes del alta; 1, 3 y 6 meses después de la intervención, y anualmente a partir de entonces. Las evaluaciones Doppler en color y Doppler onda-pulsada se concentran en el vaso proximal a la zona de intervención, en la zona de intervención y distal a la zona de intervención. El análisis de la onda se utiliza para definir la estenosis de manera similar al usado en los vasos naturales. 35 El aumento al doble de la VSM es indicativo de estenosis con repercusión hemodinámica (v.fig. 12-24B). El aumento de la velocidad y el cambio en la forma de la onda de

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

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FIGURA 12-23  La ecografía Doppler color muestra la arteria renal derecha saliendo de la aorta, con la vena renal derecha (azul) discurriendo en paralelo. Las velocidades sistólica y diastólica elevadas en Doppler espectral son indicativas de estenosis arterial.

trifásica a monofásica en exploraciones sucesivas apuntan a avance de la estenosis y justifican un seguimiento intensivo y un análisis de la necesidad de revisión. El seguimiento del injerto es muy útil para mantener la permeabilidad de los injertos de derivación arterial periféricos.36 El fracaso del injerto en el primer mes está causado habitualmente por factores técnicos. Entre 1 mes y 2 años después de la intervención, a menudo está relacionado con hiperplasia de la íntima. El fracaso del injerto 2 años después de la intervención es consecuencia probablemente del avance de la enfermedad ateroesclerótica. El porcentaje de permeabilidad primaria en 5 años de un injerto de derivación de vena infrainguinal oscila entre el 60-85%. La revisión quirúrgica de estas estenosis identificadas mediante seguimiento ecográfico mejora el porcentaje de permeabilidad los 5 años hasta el 82-93%. Por el contrario, las mediciones de la presión segmentaria no han resultado útiles para predecir la trombosis del in­ jerto de derivación. Los protocolos unificados de seguimiento del injerto recomiendan una ecografía dúplex a 1, 3 y 6 meses durante el año siguiente a la intervención, y cada 12 meses a partir de entonces para detectar anomalías en el injerto antes de un fracaso consumado del mismo.37 Antes de comenzar la exploración ecográfica se identifican la localización y el tipo de injerto. Las técnicas de exploración en el paciente en decúbito supino son parecidas a las exploraciones de arterias naturales. Al principio se usa Doppler color para explorar todo el injerto. Se ajusta la frecuencia de repetición de impulso de color para que las estenosis focales o las FAV aparezcan como regiones de solapamiento, persistencia o artefacto de destello color soplo. En función de los hallazgos en Doppler color, se usa ecografía Doppler pulsada para determinar la VSM. El muestreo se hace de manera ordinaria en la arteria natural proximal, anastomosis proximal, a lo largo del injerto, anastomosis distal, vaso

natural distal, y a lo largo de zonas con flujo alterado. Estas mediciones se utilizan también para comparación sucesiva en exploraciones futuras. El Doppler pulsado se utiliza para determinar los índices VSM en el injerto, de manera similar a su uso en la exploración arterial natural (fig. 12-26). Puede elegirse un segmento distal (en vez de proximal) a la lesión para determinar el índice si existe una disparidad de diámetro en el injerto o lesiones en tándem proximales a la alteración del flujo. El aumento al doble del índice de velocidad indica una estenosis considerable del injerto (disminución del diámetro > 50%), con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 100%. Las lesiones del injerto venoso se han clasificado también utilizando la VSM: 1) una estenosis mínima (< 20%) tiene un índice VSM hasta 1,4 con una VSM < 125 cm/s; 2) una estenosis moderada (20-50%) tiene un índice de 1,5 a 2,4 con una VSM hasta 180 cm/s; 3) una estenosis grave (50-75%) tiene un índice VSM de 2,5 a 4 con una VSM > 180 cm/s, y 4) una estenosis de grado alto (> 75%) tiene un índice VSM > 4 con una VSM > 300 cm/s. Se recomienda una intervención en las lesiones definidas como graves o de grado alto.38 La detección de velocidades de flujo bajas en el injerto mediante Doppler pulsado apunta a una estenosis proximal o distal. El flujo de velocidad baja puede estar causado también por un diámetro amplio del injerto o por un flujo arterial aferente bajo. No obstante, las velocidades inferiores a 45 cm/s en el interior de un injerto patente indican que es probable el fracaso futuro del injerto. Otros hallazgos preocupantes son un descenso o un incremento considerable de la VSM en exploraciones sucesivas.

Seudoaneurisma Un seudoaneurisma es una rotura arterial contenida. Un desgarro a través de todas las capas de la pared arterial provoca una extravasación de sangre que a continuación queda cercada por los tejidos blandos

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Capítulo 12 FIGURA 12-25  A. Imagen transversal en escala de grises de un aneurisma con disección en la arteria ilíaca primitiva (AIP) derecha. La flecha apunta al colgajo de disección. B. Imagen longitudinal en escala de grises de un aneurisma AIP derecha. El aneurisma está definido por un incremento × 1,5 o más del diámetro arterial en comparación con el segmento proximal. En estos aneurismas se forma un trombo que puede ocasionar oclusión o embolia distal. FIGURA 12-24  Ecografía dúplex de una endoprótesis en la arteria femoral superficial (AFS). A. Es evidente el flujo laminar en la imagen longitudinal de la porción proximal de la endoprótesis. B. Se aprecia solapamiento de color y velocidad elevada en la zona de estenosis en la porción distal de la endoprótesis AFS.

circundantes.39 Todo paciente al que se le ha realizado una punción arterial para arteriografía y presenta dolor brusco en la zona de acce­ so, o una masa pulsátil o un soplo a la auscultación en la zona de acceso, debe ser evaluado para descartar un seudoaneurisma. La evaluación ecográfica se realiza en la región de la punción. Se obtienen ondas espectrales de la arteria natural proximal y distal al punto de punción, y en la vena femoral proximal y distal al punto de punción. La evaluación Doppler color debe centrarse en detectar una acumulación extravascular de sangre con flujo, normalmente anterior a la arteria natural (fig. 12-27A-B). La extravasación posterior es menos frecuente. El cuello es la conexión entre la arteria natural y el saco del seudoaneurisma. Se identifica por una configuración «ida y vuelta» de la onda Doppler patognomónica de seudoaneurisma (fig. 12-27C). Esta onda es consecuencia del flujo sistólico fuera de la arteria natural a la rotura contenida, y del flujo diastólico de vuelta a la arteria natural. Además de la señal ida y vuelta en el cuello, el segmento de arteria natural proximal al origen del seudoaneurisma puede tener una onda de resistencia baja cuando se compara con la observada en el segmento arterial distal al seudoaneurisma. Hay varias opciones terapéuticas para los seudoaneurismas, como observación, reparación quirúrgica, compresión manual, compresión guiada por ecografía o inyección de trombina.40 La compresión guiada por ecografía se lleva a cabo mediante visualización del cuello del seudoaneurisma al tiempo que se aplica compresión hasta detener el flujo en el cuello. La presión se mantiene 20 min, pero puede ser necesario mantenerla mucho más tiempo antes de lograr la trombosis del saco del seudoaneurisma. El porcentaje publicado de éxito de la compresión varía entre el 60-80%. La inyección de trombina guiada por ecografía es más apropiada para los seudoaneurismas con un cuello

FIGURA 12-26  Ecografía dúplex de un injerto de derivación periférico. La velocidad proximal es de 155 cm/s y aumenta a 495 cm/s en la zona de estenosis. También es evidente el solapamiento Doppler en la zona de estenosis.

largo y estrecho.41,42 La inyección de trombina está contraindicada en las personas alérgicas a la trombina bovina, personas con infecciones cutáneas en la zona, en presencia de FAV en el mismo lado y en personas con isquemia activa de la extremidad. La inyección se realiza con técnica estéril usando una jeringa con llave de paso de tres vías. La aguja se introduce en el saco mientras se aspira suavemente con la jeringa. Se ve la punta de la aguja en la cavidad, y se nota el retorno de sangre. Después se cambia la llave de paso a una posición abierta para la trombina, y se inyectan 0,1 a 0,2 ml de trombina. La exploración ecográfica doble debe obtener imágenes finales para dejar constancia de la trombosis del seudoaneurisma y de una arteria de origen permeable.

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio FIGURA 12-27  Evaluaciones Doppler de un seudoaneurisma (SA). La imagen de «yin-yang» de la cavidad del SA es evidente en las imágenes longitudinal (A) y transversal (B). Mientras la arteria se alarga en la imagen longitudinal, el saco de rotura contenida del SA conserva su contorno sacciforme. C. El Doppler pulsado colocado en el cuello del seudoaneurisma muestra la configuración «ida y vuelta» patognomónica de flujo bidireccional dentro y fuera de la rotura contenida. PAF, porción proximal de la arteria femoral; VF, vena femoral.

Las complicaciones de la inyección de trombina son isquemia de la extremidad (si la trombina entra en la arteria natural y causa la formación de un trombo) y anafilaxia.

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Fístulas arteriovenosas Las fístulas arteriovenosas son secundarias a un traumatismo, como por cateterismo,43 o se crean de manera intencionada para diálisis.44 Uno de los hallazgos principales de la ecografía Doppler es un flujo venoso pulsátil y turbulento. La turbulencia puede producir un «soplo de color» junto a la vena, causado por vibración del tejido blando circundante. El flujo arterial proximal a la fístula es de resistencia baja, en vez de la onda periférica de resistencia alta característica (fig. 12-28). El flujo arterial distal a la fístula presenta una onda de resistencia elevada. El flujo venoso en la conexión parece una onda arterial. La conexión arteriovenosa verdadera puede ser demasiado pequeña para verla en una FAV después de cateterismo. La evaluación de las fístulas para diálisis emplea criterios específicos para los espectros Doppler obtenidos del flujo aferente arterial y del flujo eferente venoso.45,46 La velocidad sistólica máxima se registra a lo largo del sistema natural y del injerto. La rama arterial debe tener velocidades altas y flujo anterógrado continuo con una onda de resistencia baja. Es previsible que la rama venosa tenga velocidades ligeramente más lentas. La VSM normal en la anastomosis es 300 cm/s. El flujo eferente venoso normal tiene una VSM > 180 cm/s y está distendido. Una velocidad sistólica máxima < 150 cm/s indica una fístula en riesgo de fracaso. La fístula puede provocar un robo arterial en la circulación distal. Ante esta

FIGURA 12-28  Evaluación Doppler espectral de una arteria periférica proximal (A) y distal (B) a una conexión arteriovenosa (AV). La configuración de resistencia baja en A se debe a que la arteria fluye al lecho venoso de capacitancia alta.

162 sospecha, conviene evaluar la dirección del flujo distal antes y después de comprimir la FAV.

Ecografía dúplex venosa Capítulo 12

La exploración doble de las venas de una extremidad permite realizar una evaluación no invasiva precisa de la trombosis venosa profunda (TVP).47 Las venas normales tienen paredes finas y una luz sin ecos. Es posible ocluir (comprimir) la luz de la vena con un grado ligero de presión extrínseca (fig. 12-29). Sin embargo, cuando la luz contiene un trombo, las paredes no coaptan, incluso si se aplica presión suficiente para distorsionar la forma de una arteria adyacente. La compresibilidad de la vena se explora mejor en un plano de imagen transversal a su eje. Las venas se describen como profundas o superficiales y como distales o proximales según su localización anatómica. Las venas principales del muslo y del brazo tienen más diámetro que las arterias correspondientes. Las venas de las extremidades tienen válvulas que permiten solo el flujo en dirección cefálica, y son más numerosas en la porción distal que en la proximal. Los senos valvulares son zonas ensanchadas de la luz que contienen las valvas de las válvulas. La evaluación Doppler del flujo en las venas normales tiene cuatro características importantes: 1) variabilidad respiratoria; 2) aumento con compresión distal; 3) flujo unidireccional hacia el corazón, y 4) interrupción del flujo en las extremidades inferiores mediante la maniobra de Valsalva. El análisis completo de las ondas espectrales venosas requiere una comparación de las extremidades derechas e izquierdas. La presencia de una onda aplanada e invariable (pérdida de la variabilidad respiratoria del flujo) en un lado en comparación con el otro apunta a la presencia de una obstrucción más proximal del retorno venoso proximal a la zona de exploración Doppler.

Ecografía dúplex venosa del cuello y de la extremidad superior La evaluación doble del cuello y de la extremidad superior comprende valoraciones de las venas yugular interna, subclavia, axilar, humeral, cefálica y basílica.48 No es posible realizar una ecografía dúplex de las venas braquiocefálicas ni de la vena cava superior por su localización dentro del tórax óseo. La exploración comienza por evaluar las venas yugular interna (fig. 12-30) y subclavia. Las imágenes de la vena subclavia se obtienen desde un acceso supraclavicular o subclavicular. Para evaluar la vena axilar, las dos venas humerales, la vena basílica (interna) y la vena cefálica (externa) se coloca la extremidad superior extendida en una posición cómoda. La exploración comprende evaluación Doppler color y espectral del flujo en todas estas venas. La ausencia de variabilidad respiratoria en la onda de las venas subclavia o axilar apunta a la presencia de una obstrucción venosa más proximal (por trombosis o por compresión extrínseca) (fig. 12-31). No es posible comprimir la vena subclavia en el segmento situado justo debajo de la clavícula, y se sospecha trombosis venosa en ausencia de flujo o si se observa material ecógeno dentro de la luz. La ausencia de compresibilidad es el signo patognomónico de trombosis venosa. Cuando el trombo pasa de agudo a crónico, aumenta su ecogenia y disminuye el diámetro de la vena. Con el tiempo, pueden aparecer venas colaterales y es posible la recanalización del vaso trombosado. En la región proximal del brazo, tanto el sistema venoso

FIGURA 12-29  Izquierda, imagen transversal en escala de grises de la porción distal de la arteria femoral (A) y de la vena femoral (V). Derecha, al aplicar compresión suave, la arteria no cambia y la vena se colapsa. VF D, vena femoral derecha.

FIGURA 12-30  Imagen transversal en escala de grises de la vena yugular interna (VYI) y la arteria carótida primitiva (ACP) sin (izquierda) y con com­ presión suave (derecha) que colapsa la luz de la vena.

profundo como el superficial son importantes para el drenaje venoso. La mayoría de las TVP de la extremidad superior son secundarias a catéteres venosos permanentes, cables de marcapasos o hipercoagulabilidad. La TVP primaria de la extremidad superior es un trastorno infrecuente idiopático, atribuido a trombosis de esfuerzo (síndrome de Paget-Schrötter), o relacionado con obstrucción del estrecho torácico.49 Una causa inusual de venas no comprimibles es un tumor intravascular. Se sospecha si el material ecógeno dentro de la luz se extiende a través de la pared del vaso y puede contener señales de flujo arterial.

Ecografía dúplex venosa de la extremidad inferior La exploración ecográfica venosa para evaluar la presencia o la ausencia de TVP en la extremidad inferior empieza en el ligamento inguinal por identificar la vena femoral y sigue hasta la pantorrilla.50 Las venas profundas proximales evaluadas son las porciones proximal y distal de la vena femoral, y la poplítea. Las venas profundas de la pantorrilla son tibiales posteriores, peroneas, del gastrocnemio (surales) y del sóleo. Se pone mucha atención en las uniones safeno-femoral y safeno-poplítea, porque un trombo en las venas superficiales de estas regiones precisa un tratamiento más agresivo que un trombo limitado a otras partes del sistema venoso superficial. La exploración consiste en evaluación Doppler en color y espectral del flujo en todas estas venas51,52 (fig. 12-32). La ausencia de variabilidad respiratoria en la onda de la vena femoral apunta a una obstrucción proximal a la zona de exploración Doppler que impide el retorno venoso. Una obstrucción venosa proximal no impide el aumento del flujo por compresión de la pantorrilla. La obstrucción proximal puede estar causada por compresión extrínseca o por trombosis venosa. Las imágenes transversales en modo B se utilizan para determinar la compresibilidad a lo largo de todo el trayecto de las venas exploradas. Normalmente, las paredes venosas coaptan por completo mediante presión suave. La ausencia de compresibilidad, provocada por trombosis en la vena, es el hallazgo más fiable para determinar una trombosis venosa. En la trombosis aguda hay ecogenia baja del trombo intraluminal y la vena está dilatada. Al aumentar el tiempo de evolución del trombo, aumenta su ecogenia y es menos central dentro de la luz. El diámetro de la vena disminuye cuando el trombo se contrae. Se produce recanalización, y es posible detectar flujo mediante Doppler color o pulsado. El trombo suele ser excéntrico y adyacente a la pared venosa.

FIGURA 12-31  Evaluación Doppler espectral de la vena axilar (AX) en la que se observa ausencia de variación periódica del flujo con la respiración. Este hallazgo indica una obstrucción venosa más proximal. El aumento del flujo en la derecha es consecuencia de la compresión del antebrazo (aumento del retorno venoso).

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

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FIGURA 12-32  Evaluación ecográfica de la trombosis de la vena femoral. A. Imagen en escala de grises con material ecógeno (asterisco) en la luz de la vena femoral (VF). B. La imagen Doppler en VF muestra vacío de flujo en la luz. C. La imagen Doppler espectral muestra flujo disminuido con variabilidad respiratoria. D. Porción distal de la arteria femoral (DAF) y VF sin (izquierda) y con (derecha) compresión; la vena se colapsa solo parcialmente debido a un trombo.

Si la calidad de la imagen es deficiente por edema voluminoso de tejidos blandos, es imposible descartar la presencia de trombos pequeños no oclusivos. La sensibilidad para detectar trombosis en la vena femoral es del 91%, y para las venas femoral y poplítea, del 94%. La ecografía dúplex es precisa para diagnosticar trombosis venosa profunda en la pantorrilla en pacientes sintomáticos, porque permite ver con claridad las venas de la pantorrilla (fig. 12-33). En comparación con la angiografía, la sensibilidad de la ecografía de compresión para trombosis venosa profunda de la pantorrilla es del 94%, y la especificidad, del 100%. No es posible ver bien las venas pequeñas de la pantorrilla en todos los pacientes. Sin embargo, la especificidad y el valor predictivo positivo son altos incluso si se incluyen en la evaluación personas con imágenes deficientes de las venas de la pantorrilla. Por tanto, el diagnóstico de TVP se confirma cuando se ven las venas de la pantorrilla y no son comprimibles. A menudo se solicita una ecografía venosa de la extremidad inferior para evaluar a un paciente con sospecha de embolia pulmonar (EP). Esta técnica de imagen proporciona información sobre la presencia o la ausencia de trombosis venosa, pero no determina si un paciente ha sufrido una EP.

Evaluación con ecografía dúplex de la insuficiencia venosa El uso de la ecografía dúplex se ha ampliado para detectar reflujo u obstrucción venosa y para determinar la extensión anatómica de la enfermedad venosa en pacientes con insuficiencia venosa crónica.53 Este avance se ha visto facilitado por la imagen Doppler color, que permite determinar al instante la dirección del flujo sanguíneo. Se usa un transductor lineal de 4-7 MHz. Primero se explora la unión safenofemoral con el paciente levantado, y después en decúbito supino con

FIGURA 12-33  Imagen transversal en escala de grises de las venas pero­ neas (profundas) de la pantorrilla. La vena está dilatada en la imagen de la izquierda sin compresión. La luz de la vena no se colapsa mediante compresión suave, lo que indica presencia de trombosis en la vena de la pantorrilla. A, arteria; V, vena.

Trendelenburg inverso. La compresibilidad se determina en proyecciones transversales de las venas. Después se obtiene una proyección longitudinal de la unión safeno-femoral. Para provocar reflujo pueden utilizarse dos maniobras. La primera es la maniobra de Valsalva. La presión abdominal aumenta cuando el paciente presiona hacia abajo, y disminuye el flujo eferente venoso desde las extremidades inferiores. El retorno venoso desde las extremidades inferiores aumenta al acabar la maniobra.54 La segunda maniobra es el inflado y el desinflado de un manguito en el muslo. Al inflar el manguito se interrumpe el retorno venoso, normalmente a una presión

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Capítulo 12

aproximada a la presión arterial diastólica. Se produce un aumento transitorio del retorno venoso asociado al desinflado del manguito. El flujo color se evalúa antes y después de una de estas dos maniobras para provocar reflujo. El flujo anterógrado inicial se muestra mediante Doppler color azul. El color rojo después de la maniobra indica flujo retrógrado. Hay reflujo si el color persiste más de 0,5 s después de cualquiera de estas dos maniobras. También puede utilizarse Doppler espectral para evaluar el reflujo. El cursor Doppler se coloca a mitad de trayecto con un ángulo de 60° respecto a la pared. El flujo inverso de más de 0,5 s de duración es indicativo de reflujo (fig. 12-34). Lo ideal es completar el resto de la exploración con el paciente levantado apoyado en la extremidad inferior contraria. La extensión del reflujo puede determinarse repitiendo esta valoración a lo largo de las venas superficiales y profundas de la pierna. Para evaluar las venas poplítea y safena externa, el paciente se sienta en el borde de la camilla de exploración con el pie apoyado en un taburete. La sonda se coloca sobre la fosa poplítea. Las venas de los gastrocnemios pueden verse entre la vena poplítea (profunda) y la safena externa (superficial). Se determina la compresibilidad y el reflujo de estas venas después de una maniobra de Valsalva. Se valora la presencia de reflujo en las venas tibiales posteriores y peroneas con proyecciones posterointerna y anteroexterna. Las venas perforantes son vasos que conectan las venas superficiales y las profundas. Las venas perforantes insuficientes se identifican deslizando el transductor arriba y abajo sobre varices superficiales dilatadas.55 A continuación se emplea Doppler color mientras se aplica compresión distal a la vena superficial. La presencia de colores diferentes durante la compresión y la descompresión indica que la dirección del flujo venoso cambia al comprimir y al descomprimir. Este hallazgo es diagnóstico de reflujo en las venas perforantes.

Evaluación pletismográfica del reflujo venoso La ecografía dúplex identifica reflujo en venas individuales, y las técnicas pletismográficas evalúan el volumen del reflujo venoso en una extremidad.56 La pletismografía con calibrador de presión o de aire es una técnica de cribado sencilla que permite un análisis completo de la hemodinámica venosa (v. también capítulo 55). La cámara de aire se llena con aire a 6 mmHg y se conecta a un transductor de presión y a una grabadora. Los cambios de volumen de la extremidad inferior como consecuencia del vaciado o del llenado de las venas producen cambios en la presión de la cámara de aire. Los registros se hacen con el paciente en decúbito supino y la extremidad inferior elevada 45°. Después el paciente se levanta con la extremidad inferior ligeramente flexionada y apoyo en la otra extremidad inferior. Se determina el tiempo de repleción venosa y el volumen venoso. El tiempo hasta que el volumen se estabiliza después de bajar la extremidad inferior elevada es el tiempo de repleción venosa. Los volúmenes venosos normales son de

FIGURA 12-34  Doppler espectral de la insuficiencia venosa. Imagen de la vena safena externa en la unión safeno-poplítea. La imagen Doppler espectral muestra flujo retrógrado prolongado en esta zona.

80 a 150 ml. El índice de repleción venosa (IRV) se correlaciona mejor con el grado clínico de reflujo. IRV = 0,9 (volumen venoso) ÷ 0,9 (tiempo de repleción venosa) Cifras por debajo de 2 ml/s indican ausencia de reflujo importante, mientras que cifras por encima de 10 ml/s indican riesgo alto de edema, cambios cutáneos y ulceración.57 La pletismografía después de ejercicio puede utilizarse para evaluar la capacidad de eyección de la bomba muscular de la pantorrilla. El volumen venoso se mide en reposo y después de ejercicio. El volumen en reposo menos el volumen después de ejercicio es igual al volumen eyectado. La fracción de eyección es el volumen eyectado/volumen en reposo × 100. Las fracciones de eyección de la pantorrilla < 40% corresponden a los pacientes con más probabilidad de beneficiarse de una reconstrucción venosa profunda.

Acreditación del laboratorio vascular La acreditación del laboratorio se obtiene de organizaciones como la Intersocietal Commission for the Accreditation of Vascular Laboratories (www.icavl.org) y el American College of Radiology (www.acr.org). El proceso de acreditación examina las credenciales profesionales de los médicos y de los ecografistas que interpretan los resultados, así como las técnicas de laboratorio. Proporciona pautas excelentes para preparar los protocolos de exploración y los programas de control de calidad.

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Capítulo 12  Pruebas vasculares de laboratorio

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CAPÍTULO

13 Resonancia magnética Cihan Duran, Piotr S. Sobieszczyk y Frank J. Rybicki

La angiografía por resonancia magnética (ARM) está aceptada ampliamente para la mayoría de las aplicaciones vasculares de imagen y es la técnica de imagen de elección para muchas de estas aplicaciones, sobre todo la arteriografía renal y periférica.1-3 La ARM con contraste (CC) de gadolinio obtiene imágenes con una resolución espacial de calidad alta y tiempos de adquisición relativamente cortos. Una comparación minuciosa con otras tecnologías de imagen va más allá del alcance de este capítulo, si bien la tabla 13-1 muestra las ventajas y las desventajas generales. Estas son importantes en muchas aplicaciones como la aortografía, en las que diversas técnicas de imagen (p. ej., tomografía computarizada [TC] y ARM) son diagnósticas ordinariamente y capaces de proporcionar imágenes para planificar la mayoría de las intervenciones.

Principios básicos La resonancia magnética (RM) se basa en las propiedades magnéticas inherentes al tejido humano y en la capacidad de aprovechar estas propiedades para producir contraste tisular. La resonancia magnética detecta el momento magnético creado por protones ubicuos átomos de hidrógeno. Dado que cualquier carga eléctrica en movimiento produce un campo magnético, los protones giratorios generan campos magnéticos pequeños y pueden considerarse imanes pequeños o «espines». Cuando se coloca un paciente en el hueco de un imán grande (es decir, aparato de RM), los protones de hidrógeno se alinean con el campo magnético estático aplicado externamente (B0) para crear un vector de magnetización neta. A nivel cuántico, la mayoría de los protones se distribuyen al azar, bien con o contra el B0 del aparato. Sin embargo, un exceso ligero de espines se alinea con el campo, causando una magnetización tisular neta. El tiempo necesario para esta alineación se denomina tiempo de relajación longitudinal, T1. La variabilidad de T1 entre distintos tejidos se usa para producir contraste. Los protones giratorios experimentan un movimiento de oscilación o precesión alrededor del eje B0. La frecuencia de oscilación es proporcional a la potencia de B0. Si se aplica un impulso de radiofrecuencia (RF) a la frecuencia de resonancia de la oscilación, los protones pueden absorber energía y saltar a un estado energético superior. Este impulso RF produce deflexión de los protones, creando un vector de magnetización neta nuevo distinto del eje principal del campo magnético aplicado. El vector de magnetización neta se desplaza del plano longitudinal al transversal (magnetización transversal). Los protones son «desviados» por el impulso RF, y el vector de magnetización neta queda definido por un «ángulo de desviación». Cuanto más intenso es el impulso RF aplicado, mayor es el ángulo de deflexión para la magnetización. Los ángulos de desviación habituales para eco de espín son 90 y 180°. Para la RM con eco de gradiente (EG), los ángulos de desviación varían normalmente entre 10 y 70°. Después de que el impulso RF desplaza los protones giratorios fuera de alineación con el campo magnético principal, nuevos protones comienzan a alinearse con el campo magnético principal a una velocidad determinada por el tiempo de relajación T1. Cuando los espines pasan de un estado de alta energía a otro de baja energía se libera energía. La energía RF absorbida es retransmitida a la frecuencia de resonancia y puede detectarse con antenas o «bobinas» RF colocadas alrededor del paciente. Se recopilan estas señales y después de varios procesos matemáticos son convertidas en imágenes RM. La excitación protónica con un campo RF aplicado externamente se repite a intervalos cortos para obtener señales. Este parámetro RM se denomina tiempo de repetición (TR). Para la RM convencional, el TR es normalmente de 0,5 a 2 s, mientras que en la ARM el TR varía entre 30 y menos de 5 ms. Cuando los espines son desplazados al plano transversal, todos precesan en fase. La velocidad de oscilación depende

166

de la potencia del campo magnético experimentada por cada protón. Algunos protones giran más rápido que otros, y rápidamente salen de fase con respecto a los otros. A lo largo del proceso de desfase, la señal RM se deteriora. Esta pérdida de fase se denomina tiempo de relajación T2 o relajación transversal. El T2, igual que el T1, es singular entre los tejidos y se usa para el contraste de la imagen. Además del T2 intrínseco del tejido, la heterogeneidad de B 0 produce una pérdida rápida de magnetización transversal. El tiempo de relajación que refleja la suma de estos defectos aleatorios con T2 tisular se denomina T2*. Para obtener una señal RM, estos espines deben volver a estar en fase y producir una señal o eco. El tiempo hasta lograrlo se denomina tiempo de eco (TE). En la técnica de imagen con eco de espín, el eco se obtiene usando un impulso RF de reenfoque a 180°, después del cual los espines comienzan a desfasarse. Puede aplicarse otro impulso RF a 180° para producir un segundo eco y así sucesivamente. La pérdida de señal con tiempos de eco más largos refleja el T2 tisular. En la técnica de imagen EG, el eco se obtiene mediante inversión del gradiente en vez de con impulso RF. Dado que esto implica efectos de homogeneidad tisular, la pérdida de señal dependiente de TE refleja el T2*. Últimamente, se han diseñado secuencias EG (precesión libre en estado estacionario EG equilibrado [SSFP]) insensibles a las heterogeneidades del campo magnético y que reflejan el T2 tisular real. Las magnetizaciones longitudinal y transversal son simultáneas, si bien son dos procesos diferentes que reflejan propiedades de distintos tejidos corporales. Los tejidos con T1 corto son claros y los tejidos con T1 largo son oscuros, porque T1 mide la recuperación de la señal. La grasa tiene un T1 muy corto. Por el contrario, T2 es una medida de pérdida de señal. Por tanto, los tejidos con T2 corto son oscuros, y los que tienen un T2 largo son claros. Los líquidos simples, como el líquido cefalorraquídeo y la orina, tienen un T2 largo. Para distinguir entre los tejidos mediante los tiempos de relajación, las imágenes de RM pueden designarse como potenciadas en T1, en T2 o en densidad protónica. El contraste exógeno, como el gadolinio, se utiliza ordinariamente para alterar la visibilidad del tejido. La codificación espacial de las señales obtenidas de los tejidos es necesaria para crear imágenes. Para la codificación espacial de la señal RM se aplican campos magnéticos externos adicionales de tiempo variable. Los gradientes dependientes del espacio se usan para localizar la señal RM en el espacio. En la RM bidimensional (2D), estos son gradientes de selección de corte, de codificación de frecuencia y de codificación de fase. En la RM tridimensional (3D), el gradiente de selección de corte se sustituye por un segundo gradiente de codificación de fase. Los ecos de resonancia magnética se digitalizan y almacenan en un «espacio k» formado por dos ejes (para imagen 2D) o tres ejes (para imagen 3D). El espacio k representa datos de frecuencia y está relacionado con un espacio de imagen mediante la transformada de Fourier. Una característica importante del espacio k consiste en que el contraste tisular está determinado por el centro del espacio k (líneas de codificación de fase centrales), mientras que la periferia del espacio k codifica el detalle de la imagen. El orden de obtención de las líneas del espacio k puede modificarse, y esto influye mucho en el contraste tisular. Por ejemplo, en ARM-CC, la porción central del espacio k que define el contraste puede adquirirse pronto en la exploración (adquisición céntrica) durante la concentración intraarterial máxima de contraste para aumentar al máximo el contraste arterial. Además de los métodos de adquisición del espacio k línea a línea simple, se han descrito métodos más complejos. En la imagen espiral, la adquisición de datos comienza por el centro del espacio k y progresa en espiral hacia la periferia. Los gradientes selectivos de corte aplicados a lo largo del eje z forman © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

167 TABLA 13-1 Ventajas y desventajas de los métodos de estudio de imagen vascular MÉTODO

VENTAJAS

DESVENTAJAS

Radiación no ionizante

Material costoso La adquisición requiere destreza técnica

 C

Señal alta por medios de contraste con gadolinio Menos nefrotóxico que el yodo utilizado en otros estudios de imagen (TC)

Fibrosis sistémica nefrógena infrecuente en pacientes con insuficiencia renal grave

  Sin contraste

Elimina el problema de toxicidad

Tiempos de adquisición más largos que los protocolos C Más riesgo de artefactos, en gran parte evitados con ARM-CC

TC

Adquisición de imagen de calidad alta, señal alta, rápida Es necesaria menos destreza técnica que para la RM

Radiación ionizante Nefrotoxicidad del yodo

ASD

Permite realizar intervención en el momento del diagnóstico Más resolución espacial

Invasiva Nefrotoxicidad del yodo Los datos proyectivos pueden ser peores que las adquisiciones volumétricas (TC, RM), que pueden verse en cualquier plano

Ecografía

Sin radiación ionizante Menos costosa Obtención inmediata de información sobre el flujo Portátil

Mejor para tomar imágenes superficiales Limitada por artefactos procedentes del hueso, aire y fronteras ecográficas Menos ICR e ISR que TC y RM Depende del operador

ARM, angiografía por resonancia magnética; ASD, angiografía de sustracción digital; C, con contraste; ICR, índice contraste-ruido; ISR, índice señal-ruido; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada.

TABLA 13-2 Tipos de secuencias de angiografía por resonancia magnética NOMBRE

DESCRIPCIÓN

2D O 3D

SINCRONIZACIÓN ÚTIL

CUANTIFICACIÓN DEL FLUJO POSIBLE

APLICACIONES

TOF

Vasos blancos por flujo aferente de sangre con magnetización completa en un corte o volumen donde la magnetización se ha reducido mediante saturación RF

Ambas

A veces

No

Intracraneal, carótida, pedia

PC

Vasos blancos por aplicación de impulsos de radiofrecuencia codificadores del flujo que producen una imagen en fase donde la intensidad es proporcional a la velocidad

Ambas

A veces

Sí

Ninguna en la práctica actual

C dinámica

Vasos blancos por infusión rápida de contraste con gadolinio, con coordinación temporal para explorar el tránsito arterial y/o venoso; puede usarse sustracción de máscara

3D

No

No

Distribución del flujo en carótida, tórax, abdomen, extremidad

Poscontraste

Vasos blancos por realce de equilibrio del medio de contraste con gadolinio con saturación grasa

Ambas

No

No

Venas, aorta

Sangre negra

Vasos negros por el uso de un estímulo previo de inversión para anular la señal de la sangre, basado en su tiempo de recuperación T1

2D

Necesaria

No

Adquisición de imágenes de la placa

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2D, bidimensional; 3D, tridimensional; C, con contraste; PC, contraste de fase; RF, radiofrecuencia; TOF, tiempo de vuelo.

imágenes axiales. Los aplicados a lo largo del eje y forman imágenes frontales, y los gradientes en el eje x forman imágenes sagitales. Es posible seleccionar un corte oblicuo mediante combinación de dos o más gradientes.

Técnicas de angiografía por resonancia magnética La imagen de resonancia magnética está basada en una imagen selectiva de la sangre en movimiento, en la que se aumentan al máximo las señales procedentes de los vasos sanguíneos y se suprimen las señales procedentes de tejidos estacionarios. Después los algoritmos producen imágenes reformateadas parecidas a las observadas en la angiografía clásica convencional (tabla 13-2). Las técnicas de angiografía por resonancia magnética pueden mostrar la sangre de color negro o blanco. En las técnicas de «sangre negra», que emplean secuencias estándar con eco de espín (SE) (fig. 13-1A), el impulso RF de excitación se aplica a 90° y va seguido de un impulso de

reenfoque a 180°. Si el corte de imagen cruza un vaso, es posible que el volumen de sangre excitado originalmente por el primer impulso no «vea» el segundo impulso, dependiendo de la velocidad y del intervalo de tiempo entre los impulsos. Esto produce un vacío de señal de color negro en la luz del vaso. El uso de cortes finos o de tiempos de eco largos puede resaltar más este vacío de flujo. Esta técnica permite explorar con detalle la morfología de la pared arterial. Las secuencias con eco de espín rápido (FSE), en las que se obtiene una cadena larga de ecos mediante el uso de impulsos a 180° repetidos, producen imágenes con más rapidez. La secuencia FSE con recuperación de la inversión doble (DIR) es una técnica nueva para reforzar las secuencias de sangre negra. Esta técnica utiliza dos impulsos de inversión consecutivos: el primero anula o ennegrece la sangre en cualquier punto de la bobina, y el segundo restablece la magnetización en el corte del que se obtiene la imagen. Entre estos impulsos y la producción de la imagen, la sangre dentro del corte es reemplazada por sangre anulada desde el exterior. Esto produce una sangre negra más fiable que las técnicas convencionales, lo que hace que esta secuencia sea ideal para explorar el grosor

Capítulo 13  Resonancia magnética

RM

168

Capítulo 13 FIGURA 13-1  Técnicas de imagen con «sangre negra» y «sangre blanca». A. Imagen transversal en T1 de la aorta ascendente y descendente; la luz es negra. B. Imagen en tiempo de vuelo (TOF) del sistema carotídeo-vertebral. C. Las imágenes de reconstrucción de proyección de intensidad máxima (MIP) en la fase arterial de una angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) del mismo paciente muestran unas arterias carotídeo-vertebrales normales con más resolución espacial que la adquisición TOF correspondiente.

de la pared, los colgajos de disección y la presencia de inflamación o de trombo parietal.4 Esto supone una ventaja indudable frente a la angiografía clásica. Las técnicas ARM de «sangre blanca» utilizan secuencias EG y generalmente se dividen en las que miden la amplitud de la señal (tiempo de vuelo [TOF]) y las que están basadas en efectos de fase (contraste de fase [PC]). En cada secuencia EG, se aplica un solo impulso RF en intervalos temporales cortos, eliminando la pérdida de señal por vacío de flujo. Los protones estacionarios que ocupan un corte de tejido determinado no tienen tiempo suficiente para relajarse hasta alcanzar su estado de equilibrio. Las técnicas ARM-TOF dependen del flujo aferente de protones insaturados en la sangre desde fuera del campo de visión hacia el tejido estacionario dentro de un corte ya saturado por su exposición a impulsos RF repetidos. Estos protones «saturados» son incapaces de contribuir a la señal para formar la imagen. Por esta razón, las señales en los tejidos estacionarios de imágenes EG usadas en ARM son normalmente bajas. Los protones «insaturados» en la sangre que fluye hacia el plano de imagen no han experimentado los impulsos RF y producen una señal máxima. La sangre insaturada se ve brillante en comparación con el tejido de fondo (fig. 13-1B). El tiempo necesario para que la sangre fluya a través de un corte de imagen y su efecto en la señal resultante se denomina TOF. Es posible una saturación de señales en los vasos con sangre en movimiento lento como consecuencia de excitación RF repetida en el plano de adquisición. Esto puede producir artefactos en los vasos con lesiones estenóticas o flujo sanguíneo disminuido. Las técnicas de tiempo de vuelo pueden obtenerse en 2D o en 3D. La técnica TOF 2D utiliza múltiples cortes finos solapados adquiridos de modo secuencial para formar una imagen. Se enseña al paciente a contener la respiración para reducir al mínimo el artefacto de movimiento. Sin embargo, puede haber un registro espacial anómalo si los pacientes

no pueden contener la respiración al mismo nivel todas las veces. Por eso, solo se adquieren uno o dos cortes normalmente por cada contención de la respiración. La técnica TOF 2D tiene una sensibilidad óptima para identificar vasos con flujo lento porque es necesario que la sangre se mueva solo 3 a 5 mm para renovar un corte. La técnica TOF 3D consiste en la adquisición EG de un volumen en el que la sangre fluye. La ventaja de esta técnica es un índice señal-ruido (ISR) más alto y un aumento de la resolución. La imagen de volúmenes gruesos de tejido requiere un flujo rápido para renovar completamente las señales dentro de las arterias. La técnica es dependiente del flujo y de gran calidad en vasos con flujo regular rápido sin movimiento respiratorio. Pueden aplicarse impulsos de saturación adicionales para eliminar la señal de las venas. La secuencia EG segmentada con activación cardíaca puede utilizarse para eliminar los artefactos de pulsación arterial. Para obtener una imagen TOF apropiada es necesario que el corte sea suficientemente fino para permitir un flujo aferente suficiente entre las repeticiones del impulso RF, pero suficientemente grueso para asegurar un ISR y una cobertura anatómica adecuados. En los vasos grandes se emplea un grosor de corte de 3 a 4 mm, y en los vasos más pequeños de 1 a 2 mm. Se aplican impulsos de presaturación espacial por encima o por debajo del corte o del volumen de imagen para eliminar la señal indeseada de las arterias o de las venas, según qué parte del árbol vascular está siendo explorada. El TR óptimo para TOF es de 20 a 50 ms. Un TR corto mantiene saturados los tejidos de fondo, pero debe ser suficientemente largo para permitir un flujo aferente satisfactorio de sangre insaturada entre repeticiones sucesivas. El mejor ángulo de desviación es de 30-60° por lo general. Con flujo fásico en las extremidades, la señal del flujo sistólico puede aumentar (por la mayor magnetización transversal creada), y el flujo distal puede disminuir, creando cambios de intensidad entre visión y visión además de artefactos de fase por variaciones pulsátiles. Este artefacto de pulsación es máximo con

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Angiografía por resonancia magnética con contraste La introducción de la ARM-CC ha revolucionado la ARM.6,7 Esta técnica supera muchas de las limitaciones de las técnicas con sangre blanca clásicas: artefactos de movimiento respiratorio, ISR inadecuado y artefactos relacionados con el flujo y con la saturación (fig. 13-1C). El gadolinio aumenta la intensidad de señal de la sangre en las imágenes EG (desequilibradas o spoiled) en T1 3D con contraste. El contraste sanguíneo no es dependiente del flujo. Está determinado por la concentración de medio de contraste dentro del sistema arterial mientras se obtienen los datos de imagen. Pueden adquirirse imágenes fiables con independencia de si el flujo es laminar, turbulento o estancado. Esta técnica adquiere conjuntos de datos de volumen grande en orientación frontal o sagital dentro de una sola contención de la respiración durante el primer paso del medio de contraste. El medio de contraste, gadolinio, es un metal pesado pero se vuelve inerte cuando se une a

un quelante. La administración intravenosa (i.v.) de ácido pentaacético dietilenotriamina (DTPA) de gadolinio ocasiona un descenso notable del T1 o tiempo de relajación longitudinal de la sangre, que a su vez disminuye los efectos de la saturación de espín. El descenso de la señal es problemático también en las secuencias TOF 3D. Además, el TE muy corto disminuye el desfase de espín y permite una evaluación precisa de las estenosis vasculares. Varias mejoras han logrado una técnica mucho más rápida que la ARM-TOF. El desarrollo de sistemas de gradiente de rendimiento elevado con TR y TE de repetición ultracortos ha acortado el tiempo de adquisición en ARM-CC para permitir la adquisición de imágenes durante una sola contención de la respiración y reducir al mínimo los artefactos de movimiento. La administración de medios de contraste que acortan el T1 permite una visualización selectiva de las estructuras que contienen medio de contraste y mejora la visualización de colaterales tortuosas. Las técnicas de sustracción digital, desequilibrado y saturación grasa suprimen la señal de fondo y realzan la señal del medio de contraste en los vasos. Los conjuntos de datos sustraídos pueden ser posprocesados para proporcionar imágenes proyectivas 3D. La ARM-CC sigue proporcionando luminografía, y son necesarias imágenes convencionales o FSE para un estudio completo, de manera que pueda determinarse el diámetro real de la luz y la presencia de un trombo. Las imágenes óptimas se generan cuando la concentración de gadolinio es máxima en el vaso de interés. Para que la sangre sea brillante en comparación con los tejidos de fondo, el bolo de gadolinio debe administrarse de modo que asegure que la mayoría del medio de contraste está presente en el árbol arterial. Esto requiere una coordinación temporal exacta de la llegada del bolo de gadolinio. La adquisición antes de la llegada del medio de contraste crea un artefacto de «truncamiento», mientras que la adquisición posterior crea un realce venoso y tisular que contamina la señal arterial. Esto es especialmente problemático en la ARM de las extremidades, donde las imágenes se obtienen en segmentos múltiples. El tiempo de tránsito del medio de contraste puede estar afectado por gasto cardíaco bajo, insuficiencia valvular, aneurismas abdominales grandes y estenosis limitantes del flujo. La coordinación adecuada puede lograrse mediante estimación empírica del tiempo de tránsito o con un bolo de prueba en el campo anatómico de interés. Otra posibilidad es la activación automatizada, en la que una secuencia de impulso detecta la llegada del medio de contraste y activa automáticamente la adquisición de imagen. La radioscopia mediante resonancia magnética permite al usuario visualizar la llegada del bolo de contraste directamente en la imagen y activar manualmente el inicio de la exploración. Las zonas que precisan más resolución espacial, como las extremidades inferiores, necesitan también dosis más altas de medio de contraste para tiempos de adquisición más largos. La adquisición de imágenes durante la fase arterial de infusión de gadolinio aprovecha la ventaja de un ISR arterial más alto y elimina el realce venoso solapado. Este es un momento breve en el tiempo, pero varios métodos permiten una adquisición más lenta de la imagen RM para capturar dicho momento. La técnica de reordenamiento de fase (cartografía del espacio k) adquiere los datos del espacio k central (es decir, los datos de frecuencia espacial baja) cuando la concentración de medio de contraste es alta en las arterias pero más baja en las venas. Esto permite una adquisición RM relativamente larga para conseguir el contraste de imagen asociado a la fase arterial más corta del bolo de contraste. Es fundamental coordinar el bolo de contraste para conseguir una concentración arterial máxima de gadolinio durante la adquisición de los datos del espacio k central. La ARM-CC está limitada por el realce venoso y de los tejidos blandos. Los medios de contraste pasan no solo a estructuras venosas, según el tiempo de tránsito arteriovenoso del tejido, sino que también salen rápidamente del compartimento vascular, creando un realce tisular considerable. Nuevos medios de contraste de «reserva sanguínea», en fase de estudios clínicos en la actualidad, son retenidos por los vasos sanguíneos y realzan de modo selectivo la reserva sanguínea en las imágenes RM en T1. Utilizan compuestos de gadolinio que se unen a la albúmina o suficientemente grandes para permanecer dentro del espacio vascular, o partículas de hierro ultrapequeñas. Otro medio de contraste, el gadobenato, tiene un tiempo de relajación T1 más alto debido a su capacidad de interacción débil y transitoria con la albúmina sérica. Esto puede realzar la intensidad de señal vascular y por consiguiente aumenta la eficacia diagnóstica a dosis parecidas a las usadas con los

Capítulo 13  Resonancia magnética

ángulos de desviación más altos. Para reducir al mínimo estos artefactos puede utilizarse sincronización cardíaca a expensas de aumentar el tiempo de imagen. Mientras que la técnica TOF utiliza las diferencias en la amplitud de la señal para distinguir entre espines estacionarios y fluyentes, la técnica PC observa los desplazamientos de fase de las señales. Los espines en movimiento experimentan desplazamientos de fase diferentes en presencia de los campos magnéticos aplicados utilizados en ARM. La potencia y la orientación del campo magnético aplicado se cambian para codificar desplazamientos de fase diferentes para los protones fluyentes respecto a los protones estacionarios. Cuanto más rápido se mueven los espines, mayor es su desplazamiento de fase, y pueden distinguirse los protones de la sangre fluyente de los protones estacionarios. Los desplazamientos de fase producen un contraste entre tejidos en movimiento y estacionarios, que es el fundamento de la técnica de imagen PC. Se adquieren pares de imágenes con sensibilidades diferentes al flujo y a continuación se sustraen para cancelar la señal de fondo, dejando solo la señal de la sangre fluyente. El desplazamiento de fase es proporcional a la velocidad, lo que permite cuantificar el flujo con esta técnica de imagen. Las adquisiciones de contraste de fase pueden obtenerse en dos o en tres dimensiones; aunque poco usado en angiografía en la actualidad, el contraste de fase es un método fiable para cuantificar el volumen y la dirección del flujo. Precisa tiempos de imagen largos: se adquieren dos conjuntos de datos en cada dirección empleando gradientes codificadores de flujo de polaridad opuesta, y son necesarias hasta tres mediciones en planos ortogonales para tomar imágenes del flujo en todas direcciones. La visualización del sistema arterial con PC y TOF es adecuada,5 pero tiene limitaciones. Los tiempos de adquisición pueden ser largos e impiden tomar imágenes en el tiempo que dura una contención de la respiración. Esto aumenta la probabilidad de artefactos de movimiento. Algunas limitaciones están causadas por artefactos relacionados con el flujo, como la saturación en el plano y la dispersión de fase. La técnica de imagen basada en el flujo tiene también límites en zonas de flujo lento, como los aneurismas. La sobrevaloración de las lesiones estenóticas suele ser una manifestación de pérdida de señal en las zonas de flujo complejo. La infravaloración es un problema de resolución espacial inadecuada. Los patrones de flujo turbulento complejo en zonas de estenosis pueden crear pérdida de señal y pueden imitar una lesión crítica. Esto se debe a «desfase intravóxel». Un flujo acelerado a través de una estenosis consta de una amplia distribución de velocidades y por tanto de una distribución amplia de fases protónicas. En el elemento de volumen más pequeño, un «vóxel» de la imagen, esta distribución de fases puede ocasionar una cancelación en vez de una adición coherente de señales, teniendo en cuenta la presencia de vacíos de señal en la zona de estenosis. Un TE corto reduce al mínimo los artefactos de dispersión flujo-fase. La dispersión de fase disminuye todavía más cuando se reduce el tamaño del vóxel utilizando cortes finos. Los vóxeles pequeños y los TE cortos se obtienen más fácilmente con técnicas TOF 3D. El mayor inconveniente de los volúmenes gruesos utilizados en las técnicas 3D es que el flujo lento o recirculante puede saturarse. La técnica de adquisiciones de cortes finos solapados (MOTSA) de TOF 3D secuencial consigue mejor realce del flujo que las técnicas TOF 3D de corte único y menos desfase que las técnicas 2D. Sin embargo, la necesidad de solapamiento considerable de los cortes adyacentes aumenta el tiempo de adquisición.

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Capítulo 13

medios de contraste de gadolinio actuales. Está aprobado para uso en imagen en Europa pero en EE. UU. está en fase de investigación clínica. Produce un realce de la señal vascular más intenso y duradero en la aorta abdominal que el gadolinio, que no interactúa con las proteínas.8 El medio de contraste con gadolinio tiene un conjunto de características de seguridad muy favorable. Sin embargo, el gadolinio es nefrotóxico. En los pacientes con insuficiencia renal crónica subyacente, los quelatos de gadolinio pueden causar insuficiencia renal aguda. La fibrosis sistémica nefrógena (FSN) está vinculada a medios de contraste con gadolinio9 y afecta en gran medida a la piel, aunque también puede afectar a músculos, articulaciones u órganos internos, como pulmones, hígado y corazón, en pacientes con insuficiencia renal. La fibrosis nefrógena sistémica ocurre en pacientes con nefropatía grave expuestos a dosis altas de medios de contraste con gadolinio, o en pacientes que reciben varias dosis normales de medios de contraste en un período de tiempo corto. La prevalencia señalada de FSN en pacientes con una filtración glomerular (FG) < 30 ml/min es del 3-5%.10 Por tanto, el protocolo RM debe intentar reducir al mínimo el volumen de medio de contraste, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.11 Los objetos metálicos, como las grapas quirúrgicas, producen artefactos de sensibilidad en ARM. El uso creciente de endoprótesis vasculares tiene implicaciones importantes en la ARM. Cavagna et al. evaluaron la ARM-CC de siete tipos de endoprótesis vasculares en posición aórtica, ilíaca y poplítea.12 Pocas de las endoprótesis vasculares más usadas permitieron visualizar la luz. El artefacto de sensibilidad produce una pérdida considerable de señal que puede impedir una visualización adecuada de la luz de la endoprótesis vascular incluso mediante ARM con contraste de gadolinio. Por el contrario, algunas endoprótesis vasculares de nitinol, tantalio o politetrafluoroetileno (PTFE) causan menos artefacto en la ARM-CC.

Técnicas de posprocesamiento Los datos de resonancia magnética pueden verse como imágenes originales o pueden presentarse en proyecciones con cualquier orientación. El posprocesamiento de la imagen permite la reforma en cualquier plano deseado para mejorar la visibilidad de vasos superpuestos (tabla 13-3). Los orígenes de la arteria carótida primitiva (ACP) izquierda y de la arteria subclavia izquierda, por ejemplo, pueden superponerse en proyecciones frontales, mientras que los orígenes de la arteria subclavia derecha y de la ACP derecha pueden superponerse en algunas proyecciones oblicuas. Los orificios renales se suelen visualizar mejor en proyecciones frontales o ligeramente oblicuas. El tronco celíaco y la arteria mesentérica superior (AMS) se muestran mejor en proyecciones sagitales. Una ventaja de la RM frente a la angiografía de sustracción digital (ASD) es que esta última puede precisar varias inyecciones para examinar los orígenes de estos vasos. Los detalles sobre interpretación de la imagen escapan al alcance de este análisis, pero se emplean datos de imagen originales, reconstrucción multiplano (MPR), proyección de intensidad máxima (MIP) y representación volumétrica (VR) (fig. 13-2). Las imágenes originales son las reconstrucciones iniciales, y deben utilizarse para resolver problemas y para confirmar hallazgos. La interpretación empieza a menudo por una inspección vascular utilizando conjuntos de datos MPR y MIP. Las reconstrucciones multiplano son

TABLA 13-3 Tipos de técnicas de posprocesamiento TÉCNICA

DESCRIPCIÓN

MPR

Producción de imágenes transversales en planos distintos al plano de adquisición

Proyección MIP

Producción de imágenes de volumen parcial o total a lo largo del eje deseado a partir de un conjunto de cortes de imagen

Representación volumétrica

Manipulación de cortes RM para producir imágenes volumétricas completas; estructuras segmentadas para visión mediante aplicación de umbrales de intensidad y eliminación de estructuras no deseadas

MIP, proyección de intensidad máxima; MPR, reconstrucción multiplano; RM, resonancia magnética.

muy útiles en adquisiciones volumétricas porque permiten determinar el plano de imagen deseado para realzar las separaciones vasculares. Las MIP sustraídas se crean habitualmente a partir de ARM-CC. Las imágenes sin contraste (máscara) se sustraen de las imágenes realzadas, y los conjuntos de datos resultantes con ISR alto se someten a proyección de intensidad máxima. Los conjuntos de datos pueden verse en modo cine mediante representación de las proyecciones de todos los ángulos alrededor del eje z del paciente. Estas proyecciones se denominan MIP giratorias.

Aplicaciones clínicas Arterias vertebrales y carótidas extracraneales La ateroesclerosis, la disección y las enfermedades inflamatorias afectan a las arterias vertebrales y carótidas extracraneales. Las técnicas TOF (2D y 3D) han sido reemplazadas casi por completo por la ARM-CC porque la ARM-CC permite tomar imágenes de todo el trayecto de estos vasos (fig. 13-3). Un problema de la imagen TOF es el flujo turbulento en, o cerca de, la bifurcación carotídea, donde asientan la mayoría de las lesiones; esto puede provocar una sobrestimación de la gravedad de la lesión. La ARM realzada con gadolinio tiene un ISR más alto que la imagen sin contraste, es menos sensible al desfase intravóxel por turbulencia y no sufre pérdida de señal por efectos de saturación. Las secuencias de contraste de fase pueden complementar los datos anatómicos para dirección o cuantificación del flujo. El flujo transcraneal tiene un tiempo de tránsito arteriovenoso rápido, y por eso la contaminación venosa puede disminuir la calidad de imagen; por tanto, puede ser necesario tomar imágenes con resolución temporal. Es difícil valorar las características de exploración de la ARM carotídea porque las tecnologías evolucionan, y los pacientes y las técnicas son heterogéneos. En un metaanálisis de 41 estudios, la ARMCC carotídea tuvo una sensibilidad alta (94%) y una especificidad alta (93%) para diagnosticar estenosis arterial carotídea grave (70-99%).13 La sensibilidad y la especificidad de la ARM-CC para la estenosis en los orificios de salida son muy altas también.14 El colgajo de íntima en la disección ACP puede visualizarse mediante TC o ARM. En un paciente con estabilidad hemodinámica dudosa o deficiente, es preferible la TC porque es más rápida y más apropiada para el seguimiento del paciente. Sin embargo, en pacientes estables es preferible la RM, porque no aplica radiación ionizante a la glándula tiroidea ni en la exploración inicial ni en las de seguimiento. En la disección de la arteria vertebral, la ARM puede detectar el nivel de estenosis u obstrucción, así como distinguir el flujo residual del hematoma intraparietal.

Aorta torácica y sus ramas Tanto la TC como la RM proporcionan imágenes globales de la aorta. La adquisición de imágenes de la aorta torácica mediante ARM-CC 3D durante una sola contención respiratoria (fig. 13-4) se realiza normalmente con sincronización electrocardiográfica (ECG) para eliminar el artefacto de pulsación. DISECCIÓN AÓRTICA

Una ARM moderna bien realizada tiene una sensibilidad del 100% para la disección y para el hematoma intraparietal.15 Es posible seguir con facilidad en varios planos las luces verdadera y falsa, la localización y la extensión del desgarro en la íntima, y la relación del desgarro con las ramas del vaso. Las imágenes en modo cine de la porción proximal de la aorta pueden mostrar insuficiencia aórtica como complicación de una disección de tipo A (fig. 13-5). Las imágenes en fase tardía permiten identificar hematoma intraparietal, úlceras y complicaciones como la rotura. En las secuencias SE en T1, el hematoma intraparietal se ve como engrosamiento concéntrico de la pared, con intensidad de señal intraparietal aumentada.16 Los cambios inflamatorios se ven como engrosamiento y realce de la pared arterial. Cuando se combina con parámetros clínicos y otras pruebas diagnósticas (p. ej., cambios en la presión arterial), la ARM es útil para clasificar a los pacientes por opciones terapéuticas farmacológicas o quirúrgicas.17 ANEURISMA DE LA AORTA TORÁCICA

La adquisición de imágenes del aneurisma debe tener en cuenta el flujo sanguíneo lento a través de la lesión. La angiografía por resonancia magnética puede mostrar la localización y el tamaño del aneurisma,

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Capítulo 13  Resonancia magnética

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FIGURA 13-2  Técnicas de posprocesamiento: angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) de la aorta abdominal y sus ramas. A. Imagen frontal de corte fino de la aorta abdominal. La suma de estas imágenes, proyectada con intensidad máxima, se usa para (B) proyección de intensidad máxima (MIP) frontal, que incluye las arterias renales y mesentéricas normales. C. La reconstrucción multiplano (MPR) axial a nivel del orificio de salida no incluye toda la extensión de ambas arterias renales, creando una impresión falsa de oclusión proximal de la arteria renal derecha (flecha). D. Esta imagen tridimensional con representación volumétrica (3D-VR) muestra todo el trayecto de la aorta abdominal y sus ramas.

la presencia de un trombo parietal y la relación del aneurisma con las ramas del vaso. Para determinar con mediciones precisas la extensión de un trombo parietal y el tamaño real del aneurisma deben evaluarse las imágenes originales (incluso sin contraste), porque las imágenes MIP de la ARM-CC 3D están planeadas para resaltar la luz de la aorta. La imagen de resolución temporal muestra realce diferido por flujo más lento.18 Para evaluar la aorta torácica en los pacientes con sospecha clínica de disección y contraindicación para el uso de gadolinio (p. ej., alergia grave, insuficiencia renal aguda), puede emplearse imagen DIR o, a menudo, técnicas sin contraste.19 ENFERMEDAD DE LAS RAMAS DEL CAYADO AÓRTICO

Por lo general, la enfermedad oclusiva de los grandes vasos está causada por ateroesclerosis. La vasculitis, la displasia fibromuscular (DFM) y la arteriopatía por radiación pueden causar también estenosis de sus ramas. La ARM-CC es una técnica de imagen consolidada para una definición rápida y precisa de enfermedad arterial oclusiva braquiocefálica y subclavia20 (fig. 13-6). Las MIP giratorias permiten una evaluación precisa del origen de estas ramas sin señales de confusión procedentes de vasos suprayacentes.

ANOMALÍAS CONGÉNITAS

La ARM muestra bien las lesiones congénitas. La coartación aórtica se ve como una estenosis discontinua de la aorta distal a la arteria subclavia izquierda (fig. 13-7). La angiografía por resonancia magnética muestra la estenosis, la tortuosidad de la aorta y los vasos colaterales asociados.21 La valoración del flujo colateral mediante cartografía de velocidad RM puede evaluar con precisión la repercusión hemodinámica de una coartación.22 La imagen cine-RM permite también diagnosticar una válvula bicúspide concurrente y una posible estenosis aórtica. La angiografía por resonancia magnética se utiliza después de una intervención para descartar complicaciones como estenosis o formación de un aneurisma.23 La angiografía por resonancia magnética puede distinguir también entre coartación y seudocoartación. La seudocoartación es una anomalía asintomática infrecuente en la aorta torácica descendente caracterizada por una aorta torácica redundante alargada con fruncimiento distal al origen de la arteria subclavia izquierda. No hay gradiente de presión a través del segmento fruncido. Se considera una afección benigna, aunque varios artículos científicos demuestran que puede haber complicaciones.24

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Capítulo 13 FIGURA 13-3  Enfermedad arterial carotídea. La disección de la arteria carótida interna (ACI) izquierda ha provocado una oclusión trombótica en la región proximal del vaso. La arteria carótida interna se recompone en una zona más distal.

FIGURA 13-4  Esta imagen de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra la aorta torácica normal y el origen y el trayecto de los vasos supraaórticos.

FIGURA 13-5  Disección de tipo A de Stanford. A. Imagen axial de reconstrucción multiplano (MPR). B. Proyección de intensidad máxima (MIP) frontal. C. La imagen de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) muestra un colgajo de la íntima en la aorta ascendente (flecha).

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Capítulo 13  Resonancia magnética

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FIGURA 13-6  Angiografía por resonancia magnética (ARM) torácica. A. Proyección de intensidad máxima (MIP) frontal. B. La imagen de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) muestra oclusión proximal de la arteria subclavia izquierda (flecha) y síndrome de robo subclavio.

FIGURA 13-7  A. Esta imagen sagital oblicua de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra coartación aórtica (flecha). B. La imagen de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) muestra un campo de visión más amplio; son evidentes las colaterales extensas (flechas). SÍNDROME DEL ESTRECHO TORÁCICO

Vasos pulmonares

El síndrome del estrecho torácico es consecuencia de la compresión del haz neurovascular (arteria y vena subclavias más plexo braquial) en la entrada torácica. Los síntomas se deben normalmente a compresión nerviosa; el plexo braquial está afectado hasta en el 98% de los pacientes. La imagen de resonancia magnética puede mostrar obstrucción/compresión de la grasa que rodea el plexo braquial, y de la arteria y la vena subclavias. La angiografía por resonancia magnética se realiza durante maniobras de aducción y abducción del brazo con la intención de reproducir la compresión fisiológica de venas y/o arterias para confirmar el diagnóstico (fig. 13-8).

La ablación por radiofrecuencia de la fibrilación auricular ha aumentado la utilidad de la cartografía venosa pulmonar no invasiva antes de la intervención y para seguimiento postoperatorio de las complicaciones.25 La angiografía por resonancia magnética permite una planificación exhaustiva de las técnicas electrofisiológicas respecto al número, localización y tamaño de las venas pulmonares (fig. 13-9). La TC multidetector es el patrón de referencia para la embolia pulmonar (EP),26 aunque en pacientes con alergia grave a los medios de contraste yodados puede emplearse la ARM pulmonar (fig. 13-10). La ARM de resolución temporal puede utilizarse

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Capítulo 13

FIGURA 13-8  Síndrome del estrecho torácico. A. Compresión intensa de la vena subclavia izquierda al levantar los brazos (flechas). B. Al bajar los brazos aumenta mucho la permeabilidad de la vena subclavia izquierda (flechas); no hay signos de trombosis.

FIGURA 13-9  A. Imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP). B. La cara posterior de una imagen de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) muestra las arterias pulmonares, la aurícula izquierda y las venas pulmonares y un orificio propio de la vena del lóbulo medio derecha en la aurícula izquierda (flecha).

FIGURA 13-10  A. La imagen frontal de reconstrucción multiplano (MPR) muestra defectos de repleción embólicos en ramas de la arteria pulmonar del lóbulo inferior derecho (flechas). B. La imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra un modelo de ramificación completo de las arterias pulmonares, pero oculta detalles. No pueden verse con claridad los defectos de repleción embólicos en la arteria pulmonar del lóbulo inferior derecho.

175 para reducir al mínimo la contaminación venosa.27 La ARM permite también describir los aneurismas y las estenosis en la arteria pulmonar.

Arterias coronarias

Por encima de todo, la enfermedad arterial periférica (EAP) está causada por ateroesclerosis. Otras afecciones que alteran el flujo arterial en las extremidades inferiores son los aneurismas arteriales periféricos, la compresión de la arteria poplítea, la enfermedad quística de la adventicia, la trombovasculitis obliterante (TVO), las arteritis de células gigantes y de Takayasu, y la DFM (infrecuente). La evaluación mediante angiografía por resonancia magnética de la EAP de la extremidad inferior abarca normalmente desde la bifurcación aórtica hasta el tobillo y el pie (fig. 13-12). La angiografía por resonancia magnética se usa a menudo para evaluar la anatomía vascular en

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FIGURA 13-11  La angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) de las arterias coronarias muestra (A) un origen normal del sistema izquierdo (flechas) y (B) de la arteria coronaria derecha (flecha).

FIGURA 13-12  A-C. Distribución del flujo en la aorta abdominal y en ambas extremidades inferiores. Las imágenes de proyección de intensidad máxima (MIP) muestran ectasia fusiforme de la aorta abdominal infrarrenal (flecha), ectasia leve en la porción distal de la arteria ilíaca externa y en la proximal de la arteria femoral (PAF) (flechas cortas), estenosis moderada a grave de segmento corto en la arteria poplítea izquierda (flecha gruesa) y vascularización colateral. Se ve una distribución del flujo de tres vasos normal en ambas piernas.

Capítulo 13  Resonancia magnética

La RM aporta imágenes excelentes de la morfología cardíaca, además de datos funcionales, gracias a su gran calidad de contraste de tejidos blandos. Sin embargo, las arterias coronarias siguen siendo esquivas debido a su calibre pequeño, movilidad y tortuosidad (fig. 13-11). La técnica de imagen no invasiva que toma mejores imágenes de las arterias coronarias en la práctica clínica ordinaria es la angiografía por tomografía computarizada (ATC).28 La ARM coronaria es apropiada solo para las anomalías coronarias,29 pero la TC es mejor para este fin y puede realizarse con una radiación inferior a 1 mSv.

Enfermedad arterial periférica de las extremidades inferiores y superiores

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Capítulo 13

pacientes con EAP para planificar técnicas de revascularización. Esto permite identificar y describir todas las lesiones oclusivas, además de evaluar los vasos aferentes y eferentes. Las imágenes de ARM de sangre negra permiten examinar la presencia de engrosamiento de la pared, trombos, hematoma intraparietal, placas ateroescleróticas y úlceras ateroescleróticas penetrantes.30 Las secuencias ARM de sangre negra se usan poco en los protocolos de distribución flujo arterial vigentes, en gran parte por los tiempos de adquisición largos. La distribución arterial RM estándar utiliza ARM-CC 3D6,31 para una valoración precisa y detallada de las arterias periféricas. Un meta­ análisis reciente de 32 estudios realizados entre 1998 y 2009 muestra una sensibilidad global del 94,7% y una especificidad del 95,6% para diagnosticar lesiones estenóticas oclusivas segmentarias en arterias periféricas.32 El reto fundamental en la ARM-CC periférica es equilibrar una imagen precisa a lo largo del árbol vascular con las propiedades de imagen del sistema. En general, el campo de visión superoinferior requiere adquisición desde la aorta abdominal yuxtarrenal hasta el pie en tres o cuatro fases solapadas. En un sistema, la coordinación del bolo de gadolinio se optimiza para la fase superior (abdomen y pelvis), y a continuación se toman las imágenes lo más rápido posible para coincidir con el flujo de medio de contraste hacia las arterias distales. La calidad de imagen en la primera fase es excelente, pero a menudo es insuficiente en la tercera fase, cuando el gadolinio entra en el sistema venoso, con la consiguiente contaminación venosa de la imagen. Esto es todavía más cierto en los pacientes con un tiempo de tránsito arteriovenoso corto, como los pacientes con isquemia grave de las extremidades, en los que resulta fundamental una definición minuciosa de las arterias tibiales. El medio de contraste alcanza la porción proximal de la arteria femoral (PAF) en un promedio de 24 s, con solo 5 a 7 s adicionales para llegar a la arteria poplítea y al tobillo, respectivamente.33 El tiempo de tránsito del medio de contraste hasta las arterias femorales se correlaciona con edad avanzada, sexo masculino, antecedente de infarto de miocardio (IM) y diabetes, y es más prolongado en presencia de aneurisma aórtico. La denominada tecnología de mesa móvil puede utilizarse para perseguir un bolo único de medio de contraste en su avance distal.34 Los objetivos de la ARM periférica son incrementar la resolución espacial, para visualizar mejor los vasos distales más pequeños, y acortar el tiempo de exploración, para disminuir el efecto negativo del realce venoso. Las adquisiciones y los aparatos de 3 tesla (3 T) más recientes suponen avances tecnológicos. La imagen paralela con bobinas en fase multicanal se utiliza para acortar el tiempo de imagen.35 Las bobinas de superficie vasculares multicanal periféricas específicas de longitud

total mejoran la señal. Las adquisiciones de resolución temporal pueden utilizarse en protocolos estándar y pueden ser útiles sobre todo en las pantorrillas. Para reducir la contaminación venosa, puede aplicarse compresión venosa subsistólica en la región femoral central.36 Los protocolos de inyección mixta superan algunas limitaciones técnicas y son más precisos para evaluar la trifurcación poplítea y los vasos del pie.37,38 Se obtienen secuencias iniciales precontraste TOF 2D axiales de resolución baja para optimizar la determinación de los cortes 3D. La primera inyección se usa para adquirir ARM de resolución espacial alta de la pantorrilla y del pie para reducir al mínimo la contaminación venosa; en esta etapa, la ARM de resolución temporal 3D puede eliminar la necesidad de coordinación temporal del bolo y disminuir la carga total de medio de contraste. La segunda inyección se utiliza para adquirir tanto la fase aortoilíaca como la femoral. Se usan secuencias TOF complementarias para examinar el tobillo y el pie. La dosis normal son 0,2 mmol/kg de medio de contraste con gadolinio administrados a una velocidad de flujo de 1,5 a 2 ml/s, seguidos de 20 ml de solución salina. La sincronización exacta del medio de contraste máximo en el lecho vascular con la adquisición del espacio k central es esencial para una calidad de imagen alta. La coordinación temporal puede realizarse mediante bolo de prueba o con identificación del bolo. En los pacientes con flujo asimétrico en las piernas, puede ser difícil lograr una opacificación arterial óptima en la pierna más sintomática (es decir, flujo más lento). Las secuencias de resolución temporal pueden determinar el realce arterial y venoso máximo de ambas piernas para ajustar la coordinación temporal a la pierna más sintomática.31 La angiografía por resonancia magnética puede utilizarse también para evaluar a los pacientes después de una intervención endovascular.39 Después de una cirugía de derivación, la ARM-CC puede evaluar la localización del injerto, su permeabilidad y la estenosis de las anastomosis proximal y distal, incluso de injertos distales pequeños. Sin embargo, la sensibilidad magnética creada por grapas metálicas es problemática incluso si se usan imágenes originales para la evaluación. Los medios de contraste de reserva de sangre son prometedores para disminuir las dosis de gadolinio y prolongan mucho el período de tiempo para adquirir los datos,gracias a una relajación prolongada en comparación con los medios de contraste con gadolinio convencionales.40 La contaminación venosa y la pérdida del ISR por acortamiento T1 menos pronunciado son algunos retos en ARM de reserva de sangre.31 Nuevas técnicas de ARM sin contraste que emplean adquisiciones en sístole y en diástole para producir contraste41 son prometedoras para exploraciones de distribución del flujo en pacientes con función renal deficiente. La evaluación especializada de las arterias pedias (fig. 13-13) es similar a la ASD selectiva.42

FIGURA 13-13  A. Imagen de tiempo de vuelo (TOF) de las arterias pedias normales. B. Reconstrucción de proyección de intensidad máxima (MIP) de angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) de las arterias pedias en un paciente con crioglobulinemia y vasculitis de vaso pequeño. Las arterias del arco pedio están ocluidas. Hay realce venoso moderado.

177 y causa claudicación. La señal de agua hace que el quiste sea hiper­ intenso en las imágenes en T2, y la ARM pone de manifiesto la estenosis de la arteria poplítea.43,45 La enfermedad vascular en la extremidad superior con afectación de la arteria subclavia consiste en estenosis, aneurisma o compresión por síndrome del estrecho torácico. La adquisición de imágenes del antebrazo y de la mano puede estar indicada para evaluar vasculitis o isquemia secundaria a traumatismo (fig. 13-15). La resolución espacial de la ARM es peor que la de la ASD, pero es útil como técnica no invasiva.46 El plazo de adquisición se limita a pocos segundos entre el realce completo de las arterias y el comienzo de la contaminación

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FIGURA 13-14  A-B. Estas imágenes de proyección de intensidad máxima (MIP) en fase arterial de las piernas muestran compresión de la arteria poplítea (flechas).

FIGURA 13-15  Angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) de la mano. A. Irrigación cubital dominante en la mano de un paciente con ausencia de la arteria radial. B. Estenosis en la porción radial del arco palmar superficial (síndrome del martillo hipotenar).

Capítulo 13  Resonancia magnética

La angiografía por resonancia magnética se usa para evaluar a los pacientes con sospecha clínica de síndrome de compresión de la arteria poplítea (fig. 13-14) y de enfermedad quística de la adventicia. La compresión de la arteria poplítea es un trastorno arterial periférico infrecuente causado por una relación anómala entre la arteria poplítea y el músculo gastrocnemio interno. La imagen de resonancia magnética define las relacionas anatómicas, y la ARM permite una evaluación pre­ cisa de la alteración vascular en reposo y durante la provocación en flexión plantar.43,44 La enfermedad quística de la adventicia supone 1 de cada 1.200 casos de claudicación en la pantorrilla. Un quiste que contiene mucina en la pared de la arteria poplítea altera el flujo arterial

178 venosa. El inflado de un manguito de presión arterial proximal a la zona de imagen puede ampliar el plazo de adquisición y mejora la calidad de imagen de las arterias palmares, metacarpianas y digitales.47

Vasos abdominales

Capítulo 13

Tanto la TC como la RM proporcionan imágenes excelentes de la aorta abdominal y de sus ramas. La angiografía por resonancia magnética está indicada para evaluar la estenosis de la arteria renal (EAR), la enfermedad de la arteria mesentérica y la disección, la oclusión o el aneurisma de la aorta abdominal (AAA). La ARM-CC durante una sola contención de la respiración permite un contraste alto entre los vasos y los órganos circundantes. Los avances técnicos como la imagen paralela y de resolución temporal pueden incorporarse a los protocolos clínicos. Para mediciones espaciales detalladas, las imágenes de sangre negra (p. ej., DIR) son óptimas para medir el diámetro de la luz y del vaso y para valorar la pared aórtica. La imagen de máscara volumétrica asegura que el volumen 3D está bien colocado. Después de inyectar medio de contraste, se adquieren al menos dos conjuntos de datos (fase arterial y tardía). Esta estrategia no prolonga demasiado la exploración y puede aportar información valiosa, en especial de las estructuras venosas. También puede ser muy útil para el flujo lento en aneurismas grandes, o para tomar imágenes de la luz falsa cuando la adquisición inicial no proporciona realce adecuado. Casi siempre es suficiente una dosis de medio de contraste de 20 ml, administrada a 2 ml/s. DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA ARTERIA RENAL

La causa más frecuente de EAR es la ateroesclerosis, que a menudo afecta a los orificios de salida o a los 1-2 cm proximales de las arterias renales. La displasia fibromuscular es la segunda causa en frecuencia de EAR y normalmente afecta a los dos tercios distales de la arteria renal principal. La RM con contraste es el estudio de imagen de elección para los pacientes con hipertensión y sospecha clínica de EAR.48 Se prescribe imagen frontal para acortar al mínimo el tiempo de adquisición (es decir, menos pasos de codificación de fase). La técnica de imagen paralela puede utilizarse para reducir al mínimo el movimiento superoinferior en la porción distal de las arterias renales.49 La ventaja de la ARM sobre la TC es que la calcificación densa causa artefactos TC que eclipsan la luz y pueden causar sobrestimación de la gravedad de la estenosis. Los depósitos de calcio se acumulan en o cerca del orificio de salida, donde la detección de la estenosis es crucial. La ARM-CC tridimensional con MIP sustraídas tiene menos artefacto en el orificio de salida, y las técnicas PC pueden añadir información sobre la repercusión hemodinámica. También son importantes hallazgos secundarios como dilatación postestenótica y retraso de realce del parénquima renal. La angiografía por resonancia magnética puede utilizarse en la sospecha clínica de DFM, aunque es posible que la resolución espacial de la ARM sea insuficiente para detectar la presencia de membranas y

FIGURA 13-16  A. Imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP). B. Las imágenes de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) muestran una arteria renal inferior accesoria bilateral que se origina en la arteria ilíaca primitiva (AIP) izquierda (flechas).

dilatación alternas, sobre todo en la porción distal de las arterias renales. Por tanto, una ARM normal no descarta por completo el diagnóstico. DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA AORTA ABDOMINAL

Los aneurismas aórticos abdominales relacionados con ateroesclerosis son normalmente fusiformes; una configuración sacciforme debe hacer sospechar la posibilidad de aneurisma micótico. La evaluación de un aneurisma comprende la extensión proximal y distal del aneurisma, además de su relación con las ramas viscerales. La ARM tridimensional puede identificar las arterias renales principales y las supernumerarias (fig. 13-16), así como las arterias mesentéricas. La TC multidetector es el estudio de imagen preferido para planificar la reparación endovascular de los AAA y para el seguimiento de endoprótesis cubiertas. La angiografía por resonancia magnética no toma imágenes de la calcificación.50 La angiografía por resonancia magnética es segura para endoprótesis vasculares no ferromagnéticas y no provoca calentamiento ni deflexión de la endoprótesis vascular.51,52 El artefacto de sensibilidad provocado por endoprótesis vasculares limita los estudios después del implante. Sin embargo, las endoprótesis vasculares de nitinol o de PTFE tienen mínimo artefacto RM, y los datos preliminares indican que en pacientes con endoprótesis vasculares de nitinol puede usarse la ARM.53 La ARM con contraste también es precisa para mostrar las endofugas. La ARM de resolución temporal es también una técnica de imagen atractiva para describir las endofugas porque permite ver el paso de contraste al interior del saco aneurismático como reproducción en bucle.54 DISECCIÓN AÓRTICA ABDOMINAL

La angiografía por resonancia magnética se usa para detectar la propagación de la disección aórtica en la aorta abdominal. Puede identificar el colgajo proximal y distal, así como la afectación de ramas viscerales. El tronco celíaco y la AMS suelen salir de la luz verdadera, pero la extensión del colgajo al tronco celíaco, la trombosis de la luz falsa o la compresión de la luz verdadera pueden causar infartos hepáticos o esplénicos. La angiografía por resonancia magnética muestra con fiabilidad la luz verdadera y la falsa. Para las adquisiciones 3D, el posprocesamiento permite una visión selectiva de las ramas vasculares. La imagen tardía puede utilizarse para describir el flujo lento en la luz falsa. OCLUSIÓN AÓRTICA

La oclusión aórtica distal se debe casi siempre a enfermedad tromboembólica. El trombo puede estar sobre una ateroesclerosis grave en la porción distal de la aorta y en las arterias ilíacas primitivas. La angiografía por resonancia magnética se utiliza para evaluar no solo la oclusión sino también la circulación colateral y la recomposición distal. ARTERIAS MESENTÉRICAS

La isquemia mesentérica crónica (IMC) es con frecuencia consecuencia de ateroesclerosis en la porción proximal de las arterias viscerales, pero también puede ser una secuela de disección, síndrome del ligamento

179

Capítulo 13  Resonancia magnética FIGURA 13-18  La imagen sagital de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra estenosis grave de la arteria mesentérica superior (AMS) (flecha).

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FIGURA 13-17  Síndrome del ligamento arqueado mediano. A. Imagen sagital de proyección de intensidad máxima (MIP). B. Las imágenes de representación volumétrica tridimensional (3D-VR) obtenidas durante la fase arterial de una angiografía por resonancia magnética con contraste (ARM-CC) muestran estenosis en el origen del tronco celíaco por compresión del ligamento arqueado mediano (flecha).

arqueado mediano (fig. 13-17), disección de arteria visceral, vasculitis y trastornos del tejido conjuntivo. La mayoría de los pacientes no presenta síntomas de IMC a menos que estén ocluidas dos de las tres arterias mesentéricas. La angiografía por resonancia magnética es muy precisa para evaluar los orígenes mesentéricos, donde asientan la mayoría de las estenosis (fig. 13-18). La precisión alta se mantiene hasta las ramas de segundo orden. Es posible hacer mediciones cualitativas y cuantitativas del flujo mediante cine-RM con contraste de fase de la AMS y de la vena.55 Los pacientes con dolor abdominal intenso y sospecha clínica de isquemia mesentérica aguda precisan un estudio de imagen urgente por el riesgo de daño intestinal irreversible. Las causas principales de isquemia mesentérica aguda son émbolos AMS (30-50%), trombosis AMS (15-30%), trombosis aguda de la vena mesentérica (5-10%) y vasoconstricción mesentérica sin oclusión (20-30%).56 La TC multidetector se usa normalmente para el diagnóstico por imagen inicial, por su disponibilidad más extendida, menos artefacto de movimiento en pacientes en mal estado, y porque el riesgo de isquemia/infarto intestinal es mayor que el riesgo de nefrotoxicidad por yodo. Sin embargo, en pacientes que no necesitan una intervención inmediata, la ARM puede utilizarse en el seguimiento para describir la ateroesclerosis crónica, la oclusión mesentérica, la formación de aneurisma y la vasculitis. Las características de la vasculitis son engrosamiento de la pared e incremento del realce por gadolinio (fig. 13-19).

Trasplante La angiografía por resonancia magnética se usa en estos pacientes antes y después del trasplante. Es esencial un conocimiento detallado de la

FIGURA 13-19  Las imágenes axiales en T1 precontraste (A) y poscontraste (B) muestran dilatación aneurismática, engrosamiento y realce con contraste del cayado aórtico, indicativos de aortitis (flechas), en un paciente con arteritis de Takayasu.

anatomía vascular para aumentar la probabilidad de éxito y la seguridad de la cirugía de trasplante. La angiografía por resonancia magnética se utiliza en la evaluación preoperatoria del receptor y de los donantes

180

Capítulo 13

vivos57,58 y en el seguimiento de los pacientes después de trasplante de hígado, riñón (fig. 13-20) o páncreas, sobre todo si se sospechan complicaciones vasculares. En el trasplante hepático de donante vivo, la ARM proporciona una evaluación completa de la anatomía vascular hepática en la fase preoperatoria. Aporta información de la anatomía biliar y valoración de anomalías focales y difusas en el parénquima hepático.59 La angiografía por resonancia magnética tiene una sensibilidad alta y un valor predictivo negativo excelente para detectar estenosis vascular con repercusión clínica en el trasplante hepático.60 Después de trasplante renal, la ARM es útil si se sospechan complicaciones vasculares para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de la angioplastia.61 En el trasplante de páncreas, la ARM identifica complicaciones arteriales y venosas.62 También permite obtener mapas precisos de las arterias perforantes del músculo glúteo y del recto para la planificación preoperatoria de la reconstrucción mamaria.63

son menos fiables, mientras que la ARM muestra cambios tempranos y evalúa la actividad de la enfermedad. Los hallazgos son engrosamiento de la pared arterial y realce en la fase activa, trombos parietales, dilataciones vasculares fusiformes y estenosis multifocal, y más adelante engrosamiento de las valvas valvulares aórticas en la fase crónica.65 La arteritis de células gigantes (ACG) es una enfermedad inflamatoria de vaso grande que afecta fundamentalmente a personas ancianas. La angiografía por resonancia magnética se usa para diagnosticar aneurismas aórticos torácicos asociados y para evaluar la afectación de arterias periféricas grandes, como las arterias subclavias (fig. 13-22).

Enfermedades inflamatorias de la pared arterial La resonancia magnética es la técnica de imagen principal para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con vasculitis de vaso grande, porque identifica edema y engrosamiento de la pared del vaso antes de que haya cambios luminales. Es preferible la técnica de imagen DIR con sangre negra por la morfología de la pared, y pueden tomarse imágenes poscontraste para demostrar realce parietal. Otras anomalías de la pared observadas en la vasculitis son úlceras, disección, estenosis, oclusión y aneurisma. La arteritis de Takayasu es una enfermedad inflamatoria que afecta normalmente a mujeres jóvenes, cuyo diagnóstico precoz puede ser difícil porque los síntomas y los marcadores serológicos son inespecíficos. El diagnóstico y la identificación de actividad de la enfermedad con ARM son importantes para guiar el tratamiento adecuado, porque las estenosis graves, la oclusión o el aneurisma son manifestaciones irreversibles tardías. Uno de los hallazgos ARM indicativos de arteritis de Takayasu son las estenosis de la aorta y de sus ramas principales (fig. 13-21). Las arterias pulmonares están afectadas en el 70% de los pacientes, y este hallazgo aumenta la confianza diagnóstica.64 Los biomarcadores

FIGURA 13-21  La imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra oclusión distal de la aorta abdominal en la región de la bifurcación (flecha), trombosis intrahepática de la vena cava inferior (VCI) (flechas cortas) y oclusión bilateral de la vena ilíaca primitiva, con colaterales extensas de las venas lumbares, epigástricas y ácigos en el mismo paciente.

FIGURA 13-20  La reconstrucción frontal oblicua de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra permeabilidad de la anastomosis de la arteria renal de un riñón trasplantado.

FIGURA 13-22  Arteritis de células gigantes (ACG). Ambas arterias sub­ clavias tienen estenosis uniforme, afilada en los segmentos medio a distal.

181

Fleborresonancia magnética Los protocolos de fleborresonancia magnética (FRM) difieren de la técnica de imagen arterial por las diferencias en el flujo y en los tipos de enfermedad. Igual que en los estudios de imagen arteriales, la RM sin contraste, como la técnica TOF, ha sido reemplazada en gran medida por la FRM-CC, incluso a pesar de que la TOF 2D puede abarcar volúmenes grandes y detectar flujo lento. Los problemas de las técnicas basadas en el flujo y los tiempos de adquisición relativamente largos han sido superados gracias a las secuencias 3D rápidas usadas para la arteriografía. Los conjuntos de datos de sustracción pueden disminuir la señal procedente de las arterias para obtener imágenes venosas de alta calidad.66 El trombo produce una señal T1 relativamente alta por la formación de metahemoglobina. Los componentes sanguíneos producen cambios de señal RM característicos que se utilizan para examinar tanto la hemorragia muy reciente como la antigua.67 Los cambios inflamatorios por trombosis venosa profunda (TVP) aguda son característicos. Después del realce con contraste, se ve realce parietal de la pared del vaso alrededor de una vena con trombosis aguda, con imagen en diana. Junto con los cambios inflamatorios y la organización del trombo, este hallazgo ayuda a distinguir entre trombosis aguda y crónica.

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Trombosis venosa profunda Si la vena en cuestión es accesible mediante ecografía, este es el estudio de imagen de primera línea para la TVP. La fleborresonancia es un estudio de imagen de segunda línea y se usa cuando la ecografía está limitada por la constitución del paciente, una ventana acústica limitada o por otros motivos. En circunstancias normales se usa gadolinio, y las secuencias 3D identifican habitualmente defectos de repleción diagnósticos de TVP (fig. 13-23). La ASD no tiene utilidad diagnóstica, pero el acceso percutáneo puede utilizarse para tratamiento. También puede realizarse una flebotomografía. Muchos estudios preliminares han confirmado la precisión de la técnica TOF 2D para trombosis68,69 en venas centrales grandes, aunque el contraste es útil para describir mejor las venas más superficiales y las perforantes con flujo lento y flujo retrógrado.70 Se han aplicado nuevas técnicas ARM sin contraste a la TVP, pero su utilidad necesita estudios más amplios. La fleborresonancia es útil también en los pacientes con sospecha de trombosis de la vena renal y puede mostrar realce de un trombo tumoral.71 La ARM de fase diferida proporciona también una evaluación de la vena cava inferior (VCI) y de las venas hepáticas y porta. Las enfermedades oclusivas de las venas torácicas centrales (fig. 13-24) se ven con frecuencia en los pacientes con neoplasia maligna o coagulopatía o uso prolongado de catéteres venosos centrales para hemodiá-

FIGURA 13-24  La imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP) muestra oclusión trombótica de la vena subclavia derecha (flechas) y un sistema venoso izquierdo permeable.

lisis, sobrealimentación o quimioterapia. La fleborresonancia es muy útil para la cartografía vascular en pacientes con oclusión venosa crónica, pero precisa un catéter venoso central. La fleborresonancia es el mejor estudio de imagen para detectar compresión y oclusión del abdomen y la pelvis. Puede identificar la VCI (fig. 13-25) y las venas ilíacas, ganglios linfáticos, tumores y órganos grandes. Por último, la FRM define las anomalías venosas congénitas y puede usarse para valorar la permeabilidad.

Diagnóstico por imagen de la pared arterial Algunos episodios adversos graves como accidente cerebrovascular, IM e isquemia de la extremidad no están correlacionados necesariamente con estenosis luminal y pueden predecirse mejor mediante descripción de la placa. Por eso, la adquisición de imágenes de la pared del vaso es un elemento crucial de un estudio de imagen vascular. Además,

Capítulo 13  Resonancia magnética

FIGURA 13-23  Las imágenes en fase venosa poscontraste axiales (A-B) y frontal (C) muestran trombosis de las venas ilíaca primitiva izquierda, ilíaca externa y femoral (flechas).

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Capítulo 13 FIGURA 13-25  Fleborresonancia (FRM) abdominal. Imagen frontal de proyección de intensidad máxima (MIP); se ve un defecto de repleción hipointenso grande por trombosis en la luz de la vena cava inferior (VCI) (flechas).

debido a sus propiedades multicontraste, la RM es muy apropiada para tomar imágenes del componente de la pared, tanto de la separación de las capas de la pared72 como de la presencia de un núcleo necrótico lipídico y de la matriz fibrosa. Las técnicas sin contraste han conseguido suficiente resolución espacial para tomar imágenes de los segmentos de un árbol arterial,41 y el realce con contraste en el tiempo puede cuantificar el tamaño del núcleo necrótico lipídico y evaluar la inflamación de la placa.73 Algunos medios de contraste muy modernos, como los óxidos de hierro superparamagnéticos ultrapequeños que se acumulan predominantemente en las placas ateroescleróticas con rotura o propensas a la rotura, pueden identificar lesiones de riesgo alto.74 Los novedosos medios de contraste en implante75 pueden lograr una planimetría más precisa de la pared del vaso para estudios longitudinales de las paredes vasculares. Se han utilizado técnicas de imagen con contraste dinámico y diferido para estudiar la neovascularización de la placa.76 Por último, se ha demostrado la posibilidad de evaluar los cambios de grosor de la pared en injertos de derivación venosos periféricos en la extremidad inferior.72,77

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Capítulo 13  Resonancia magnética

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CAPÍTULO

14 Angiografía por tomografía computarizada Michael C. Walls y Sanjay Rajagopalan

La adquisición de datos volumétricos con tomografía computarizada multidetector (TCMD) ha permitido el desarrollo de la angiografía por tomografía computarizada (ATC), una técnica diagnóstica que sin duda ha revolucionado el diagnóstico de los trastornos vasculares. La adquisición de imágenes adecuadas del sistema vascular periférico durante una sola adquisición y una sola inyección de medio de contraste es factible gracias a la introducción en 1998 del sistema de tomografía computarizada (TC) de 4 cortes con rotación del tambor de 0,5 s (colimación más fina 4 × 2,5 mm).1 La introducción de la TC de 8 cortes en el año 2000 acortó los tiempos de exploración, pero todavía no mejoró la resolución longitudinal (colimación más fina 8 × 1,25 mm). La introducción de la TC de 16 cortes hizo posible adquirir de manera habitual volúmenes anatómicos considerables con resolución espacial submilimétrica isótropa.2 En la actualidad es posible adquirir de manera habitual imágenes de angiografía por tomografía computarizada de la vasculatura periférica con colimación 16 × 0,625 mm o 16 × 0,75 mm, que proporcionan el nivel de resolución necesario para detectar la afectación de vaso pequeño (< 1 mm). Los sistemas TC de 64 cortes introducidos en 2004 fueron el siguiente avance relevante, cuando distintos fabricantes presentaron dos conceptos diferentes de escáner. El concepto de volumen aplicado por General Electric, Philips y Toshiba iba dirigido a aumentar todavía más la velocidad de cobertura de volumen empleando 64 filas de detectores en vez de 16, sin cambiar los parámetros físicos del escáner respecto a la versión de 16 cortes. El concepto de resolución aplicado por Siemens empleó 32 filas de detectores físicos en combinación con muestreo z doble, una técnica de muestreo z perfeccionada mediante un movimiento periódico del punto focal en dirección z para adquirir simultáneamente 64 cortes solapados. El objetivo era un aumento de la resolución longitudinal independiente del paso espiral y una disminución de los artefactos espirales. En la última generación de sistemas de TC, los incrementos adicionales de las configuraciones de detectores permiten aumentar la cobertura de volumen y adquirir volúmenes grandes en un solo latido cardíaco. Aunque sin duda es beneficioso para el diagnóstico por imagen coronario, también ha aportado ventajas al diagnóstico por imagen vascular, especialmente en fase arterial, y para diagnosticar trastornos vasculares, como la disección y las malformaciones arteriovenosas (MAV). Este capítulo analiza los principios básicos de la TCMD y proporciona una visión general de su aplicación en enfermedades vasculares. Los métodos de interpretación de la imagen también han evolucionado, con métodos de posprocesamiento habituales para presentar, analizar y cuantificar la imagen. Se analizan estos métodos, así como los puntos fuertes y débiles de la ATC, como la preocupación por la dosis de radiación.

Fundamentos del diagnóstico por imagen mediante tomografía computarizada Componentes principales de un aparato de tomografía computarizada Los componentes principales de un aparato de TC son un generador radiográfico y un tubo radiográfico, un colimador y detectores de fotones. Estos componentes están montados en un tambor rotatorio donde el tubo radiográfico produce los rayos X necesarios para tomar las imágenes. El colimador predetector ayuda a dar forma a los haces de rayos X procedentes del tubo radiográfico para eliminar la radiación innecesaria. Los detectores consisten en varias filas de elementos

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detectores (> 900 elementos por fila en los aparatos de TC modernos) que reciben fotones de rayos X que han pasado a través del paciente, con colimadores posdetector, evitando la dispersión retrógrada, que degrada la calidad de imagen. Los aparatos de TC nuevos tienen hasta 320 filas de detectores, y el ancho de cada detector («colimación del detector») ha disminuido de 2,5 mm en los sistemas de 4 cortes a 0,5 mm. La ventaja más importante de aumentar las filas de detectores es el aumento de la cobertura por rotación del tubo (un aparato de TC con 320 filas de detectores con un ancho del detector de 0,5 mm tiene una cobertura del eje z de 160 mm). El ancho del detector submilimétrico mejora la resolución espacial en el eje z, mientras que el aumento de la cobertura acorta el tiempo de exploración. Cada elemento detector contiene material en estado sólido sensible a la radiación (p. ej., tungstato de cadmio, óxido de gadolinio, oxisulfuro de gadolinio) que convierte los rayos X absorbidos en luz visible.3 Después la luz es detectada por un fotodiodo de silicona, amplificada y convertida en una señal digital. El tiempo de rotación del tambor determina la resolución temporal de las imágenes. El tiempo de rotación de los aparatos de TC antiguos es de 0,75 s, y el de los más modernos de 0,33 s.2 La resolución temporal de un aparato de TC de alimentación simple, con un solo generador radiográfico montado en el tambor, es ligeramente mayor que la mitad del tiempo que tarda el tambor en rotar 360°. Por tanto, una rotación del tambor de 0,33 s proporciona de manera eficaz una resolución temporal de 0,17 s. En un aparato TC de alimentación doble, con dos generadores radiográficos montados en el tambor, la resolución temporal se multiplica por dos.

Datos de atenuación de tomografía computarizada para reconstrucción de la imagen La tomografía computarizada mide coeficientes de atenuación radiográfica locales de los elementos de volumen tisular, o vóxeles, en un corte axial de la anatomía del paciente. A continuación, los coeficientes de atenuación se transforman en valores en escala de grises (valor TC) de los elementos de imagen (píxeles) correspondientes en la imagen bidimensional (2D) del corte presentada. El valor TC numérico se ajusta a las propiedades de atenuación del agua y se expresa en unidades Hounsfield (UH). Los valores de píxel se guardan como números enteros, en el intervalo −1.024 a 3.071 UH, correspondientes a 4.096 valores en escala de grises diferentes. Por convenio, el agua = 0 UH, y el aire = −1.000 UH, con independencia del espectro radiográfico. Sin embargo, los valores TC del tejido humano dependen del espectro radiográfico. En general, el pulmón y la grasa tienen valores TC negativos, el músculo tiene una UH positiva y el hueso tiene valores TC bastante altos, hasta 2.000 UH. La administración de medio de contraste yodado aumenta el valor de la TC, y normalmente los vasos llenos de contraste tienen valores TC en el intervalo de 200 a 600 UH. En la mayoría de los casos, los vasos que contienen medio de contraste pueden distinguirse con facilidad del tejido circundante, cuyo valor TC no supera 100 UH, con excepción del hueso. Esta distinción sencilla basada en el umbral es el fundamento de la ATC y de las técnicas de posprocesamiento de la imagen relacionadas. El tambor rota alrededor del paciente, obteniendo datos de atenuación desde distintos ángulos. El coeficiente de atenuación varía también según la energía de los fotones (medida en kiloelectrón voltios [keV]) que pasan a través del paciente. La intensidad de los fotones medida en el detector TC está relacionada con el flujo fotónico (número de fotones), que atraviesan el tubo radiográfico y son detectados en los elementos detectores. Por tanto, al aumentar el coeficiente de atenua© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Modos de exploración Los dos modos de exploración usados en TC son el modo axial y el modo espiral/helicoidal. Las diferencias principales entre estos modos son: 1) diferencias en el movimiento de la mesa durante la adquisición de la imagen; 2) diferencias en la asignación de datos a cada canal, y 3) necesidad de interpolación para reconstrucción de los datos. Cada modo tiene sus ventajas, pero el modo empleado para ATC vascular es el modo espiral/helicoidal. En la ATC coronaria, se ha impuesto una tendencia a usar el modo axial porque disminuye considerablemente la exposición a la radiación. MODO ESPIRAL/HELICOIDAL

Durante la exploración espiral, el movimiento de la mesa es continuo mientras se generan rayos X todo el tiempo; sin embargo, es posible hacer fluctuar la corriente del tubo. Dado que la mesa está en movimiento durante la adquisición, los canales detectores no están centrados en un solo corte del paciente, por lo que se reciben datos de varios cortes contiguos del paciente. Es necesario un algoritmo de interpolación para reconstruir cortes axiales «virtuales», con cierta pérdida de calidad de imagen. El modo de imagen espiral es rápido y permite una reconstrucción infinita de los datos, pero a expensas de aumentar la radiación.

Paso espiral del haz Paso espiral es una expresión de la relación entre la distancia que se desplaza de la mesa por rotación del tambor y la cobertura del aparato TC. Paso de espiral = [desplazamiento de la mesa por rotación del tambor (mm)/cobertura (mm)]. Si el paso de espiral es 1, no habrá huecos entre el conjunto de datos. Sin embargo, si el paso de espiral es mayor de 1, habrá huecos, y si el paso de espiral es menor de 1, habrá solapamiento en la adquisición de datos. El paso de espiral para la exploración cardíaca sincronizada con electrocardiograma (ECG) es normal, de 0,2 a 0,3, mientras que para TC vascular, el paso de espiral varía entre 0,5 y 1,2.

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Parámetros generales de adquisición La selección de parámetros de adquisición específicos para diagnóstico por imagen depende del modelo de aparato TC empleado, de la constitución del paciente y del problema clínico. Los dos parámetros principales modificables son el voltaje y la corriente del tubo. El voltaje se ajusta normalmente a 120 kV, aunque el ajuste a 100 kV proporciona imágenes aceptables, con disminución considerable de la radiación, y puede emplearse para diagnóstico por imagen vascular en la mayoría de las personas que no son obesas. La corriente del tubo suele ser de 200 a 300 mA y puede incrementarse si el paciente es corpulento. Para reducir el artefacto de movimiento, es necesario contener la respiración para las adquisiciones ATC torácicas y abdominales. En los aparatos TCMD espirales, la velocidad de cobertura del volumen (v, cm/s) puede calcularse con la fórmula siguiente:

υ=

Mscol p t rot

donde M = número de cortes adquiridos simultáneamente, scol = ancho de corte colimado, p = paso de espiral y trot = tiempo de rotación del tambor. Aunque los aparatos TC de última generación ofrecen mejor resolución espacial, el aumento de las velocidades de rotación y de cobertura conlleva riesgo de «agotamiento» del bolo de contraste en aplicaciones ATC. Por tanto, es necesario ajustar el paso espiral y la velocidad de rotación del tambor para conseguir una velocidad de desplazamiento de la mesa por debajo de 30 a 32 mm/s para aplicaciones ATC. En el aparato TC de 64 cortes, esto suele lograrse mediante reducción del trot a 0,5 s y disminución del paso espiral a 0,8 o menos.

Sincronización electrocardiográfica La sincronización electrocardiográfica es un método para sincronizar el estudio de imagen con partes del ciclo cardíaco en las que el movimiento puede ser mínimo, en concreto la diástole. La sincronización electrocardiográfica es indispensable para tomar imágenes coronarias y de estructuras vasculares propensas a artefacto por movimiento cardíaco, como la aorta ascendente. Los dos métodos de sincronización ECG más utilizados son la sincronización retrospectiva y la prospectiva. En la exploración espiral típica, la sincronización ECG se realiza de manera retrospectiva, mediante adquisición de los datos y de la información, seguida de reconstrucciones en distintos puntos temporales del intervalo R-R.4 Por contra, en la sincronización ECG prospectiva, que es el método utilizado para imagen axial, la exploración se activa en la onda R, y la adquisición de la imagen se realiza en un punto fijo del ciclo cardíaco. Sin embargo, gracias a los avances recientes en diagnóstico por imagen TC, ahora es posible realizar una exploración helicoidal prospectiva activada por ECG utilizando un paso espiral alto con una exposición a la radiación muy baja.5 Se denominan exploraciones rápidas y están logrando bastante aceptación para diagnóstico por imagen coronario.

Administración de contraste Todo el contraste radiográfico permanece en el espacio extracelular y se distribuye con rapidez entre los espacios intravascular y extravascular inmediatamente después de la administración intravenosa (i.v.).6 El proceso de distribución y redistribución rápidas del contraste durante la fase inicial es el que determina el realce vascular. El realce vascular difiere considerablemente de las características del realce parenquimatoso (tejido blando). Los dos componentes clave que determinan el realce arterial son la cantidad de contraste por unidad de tiempo (ml/s) y la duración de la administración (segundos). El producto resultante de los dos es el volumen de contraste (velocidad de flujo × duración). Por ejemplo, la administración de 100 ml de medio de contraste a 5 ml/s dura 20 s. La relación entre velocidad de flujo, volumen de contraste y duración de la administración es el concepto más importante para comprender los protocolos de inyección para diagnóstico por imagen vascular. En la actualidad, los medios de contraste utilizados con más frecuencia para ATC son no iónicos isoosmolares o hipoosmolares. Es imprescindible valorar la función renal antes de administrar contraste para poder tomar decisiones respecto a medidas profilácticas, tipo de contraste utilizado o si debe cancelarse el estudio de imagen. El contraste se administra por vía intravenosa mediante un inyector motorizado. Dado que el tiempo de llegada del contraste a la región de interés puede variar, debe determinarse el momento adecuado usando un bolo de prueba o una técnica automatizada de seguimiento del bolo.7 La técnica menos utilizada de bolo de prueba se realiza administrando una dosis pequeña de medio de contraste y determinando el tiempo que tarda en opacificar la región de interés. Es más frecuente el uso de una técnica activada o automatizada de seguimiento del bolo, en la que se marca una región de interés sobre la aorta lo más cercana posible al área de interés. Se realiza una adquisición en dosis baja repetida 5 a 10 s después de administrar contraste hasta alcanzar un umbral UH determinado (normalmente 110 UH). La ATC propiamente dicha se adquiere una vez alcanzado este umbral. El volumen habitual de contraste empleado es de 100 a 120 ml, con una concentración de yodo entre 320 y 370 mg/ml, administrado a una velocidad de 4 ml/s y seguido de un lavado con solución salina. CONSIDERACIONES SOBRE EL CONTRASTE

Aunque la ATC-MD emplea bastante menos volumen de contraste, hay que tener presente la nefrotoxicidad inherente a los medios de contraste, sobre todo en personas con disfunción renal previa (p. ej., nefropatía crónica, diabetes mellitus). En estas personas, excepto en situaciones de extrema urgencia, debe determinarse el aclaramiento de creatinina (Cr) antes de programar el estudio de imagen. La alergia al medio de contraste yodado es una contraindicación seria para realizar estudios de TC con contraste. Sin embargo, según la gravedad de las reacciones al contraste previas, puede valorarse si es posible realizar el estudio de imagen de modo seguro después de premedicación oral con corticoide y antihistamínico. El ayuno no es obligatorio, excepto en los pacientes con reacciones digestivas previas causadas por contraste.

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

ción tisular, la proporción de fotones detectada en el elemento detector disminuye. La energía fotónica (keV) y el flujo fotónico (miliamperios [mA]) son variables ajustadas por el operador. Aumentar la corriente del tubo (mA) mejora la calidad de imagen a expensas de aumentar la dosis de radiación. Algunos fabricantes han presentado el concepto de «mA efectivos» para exploración espiral/helicoidal, que incorpora el tiempo de generación de corriente en el tubo. El voltaje del tubo (kilovoltios [kV]) determina la energía del haz radiográfico o la dureza radiográfica. Un kV alto disminuye la proporción del haz radiográfico absorbida (atenuación reducida) pero mejora el contraste.

186 Reconstrucción de la imagen en la consola del aparato TC

Capítulo 14

Cada fabricante ofrece distintos filtros de reconstrucción de la imagen. Los filtros pueden ser de resolución alta o baja. Los filtros de reconstrucción con resolución más alta proporcionan más detalles pero también más ruido, y son mejores para valoración de endoprótesis vasculares y de zonas de calcificación. Los filtros de reconstrucción con resolución más baja proporcionan menos detalle de imagen pero también menos ruido. Para la mayoría de las aplicaciones ATC suelen usarse filtros de resolución baja a intermedia. La reconstrucción de la imagen puede efectuarse también en diferentes fases cardíacas de adquisiciones sincronizadas con el ritmo cardíaco. Esto puede ser importante para examinar la anatomía coronaria en casos de disección aórtica torácica y de aneurismas aórticos torácicos.8 Esto es más importante para la ATC coronaria, en la que puede ser necesario examinar la anatomía coronaria en distintas fases para conseguir una definición precisa de la estenosis coronaria. Si se emplea una técnica de imagen sincronizada con ECG para la aorta torácica, es posible reconstruir distintas fases para examinar la aorta. El ancho del corte y el incremento del corte utilizados para reconstrucción de la imagen en la consola del aparato TC dependen de la anatomía que está siendo explorada y de las propiedades del aparato TC. El grosor de reconstrucción para diagnóstico por imagen vascular puede ser el mismo ancho (fino) o varias veces el ancho (grueso) del detector para reducir el ruido. Los cortes más finos tienen más ruido de imagen que los cortes más gruesos, y lleva más tiempo examinarlos. Normalmente se usa un incremento del corte del 50% aproximadamente del grosor del corte.

Posprocesamiento de la imagen

dosis absorbida es un concepto útil, el efecto biológico de una dosis absorbida determinada varía según el tipo y la calidad de la radiación emitida. Para ajustar este efecto se utiliza un factor adimensional de ponderación de la radiación, de manera que el factor de ponderación varía desde 1 para los fotones (rayos X y rayos g) y los electrones hasta 20 para las partículas a. El sievert (Sv), una unidad SI especial para representar la dosis equivalente, fue adoptado para evitar la confusión con la dosis absorbida. Un Sv equivale a 1 J/kg. La unidad clásica para la dosis equivalente es el rem, acrónimo de roentgen equivalent man. Un rem equivale a 1 cSv o 10−2 Sv. La dosis equivalente multiplicada por el factor de ponderación tisular se denomina a menudo dosis equivalente ponderada, y se mide apropiadamente en Sv o en rem. La suma de la dosis equivalente ponderada en todos los órganos o tejidos en una persona se denomina dosis efectiva (E).13

Dosimetría específica de tomografía computarizada Además de la nomenclatura descrita para dosimetría de la radiación, se ha establecido un conjunto específico de términos para TC.14 La curva de dosis (D[z]) de un aparato TC es una descripción matemática de la dosis como una función de la posición en el eje z (perpendicular al plano tomográfico). El índice de dosis TC (CTDI), medido en Gy, es el área bajo la curva de dosis de radiación para una rotación y una posición fija de la mesa a lo largo de la dirección axial del aparato TC, dividida por el ancho de exploración nominal total o colimación del haz. Es difícil medir el CTDI y por tanto no suele expresarse; en su lugar, se mide el CTDI100. El CTDI100 representa la exposición a la radiación integrada al adquirir una sola exploración a lo largo de una longitud de 100 mm. Para hacer una estimación de la dosis de radiación media en un corte transversal del cuerpo de un paciente se calcula un CTDI ponderado (CTDIp), determinado por la ecuación:

De manera similar a la angiografía por resonancia magnética (ARM) (v. capítulo 13), en la ATC vascular pueden utilizarse numerosas técnicas de posprocesamiento para analizar de cientos a miles de imágenes generadas. Por lo general, se reconstruyen dos conjuntos de datos: conjuntos finos y gruesos. El conjunto grueso (5 mm) se usa para vaCTDIp = 2 3 CTDI100 enlaperiferia + 1 3 CTDI100 enelcentro loración general, mientras que el conjunto fino (0,5-0,75 mm) es más apropiado para una evaluación detallada. Los formatos de imagen utiEl CTDIp, expresado en mGy, se mide siempre en modo de explolizados para la evaluación son: 1) reconstrucciones multiplano (MPR); ración axial y depende de la geometría del aparato TC, colimación 2) proyecciones de intensidad máxima (MIP); 3) reconstrucciones de del corte y prefiltración del haz, así como del voltaje del tubo radioaplanamiento (CPR); 4) representación volumétrica (VR), y 5) presengráfico, corriente del tubo (mA) y tiempo de rotación del tambor (trot). tación de superficie sombreada (SSD). Consulte el capítulo 13 para una El producto de mA y trot es el valor mAs de la exploración. Para obtener descripción de estas técnicas. un parámetro característico del aparato TC utilizado, es útil eliminar la En la ATC, la evaluación del conjunto de datos empieza por una dependencia mAs e introducir un (CTDIp)n normalizado expresado en evaluación de las imágenes axiales para valorar la anatomía general y mGy por mAs: la calidad de la exploración. El formato de proyección de intensidad CTDIp = mA × t rot × (CTDIp )n = mAs × (CTDIp )n máxima se usa para ver la estructura vascular de interés en las proyecciones clásicas, así como en orientaciones oblicuas. Una advertencia El término de dosimetría específica de TC importante es el CTDI importante es que la presencia de calcio en las imágenes MIP puede ponderado por volumen, o CTDIvol. Esta cantidad representa una dosis sobrestimar la gravedad de la estenosis. Para una evaluación detallada, de radiación media sobre el volumen explorado en una secuencia sobre todo en presencia de calcio o de endoprótesis vascular, hay que helicoidal o secuencial. Se determina a partir del CTDIp con la ecuación: examinar las imágenes MPR sin procesar. La reconstrucción de aplanamiento es una técnica específica que permite seguir el trayecto de un CTDI vol = CTDIp /pasoespiral = vaso individual y lo representa en un plano atípico, en el que puede CTDI ⋅ ancho de exploración nominal total/distancia entre exploraciones p verse todo el vaso en una sola imagen. También es posible examinar las El CTDIvol se usa para determinar el producto dosis-longitud (DLP), imágenes tridimensionales (3D) VR para obtener una estimación general de las variaciones anatómicas si es necesario. Todos estos métodos de medido en unidades de mGy · cm. El DLP refleja la dosis de radiación reconstrucción tienen sus inconvenientes; es importante establecer un integrada para una exploración TC completa y se calcula mediante: proceso sistemático para identificar y evaluar una anomalía. DLP = CTDIvol ⋅ longitud irradiada

Exposición a la radiación y disminución de la dosis de radiación

La exposición del paciente a la radiación durante la TC y los consiguientes riesgos de la radiación han recibido bastante atención durante los últimos años en las publicaciones científicas y generales.9-12 La exposición a la radiación se define como la carga total de iones producidos en una unidad de aire seco por una cantidad determinada de irradiación X o g. En el sistema internacional de unidades (SI), la exposición se mide en culombios (C)/kg o en amperios (A).s/kg. Se mide también con frecuencia en unidades roentgen (R), de manera que 1 R equivale a 2,58 × 10−4 C/kg. La dosis absorbida es la energía aplicada a un volumen de materia por radiación ionizante, dividida por la masa de la materia. La unidad SI de dosis absorbida es el gray (Gy), de manera que 1 Gy es igual a 1 julio (J)/kg. La unidad clásica es el rad, acrónimo de radiation absorbed dose, y equivale a 1 cGy o 10−2 Gy. Aunque la

Muchas consolas de aparatos TC describen el CTDIvol y el DLP para un estudio de imagen. El DLP puede relacionarse con E mediante la fórmula: E = EDLP ⋅ DLP donde EDLP medido en unidades de mSv/(mGy · cm) es un factor de conversión específico de la región corporal. Los valores EDLP más usados están descritos en los 2004 CT Quality Criteria.15 Estos valores EDLP se determinan usando métodos Monte Carlo promediados para varios aparatos TC.

Técnicas de reducción de la dosis Hay varios métodos para disminuir la dosis administrada a un paciente.14,16 Estos métodos pueden utilizarse por separado o combinados con exposición exponencialmente más baja. Reducir la corriente

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Aplicaciones clínicas de la angiografía por tomografía computarizada en las enfermedades vasculares Angiografía por tomografía computarizada neurovascular

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CONSIDERACIONES TÉCNICAS

La angiografía por tomografía computarizada es comparable a la angiografía de sustracción digital (ASD) para determinación de la estenosis arterial carotídea residual, y en muchos hospitales es el principal estudio de imagen para valoración.24-26 Para realizar una ATC de las arterias de la cabeza y del cuello, se coloca al paciente en decúbito supino con los brazos junto al cuerpo. La topografía se usa para ayudar a planificar el volumen de imagen, que debe empezar en el cayado aórtico y acabar a nivel del polígono de Willis. Es necesaria una colimación submilimétrica del detector para las imágenes, con la resolución espacial máxima en el eje z. Puede usarse un método de bolo de prueba o de seguimiento del bolo para determinar el inicio de la exploración. El paso espiral puede variar entre 0,5 y 1, según el fabricante y el número de filas de detectores. La contención de la respiración y la interrupción de la deglución son fundamentales para eliminar los artefactos de movimiento. Para examinar la circulación carotídea, la reconstrucción se hace normalmente con filtros de resolución baja (p. ej., Siemens B20f) usando un grosor del corte entre 0,6 y 1 mm y un incremento de reconstrucción del 50-80%. Poner atención en los ajustes de ventana apropiados tiene una influencia considerable en las varianzas medidas en la densidad de contraste luminal. Las diferencias en la luz residual medida y el endurecimiento del haz por placa calcificada sobrestiman el grado de estenosis. Para evitar este problema, puede emplearse una fórmula sencilla para calcular los ajustes de ventana óptimos para la valoración de la estenosis carotídea mediante ATC.27 El ancho de ventana usado

es el producto de la UH intraluminal × 2,07, y el nivel de ventana es el producto de la UH intraluminal × 0,72. El grado de estenosis debe expresarse en forma de porcentaje de estenosis o de área luminal residual. El porcentaje de estenosis se define como la proporción entre estenosis luminal máxima y arteria carótida interna (ACI) normal distal al bulbo, como se describe en el North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET).28 Sin embargo, el segmento de medición ACI normal puede variar de 5 a 8 mm, lo que afecta al grado de estenosis calculado. Esto puede evitarse usando el diámetro luminal residual en vez del porcentaje de estenosis,29-33 o usando una estimación visual simple del grado de estenosis en vez de un método con calibrador.34 El patrón de referencia vigente utiliza la medición del porcentaje de estenosis según el estudio NASCET, pero algunos artículos publicados describen el uso del diámetro luminal residual, con 1,5 mm como límite para una estenosis con repercusión hemodinámica, que se correlaciona con una velocidad sistólica máxima ecográfica por encima de 250 cm/s y una medición NASCET por encima del 70% de estenosis.35 Ante la duda clínica de si la oclusión de la arteria carótida interna es total o subtotal, es útil una adquisición tardía inmediata a través del cuello para detectar una opacificación lenta a través de una luz residual. Es importante tener presente que en algunos pacientes la arteria faríngea ascendente puede imitar una ACI con oclusión subtotal. Esto se distingue con facilidad por el hecho de que la arteria faríngea ascendente no llega a la base del cráneo, mientras que la ACI sí llega. La distinción precisa tiene una importancia crucial; una estenosis subtotal de la ACI puede ser susceptible de revascularización.36-38

Angiografía por tomografía computarizada en enfermedad ateroesclerótica y no ateroesclerótica Los avances técnicos en ATC durante la última década han logrado imágenes sin precedentes en diversas aplicaciones neurovasculares, como evaluación de la estenosis en la arteria carótida, accidente cerebrovascular agudo isquémico y hemorrágico, anomalías vasculares intracraneales y traumatismos craneocervicales. Con diferencia, la indicación más frecuente de la ATC de la circulación extracraneal es la sospecha de estenosis arterial carotídea por ateroesclerosis (fig. 14-1). La angiografía por tomografía computarizada forma parte también de la evaluación global del paciente con accidente cerebrovascular agudo, al que puede realizarse una TC cerebral sin contraste, una angiografía vascular y un estudio de imagen de perfusión durante la evaluación TC integral. Las enfermedades no ateroescleróticas, como la displasia fibromuscular (DFM), los aneurismas o los seudoaneurismas, o las disecciones pueden detectarse también mediante imágenes con resolución espacial alta (fig. 14-2). Además, la ATC tiene una utilidad incomparable en el seguimiento después de técnicas de colocación de endoprótesis arterial carotídea (v. fig. 14-1) en vez de usar la ARM, que normalmente tiene artefactos de susceptibilidad considerables. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD CAROTÍDEA

La TCMD ha mostrado una correlación del 100% con la angiografía invasiva para localizar una estenosis importante. La fiabilidad interobservador para distinguir entre oclusión total o subtotal y para evaluar la longitud de la estenosis, el flujo ACI retrógrado y la localización de la estenosis es 1, 0,94, 0,86 y 0,89, respectivamente.24,39 La TCMD es útil también para identificar la causa subyacente, como disección, ateroesclerosis o trombosis. Berg et al. estudiaron 35 pacientes sintomáticos consecutivos con trastornos cerebrovasculares (p. ej., accidente cerebrovascular leve, accidente isquémico transitorio [AIT], amaurosis fugaz, mareo) y realizaron ATC-MD.24 El objetivo principal del estudio era comparar la ATC-MD con la ASD clásica y con la ASD rotacional como patrones de referencia. En este estudio, el grado de estenosis fue subestimado ligeramente por la ATC, con diferencias medias (± desviación estándar) por observador de 6,9 ± 17,6% y 10,7 ± 16,1% en MPR transversal, y 2,8 ± 19,2% y 9,1 ± 16,8% en MPR sagital oblicua, en comparación con la angiografía clásica y rotacional, respectivamente. La angiografía por tomografía computarizada fue poco precisa para medir el diámetro mínimo absoluto de las arterias carótidas con oclusión subtotal. En las lesiones sintomáticas, la interpretación ATC interactiva combinada con mediciones MPR de las lesiones con un cálculo visual de una disminución del diámetro ≥ 50% alcanzó una

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

del tubo produce una reducción directa de la dosis de radiación que recibe un paciente. Sin embargo, debe tomarse una decisión meditada sobre si la reducción de la radiación es más importante que la calidad de la imagen. Esto es más importante en los pacientes obesos, en los que la reducción de la corriente del tubo puede hacer que la calidad de la imagen sea deficiente. El índice contraste-ruido aumenta al disminuir el voltaje del tubo radiográfico.5 Como consecuencia, para obtener un índice contraste-ruido adecuado, puede reducirse la dosis que recibe el paciente disminuyendo el ajuste de kV. La reducción de la exposición a la radiación se aproxima al 50% al utilizar 80 kV en vez de 120 kV para realizar una ATC. Un estudio reciente recomienda 100 kV como voltaje estándar para la ATC aortoilíaca, y señala una reducción de la dosis del 30% sin pérdida de información diagnóstica.17 La regulación de la dosis controlada mediante electrocardiografía es un método empleado durante una técnica de imagen continua con estudios retrospectivos. Normalmente, la potencia de emisión se mantiene en su valor nominal durante una fase definida por el operador (en general, fase mesodiastólica a telediastólica), mientras que durante el resto del ciclo cardíaco, la emisión del tubo se reduce al 20% de su valor nominal para permitir la reconstrucción de la imagen a lo largo de todo el ciclo cardíaco. Varios estudios clínicos han demostrado una reducción de la dosis del 30-50% con esta técnica.18-22 La regulación anatómica de la corriente del tubo es una técnica adaptada a la geometría del paciente durante cada rotación del tambor. La emisión del tubo se regula de acuerdo con las características de atenuación tisular en la exploración localizadora o se determina en directo mediante evaluación de la señal de una fila de detectores. Con esta técnica, es posible reducir la dosis un 15-35% sin degradar la calidad de imagen, según la región corporal.23 Una variación más sofisticada de la regulación anatómica de la corriente del tubo modifica la emisión del tubo según la geometría del paciente en dirección longitudinal para mantener una dosis adecuada al pasar a otras regiones corporales –por ejemplo, del tórax al abdomen (control automático de la exposición)–. 23 La adaptación automática de la corriente del tubo al tamaño del paciente evita tanto el exceso como el defecto de irradiación, simplifica bastante el trabajo al operador y elimina la necesidad de buscar tablas de peso y tamaño del paciente para regular los ajustes mAs.

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Capítulo 14 FIGURA 14-1  Ateroesclerosis arterial carotídea. La recons­ trucción de aplanamiento (CPR) de la arteria carótida izquierda muestra una estenosis considerable y una placa no calcificada, con calcificaciones pequeñas en la bifurcación y una placa sin repercusión hemodinámica pero ulcerada en la arteria carótida primitiva (ACP) (izquierda), y una endoprótesis ampliamente permeable en la arteria carótida derecha (derecha). (Adaptado con autorización de Berg M et al: CT angiography of the extracranial and intracranial circulation with imaging protocols. In Mukherjee D, Rajagopalan S, editors: CT and MR angiography of the peripheral circulation: practical approach with clinical protocols, London, 2007, Informa UK Ltd., p.67.)

FIGURA 14-2  Seudoaneurisma en la arteria carótida. La reconstrucción de aplanamiento (CPR) de la arteria carótida derecha muestra un seudoaneurisma grande en la arteria caró­ tida interna derecha (izquierda), con arterias carótidas interna y primitiva izquierdas normales (derecha).

sensibilidad del 95% y una especificidad del 93% para detectar estenosis carotídea en comparación con la ASD. Estos datos permiten afirmar que la ATC es sensible para detectar estenosis considerables en la arteria carótida. Aunque la ATC-MD es un estudio de imagen no invasivo muy efectivo para valorar la circulación craneocervical, existen varias limitaciones que a veces pueden restringir su utilidad. La angiografía por tomografía computarizada no comprende dinámica de flujo. El artefacto de expansión por calcificación en segmentos puede eclipsar la luz y sobrestimar la gravedad de la estenosis. Las grapas quirúrgicas pueden impedir una valoración precisa. La dosis de radiación de la ATC neurovascular está

entre 1,7 y 3 mSv, según el volumen de imagen incluido, tipo de aparato TC y uso de algoritmos de reducción de la radiación. Puede haber venas superpuestas que impidan la detección de aneurismas arteriales cerebrales pequeños.

Angiografía por tomografía computarizada del tórax ARTERIAS PULMONARES

Consideraciones técnicas y aplicaciones clínicas

La embolia pulmonar (EP) es la tercera causa en frecuencia de muerte cardiovascular en EE. UU., por detrás de la cardiopatía isquémica y del accidente cerebrovascular, con una incidencia estimada de 300.000

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FIGURA 14-3  Émbolos pulmonares (EP). Las imágenes de proyección de intensidad máxima (MIP) muestran émbolos pulmonares centrales grandes en las arterias pulmonares principales derecha e izquierda (izquierda), y émbolos subsegmentrarios en ramas de la arteria pulmonar izquierda (derecha).

grosor de corte más amplio. Existen múltiples artefactos que pueden dificultar la detección de EP verdaderas, por lo que es necesario examinar con detenimiento las imágenes adquiridas mediante desplazamiento activo hacia delante y hacia atrás sobre cada arteria principal, lobular, segmentaria y subsegmentaria para no sobrediagnosticar ni pasar por alto EP. De manera similar, la flebotomografía de la región proximal de las extremidades inferiores es difícil de interpretar y tiene algunas limitaciones técnicas, como los artefactos de flujo por coordinación temporal inadecuada del contraste, contaminación por flujo aferente arterial, artefactos de estría por implantes ortopédicos, calcificación arterial o contraste denso dentro de la vejiga urinaria. Los hallazgos TCAP en la EP aguda pueden dividirse en hallazgos arteriales y hallazgos secundarios. Los defectos de repleción intraluminal pueden ocluir parcial o totalmente una arteria pulmonar y normalmente causan dilatación considerable del vaso. Los émbolos agudos se ven como defectos de repleción intravascular adherentes que forman ángulos agudos con la pared del vaso, mientras que los trombos crónicos se ven como trombos adherentes parietales contiguos a la pared del vaso. Las EP agudas que se extienden a ambos lados de la bifurcación de las arterias pulmonares derecha e izquierda se denominan trombos en silla de montar (fig. 14-3). Los infartos pulmonares, las atelectasias y la hipovolemia del territorio afectado son hallazgos parenquimatosos frecuentes en la EP. Las exploraciones TCAP deben tener ajustes de ventana optimizados, en los que el ancho de ventana es igual a la atenuación media de la arteria pulmonar más 2 desviaciones estándar, y el nivel de ventana debe ser la mitad de este valor. El desplazamiento activo sobre cada arteria principal, lobular, segmentaria y subsegmentaria, evita la confusión con venas o con bronquios que contienen moco. Pueden usarse las reconstrucciones multiplano y las MIP de las arterias pulmonares para aumentar la confianza del que interpreta el estudio de imagen respecto a hallazgos poco llamativos o dudosos, pero no se ha comprobado que mejoren la precisión diagnóstica.46,47 Un hecho importante a tener en cuenta al interpretar un estudio TCAP es que la mayoría de las EP son de más de 1 a 2 mm. Por tanto, es más probable que los defectos de repleción observados solo en una imagen de 1,25 mm sean un artefacto que émbolos verdaderos. Los émbolos pulmonares proceden normalmente de las venas profundas de la pelvis y de las extremidades inferiores. Con menos frecuencia, la procedencia de los émbolos es torácica, como la vena cava superior o las venas braquiocefálicas, probablemente como complicación de catéteres permanentes. Flebotomografía en trombosis venosa profunda aguda

El hallazgo habitual de una trombosis venosa profunda (TVP) en la pelvis o en la región proximal de las extremidades inferiores es un defecto de repleción intravenosa parcial o completo. Con frecuencia se asocia a edema perivenoso y en la pierna generalizado, observados en las imágenes adquiridas.48

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

a 600.000 casos anuales.40 A pesar de su alta prevalencia, la EP queda sin diagnosticar en ocasiones, con solo 43 de 53 pacientes por 100.000 identificados correctamente.41 La tomografía computarizada de las arterias pulmonares (TCAP) es el estudio diagnóstico de elección en la actualidad para valorar la enfermedad tromboembólica pulmonar. En el estudio PIOPED-II,42 se utilizó principalmente TCAP mediante TC de cuatro cortes con un grosor de corte de 1 a 1,25 mm. En este estudio, el valor predictivo positivo global para diagnosticar EP fue del 86% (97% para trombo proximal, 68% para trombo segmentario y 25% para trombo subsegmentario), y el valor predictivo negativo fue del 95%. La utilidad de la TCAP varió según la probabilidad clínica de EP antes del estudio de imagen: en pacientes con probabilidad clínica intermedia o alta, el valor predictivo positivo para EP fue del 96%. Sin embargo, con una probabilidad clínica antes del estudio de imagen, el resultado de la TCAP fue positivo falso en el 42% de los pacientes. Por tanto, una TCAP positiva discordante con los datos clínicos tuvo escaso valor diagnóstico, al menos en este estudio. Se han realizado estudios comparativos aleatorizados empleando aparatos TC de última generación para analizar su superioridad frente a los sistemas de cuatro cortes usados en el estudio PIOPED-II.43-45 La expectativa es que los detectores más finos y un sistema detector más amplio permitan una adquisición rápida de imágenes de la arteria pulmonar y de sus ramas en pocos segundos, evitando el artefacto de movimiento. Para efectuar la TCAP, el paciente se coloca en decúbito supino con las manos en la cabeza. Después de la topografía, se determina el campo de visión desde las glándulas suprarrenales hasta los vértices pulmonares. El objetivo es adquirir el estudio de imagen con la colimación de corte más fina y una sola contención de la respiración breve en respiración completamente interrumpida. El voltaje, la corriente y el paso espiral dependen del fabricante y de las características del paciente. Hay dos métodos principales de adquisición de la imagen: técnicas de bolo coordinado y de identificación del bolo. En la técnica de bolo coordinado, se coloca una región de interés en el tronco pulmonar y se adquieren exploraciones repetidas al mismo nivel cada 2 a 4 s. Se obtiene una curva tiempo/densidad que permite calcular el retraso de la exploración. La otra opción es utilizar una técnica de identificación del bolo, en la que se coloca una región de interés sobre el tronco pulmonar, y se inicia la adquisición de imágenes al alcanzar un umbral de atenuación predeterminado. Las imágenes de las arterias pulmonares se obtienen en el primer paso de contraste intravenoso, y las imágenes de la pelvis y de las extremidades inferiores pueden obtenerse después con un retraso de la exploración de 2,5 a 3,5 min. Las imágenes TCAP pueden reconstruirse con distintas técnicas; sin embargo, un método recomendado es utilizar un grosor de corte de 1,25 mm con un incremento de corte del 50-60%. Para la reconstrucción de las venas de la pelvis y de las extremidades inferiores se emplea un

190 Factores predictivos del resultado

Capítulo 14

Numerosos hallazgos de TCAP proporcionan información pronóstica fiable, entre los que destacan la presencia de dilatación ventricular derecha (VD), aplanamiento del tabique interventricular, que indica sobrecarga de presión VD considerable, y reflujo de contraste en la vena cava inferior, todos causados posiblemente por una EP aguda masiva. Un índice del diámetro en eje corto entre los ventrículos derecho e izquierdo de 1 a 1,5 o más es un indicador de presión VD elevada y tiene mal pronóstico.49 Un índice de diámetro ventricular derechoizquierdo mayor de 0,9 en una proyección de cuatro cavidades se asocia a aumento de la mortalidad a 30 días, reanimación cardiopulmonar, necesidad de respirador y uso de hipertensores.50 Otras aplicaciones clínicas de la TCAP son la valoración de los aneurismas y seudoaneurismas en la arteria pulmonar, anomalías congénitas como atresia de la arteria pulmonar, derivaciones paliativas, MAV y planificación de intervenciones percutáneas para sustitución valvular pulmonar o para colocación de endoprótesis por estenosis de una rama de la arteria pulmonar. AORTA TORÁCICA

Consideraciones técnicas

El perfeccionamiento de la ATC-MD de 16 cortes o más ha hecho posible adquirir imágenes submilimétricas casi isótropas en segundos. El protocolo normal para patología aórtica aguda debe incluir TC precontraste para valorar la presencia de hematoma intraparietal (HIP) o de sangre, que es muy densa, dentro del pericardio, espacio pleural o mediastino, signos de rotura aórtica. La TC precontraste se realiza con una técnica de dosis baja y colimación de 1,5 mm para reducir la dosis de radiación total.51,52 El campo de exploración de la TC precontraste debe restringirse a un área desde el vértice pulmonar hasta la región superior del abdomen, pero la TC con contraste (CC) debe abarcar desde la entrada torácica hasta la cabeza femoral.53 No hay una concentración de yodo ordinaria para un protocolo aórtico especializado. En circunstancias normales, una concentración de yodo adaptada al peso corporal para unas velocidades de flujo de 1 a 1,6 g/s basta para opacificar toda la aorta.54,55 Una concentración de yodo de 3 a 4 ml de 300 mg I/ml/s (0,9-1,2 g/s) puede ser adecuada en la mayoría de los pacientes, pero en los obesos pueden ser necesarios 5 ml de 300 mg I/ml/s (1,5 g/s) a fin de obtener una opacificación adecuada de la aorta. El método ideal para obtener imágenes ATC-CC es el método de identificación del bolo usando 100 UH con retraso de la exploración de 5 a 7 s, seguido de lavado con solución salina para reducir al mínimo la contaminación venosa.52 La opacificación adecuada de toda la aorta se consigue administrando el medio de contraste al menos durante el tiempo de exploración más la mitad del tiempo de retraso. Por ejemplo, si el tiempo de exploración es de 15 s y el tiempo de retraso de la exploración es de 5 s, será suficiente inyectar medio de contraste durante 20 s y a continuación lavado con 50 ml de solución salina. Con la TCMD de 64 cortes, es posible explorar toda la aorta con una colimación submilimétrica (colimación, 0,625 mm; grosor de corte, 0,625 mm; intervalo de reconstrucción, 0,3 mm) durante una sola contención de la respiración, lo que permite realizar presentaciones 3D de alta resolución. El movimiento cardíaco puede simular un colgajo de la íntima parecido a una disección de la raíz aórtica, que puede eliminarse mediante adquisición sincronizada con ECG.54,56 Esto aumenta mucho la cantidad de radiación recibida por el paciente, pero mejora la evaluación de la raíz aórtica y también de las arterias coronarias. Aplicaciones clínicas Síndromes

aórticos agudos

La angiografía por tomografía computarizada es muy útil en la valoración de los síndromes aórticos agudos, como úlceras aórticas penetrantes (UAP), HIP y disección aórtica aguda (DAA) (v. capítulo 34). La disección produce un dolor intenso en el tórax y/o en la espalda de inicio súbito que a menudo se describe como «arrancamiento» o «desgarro». Esto se asocia normalmente a hipertensión y a edad avanzada. Sin embargo, hay otras asociaciones firmes con trastornos del colágeno hereditarios como los síndromes de Marfan y de Ehlers-Danlos. La TCMD es el estudio de imagen más apropiado para evaluar la presencia de DAA. La ventaja principal de la TCMD es su capacidad para visualizar toda la aorta y sus ramas, y su rápida disposición. En la TCMD, es impor-

tante distinguir los posibles artefactos causados por el movimiento de la raíz aórtica, que pueden simular un colgajo de la íntima. El artefacto de movimiento puede eliminarse mediante sincronización ECG. Esto puede ser importante cuando además se valora la permeabilidad coronaria y el movimiento de la pared ventricular izquierda (VI). La úlcera aórtica penetrante es la protrusión de una placa a través de la íntima y de la membrana elástica interna de la aorta. La úlcera aórtica penetrante puede verse cuando la luz está ocupada por medio contraste. Se ve como una extrusión focal de contraste que puede realzar la pared aórtica. La localización más frecuente de la UAP es la zona intermedia o la inferior de la aorta torácica descendente.57 La úlcera aórtica penetrante debe distinguirse de una úlcera ateromatosa no penetrante confinada dentro de la capa íntima. En esta circunstancia puede ser útil la localización de la calcificación de la íntima.58 Las úlceras ateromatosas están sobre el contorno aórtico y la íntima calcificada, mientras que la UAP se extiende más allá de este límite.51,58,59 Sin embargo, puede ser bastante complicado distinguir entre trombo parietal calcificado, HIP y UAP.60 La evolución natural de la UAP puede variar según la localización.61-64 La atenuación de la pared aórtica en las imágenes precontraste puede ayudar a distinguir el HIP agudo o la UAP con hemorragia parietal del HIP crónico. Normalmente, el HIP agudo tiene un coeficiente de atenuación alto (50-70 UH), a diferencia de la atenuación más baja del HIP crónico. El tamaño de la UAP influye en su evolución natural.65 Una profundidad y un diámetro de la úlcera aórtica penetrante de más de 10 y 20 mm, respectivamente, fueron factores predictivos independientes para extensión de HIP o de disección y rotura en un estudio.64 Sin embargo, en otro estudio no se identificaron factores predictivos de resultados adversos, excepto la rotura evidente en la presentación.66 El cambio de diámetro en la TC de seguimiento puede ser más importante para determinar las opciones terapéuticas o el pronóstico del paciente que el tamaño de la UAP en la exploración TC inicial.57 No se conoce bien la patogenia del HIP, pero la hipertensión es el principal factor predisponente. Los dos mecanismos fisiopatológicos del HIP son la hemorragia espontánea en la media procedente de los vasos vasculares y el desgarro de la íntima con trombosis completa de la luz falsa. Estudios más recientes indican que la mayoría de los HIP son consecuencia de un desgarro de entrada parecido a la disección aórtica.60,67-69 La identificación de un desgarro de la íntima suele pasar desapercibida a menudo en la TC preoperatoria, pero se ve durante la cirugía.60 Un HIP se ve como una región semilunar o anular en la pared aórtica, con atenuación alta característica.51,70 En el International Registry of Aortic Dissection (IRAD), la localización del HIP estaba asociada a pronóstico adverso.71 Sin embargo, un estudio coreano contradice los hallazgos del IRAD.72 La úlcera nueva en la TC de seguimiento y el avance del HIP hasta un grosor de más de 11 mm están asociados a progresión a disección aórtica evidente.73,74 La disección aórtica aguda se detecta con facilidad mediante TCMD, el estudio de imagen más apropiado para evaluar a los pacientes59 (fig. 14-4). La clasificación de Stanford está basada en la extensión del colgajo en la íntima: el tipo A afecta a la aorta ascendente, y el tipo B solo afecta a la aorta descendente.75 Los aspectos importantes de la evaluación de la DAA son localización y extensión, punto de entrada/salida, afectación de ramas laterales, presencia de rotura aórtica, permeabilidad de la luz falsa y complicaciones asociadas. Un desplazamiento hacia dentro de la calcificación de la íntima puede ser un signo de disección aórtica en la TCMD precontraste. Es muy importante identificar la localización del desgarro de entrada, porque esto puede influir en las opciones terapéuticas endovasculares. De la misma manera, pueden verse desgarros de reentrada en la aorta descendente o abdominal o en las arterias ilíacas.76 Distinguir entre luz falsa y verdadera es muy importante porque las ramas laterales principales originadas en la luz falsa pueden quedar ocluidas después de colocar una endoprótesis cubierta.59 El colgajo de disección puede extenderse directamente hasta o puede obstruir el orificio de salida de una rama lateral afectada. Un método sencillo para distinguir la luz falsa de la verdadera es identificar la comunicación con un segmento aórtico no afectado. La luz más amplia es normalmente la luz falsa, porque la presión en la luz falsa es mayor que en la luz verdadera.51,59,70 Normalmente, la luz verdadera se opacifica más con el medio de contraste por la velocidad más alta de la sangre que en la luz falsa.51,59 La luz falsa puede mostrar también un signo del pico, que es un ángulo agudo entre el colgajo de la íntima y la luz falsa exterior en

191

las imágenes axiales.51,59,70 El trombo intraluminal se ve con mucha más frecuencia dentro de la luz falsa, debido al flujo más lento de sangre. Con menos frecuencia se ven fibras con rotura incompleta de tejido conjuntivo de la capa media aórtica, denominado signo de la telaraña.77 Aneurismas

aórticos torácicos

Un aneurisma aórtico verdadero es una dilatación de la aorta mayor del 50% que comprende las capas íntima, media y adventicia. La raíz aórtica y la aorta ascendente están afectadas casi en el 60% de los pacientes con un aneurisma torácico, el cayado aórtico en el 10%, la aorta torácica descendente en el 40% y la aorta toracoabdominal en el 10% de los pacientes.78 La TCMD puede determinar la extensión, la localización y el tamaño del aneurisma. El diámetro del aneurisma debe medirse en el eje corto aórtico exacto. La TCMD puede detectar también complicaciones como rotura, infección y fístulas.

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Anomalías

congénitas de la aorta torácica

La angiografía por tomografía computarizada puede utilizarse para valorar anomalías congénitas como coartación aórtica y origen anómalo de los vasos de la cabeza y el cuello (v. capítulo 63). Sin embargo, en esta circunstancia es más útil la angiografía por resonancia magnética, porque proporciona datos hemodinámicos adicionales que no puede aportar la ATC. La tomografía computarizada tiene una utilidad excepcional para evaluar la relación de estructuras vasculares, como la arteria pulmonar principal, la aorta ascendente y las arterias mamarias, con el esternón. Aortitis

La angiografía por tomografía computarizada puede usarse también para valorar enfermedades inflamatorias que afectan a la aorta y a sus ramas proximales (p. ej., aortitis de células gigantes [ACG], arteritis de Takayasu). Es posible evaluar con facilidad el grosor de la pared, y a veces se ha utilizado el realce de la pared en la fase arterial como marcador de actividad de enfermedad inflamatoria en curso.

Angiografía por tomografía computarizada de la aorta abdominal CONSIDERACIONES TÉCNICAS

La angiografía por tomografía computarizada tiene mucha utilidad en el diagnóstico por imagen de la aorta abdominal por su capacidad para valorar patología intrínseca del vaso y de sus ramas, como las

arterias renales y mesentéricas, con un grado de precisión elevado. Los protocolos de adquisición de la imagen varían bastante según el problema clínico y el aparato TC utilizado. El paciente se coloca en decúbito supino, con la colimación de la imagen en el ajuste mínimo posible del aparato TC. El volumen de exploración puede variar entre el borde superior de la duodécima costilla por arriba hasta las cabezas femorales o la cresta ilíaca por abajo. La exploración se realiza en dirección superoinferior sin sincronización cardíaca. La contención de la respiración mejora la calidad de la imagen, sobre todo de los vasos abdominales superiores, y se recomienda cuando sea posible. Pueden obtenerse imágenes sin contraste con más colimación para valorar hemorragia o hematoma aórtico. Esto va seguido de imágenes con contraste con activación en la aorta diafragmática o supracelíaca. Pueden obtenerse imágenes poscontraste para evaluar la anatomía venosa, la perfusión renal o la hemorragia lenta. Las imágenes pueden reconstruirse empleando un filtro de resolución baja con un grosor de corte submilimétrico e incrementos del corte del 50%. APLICACIONES CLÍNICAS

Disección aórtica abdominal

La causa más frecuente de disección de la aorta abdominal y de las arterias ilíacas es la propagación de una disección aórtica toracoabdominal. La disección focal de la aorta abdominal es infrecuente, tan solo el 1,3% de todas las disecciones aórticas.79 Una disección focal suele estar asociada a hipertensión, tabaquismo, diabetes, cirugía de aneurisma previa e hiperlipidemia.80 Además de valorar la vasculatura, la ATC también puede aportar información sobre las estructuras de tejidos blandos, incluso complicaciones como la hemorragia. Un estudio de imagen sin contraste puede mostrar hemorragia aguda o HIP dentro del plano de disección aórtica y puede descubrir complicaciones. Además, un estudio de imagen precontraste combinado con un estudio de imagen poscontraste puede permitir comparaciones de cambios mínimos en la opacificación del trombo, indicativos de una hemorragia lenta. Una adquisición tardía adicional de 1 a 2 min poscontraste puede ayudar a identificar una hemorragia lenta y anomalías venosas. Aneurisma aórtico abdominal

Un aneurisma aórtico abdominal (AAA) está definido por una dilatación mayor del 50% de la aorta abdominal comparada con un segmento

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

FIGURA 14-4  Disección aórtica. Esta imagen de representación volumétrica de angiografía por tomografía computarizada (ATC) tridi­ mensional (3D) muestra una disección aórtica extensa (izquierda), y las imágenes axiales de proyección de intensidad máxima (MIP) muestran la propagación ascendente (arriba derecha) y descendente (abajo derecha) de la disección.

192

Capítulo 14

aórtico normal. Una dilatación aórtica inferior al 50% se denomina ectasia.81,82 Aunque la ecografía es el estudio de imagen de cribado más apropiado para el AAA, con frecuencia se recurre a la ATC para valorar la extensión y las complicaciones de un AAA y para planificar el tratamiento. 81 Con independencia de la indicación de una ATC, deben describirse las mediciones del aneurisma en los ejes mayor y menor exactos. La distancia entre la arteria renal más baja y el límite superior del aneurisma, denominado cuello, proporciona una descripción estandarizada de su localización. La angiografía por tomografía computarizada permite valorar la forma y la angulación del cuello, medir el diámetro máximo de un AAA, y proporciona una valoración meticulosa de las arterias ilíacas y femorales. Estas determinaciones son importantes, sobre todo si se medita la posibilidad de una reparación endovascular del aneurisma (REVA; fig. 14-5). La angiografía por tomografía computarizada puede visualizar un trombo parietal y la calcificación dentro del aneurisma, que tienen implicaciones importantes en la REVA (fig. 14-6). También es importante en la planificación de la intervención identificar el número y la localización de las arterias renales, la presencia de una vena renal izquierda retroaórtica y valorar las arterias mesentéricas e ilíacas internas. Seguimiento

después de reparación endovascular de un aneurisma

La angiografía por tomografía computarizada es la técnica de imagen más adecuada para el seguimiento de pacientes infantiles tratados mediante REVA porque valora complicaciones posibles, como las endofugas. Para una exploración después de endoprótesis cubierta se obtienen imágenes dinámicas de primera circulación precontraste e imágenes poscontraste tardías próximas. Las imágenes precontraste permiten identificar calcificación para no confundirla con endofuga. Las imágenes poscontraste tardías próximas pueden identificar una endo­ fuga lenta que puede pasar desapercibida en las imágenes dinámicas de primera circulación.83 La angiografía por tomografía computarizada se utiliza para medir las dimensiones externas máximas del saco aneurismático, la luz de la endoprótesis cubierta aórtica con sus dos ramas, la distancia entre el borde proximal de la endoprótesis cubierta y el borde inferior de la arteria renal más baja, y entre el borde inferior de la endoprótesis cubierta y la bifurcación de la arteria ilíaca en ambos lados. Las endofugas aumentan la presión dentro del saco aneurismático, y de esta manera incrementan la posibilidad de crecimiento continuo y

de rotura del aneurisma. Una endofuga de tipo I es una endofuga en la zona proximal o distal de conexión, y suele descubrirse durante la colocación. La endofuga de tipo I puede estar relacionada con cambios en la tortuosidad de la aorta secundarios a remodelación del aneurisma, y debe sospecharse en la TC si se observa hemorragia aguda o acumulación del medio de contraste en el saco aneurismático junto a la zona de conexión del implante.84 Una endofuga de tipo II, la forma más frecuente de endofuga, está causada por flujo sanguíneo continuo en el saco aneurismático a través de una rama arterial pequeña excluida por la endoprótesis cubierta. Este tipo de endofuga desaparece de manera espontánea la mayoría de las veces y se ve como una zona pequeña de opacificación por contraste dentro del aneurisma.A menudo se localiza a cierta distancia de la endoprótesis. 85 La endofuga de tipo III está causada por alteración mecánica del material de una endoprótesis o por separación de un prolongador ilíaco respecto a la endoprótesis principal. Este tipo de endofuga se considera de presión alta y conlleva un riesgo alto de rotura. Se ve como una acumulación central grande de contraste a distancia de la zona de asentamiento de la endoprótesis.86 Una endofuga de tipo IV está causada por porosidad de la endoprótesis y a menudo se detecta poco tiempo después de la colocación, antes de la endotelización del conducto de la endoprótesis. Este tipo de endofuga se autorrepara y desaparece al suspender la anticoagulación. Una endofuga de tipo V es consecuencia de endotensión por presurización arterial dentro del saco aneurismático y no tiene una causa identificable. Se trata de un diagnóstico de exclusión después de que la ATC y la angiografía invasiva no hayan identificado otro tipo de endofuga.84 Vasculitis

En el abdomen, la ATC es útil también para valorar la pared vascular y los cambios en las ramas arteriales asociados a vasculitis de vaso grande y mediano, como la arteritis de Takayasu y la panarteritis nudosa, respectivamente. Hay cuatro subtipos de arteritis de Takayasu (v. capítulo 42): el tipo 1 está limitado al cayado aórtico y sus ramas, el tipo 2 afecta a la aorta torácica descendente y abdominal, el tipo 3 tiene componentes de los tipos 1 y 2, y el tipo 4 combina los tipos 1, 2 y 3 con afectación de la arteria pulmonar. En los pacientes en la fase aguda de la vasculitis, los hallazgos de ATC son engrosamiento y realce de la pared del vaso. En la fase crónica de la enfermedad, puede haber estenosis, oclusión o formación de aneurisma arterial.87

FIGURA 14-5  Endoprótesis cubierta aortoilíaca. Las imágenes de recons­ trucción multiplano muestran el aspecto habitual de una endoprótesis cubierta aor­ toilíaca en proyecciones axial (izquierda) y sagital oblicua (derecha).

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Otras aplicaciones de la angiografía por tomografía computarizada

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ENFERMEDAD ARTERIAL RENAL

La excelente resolución espacial isótropa (0,5 × 0,5 × 0,5 mm) de la ATC permite una valoración de las arterias renales no superada por otras técnicas de imagen. Hay 6 s aproximadamente de diferencia entre la opacificación arterial y venosa renal inicial debido al tiempo de tránsito rápido dentro del riñón.88 Esto obliga a adquirir las imágenes con una resolución temporal muy alta para disminuir el grado de contaminación venosa. Las aplicaciones frecuentes de la ATC de las arterias renales son la estenosis arterial renal (EAR) por ateroesclerosis o por DFM, la oclusión aguda de la arteria renal y los aneurismas arteriales renales. La enfermedad arterial renal ateroesclerótica provoca una estenosis localizada en el origen o en el segmento proximal del vaso (típicamente en los 2 cm siguientes al orifico de salida).89 La displasia fibromuscular afecta a menudo a la región intermedia y distal de la arteria renal y produce estenosis secuenciales múltiples («collar de perlas»), y posiblemente aneurisma arterial renal.90 La oclusión aguda de la arteria renal puede conducir a infarto renal con rapidez.89 La imagen ATC consiste en oclusión de una arteria renal sin o con un colgajo de la íntima, que indica propagación de la disección. El infarto arterial renal provoca una anomalía de perfusión global o en forma de cuña. Los aneurismas arteriales renales son infrecuentes y suelen detectarse de modo accidental (fig. 14-7). La causa más frecuente de aneurismas de la arteria renal está relacionada con la ateroesclerosis pero también puede estarlo con DFM, enfermedad del tejido conjuntivo, infección micótica o vasculitis (p. ej., síndrome de Behçet, panarteritis nudosa).89,91 La angiografía por tomografía computarizada tiene utilidad también en el seguimiento

del paciente después de colocación de endoprótesis arterial renal. El inconveniente principal de la ATC es que una proporción amplia de pacientes con enfermedad arterial renal tiene también disfunción renal avanzada, que impide realizar una ATC-CC. ENFERMEDAD ARTERIAL MESENTÉRICA

La angiografía por tomografía computarizada es útil en la valoración de la enfermedad arterial mesentérica, especialmente aneurismas, disección, vasculitis y DFM (fig. 14-8). Los aneurismas arteriales mesentéricos afectan a las arterias esplénica (60%), hepática (20%), mesen­ térica superior (5,5%), pancreática (2%) y gastroduodenal (1,5%), y al tronco celíaco (4%).92,93 Hasta ahora estos tipos de aneurismas se diagnosticaban mediante angiografía invasiva. Gracias al aumento de velocidad y de resolución de la ATC, el diagnóstico se realiza cada día más con técnicas de imagen no invasivas. Por lo general, las disecciones del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior (AMS) son consecuencia de la propagación de una disección aórtica. En la ATC, puede verse el colgajo de disección en la región proximal del vaso, y puede causar oclusión completa. Pocas veces, puede ocurrir una disección espontánea de la AMS. Este tipo de disección tiene una tasa de mortalidad relativamente alta.94,95 La estenosis del tronco celíaco puede estar causada por una banda fibrosa que une los pilares a ambos lados del hiato aórtico. Esto se denomina síndrome del ligamento arqueado mediano. Normalmente, el ligamento cruza por encima del origen del tronco celíaco, pero algunas personas tienen una variante que cruza por debajo y puede comprimir la porción proximal del tronco celíaco.96 Este diagnóstico puede sospecharse en la ATC si existe estenosis focal con forma de «gancho» en la región proximal del tronco celíaco.

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

FIGURA 14-6  Endoprótesis cubierta aortoilíaca. La imagen de representación volumétrica de angiografía por tomografía computarizada (ATC) tridimensional (3D) (izquierda) y las imágenes de reconstrucción de aplanamiento (CPR) (derecha) muestran una endoprótesis cubierta aortoilíaca.

194

Capítulo 14 FIGURA 14-7  Aneurisma en la arteria renal. Imágenes en proyec­ ción de intensidad máxima (MIP) de un aneurisma en la porción distal de la arteria renal derecha con calcificación periférica.

ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

Consideraciones técnicas

Los aparatos TCMD modernos permiten examinar los vasos distales en las extremidades inferiores. Para obtener imágenes con un diámetro inferior a 1 mm, como los vasos pedios, es necesaria una colimación submilimétrica del detector. El paciente se coloca en decúbito supino sobre la mesa del aparato TC con los pies por delante. El campo de visión (CdV) habitual debe extenderse desde el diafragma hasta los dedos de los pies, con una longitud de exploración media de 110 a 130 cm. El protocolo de exploración comienza por una imagen localizadora de todo el campo de visión, seguida de bolo de prueba o adquisición activada por bolo. Puede ser necesaria la contención de la respiración para la posición abdominal más proximal, pero no para las posiciones más distales. A continuación se realiza una adquisición angiográfica CC durante la fase de contraste arterial. Con los aparatos TC más modernos, hay que tener cuidado de ajustar

bien los tiempos de rotación del tambor y el paso espiral del tambor para evitar el riesgo de «agotamiento» del bolo de contraste. Puede obtenerse una segunda adquisición tardía de los vasos de la pantorrilla en caso de opacificación pedia inadecuada durante la fase arterial. Para la mayoría de las aplicaciones ATC, se administran de 100 a 140 ml de contraste (con una concentración de yodo entre 350-370 mg/ml) a una velocidad de 4 ml/s seguido de lavado con solución salina.97 En los últimos años se ha recomendado una estrategia de tiempo fijo para obtener imágenes de la enfermedad arterial periférica (EAP)98 (tabla 14-1). En esta estrategia, se cambia el paso espiral para lograr un tiempo de exploración fijo de 40 s en todos los pacientes. Se utiliza un protocolo de inyección bifásica para lograr una opacificación prolongada del sistema arterial. Esta estrategia estandariza los protocolos de imagen EAP y permite obtener sistemáticamente exploraciones de buena calidad. Las imágenes se reconstruyen usando un filtro de resolución baja en un conjunto de datos de cortes más gruesos con un grosor de corte de 5 mm para valoración general, y otro conjunto de datos de cortes más finos de 0,6 a 0,75 mm, incorporando un solapamiento del 25-50%. En presencia de estenosis, normalmente se determina la gravedad mediante estimación visual en vez de con una técnica por ordenador. La combinación de imágenes MIP, CPR y en el plano axial permite al lector con experiencia distinguir entre estenosis leve (0-50%), moderada (50-70%) y grave (> 70%).99,100

 Protocolo de inyección bifásica para diagnóstico TABLA 14-1 por imagen de enfermedad arterial periférica Protocolo de inyección recomendado Medio de contraste

No iónico hipoosmolar, 350-370 mg/ml

Tiempo de exploración

Fijo a 40 s

Duración de la inyección

35 s

Paso espiral

Variable y ajustado a un tiempo de exploración de 40 s

Retraso

Activación por bolo al alcanzar el umbral de 150-200 UH

Tasa de inyección bifásica según el peso

< 55 kg: 20 ml (4 ml/s) + 96 ml (3,2 ml/s) 56-65 kg: 23 ml (4,5 ml/s) + 108 ml (3,6 ml/s) 66-85 kg: 25 ml (5 ml/s) + 120 ml (4 ml/s)

FIGURA 14-8  Displasia fibromuscular (DFM) de la arteria celíaca. Las imágenes de proyección de intensidad máxima (MIP) muestran DFM proximal del tronco celíaco en proyecciones lateral oblicua y axial (arriba izquierda).

86-95 kg: 28 ml (5,5 ml/s) + 132 ml (4,4 ml/s) > 95 kg: 30 ml (6 ml/s) + 144 ml (4,8 ml/s) UH, unidades Hounsfield.

195 Enfermedad arterial periférica ateroesclerótica

Aneurisma arterial periférico

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Aproximadamente el 10% de los pacientes con AAA tiene aneurismas en la arteria femoral y/o poplítea (fig. 14-10). El aneurisma arterial poplíteo está definido por un diámetro arterial mayor de 7 mm, y el aneurisma arterial femoral por un diámetro arterial mayor de 10 mm.106,107 La angiografía por tomografía computarizada tiene gran utilidad para diagnosticar aneurismas concurrentes, y también ayuda a distinguir el aneurisma arterial poplíteo de un quiste de Baker o de una enfermedad quística de la adventicia de la arteria poplítea. En el caso del aneurisma arterial femoral, la ATC es apropiada para definir la presencia de enfermedad del vaso ilíaco y femoral natural y para planificar las estrategias de revascularización.108

FIGURA 14-9  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) abdominal con las ramas vasculares distales. Las imágenes de proyección de intensidad máxima (MIP) (izquierda) y de representación volumétrica de ATC tridimensional (3D) muestran aneurismas ilíacos primitivos bilaterales con enfermedad arterial distal en la extremidad inferior derecha. (Adaptado de Cohen E, Doshi A, Lookstein R: CT angiography of the lower extremity circulation with protocols. In Mukherjee D, Rajagopalan S, editors: CT and MR angiography of the peripheral circulation: practical approach with clinical protocols, London, 2007, Informa UK Ltd., p.140.)97

FIGURA 14-10  Aneurismas arteriales periféricos. Las imágenes de representación volumétrica de angiografía por tomografía computarizada (ATC) tridimen­ sional (3D) muestran una dilatación aneurismática focal en la porción distal de la arteria ilíaca primitiva (AIP) izquierda (izquierda), aneurisma bilateral en la porción proximal de la arteria femoral (PAF) (centro) con extensión al origen de la porción distal de la arteria femoral (DAF) bilateral y dilatación aneurismática focal bilateral de la arteria poplítea (derecha). (Adaptado de Cohen E, Doshi A, Lookstein R: CT angiography of the lower extremity circulation with protocols. In Mukherjee D, Rajagopalan S, editors: CT and MR angiography of the peripheral circulation: practical approach with clinical protocols, London, 2007, Informa UK Ltd., p.140.)

Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

La indicación principal de la ATC en la evaluación de la EAP es el diagnóstico y la evaluación antes de la intervención en los pacientes sintomáticos (fig. 14-9). Los hallazgos de ATC pueden ayudar a decidirse entre cirugía abierta y tratamiento endovascular para revascularización.101 La angiografía por tomografía computarizada tiene menos utilidad en pacientes con enfermedad ateroesclerótica tibioperonea porque estos pacientes son normalmente diabéticos y tienen vasos muy calcificados, que pueden impedir una valoración precisa del grado de estenosis. Un metaanálisis de ATC en EAP principalmente con sistemas de 4 cortes halló una sensibilidad y una especificidad globales para detectar una estenosis mayor del 50% por segmento del 92% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 89-95%) y 93% (IC al 95%, 91-95%), respectivamente. La eficacia diagnóstica de la ATC en el nivel infrapoplíteo fue inferior, pero sin diferencia significativa respecto a los niveles aortoilíaco y femoropoplíteo.102-104 Al menos un estudio ha evaluado la eficacia comparada de distintas técnicas de imagen en EAP. Los criterios de valoración fueron utilidad clínica, resultados funcionales, calidad de vida y costes diagnósticos y terapéuticos relacionados con la técnica de imagen durante un seguimiento de 6 meses. Hubo más confianza y menos necesidad de técnicas de imagen adicionales con la ARM y la ATC que con la ecografía dúplex, y con menos costes.105

196 Vasculitis

Capítulo 14

Los dos tipos más frecuentes de arteritis de las extremidades inferiores son la trombovasculitis obliterante (TVO) (enfermedad de Buerger) y la arteritis de Takayasu (v. capítulos 42 y 44 y fig. 14-10). La trombovasculitis obliterante afecta normalmente a arterias de tamaño pequeño a mediano de las extremidades, sobre todo de hombres jóvenes fumadores. La naturaleza distal de esta enfermedad puede favorecer el uso de la ATC en vez de la ARM por la resolución submilimétrica de la primera, que permite obtener imágenes de la enfermedad oclusiva femoropoplítea con extensión al circuito tibioperoneo. La imagen angiográfica es una oclusión abrupta del vaso o estenosis concéntricas de grado alto focales asociadas a circulación colateral extensa, que producen una imagen de «sacacorchos». La arteritis de Takayasu afecta con más frecuencia a la aorta torácica y los vasos braquiocefálicos, y con menos frecuencia a la aorta abdominal y las ramas viscerales. 109 Otras formas de arteritis pueden afectar la circulación periférica pero son poco frecuentes, como la panarteritis nudosa, la enfermedad de Behçet y la enfermedad de Kawasaki. Las características y los tipos de vasos afectados en la ATC son útiles para distinguir estas entidades. Evaluación de endoprótesis endovascular

La angiografía por tomografía computarizada puede utilizarse para evaluar la reestenosis dentro de endoprótesis, sobre todo en vasos proximales, como las arterias ilíacas y femorales. Esto puede precisar una reconstrucción con filtros alternos y ajuste de los niveles de ventana. Hay pocos datos comparativos de la TC con otras técnicas de imagen para evaluar las endoprótesis periféricas,100 pero hay datos recientes en otros lechos vasculares parecidos o incluso más pequeños que los vasos de las extremidades inferiores. Por ejemplo, un estudio prospectivo reciente valoró la reestenosis dentro de endoprótesis en 86 pacientes (95 endoprótesis).111 La ATC tuvo un valor predictivo negativo del 100%, una especificidad del 99% y un valor predictivo positivo del 90%. Para la reestenosis dentro de endoprótesis en la arteria renal, la angiografía por tomografía computarizada alcanzó una especificidad del 95% y un valor predictivo positivo del 56%. En la circulación coronaria, la sensibilidad y la especificidad de los sistemas de 64 cortes superó el 90%.112 En la práctica, estas cifras pueden ser más bajas debido al considerable sesgo de publicación en estos artículos. La angiografía por tomografía computarizada se usa para evaluar a pacientes con endoprótesis de derivación aortoilíaca, aortofemoral o axilofemoral.113 El seguimiento de las endoprótesis es importante y se realiza principalmente mediante ecografía dúplex. No obstante, estudios recientes indican que la ATC puede ser superior a la evaluación mediante ecografía dúplex.114 Hay que dedicar atención a la dosis de radiación acumulada y al uso de medios de contraste. La valoración de la endoprótesis comprende una evaluación meticulosa de la zona anastomótica proximal para descartar estenosis o aneurisma, del cuerpo de la endoprótesis y de la zona de asentamiento de la endoprótesis. OTRAS INDICACIONES

Una variedad de otras afecciones son indicaciones menos frecuentes para el uso de ATC periférica, como la arteria ciática persistente, la compresión poplítea y la enfermedad quística de la media y la adventicia (fig. 14-11). Las malformaciones y las fístulas arteriovenosas pueden definirse bien adquiriendo imágenes durante las fases arterial y venosa. La angiografía por tomografía computarizada puede utilizarse para describir anomalías vasculares congénitas.

Artefactos y dificultades de la angiografía por tomografía computarizada En la técnica de imagen de TC pueden verse varios artefactos. Los artefactos pueden estar relacionados con el paciente, con la prueba o con la reconstrucción. Tres de los artefactos más frecuentes son el artefacto de movimiento, el endurecimiento del haz y los efectos de volumen parcial. Los artefactos de movimiento se deben al movimiento del cuerpo del paciente durante la exploración o a la incapacidad para contener la respiración. Los artefactos de endurecimiento del haz se deben al paso de fotones a través de estructuras, como cables de marcapasos, grapas metálicas o calcio, que hace que los fotones con energía más baja sean filtrados. Como consecuencia, se forman áreas oscuras cerca de estas estructuras, que pueden afectar la valoración de la permeabilidad de la luz. Los efectos de volumen parcial ocurren cuando partes del vóxel de

FIGURA 14-11  Compresión de la arteria poplítea. Imagen de representa­ ción volumétrica (VR) de angiografía por tomografía computarizada (ATC) tridi­ mensional (3D) de un paciente joven con dolor en la pantorrilla derecha al hacer esfuerzo. El músculo gastrocnemio interno derecho tiene un origen anómalo por fuera de la arteria poplítea (punta de flecha sólida). La imagen del recuadro muestra una oclusión completa de la arteria poplítea derecha (flecha) y varias arterias colaterales superficiales con origen justo proximal a este nivel. Se muestra el origen normal del gastrocnemio interno izquierdo por dentro de la arteria poplítea (punta de flecha hueca) para comparación. (Adaptado de Cohen E, Doshi A, Lookstein R: CT angiography of the lower extremity circulation with protocols. In Mukherjee D, Rajagopalan S, editors: CT and MR angiography of the peripheral circulation: practical approach with clinical protocols, London, 2007, Informa UK Ltd., p.143.)

una estructura están afectadas por otras estructuras con propiedades de atenuación diferentes. Esto produce una promediación de los valores de TC para dicho vóxel. Como consecuencia, la imagen aparece distorsionada. Los artefactos que con más frecuencia afectan la interpretación de la ATC son desviaciones debidas a segmentos vasculares con calcificación moderada a intensa o con una endoprótesis. La selección del ajuste de ventana adecuado (ancho de ventana ≈ 1.500) puede reducir el efecto expansivo inevitable causado por estructuras con atenuación de señal elevada. Las imágenes MPR transversales del vaso de interés son útiles para visualizar, al menos en parte, la luz subyacente en presencia de calcificación intensa o de una endoprótesis. Otras dificultades de interpretación como las seudoestenosis o las seudooclusiones pueden estar causadas por posprocesamiento inadecuado de la imagen (p. ej., eliminación parcial o total del vaso al editar la imagen MIP, definición inadecuada de la línea central en imágenes CPR).

Resumen Gracias a los avances recientes en la tecnología TC, la TC ha dado un paso al frente para el diagnóstico y la valoración de las enfermedades vasculares. Es esencial conocer la tecnología TC para aplicar la técnica correcta de evaluación del sistema vascular. Aunque los artefactos por calcificación intensa del vaso y por endoprótesis son limitaciones posibles, la alta resolución espacial y la disposición rápida de la ATC han permitido su aceptación generalizada como técnica de imagen más apropiada para evaluar las enfermedades vasculares.

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Capítulo 14  Angiografía por tomografía computarizada

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Capítulo 14

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CAPÍTULO

15 Angiografía periférica con catéter Christopher J. White

La angiografía con contraste invasiva con catéter es la técnica de referencia para diagnosticar la enfermedad arterial periférica (EAP), con la que se compara la eficacia de todas las demás técnicas diagnósticas. La angiografía proporciona la «cartografía» en la que se basan las decisiones terapéuticas. El conocimiento de la anatomía vascular y de sus variantes normales es un elemento fundamental del repertorio de habilidades necesario para realizar de modo seguro angiografías e intervenciones vasculares periféricas.

Material de imagen Hay muchos fabricantes de material radiológico y muchos modelos de organización de la sala de angiografía adecuados para realizar una angiografía vascular periférica. Sin embargo, para realizar técnicas cardíacas y no cardíacas de angiografía vascular periférica en la misma sala, las opciones de material son mucho más limitadas. Una sala de angiografía diseñada para realizar angiografía coronaria y vascular periférica es un sistema de plano doble (fig. 15-1). Un sistema de plano doble implica una organización con dos intensificadores de imágenes con arco alimentados por un solo generador radiográfico y un ordenador. Un sistema de plano doble no es sinónimo de un sistema biplano, que consiste en el funcionamiento simultáneo de un sistema de adquisición de imagen anteroposterior (AP) y lateral (LAT). En un sistema de plano doble, el arco cardíaco es un intensificador de imágenes de panel plano con tres modos, y el arco no cardíaco debe ser lo más grande posible, por lo general un intensificador de imágenes de tablero plano de 37,5 a 40 cm. Para técnicas de imagen vasculares periféricas, especialmente angiografía de distribución del flujo bilateral de la extremidad inferior, es probable que un intensificador menor de 37,5 cm no sea capaz de incluir ambas piernas en el mismo campo. El arco no cardíaco debe ser capaz de adquirir imagen digital de la cabeza a los pies. La posibilidad de angular el intensificador de imágenes es necesaria para las lesiones en una bifurcación y para obtener imágenes óptimas

de lesiones en el orificio de salida de una rama de la aorta. De las numerosas opciones de imagen disponibles, las usadas con más frecuencia son angiografía de sustracción digital (ASD), la cartografía vascular y una mesa con movimiento escalonado para angiografía del lecho distal (sustracción digital) de las extremidades inferiores.

Contraste radiológico El contraste radiológico iónico hipoosmolar o no iónico yodado es el más apropiado para la angiografía de los vasos periféricos, porque evitan molestias al paciente. Los medios de contraste hipoosmolares producen menos efectos colaterales (p. ej., náusea, vómito, dolor local) y su tolerabilidad es mejor. Además, los medios hipoosmolares producen menos carga osmótica y, por tanto, menos volumen intravascular, que pueden ser importantes en pacientes con disfunción ventricular izquierda o renal. A menudo se emplea angiografía de sustracción digital porque anula las estructuras no vasculares y necesita menos medio de contraste. Las alternativas al contraste radiológico yodado son el dióxido de carbono (CO2) y el gadolinio (dimeglumina de gadopentetato).1,2 Para reducir al mínimo el riesgo de embolia distal y de accidente cerebrovascular, se recomienda no usar CO2 para angiografía por encima del diafragma.3 El gadolinio, utilizado por lo general en resonancia magnética (RM), es relativamente atóxico en pacientes con función renal adecuada a una dosis recomendada que no sobrepase 0,4 mmol/kg.4

Técnica de imagen Muchos aspectos de la imagen cardíaca diagnóstica son aplicables tam­ bién a la angiografía de la aorta y de la vasculatura periférica. El principio básico de la angiografía vascular no solo es visualizar la lesión principal, sino también mostrar los segmentos vasculares de flujo aferente y eferente. La anatomía del flujo aferente corresponde al segmento vascular previo a la lesión principal, y el flujo eferente corresponde al segmento vascular inmediatamente después del vaso lesionado e

FIGURA 15-1  Laboratorio de cateterismo de plano doble. Obsérvense los dos intensificadores de imagen con arco (24 y 40 cm), con mesa de cateterismo rotatoria a 90°. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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200

Capítulo 15

incluye el lecho distal de distribución del flujo. Por ejemplo, el segmento aferente de la arteria ilíaca primitiva (AIP) es la aorta infrarrenal, y el segmento eferente son los vasos ilíacos externos y femorales. El lecho vascular distal serían los vasos tibioperoneos. Al realizar técnicas de imagen arteriales selectivas, es importante para la seguridad del paciente usar un distribuidor coronario con medición de la presión para vigilar el estado hemodinámico y asegurar que no se ha producido humectación del catéter antes de inyectar contraste. La monitorización de la presión durante la angiografía selectiva puede evitar numerosas complicaciones, como la provocación de disecciones y la inyección de aire. La angiografía puede realizarse con un método cineangiográfico de «persecución del bolo» o en modo escalonado de sustracción digital. La técnica de persecución del bolo consiste en inyectar un bolo de contraste en el aferente del territorio, y a continuación «desplazamiento» o movimiento manual del intensificador de imágenes para seguir el bolo de contraste a través de la lesión principal y en el segmento del lecho distal. En modo escalonado de sustracción digital, el paciente permanece tumbado quieto en la mesa angiográfica. Se obtiene una «máscara» de los segmentos de imagen, y después se inyecta contraste. La mesa se mueve a intervalos para obtener imágenes de los vasos que contienen contraste, de los que a continuación se sustrae la máscara, dejando solo las estructuras vasculares que contienen contraste.

Preparación del acceso vascular El acceso vascular para angiografía diagnóstica no cardíaca empleado con más frecuencia es la región proximal de la arteria femoral (PAF), con alternativas en la extremidad superior, como las arterias radial, humeral o axilar.5 Las complicaciones más frecuentes de las técnicas angiográficas se localizan en el acceso vascular. Es necesario un conocimiento minucioso de la relación de la PAF con las referencias anatómicas para hacer una punción segura de la PAF (fig. 15-2). La arteria y la vena femorales discurren bajo el ligamento inguinal, una banda de tejido fibroso denso desde la espina ilíaca anterosuperior hasta el tubérculo púbico. El pliegue cutáneo inguinal, de localización variable, corresponde a la línea entrecortada en el dibujo. Las recomendaciones vigentes aconsejan usar guiado radioscópico para obtener imágenes de la cabeza femoral, que ayudan a dirigir la punción de la PAF.6 La referencia más importante para el acceso femoral es la cabeza del fémur. En un estudio morfológico con imágenes TC, no hubo ningún caso en el que la punción hubiera pasado superior al ligamento

FIGURA 15-2  Dibujo de las referencias anatómicas de la porción proxi­ mal de la arteria femoral primitiva (PAF).

inguinal o inferior a la bifurcación de la arteria femoral si se hubiera accedido a la PAF a nivel del centro de la cabeza femoral.7 Inferior a la cabeza femoral, la PAF está rodeada por la vaina femoral, continúa como porción distal de la arteria femoral (DAF) en la parte interna y da origen a la arteria femoral profunda (AFP) en la parte externa. Con estas observaciones anatómicas en mente, es evidente la importancia del apoyo óseo y de la introducción de la aguja en la PAF sobre el centro de la cabeza femoral. Las referencias anatómicas se identifican al principio mediante palpación de la espina ilíaca anterosuperior y del tubérculo púbico para localizar el ligamento inguinal; la posición de la cabeza femoral se confirma mediante radioscopia. Según el volumen de la grasa subcutánea, se hace una incisión de 1 a 2 cm inferior sobre el centro de la cabeza femoral. Se introduce la aguja en dirección oblicua mientras se palpa la PAF sobre el centro de la cabeza femoral. Después de entrar en la PAF y de que un flujo de sangre enérgico vuelva a través de la aguja, se avanza una guía flexible dentro de la arteria ilíaca y se inserta un introductor para asegurar el acceso vascular. Las complicaciones de la punción PAF suelen estar relacionadas con una entrada arterial demasiado alta o demasiado baja. Si la punción es demasiado alta, puede producir una hemorragia intraperitoneal.8 La presencia de tejido conjuntivo laxo en el espacio retroperitoneal puede provocar hematomas voluminosos. La falta de apoyo óseo y la presencia de un ligamento inguinal tenso en la zona de punción arterial dificultan la compresión manual. Las punciones bajas pueden complicarse con formación de fístulas arteriovenosas (FAV), aneurismas falsos y hematomas.

Aortografía abdominal y del lecho distal de las extremidades inferiores Para la aortografía abdominal, se emplea un acceso vascular en la PAF con un catéter de 4 a 6 F, aunque también puede emplearse un acceso humeral o radial. El catéter angiográfico (p. ej., cola de cerdo, raqueta de tenis, multilavado) se coloca en la aorta abdominal de manera que su punta llegue a nivel de la última costilla. Se usa un inyector motorizado para administrar de 20 a 30 ml de contraste a 15 ml/s para sustracción digital (fig. 15-3). Puede obtenerse angiografía biplano o, si es necesario, dos angiografías diferentes con sistemas monoplano. De la superficie anterior de la aorta abdominal salen tres ramas arteriales viscerales (mesentéricas), el tronco celíaco, la arteria mesentérica superior (AMS) y la arteria mesentérica inferior (AMI) (fig. 15-4). Las arterias renales tienen su origen en la cara lateral de la aorta abdominal a nivel de L1 a L2. La proyección AP permite ver la aorta, las arterias renales y la bifurcación de la arteria ilíaca, mientras

FIGURA 15-3  Acceso femoral. Inyección de 30 ml de contraste a 20 ml/s a través de un catéter de cola de cerdo (oblicua anterior izquierda [OAI] 5°) con técnica de angiografía de sustracción digital (ASD). Obsérvese la estenosis bila­ teral de la arteria renal.

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FIGURA 15-4  Acceso femoral. Aortografía lateral (LAT). Aorta (Ao), con el tronco celíaco (Ce) y la arteria mesentérica superior (AMS) saliendo de la cara anterior de la aorta.

que en la proyección LAT se ve el origen del tronco celíaco y de las arterias mesentéricas. En la proyección AP, la porción proximal de la AMS eclipsa el origen de la arteria renal derecha con frecuencia. Si es así, puede ser necesaria una angiografía selectiva de la arteria renal para ver el origen de este vaso. Casi siempre, antes de la angiografía renal selectiva, se realiza una aortografía abdominal no selectiva con un intensificador de imágenes grande (de 24 a 40 cm) y sustracción digital. La aortografía no selectiva muestra el nivel de origen de las arterias renales, la presencia de arterias renales accesorias y su localización, la gravedad y la localización de patología aortoilíaca, así como la presencia de estenosis considerable en la arteria renal. Para mejorar la visualización de las arterias renales, el catéter angiográfico debe colocarse bajo el origen de la AMS, y el intensificador de imágenes debe colocarse de manera que se vean los límites superior, inferior y lateral de ambos riñones. Los orificios de salida de las arterias renales suelen verse mejor rotando ligeramente el intensificador de imágenes, por lo general en posición oblicua anterior izquierda (OAI).

FIGURA 15-6  Acceso femoral. Catéter de arteria mamaria interna (AMI) introducido selectivamente en la arteria renal derecha.

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Angiografía renal selectiva La angiografía renal selectiva está indicada para confirmar la sospecha de enfermedad vasculorrenal. El cateterismo selectivo de la arteria renal permite medir gradientes de presión, en especial si se sospechan lesiones en los orificios de salida. Al medir los gradientes de presión a través de lesiones, es importante usar el catéter más fino posible (es decir, ≤ 4 F) para no crear un gradiente artificial. El catéter de presión de 0,035 mm (RADI) es el instrumento adecuado para medir el gradiente de presión. Por lo general, la angiografía renal selectiva se hace con catéteres diagnósticos de 4 a 6 F (fig. 15-5) y con intensificador de imágenes de 24 cm. La angiografía renal selectiva se realiza mediante inyecciones manuales con ligera inclinación oblicua para mejorar la visualización de los orificios de salida renales (figs. 15-6 y 15-7). A veces es necesaria una inclinación superior o inferior (15-20°) para ver mejor algunas lesiones en los orificios de salida. Una imagen óptima debe mostrar la porción del orificio de salida de la arteria renal y las ramas distales en la corteza renal.

Angiografía mesentérica selectiva Igual que en las arterias renales, antes de una angiografía selectiva de las arterias mesentéricas suele realizarse una aortografía no selectiva (AP y LAT). Cuando se ha identificado el origen del vaso mesentérico, puede realizarse una angiografía selectiva en proyecciones LAT y oblicua con

catéteres de 4 a 6 F (fig. 15-8). El tronco celíaco, la AMS y la AMI salen de la superficie anterior de la aorta. Es habitual la presencia de colaterales entre los vasos mesentéricos, y es infrecuente que la estenosis o la oclusión de una sola rama produzcan síntomas clínicos. Las arterias mesentéricas salen a menudo de la aorta abdominal con un ángulo inferior (caudal), por lo que es útil usar un catéter de cayado de pastor a través de un acceso arterial femoral para cateterismo selectivo. En caso contrario, el acceso vascular en la extremidad superior permite introducir un catéter multiuso en las arterias mesentéricas. De manera similar a las arterias renales, el cateterismo selectivo de las arterias mesentéricas permite también medir el gradiente de presión. Se obtienen imágenes de angiografía selectiva en varias proyecciones mediante inyecciones manuales de contraste.

Angiografía aortoilíaca y de las extremidades inferiores La aorta abdominal se bifurca en arterias ilíacas primitivas (AIP), que a su vez se bifurcan en arterias ilíacas interna (AII) y externa (AIE) (fig. 15-9). La AII se denomina a menudo arteria hipogástrica, porque este vaso proporciona con frecuencia circulación colateral a las vísceras. La AIE sale de la pelvis justo posterior al ligamento inguinal. A nivel del ligamento inguinal, salen de la AIE dos ramas pequeñas: la arteria epigástrica inferior, que sigue una dirección interna, y la

Capítulo 15  Angiografía periférica con catéter

FIGURA 15-5  Catéteres para angiografía renal selectiva. Izquierda, Sos. Centro, Cobra. Derecha, catéter de arteria mamaria interna (AMI).

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Capítulo 15 FIGURA 15-7  Acceso en extremidad superior. Cateterismo selectivo de la arteria renal con catéter multiuso.

arteria circunfleja ilíaca profunda, que sigue una dirección externa y superior. Al cruzar el ligamento inguinal, la AIE se convierte en PAF, situada sobre la cabeza femoral. Cuando alcanza el tercio inferior de la cabeza femoral, la PAF continúa como DAF y da origen a la arteria femoral profunda, o AFP.La AFP tiene un trayecto posteroexterno a lo largo del fé­ mur. La DAF continúa descendiendo por la región anterointerna del muslo, y su porción más distal se hace profunda para entrar en el canal de Hunter (aductor) y salir como arteria poplítea (fig. 15-10). Distal a la rodilla, la arteria poplítea se bifurca en arteria tibial anterior (TA) y tronco tibioperoneo (TTP). La arteria TA baja en posición externa y anterior a la tibia hacia el pie y continúa en el pie como

arteria pedia dorsal (PD). El TTP se bifurca en arteria tibial posterior (TP) y arteria peronea (fig. 15-11). La arteria TP desciende por la región posterior e interna de la pantorrilla, mientras que la arteria peronea pasa cerca del peroné, entre las arterias TA y TP. En el dorso del pie, la arteria PD da ramas tarsianas interna y externa. Después de pasar detrás del maléolo interno, la arteria TP se divide en arterias plantares interna y externa. La arteria plantar externa y la PD distal se unen para formar el arco plantar. El acceso vascular para angiografía diagnóstica aortoilíaca y de las extremidades inferiores se localiza en la PAF, preferentemente en la extremidad menos sintomática, aunque también puede utilizarse un acceso en la extremidad superior (axilar, humeral o radial). Se coloca por encima de la bifurcación aórtica un catéter de cola de cerdo 4 a 6 F. La técnica apropiada es la ASD, con una mesa con movimiento escalonado y un intensificador de imágenes grande (de 37,5 a 40 cm) para obtener imágenes simultáneas de ambas extremidades inferiores. Se inyecta un solo bolo de contraste a través del catéter en la bifurcación aórtica a 8-12 ml/s durante 8 a 10 s, y se obtienen imágenes secuenciales desde la aorta hasta los pies. Cuando es necesario esclarecer una posible estenosis son útiles las angiografías selectivas con proyecciones anguladas de una arteria o de segmentos arteriales concretos. Una opción es colocar un catéter diagnóstico a diferentes niveles en las arterias ilíaca, femoral o poplítea para una exploración más detallada de un segmento arterial concreto. Si el acceso está en la PAF y el segmento arterial en cuestión está en la extremidad contraria, se coloca un catéter de mamaria interna 4 F a nivel de la bifurcación aórtica, con la punta del catéter introducida selectivamente en la AIP contraria (fig. 15-12). Se avanza una guía an­ gulada hasta la PAF, y se avanza el catéter diagnóstico sobre la guía hasta la región de interés. Hay varias proyecciones angiográficas que pueden ayudar a esclarecer los detalles anatómicos. En la proyección AP, existe a menudo superposición del origen de las arterias ilíacas externa e interna, y pueden pasarse por alto las estenosis del orificio de salida en uno o en los dos vasos. La proyección oblicua del lado contrario (20°) con inclinación inferior de 20° es muy útil para separar estos vasos (fig. 15-13) La superposición del origen de las arterias DAF y AFP es frecuente en la proyección AP y puede mejorarse con una proyección LAT oblicua a 20-30°. 9 Otra causa frecuente de artefacto puede ocurrir cuando las arterias tibiales están sobre el periostio relativamente radiodenso de la tibia o del peroné. En este caso, una ligera inclinación desplaza la arteria en cuestión respecto a la densidad ósea y mejora la visualización.

Cayado aórtico y vasos braquiocefálicos

FIGURA 15-8  Angiografía mesentérica superior selectiva en proyección lateral (LAT), con catéter de arteria mamaria interna (AMI). Obsérvese la estenosis del orificio de salida (flecha).

El cayado aórtico incluye porciones de la aorta ascendente, transversa y descendente (fig. 15-14). La aorta torácica da origen al tronco braquiocefálico en la porción proximal del cayado, a la arteria carótida primitiva izquierda en la porción intermedia y a la arteria subclavia izquierda en la porción distal. En el 10-20% de los pacientes, la arteria carótida primitiva izquierda sale del tronco braquiocefálico, una variante anatómica denominada cayado bovino (fig. 15-15). Otras variantes frecuentes son la arteria vertebral izquierda originada directamente en el cayado aórtico, entre la arteria carótida primitiva izquierda y la arteria subclavia izquierda, y la arteria subclavia derecha originada en el cayado aórtico distal al origen de la arteria subclavia izquierda. La aortografía torácica suele utilizarse para diagnosticar lesiones como estenosis en el origen de los grandes vasos, aneurismas, disección aórtica, coartación aórtica, conducto arterial persistente y anillos vasculares, y para evaluar lesiones vasculares causadas por traumatismo torácico penetrante o no penetrante.10 El acceso vascular empleado con más frecuencia es la PAF, aunque también son útiles los accesos radial o humeral. Se avanza un catéter de cola de cerdo a la aorta ascendente y se coloca proximal al tronco braquiocefálico. Con un inyector motorizado, se inyecta medio de contraste radiológico a 15-20 ml/s durante 2 a 3 s. La proyección OAI (30-60°) separa la aorta ascendente de la descendente y permite ver bien el origen de los grandes vasos (v. fig. 15-14). El tronco braquiocefálico, la arteria carótida primitiva izquierda y las arterias subclavias tienen origen en la aorta torácica transversa.

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FIGURA 15-10  Ramificación bilateral de la porción proximal de la arteria femoral (PAF) en arteria femoral profunda (AFP) y porción distal de la arteria femoral (DAF).

Capítulo 15  Angiografía periférica con catéter

FIGURA 15-9  Angiografía aortoilíaca. Inyec­ ción de 30 ml de contraste a 20 ml/s con catéter de cola de cerdo.

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Capítulo 15

El tronco braquiocefálico o arteria innominada se divide en la ar­ teria carótida primitiva derecha y la arteria subclavia derecha. Las arterias carótidas primitivas discurren en posición externa respecto a los cuerpos vertebrales y se bifurcan en las arterias carótidas interna y externa, aproximadamente a nivel de la cuarta vértebra cervical (fig. 15-16). En su porción extracraneal, la arteria carótida interna no da ramas. Al entrar en el cráneo, la arteria carótida interna presenta un giro brusco en el sifón carotídeo y después se divide en arterias cerebrales media (ACM) y anterior (ACA), a partir de las cuales la arteria comunicante anterior forma la porción anterior del polígono de Willis (fig. 15-17).

Angiografía carotídea La angiografía carotídea selectiva suele realizarse después de obtener una angiografía del cayado aórtico en proyección OAI, que permite ver el origen del tronco braquiocefálico y de la arteria carótida primitiva izquierda. Con el mismo ángulo OAI, se introduce un catéter diagnóstico en el tronco braquiocefálico (fig. 15-18). Una vez introducida la guía en el origen de la arteria carótida primitiva, se avanza el catéter a la arteria carótida primitiva sobre la guía. Hay que estar atento a extraer el aire y los residuos de los catéteres y del distribuidor antes de inyectar en la arteria carótida. Se obtienen imágenes carotídeas en proyecciones AP, oblicua y LAT. Es preferible emplear técnicas de sustracción digital para las imágenes diagnósticas de la anatomía vascular intracraneal porque la estructura ósea del cráneo es densa. Para la angiografía intracraneal es adecuado un intensificador de imágenes de 30 cm o más. Es importante destacar la utilidad de la ASD en proyecciones AP y LAT para la porción intracraneal de la arteria carótida y sus ramas. Esto permite valorar el polígono de Willis y muestra la presencia de circulación colateral.

Angiografía subclavia

FIGURA 15-11  La arteria poplítea izquierda se bifurca en arteria tibial anterior (lateral) y tronco tibioperoneo, que a continuación se divide en arteria tibial posterior (medial) y arteria peronea.

Las ramas importantes de la arteria subclavia son la arteria vertebral (superior) y la arteria mamaria interna (inferior) (fig. 15-19). La arteria vertebral, la primera y por lo general la rama más gruesa de la arte­ ria subclavia, sale de la superficie superior y posterior de la subclavia. La proyección AP muestra estenosis proximal en la arteria subclavia (tres a cuatro veces más frecuente en la arteria subclavia izquierda que en la arteria subclavia derecha). En pacientes con una porción proximal de la arteria subclavia izquierda tortuosa, una proyección oblicua anterior derecha (OAD) muy angulada combinada con inclinación inferior puede esclarecer una estenosis proximal. Si se sospecha una lesión en la porción proximal de la arteria subclavia derecha, es posible que la proyección AP no muestre estenosis por la superposición con el origen de la arteria carótida primitiva derecha. Una proyección OAD inferior (OAD 40-60° y 15-20° inferior) suele mostrar separados los orificios de salida de estos dos vasos (fig. 15-20).

Angiografía vertebral

FIGURA 15-12  Dibujo del acceso ilíaco desde el lado contrario para una angiografía selectiva.

Las arterias vertebrales se identifican en la angiografía del cayado aórtico. A menudo, se realiza una inyección no selectiva de contraste en la arteria subclavia cerca del origen de la arteria vertebral para ver lesiones en el orificio de salida. Para ver el origen puede ser necesaria una inclinación superior (30-40°) con proyecciones ligeramente oblicuas (OAD, OAI) (v. fig. 15-19). Es más apropiada la angiografía no selectiva para evitar el traumatismo al introducir un catéter angulado (catéter de coronaria derecha Judkins, Berenstein, Cobra o de arteria mamaria interna) en el orificio de salida de la arteria vertebral. Normalmente se coloca el catéter muy cerca del orificio de salida, y se inyecta contraste de manera manual para ver la arteria vertebral. La arteria vertebral discurre en dirección ascendente a través de los agujeros transversos de las vértebras cervicales hasta la base del cráneo (fig. 15-21). Después de atravesar el agujero transverso del atlas, entra en la cavidad craneal por el agujero occipital. La primera rama de la arteria vertebral, localizada en su segmento V4, es la arteria cerebelosa posteroinferior (ACPI). La arteria vertebral se une a la arteria vertebral del lado contrario para formar la arteria basilar (fig. 15-22). La angiografía no selectiva se realiza con inyecciones manuales, usando un distribuidor coronario con monitorización de presión, de manera similar a una arteriografía coronaria selectiva. Deben obtenerse proyecciones AP y LAT del trayecto intracraneal y

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Capítulo 15  Angiografía periférica con catéter

FIGURA 15-13  Angiografía selectiva ilíaca primitiva izquierda (proyección oblicua an­ terior izquierda [OAI] a 20° e inferior a 20°) en la que se ve el origen de la arteria ilíaca interna (AII) (endoprótesis en el orificio de salida) y de la arteria ilíaca externa (AIE).

extracraneal de las arterias vertebrales y basilar con técnica ASD. Igual que en las proyecciones de la circulación cerebral anterior, es importante determinar la contribución de la circulación posterior al polígono de Willis.

Complicaciones de la angiografía vascular periférica Las complicaciones de la angiografía vascular periférica pueden causar morbilidad considerable o incluso mortalidad.5 Las complicaciones se separan en tres categorías: 1) relacionadas con el acceso; 2) sistémicas, o 3) causadas por catéter.11 La mejor medida para reducir al mínimo estas complicaciones es anticiparse y evitarlas.

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Complicaciones relacionadas con el acceso

FIGURA 15-14  Cayado aórtico y vasos braquiocefálicos. Angiografía de sustracción digital con inyección de 15 ml de medio de contraste por segundo durante 3 s, en proyección oblicua anterior izquierda (OAI) a 30°. ACP, arteria carótida primitiva.

Las complicaciones relacionadas con el acceso son formación de hematoma, hemorragia retroperitoneal, formación de seudoaneurisma, creación de FAV e infección. La hemorragia en la zona de acceso es la complicación más frecuente después de un acceso arterial femoral.12 Es importante señalar que los aparatos de cierre femoral acortan el tiempo hasta la ambulación pero también aumentan el coste sin disminuir las complicaciones.13 El tratamiento de la hemorragia en la zona de acceso depende del volumen y de las consecuencias hemodinámicas del sangrado. En general, la hemorragia en la zona de acceso puede detenerse mediante compresión manual o mecánica y neutralización de la anticoagulación. Si la hemorragia continúa a pesar de estas medidas, pueden estar indicadas medidas más agresivas, como intervención percutánea o tratamiento quirúrgico.14 Los signos y los síntomas de hemorragia retroperitoneal son hipotensión, distensión o plenitud abdominal y dolor. El diagnóstico de hemorragia retroperitoneal puede confirmarse mediante tomografía computarizada (TC) o ecografía abdominal/pélvica. Ante la sospecha de hemorragia retroperitoneal, hay que neutralizar y suspender la

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Capítulo 15 FIGURA 15-15  Angiografía de un cayado aórtico bovino después de inyección de 15 ml de medio de contraste por segundo durante 3 s (45 ml de medio de contraste en total) en proyección oblicua anterior izquierda (OAI) a 45°. ACED, arteria carótida externa derecha; ACID, arteria carótida interna derecha; ACPI, arteria caró­ tida primitiva izquierda; AMID, arteria mamaria interna derecha.

FIGURA 15-16  Bifurcación de la carótida primitiva. La arteria carótida externa se distingue por la presencia de ramificaciones.

FIGURA 15-17  Arterias carótidas intracraneales (proyección anteropos­ terior [AP]). La arteria carótida interna se ramifica en arteria cerebral media (ACM) y arteria cerebral anterior (ACA).

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FIGURA 15-21  Dibujo de la arteria vertebral dividida en cuatro segmen­ tos anatómicos, que discurre a través de los agujeros transversos cervicales.

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FIGURA 15-19  Esta angiografía subclavia izquierda muestra el origen superior de la arteria vertebral y el origen inferior de la arteria mamaria interna (AMI).

FIGURA 15-20  La estenosis proximal de la arteria subclavia derecha (flecha) se ve mejor en proyección oblicua anterior de­ recha (OAD) a 40° con 20° de inclinación inferior. AMI, arteria mamaria interna.

anticoagulación. La reposición de volumen con soluciones cristaloides y/o hemoderivados es necesaria si la hipovolemia es clínicamente evidente. Si la hemorragia produce alteración hemodinámica (hipotensión), debe realizarse una angiografía urgente con acceso en la arteria femoral de lado contrario para identificar el foco hemorrágico. Una vez identificado el foco hemorrágico, el taponamiento de la hemorragia mediante oclusión con balón estabiliza al paciente. Si el inflado prolongado del balón no es efectivo para detener la pérdida de sangre, hay que pensar en colocar una endoprótesis cubierta para sellar la fuga. Otra opción a considerar es la reparación quirúrgica abierta.14 El seudoaneurisma aparece cuando un hematoma comunica con la luz arterial. Las punciones arteriales bajas (entrada en DAF o en AFP) están asociadas a formación de seudoaneurisma. Otros factores de riesgo son sexo femenino, edad mayor de 70 años, diabetes mellitus y obesidad. Los pacientes con seudoaneurismas presentan a menudo dolor en la zona de acceso varios días después de la intervención. En la

Capítulo 15  Angiografía periférica con catéter

FIGURA 15-18  Catéteres más usados en angiografía carotídea y braquio­ cefálica.

208 Complicaciones sistémicas

Capítulo 15 FIGURA 15-22  Segmento proximal de la arteria vertebral observado mediante angiografía subclavia. ACAI, arteria cerebelosa anteroinferior; ACP, arteria cerebral posterior; ACPI, arteria cerebelosa posteroinferior.

exploración física, puede haber un hematoma pulsátil con soplo sistólico. El tratamiento del seudoaneurisma femoral depende de su tamaño, intensidad de los síntomas y necesidad de anticoagulación continua. Un seudoaneurisma pequeño (< 2 cm) solo precisa observación, porque a menudo desaparece espontáneamente. Los seudoaneurismas más grandes pueden tratarse mediante compresión guiada por ecografía, inyección percutánea de trombina para una indicación no aprobada, inserción de espiral endovascular o endoprótesis cubiertas. La reparación quirúrgica de los seudoaneurismas se reserva en general para los fracasos de las técnicas menos invasivas.14 Una FAV complica un acceso vascular si la aguja punciona tanto la arteria femoral como la vena adyacente, creando una comunicación fistulosa cuando se retira el introductor. El riesgo de crear una FAV aumenta por una punción femoral alta o baja, múltiples intentos de punción o tiempos de coagulación prolongados. Es posible que las fístulas no sean clínicamente evidentes hasta varios días después de la angiografía. La FAV se caracteriza por un murmullo de ida y vuelta continuo sobre la zona de acceso. En algunos pacientes, la extremidad está tumefacta y es dolorosa a la palpación por dilatación venosa, y en circunstancias graves puede haber insuficiencia arterial (síndrome de robo). El diagnóstico de FAV puede confirmarse mediante ecografía Doppler flujo color. La mayoría de las FAV después de acceso femoral son pequeñas, sin repercusión hemodinámica, y cierran espontáneamente. Las FAV sintomáticas precisan cierre para prevenir la progresión del cortocircuito y la tumefacción y el dolor a la palpación distales.15 La reparación quirúrgica, el tratamiento clásico para cerrar las FAV relacionadas con cateterismo cuando es necesario, ha sido reemplazada por técnicas percutáneas en la mayoría de las circunstancias. La corrección quirúrgica se reserva para los pacientes en los que fracasa un tratamiento menos invasivo. Los aparatos de cierre vascular están concebidos para facilitar la hemostasia, acortar el tiempo hasta la ambulación y disminuir la estancia hospitalaria. Todos los aparatos aprobados en la actualidad por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense han logrado resultados favorables. Sin embargo, estos dispositivos son propensos a complicaciones específicas y no se ha confirmado su utilidad para reducir las complicaciones en la zona de acceso.16

Las complicaciones sistémicas están relacionadas con reacciones alérgicas y anafilácticas, además de con la nefrotoxicidad, causadas por medios de contraste yodados. Las reacciones alérgicas o anafilácticas afectan a menos del 3% de los pacientes, y menos del 1% necesita ingreso hospitalario. El aumento de la creatinina sin oliguria, que alcanza un máximo en 2 a 3 días y se normaliza hacia los 7 días, es el reflejo habitual de la nefrotoxicidad por medio de contraste. Los pacientes con más riesgo de nefropatía por medio de contraste son los que tienen insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, mieloma múltiple y los que están recibiendo otros fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos). Todos los pacientes en general, pero en especial los que tienen riesgo alto de nefropatía por medio de contraste, deben estar bien hidratados antes y después de la técnica, y el volumen de contraste debe reducirse al mínimo. Un estudio aleatorizado halló que en los pacientes con insuficiencia renal, el yohexol isoosmolar no iónico es menos nefrotóxico que el yohexol hipoosmolar no iónico, aunque otros estudios han obtenido hallazgos distintos.17 La N-acetilcisteína ha logrado resultados dispares en la prevención de la nefropatía por medio de contraste.18,19 El estudio Acetylcysteine for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy (ACT), un estudio aleatorizado multicéntrico práctico que evaluó la acetilcisteína en pacientes a los que se realizó arteriografía coronaria y vascular, es el más extenso llevado a cabo hasta ahora. Sin embargo, mostró que la acetilcisteína era ineficaz para prevenir la nefropatía causada por medio de contraste.20 Los diuréticos no protegen frente a la nefrotoxicidad causada por medio de contraste. La hidratación con solución salina al 0,45% durante 12 h antes y después de la angiografía protege mejor frente a la elevación de la creatinina que la combinación de diuréticos e hidratación. Dos estudios prospectivos han mostrado que el manitol no disminuye la incidencia de nefropatía por medio de contraste.

Complicaciones relacionadas con el catéter Los catéteres pueden alterar la placa ateroesclerótica y causar ateroémbolos (v. también capítulo 47). Cuando se manipulan los catéteres en la aorta o en los vasos braquiocefálicos durante una aortografía torácica, el accidente cerebrovascular es una complicación infrecuente pero potencialmente grave.5,21,22 En general, los pacientes asintomáticos tienen poco riesgo, pero los pacientes con episodios isquémicos transitorios a los que se realiza una angiografía tienen una tasa de complicación algo más alta. Los pacientes que presentan una complicación neurológica precisan una valoración neurológica inmediata, y debe realizarse una angiografía del vaso responsable antes de una TC urgente. Si se ha producido un accidente cerebrovascular embólico, una opción es realizar trombólisis dirigida por catéter y/o angioplastia. En presencia de hemorragia intracerebral, hay que neutralizar los anticoagulantes y los antiagregantes. La ateroembolia es otra causa de insuficiencia renal después de angiografía. A diferencia de la nefropatía causada por medio de contraste, la disfunción renal después de ateroembolia suele aparecer con lentitud (semanas a meses), y algunos de estos pacientes avanzan a insuficiencia renal. El diagnóstico se confirma mediante examen del tejido (biopsia), y el tratamiento es sintomático. Las manifestaciones sistémicas de la ateroembolia son lividez reticular, dolor abdominal o en el pie, y dedos de los pies morados asociados a eosinofilia sistémica (síndrome del dedo del pie azul).

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15. Waigand J, Uhlich F, Gross C, et al: Percutaneous treatment of pseudoaneurysms and atriovenous fistulas after invasive vascular procedures, Catheter Cardiovasc Interv 47:157, 1999. 16. Toursarkissian B, Mejia A, Smilanich R, et al: Changing patterns of access site complications with the use of percutaneous closure devices, Vasc Surg 35:203, 2001. 17. Aspelin P, Aubry P, Fransson S, et al: Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography, N Engl J Med 348:491, 2003. 18. Chow W, Chan T, Lo S, et al: Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial, JAMA 289:553, 2003. 19. Ferrario F, Barone MT, Landoni G, et al: Acetylcysteine and non-ionic isoosmolar contrast-induced nephropathy: a randomized controlled study, Nephrol Dial Transplant 24:3103-3107, 2009. 20. Berwanger O, for the ACT: Investigators: Acetylcysteine for the prevention of contrast-induced nephropathy (ACT) trial: a pragmatic multicenter randomized trial to evaluate the efficacy of acetylcysteine for the prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and vascular angiography, Circulation 122:2219, 2010. 21. Willinsky R, Taylor S, Terbrugge K, et al: Neurologic complications of cerebral angiography: prospective analysis of 2,899 procedures and review of the literature, Radiology 227:522, 2003. 22. Fayed A, White C, Ramee S, et al: Carotid and cerebral angiography performed by cardiologists: cerebrovascular complications, Catheter Cardiovasc Interv 55:277, 2002.

Capítulo 15  Angiografía periférica con catéter

7. Abu-Fadel MS, Sparling JM, Zacharias SJ, et al: Fluoroscopy vs. traditional guided femoral arterial access and the use of closure devices: a randomized controlled trial, Catheter Cardiovasc Interv 74:533-539, 2009. 8. Dotter CT, Judkins MP: Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction: description of a new technic and a preliminary report of its application, Circulation 30:654, 1964. 9. Beales J, Adcock F, Frawley J, et al: The radiological assessment of disease of the profunda femoris artery, Br J Radiol 44:854, 1971. 10. Schainfield R, Jaff M: Angiography of the aorta and peripheral arteries. In Baim D, Grossman W, editors: Grossman's cardiac catheterization, angiography and intervention, Philadelphia, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, pp 293. 11. Singh H, Cardella J, Cole P, et al: Quality improvement guidelines for diagnostic arteriography, J Vasc Interv Radiol 13:1, 2002. 12. Jolly SS, Amlani S, Hamon M, et al: Radial versus femoral access for coronary angiography or intervention and the impact on major bleeding and ischemic events: a systematic review and meta-analysis of randomized trials, Am Heart J 157(1):132-140, 2009. 13. Arora N, Matheny ME, Sepke C, et al: A propensity analysis of the risk of vascular complications after cardiac catheterization procedures with the use of vascular closure devices, Am Heart J 153(4):606-611, 2007. 14. Samal AK, White CJ: Percutaneous management of access site complications, Catheter Cardiovasc Interv 57:12, 2002.

PARTE IV ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA CAPÍTULO

16 Epidemiología de la enfermedad arterial periférica Michael H. Criqui

La enfermedad arterial periférica (EAP) se define en general como la obstrucción parcial o total de una o más arterias periféricas por atero­ esclerosis. Aunque el término EAP engloba a veces a todas las arterias periféricas, en este capítulo hace referencia a la enfermedad oclusiva ateroesclerótica de las extremidades inferiores. La enfermedad arterial periférica está asociada a muchos de los mismos factores de riesgo que las enfermedades cerebrovascular y cardiovascular ateroescleróticas, y es muy frecuente en edades avanzadas. Un cálculo moderado indica que la enfermedad arterial periférica con sintomatología característica, por lo general en forma de dolor en la extremidad que se desarrolla al andar, empeora la calidad de vida de al menos 2 millones de es­ tadounidenses, y en algunos casos hace necesarias la revascularización quirúrgica o la amputación.1 Seis millones o más estadounidenses pade­ cen enfermedad asintomática apreciable o enfermedad con síntomas atípicos.2 Se ha comprobado que tanto la EAP sintomática como la asintomática están asociadas a un riesgo muy elevado de mortalidad por enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular.3

Síntomas y medidas de enfermedad arterial periférica en epidemiología Desde el siglo xviii se sabe que un riego sanguíneo insuficiente de las extremidades inferiores puede causar dolor y disfunción, de la misma manera que la circulación coronaria deficiente puede producir angina. Este tipo de dolor se denomina claudicación intermitente y se caracteriza por dolor o malestar en la extremidad inferior al andar, que desaparece en reposo. La claudicación intermitente es indicativa por lo general de dolor isquémico en la extremidad inferior durante el ejercicio, sobre todo en la pantorrilla, causado por la EAP. Los primeros estudios sobre la EAP estaban dedicados sobre todo a la claudicación como manifestación sintomática principal de la EAP. Se han elaborado varios cuestionarios para pacientes con el objetivo de identificar de manera uniforme la claudicación y distinguirla de otros tipos de dolor en la extremidad inferior. El primero de ellos fue el cuestionario de Rose, denominado también cuestionario de la Organización Mundial de la Salud.4 El San Diego Claudication Questionnaire (SDCQ) es una modificación del cuestionario de Rose que, además, recopila información sobre la lateralidad de los síntomas.5 Hace poco tiempo hemos acabado una breve revisión basada en la evidencia del SDCQ, que se muestra en la tabla 16-1.

Índice tobillo-brazo Aunque la claudicación intermitente es una manifestación importante de la EAP, no es una característica patognomónica. La ateroesclerosis puede ir avanzando durante muchos años antes de que se manifieste la claudicación, y su magnitud depende de otros factores distintos de la propia enfermedad, como el grado de actividad del paciente.6 Además, las diferentes definiciones utilizadas para distinguir la claudicación de otro dolor en la extremidad inferior hacen que la claudicación sea © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

más específica en relación con la enfermedad arterial pero menos sensible para otros tipos de dolor que, en algunos casos, pueden estar relacionados con enfermedad arterial. La estenosis vertebral puede causar un dolor en la extremidad inferior parecido a la claudicación durante el ejercicio. Por estas razones, se hizo necesario otro método para diagnosticar la EAP. Ya en 19507 se propuso la presión arterial baja en el tobillo como prueba para la EAP y ello llevó a elaborar una medición sencilla, el índice tobillo-brazo (ITB). El ITB es la proporción entre la presión sistólica registrada en el tobillo y en el brazo. Un ITB demasiado bajo es indicativo de ateroesclerosis de las extremidades inferiores. Se ha comprobado que el ITB tiene unas características óptimas de curva de eficacia diagnóstica como prueba diagnóstica para la EAP. Aunque no hay un límite definitivo por encima del cual siempre está ausente la enfermedad ni por debajo del cual siempre está presente la enfer­ medad, a menudo se usa un ITB ≤ 0,9 para diagnosticar la EAP tanto en la práctica clínica como en la investigación epidemiológica. El ITB también se denomina a veces índice de presión tobillo-brazo (IPTB)8 o índice tobillo-brazo (ITB).9 La claudicación es altamente específica pero muy poco sensible, como prueba de EAP basada en el ITB. Por ejemplo, en el estudio de Rotterdam el 99,4% de las personas con ITB ≥ 0,9 no tienen claudicación y solo el 6,3% de las personas con ITB ≤ 0,9 tienen claudicación.10 En un estudio en ancianas en EE. UU., los porcentajes fueron del 93,3 y 18,3%, respectivamente.6 La EAP basada en criterios ITB es mucho más frecuente que la claudicación en la población general, y muchos pa­ cientes sin claudicación tienen síntomas atípicos o están asintomáticos en presencia de EAP basada en el ITB. Para convalidar el ITB y la ingente carga de enfermedad asintomática previamente no reconocida que el índice implicaba, los primeros es­ tudios compararon el diagnóstico basado en el ITB con la angiografía, que se consideraba el patrón de referencia para visualizar la ateroes­ clerosis en las extremidades inferiores. Dos de estos estudios citados a menudo señalaron una sensibilidad y una especificidad del ITB en el intervalo de 97-100%.11,12 Sin embargo, como no se considera ético realizar angiografía a los pacientes sin sospecha de EAP porque la angio­ grafía implica cierto riesgo, estos estudios realizaron comparaciones entre pacientes con EAP confirmada mediante angiografía y personas jóvenes sanas supuestamente sin EAP. Por tanto, las sensibilidades y las especificidades calculadas están basadas en la capacidad del ITB para distinguir entre extremos de enfermedad y de bienestar. Si se calculan en pacientes atendidos en la práctica clínica ordinaria o en la población general, la especificidad del ITB sigue estando alrededor del 97%, pero la sensibilidad es algo más baja –alrededor del 80%13– en parte porque algunos pacientes con EAP tienen arterias periféricas rígidas e ITB falsos negativos.14 Se ha comprobado que el ITB tiene una asociación firme con los fac­ tores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y con los resultados de la enfermedad. En la cohorte del Cardiovascular Health Study (CHS),

211

212 TABLA 16-1 San Diego Claudication Questionnaire (versión resumida) Pregunta 1. ¿Tiene dolor o malestar en alguna extremidad inferior al andar? (Si no, no siga.) 2. ¿Empieza este dolor alguna vez mientras está levantado o sentado?

Capítulo 16

3. ¿Afecta el dolor a la/s pantorrilla/s? 4. ¿Aparece al andar a ritmo normal sin pendiente? 5. ¿Qué hace si el dolor aparece mientras anda?

Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda

6. ¿Qué pasa si se queda parado?

Extremidad inferior derecha Extremidad inferior izquierda

Sí No Sí No Sí No Sí No Sí No Sí No Sí No Sí No Para o baja el ritmo Continúa Para o baja el ritmo Continúa Disminuye o desaparece No cambia Disminuye o desaparece No cambia

Determine el tipo de dolor por separado para cada extremidad inferior como sigue: 1. Ausente: 1 = no 2. Dolor en reposo: 1 = sí y 2 = sí 3. No en la pantorrilla: 1 = sí y 2 = no y 3 = no 4. Típico: 1 = sí y 2 = no y 3 = sí y 4 = sí y 5 = para o baja el ritmo y 6 = disminuye o desaparece 5. Pantorrilla atípico: 1 = sí y 2 = no y 3 = sí y atípico

se halló una relación dosis-respuesta entre el ITB y factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, así como con enfermedades cardiovas­ culares clínicas y subclínicas.15 En un estudio realizado en Edimburgo, se observó que los pacientes asintomáticos con un ITB < 0,9 tienen un riesgo más alto de presentar claudicación y una mortalidad más eleva­ da.16 En un estudio clínico, los pacientes con un ITB < 0,9 sin dolor de esfuerzo en la extremidad inferior tenían menos capacidad funcional en la extremidad inferior incluso después del ajuste por factores de riesgo clásicos y por enfermedades concurrentes.17 El ITB se correlaciona con la capacidad de ejercicio determinada en un acelerómetro,18 y un ITB < 0,6 está relacionado con el deterioro de la marcha.19 Así, aparte de su asociación a la claudicación, el ITB está relacionado con los tipos de resultados funcionales, factores de riesgo, y enfermedades asociadas que cabe esperar de una medida de la EAP.También se ha observado que el ITB tiene alta fiabilidad intra- e interobservador.20 En la práctica, el ITB se determina con un manguito de presión arterial, un esfigmomanómetro convencional y un aparato Doppler para detectar pulsos. Las determinaciones de la presión se hacen con el paciente en reposo en decúbito supino durante 5 min antes de la medición. La presión en el tobillo se mide en las arterias tibial posterior y pedia dorsal, en ambas extremidades. Por lo general el numerador del ITB es la presión más alta determinada en cada tobillo. La utilización de la presión media o la más baja puede cambiar de manera sustancial los cálculos de prevalencia de EAP; un estudio señaló una prevalencia del 47% utilizando la presión más alta obtenida frente al 59% con la pre­ sión más baja.20 Los resultados de dos estudios recientes apoyan el uso de las presiones medias pedia dorsal y tibial posterior como presión de tobillo para cada extremidad inferior por la mayor reproducibilidad en pruebas repetidas y la asociación estadística más próxima a la función de la extremidad inferior.20,21 Sin embargo, todavía no se ha evaluado el valor predictivo relativo de episodios clínicos de las dos presiones de tobillo más altas frente a las medias (o quizá las más bajas). En la práctica también difiere la presión del brazo usada como denominador del ITB; en general se utiliza la misma presión del brazo tanto para el ITB izquierdo como para el derecho en el mismo paciente, pero dicha presión puede ser la del brazo derecho, la media de los brazos, o la más alta de los dos brazos. Un estudio reciente recomienda usar la media entre el brazo izquierdo y el derecho, basándose en su mayor repro­ ducibilidad,21 aunque otros estudios muestran una firme correlación entre EAP y estenosis subclavia, que indica que para calcular el ITB debe utilizarse la presión más alta del brazo.22 Otra cuestión es que la presión determinada en el primer brazo suele ser más alta por el efecto de «bata blanca», y la repetición de la presión en el primer brazo des­ pués de determinar las otras presiones suele ser más precisa. A partir de los numeradores y los denominadores descritos, se calculan los ITB separados para las extremidades inferiores izquierda y derecha de cada

paciente. En los análisis epidemiológicos, la unidad de análisis es o bien la pierna, con los pertinentes ajustes estadísticos de la correlación intrapaciente, o bien el propio paciente, con el estado de enfermedad clasificado basándose en la «peor» extremidad posible (es decir, la extremidad con el ITB más bajo). El ITB tiene varias limitaciones como medida de la EAP. Por ejemplo, no detecta la enfermedad oclusiva distal al tobillo; para detectar dicha enfermedad distal se necesitan otras medidas, como los índices de presión que utilizan las presiones determinadas en los dedos del pie. El ITB es sensible también a la altura del paciente, de manera que los pacientes más altos tienen ITB algo más altos; es improbable que estas diferencias estén relacionadas con diferencias reales en la EAP.23,24 Asimismo, varios estudios señalan que el ITB de la extremidad inferior izquierda suele ser un poco más bajo de media que el ITB de la ex­ tremidad inferior derecha.23,24 Datos recientes muestran también que los ITB en personas sanas, de media, son algo más bajos en mujeres y en afroamericanos.25 La calcificación arterial (o calcinosis de la media) puede hacer que las arterias del tobillo no puedan comprimirse y produce una elevación artificial del ITB. Esto es más frecuente en los pacientes con diabetes.26,27 Un ITB > 1,5 suele excluirse de los análisis epidemiológicos y debe considerarse dudoso en la clínica.6,15,28-30 En dos estudios extensos de población en EE. UU., la proporción de pacientes con una cifra tan alta fue del 0,5%.15,30 Algunos investigadores usan un límite más moderado de 1,3. Datos recientes señalan que 1,4 puede ser una solución intermedia razonable.31,32

Incidencia y prevalencia de enfermedad arterial periférica Aunque es infrecuente en las personas jóvenes, la prevalencia de EAP sube de manera brusca con la edad hasta una proporción sustancial de la población anciana. La figura 16-1 muestra los cálculos basados en el ITB de la prevalencia de EAP por edad en seis estudios extensos.10,15,33-36 Cuatro de estos estudios usaron como criterio un ITB < 0,9; en el estudio de Limburg, el diagnóstico de EAP estaba basado en dos determina­ ciones ITB < 0,95,35 mientras que en el estudio de Rancho Bernardo usaron una combinación de un límite moderado de ITB de 0,8 con otras pruebas no invasivas.33 Aunque los cálculos varían, la prevalencia está por debajo del 5% antes de los 50 años de edad, alrededor del 10% a los 65 años y por encima del 25% en las personas de 80 años o más. Todos los estudios muestran esta relación algo más que lineal entre la prevalencia y la edad, aunque existe cierta variabilidad en la edad a la que empieza a aumentar la prevalencia de manera notable. Los cálculos de la incidencia de EAP tienen una menor implantación en la bibliografía científica, con más datos basados en la incidencia de

213

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la claudicación que en el ITB. Respecto a la claudicación, los datos del estudio de Framingham mostraban un aumento de la claudicación desde menos del 0,4 por 1.000 al año en hombres de entre 35 y 45 años hasta más del 6 por 1.000 al año en hombres de 65 años o más.37 La incidencia en las mujeres fue un 40-60% más baja por edad, aunque los cálculos en hombres y en mujeres eran parecidos entre los 65 y 74 años de edad. En un grupo de hombres israelíes, la incidencia de claudicación varió entre el 6,3 por 1.000 al año entre los 40 y los 49 años, y el 10,5 por 1.000 al año a los 60 años o más.1 En un estudio de 4.570 hombres de Quebec, la incidencia de claudicación aumentó del 0,7 por 1.000 al año entre los 35 y los 44 años, al 3 por 1.000 al año entre los 45 y los 54 años, al 7 por 1.000 al año entre los 55 y los 63 años, y al 9 por 1.000 al año a los 65 años o más.38 En el estudio de Speedwell con un seguimiento de 10 años a hombres ingleses entre 45 y 63 años, la incidencia de claudicación por 1.000 al año varió entre el 3,1 en el grupo de edad más joven, y el 4,9 en el de más edad, según la edad en el momento de la exploración inicial.39 La incidencia fue más alta en el Edinburgh Artery Study, del 15,5 por 1.000 al año en hombres y mujeres de 55 a 74 años; sin embargo, este estudio no aplicó los criterios de Rose estrictos para claudicación probable.40 En el Reykjavik Study, Ingolfsson et al. usaron técnicas de regresión de Poisson para llegar a la conclusión de que las tasas de claudicación intermitente en hombres islandeses descendieron significativamente entre 1968 y 1986. En los hombres de 50 años, su cálculo de la tasa de claudicación descendió del 1,7 por 1.000 al año en 1970 al 0,6 por 1.000 al año en 1984, mientras que en personas de 70 años, la tasa de claudicación descendió del 6 al 2.41 Estos expertos lo atribuyeron a la disminución del tabaquismo y de la concentración de colesterol. El diseño y la duración de este estudio eran especialmente apropiados para calcular las tendencias a largo plazo de la incidencia de enfer­ medad; no hay estudios parecidos en otros grupos de población. Al analizar los resultados de otros estudios hay que pensar en la posibilidad de tendencias de esta magnitud. La figura 16-2 muestra las tasas de incidencia por edad en distintos estudios con identificación de la EAP basada en la claudicación.1,37-39,41

Son muy pocos los estudios sobre la incidencia de EAP basada en el ITB, debido al tiempo y a los recursos necesarios para revaluar pe­ riódicamente la aparición de la enfermedad en los participantes. En el Limburg PAOD Study, las tasas de incidencia de EAP estaban basadas en dos determinaciones del ITB < 0,95. En los hombres, la incidencia anual fue del 1,7 por 1.000 entre 40 y 54 años; del 1,5 por 1.000 entre 55 y 64 años; y del 17,8 por 1.000 a los 65 años o más. La incidencia anual en las mujeres fue más alta: del 5,9 y 9,1 y del 22,9 por 1.000, res­ pectivamente, para los mismos grupos de edad.42 Las diferencias sexuales de incidencia y prevalencia de EAP no son tan claras como en otras enfermedades cardiovasculares. Por lo general la incidencia y la prevalencia de claudicación han sido más altas en los hombres que en las mujeres. Por ejemplo, en el estudio de Framingham, la incidencia anual de claudicación en todas las edades combinadas fue del 7,1 por 1.000 en los hombres frente al 3,6 por 1.000 en las mujeres, para una proporción hombre-mujer de 1,97.37 En el Fra­ mingham Offspring Study, la prevalencia de claudicación fue del 1,9% en los hombres frente al 0,8% en las mujeres (proporción = 2,38), mien­ tras que en el estudio de Rotterdam fue del 2,2% en los hombres frente al 1,2% en las mujeres (proporción = 1,83)10,30 Sin embargo, el Edinburgh Artery Study y el Limburg PAOD Study hallaron unas proporciones hombre a mujer mucho más bajas de la prevalencia de claudicación del 1,11 y 1,2, respectivamente.23,35 El supuesto de un exceso de enfermedad en los hombres es incluso más débil para la EAP con diagnóstico basado en el ITB. Esto es así incluso en los estudios que hallaron un claro exceso masculino respecto a la claudicación. Por ejemplo, en el Framingham Offspring Study ya mencionado, la EAP basada en el ITB fue 3,9% en los hombres y 3,3% en las mujeres, para una proporción de 1,18.30 En el estudio de Rotterdam, la EAP basada en el ITB fue en realidad más baja en los hombres que en las mujeres, con prevalencias del 16,9 y 20,5% para una proporción de 0,82.10 El Limburg PAOD Study, que halló una proporción hombremujer baja para la claudicación, señaló una proporción también baja de 1,1 para la EAP basada en el ITB.35 Un estudio de población en el sur de Italia encontró prevalencias de EAP basada en un ITB < 0,9 muy

Capítulo 16  Epidemiología de la enfermedad arterial periférica

FIGURA 16-1  Prevalencia de enfermedad arterial periférica (EAP). Cálculos basados en el índice tobillo-brazo (ITB) de seis estudios de gran tamaño.

214

Capítulo 16 FIGURA 16-2  Incidencia de enfermedad arterial periférica (EAP). Cálculos basados en la claudicación de cinco estudios de gran tamaño.

parecidas en el hombre y en la mujer, con una proporción hombremujer por edad de 0,89 a 0,99.43 En el estudio CHS, un ITB < 0,9 era algo más prevalente en el hombre que en la mujer (13,8 frente al 11,4%; proporción = 1,21), pero la asociación de enfermedad con sexo no fue significativa después del ajuste por edad y por estado de enfermedad cardiovascular.15 En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), la prevalencia de EAP basada en el ITB era de hecho más baja en los hombres que en las mujeres tanto en afroamericanos (3,3 frente al 4%) como en individuos de raza blanca (2,3 frente al 3,3%).44 El exceso masculino más amplio observado en la enfermedad sin­ tomática respecto a la diagnosticada por ITB puede estar relacionado con la gravedad de la enfermedad. Un estudio de prevalencia en el sur de California encontró que el exceso de enfermedad en los hombres aumentaba con la gravedad de la EAP.33 Un artículo del estudio MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) señaló que la prevalencia de EAP (ITB < 0,9) era igual en los hombres y en las mujeres (3,7%), y que los valores limítrofes del ITB (0,9-0,99) eran mucho más altos en las mujeres (10,6 frente al 4,3%).45

Factores de riesgo de enfermedad arterial periférica A continuación analizamos los datos existentes de una asociación entre diversos factores de riesgo posibles y EAP. En primer lugar se exponen los factores de riesgo clásicos implicados desde hace tiempo en los procesos ateroescleróticos subyacentes en la enfermedad cerebrovas­ cular y en la cardiopatía coronaria, y después los factores de riesgo recientes o «nuevos». Cuando es pertinente, se aporta información sobre la interacción entre los factores de riesgo y la influencia de estos factores en la evolución natural de la enfermedad. El estudio de la epidemiología de la EAP plantea varios problemas metodológicos que hay que tener en mente al analizar la bibliografía. Como ya hemos explicado, la definición de enfermedad ha evolucio­ nado, y los primeros estudios se centraban más en la claudicación determinada con los criterios de Rose y con otros criterios, mientras que los estudios recientes aplican un ITB ≤ 0,9, de uso generalizado en la actualidad para definir la enfermedad. Estas diferentes posibles definiciones se señalan a lo largo de la exposición. En el plano metodológico, los datos epidemiológicos más sólidos de una relación causal entre enfermedad y supuestos factores de riesgo pro­ ceden de estudios sobre incidencia de la enfermedad. Dichos estudios implican por lo general una determinación de los factores de riesgo en la exploración inicial, con un seguimiento posterior de la incidencia de enfermedad en los participantes. Los episodios agudos, como el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular, se prestan a dicho estudio porque la fecha de inicio de la enfermedad suele estar reflejada en la historia clínica y el paciente la recuerda bien. Por el contrario, el inicio de la EAP definida por el ITB suele ser asintomático, y en cualquier caso es improbable que quede reflejado si no se hace una revaluación

periódica de todos los participantes, que implica bastante tiempo y coste. Por esta razón, muchos estudios sobre los factores de riesgo de la EAP están basados en asociaciones transversales, es decir, asociación entre presencia de la enfermedad y del factor de riesgo. Aunque estos estudios pueden ser instructivos, las asociaciones detectadas no demuestran de manera concluyente una relación causal porque no se sabe si el factor de riesgo era previo a la enfermedad o viceversa. Por tanto, al analizar los resultados de estos estudios transversales hay que ser cautos, sobre todo si es verosímil una relación causal inversa. Por ejemplo, una actividad física escasa puede causar claudicación, pero la claudicación puede ser una causa verosímil de actividad física escasa. Para calcular con precisión la contribución específica de un factor de riesgo individual en un modelo estadístico simple es necesario ajustar varios factores de riesgo posibles porque los factores de riesgo posibles de la EAP están relacionados entre sí por distintas vías. Los cálculos presentados a continuación están basados en dicho ajuste múltiple para todos los factores de riesgo clásicos de la EAP, excepto si se indica lo contrario. Los hallazgos nulos pueden indicar ausencia de una asociación real pero también pueden estar relacionados con un tamaño insuficiente de la muestra. La mayor parte de los hallazgos nulos analizados están basados en el fracaso del factor de riesgo de interés para mantener la significación estadística en modelos de regresión es­ calonada, que varía según sus algoritmos para una selección variable. La siguiente exposición de los factores de riesgo se concentra en los resultados de cinco estudios epidemiológicos extensos denominados estudios de referencia (tabla 16-2). Cada uno de estos estudios contiene más de 3.000 personas procedentes de la población general, tanto hom­ bres como mujeres. Los estudios son suficientemente parecidos en su selección y en la manera de determinar los factores de riesgo, y en sus análisis estadísticos para permitir comparaciones razonables de la mayo­ ría de los factores de riesgo habituales. Aunque la exposición contiene datos de muchos otros estudios (v. una lista parcial en la tabla 16-2), presenta los datos de estos cinco estudios relacionados con todos los factores de riesgo convencionales de enfermedades cardiovasculares para aportar cierta uniformidad y comparabilidad al lector, y como protección frente a los sesgos que pueden haber sido introducidos por la selección de todos los estudios para presentar cada factor de riesgo de una manera más pragmática.

Tabaquismo El tabaquismo es uno de los factores de riesgo de EAP más potentes en casi todos los estudios. La determinación del tabaquismo difiere entre los estudios, que a menudo combinan una valoración categorizada del tabaquismo (presente, pasado o nunca) con una cuantificación aproxi­ mada del grado de tabaquismo presente o pasado; estas diferencias en los métodos de determinación dificultan la comparación. Sin embargo, incluso con algún tipo de ajuste adicional por grado de tabaquismo, se ha comprobado que el tabaquismo presente frente a la ausencia de

215 TABLA 16-2 Estudios de población de enfermedad arterial periférica NOMBRE DEL ESTUDIO

PRIMER AUTOR, AÑO*

N.° PERSONAS

PAÍS

CARACTERÍSTICAS DE POBLACIÓN

TIPO DE ESTUDIO

CRITERIO DE VALORACIÓN EAP

Estudios de referencia Murabito, 1997 Murabito, 2002 Newman, 1993 Meijer, 2000

5.209 3.313 5.084 6.450

EE. UU. EE. UU. EE. UU. Holanda

Transversal Longitudinal Transversal Transversal

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

Allison, 2006

6.653

EE. UU.

Honolulu Heart Program

Curb, 1996

3.450

EE. UU.

Edinburgh Artery Study Limburg PAOD Study Israeli Ischemic Heart Disease Reykjavik Study Quebec Cardiovascular Study Physicians’Health Study

Fowkes, 1992 Hooi, 2001 Bowlin, 1994 Ingolfsson, 1994 Dagenais, 1991 Ridker, 2001

1.592 2.327 10.059 9.141 4.570 14.916

Escocia Holanda Israel Islandia Canadá EE. UU.

Hombres de mediana edad Solo hombres Solo hombres Médicos hombres

San Diego Population Study

Criqui, 2005

2.343

EE. UU.

Multiétnico

+ 65 años

CI ITB < 0,9 ITB < 0,9 ITB < 0,9 (también estudiado < 0,7) ITB ≤ 0,9

Transversal

Otros estudios extensos Hombres estadounidenses de origen japonés

Transversal y longitudinal Transversal Longitudinal Longitudinal Longitudinal Longitudinal Casos y controles intercalado Transversal

ITB < 0,9 ITB e hiperemia reactiva ITB < 0,95 CI proyectada CI CI CI o cirugía EAP ITB ≤ 0,9, onda alterada, revascularización EAP

*Si se han publicado varios artículos, se refiere al artículo más citado. CI, claudicación intermitente; EAP; enfermedad arterial periférica; ITB, índice tobillo-brazo.

TABLA 16-3 Tabaquismo como factor de riesgo de enfermedad arterial periférica

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ESTUDIO

COCIENTE DE PROBABILIDADES

VARIABLE

IC al 95% BAJO

ALTO

Framingham Study

Cajetillas/día en la actualidad

1,96

1,69

2,25

Framingham Offspring Study

Fumador actual (frente a exfumador o nunca)

2

1,1

3,4

Cajetillas diarias-años

1,03

1,02

1,03

Cardiovascular Health Study

Fumador actual (frente a exfumador o nunca) Cajetillas diarias-años

2,55 1,01

1,76 1,01

3,68 1,02

Rotterdam Study

Fumador actual (frente a nunca) Exfumador (frente a nunca)

2,69 1,15

1,67 0,75

4,33 1,78

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

Fumador actual (frente a nunca)

3,42

2,48

4,73

tabaquismo duplica como mínimo la oportunidad de EAP en la mayoría de los estudios, con algunos cálculos de hasta cuatro veces más riesgo en los fumadores. En los estudios de referencia, el tabaquismo presente (frente a nunca o pasado/nunca) estaba asociado a una oportunidad entre 2 y 3,4 veces más alta de EAP en los tres estudios que emplearon dicha categorización; sin embargo, en dos de estos estudios, los modelos contenían también cajetillas diarias-años de tabaquismo como variable importante. El estudio de Rotterdam solo incluyó cajetillas/día, con el doble de oportunidad de EAP por cada cajetilla/día (tabla 16-3). Todos los estudios de población extensos analizados hallaron una asociación independiente significativa entre EAP y tabaquismo. Se ha comprobado que si los pacientes con claudicación dejan de fumar mejoran diversas medidas funcionales y fisiológicas relacionadas con la EAP, y la mortalidad disminuye.46-48 Sin embargo, dado que los pacientes con EAP sintomáticos han recibido desde hace tiempo el consejo de dejar de fumar, es posible que las comparaciones mediante observación de los pacientes que dejan de fumar con los que no lo hacen pueden estar influidas por otras diferencias en el cumplimiento del consejo médico entre los dos grupos. Los estudios aleatorizados sobre esta cuestión plantearían conflictos éticos, pero es improbable un sesgo considerable, dado el gran tamaño del efecto del tabaquismo. Aparte del notable aumento del riesgo asociado al tabaquismo, este es el factor de riesgo clásico con más influencia en la EAP que en otras enfermedades ateroescleróticas. En una comparación entre factores de riesgo llevada a cabo en la misma cohorte extensa, Fowkes et al. encon­ traron que el tabaquismo estaba asociado a un riesgo relativo significati­ vamente más alto de EAP que de otras enfermedades cardiovasculares.

El tabaquismo fue el único factor de riesgo clásico de enfermedades cardiovasculares con diferencias de oportunidad relativa significativas entre la EAP y otras enfermedades cardiovasculares.49

Diabetes La diabetes tiene una asociación firme con un riesgo elevado de EAP, aunque los datos sugestivos de una función independiente en el análisis multifactorial no son totalmente concluyentes. Cuatro de los cinco es­ tudios de referencia hallaron que la diabetes, dicotomizada con criterios diferentes, está asociada a EAP después de un ajuste multifactorial, con oportunidades relativas de entre 1,89 y 4,05.9,15,50,51 El estudio Framing­ ham Offspring halló dicha asociación con ajuste por edad y sexo, pero no en modelos multifactoriales.30 En otros estudios de población extensos, los modelos de regresión logística multifactorial muestran a menudo una relación con la dia­ betes como variable categorizada,1,34,36,42,52 o con distintas medidas de glucemia como variables lineales.39 El Edinburgh Artery Study49 y el Reykjavik Study41 obtuvieron también hallazgos nulos con diabetes o con medidas de glucemia. La diabetes más avanzada y/o de larga duración tiene una relación más firme con la EAP. En el Hoorn Study, la diabetes conocida estaba asociada a EAP en el análisis multifactorial, mientras que la diabetes recién diagnosticada solo tenía significación limítrofe, y la intolerancia a la glucosa no estaba asociada a EAP.34 En dicho estudio, después de excluir a los diabéticos conocidos, ninguno de los índices glucémicos habituales analizados tuvo una asociación significativa con la EAP basada en el ITB, pero sí hubo asociaciones significativas al ampliar

Capítulo 16  Epidemiología de la enfermedad arterial periférica

Framingham Study Framingham Offspring Study Cardiovascular Health Study Rotterdam Study

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Capítulo 16

los criterios de EAP para incluir a pacientes con criterios adicionales. Los estudios realizados en pacientes con diabetes han mostrado que la duración de la diabetes y el tratamiento con insulina están asociados a EAP.53-55 Se ha comprobado que los resultados de la EAP son peores en los pacientes diabéticos. En un estudio, los pacientes diabéticos con EAP tu­ vieron cinco veces más probabilidad de amputación que otros pacientes con EAP; también tuvieron tres veces más oportunidad de mortalidad.56 También hay algunos datos sugestivos de una distribución anatómica algo distinta de la enfermedad, con más enfermedad en las arterias dis­ tales a la rodilla en las personas diabéticas que en las no diabéticas.56,57

Lípidos Igual que en la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares, la dificultad para definir la importancia de los distintos tipos de lípidos en la EAP está en identificar los factores de riesgo independientes más firmes entre las diversas medidas correlacionadas. En estudios recientes, el reconocimiento de que la proporción entre el colesterol total y el colesterol HDL (índice CT/CHDL) es la mejor medida lipídica de riesgo,58 junto con el incremento del uso de medicación, han llevado a realizar análisis que emplean ambas variables en el mismo modelo52 o combinan este índice con el uso de medicación en una variable individual (p. ej., «dislipidemia»).51 La tabla 16-4 contiene los resultados de los estudios de referencia. El colesterol total fue la primera medida lipídica examinada como posible factor de riesgo de EAP y es la más estudiada. El colesterol total fue examinado como factor de riesgo posible en cuatro de los estudios de referencia, y tuvo una asociación significativa con la EAP en el análisis multifactorial en tres de estos estudios. En el estudio restante, el coles­ terol total fue significativo en el análisis monofactorial pero no en los modelos multifactoriales que incorporaban otras medidas lipídicas.30 Asimismo, en otros estudios el colesterol total está asociado por lo general a EAP,1,36,41,49 con hallazgos nulos ocasionales en los análisis multifactoriales cuando se incorporan otras medidas lipídicas.39,59 Uno de los pocos hallazgos nulos del colesterol total como única medida lipídica fue un análisis de la cohorte del Quebec Cardiovascular Study.38 El colesterol HDL (CHDL) es protector frente a la EAP en la mayoría de los estudios en los que ha sido evaluado, por lo general en modelos que también incorporan el colesterol total. El CHDL estaba incluido como posible factor de riesgo en tres de los cinco estudios de referencia y en el índice CT/CHDL en un cuarto estudio, y tuvo una asociación significativa con la EAP en el análisis multifactorial en los cuatro es­ tudios. En dos estudios, tanto el CHDL como el colesterol total fueron significativos en el análisis multifactorial, mientras que en un estudio el CHDL fue significativo pero el colesterol total no. Otros estudios han mostrado también un efecto protector del CHDL.36,39 Bowlin et al. encontraron que el colesterol no HDL (colesterol total menos CHDL) tenía una asociación significativa con la incidencia de claudicación en una cohorte extensa de hombres israelíes. Ni el colesterol total ni el CHDL tenían una asociación significativa con la enfermedad en los modelos que incluyeron el colesterol no HDL.1 En una comparación de los casos nuevos de claudicación con los

controles en el Physician's Health Study, Ridker et al. observaron que el índice CT/CHDL era la medida lipídica con una asociación más firme con la enfermedad, de manera que los pacientes del cuartil superior presentaban 3,9 veces más riesgo de claudicación que los del cuartil inferior. El cribado de otros lípidos tuvo escasa utilidad clínica aparte de la determinación de este índice.60 Los datos sugestivos de que la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo independiente para la EAP son incompletos. Los primeros estudios de casos y controles mostraron una relación muy uniforme entre trigli­ céridos y EAP, indicativa de una relación excepcionalmente sólida con la EAP, pero los estudios posteriores de cohortes de población extensas con modelos multifactoriales pusieron este concepto en duda.49,61 Entre los estudios de referencia, solo dos incluyeron los triglicéridos entre los factores de riesgo evaluados. En ambos casos, los triglicéridos resultaron significativos en el análisis monofactorial pero no en los modelos multi­ factoriales basados en una regresión logística escalonada.15,30 Asimismo, en la cohorte del Edinburgh Artery Study y en un estudio extenso en pacientes ancianos de EE. UU., los triglicéridos no tenían una asociación significativa con la EAP después del ajuste de otras medidas lipídicas.49,50 Sin embargo, otros estudios han mostrado que los triglicéridos tienen una asociación significativa e independiente con la EAP en el análisis multifactorial.39,53,62 También hay algunos datos sugestivos de que la hipertrigliceridemia puede tener una importancia especial en el avance de la enfermedad o en la EAP más grave.49,63 En resumen, aunque el colesterol total, el CHDL, y los triglicéridos parecen estar asociados a la EAP en el análisis monofactorial, en el análisis multifactorial los triglicéridos no suelen ser un factor de riesgo independiente. Aunque es el más estudiado, no está claro si el coles­ terol total es el factor de riesgo independiente más firme de EAP; en una comparación entre pacientes EAP y controles sanos, el colesterol total medio no presentaba diferencias significativas, mientras que los triglicéridos, el colesterol VLDL, el colesterol LDL, el colesterol HDL, y el índice colesterol total/colesterol HDL sí.64 El colesterol total y el colesterol HDL aportan información diferente y se prestan a resumirlos en un índice individual. Dado que muchos de los estudios iniciales solo analizaron el colesterol total, la respuesta con­ cluyente a la pregunta de qué medidas lipídicas tienen una relación más firme e independiente con la EAP está a la espera de que acaben varios estudios adicionales de gran tamaño que valoran todos los factores de riesgo lipídicos relevantes. Con independencia de los resultados del análisis multifactorial, la estadística descriptiva simple y la observación clínica indican que los pacientes con EAP suelen ser diabéticos o pre­ sentan resistencia a la insulina, con la dislipidemia característica de la resistencia a la insulina (es decir, CHDL bajo e hipertrigliceridemia).

Hipertensión y presión arterial La asociación entre la hipertensión y la EAP está presente en la mayoría de los estudios en los que se ha evaluado la presión arterial. Los cinco estudios de referencia hallaron una asociación significativa entre la hipertensión como variable categorizada y la EAP. La oportunidad relativa más baja calculada fue 1,32 en el estudio de Rotterdam; esta cifra está subestimada respecto a los otros estudios, porque estaba

TABLA 16-4 Medidas de lípidos como factores de riesgo de enfermedad arterial periférica ESTUDIO

VARIABLE

COCIENTE DE PROBABILIDADES

IC al 95% BAJO

ALTO

Framingham Study*

Colesterol total (10 mg/dl)

1,05

1,02

1,07

Framingham Offspring Study†

Colesterol HDL (5 mg/dl)

0,9

0,8

1

Cardiovascular Health Study

Colesterol total (10 mg/dl) Colesterol HDL (5 mg/dl)

1,1 0,95

1,06 0,9

1,14 1

Rotterdam Study§

Colesterol total (10 mg/dl) Colesterol HDL (5 mg/dl)

1,05 0,93

1,01 0,87

1,08 1

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis||

Dislipidemia (sí/no)

1,58

1,22

2,05

‡

*Solo se determinó el colesterol total. † Hipercolesterolemia (≥ 240 mg/l o medicación) y triglicéridos excluidos del modelo de regresión logística escalonada. ‡ Triglicéridos excluidos del modelo de regresión logística escalonada. § Triglicéridos no evaluados. || Índice colesterol total/colesterol HDL > 5 o medicación hipolipidemiante. HDL, lipoproteína de alta densidad.

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Obesidad Hasta la fecha, no hay una prueba irrefutable de una asociación positiva independiente uniforme entre obesidad y EAP. En uno de los pocos es­ tudios de gran tamaño con un hallazgo positivo, Bowlin et al. calcularon una oportunidad relativa de 1,24 (intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,05-1,46) para la incidencia de claudicación relacionada con una diferencia de 5 kg/m2 en el índice de masa corporal (IMC) en un estudio de 10.059 hombres israelíes.1 Tres de los estudios de referencia y algunos otros estudios de po­ blación de gran tamaño no han encontrado una asociación significativa entre obesidad y EAP o claudicación después de un ajuste multifacto­ rial.9,30,42,42,51,59 También hay muchos estudios, como los otros dos es­ tudios de referencia, en los que un IMC o un peso relativo más alto eran de hecho protectores frente a la EAP. En el estudio de Framingham, la claudicación tuvo una relación inversa significativa con el peso relativo en los hombres en el análisis multifactorial, y una relación no lineal «en forma de U» con el peso relativo en las mujeres.37 En un análisis del Edinburgh Artery Study, el IMC tenía una asociación significativa con menos enfermedad en el análisis multifactorial preliminar, aunque el IMC fue excluido del modelo multifactorial final porque «indicaba un efecto paradójico».49 El estudio CHS halló que un IMC más alto tenía un efecto protector significativo frente a la EAP después de un ajuste multifactorial en una muestra extensa de beneficiarios de Medicare.15 El IMC tuvo un efecto protector significativo frente a la EAP (definida por una combinación de ITB, curvas Doppler flujo, y antecedente quirúrgico) en el Hoorn Study.34 Asimismo, en un análisis transversal de ancianos japoneses estadounidenses, la oportunidad de EAP del quintil superior de IMC era significativamente más baja que la del quintil inferior.36 Las personas con un IMC más alto tenían también un riesgo significativa­ mente más bajo de EAP en un estudio de taiwaneses con diabetes.67 Por último, el estudio multiétnico San Diego Population Study (SDPS) halló una asociación inversa significativa entre IMC y EAP.52

Se ha implicado la obesidad en la causa de otros factores de riesgo de EAP, como hipertensión, diabetes tipo II y dislipidemia. En epidemiolo­ gía se sabe que el ajuste por los factores que están en la vía causal entre un factor de riesgo y una enfermedad disminuye la potencia observada de dicho factor de riesgo. Por tanto, los cálculos de riesgos relacionados con la obesidad en modelos multifactoriales son cálculos del riesgo de obesidad que ignoran de manera artificial la mayoría de los mecanismos por los que la obesidad puede causar razonablemente EAP. En pocos casos, los modelos sin ajuste o con ajuste solo por la edad y el sexo mues­ tran una asociación significativa con EAP, a pesar de que la obesidad no fue significativa ni protectora después del ajuste multifactorial.30,49,59 Sin embargo, en otros estudios, la obesidad fue protectora o no significativa incluso en modelos sin ajuste o solo con ajuste por edad y sexo.9,15,36,37,39 Así, la ausencia de más casos de asociación positiva entre EAP y obe­ sidad no es solo un artefacto del ajuste por los factores en la vía casual en el modelo multifactorial, sino que parece indicar una ausencia real de datos uniformes sugestivos de la existencia real de dicha asociación. Los análisis multifactoriales que acabamos de señalar no tuvieron en cuenta el posible efecto de confusión residual del tabaquismo, que tiene una asociación firme tanto con la EAP como con un IMC bajo. Además, la enfermedad crónica en personas ancianas, como la EAP, puede causar adelgazamiento y permite una correlación inversa falsa entre obesidad y EAP. Igual que en la epidemiología de la cardiopatía coronaria (CC), hay algunos datos sugestivos de que la adiposidad central, en vez de la obesidad por sí misma, puede tener una relación más firme con un aumento del riesgo de EAP. Vogt et al. encontraron que después del ajuste por IMC, un índice cintura/cadera más alto estaba asociado a un riesgo significativamente más alto de EAP.6 En un grupo de pacientes con diabetes, el índice cintura/cadera, pero no el IMC ni el porcentaje de grasa corporal, estaba asociado a EAP.53

Consumo de alcohol Los datos sugestivos de un efecto protector del consumo ligero a mo­ derado de alcohol, como ocurre en la CC, son menos uniformes para la EAP. Dos de los cinco estudios de referencia incorporaron al análisis el consumo de alcohol; ninguno mostró que el alcohol tuviera una asociación significativa con la EAP ni en los modelos ajustados por edad y sexo ni en los multifactoriales.9,30 Sin embargo, en un análisis posterior de los datos de uno de estos estudios, se encontró un efecto protector significativo en las mujeres pero no en los hombres.68 Por el contrario, el Edinburgh Artery Study mostró un efecto protector del alcohol en los hombres pero no en las mujeres, aunque esta asociación desapareció después del ajuste por clase social.69 En los indios estadounidenses se observó un efecto protector del alcohol en el análisis multifactorial, 70 pero en los ancianos japoneses estadounidenses, el consumo de alcohol aumentó en vez de disminuir el riesgo de incidencia de EAP.36 Los datos del Physician's Health Study indican un posible efecto protector relacio­ nado con el consumo moderado de alcohol.71 En dicho estudio, no hubo asociación monofactorial entre alcohol e incidencia de claudicación, pero el ajuste por tabaquismo «desenmascaró» una asociación protec­ tora significativa que refleja una correlación positiva entre el consumo de alcohol y el tabaquismo, un factor de riesgo potente de EAP. Esto plantea la posibilidad de que el ajuste incompleto por tabaquismo en otros estudios haya permitido un factor de confusión residual que podría ocultar el efecto protector del alcohol, a pesar del ajuste multifactorial.

Raza y etnia Los datos sobre la asociación de la raza con la EAP son escasos porque muchos estudios de gran tamaño sobre la EAP han sido realizados en grupos de personas de raza blanca no hispanas. Una revisión de 2003 sobre etnia y EAP concluyó que no había «estudios de población de gran tamaño sobre la prevalencia de EAP en personas de raza distinta a la blanca».72 Varios estudios señalan un riesgo más alto de EAP en personas de raza negra. El estudio CHS, un estudio en 5.084 beneficiarios de Medicare en EE. UU., halló que las razas distintas de la blanca (principalmente la negra) estaban asociadas a una oportunidad relativa de 2,12 de EAP después del ajuste por factores de riesgo clásicos.15 Un estudio de 933 mujeres de 65 años o más encontró un porcentaje más alto de personas de raza negra en los grupos con EAP (36,3%) que sin EAP (24,8%).17 En el estudio ARIC, Zheng et al. hallaron que la prevalencia de EAP era

Capítulo 16  Epidemiología de la enfermedad arterial periférica

basada en un modelo que incluyó tanto una variable de hipertensión categorizada como un ajuste por la presión arterial sistólica que también fue significativa.9 Aparte de esto, las oportunidades relativas de la hiper­ tensión oscilaron entre 1,5 y 2,2. La mayor parte de los otros estudios de población hallaron también una asociación independiente significativa entre la hipertensión o las presiones arteriales sistólicas y la EAP.38,39,42,49,52 Cuando se incluyeron tanto la presión sistólica como la diastólica, la presión sistólica estaba por lo general asociada a EAP, mientras que la presión diastólica no tenía una asociación significativa9,15,65 o tenía una relación no lineal con la EAP.36 Dos estudios de gran tamaño no encon­ traron relación entre presión arterial y EAP. En la cohorte del estudio Is­ raeli Ischemic Heart Disease Project, ni la presión sistólica ni la diastólica estaban asociadas a claudicación,1 mientras que en el Reykjavik Study, la presión sistólica y la diastólica tenían una asociación significativa con la claudicación en modelos transversales pero no en los longitudinales.41 Es interesante señalar que ambos estudios utilizaron la presión arterial como término lineal en sus modelos. La mayoría de los demás estudios de gran tamaño recientes han categorizado a las personas en grupos de presión arterial normal o de hipertensión basados en las presiones sistólica y diastólica así como en el uso de medicación antihipertensiva. Ambos hallazgos nulos proceden también de estudios en los que la claudicación era la consecuencia de interés. Se ha conjeturado que la presión de perfusión central alta reflejada en la presión arterial (axial) retrasa a veces la claudicación porque aumenta la presión arterial en las extremidades inferiores, que –si es cierto– oculta la relación de la hipertensión con los procesos patológicos subyacentes.66 Sin embargo, los estudios aleatorizados sobre reducción de la presión arterial en pacientes con EAP no muestran en general un empeora­ miento de la claudicación. Aunque los riesgos relativos asociados a la hipertensión son escasos en algunos estudios, su alta prevalencia, sobre todo en personas ancia­ nas, la convierte en un factor contribuyente importante en el volumen total de EAP en la población. Por ejemplo, en un estudio extenso en Holanda, la oportunidad relativa de hipertensión fue 1,32, pero su riesgo atribuible (una medida de la proporción de EAP causada por la hipertensión en la población) fue del 17%, solo por detrás del tabaquis­ mo presente en este grupo.9 En el estudio de Framingham, el 30% del riesgo de claudicación en la población era atribuible a una presión arterial por encima de 160/100.50

218

Capítulo 16

más alta en afroamericanos que en personas de raza blanca de ambos sexos (3,3 frente a 2,3% en hombres y 4 frente a 3,3% en mujeres). 44 El estudio MESA obtuvo una oportunidad relativa multifactorial de 1,67 en individuos de raza negra frente a los de raza blanca no hispanos.51 El estudio SDPS señaló una oportunidad relativa de 2,34 en personas de raza negra frente a las de raza blanca no hispanas después del ajuste por hipertensión y diabetes,52 y los análisis adicionales mostraron también la ausencia de datos sugestivos de una sensibilidad más alta en los individuos de raza negra a los factores de riesgo clásicos de enfermedad cardiovascular. Por último, una síntesis de los tres estudios que abordaron esta cuestión señaló oportunidades relativas de 2,3 a 3,1 en individuos de raza negra frente a individuos de raza blanca no hispanos ajus­ tadas por edad y sexo, oportunidades relativas de 1,7 a 2,9 después del ajuste por factores de riesgo clásicos, y oportunidades relativas de 1,5 a 2 después del ajuste adicional por factores de riesgo nuevos como los factores de riesgo inflamatorios.73 Así, esta asociación se explica en parte por factores de riesgo clásicos y en parte por factores de riesgo nuevos, pero existe una diferencia residual sin explicar. De manera interesante, los estudios hospitalarios indican que la distribución anatómica de la enfermedad puede ser diferente en personas de raza negra, con un porcentaje más alto de enfermedad distal, incluso después del ajuste por diabetes y por otros factores de riesgo cardiovascular.72 Los datos sobre otras razas y grupos étnicos son escasos. En un estudio en Honolulú, Hawái, los asiáticos tenían menos prevalencia de EAP que los individuos de raza blanca no hispanos equiparables.36 Los datos del estudio MESA y del estudio SDPS indican unas tasas algo más bajas de EAP en los asiáticos y en los indígenas americanos que en los individuos de raza blanca no hispanos.51,52 Un estudio de indios estadounidenses halló una prevalencia de EAP parecida a la de los individuos de raza blanca no hispanos.70

Homocisteína La asociación entre homocisteína y EAP ha sido evaluada en varios estudios con resultados contradictorios. Un metaanálisis de 1995 de estudios iniciales de casos y controles realizado a finales de los años ochenta y a principios de los noventa obtuvo una oportunidad relativa de 6,8 para una diferencia de 5 mmol/l en la homocisteína total (tHcy) en ayunas.74 Para poner este hallazgo en perspectiva, las diferencias entre los percentiles 25 y 75 de tHcy en los controles del Physician's Health Study y en un estudio de mujeres en Holanda oscilaron entre 3,5 y 4 mmol/l.60,75 La diferencia de 5 mmol/l observada es por tanto bastante razonable como diferencia entre una concentración alta y baja de tHcy en la población. Ante esto, una oportunidad relativa de 6,8 puede convertir la homocisteína en el factor de riesgo individual más sólido de EAP. De manera interesante, la oportunidad relativa de EAP en el metaanálisis fue bastante más alta que la de enfermedad arterial coronaria (EAC) y la de enfermedad cerebrovascular, por debajo de 2 en el mismo estudio. Sin embargo, estudios más recientes han obtenido cálculos mucho más bajos y a menudo no significativos del riesgo de EAP asociado a homocisteína. En un extenso estudio europeo de casos y controles, Graham et al. obtuvieron una oportunidad relativa de 1,7 en las personas del quintil más alto de homocisteína para su grupo de referencia frente a todas las demás personas –como consecuencia de una significación estadística limítrofe–.76 Un estudio de población en Holanda encontró una oportunidad relativa de 1,44 para una diferencia de 5 mmol/l en la tHcy en ayunas, con una definición extrema de la EAP que implica cirugía o un ITB < 0,5.77 Sin embargo, un análisis de un subgrupo de la cohorte del estudio de Rotterdam no halló una relación significativa entre tHcy y EAP definida por el límite convencional de 0,9 del ITB o por un ITB de 0,7 para la enfermedad grave.9 El estudio MESA señaló una asociación significativa de la homocisteína después del ajuste multifactorial de los factores de riesgo clásicos, pero la asociación dejó de ser significativa después de ajustar otros factores de riesgo nuevos.51 Un estudio intercalado de casos y controles de la cohorte del Physician's Health Study no halló ninguna asociación entre los cuartiles de tHcy en ayunas y la claudicación.60 Un estudio de casos y controles reciente de mujeres jóvenes en Holanda tampoco encontró una asociación significativa entre homocisteína en ayunas y EAP sintomática.75 En los pacientes con EAP, el avance de la enfermedad basado en el ITB no presentaba diferencias significativas entre los pacientes con el 20% más alto y más bajo de concentración de homocisteína.78

En este momento, aunque sigue siendo posible que la homocis­ teína sea un factor de riesgo independiente para la EAP, parece que los resultados iniciales resumidos en el metaanálisis de 1995 hayan sobrevalorado la importancia de la homocisteína. Esto puede estar relacionado con la calidad de los estudios incluidos en el metaanálisis, en su mayoría estudios de casos y controles de pequeño tamaño.74

Proteína C reactiva y fibrinógeno La proteína C reactiva (CRP) y el fibrinógeno son dos marcadores inflamatorios asociados a EAP en varios estudios. En un análisis del Physician's Health Study, ambos tenían una asociación significativa con EAP en modelos multifactoriales, con oportunidades relativas entre los cuartiles superior e inferior de la población de 2,2 para el fibrinógeno y de 2,8 para la CRP.60 Sin embargo, la adición de ambas variables a los modelos de predicción del riesgo no mejoró la precisión de la predicción porque están muy relacionados entre sí. En los estudios de referencia, la CRP fue evaluada solo en el estudio MESA, y no fue significativa en el análisis multifactorial.51 Sin embargo, el fibrinógeno fue evaluado en cuatro de los cinco estudios y en tres de ellos tuvo una asociación significativa con EAP en el análisis multifactorial.9,30,51 Otros estudios han hallado también asociaciones significativas e independien­ tes de la EAP con la CRP75 y con el fibrinógeno.36,78

Otros factores de riesgo También se han evaluado otros posibles factores de riesgo de EAP. En varios estudios, distintas medidas de salud bucodental presentaban una asociación independiente a la EAP, basada posiblemente en vías inflamatorias comunes.79 Un estudio en mujeres jóvenes encontró que el antecedente subjetivo de distintos tipos de enfermedades infecciosas, como varicela, herpes zóster, parotiditis, neumonía, bronquitis crónica o úlcera péptica, tenía una relación significativa e independiente con EAP.75 Otro estudio halló que un antecedente de artritis estaba asociado a EAP diagnosticada mediante el ITB.6 Los factores psicosociales estaban asociados a EAP en una cohorte extensa en Escocia,80 mientras que en un estudio de gran tamaño de hombres israelíes, la ansiedad, el estrés laboral y la manera de afrontar los conflictos laborales tuvieron una relación significativa con la inci­ dencia de claudicación incluso después del ajuste por factores de riesgo clásicos.1 En los pacientes con EAP, los síntomas depresivos estaban asociados a peor estado funcional de la extremidad inferior.81 Los factores genéticos son importantes en la EAP aunque los datos son escasos. En un estudio de gemelos idénticos y dicigóticos, Carmelli et al. calcularon que el 48% de la variabilidad del ITB puede atribuirse a efectos genéticos aditivos.82 También se ha observado que la hiper­ colesterolemia familiar, una enfermedad genética, está relacionada con una prevalencia más alta de EAP.83 Otros factores de riesgo posibles con algunos datos a favor son los anticuerpos antifosfolipídicos,84,85 el hipotiroidismo86 y el estilo de vida sedentario.87 También se ha propuesto un posible efecto protector de la hormonoterapia restitutiva,88 pero el estudio clínico aleatorizado Women's Health Initiative de hormonoterapia combinada estrógeno/ progestágeno no halló efecto en la incidencia de EAP.89

Interacción y comparaciones de factores de riesgo Se han investigado las posibles variaciones en la importancia y en la potencia de distintos factores de riesgo calculados en diferentes sub­ grupos y para diferentes resultados relacionados con la EAP. Las diferencias en la importancia y en la potencia relativa de los factores de riesgo entre hombres y mujeres han sido analizadas en varios estudios. Muchos de estos estudios han llegado a la conclusión de que los factores de riesgo no difieren de manera sustancial entre hombres y mujeres. En el estudio de Rotterdam, se compararon modelos indepen­ dientes para hombres y mujeres, y no hubo diferencias en los factores de riesgo de EAP.9 En las extensas cohorte del estudio de Framingham y del Framingham Offspring Study, las pruebas para interacciones estadísticas entre sexo y factores de riesgo no hallaron datos sugestivos de dichas interacciones.30,50 Un estudio de beneficiarios de Medicare en EE. UU. (≥ 65 años de edad) halló asociaciones parecidas de factores de riesgo con ITB en hombres y en mujeres, con excepción de las concentraciones de

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Avance de la enfermedad arterial periférica Se sabe poco de los inicios de la evolución natural de la EAP, sobre todo del paso de enfermedad asintomática a sintomática inicial. Se ha calculado un cambio medio anual del ITB de 0,01 y de 0,02 en dis­ tintos grupos,90,91 pero estas cifras pueden generar confusión porque un cambio medio del ITB oculta diversos cambios de diferentes direcciones y magnitudes. Puede ser más provechoso examinar el porcentaje de población que alcanza una medida de cambio categorizada. El estudio CHS, un estudio de población, encontró una incidencia de EAP, definida por una disminución de un ITB > 1,15 a un ITB ≤ 0,9, de 9,5% a lo largo de 6 años de seguimiento.92 Nicoloff et al. hallaron que en 5 años, el 37% de los pacientes sufrieron una reducción considerable del ITB (≥ 0,15), mientras que el 22% de los pacientes sufrieron un avance clínico de la EAP definido por un cambio de los síntomas o por la necesidad de intervención quirúrgica.93 Alrededor de la mitad de 415 fumadores ingleses con EAP remitidos para valoración quirúrgica experimentaron una reducción considerable (≥ 0,14) del ITB en los 48 meses siguien­ tes.63 La EAP avanzó en el 18,6% de un grupo de pacientes alemanes con EAP durante un seguimiento medio de 64 meses, definido mediante distintos criterios como un cambio del ITB.94 Bird et al. definieron una serie con orden de seis categorías de EAP definidas mediante ITB y otras pruebas; en un estudio de pacientes derivados a un laboratorio vascular, el 30,2% de las extremidades pasaron a una categoría más avanzada de EAP durante un seguimiento medio de 4,6 años, pero el 22,8% de las extremidades pasaron a una categoría menos avanzada durante el mismo período.90 En un estudio basado en la angiografía, el 9,1% de los pacientes presentó datos sugestivos de avance de la EAP cada año.95 En un estudio que empleó como criterios de avance de la EAP la aparición de dolor en reposo o de gangrena, la EAP avanzó en el 2,5% de los pacientes cada año.87 En este estudio, la EAP avanzó a un ritmo tres veces superior aproximadamente en el primer año después del diagnóstico que en los años siguientes.96 Dado que muchos estudios de avance de la EAP corresponden a personas cuya inclusión está vinculada a la derivación para pruebas diagnósticas, es posible que los cálculos del avance en estos estudios sean apropiados solo para poblaciones con diagnóstico nuevo, sobre todo si el período de seguimiento es corto. Los datos sobre los factores de riesgo asociados al avance de la EAP son relativamente escasos. En el estudio CHS, los factores predictivos independientes significativos de deterioro fueron la edad, el tabaquis­ mo, la diabetes y la dislipidemia.92 Un artículo señaló que la edad, la diabetes, la claudicación típica, la intervención previa, y la EAP en la extremidad inferior contraria son factores predictivos independientes para avance de la EAP.90 Un estudio en fumadores ingleses con EAP

identificó la hipertrigliceridemia como el factor de riesgo independiente más importante para avance de la EAP e inicio de isquemia crítica.63 Se ha observado que algunos factores hemorreológicos están asociados a un aumento del riesgo de necesidad de intervención vascular.97 Los pa­ cientes con EAP prematura (inicio de los síntomas ≤ 45 años) tienen un avance más rápido de la enfermedad y peores resultados en general.98-102 Datos recientes indican que el avance de la EAP en las arterias grandes está relacionado con el tabaquismo, el índice CT/CHDL, la lipoproteína (a) (lp[a]), y la CRP de alta sensibilidad (CRPas), mientras que en las arterias pequeñas solo está relacionado con la diabetes.103

Coprevalencia de enfermedad arterial periférica y otra enfermedad ateroesclerótica Dado que la EAP y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovas­ culares comparten factores de riesgo, no sorprende que de manera transversal, las personas con EAP tengan más probabilidad de tener estas otras enfermedades, y viceversa. En 5.084 beneficiarios de Medicare en el estudio CHS, la prevalencia del antecedente de IM fue 2,5 veces más alta en las personas con EAP (definida por ITB < 0,9), que en las personas sin EAP. Para la angina, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), el accidente cerebrovascular y el accidente isquémico transitorio (AIT), las prevalencias fueron 1,9, 3,3, 3,1 y 2,3 veces más altas, res­ pectivamente.15 Por el contrario, la prevalencia de EAP fue 2,1 veces más alta en los pacientes con antecedente de IM que en las personas sin este antecedente. Los índices correspondientes para angina, ICC, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorios fueron 1,7, 2,6, 2,4 y 2,1, respectivamente.15 Otros estudios han encontrado correlaciones transversales parecidas. 44,104,105 Las personas con EAP también tienen una prevalencia alta de estenosis arterial carotídea,106,107 y una correlación moderada pero significativa entre la gravedad de las dos enfermedades.108

Enfermedad arterial periférica como factor predictivo de morbilidad y mortalidad Además de las asociaciones transversales comentadas, se ha observa­ do que la EAP tiene una relación prospectiva con la morbilidad y la mortalidad por otros tipos de enfermedad ateroesclerótica, incluso des­ pués de ajustar factores de riesgo comunes conocidos. Aunque parece improbable que la EAP cause directamente estas otras enfermedades, la presencia de EAP puede servir como marcador de procesos ateroes­ cleróticos subyacentes o de predisposiciones que afectan a otros lechos vasculares. Estas relaciones prospectivas tienen importancia clínica en la medida en que la EAP tiene valor pronóstico independiente de otros factores de riesgo conocidos. Los intentos para esclarecer esta asociación de manera epidemioló­ gica comenzaron con estudios de pacientes con EAP sintomática en forma de claudicación intermitente. En los años setenta y ochenta se detectaron tasas de mortalidad elevadas en las personas con claudica­ ción de la cohorte del estudio de Framingham, aunque este exceso de riesgo disminuyó bastante al excluir a las personas con CC y enfermedad cerebrovascular al inicio.37,109,110 Asimismo, un estudio finlandés de 1982 no halló una asociación entre claudicación y mortalidad cardiovascular o total en los hombres después del ajuste por factores de riesgo cardio­ vascular y enfermedades cardiovasculares iniciales.111 Otros estudios detectaron un aumento del riesgo de mortalidad en las personas con claudicación pero sin un ajuste completo de los factores de riesgo car­ diovascular convencionales.38,95,112 Sin embargo, en un extenso estudio con metodología rigurosa, los datos de 18.403 hombres de la cohorte de Whitehall fueron evaluados para mostrar que después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular, la claudicación era un factor predictivo significativo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares incluso al descartar las personas con enfermedad inicial.113 La aparición del ITB y de otras medidas no invasivas de la EAP permi­ tió ampliar la investigación de la asociación entre EAP y enfermedades cardiovasculares. En 1985 se observó por primera vez que una com­ binación de medidas no invasivas, como el ITB, tenían una relación prospectiva con la mortalidad global incluso después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular y de exclusión de las personas con enfermedad cardiovascular inicial.114 Los riesgos relativos en este estudio oscilaron entre 4 y 5; una revaluación posterior de la misma cohorte

Capítulo 16  Epidemiología de la enfermedad arterial periférica

colesterol total y de colesterol LDL, relacionadas con ITB en las mujeres pero no en los hombres.15 Meijer et al. investigaron si la EAP grave, diagnosticada mediante ITB < 0,7 tenía factores de riesgo diferentes que la EAP diagnosticada con el límite clásico de ITB < 0,9.9 En su análisis, la dirección y la magnitud de las oportunidades relativas fueron parecidas en la mayoría de los factores de riesgo con los dos criterios. Cálculos puntuales indican que la edad y el tabaquismo presente eran factores de riesgo más potentes para la EAP definida de manera convencional, mientras que la diabetes era más importante para la EAP grave; sin embargo, los intervalos de confianza del 95% se solaparon en todos los casos. Muchos factores de riesgo estudiados por su relación con la EAP fueron identificados inicialmente como factores de riesgo de cardiopatía isqué­ mica. En la comparación más formal de la potencia y de la importancia relativa de los factores de riesgo para la EAP frente a cardiopatía isquémi­ ca, se analizó la asociación de los mismos factores de riesgo con las dos enfermedades en la cohorte del Edinburgh Artery Study.49 En este estudio, solo la asociación con el tabaquismo tuvo una diferencia significativa entre la EAP y la cardiopatía isquémica, con una asociación más alta con EAP. Las relaciones especialmente firmes o uniformes propuestas entre la EAP y los triglicéridos o la homocisteína no fueron confirmadas por lo general en estudios posteriores, como ya hemos explicado. Entre todos los factores de riesgo en general, solo el tabaquismo y quizá la diabetes más grave parecen tener asociaciones más firmes con la EAP que con la cardiopatía isquémica.

220

Capítulo 16

Escocia,16 y la cohorte del estudio CHS.29 La mayoría de estos estudios analizaron distintos factores de riesgo de enfermedades cardiovas­ culares conocidos y la presencia de enfermedad cardiovascular inicial. Los riesgos relativos señalados oscilaron entre 2 y 5. Muchos de estos estudios hallaron también que la EAP tiene una asociación significativa con incidencia de CC en concreto, aunque el estudio CHS muy extenso no identificó dichas asociaciones ni con angina ni con IM total.29 Los datos sobre la asociación entre EAP y enfermedad cerebro­ vascular son menos concluyentes. Un estudio de 1991 mostró una

con seguimiento adicional de la mortalidad puso de manifiesto un aumento de los riesgos relativos de enfermedades cardiovasculares y CC en concreto, sin aumento significativo de la muerte no cardiovascular.3 En la década de los noventa, otros estudios prospectivos confirmaron que el ITB estaba relacionado con las enfermedades cardiovascula­ res, basándose en la mortalidad o en la combinación de morbilidad y mortalidad. Esto era cierto en distintas poblaciones: pacientes del laboratorio vascular,28,115 ancianos con hipertensión,116 ancianas,117 una cohorte laboral en Bélgica,118 la cohorte del Edinburgh Artery Study de

TABLA 16-5

 Enfermedad arterial periférica como factor predictivo de morbilidad y mortalidad por cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular MEDIDA DE EAP

ESTUDIO

COCIENTE DE RIESGOS INSTANTÁNEOS

IC al 95% BAJO

ALTO

ESPECIFICACIONES DE MODELO

Mortalidad total Criqui, 1992

3,1

1,8

 5,3

Newman, 1993

EAP de vaso grande ITB < 0,9

3,4

1,6

 7,1

Vogt, 1993

ITB < 0,9

3,1

1,5

 6,7

Kornitzer, 1995

ITB < 0,9

2,07

0,9

 4,77

Jager, 1999 Newman, 1999

ITB < 0,9 ITB < 0,9

1,5 1,62

0,79 1,24

 2,84  2,12

Hooi, 2002

ITB < 0,7 (frente a > 0,95)

2,1

1,6

 2,8

6,3

2,6

15

Vogt, 1993

EAP de vaso grande ITB < 0,9

4,5

1,5

 6,7

Kornitzer, 1995

ITB < 0,9

3,29

1,02

10,57

Jager, 1999 Newman, 1999

ITB < 0,9 ITB < 0,9

2,36 2,03

0,92 1,22

 6,09  3,37

Hooi, 2002

ITB < 0,7 (frente a > 0,95)

2,3

1,7

 3,1

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con angina inicial, IM, accidente cerebrovascular (criterios múltiples) Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales distintos de la presión arterial; excluye CC inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales

Mortalidad por enfermedad cardiovascular Criqui, 1992

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con angina inicial, IM, accidente cerebrovascular (criterios múltiples) Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales distintos de la presión arterial; excluye CC inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales

Mortalidad por cardiopatía coronaria Criqui, 1992

EAP de vaso grande

4,3

1,4

12,8

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con angina inicial, IM, accidente cerebrovascular (criterios múltiples)

Kornitzer, 1995

ITB < 0,9

3,63

1,11

11,84

Ajustado por factores de riesgo convencionales distintos de la presión arterial; excluye CC inicial

Mortalidad cardiovascular Newman, 1993

ITB < 0,9

2,1

1,1

 4,1

Ajustado por factores de riesgo convencionales

Hooi, 2002

ITB < 0,7 (frente a > 0,95)

1,7

1,3

 2,4

Ajustado por factores de riesgo convencionales

1,4

0,9

 2,17

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial

1,12

0,74

 1,7

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial

Infarto de miocardio Newman, 1999

ITB < 0,9

Accidente cerebrovascular Newman, 1999

ITB < 0,9

Morbilidad y mortalidad total por cardiopatía coronaria Criqui, 2010

ITB < 1

1,87

1,3

 2,68

ITB > 1,4

2,15

1,09

 4,24

Morbilidad y mortalidad total por accidente cerebrovascular Criqui, 2010

ITB < 1

1,56

0,92

 2,96

ITB > 1,4

2,69

0,97

 7,55

Ajustado por factores de riesgo convencionales; excluye personas con enfermedad cardiovascular inicial

CC, cardiopatía coronaria; EAP, enfermedad arterial periférica; IM, infarto de miocardio; ITB, índice tobillo-brazo.

221

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Resumen y conclusiones La enfermedad arterial periférica es una obstrucción ateroesclerótica de las arterias de las extremidades inferiores. El síntoma más frecuente de la EAP es la claudicación intermitente, que consiste en dolor en las extremidades inferiores al andar que desaparece con reposo. Sin embargo, las medidas no invasivas como el ITB muestran que la EAP asintomática es varias veces más frecuente en la población que la clau­ dicación intermitente. La prevalencia de enfermedad arterial periférica está muy relacionada con la edad, y aumenta a más del 10% hacia la séptima y octava década. La prevalencia de enfermedad moderada a grave es más alta en el hombre que en la mujer. Los factores de riesgo principales de EAP son parecidos a los de las enfermedades cardiovas­ culares y la enfermedad cerebrovascular, con algunas diferencias en la importancia relativa de los factores. El tabaquismo es un factor de riesgo especialmente potente de EAP, igual que la diabetes. La enfermedad arterial periférica tiene una asociación transversal con las enfermedades cardiovasculares y con la enfermedad cerebrovascular. Después del ajuste de los factores de riesgo conocidos de enfermedades cardiovas­ culares, la EAP está asociada a aumento del riesgo de enfermedad car­ diovascular y de enfermedad cerebrovascular, morbilidad, y mortalidad. El envejecimiento general de la población aumenta la probabili­ dad de que la EAP sea más frecuente en el futuro. El diagnóstico y el tratamiento de la EAP en la fase asintomática pueden ser muy benefici­ osos, sobre todo respecto a las intervenciones dirigidas a mejorar los factores de riesgo comunes de la enfermedad ateroesclerótica de varios lechos vasculares.

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Capítulo 16  Epidemiología de la enfermedad arterial periférica

asociación firme entre varias medidas no invasivas de EAP y morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares, con cocientes de riesgos de 3,3 en los hombres y de 9 en las mujeres después de ajus­ te multifactorial.119 Los datos del Edinburgh Artery Study mostraron también dicha asociación basada en el ITB, aunque después del ajuste multifactorial, la asociación solo se mantuvo para el accidente cere­ brovascular no mortal.16 Sin embargo, los datos del estudio CHS no mostraron una relación entre un ITB bajo e incidencia de accidente cerebrovascular.29 Otro estudio de gran tamaño, el ARIC Study, detectó una asociación significativa entre el ITB como variable continua y el accidente cerebrovascular isquémico después de ajuste multifactorial, pero no si el ITB estaba categorizado con un límite de 0,8.120 Los estudios de población indican que un ITB alto (> 1,4) también está asociado a aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.32 Este ITB alto está causado por la rigidez, a menudo con calcificación, de las arterias del tobillo que puede enmascarar una EAP subyacente.14 Hace poco tiempo, el estudio MESA mostró que tanto un ITB «bajo» (< 1) como «alto» (> 1,4) están asociados a un aumento del riesgo de incidencia de episodios cardiovasculares, incluso después de ajuste por los factores de riesgo clásicos y nuevos.121 De manera interesante, un ITB alto tuvo una asociación más firme con el accidente cerebrovascular que un ITB bajo. Además, este fue el primer estudio que muestra que el ITB predijo los episodios con independencia de otras medidas de pre­ sencia de ateroesclerosis –en concreto, calcio arterial coronario, grosor íntima-media carotídeo, y cambios electrocardiográficos importantes–. Datos sugestivos recientes indican también que el deterioro rápido del ITB implica peor pronóstico, con independencia del ITB inicial.122 La tabla 16-5 resume los estudios sobre la asociación de la EAP con distintos resultados de morbilidad y mortalidad. Solo hay estudios que utilizan una medida no invasiva de la EAP (en general ITB con distintos límites) y modelos de regresión logística o de riesgos proporcionales con ajuste multifactorial de los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Se muestran los resultados con ajuste multifactorial y después de excluir a las personas con enfermedad cardiovascular inicial, si se intentó dicha exclusión.

222

Capítulo 16

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CAPÍTULO

17 Fisiopatología de la enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente e isquemia crítica de la extremidad William R. Hiatt y Eric P. Brass

La enfermedad arterial periférica (EAP) es una manifestación de la ateroesclerosis sistémica que a menudo coexiste con enfermedad arterial coronaria y con enfermedad arterial carotídea. Ello hace que el paciente con EAP tenga un alto riesgo de episodios cardiovasculares, como infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y muerte.1,2 Ya hemos analizado la biopatología de la ateroesclerosis y de la aterotrombosis (v. capítulo 8).3,4 El centro de atención de este capítulo es la fisiopatología de la enfermedad ateroesclerótica en las arterias de la extremidad inferior, que conduce a las manifestaciones sintomáticas de la EAP, como claudicación e isquemia crítica de la extremidad (ICE). El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la aparición y a la progresión de la ateroesclerosis y de los síntomas isquémicos de la extremidad es fundamental en el tratamiento global del paciente con EAP y para descubrir nuevos tratamientos. La tabla 17-1 resume los principales mecanismos fisiopatológicos implicados en la claudicación intermitente y en la ICE, evaluados en este capítulo.

Aunque los síntomas típicos de claudicación están presentes en menos de un tercio de los pacientes con EAP, todos los afectados por esta tienen menos actividad ambulatoria y capacidad funcional en la vida diaria.8 Incluso los pacientes «asintomáticos» con EAP presentan una reducción notable de la calidad de vida.9 Por eso, los objetivos terapéuticos principales en pacientes ambulatorios con EAP son prevenir el avance de la ateroesclerosis sistémica, mejorar los síntomas de claudicación y aumentar la calidad de vida. Además de la incapacidad física, la EAP es un indicador de enfermedad ateroesclerótica sistémica y del riesgo asociado. La enfermedad arterial periférica se asocia a un riesgo de tres a seis veces superior de enfermedad arterial coronaria (EAC) y de episodios coronarios, enfermedad arterial cerebral y accidente cerebrovascular, y muerte cardiovascular.1,10 Por eso, las directrices generales recomiendan considerar que los pacientes con EAP tienen una enfermedad ateroesclerótica consolidada y que para ellos son aplicables las medidas de prevención secundaria ordinarias.11,12

Manifestaciones clínicas de la enfermedad arterial periférica

Isquemia crítica de la extremidad

La fisiopatología de la EAP empieza con una ateroesclerosis progresiva y produce estenosis y oclusión de las arterias principales que irrigan las extremidades inferiores. En comparación con el carácter agudo frecuente de la aterotrombosis coronaria y carotídea, las manifestaciones clínicas de la EAP suelen ser más crónicas y progresivas, con consecuencias principalmente funcionales. El diagnóstico de EAP se establece con facilidad mediante valoraciones hemodinámicas no invasivas. Como se indica en el capítulo 16, el índice tobillo-brazo (ITB) es la proporción entre la presión arterial sistólica en el tobillo y en el brazo. Un ITB de 0,9 o menos, incluyendo todos los valores de ITB hasta el segundo decimal, es decir, de 0,90, no de 0,9, determina el diagnóstico de EAP con sensibilidad y especificidad altas en comparación con las pruebas de diagnóstico por imagen.5

Limitación del ejercicio y riesgo sistémico Los pacientes con EAP sufren limitación del ejercicio por deterioro hemo­ dinámico. El síntoma típico de claudicación intermitente consiste en un malestar en la pantorrilla causado por ejercicio asociado a isquemia muscular reversible que desaparece con reposo. El término claudicación procede del latín claudicatio que significa «cojera», un signo característico de la marcha del paciente que sufre claudicación al andar. La claudicación se caracteriza por dolor y calambre en el músculo afectado. El malestar aparece solo durante el ejercicio, aumenta de manera continua al andar hasta hacer que el paciente tenga que detenerse y después desaparece con rapidez en reposo sin cambiar de posición. Esta secuencia de progresión causada por ejercicio y desaparición en reposo es un importante factor diferenciador importante de la claudicación en comparación con otros trastornos musculoesqueléticos. Los pacientes con claudicación tienen limitaciones notables de la capacidad de ejercicio y de ambulación. En comparación con las personas sanas de la misma edad, los pacientes con claudicación padecen una disminución del 50-60% de la actividad máxima en cinta sin fin, reflejo de una incapacidad parecida a la de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).6 Esta limitación del ejercicio se asocia a una disminución notable de la actividad ambulatoria y de la dimensión física de diversos medios relacionados con la calidad de vida.7 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La isquemia crítica de la extremidad es la manifestación más grave de la EAP. Se define como dolor isquémico crónico en reposo y/o presencia de lesiones cutáneas isquémicas (gangrena o úlceras). Aunque no se conoce bien la epidemiología de la patología, un reciente estudio de población realizado en 8.000 personas de entre 60 y 90 años de edad halló una prevalencia de ICE del 1,2%, con predominio femenino.13 El pronóstico de los pacientes con ICE es desfavorable. 14,15 En estudios clínicos de pacientes con ICE y una úlcera pedia isquémica, el riesgo anualizado de muerte o de amputación mayor oscila entre el 33 y el 50%.15 Los factores independientes predictivos de peores resultados eran diabetes, nefropatía terminal y disfunción cardíaca.16,17 Los pacientes con ICE tienen más deterioro hemodinámico que los pacientes con claudicación, porque la oclusión arterial es múltiple y más distal. La ICE afecta con más frecuencia a los vasos tibiales y en general, también a las arterias femoral y poplítea (y otros vasos más proximales), con reducción pronunciada del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno a los tejidos distales.18 En la ICE, las presiones en el tobillo suelen estar por debajo de 50 mmHg. Al avanzar la ICE, es inevitable la dehiscencia de la piel con formación de úlceras y gangrena. El gasto energético en reposo en la ICE es bajo en comparación con el registrado en la claudicación intermitente, quizá porque estos pacientes se vuelven más inactivos y sedentarios.19 La técnica terapéutica principal en la ICE es la revascularización como solución directa de la insuficiencia hemodinámica.

Hemodinámica en la enfermedad arterial periférica Consumo de oxígeno del músculo esquelético El consumo de oxígeno en reposo y durante el ejercicio implica suministro de oxígeno (captación pulmonar de oxígeno, contenido de oxígeno de la hemoglobina [Hb] y flujo sanguíneo regional) y extracción de oxígeno por las mitocondrias del músculo esquelético. En personas sanas, el consumo muscular máximo de oxígeno está determinado principalmente por el suministro máximo de oxígeno, no por la tasa metabólica mitocondrial.20 La capacidad oxidativa mitocondrial

223

224 TABLA 17-1

 Anomalías observadas en la enfermedad arterial periférica

CAMBIOS EN LA EAP

CONSECUENCIAS POSIBLES

Hemodinámicos Estenosis/oclusión arterial

Reducción de la presión a través de la estenosis

Capítulo 17

Incapacidad para aumentar el flujo respecto a la demanda Formación de colaterales

Compensación parcial de una estenosis arterial

Aumento de la viscosidad de la sangre

Disminución del flujo

Disfunción endotelial

Alteración de la regulación arteriolar del flujo

Irrigación capilar muscular

Aumento de la difusión de oxígeno

Estrés oxidativo Formación de radicales libres

Lesión endotelial y muscular

Activación de leucocitos

Contribuye a la lesión oxidativa

Deleciones de ADN mitocondrial

Signo de lesión mitocondrial

Estructurales Desnervación axónica distal

Debilidad muscular

Reinervación

Compensación parcial

Pérdida de fibras de tipo II

Disminución de masa/fuerza muscular

Metabólicos Aumento de enzimas oxidativas

Compensación de la reducción de suministro de oxígeno

Aumento de acilcarnitina de cadena corta

Refleja alteración del metabolismo oxidativo

Disfunción de la cadena respiratoria

Acumulación relacionada con actividad

Actividad de cadena

Disminución de la producción de ATP

ADN, ácido desoxirribonucleico; ATP, trifosfato de adenosina; EAP, enfermedad arterial periférica.

muscular permanece muy vinculada a la capacidad máxima de ejercicio y aumenta con entrenamiento.21 Al principio del ejercicio submáximo, el músculo esquelético extrae con rapidez oxígeno de la Hb, produciendo desoxihemoglobina.22 La cinética de los cambios de la captación tisular de oxígeno está vinculada al consumo sistémico de oxígeno para mantener un equilibrio entre suministro y consumo de oxígeno.

Determinantes del flujo sanguíneo en la extremidad en personas sanas Para cualquier presión arterial sistémica, el determinante principal del flujo sanguíneo en una circulación regional normal es la resistencia periférica del lecho vascular irrigado por vasos de conducción principales. Esta relación básica puede expresarse como: Flujo sanguíneo = Presión ÷ Resistencia vascular En personas sanas, el ejercicio es un estímulo importante para la vasodilatación, que disminuye la resistencia periférica y, si se combina con un aumento de la presión sistémica, incrementa mucho el flujo arterial para el músculo esquelético. Las arterias normales tienen capacidad para soportar grandes aumentos volumétricos del flujo sanguíneo sin una reducción considerable de la presión a lo largo de los vasos de conducción medianos y grandes (fig. 17-1).

Alteraciones hemodinámicas en la enfermedad arterial periférica La enfermedad oclusiva arterial causa elementos de resistencia fija en la circulación e inicia así procesos fisiopatológicos cuya manifestación clínica es claudicación, dolor isquémico en reposo o ulceración (v. fig. 17-1). Los factores principales que determinan la reducción de la presión a través de una estenosis arterial son la velocidad del flujo sanguíneo y la resistencia causada por la estenosis, definida por la longitud y por el radio interno de la estenosis y la viscosidad sanguínea. Estos parámetros están descritos clásicamente en la ecuación de Poiseuille, que define las relaciones entre resistencia, presión y flujo: Reduccióndepresióna través deestenosis = flujo sanguíneo[8Lη]÷ πr 4 donde L es la longitud de la estenosis, r es el radio interno de la arteria y  es la viscosidad.

FIGURA 17-1  Función arterial normal. En las arterias sanas (arriba) el flujo es la­ minar y la función endotelial es normal. Por tanto, el flujo sanguíneo y el sumi­ nistro de oxígeno son suficientes para la demanda metabólica en reposo y en ejercicio. El metabolismo muscular es eficiente y el estrés oxidativo bajo. Por el contrario, en la enfermedad arterial peri­ férica (abajo) la estenosis arterial produce turbulencias en el flujo. El aumento de la resistencia asociado a estenosis y a pérdida de energía cinética disminuye la presión a través de la estenosis. Los vasos colaterales compensan solo en parte la estenosis arterial. Además, la función endotelial empeora y altera todavía más la función vascular. Estos cambios dismi­ nuyen el flujo sanguíneo en respuesta al ejercicio y producen un desequilibrio entre suministro de oxígeno y demanda metabólica muscular. Los cambios en el metabolismo del músculo esquelético deterioran aún más la generación efi­ ciente de fosfatos de energía alta. El es­ trés oxidativo –consecuencia de una oxidación ineficiente– empeora todavía más la función endotelial y el metabo­ lismo muscular. CE, célula endotelial; EAP, enfermedad arterial periférica; ITB, ín­ dice tobillo-brazo.

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Estenosis arterial crítica La repercusión hemodinámica de una estenosis arterial no depende solo del porcentaje de estenosis, sino también de la velocidad del flujo lineal a través de la lesión, como refleja la ecuación de Poiseuille.26,27 El término estenosis arterial crítica indica un grado de estenosis que disminuye el flujo sanguíneo distal. Este concepto integra la relación de una estenosis arterial con la velocidad del flujo arterial y el flujo volumétrico resultante distal a la estenosis. Más importante aún, una estenosis arterial crítica puede diferir entre el reposo y el ejercicio porque la velocidad del flujo es muy diferente en estas dos circunstancias. Dado que el gradiente de presión a través de cualquier estenosis es proporcional a la velocidad del flujo, si la velocidad del flujo es más alta, como sucede durante el ejercicio, puede disminuir la presión de perfusión distal, mientras que si la velocidad es más lenta, como en reposo, es posible que esto no ocurra. Por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo en reposo en la arteria femoral puede ser tan solo de 10 a 20 cm/s, correspondiendo a un flujo sanguíneo anterógrado en la pantorrilla de 1 a 2 ml/100 ml de tejido/min.28 En presencia de una estenosis del 50% de un vaso grande con esta velocidad del flujo, la pérdida de energía cinética a través de la estenosis puede causar una reducción mínima o nula de la presión de perfusión distal. El flujo distal se mantiene, porque la escasa reducción de la presión de perfusión se compensa mediante reducción de la resistencia periférica anterógrada. Si la estenosis supera el 90% existe un gradiente de presión más alto y una reducción de la presión de perfusión distal que no puede compensarse mediante cambios de la resistencia periférica. Por consiguiente, el flujo distal disminuye. En este ejemplo, la estenosis arterial crítica necesaria para reducir el flujo sanguíneo distal en reposo es del 90%. Al andar, la velocidad del flujo sanguíneo aumenta –por ejemplo, a 150 cm/s–. Un aumento causado por ejercicio de la velocidad del flujo a través de una estenosis del 50% puede aumentar bastante el gradiente

de presión y disminuir la presión de perfusión distal. La reducción asociada de la resistencia periférica es insuficiente para compensar la disminución de presión y el flujo sanguíneo distal disminuye. Por consiguiente, la estenosis arterial crítica necesaria para disminuir el flujo sanguíneo distal durante el ejercicio puede ser tan pequeña como del 50%.28 El concepto de estenosis arterial crítica tiene importancia clínica. En un paciente con una estenosis arterial ilíaca única del 50%, el flujo sanguíneo en la pantorrilla, el pulso pedio y el ITB pueden ser normales en reposo. Sin embargo, cuando la velocidad del flujo aumenta con el ejercicio, la misma lesión arterial ilíaca tiene repercusión hemodinámica, con ausencia de los pulsos pedios por la reducción de la presión en el tobillo distal a la estenosis. Al igual que sucede con los pacientes con EAC, el concepto de reserva de flujo fraccionario describe la proporción entre flujo sanguíneo a través de una arteria coronaria dañada y el flujo hiperémico máximo a través de dicha arteria en ausencia de enfermedad. 29,30 Este concepto es aplicable a la EAP y permite una interpretación funcional de cualquier porcentaje de estenosis y de la estenosis arterial crítica asociada. Por ejemplo, una reserva de flujo funcional de 0,8 indica una disminución del 20% del flujo sanguíneo hiperémico máximo por una lesión estenótica. Sin embargo, el área luminal mínima (ALM, o grado de estenosis) tiene poca correlación con el flujo de reserva funcional hasta que la enfermedad arterial disminuye mucho el ALM. Por consiguiente, cabe la posibilidad de que la anatomía por sí misma no aporte datos suficientes de la importancia funcional de un grado concreto de estenosis arterial.

Respuesta del flujo sanguíneo al ejercicio en la claudicación intermitente La mayoría de los pacientes con EAP no tiene síntomas en la extremidad en reposo (excepto los que presentan ICE). Esto se debe a que el flujo sanguíneo en reposo es suficiente para las necesidades metabólicas relativamente bajas del tejido, y, por tanto, no hay desequilibrio entre suministro y demanda para mantener el consumo de oxígeno de la extremidad inferior.31,32 Al empezar el ejercicio de la extremidad inferior, los pacientes con EAP tienen un aumento inicial del flujo sanguíneo de la extremidad inferior y del consumo de oxígeno de la extremidad inferior con retraso.33 Con un incremento gradual de la intensidad del ejercicio, existe un aumento lineal inicial del flujo. Sin embargo, al aumentar la intensidad del ejercicio en la EAP, el flujo sanguíneo alcanza una meseta debido a la limitación impuesta por las obstrucciones arteriales. Esta meseta refleja la disipación de energía a través de lesiones estenóticas, eliminando cualquier fuerza impulsora para aumentar el flujo. La gravedad de la enfermedad arterial (definida mediante el ITB) tiene una correlación inversa con el aumento máximo del flujo.34 Al interrumpir el ejercicio, la fase hiperémica (aumento del flujo respecto al reposo) es más prolongada en los pacientes con EAP que en los controles sanos. A pesar de la meseta en el suministro de oxígeno durante el ejercicio, un aumento adicional del producto oxidativo se compensa mediante incrementos de la extracción muscular de oxígeno.35 La producción no oxidativa de trifosfato de adenosina (ATP) contribuye también al metabolismo energético muscular. 36 Más importante aún, la isquemia muscular no se debe solo a la falta de aumento del flujo sanguíneo. También contribuye el desequilibrio resultante entre las demandas de sustancias bioenergéticas y el suministro de flujo (v. fig. 17-1).

Otros factores contribuyentes a la alteración del flujo sanguíneo en la enfermedad arterial periférica Aunque las limitaciones de flujo arterial son muy importantes en la fisiopatología de la claudicación, el estado hemodinámico de la extremidad tiene poca correlación con la actividad de ejercicio. En la mayoría de los estudios la presión arterial del tobillo en reposo (o el ITB) y el flujo sanguíneo durante el ejercicio no predicen el tiempo andando en la cinta sin fin,37 pero algunos estudios han mostrado una correlación positiva débil. 38,39 Esta relación inconstante entre el ITB y capacidad de ejercicio limitada por claudicación es llamativa, sobre todo por la relación entre el ITB y el flujo sanguíneo máximo causado por ejercicio. Por consiguiente, es probable que en las limitaciones funcionales de la EAP influyan factores distales a la obstrucción arterial.

Capítulo 17  FISIOPTOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

Esta ecuación deja claro que el radio o el área transversal de la estenosis es el factor primordial para determinar la reducción de presión y la reducción de flujo a través de una estenosis; una reducción del 50% del diámetro transversal del vaso multiplica por 16 la resistencia. Esta relación indica que al aumentar la estenosis, la presión de perfusión (y por consiguiente la presión potencial que puede disiparse a través de la estenosis) y el flujo sanguíneo máximo conseguido disminuyen mucho. La disipación de energía que se produce cuando la sangre atraviesa una estenosis está determinada en parte por la morfología de la estenosis y por la viscosidad sanguínea.23 La reducción de presión a través de la estenosis se manifiesta como disminución de la presión sistólica en la extremidad y disminución del ITB, como hemos explicado con anterioridad. En pacientes con EAP, las oclusiones arteriales limitan el aumento del flujo sanguíneo hacia el músculo en ejercicio. El flujo sanguíneo en reposo suele estar conservado gracias a la presión de las colaterales arteriales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en pacientes con ICE , es posible que incluso el flujo en reposo esté disminuido por debajo de lo normal incluso el flujo en reposo. Un hallazgo angiográfico frecuente es la enfermedad oclusiva multifocal, sobre todo en pacientes con síntomas intensos de EAP. Un paciente con claudicación incipiente puede tener una sola estenosis, como en la arteria ilíaca, pero un paciente con claudicación moderada o avanzada puede tener una enfermedad oclusiva en varios segmentos, como las arterias ilíaca, femoral y poplítea. Los pacientes con ICE tienen a menudo una enfermedad difusa que afecta a varios segmentos arteriales, como las arterias ilíaca, femoral y tibial. La enfermedad tibial es bastante frecuente en la ICE y es un factor predictivo de riesgo alto de ulceración isquémica y de amputación. El paso de claudicación intermitente a ICE crónica depende de la formación de vasos colaterales y de otros mecanismos compensadores. La ecuación de Poiseuille indica que la longitud de una estenosis tiene una influencia escasa en el flujo sanguíneo y en el gradiente de presión. No obstante, el efecto hemodinámico de dos lesiones equivalentes en serie es el doble que el de una sola lesión.24 Así, las estenosis no críticas individuales pueden llegar a producir repercusión hemodinámica si se combinan en serie en la misma extremidad inferior.25 En la ICE, los pacientes tienen afectados por lo general los vasos aferentes (aorta, arterias ilíacas) y los eferentes (arterias femoral, poplítea y tibial).18 Estas lesiones en serie alteran la hemodinámica más de lo habitual en la claudicación.

226 Regulación endotelial del flujo

Capítulo 17

El flujo sanguíneo y su distribución en los lechos de músculo esquelético están determinados por factores endoteliales y microcirculatorios (v. fig. 17-1). El óxido nítrico (NO) de origen endotelial es esencial en la regulación fisiológica del tono arteriolar. El NO y las prostaglandinas (PG) son importantes mediadores autocrinos y paracrinos de la resistencia vascular local durante el ejercicio en personas sanas.40-42 Los pacientes con ateroesclerosis tienen una anomalía sistémica de la función endotelial asociada a alteración de la vasodilatación y a aumento de la agregación plaquetaria.43 Un mediador primordial de la disfunción endotelial es el estrés oxidativo por la producción de anión superóxido.44 En consonancia con esto, se han observado anomalías de la vasodilatación dependiente del endotelio en la EAP.45 La amputación de una extremidad isquémica en la ICE está asociada a mejora de algunos marcadores de la función endotelial, lo que indica la producción local de estrés oxidativo por un segmento isquémico de la extremidad.46 Por consiguiente, la alteración del suministro de oxígeno al músculo esquelético en ejercicio en la EAP está relacionada con disfunción endotelial y con alteración de la vasodilatación, no solo con el proceso oclusivo de un vaso grande.

Hemorreología en la enfermedad arterial periférica La enfermedad arterial periférica se asocia a alteración de la hemorreología (propiedades del flujo de la sangre y de sus componentes celulares) que aumenta la viscosidad y altera el flujo como describe la ecuación de Poiseuille (v. explicación previa). Los pacientes con EAP tienen una concentración plasmática alta de fibrinógeno, factor de von Willebrand (vWF), e inhibidor del activador de plasminógeno (IAP), así como aumento del recambio de fibrina.47 Estos cambios pueden afectar también a las características del flujo sanguíneo en la microcirculación, pero ninguno de estos factores tiene una correlación directa con la disminución de la actividad de ejercicio por claudicación. Estudios previos indican que los pacientes con EAP tienen una viscosidad sanguínea más alta que los controles de la misma edad; según la ley de Poiseuille, este puede ser un factor contribuyente a la isquemia causada por ejercicio.48 La flexibilidad de los eritrocitos disminuye en los pacientes con claudicación intermitente, y por consiguiente el paso de los eritrocitos a través de los capilares nutricios puede estar alterado por taponamiento vascular microcirculatorio.49

Anomalías microcirculatorias, hemorreológicas y trombófilas en la isquemia crítica de la extremidad Una característica destacada de la ICE es la formación de tapones celulares y microtrombos en la microcirculación. La fluidez del eritrocito y el hematocrito son más bajos en los pacientes con EAP que en los controles.50 Estas propiedades de flujo mejoran después de la amputación, lo que indica que la propia isquemia de la extremidad contribuye a los cambios en la fluidez de los eritrocitos.51 En pacientes con ICE, una cifra elevada de leucocitos en sangre periférica se asocia a amputación futura.52 Sin embargo, no está claro si el aumento de la cifra de leucocitos es una causa o simplemente una consecuencia de infección o de otros procesos inflamatorios que predisponen a la amputación. Los leucocitos pueden tener una función importante en la enfermedad isquémica por formación de microémbolos y producción de daño oxidativo. La adhesión leucocítica es alta también en la ICE.53 Esto puede estar causado por un aumento de la expresión endotelial de moléculas de adhesión vascular como la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y selectina E. Las células adherentes pueden reducir todavía más el diámetro de la luz en la microcirculación. Los neutrófilos activados pueden adherirse a otros leucocitos y células sanguíneas, disminuyendo más el diámetro de la luz del vaso y, mediante liberación de mediadores, aumentan el daño en la pared vascular. Los leucocitos activados presentes en muchas enfermedades vasculares son demasiado rígidos y esto puede empeorar la oclusión microvascular en la ICE. En la ICE están aumentados el número de plaquetas y la activación plaquetaria. 54 Las plaquetas activadas interactúan con receptores endoteliales, liberando tromboxano, un vasoconstrictor potente que aumenta todavía más la vasoconstricción y la activación plaquetaria. Un estudio halló un aumento significativo de la expresión de selectina P en pacientes con claudicación intermitente e isquemia crítica en comparación con los controles.54

El lecho vascular en la EAP puede presentar un aumento del tono vasoconstrictor. Ya hemos explicado la disminución de vasodilatadores como el NO y la PG, así como el aumento de la exposición al tromboxano vasoconstrictor. En la ICE hay un aumento de las respuestas de los receptores adrenérgicos a1 y a2 de las arteriolas de resistencia del músculo esquelético.55 Este hallazgo ha sido confirmado en otros estudios, pero no está clara su importancia funcional.56,57 Asimismo, el aumento de la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de endotelina puede causar vasoconstricción de la microcirculación.58

Edema en la isquemia crítica de la extremidad Las anomalías microcirculatorias en la ICE predisponen también al paciente a edema pedio.59 En un estudio de la tasa de filtración de líquido a través de la pared capilar en pacientes con ICE, el coeficiente de filtración capilar era alto comparado con la extremidad no isquémica y la de los controles. Estas observaciones hacen pensar que este puede ser el mecanismo de la propensión al edema en la ICE.60 El restablecimiento del flujo sanguíneo mediante injerto de derivación o angioplastia aumenta la presión distal en la extremidad, con aumentos asociados de la presión hidrostática capilar. Esto puede ocasionar extravasación de líquido al principio y edema tisular en los pacientes sometidos a revascularización por ICE.61

Inflamación y lesión oxidativa en la enfermedad arterial periférica En la claudicación, el ejercicio está asociado a un aumento de las concentraciones plasmáticas de sustancias reactivas con ácido tiobarbitúrico, tromboxano, interleucina (IL)-8, molécula de adhesión intercelular soluble 1 (sICAM-1), VCAM-1, vWF, selectina E y trombomodulina.62-67 Estas observaciones insinúan una respuesta inflamatoria aguda a la isquemia muscular durante el ejercicio (posiblemente como reflejo de la lesión por reperfusión durante la recuperación). Después de una claudicación causada por ejercicio, la cifra total de neutrófilos y la proporción de neutrófilos activados son más altas en la sangre venosa procedente de la extremidad inferior afectada que en la sangre arterial.68 Estas diferencias arteriovenosas no están presentes en la circulación de la extremidad inferior contraria sin EAP durante el ejercicio. Es más, los leucocitos activados liberan tromboxano A2 (TxA2), un vasoconstrictor que favorece la agregación plaquetaria.69 En los pacientes con claudicación, la selectina P, que participa en la interacción plaquetaendotelio, puede contribuir también a las alteraciones plaquetarias en la microcirculación.70-72 Los neutrófilos activados liberan también elastasa, que se ha comprobado in vitro que tiene efectos perjudiciales en el endotelio.73 Las actividades elastasa circulantes aumentan de manera progresiva de personas sanas, a pacientes con EAP asintomáticos, a claudicación sintomática.74 Es más, en pacientes con claudicación, la actividad elastasa aumenta más con el ejercicio.75 Estas respuestas inflamatorias al ejercicio pueden participar en interacciones adversas con la microcirculación y con el metabolismo del músculo esquelético, que pueden alterar todavía más la capacidad de ejercicio. Por consiguiente, la generación de radicales libres y el estrés oxidativo pueden ser mediadores de lesión tisular.

Lesión oxidativa en la enfermedad arterial periférica Varios modelos animales indican que tanto la isquemia como la isquemia-reperfusión están asociadas a estrés oxidativo por la formación de radicales libres.76,77 Los pacientes con claudicación no suministran suficiente oxígeno al músculo en ejercicio y tienen una fase rica en oxígeno hiperémica prolongada durante la recuperación del ejercicio.78 La isquemia muscular durante el ejercicio y la reperfusión después de ejercicio limitado por claudicación están asociadas a aumento del estrés oxidativo.79,80 Las concentraciones plasmáticas de malondialdehído (marcador de formación de radicales libres) son altas en reposo en la EAP y aumentan todavía más con ejercicio.80 Los pacientes con enfermedad arterial periférica tienen también datos sistémicos sugestivos de activación de los neutrófilos y de las plaquetas así como de lesión endotelial.62 El estrés oxidativo observado en la EAP puede formar parte de un repertorio amplio de respuestas inflamatorias a la ateroesclerosis sistémica que aumentan con el ejercicio.66 La producción de radicales libres del oxígeno puede ser un mecanismo común de lesión del

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músculo esquelético en la EAP (fig. 17-2). Los episodios repetidos de isquemia durante el ejercicio y de reperfusión durante la recuperación pueden favorecer la lesión oxidativa de las células endoteliales (CE), las mitocondrias musculares, las fibras musculares y los axones motores distales. La lesión oxidativa de estos tejidos puede promover a su vez cambios crónicos en la estructura y en el metabolismo muscular, ocasionando una pérdida de función en la EAP que no se explica solo por una disminución del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno. Las mitocondrias son la fuente principal de radicales libres dentro de la célula, por lo que el ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial puede ser un marcador útil de lesión oxidativa.81 El daño oxidativo mitocondrial muscular en los pacientes con EAP se aprecia con facilidad por acumulación de mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial. Por ejemplo, los pacientes con EAP tienen más frecuencia de mutación por deleción 4977bp del ADN mitocondrial.82 Este es un hallazgo frecuente en otros tejidos en presencia de estrés oxidativo. Más importante aún, las mitocondrias musculares de pacientes con EAP tienen defectos específicos en pasos clave de la cadena respiratoria (v. fig. 17-2). Estos pasos ya habían sido identificados como objetivos de la lesión oxidativa en modelos de perfusión-reperfusión miocárdica.83 La lesión oxidativa mitocondrial puede representar un sistema de regulación retrógrada porque la alteración de la cadena respiratoria aumenta la producción mitocondrial de radicales libres, que empeora todavía más la disfunción de la cadena respiratoria. Estos mecanismos pueden provocar en última instancia pérdida celular por apoptosis.84,85 Las medidas que disminuyen o regulan el estrés oxidativo pueden ser importantes para prevenir no solo el avance de la enfermedad ateroesclerótica, sino también para proteger el músculo esquelético frente a la lesión oxidativa. El aporte complementario de un antioxidante como la vitamina C mejora la función endotelial en pacientes con diabetes.86 Sin embargo, la administración a largo plazo de vitaminas C y E no mejora la función endotelial en pacientes con enfermedades cardiovasculares.87 En experimentación animal, una combinación de vitaminas antioxidantes y l-arginina evita la lesión por isquemiareperfusión de la microcirculación del músculo esquelético (definida por vasoconstricción microvascular y taponamiento e inhibición de la producción de NO).88 Quedan retos importantes relacionados con el desarrollo del tratamiento antioxidante. Un antioxidante apropiado

debe actuar en estructuras subcelulares específicas (p. ej., mitocondrias) y no debe ser capaz de propagar la lesión oxidativa. Sin embargo, no se conoce todavía la regulación óptima del estrés oxidativo en la EAP, o si los antioxidantes alteran de manera favorable la fisiopatología de la claudicación.

Estructura y función muscular en la enfermedad arterial periférica En personas sanas, el ejercicio requiere una activación coordinada de tipos apropiados de fibras musculares para satisfacer las demandas de las circunstancias específicas de ejercicio. Las contracciones repetitivas de intensidad baja activan fibras de contracción lenta oxidativas de tipo I que pueden contener abundantes mitocondrias. Según la intensidad de ejercicio de estas contracciones, el combustible se obtiene mediante una combinación de oxidación de grasas y de hidratos de carbono. Por el contrario, las contracciones musculares enérgicas rápidas activan fibras de contracción rápida glucolíticas de tipo II. Estas fibras contienen menos mitocondrias que las de de tipo I y se fatigan con facilidad. Existen dos subtipos: fibras de tipo IIa con propiedades contráctiles y oxidativas intermedias y fibras de tipo IIb con la máxima capacidad de generación de fuerza. Los pacientes con EAP presentan varias anomalías histológicas en sus músculos esqueléticos. Estos cambios reflejan una combinación compleja de cambios asociados a desuso por limitación del ejercicio y de lesión directa por isquemia, isquemia-reperfusión y mecanismos inflamatorios crónicos. Las biopsias musculares ponen de manifiesto una disminución del área de fibras de conexión rápida de tipo II asociada a debilidad muscular.89 Estas observaciones se han ampliado a los pacientes con ICE, en los que se observaron disminuciones de las isoformas de miosina del músculo esquelético en las fibras de tipo IIa y IIb.90 Se han identificado distintas alteraciones morfológicas en el músculo esquelético de los pacientes con EAP, como apoptosis y atrofia muscular, aumento del cambio de fibras de de tipo I oxidativas a fibras de de tipo II glucolíticas, desnervación de las fibras musculares, alteración de la expresión de cadena pesada de la miosina y lesión del ADN mitocondrial.82,89,91-93 Van en aumento los datos que indican que los mediadores inflamatorios son importantes en la atrofia y en la debilidad

Capítulo 17  FISIOPTOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

FIGURA 17-2  Alteraciones del metabolismo muscular en la enfermedad arterial periférica (EAP). El estrés oxidativo causa lesiones endoteliales y mitocon­ driales que producen deleciones del ácido desoxirribonu­ cleico (ADN) mitocondrial y alteran la función de la cadena respiratoria. Las consecuencias son un aumento de expre­ sión de enzimas mitocondriales y la acumulación de lactato y acilcarnitinas. CE, célula endotelial.

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Capítulo 17

del músculo esquelético. El factor de necrosis tumoral (TNF)-a y la IL-6, elevados en la EAP, degradan las proteínas musculares en las ratas y tienen una relación inversa con la masa muscular y la fuerza muscular en personas ancianas.66,94-96 Además, el TNF-a puede provocar apoptosis en miocitos esqueléticos.97 McDermott et al. encontraron que en la EAP, las concentraciones más altas de marcadores inflamatorios (CRP, IL-6 y sVCAM-1) estaban asociadas a una reducción del área de la pantorrilla. La IL-6 y la sVCAM-1 estaban asociadas también a un porcentaje más alto de grasa en los músculos de la pantorrilla.98 Sin embargo, no se ha determinado el efecto de estas observaciones en la función muscular y en la actividad de ejercicio en la EAP. Los pacientes con claudicación presentan también desnervación extensa del músculo esquelético mediante criterios histológicos. La lesión por desnervación se ha confirmado mediante pruebas electrofisiológicas, y estas anomalías son progresivas con el tiempo.99 Los cambios en el tipo de fibra muscular esquelética y en la función neurológica se correlacionan con una disminución de la fuerza muscular.89 La función de los nervios sensitivos está alterada en la EAP, sobre todo en pacientes con ICE.100 Los síntomas neuropáticos suelen estar ocultos por los efectos de la isquemia en otros tejidos. Los cambios neurofisiológicos indican que la fisiopatología subyacente es una axonopatía distal que afecta a las fibras nerviosas de todos los tamaños. Las medidas de flujo sanguíneo en la extremidad inferior se correlacionan con las puntuaciones de síntomas neurológicos, puntuaciones de exploración y pruebas electrofisiológicas.101 Además de los cambios en las fibras musculares, la capilaridad muscular está aumentada en el músculo esquelético de pacientes con EAP.102 Si la arquitectura capilar es normal indica que las distancias de difusión distales no son un factor limitante para el suministro de oxígeno en la EAP. El aumento de capilaridad puede ser una compensación de la disminución del flujo sanguíneo en vasos grandes y estos cambios en la difusión periférica (aumento de la conductancia) pueden tener importancia funcional.103 También se han descrito varias anomalías de la marcha en la claudicación.104 Uno de los hallazgos principales es la ralentización de la velocidad al andar por disminución de la longitud y de la cadencia del paso. Se ve favorecida la estabilidad de la marcha sobre la velocidad de la marcha. Se desconoce si estas anomalías de la marcha están relacionadas con la desnervación y debilidad muscular o son adaptaciones para reducir al mínimo el dolor.105 Estas observaciones pueden explicar en parte por qué la disminución de la actividad de ejercicio de un paciente con claudicación no se debe solo a las alteraciones del flujo y de la presión arterial en la extremidad.

Alteraciones en el metabolismo del músculo esquelético Cuando los pacientes con EAP hacen ejercicio, el flujo sanguíneo del músculo esquelético es insuficiente para satisfacer la demanda metabólica, como se explica al principio del capítulo. Esta limitación de la respuesta del flujo sanguíneo al ejercicio tiene consecuencias metabólicas. En pacientes con EAP, la saturación de oxígeno muscular y las concentraciones de fosfocreatina son normales en reposo. Sin embargo, al empezar el ejercicio hay un retraso considerable en la captación sistémica de oxígeno paralelo a una respuesta lenta de la captación de oxígeno por el músculo esquelético.6,106 Para una carga de ejercicio equivalente, los pacientes con EAP usan fosfocreatina de manera preferente para obtener energía comparados con controles.78 Estas observaciones indican la posibilidad de un bloqueo en el uso inicial de oxígeno al empezar el ejercicio y antes de la limitación del suministro de oxígeno por oclusiones de vaso grande. Los pacientes con EAP tienen también cambios en el metabolismo oxidativo intrínsecos al músculo esquelético. Un punto posible de disfunción del metabolismo oxidativo en la EAP es la cadena respiratoria, porque es vulnerable a la lesión por radicales libres, como ya se ha explicado.107 El músculo esquelético de las extremidades inferiores con EAP tiene menos actividad de la deshidrogenasa NADH mitocondrial de complejo I y de la oxidorreductasa ubiquinol-citocromo C (complejo III).108 Estas observaciones indican que la actividad de la cadena respiratoria es inadecuada, probablemente secundaria a lesión por isquemiareperfusión, y puede contribuir a la disfunción metabólica en la EAP. La alteración de la respiración mitocondrial puede tener consecuencias funcionales. Por ejemplo, la cinética de captación pulmonar de oxígeno es más lenta al empezar el ejercicio en pacientes con EAP,

como ya se ha explicado. Los cambios cinéticos son independientes de la gravedad hemodinámica de la enfermedad vascular y por consiguiente pueden estar relacionados con anomalías metabólicas musculares. En consonancia con la lenta cinética ventilatoria del oxígeno, los pacientes con EAP tienen alterada la respiración mitocondrial. Varios investigadores han usado la espectroscopia por resonancia magnética (ERM) con fósforo 31 (31P) para evaluar la respiración mitocondrial en el músculo de controles y de pacientes con EAP.109 Con la concentración de difosfato de adenosina (ADP) muscular como marcador del estado de la respiración mitocondrial, la función mitocondrial en la EAP se caracteriza por un aumento de la concentración de ADP para mantener la respiración celular. Una relación control respiratorio-ADP alterada es inusual en las enfermedades crónicas humanas, pero es característica de las enfermedades hereditarias de la cadena de transporte de electrones. Estas observaciones ponen de manifiesto que la disminución del flujo sanguíneo no explica todos los cambios energéticos musculares presentes en la EAP. El contenido mitocondrial muscular y las actividades enzimáticas mitocondriales reflejan el estado funcional de la persona. Las actividades de las enzimas oxidativas mitocondriales del músculo esquelético aumentan con el entrenamiento mediante ejercicio y disminuyen con el reposo en cama prolongado o la inactividad.110 En personas sanas, el contenido mitocondrial del músculo tiene una correlación directa con el consumo máximo de oxígeno que refleja la importancia de la capacidad oxidativa muscular para determinar la actividad de ejercicio.111 En la EAP, es previsible que la notable limitación de la actividad de andar y la consiguiente conducta sedentaria disminuyan el contenido y la actividad enzimática mitocondrial en el músculo (desentrenamiento). Por el contrario, varios estudios han mostrado un aumento del contenido mitocondrial en el músculo de pacientes con EAP.112,113 Este aumento de la expresión mitocondrial puede ser consecuencia directa y proporcional al grado de enfermedad oclusiva en la evaluación hemodinámica de la extremidad inferior.114 Por consiguiente, las alteraciones en las mitocondrias del músculo esquelético en la EAP pueden reflejar la gravedad de la enfermedad oclusiva subyacente. Un aumento del contenido mitocondrial puede mejorar la extracción de oxígeno en presencia de isquemia y puede reflejar un mecanismo compensador para cualquier anomalía intrínseca de la capacidad oxidativa mitocondrial. De manera interesante, el aumento de la expresión mitocondrial está asociado también a enfermedades hereditarias de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, y esto permite suponer un vínculo mecanicista y funcional con la enfermedad adquirida en la EAP ya explicado. En circunstancias metabólicas normales, los sustratos energéticos como los ácidos grasos, las proteínas y los hidratos de carbono se convierten en productos intermedios de acil-coenzima A (CoA) para el metabolismo oxidativo en el ciclo de Krebs. Estos productos intermedios acoplados a CoA se unen a la reserva celular de carnitina mediante transferencia reversible de grupos acilo entre la carnitina y la CoA.115 Una de las funciones de la carnitina es actuar como tampón de la reserva de acil-CoA mediante formación de acilcarnitinas. Por consiguiente, en circunstancias de estrés metabólico, la utilización o la oxidación incompletas de una acil-CoA ocasiona su acumulación. La transferencia del grupo acilo a la carnitina provoca la acumulación de la acilcarnitina correspondiente. Los pacientes con EAP tienen alteraciones en el metabolismo de la carnitina, como demuestra la acumulación de acilcarnitinas de cadena corta en el plasma y en el músculo esquelético de las extremidades inferiores afectadas por enfermedad arterial.116,117 Esta acumulación de acilcarnitinas implica que la oxidación de la acil-CoA es inadecuada porque la reserva de acil-CoA está en equilibrio con la reserva de acilcarnitina. Más importante aún, la acumulación de acilcarnitina puede tener relevancia funcional porque los pacientes con la máxima acumulación son los que tienen menos actividad de ejercicio en cinta sin fin. El grado de anomalía metabólica (definida por la acumulación de acilcarnitina) es mejor factor predictivo de la actividad de ejercicio en cinta sin fin que el ITB, lo que pone de relieve la importancia de la alteración del metabolismo muscular esquelético en la fisiopatología de la claudicación.

Conclusiones Los pacientes con EAP y claudicación tienen muy limitada la actividad de ejercicio. La obstrucción de vaso grande disminuye el suministro de sangre oxigenada al músculo esquelético durante el ejercicio y produce

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Capítulo 17  FISIOPTOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

un desequilibrio suministro/demanda. Sin embargo, la hemodinámica arterial y el flujo sanguíneo de vaso grande no son los únicos responsables de las limitaciones de ejercicio observadas en pacientes con claudicación. Los cambios en la microcirculación, y en la estructura y en la función metabólica del músculo esquelético contribuyen mucho a la fisiopatología de la enfermedad. El conocimiento de estos componentes de la limitación del ejercicio aporta claridad acerca de las medidas terapéuticas apropiadas para todo el repertorio de anomalías observadas en pacientes con claudicación. La ICE se caracteriza por disminución pronunciada del flujo sanguíneo en la extremidad de manera que no satisface las necesidades metabólicas del tejido en reposo. Las lesiones oclusivas múltiples en las arterias de la extremidad, combinadas con cambios funcionales y estructurales en la microcirculación, son responsables de la deficiencia de perfusión tisular y de la formación de úlceras cutáneas y necrosis. La edad, el tabaquismo y la diabetes son los principales factores de riesgo de la ICE. Los mediadores inflamatorios y los procoagulantes endógenos contribuyen a la aparición y al avance de la ICE. Algunos componentes sanguíneos como los eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas se agregan y perturban el flujo sanguíneo en la microcirculación. Las técnicas de revascularización son el pilar principal del tratamiento de la ICE. Un conocimiento más profundo de los trastornos fisiopatológicos implicados en la ICE puede conducir a medidas adicionales para conservar la viabilidad de la extremidad y mejorar los síntomas.

230

Capítulo 17

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CAPÍTULO

18 Enfermedad arterial periférica: evaluación clínica Joshua A. Beckman y Mark A. Creager

La menos reconocida de las manifestaciones frecuentes de la ateroesclerosis es la enfermedad arterial periférica (EAP). Los estudios epidemiológicos indican que alrededor de 7,1 millones de personas tienen EAP en EE. UU.1 La prevalencia de EAP fue del 5,9% en 7.458 participantes de 40 años o más en la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 1999 a 2004.1,2 A pesar de su relativa frecuencia, población de pacientes previsible e implicaciones pronósticas para la vida y la extremidad, muchos médicos del área cardiovascular no realizan evaluaciones clínicas de EAP. Este capítulo se centra en la anamnesis, exploración física y pruebas diagnósticas importantes para el tratamiento de la ateroesclerosis en las extremidades.

Anamnesis El diagnóstico de EAP empieza por la sospecha clínica en un tipo de paciente característico. Esto incluye preguntar con insistencia e intentar encontrar antecedentes sugestivos de ateroesclerosis sistémica y de las extremidades. La sospecha clínica debe ser más alta en personas ancianas, en pacientes con ateroesclerosis coronaria o cerebral, y en pacientes con factores de riesgo ateroesclerótico como diabetes o tabaquismo, además de insuficiencia renal (v. capítulo 16). La EAP es infrecuente antes de los 40 años de edad. En el estudio German Epidemiological Trial on Ankle Brachial Index (getABI) con 6.990 pacientes no seleccionados de 65 años o más, la prevalencia de EAP fue del 20% en los hombres y del 17% en las mujeres.3 En el programa PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival (PARTNERS), un estudio con 6.979 pacientes en 350 centros de salud de EE. UU., se realizó un cribado del índice tobillo-brazo (ITB) a personas mayores de 70 años, o mayores de 50 años si eran fumadoras o tenían diabetes.4 En esta población de atención primaria, el 29% de los pacientes cribados mediante ITB cumplieron los criterios de EAP. A pesar de la relativa frecuencia de enfermedad, muchas veces no se tiene en cuenta el diagnóstico de EAP porque la mayoría de los pacientes con EAP están asintomáticos. En el programa PARTNERS, solo el 11% de los pacientes con EAP tenían síntomas típicos.5 Otros estudios transversales extensos han obtenido datos parecidos (v. capítulo 16). Incluso en subgrupos de riesgo alto con una frecuencia de EAP más alta, el diagnóstico puede pasar por alto porque la EAP suele ser asintomática. La decisión de evaluar la EAP en el paciente externo debe estar basada en la probabilidad de detección previa a la prueba diagnóstica. Por ejemplo, la aplicación de los criterios PARTNERS demostró la importancia de los factores de riesgo para obtener provecho con el cribado ITB en la población con EAP. Así, la presencia de factores de riesgo de ateroesclerosis aconseja bajar el umbral para el cribado sistemático.

Síntomas de la enfermedad arterial periférica El síntoma más frecuente que aparece como consecuencia de EAP es la claudicación intermitente. La palabra claudicación procede de la palabra latina claudicatio, utilizada para describir la marcha renqueante de un caballo cojo. Como se define en el cuestionario de Rose, 6 la claudicación es la aparición de un dolor muscular isquémico durante el ejercicio. El dolor puede ser una sensación de malestar, quemazón, pesadez, tensión, opresión o calambre. El dolor debe originarse en un compartimento muscular, como la pantorrilla, el muslo, la cadera o la nalga, y no en una articulación. La región con más limitación del flujo sanguíneo suele determinar la localización del malestar muscular. Por ejemplo, los pacientes con malestar en la cadera o en la nalga al andar tienen más probabilidad de enfermedad oclusiva en la porción distal de la aorta o en la arteria ilíaca, mientras que en los pacientes con © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

claudicación en la pantorrilla son más probables las estenosis o las oclusiones arteriales femorales o poplíteas. La reducción del trabajo muscular al interrumpir una actividad reequilibra el riego sanguíneo disponible con la demanda muscular y el dolor desaparece con rapidez. Tanto el tiempo de actividad hasta el inicio del dolor como el tiempo hasta la desaparición del dolor son uniformes y previsibles. La distancia recorrida hasta el inicio del malestar en la extremidad inferior se denomina distancia de claudicación inicial, y la distancia máxima que el paciente puede recorrer sin detenerse por el malestar en la extremidad inferior se denomina distancia de claudicación absoluta. Para definir el grado de claudicación se utilizan varios sistemas de clasificación, entre los que destacan las clasificaciones de Fontaine (tabla 18-1) y de Rutherford (tabla 18-2).7 Al acabar el cuestionario, el médico debe conocer la naturaleza del malestar, cuánto tiempo ha estado presente, la duración habitual de ejercicio necesaria para causar el malestar, y el período de reposo necesario para la desaparición de los síntomas. No todos los pacientes con EAP presentan los síntomas típicos de claudicación, incluso los que tienen limitaciones funcionales. La aplicación de los cuestionarios de claudicación, como el cuestionario de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Rose o el Walking Impairment Questionnaire,6,8 puede subestimar la prevalencia de EAP un 50%. Datos de McDermott et al. indican que son frecuentes otros síntomas distintos a la claudicación.9 Evaluaron la tolerancia funcional de distintos síntomas en análisis transversales de pacientes con y sin EAP.5,10 Los pacientes con enfermedad arterial periférica tenían varios tipos de malestar en la extremidad inferior, como dolor en reposo y al andar, dolor solo al andar que obligaba a detener la actividad, y dolor que les permitía «seguir andando». Esta variedad de presentaciones pasa desapercibida si solo se pregunta por los síntomas típicos. Además, el tipo de malestar fue predictivo de la función. Los pacientes con dolor en reposo y al andar tenían peor capacidad funcional que los pacientes con dolor al andar que desaparecía al detenerse, y los que eran capaces de «seguir andando». La calidad del dolor en la extremidad inferior, típica o atípica, no predice el grado de disminución de la presión de perfusión de la extremidad determinado mediante el ITB.11 La presencia de claudicación intermitente tiene implicaciones pronósticas relevantes respecto a la capacidad funcional y a la mortalidad. El 75% de los pacientes con claudicación intermitente tienen síntomas estables en los 10 años siguientes; alrededor del 25% avanzan a claudicación más incapacitante o a isquemia crítica de la extremidad que precisa revascularización o acaba en amputación.6 Además, su mortalidad es más del doble que la de la población general, cercana al 30% a los 5 años.12

Diagnóstico diferencial de la claudicación Si se confirma un malestar relacionado con el esfuerzo, hay que tener en cuenta varios diagnósticos vasculares y no vasculares (cuadro 18-1). Los trastornos vasculares son compresión de la arteria poplítea (v. capítulo 62), síndrome compartimental, displasia fibromuscular, insuficiencia venosa (v. capítulo 55) y vasculitis (v. capítulos 41 a 45). La compresión de la arteria poplítea afecta por lo general a personas muy activas o deportistas. El origen anómalo del músculo gastrocnemio interno (con menos frecuencia el externo) puede comprimir la arteria poplítea al andar y causar síntomas de claudicación. La endofibrosis de la arteria ilíaca externa (AIE), un trastorno relativamente infrecuente en ciclistas que entrenan mucho y en otros deportistas de resistencia, puede causar claudicación. La displasia fibromuscular es una enfermedad oclusiva arterial no inflamatoria localizada con más frecuencia en la arteria renal y en la arteria carótida aunque puede afectar a otros territorios arteriales

231

232 TABLA 18-1 Clasificación de Fontaine

Capítulo 18

FASE

DESCRIPCIÓN

I

Asintomático, ITB < 0,9

II

Claudicación intermitente

III

Dolor en reposo diario

IV

Necrosis tisular focal

ITB, índice tobillo-brazo.

TABLA 18-2 Clasificación de Rutherford GRADO

CATEGORÍA

DESCRIPCIÓN

0

0

Asintomático

I

1

Claudicación mínima

I

2

Claudicación moderada

I

3

Claudicación máxima

II

4

Dolor isquémico en reposo

III

5

Pérdida tisular menor

IV

6

Pérdida tisular mayor

Cuadro 18-1  Causas no ateroescleróticas de dolor de esfuerzo en la extremidad inferior Enfermedad arterial no ateroesclerótica Ateroembolia Vasculitis Compresión extravascular Compresión de la arteria poplítea Quistes en adventicia Displasia fibromuscular Endofibrosis de la arteria ilíaca interna Claudicación venosa Síndrome compartimental Radiculopatía lumbar Estenosis vertebral Artrosis de cadera/rodilla Miositis

(v. capítulo 63).13 Puede estar afectada cualquier arteria de las extremidades inferiores, pero es más frecuente en las arterias ilíacas. La displasia fibromuscular puede afectar a la íntima, la media o la adventicia de la arteria. La variedad más frecuente es la displasia fibromuscular de la media. Se diagnostica por la imagen en «collar de perlas» en la angiografía y por su predilección por los segmentos no ramificados de los vasos. Se desconoce la causa de la displasia fibromuscular. El aumento de tamaño de los músculos de la pantorrilla durante el ejercicio puede dificultar el retorno venoso lo que provoca síndrome compartimental de esfuerzo –aumento de la presión tisular y disminución del flujo microvascular– y causa dolor u opresión en la pantorrilla con el esfuerzo. Los síntomas mejoran si se coloca la extremidad inferior en posición elevada al acabar el ejercicio. La claudicación venosa puede ser consecuencia de trombosis iliofemoral con escasa circulación venosa colateral. Cuando el retorno venoso está alterado, el aumento del flujo arterial por el ejercicio incrementa mucho la presión venosa y produce una sensación intensa de opresión o de estallido en la extremidad. El paciente puede notar mejoría de los síntomas si coloca la extremidad inferior en posición elevada al acabar el ejercicio. Estos pacientes tienen con frecuencia edema en la extremidad inferior. Las vasculitis como la arteritis de Takayasu, la arteritis de células gigantes (ACG) y la trombovasculitis obliterante (TVO) son causas de claudicación infrecuentes. Las causas no vasculares del dolor de esfuerzo en la extremidad inferior son la radiculopatía lumbar, la artrosis de cadera y rodilla y la miositis. Quizá el diagnóstico no vascular más frecuente sea la radiculopatía

lumbar que produce dolor neuropático. Los pacientes pueden quejarse de dolor o parestesias en la extremidad inferior como consecuencia de la compresión de raíces nerviosas lumbares por hernias discales o por osteófitos degenerativos. Las parestesias o el dolor suelen localizarse en la región posterior de la extremidad inferior y aparecen en posturas concretas como al estar levantado o al empezar a andar. Estos síntomas pueden mejorar al seguir andando o al inclinarse hacia delante porque disminuye la presión sobre las raíces nerviosas. La artrosis de la cadera o de la rodilla causa dolor al andar. Este dolor puede confundirse con claudicación intermitente porque suele aparecer con ejercicio. Sin embargo, el malestar se localiza a menudo en una articulación como la cadera o la rodilla. Puede distinguirse de la claudicación porque el grado de actividad necesario para provocar los síntomas varía y no desaparecen con rapidez al interrumpir la actividad.

Isquemia crítica de la extremidad La isquemia crítica de la extremidad (ICE) es la manifestación más debilitante de la EAP (fig. 18-1). El TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Working Group calcula una incidencia de ICE de 300-1.000 personas por millón al año.6 A escala mundial, la frecuencia de amputación varía entre 28 por millón de personas al año en Madrid y 439 por millón de personas al año en los indios navajos.14 La prevalencia de ICE fue del 1,2% con predominio femenino en un estudio de 8.000 personas de 60-90 años de edad.15 La diabetes y el tabaquismo aumentan el riesgo de ICE. La diabetes es la causa de la mayor parte de las amputaciones no traumáticas de la extremidad inferior en EE. UU.16 La diabetes casi cuadruplica el riesgo de amputación respecto a los pacientes no diabéticos, incluso con grados parecidos de limitación del flujo sanguíneo.17 El tabaquismo aumenta también el riesgo de que la EAP avance a ICE. En un estudio de 343 pacientes consecutivos con claudicación intermitente, el 16% de los que siguieron fumando sufrieron ICE, frente a ninguno de los que dejaron de fumar.18 En 190 pacientes sometidos a revascularización de la extremidad inferior con un seguimiento de 3 años, los que fumaban más de 15 cigarrillos al día tenían un riesgo 10 veces más alto (21%) de amputación que los que fumaban menos de 15 cigarrillos diarios (2%).19 La ICE es consecuencia de la isquemia tisular en reposo y se manifiesta por dolor en el pie, úlceras que no cicatrizan o gangrena tisular. A menudo el dolor es intenso, constante y localizado en la porción distal del pie o de los dedos, sobre todo en la zona ulcerada o gangrenada. La limitación del flujo sanguíneo tiene tal magnitud que los efectos gravitatorios de la posición de la extremidad inferior pueden influir en los síntomas. Los pacientes refieren a menudo que elevar la extremidad inferior aumenta el dolor. El dolor suele ser peor por la noche cuando el paciente está en la cama y la extremidad inferior, a la misma altura que el corazón, deja de beneficiarse de la posición declive. Bajar el pie al suelo junto a la cama es una maniobra que estos pacientes emplean a menudo para disminuir el dolor. La incapacidad para usar la extremidad inferior y la posición declive frecuente de la extremidad inferior pueden causar edema periférico, un signo que a veces se confunde con enfermedad venosa en estos pacientes. Si la isquemia es máxima, cualquier

FIGURA 18-1  Úlcera persistente en el dedo gordo cubierta por una escara.

233 perturbación de la piel, como las sábanas o las mantas, pueden causar dolor; en la neuropatía isquémica, esto produce un dolor lancinante en el pie. Otros síntomas de ICE son hipoestesia, intolerancia al frío, debilidad muscular y rigidez articular de la extremidad afectada. El grado de ICE se define tanto en la clasificación de Fontaine como en la Rutherford (v. tablas 18-1 y 18-2).

El diagnóstico diferencial de la ICE contiene enfermedades vasculares y no vasculares (cuadro 18-2). La ateroembolia, o síndrome del dedo del pie azul, ocurre cuando componentes de la placa ateroesclerótica de un vaso grande embolizan en vasos distales (fig. 18-2) (v. capítulo 47). El material embolizado está formado por partículas fibroplaquetarias y cristales de colesterol. Una causa frecuente de ateroembolia es la alteración yatrógena de un vaso, bien por cateterismo o por cirugía. Varias particularidades pueden ayudar a distinguir la ateroembolia de la ICE típica. Los pacientes suelen tener pulsos palpables hasta el pie, porque los émbolos necesitan una vía permeable hasta las regiones distales de las extremidades. Otros indicios clínicos son una insuficiencia renal nueva y eosinofilia en sangre. En la exploración, el paciente tiene zonas de cianosis o de color violáceo en los dedos o en otras partes de los pies y zonas de lividez reticular. La isquemia aguda de la extremidad puede estar causada por trombosis localizada o por tromboembolia de acumulaciones fibroplaquetarias grandes originadas en el corazón o en arterias grandes que ocluyen las arterias de conducción (v. capítulo 46). Estos pacientes tienen una evolución acelerada y pueden presentar los «cinco signos» de isquemia aguda: dolor, palidez, poiquilotermia, parestesia y parálisis. Otras causas de isquemia de la extremidad son vasoespasmo, TVO, otras vasculitis y enfermedades del tejido conjuntivo (v. capítulos 41, 44 y 48). Otras causas de úlceras son neuropatía, enfermedad venosa y traumatismo (v. capítulo 61). Las causas no vasculares de dolor en el pie son neuropatía, artritis como la gota, fascitis y traumatismo (v. cuadro 18-1).

Cuadro 18-2  Diagnóstico diferencial de la isquemia crítica de la extremidad Isquemia

Ateroesclerosis Ateroembolia Oclusión arterial aguda: Trombosis localizada Émbolo

Vasculitis

TVO Esclerodermia LES EMTC Crioglobulinemia

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Vasoespasmo

Fenómeno de Raynaud Acrocianosis

Úlceras

Neuropatía Insuficiencia venosa Traumatismo

Dolor

Neuropatía

Artritis

Gota Artritis reumatoide Fascitis Traumatismo EMTC, enfermedad mixta del tejido conjuntivo; LES, lupus eritematoso sistémico; TVO, trombovasculitis obliterante.

FIGURA 18-2  Ateroembolia después de cateterismo. Obsérvense las zonas de cianosis y la lividez reticular circundante. Este paciente tenía pulso pedio dorsal palpable.

Exploración física Durante el primer contacto con el paciente debe realizarse una exploración física del aspecto general del paciente, tegumento, corazón, pulmones, abdomen y extremidades para detectar signos de enfermedad sistémica y obtener información sobre la causa y la manifestación de la enfermedad vascular del paciente. Debe explorarse todo el sistema vascular. Se determina la presión arterial en ambas extremidades superiores. Una diferencia ≥ 10 mmHg puede indicar estenosis de la arteria braquiocefálica, subclavia, axilar o humeral. Deben palparse los pulsos carotídeo, humeral, radial, cubital, femoral, poplíteo, pedio dorsal y tibial posterior a todos los pacientes (fig. 18-3). Existen varios métodos para describir los pulsos. Uno consiste en graduar los pulsos como 0 (ausente), 1 (bajo) y 2 (normal). Los pacientes con insuficiencia aórtica o gasto cardíaco alto pueden tener un pulso muy prominente o enérgico. La ausencia de un pulso en la extremidad inferior, excepto el pedio dorsal, aumenta la probabilidad de EAP.20 El pulso pedio dorsal no es palpable en el 8% de las personas sanas. 20 La ausencia de un pulso periférico puede indicar una estenosis considerable entre el pulso presente y el ausente. A veces, es posible palpar el pulso más allá de una estenosis considerable. Esto es más frecuente en la enfermedad arterial ilíaca en la que puede haber suficientes vasos colaterales para mantener la perfusión en las arterias distales. También debe palparse la aorta abdominal si la constitución del paciente lo permite para detectar signos de aneurisma aórtico. Un pulso ancho en el abdomen o sobre una arteria periférica (p. ej., arteria poplítea) puede indicar un aneurisma. Después de palpar el abdomen y los vasos periféricos, deben auscultarse. La palpación de una masa periumbilical expansiva o pulsátil indica un aneurisma aórtico abdominal. La auscultación apropiada de los vasos normales con un estetoscopio no detecta sonidos. Hay que buscar soplos en las arterias carótida y subclavia, en el abdomen, en la región lumbar y en las arterias femorales. La presencia de un soplo, indicativo de flujo turbulento, es consecuencia por lo general de estenosis arterial, pero puede indicar compresión extrínseca o malformación arteriovenosa. Los vasos sin flujo, por oclusión completa, no transmiten soplos. Es conveniente explorar la piel, en busca de alteraciones en la temperatura, edema, signos de lesiones activas o cicatrizadas, o signos de isquemia crónica –como piel brillante fina, uñas amarillas gruesas y pérdida de vello–. La cianosis o la palidez del pie o de algún dedo del pie puede ser un precursor de ulceración. La inspección de la piel puede poner de manifiesto signos tróficos de isquemia crónica, como desnervación simpática (alteración del crecimiento de vello o de la sudoración) y neuropatía sensitivomotora (ausencia de sensibilidad vibratoria). La isquemia crítica de la extremidad puede causar atrofia del músculo y del tejido subcutáneo, pérdida de vello, petequias, y piel fina o descamada. En la ICE, los dedos del pie y el pie están fríos y puede haber palidez con el pie en posición neutra (u horizontal).

Capítulo 18  Enfermedad arterial periférica: evaluación clínica

Diagnóstico diferencial de la isquemia crítica de la extremidad

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Capítulo 18 FIGURA 18-3  Palpación de los pulsos del pie. A. Palpación del pulso tibial posterior. El examinador debe colocar sus dedos en la curva bajo el maléolo con presión ligera y reubicación si es necesario. La dorsiflexión pasiva del pie facilita a veces la palpación del pulso tibial posterior. B. El pulso pedio dorsal se palpa por lo general en un radio de 1 cm alrededor del hueso navicular prominente.

Los cambios de color de la piel en posición elevada o declive pueden dar una idea del grado de EAP. Se mantiene levantada la extremidad inferior 45-60° durante 1 min. Si palidece con rapidez (10-15 s), es probable una EAP avanzada. Después de 1 min, el paciente se sienta y pone la extremidad inferior en posición declive. Debe registrarse el tiempo de relleno venoso pedio. La dilatación arteriolar y venular causada por isquemia puede generar un color violáceo del pie en posición declive, denominado rubor postural (fig. 18-4). El relleno normal es rápido, por lo general en 10 a 15 s. El retraso del relleno venoso o la aparición de adormecimiento más de 1 min indican EAP avanzada. Las fisuras arteriales suelen aparecer en el talón, los dedos del pie, el espacio interdigital o en zonas sometidas a presión (bajo la cabeza de los metatarsianos). Las úlceras arteriales están bien delimitadas, son dolorosas a la palpación y propensas a la infección. La base de la úlcera suele ser pálida. Estas úlceras, al contrario que las úlceras venosas, están secas; sin embargo, el tejido desvitalizado es propenso a la infección, lo que puede causar exudado purulento. La úlcera puede estar cubierta por una escara. En la ICE, la gangrena es más frecuente en los dedos pero puede localizarse bajo la cabeza de los metatarsianos o en el talón. En ausencia de infección, la gangrena suele ser seca, y la piel está momificada.

Para definir la valoración clínica de los pacientes con EAP se usan dos sistemas de clasificación: la Fontaine Stage Classification of PAD y la Rutherford Categorical Classification of PAD. En el sistema descrito por Fontaine, la gravedad de la EAP se clasifica en 1 de 4 fases desde asintomática en la fase 1, claudicación intermitente en la fase 2, dolor en reposo diario en la fase 3, y necrosis tisular focal en la fase 4 (v. tabla 18-1). La clasificación de Rutherford tiene siete categorías, y define la gravedad de la claudicación en tres categorías (leve, moderada, grave) y la ICE en tres categorías (dolor en reposo, pérdida tisular mínima y pérdida tisular significativa) (v. tabla 18-2).

Pruebas diagnósticas Índice tobillo-brazo en la consulta La determinación del ITB es una técnica sencilla para corroborar los hallazgos EAP de anamnesis y de exploración. El ITB es la proporción de la presión sistólica entre el tobillo y la arteria humeral. Esta última es una estimación aproximada de la presión aórtica central. Se mide la presión sistólica en ambos brazos y tobillos con un aparato portátil de ecografía Doppler de 5 o 10 MHz y un manguito

FIGURA 18-4  Rubor postural. El antepié de este paciente con enfermedad arterial periférica (EAP) grave (obsérvese la amputación previa del segundo dedo) presenta un aspecto ruboroso en posición declive como consecuencia de dilatación de las arteriolas y las vénulas.

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dividida por la presión más alta de las dos presiones en la arteria humeral; se obtiene un ITB para cada extremidad inferior. Al examinar la perfusión del pie, el ITB usa la más alta de las presiones del pie en cada extremidad inferior.21 Para buscar signos de ateroesclerosis se tienen en cuenta ambas presiones del tobillo (arteria pedia dorsal y arteria tibial posterior). Algunos expertos recomiendan usar una media de las dos presiones en el tobillo para calcular el ITB.22 La presión sistólica normal en el tobillo debe ser como mínimo igual que en el brazo, es decir, un ITB ≥ 1. Como consecuencia de las ondas de presión arterial reflejadas, las personas sanas suelen tener un ITB entre 1 y 1,43. Teniendo en cuenta la variabilidad intrínseca (hasta un 10%) de la presión arterial medida de manera secuencial,

FIGURA 18-5  Determinación del índice tobillo-brazo (ITB). Se determina la presión sistólica en ambos brazos y en ambos tobillos con una sonda ecográfica Doppler de 5 o 10 MHz y un manguito esfigmomanométrico. La presión en la arteria humeral debe medirse en ambos brazos porque la ateroesclerosis puede afectar a la arteria subclavia y a la arteria axilar. (A) Para calcular el ITB se usa como presión de referencia la más alta de las dos presiones sistólicas humerales. Se determina la presión pedia dorsal (B) y la tibial posterior (C) en ambos tobillos. El ITB es el cociente entre la presión sistólica más alta en cada tobillo y la presión más alta de las dos presiones en ambas arterias humerales.

Capítulo 18  Enfermedad arterial periférica: evaluación clínica

esfigmomanométrico. Los manguitos se colocan en ambos brazos por encima de la fosa anterior del codo y por encima de cada tobillo. Los manguitos de inflan de manera secuencial por encima de la presión sistólica y después se desinflan con lentitud. La sonda Doppler, colocada sobre la arteria humeral y las arterias pedia dorsal y tibial posterior, monitoriza la presión (fig. 18-5). Al desinflar el manguito con lentitud, la reaparición de la señal Doppler indica la presión sistólica en la posición del manguito. La presión de la arteria humeral debe medirse en ambos brazos porque la ateroesclerosis puede afectar a las arterias subclavia y axilar. Para calcular el ITB se elige la más alta de las dos presiones sistólicas humerales. Por lo tanto, el ITB es la presión sistólica en cada tobillo

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Capítulo 18

porque las presiones del tobillo no se miden al mismo tiempo, un ITB anómalo sugestivo de EAP se define como ≤ 0,9, mientras que un ITB > 0,9 a 1 está en el límite de lo normal.23 El ITB es un determinante fiable de EAP, con una sensibilidad del ITB ≤ 0,9 del 79-95% y una especificidad del 96-100%.21,24 Un ITB ≤ 0,4 es muy anómalo y por lo general corresponde a pacientes con ICE. La calcificación arterial puede producir un aumento falso del ITB, por lo general > 1,4, porque los vasos no son comprimibles en el tobillo. La calcificación arterial es más frecuente en pacientes con diabetes o con nefropatía terminal y en la ancianidad.25,26 El ITB proporciona información pronóstica porque es un indicador del volumen de ateroesclerosis sistémica. En el estudio ABI Collaboration, la incidencia de episodios adversos fue más alta con un ITB < 1, incluso en ausencia de síntomas.27 Cuanto más bajo el ITB, más altas la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.28,29 Un ITB ≤ 0,8 se asocia al doble de mortalidad en 10 años ajustada por edad, y un ITB ≤ 0,4 se asocia a un aumento al cuádruple de la mortalidad.21,27 Determinar el ITB proporciona una valoración de la EAP y del riesgo cardiovascular. La determinación del ITB presenta limitaciones. La correlación entre ITB, capacidad funcional y síntomas es débil. El ITB en reposo puede ser normal en pacientes con EAP; esto puede ocurrir en pacientes con estenosis aortoilíacas y con un sistema arterial colateral apropiado que mantiene la presión de perfusión. En pacientes con un ITB normal pero con una sospecha firme de EAP avanzada, puede emplearse la prueba de esfuerzo en la consulta. El ejercicio amplía los gradientes arteriales porque aumenta la turbulencia a través de una lesión que reduce el flujo y disminuye la resistencia arteriolar muscular hasta aminorar de manera considerable la presión de perfusión de la extremidad inferior. De hecho, la presión arterial en el tobillo puede llegar a cero en pacientes que sufren claudicación y se recupera más de 10 min después de interrumpir el ejercicio. En la consulta, subir escaleras o la flexión plantar activa del pie 30 son actividades que pueden provocar los síntomas y permiten detectar una disminución de la presión del tobillo (y del ITB) para confirmar el diagnóstico de claudicación intermitente.

Pruebas de laboratorio no invasivas para la enfermedad arterial periférica En los pacientes en los que se piensa en la posibilidad de revascularización, como los que presentan ICE o claudicación incapacitante, debe evaluarse la localización y la gravedad de la enfermedad con pruebas no invasivas adicionales. Existen dos métodos generales de diagnóstico no invasivo para determinar la localización y la gravedad de la EAP: pruebas funcionales y pruebas de imagen anatómica. PRUEBAS FUNCIONALES

Las pruebas funcionales o fisiológicas suelen realizarse en un laboratorio vascular no invasivo (v. capítulo 12). La determinación de las presiones sistólicas segmentarias de una extremidad emplea una técnica parecida a la determinación del ITB (fig. 18-6). Se colocan manguitos esfigmomanométricos en las regiones proximal y distal del muslo, en la pantorrilla y en el tobillo. Los manguitos se inflan de manera secuencial por encima de la presión sistólica y después se desinflan para determinar la presión sistólica en cada segmento. Se coloca una sonda Doppler sobre la arteria tibial posterior o la arteria pedia dorsal. La estenosis o la oclusión arterial disminuyen la presión de perfusión. Los gradientes de presión arterial > 20 mmHg entre los manguitos del muslo y > 10 mmHg entre los manguitos por debajo de la rodilla indican la presencia de una estenosis. Igual que para el ITB, la causa de error más frecuente en esta prueba es la calcificación vascular. En presencia de calcificación vascular, puede determinarse el índice dedo del pie-brazo. Las presiones en el dedo del pie pueden determinarse mediante fotopletismografía con calibrador de tensión. Se determina la presión en los dedos del pie y se obtiene un índice entre la presión en el dedo y la presión en la arteria humeral; un valor ≤0,7 es indicativo de EAP. Los registros de volumen del pulso (RVP) o pletismografía neumática segmentaria determinan el cambio relativo de volumen de la extremidad con cada pulsación y puede obtenerse además de las determinaciones de la presión segmentaria. La onda pulso-volumen representa el producto de la presión diferencial por la distensibilidad

de la pared vascular. En una persona sana, la onda pulso-volumen es parecida a la onda de presión arterial normal y contiene un ascenso rápido, una hendidura dicrótica y un descenso (v. fig. 18-6). La onda cambia si se registra distal a una estenosis importante porque la presión de perfusión desciende. Al principio, hay una pérdida de la hendidura dicrótica. Al aumentar la estenosis, el ascenso de la onda (pendiente anacrótica) se retrasa, disminuye la amplitud, y el descenso (pendiente catacrótica) es más lento. La combinación de determinaciones de la presión segmentaria y RVP mejora la precisión para identificar estenosis importantes. Prueba de cinta sin fin

Como ya hemos descrito, provocar los síntomas mediante ejercicio puede permitir diagnosticar EAP, a pesar de un ITB normal o casi normal. Si un vaso tiene una estenosis importante, aumentar el flujo a través de la lesión disminuye la energía liberada más allá de la estenosis. El ejercicio en cinta sin fin aumenta el flujo sanguíneo a través de un vaso con estenosis y puede incrementar la sensibilidad del ITB. En el laboratorio vascular, es posible diagnosticar la claudicación intermitente y cuantificar la tolerancia al ejercicio mediante una prueba de cinta sin fin. Existen numerosos protocolos para examinar la capacidad de andar, pero todos corresponden a dos tipos: ejercicio constante o gradual. En los protocolos de ejercicio constante (p. ej., protocolo de Carter), se emplea una velocidad (3-4 km/h) y una pendiente de la cinta (0-12%) determinados, mientras que en los protocolos de ejercicio gradual (p. ej., protocolo de Hiatt o de Gardner), la velocidad y/o la pendiente pueden aumentar.31 En ambos tipos de protocolos, se determinan las presiones del brazo y del tobillo antes de la prueba en reposo, los pacientes hacen ejercicio hasta que no pueden continuar, y se vuelven a determinar las presiones del brazo y del tobillo en el minuto siguiente a la interrupción del ejercicio. Los pacientes con EAP como causa de la limitación del ejercicio tienen un aumento atenuado de la presión del tobillo comparado con la presión de la arteria humeral o, con más frecuencia, una reducción de la presión del tobillo, por lo que el ITB baja. La reducción de la presión del tobillo está relacionada directamente con la gravedad de la enfermedad oclusiva arterial. Asimismo, el retraso hasta la recuperación está relacionado de manera directa con la gravedad de la enfermedad. Además del ITB se registran dos parámetros: el tiempo hasta que empieza la claudicación (tiempo de claudicación inicial), y el tiempo hasta el agotamiento o la interrupción (tiempo de claudicación absoluta). La variabilidad de la distancia recorrida es mayor en los protocolos de ejercicio constante que en los protocolos de ejercicio gradual, por eso se emplean con más frecuencia estos últimos. PRUEBAS DE IMAGEN ANATÓMICA DE LA CIRCULACIÓN PERIFÉRICA

Por lo general no es necesario definir la anatomía arterial para hacer el diagnóstico de EAP excepto en los pacientes que precisan revascularización. A continuación analizamos las pruebas de diagnóstico por imagen de las arterias periféricas utilizadas con más frecuencia. Ecografía dúplex

La mayoría de los laboratorios vasculares realizan ecografía dúplex de las extremidades inferiores (v. capítulo 12). La combinación de ecografía en modo brillo (B), ecografía Doppler color y análisis de la velocidad mediante Doppler pulsado puede identificar con precisión la ubicación y el grado de lesiones ateroescleróticas en las extremidades inferiores. En circunstancias normales, el flujo debe ser laminar en todos los segmentos arteriales, con un color homogéneo uniforme. El flujo sanguíneo presenta turbulencia y aumenta de velocidad en zonas de esclerosis, y esto produce zonas de discordancia de color. Las determinaciones mediante Doppler pulsado en la zona de estenosis muestran aumento de la velocidad del flujo y ensanchamiento espectral. Se compara el índice de velocidad sistólica máxima en la zona de la estenosis con un segmento normal de la arteria aplicando los conceptos de la ley de Poiseuille sobre el movimiento de líquidos viscosos no comprimibles a lo largo de un tubo. Un índice ≥ 2 es indicativo de estenosis ≥ 50% (fig. 18-7). En un metaanálisis de siete estudios, la sensibilidad y la especificidad de la ecografía dúplex para detectar estenosis u oclusión del 50% o más fueron del 88 y el 96%, respectivamente,

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mientras que las registradas para detectar oclusión completa fueron del 90 y el 99%, respectivamente.32 En otro metaanálisis de 14 estudios, la sensibilidad y la especificidad de la ecografía dúplex, con y sin análisis guiado por Doppler color, para detectar una oclusión o una estenosis ≥ 50% fueron del 93 y 95%, respectivamente.33 La ecografía dúplex es menos precisa en las zonas de placa calcificada por la sombra acústica causada por el calcio denso. Es más difícil diagnosticar las estenosis en serie porque el diagnóstico ecográfico está basado en la comparación de las velocidades arteriales máximas entre segmentos adyacentes, y la hemodinámica está alterada entre estenosis en serie. Varios estudios monocéntricos señalan que la ecografía es útil como prueba de imagen única para planificar la revascularización periférica tanto percutánea como quirúrgica.34-37 La ecografía dúplex se usa también en el seguimiento postoperatorio de los injertos de derivación arterial. Un programa de seguimiento ecográfico sistemático aumenta la probabilidad de diagnosticar estenosis importantes del injerto de derivación en comparación con la anamnesis, la exploración física o el ITB. Varios estudios clínicos han evaluado la eficacia del seguimiento ecográfico para identificar una estenosis del injerto que permite repararla antes de la oclusión del injerto. 38 Un estudio asignó al azar 156 pacientes a ecografía

seriada o ITB. Los pacientes fueron derivados para angiografía seguida de revascularización si se identificaba una estenosis ≥ 50% en la ecografía, o por una disminución del ITB de 0,15 respecto al inicial postoperatorio.39 La permeabilidad acumulada primaria asistida del injerto venoso en el grupo de ecografía fue del 78 frente al 53% en el grupo ITB a los 3 años. Sin embargo, otros estudios aleatorizados no hallaron ventajas de la ecografía respecto al ITB 1 año después de la cirugía.40,41 Los datos de seguimiento de prótesis sintéticas de derivación39,42,43 y después de angioplastia44 son menos consistentes que los de los injertos venosos. Angiografía por resonancia magnética

La angiografía por resonancia magnética (ARM) es una prueba de imagen precisa para diagnosticar la EAP, visualizar las arterias periféricas y determinar la localización de las estenosis (v. capítulo 13). Las técnicas usadas para obtener imágenes del árbol arterial son la ARM de sangre negra, contraste de fase, tiempo de vuelo (TOF) y con contraste.45 La aplicación de dos impulsos magnéticos para suprimir la señal en la luz del vaso produce un color negro en la sangre fluente y la pared del vaso conserva su color blanco. La eliminación selectiva de la sangre de la imagen hace que la luz se vea negra, por eso

Capítulo 18  Enfermedad arterial periférica: evaluación clínica

FIGURA 18-6  Mediciones de la presión segmentaria. Las presiones Doppler secuenciales se miden colocando manguitos esfigmomanométricos en la región proximal del muslo, distal del muslo, pantorrilla y tobillo. Se inflan los manguitos por encima de la presión sistólica y después se desinflan lentamente. Al mismo tiempo, una sonda Doppler colocada sobre la arteria pedia dorsal o la arteria tibial posterior monitoriza la presión. Al desinflar poco a poco el manguito, la reaparición de la señal Doppler indica la presión sistólica en la zona del manguito que permite el flujo sanguíneo. La estenosis o la oclusión arterial disminuyen la presión de perfusión. Los gradientes de presión arterial entre los manguitos indican la presencia de una estenosis. En este ejemplo, se indican las presiones arteriales (mmHg) en la zona de cada manguito esfigmomanométrico. El paciente tiene datos sugestivos de un gradiente sistólico entre los manguitos en la región proximal del muslo, indicativos de una enfermedad oclusiva arterial ilíaca derecha y/o en la porción proximal de la arteria femoral, además de un gradiente entre la pantorrilla y el tobillo derechos indicativos de enfermedad oclusiva arterial en las arterias infrapoplíteas. Un gradiente considerable entre el manguito en la región distal del muslo izquierdo y el de la pantorrilla izquierda indica una enfermedad oclusiva de la porción distal de la arteria femoral y/o de la arteria poplítea.

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Capítulo 18 FIGURA 18-7  A. La ley de Poiseuille define el movimiento de un líquido viscoso no comprimible a lo largo de un tubo. El flujo que entra en el tubo debe ser igual que el flujo que sale; por consiguiente, el índice de velocidad sistólica máxima en la zona de estenosis es proporcional al segmento del vaso normal proximal a la estenosis. Si el índice es > 2, se diagnostica una estenosis > 50%. La sensibilidad y la especificidad de la evaluación ecográfica dúplex para determinar las estenosis ≥ 50% son del 90-95%. La velocidad del flujo arterial normal es de 100 cm/s aproximadamente. B. Ecografía Doppler de una endoprótesis reciente en la porción distal de la arteria femoral (DAF) con una velocidad de flujo normal. Esto indica una endoprótesis permeable sin datos sugestivos de reestenosis. C. Ecografía Doppler de la anastomosis distal de un injerto de derivación femoropoplíteo con una velocidad de flujo de 4,4 m/s. Esto indica una estenosis > 75%. La velocidad en el segmento proximal normal es 1,3 m/s (no se muestra).

esta técnica se denomina de sangre negra. Cuando se compara el desplazamiento de fase de los espines electrónicos en movimiento en la sangre fluente con el tejido estable circundante, es posible medir el volumen y la velocidad de la sangre para valorar el flujo sanguíneo. La aplicación de sincronización electrocardiográfica al explorar el realce relacionado con el flujo de los espines en una zona con saturación parcial proporciona una angiografía en tiempo de vuelo.46,47 Las limitaciones de una ARM TOF basada en el flujo son los tiempos de adquisiciones prolongados, la turbulencia, las estructuras vasculares no lineales y el flujo retrógrado.48 La mayor parte de las ARM se realizan con contraste, con más frecuencia gadolinio. La ARM con contraste consigue una angiografía de resolución alta. La ARM TOF con contraste es útil como prueba de imagen no invasiva para definir la anatomía vascular de la extremidad inferior. En un metaanálisis comparativo entre ARM y ARM TOF, la ARM con contraste tuvo mucha más precisión diagnóstica.48 El uso de contraste ha mejorado la calidad y la eficiencia de la exploración y ha potenciado la visualización y la identificación de los vasos, sobre todo los distales49 (fig. 18-8). La ARM puede identificar la presencia de estenosis y puede mostrar vasos distales apropiados para la derivación no visualizados en la angiografía clásica con contraste.50,51 En un meta­ análisis de 32 ARM con contraste y angiografía de sustracción digital (ASD) intraarterial, la sensibilidad global de la ARM fue del 95%, y la especificidad fue del 96%.52 Una desventaja posible es la tendencia de la ARM a sobrestimar el grado de lesión.53 Las ventajas y las desventajas son parecidas en la obtención de imágenes de injertos de derivación. La angiografía por resonancia magnética tiene una sensibilidad del 91% para identificar estenosis en un injerto de derivación arterial54 pero sobrestima el grado de lesión hasta en el 30% de las estenosis.55,56 Una medida acertada puede ser usar primero la ARM porque es una prueba no invasiva y es más precisa para identificar los vasos de derivación, y reservar la ASD para los pacientes que precisan una definición más alta.57 El avance tecnológico es rápido en ARM, y esto mejora la detección y la identificación de la enfermedad oclusiva arterial. Cuando los protocolos y las

FIGURA 18-8  Angiografía por resonancia magnética (ARM) con gadolinio. Esta ARM corresponde a un paciente con arteritis de Takayasu. Se ven varios hallazgos destacables. Existe una oclusión de la arteria renal izquierda y una estenosis avanzada de la arteria ilíaca interna derecha (flecha gruesa). En la flecha fina hay una zona de pérdida de imagen por interferencia con una endoprótesis colocada con anterioridad. La flecha curva señala la arteria renal superior izquierda ocluida.

técnicas de imagen como la ARM tridimensional (3D) se difundan y aumente su disponibilidad, la ARM podrá utilizarse como evaluación única previa a la revascularización.58-60

239 Angiografía por tomografía computarizada

FIGURA 18-10  Esta angiografía abdominal con contraste muestra una estenosis aórtica importante justo proximal a la bifurcación en arterias ilíacas (flecha).

dos técnicas de TC. Están en fase de desarrollo técnicas óptimas para el posprocesamiento.63 Si mejora la resolución, la ATC puede llegar a ser una prueba diagnóstica de uso regular porque el tiempo de exploración es corto (< 1 min por lo general) y porque disminuye la radiación ionizante un 75% comparada con la angiografía clásica. Angiografía clásica con contraste

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La angiografía clásica con contraste es la prueba diagnóstica más respetada y disponible para obtener imágenes de la anatomía arterial (v. capítulo 15). La angiografía clásica es en general el patrón de referencia para determinar la sensibilidad y la especificidad de nuevas pruebas diagnósticas y es una prueba de imagen excelente para aclarar las dudas sobre la anatomía arterial (fig. 18-10). Los avances técnicos en instrumental, como los catéteres más finos, la resolución de la imagen y la sustracción digital, han ampliado el potencial de la angiografía clásica. La sustracción digital elimina de la imagen angiográfica las sombras óseas y de tejidos blandos, potenciando así el detalle angiográfico. A pesar de la amplia aceptación de la angiografía como prueba diagnóstica fiable para definir la anatomía arterial, su carácter invasivo, la necesidad de medio de contraste, la nefrotoxicidad, el riesgo de ateroembolia y el riesgo de seudoaneurisma o de fístula arteriovenosa (FAV) continúan fomentando el desarrollo de técnicas angiográficas alternativas.

Resumen

FIGURA 18-9  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) de representación volumétrica de las extremidades inferiores. Obsérvense la oclusión de la porción distal de la arteria femoral (DAF) y la formación de colaterales. (Imagen por cortesía del Dr. Joseph Schoepf.)

La figura 18-11 es un algoritmo para evaluar al paciente con EAP. El diagnóstico y la evaluación de la EAP son necesarios en los pacientes predispuestos a presentar EAP por su edad o por la presencia de factores de riesgo ateroesclerótico y en pacientes con anamnesis o exploración sugerentes de EAP. Una evaluación en la consulta debe incluir la determinación del ITB. Si el ITB en reposo es normal, pero la sospecha clínica sigue siendo alta debe realizarse una prueba de esfuerzo con determinación del ITB después del ejercicio. Los pacientes con vasos del tobillo no comprimibles deben ser derivados a un laboratorio vascular para realizar otras pruebas diagnósticas, como determinaciones de la presión segmentaria, registros de volumen del pulso y/o ecografía dúplex. En los pacientes sintomáticos, sobre todo en los que presentan ICE con necesidad de revascularización, es necesario realizar pruebas de imagen anatómica como TC, ARM, o angiografía clásica carotídea.

Capítulo 18  Enfermedad arterial periférica: evaluación clínica

La angiografía por tomografía computarizada (ATC) ha experimentado en los últimos años avances rápidos en la tecnología y en la obtención de imágenes, que han permitido su aplicación al diagnóstico por imagen vascular periférica (v. capítulo 14). Gran parte de este avance es consecuencia del desarrollo de aparatos de TC multidetector y al aumento de la resolución de las arterias. La disponibilidad de una resolución más alta para los aparatos de TC es apropiada sobre todo para las arterias más finas y más distales. En los metaanálisis de estudios basados en su mayoría en aparatos de TC multidetector, la sensibilidad y la especificidad globales para detectar estenosis ≥50% en las arterias de la extremidad inferior fueron del 91-92% y del 91-93%, respectivamente.32,61 Al aumentar el número de aparatos de TC, los nuevos aparatos TC tendrán todavía más precisión. Las imágenes de angiografía por tomografía computarizada se presentan con más frecuencia con técnicas de proyección de intensidad máxima (MIP) o de representación volumétrica (fig. 18-9). El algoritmo MIP presenta solo el píxel con la intensidad más alta en el trayecto de un rayo perpendicular al plano de proyección. Este algoritmo crea una imagen proyectada bidimensional (2D) parecida a la ARM o a la angiografía clásica con contraste. La representación volumétrica aplica sombras de grises a píxeles de distinta densidad.62 Las funciones de transferencia de Fourier permiten modificar la contribución relativa de distintos valores de píxel. La representación volumétrica analiza los píxeles que solo están ocupados parcialmente por medio de contraste. La calcificación arterial dificulta la obtención de imágenes con estas

240

Capítulo 18 FIGURA 18-11  Algoritmo para la evaluación de la enfermedad arterial periférica (EAP). La anamnesis, la exploración física y el índice tobillo-brazo (ITB) permiten hacer el diagnóstico de EAP en la mayoría de los pacientes. La prueba de esfuerzo en cinta sin fin se combina con determinación del ITB antes y justo después del ejercicio. Las mediciones de la presión segmentaria, los registros de volumen del pulso (RVP), las presiones en los dedos del pie, y la ecografía dúplex arterial son pruebas vasculares no invasivas usadas para analizar y valorar el grado de EAP. La obtención de imágenes anatómicas mediante ecografía dúplex, angiografía por tomografía computarizada (ATC), angiografía por resonancia magnética (ARM) o angiografía clásica con contraste se usa para valorar a los pacientes sintomáticos que necesitan revascularización. Los pacien­ tes con EAP precisan valoración de los factores de riesgo y tratamiento. El médico debe preguntar con insistencia por síntomas en la extremidad inferior y debe inspeccionar los pies en busca de signos de isquemia crítica de la extremidad (ICE). CV, cardiovascular; DM, diabetes mellitus.

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CAPÍTULO

19 Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica Heather L. Gornik y Mark A. Creager

El tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) debe tener en cuenta el riesgo de episodios cardiovasculares adversos relacionado con ateroesclerosis sistémica (infarto de miocardio [IM], accidente cerebrovascular, muerte) y los síntomas relacionados con la extremidad y el pronóstico (capacidad funcional, calidad de vida, viabilidad de la extremidad). El riesgo de IM, accidente cerebrovas­ cular o muerte relacionado con enfermedades cardiovasculares es de tres a seis veces más alto en los pacientes con EAP (v. capítulo 16). Las limitaciones funcionales provocadas por la EAP, como los síntomas de claudicación de la extremidad, la disminución de la capacidad de andar y la isquemia crítica de la extremidad (ICE), empeoran la calidad de vida y restringen las facultades del paciente para participar en muchas actividades básicas profesionales y lúdicas. Además, los pacientes con EAP tienen más riesgo de ulceración y amputación de la extremidad inferior, y por consiguiente los cuidados del pie son un componente importante del tratamiento de estos pacientes. El tratamiento farma­ cológico del paciente con EAP tiene tres objetivos primordiales: 1) pre­ vención de los episodios cardiovasculares; 2) mejora de la calidad de vida y de la capacidad funcional, y 3) protección y cuidado de la extremidad (fig. 19-1). En este capítulo, analizamos los datos favora­ bles a la modificación activa de los factores de riesgo y al tratamiento antiagregante de los pacientes con EAP para prevenir los episodios cardiovasculares adversos. También analizamos los tratamientos físicos y farmacológicos de los pacientes con claudicación intermitente e ICE para aumentar la función de la extremidad inferior y mejorar los síntomas. Se exponen con brevedad los cuidados del pie en la EAP. En el capítulo 20 se analiza la revascularización mediante catéter en la EAP, y en el capítulo 21 la revascularización quirúrgica en la EAP. Existen directrices conjuntas de varias sociedades científicas para el tratamiento del paciente con EAP que pueden ser útiles en la práctica clínica.1,2

Modificación de los factores de riesgo y tratamiento antiagregante para la prevención de los episodios cardiovasculares Abandono del tabaco El tabaquismo tiene una asociación consistente con la aparición y al avance de la EAP, con tres veces más riesgo de EAP en los fumadores que en los no fumadores (v. capítulo 16). Dejar de fumar es un compo­ nente fundamental de la modificación de los factores de riesgo en los pacientes con EAP. Varios estudios epidemiológicos han confirmado que dejar de fumar mejora tanto los resultados cardiovasculares como los relacionados con la extremidad en pacientes con EAP. Debido a los riesgos conocidos del tabaquismo, no será ético realizar un estudio clínico aleatorizado sobre dejar de fumar. Dejar de fumar tiene efectos saludables en los síntomas de claudi­ cación, en la fisiología del ejercicio, y en los resultados relacionados con la extremidad en pacientes con EAP sintomática. Los pacientes con claudicación intermitente que dejan de fumar tienen un tiempo andando sin dolor y un tiempo máximo andando más prolongados que los pacientes que siguen fumando.3 En un estudio prospectivo de pacientes con claudicación intermitente durante un seguimiento de 10 meses con pruebas diagnósticas vasculares no invasivas, los que dejaron de fumar lograron mejoras significativas de la distancia máxima reco­ rrida en cinta sin fin y de la presión del tobillo después de ejercicio, pero los que siguieron fumando no tuvieron cambios en estos parámetros.4 Dejar de fumar se asocia también a mejora de los resultados clínicos en pacientes con EAP. En un estudio sueco se hizo un seguimiento pros­

242

pectivo de la aparición de resultados relacionados con la extremidad y cardiovasculares en pacientes con claudicación intermitente fumadores o que habían dejado de fumar en los 6 meses previos.5 A los 7 años de seguimiento, seguir fumando estaba asociado a ICE y también era un factor independiente predictivo de la necesidad de revascularización quirúrgica. De hecho, solo los pacientes que seguían fumando pre­ sentaban dolor en reposo durante el período de seguimiento. Seguir fumando estaba asociado también a IM y a una tendencia descendente de la supervivencia global a los 10 años de seguimiento. Seguir fumando está asociado a un resultado adverso en pacientes con EAP derivados para cirugía vascular. En un estudio prospectivo de pacientes derivados para injerto de derivación arterial femoropo­ plítea, seguir fumando estaba asociado a una reducción significativa de la tasa de permeabilidad acumulada en 1 año tanto de injertos de derivación de la extremidad inferior venosos como artificiales.6 En un estudio australiano de pacientes sometidos a simpatectomía lumbar o a injerto de derivación en la extremidad inferior por EAP sintomática, los pacientes que dejaron de fumar después de la cirugía lograron un aumento notable de las tasas de supervivencia a los 5 años comparados con los pacientes que siguieron fumando.7 La mayoría de las muertes acaecidas en los pacientes operados estaban causadas por un episodio vascular grave, mientras que las muertes restantes estaban causadas por otras enfermedades relacionadas con el tabaquismo, sobre todo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer de pulmón. El grado de tabaquismo persistente después de la revascularización puede ser también un factor predictivo de episodios adversos. En un estudio de registro de pacientes sometidos a su primera intervención de revascularización arterial, los pacientes definidos como grandes fumadores (> 15 cigarrillos/día) tenían una disminución significativa de la supervivencia global comparados con los fumadores moderados (< 15 cigarrillos/día).8 Además, la tasa de amputación fue 10 veces más alta en los grandes fumadores que en los fumadores moderados a los 3 años de seguimiento. A pesar de los diversos beneficios de dejar de fumar en los pacien­ tes con EAP, este objetivo es difícil, y las tasas de éxito iniciales son bajas. La eficacia del asesoramiento médico para dejar de fumar es < 5%.9 El porcentaje de éxito es al menos 10 veces mayor cuando el asesoramiento y la recomendación para dejar de fumar van dirigidos a pacientes con riesgo de IM, o a pacientes que han sobrevivido a un IM. El asesoramiento intensivo personalizado a pacientes con EAP que siguen fumando está asociado a una mejora considerable de la abstinencia de tabaco confirmada a los 6 meses de seguimiento, en comparación con el asesoramiento clínico convencional para dejar de fumar.10 Los programas para dejar de fumar pueden tener mejores resultados si se combinan con tratamiento con fármacos con y sin nicotina. El bupropión, un antidepresivo, mejora los porcentajes de abstinencia de tabaco a los 12 meses comparado con placebo cuando se usa solo o combinado con parche de nicotina.11 Hace poco tiempo se ha observado que la vareniclina, un nuevo agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR) a4b, mejora los porcentajes de abs­ tinencia de tabaco en personas con y sin enfermedades cardiovascula­ res, como los pacientes con EAP.12,13 En los pacientes con enfermedades cardiovasculares, la vareniclina estaba asociada a una probabilidad del triple de abstinencia al año de seguimiento comparada con placebo, aunque el porcentaje de abstinencia absoluta fue de solo el 19,2%.13 Los efectos colaterales de la vareniclina son trastornos del sueño, náuseas y flatulencia.13,14 Tanto la vareniclina como el bupropión aumentan el riesgo de efectos colaterales neuropsiquiátricos. El prospecto para el © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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paciente de ambos fármacos contiene un cuadro de alerta en negrita que recomienda estar atentos a cambios de conducta o del estado de ánimo o aparición de ideas suicidas durante el tratamiento con estos fármacos para dejar de fumar.14,15 RECOMENDACIONES

La recomendación para dejar de fumar y el fomento de los intentos para lograrlo deben ser componentes clave de cada visita a la consulta. En los pacientes motivados para dejar de fumar, pueden tenerse en cuenta el tratamiento de restitución de nicotina, el bupropión o la vareniclina. Es­ tas medidas deben incorporarse a un programa de abandono del tabaco formal que comprenda asesoramiento longitudinal individualizado o en grupos pequeños.

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Tratamiento hipolipidemiante La dislipidemia es un factor de riesgo conocido de enfermedad vascular ateroesclerótica, como enfermedad arterial coronaria (EAC) y enferme­ dad cerebrovascular (ECV). Además, muchos estudios epidemiológicos han determinado que la dislipidemia –en concreto el colesterol total y el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) altos– es un factor de riesgo de ateroesclerosis en la circulación periférica16-18 (v. capítulo 16). No es tan clara la asociación entre concentraciones bajas de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y claudicación.16,19,20 La asocia­ ción, si existe, entre triglicéridos elevados y EAP es controvertida.19,20 La asociación entre dislipidemia y enfermedad vascular ha propiciado abundante investigación sobre tratamiento hipolipidemiante como estrategia clínica para prevenir la isquemia miocárdica, el accidente cerebrovascular y la muerte en pacientes con ateroesclerosis sistémica. Algunos de estos estudios investigaron de manera específica el trata­ miento hipolipidemiante en pacientes con EAP. Dados los datos epidemiológicos convincentes de que la dislipidemia es un factor de riesgo de ateroesclerosis y de episodios cardiovasculares consiguientes, varios estudios clínicos aleatorizados investigaron el uso de fármacos hipolipidemiantes para prevenir la muerte y otros episodios cardiovasculares graves en pacientes de alto riesgo. El descubrimiento de fármacos muy efectivos y seguros, en concreto los inhibidores de HMG-CoA reductasa («estatinas»), ha propiciado la aplicación generali­ zada del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con hiperlipidemia y enfermedad vascular ateroesclerótica. En las últimas décadas, varios estudios clínicos controlados aleatorizados de gran tamaño confirmaron la utilidad del tratamiento farmacológico hipolipidemiante, principal­ mente con estatinas, en la prevención secundaria de los episodios cardiovasculares en pacientes con EAC.21-24 Aunque estos estudios no estaban diseñados para investigar de manera específica el beneficio a largo plazo del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con EAP, los hallazgos son importantes en estos pacientes porque la mayoría de los pacientes con EAP tienen ateroesclerosis coronaria sintomática o asintomática.25-27 El Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) fue el primer estudio clínico importante que demostró el efecto beneficioso en la superviven­ cia de un tratamiento hipolipidemiante intensivo con estatinas en pa­ cientes hipercolesterolémicos con EAC.22 En los análisis secundarios, los investigadores del estudio 4S examinaron el efecto de la simvastatina en

RECOMENDACIONES

Las directrices del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) para la EAP recomiendan tratar a los pacien­

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

FIGURA 19-1  El tratamiento global del paciente con enfermedad arterial periférica (EAP) debe tener tres objetivos importantes: prevención de los episodios cardiovasculares, cuidado de los pies y mejora de la capacidad funcional y de la calidad de vida (CDV). IM, infarto de miocardio. (Reproducido con autorización de la Cleveland Clinic Foundation.)

la aparición de síntomas y signos de enfermedad vascular ateroescleró­ tica, como claudicación y en la aparición de un soplo vascular, durante exploraciones físicas semestrales de los participantes en el estudio.28 No hubo diferencia significativa en la detección de soplos femorales nuevos o con empeoramiento, aunque este criterio de valoración estaba limitado probablemente por la variabilidad interobservador y la escasa sensibilidad de la exploración física. Hubo una reducción del 38% de la incidencia de claudicación intermitente y una reducción del 30% de los episodios cerebrovasculares en los pacientes asignados al azar a simvastatina.22,28 Los estudios posteriores con inhibidores de la HMG-CoA reductasa para el tratamiento de la claudicación sintomática analizados más adelante en este capítulo confirmaron hallazgos similares. El Heart Protection Study amplió el uso de estatinas a la prevención secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes con ateroescle­ rosis en cualquier territorio vascular principal, y a la prevención primaria de los episodios cardiovasculares en pacientes de riesgo alto, sobre todo diabéticos.27,29 Los pacientes fueron asignados al azar a simvastatina o a placebo y el seguimiento medio fue de 5 años. Los pacientes idóneos fueron los que tenían EAC, ECV o EAP confirmada, o los pacientes sin enfermedad vascular ateroesclerótica demostrada pero con riesgo de episodio vascular grave por diabetes o diversos factores de ries‑ go cardiovascular. Los pacientes incluidos en el estudio basándose en la EAP tenían claudicación intermitente, habían sido sometidos a revas­ cularización o tenían datos objetivos de «estenosis de una arteria de la extremidad inferior». La mayoría de los pacientes asignados al azar en el estudio tenía un antecedente de EAC (65%); el 30% de estos tenían EAP. Hubo una reducción del 13% del riesgo relativo de mortalidad global en los pacientes asignados al azar a simvastatina, en gran parte por una reducción del 17% del riesgo de muerte vascular. Hubo una reducción del 24% del primer episodio vascular grave en pacientes asignados al azar a simvastatina. Los pacientes incluidos en el estudio basándose solo en la EAP, sin EAC demostrada, tuvieron una disminución del 19% de la incidencia de primer episodio vascular grave si fueron asignados al azar a simvastatina. En un análisis posterior por subgrupos de los 4.588 pa­ cientes con EAP, la asignación al azar a simvastatina estaba asociada a una reducción del 20% de las intervenciones de revascularización no coronaria comparada con placebo.30 La simvastatina no tuvo efecto beneficioso significativo en la incidencia de amputación de la ex­ tremidad inferior. El colesterol no LDL, sobre todo el colesterol HDL bajo, ha sido identificado como factor de riesgo independiente para la EAC.31,32 No se han estudiado tanto los fármacos que aumentan el colesterol HDL (p. ej., derivados del ácido fíbrico, niacina) como los que disminuyen el colesterol total y el colesterol LDL (es decir, estatinas) para la pre­ vención secundaria de los episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica, y en concreto para EAP. Los investigadores del estudio Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Colesterol Intervention Trial (VA-HIT) asignaron al azar hombres con EAC demostrada y colesterol HDL bajo a gemfibrocilo o a placebo y observaron una reducción del 22% del criterio compuesto de valoración principal de muerte por EAC e IM no mortal en la cohorte de gemfi­ brocilo con una mediana de seguimiento de 5,1 años.21 La incidencia de cirugía vascular periférica, el único criterio de valoración de EAP es­ tudiado, no presentó diferencias significativas entre los distintos grupos de tratamiento. No se han observado efectos beneficiosos cardiovas­ culares de otros fibratos en estudios posteriores. El estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) es un estudio aleatorizado de bezafibrato o placebo en pacientes con angina estable o IM previo.33 El bezafibrato no alteró de manera significativa el criterio principal de valoración de IM mortal o no mortal o de muerte súbita. El Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) es un estudio aleatorizado de fenofibrato o placebo en pacientes con diabetes.34 El fenofibrato no alteró de manera significativa el criterio principal de valoración de cardiopatía coronaria (CC) mortal y de IM no mortal, pero sí disminuyó la incidencia de criterios secundarios de valoración como IM no mortal y revascularización coronaria y periférica. Estos datos escasos hacen dudar de la función de los tratamientos dirigidos al colesterol no LDL en pacientes con EAP.

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Capítulo 19

tes con EAP con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa hasta lograr una concentración de colesterol LDL < 100 mg/dl (clase I). También recomiendan una concentración de colesterol LDL < 70 mg/dl como opción más decidida en los pacientes con riesgo muy alto de sufrir un episodio isquémico (clase IIa).1 Deben prescribirse estatinas a todos los pacientes con EAP con independencia de si tienen o no CC demostrada. Hasta ahora, ningún estudio clínico ha investigado de manera específica la función del tratamiento combinado (es decir, estatina más fibrato, estatina más ecetimiba) en pacientes con EAP.

Tratamiento de la hipertensión La estabilización de la hipertensión es fundamental para prevenir el accidente cerebrovascular, el IM y la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). La estabilización de la presión arterial puede lograrse con dis­ tintos fármacos, de manera individual o combinada. Estudios clínicos aleatorizados extensos han mostrado los beneficios de la farmacote­ rapia en los resultados clínicos, incluso en la tasa de mortalidad.35,36 Aunque los pacientes con hipertensión y EAP tienen un riesgo alto de episodios vasculares graves, pocos estudios han investigado de manera específica el beneficio de la reducción de la presión arterial en este tipo de pacientes. EFECTO DE LA REDUCCIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN LA CLAUDICACIÓN

El sentido común y estudios clínicos pequeños indican que la reducción intensiva de la presión arterial, en especial con b-bloqueantes, puede empeorar los síntomas en pacientes con claudicación y EAP.37-41 Es muy importante la seguridad del tratamiento antihipertensivo, sobre todo con b-bloqueantes, en pacientes con EAP y claudicación. Un porcentaje amplio de pacientes con EAP tienen EAC concurrente. Varios estudios clínicos aleatorizados multicéntricos extensos han mostrado que el tratamiento con un b-bloqueante puede salvar la vida a estos pacientes –en concreto, a los que han sufrido un IM–.42,43 Los b-bloqueantes son esenciales también para el tratamiento de la angina en pacientes con CC y en pacientes con disfunción ventricular izquierda (VI). Además, los b-bloqueantes son un componente clave del tratamiento perioperatorio de los pacientes con EAP y claudicación sometidos a cirugía de revas­ cularización de la extremidad inferior.44,45 En un metaanálisis de estudios clínicos controlados aleatorizados pe­ queños sobre el uso de b-bloqueantes en pacientes con EAP y claudica­ ción intermitente, no hubo efecto significativo en la distancia recorrida sin dolor ni en la distancia máxima recorrida en los pacientes tratados con b-bloqueantes.46 De los 11 estudios incluidos en el análisis, solo un estudio de 20 pacientes mostró un efecto adverso de los b-bloqueantes en los síntomas de la extremidad inferior. 40 En los últimos años ha aumentado el interés por la capacidad del nebivolol, un b-bloqueante, para mejorar los síntomas de claudicación.47,48 En un estudio de 128 pa­ cientes con claudicación intermitente asignados al azar a nebivolol o metoprolol durante un período de tratamiento de 48 semanas, no hubo diferencia significativa en la distancia recorrida sin dolor ni en la distancia máxima recorrida entre los dos grupos de b-bloqueantes. Hubo escasas mejoras de la distancia de claudicación inicial (con ne­ bivolol) y absoluta (con nebivolol y con metoprolol) en comparación con las basales, pero en ausencia de un grupo de referencia tratado con placebo, la interpretación de estos hallazgos es limitada.47 La demostración de la seguridad de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en la mayoría de los pacientes con claudicación es muy importante, sobre todo por los hallazgos de estudios recientes que han comprobado la importancia de esta clase farmacológica en la prevención de los episodios cardiovasculares.49 El efecto del tratamiento antihipertensivo durante 6 semanas con pe­ rindopril, un IECA, fue estudiado en pacientes con hipertensión y una de varias enfermedades concurrentes, como EAP.50 Un subgrupo de pacientes tenía EAP sintomática moderada, definida por una distancia recorrida sin dolor de 80 a 200 m (Fontaine IIb) y una prueba de imagen con signos de enfermedad oclusiva arterial ilíaca o femoral. En los pacientes con EAP, no hubo diferencia en la distancia recorrida sin dolor ni en la distancia máxima recorrida entre el grupo de perindopril y el grupo placebo, aunque la distancia recorrida aumentó ligeramente en ambos grupos respecto a la inicial. Ningún paciente con EAP notó empeoramiento de la claudicación. Tiempo después, Ahimastos et al. observaron un efecto beneficioso del ramipril, un IECA.51 En un estudio

preliminar de 40 pacientes con enfermedad oclusiva de la porción distal de la arteria femoral (DAF) y claudicación intermitente, sin diabetes mellitus ni hipertensión, hubo un incremento significativo del tiempo máximo andando en los pacientes asignados al azar a ramipril en com­ paración con placebo. ESTUDIOS DE RESULTADOS CLÍNICOS

Dos estudios clínicos principales han investigado los posibles beneficios del tratamiento antihipertensivo para prevenir los episodios cardiovas­ culares en pacientes con EAP. El estudio Appropiate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) investigó el efecto de una estabilización intensiva de la presión arterial comparada con una estabilización mo­ derada de la presión arterial en la incidencia de episodios cardiovas­ culares e insuficiencia renal en pacientes diabéticos.52,53 Participaron pacientes diabéticos normotensos (presión diastólica 80-90 mmHg) e hipertensos (presión diastólica > 90 mmHg). Los pacientes hipertensos fueron asignados al azar a enalapril o nisoldipino como tratamiento de primera línea. Los pacientes normotensos fueron asignados a tra­ tamiento intensivo de la presión arterial al azar (con asignación al azar adicional a uno de los dos fármacos del estudio) para disminuir 10 mmHg la presión diastólica, o a tratamiento convencional, en cuyo caso recibieron un placebo. El seguimiento medio fue de 5 años. En un subestudio de los pacientes diabéticos normotensos, se investigó el efecto del tratamiento intensivo de la presión arterial en pacientes con EAP.53 En los 220 pacientes normotensos asignados al azar a tratamiento intensivo de la presión arterial, hubo una reducción del 65% del riesgo relativo de IM, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. Hubo una relación inversa compatible entre índice tobillo-brazo (ITB) inicial y riesgo de episodio cardiovascular. La estabilización intensiva de la presión arterial anuló esta relación y normalizó la oportunidad de un episodio cardiovascular respecto a las de los pacientes con ITB normal (fig. 19-2). El efecto beneficioso de la estabilización inten­ siva de la presión arterial fue evidente incluso en los pacientes con ITB muy bajo, un subgrupo de pacientes excluidos en estudios previos.50 Había muy pocos pacientes con EAP para analizar los datos de enalapril y nisoldipino por separado. Los hallazgos del estudio ABCD ponen de relieve la importancia de la estabilización intensiva de la presión arterial en pacientes diabéticos con EAP. Los investigadores del estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) examinaron la eficacia del ramipril, un IECA, en la prevención primaria y secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes de riesgo alto.49 Los pacientes fueron incluidos en el estudio basándose en enfermedad vascular ateroesclerótica comprobada (EAC, accidente cerebrovascular previo o EAP) o en diabetes mellitus con factores de

FIGURA 19-2  La estabilización intensiva de la presión arterial con enalapril o nisoldipino reduce la probabilidad de un episodio cardiovascular grave en pacientes diabéticos con enfermedad arterial periférica (EAP). Resultados del estudio Appropriate Blood Pressure Control in Diabetics (ABCD). La correlación inversa entre el índice tobillo-brazo (ITB) y la oportunidad de un episodio cardiovascular grave no está presente en los pacientes asignados al azar al grupo de estabilización intensiva de la presión arterial. IM, infarto de miocardio. (Reproducido con autorización de Mehler PS, Coll JR, Estacio R, et al: Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes. Circulation 107:753–756, 2003.)

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RECOMENDACIONES

ESTUDIOS DE RESULTADOS CLÍNICOS

FIGURA 19-3  El ramipril reduce la incidencia de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular en pacientes de riesgo alto con enfermedad vascular ateroesclerótica o diabetes mellitus. *, P < 0,001. (Reproducido con autorización de Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al: Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study investigators. N Engl J Med 342:145–153, 2000.)

Estabilización de la diabetes mellitus

El grupo de investigación Diabetes Control and Complications (DCCT) examinó si una estabilización glucémica intensiva puede mejorar los resultados clínicos en pacientes diabéticos.63 Hasta 1.441 pacientes jóvenes (13-39 años) con diabetes mellitus tipo 1, con o sin retinopatía, fueron asignados al azar a una de dos estrategias de estabilización glucémica: 1) tratamiento intensivo con bomba de insulina o inyecciones frecuentes para mantener la glucemia lo más normal posible, o 2) tra­ tamiento convencional con una o dos inyecciones diarias de insulina. La aparición o el avance de retinopatía fue el criterio principal de valoración del estudio, y el bajo riesgo cardiovascular de la población del estudio reflejó este objetivo. Los criterios de valoración para la enfermedad arterial periférica fueron la aparición de claudicación, la ausencia persistente de un pulso del pie y la necesidad de una inter­ vención de revascularización o de amputación de la extremidad. El seguimiento medio fue de 6,5 años. En los pacientes asignados al azar a estabilización glucémica intensiva, hubo reducciones significativas en la aparición y en el avance de retinopatía y de proteinuria y en la aparición de neuropatía sensitivomotora comparados con los pacientes tratados mediante estabilización glucémica convencional. Debido a la baja media de edad de los pacientes, hubo pocas muertes y episodios macrovasculares graves en los dos grupos de tratamiento. No obstante, la asignación al azar a estabilización glucémica intensiva estaba asocia­ da a una reducción del 42% no significativa de los episodios vasculares periféricos y coronarios.64 Sin embargo, quizá es más importante que la asignación al azar a estabilización glucémica intensiva resultara protectora frente a una elevación del colesterol total y del colesterol LDL –factores de riesgo de episodios cardiovasculares futuros en esta población de pacientes jóvenes–. Los datos de seguimiento a largo plazo del estudio DCCT se han publicado hace poco tiempo. 65 Están disponibles datos de observación durante el seguimiento del 93% de los pacientes participantes en el estudio original Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Con un seguimiento medio de 17 años, la asignación al azar a estabilización glucémica intensiva mostró una re­ ducción persistente de 42% del riesgo de episodio cardiovascular grave. El United Kingdom Prospective Diabetes Study 33 (UKPDS 33) fue concebido para complementar los hallazgos del estudio DCCT mediante investigación del efecto de la estabilización glucémica intensiva (con

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

Varios estudios epidemiológicos han mostrado una asociación consis­ tente entre diabetes mellitus y EAP16,17,56,57 (v. capítulo 16). El riesgo relativo de EAP es de dos a cuatro veces más alto que en los pacientes sin diabetes. La presencia de diabetes se asocia a resultados relaciona­ dos con la enfermedad adversos en los pacientes con EAP demostrada, incluso con necesidad de amputación.58,59 En el Strong Heart Study el empeoramiento de la estabilización glucémica (definido por la concen­ tración de hemoglobina A1c [Hb A1c]) estaba asociado a aumento de la incidencia de amputación de la extremidad inferior en indios estadouni­ denses diabéticos con y sin EAP.60 Además, la diabetes está asociada a un riesgo bastante alto de episodio cardiovascular grave, como isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular y muerte. Las opciones terapéu­ ticas para conseguir la estabilización glucémica en pacientes diabéticos son insulina, sulfonilureas, metformina, tiazolidinedionas («glitazonas»), y nuevos fármacos que modifican la absorción de hidratos de carbono y la degradación en glucosa (inhibidores a-glucosidasa) o que aumentan la biodisponibilidad de insulina por distintos mecanismos (p. ej., repa­ glinida, nateglinida, sitagliptina).61 Aunque diversos estudios clínicos han determinado la importancia vital de una estabilización glucémica estricta para prevenir las complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos, no se han determinado de manera concluyente los efec­ tos beneficiosos de la estabilización glucémica para prevenir episodios cardiovasculares graves. Además, estudios controlados aleatorizados recientes indican que algunos pacientes con riesgo alto pueden tener más probabilidad de sufrir efectos adversos con una estabilización glucémica superintensiva.62

La estabilización de la presión arterial es un componente importante de la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con EAP, por eso es conveniente una valoración sistemática de la presión arterial en todos los pacientes con EAP. La presión arterial debe determinarse al menos una vez en ambas extremidades superiores para descartar la posibili­ dad de estenosis subclavia oculta que produce una valoración imprecisa de la presión arterial en una de las extremidades superiores. Para redu­ cir la presión arterial puede prescribirse de manera segura cualquier clase farmacológica de antihipertensivos, incluso b-bloqueantes, aunque los IECA y los ARA deben considerarse tratamientos de primera línea. Hay que ser cautos al tratar a un paciente con ICE porque una reducción extrema de la presión arterial puede ser prejudicial en este pequeño sub­ grupo de pacientes. Incluso los pacientes normotensos con EAP pueden

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beneficiarse del tratamiento con IECA o con ARA. La estabilización extrema de la presión arterial es más importante todavía en los pacientes diabéticos con EAP. Las directrices ACC/AHA recomiendan una presión arterial ideal en los pacientes con EAP no diabéticos < 140/90 mmHg y en los diabéticos < 130/80 mmHg (recomendación de clase I).1

riesgo cardíaco adicionales. El 44% de los pacientes asignados al azar tenía datos sugestivos de EAP, como antecedente de claudicación con un ITB alterado o < 0,8, intervención de revascularización de la extremidad, amputación o signos angiográficos de estenosis arterial.54 Los pacientes fueron asignados al azar a ramipril o a placebo. Con un seguimiento medio de 5 años, hubo una disminución del 22% del crite­ rio principal de valoración compuesto de IM, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular en los pacientes asignados a ramipril al azar (fig. 19-3). En el análisis de subgrupo, el efecto beneficioso del ramipril estaba presente con independencia de la presión arterial inicial. El efecto beneficioso del ramipril en el criterio compuesto de valoración estaba presente en el subgrupo de pacientes con EAP. Es probable que el efecto beneficioso del ramipril estuviera causado por efectos cardiovasculares distintos de su propiedad antihipertensiva porque la reducción media de la presión arterial en los pacientes asignados al azar a tratamiento activo fue muy pequeña. Los hallazgos del estudio HOPE indican que los pacientes con EAP deben recibir tratamiento con un IECA, con independencia de la presión arterial inicial o de la presencia o ausencia de diabetes. En los pacientes con EAP que no toleran los IECA (p. ej., por tos), una buena opción para disminuir el riesgo cardiovascular es un antagonis­ ta de los receptores de angiotensina (ARA). En el estudio Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint (ONTARGET), 25.620 pacientes con riesgo alto de episodios cardiovas­ culares, una población parecida a la del estudio HOPE, fueron asigna­ dos al azar a ramipril, telmisartán (un ARA) o a una combinación de los dos.55 En la población ONTARGET había 2.468 pacientes con EAP sintomática. Después de una mediana de seguimiento de 56 meses, los porcentajes de episodio cardiovascular primario en los grupos de rami­ pril, telmisartán, y combinado no presentaron diferencias significativas (≈ 6,5%). Sin embargo, la combinación de ramipril y telmisartán estaba asociada a porcentajes más altos de insuficiencia renal y de hipotensión que con cualquiera de los dos fármacos por separado.

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Capítulo 19

sulfonilureas o insulina) en la incidencia de episodios macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.66 Un estudio previo de estrategias de estabilización glucémica en personas con diabetes tipo 2 no halló beneficios cardiovasculares del tratamiento intensivo con insulina pero sí un exceso de muertes cardiovasculares en los pacientes tratados con tolbutamida, una sulfonilurea.67 Este hallazgo temprano generó preocupación por la seguridad y los posibles efectos secundarios car­ diovasculares por uso prolongado de las sulfonilureas en pacientes diabéticos. En el estudio UKPDS 33, los pacientes fueron asignados al azar a tratamiento intensivo con insulina o a una de tres sulfonilureas, o a tratamiento convencional con una dieta diabética formal; la mediana de seguimiento fue de 10 años.66 Aunque no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad total, la mortalidad cardíaca, ni la mortalidad relacionada con diabetes, sí hubo una reduc­ ción del 16% del riesgo relativo de IM en el grupo asignado al azar a tratamiento intensivo. También hubo una reducción del 39% del riesgo relativo de amputación en el grupo de tratamiento intensivo, que no alcanzó significación estadística. Hubo pocas muertes atribuibles a EAP para permitir una comparación. En consonancia con los hallazgos del estudio DCCT, hubo una reducción del 25% muy significativa del riesgo relativo de complicaciones microvasculares en los pacientes asignados al azar a estabilización glucémica intensiva, como la necesidad de cirugía retiniana. Un estudio de seguimiento evaluó a intervalos anuales un subgrupo de participantes del estudio UKPDS 33, mediante cita en la consulta o cuestionarios, hasta 10 años después de acabar el estudio.68 Durante este período de seguimiento, los pacientes recibieron tratamiento a criterio de su médico en vez de según un protocolo de estudio, y las diferencias en las concentraciones de Hb A1c entre los grupos de tratamiento inten­ sivo y convencional se igualaron. A pesar de este hallazgo, se mantuvo la reducción significativa del riesgo de episodios microvasculares en los pacientes asignados al azar en el inicio a tratamiento intensivo (reducción de 24%). Todavía más importante, hubo mejoras estadís­ ticamente significativas en la demostración de beneficio cardiovascular diferido del tratamiento intensivo de la diabetes, con reducciones de la mortalidad global (reducción de 27%) y del riesgo de IM (reducción de 33%). No hubo una reducción significativa del riesgo de accidente cerebrovascular ni de los resultados vasculares periféricos. Tanto el estudio DCCT como el UKPDS 33 demostraron la importancia de la estabilización glucémica en la prevención de las complicaciones microvasculares en los pacientes diabéticos. Los estudios de cohortes de seguimiento después del estudio del DCCT y del UKPDS 33 mostraron un beneficio prolongado de la estabilización glucémica en el riesgo de complicaciones macrovasculares y también aportaron datos favorables a la posibilidad de que la estabilización glucémica intensiva (concen­ tración de Hb A1c ≈ 7 g/dl) en estos estudios pueda prevenir episodios macrovasculares, en concreto IM. Ha habido mucho interés por los fármacos de sensibilización a la insulina, la metformina y las tiazolidinedionas (glitazonas), para prevenir los episodios cardiovasculares en pacientes diabéticos. En un subestudio del UKPDS (UKPDS 34), pacientes con diabetes tipo 2, con sobrepeso y diagnóstico reciente fueron asignados al azar a tratamiento intensivo con metformina o a una dieta diabética formal.69 La mediana de seguimiento fue de 10,7 años. A diferencia del grupo de sulfonilurea del estudio, hubo una reducción significativa del 42% de la mortalidad relacionada con diabetes y del 36% de la mortalidad global en los pacientes asignados al azar a tratamiento con metformina comparados con los pacientes asignados al azar a dieta. No hubo diferencia en la incidencia de criterios de valoración de EAP entre los dos grupos, aunque el número total de episodios clínicos relacionados con EAP fue escaso. El uso de tiazolidinedionas para estabilización glucémica y preven­ ción de episodios cardiovasculares en pacientes diabéticos es un tema de estudio reciente y bastante polémico. En el estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive), 5.238 pa­ cientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular (ateroes­ clerótica) comprobada, como EAC, accidente cerebrovascular previo, o EAP definida por el antecedente de claudicación intermitente (con índice ITB o índice dedo del pie-brazo alterado) o amputación mayor previa fueron asignados al azar a pioglitazona o a placebo además de su tratamiento farmacológico antidiabético previo y se realizó un seguimiento de los episodios cardiovasculares incidentes.70 Con un

seguimiento medio de casi 6 años, no hubo diferencia significativa entre los pacientes tratados con pioglitazona o con placebo en el cri­ terio principal de valoración compuesto de mortalidad global, IM no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo (SCA), revascularización coronaria o de la extremidad inferior endovascular o quirúrgica, y amputación proximal al tobillo. Hubo una reducción de 16% del criterio secundario de valoración compuesto de muerte, IM no mortal, o accidente cerebrovascular en pacientes asignados al azar a pioglitazona. En los últimos años han surgido dudas sobre la seguridad de la rosi­ glitazona, otra tiazolidinediona, por el riesgo de IM y de insuficiencia cardíaca congestiva.71 El estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiovas­ cular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD) asignó al azar pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con una sulfonilurea o con metformina y estabilización glucémica adecuada a recibir tratamiento adicional con rosiglitazona o con sul­ fonilurea y metformina mediante un modelo abierto.72 Después de un seguimiento medio de 5,5 años, no hubo diferencia significativa en el criterio compuesto de valoración de muerte cardiovascular u hospita­ lización entre los grupos de rosiglitazona y de tratamiento combinado sulfonilurea/metformina. Sin embargo, hubo un aumento a más del doble del riesgo de ICC grave (con necesidad de hospitalización o con desenlace de muerte) en los pacientes tratados con rosiglitazona. De acuerdo con los metaanálisis previos y los hallazgos del estudio RECORD, en la actualidad existe un cuadro de alerta en negrita en el prospecto para el paciente de la rosiglitazona acerca de los efectos cardiovasculares adversos, y el acceso a la prescripción de este medi­ camento está restringido por el fabricante del fármaco.73 Tres estudios controlados aleatorizados han investigado el efecto de una estabilización glucémica superintensiva (concentración de Hb A1c 6-6,5% o normoglucemia) frente a una estabilización glucémica conven­ cional moderna (concentración de Hb A1c < 7-7,5%) en pacientes con diabetes tipo 2.74-76 En el estudio Action and Diabetes and Vascular Di­ sease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) hubo una reducción del 14% de los episodios cardiovas­ culares en los pacientes asignados al azar a tratamiento muy intensivo, pero no una reducción significativa de los episodios macrovasculares, como riesgo de muerte, IM o accidente cerebrovascular.76 En el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), la es­ tabilización glucémica superintensiva no mejoró el criterio compuesto de valoración de muerte cardiovascular o IM no mortal o accidente cerebrovascular, y además aumentó el riesgo de muerte global (22%) o de muerte cardiovascular (35%) en las personas asignadas al azar a tratamiento superintensivo.74 Hubo un aumento notable de los episodios hipoglucémicos con necesidad de asistencia médica (10,5 frente a 3,5%) en los pacientes asignados a tratamiento superintensivo. El es­ tudio ACCORD fue interrumpido de manera prematura por el comité de vigilancia y de seguridad basándose en estos hallazgos. Por último, el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) asignó al azar pacientes con diabetes tipo 2 a tratamiento convencional o a estabilización glucémica superintensiva (concentración de Hb A1c < 6%) con rosiglitazona más glimepirida o metformina, según el índice de masa corporal (IMC; metformina en los pacientes con IMC ≥ 27 kg/m2).75 En este estudio, la estabilización glucémica intensiva no tuvo efecto beneficioso en el riesgo de complicaciones macrovasculares ni, de manera inesperada, microvasculares durante un seguimiento de 5,6 años. RECOMENDACIONES

La American Diabetes Association ha publicado sus directrices para el tratamiento farmacológico de los pacientes diabéticos con y sin EAP.77,78 Las directrices ACC/AHA sobre la EAP también definen el tratamiento del paciente diabético con EAP.1 En respuesta a los hallazgos de los es­ tudios ACCORD, ADVANCE y VADT, se han publicado una directrices conjuntas actualizadas para estabilización glucémica.79 En la mayoría de los pacientes se fija una concentración normal de Hb A1c < 7%. Sin embargo, se recomienda pensar en la posibilidad de una estabilización glucémica menos exigente en los pacientes con antecedente de re­ acción hipoglucémica grave, en los que tienen enfermedad microvas­ cular y macrovascular extensa, y en los pacientes con esperanza de vida escasa. En los pacientes con una esperanza de vida más prolongada y sin enfermedad cardiovascular grave se recomienda un objetivo más exigente (p. ej., Hb A1c < 6-6,5%).

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Tratamiento de la hiperhomocisteinemia La hiperhomocisteinemia es un trastorno asociado a alteraciones de la vía metabólica implicada en el metabolismo de la metionina, un aminoácido esencial.80 La hiperhomocisteinemia se debe a un defecto hereditario de una de las enzimas que intervienen en la transulfuración o en la remetilación de la homocisteína, o también puede ser conse­ cuencia de malnutrición y deficiencia de cofactores clave para estas reacciones enzimáticas (ácido fólico, vitaminas B6 y B12). La EAP se asocia a nefropatía terminal, aunque el mecanismo no se conoce bien.80 La homocistinuria hereditaria, la forma más llamativa de hiperhomocis­ teinemia, se debe a una deficiencia homocigótica de la enzima cistatio­ nina b-sintasa, una enzima fundamental de la vía de transulfuración de la homocisteína. La homocistinuria se asocia a retraso mental, ectopia del cristalino, y ateroesclerosis coronaria y periférica prematura. En las personas heterocigóticas para la deficiencia de cistationina b-sintasa, las concentraciones de homocisteína son significativamente más bajas (20-40 mmol/l frente a 400 mmol/l en las personas homocigotas), aunque existe también predisposición a la ateroesclerosis prematura.80 Varios estudios epidemiológicos han confirmado una asociación entre concen­ tración plasmática alta de homocisteína y aparición y avance de EAC y ECV. Abundantes datos sugestivos epidemiológicos han confirmado también la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo independiente para la EAP asintomática y para el avance clínico de la EAP sintomá­ tica.81-84 Además de la ateroesclerosis prematura, las concentraciones altas de homocisteína están asociadas a un estado hipercoagulable caracterizado por una tendencia a la trombosis venosa y arterial.80,85 Dado que las concentraciones plasmáticas altas de homocisteína se asocian a concentraciones bajas de cofactores enzimáticos como ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, el aporte complementario de vitaminas es una consideración terapéutica obvia para tratar la hiperhomocisteinemia. Un pequeño estudio de hermanos sanos de pacientes con hiperhomocisteinemia y enfermedad vascular ateroes­ clerótica prematura (EAP, EAC o ECV antes de los 56 años) asignó al azar hermanos a tratamiento vitamínico combinado con 5 mg de ácido fólico y 250 mg de vitamina B6, o placebo.86 Participaron hermanos con y sin datos sugestivos de hiperhomocisteinemia. Los participantes mantuvieron el tratamiento durante un período de 2 años y se hizo un seguimiento de la aparición de EAC (prueba de esfuerzo alterada), EAP (ITB o ecografía dúplex arterial de la extremidad inferior alterados), y ECV (ecografía dúplex de la arteria carótida alterada). En los asignados al azar a vitaminas, las concentraciones plasmáticas de homocisteína en ayunas disminuyeron de 14,7 a 7,4 mmol/l (una reducción próxima al 50%); en el grupo placebo la reducción fue del 18%. No hubo diferencia significativa en la aparición de EAP ni de ECV asintomática entre los dos grupos. En los asignados al azar a tratamiento vitamínico intensivo, hubo una reducción de la incidencia de una prueba de esfuerzo alterada. Aunque se ha confirmado la eficacia del aporte complementario de ácido fólico y vitamina B 12 para disminuir las concentraciones plasmáticas de homocisteína, pocos datos muestran un beneficio del aporte complementario de vitaminas para prevenir los episodios vas­ culares en pacientes con hiperhomocisteinemia o enfermedad vascular confirmada. En el estudio Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE-2), se asignaron al azar pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica a recibir ácido fólico, vitaminas B6 y B12, o placebo y se hizo un seguimiento de la incidencia de episodios cardiovasculares.87,88 Menos del 10% de los 5.522 pacientes en la población de estudio tenían EAP sintomática conocida, definida por claudicación intermitente o por antecedente de cirugía de derivación o de angioplastia de la extremidad inferior.88 Después de un seguimiento de 5 años y a pesar de una reducción media de la homocisteína plasmática de 2,4 mmol/l en el grupo de tratamiento vitamínico (comparado con un aumento de 0,8 mmol/l en el grupo placebo), no hubo beneficio del tratamien­ to vitamínico en el criterio principal de valoración compuesto de IM mortal o no mortal o accidente cerebrovascular.

En el Norwegian Vitamin Trial (NORVIT), los pacientes con un IM agudo en los 7 días previos fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos con un modelo factorial (placebo, vitamina B6, ácido fólico + vitamina B12, o tratamiento combinado de ácido fólico y vitaminas B6, y B12).89 Hubo una reducción del 27% de la concentración plasmática de homocisteína en las personas tratadas con ácido fólico y vitamina B12. Sin embargo, con una mediana de seguimiento de 40 meses, no hubo beneficio del tratamiento con ácido fólico más vitamina B12, con o sin vitamina B6, en el criterio compuesto de valoración cardiovascular. De hecho, hubo una tendencia al aumento del riesgo de episodio cardiovas­ cular mortal o no mortal en las personas asignadas al azar a tratamiento vitamínico triple en comparación con placebo. El Study of the Effec­ tiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) evaluó el efecto del ácido fólico y de la vitamina B12 en los resultados vasculares de 12.064 supervivientes a un IM.90 El tratamiento con estas vitaminas redujo la homocisteína 3,8 mmol/l (28%) pero no modificó el criterio principal de valoración de primer episodio vascular grave, definido como episodio coronario grave, accidente cerebrovas­ cular mortal o no mortal, o revascularización no coronaria. RECOMENDACIONES

Hasta ahora, no hay estudios controlados aleatorizados extensos de resultados clínicos que hayan investigado de manera específica el tratamiento de la hiperhomocisteinemia en una población con EAP. A falta de estos estudios y ante los hallazgos de los estudios HOPE-2, NORVIT y SEARCH en pacientes con enfermedad vascular ateroes­ clerótica coronaria y no coronaria, no se recomienda el aporte com­ plementario de ácido fólico y de vitaminas B6 y B12 para prevenir los episodios cardiovasculares.

Tratamiento antiagregante La función crucial de los fármacos antiagregantes, sobre todo del ácido acetilsalicílico, en la prevención secundaria de la muerte y del IM en pacientes con EAC ha quedado demostrada en estudios clínicos aleatorizados de gran tamaño.91,92 La función del tratamiento antiagre­ gante en los pacientes con EAP sigue evolucionando, con nuevos datos importantes obtenidos en estudios clínicos extensos recientes dirigidos principalmente a la prevención de los episodios cardiovasculares en pacientes con y sin EAC. Un metaanálisis reciente de seis estudios de prevención primaria en 95.000 personas con riesgo cardiovascular bajo-medio (que representan 660.000 personas-años) halló que el ácido acetilsalicílico redujo un 12% el riesgo de un episodio vascular.93 Esto era consecuencia principalmen­ te de una reducción del riesgo de IM no mortal, pero no de accidente cerebrovascular ni de la mortalidad vascular. Este metaanálisis examinó también 16 estudios de prevención secundaria en 17.000 personas con riesgo medio-alto, que representan 43.000 personas-años. En los estudios de prevención secundaria, el ácido acetilsalicílico disminuyó un 29% los episodios vasculares graves, como episodios coronarios y accidentes cerebrovasculares en total, y estaba asociado a una reducción no signi­ ficativa límite del 9% en la mortalidad por causas vasculares. En 2002, la Antithrombotic Trialist's Collaboration actualizó el meta­ análisis de 1994 sobre los datos favorables al uso de antiagregantes en el tratamiento de pacientes de riesgo alto con enfermedad vascular ate­ roesclerótica.91 Había estudios con diferentes fármacos antiagregantes (p. ej., ácido acetilsalicílico, dipiridamol, picotamida, ticlopidina). El metaanálisis inicial determinó que el tratamiento antiagregante redujo significativamente (27%) la oportunidad de un episodio cardiovascular grave en los pacientes de riesgo alto con ateroesclerosis.92 Además, el tratamiento antiagregante fue efectivo para prevenir la oclusión de injer­ tos de derivación arterial coronaria y periférica, con una reducción del riesgo relativo de oclusión del injerto de un tercio aproximadamente.94 En el análisis actualizado, había 287 estudios aleatorizados con más de 200.000 pacientes.91 En consonancia con los hallazgos originales, hubo una reducción del 22% de la oportunidad de un episodio vascular grave (muerte vascular, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) en los pacientes de riesgo alto con tratamiento antiagregante. El beneficio fue máximo en los estudios con criterios de inclusión de riesgo alto como IM agudo o previo, EAP o fibrilación auricular. En los 42 estudios con 9.214 pacientes de riesgo alto definido por EAP, hubo una reducción del 23% de la oportunidad de un episodio vascular grave en los pacientes asignados al azar a tratamiento antiagregante.

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

Además de la estabilización glucémica, la exploración periódica del pie por profesionales sanitarios y la enseñanza al paciente de medidas preventivas para los pies son fundamentales en los pacientes diabéticos con EAP, sobre todo por la prevalencia de neuropatía periférica. La American Diabetes Association y el ACC/AHA recomiendan determinar el ITB en todas las personas diabéticas mayores de 50 años y en algunos pacientes más jóvenes con factores de riesgo añadidos.1,77

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Capítulo 19

El beneficio del tratamiento antiagregante fue uniforme en todos los criterios de inclusión de EAP, como claudicación intermitente y revas­ cularización quirúrgica de la extremidad inferior. Es destacable que 2.034 pacientes de este tipo fueron incluidos en un estudio que asignó al azar pacientes con EAP a tratamiento con un antiagregante distinto del ácido acetilsalicílico, picotamida, o placebo.95 La picotamida es un antiagregante que inhibe la ligasa de tromboxano A2 (TxA2) y antagoniza el receptor plaquetario de TxA2. También es destacable que ningún es­ tudio de este metaanálisis investigó el beneficio del ácido acetilsalicílico solo (sin dipiridamol) en una dosis clínica habitual (81-325 mg/día) frente a placebo, un hecho resaltado en un metaanálisis actualizado del tratamiento con ácido acetilsalicílico en la EAP llevado a cabo por Berger et al. en 2009 (se comenta más adelante).96 El Critical Limb Ischaemia Prevention Study (CLIPS) asignó al azar pa­ cientes con ITB < 0,85 o con ITB < 0,6 asintomáticos o con claudicación estable de la extremidad inferior (fase I/II de Fontaine) a 100 mg diarios de ácido acetilsalicílico o a placebo.97 Aunque estaba prevista una mues­ tra inicial de 2.000 pacientes, el estudio acabó de manera prematura por la escasa incorporación de pacientes, y solo fueron asignados al azar 366 pacientes, con un seguimiento superior a 2 años de una minoría. El ácido acetilsalicílico estaba asociado a una reducción del 64% del riesgo relativo de episodios vasculares mortales y no mortales y a una reducción del 58% de los episodios vasculares mortales y no mortales o isquemia crítica de la extremidad. A diferencia del estudio CLIPS, en pacientes con EAP clínicamente relevante (claudicación o EAP asintomática con ITB bajo), dos estudios clínicos aleatorizados de gran tamaño han investigado la eficacia del ácido acetilsalicílico en pacientes con EAP asintomáticos de riesgo bajo. El estudio Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) asignó al azar 1.276 pacientes mayores de 40 años con diabetes mellitus tipo 1 o 2 y un ITB «anómalo» < 1 pero sin enfermedad cardiovascular conocida ni síntomas de EAP.98 Los pacientes fueron asignados al azar a 100 mg diarios de ácido acetilsalicílico o placebo, además de vitaminas antioxidantes, con un modelo factorial 2 × 2. Es importante señalar que esta era una población no solo asintomática para EAP sino también con enfermedad relativamente leve, con una mediana de ITB en la población de estudio de 0,9, casi en el límite bajo de lo normal. Después de una mediana de seguimiento de 6,7 años, no hubo diferencia entre los grupos de ácido acetilsalicílico y placebo en el porcentaje de episodios vasculares mortales y no mortales ni de amputación. En el análisis de subgrupos, los pacientes con un ITB < 0,9 mostraban una tendencia no significativa al efecto beneficioso del ácido acetilsalicílico. Hasta ahora, el estudio Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (AAA) es el más extenso de tratamiento con ácido acetilsalicílico para prevenir episodios cardiovasculares en pacientes con EAP.99 En este es­ tudio, casi 29.000 pacientes escoceses entre 50 y 75 años sin enfermedad cardiovascular recibieron una propuesta de cribado mediante ITB. En total 3.350 personas con un ITB < 0,95 fueron asignadas al azar a 100 mg diarios de ácido acetilsalicílico o placebo con un seguimiento medio de 8,2 años. En este estudio, se usó la más baja de las dos presiones del tobillo para calcular el ITB. No hubo diferencias significativas en la incidencia del criterio principal de valoración compuesto de episodios coronarios mortales y no mortales, accidente cerebrovascular o revas­ cularización entre los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico o placebo (fig. 19-4). Berger et al. llevaron a cabo un metaanálisis de 18 estudios en 5.269 pa­ cientes con EAP para evaluar la eficacia del ácido acetilsalicílico (± dipiridamol) en la prevención de episodios vasculares como IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte cardiovas­ cular.96 Este metaanálisis evaluó los estudios del metaanálisis de 2002 Antithrombotic Trialists’ Collaboration, así como nuevos datos de los estudios POPADAD y CLIPS; no estaba incluido el estudio AAA. El tratamiento con ácido acetilsalicílico, con o sin dipiridamol, no dis­ minuye de manera significativa la tasa de episodios cardiovasculares. En los análisis de subgrupos, el ácido acetilsalicílico estaba asociado a una reducción significativa de la incidencia de accidente cerebrovas­ cular no mortal, pero no de la mortalidad cardiovascular, de IM ni de hemorragia grave. Varios estudios clínicos aleatorizados multicéntricos extensos han investigado el tratamiento antiagregante con clopidogrel para la pre­ vención secundaria de episodios cardiovasculares. El clopidogrel es

FIGURA 19-4  El tratamiento con ácido acetilsalicílico no disminuye la incidencia de episodios cardiovasculares graves en personas asintomáticas con índice tobillo-brazo (ITB) < 0,95. Resultados del estudio Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (AAA). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el criterio principal de valoración compuesto de infarto de miocardio (IM) mortal y no mortal o accidente cerebrovascular o revascularización entre los dos grupos. IC, intervalo de confianza; HR, cociente de riesgos. (Reproducido con autorización de Fowkes FG, Price FJ, Stewart MC, et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low anklebrachial index: a randomized controlled trial. JAMA 303:841–848, 2010.)

una tienopiridina que inhibe la agregación plaquetaria por antagonis­ mo del receptor de difosfato de adenosina.100 El clopidogrel produce menos efectos colaterales hematológicos adversos graves, en concreto neutropenia y púrpura trombótica trombocitopénica, que su análogo la ticlopidina. El análisis conjunto de los primeros estudios clínicos indicó una tendencia a un efecto beneficioso marginal de la ticlopidina respecto al ácido acetilsalicílico en la prevención del IM, accidente cerebrovascular o muerte vascular.92 El estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) se basó en este hallazgo para investigar las ventajas del clopidogrel frente al ácido acetilsalicílico en la prevención secun­ daria de episodios cardiovasculares.101 Los pacientes con IM reciente (menos de 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (menos de 6 meses), o EAP sintomática fueron asignados al azar a clopidogrel (75 mg diarios) o ácido acetilsalicílico (325 mg diarios). Los pacientes incluidos por EAP tenían claudicación intermitente y un ITB anómalo (ITB ≤ 0,85) o habían precisado amputación o revascularización de la extremidad inferior. En 19.185 pacientes asignados al azar se hizo un seguimiento del criterio principal de valoración compuesto de pri­ mer accidente cerebrovascular isquémico, IM o muerte vascular. Tras un seguimiento medio de 1,9 años, hubo una reducción de 8,7% del riesgo relativo en la tasa anual de episodios del criterio principal de valoración en los pacientes asignados a clopidogrel. La ventaja del clopidogrel sobre el ácido acetilsalicílico fue máxima en el subgrupo de pacientes incluidos por EAP sintomática, con una reducción del 23,8% del riesgo relativo del criterio compuesto de valoración (fig. 19-5). No aumentó el número de episodios hemorrágicos leves o graves aso­ ciados al clopidogrel, pero sí la incidencia de hemorragia digestiva en los pacientes asignados al azar a ácido acetilsalicílico. El tratamiento antiagregante doble, es decir, la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, redujo la tasa de episodios cardiovas­ culares en los pacientes con SCA en el estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE).102 El estudio Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherotrombotic Events (CHARISMA) investigó la función del tratamiento antiagregante doble para la prevención secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica estable.103 En este estudio, 15.603 pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica sintomática o varias características de riesgo alto (p. ej., diabetes me­ llitus, ITB anómalo asintomático) fueron asignados al azar a ácido acetilsalicílico (75 a 162 mg) más clopidogrel o a ácido acetilsalicílico

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Tratamiento anticoagulante

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FIGURA 19-5  El clopidogrel disminuye el riesgo del criterio principal de valoración compuesto de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM) o muerte vascular comparado con ácido acetilsalicílico en pacientes de riesgo alto con enfermedad vascular ateroesclerótica. Se muestra la reducción del riesgo relativo para cada subgrupo de pacientes con los intervalos de confianza al 95%. El efecto beneficioso del clopidogrel es más intenso en el subgrupo de pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP). (Modificado y reproducido con autorización de CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events [CAPRIE]: Lancet 348:1329–1339, 1996.)

más placebo con un seguimiento de la incidencia de episodios cardio­ vasculares. Después de una mediana de seguimiento de 28 meses, no hubo diferencia significativa entre los dos grupos en el criterio principal de valoración, la tasa de IM mortal y no mortal, accidente cerebrovas­ cular, o muerte cardiovascular. El tratamiento antiagregante doble aumentó la tasa de hemorragia moderada (es decir, con necesidad de transfusión sanguínea) pero no la tasa de hemorragia intracraneal o mortal. Se realizaron diversos análisis de subgrupos, como un análisis de subgrupo no predeterminado de los pacientes con EAP sintomática o asintomática (N = 3.096).104 En los pacientes con EAP del estudio CHARISMA, no hubo diferencia significativa en el criterio principal de valoración cardiovascular compuesto, pero sí una reducción signi­ ficativa del 37% de la tasa de IM en los pacientes asignados al azar a tratamiento antiagregante doble. En el estudio Clopidogrel and Acetylsalicylic Acid in Bypass Surgery for Peripheral Arterial Disease (CASPAR), 551 pacientes sometidos a cirugía de derivación de la extremidad inferior por claudicación o ICE fueron asignados al azar a tratamiento antiagregante doble con ácido acetilsalicílico (75 a 100 mg diarios) más clopidogrel (75 mg diarios) o a ácido acetilsalicílico más placebo con seguimiento de los episodios relacionados con la extremidad (oclusión del injerto, revascularización repetida, amputación mayor) y de los episodios cardiovasculares, in­ cluso muerte, durante un período máximo de 2 años.105 En comparación con el ácido acetilsalicílico solo, el tratamiento antiagregante doble no redujo el riesgo de episodios cardiovasculares clínicos ni relacionados con la extremidad. En un análisis no predeterminado, el tratamiento antiagregante doble estaba asociado a tasas más bajas de oclusión del injerto y de amputación de la extremidad inferior en pacientes con in­ jerto de derivación artificial (frente a venoso). RECOMENDACIONES

A la vista de la reducción del 20-25% de los episodios vasculares graves atribuible al tratamiento antiagregante en los pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica, todos los pacientes con EAP, con indepen­ dencia de EAC o ECV concomitante, deben recibir tratamiento antia­ gregante. El tratamiento antiagregante de los pacientes con EAP de la extremidad inferior es una recomendación de clase I en las directrices ACC/AHA de 2005 para EAP.1,2 El conjunto de datos favorables al tra­ tamiento antiagregante es más consistente para los pacientes con EAP sintomática. Dadas las limitaciones de los datos disponibles, el ácido

Varios estudios clínicos han investigado la función del tratamiento anticoagulante, por lo general con warfarina, un antagonista de la vitamina K, en pacientes con EAP. Destacan varios estudios pequeños sobre el posible efecto de la anticoagulación oral en los resultados relacionados con la extremidad. Un análisis de tres estudios pequeños halló que la anticoagulación oral no tenía un efecto beneficioso en la capacidad de andar ni en los resultados relacionados con la extremidad, ni en los resultados cardiovasculares en los pacientes con claudicación intermitente.106 Los investigadores de otro estudio, el Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin, compararon la eficacia de la warfarina en dosis altas (cociente normalizado internacional [INR] ideal 3-4,5) con el ácido acetilsalicílico (80 mg diarios) en la oclusión del injerto en pacien­ tes con injerto de derivación infrainguinal.107 Con un seguimiento medio de 21 meses, no hubo diferencia significativa en la tasa de oclusión del injerto entre los grupos de ácido acetilsalicílico y de warfarina. Sin embargo, el análisis de subgrupos mostró una reducción significativa (31%) de la tasa de oclusión de los injertos de derivación venosos, pero no de los artificiales, en los pacientes asignados al azar a warfarina. El estudio Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation (WAVE) inves­ tigó el posible efecto beneficioso del tratamiento anticoagulante oral añadido al ácido acetilsalicílico en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica no coronaria.108 El estudio evaluó 2.161 pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica (EAP de la extremidad inferior sintomática, enfermedad arterial carotídea sintomática o asintomática, o estenosis de la arteria subclavia) asignados al azar a ácido acetilsa­ licílico (81-325 mg) o a ácido acetilsalicílico más warfarina (INR ideal 2-3). Más del 80% de los pacientes tenían EAP en la extremidad inferior. Los criterios coprincipales de valoración del estudio fueron: 1) muerte cardiovascular, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal, y 2) los previos más la necesidad de revascularización coronaria o periférica urgente. Con un seguimiento de 35 meses, no hubo efecto beneficioso significativo del tratamiento anticoagulante oral en ninguno de los dos criterios coprincipales de valoración. Hubo un aumento de 3,4 veces del riesgo relativo de hemorragia potencialmente mortal, y de 15,2 ve­ ces del riesgo relativo de accidente cerebrovascular hemorrágico en los pacientes asignados a tratamiento anticoagulante oral. RECOMENDACIONES

Basándose en la ausencia de datos concluyentes de la eficacia de la warfarina y en el riesgo asociado de hemorragia, tanto las directrices del American College of Chest Physicians Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy como del ACC/AHA sobre EAP son contrarias al uso sistemático de tratamiento anticoagulante en pacientes con EAP.1,2,109 El tratamiento anticoagulante puede estar indicado después de un episodio de isquemia aguda de la extremidad con tratamiento trombolítico, o puede estar justificado en presencia de un trastorno concurrente asociado a aumento del riesgo de tromboembolia (p. ej., fibrilación auricular, válvula cardíaca mecánica, tromboembolia venosa [TEV] previa). En este tipo de pacientes con EAP, la anticoagulación oral debe combinarse con ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Cuidado y protección de los pies Es conveniente dedicar mucha atención al cuidado de los pies para reducir la probabilidad de dehiscencia de la piel y de infección, y es más importante aún en las personas diabéticas con enfermedad vascular y en los pacientes con isquemia crítica de la extremidad. El tratamiento

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

acetilsalicílico sigue siendo un fármaco de primera línea apropiado para la EAP y debe utilizarse en una dosis diaria de 81-325 mg. El tratamiento con ácido acetilsalicílico es más importante aún en los pacientes some­ tidos a intervenciones de revascularización percutáneas o quirúrgicas, y debe mantenerse en el período perioperatorio –o empezar lo antes posible en el postoperatorio– si no se ha utilizado con anterioridad. El clopidogrel es una alternativa terapéutica adecuada en los pacien­ tes que no toleran el ácido acetilsalicílico (p. ej., malestar digestivo, alergia, broncoespasmo), y también puede utilizarse como elección inicial en los pacientes con EAP. Con la excepción de los pacientes con SCA reciente o sometidos a intervenciones coronarias o periféricas percutáneas, en la actualidad no hay datos suficientes para recomendar el tratamiento antiagregante doble con ácido acetilsalicílico y clopido­ grel en la prevención secundaria de los episodios cardiovasculares.

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Capítulo 19

de las úlceras de la extremidad inferior se expone en el capítulo 60. Los pies de los pacientes con EAP deben estar limpios y debe aplicarse una crema hidratante para evitar la sequedad y el agrietamiento. Los calcetines deben ser de fibra natural absorbente. Se recomienda usar calzado que se adapte bien para disminuir el riesgo de necrosis por presión. En algunos pacientes está indicado el calzado a medida o el uso de aparatos ortopédicos (p. ej., en pacientes con formación excesiva de callo o deformidades óseas). Se aconseja al paciente inspeccionar la piel de los pies con frecuencia para poder tratar pronto las abrasiones de poca importancia. En general, deben evitarse las medias elásticas de compresión gradual porque pueden disminuir el flujo sanguíneo cutáneo. En los pacientes con isquemia en reposo, las medidas conservadoras son colocar la extremidad afectada en posición declive (es decir, por debajo de la altura del corazón) para aumentar la presión de perfusión y la tensión de oxígeno en los tejidos isquémicos. En presencia de edema, que puede dificultar la cicatrización, la extremidad debe mantenerse en posición horizontal. Debe colocarse piel de oveja bajo los talones para evitar la dehiscencia de la piel en estas zonas. Conviene usar un estribo para sostener las sábanas sobre los pies de manera que dis­ minuya al mínimo el traumatismo por fricción. Otra opción es usar botas protectoras. Las mechas de algodón o de lana entre los dedos de los pies ayudan a protegerlos de la fricción en los pliegues y de la humedad. Es recomendable el calor suave para reducir al mínimo la vasoconstricción, pero debe evitarse el calor excesivo. La tiña del pie debe tratarse con antimicóticos para disminuir el riesgo de dehiscencia de la piel que conduce a sobreinfección bacteriana. Se recomienda precaución con el uso de medicación tópica por la posibilidad de re­ acciones inflamatorias locales. Las úlceras deben mantenerse limpias y deben obtenerse cultivos profundos (v. también capítulo 60). Los anti­ bióticos no son efectivos siempre, debido en parte a que no llegan bien al tejido isquémico. Las radiografías simples o la resonancia magnética (RM) del hueso subyacente pueden ser útiles para evaluar la posibilidad de osteomielitis, que por lo general se trata con antibióticos.

Mejora de la función y de la calidad de vida Tratamiento de la claudicación intermitente y de la isquemia crítica de la extremidad En el tratamiento de los pacientes con EAP sintomática hay que tener en cuenta las medidas físicas y las farmacológicas, entre las que destacan la rehabilitación mediante ejercicio supervisado y la farmacoterapia. Los fármacos disponibles para el tratamiento de la claudicación inter­ mitente son el cilostazol y la pentoxifilina. Otros fármacos en fase de investigación son las prostaglandinas (PG), los fármacos metabólicos, factores de crecimiento angiógenos, las células madre y las estatinas. Más adelante analizamos los datos favorables y desfavorables sobre la eficacia del tratamiento farmacológico de la claudicación intermite y de la ICE. Las reconstrucciones endovasculares y quirúrgicas para la claudicación incapacitante se exponen en los capítulos 20 y 21.

Entrenamiento mediante ejercicio Los programas de entrenamiento mediante ejercicio supervisado au­ mentan la duración de la marcha, la velocidad y la distancia recorrida en pacientes con claudicación intermitente. Aunque el tratamiento mediante ejercicio supervisado ha demostrado su alta rentabilidad en comparación con la revascularización con catéter en el tratamiento de la claudicación de la extremidad inferior, no está disponible de manera generalizada porque no es reembolsado por las aseguradoras en EE. UU.110,111 Dos metaanálisis diferentes avalan la eficacia del entrena­ miento mediante ejercicio supervisado. Un metaanálisis de 21 estudios aleatorizados y no aleatorizados determinó que la distancia recorrida sin dolor y la distancia máxima recorrida aumentan en un 180 y en un 120%, respectivamente.112 Otro metaanálisis de 10 estudios aleatorizados halló que el entrenamiento mediante ejercicio supervisado aumentó un 150% la distancia máxima recorrida.113 El entrenamiento de fuerza o de resistencia no es tan efectivo como el entrenamiento en cinta sin fin para aumentar las distancias recorridas en pacientes con claudicación.114 En el estudio Claudication: Exercise Versus Endoluminal Revascularization (CLEVER) publicado hace poco tiempo, la asignación al azar a en­ trenamiento mediante ejercicio supervisado estaba asociada a aumento del tiempo máximo andando a los 6 meses de seguimiento comparado

con tratamiento endovascular o con tratamiento farmacológico óptimo en pacientes con enfermedad oclusiva aortoilíaca.115 También se ha observado que el entrenamiento mediante ejercicio supervisado mejora la calidad de vida en pacientes con EAP y claudicación o síntomas atípicos en la extremidad inferior.114 Los programas de entrenamiento mediante ejercicio sin supervisión no son tan efectivos como los pro­ gramas supervisados.116,117 La mayor parte de los estudios controlados señalan que el ejercicio domiciliario sin supervisión no es tan efectivo como el entrenamiento mediante ejercicio supervisado. Sin embargo, un estudio reciente observó un aumento similar del tiempo andando con ejercicio domiciliario combinado con supervisión de la actividad y con entrenamiento mediante ejercicio supervisado.116 Se han propuesto varios mecanismos para explicar el aumento de la distancia recorrida asociado al entrenamiento mediante ejercicio, como la formación de vasos sanguíneos colaterales, el incremento de la vaso­ dilatación mediada por óxido nítrico (NO) dependiente del endotelio de la microcirculación, mejora de la hemorreología, incremento de la capacidad oxidativa del músculo esquelético de la pantorrilla y mejora biomecánica al andar.119 El entrenamiento mediante ejercicio aumenta el flujo sanguíneo colateral en modelos animales de isquemia de las ex­ tremidades traseras, así como la densidad capilar en el ser humano.120-122 La angiogenia causada por ejercicio se ha atribuido a aumento de la expresión de factores de crecimiento angiógenos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).123,124 El aumento de la ex­ presión y de la actividad óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y de la producción de NO pueden contribuir a la angiogenia.121,123,125,126 En el ser humano, varios estudios han mostrado que el entrenamiento mediante ejercicio aumenta el flujo sanguíneo máximo en la pantorrilla después de ejercicio.127,128 Asimismo, el entrenamiento mediante ejercicio au­ menta el flujo sanguíneo en la pantorrilla durante la hiperemia reactiva después de un estímulo isquémico. En estos estudios el entrenamiento mediante ejercicio no modificó el flujo sanguíneo en la pantorrilla. El en­ trenamiento mediante ejercicio aumenta la vasodilatación dependiente del endotelio en las arterias de conducción periféricas, y de esta manera puede contribuir a incrementar el flujo sanguíneo y el tiempo andando en los pacientes con claudicación.114,129,130 El entrenamiento mediante ejercicio mejora la función metabólica del músculo esquelético, en con­ creto de la capacidad oxidativa, y puede ser relevante para la mejora de la capacidad de andar en pacientes con claudicación intermitente.131,132 Además, el entrenamiento mediante ejercicio puede aumentar la dis­ tancia recorrida porque altera la biomecánica y adapta los patrones de marcha más eficientes, incorporando el músculo esquelético menos afectado por la isquemia y mejorando la estabilidad de la marcha.133 En la actualidad están investigándose varios métodos nuevos de en­ trenamiento mediante ejercicio para mejorar la capacidad funcional de los pacientes con EAP, como el entrenamiento intermitente supervisado, los programas de ejercicio supervisado domiciliario, y la ergometría de la extremidad superior.118,134-137 RECOMENDACIONES

Las directrices ACC/AHA recomiendan un programa de entrenamiento mediante ejercicio supervisado como tratamiento inicial de los pa­ cientes con claudicación intermitente (clase I).1 Los programas de ejercicio deben emplear una cinta sin fin o una pista y deben realizar­ se en sesiones de 45 a 60 min al menos 3 veces a la semana durante 12 semanas como mínimo. Antes de empezar la rehabilitación mediante ejercicio, hay que hacer una valoración completa del riesgo cardiovas­ cular de los pacientes mediante anamnesis, exploración física y com­ probación de todos los factores de riesgo de ateroesclerosis relevantes. Debe realizarse una prueba de tolerancia al ejercicio monitorizada con electrocardiograma (ECG) adaptada a los síntomas del paciente para valorar la aparición de alguno de los síntomas cardíacos causa­ dos por el ejercicio, así como las respuestas de frecuencia cardíaca y de presión arterial, descenso del segmento ST y arritmias. También puede servir como valoración inicial del tiempo hasta el inicio de la claudicación, y del tiempo máximo andando tolerado en la cinta sin fin. Durante la sesión de entrenamiento, hay que animar a los pacientes a andar hasta que los síntomas tengan una intensidad moderada. Des­ pués de un período de reposo y de la desaparición de los síntomas, el paciente vuelve a andar hasta que reaparezcan los síntomas. Este ciclo debe repetirse tantas veces como sea necesario durante un período de 45 a 60 min. En los pacientes que no pueden realizar un programa de

251 entrenamiento mediante ejercicio, se recomienda un programa para andar domiciliario.

Fármacos vasodilatadores

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Recomendaciones

El cilostazol es un fármaco efectivo para aumentar la distancia recorrida en pacientes con claudicación intermitente, y las directrices ACC/AHA sobre la EAP recomiendan un intento de tratamiento con cilostazol (clase I).1 Los médicos deben tener presente el perfil de efectos cola­ terales de este fármaco y no deben utilizar este fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

CILOSTAZOL

PROSTAGLANDINAS

El cilostazol fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense en 1999 para uso en pacientes con claudicación in­ termitente. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) III que aumenta el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), produce vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria.138-141 Sin embargo, se

Se han realizado numerosos estudios sobre las prostaglandinas vasodi­ latadoras en el tratamiento de pacientes con claudicación intermiten­ te o con isquemia crítica de la extremidad. Esta clase farmacológica comprende la prostaglandina E1 (PGE1), la prostaciclina (PG I2), y sus análogos el beraprost y el iloprost. Se ha evaluado la eficacia de las

FIGURA 19-6  El cilostazol aumenta la distancia máxima recorrida en pacientes con claudicación. Metaanálisis de nueve estudios controlados aleatorizados con 1.258 pacientes. Se muestran las diferencias ponderadas de los efectos aleatorios en la distancia máxima recorrida, con intervalos de confianza (IC) al 95% para los nueve estudios y el efecto acumulativo del tratamiento. Hubo una mejora acumulada de 42,1 m de la distancia máxima recorrida en comparación con placebo durante un seguimiento medio de 20,4 semanas. (Reproducido con autorización de Pande RL, Hiatt WR, Zhang P, et al: A pooled analysis of the durability and predictors of treatment response of cilostazol in patients with intermittent claudication. Vasc Med 15:181–188, 2010.)

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

Se ha investigado mucho el uso de fármacos vasodilatadores en pa­ cientes con claudicación e isquemia crítica de la extremidad. Resulta tentador suponer que una medicación que disminuye la resistencia vas­ cular debe ser efectiva en los pacientes con EAP igual que los nitratos y los antagonistas del calcio lo son en los pacientes con angina. Sin embargo, en general el tratamiento con fármacos vasodilatadores no ha cumplido estas expectativas de mejora de la claudicación intermitente. Las diferencias entre la fisiopatología de la isquemia miocárdica y de las extremidades pueden aportar claridad sobre la eficacia dispar de los fármacos vasodilatadores. El tratamiento vasodilatador puede dis­ minuir la demanda miocárdica de oxígeno, pero es poco probable que altere la demanda muscular esquelética de oxígeno. Por tanto, para ser eficaces, los vasodilatadores deben aumentar el riego sanguíneo en el músculo durante el ejercicio. Cuando una lesión obstructiva arterial produce una estenosis grave, la presión de perfusión distal disminuye (v. capítulo 17). En circunstancias normales las arteriolas intramusculares se dilatan en respuesta a las de­ mandas metabólicas del ejercicio de la extremidad, pero el aumento del flujo es limitado en los pacientes con una estenosis proximal. Además, la presión distal disminuye durante el ejercicio y se produce una acumula­ ción de los metabolitos isquémicos que se supone que participan en el síntoma de claudicación. Estos metabolitos potencian la vasodilatación local y la presión de perfusión disminuye, de manera que ya no consigue equilibrar la fuerza compresiva extravascular ejercida por el músculo en ejercicio dentro del compartimento tisular. En estas circunstancias se produce un colapso virtual de la vasculatura distal y este mecanismo no es contrarrestado por el tratamiento vasodilatador. De hecho, se han evaluado mediante estudios clínicos fármacos vasodilatadores, como agonistas b-adrenérgicos (isoproterenol, nilidrina), antagonistas a-adrenérgicos (reserpina, guanetidina, tolazolina), antagonistas del calcio, nitratos, y otros (isoxsuprina, ciclandelato). Ninguno aumenta el flujo sanguíneo durante el ejercicio en el músculo esquelético irrigado por arterias con lesiones obstructivas importantes, ni tampoco mejora los síntomas de claudicación intermitente ni las medidas objetivas de capacidad de ejercicio. No obstante, se ha observado que el cilostazol, un fármaco con propiedades vasodilatadoras, aumenta la distancia recorrida en pacientes con claudicación.

desconoce el mecanismo exacto por el que el cilostazol puede mejorar los síntomas de claudicación. En un análisis conjunto de 2.491 pacientes de nueve estudios, el cilostazol (100 mg dos veces al día) aumentó la distancia máxima recorrida un 50% aproximadamente comparado con un 24% con placebo, lo que supone una mejora absoluta de 42 m res­ pecto a placebo142 (fig. 19-6). No se ha evaluado la eficacia del cilostazol comparado con placebo en pacientes con ICE, aunque varios estudios de observación han señalado mejoras de la microcirculación en la extremidad inferior y de la supervivencia sin amputación en pacientes tratados con cilostazol.143,144 El cilostazol es metabolizado principalmente en el hígado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C19. En los pacientes que toman otros medi­ camentos que inhiben CYP3A4 y CYP2C19, como diltiacem, fluoxetina, fluconazol, eritromicina y otros antibióticos macrólidos (CYP3A4), u omeprazol (CYP2C19) se recomienda una dosis baja de cilostazol (50 mg dos veces al día).145 Los efectos colaterales del cilostazol son relativamente frecuentes, como cefalea en el 25% aproximadamente, palpitaciones en alrededor del 15% y diarrea o heces anómalas en el 15-20%.146 La FDA ha recomendado no administrar cilostazol a pacientes con cualquier grado de ICC.145 El motivo de esta recomendación es que otros inhibidores de la PDE III, como milrinona o vesnarinona, estaban asociados a un aumento de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.147,148 El cilostazol aumenta las tasas de mortalidad, pero no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el estudio Cilostazol: A Study in Long-Term Effects (CASTLE), 1.435 pacientes con claudicación fueron asignados al azar a cilos­ tazol (100 mg dos veces al día) o a placebo con un seguimiento de los episodios adversos.149 Con un seguimiento de 3 años aproximadamente, no hubo más muertes ni más episodios hemorrágicos graves en los pacientes asignados al azar a cilostazol en comparación con placebo. Es importante señalar que la tasa de abandono de la medicación fue muy alta en este estudio (> 60%), quizá como reflejo del perfil de efectos colaterales del cilostazol.

252

Capítulo 19

PG vasodilatadoras por vía intraarterial (i.a.) e intravenosa (i.v.) en pacientes con claudicación intermitente y en pacientes con isquemia crítica de la extremidad. Una revisión sistemática de estudios clínicos de prostanoides para el tratamiento de la claudicación halló que la adminis­ tración i.a. o i.v. a corto plazo de PGE1 a pacientes con claudicación intermitente aumentó la distancia recorrida, mientras que la PGI2 i.v. o su análogo el taprosteno no aumentaron la distancia recorrida.150 Dos es­ tudios controlados con placebo de beraprost oral administrado durante 6 meses obtuvieron resultados contradictorios, uno con aumento y otro sin cambio en la distancia recorrida sin dolor ni en la distancia máxima recorrida.151,152 En un estudio multicéntrico controlado con placebo, el iloprost administrado durante 6 meses no fue más efectivo que placebo para aumentar la distancia recorrida sin dolor ni la distancia máxima recorrida en pacientes con claudicación intermitente.153 La administración i.a. o i.v. a corto plazo (3-4 días) de PGE1, iloprost, o ciprosteno no es efectiva para mejorar la isquemia crítica de la enferme­ dad,154 pero cuando se administran por vía parenteral durante períodos más prolongados (7-28 días) pueden disminuir el dolor, el tamaño de la úlcera o el riesgo de amputación.154 El estudio Ischemia Cronica degli Arti Inferiori evaluó la eficacia de la PGE1 i.v. o de placebo en 1.560 pa­ cientes con isquemia crítica de la extremidad. El riesgo relativo de muerte, amputación mayor o persistencia de isquemia crítica de la extremidad, IM agudo o accidente cerebrovascular disminuyó un 13% de manera significativa en el momento del alta hospitalaria pero no a los 6 meses. Después de 6 meses de tratamiento, no había diferencia en las tasas de mortalidad o de amputación entre los grupos, pero sí una probabilidad más alta de resolución de la ICE en los supervivientes que no precisaron amputación.155 Dos estudios aleatorizados controlados con placebo evaluaron el efecto del iloprost oral en la isquemia crítica de la extremidad.156 No hubo un efecto beneficioso apreciable del iloprost para reducir el riesgo del criterio principal de valoración de amputación o muerte, pero sí un efecto beneficioso moderado en la resolución de las úlceras y del dolor en reposo en los supervivientes sin amputación. En un estudio reciente de pacientes con isquemia crítica de la extremidad, la administración de taprosteno dos veces al día no mejoró el alivio del dolor, la cicatrización de las heridas ni las tasas de amputación comparado con placebo.157 Los efectos colaterales de las PG son eritema, cefalea y malestar digestivo. Recomendaciones

No se recomienda usar PG vasodilatadoras, como el beraprost o el iloprost, por vía oral o intravenosa para aumentar la distancia recorrida en pacientes con claudicación intermitente.1 Además, estos fármacos no son efectivos para reducir el riesgo de amputación ni de muerte en pacientes con isquemia crítica de la extremidad. ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Varios estudios clínicos de pequeño tamaño han evaluado la eficacia de los antagonistas del calcio en los pacientes con claudicación intermiten­ te. El nifedipino no mejoró la tolerancia al ejercicio evaluada mediante ergometría pedia en un estudio aleatorizado controlado con placebo.158 En otro estudio controlado con placebo para comparar nifedipino con atenolol, por separado o combinados, el nifedipino no aumentó la distancia recorrida sin dolor ni la distancia recorrida absoluta.41 En un estudio controlado con placebo de búsqueda de dosis con grupos cruzados, el verapamilo incrementó un 29% la distancia recorrida sin dolor y un 49% la distancia máxima recorrida.159 No se han llevado a cabo más estudios con verapamilo para confirmar estos hallazgos.

Fármacos hemorreológicos PENTOXIFILINA

La pentoxifilina es una metilxantina aprobada por la FDA en 1984 para el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente. Se afirma que disminuye la viscosidad de la sangre y del plasma, mejora la capacidad de deformación de los eritrocitos y de los leucocitos, inhibe la adhesión y la activación de los neutrófilos y disminuye el fibrinógeno plasmático, aunque no todos los estudios han confirmado estos hallazgos.160-162 Un metaanálisis de 11 estudios con 612 pacientes halló que la pentoxifilina (600-1.200 mg diarios) aumentó 29 m la distancia recorrida sin dolor y 48 m la distancia máxima de claudicación.163 Otro metaanálisis de seis estudios aleatorizados controlados con placebo doble ciego encontró que la pentoxifilina aumentaba 21 m la distancia recorrida sin dolor y

44 m la distancia máxima hasta la claudicación.164 Estos metaanálisis no evaluaron un estudio de gran tamaño aleatorizado controlado con placebo de 698 pacientes con claudicación intermitente, de los que 232 recibieron pentoxifilina, 227 recibieron cilostazol y 239 placebo.146 En este estudio, no hubo diferencia en la distancia recorrida sin dolor ni en la distancia máxima recorrida entre los grupos de pentoxifilina y placebo después de 24 semanas de tratamiento. La distancia recorrida sin dolor y la distancia máxima recorrida aumentaron en el grupo de cilostazol en comparación con placebo y con pentoxifilina. En un es­ tudio del iloprost frente a la pentoxifilina frente a placebo en pacientes con claudicación intermitente, hubo un aumento del 14% de la distancia máxima recorrida en los pacientes asignados al azar a pentoxifilina en comparación con placebo.153 La eficacia de la pentoxifilina para mejorar la ICE se ha evaluado en dos estudios controlados con placebo.165,166 En un estudio, pacientes con ICE fueron asignados al azar a tratamiento intravenoso con pentoxifilina (600 mg dos veces al día) o placebo durante 21 días. La intensidad del dolor en reposo disminuyó de manera significativa en los pacientes tratados con pentoxifilina en comparación con los que recibieron placebo.165 Sin embargo, en otro estudio controlado con placebo en el que se administró pentoxifilina (600 mg por vía intravenosa) a pacientes con isquemia crítica de la extremidad, no hubo diferencia significativa en el alivio del dolor entre los grupos de pentoxifilina y placebo.166 No se sabe si la pentoxifilina favorece la cicatrización de las úlceras o disminuye el riesgo de amputación en pacientes con isquemia crítica de la extremidad. Los efectos colaterales de la pentoxifilina son dis­ pepsia, náuseas, vómitos, eructos, meteorismo, distensión abdominal y mareo. El 9,6% de los pacientes experimentaron efectos colaterales que obligaron a suspender el tratamiento. Recomendaciones

No se ha demostrado de manera concluyente la eficacia clínica de la pentoxifilina en la claudicación intermitente. El aumento de la distancia de claudicación es pequeño en el mejor de los casos, y de una magnitud que probablemente el paciente no aprecia clínicamente. No obstante, las directrices ACC/AHA para la EAP consideran la pentoxifilina una alternativa de segunda línea al cilostazol en el tratamiento de la claudi­ cación intermitente (clase IIb) y es el único fármaco aprobado por la FDA para esta indicación aparte del cilostazol.1 La pentoxifilina no es útil en el tratamiento de la isquemia crítica de la extremidad.

Fármacos metabólicos Los síntomas de claudicación intermitente pueden estar relacionados en parte con anomalías en el metabolismo del músculo esquelético (v. capítulo 17). Por tanto, los fármacos con efecto favorable en el meta­ bolismo oxidativo pueden ser beneficiosos porque mejoran la función del músculo esquelético incluso sin aumentar el riego sanguíneo. Por ejemplo, la l-carnitina y su derivado, la propionil-l-carnitina aumentan la oxidación de la glucosa y el metabolismo oxidativo del ciclo de Krebs porque aportan carnitina.167 Tres estudios controlados con placebo han evaluado la eficacia de la propionil-l-carnitina en pacientes con claudicación intermitente.168-170 En estos estudios, la propionil-l-carnitina administrada en dosis de 1 g por vía oral dos veces al día aumentó la distancia máxima recorrida un 54-73%, mientras que en los pacientes asignados al azar a placebo el aumento de la distancia máxima reco­ rrida fue del 25-46%. La propionil-l-carnitina mejoró la función física, la velocidad al andar y la distancia evaluadas con cuestionarios de cali­ dad de vida.168,171 La propionil-l-carnitina no estaba asociada a efectos colaterales adversos importantes. Un estudio reciente evaluó el posible efecto beneficioso de la pro­ pionil-l-carnitina (frente a placebo) como tratamiento complementario de un programa de entrenamiento mediante ejercicio supervisado domiciliario en pacientes con claudicación intermitente.172 En este estudio, el tiempo máximo andando aumentó tanto en el grupo de propionil-l-carnitina como en el grupo placebo después de 6 meses de entrenamiento mediante ejercicio, con una tendencia no significativa a la mejora al andar en el grupo de propionil-l-carnitina. La propionil-­ l-carnitina tiene propiedades que pueden ser útiles en el tratamiento de la claudicación intermitente, pero por ahora debe considerarse un fármaco de investigación. La ranolacina es una piperacina que inhibe la oxidación de los ácidos grasos, activa la piruvato deshidrogenasa, y desplaza el metabolismo

253 hacia la oxidación de hidratos de carbono, aumentando así la eficacia en la utilización del oxígeno.173 La ranolacina mejora la capacidad de ejercicio y disminuye la frecuencia de angina en pacientes con EAC y en un estudio preliminar monocéntrico estaba asociada a aumento del tiempo andando sin dolor (frente a placebo) en pacientes con claudicación intermitente.174-176 También se ha investigado la posible utilidad de los factores de creci­ miento angiógenos en el tratamiento de la EAP. Esta clase farmacológica comprende VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y factor inducible por hipoxia 1a (HIF-1a). Pueden administrarse como proteínas recombinantes o mediante transferencia génica de un plásmido de ácido desoxirribo­ nucleico (ADN) o de un vector adenovírico que codifican el factor de crecimiento angiógeno.177 El factor de crecimiento endotelial vas­ cular, el FGF, y el HIF-1a aumentan la formación de vasos sanguíneos colaterales y mejoran el flujo sanguíneo en modelos animales de is­ quemia de las extremidades traseras.178-181 Por tanto, los factores de crecimiento angiógenos tienen capacidad para promover la formación de vasos colaterales y de esta manera aumentar el flujo sanguíneo en las extremidades isquémicas de los pacientes con EAP. FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR

Varios estudios no aleatorizados abiertos encontraron que la terapia de transferencia génica de pHVEGF165 aumentó la formación de vasos san­ guíneos colaterales,evaluada mediante RM o angiografía de sustracción di­ gital (ASD) en pacientes con EAP.182,183 Además, la administración de pHVEGF165 mejoró el flujo sanguíneo y aumentó el ITB en algunos pacientes participantes en estos estudios.182 En un estudio aleatorizado controlado con placebo de VEGF121 intramuscular en pacientes con claudicación intermitente unilateral (ASD) no hubo mejora significativa de la distancia recorrida sin dolor ni de la distancia máxima recorrida después de 12 o 26 semanas.184 FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS

Un estudio controlado con placebo evaluó la administración directa de FGF2 recombinante en la arteria femoral.185 Los pacientes fueron asignados al azar a recibir FGF2 una sola vez, dos veces separadas 30 días, o placebo. La administración única de FGF2 aumentó el 34% el tiempo máximo andando a los 90 días frente al 14% con placebo. Sin embargo, no hubo un aumento significativo del tiempo máximo andando en comparación con placebo al administrar FGF2 en dos ocasiones. Un estudio no aleatorizado de pacientes con ICE mostró que la inyección intramuscular de un plásmido de ADN codificador de FGF1 disminuyó el dolor y el tamaño de la úlcera y aumentó el ITB.186 En un estudio de fase 2 controlado con placebo en pacientes con isquemia crítica de la extremidad, la administración intramuscular de FGF1 con un vector plásmido no mejoró la cicatrización de la úlcera, el criterio principal de valoración, pero disminuyó los criterios secundarios de valoración como cualquier tipo de amputación, y el criterio compuesto de amputación mayor y muerte.187 Sin embargo, en un estudio de segui­ miento de fase 3 en pacientes con isquemia crítica de la extremidad, el FGF1 intramuscular no disminuyó la supervivencia sin amputación.188

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OTROS FACTORES ANGIÓGENOS

El factor de crecimiento de hepatocitos mediante un vector plásmido y administrado por vía intramuscular aumentó la TcPO2 pero no mejoró el dolor, la cicatrización de las úlceras, ni disminuyó las amputaciones en un estudio controlado con placebo en pacientes con isquemia crítica de la extremidad.189 El HIF-1a es un factor inducible regulador de la transcripción. Si la tensión de oxígeno es baja, el HIF-1a se une a elementos sensibles a la hipoxia en la región activadora/amplificadora de genes diana, e induce los que codifican VEGF-A, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), angiotensina 1 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).190-192 En un estudio de fase 1, 34 pacientes con ICE sin revas­ cularización recibieron una inyección intramuscular de un adenovirus codificador HIF-1a. Las inyecciones se toleraron bien y estaban aso­ ciadas a cicatrización completa de la herida en 5 de 18 pacientes en 1 año.193 Un estudio posterior asignó al azar pacientes con claudicación intermitente a placebo o a de una a tres dosis del adenovirus codificador HIF-1a y no encontraron efecto beneficioso del HIF-1a en el tiempo

Tratamiento con células madre La administración de células progenitoras endoteliales a ratones en un modelo experimental de isquemia de las extremidades traseras mejora el flujo sanguíneo y la densidad capilar en las extremidades traseras isquémicas y disminuye la tasa de pérdida de la extremidad. 195 Las células mononucleares de la médula ósea contienen células proge­ nitoras endoteliales. La inyección intramuscular de células mononu­ cleares derivadas de médula ósea autólogas mejoró la formación de vasos sanguíneos colaterales en modelos animales de isquemia miocárdica y de las extremidades traseras.196,197 Más adelante se evaluó el efecto del implante autólogo de células mononucleares derivadas de la médula ósea en pacientes con EAP definida por isquemia de la extremidad.198 La inyección de células mononucleares de la médula ósea, comparada con la de células mononucleares periféricas, dis­ minuyó el dolor en reposo y aumentó el tiempo andando sin dolor. La mejora se mantuvo durante 24 semanas. Muchos de los pacientes que recibieron células mononucleares derivadas de la médula ósea tenían signos angiográficos de formación de vasos colaterales. Varios estudios pequeños monocéntricos de fases iniciales aportaron datos adicionales del posible efecto angiógeno de la inyección intramus­ cular o intraarterial de células mononucleares derivadas de médula ósea o de células mesenquimatosas derivadas de médula ósea en pacientes con ICE y opciones de revascularización limitadas.199-204 Muchos de estos estudios emplearon pruebas diagnósticas no invasivas (p. ej., ITB, IDB, pletismografía) en vez de angiografía para demostrar signos de angiogenia. Hay varios estudios en fase de planificación o en curso. El estudio Use of Vascular Repair Cells in Patients with Peripheral Arterial Disease to Treat Critical Limb Ischemia (RESTORE-CLI) ha asignado al azar 86 pa­ cientes a tratamiento con células madre y progenitoras con interven­ ción en la extremidad inferior (inyección intramuscular) frente a una intervención simulada como control (inyección de una solución elec­ trolítica) en 18 hospitales estadounidenses.205 En un análisis provisional publicado, el tratamiento con células madre estaba asociado a un aumento de la supervivencia sin amputación, y estamos a la espera de los resultados al acabar el estudio. El estudio Rejuvenating Endothelial Progenitor Cells via Transcutaneous Intraarterial Supplementation (JUVENTAS) es otro estudio controlado aleatorizado multicéntrico de tratamiento de la ICE con células madre que está en marcha en este momento.206 En el estudio JUVENTAS, se administran células mo­ nonucleares derivadas de la médula ósea (frente a placebo) en las extremidades inferiores por vía intraarterial, y se hace un seguimiento a los pacientes del criterio principal de valoración de amputación de la extremidad inferior a los 6 meses.

Estatinas Como ya se ha explicado en este capítulo, el tratamiento hipolipi­ demiante con estatinas reduce el riesgo de episodios cardiovascula­ res adversos en pacientes con ateroesclerosis, incluso en pacientes con EAP. El análisis no predeterminado del estudio 4S mostró que la simvastatina redujo el riesgo de incidencia o de empeoramiento de la claudicación.28 Varios estudios prospectivos encontraron que el tratamiento con estatina mejoró los síntomas de claudicación en pacientes con claudicación intermitente. Un estudio controlado con placebo halló que la atorvastatina (80 mg/día) durante 12 meses aumentó un 63% el tiempo andando sin dolor frente al 38% con pla­ cebo207 (fig. 19-7). En otros estudios, 6 y 12 meses de tratamiento con simvastatina (40 mg/día) aumentaron la distancia recorrida sin dolor y la distancia máxima recorrida.208,209 Sin embargo, el tratamiento hipolipidemiante no aumentó el tiempo andando en otro estudio de pacientes con claudicación asignados al azar a lovastatina (40 mg) más 2 g diarios de niacina, lovastatina más 1 g diario de niacina, o intervención dietética.210 A las 28 semanas de seguimiento, no hubo diferencia significativa en los tiempos andando en cinta sin fin entre los tres grupos de tratamiento. Son varios los mecanismos por los que el tratamiento con estatina puede mejorar los síntomas de claudicación, como disminución del tamaño de la placa, mejora de la regulación vasomotora del flujo sanguíneo (sobre todo en la microcirculación), promoción de la

Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

Factores de crecimiento angiógenos

máximo andando, tiempo hasta el inicio de claudicación o ITB hasta 1 año después de la asignación al azar.194

254 l-ARGININA

Capítulo 19 FIGURA 19-7  La atorvastatina aumenta el tiempo andando sin dolor (TASD) en pacientes con claudicación intermitente. *, P = 0,025 para una dosis de 80 mg a los 12 meses. (Reproducido con autorización de Mohler ER 3 rd, Hiatt WR, Creager MA: Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation 108:1.481–14.86, 2003.)

angiogenia, y aumento de la función metabólica del músculo esquelético. Es poco probable que la reducción del tamaño de la placa sea res­ ponsable de la mejora de los síntomas. Esto se debe a que los estudios angiográficos han mostrado que el tratamiento con estatina produce cambios muy ligeros del tamaño de la luz vascular, y que es improbable que modifique el flujo sanguíneo en una arteria estenótica.211 En los estudios que han examinado el efecto de las estatinas en pacientes con claudicación, los cambios del ITB han sido escasos o nulos. 207,209 La función endotelial, sobre todo en los vasos de resistencia perifé­ rica, está alterada en los pacientes con ateroesclerosis, incluidos los pacientes con EAP.212 Se ha observado que el tratamiento con estatina mejora la función endotelial en pacientes con EAC.213,214 Por tanto, el tratamiento con estatina puede aumentar el flujo sanguíneo en la mi­ crocirculación y por eso mejora los síntomas de claudicación. Varios estudios en animales encontraron que la hipercolesterolemia inhibe la angiogenia.215 Esta inhibición puede disminuir al reducir la concen­ tración de colesterol por el tratamiento con estatina, permitiendo la formación de vasos colaterales. Además, se ha observado que las estatinas aumentan el número de células progenitoras endoteliales circulantes con independencia de la reducción del colesterol, y por eso pueden tener un efecto proangiógeno.216 Es improbable que los efectos fa­ vorables en la función metabólica sean responsables de los efectos observados en el tiempo andando. El tratamiento con simvastatina, sola o combinada con ecetimiba, no mejora el tiempo de recuperación de fosfocreatina, evaluado mediante espectroscopia por resonancia magnética (ERM) con fósforo 31.217

Otros fármacos Varios estudios clínicos recientes han estudiado otros fármacos como posible tratamiento de la claudicación intermitente, pero por desgracia ninguno ha logrado una eficacia uniforme. Se han estudiado varios antagonistas de los receptores de serotonina con resultados clínicos contradictorios, sobre todo negativos, hasta la fecha.218,219 El rifalazil, un antibiótico contra las clamidias, no tiene efecto relevante en los tiempos andados en cinta sin fin ni en los parámetros de calidad de vida comparado con placebo.220

Productos fitoquímicos y tratamientos alternativos Se han estudiado algunos suplementos dietéticos con nutrientes, plantas medicinales y vitaminas como l-arginina, Ginkgo biloba, y vitamina E, además del ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), como medidas terapéuticas complementarias para mejorar la capacidad funcional en pacientes con claudicación intermitente. A continuación se exponen los datos disponibles a favor y en contra de estos tratamientos holísticos porque muchos pacientes hacen preguntas sobre estos remedios a los especialistas en medicina vascular.

La eNOS sintetiza el NO derivado del endotelio a partir de su precursor, la l-arginina.221 La vasodilatación dependiente del endotelio, mediada por NO, contribuye a la regulación fisiológica del flujo sanguíneo en reposo y durante el ejercicio.222-224 El NO activa la guanililciclasa en el músculo liso vascular subyacente y aumenta el monofosfato de guanosi­ na cíclico (GMPc) y por tanto produce vasodilatación. La vasodilatación dependiente del endotelio es anómala en los vasos de conducción y de resistencia en los pacientes con EAP.212 En un estudio, la l-arginina administrada por vía intravenosa en dosis de 8 g dos veces al día aumentó un 230% la distancia recorrida sin dolor y un 155% la distancia máxima recorrida.225 Otro estudio examinó el efecto de una barrita energética con l-arginina (3,3 g) y vitaminas del grupo B y antioxidantes en la distancia recorrida en pacientes con claudicación intermitente.226 La distancia recorrida sin dolor y la dis­ tancia máxima recorrida aumentaron un 66 y un 23%, respectivamente, después de 2 semanas de tratamiento en pacientes que consumieron dos barras energéticas diarias. En un estudio controlado con placebo más extenso, 80 pacientes con claudicación intermitente fueron asignados al azar a una de cuatro dosis diarias de l-arginina (0, 3, 6, o 9 g) repar­ tidas en tres tomas durante un período de 12 semanas.227 Los pacientes asignados al azar a 6 g o a 9 g presentaron casi una tendencia favorable en la distancia máxima recorrida del tratamiento con l-arginina. El pos­ terior estudio Nitric Oxide in Peripheral Arterial Insufficiency (NO-PAIN) asignó al azar 133 pacientes con claudicación a placebo o a 3 g diarios de l-arginina por vía oral durante 6 meses.228 Los hallazgos de este es­ tudio fueron llamativos: no solo el resultado fue negativo, sino que la asignación al azar a tratamiento con l-arginina estaba asociada a menos vasodilatación mediada por flujo en la arteria humeral y a un aumento más escaso de la distancia recorrida en cinta sin fin que en el grupo pla­ cebo. Ante estos datos, no se recomienda el aporte complementario de l-arginina a largo plazo en los pacientes con claudicación intermitente. VITAMINA E

La vitamina E (a-tocoferol) es un antioxidante liposoluble evaluado en pacientes con claudicación intermitente. Inhibe la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados. La vitamina E puede mejorar la capacidad de deformación de los eritrocitos y mejora el flujo sanguíneo en la mi­ crocirculación porque los ácidos grasos poliinsaturados se incorporan a la membrana del eritrocito. Una revisión sistemática de Cochrane evaluó cinco estudios de vitamina E controlados con placebo en pacientes con claudicación intermitente.229 Los estudios, realizados entre 1953 y 1975, eran pequeños y analizaron distintos criterios de valoración, lo que impide sacar conclusiones respecto a la eficacia de la vitamina E en la claudicación intermitente. Ni el Heart Protection Study (HPS) ni el estudio HOPE lograron demostrar la eficacia de la vitamina E en los episodios cardiovasculares adversos en pacientes con ateroesclerosis, incluidos los pacientes con EAP.27,49 Por tanto, no se recomienda la vitamina E como tratamiento de los pacientes con EAP, incluidos los que presentan claudicación intermitente. GINKGO BILOBA

Ginkgo biloba es una planta medicinal cuyos componentes principales son flavonoides y lactonas de terpeno, como ginkgólidos y bilobalida. El ginkgo puede tener propiedades antioxidantes, antiagregantes y hemorreológicas.230 Es una de las plantas medicinales más vendidas en EE. UU. Un metaanálisis de ocho estudios aleatorizados controlados con placebo mostró que en las personas que toman ginkgo, la distancia de claudicación sin dolor aumentó 34 m en comparación con los pacientes con placebo.231 En el estudio más extenso, 24 semanas de tratamiento con ginkgo aumentaron la distancia recorrida sin dolor y la distancia máxima recorrida 45 y 61 m, respectivamente, frente a 21 y 25 m con placebo.232 Las dosis empleadas en los estudios clínicos oscilan entre 120 y 320 mg/día. La dosis más frecuente es de 40 mg tres veces al día. Los posibles efectos adversos del ginkgo son síntomas digestivos, cefa­ lea, náuseas, vómitos, hemorragia o reacciones alérgicas cutáneas.230 El ginkgo se asocia también a interacciones adversas con muchos fármacos de uso frecuente. Se ha asociado a hemorragia cerebral en algunos casos clínicos publicados.233 Puede considerarse un tratamiento alternativo de la claudicación, pero es probable que su eficacia tenga una importancia clínica marginal.

255 ÁCIDO ETILENODIAMINOTETRAACÉTICO DISÓDICO

Conclusiones Los pacientes con EAP tienen más riesgo de episodios cardiovasculares adversos como IM, accidente cerebrovascular y muerte y tienen menos capacidad funcional y calidad de vida. En circunstancias graves, la viabilidad de la extremidad corre peligro. El tratamiento global del paciente con EAP debe abordar todos los aspectos de la asistencia: prevención de los episodios cardiovasculares, cuidado de los pies y tratamientos para mejorar los síntomas en las extremidades inferiores. La modificación de los factores de riesgo y los fármacos antiagregantes son elementos fundamentales del tratamiento de todos los pacientes con EAP. La rehabilitación mediante ejercicio supervisado y el cilostazol, un inhibidor de la PDE, aumentan la distancia recorrida en pacientes con claudicación. Por desgracia, el repertorio farmacológico para el trata­ miento de la claudicación es escaso. Los tratamientos farmacológicos disponibles no son efectivos para mantener la viabilidad de la extremi­ dad en los pacientes con isquemia crítica de la extremidad, por lo que en estos pacientes debe sopesarse la posibilidad de revascularización, como analizamos en los dos capítulos siguientes. Están en marcha numerosas investigaciones sobre nuevos tratamientos prometedores para la claudicación y para la isquemia crítica de la extremidad, sobre todo el tratamiento con células madre.

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Capítulo 19  Tratamiento farmacológico de la enfermedad arterial periférica

El ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) se une a cationes polivalen­ tes, como iones calcio, para formar un complejo no iónico soluble que puede excretarse. Su administración es intravenosa, por lo general dos o más veces por semana. El fundamento para usar EDTA en pacientes con ateroesclerosis, incluidos los que presentan EAP, es extraer el calcio de la placa ateroesclerótica, producir una regresión de la placa y reducir el grado de estenosis. Además, el EDTA puede disminuir la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) dependiente de ión metálico y la peroxidación de lípidos dependiente de ión metálico.234 Hay pocos datos biológicos favorables a su eficacia en la ateroesclerosis.235 El estudio Program to Asses Alternative Treatment Strategies to Achie­ ve Health (PATCH) evaluó el efecto del EDTA en la vasodilatación de­ pendiente del endotelio en pacientes con EAC. Hasta 33 dosis de EDTA intravenoso durante un período de 6 meses no produjeron cambios en la función endotelial.236 Un estudio clínico no encontró efecto del EDTA en el grado de ateroesclerosis en pacientes con EAP.237 Dos revisiones sistemáticas evaluaron cuatro estudios controlados con placebo que examinaron la eficacia del EDTA en pacientes con claudicación in­ termitente.238,239 Estas revisiones no hallaron datos sugestivos de que el EDTA aumente la distancia recorrida sin dolor ni la distancia máxima recorrida en pacientes con claudicación intermitente. Los posibles efectos adversos graves del EDTA son hipocalcemia, insuficiencia renal y proteinuria. Otros efectos colaterales adicionales son síntomas digestivos y musculoesqueléticos, hipertensión, taquicar­ dia y fiebre. La falta de eficacia y los problemas de seguridad indican que no debe utilizarse el EDTA para tratar a pacientes con claudicación intermitente.

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Capítulo 19

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258

Capítulo 19

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CAPÍTULO

20 Tratamiento endovascular de la enfermedad arterial periférica Christopher J. White

La descripción original del concepto de revascularización vascular periférica con catéter corresponde a Charles Dotter1 y avanzó mucho gracias a la introducción de los catéteres de dilatación con balón por Andreas Gruentzig.2 La revascularización con catéter ha reemplazado casi por completo a la cirugía abierta como tratamiento de elección en pacientes seleccionados con isquemia de la extremidad inferior.3 Ningún programa de formación de especialistas (cardiología, radiología, cirugía) ofrece todo el conjunto de habilidades necesarias para realizar intervenciones endovasculares periféricas (tabla 20-1). La identificación de esta necesidad incumplida de un cuadro de médicos clínicos formados para tratar a los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) propició la celebración de un congreso conjunto de formación en cardiología (COCATS-11) para determinar el programa necesario de subespecialización.4

Criterios de selección de lesión y de paciente Indicaciones CRITERIOS ANATÓMICOS Y FUNCIONALES

La selección del paciente para intervención vascular con catéter depende de criterios anatómicos y funcionales (tabla 20-2). Los criterios de lesión anatómicos son la posibilidad de lograr un acceso vascular, una probabilidad razonable de pasar la lesión con una guía, y la expectativa de poder avanzar un catéter terapéutico a través de la lesión (fig. 20-1). Una táctica de colocación de endoprótesis «provisional» (rescate), o el uso de una endoprótesis vascular tras un intento fallido de dilatación con balón (a diferencia de la colocación de endoprótesis «primaria» en la que se colocan endoprótesis con o sin predilatación con balón), se ha convertido en la norma habitual para las lesiones más moderadas y más cortas. En las lesiones más largas y en las oclusiones es más apropiada la colocación primaria de endoprótesis.3,5-8 La disponibilidad de endoprótesis endovasculares (autoexpandibles y expandibles por balón) ha ampliado mucho el subgrupo anatómico de pacientes en los que puede ser apropiada una intervención vascular periférica, sobre todo en lesiones estenóticas más largas y en oclusiones. El paso limitante de la revascularización no quirúrgica de los vasos aortoilíacos es la posibilidad de pasar una guía a través de la lesión. Con independencia del resultado de la dilatación con balón, la opción de colocar una endoprótesis es fiable y reproducible para recanalizar estos vasos grandes.9 Las complicaciones relacionadas con el acceso vascular después de intervenciones con catéter pueden solucionarse a menudo mediante tratamiento percutáneo10 (fig. 20-2). Los pacientes con hipotensión y sospecha firme de hemorragia después de acceso en la porción proximal de la arteria femoral (PAF) requieren una angiografía diagnóstica urgente desde la arteria femoral contraria para localizar la hemorragia. La identificación rápida del punto de hemorragia da la oportunidad de lograr la hemostasia mediante taponamiento con balón, lo que puede salvar la vida del paciente. Los criterios funcionales de selección de los pacientes para revascularización endovascular periférica suelen ser síntomas de claudicación que limitan su estilo de vida o su profesión, isquemia crítica de la extremidad (ICE; dolor en reposo, úlceras persistentes o gangrena), o isquemia aguda de la extremidad. Los pacientes asintomáticos con lesiones arteriales ilíacas anatómicamente apropiadas pueden ser consi­ derados candidatos a intervención vascular periférica para facilitar el acceso vascular, como para colocación de balón de contrapulsación aórtico o para acceso vascular para intervención coronaria. En los pacientes con síntomas que limitan su estilo de vida de claudicación típica o atípica debe intentarse un tratamiento farmacológico © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

con cilostazol y con entrenamiento mediante ejercicio supervisado antes de la intervención endovascular. Si el entrenamiento mediante ejercicio y la farmacoterapia son ineficaces, si los pacientes no toleran el cilostazol o no pueden recibir este fármaco por insuficiencia cardíaca (cuadro de alerta en negrita en el prospecto), o si no es posible rea­ lizar un programa de ejercicio supervisado, es apropiado intentar una intervención endovascular. En general, los pacientes con claudicación avanzan a pérdida de la extremidad a un ritmo inferior al 5% anual, por lo que la revascularización endovascular se reserva para los pacientes con anatomía favorable en los que falla el tratamiento conservador y tienen síntomas que limitan su estilo de vida o que limitan su profesión. Los objetivos terapéuticos en los pacientes con claudicación son aliviar los síntomas, aumentar la distancia recorrida y mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida. Por esta razón, la durabilidad de la intervención es importante; los síntomas isquémicos recurrentes precisan intervenciones repetidas. Los pacientes con ICE o con isquemia amenazante para la extremidad (gangrena, úlcera persistente o dolor en reposo) precisan una revascularización urgente. Al evaluar un paciente con ICE para revascularización, es importante recordar que es probable una enfermedad multifocal (ilíaca, femoral y tibial) y que mejorar solo el «flujo aferente» sin corregir las lesiones vasculares más distales o de las ramas distales puede ser insuficiente para solucionar el problema clínico. Los pacientes con ICE (dolor en reposo, úlceras persistentes o gangrena) suelen tener una enfermedad más extensa que los que presentan claudicación, y requieren una revascularización urgente para prevenir la pérdida de tejido3,11 (v. tabla 20-2). El pronóstico de los pacientes con ICE es desfavorable.12 Los fumadores y/o los diabéticos tienen 10 veces más probabilidad de precisar amputación. Los pacientes con ICE suelen ser mayores y casi el 50% de los pacientes mayores de 80 años sufren una amputación. En los 3 meses siguientes a la presentación, el 12% precisa una amputación y el 9% muere; la tasa de mortalidad en 1 año es del 22%. La anatomía adecuada para el tratamiento endovascular suele estar presente en uno o en más vasos distales a la rodilla. El tratamiento debe planificarse para restablecer el flujo en línea recta pulsátil a la región distal de la extremidad, con la morbilidad relacionada con la intervención más baja posible. El principio esencial es que se necesita menos flujo sanguíneo para mantener la integridad tisular que para cicatrizar una herida, por lo que la reestenosis no suele causar ICE recurrente a menos que se repita la lesión en la extremidad. Por tanto, es más importante la supervivencia sin amputación que la permeabilidad del vaso a largo plazo. El Bypass versus Angioplasty in Severe Ischaemia of the Leg (BASIL) es un estudio aleatorizado multicéntrico para comparar la angioplastia con balón y la cirugía abierta como intervención inicial en 452 pa­ cientes con ICE.13 El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la amputación o hasta la muerte (supervivencia sin amputación). Después de 6 meses, los dos tipos de tratamiento no presentaban di­ ferencias significativas en la supervivencia sin amputación. No hubo diferencia entre los grupos en los resultados de calidad de vida, pero en el primer año de seguimiento, los costes de la opción inicial quirúrgica eran más altos que los de la angioplastia. Por esta razón, los autores del estudio llegaron a la conclusión de que la intervención inicial percutánea era el tratamiento de elección en los pacientes candidatos a cirugía o a intervención endovascular.

Contraindicaciones Las contraindicaciones relativas de la intervención vascular periférica con catéter son: 1) lesiones con probabilidad de producir

259

260 TABLA 20-1

 Habilidades necesarias para la intervención vascular periférica

HABILIDAD

DESCRIPCIÓN

Capítulo 20

Cognitiva

Conocimiento profundo de la enfermedad vascular, incluidas evolución natural, fisiopatología, pruebas diagnósticas y opciones terapéuticas

Técnica

Capacidad en angiografía diagnóstica y técnicas intervencionistas, como el uso y la selección de balones, guías, endoprótesis y dispositivos de protección frente a émbolos

Clínica

Aptitud para tratar con pacientes hospitalizados, interpretar pruebas de laboratorio, obtener consentimiento informado, valorar el índice riesgo/ beneficio y confidencialidad

ateroémbolos, y 2) lesiones que no son dilatables. Otras contraindicaciones relativas son cualquier otra circunstancia en la que los riesgos de la intervención no estén compensados por los beneficios potenciales. Por ejemplo, en un paciente con insuficiencia renal avanzada hay que sopesar el riesgo de nefropatía por medio de contraste frente a la mejora funcional previsible.

Consideraciones técnicas y de la intervención Antes de la intervención MEDIDAS GENERALES

Antes de empezar una intervención endovascular periférica debe realizarse una evaluación cardiovascular completa al paciente, con

atención específica al estado de los factores de riesgo ateroesclerótico. La ateroesclerosis es una enfermedad sistémica, por eso es conveniente modificar los factores de riesgo (asesoramiento para dejar de fumar, tratamiento de los lípidos hasta alcanzar las concentraciones recomendadas), realizar pruebas de cribado para enfermedades cardiovasculares y optimizar el tratamiento farmacológico. Antes de una intervención endovascular de la extremidad inferior es necesario determinar de manera objetiva el estado funcional del paciente. Hay que hacer una anamnesis, una exploración física y las pruebas diagnósticas no invasivas apropiadas antes de planificar una revascularización endovascular periférica. Si el paciente puede andar, debe determinarse el índice tobillo-brazo (ITB) en reposo y durante el ejercicio, y deben realizarse registros de volumen del pulso (RVP). Otras pruebas diagnósticas no invasivas como la ecografía vascular, o pruebas de imagen alternativas como la angiografía por resonancia magnética (ARM) o la angiografía por tomografía computarizada (ATC), pueden ser útiles para aclarar datos dudosos y se usan a criterio del médico (fig. 20-3). Al planificar una revascularización de la extremidad inferior, debe visualizarse mediante angiografía el estado de los vasos aferente y eferente respecto a la lesión. Esto suele realizarse mediante angiografía diagnóstica invasiva, pero en pacientes seleccionados, pueden ser muy útiles la ARM o la ATC. PREMEDICACIÓN

La única premedicación necesaria para una intervención endovascular periférica es el ácido acetilsalicílico (81-325 mg diarios). El uso de otros antiagregantes es opcional, porque no hay datos de que su uso mejore el resultado de la intervención o disminuya las complicaciones. Si el paciente es alérgico al ácido acetilsalicílico, es apropiada una tienopiridina. No hay datos favorables al tratamiento antiagregante

TABLA 20-2 Clasificación de la enfermedad arterial periférica: fases de Fontaine y categorías de Rutherford Fontaine FASE

CLÍNICA

Rutherford GRADO

CATEGORÍA

CLÍNICA

I

Asintomática

0

0

Asintomática

IIa

Claudicación leve

I

1

Claudicación leve

IIb

Claudicación moderada o grave

I I

2 3

Claudicación moderada Claudicación grave

III

Dolor en reposo

II

4

Dolor en reposo

IV

Úlcera o gangrena

III IV

5 6

Pérdida tisular menor Úlcera o gangrena

Tomado de Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al: Inter-Society Consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg 45 Suppl S:S5–S67, 2007.11

FIGURA 20-1  A. Estenosis grave de la aorta infrarrenal apropiada para angioplastia. B. Resultado después de la angioplastia.

261

internacionales para conseguir un tiempo de coagulación activado (TCA) de 250 a 300 s. Hasta ahora, no hay datos de que el uso de antagonistas de los receptores plaquetarios de glucoproteína (GP) IIb/IIIa, heparinas de bajo peso molecular o antitrombinas mejoren la eficacia ni la seguridad de una intervención vascular periférica. ACCESO VASCULAR

El primer paso para el éxito de la intervención es planificar un acceso vascular apropiado. La mayoría de las intervenciones endovasculares periféricas pueden realizarse desde diversos accesos arteriales (arterias radial, humeral, femoral, o poplítea). Sin embargo, a veces es necesario un acceso específico para lograr un buen resultado. Por consiguiente, la familiaridad con distintos accesos y técnicas vasculares es uno de los elementos más importantes del conjunto básico de habilidades. La capacidad para obtener un acceso retrógrado o anterógrado en la porción proximal de la arteria femoral es una habilidad necesaria para el médico intervencionista. El acceso femoral anterógrado puede ser el más apropiado para una lesión infrapoplítea, mientras que una lesión proximal en la porción distal de la arteria femoral puede precisar un acceso femoral retrógrado desde el lado contrario. Algunas veces es mejor un acceso arterial femoral retrógrado bilateral –por ejemplo, para tratar una lesión en la bifurcación ilíaca primitiva–.

Elección del material

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GUÍAS

FIGURA 20-3  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) de la vasculatura de la extremidad inferior. Hay una oclusión de segmentos arteriales femoral, poplíteo y tibial de la extremidad inferior derecha.

doble después de una intervención endovascular periférica ni después de colocar una endoprótesis vascular periférica.

Intervención ANTICOAGULACIÓN

No hay una pauta de anticoagulación, pero en general se usa heparina no fraccionada (HNF) intravenosa en dosis de hasta 5.000 unidades

Comprenden catéteres más finos con perfil de cruce más bajo, introductores más finos, y aumento de la flexibilidad de los sistemas de 0,35 mm más pequeños, que deben equilibrarse frente al aumento del sustento y del empuje de los sistemas de 0,9 mm de perfil más alto. Para la intervención distal a la rodilla suelen usarse sistemas de 0,35 mm porque los vasos son más finos, en vez de los sistemas habituales de 0,9 mm usados para los balones y las endoprótesis más grandes colocados en los vasos ilíacos. Se recomienda que el laboratorio intervencionista disponga de varias piezas del mismo material para facilitar el tratamiento de lesiones difíciles o complicadas. En general, debe usarse el sistema con el perfil más bajo dentro del introductor de acceso vascular más fino. El uso de «guías deslizantes» recubiertas debe limitarse con cuidado a los casos en los que sean necesarias sus propiedades específicas porque estas guías son más difíciles de dirigir que las guías normales y perforan los vasos con más facilidad. La ausencia de un «punto de transición» hace que sean ideales para pasar ángulos cerrados y

Capítulo 20  Tratamiento endovascular de la enfermedad arterial periférica

FIGURA 20-2  Complicación en el acceso con hemorragia (A) taponada con éxito mediante inflado de balón (B) y angiografía final en la que se observa la hemostasia.

262 oclusiones. Después de pasar la oclusión es aconsejable cambiar esta guía que puede resultar peligrosa por una guía más fácil de dirigir y más segura. CATÉTERES CON BALÓN

Capítulo 20

Existe una amplia variedad de catéteres con balón monorraíl o sobre la guía apropiados para dilatar las lesiones de la extremidad inferior. Tienen distinto diámetro, con una longitud del balón de hasta 15 cm. Se recomienda un manómetro de presión para vigilar la presión de inflado del balón. Aunque no se ha determinado la presión ni la duración de inflado óptimas, en general se recomienda inflar el balón con la presión adecuada para lograr la expansión completa de la lesión. ENDOPRÓTESIS VASCULARES

Los dos tipos de endoprótesis son expandibles por balón y autoexpandibles. Ambos tipos de endoprótesis pueden estar cubiertas con material. Las endoprótesis expandibles por balón están diseñadas para uso dentro del esqueleto axial para protegerlas de la compresión externa. Esto limita en general su uso a las arterias ilíacas, pero también se utilizan endoprótesis expandibles por balón coronarias para revisión de angioplastia fallida en vasos distales a la rodilla.14-15 Las endoprótesis expandibles por balón pueden desplegarse con más precisión que las endoprótesis autoexpandibles, aunque se produce cierto acortamiento asociado a su expansión. Las endoprótesis autoexpandibles resisten la deformación permanente y son elásticas. Su naturaleza flexible permite colocarlas en longitudes más largas y se adaptan a una arteria con disminución progresiva del diámetro. Las endoprótesis autoexpandibles pueden ser de nitinol o de una aleación de acero inoxidable. Por ahora, no hay datos de que alguno de estos dos materiales aporte ventajas de seguridad o de eficacia.16,17 MATERIAL COMPLEMENTARIO

Se ha fabricado, evaluado y comercializado con técnicas persuasivas material complementario, como catéteres láser, catéteres de aterectomía (rotacional y direccional), catéteres de braquiterapia, balones de crioterapia y balones de corte. Con la posible excepción del material de braquiterapia, no hay datos comparativos que indiquen que este material complementario sea más útil, más eficaz o más seguro que los balones y las endoprótesis para las extremidades inferiores.

Resultados clínicos Vasos aortoilíacos En la actualidad, el tratamiento endovascular de las lesiones aortoilíacas es el más apropiado en manos expertas (fig. 20-4). Esta recomendación está basada en la morbilidad y en la mortalidad asociadas a la cirugía vascular mayor en pacientes con enfermedades concurrentes importantes y en los resultados excelentes de las técnicas endovasculares modernas. En un registro extenso de un hospital con 505 endoprótesis ilíacas, la tasa de éxito técnico fue del 98%, la tasa de permeabilidad primaria de la endoprótesis a los 8 años fue del 74% y la tasa de permeabilidad secundaria fue del 84%.18 En un estudio de permeabilidad de endoprótesis ilíaca a los 10 años, ni la edad, ni la diabetes, ni el tabaquismo ni la hipertensión influyeron en la permeabilidad.19 Las lesiones de la arteria ilíaca primitiva (AIP) tenían una tasa de permeabilidad a largo plazo más alta que las lesiones de la arteria ilíaca externa (AIE). Los resultados de otra serie de 89 pacientes consecutivos con oclusión arterial ilíaca sintomática mostraron una tasa de éxito del tratamiento endovascular del 92%.20 La mayor gravedad y complejidad de las lesiones no alteró de manera significativa las tasas de permeabilidad arterial ilíaca. Un estudio de observación comparó los resultados no aleatorizados de la colocación de endoprótesis arterial ilíaca con la cirugía en pacientes con lesiones de complejidad intermedia.21 No hubo diferencia en la conservación de la extremidad ni en la supervivencia del paciente a los 5 años, pero la permeabilidad del vaso era peor en las extremidades con endoprótesis que con cirugía. Una comparación retrospectiva no aleatorizada entre intervención endovascular y cirugía abierta en lesiones oclusivas aortoilíacas complejas encontró una estancia hospitalaria más breve, menos complicaciones postoperatorias y tasas de permeabilidad primaria más bajas con tasas de permeabilidad secundaria parecidas en el grupo de intervención endovascular.22 Existe debate sobre la técnica más eficaz de tratamiento endovascular entre «colocación de endoprótesis provisional», que es el uso selectivo de endoprótesis solo cuando la dilatación con balón falla o es inadecuada, y «colocación de endoprótesis primaria», que consiste en desplegar una endoprótesis con independencia del resultado con balón. El Dutch Iliac Stent Trial puso de manifiesto que la colocación de endoprótesis selectiva en la arteria ilíaca consigue un resultado hemodinámico parecido a la colocación de endoprótesis primaria. Los

FIGURA 20-4  Izquierda, angiografía inicial de una estenosis en la arteria ilíaca primitiva derecha. Derecha, angiografía después de angioplastia y colocación de endoprótesis autoexpandible (flechas).

263

Vasos femoropoplíteos

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ANGIOPLASTIA Y COLOCACIÓN DE LA ENDOPRÓTESIS

Existen datos de resultados comparativos en la enfermedad arterial femoropoplítea sobre tratamiento farmacológico, ATP, colocación de endoprótesis, braquiterapia, y angioplastia láser. En este segmento arterial son más apropiadas las endoprótesis autoexpandibles por el riesgo de compresión de la endoprótesis por traumatismo externo. Resulta llamativa la ausencia de datos comparativos sobre aterectomía incompleta, balones de corte o crioplastia a pesar de su posición prominente en el mercado. Un metaanálisis para comparar la angioplastia con el tratamiento mediante ejercicio en pacientes con claudicación intermitente señaló que el ITB mejoró más con tratamiento endovascular que con ejercicio, pero los resultados de calidad de vida eran parecidos a los 3 y 6 meses.27 Un estudio de rentabilidad indicó que la rentabilidad en años de vida ajustados por calidad era más alta con tratamiento percutáneo que con ejercicio solo.28 Un estudio de cohortes emparejadas de 526 pacientes con claudicación intermitente halló ventajas significativas de una técnica de revascularización (cirugía o ATP) comparada con el tratamiento farmacológico.29 La revascularización fue más efectiva que el tratamiento farmacológico para mejorar la función física, el dolor corporal y la distancia recorrida. Los pacientes con un aumento más pronunciado del ITB tenían la máxima mejora clínica. Un estudio publicado hace poco tiempo realizado en el Reino Unido asignó al azar 178 pacientes con claudicación a tres grupos: ejercicio supervisado, angioplastia con balón y ambos si tenían lesiones apropiadas para angioplastia de las arterias femoropoplíteas.30 El estudio mostró que los resultados clínicos eran mejores al combinar ejercicio supervisado y angioplastia, pero sin una diferencia significativa entre los tres grupos en los resultados de calidad de vida. Dos de las limitaciones principales de este estudio eran el uso exclusivo de tratamiento con balón y el hecho de que el tiempo de ejercicio tenía un límite de 207 m, que pudo subestimar el grado de mejora por la revascularización (fig. 20-5). El éxito clínico en pacientes con lesiones de la arteria femoral depende de una intervención con resultado duradero. Un metaanálisis halló una tasa de permeabilidad más alta a los 3 años con endoprótesis comparadas con ATP en los pacientes con lesiones más graves (oclusiones e ICE).31 Se han llevado a cabo tres estudios controlados aleatorizados entre colocación de endoprótesis primaria, angioplastia con balón y colocación de endoprótesis de rescate (colocación de

FIGURA 20-5  Gráfico del porcentaje de mejora de la calidad de vida (CDV) en tres grupos de pacientes con claudicación asignados al azar: programa de ejercicio supervisado (PES), angioplastia transluminal percutánea (ATP) y ambos. (Tomado de Mazari FA, Gulati S, Rahman MN, et al: Early outcomes from a randomized, controlled trial of supervised exercise, angioplasty, and combined therapy in intermittent claudication. Ann Vasc Surg 24:69–79, 2010.)

endoprótesis provisional).6-8 La longitud y la complejidad de la lesión fueron responsables de las tasas de reestenosis en la angioplastia con balón, pero no en la colocación de endoprótesis (fig. 20-6). Resumiendo los resultados, los datos indican que en las lesiones femoropoplíteas más largas (≥ 7 cm) es mejor la colocación de endoprótesis primaria, mientras que en las lesiones más reducidas (< 4 cm) es apropiada la colocación de endoprótesis provisional en la que se da una oportunidad a la angioplastia con balón como técnica única (tabla 20-3). Las roturas de la endoprótesis están asociadas a reestenosis de las lesiones arteriales femorales.32 Hay diferencias respecto a la rotura de la endoprótesis entre las endoprótesis arteriales femorales, presuntamente relacionadas con su composición y estructura. Las tasas de rotura son del 28% para la endoprótesis SMART, del 19% para la Wallstent, y del 2% para la Dynalink/Absolute.33 ENDOPRÓTESIS CUBIERTAS

Las endoprótesis cubiertas se usan con eficacia para tratar perforaciones vasculares y para excluir los aneurismas en la circulación vascular periférica. La endoprótesis cubierta Viabahn tiene una tasa de permeabilidad arterial femoral a 1 año del 62%. En un estudio, los pacientes asignados al azar a endoprótesis cubierta Viabahn tuvieron alrededor del doble de episodios adversos graves (8,2%) que los pacientes asignados al azar a ATP (4%). La ventaja teórica de la endoprótesis cubierta Viabahn es que impide la penetración de tejido entre los soportes de la endoprótesis, que daña las endoprótesis femorales. Sin embargo, es posible que no evite la reestenosis del borde, y conviene solucionar el problema de la trombosis de la endoprótesis. En un estudio de 60 extremidades en las que se colocó una endoprótesis cubierta, dos pacientes tuvieron complicaciones técnicas graves con necesidad de corrección quirúrgica. La tasa de oclusión trombótica de la endoprótesis cubierta fue del 10% a los 30 días, y la tasa de permeabilidad primaria a 1 año fue del 67%.34 Se supuso que la oclusión tardía estaba causada por reestenosis del borde y trombosis. En otro estudio, 86 pacientes fueron asignados al azar a cirugía de derivación o a tratamiento endovascular con una endoprótesis cubierta. No hubo diferencia significativa en la permeabilidad primaria ni en la secundaria, pero sí una tendencia favorable a la cirugía en las lesiones más complejas.35,36 ENDOPRÓTESIS Y BALONES LIBERADORES DE FÁRMACOS

Un estudio clínico de pocos pacientes asignados a endoprótesis auto­ expandible metálica simple o a endoprótesis autoexpandible liberadora de fármaco (sirolimús) no encontró diferencia en el grado de reestenosis.17,37 El estudio Cook Zilver PTX finalizado hace poco tiempo asignó al azar 420 pacientes pero no ha publicado sus resultados; sin embargo, los datos de registro son prometedores.38 Hay dos estudios aleatorizados pequeños de balones cargados de fármaco (paclitaxel) para enfermedad femoral con resultados positivos.39,40 Estos estudios

Capítulo 20  Tratamiento endovascular de la enfermedad arterial periférica

gradientes de presión a ambos lados de la lesión después de colocación de endoprótesis primaria (5,8 ± 4,7 mmHg) eran significativamente más bajos que después de angioplastia con balón sola (8,9 ± 6,8 mmHg), pero no que después de solo colocación de endoprótesis provisional (5,9 ± 3,6 mmHg) en el grupo de angioplastia transluminal percutánea (ATP).23 La tasa de éxito de la intervención, definido por un gradiente postintervención < 10 mmHg, no era diferente entre las dos técnicas terapéuticas (colocación de endoprótesis primaria = 81% frente a ATP más colocación de endoprótesis provisional = 89%). Con una técnica de colocación de endoprótesis provisional en la arteria ilíaca, se evitó una colocación de endoprótesis en el 63% de las lesiones. Después de 5 años de seguimiento, la técnica de colocación de endoprótesis selectiva mejoró más los síntomas que la colocación de endoprótesis primaria, pero sin diferencia entre los grupos en la tasa de permeabilidad, ITB y calidad de vida.24,25 Sin embargo, la técnica más apropiada es la colocación de endoprótesis primaria, avalada por un metaanálisis con más de 2.000 pacientes.26 El éxito de la intervención fue más alto en el grupo de endoprótesis primaria, con una reducción del 43% de los fallos para colocación de endoprótesis aortoilíaca a los 4 años en comparación con angioplastia con balón sola. Las ventajas de la colocación de endoprótesis primaria son una reconstrucción vascular fiable y eficaz, y menos preocupación por una oclusión brusca. La colocación de endoprótesis directa disminuye las dificultades técnicas para determinar los gradientes de presión a ambos lados de la lesión y la necesidad de administrar fármacos vasodilatadores. Las directrices vigentes del American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) apoyan la colocación de endoprótesis primaria en las AIP y AIE con una recomendación de clase I (grado de comprobación científica B).3

264

Capítulo 20 FIGURA 20-6  A. Angiografía inicial de una estenosis en la porción distal de la arteria femoral (DAF). B. Después de la colocación de endoprótesis (entre las flechas). C. Seis meses después con segmento con endoprótesis DAF permeable.

TABLA 20-3

 Comparación de colocación de endoprótesis femoropoplítea primaria y provisional SCHILLINGER

KRANKENBERG

Endoprótesis

Guidant

Bard

Longitud de la lesión

101 mm

45 mm

Reestenosis

36,7%

31,7%

Reestenosis ATP

63,5%

38,6%*

*P = 0,004 ATP, angioplastia transluminal percutánea. Tomado de Schillinger M, Sabeti S, Loewe C, et al: Balloon angioplasty versus implantation of nitinol stents in the superficial femoral artery. N Engl J Med 354:1879–1888, 2006; y Krankenberg H, Schluter M, Steinkamp HJ, et al: Nitinol stent implantation versus percutaneous transluminal angioplasty in superficial femoral artery lesions up to 10 cm in length: the Femoral Artery Stenting Trial (FAST). Circulation 116:285–292, 2007.

hallaron que la pérdida de luz, reestenosis y revascularización de la lesión eran menos frecuentes después de tratamiento con balones cargados de fármaco que con balones simples (fig. 20-7). Los motivos del fracaso de las endoprótesis liberadoras de fármacos (ELF) y del éxito inicial de los balones en la arteria femoral pueden estar relacionados con rotura de la endoprótesis y con la irritación persistente por la endoprótesis metálica contra la pared del vaso.41

FIGURA 20-7  Comparación de estudios con balón cubierto de fármaco en la que se muestran las tasas de revascularización de la lesión a los 6 y a los 24 meses con balones cubiertos de fármaco (FEMPAC+ y THUN+) frente a balones control (FEMPAC− y THUN−). RLD, revascularización lesión diana. (Tomado de Tepe G, Zeller T, Albrecht T, et al: Local delivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg. N Engl J Med 358:689–699, 2008; y Werk M, Langner S, Reinkensmeier B, et al: Inhibition of restenosis in femoropopliteal arteries: paclitaxel-coated versus uncoated ballon: Femoral Paclitaxel Randomized Pilot Trial. Circulation 118:1358–1365, 2008.)

BRAQUITERAPIA

La braquiterapia endovascular complementaria (BEC) con una fuente de iridio 192, con una dosis recomendada de 12 a 14 Gy, comparada con la ATP sola en el tratamiento de las estenosis de segmento largo nuevas de la arteria femoral retrasa la aparición de reestenosis.42,43 Un estudio detectó un efecto inicial favorable en la reestenosis en el grupo ATP más BEC; sin embargo, a los 5 años de seguimiento, se produjo una «aproximación», y la tasa de recidiva era igual (72,5%) en ambos grupos.43 La braquiterapia fue más eficaz en las reestenosis que en las lesiones nuevas.44,45 Una técnica novedosa es la irradiación con haz

externo de las lesiones arteriales femorales nuevas después de ATP. El seguimiento a 1 año de un estudio mostró un beneficio significativo en los pacientes tratados con 14 Gy en una sola sesión, comparados con un grupo de referencia y con un grupo que recibió dosis más bajas de radiación.46 ATERECTOMÍA

Ha habido expectación por la posibilidad de mejorar la permeabilidad primaria de las intervenciones arteriales femorales mediante «reducción»

265 de la placa ateroesclerótica.47 No obstante, varias generaciones de catéteres de aterectomía no han mostrado ventajas respecto a los tratamientos convencionales más baratos.48,49 No existen estudios comparativos y los datos favorables al uso de estos dispositivos proceden de registros de autoevaluación y sometidos a sesgo. Además, existen dudas de seguridad sobre la incidencia de embolia distal y de perforación.50-52 La angioplastia asistida por láser no añade ventajas al tratamiento endovascular convencional para la recanalización arterial periférica.53,54 El estudio Peripheral Excimer Laser Angioplasty (PELA) asignó al azar a ATP o a ATP asistida por láser 251 pacientes con claudicación y una oclusión femoral total. No hubo diferencia en los episodios clínicos ni en las tasas de permeabilidad a 1 año de seguimiento. BALÓN DE CORTE

El balón de corte se usa en las arterias coronarias para lesiones «no dilatables». Existen pocos datos que permitan ampliar las indicaciones de este dispositivo a las arterias periféricas,55 y no hay datos de que un balón de corte sea un tratamiento eficaz de la reestenosis dentro de una endoprótesis. CRIOPLASTIA

Los estudios clínicos no han logrado demostrar ventajas de la crioplastia sobre la angioplastia convencional en intervención arterial periférica.56 En pacientes diabéticos con lesiones arteriales femoropoplíteas, la crioplastia estaba asociada a tasas más bajas de permeabilidad primaria y a más número de intervenciones repetidas por motivos clínicos en el seguimiento a largo plazo que la angioplastia con balón convencional.57

Intervención infrapoplítea ANGIOPLASTIA TIBIOPERONEA

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La angioplastia distal a la rodilla se ha reservado por lo general para el tratamiento de la ICE y de las extremidades amenazadas por la dificultad técnica de usar material de angioplastia periférica convencional en estos vasos y por el miedo a perder la extremidad si surge alguna complicación (fig. 20-8). La experiencia con ATP demuestra la viabilidad de una técnica percutánea con tasas de éxito por encima del 80% de la angioplastia tibioperonea.58,59 El cambio de material más voluminoso de 0,9 mm por el de 0,35 mm usado en angioplastia coronaria mejoró los resultados de la intervención distal a la rodilla. En 111 pacientes tratados mediante angioplastia tibioperonea por claudicación, pérdida de tejido o dolor en reposo, Dorros et al.60 lograron una tasa de éxito primaria global del 90%, con una tasa de éxito del 99% en las estenosis y del 65% en las oclusiones. En el momento del alta hospitalaria, los síntomas habían mejorado en el 95% de los pacientes.

FIGURA 20-8  Izquierda, angiografía inicial de una estenosis grave (70%) del tronco tibioperoneo (TTP). Centro, angioplastia con balón del tronco de la TP. Derecha, angiografía final con menos del 30% de estenosis. ATP, angioplastia transluminal percutánea; TA, arteria tibial anterior; TP, ar­ teria tibial posterior.

ENDOPRÓTESIS TIBIOPERONEAS

No se ha determinado la utilidad de la colocación de endoprótesis provisional frente a primaria en las arterias tibiales.63 Un pequeño estudio aleatorizado reciente de ATP comparada con ATP más endoprótesis metálica simple (EMS) no encontró diferencias significativas en los resultados a 1 año, como tasas de permeabilidad, conservación de la extremidad o supervivencia64 (fig. 20-9). Se han publicado los resultados preliminares del uso de ELF coronarias expandibles por balón en los vasos tibiales.14,15,65,66 Las series más pequeñas han mostrado una permeabilidad excelente al comparar EMS con ELF distales a la rodilla.67,68 La serie más extensa publicada es un estudio no aleatorizado de 106 pacientes (118 extremidades) con ICE tratados con ELF distal a la rodilla.15 A los 3 años la incidencia acumulada de amputación fue de solo el 6% y la supervivencia sin amputación fue del 68%. ANGIOGENIA

Con cierta frecuencia, la gravedad de la enfermedad infrapoplítea anula la mayor parte o toda la vasculatura señalada, y no es posible una revascularización mecánica percutánea. Se ha propuesto promover la

Capítulo 20  Tratamiento endovascular de la enfermedad arterial periférica

ANGIOPLASTIA ASISTIDA POR LÁSER

Dos estudios clínicos han demostrado la eficacia y la idoneidad de una técnica percutánea inicial en pacientes seleccionados con ICE y enfermedad vascular distal a la rodilla.58,61 La tasa de conservación de la extremidad en estos pacientes tratados con ATP osciló entre el 85 y el 91% después de 2 a 5 años. Estos datos apoyan la idea de que la angioplastia de los vasos tibioperoneos no debe reservarse necesariamente para situaciones extremas de la extremidad. Sin embargo, es aconsejable ser cuidadoso en la selección del paciente, porque si la angioplastia falla las opciones quirúrgicas son escasas. El tratamiento óptimo de la enfermedad infrapoplítea requiere una selección apropiada del paciente y de la lesión. Los resultados son mejores en las estenosis focales, y los vasos con menos de cinco lesiones diferentes están asociados a una tasa de éxito más alta. A nivel anatómico, el objetivo es abrir el mayor número posible de estenosis arteriales tibiales para aumentar el grado de revascularización y mejorar los resultados clínicos.62 El éxito del tratamiento está definido por el alivio del dolor en reposo, la cicatrización de las úlceras y evitar la amputación, no forzosamente por la permeabilidad del vaso a largo plazo. Cuando se intenta lograr la cicatrización de las úlceras isquémicas, el principio básico es que es necesario más flujo de sangre oxigenada para cicatrizar una herida que para mantener la integridad de los tejidos.58 El tratamiento percutáneo puede lograr la conservación de la extremidad a largo plazo en más del 80% de los pacientes y en la actualidad debe considerarse la norma habitual de tratamiento en pacientes con isquemia amenazadora para la extremidad candidatos a intervención endovascular.

266

Capítulo 20 FIGURA 20-9  Gráfico de barras de las tasas de permeabilidad a los 12 meses comparando la angioplastia transluminal percutánea (ATP) sola con la ATP combinada con colocación de endoprótesis metálica simple (EMS) en 38 extremidades con isquemia crítica (ICE). (Tomado de Randon C, Jacobs B, De Ryck F, Vermassen F: Angioplasty or primary stenting for infrapopliteal lesions: results of a prospective randomized trial. Cardiovasc Intervent Radiol 33:260–269, 2010.)

angiogenia mediante tratamiento con factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF], factor de crecimiento de fibroblastos [FGF]), genes y tratamientos celulares para mantener la viabilidad de la extremidad.69-71 Por ahora, no ha habido ningún avance clínico destacado, pero la investigación de ciencia básica en curso parece prometedora.72

Conclusiones Las técnicas de revascularización percutánea están sustituyendo con rapidez a la cirugía abierta como tratamiento de elección de la EAP en la extremidad inferior. Las endoprótesis mejoran los resultados en lesiones arteriales ilíacas y femoropoplíteas. Sin embargo, no se ha determinado su función en la revascularización infrainguinal por lo que su uso debe limitarse a circunstancias de rescate después de angioplastia fallida o en proceso de fracaso. Los dispositivos complementarios muy caros, como la aterectomía, láseres, crioterapia y balones de corte, tienen una función muy escasa o nula en el tratamiento de las lesiones isquémicas de la extremidad inferior. El éxito en el desarrollo de tratamientos antireestenosis, como las ELF y los balones cubiertos de fármacos para las arterias periféricas, puede ser el inicio de una nueva era de revascularización percutánea, con eficacia y durabilidad parecidas a las de las ELF coronarias. La superioridad de las técnicas endovasculares en el tratamiento de la EAP será un hecho si los tratamientos antireestenosis resultan tan efectivos para conservar la permeabilidad tardía como en las arterias coronarias.

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Capítulo 20  Tratamiento endovascular de la enfermedad arterial periférica

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CAPÍTULO

21 Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica Matthew T. Menard, James T. McPhee y Michael Belkin

Las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la ateroesclerosis son el principal reto terapéutico para los cirujanos vasculares. La tendencia de las lesiones a localizarse en regiones anatómicas específicas y a seguir patrones de avance fácilmente reconocibles fue apreciada hacia finales del siglo xviii por el extraordinario anatomista y cirujano británico John Hunter. Considerado uno de los precursores de la cirugía vascular, sus disecciones de las bifurcaciones aórticas ateroescleróticas se conservan en el Hunterian Museum de Londres y fueron el antecedente de la enfermedad a la que Leriche dio nombre 150 años después.1 La época moderna de reparación quirúrgica de la enfermedad oclusiva ateroesclerótica complicada empezó formalmente en 1947 cuando el cirujano portugués J. Cid dos Santos realizó con éxito una endoarterectomía en la porción proximal de una arteria femoral (PAF) muy afectada.2 Cuatro años después en San Francisco, Wylie et al. ampliaron esta técnica novedosa a la región aortoilíaca.3 Al mismo tiempo, y basándose en el trabajo pionero de Alexis Carrel,4 Kunlin5 llevó a cabo la primera derivación venosa de segmento largo en la extremidad inferior. Diez años después comenzaron a utilizarse de manera habitual implantes sintéticos para derivación aórtica y McCaughan llevó a cabo los primeros intentos de ampliar el injerto venoso a los vasos tibiales.6 Los enormes avances en el conocimiento de la biología de la ateroesclerosis y en el tratamiento percutáneo de la enfermedad oclusiva arterial han influido mucho en los algoritmos terapéuticos de la insuficiencia arterial durante los últimos años. Este capítulo analiza la función actual del tratamiento quirúrgico de la enfermedad oclusiva arterial aortoilíaca e infrainguinal.

Enfermedad oclusiva aortoilíaca La ateroesclerosis obliterante crónica de la región distal de la aorta y de las arterias ilíacas suele manifestarse como insuficiencia arterial sintomática de las extremidades inferiores. La enfermedad en esta localización coexiste a menudo con enfermedad oclusiva de las arterias femoropoplíteas, causando diversos síntomas desde la claudicación mínima hasta grados más avanzados de pérdida de tejido y de isquemia crítica. Los pacientes con insuficiencia hemodinámica limitada al sistema aortoilíaco pueden tener claudicación intermitente, claudicación de los músculos de la pantorrilla solo o afectación del muslo, la cadera, y/o las nalgas. Si la distribución de la enfermedad afecta también a los vasos ilíacos internos, los pacientes pueden sufrir además dificultad para conseguir y mantener la erección por perfusión inadecuada de las arterias pudendas internas. No se conoce bien el efecto equivalente de la alteración de la perfusión pélvica en la mujer aunque ha atraído la atención de la investigación.7 Una constelación bien definida de síntomas y signos denominada síndrome de Leriche, asociada a enfermedad oclusiva aortoilíaca en el hombre comprende claudicación en muslo, cadera o nalga, atrofia muscular, impotencia, y disminución de los pulsos femorales.8 Aunque la enfermedad ateroesclerótica limitada a la región aortoilíaca suele causar grados diversos de claudicación, pocas veces se asocia a dolor isquémico de la extremidad en reposo ni a pérdida tisular isquémica. Esto es consecuencia en gran parte de una circulación colateral adecuada alrededor de la zona de obstrucción mediante vasos lumbares, sacros e ilíacos circunflejos que llevan suficiente sangre arterial al sistema infrainguinal para garantizar una perfusión tisular en reposo adecuada (fig. 21-1). Una excepción conocida de esta observación general es la enfermedad embólica. El síndrome del dedo del pie azul representa una situación en la que se desprenden partículas ateroescleróticas de una placa aórtica o ilíaca y alcanzan los vasos distales.9,10

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La manipulación con guía durante las técnicas angiográficas coronarias o periféricas y el pinzamiento transversal de la aorta calcificada durante la cirugía cardíaca son causas frecuentes de este tipo de émbolos. El destino final de las partículas microembólicas, ya sean cristales de colesterol, placa calcificada, trombo o cúmulos plaquetarios, suelen ser los vasos pequeños de los dedos. Si la enfermedad oclusiva aortoilíaca está asociada a enfermedad oclusiva femoropoplítea, con cierta frecuencia produce dolor en reposo isquémico o incluso un defecto de perfusión más avanzado con pérdida tisular isquémica o gangrena.11 Esta enfermedad progresiva que afecta a varias regiones del árbol vascular periférico es más frecuente en la ancianidad. Alrededor de un tercio de los pacientes operados por enfermedad oclusiva aortoilíaca tienen enfermedad oclusiva en el orificio de origen de la arteria femoral profunda, y más del 40% tienen oclusiones en la porción distal de la arteria femoral (DAF). La enfermedad aortoilíaca suele empezar en la región distal de la aorta y en el origen de ambas arterias ilíacas primitivas (AIP), y avanza con lentitud en dirección proximal y distal con el paso del tiempo.12 Este avance es bastante variable pero en última instancia puede llegar a las arterias renales o causar una oclusión aórtica total. Una forma especialmente virulenta de enfermedad arterial ateroesclerótica es más frecuente en fumadoras jóvenes.13 Las imágenes radiológicas en este tipo de pacientes muestran por lo general una vasculatura atrésica estrecha con cambios ateroescleróticos calcificados difusos. Muchas veces se observa una estenosis focal posterior cerca de la bifurcación aórtica. Esta distribución específica de la enfermedad y el perfil característico del paciente reciben el nombre de síndrome de la aorta pequeña14 (fig. 21-2). Estas pacientes tienen siempre un antecedente de tabaquismo intenso, con o sin otros factores habituales de ateroesclerosis. Dado el tamaño diminuto de la aorta y de los vasos ilíacos, la durabilidad de la intervención endovascular suele ser más corta en estas pacientes, sobre todo si siguen fumando. El diagnóstico de enfermedad oclusiva aortoilíaca se basa por lo general en la sintomatología del paciente, la exploración física y pruebas diagnósticas no invasivas como determinaciones de la presión segmentaria y registros de volumen del pulso (RVP) (v. capítulos 11 y 12). Después del diagnóstico de enfermedad aortoilíaca y de la decisión de llevar a cabo una intervención, está justificado realizar otras pruebas de imagen. En muchos hospitales la angiografía por resonancia magnética (ARM) y la angiografía por tomografía computarizada (ATC) han reemplazado a la angiografía clásica con contraste como prueba de diagnóstico por imagen inicial de elección. Los avances han resuelto muchas limitaciones técnicas previas, y ahora es posible obtener de manera reproducible imágenes fiables para planificar la intervención. Tanto la ARM como la ATC permiten una visión global del árbol vascular con reconstrucciones tridimensionales (3D) (v. capítulos 13 y 14). La ATC tiene la ventaja añadida de evaluar la morfología del vaso más allá de la luz de flujo, y permite apreciar el grado de calcificación del vaso además de la localización anatómica basada en las estructuras circundantes. Los hallazgos de ATC son más fiables que los de la angiografía de sustracción digital (ASD) clásica.15 Si se detecta mediante ARM o ATC una lesión apropiada para tratamiento percutáneo, a continuación se hace una angiografía clásica. En los pacientes en los que se obtienen imágenes óptimas mediante ARM o ATC, y la situación clínica o el patrón anatómico es desfavorable para una técnica percutánea, en la mayoría de los pacientes puede planificarse directamente una intervención quirúrgica, sin necesidad de una angiografía de sustracción digital clásica.16 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Tratamiento

FIGURA 21-1  La enfermedad oclusiva aortoilíaca se asocia a un grado variable de circulación colateral. La arteria ilíaca interna izquierda recibe numerosas colaterales lumbares distales y de la arteria ilíaca interna derecha. Las colaterales de la arteria ilíaca interna llevan la sangre a los vasos circunflejos femorales.

La modificación de los factores de riesgo sigue siendo uno de los pilares clave del tratamiento de la enfermedad oclusiva aortoilíaca (v. capítulo 19). En todos los pacientes con enfermedad ateroesclerótica es conveniente dejar de fumar, estabilizar la presión arterial y aplicar medidas contundentes para bajar el colesterol. Hay datos firmes de que un programa de andar estructurado19 aumenta la distancia recorrida en los pacientes con claudicación. El efecto beneficioso de andar sin un programa estructurado con seguimiento próximo es más dudoso.20 El tratamiento farmacológico con cilostazol es efectivo en algunos pacientes y es una opción inicial razonable para mejorar los síntomas de claudicación.21 En los últimos años ha cambiado mucho el enfoque terapéutico de la claudicación. Los pacientes con claudicación incapacitante, dolor en reposo o pérdida tisular isquémica justifican un análisis profundo de la necesidad de arteriografía y de intervención percutánea o quirúrgica. No obstante, antes se consideraba inapropiado este tratamiento activo de la claudicación sin incapacidad clara. Sin embargo, conforme ha ido mejorando la seguridad y la eficacia del tratamiento percutáneo, y se ha ido ampliando su aplicación a otros lechos arteriales, las indicaciones de revascularización endovascular han aumentado (v. capítulo 20). Este cambio notable del enfoque terapéutico global de la enfermedad aortoilíaca ha tenido una influencia considerable en el número de pacientes tratados mediante cirugía abierta en la actualidad. Igual que el uso creciente de la angioplastia y de la colocación de endoprótesis renal para la enfermedad oclusiva renal ha reducido mucho el número de reparaciones mediante cirugía abierta de la arteria renal, la expansión en alza y el éxito de la angioplastia con balón y de la colocación de endoprótesis ilíaca y aórtica como tratamiento de elección han reducido mucho también el número de técnicas reparadoras aortoilíacas en EE. UU. Si el tratamiento farmacológico o el percutáneo fracasan o no son aconsejables por razones técnicas, está indicada la revascularización quirúrgica abierta en los pacientes con enfermedad aortoilíaca y claudicación incapacitante, dolor en reposo isquémico y ulceración o gangrena isquémicas. Los pacientes con dolor en reposo nocturno en el pie o pérdida tisular tienen por lo general una enfermedad multifocal, y la decisión de realizar una técnica de revascularización supra- e infrainguinal o solo una técnica de flujo de entrada depende del grado de isquemia.11,22-24 En general, los pacientes con pérdida o gangrena tisular considerable tienen bastante más probabilidad de precisar técnicas simultáneas o por etapas de flujo de entrada y de salida. Las numerosas opciones quirúrgicas disponibles para el cirujano vascular experto permiten adaptar la técnica a la situación anatómica y global concreta de cada paciente. Hasta ahora, las opciones reparadoras en la enfermedad oclusiva aortoilíaca son la endoarterectomía, la derivación aortobifemoral y la denominada revascularización extra­ anatómica mediante injerto iliofemoral, femorofemoral, o axilofemoral.

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ENDOARTERECTOMÍA

FIGURA 21-2  La enfermedad oclusiva aortoilíaca puede causar una estenosis de segmento corto localizada en la región distal de la aorta, una lesión frecuente sobre todo en fumadoras jóvenes. Esta lesión puede tratarse mediante endoarterectomía.

En la minoría de pacientes en los que es necesaria una ASD para planificar la cirugía, se utiliza por lo general un acceso femoral retrógrado, mientras que el acceso humeral es una alternativa útil en pacientes con una anatomía más complicada.17 Es aconsejable obtener proyecciones oblicuas y laterales adicionales de la aorta abdominal en presencia de enfermedad oclusiva renal o mesentérica concurrente, y son necesarias varias proyecciones de las bifurcaciones ilíaca y femoral para aclarar la extensión de la enfermedad en estas regiones (v. capítulo 15). Por último, son necesarias

La endoarterectomía se utilizaba mucho en la época inicial de reparación aortoilíaca.25,26 Es más apropiada para la enfermedad localizada limitada a la región distal de la aorta o proximal de las arterias ilíacas, y es menos fiable para la enfermedad en toda la aorta infrarrenal con extensión a las arterias ilíacas externas (AIE).27,28 La ventaja evidente de la endoarterectomía es que no precisa un implante sintético, por lo que evita las numerosas complicaciones tardías asociadas a un implante sintético. La permeabilidad a largo plazo de la endoarterectomía limitada es excelente y parecida a la de las técnicas de derivación.29 Sin embargo, el número de pacientes apropiados para esta técnica de reparación es escaso y sigue disminuyendo en la época de la reparación endoluminal. La experiencia con la endoarterectomía durante la formación o al principio de la actividad quirúrgica es otro factor importante que influye en la elección del tratamiento ofrecido porque es necesaria bastante pericia técnica, y en la época actual muchos cirujanos tienen una experiencia limitada con esta técnica.

Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

proyecciones de todas las ramas vasculares distales de las extremidades inferiores para valorar la presencia o la ausencia de enfermedad femoropoplítea o crural. En casos dudosos, las determinaciones de la presión de retracción, tanto antes como después de administrar un vasodilatador sistémico como papaverina o nitroglicerina, o de colocar un torniquete para provocar hiperemia reactiva, pueden ser útiles para comprobar la repercusión hemodinámica de una zona concreta con estenosis.18

270 DERIVACIÓN AORTOBIFEMORAL

Capítulo 21

La derivación aortobifemoral sigue siendo el pilar principal del tratamiento quirúrgico de la enfermedad oclusiva aortoilíaca. En los últimos 20 años, esta técnica ha reemplazado a las técnicas de endoarterectomía aórtica y de derivación aortoilíaca. En el último caso, este cambio está motivado en gran medida por la identificación del consiguiente fracaso del injerto por avance de la enfermedad arterial ilíaca nativa.27,30 La experiencia inicial con el injerto aortobifemoral en la década de los setenta estaba asociada a una tasa de mortalidad quirúrgica de 5-8% a los 30 días.28,29,31,32 En las últimas décadas, la tasa de mortalidad ha disminuido al 1%, una cifra parecida a la de la reparación programada de un aneurisma aórtico abdominal.33,34 Por lo general, la mitad de los pacientes que precisan tratamiento quirúrgico por enfermedad oclusiva aortoilíaca tienen enfermedad arterial coronaria (EAC) importante, más de la mitad tienen hipertensión y casi el 80% son fumadores o exfumadores.33 La reducción de la mortalidad y de la morbilidad en los últimos años se debe en gran parte a los avances en el tratamiento de la enfermedad coronaria concurrente. En concreto, se conoce bien la importancia y el efecto beneficioso de identificar mejor en el preoperatorio a los pacientes con necesidad de revascularización coronaria inicial, de estar concienciado de la ventaja de esperar un tiempo entre la colocación de endoprótesis coronaria y una cirugía vascular no coronaria mayor, de la mejora del tratamiento farmacológico perioperatorio en pacientes con deterioro miocárdico, y de las medidas más enfocadas a adaptar la administración intra- y post­ operatoria de líquidos a la reserva miocárdica de cada paciente.35,36 Los avances generales del tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, como tratamiento respiratorio, prevención de la infección y uso de hemoderivados, han contribuido también al avance logrado. Las tasas de permeabilidad inicial del injerto de derivación aortobifemoral son excelentes en la actualidad, casi del 100% en muchos hospitales. Las tasas de permeabilidad a los 5 años están por encima del 80%,29,31-33,37 mientras que las tasas a los 10 años están cerca del 75%.29 Hay varias razones de este aumento de la permeabilidad. El material de injerto usado en la actualidad por la mayoría de los cirujanos es una prótesis de poliéster trenzado con mejores propiedades hemostáticas; tiende a tener una seudoíntima más estable que los injertos tejidos más antiguos.38,39 Se pone más atención para evitar la redundancia del injerto y para asegurar una buena compatibilidad de tamaño entre el injerto y los vasos receptores. Los injertos suelen extenderse más allá del segmento ilíaco hasta los vasos femorales, lo que no solo mejora la exposición y facilita la técnica de anastomosis distal sino que además se asocia a menos trombosis del injerto por avance imprevisto de la enfermedad ateroesclerótica en los vasos ilíacos externos.30 Con una preparación meticulosa de la piel y del campo estéril, una técnica quirúrgica cuidadosa y un uso prudente de profilaxis antibiótica, disminuye la temible tasa elevada de infección del injerto asociada a la disección distal en la región inguinal.40 Sin embargo, en determinadas circunstancias se recomienda una excepción a esta regla. Por ejemplo, en los pacientes con pliegues inguinales desfavorables por cirugía previa o radioterapia, o en los pacientes diabéticos obesos con una erupción cutánea en el pliegue inguinal, quizá sea mejor hacer la anastomosis distal a nivel ilíaco externo si la anatomía es adecuada para ello. La mayor concienciación sobre la importancia crítica de la arteria femoral profunda (AFP) para mantener la permeabilidad a largo plazo de los injertos aortobifemorales29,32,41,42 ha contribuido también sin duda a mejorar los resultados. Esta concienciación discurre en paralelo a una apreciación global más apropiada de la importancia de conseguir un flujo de salida adecuado a nivel femoral para lograr tasas más altas de permeabilidad inicial y tardía del injerto y mantener la mejora de los síntomas. La influencia real de la enfermedad concurrente en la DAF es dudosa en la bibliografía científica. Algunos artículos indican tasas de permeabilidad parecidas entre los pacientes con y sin oclusión DAF,22,23 mientras otros señalan que las tasas de permeabilidad tardías son más bajas en estas circunstancias.40,43 Lo que ha quedado demostrado de manera definitiva es el efecto beneficioso de una profundoplastia en presencia de enfermedad oclusiva significativa en la arteria femoral profunda y en la porción distal de la arteria femoral.44,45 Algunos expertos han recomendado incluso realizar una profundoplastia en todo paciente con oclusión de la DAF, incluso en ausencia de enfermedad en el orificio de origen de la arteria femoral profunda, con el argumento de que estos pacientes presentan una obstrucción «funcional» alrededor

FIGURA 21-3  En presencia de enfermedad en la porción distal de la arteria femoral (DAF) y en el orificio de origen de la arteria femoral profunda, extender la arteriotomía en la porción proximal de la arteria femoral hasta el origen de la arteria femoral profunda y realizar una profundoplastia antes de completar la anastomosis distal de una derivación aortobifemoral, mejora el flujo de salida y aumenta la permeabilidad del injerto.

de 50%.46 Aunque esta opinión no ha sido adoptada de manera global, en la actualidad es frecuente extender la cubierta de la anastomosis distal sobre el origen de la arteria femoral profunda para aumentar el flujo de salida del injerto, sobre todo en situaciones en las que la DAF está ocluida o muy afectada. En presencia de una placa voluminosa en el origen de la arteria femoral profunda o en la PAF, está indicada una endoarterectomía amplia y/o una profundoplastia (fig. 21-3). En estas circunstancias, es preferible cerrar un lecho receptor endoarterectomizado con vena, parche pericárdico bovino o parche de poliéster al que puede conectarse la anastomosis distal, en vez de crear un parche femoral largo con la rama del injerto.41 Varias consideraciones técnicas relacionadas con la derivación aortobifemoral son objeto de un debate intenso y acalorado. La primera es el tipo de anastomosis proximal. Los partidarios de una configuración terminoterminal señalan que facilita una tromboendoarterectomía más completa del muñón proximal y permite un flujo más en línea y directo con menos turbulencia y características de flujo más favorables.47 Probablemente, evitar el flujo competitivo a través de los vasos ilíacos excluidos con esta técnica es una ventaja más teórica que real. Por supuesto, en presencia de una enfermedad aneurismática o de una oclusión aórtica completa hasta las arterias renales está indicado un injerto terminoterminal. La creación de una anastomosis terminolateral en todos los pacientes puede plantear dificultades técnicas en algunos en una aorta muy afectada con oclusión parcial con una pinza vascular de cierre lateral. En algunas series mejora las tasas de seudoaneurismas en la línea de sutura proximal y de permeabilidad tardía a largo plazo.48 El grapado o la sobresutura de la aorta distal con una técnica terminoterminal reduce el riesgo inmediato de émbolos en las extremidades inferiores causados por la pinza de interrupción del flujo después de quitar la pinza de interrupción del flujo distal. Por último, los partidarios de esta técnica destacan que la posibilidad de cerrar el retroperitoneo de manera más eficaz, sobre todo después de la resección de un segmento corto de la aorta infrarrenal, disminuye las tasas de infección tardía del injerto y de fístulas aortoentéricas, aunque no hay datos directos que avalen esta afirmación. En algunas circunstancias es más apropiada una anastomosis proximal terminolateral. La indicación más frecuente corresponde a los pacientes con oclusión de la arteria ilíaca externa, en los que la ­interrupción

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Tratamiento quirúrgico

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La intervención quirúrgica se lleva a cabo con anestesia endotraqueal general, con un catéter epidural para analgesia postoperatoria. Se prepara el campo estéril desde la mitad del tórax hasta la mitad de los muslos. Primero se exponen los vasos femorales mediante incisión oblicua longitudinal bilateral, acortando así el tiempo que permanece abierto el abdomen y las vísceras expuestas. La extensión de la exposición de los vasos femorales depende de la gravedad de la enfermedad y del nivel de reparación planificado para la PAF y su bifurcación. A continuación, se empieza a preparar la porción inferior del túnel retroperitoneal para el injerto hasta alcanzar la región femoral mediante manipulación digital posterior al ligamento inguinal sobre la cara anterior de la arteria ilíaca externa. Después se colocan compresas con antibiótico en las heridas inguinales y se dirige la atención a la disección aórtica. La reparación proximal se lleva a cabo a través de una laparotomía media. En general, la disección aórtica se limita a la región entre las arterias renales y la arteria mesentérica inferior. Esto permite evitar una disección extensa anterior a la bifurcación aórtica, donde el plexo nervioso autónomo que regula la erección y la eyaculación en el hombre discurre sobre la aorta. Un interesante estudio reciente no halló diferencias significativas en la tasa de disfunción sexual entre la reparación endovascular y la abierta de los aneurismas aórticos abdominales, lo que permite suponer que los efectos de la disección aórtica en esta región son quizá menos importantes de lo que se pensaba.52 Si la calcificación aórtica abundante se extiende hasta las arterias renales, puede ser necesario continuar la disección aórtica hasta un

nivel suprarrenal o incluso supracelíaco para poder colocar de manera segura la pinza de interrupción del flujo proximal. Otra opción es lograr el control proximal mediante despliegue de un balón intraluminal. Si está prevista una reparación terminolateral, se recomienda una disección circunferencial del segmento aórtico en el que va a colocarse la pinza de interrupción del flujo; la posibilidad de controlar cualquier vaso lumbar o renal accesorio encontrado antes de realizar la aortotomía evita una hemorragia retrógrada problemática. Después se completa la parte superior de los túneles para las ramas del injerto, con cuidado de mantener un trayecto anterior a los vasos ilíacos primitivos pero posterior a los uréteres. A continuación se administran de 5.000 a 7.000 UI de heparina, con dosis adicionales a lo largo de la intervención para mantener el tiempo de coagulación activada cerca del intervalo ideal de 250 a 300 s. Después de esperar el tiempo suficiente para que la heparina circule, se colocan pinzas de interrupción del flujo atraumáticas por encima de la AMI y justo por debajo de las arterias renales. Primero se coloca la pinza distal para evitar la embolia distal de la placa desprendida al colocar la pinza proximal. Si está prevista una anastomosis terminoterminal, se abre la aorta de 1 a 2 cm por debajo de la pinza proximal, y se extirpa un segmento corto del manguito aórtico distal (fig. 21-4A). Esto mejora la exposición del cuello aórtico y permite una reparación proximal más precisa, y también permite que el injerto quede plano sobre la columna vertebral en vez de con orientación anterior, lo que facilita la cobertura retroperitoneal más adelante. Si es necesario, en este momento se lleva a cabo una tromboendoarterectomía del cuello infrarrenal (fig. 21-4B). La anastomosis se hace con una sutura continua de polipropileno 3-0 (fig. 21-4C). Después se sobresutura la porción distal de la aorta con dos capas de sutura continua de monofilamento o se grapa con una grapadora quirúrgica. Si se crea una anastomosis terminolateral, se realiza una arteriotomía longitudinal anterior después de colocar pinzas de interrupción del flujo transaórticas distal y proximal. Si es necesario, se hace una endoarterectomía y se lleva a cabo la anastomosis después de biselar el injerto de manera apropiada (fig. 21-4D). En presencia de una placa mínima, la anastomosis distal se

FIGURA 21-4  La anastomosis terminoterminal para reparación aortofemoral comienza colocando en dirección anterior/posterior una pinza transversal en la aorta infrarrenal lo más cerca posible del origen de las arterias renales. Se secciona la aorta de 1 a 2 cm por debajo de la pinza proximal. Se extirpa un segmento corto del manguito aórtico distal y se grapa o sobresutura la aorta justo proximal al origen de la arteria mesentérica inferior (AMI) (A). Si es necesario, se realiza una tromboendoarterectomía del manguito aórtico (B). Una configuración terminoterminal permite que el injerto quede plano sobre la columna vertebral y disminuya el flujo turbulento (C). La configuración terminolateral es necesaria para conservar la perfusión pélvica anterógrada si el flujo retrógrado puede estar alterado por una afectación avanzada o una oclusión de las arterias ilíacas externas (AIE) (D).

Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

del flujo aórtico anterógrado puede reducir la perfusión a una arteria importante, como la ilíaca interna o la mesentérica inferior (AMI) con la consiguiente isquemia pélvica. La isquemia del colon (1-2%),49 o incluso con menos frecuencia, la paraplejía secundaria al síndrome de cola de caballo (< 1%),50 son otras complicaciones evitables mediante una anastomosis terminolateral. Aunque defendida por algunos expertos,51 no todos son partidarios de la conservación habitual de una AMI permeable.

272

Capítulo 21

realiza en la porción proximal de la arteria femoral, y no es necesaria la disección individual de la arteria femoral profunda ni de la porción distal de la arteria femoral. Otro aspecto discutible es el tratamiento óptimo de los pacientes con enfermedad oclusiva multifocal. A menudo surge la cuestión de si debe realizarse o en qué circunstancias debe realizarse una técnica de flujo de salida en la misma operación o más adelante. Se cree en general que hasta el 80% de los pacientes con enfermedad del flujo de salida y de entrada mejoran mucho con injerto de derivación aortofemoral11,22 Sin embargo, otros artículos científicos señalan que entre un cuarto y un tercio de estos pacientes no consiguen una mejora considerable de los síntomas con una técnica de flujo de entrada solo.23 Aunque ningún parámetro individual permite al cirujano saber en qué circunstancias es adecuada una técnica combinada, el grado de isquemia distal es quizá el factor más importante. También son importantes sin duda el estado general del paciente y su capacidad para soportar una intervención quirúrgica larga. Por último, hay que tener en cuenta el estado de la arteria femoral profunda. En presencia de una oclusión DAF, una arteria femoral profunda atrésica o muy afectada puede ser inadecuada para lograr una neovascularización colateral suficiente del pie. Si por el contrario, la técnica de derivación se realiza solo por claudicación o dolor en reposo mínimo, restablecer el flujo de entrada adecuado puede lograr un alivio sintomático suficiente y relativamente duradero. Si, por el contrario, existe una pérdida tisular considerable, quizá esté justificada una técnica de flujo de entrada y de flujo de salida para conservar la extremidad. Si actúan varios equipos quirúrgicos es posible realizar ambas técnicas de manera simultánea en un tiempo apropiado y se ha comprobado que puede ser seguro. De hecho, varios artículos científicos recientes no señalaron diferencias significativas en la mortalidad operatoria o en la morbilidad perioperatoria en pacientes con técnicas simultáneas de flujo de entrada y de flujo de salida comparadas con una reparación mayor solo del flujo de entrada. 53,54 Aunque en determinadas circunstancias puede ser preferible la revascularización por etapas, hay que tener en cuenta el riesgo de infección de la herida y del injerto por la disección repetida de la región inguinal así como la pérdida tisular progresiva durante el período de recuperación inicial. Resultados

El injerto de derivación aortobifemoral tiene unas tasas de permeabilidad entre las más altas de cualquier reparación arterial mayor. Como hemos señalado, las tasas de permeabilidad primaria a los 5 años son del 70-88%,29,31,32 y a los 10 años del 66-78%.29 Las tasas son más altas en los pacientes con una técnica de flujo de salida infrainguinal óptima por claudicación que en los pacientes con isquemia amenazadora para la extremidad asociada a enfermedad oclusiva infrainguinal. En general, los pacientes con enfermedad limitada a la región aortoilíaca logran un alivio excelente de los síntomas después de injerto aortobifemoral, mientras que en los pacientes con enfermedad multifocal los síntomas no mejoran tanto. La tasa de mortalidad perioperatoria media es del 4%, y la tasa de supervivencia a los 5 años del 70-75%.31,55,56 Esta última tasa es mucho más baja que la tasa de supervivencia a los 5 años de controles de la misma edad pero parecida a la observada por lo general en los pacientes con claudicación. Aunque las tasas de mortalidad inicial y tardía son parecidas en distintos grupos de edad, las tasas de permeabilidad primaria y secundaria a los 5 años aumentan significativamente con cada incremento del grupo de edad.33 Reed et al. publicaron unas tasas de permeabilidad primaria del 66, 87 y 96%, y unas tasas de permeabilidad secundaria del 79, 91 y 98% (fig. 21-5), respectivamente, en menores de 50, de 50 a 59, y mayores de 60 años de edad.33 Parece prudente, ante estos resultados, ser cautos al utilizar el injerto de derivación aortobifemoral en pacientes más jóvenes con enfermedad aortoilíaca virulenta. Hay que tener en cuenta el riesgo de fracaso del injerto y la necesidad de intervenciones complejas posteriores, sobre todo porque la esperanza de vida de los pacientes jóvenes es más alta. La opción más apropiada en los pacientes más jóvenes con enfermedad oclusiva aortoilíaca grave es aprovechar al máximo las medidas farmacológicas y endovasculares.

FIGURA 21-5  Tasa de permeabilidad secundaria acumulada global a los 5 años en una cohorte reciente de pacientes tratados con injerto de derivación aortobifemoral que indica una relación inversa entre edad y permeabilidad del injerto. (Tomado de Reed AB, Conte MS, Donaldson MC, et al: The impact of patient age and aortic size on the results of aortobifemoral bypass grafting, J Vasc Surg 37:1219, 2003.)

DERIVACIÓN EXTRAANATÓMICA

Si una enfermedad concurrente hace que un paciente con enfermedad oclusiva aortoilíaca no esté en buenas condiciones para una intervención quirúrgica vascular mayor con pinzamiento transversal aórtico, o si la infección antes de la cirugía, o la presencia de un estoma, crean un ambiente quirúrgico desfavorable para exploración abdominal, existen varias alternativas a la cirugía vascular. Las técnicas reparadoras que usan las arterias aorta torácica, axilar, ilíaca o femoral como vasos donantes se denominan en general extraanatómicas para distinguirlas del flujo en línea representado por una técnica aortobifemoral. El concepto de reparación arterial extraanatómica surgió en la década de los cincuenta cuando hubo muchos avances nuevos en el campo de la cirugía vascular. En 1952 Freeman y Leeds realizaron una de las primeras descripciones sobre el uso de la DAF como conducto para injerto de derivación femorofemoral cruzada.57 Estas técnicas se aplican también en situaciones extremas representadas por la infección de un injerto aórtico previo. DERIVACIÓN AXILOBIFEMORAL

El injerto de derivación axilobifemoral fue introducido por Blaisdell58 a principios de la década de los sesenta y desde entonces ha aumentado su aceptación como alternativa a la derivación aortobifemoral. Esto se debe sobre todo a la fiabilidad de la arteria axilar como vaso donante y a la mínima morbilidad asociada, lo que hace que sea una opción atractiva para los pacientes con riesgo quirúrgico alto por una enfermedad concurrente. También es apropiado en pacientes con enfermedad oclusiva aortoilíaca avanzada en la región distal de la aorta y en las arterias ilíacas en presencia de infección intraabdominal, antecedentes de múltiples intervenciones abdominales previas, adherencias abdominales o irradiación pélvica previa. Es destacable, como mostraron LoGerfo et al.,59 que el injerto axilobifemoral mejora la permeabilidad a largo plazo comparado con el injerto axilomonofemoral, supuestamente porque aumenta el flujo aportado por la segunda rama eferente. Aunque suele realizarse con anestesia general, es posible usar una combinación de anestesia local y sedación consciente intravenosa. Si una extremidad superior tiene una presión arterial más alta o un pulso más fuerte, debe elegirse ese lado como zona donante. Si ambos lados son iguales, se elige la arteria axilar derecha porque los datos epidemiológicos indican que el riesgo de enfermedad oclusiva es más bajo en la arteria subclavia derecha que en la izquierda. La arteria axilar se expone mediante una incisión infraclavicular corta paralela a la clavícula en el surco deltopectoral. Después se separan las porciones clavicular y esternal del músculo pectoral mayor mediante disección roma, y se identifica y divide el músculo pectoral menor,

DERIVACIÓN FEMOROFEMORAL

Los injertos de derivación aortobifemoral son ideales para los pacientes con flujo conservado tanto en la aorta como en una rama ilíaca, pero con oclusión o estenosis avanzada de la ilíaca contraria inapropiada para tratamiento percutáneo (figs. 21-6 y 21-7A-B). Aunque puede efectuarse con anestesia local en pacientes de riesgo alto, es mejor emplear anestesia regional o general. Algunas veces se ha realizado en una unidad de cuidados intensivos en el caso concreto de una extremidad inferior con isquemia aguda causada por la colocación de una bomba de balón intraaórtico. Los detalles técnicos son idénticos a los del componente cruzado del injerto axilobifemoral explicado antes. El túnel suprapúbico se hace con una curva en C suave justo superficial a

FIGURA 21-6  Proyección oblicua de angiografía de sustracción digital en la que se ve una oclusión completa de segmento largo en la arteria ilíaca externa (AIE) izquierda. La derivación iliofemoral o la femorofemoral izquierda a derecha extraanatómica son opciones apropiadas para esta distribución anatómica de la enfermedad (v. también fig. 21-7).

la fascia profunda, y en la mayoría de los pacientes puede completarse mediante disección digital desde ambas incisiones inguinales. Aunque algunos cirujanos recomiendan colocar el túnel bajo la vaina del recto, esta es una opción minoritaria. De nuevo, si está justificado por la presencia de enfermedad femoral concurrente importante, está indicada una endoarterectomía o una profundoplastia antes de acabar la anastomosis proximal o distal. El fracaso del injerto por avance de la enfermedad en la arteria aferente después de injerto femorofemoral es menos problemático de lo que cabe suponer. Algunos investigadores sostienen que el aumento del flujo en la arteria ilíaca donante después del restablecimiento del flujo de salida bilateral, en esencia un desplazamiento de la bifurcación aórtica a un punto más distal, sirve para impedir la extensión de la enfermedad ateroesclerótica. Estudios en animales para correlacionar el flujo sanguíneo y la fuerza de cizallamiento con la hiperplasia de la íntima avalan esta explicación.68 Maini y Mannick publicaron una tasa de permeabilidad acumulada a los 5 años del 80%,69 parecida a la de otros artículos en la bibliografía científica,70-72 y que presenta una comparación favorable con respecto a la tasa del 85% registrada con injerto de derivación aortobifemoral clásica.33 Gracias a estas tasas elevadas de permeabilidad y a la escasa morbilidad asociada, el injerto femoral cruzado es una opción excelente en pacientes con anatomía favorable. Sin embargo, hasta ahora se recomendaba emplear directamente un injerto aortobifemoral en pacientes con riesgo óptimo y signos de enfermedad ateroesclerótica en la aorta o vasos ilíacos permeables debido al riesgo de fracaso tardío del injerto por avance de la enfermedad arterial aferente y por la posibilidad de reintervención en lechos femorales disecados con anterioridad si fuera necesario un injerto aortobifemoral más adelante. En la actualidad, la angioplastia aórtica o ilíaca y/o la colocación de endoprótesis en combinación con injerto femoral cruzado es una opción factible en este contexto, sobre todo en los pacientes con riesgo quirúrgico alto.

Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

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273 aumentando la exposición y creando más espacio para el injerto en su trayecto desde la axila al espacio subcutáneo. Después se diseca la arteria axilar medial al músculo pectoral menor porque la ubicación óptima de la anastomosis proximal es lo más cercana posible al tórax para disminuir el riesgo de torsión o de avulsión del injerto durante los movimientos de rotación del hombro. Evitar una disección más lateral reduce todavía más el riesgo de lesionar los cordones medial y lateral del plexo braquial en su salida anterior para formar el nervio mediano. Se crea un túnel entre las arterias axilar y femoral en el espacio subcutáneo, en profundidad al músculo pectoral mayor y en la parte inferior a lo largo de la línea axilar media antes de adoptar una dirección medial hacia a la espina ilíaca anterosuperior; esta última orientación es importante para evitar la torsión del conducto en posición sentada. Existen dispositivos tuneladores rígidos largos con un obturador c­ entral desmontable específicos para este paso que ayudan a disminuir la incidencia de infección del injerto porque evitan la necesidad de rea­ lizar contraincisiones. A continuación se disecan las PAF a través de una incisión inguinal corta bilateral habitual, y se crea un segundo túnel subcutáneo entre ambas en un plano suprapúbico extrafascial. Después se introduce en el túnel un implante de poliéster o de politetrafluoroetileno (PTFE), de 8 mm de diámetro por lo general. Aunque no hay datos convincentes de que un material de implante sea mejor que otro, varios artículos científicos avalan la práctica habitual de usar un implante con refuerzo externo.60,61 Hay implantes nuevos preconformados con una configuración axilobifemoral, que reducen de cuatro a tres las anastomosis necesarias. Igual que en el injerto de derivación aortobifemoral, hay que lograr un flujo de salida sin restricción llevando la cubierta de los implantes femorales hacia abajo sobre el orificio de la arteria femoral profunda y realizando una endoarterectomía o una profundoplastia cuando sea necesario. Si no se dispone de un implante preconformado puede adaptarse a medida el origen del implante femoral cruzado a la constitución del paciente. En la mayoría de los casos, el implante sale de la cubierta distal del implante axilofemoral descendente. Sin embargo, en las personas muy obesas puede ser mejor mover la salida más proximal para evitar la torsión a nivel del ligamento inguinal. Orientar la salida del implante cruzado en ángulo agudo para obtener una configuración final en S se asocia a tasas de permeabilidad más altas en algunos estudios.62 Muchas de las complicaciones del injerto axilofemoral tienen relación directa con el implante y son evitables. La alteración de la anastomosis proximal, o síndrome de tracción axilar, puede evitarse mediante orientación adecuada de la cubierta proximal y asegurando que la rama descendente del implante no tiene demasiada tensión.63 La torsión plegado y la trombosis consiguiente del implante pueden evitarse con atención estricta a la posición del túnel y usando un conducto reforzado. Como la agresión fisiológica es mínima, la mayoría de los pacientes sometidos a injerto axilofemoral pueden empezar a andar y a comer al día siguiente de la operación. Las tasas de permeabilidad a largo plazo de los implantes axilofemorales difieren mucho, entre el 29 y el 85%.60,64-66 Passman et al.67 obtuvieron resultados favorables, con una tasa de permeabilidad a los 5 años del 74% y una tasa de conservación de la extremidad a largo plazo del 89%, y son partidarios de un uso más frecuente de esta técnica. En general, el injerto axilobifemoral debe reservarse para los pacientes de riesgo alto con pérdida tisular considerable y con riesgo de perder la extremidad, y no debe usarse como tratamiento de la claudicación.

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Capítulo 21 FIGURA 21-7  La arteria ilíaca primitiva o la externa (AIE) permeables pueden utilizarse como vaso donante para los injertos de derivación (A) iliofemoral, (B) ilioilíaco o (C) iliobifemoral mostrados. Las lesiones presentes en A y en B pueden ser apropiadas también para injertos femorofemorales, mientras que la lesión en C es apropiada para injerto aortobifemoral o axilobifemoral. DERIVACIÓN ILIOFEMORAL

DERIVACIÓN DE AORTA TORÁCICA A ARTERIA FEMORAL

El injerto iliofemoral es otra alternativa al injerto aortobifemoral en un grupo de pacientes escogidos con enfermedad limitada a la AIE con repercusión hemodinámica (v. fig. 21-6). En la actualidad suele hacerse un intento de recanalización percutánea de una oclusión ilíaca externa muy avanzada o de segmento largo en la mayoría de los pacientes con este patrón anatómico de enfermedad. De hecho, conforme la tasa de éxito de esta técnica aumenta, el número de injertos de derivación iliofemoral ha seguido disminuyendo. Sin embargo, si la técnica percutánea es infructuosa, la derivación iliofemoral sigue siendo una opción quirúrgica excelente porque puede realizarse con mínima morbilidad y agresión cardiopulmonar y evita la rama descendente larga necesaria en un injerto axilofemoral (v. fig. 21-7). También están más protegidos frente a la torsión, la infección y la trombosis que los injertos axilofemorales o femorofemorales porque los injertos están situados dentro de la pelvis. Por lo general, los ganglios linfáticos y los conductos linfáticos inguinales sufren menos porque la disección necesaria es más limitada. El vaso donante puede ser la arteria ilíaca primitiva o la AIE del mismo lado, y si es necesario, puede usarse un injerto bifurcado obtenido de ambos vasos femorales. Otra posibilidad es hacer un injerto iliofemoral bilateral o un injerto ilioilíaco. Para la exposición ilíaca se hace una incisión de «trasplante» suprainguinal oblicua y ampliación del plano retroperitoneal, que permite una exposición proximal excelente incluso en el paciente obeso. Al disecar el vaso donante y tunelar el injerto hay que tener cuidado para no dañar el uréter que discurre sobre la bifurcación ilíaca. Si se usa un injerto cruzado, puede tunelarse en posición retroperitoneal en la fosa ilíaca o a través del properitoneo en profundidad a la vaina del recto. En la experiencia inicial con los injertos de origen ilíaco publicada por Couch et al., no hubo muertes durante la cirugía y la tasa de permeabilidad a los 4 años fue del 77%.73 Casi la mitad de estos pacientes fueron operados para conservar la extremidad en una situación de isquemia crítica. En pacientes sometidos a injerto de revascularización iliofemoral bilateral, la tasa de permeabilidad a los 4 años fue del 92%, mientras que la tasa de permeabilidad fue del 85% si estaban permeables tanto la arteria femoral profunda como la porción distal de la aorta femoral.73 Otras series publicadas de injerto de derivación iliofemoral tienen unas tasas de permeabilidad parecidas.71,74

Ya en 1961, Blaisdell et al. describieron una derivación extraanatómica nueva desde la aorta torácica descendente hasta la arteria femoral, seguida de una derivación femorofemoral.75 Aunque la indicación era la infección después de reparar un aneurisma roto y no la enfermedad oclusiva, aportó una alternativa nueva si la aorta infrarrenal era inaccesible o inapropiada como vaso donante. La técnica emplea una incisión de toracotomía, por lo general con entrada en el tórax a través del octavo o noveno espacio intercostal. Una técnica de protección muscular sin sección del músculo dorsal ancho ayuda a disminuir el dolor postoperatorio. Se diseca de manera circunferencial la región distal de la aorta torácica descendente lo suficiente para controlar la pinza de interrupción del flujo, con cuidado de no dañar el esófago situado muy próximo. Se hace un túnel separando el diafragma de la pared torácica posterior a lo largo de una distancia de 3-4 cm. En 1994, Criado y Keagy76 hicieron una revisión bibliográfica y recopilaron 193 re­ paraciones con salida en la aorta torácica descendente. De manera previsible, la indicación mayoritaria era la trombosis o la infección de un injerto aórtico previo, aunque había algunas intervenciones primarias por abdomen «desfavorable». Las tasas acumuladas primaria y secundaria a los 5 años fueron del 73 y el 83%, respectivamente, y la tasa de mortalidad quirúrgica fue del 6%.76 REVASCULARIZACIÓN LAPAROSCÓPICA

Crece el interés por las técnicas laparoscópicas aplicadas al tratamiento de la enfermedad oclusiva aórtica, como refleja la profusión de series de casos en la bibliografía científica.77,78 Algunos cirujanos son partidarios de una aplicación limitada con técnicas asistidas manualmente e incisiones más pequeñas,79 mientras otros defienden la revascularización totalmente laparoscópica o asistida por robot.77,80,81 Las supuestas ventajas de la disminución de la estancia hospitalaria, el dolor perioperatorio y las complicaciones postoperatorias deben compararse con la duración más prolongada de la intervención y con la ausencia de datos a largo plazo que avalen la durabilidad de estas técnicas alternativas. En la actualidad siguen siendo intervenciones con elevada complejidad técnica y una curva de aprendizaje larga. Conforme la tecnología avance y mejoren los dispositivos anastomóticos y el instrumental, es probable que la función de la derivación aortofemoral aumente y quede mejor definida.

275 Sin embargo, en la actualidad, no ha logrado aceptación generalizada y se utiliza de manera habitual en pocos hospitales.

La enfermedad oclusiva arterial infrainguinal es la manifestación más frecuente de la enfermedad oclusiva arterial crónica observada y tratada por el cirujano vascular. La enfermedad aislada de la DAF suele manifestarse por claudicación en los músculos de la pantorrilla, mientras que los pacientes con enfermedad multifocal en las arterias DAF, poplítea y tibial tienen dolor en reposo o pérdida tisular isquémica. Las úlceras isquémicas suelen comenzar como úlceras pequeñas y secas en los dedos del pie o en el talón y avanzan a cambios gangrenosos evidentes en el antepié o en el talón, con grados más avanzados de insuficiencia arterial. Existen varios patrones de enfermedad identificables, de manera que en los fumadores la enfermedad suele estar limitada a la DAF con los síntomas de claudicación correspondientes. La diabetes afecta con más frecuencia a los vasos poplíteos y tibiales, y los pacientes pueden presentar una necrosis tisular evidente sin antecedente de claudicación. El éxito de la reparación infrainguinal en la enfermedad oclusiva vascular periférica ha ido creciendo tanto para paliar la claudicación intermitente a largo plazo como para conservar extremidades amenazadas por la isquemia crítica. Algunas veces la amputación primaria es la solución más segura y aconsejable en presencia de isquemia irreversible, sobre todo en pacientes con necrosis tisular o infección extensa. Además, algunos pacientes pueden presentar una combinación de factores de riesgo que puede ser predictiva de un resultado bastante desfavorable, como los pacientes de edad avanzada o los que precisan hemodiálisis.82 En caso contrario, casi siempre está indicado un intento de reparación si la extremidad sufre una isquemia grave. Los avances en el tratamiento perioperatorio y en las técnicas quirúrgicas han aumentando el porcentaje de éxito de las reparaciones progresivamente más distales en personas más ancianas, enfermas y complicadas. En general, cabe esperar una tasa alta de mejora de la claudicación y una tasa de conservación de la extremidad del 80-90% en los pacientes con isquemia crítica en hospitales especializados en cirugía de derivación periférica. Hace poco tiempo se realizó un amplio estudio multicéntrico doble ciego controlado prospectivo, el Project of Ex Vivo Graft Engineering via Transfection III (PREVENT III), para evaluar la eficacia de la edifoligida en la prevención del fracaso de autoinjerto venoso para revascularización de la extremidad inferior por isquemia crítica de la extremidad (ICE).83 Aunque la medicación estudiada no mejoró de manera significativa la permeabilidad primaria ni la conservación de la extremidad, sí aportó información valiosa sobre los resultados de las derivaciones infrainguinales. En la cohorte del estudio de 1.404 pacientes de 83 lo­ calidades norteamericanas, la tasa de mortalidad quirúrgica a los 30 días fue del 2,7%. La permeabilidad primaria asistida, la conservación de la extremidad y la supervivencia a 1 año fueron del 77, 88 y 84%, respectivamente.83 Una puntuación de riesgo convalidada elaborada después para estratificar los factores de riesgo de los pacientes en un contexto de isquemia amenazadora para la extremidad demostró que la supervivencia sin amputación tenía una relación inversa con dependencia de diálisis, pérdida tisular, edad > 75 años, anemia y enfermedad arterial coronaria.84 El conjunto de datos de PREVENT III proporcionó además una de las primeras evaluaciones globales de la calidad de vida del pacientes antes y después de la revascularización quirúrgica. De manera destacable, los pacientes con un resultado favorable de la revascularización quirúrgica tenían un aumento significativo de la calidad de vida a 1 año en comparación con la calidad de vida inicial.85 Las dos indicaciones principales de la intervención quirúrgica en la enfermedad oclusiva arterial infrainguinal son la claudicación y la isquemia crítica amenazadora para la extremidad. La claudicación es una indicación relativa, dada la evolución natural de la enfermedad; solo el 1% anual de los pacientes con claudicación avanzan a pérdida de la extremidad.86,87 Por tanto, el grado relativo de incapacidad que representa un nivel determinado de dolor por claudicación sigue siendo una valoración subjetiva por parte del paciente y del cirujano.

Es importante el considerable cambio de las indicaciones de intervención percutánea en la enfermedad oclusiva infrainguinal ocurrido en los últimos años. Conforme han disminuido los riesgos asociados a la angioplastia con balón y a la colocación de endoprótesis y han aumentado las tasas de éxito relativo, el umbral para proponer tratamiento endovascular a los pacientes con claudicación ha disminuido mucho. Los pacientes que antes se consideraban apropiados solo para modificación de los factores de riesgo, tratamiento mediante ejercicio y tratamiento farmacológico reciben en la actualidad cada vez más propuestas de revascularización percutánea como opción terapéutica secundaria o incluso principal (v. capítulo 20). Las ventajas relativas de una intervención precoz frente a la modificación de los factores de riesgo y el tratamiento mediante ejercicios clásicos en personas con claudicación siguen generando polémica.88 Algunos expertos no han observado mejora de los resultados de calidad de vida con tratamiento percutáneo de la claudicación en comparación con los programas de tratamiento mediante ejercicio supervisado y también han demostrado que el tratamiento endovascular no es rentable en esta indicación.89 Otros han señalado un efecto aditivo al combinar la intervención percutánea con los programas de ejercicio supervisado y tratamiento farmacológico óptimo, como refleja la mejora de los índices de calidad de vida.90,91 Hace poco tiempo se han publicado los esperados resultados a largo plazo del estudio Bypass versus Angioplasty in Severe Ischaemia of the Leg (BASIL) en pacientes con isquemia grave de la extremidad secundaria a enfermedad oclusiva infrainguinal.92 El estudio BASIL es un estudio controlado aleatorizado realizado en 27 hospitales del Reino Unido entre 1999 y 2004. Este trabajo fundamental estaba planificado para comparar la revascularización quirúrgica abierta con la angioplastia percutánea como técnica inicial en un grupo de pacientes con isquemia grave de la extremidad, y representa la única prueba con una fuerza probatoria de nivel I comparativa entre estas técnicas hasta la fecha. El análisis inicial publicado en 200593 no encontró diferencias en los criterios principales de valoración de supervivencia sin amputación mediante cirugía abierta o angioplastia, aunque sí mostró que la cirugía era más cara a corto plazo. Los resultados a largo plazo publicados después también indicaban que las dos ramas del estudio tenían unas supervivencias global y sin amputación equivalentes en el análisis por intención de tratar.94 Sin embargo, en los pacientes que sobrevivieron más de 2 años (70% de la cohorte total), la derivación quirúrgica abierta logró aumentar la supervivencia global y una tendencia favorable en la supervivencia sin amputación. Los autores del estudio llegaron a la conclusión de que en los pacientes con disponibilidad de autoinjerto venoso y esperanza de vida superior a 2 años, es preferible la revascularización mediante derivación abierta. También señalaron que la angioplastia percutánea como intervención primaria tuvo una influencia desfavorable en el resultado de una revascularización quirúrgica futura. La enfermedad oclusiva de los vasos tibiales, que antes se pensaba que solo podía tratarse mediante derivación quirúrgica, ahora se trata con frecuencia creciente mediante técnicas percutáneas. Queda por ver la influencia de estas tendencias en la evolución natural de la enfermedad, y en qué medida afectará al tratamiento quirúrgico futuro de un paciente determinado el alcance expansivo del tratamiento percutáneo. Sin duda, conforme el entusiasmo por las técnicas menos invasivas ha crecido hasta alcanzar el nivel infrapoplíteo, se redefinen las funciones relativas de la intervención quirúrgica y abierta. Los nuevos dispositivos de aterectomía, la angioplastia con balón liberador de fármaco y las endoprótesis vasculares flexibles diseñadas para soportar las fuerzas de torsión específicas de la extremidad inferior o con capacidad de liberar fármaco pueden mejorar mucho las tasas de permeabilidad y de durabilidad actuales.95,96 Sin embargo, hasta que se defina mejor la eficacia de la intervención percutánea infrainguinal, la revascularización quirúrgica sigue siendo el patrón de referencia para todo paciente con isquemia crítica de la enfermedad. El tratamiento percutáneo ha asumido una función principal en los pacientes con anatomía favorable y riesgo quirúrgico alto, y en el tratamiento de la claudicación en general. Va en aumento el uso de la ecografía dúplex, la ARM y la ATC para el diagnóstico por imagen en la valoración de pacientes con enfermedad oclusiva infrainguinal (v. capítulos 12, 13 y 14). Aunque cada vez hay

Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

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Enfermedad oclusiva arterial infrainguinal

Función de la angioplastia transluminal percutánea

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Capítulo 21

más bibliografía favorable al uso de la ecografía dúplex como prueba de imagen única para valoración preoperatoria,97 es necesario un laboratorio vascular especializado y, hasta ahora, no ha logrado aceptación amplia. La ARM y la ATC son muy útiles como pruebas de cribado por imagen no invasivas para determinar la idoneidad del paciente para tratamiento percutáneo. En algunos pacientes, la planificación quirúrgica puede estar basada solo en esta información de imagen no invasiva, pero muchos cirujanos son reacios a emprender una reparación quirúrgica sin la confirmación que aporta una angiografía clásica con contraste. Esto es más cierto aún si el objetivo distal está a nivel tibial o pedio, donde la tecnología ARM y ATC es más limitada.

Tratamiento quirúrgico La derivación infrainguinal puede realizarse con anestesia general o, en el paciente apropiado, con anestesia regional, intradural o epidural. Las múltiples zonas de disección y la obtención de la vena safena o de otro conducto venoso hacen que estas técnicas sean apropiadas para la actuación de dos equipos quirúrgicos. El tiempo ahorrado, sobre todo en los pacientes en los que se obtiene una vena de la extremidad superior o la vena safena externa en los que la técnica es más laboriosa, tiene la ventaja de disminuir la carga anestésica total y la agresión fisiológica. Por lo general, se explora en primer lugar la zona prevista de anastomosis distal para comprobar si las imágenes preoperatorias muestran con precisión la idoneidad del vaso diana. A veces, la operación empieza por una angiografía para aclarar dudas sobre la anatomía si las imágenes preoperatorias son inadecuadas o dudosas. El vaso poplíteo proximal a la rodilla se expone con facilidad mediante una incisión medial en el muslo, seguida de desplazamiento posterolateral del músculo sartorio. La arteria poplítea, con la vena y el nervio acompañantes, está justo detrás del fémur. Se palpa el vaso para determinar la presencia de una placa ateroesclerótica, y decidir la extensión de la disección y la zona apropiada para realizar la derivación. También se expone la arteria poplítea distal a la rodilla mediante una incisión medial en la región proximal de la pantorrilla (fig. 21-8). Si va a utilizarse la vena safena, la incisión se hace directamente sobre esta para reducir al mínimo la posibilidad de un colgajo cutáneo poco vascularizado. Con la vena expuesta bien protegida, se hace una incisión

en la fascia muscular profunda y se desplaza en dirección posterolateral el gastrocnemio interno para exponer la fosa poplítea distal a la rodilla. A continuación se diseca la porción distal de la arteria poplítea para aislarla del nervio tibial adyacente en posición posterior y de la vena poplítea en posición medial. Si el objetivo distal es el tronco tibioperoneo, se continúa la disección a lo largo de la superficie anteromedial de la porción distal de la arteria poplítea después de separar de la tibia el origen del músculo sóleo (fig. 21-9). Si se ha expuesto con anterioridad la arteria poplítea distal a la rodilla o en presencia de infección, la vía de abordaje lateral con escisión de un segmento del peroné proximal es una alternativa útil para acceder a la arteria poplítea distal a la rodilla. Aunque es posible exponer los vasos peroneos y posteriores proximales ampliando en dirección distal la disección del tronco tibioperoneo, la exposición distal de estos vasos es más fácil mediante incisiones mediales. La arteria tibial posterior se localiza más medial sobre el músculo sóleo volteado, mientras que la arteria peronea está más profunda y lateral. La arteria tibial posterior en el tobillo es un objetivo relativamente fácil por la proximidad del vaso a la superficie cutánea. La incisión inicial se hace justo posterior al maléolo interno, y se expone la arteria mediante sección del retináculo suprayacente. Una disección distal adicional permite acceder a la bifurcación y a las ramas plantares interna y externa.98 Por lo general, para la arteria tibial anterior se utiliza un acceso anterolateral en la pantorrilla (v. fig. 21-9) y se localiza en la profundidad del compartimento anterior con las vainas tibiales anteriores y el nervio tibial anterior adyacentes. La arteria pedia dorsal se expone con facilidad mediante una incisión axial en el dorso del pie justo lateral al tendón del extensor largo del dedo gordo (v. fig. 21-9). Después de exponer el vaso elegido para la anastomosis distal, se diseca la zona de anastomosis proximal. En los pacientes con enfermedad de la DAF, suele ser la porción proximal de la arteria femoral. Se moviliza la arteria como se ha descrito, desde el ligamento inguinal hasta su bifurcación terminal. La extensión distal de esta disección depende de la presencia de una placa femoral concurrente. El tejido linfático sobre el vaso femoral debe ligarse y seccionarse para evitar la formación de fístulas linfáticas o linfoceles postoperatorios. Si es necesaria una endoarterectomía o una profundoplastia extensa, se diseca la porción proximal de la arteria femoral en dirección proximal.

FIGURA 21-8  Exposición de la arteria poplítea distal a la rodilla. Se hace una incisión medial (A) directamente sobre el trayecto de la vena safena interna (B). Después de voltear en dirección posterior el músculo gastrocnemio y el nervio tibial se encuentran el nervio tibial, la vena poplítea y la arteria poplítea en el compartimento posterior profundo.

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Si toda o parte de la DAF está libre de afectación ateroesclerótica importante, la anastomosis proximal puede realizarse en una posición más distal según el patrón anatómico concreto de enfermedad, y puede hacerse el denominado injerto de origen distal99 (fig. 21-10). Esta situación es aplicable sobre todo a los pacientes diabéticos, en los que la enfermedad infrapoplítea es la norma, y es relativamente frecuente la indemnidad de la DAF y de la arteria poplítea. También se usa si los conductos son escasos y se acepta un vaso proximal con afectación moderada como fuente de flujo de entrada para un injerto de derivación con origen más distal, con la intención de realizar un autoinjerto completamente venoso en vez de usar un implante sintético. Una técnica con aceptación creciente cuando la disponibilidad de conducto es escasa es combinar, en el quirófano al mismo tiempo o como técnica preoperatoria separada, el tratamiento con catéter de la DAF y de la arteria poplítea como flujo de entrada con una derivación más distal.99

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DERIVACIÓN CON AUTOINJERTO VENOSO

En general, la cirugía de derivación infrainguinal obtiene mejores resultados con autoinjerto venoso, preferiblemente de la vena safena interna del mismo lado si está disponible.100 Esto es más cierto aún en los injertos que se extienden por debajo de la rodilla, en los que los conductos sintéticos de poliéster o de PTFE tienen unas tasas de permeabilidad significativamente más bajas. La primera descripción de una derivación femoropoplítea con autoinjerto de vena safena interna en posición in­ vertida fue realizada por Kunlin en 1951.5 Dada la orientación de las válvulas venosas, se invierte la vena de manera que su extremo distal se sutura a la arteria aferente proximal, y el extremo proximal más ancho de la vena se sutura a la arteria eferente distal. La vena se extrae mediante una incisión larga sobre su trayecto o mediante incisiones salteadas más laboriosas pero menos agresivas con puentes cutáneos interpuestos (v. fig. 21-9). Se ligan todas las ramas laterales, y después de extraer la vena, se canaliza y se dilata delicadamente con una solución que contiene heparina y papaverina para valorar su idoneidad. Las venas con fibrosis crónica o las que no se dilatan hasta alcanzar un diámetro ≥ 3 mm suelen ser inadecuadas a largo plazo. Para los implantes sintéticos, suele hacerse un túnel a través del plano subsartorio entre la incisión inguinal y el espacio poplíteo proximal a la rodilla con la intención de proteger el injerto de la

INJERTO IN SITU

Algunos grupos han mostrado gran entusiasmo por la derivación con injerto venoso in situ, en el que la vena safena interna se mantiene en su lecho original excepto en los extremos proximal y distal. Esta técnica fue descrita por primera vez en 1962106 pero fue divulgada más tarde por Leather y Karmody a finales de la década de los setenta. 107 Estudios recientes sobre injerto de vena safena in situ indican una tasa de permeabilidad del injerto a los 5 años cercana al 80% y una tasa de conservación de la extremidad del 84-90%.105,108-110 La vía de abordaje reduce el traumatismo a la vena durante la escisión y la manipulación, y en teoría mejora la conservación de los vasos vasculares y del endotelio. Disminuye el riesgo considerable de complicaciones relacionadas con la cicatrización de la herida asociado a la obtención clásica de la vena y facilita la creación de anastomosis más precisas técnicamente porque el diámetro proximal y el distal de la vena son más parecidos a los de los vasos diana aferente y eferente (fig. 21-13). La extensión de la movilización de la vena proximal depende de la localización de la unión safeno-femoral respecto a la zona prevista de anastomosis proximal. A veces puede ser necesario

Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

FIGURA 21-9  Incisiones para derivación femoropoplítea y femorotibial y para extraer la vena safena interna. Deben evitarse las líneas de incisión para una amputación distal a la rodilla.

infección futura. En los conductos venosos, el cirujano elige entre un túnel profundo o un túnel superficial en el espacio subcutáneo para introducir el injerto. El túnel más superficial facilita mucho la exploración clínica y el seguimiento ecográfico periódicos así como la revisión quirúrgica futura, pero tiene riesgo de exposición del injerto si surgen problemas de cicatrización de la herida. La oclusión por traumatismo de los injertos en posición superficial es una preocupación más teórica que práctica. El orden de las anastomosis depende del cirujano, con fervientes partidarios de ambas opciones. Antes de ocluir el vaso diana, se realiza anticoagulación sistémica con 5.000 a 10.000 UI de heparina. Después se pinza la arteria en posición proximal y distal y se secciona, se recorta en forma de espátula y se realiza la anastomosis en bisel. Por lo general se usa polipropileno de 5/0 para la anastomosis femoral, de 6/0 a la altura poplítea, y de 7-0 muy fina a la altura tibial o pedia. Si el vaso tibial diana está profundo en la pantorrilla y su visualización es difícil, se emplea a menudo una técnica de «paracaídas» del extremo de la anastomosis distal. Después de finalizar la primera anastomosis, se marca el injerto con cuidado para evitar el fruncimiento o la torsión durante el proceso de tunelado. Una de las ventajas de hacer primero la anastomosis proximal es que después de retirar las pinzas de interrupción del flujo, es posible valorar la idoneidad del flujo a través del injerto. Algunas veces, la calcificación del vaso diana es tan extensa que el riesgo de lesión importante por el pinzamiento, incluso con las pinzas mínimamente traumáticas usadas en la actualidad, es demasiado alto. En estos casos, es posible controlar el flujo de entrada proximal y la hemorragia retrógrada en la arteria distal con balones de oclusión colocados en posición intraluminal. Para las anastomosis distales en la rodilla o a un nivel más distal, otra técnica alternativa es usar un manguito neumático estéril en posición proximal. Esto es útil sobre todo al suturar vasos tibiales distales o pedios diminutos, en los que el efecto de una lesión por aplastamiento o por desprendimiento de una placa en la función del injerto puede ser considerable. Eliminar la necesidad de pinzas de interrupción del flujo usando un manguito neumático tiene dos ventajas más. La primera, mejora la visibilidad en el campo quirúrgico. La segunda y más importante, disminuye los grados de vasoespasmo del vaso y de hemorragia venosa asociados con frecuencia a la exposición de un vaso a este nivel porque reduce la disección longitudinal y circunferencial necesaria. El flujo a través del injerto y de las arterias eferentes se valora con ecografía Doppler de onda continua al finalizar la derivación. Lo ideal es realizar también una angiografía con contraste después de canalizar directamente el injerto proximal (fig. 21-11). Esto permite reparar de inmediato cualquier defecto técnico identificado–por ejemplo, trombo intraluminal, torsión o fruncimiento del injerto o valvas valvulares retenidas–101 (fig. 21-12). La ecografía dúplex intraoperatoria es una prueba diagnóstica útil para detectar anomalías dentro del injerto con repercusión hemodinámica.102,103 Los resultados a los 5 años del injerto de vena safena invertida con técnicas modernas son excelentes en la actualidad, con tasas de permeabilidad primaria y secundaria del 75 y 80%, respectivamente, y una tasa de conservación de la extremidad del 90%.104,105

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Capítulo 21 FIGURA 21-10  A-E. Esta arteriografía muestra la indemnidad de la porción distal de la arteria femoral (DAF) y de la arteria poplítea con oclusiones en la región intermedia de la pantorrilla de los tres vasos infrageniculados. Este patrón anatómico de enfermedad es apropiado para injerto venoso de «origen distal» desde la arteria poplítea distal a la rodilla o la porción proximal de la arteria tibial posterior hasta la arteria pedia dorsal.

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Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

FIGURA 21-11  Arteriografías intraoperatorias finales de anastomosis distales a las arterias po­ plítea proximal a la rodilla (A), poplítea distal a la rodilla (B), tibial posterior distal (C) y pedia dorsal (D).

realizar una endoarterectomía de la porción distal de la aorta femoral si la longitud de la vena proximal es insuficiente. La lisis de las valvas valvulares es obligatoria debido a la configuración no invertida, y resulta más fácil con los nuevos valvulótomos menos traumáticos que actúan de manera segura a través de segmentos ciegos del injerto sin disecar.

Los contrarios a esta técnica sostienen que las ventajas señaladas no mejoran la función ni la permeabilidad del injerto. También sostienen que el tiempo necesario y la disección empleada para identificar y ligar las ramas laterales –que pueden convertirse en fístulas arteriovenosas (FAV) con repercusión hemodinámica que «roban» flujo distal– anulan

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Capítulo 21

en un solo paso y para algunos es menos traumático. Una vez asegurado un flujo pulsátil aceptable, se realiza la anastomosis distal con la técnica habitual. Es importante recordar que la tasa de permeabilidad es parecida con independencia de la técnica empleada,109,110 por lo que la preferencia del cirujano y el grado de comodidad son motivos aceptables para decidirse por una técnica. OTRAS VENAS

FIGURA 21-12  Esta arteriografía intraoperatoria final de un injerto venoso femoropoplíteo in situ muestra una válvula retenida, visualizada como defecto de repleción en el injerto y una fístula arteriovenosa (FAV) persistente.

las presuntas ventajas de esta técnica. Técnicas nuevas mediante angioscopia y colocación de muelles intraluminales111 de ramas laterales más gruesas pueden ayudar a disipar estas preocupaciones. La lisis valvular asistida por angioscopia se ha utilizado durante más de una década pero no ha logrado aceptación generalizada. Aunque esta técnica tiene una curva de aprendizaje considerable y la duración de la intervención –al menos al principio– es bastante más prolongada, los defensores señalan como ventajas posibles menos complicaciones relacionadas con la herida, menos estancia hospitalaria, y disminución del período de recuperación. Los partidarios de la angioscopia sistemática para visualización directa de la lisis valvular destacan su utilidad especial para demostrar dicha patología endoluminal imprevista como estenosis por flebitis, membranas y valvas valvulares fibrosas.112 Esta técnica complementaria puede ser útil sobre todo si se usa una vena de la extremidad superior, porque es más probable la presencia de patología endoluminal y se supone que es responsable en parte de unos resultados desfavorables.113 INJERTOS DE VENA SAFENA NO INVERTIDA

Admitiendo las numerosas ventajas prácticas inherentes en la técnica in situ, Belkin et al. y otros expertos han modificado la técnica de injerto de derivación infrainguinal con conducto venoso para incorporar varios de los mismos principios.114 En concreto, si la vena obtenida es más estrecha en una extensión considerable, se usa de manera no invertida. Al optimizar la compatibilidad de tamaño entre la arteria y la vena tanto en la anastomosis distal como en la proximal como se ha explicado, es posible usar con frecuencia venas más pequeñas de lo que sería apropiado para injerto venoso invertido. La configuración no invertida permite también conservar la cubierta venosa safena, que amplía la longitud de conducto disponible y es más útil todavía si la arteria femoral tiene una pared gruesa y afectada. La vena se obtiene y se dilata de manera parecida a los injertos venosos invertidos, y se extirpan las valvas de la válvula proximal de la vena safena interna bajo visión directa con tijeras de Pott finas. En la actualidad existen dos tipos principales de valvulótomos. El valvulótomo de Mills modificado es una cuchilla metálica corta con forma de palo de hockey que puede introducirse por el extremo distal o por ramas laterales de la vena. Después de hacer la anastomosis proximal, y con el conducto perfundido estirado con delicadeza, se lisan las válvulas con cuidado de manera secuencial tirando del valvulótomo en dirección inferior. Otro tipo de valvulótomo autocentrador disponible desde hace poco tiempo permite realizar una lisis de todas las válvulas

La vena safena interna (VSI) del mismo lado sigue siendo el conducto de elección para las reparaciones arteriales infrainguinales. Sin embargo, la VSI del mismo lado puede ser inapropiada o puede estar ausente hasta en el 20-40% de los pacientes que precisan revascularización quirúrgica.115,116 En los pacientes sin una VSI del mismo lado adecuada, otras venas que pueden utilizarse son la VSI del lado contrario, la vena safena externa, y las venas cefálica o basílica de la extremidad superior. Algunos expertos son partidarios de conservar la VSI del lado contrario y prefieren utilizar venas de la extremidad superior como conducto ectópico de autoinjerto más apropiado,117 pero la mayoría de los cirujanos vasculares, entre los que nos incluimos, son partidarios de usar la VSI del lado contrario en estas circunstancias, porque la permeabilidad y la morbilidad son favorables.115 La calidad del conducto venoso escogido tiene una importancia fundamental, con independencia de la opción elegida. La ecografía dúplex preoperatoria permite valorar con fiabilidad la presencia de un conducto venoso adecuado, así como la calidad relativa respecto al grosor de la pared, compresibilidad y diámetro. Sin embargo, la viabilidad definitiva de la vena se determina durante la operación después de la canalización y dilatación delicada con solución salina heparinizada.118 Si no se dispone de una longitud individual adecuada de vena necesaria para conseguir un flujo pulsátil en línea para la extremidad isquémica, pueden usarse injertos compuestos en los que las longitudes de vena útiles más cortas se unen mediante sutura terminoterminal. Las tasas de permeabilidad del injerto y de conservación de la extremidad con dichos injertos compuestos son más bajas que con vena safena de segmento individual pero hasta ahora han sido mejores que con implantes sintéticos (v. «Reoperación de derivación»).118 Los aloinjertos venosos de cadáver (AVC) crioconservados siguen siendo un conducto de último recurso, que se reserva para casos muy concretos porque la tasa de permeabilidad es muy baja comparada con otro tipo de conductos.119 DERIVACIÓN PROTÉSICA

Como se ha señalado, en la cirugía de derivación infrainguinal se recomienda usar vena safena u otro autoinjerto cuando sea posible, porque no hay dudas de que la tasa de permeabilidad es más alta.100,120 A pesar de los abundantes datos publicados favorables a esta opción, algunos hospitales y cirujanos usan con más frecuencia implantes sintéticos. Si el vaso diana distal es la arteria poplítea proximal a la rodilla y la arteria eferente tibial está bastante bien conservada, esta es una opción aceptable; la tasa de permeabilidad en estas circunstancias es parecida a la de los injertos venosos.121 Se han intentado diversas técnicas quirúrgicas complementarias, como colocar un parche en el vaso diana anastomótico distal, crear una FAV distal, usar varios manguitos de autoinjerto venoso interpuestos entre la arteria diana y el implante sintético distal para mejorar la tasa de permeabilidad de los injertos con extensión distal a la rodilla.122 Hace poco tiempo, han logrado cierto grado de aceptación los injertos acampanados ideados para reducir la turbulencia y la fuerza de cizallamiento entre el vaso protésico y el nativo. Los dos tipos principales de vasos protésicos son los implantes sintéticos de poliéster (dacrón) y los de PTFE, e igual que en otras regiones anatómicas, los datos disponibles muestran en general resultados parecidos con cualquiera de los dos tipos. Toda la técnica se lleva a cabo a través de dos incisiones pequeñas proximal y distal entre las que se tuneliza el injerto en posición anatómica. La elección de un injerto de 6 o de 8 mm de diámetro depende del tamaño de los vasos nativos. REOPERACIÓN DE DERIVACIÓN

Ha aumentado bastante el número de reoperaciones de derivación por enfermedad oclusiva arterial infrainguinal porque los pacientes tratados por los cirujanos vasculares viven más años y se aceptan casos más complicados para tratamiento primario. Estas técnicas de reoperación

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Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica FIGURA 21-13  Técnica de reparación infrainguinal in situ. La vena safena se deja en su lecho nativo, excepto en las anastomosis proximal y distal –en este caso, porción proximal de la arteria femoral (PAF) y tronco tibioperoneo, respectivamente– (A). Se secciona la unión safeno-femoral en la región inguinal, se sobresutura la venotomía en la vena femoral y se crea una espátula en el extremo proximal de la vena safena para prepararla para la anastomosis (B). Después de extirpar la primera válvula venosa bajo visión directa, se hace una anastomosis terminolateral del injerto a la arteria femoral (C). A continuación se restablece el flujo a través del injerto venoso, y se pasa un valvulótomo desde el extremo distal para lisar las válvulas residuales (D) antes de realizar la anastomosis distal (E).

son bastante complejas, tanto por la fibrosis presente en las zonas de flujo de entrada y de flujo de salida como por la ausencia habitual de la vena safena interna del mismo lado. Siempre que sea posible, el primer problema se soluciona escogiendo para la anastomosis zonas justo por encima o por debajo de las previas, evitando así la disección a través de planos tisulares con abundante fibrosis. Si la vena safena interna del mismo lado está ausente por cirugía previa de derivación coronaria o infrainguinal o por fleboextracción previa, pueden utilizarse otros conductos venosos. Chew et al. estudiaron las consecuencias de usar la vena safena interna del lado contrario en estas circunstancias y encontraron que es un conducto óptimo. A pesar de la supuesta incidencia alta

de enfermedad oclusiva en la extremidad inferior contraria y coronaria, las consecuencias a corto y a largo plazo fueron mínimas.115 El uso de venas de la extremidad superior, en general, puede plantear muchas dificultades técnicas y por esa razón no ha logrado una aceptación global. A menudo las venas de la extremidad superior distales al pliegue anterior del codo tienen fibrosis y un calibre pequeño, pero las más proximales suelen tener un tamaño y una calidad excelentes. La disección de la vena basílica puede ser bastante laboriosa porque tiene muchas ramas laterales y discurre junto a varios nervios importantes. Dado que las venas de la extremidad superior suelen ser relativamente cortas, a menudo es necesaria una venovenostomía para crear injertos

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Capítulo 21

o en el pie evolucionan bien con tratamiento médico. Sin embargo, las lesiones gangrenosas más extensas del dedo, antepié o talón suelen precisar desbridamiento de todo el tejido necrótico al acabar la técnica de revascularización. Si la isquemia es bastante grave o en presencia de infección, puede ser necesaria la amputación del dedo o transmetatarsiana para conseguir un borde de tejido sano. Esto es más importante aún en los pacientes con diabetes o con nefropatía terminal, en los que una infección persistente o una necrosis pueden llevar a perder la extremidad a pesar de una revascularización adecuada. Las heridas se dejan abiertas por lo general y se tratan con apósitos de solución salina húmedos a secos o con sistemas nuevos de presión negativa. En las heridas grandes suele ser necesario un desbridamiento repetido en la unidad de hospitalización o en el quirófano, que más adelante pueden cerrarse con tratamiento quirúrgico después de un período de cicatrización intermedio o pueden dejarse cerrar lentamente por segunda intención. Después de una derivación quirúrgica todos los pacientes reciben tratamiento antiagregante indefinido con ácido acetilsalicílico o clopidogrel, a menos que esté contraindicado. Como ya hemos explicado, en los pacientes con riesgo alto de fallo del injerto, como en una reoperación o si se acepta una arteria eferente alterada o un conducto marginal, el tratamiento antiagregante puede complementarse con warfarina.124 La modificación activa de los factores de riesgo mediante dejar de fumar, disminuir los lípidos, ejercicio, estabilizar la presión arterial y estabilizar la glucemia en los diabéticos tiene una importancia fundamental añadida para disminuir el riesgo de avance o de recidiva de la enfermedad.125 De manera más inmediata, la rehabilitación intensiva aumenta las probabilidades y acorta el tiempo de recuperación de una función completa tras una intervención quirúrgica reparadora extensa.

Fracaso y seguimiento del injerto El fracaso postoperatorio del injerto se clasifica habitualmente según el tiempo transcurrido desde la cirugía como temprano, intermedio o tardío. La trombosis del injerto en los primeros 30 días, denominada fracaso temprano del injerto, se supone que está causada por errores técnicos o de criterio por parte del cirujano. En esta lista están errores técnicos como torsiones, frunces, lisis incompleta de las válvulas o defectos anastomóticos, así como errores de criterio al elegir para el injerto una vena de mala calidad o un vaso eferente con perfusión inadecuada. Los fracasos intermedios del injerto son los que ocurren entre 30 días y 2 años, y por lo general se atribuyen a la proliferación de la íntima hiperplásica en las anastomosis o en las zonas donde estaban las válvulas dentro del injerto (fig. 21-15). Están en marcha estudios aleatorizados

FIGURA 21-14  Creación de un injerto compuesto mediante venovenostomía. Es apropiada una venovenostomía con espatulación amplia (A). Se alinean la pared posterior (B) y la pared anterior (C) con hilos de sutura independientes para evitar un efecto de «bolsa de tabaco» en la línea de sutura.

compuestos suficientemente largos para completar la reparación arterial (fig. 21-14). Esto se realiza mediante creación de una espátula generosa en cada cubierta venosa para lograr una anastomosis vena a vena con amplia permeabilidad. Los injertos venosos de la extremidad superior son también bastante propensos a la torsión y al fruncimiento porque su pared es fina, por eso es necesario tener cuidado durante el proceso de tunelado para evitar estos problemas. Las venas más proximales de la extremidad superior pueden ser bastante gruesas, y a menudo es mejor utilizar uno o más de los segmentos de manera no invertida para adaptar mejor el injerto al grosor del vaso aferente. No es sorprendente que los resultados de la reoperación de derivación infrainguinal sean peores que los de la reparación primaria. Con autoinjerto venoso, la tasa de permeabilidad a los 5 años es del 60%, y la tasa de conservación de la extremidad del 70-80%.115,123 En los pacientes con flujo de salida deficiente o en los que el conducto tiene una calidad dudosa se usa a menudo un anticoagulante cumarínico en el post­ operatorio porque puede aumentar la permeabilidad a largo plazo.124

Tratamiento después de la reparación Muchos pacientes con insuficiencia arterial tratados mediante reparación quirúrgica precisan una o más intervenciones quirúrgicas complementarias en el pie. Las pequeñas úlceras no infectadas en un dedo del pie

FIGURA 21-15  Esta arteriografía muestra una estenosis avanzada en la región distal del injerto por hiperplasia de la íntima, probablemente en la zona donde había una válvula.

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Capítulo 21  Cirugía reparadora en enfermedad arterial periférica

para determinar el efecto de la regulación genética de injertos venosos en la aparición de hiperplasia de la íntima, que aporta cierta esperanza para reducir o disminuir esta causa importante de fracaso de un injerto venoso.126 Los fracasos tardíos de los injertos que aparecen después de 2 años se deben por lo general al avance de la enfermedad oclusiva ateroesclerótica dentro de las arterias aferente o eferente. En un paciente con opciones limitadas de derivación secundaria o terciaria es muy importante identificar pronto y corregir de inmediato la estenosis para mantener la permeabilidad del injerto debido a la incidencia conocida de fracaso del injerto y a la consecuencia posiblemente negativa respecto a conservación de la extremidad o de la función de la extremidad.127 El seguimiento postoperatorio periódico mediante ecografía dúplex es una medida excelente para identificar con precisión las estenosis con repercusión hemodinámica en el interior del injerto venoso que amenazan la permeabilidad.128 La confirmación posterior mediante angiografía y el tratamiento profiláctico mediante angioplastia percutánea con balón de corte, angioplastia quirúrgica con parche o injerto de interposición en lesiones importantes disminuye el riesgo de trombosis del injerto y asegura una permeabilidad óptima del injerto a largo plazo.

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Capítulo 21

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PARTE V ENFERMEDAD DE LA ARTERIA RENAL CAPÍTULO

22 Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal Stephen C. Textor

La enfermedad vascular que afecta a las arterias renales supone un reto complejo para los profesionales clínicos. Gracias a los recientes avances en las técnicas radiológicas vasculares, cada vez se están identificando más pacientes con cierto grado de enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica o fibromuscular. Muchas de estas lesiones tienen una importancia hemodinámica menor cuando se detectan, pero algunas alcanzan un grado en el cual se produce alteración de las presiones de perfusión y la hemodinámica intrarrenal, con los consiguientes cambios en la regulación de la presión arterial y la función renal. Estos cuadros pueden provocar diversos síndromes clínicos reconocibles, que se muestran en la figura 22-1, y que pueden oscilar de cambios modestos en la presión arterial sistémica a una alteración del control de la volemia como la que se observa en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y que incluso amenaza la viabilidad renal, en el cuadro que se denomina en ocasiones nefropatía isquémica. Es importante comprender las vías por las que la enfermedad vasculorrenal afecta a la patología cardiovascular y renal tanto para diagnosticarla como para definir las herramientas de manejo óptimas que permitan bloquear el sistema renina-angiotensina y recuperar la circulación. La mayor parte de las lesiones vasculorrenales son consecuencia de la ateroesclerosis. Con el envejecimiento de las poblaciones de EE. UU. y otros países occidentales y la menor mortalidad secundaria al accidente cerebrovascular y la cardiopatía coronaria, parece estar aumentando la prevalencia de enfermedad vascular que alcanza niveles críticos desde un punto de vista clínico en otros lechos vasculares.1 Es importante que los especialistas en medicina vascular comprendan las distintas manifestaciones clínicas de estas lesiones, el riesgo de progresión de la enfermedad y los beneficios y limitaciones de la reparación vascular. En este capítulo se analiza la fisiopatología de las lesiones vasculorrenales en relación con el control de la presión arterial, la nefropatía isquémica y algunos síndromes clínicos como el edema pulmonar relámpago. Algunos aspectos específicos relacionados con la valoración diagnóstica y el manejo se analizan en otro lugar (v. capítulo 23). Una amplia gama de lesiones puede afectar al riego renal, algunas de las cuales se resumen en el cuadro 22-1. Históricamente la enfermedad vasculorrenal se reconoció al buscar las causas subyacentes a la hipertensión. Hace más de 70 años Goldblatt2 observó que la constricción de la arteria renal provocaba un aumento de la presión arterial en perros. Estos estudios fueron los que primero establecieron la implicación del riñón en la regulación global de la presión arterial. La hipertensión vasculorrenal secundaria a la obstrucción de la arteria renal sigue siendo una de las formas experimentales más estudiadas de hipertensión dependiente de la angiotensina.3,4

Epidemiología de la enfermedad de la arteria renal Se puede identificar enfermedad fibromuscular en el 1-3% de los donantes de riñones normales que se someten a una angiografía antes de la nefrectomía de donante.5 Más del 85% de los pacientes que desarrollan hipertensión clínica y son derivados para revascularización son mujeres, existiendo cierta preferencia por la enfermedad originada en la arteria renal ­derecha.6 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Estas lesiones se suelen localizar en las porciones media y distal de la arteria renal. Se han descrito diversas lesiones fibromusculares, aunque la más frecuente es la fibroplasia de la media. Estas lesiones se encuentran en ocasiones en la carótida y otros lechos vasculares, aunque es más frecuente que se limiten a las arterias renales. La mayor parte de los casos no progresan hasta llegar a alterar la función renal, aunque algunos pueden ocasionar una disección de la arteria y/o trombosis con pérdida del riñón. La ateroesclerosis es la causa más frecuente de enfermedad de la arteria renal. Su presencia y gravedad se relacionan con la edad y la existencia de otra enfermedad ateroesclerótica en la aorta descendente y las extremidades inferiores. Una serie de base poblacional desarrollada en Carolina del Norte, indica que en 834 sujetos mayores de 65 años es posible identificar una significativa estenosis de la arteria renal (EAR) (definida como una velocidad sistólica máxima [VSM] con Doppler superior a 1,8 m/s) en el 6,8% de la población general, independientemente de la raza.7 Recientes series sobre angiografía carotídea, coronaria y periférica indican que la prevalencia de enfermedad vasculorrenal se corresponde con la carga global de enfermedad ateroesclerótica. La enfermedad oclusiva accidental de la arteria renal (estenosis > 50%) se describe en el 11-18% de los pacientes con cardiopatía coronaria (CC), sobre todo cuando existe una hipertensión importante.8 La enfermedad vascular periférica y la enfermedad aórtica se asocian a una prevalencia más alta (25-33%). Como cabe suponer, los factores de riesgo que predicen la existencia de una EAR incluyen el tabaquismo, la hiperlipidemia, la hipertensión arterial y la diabetes. Una observación es que la hipertensión vasculorrenal secundaria a estas lesiones se suele superponer actualmente a una hipertensión esencial de base. Por tanto, la frecuencia de respuesta de la presión arterial y de «curaciones» tras una recuperación satisfactoria del flujo renal de sangre se ve limitada por los trastornos de base.

Consecuencias fisiopatológicas de la enfermedad vasculorrenal En condiciones basales, el flujo renal de sangre es uno de los más importantes de todos los órganos. Ello se debe a que el riñón ejerce una función de filtro y menos del 10% del oxígeno que le llega es suficiente para mantener sus demandas metabólicas. Es importante destacar que una reducción del flujo renal de sangre se asocia a un menor consumo de oxígeno, en parte porque se reducen las demandas metabólicas de filtración y reabsorción de solutos a nivel tubular. Es posible mantener un flujo de sangre reducido a nivel renal sin cambios medibles en la cantidad total de oxígeno renal (que se valora midiendo la tensión de oxígeno en la vena renal),9 estimulación de la liberación de eritropoyetina10 o reducción de la oxigenación del tejido cortical y medular medida en las personas mediante la resonancia magnética (RM) dependiente de la concentración de oxígeno en la sangre (BOLD).11 Estas observaciones son argumentos contrarios a que la ausencia global de oxígeno sea el estímulo principal para la hipertensión o la lesión tisular renal y arrojan dudas sobre el término nefropatía isquémica. Otros términos alternativos propuestos incluyen

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Capítulo 22

FIGURA 22-1  La estenosis de la arteria renal (EAR) provoca una amplia gama de manifestaciones, que van desde una enfermedad «accidental» sin efectos hemodinámicos a un deterioro de la función renal con morbilidad cardiovascular acelerada. CV, cardiovascular; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva. (Modificado con autorización de Garovic V, Textor SC: Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Circulation 112:1362–1374, 2005.)89

Cuadro 22-1  Lesiones vasculares que producen hipoperfusión renal y síndrome de hipertensión vasculorrenal Enfermedad unilateral (análoga a la hipertensión con dos riñones, uno pinzado [2K1C]) Estenosis de la arteria renal (EAR) unilateral por ateroesclerosis Displasia fibromuscular (DFM) unilateral Fibroplasia de la media Fibroplasia perimedial Fibroplasia de la íntima Hiperplasia de la media Aneurisma de la arteria renal Embolia arterial Fístula arteriovenosa (FAV) (congénita/traumática) Oclusión segmentaria de la arteria (postraumática) Compresión extrínseca de la arteria renal (p. ej., feocromocitoma) Compresión renal (p. ej., tumor metastásico)

Enfermedad bilateral o riñón funcionante único (análogo al modelo de un riñón, uno pinzado [1K1C]) Estenosis de un riñón funcionante único EAR bilateral Coartación de la aorta Vasculitis sistémica (p. ej., arteritis de Takayasu, panarteritis) Enfermedad ateroembólica Oclusión vascular por endoprótesis endovascular aórtica

enfermedad vasculorrenal azoémica y lesión por hipoperfusión. 12 A pesar de todo, la estenosis vascular grave que reduce la perfusión renal provoca lesiones tisulares renales y fibrosis intersticial.

Niveles de estenosis subcríticos La mayor parte de las lesiones de la arteria renal que afectan a la función del riñón se deben a una ateroesclerosis del lecho vascular renal que se desarrolla de forma gradual. Como se ha comentado antes, algunos pacientes sometidos a un cateterismo cardíaco tienen lesiones renales «accidentales», que provocan una estenosis transversal superior al 50%13 y en las que la existencia de una EAR es un potente factor predictivo independiente de la mortalidad. Además, se puede encontrar una EAR no obstructiva (reducción del 20-50% del diámetro luminal de la arteria renal) en un 28% más de los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco13 y en un 48% de los pacientes a los que se les realiza una aortografía por una enfermedad vascular periférica.14 Un reciente análisis sistemático de estos trabajos en el que se han incluido más de 15.000 pacientes ha confirmado este rango global de prevalencia de la enfermedad y el aumento al hacerlo de la carga de ateroesclerosis.8 Aunque las lesiones que provocan una estenosis inferior al 50% del diámetro luminal no se consideran significativas a nivel hemodinámico, las significativas relaciones que existen entre los gradientes de presión en reposo y el grado de estenosis angiográfica son curvas y solo se aproximan como mucho. Como factor predictivo de la mortalidad, incluso las lesiones ateroescleróticas de bajo grado indican un riesgo casi igual que la enfermedad

FIGURA 22-2  Relación entre el gradiente de presión generado entre la aorta (Pa) y la arteria renal distal (Pd) y la activación del sistema renina-angiotensina en humanos. Se desarrollaron unos gradientes progresivos expandiendo un balón dentro del catéter. Los datos indican que la activación de la actividad de renina en la sangre de la vena renal del riñón estenótico (círculos sólidos), el riñón no estenótico (círculos huecos) y la aorta (cuadrados sólidos) se produce solo cuando se genera un gradiente translesional de entre 10 y 20 mmHg. Para que aparezca este gradiente en general se necesita una enfermedad oclusiva avanzada, habitualmente de más del 70% de oclusión luminal. (Reproducido con autorización de De Bruyne B, Manoharan G, Pijls NH, et al: Assessment of renal artery stenosis severity by pressure gradient measurements. J Am Coll Cardiol 48:1851–1855, 2006.)

más avanzada.15 La estimación de la gravedad de la oclusión mediante la angiografía resulta notablemente poco fiable. Se debería recordar que la activación de los mecanismos presores depende de la existencia de un gradiente de presión entre la aorta y los vasos renales distales16 (fig. 22-2). Se describe una relación general entre el diámetro estimado de la estenosis y los gradientes de presión translesionales máximos, pero esta relación no es lineal. En algunos casos se produce una reducción abrupta de la presión postestenótica distal a una estenosis de valor subcrítico.17 Incluso una estenosis moderada, sobre todo cuando se superpone a una enfermedad microvascular intrarrenal, puede contribuir a un mal pronóstico renal. Los riñones con una estenosis de la arteria renal basal inferior al 60% tienen una incidencia acumulada a los 2 años de atrofia renal de 11,7% (que se define radiológicamente como una reducción de tamaño renal)18 y una incidencia acumulada de progresión de la enfermedad de la arteria renal del 28%, aunque la progresión a una estenosis completa de la misma es poco frecuente.19 El aumento de la gravedad de la EAR en pacientes sometidos a cateterismo cardíaco influye de forma adversa sobre la supervivencia, de forma que la supervivencia ajustada a los 4 años de los pacientes con una estenosis del 50% se reduce al 70%, en comparación con el 89% en pacientes que no tienen una EAR.20 Por tanto, incluso una estenosis relativamente menor de la arteria renal puede tener implicaciones funcionales a largo plazo, sobre todo en presencia de factores de riesgo adicionales o una nefropatía asociada. ENFERMEDAD MICROVASCULAR RENAL

Las lesiones de la arteria renal principal se pueden superponer o confundir con otras causas de lesión renal isquémica. Las lesiones vasculares intrarrenales se suelen observar durante la evolución de diversas nefropatías, muchas de ellas con un componente isquémico.21 Los factores de riesgo incluyen diabetes, hipertensión, ateroesclerosis y envejecimiento y estos inducen vasoconstricción o cambios estructurales que culminan con una enfermedad de vaso pequeño intrarrenal y lesiones isquémicas parecidas a las observadas en la enfermedad de vaso grande. La pérdida de microvasos y las alteraciones de la reparación capilar se correlacionan con el desarrollo de cicatrices glomerulares y tubulointersticiales,22,23 que pueden conducir a una insuficiencia renal terminal. La enfermedad microvascular renal distal a una estenosis de la arteria renal puede perpetuar y exacerbar las lesiones parenquimatosas renales y retrasar la recuperación renal. Resulta difícil confirmar la existencia de lesión de microvasos, pero puede explicar los cambios en el flujo diastólico de sangre como los que provocan cambios en el índice de resistencia renal. Se ha propuesto que el aumento del índice

287 de resistencia renal predice un mal pronóstico en muchas nefropatías, incluida la enfermedad vasculorrenal.24

Estenosis grave de la arteria renal

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FIGURA 22-3  Desarrollo de hipertensión arterial tras la colocación de un clip en la arteria renal en el modelo de coartación de la aorta en ratas conscientes. Las presiones postestenóticas (arteria ilíaca) aumentaron casi hasta los niveles basales a expensas de las presiones arteriales sistémicas (carótida). A pesar de la existencia de un gradiente de presión significativo, la perfusión renal se mantiene. Sin embargo, al reducirse las presiones sistémicas, disminuye la perfusión renal y se activan los sistemas presores, incluido el sistema renina-angiotensina (v. texto). (Reproducido con autorización de Textor SC, Smith-Powell L: Post-stenotic arterial pressure, renal haemo­ dynamics and sodium excretion during graded pressure reduction in conscious rats with one- and two-kidney coarctation hypertension. J Hypertens 6:311–319, 1988.)90

HIPERTENSIÓN VASCULORRENAL

Goldblatt et al. y Loesch fueron los primeros en demostrar, durante la década de los treinta, que la obstrucción de la arteria renal se sigue de un aumento de la presión arterial sistémica.2,29 Las características de la hipertensión vasculorrenal dependen en gran medida del estado de los riñones. Puede aparecer una EAR unilateral con una arteria renal contralateral intacta (la forma experimental que se llama dos riñones, uno pinzado o 2K1C). Este modelo se caracteriza por una serie de procesos de contrarregulación en el riñón contralateral que condiciona una excreción de sodio en respuesta al aumento de la presión arterial (natriuresis por presión; fig. 22-5A-B). Como alternativa, la EAR puede afectar a un único riñón (un riñón, uno pinzado o 1K1C; fig. 22-6A-B). La EAR bilateral y 1K1C producen una hipertensión vasculorrenal más grave, aunque la EAR bilateral puede comportarse de un modo parecido a 2K1C si un riñón tiene una isquemia significativamente menor que el otro. Los pacientes con esta constelación de hallazgos muestran una mortalidad superior, tienen más riesgo de sufrir congestión circulatoria y una mayor probabilidad de sufrir un deterioro de la función renal durante la administración de fármacos antihipertensivos, como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (Ang II) (ARA). Se discuten desde hace tiempo los mecanismos exactos implicados en la hipertensión vasculorrenal. El aumento inmediato de la presión arterial en la EAR se debe a la liberación de renina por el riñón estenótico, lo que produce un aumento de la formación de Ang II, con aumento de la resistencia vascular periférica y la aldosterona plasmática, retención de sodio e incremento del volumen extracelular y el gasto cardíaco (fig. 22-7). Los primeros estudios con IECA30 y estudios más recientes sobre el modelo murino al que se elimina el receptor de AT1A confirman el papel esencial de la Ang II en las fases iniciales de la hipertensión de Goldblatt.31 Los experimentos de trasplante renal en estas cepas de ratones defectivos indican que tanto los receptores renales como extrarrenales de angiotensina están implicados en la regulación de la presión arterial.4 El bloqueo de la acción de la angiotensina en los modelos experimentales impide la serie inicial de acontecimientos y retrasa de forma indefinida el desarrollo de la hipertensión vasculorrenal. La activación del sistema nervioso simpático también juega un papel importante en la patogenia de la hipertensión vasculorrenal,32 principalmente a través de los nervios aferentes renales. La parte periférica y central del sistema autónomo se encuentra sometida a la influencia de la Ang II. Cuando el aumento de la presión recupera la presión de perfusión renal distal a la estenosis, la mayor parte de estas alteraciones volverán a su valor basal, salvo la resistencia vascular periférica. Tras un aumento inicial de la actividad del sistema renina-angiotensina, el mantenimiento de la hipertensión vasculorrenal en los modelos 1K1C dependerá principalmente de la expansión de volumen. En 2K1C la interacción entre la actividad de renina plasmática y el volumen extracelular es más compleja. El riñón contralateral responde al aumento de la presión sistémica incrementando la excreción de sodio (natriuresis por presión), un efecto que trata de reducir la presión arterial y disminuir

Capítulo 22  Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal

La estenosis vascular de alto grado acaba reduciendo la presión de perfusión renal. Se identifica una estenosis grave cuando reduce el flujo de sangre renal y el filtrado glomerular (FG). Durante la oclusión experimental de la arteria renal, el riñón mantiene la autorregulación del flujo en una gama de presiones de perfusión, que oscila entre 200 y 80 mmHg aproximadamente. Los mecanismos implicados en esta autorregulación incluyen las respuestas miógenas ante los cambios en la tensión parietal, la liberación de sustancias vasoactivas y la retroalimentación tubuloglomerular. Esta última responde a una reducción de la presión de perfusión renal y del aporte de sales reduciendo la resistencia vascular distal a la obstrucción. Además, cuando se reduce la presión de perfusión renal, el riñón activa múltiples vías que aumentan la presión arterial sistémica y este efecto tiende a recuperar la presión de perfusión renal y mantener el flujo de sangre renal a expensas de ocasionar una hipertensión arterial (fig. 22-3). En consecuencia, siempre que se pueda incrementar la presión arterial sistémica no se observará ninguna reducción del flujo renal de sangre hasta que el diámetro de la arteria renal se reduzca un 65-75%. Recientes estudios clínicos indican que las pruebas radiológicas no invasivas sobreestiman con frecuencia el grado de estenosis. La determinación de estímulos fisiológicos, como la liberación de renina, indican que es necesario un gradiente translesional de al menos un 10-20% de reducción para que aparezcan respuestas biológicas en las personas.16 Para obtener gradientes tan importantes, sería precisa una oclusión luminal superior al 80% de estenosis. En algunas condiciones los gradientes superiores a 20 mmHg que se producen durante la estimulación hiperémica intrarrenal con dopamina pueden poner de manifiesto la repercusión hemodinámica de lesiones de menos del 60% de gravedad.25 Cuando se produce una reducción gradual de la presión de perfusión renal, se activan mecanismos adicionales para proteger al riñón de las consecuencias funcionales y morfológicas observadas tras una lesión isquémica aguda. Entre ellos se incluyen el desarrollo de vasos colaterales y la redistribución del flujo intrarrenal de sangre de la corteza a la médula. El flujo cortical renal se autorregula de forma más eficiente que el de la médula externa, que se encuentra de forma continua al límite de la anoxia. Durante la reducción crónica del flujo de sangre renal se consigue mantener relativamente la perfusión y oxigenación medular mediante mecanismos adaptativos a expensas del flujo de sangre cortical.26 Cuando se producen reducciones todavía más importantes de la presión de la arteria renal postestenótica, por una oclusión vascular progresiva o por la reducción de la presión arterial sistémica con fármacos, disminuirá el volumen renal.

En términos clínicos, se puede definir la atrofia renal como la pérdida de longitud renal de al menos 1 cm y una diferencia entre el tamaño de los dos riñones sugiere una EAR unilateral (o una estenosis más importante en uno de los riñones). La hipovolemia renal se debe a una reducción de la presión de llenado, filtrado y del contenido en sangre del riñón, además de la atrofia estructural de los túbulos renales secundaria a apoptosis y necrosis. La apoptosis es una forma activa preprogramada de muerte celular que se regula de forma compleja y es distinta de la necrosis celular; este tipo de muerte posiblemente sea un mecanismo protector para permitir la «hibernación» renal. Estos cambios pueden ser reversibles, dado que las células tubulares tienen una enérgica capacidad de regeneración. La pérdida de los microvasos intrarrenales que se asocia al proceso de cicatrización evolutivo puede contribuir también a la retracción renal27 (fig. 22-4), aunque puede ser parcialmente reversible cuando se refuerzan las señales angiógenas.28 Sin embargo, cuando persiste la deficiencia de sangre, podrán aparecer lesiones renales permanentes. Como se ha comentado antes, la reducción del flujo de sangre renal se asocia con frecuencia a un deterioro del FG con inhibición del transporte epitelial tubular, lo que limita el consumo renal de oxígeno y mantiene la saturación del mismo. Por tanto, el riñón no sufre en realidad «isquemia» hasta que se produce una reducción extrema del flujo de sangre.

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Capítulo 22 FIGURA 22-4  Microtomografía computarizada de las estructuras vasculares de la corteza y la médula renal en un modelo porcino. A. Densidad vascular normal. B. Proliferación microvascular (MV) observada tras la administración de colesterol en la dieta. C. Rarefacción MV y fibrosis intersticial observadas distales a una estenosis de la arteria renal (EAR) de alto grado. (Reproducido con autorización de Lerman LO, Chade AR: Angiogenesis in the kidney: a new therapeutic target? Curr Opin Nephrol Hypertens 18:160–165, 2009.)91

la presión de perfusión del riñón estenótico. Este efecto determina también el aumento de la liberación de renina, con el consiguiente incremento de la presión arterial sistémica y demás consecuencias. En la EAR de alto grado este ciclo de acontecimientos puede ocasionar una depleción del volumen extracelular con insuficiencia renal. Aunque estas características se demuestran de forma constante en modelos experimentales, en la hipertensión vasculorrenal humana es frecuente encontrar elementos de la fisiopatología tanto de 1K como de 2K, sobre todo si existe algún compromiso de la función del riñón contralateral. Es importante reconocer que la activación del sistema renina-angiotensina es temporal en la hipertensión vasculorrenal. Tras un período de tiempo, las concentraciones circulantes de renina plasmática activa y angiotensina disminuyen aunque se mantenga la elevación de la resistencia vascular periférica. Ello se puede deber a: 1) una respuesta lenta a la Ang II, por la cual unas concentraciones bajas de angiotensina tienen una acción presora, y 2) reclutamiento de otros mecanismos adicionales de vasoconstricción, entre los que se incluyen la activación de los productos vasoconstrictores de la lipooxigenasa, el estrés oxidativo y la endotelina. Se produce un aumento adicional de la presión por un desequilibrio entre los vasoconstrictores y vasodilatadores, como el ocasionado por una menor biodisponibilidad de óxido nítrico (NO). Se describe un importante papel de la disociación entre la presión arterial sistémica, el volumen extracelular y las concentraciones inadecuadas de Ang II.33 La complejidad de estas relaciones explica en parte que la medida de una de estas vías aisladas no permita predecir la respuesta de la presión arterial a la revascularización renal.34

pacientes suelen ser más mujeres que hombres y tienen una prevalencia elevada de cardiopatía coronaria, ICC y enfermedad cerebral vascular conocida. En algunos casos se planteó la sospecha de EAR por una rápida aceleración de estos procesos, en concreto un aumento rápido de la presión arterial en un paciente que estaba estable previamente. Sin tratamiento, puede aparecer un ciclo de hipertensión en fase maligna e hiponatremia (que se atribuye a la acción dipsógena de la Ang II). En otros casos los síntomas de presentación incluyen una progresión reciente de hipertensión seguida de síntomas neurológicos por un accidente cerebrovascular agudo. Algunos pacientes desarrollan ciclos de ICC en deterioro desproporcionados para el grado de disfunción ventricular izquierda (VI). Esta situación se ha denominado en ocasiones edema pulmonar rápido.37 Muchos de estos pacientes presentan una enfermedad bilateral o estenosis de un riñón funcionante único. Cuando se expande el volumen, la función renal puede mejorar ligeramente a expensas de hipertensión y congestión circulatoria. El edema pulmonar súbito refleja parcialmente una disfunción diastólica, que se precipita por un aumento rápido de la poscarga38 además de las alteraciones de la excreción de sodio consecuencia de la hipoperfusión renal. Durante la hipovolemia, se suele producir un aumento de la creatinina sérica con evidencia de azoemia prerrenal. Este cuadro debe ser reconocido porque varias series indican que se pueden mejorar los ciclos de exacerbación sintomática e ingreso hospitalario con una revascularización renal que tenga buenos resultados.39,40

HIPERTENSIÓN ACELERADA Y EDEMA PULMONAR

No se han determinado por completo los mecanismos exactos que explican la aparición de cicatrices renales irreversibles en la denominada nefropatía isquémica, pero que aparece sin una isquemia verdadera. Posiblemente se relacionen con la interacción entre diversos sistemas activados a nivel renal, de los que el más importante es el sistema renina-angiotensina.

Las series de pacientes derivados para revascularización renal durante la última década han incluido más pacientes ancianos con ateroesclerosis generalizada que nunca.35,36 Ello refleja tanto un mejor cuidado médico que consigue controlar mejor la presión arterial y una menor mortalidad por la enfermedad coronaria y cerebral vascular. Estos

LESIÓN POR HIPOPERFUSIÓN RENAL: NEFROPATÍA ISQUÉMICA

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Capítulo 22  Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal FIGURA 22-5  A. Angiografía de una estenosis unilateral de la arteria renal con conservación adecuada del riego al riñón contralateral. B. Esquema que ilustra la fisiopatología de la hipertensión vasculorrenal unilateral (dos riñones, uno pinzado [2K1C]). El riñón estenótico responde a la reducción de la perfusión activando el sistema renina-angiotensina, lo que provoca efectos generalizados entre los que se incluye una elevación de la presión arterial. Las presiones aumentadas someten al riñón no estenótico a la denominada natriuresis por presión, lo que condiciona una excreción asimétrica del sodio, una reducción de la presión arterial y unos estímulos mantenidos sobre el riñón estenótico. Esta asimetría es la base de algunas pruebas diagnósticas, como la renografía con captopril y la determinación de renina en la vena renal. Ang, angiotensina; FG, filtrado glomerular.

Sistemas hormonales vasoactivos renales ANGIOTENSINA II

La hipoperfusión renal se asocia a la activación del sistema renina-angiotensina, un mecanismo diseñado normalmente para regular la homeostasia del volumen y mantener el FG durante una reducción transitoria de la presión de perfusión renal. La angiotensina II mantiene

la presión capilar glomerular y el FG por su efecto principalmente vasoconstrictor sobre la arteriola eferente. La importancia de Ang II para mantener el FG se vuelve más evidente en condiciones de reducción de las presiones arteriales preglomerulares, sobre todo en situaciones de hipovolemia.41 Esta es la característica que explica la reducción del FG que se encuentra en ocasiones tras la administración de inhibidores

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Capítulo 22 FIGURA 22-6  A. Angiografía que ilustra una estenosis de la arteria renal que afecta a toda la masa renal, en este caso un único riñón funcionante. El riñón contralateral está ocluido. B. Esquema que muestra la fisiopatología de la hipertensión vasculorrenal cuando la estenosis afecta a toda la masa renal. Cuando no existe un riñón contralateral normal, se produce la retención de sodio y la hipertensión dependerá en gran medida de los mecanismos volumétricos. Ang, angiotensina; FG, filtrado glomerular.

de la ECA a pacientes con una EAR, sobre todo cuando se afecta toda la masa renal. Los efectos a nivel renal de la Ang II incluyen la inducción de la hipertrofia e hiperplasia de las células y la estimulación de la síntesis hormonal y el transporte iónico. También parece contribuir a la patogenia de la fibrosis renal porque recluta fibrocitos derivados de la médula ósea, células circulantes implicadas en la patogenia de las enfermedades fibróticas.42 Las acciones renales vienen mediadas principalmente por los receptores para AT1 que se encuentran en las células endoteliales,

células epiteliales y células musculares lisas vasculares (CMLV). La activación crónica de los receptores de AT1 en las lesiones isquémicas renales puede ocasionar una respuesta inflamatoria y fibrogénica local. También se ha implicado a la Ang II en la estimulación del crecimiento de las células mesangiales y musculares lisas vasculares, la agregación plaquetaria, la formación de superóxido, la activación de las moléculas de adhesión y los macrófagos, la infiltración por células inflamatorias, el aumento de expresión de las proteínas de la matriz extracelular (MEC) y la inducción de los protooncogenes.

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Los efectos intrarrenales de la Ang II durante la isquemia renal vienen modulados por las interacciones con otros sistemas humorales (fig. 22-8). Las prostaglandinas (PG) vasodilatadoras atenúan la vasoconstricción secundaria a la Ang II y pueden limitar la isquemia ocasionada por unas concentraciones altas de esta hormona.43 El NO se opone a muchas acciones de la Ang II, modula sus efectos sobre la arteriola aferente y el túbulo proximal y regula a la baja la expresión de los genes de la ECA y AT1.44 Por otro lado, la endotelina 1 (ET-1) regula la expresión renal de la ECA, media algunos de los efectos vasculares de la Ang II y amplifica sus efectos presores y activa una vía de transducción de señales similar para los genes vinculados con el crecimiento y la diferenciación. El tromboxano A2, TxA2, un metabolito vasoconstrictor del ácido araquidónico, se libera también en la zona renal por la acción de la Ang II y es el mediador de muchas de las respuestas presoras y hemodinámicas a la Ang II.45 Por tanto, la Ang II participa en las respuestas adaptativas a corto plazo a la isquemia, pero la activación del sistema renina-angiotensina y su interacción con otros sistemas humorales puede ocasionar la destrucción progresiva del tejido renal.

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ÓXIDO NÍTRICO

El óxido nítrico se sintetiza a partir de la l-arginina a nivel renal gracias a una familia de óxido nítrico sintasas (NOS) y tiene un papel clave en la regulación de la hemodinámica renal y la función excretora. Las distintas acciones intrarrenales se explican por una expresión, localización y regulación diferencial de las tres isoformas de NOS expresadas en la zona renal, que son la neuronal (nNOS), la inducible (iNOS) y la endotelial (eNOS).46 En consecuencia, el NO reduce el tono vascular, aumenta la excreción de sodio, modula la retroalimentación tubuloglomerular, aporta protección antitrombótica, inhibe las respuestas relacionadas con el crecimiento frente a las lesiones y modula las acciones renales antes comentadas de la Ang II. El NO amortigua muchos de los procesos implicados en la patogenia de la lesión tisular en la enfermedad vasculorrenal, entre los que se incluye el crecimiento de las CMLV, la hipertrofia e hiperplasia de las células mesangiales y la síntesis de la MEC. Sin embargo, al evolucionar la ERA la regulación del flujo de sangre renal se hace menos dependiente del NO derivado del eNOS y cada vez lo es más de las PG,47 dado que se reducen la presión de perfusión renal y la fuerza de cizallamiento vascular distal a la ­estenosis, que son los

principales estímulos para eNOS. Por otro lado, el riñón contralateral sigue dependiendo del NO para contrarrestar las acciones de la Ang II.48 Sin embargo, la participación del NO en la isquemia del tejido renal es compleja. La isoforma iNOS se regula al alza durante la isquemia renal49 y genera NO, que puede resultar citotóxico para las células epiteliales renales y contribuir a la lesión tubular, tanto porque se reduce la actividad de la isoforma eNOS como por la formación del oxidante peroxinitrito. ENDOTELINAS

Los péptidos endotelina representan una familia de péptidos elaborados y liberados por las células endoteliales (CE) que ejercen potentes y duraderos efectos vasoconstrictores sobre la microcirculación renal y modifican la función tubular. La liberación de endotelina se puede estimular por la Ang II, trombina, el factor de crecimiento transformador (TGF)-b y otras citocinas (p. ej., el factor de necrosis tumoral [TNF]-a e interleucina [IL]-1b). Las concentraciones tisulares de ET-1 están aumentadas en el riñón estenótico50 y también en la mayor parte de los tipos de insuficiencia renal y pueden persistir varios días tras la resolución de la agresión inicial. La participación en la nefropatía isquémica queda de manifiesto porque el bloqueo de ET-1 es más eficiente para mejorar la evolución precoz de las lesiones renales postisquémicas que la inhibición de Ang II.51 El bloqueo crónico del receptor para la endotelina A inhibe de forma directa el crecimiento celular y la expresión génica y en la insuficiencia renal aguda de mecanismo isquémico consigue beneficios morfológicos y funcionales a largo plazo. Estos efectos son superiores a los observados durante el bloqueo simultáneo de los receptores de tipo A y B,52 posiblemente porque el último interviene en la eliminación de la sal, aunque los receptores de endotelina B se han vinculado con la inflamación y la fibrosis en las lesiones renales progresivas.53 PROSTAGLANDINAS

Las prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico por acción de la ciclooxigenasa (COX), que tienen un papel importante en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. La biosíntesis de las PG vasodilatadoras, como la prostaciclina (PGI2) y la prostaglandina E2, protege al riñón frente a los efectos de la isquemia prolongada y la Ang II43 y evita las lesiones tisulares por hipoxia. En la

Capítulo 22  Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal

FIGURA 22-7  Acciones de la angiotensina II (Ang II) sobre la aparición de la hipertensión vasculorrenal. Además de los efectos directos sobre el tono vascular y la hemostasia del sodio, la Ang II modula e induce vasoconstricción por varios mecanismos independientes, que incluyen el estrés oxidativo. La inducción de unas respuestas «presoras lentas» se asocian a la reducción de las concentraciones circulantes de renina plasmática y la pérdida de la dependencia demostrable de la presión respecto de la Ang II (v. texto). Ang, angiotensina; ECA, enzima conversora de la angiotensina; PG, prostaglandinas; VI, ventrículo izquierdo.

292

Capítulo 22 FIGURA 22-8  Vías propuestas mediante las cuales la hipoperfusión renal activa los mecanismos fibrogénicos dentro del riñón, que acaban provocando una lesión parenquimatosa irreversible con fibrosis intersticial. En este proceso intervienen tanto la isquemia intermitente local (izquierda) como las vías mediadas por citocinas en relación con la vasoconstricción (derecha). Ang, angiotensina; ATP, trifosfato adenosina; EAR, estenosis de la arteria renal; IL-1, interleucina 1; NF-kB, factor nuclear kappa B; NO, óxido nítrico; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno 1; PG, prostaglandinas; TGF-b, factor de crecimiento transformador beta; TNF, factor de necrosis tumoral. (Modificado con autorización de Lerman L, Textor SC: Pathophysiology of ischemic nephropathy. Urol Clin North Am 28:793–803, 2001.)92

EAR, estas sustancias previenen de forma selectiva la constricción preglomerular, limitando así la reducción del FG en el riñón estenótico54 posiblemente gracias a las interacciones reguladoras con NO. Por el contrario, la TxA2 es una PG vasoconstrictora derivada del endotelio que se regula al alza en los riñones con enfermedad vasculorrenal.55 Se libera dentro del riñón por las especies reactivas del oxígeno (ROS) o la Ang II, modula algunos de los efectos perniciosos de la Ang II y ET-1 y contribuye a la nefropatía. El bloqueo de los receptores de la TxA2 mejora la diuresis, el FG y el flujo plasmático renal en los riñones isquémicos y ejerce una serie de efectos beneficiosos que reducen la gravedad de la lesión isquémica. Además, la expresión vascular de la COX-2 está regulada al alza en los riñones con estenosis arterial56 y la prostaglandina I2 derivada de la COX-2 regula la liberación de renina y la hipertensión vasculorrenal en la EAR moderada o grave.

Estrés oxidativo Cada vez existen más pruebas que implican el aumento de la f­ ormación de especies de radicales reactivas en los mecanismos de la ­lesión renal de la enfermedad vasculorrenal.3,57 La Ang II es un potente estímulo para la elaboración del superóxido a través de sistemas de oxidasas NADH/NADPH de la membrana y la xantina oxidasa es una fuente importante de radicales libres del oxígeno durante la isquemia renal. El aumento del estrés oxidativo puede inducir la formación de diversos mediadores vasoactivos, entre los que destacan la ET-1, los leucotrienos y los isoprostanos prostaglandina F2a y los productos de la peroxidación lipídica endógena. Además, una reacción química entre el anión superóxido y el NO no solo reduce la biodisponibilidad de este último, sino que también determina la producción de derivados tóxicos (p. ej., peroxinitrito [ONOO−]). Desde una perspectiva funcional, las ROS se han

vinculado con la reducción del flujo de sangre en el riñón estenótico y el mantenimiento de la hipertensión vasculorrenal.58,59 Además, el estrés oxidativo contribuye a las lesiones tisulares progresivas en el riñón estenótico. En las células mesangiales, el superóxido induce la hipertrofia y la producción de MEC por interacción con NO y también porque actúa como una señal intracelular para las respuestas relacionadas con el crecimiento, lo que puede ocasionar una remodelación microvascular y tisular.60 Además, las ROS están implicadas en la patogenia de la lesión isquémica renal porque provocan la peroxidación lipídica de las membranas celulares y de los orgánulos y rompen la integridad estructural y la capacidad de transporte celular y producción de energía, sobre todo en el túbulo proximal. La activación de los factores de crecimiento y citocinas, como el factor nuclear (NF)-kB,61 también puede tener un papel importante en el mecanismo de acción de la Ang II y las ROS. Los estudios realizados en personas confirman que el estrés oxidativo contribuye a la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio que se observa en los pacientes con hipertensión vasculorrenal y que se puede invertir con una revascularización renal que tenga éxito.62 Los factores fibrogénicos TGF-b, inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP)-1 y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-1, que están regulados al alza en los riñones estenóticos,61 son importantes mediadores de la síntesis de la MEC que caracteriza a la progresión de las lesiones tisulares renales. La inducción precoz de TGF-b a través del receptor AT1 juega un papel clave en la fibrosis tisular63 porque aumenta el depósito de colágeno de tipo IV y puede intervenir en la cicatrización intersticial observada en las lesiones renales crónicas caracterizadas por aumento de la actividad intrarrenal de la Ang II.64 Interacciona con la endotelina y otros factores de crecimiento y citocinas estimulando una

293 fibrosis intersticial progresiva, sobre todo a través de efectores distales de la familia Smad, aunque también participa en la curación renal tras la isquemia.

Células tubulares

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Muerte y reparación celular Las ROS que se elaboran en el epitelio del túbulo proximal renal en condiciones de isquemia/reperfusión o hipoxia/reoxigenación son responsables en parte de la muerte por apoptosis de estas células.73 Este proceso se ve parcialmente mitigado por la autofagia, un proceso de degradación y reciclado de los elementos del citoplasma que puede contribuir a la muerte celular o reducir las lesiones celulares superpuestas. Durante la lesión renal isquémica e hipóxica parece que la autofagia tiene una acción protectora y aumenta la supervivencia celular.74 A pesar de la existencia de varios mecanismos defensivos que se activan durante una lesión isquémica, se acaba produciendo una pérdida de células por apoptosis o necrosis cuando la hipoxia renal es grave. Para poder recuperar su función, es preciso conseguir una sustitución rápida de estas células lesionadas para conseguir reparar con éxito el riñón.75 La pérdida de células durante la lesión renal se sigue de la desdiferenciación y proliferación de las células tubulares adyacentes que han sobrevivido, que son las que principalmente contribuyen a la reparación tubular y en menor medida también se estimula la división, emigración y los cambios fenotípicos en células madre intersticiales renales, que les permiten sustituir a las células perdidas. Las células de origen medular posiblemente contribuyen poco a este proceso.76 A pesar de todo, se ha demostrado que la administración exógena de células progenitoras mejora la función renal y reduce la lesión en la EAR crónica en cerdos28,77 y las lesiones por isquemia/reperfusión de los ratones,78 lo que sugiere una posible utilidad terapéutica de este abordaje experimental para conservar el riñón isquémico.

Enfermedad de la arteria renal y mortalidad

Lesión tubulointersticial

Importancia de la progresión de la enfermedad

En los pacientes con una EAR de origen ateroesclerótico, la gravedad de las lesiones anatomopatológicas del tejido es un importante determinante y factor predictivo del pronóstico de la función renal.68 La característica anatomopatológica más precoz y llamativa en la isquemia renal es la lesión tubulointersticial, que se considera el mejor factor pronóstico en todas las nefropatías y puede contribuir al desarrollo posterior de hipertensión. La fase precoz de la lesión tubulointersticial consiste en la activación celular, emigración de células mononucleares hacia el intersticio, interacciones entre leucocitos y endotelio y liberación de productos inflamatorios por los miofibroblastos/fibroblastos activados. Las alteraciones del perfil antigénico del epitelio tubular pueden iniciar una respuesta inmunitaria de mecanismo celular y asociarse a un infiltrado inflamatorio intersticial constituido por linfocitos B, linfocitos T colaboradores y macrófagos.69 Posteriormente las células T reguladoras inmunodepresoras (Treg) fomentan la reparación durante el proceso de cicatrización, posiblemente porque regulan la producción de citocinas proinflamatorias por parte de otros subtipos de linfocitos T.70 Aunque las lesiones tubulares son inicialmente reversibles, la lesión tubulointersticial puede culminar en una fibrosis irreversible. Multitud de factores fibrogénicos se han vinculado con el desarrollo de fibrosis renal tras una lesión isquémica, entre otros TGF-b1, PAI-1, TIMP-1, colágeno a-1(IV), fibronectina-EIIIA (FN-EIIIA) y transglutaminasa tisular,71 que pueden aumentar la síntesis de la MEC. Evidencias recientes indican que en presencia de ateroesclerosis, la degradación de la matriz se altera también, de forma que el equilibrio global en el recambio de la misma favorece la fibrosis.

Los estudios de seguimiento de pacientes con una enfermedad de la arteria renal20 identificada de forma accidental sugieren que la EAR predice la mortalidad posterior de forma independiente. Es raro que este riesgo se deba de forma exclusiva a una nefropatía progresiva y se suele asociar más a los acontecimientos cardiovasculares asociados. La mortalidad es muy parecida en pacientes que se tratan de forma médica o se someten a revascularización renal.79-81 Los datos derivados de ensayos aleatorizados prospectivos recientes sobre EAR de origen ateroesclerótico indican que la progresión de la disfunción renal es relativamente infrecuente.82 La muerte se debe en general a complicaciones cardiovasculares y son pocos los pacientes en los que la insuficiencia renal progresiva es la principal causa de muerte.79,81 Algunos autores sugieren que la enfermedad ateroesclerótica que afecta al riñón es un marcador general del grado de carga por ateroesclerosis. Otros plantean que la enfermedad vasculorrenal agrava la situación y acelera de forma directa la mortalidad cardiovascular.83 Los datos existentes no confirman que la revascularización renal mejore de forma directa la supervivencia global,84 aunque las series observacionales indican que los pacientes que presentan una mejoría del FG tras una revascularización exitosa presentan una reducción de la mortalidad cardiovascular tras varios años de seguimiento.85,86 La supervivencia se reduce en los pacientes con enfermedad bilateral de la arteria renal o estenosis de un riñón funcionante único. Los estudios prospectivos que han empleado ecografía Doppler indican que la gravedad de las lesiones ateroescleróticas puede progresar en períodos de 3-5 años.87 El riesgo de progresión se relaciona con la gravedad de la lesión estenótica inicial y el valor de presión arterial sistólica. Se debe recordar que las manifestaciones clínicas de una enfermedad de la arteria renal pueden cambiar con el tiempo en cada paciente. Es importante que los clínicos reconozcan estos cambios para plantearse intervenciones en los momentos justos en los que tengan más probabilidad de resultar eficaces.88 Las decisiones específicas sobre el manejo de los pacientes con una enfermedad vasculorrenal dependen sobre todo del reconocimiento de los síndromes clínicos que aparecen como consecuencia de las lesiones. Igual que sucede en otras muchas formas de enfermedad vascular periférica, la oportunidad de obtener beneficios para los pacientes

Glomeruloesclerosis En la EAR por ateroesclerosis en personas, la glomeruloesclerosis es una secuela relativamente tardía y se agrava por la duración prolongada, las lesiones renales previas y los cuadros clínicos asociados. En los modelos experimentales de EAR moderada crónica, las lesiones glomerulares iniciales son mínimas. La isquemia puede provocar glo­ meruloesclerosis global o focal y segmentaria, que se manifiesta como un colapso o esclerosis segmentaria, asociada o no a hipertrofia y proliferación reactiva de los podocitos. La progresión de la glomeruloesclerosis se caracteriza por la aparición de apoptosis de las células

Capítulo 22  Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal

La insuficiencia renal aguda isquémica se caracteriza por una reducción rápida del trifosfato de adenosina (ATP), que activa una serie de cascadas de lesión celular secundarias, entre las que se incluyen aumentos del calcio intracelular, activación de las fosfolipasas y producción de radicales del oxígeno, que producen una lesión importante en las membranas.65 Las células susceptibles del túbulo proximal son las principales responsables de los aspectos fisiopatológicos y clínicos de la insuficiencia renal aguda isquémica. Una importancia central tiene la rotura y disociación del citoesqueleto de actina y las estructuras de la superficie de la membrana asociadas al mismo, que sucede con rapidez y depende de la duración y gravedad de la lesión isquémica.66 Estas alteraciones pueden ser secundarias a la activación y reubicación de la proteína asociada a la actina, factor despolimerizante de la actina/cofilina y b1-integrina en la membrana apical. El agotamiento de la adenosina trifosfato induce también la muerte celular67 por necrosis ya que abre los «canales de la muerte» de la membrana celular, que normalmente se mantienen cerrados en el tejido isquémico por la glicina tisular y la reducción del pH. Puede desaparecer el borde en cepillo epitelial y aparecen bullas en la membrana apical, con rotura de las uniones intercelulares y posterior descamación epitelial. El desprendimiento de las células tubulares y las microvellosidades contribuye al reflujo del filtrado glomerular con formación de agregados intraluminales de células exfoliadas, proteínas y glucoproteínas (GP), como la fibronectina (FN), lo que determina la obstrucción tubular. Las ramificaciones funcionales de estos cambios son importantes a nivel de la reabsorción tubular, la función de las uniones herméticas intercelulares, las alteraciones en la adhesión entre las células y el sustrato y la función de las proteínas integrales de la membrana.

glomerulares, ­engrosamiento de la membrana basal y expansión de la MEC mesangial.72 La presencia de glomérulos que no se conectan con los segmentos del túbulo normal se correlaciona con la reducción concomitante del FG.

294 resulta máxima en aquellos con manifestaciones clínicas francas de la enfermedad. Esperamos que un conocimiento de la fisiopatología que subyace a los síndromes clínicos que se describen en esta obra ayude a los clínicos a elegir qué pacientes se pueden beneficiar más de la intervención.

Capítulo 22

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295

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Capítulo 22  Fisiopatología de la enfermedad de la arteria renal

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CAPÍTULO

23 Valoración clínica de la enfermedad de la arteria renal Joe F. Lau y Jeffrey W. Olin

La extrapolación a 2008 de los datos de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2005 a 2008 estimaba que unos 76.400.000 adultos de 20 años o más sufren hipertensión esencial (primaria).1 La enfermedad vasculorrenal y las lesiones parenquimatosas renales son las causas más frecuentes de hipertensión secundaria, cuando se excluyen la obesidad, el consumo excesivo de alcohol, el consumo de drogas y el uso de anticonceptivos orales. La existencia de estenosis de la arteria renal (EAR) no indica necesariamente que la hipertensión o la insuficiencia renal se relacionen con ella. Es bastante frecuente descubrir una EAR accidental, mientras que la hipertensión arterial vasculorrenal solo aparece en el 1-5% de todos los pacientes hipertensos.2,3 Aproximadamente el 90% de los casos de enfermedad vasculorrenal se deben a ateroesclerosis.4,5 La displasia fibromuscular (DFM) es la segunda causa más frecuente de EAR.6 Los pacientes con una EAR de origen ateroesclerótico suelen tener más de 55 años y presentan los factores de riesgo clásicos de la ateroesclerosis, mientras que la DFM es más habitual en mujeres de menor edad. La principal manifestación clínica de la DFM es la hipertensión; la EAR de tipo ateroesclerótico puede presentarse como hipertensión, insuficiencia renal (nefropatía isquémica) y/o episodios recidivantes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y edema pulmonar «transitorio».7 La EAR ateroesclerótica suele localizarse en el orificio de origen o en la parte proximal de la arteria renal, mientras que la DFM suele hacerlo en el tercio medio o distal de la misma o en sus ramas principales (figs. 23-1 y 23-2). Los efectos de la ateroesclerosis sobre las arterias coronarias y carótidas se conocen bien, pero la afectación de las arterias renales pasa con frecuencia desapercibida. Además de las secuelas de la EAR (hipertensión arterial, insuficiencia renal), los pacientes con EAR de origen ateroesclerótico fallecen de forma prematura por infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).8-11 Por ello son importantes un diagnóstico y un tratamiento precoces para evitar las secuelas de la EAR. A la hora de plantearse el diagnóstico de EAR, es útil valorar en qué circunstancias existe un riesgo mayor de que aparezca (cuadro 23-1).

Hipertensión Los individuos que desarrollan hipertensión entre los 30 y 55 años suelen tener una forma esencial (primaria) de la enfermedad. Sin embargo, cuando el diagnóstico se establece antes de los 30 años, en general será debido a una DFM si se descartan otras causas secundarias (obesidad, anticonceptivos orales, consumo de drogas y nefropatías parenquimatosas). Dado que la ateroesclerosis suele afectar a personas más mayores, en general será la causa de una EAR a partir de los 55 años. En un estudio de base poblacional realizado por el Medi­ care en pacientes de 65 años o más, la prevalencia de EAR de origen ateroesclerótico alcanzó un 6,8%.12 En esta cohorte se vio que la EAR era casi dos veces más frecuente en los hombres que en las mujeres (9,1 frente al 5,5%; p = 0,053); no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes de raza blanca y afroamericanos (6,9 frente al 6,7%; p = 0,933).12 Aunque la EAR se puede asociar a una hipertensión sistólica y diastólica, el diagnóstico de EAR se debe plantear seriamente en los enfermos que presentan una hipertensión diastólica de nueva aparición después de los 55 años, sobre todo porque la presión arterial diastólica suele disminuir a partir de esa edad en los individuos normales. No es raro que los pacientes sufran hipertensión primaria durante muchos años y, al envejecer, desarrollen una EAR ateroesclerótica. Esta cohorte de pacientes puede haber tenido la presión arterial bien controlada, pero de repente se vuelve difícil de controlar.

296

Los pacientes pueden tener una EAR significativa a nivel anatómico, pero no sufrir hipertensión. Dustan et al. revisaron 149 aortografías y encontraron que aproximadamente la mitad de los pacientes con una EAR del 50% o superior no presentaban hipertensión.13 Además, en una reciente revisión sistemática de 40 estudios que incluyeron a 15.879 pa­ cientes en total, la prevalencia media de EAR en los pacientes con sospecha de hipertensión de origen vasculorrenal fue del 14,1%.11 El análisis de los pacientes con un hallazgo accidental de EAR en los estudios de imagen permitió apreciar que el 65,5% de ellos eran hipertensos y que el 27,5% sufría insuficiencia renal.11 Por tanto, la mera coexistencia de EAR e hipertensión no implica que una sea la causa de la otra. La hipertensión acelerada o maligna se ha asociado a una prevalencia de EAR muy alta.14 La hipertensión resistente se define como la incapacidad de normalizar la presión arterial por debajo de 140/90 mmHg tras un régimen médico óptimo constituido al menos por tres fármacos de mecanismo de acción distinto, entre ellos un diurético.15 El diagnóstico de enfermedad vasculorrenal se debe sospechar en pacientes con una hipertensión auténticamente resistente a los fármacos.

Anomalías renales Gifford et al. observaron que un 71% de los pacientes (53 de 75) con atrofia renal presentaba una estenosis grave o una oclusión completa de la arteria renal que irrigaba el riñón pequeño.16 Tres estudios han demostrado que, cuando existen discrepancias entre los tamaños de los dos riñones o uno de ellos es atrófico, la arteria renal contralateral (del riñón de tamaño normal) tendrá una estenosis grave en el 60% de los casos.2,16,17 Por tanto, la presencia de un riñón atrófico o la discrepancia de tamaño entre los dos riñones requiere una minuciosa investigación de la posible presencia de enfermedad vasculorrenal. Numerosas publicaciones sugieren que los pacientes que desa­ rrollan una azoemia mientras reciben tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA) tienen una EAR bilateral, una EAR unilateral que afecta a un único riñón funcionante o una ICC descompensada en estado de agotamiento de sodio.18-22 Todas estas situaciones clínicas son indicaciones absolutas para la realización de pruebas complementarias, dado que suelen indicar que existe una EAR grave en toda la masa renal funcionante, lo que determina riesgo de insuficiencia renal para el paciente. En el capítulo 22 se analizan de forma detallada los mecanismos de la insuficiencia renal aguda y crónica en los pacientes con EAR. No se han realizado estudios prospectivos sobre la frecuencia con la que la enfermedad vasculorrenal de origen ateroesclerótico provoca nefropatía terminal (NT). Scoble et al. demostraron que la enfermedad vasculorrenal de origen ateroesclerótico era la causa de la NT en el 14% de los pacientes que empezaban la diálisis.23,24 En una revisión retrospectiva de 683 pacientes desarrollada a lo largo de un período de 20 años, en 83 (12%) se demostró que la EAR era la causa de la NT. Como la arteriografía solo se llevó a cabo en aquellos casos con sospecha de EAR, cabe suponer que la verdadera incidencia de EAR como causa de NT esté infraestimada. De Mast y Beutler describieron que un 41% de los pacientes con NT presentaba al menos una arteria con una estenosis superior al 50%.11 Se debe descartar la EAR en todos los pacientes que comienzan diálisis sin una causa clara de la NT, dado que la mortalidad en esta población de pacientes es extremadamente alta. En la serie de Mailloux et al. la mediana de supervivencia de los pacientes con una NT secundaria a una EAR fue de 25 meses, mientras que la supervivencia a los 2, 5 y 10 años fue del 56, el 18 y el 5%, respectivamente.9,10 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

297

FIGURA 23-2  A. Angiografía de sustracción digital (ASD) que muestra una fibroplasia de la media en el tercio medio a distal de la arteria renal izquierda. Obsérvese la exis­ tencia de un patrón arrosariado, con las cuentas más grandes que el calibre normal de la arteria, que caracteriza a la fibroplasia de la media. B. Angiografía de la arteria renal izquierda tras una angioplastia percutánea con balón. Ha mejorado el aspecto angiográfico y se ha resuelto el gradiente de presión.

Cuadro 23-1  Datos clínicos que sugieren la existencia de una estenosis de la arteria renal Hipertensión

Aparición de la hipertensión a edad < 30 o > 55 años Hipertensión maligna o acelerada Hipertensión resistente (presión arterial > 140/90 mmHg a pesar de un tratamiento adecuado con tres fármacos, entre ellos un diurético) Pérdida del control de la presión arterial en un paciente que previamente estaba bien controlado

Alteraciones renales

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Insuficiencia renal aguda precipitada por un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonista del receptor de la angiotensina (ARA) Azoemia no explicada Paciente que recibe tratamiento de sustitución renal (diálisis) sin una causa conocida de su nefropatía terminal (NT) Riñón atrófico o pequeño

Cardiopatía

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de repetición o edema pulmonar instantáneo Angina desproporcionada para la anatomía coronaria

Presencia de ateroesclerosis en otros lechos vasculares Enfermedad arterial periférica (EAP) Enfermedad oclusiva aortoilíaca Aneurisma de la aorta Cardiopatía coronaria (CC) con afectación de múltiples vasos

Efectos de la estenosis de la arteria renal sobre el corazón La EAR bilateral puede ser causa de una ICC de repetición y del edema pulmonar transitorio no vinculado con una cardiopatía isquémica

(también puede provocarlos la EAR unilateral cuando existe un solo riñón funcionante). En una serie de endoprótesis de la arteria renal, en 39 pacientes (el 19% de todos los sometidos al procedimiento de implantación de esta endoprótesis entre 1991 y 1997) los episodios repetidos de ICC o el edema pulmonar transitorio fueron la principal indicación para colocar la endoprótesis en la arteria renal.25 En 19 de los 39 pacientes se identificó una disfunción sistólica ventricular izquierda moderada a grave. Aunque no se comprende por completo, el mecanismo de la ICC puede guardar relación en parte con la incapacidad de usar IECA o ARA para frenar los efectos adversos directos de la angiotensina II (Ang II) sobre la función miocárdica o la incapacidad de controlar el volumen de forma adecuada. Cuando se descarta la isquemia miocárdica como causa de la ICC, la revascularización renal (mediante endoprótesis percutánea o quirúrgica) es un método terapéutico muy eficaz.25-27 Un estudio retrospectivo constató que los síntomas anginosos mejoraban en los pacientes a los que se implantó una endoprótesis en la arteria renal. No se ha definido bien el mecanismo de esta mejoría, pero el 88% de los pacientes presentaron un mejor control de la presión arterial tras la colocación de la endoprótesis. Este efecto podría justificar, al menos en parte, la reducción de los síntomas anginosos.28

Presencia de ateroesclerosis en otros lechos vasculares Varios estudios han analizado la prevalencia de enfermedad vasculorrenal en los pacientes con enfermedad ateroesclerótica a otros niveles. Para determinar la prevalencia de la EAR ateroesclerótica, Olin et al. valoraron a 395 pacientes consecutivos a los que se había realizado una arteriografía como parte de la evaluación de un aneurisma de la aorta abdominal, una enfermedad oclusiva aortoilíaca o una enfermedad arterial periférica (EAP)2 (tabla 23-1). En estos pacientes no existían los datos clínicos que suelen indicar presencia de EAR. En el 13% de ellos se encontró una enfermedad bilateral de la arteria renal grave. Además, en 76 casos se hizo una aortografía ante la sospecha de EAR y se encontró en el 70% de ellos. Otros estudios han demostrado que entre el 22 y el 59% de los pacientes con EAP sufren una EAR significativa.29

Capítulo 23  Valoración clínica de la enfermedad de la arteria renal

FIGURA 23-1  A-B. Angiografía de sustracción digital (ASD) que muestra las características típicas de una estenosis de la arteria renal (EAR) de origen ateroesclerótico. Se reconoce una EAR bilateral grave en el origen de la arteria renal. C. Angiografía posterior a la colocación de endoprótesis en las arterias renales derecha e izquierda.

298 TABLA 23-1 Prevalencia de la estenosis de la arteria renal de origen ateroesclerótico ≥50% ESTENOSIS

ANEURISMA DE LA AORTA ABDOMINAL (n = 109)

ENFERMEDAD OCLUSIVA AORTOILÍACA (n = 21)

Todos los pacientes

41 (38%) 6 (50%) 35 (36%)

Diabéticos

Capítulo 23

No diabéticos

ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA (n = 189)

ESTENOSIS DE LA ARTERIA RENAL (n = 76)

7 (33%)

74 (39%)

53 (70%)*

1 (33%)

34 (50%)†

10 (71%)

6 (33%)

40 (33%)

43 (69%)*

*P < 0,001 † P < 0,02 Tomado de Olin JW, Melia M, Young JR, et al: Prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in patients with atherosclerosis elsewhere. Am J Med 88:46 N–51 N, 1990.

Se ha establecido también que la EAR es frecuente en los pacientes con cardiopatía coronaria (CC). En 3.987 de 7.758 pacientes sometidos a un cateterismo cardíaco en un período de 78 meses se realizó una aortografía en el momento de la intervención para descartar una EAR;30 en 191 (4,8%) se identificó una EAR superior al 75% y en el 0,8% enfermedad grave bilateral. En una serie de la Mayo Clinic se valoraron las arterias renales en el momento del cateterismo cardíaco en pacientes hipertensos.31 Las arterias renales se visualizaron de forma adecuada en el 90% de los casos y no se produjeron complicaciones por la prueba. Se encontró una EAR superior al 50% en el 19,2% de los casos, superior al 70% en el 7% de los pacientes y EAR bilateral en el 3,7%. La probabilidad de sufrir una EAR significativa está muy aumentada en los pacientes con dos o más lesiones coronarias.32 Se necesita un estudio prospectivo sobre la evolución natural a largo plazo de los pacientes sometidos a un cateterismo y una arteriografía renal para determinar si diagnosticar la EAR en estos casos mejora el pronóstico del paciente. La enfermedad de la arteria renal se asocia también a ateroesclerosis de las arterias carótidas. Louie et al. demostraron que un 46% de los pacientes con una EAR superior al 60% tenían también una estenosis superior al 50% de la carótida.33 En todos estos estudios se apoya la idea de que la EAR ateroesclerótica es una manifestación de una ateroesclerosis sistémica y refuerzan la necesidad de tratar a todo el paciente, no solo el lecho vascular que esté afectado en un momento determinado. La existencia de una EAR se asocia a mal pronóstico, incluso antes del desarrollo de una NT. La supervivencia de los pacientes se reduce conforme aumenta la gravedad de la EAR y alcanza valores del 96% a los 2 años en pacientes con una EAR unilateral, del 74% en los casos de EAR bilateral y del 47% en los casos con estenosis u oclusión de un riñón funcionante único.34 Dorros et al. demostraron que conforme aumenta la creatinina sérica, disminuye la supervivencia en los casos de EAR ateroesclerótica.35 La probabilidad de supervivencia a los 3 años fue del 92 ± 4% para los pacientes con una creatinina sérica inferior a 1,4 mg/dl; del 74 ± 8% para pacientes con valores de la misma entre 1,5 y 1,9 mg/dl y del 51 ± 8% en aquellos casos con una creatinina de 2 mg/dl o mayor. Se analizó la supervivencia a largo plazo en una cohorte de 1.235 pa­ cientes sometidos a una aortografía abdominal en el momento del cateterismo cardíaco. La supervivencia a 4 años de los pacientes que no padecían EAR fue del 88% mientras que la de los que sí presentaban este cuadro fue del 57%.34

Exploración física En general la exploración física no ayuda en el diagnóstico de una EAR. La demostración de enfermedad arterial coronaria, cerebral o periférica se asocia a un riesgo más alto de enfermedad de la arteria renal por la naturaleza sistémica de la ateroesclerosis. Es frecuente encontrar un soplo abdominal sistólico, pero es inespecífico, aunque la coexistencia de un soplo sistólico y diastólico, que se ausculta sobre el epigastrio, puede sugerir una enfermedad de la arteria renal de base. 36 La existencia de un componente diastólico en el soplo sugiere un grado grave de estenosis arterial, dado que existe un flujo continuado en diástole.37 Se encuentra un soplo abdominal con un componente sistólico y diastólico con mayor frecuencia en los pacientes con una DFM (53%) que en aquellos con enfermedad ateroesclerótica (12,5%).36 La existencia de un soplo resulta útil, pero su ausencia no descarta el diagnóstico de enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica o DFM.

Diagnóstico de la enfermedad vasculorrenal Antes era frecuente emplear métodos indirectos para valorar la arteria renal como parte del diagnóstico de la EAR. La urografía intravenosa está anticuada como herramienta para el cribado por su mala sensibilidad y especificidad.38 La actividad de renina plasmática no resulta fiable como

herramienta de cribado aislada para el diagnóstico o para descartar una enfermedad de la arteria renal. Puede encontrarse un aumento de la actividad de renina plasmática aproximadamente en el 15% de los pacientes con una hipertensión esencial. Además, los pacientes con enfermedad bilateral o que afecta a un riñón funcionante único pueden tener una actividad de renina plasmática normal o baja por la expansión del volumen extracelular, por la posición del paciente durante la realización de la prueba o por el uso de medicación. La prueba resulta menos precisa en los pacientes con azoemia y en afroamericanos.39 La prueba del captopril (medición de la renina plasmática antes y después de la administración de captopril) no es una herramienta ideal para el cribado y no se suele emplear. La determinación de la renina en la vena renal no sirve como cribado de la EAR y, además, tiene poca utilidad para decidir qué pacientes se pueden beneficiar de la revascularización. Salvo en condiciones poco frecuentes, esta prueba no se suele emplear para la toma de decisiones clínicas.

Gammagrafía con captopril Las técnicas radiológicas con radionúclidos son una forma segura y no invasiva de valorar el flujo renal de sangre y la función excretora, aunque la gammagrafía de flujo presenta una frecuencia inaceptablemente elevada de resultados falsos positivos y negativos para el diagnóstico de la EAR.40 Cuando se añade un IECA, como el captopril, a la renografía con isótopos, se consigue mejorar de forma importante la sensibilidad y especificidad de la prueba, sobre todo en pacientes con una EAR unilateral. En la mayoría de los pacientes con EAR unilateral, el filtrado glomerular (FG) del riñón estenótico disminuye aproximadamente un 30% tras la administración de captopril.41,42 Por el contrario, en el riñón contralateral normal aumenta el FG, el flujo de orina y la excreción de sal, a pesar de la reducción de la presión arterial sistémica. Estos cambios fisiológicos esperados en el riñón estenótico y el contralateral son la base de la asimetría de la función renal tras la inhibición de la ECA, que se detecta en la gammagrafía renal (v. capítulo 22).43-45 En los pacientes con una función renal normal y enfermedad unilateral, la renografía con captopril muestra una sensibilidad aproximada del 85-90% (intervalo 45-94) y una especificidad del 93-98% (intervalo 81-100).46 Sin embargo, la existencia de una azoemia significativa o una EAR bilateral puede influir de forma negativa sobre la precisión de la renografía con captopril. Muchos investigadores han excluido a aquellos pacientes cuya creatinina sérica era superior a 2,5-3 mg/dl.47 Aunque la renografía con captopril ha sido en algunos momentos la prueba no invasiva de elección para el diagnóstico de los pacientes con una EAR, actualmente no se suele emplear por la excelente calidad de las imágenes de ecografía dúplex, angiografía por resonancia magnética (ARM) y angiografía por tomografía computarizada (ATC), que se comentan a continuación.

Técnicas radiológicas para la detección de la estenosis de la arteria renal Aunque la angiografía renal con catéter y determinación de los gradientes de presión es la prueba de referencia definitiva para valorar la EAR, varias técnicas radiológicas no invasivas, como la ecografía dúplex, la ATC y la ARM, se han convertido en pruebas de primera línea más prácticas para el diagnóstico de la EAR. Las técnicas radiológicas han llegado a ser tan sofisticadas y precisas, que actualmente es raro tener que realizar una angiografía con catéter para el diagnóstico de la enfermedad de la arteria renal y se suele reservar para los estudios de imagen realizados en el momento de la revascularización percutánea. La técnica radiológica ideal debe:48 1. Identificar las arterias renales principales y también las accesorias o polares.

299

ECOGRAFÍA DÚPLEX

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La ecografía dúplex (v. también capítulo 12), que combina una técnica de brillo en tiempo real (modo B/escala de grises) y un estudio Doppler color con ondas pulsadas, tiene la ventaja de no ser invasiva, es la menos costosa de las técnicas radiológicas y aporta información anatómica y funcional acerca de los segmentos arteriales valorados. Para esta técnica no se necesitan agentes con riesgo de nefrotoxicidad. En general, la ecografía dúplex comparada con la angiografía tiene una sensibilidad y especificidad de 84-98% y 62-99%, respectivamente para el diagnóstico de EAR.49-55 En un estudio ciego prospectivo se demostró una correlación muy buena entre la ecografía dúplex y la angiografía (tabla 23-2). Además, se determinó que cuando la velocidad telediastólica (VTD) era 150 cm/s o mayor, el grado de estenosis posiblemente fuera del 80% o superior.56 Las ecografías de la arteria renal se deben realizar en proyección anterior y oblicua (o posterior [flanco]) (fig. 23-4). En la proyección longitudinal, la velocidad de flujo sistólico máximo de la aorta se registra a nivel de las arterias renales. A partir de este dato se puede calcular el cociente renal:aorta (CRA), que es el cociente entre el valor de la velocidad sistólica máxima (VSM) en las arterias renales y la VSM en la aorta, que permite clasificar el grado de estenosis (tabla 23-3).54,56 La mejor forma de visualizar las arterias renales es la proyección transversal (en el eje menor). Se emplea el modo B de visualización y un ángulo de insonancia de 60° para valorar las arterias con Doppler de ondas pulsadas. Se debe barrer con el Doppler toda la arteria, desde su origen hasta el hilio renal, lo que permite al examinador valorar posibles cambios de velocidad a lo largo de todo el trayecto de la arteria renal. Se deben registrar las velocidades a nivel del origen y del tercio proximal, medio y distal de las arterias. La proyección oblicua permite visualizar la arteria renal a nivel del hilio renal y seguirla hasta la aorta. Como la

TABLA 23-2

 Comparación entre la ecografía dúplex y la arteriografía

ESTENOSIS EN LA ECOGRAFÍA

Estenosis en la arteriografía 0-59%

60-79%

80-99%

100%

TOTAL

0-59%

62

0

1

1

64

60-99%

1

31

67

0

99

100%

0

1

1

22

24

TOTAL

63

32

69

23

187

Sensibilidad

0,98

Especificidad

0,98

Valor predictivo positivo

0,99

Valor predictivo negativo

0,97

Tomado de Olin JW, Piedmonte MR, Young JR, et al: The utility of duplex ultrasound scanning of the renal arteries for diagnosing significant renal artery stenosis. Ann Intern Med 122:833–838, 1995.

prueba se realiza en una proyección anterior y otra oblicua, la velocidad estimada con Doppler también se tiene en dos proyecciones, es posible asegurar que una estenosis focal no pasa desapercibida y que el ángulo de insonación es correcto. Dado que la fibroplasia de la media suele afectar al tercio medio y distal de la arteria renal, la proyección oblicua resulta especialmente adecuada para la detección de este tipo de estenosis. Es importante recordar que la valoración segmentaria mediante Doppler de las velocidades en la arteria renal (control puntual) resulta inadecuada y con frecuencia aporta resultados imprecisos.54,56,57 Cuando existe una discrepancia de 1,5 cm entre los tamaños de los riñones, el ecografista debe buscar con detenimiento una EAR o una oclusión de una arteria renal. Se suele emplear un sistema de clasificación en tres categorías en función de la VSM en el segmento proximal de las arterias renales: estenosis entre 0 y 59%; estenosis entre 60 y 99%; y oclusión total. Cuando la VSM es superior a 200 cm/s y aparecen turbulencias en el estudio de flujo con Doppler color, la estenosis se debe clasificar entre 60 y 99%. Cuando la estenosis es grave, se puede encontrar un ensanchamiento espectral característico de la onda Doppler arterial o una onda parva-tarda distal a la lesión. Además de la VSM, también se emplea el CRA para clasificar el grado de estenosis (v. tabla 23-2). Su limitación es que el CRA no representa de forma exacta el grado de estenosis cuando la velocidad aórtica es inferior a 40 cm/s o superior a 100 cm/s o en presencia de un aneurisma de la aorta abdominal o una endoprótesis aórtica. Algunos investigadores han empleado una valoración indirecta mediante el tiempo de aceleración (TA), el índice de aceleración (IA) y el índice de resistencia (IR) para diagnosticar una EAR. Sin embargo, el

FIGURA 23-3  Algoritmo para el diagnóstico de la estenosis de la arteria renal (EAR). ARM, angiografía por resonancia magnética; ATC, angio­ grafía por tomografía computarizada. (Adaptado de Carman T, Olin JW: Diagnosis of renal artery stenosis: what is the optimal diagnostic test? Curr Interv Cardiol Rep 2:111–118, 2000.)

Capítulo 23  Valoración clínica de la enfermedad de la arteria renal

2. Localizar la estenosis o enfermedad. 3. Determinar el tipo de enfermedad existente (p. ej., ateroesclerosis, DFM). 4. Aportar evidencias de la repercusión hemodinámica de la lesión. 5. Determinar la probabilidad de obtener una respuesta favorable a la revascularización. 6. Identificar la patología asociada (p. ej., aneurisma de la aorta abdominal, masa renal, etc.), que pudiera influir sobre el tratamiento de la enfermedad de la arteria renal. 7. Detectar una reestenosis tras la revascularización percutánea o quirúrgica. La ecografía dúplex, la ATC y la ARM no satisfacen todos estos criterios por sí solas. La experiencia y disponibilidad local y los costes económicos suelen condicionar la técnica que se elige (fig. 23-3). Los factores que pueden condicionar qué técnica de cribado es la mejor incluyen la función renal del paciente, su hábito corporal y las preferencias personales (p. ej., claustrofobia).

300

Capítulo 23

FIGURA 23-4  A. Ecografía dúplex en color de las arterias renales desde un abordaje anterior. La arteria renal derecha aparece aproximadamente a las 9-10 horarias y la izquierda a las 3-4 horarias. B. Ecografía dúplex en color oblicua en la que se visualiza desde el riñón hasta la arteria renal proximal. Obsérvese que este abordaje permite visualizar toda la arteria renal. C. Ecografía dúplex desde una proyección anterior. Se observan turbulencias al flujo en el Doppler color y un aumento importante de la velocidad del flujo de la sangre (velocidad sistólica máxima [VSM] 593 cm/s y velocidad telediastólica [VTD] 134 cm/s), lo que indica una estenosis grave.

TABLA 23-3

 Criterios dúplex para el diagnóstico de la estenosis de la arteria renal

CRA < 3,5 y VSM < 200 cm/s

0-59%

CRA ≥ 3,5 y VSM > 200 cm/s

60-99%

CRA > 3,5 y VTD ≥ 150 cm/s

80-99%

Ausencia de flujo, señal parenquimatosa de baja amplitud

Ocluida

CRA, cociente renal:aorta; VSM, velocidad sistólica máxima; VTD, velocidad telediastólica.

FIGURA 23-5  Medida del índice de resistencia (IR) {[1 − (velocidad tele­ diastólica/velocidad sistólica máxima)] × 100}. Se visualiza el parénquima renal. Obsérvese el flujo de sangre dentro del riñón. El ángulo Doppler es 0° para optimizar la onda Doppler. La escala de velocidad en color se ha ajustado baja para optimizar el flujo en color. Al medir la velocidad sistólica máxima (VSM) (flecha) y la velocidad telediastólica (VTD) (flecha), la máquina de ecografía puede calcular el IR (que se muestra en la zona gris de la parte inferior izquierda de la imagen). IR = 0,55 × 100 = 55.

método más preciso para determinar la existencia de una EAR importante es medir de forma directa la velocidad de flujo de la sangre en los segmentos visualizados de las arterias renales. La ecografía dúplex aporta dos ventajas importantes más. La primera es que ayuda a identificar a los pacientes que tendrán buen pronóstico tras una revascularización renal quirúrgica o con catéter.58 El IR se calcula del siguiente modo: [1-(velocidad telediastólica/velocidad sistólica máxima)] × 100 (fig. 23-5). La velocidad sistólica máxima y la VTD dentro del parénquima renal se miden con un ángulo de insonación de 0°. Dos estudios apoyan el uso del IR. Un estudio prospectivo siguió a 138 pacientes con una EAR superior al 50% sometidos a una angioplastia o cirugía sobre la arteria renal para control de la presión arterial o conservación de la función renal. Un IR de 80 o superior permitió identificar a aquellos pacientes en los que la angioplastia o la cirugía no se asocian a un mejor

control de la presión arterial, la función renal o la supervivencia del riñón. En un 97% de los pacientes con aumento del IR renal no se consiguió ninguna mejoría de la presión arterial y en un 80% no se mejoró la función renal. Los autores sugerían que el aumento del IR identifica anomalías estructurales en los vasos renales pequeños y esta enfermedad vascular de vaso pequeño es típica de la hipertensión de larga evolución asociada a la nefroesclerosis o glomeruloesclerosis.59 En un estudio más reciente se llegó a conclusiones parecidas. En este estudio se valoró de forma retrospectiva la importancia de asociar el IR previo a la intervención con los datos pronósticos tras la intervención (reparación endovascular o quirúrgica abierta para tratamiento de la EAR). Crutchley et al. observaron que un IR previo a la intervención de 0,8 o superior se asociaba de forma importante a un deterioro de la función renal tras la misma y que el IR también era un buen factor predictivo de la mortalidad de todas las causas.60 Sin embargo, no todos los investigadores consideran que el IR es un factor predictivo preciso de la respuesta a la vascularización de la arteria renal. En un estudio prospectivo sobre 241 pacientes sometidos a una intervención para colocar una endoprótesis renal se observó que los pacientes con un IR elevado (> 80) tenían una respuesta favorable de la presión arterial con mejoría de la función renal al año de la intervención sobre la arteria renal.61,62 Zeller et al. demostraron que el grado de beneficio era máximo en aquellos pacientes con unos valores de IR más alterados.61 Hasta que se disponga de más información, un IR elevado no se debe considerar una contraindicación para la revascularización de la arteria renal.63 La segunda ventaja fundamental de la ecografía dúplex es que permite detectar una reestenosis después del tratamiento percutáneo o la derivación quirúrgica64-66 (fig. 23-6). A diferencia de la ARM (que se puede ver afectada por los artefactos o la dispersión provocados por la endoprótesis), la transmisión de los ultrasonidos a través de la endoprótesis no representa ningún problema. No se han realizado estudios adecuados sobre la angiografía por tomografía computarizada en este aspecto. Hudspeth et al. compararon la angiografía con la ecografía dúplex para el seguimiento de una EAR tras la angioplastia, demostrando una sensibilidad y especificidad del 69 y 98%, respectivamente, para la detección de una estenosis superior al 60%.65 En una serie más contemporánea, Bakker et al. demostraron que la ecografía dúplex era una técnica excelente para la identificación de la reestenosis tras la colocación de una endoprótesis. En 33 pacientes consecutivos y eligiendo un punto de corte de 226 cm/s para la velocidad sistólica máxima y 2,7 para el CRA, las sensibilidades y especificidades fueron de 100 y 90% y de 100 y 84%, respectivamente.66 En una serie de 134 pacientes con endoprótesis en la arteria renal se desarrollaron criterios a partir de la velocidad. Ninguno de los pacientes con una VSM inferior a 241 cm/s presentaba una reestenosis de la endoprótesis, algo que existía en todos aquellos con una VSM de 300 cm/s o superior, según se confirmó mediante ATC y angiografía con catéter. Los casos con VSM entre 241 y 299 cm/s debían ser valorados en función del grado de turbulencia y el aspecto en la ecografía con escala de grises y Doppler en color. Con estos criterios, la sensibilidad fue del 91%, la especificidad del 97%, el valor predictivo positivo del 91%, el valor predictivo negativo del 96% y la precisión del 95%.67 Todos los pacientes sometidos a una intervención percutánea deben entrar en un programa de seguimiento para tratar de identificar una reestenosis y tratarla antes de que ocluya la arteria.

301 ANGIOGRAFÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA

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 Precisión de la angiografía por resonancia TABLA 23-4 magnética tridimensional con gadolinio para la estenosis de la arteria renal

FIGURA 23-6  A. Ecografía dúplex que muestra una estenosis grave en la primera ecografía de control a los 6 meses de la colocación de una endoprótesis bilateral en la arteria renal. La imagen en color muestra turbulencias. La velocidad sistólica máxima (VSM) de la arteria renal derecha es de 444 cm/s y la velocidad telediastóli­ ca (VTD) es de 265 cm/s con un cociente renal:aorta de 7,4. Este dato es compati­ ble con una estenosis del 80-99%. B. Angiografía de sustracción digital (ASD) del mismo paciente que muestra una reestenosis bilateral grave de la endoprótesis, más importante en el lado derecho.

Tras la angioplastia transluminal percutánea y la colocación de una endoprótesis, se debe realizar un dúplex de la arteria renal en la primera consulta, luego a los 6 y 12 meses y posteriormente una vez al año.7,68 La ecografía dúplex adolece de varias limitaciones. Resulta exigente a nivel técnico, la curva de aprendizaje es empinada y resulta especialmente dificultosa en pacientes obesos. La sensibilidad para la identificación de las arterias renales accesorias solo es del 67%.49 Además, aproximadamente un 5% de las ecografías de la arteria renal tienen una calidad inferior a la óptima porque hay demasiado gas intestinal. Se recomienda volver a citar a estos casos posteriormente y dejarles sin comer durante 12 h antes de la prueba.

AUTOR

AÑO

PACIENTES

Snidow80

1996

47

100

89

78

Hany

1997

39

93

98

De Cobelli76

1997

55

100

97

Rieumont

1997

30

100

71

Bakker72

1998

54

97

92

Schoenberg

1999

50

94

100

Hahn74

1999

22

91

79

Fain

2001

25

97

92

Hood126

2002

21

100

74

Willmann

2003

46

93

100

Patel127

2005

68

87

69

128

Eklof

2005

58

93

91

Bicakci81

2006

84

69-100

86-96

Rountas

2007

58

90

94

Stacul83

2008

35

83

73-78

79

73

77

109

82

SENSIBILIDAD

ESPECIFICIDAD

Capítulo 23  Valoración clínica de la enfermedad de la arteria renal

La angiografía por resonancia magnética (v. también capítulo 13) de las arterias renales se puede realizar de forma rápida, con una excelente calidad de imagen y además no expone al paciente a radiación ionizante, permitiendo la visualización directa de la aorta y las arterias renales. Además, la ARM permite una valoración funcional del flujo de sangre mediante la determinación de la velocidad de flujo absoluta y del FG.69 Existen evidencias recientes de que la ARM también puede valorar la perfusión funcional renal.70,71 Si se compara con la angiografía con catéter convencional como prueba de referencia habitual, la ARM tridimensional (3D) con contraste de gadolinio tiene una sensibilidad media del 96% y una especificidad media del 93%72-83 (tabla 23-4). Las técnicas de angiografía por resonancia magnética que no emplean gadolinio han mejorado de una forma significativa y pueden conseguir una calidad diagnóstica similar a la ARM con contraste.84 Estas técnicas sin gadolinio, como las de tiempo de vuelo (TOF) en 3D y las de precesión libre por inversión-recuperación en estado estacionario (SSFP), muestran una sensibilidad (≈ 92%) y especificidad (94%) similares para la detección de la EAR84-88 (tabla 23-5 y fig. 23-7). La ARM 3D con contraste se ha convertido en una técnica radiológica de uso frecuente para la visualización de la arteria renal por su capacidad de obtener imágenes angiográficas en 3D con una calidad de imagen excelente y mejor velocidad de adquisición.57,70,89,90 La ARM 3D con contraste utiliza los efectos de acortamiento de T1 de los contrastes basados en el gadolinio. La sangre se reconoce brillante y los tejidos estacionarios tienen un aspecto oscuro. El uso de gadolinio acorta los tiempos de adquisición de las imágenes, lo que limita de forma significativa el artefacto por movimientos del paciente y asociado a la respiración.91 Dado que la intensidad de la señal con gadolinio depende de la concentración y no del flujo, se reducen los artefactos relacionados con un flujo bajo y se mejora la visualización de los vasos pequeños si se compara con otras técnicas de RM.92 La ARM con contraste se realiza usando secuencias de pulsos de eco de gradien­ te en 3D. Estas secuencias de pulsos están disponibles principalmente con campos magnéticos de alta potencia (1 y 1,5 Tesla). Como se adquieren cientos de imágenes, posteriormente se realiza el procesado en 3D para proyectar los vasos en proyecciones que tengan alto interés diagnóstico. Los riñones, las glándulas suprarrenales y los tejidos blandos circundantes se valoran mediante la adquisición de imágenes potenciadas en T1 y T2. Las técnicas de ARM que más se emplean son las de tiempo de vuelo (el chorro de alta velocidad en el seno de la estenosis se ve negro por la pérdida de la señal); la de contraste de fase (la inyección

302 TABLA 23-5 Precisión de la angiografía por resonancia magnética sin contraste para la estenosis de la arteria renal AUTOR 129

AÑO

PACIENTES

TÉCNICA

SENSIBILIDAD

ESPECIFICIDAD

Capítulo 23

Tello

2003

 16

T2 sangre oscura

 96

92

Maki86

2007

 40

Nav SSFP

100

84

Wyttenbach88

2007

 53

SSFP

100

93

Utsunomiya87

2008

 26

Tiempo T-SLIP SSFP

 78

91

2009

114

B-FFE

Korpraphong

85

57-62

92-94

B-FFE, eco de campo rápido equilibrada; SSFP, estado estacionario para la precesión libre; T-SLIP, pulso de inversión del marcado temporal-espacial.

FIGURA 23-7  A. Angiografía por resonancia magnética (ARM) tridimen­ sional (3D) con contraste de gadolinio que muestra arterias renales norma­ les bilaterales. Se tiene una imagen excelente de la aorta desde el diafragma hasta el ligamento inguinal. Como se visualiza un campo extenso, se puede estar seguro de que no pasa desapercibida una arteria renal accesoria. Esta tecnología permite ver también muy bien los riñones. Se reconoce la vena cava inferior al fondo. B. Estenosis de la arteria renal (EAR) de origen ateroes­ clerótico grave en el lado izquierdo. La arteria renal derecha era normal.

de gadolinio permite detectar una diferencia por desplazamiento de fase y la reconstrucción del flujo de la arteria renal); y la proyección de intensidad máxima. Tras 20 min de adquisición de la imagen fuente, se necesita un tiempo adicional para reformatearla. Igual que sucede con la ATC, los programas informáticos permiten una reconstrucción bidimensional (2D) y 3D, lo que aumenta el rendimiento diagnóstico. Es clave disponer de un equipo, programas y experiencia técnica adecuados para conseguir unos estudios de ARM renal óptimos y las diferencias en estos aspectos podrían explicar la notable variabilidad de la calidad de estos estudios entre los centros. A pesar de los recientes avances, la ARM se sigue viendo limitada por diversos factores, entre otros su elevado coste y los artefactos de visualización, como los que se asocian al movimiento del paciente, y también existe dificultad para visualizar bien vasos muy tortuosos y las arterias renales accesorias de pequeño tamaño. Los tiempos de adquisición de la resonancia magnética son más prolongados que los de la ATC y

los pacientes deben ser capaces de mantenerse quietos durante unos minutos. Además, la ARM puede resultar imposible en pacientes con claustrofobia y en aquellos portadores de clips metálicos, marcapasos u otros dispositivos de metal. Por este motivo, la ARM resulta útil sobre todo en pacientes en los que las pruebas preliminares para detección de la EAR hayan sido poco concluyentes o en los casos en los que existe un alto grado de sospecha clínica de hipertensión arterial vasculorrenal o que presentan contraindicaciones para la realización de otro tipo de estudios de imagen. La angiografía por resonancia magnética tampoco es útil para la monitorización de los pacientes sometidos a una angioplastia y colocación de endoprótesis en la arteria renal porque esta provoca artefactos. Además, existe tendencia a sobreestimar la gravedad de la estenosis y si el campo de visión es demasiado estrecho, pueden pasar desapercibidas arterias renales accesorias. La exposición a contrastes con gadolinio de pacientes con insuficiencia renal se ha asociado a una fibrosis sistémica nefrógena (FSN), un

303 trastorno tremendamente infrecuente que cursa con fibrosis de la piel, las articulaciones, los ojos y los órganos internos.93-95 Las recomendaciones actuales desaconsejan la administración de gadolinio a pacientes cuyo FG sea inferior a 30 m/1,73 m2 o que sufran una insuficiencia renal aguda o un deterioro agudo de una insuficiencia renal crónica.95 ANGIOGRAFÍA POR TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

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ANGIOGRAFÍA CON CATÉTER

Aunque la ecografía dúplex, la ARM y la ATC han sustituido a la angiografía con catéter para el diagnóstico de la EAR en la mayor parte de los casos, esta técnica sigue siendo la referencia. Es la prueba más precisa para el diagnóstico de la EAR secundaria a ateroesclerosis y DFM. Permite visualizar de forma clara las ramas y el flujo cortical y resulta excelente para identificar las arterias renales accesorias. La angiografía de sustracción digital (ASD) ha sustituido a la angiografía en papel en la mayor parte de los centros para las aplicaciones vasculares. La resolución de la ASD es inferior a la de la angiografía en papel, pero puede aproximarse a tres o cuatro pares de líneas por milímetro con los equipos modernos (v. fig. 23-1). La matriz de visualización estándar actual es 1.024 × 1.024 con intensificadores de imagen, que pueden alcanzar hasta 40 cm de diámetro. Pronto se van

FIGURA 23-8  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) tridimensional (3D) de las arterias renales obtenida con una TC multidetector 250. Reconstrucción volumétrica (A) y proyección de intensidad máxima (PIM) (B-C) que muestran una disección y estenosis focal grave de la arteria renal derecha con una arteria renal izquierda normal.

Capítulo 23  Valoración clínica de la enfermedad de la arteria renal

La angiografía por tomografía computarizada (v. también capítulo 14) se puede realizar de forma rápida y segura para la valoración de la enfermedad de la arteria renal. La ATC multidetector consigue una excelente calidad de imagen con una mayor resolución de la que se obtenía antes con la tecnología de un solo canal detector. En la mayor parte de los centros clínicos se emplean actualmente dispositivos multidetector con entre 64 y 256 canales y en este momento los dispositivos con 320 canales se suelen reservar para investigación o para el estudio de las arterias coronarias o los injertos de derivación.96,97 Las ventajas de la ATC sobre la angiografía con catéter incluyen98-103: adquisición volumétrica; mejor visualización de la anatomía desde ángulos múltiples y en múltiples planos tras una adquisición única; mejor visualización de los tejidos blandos y otras estructuras anatómicas adyacentes; menos invasiva y asociada a menos complicaciones; y menor coste. La ATC aporta varias ventajas sobre la ARM, como una resolución temporal y espacial más altas, la ausencia de fenómenos relacionados con el flujo que distorsionan las imágenes de ARM en ocasiones y la capacidad de visualizar las calcificaciones y los implantes metálicos, incluidas las endoprótesis endovasculares y los injertos con endoprótesis. La angiografía por tomografía computarizada también reduce de forma importante el tiempo total de exploración y la mayor parte de los escáneres de 64 canales permiten realizar una exploración vascular completa de la aorta abdominal y las arterias mesentéricas, renales e ilíacas en 5-10 s con una resolución espacial submilimétrica. Cuando la exposición a la radiación ionizante resulta preocupante (p. ej., en pacientes jóvenes), la ARM puede ser la técnica radiológica de elección. El aumento de la velocidad de adquisición con las rotaciones de la plataforma en menos de un segundo que se consigue con la ATC multidetector permite una mayor cobertura longitudinal para una determinada duración del barrido, con una mayor resolución espacial.104 Este hecho puede no tener gran importancia para valorar la enfermedad de la arteria renal, pero aporta grandes ventajas a la hora de valorar el flujo de entrada y salida de las arterias toracoabdominal, aortoilíaca y de la extremidad inferior, que pueden necesitar hasta 1.400 mm de cobertura.105 La adquisición rápida de las imágenes permite reducir la cantidad de contraste yodado necesaria al tiempo que se consigue un realce vascular uniforme y excelente.98,101-103,106 La colimación delgada del haz (< 1 mm), la velocidad de rotación del tubo y la velocidad de alimentación de la tabla son parámetros

fundamentales para determinar los protocolos de visualización. El primer conjunto de imágenes que se obtienen son de tipo axial secuenciales o solapadas y se deben interpretar prestando atención a todas las estructuras no vasculares, como huesos, intestino, órganos viscerales y pulmonares. Para conseguir una representación angiográfica es preciso un posprocesado de los datos volumétricos. Las mejores imágenes posprocesadas se consiguen solapando imágenes reconstruidas submilimétricas (fig. 23-8). Cuando no existe este solapamiento, las imágenes angiográficas pueden mostrar un marcado aspecto escalonado. En estos últimos años, se han desarrollado algoritmos de posprocesado más complejos para mostrar los datos volumétricos, incluida la proyección de intensidad máxima (PIM), la imagen de superficie sombreada (ISS) y la reconstrucción volumétrica (RV).106-108 Estas técnicas permiten manipular los datos crudos y optimizar así la visualización de las lesiones o procesos patológicos relevantes. Un error habitual e importante es la visualización selectiva de la luz vascular con una opacificación máxima. La creación de imágenes posprocesadas por vía automatizada o manual se asocia al riesgo de rechazar de forma inadvertida información vascular y no vascular importante. Nunca se deben emplear las imágenes posprocesadas aisladas para interpretar la angiografía por TC.105 La sensibilidad de la ATC para detectar la EAR oscila entre el 89 y el 100% con una especificidad de entre el 82 y el 100%77,103,105,109-113 (tabla 23-6). El área de adquisición debe incluir desde la zona proximal al tronco celíaco hasta incluir las arterias ilíacas. De este modo se asegu­ ra la detección de las arterias renales accesorias y se evita que pueda pasar desapercibida la patología asociada en la aorta y las arterias viscerales. Los resultados obtenidos con la ecografía dúplex, la ARM o la ATC no son tan buenos para la valoración de la EAR secundaria a una DFM; ante la sospecha de DFM, la técnica radiológica de elección sigue siendo la angiografía con catéter.6,114

304  Precisión de la angiografía por tomografía TABLA 23-6 computarizada para la valoración de la estenosis visceral y de la arteria renal

Capítulo 23

AUTOR

AÑO

Kaatee112

PACIENTES

SENSIBILIDAD (%)

ESPECIFICIDAD (%)

1997

 71

92-100

96-100

111

Kim

1998

 50

90-100

97

Johnson113

1999

 25

89-94

87-99

110

sienta tentado de colocar una endoprótesis en la lesión estenótica, fuera de las indicaciones clínicas aceptadas.46,123 Este fenómeno se ha denominado reflejo oculoestenótico renal.124 Sería adecuado realizar la angiografía renal en el mismo momento que el cateterismo cardíaco cuando existan indicaciones aceptables para la intervención sobre la arteria renal.125 Sin embargo, son necesarios más estudios prospectivos sobre la evolución natural de esta población asintomática para dar respuesta a la duda de si es preciso realizar cribado habitual en el momento de realización del cateterismo cardíaco.

Qanadli

2000

 47

91

100

BIBLIOGRAFÍA

Willmann109

2003

 46

91-92

99

130

2004

402

64

92

2005

 58

94

62

2007

 58

94

93

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a introducir intensificadores de imagen de panel plano. Es importante recordar que las arterias renales se originan en la pared posterior de la aorta, de forma que pueden ser necesarias proyecciones oblicuas de este vaso para visualizar bien su origen. Se deben medir también los gradientes de presión para confirmar la importancia fisiológica de una lesión determinada. Los avances recientes en los equipos y programas informáticos han mejorado la precisión diagnóstica y la seguridad. Los fabricantes comercializan en este momento de forma habitual sistemas de seguimiento de las emboladas, adquisición rápida de las imágenes, análisis del diámetro de los vasos, desplazamiento regional de píxeles, apilamiento de imágenes, reconstrucciones 3D a partir de angiografías rotacionales y representaciones angioscópicas a partir de los datos de ASD.105,115-119 La angiografía con dióxido de carbono (CO2) es una alternativa a la angiografía convencional o mediante ASD con contrastes yodados. Esto puede resultar especialmente útil en los pacientes con una insuficiencia renal en los que la exposición al contraste podría acelerar el deterioro de la función renal. La angiografía con CO2 tiene una sensibilidad del 83% y una especificidad del 99% comparada con la angiografía convencional.120,121 Las ventajas de la ASD incluyen la mayor resolución en comparación con las técnicas radiológicas transversales, la capacidad de evaluar de forma selectiva los vasos individuales, el acceso directo a la información fisiológica, como los gradientes de presión, y el uso como plataforma para la intervención. Sus desventajas son la exposición a la radiación ionizante, el uso de contrastes yodados (nefropatía secundaria al contraste) y los riesgos vinculados al acceso vascular (seudoaneurisma, hematoma, hemorragia retroperitoneal) y al cateterismo (embolización de placas de ateroma). A pesar de todo, hasta que se desarrolle una plataforma alternativa para la intervención o se disponga de dispositivos totalmente compatibles para la RM, la ASD seguirá teniendo un papel central en el manejo de los pacientes con enfermedad vascular. ANGIOGRAFÍA RENAL EN EL MOMENTO DE REALIZACIÓN DE UN CATETERISMO CARDÍACO

Este controvertido asunto ha generado muchas discusiones sobre la estrategia de manejo más adecuada para los pacientes con una CC y sospecha de EAR. Se ha demostrado que los pacientes con una CC tienen una prevalencia mayor de EAR que la población general. Además, los pacientes con una EAR muestran un aumento marcado de la mortalidad por enfermedad cardiovascular. Conlon et al. publicaron que la supervivencia de los pacientes en los que no se detectó una EAR en el momento de realizar el cateterismo cardíaco fue del 90% en comparación con supervivencias del 70% cuando existía una estenosis de entre 50 y 75, 68% cuando esta oscilaba entre 75 y 95 y 48% cuando la estenosis superaba el 95%.30,122 Los defensores de la angiografía en el momento del cateterismo afirman que es posible realizar esta intervención de forma precisa sin aumentar el riesgo y permite al cardiólogo saber que su paciente también presenta una EAR, de forma que le puede seguir seriamente y tratar mediante las medidas de prevención secundaria óptimas.31 Los detractores de la realización de la angiografía de forma habitual afirman que saber si el paciente tiene una EAR no aporta nada al manejo global del paciente y solo consigue que el angiografista se

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Capítulo 23

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CAPÍTULO

24 Tratamiento médico y endovascular de la enfermedad de la arteria renal Robert D. Safian y Ryan D. Madder

El diagnóstico clínico de la estenosis de la arteria renal (EAR) exige un alto índice de sospecha y se debe confirmar mediante técnicas radiológicas no invasivas e invasivas (v. capítulo 23). Existen unos síndromes interrelacionados que se asocian a la EAR, entre otros la hipertensión vasculorrenal (dependiente de renina), la hipertensión esencial, la disfunción isquémica renal reversible y la nefropatía isquémica irreversible. Entre las características clínicas que aumentan la sospecha de EAR se incluyen una hipertensión de aparición súbita o acelerada a cualquier edad, una azoemia aguda o crónica no explicada, una azoemia inducida por los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), unas dimensiones renales asimétricas y un edema pulmonar súbito en pacientes con una función sistólica normal del ventrículo izquierdo (VI). Entre las consideraciones terapéuticas se incluyen el tratamiento médico, la revascularización percutánea mediante angioplastia (ATP) o endoprótesis y la revascularización quirúrgica mediante cirugía de derivación o endoarterectomía, solas o combinadas (tabla 24-1). Sigue siendo discutida la revascularización de una EAR con el fin de mejorar la función renal y la presión arterial, de forma que es extremadamente importante una buena selección de los pacientes (fig. 24-1).

Consideraciones generales del tratamiento La ateroesclerosis es responsable del 90% de los casos de EAR, mientras que el 10% restante se asocia a displasia fibromuscular (DFM) o enfermedades inflamatorias de la circulación arterial renal. Mientras que la DFM es un proceso típico de mujeres jóvenes o de edad media y suele afectar a los dos tercios distales de la arteria renal y sus ramas, la EAR ateroesclerótica (EARA) es una enfermedad propia de ancianos, sobre todo diabéticos o afectados por enfermedad oclusiva aortoilíaca, enfermedad arterial coronaria (EAC) e hipertensión. La EAR ateroesclerótica suele afectar al origen y el tercio proximal de la arteria renal y es una manifestación frecuente de una ateroesclerosis progresiva.1 A pesar de la prevalencia y naturaleza progresiva de la EARA, posiblemente muchos casos no se detectarán nunca. La mayor parte de los enfermos con EARA se identifican durante la valoración de una hipertensión refractaria o una insuficiencia renal progresiva o de forma accidental en el contexto de un estudio angiográfico realizado por una enfermedad aneurismática u oclusiva de la aorta o las arterias de las extremidades inferiores. En general las decisiones sobre el tratamiento de los pacientes con una EARA se basan en el control de la presión arterial, la conservación de la función excretora renal y la modificación de los factores de riesgo de ateroesclerosis.2

Identificación de los síndromes vasculorrenales Se describen cinco síndromes vasculorrenales interrelacionados, que se asocian a la EAR y que se pueden clasificar de forma amplia en EAR anatómica, hipertensión dependiente de renina, hipertensión esencial, disfunción renal isquémica reversible y nefropatía isquémica irreversible. Estos síndromes pueden aparecer aislados o combinados entre ellos o con otras enfermedades renales no vasculares. Además, aunque el tipo de EAR (DFM, EARA) viene condicionado por la edad, el sexo y otros factores de riesgo de ateroesclerosis propios del paciente, las manifestaciones clínicas (que derivan de sus efectos sobre los riñones, el corazón y el encéfalo) pueden ser similares. La hipertensión dependiente de renina se asocia mucho más a DFM en pacientes jóvenes, mientras que la EARA en ancianos se suele acompañar de hipertensión esencial. Aunque la DFM y la EARA pueden ocasionar manifestaciones parecidas por lesión renal, cardíaca y encefálica (tabla 24-2), la revascularización renal tiene más probabilidades de curar la hipertensión de los pacientes con una DFM, © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

mientras que los pacientes con una EARA suelen necesitar fármacos antihipertensivos durante toda la vida, aunque se realice una revascularización. El punto clave es que los pacientes con una EAR anatómica sin otras manifestaciones clínicas pueden recibir tratamiento conservador sin revascularización. Antes de esta intervención, se debería realizar una valoración de la perfusión renal y de la magnitud de la enfermedad parenquimatosa en los pacientes con EAR y otras manifestaciones clínicas, con el fin de determinar la probabilidad de obtener beneficios clínicos.2

Valoración de la perfusión renal Igual que sucede en la circulación coronaria, existe una correlación mala entre la gravedad angiográfica de la EAR y la repercusión hemodinámica, incluso usando la angiografía cuantitativa.3 En consecuencia, la angiografía aislada no resulta suficiente para determinar la existencia de una hipoperfusión renal, independientemente de la gravedad de la estenosis. Se dispone de varios métodos invasivos y no invasivos para valorar la influencia fisiológica de la EARA e identificar una hipoperfusión renal (cuadro 24-1; v. también capítulo 23). La gammagrafía nuclear y la medición directa del filtrado glomerular (FG) permiten valorar el flujo de sangre total o solo en riñón; una reducción del flujo renal ipsolateral a una arteria renal estenótica se considera evidencia fiable de una hipoperfusión renal.4-6 Usando técnicas invasivas la hipoperfusión renal se mide con la reserva de flujo fraccional o los gradientes de presión translesional.3,7,8 En los pacientes con una DFM, la angiografía aislada se considera prácticamente inútil para valorar la gravedad de la estenosis antes o después de la revascularización o para valorar la perfusión renal. En los pacientes con una DFM, los gradientes de presión translesionales tienen gran utilidad para localizar la estenosis grave y poder valorar los resultados tras la intervención (fig. 24-2). La ecografía intravascular (EIV) se puede emplear también para valorar las dimensiones intraluminales y vasculares, algo que resulta casi imposible de hacer exclusivamente con una angiografía.

Valoración de la nefropatía Es clave valorar la enfermedad parenquimatosa basal a la hora de elegir a los pacientes candidatos a la revascularización renal (tabla 24-3), dado que la existencia de una enfermedad parenquimatosa antes de la intervención es el factor predictivo de mal pronóstico más importante. Incluso en presencia de hipoperfusión renal, la identificación de una enfermedad parenquimatosa avanzada sugiere que la disfunción renal puede ser irreversible independientemente de la revascularización.9 La excepción sería el paciente con una enfermedad parenquimatosa avanzada, EAR bilateral y diálisis reciente, en el que un pequeño incremento del flujo renal podría permitir interrumpir la diálisis.2,10 En la valoración clínica inicial de la enfermedad parenquimatosa se incluye la creatinina sérica (Cr), la determinación de proteinuria en la orina y la ecografía dúplex renal para medir el índice de resistencia renal (IRR) y las dimensiones de los riñones. A la hora de valorar la función renal basal en los pacientes con una EARA, es importante darse cuenta de que las estimaciones del FG basadas en la creatinina sérica tienen una sensibilidad buena, pero una especificidad modesta a la hora de demostrar un FG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 en los individuos con EARA.11 En consecuencia se deberían realizar más pruebas, además de la Cr sérica, para valorar una nefropatía de base. El índice de resistencia renal se mide promediando los valores obtenidos en las arterias segmentarias intrarrenales superior, media e inferior según la fórmula 100 × [1− (VTD/ VSM)], en la que la VTD y el VSM son las velocidades telediastólica y

307

308 TABLA 24-1 Opciones terapéuticas en pacientes con estenosis de la arteria renal TRATAMIENTO

INFLUENCIA SOBRE LA HIPERTENSIÓN

INFLUENCIA SOBRE LA NEFROPATÍA

COMENTARIOS

Capítulo 24

Tratamiento médico

Eficaz para controlar la hipertensión, aunque la mayor parte de enfermos necesitan ≥ 2 fármacos; es frecuente la hipertensión resistente

Ausencia de beneficio confirmado para conseguir invertir o estabilizar la función renal

Obligado para modificar los factores de riesgo (ácido acetilsalicílico, tratamiento hipocolesterolemiante, abandono del tabaco)

ATP

Eficaz en la hipertensión refractaria de pacientes con una DFM; no es mejor que el tratamiento médico en pacientes con EARA

Papel incierto; relación compleja entre revascularización y complicaciones (embolización distal, nefropatía por contraste)

No es útil para la EARA en el origen de la arteria por resultados inferiores a los óptimos

Endoprótesis

No se ha evaluado en pacientes con DFM; eficaz para conseguir una mejora «estadística» de la presión arterial; no claramente superior al tratamiento médico

Igual que la ATP; experiencias anecdóticas indican beneficios en pacientes que no sufran una nefropatía evolucionada

Tratamiento de elección en la mayor parte de los pacientes con una EARA si se necesita la revascularización

Cirugía de derivación

No se utiliza en la DFM; no resulta claramente útil en los pacientes con EARA

Experiencias anecdóticas indican beneficios en pacientes que no sufran una nefropatía evolucionada

No se suele emplear; mortalidad perioperatoria 2-6%

ATP, angioplastia transluminal percutánea; DFM, displasia fibromuscular; EARA, estenosis de la arteria renal ateroesclerótica.

FIGURA 24-1  Algoritmo para el mane­ jo de los pacientes con una estenosis de la arteria renal (EAR) de origen ate­ roesclerótico.

 Lesiones de órganos vitales que pueden TABLA 24-2 deberse a estenosis de la arteria renal con repercusión hemodinámica SISTEMA ORGÁNICO

LESIÓN

Renal

Isquemia/hipoperfusión

Cardiovascular

Crisis hipertensiva SCA Edema pulmonar no explicado Disección de la aorta

Cerebrovascular

Crisis hipertensiva AIT Accidente cerebrovascular HIC Retinopatía grave

AIT, accidente isquémico transitorio; HIC, hemorragia intracerebral; SCA, síndrome coronario agudo.

Cuadro 24-1  Valoración clínica de la estenosis de la arteria renal y la hipoperfusión renal Valoración no invasiva del flujo renal

FG con 125I-yotalamato (FG total) 99m Tc-DTPA (función renal separada y FG de un solo riñón)

Valoración invasiva de la importancia de la estenosis de la arteria renal

Estenosis porcentual del diámetro estimada visualmente o por angiografía cuantitativa Gradiente de presión translesional Reserva de flujo fraccional EIV Recuento de imágenes renales Índice de opacificación o blush renal EIV, ecografía intravascular; FG, filtrado glomerular; 125I-yotalamato, yotalamato marcado con yodo 125; 99mTc-DTPA, dietilenotriamina pentaacetato marcado con tecnecio. Adaptado de Safian RD, Madder RD: Refining the approach to renal artery revascularization. JACC Cardiovasc Interv 2:161–174, 2009.

309

TABLA 24-3

 Valoración clínica de la enfermedad parenquimatosa renal

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FACTOR

OBSERVACIÓN

Cr sérica

Fácil de medir y barata. Relativamente insensible para el grado de disfunción renal y no fiable para distinguir la nefropatía de la isquemia renal.

Proteinuria

Fácil de medir y barata. Una proteinuria ≥ 1 g/24 h es un buen indicador de nefropatía, aunque los grados menores de proteinuria resultan menos fiables.

Dimensiones renales

Una longitud renal de 10-12 cm suele ser favorable. La longitud renal ≤ 6 cm indica una lesión renal irreversible (atrofia renal).

IRR

Un IRR < 70 es una buena medida de reversibilidad. Aunque un IRR > 80 indica enfermedad parenquimatosa, no se debería utilizar como único dato de disfunción renal irreversible.

Arteriografía renal

La conservación del flujo cortical sin datos de enfermedad arteriolar intrarrenal indica una disfunción renal reversible. Un mal flujo de sangre cortical y la enfermedad arteriolar intrarrenal difusa grave indican una nefropatía evolucionada.

Biopsia renal

Fiable para confirmación histológica de la nefropatía, pero no es práctica en la mayor parte de los casos.

Cr, creatinina; IRR, índice de resistencia renal. Adaptado de Safian RD, Madder RD: Refining the approach to renal artery revascularization. JACC Cardiovasc Interv 2:161–174, 2009.

s­ istólica máxima medidas con Doppler, respectivamente. En comparación con los pacientes cuyo IRR es inferior a 80, los que tienen valores superiores a esta cifra suelen ser más viejos y tienen una ateroesclerosis más extensa con una función renal basal peor, lo que es compatible con otras enfermedades parenquimatosas. Además, un IRR basal superior a 80 se

asocia a un control inadecuado de la presión arterial, un deterioro de la eliminación de Cr, una progresión a la diálisis más frecuente y una mayor mortalidad tras la revascularización renal.9 Se ha propuesto que varios factores (dimensiones renales, creatinina sérica, existencia de colaterales y glomérulos intactos en la biopsia renal) sugieren una insuficiencia renal reversible, aunque no se ha validado el valor predictivo de estos factores y no se suele indicar una biopsia renal con este fin. Los factores que identifican una disfunción irreversible incluyen una enfermedad arterial intrarrenal difusa, una proteinuria superior a 1 g/24 h (sobre todo en diabéticos) y una atrofia marcada de la corteza renal.2 Es frecuente que no se preste atención a la nefrografía cuando se realiza una arteriografía renal selectiva, dado que muchos operadores se concentran en la propia arteria renal. Sin embargo, existen varios rasgos arteriográficos que pueden sugerir una nefropatía, como la estenosis de las arteriolas intrarrenales, la amputación de las arteriolas interlobulares y la reducción del flujo cortical (fig. 24-3). Es importante comprender que lo mejor es emplear todas las variables obtenidas para definir un «perfil de la nefropatía», dado que las variables aisladas no son lo bastante fiables para valorar el grado de la misma.2 El objetivo de la valoración de los pacientes es distinguir la influencia de una EARA sobre la disfunción renal reversible de otras causas de enfermedad parenquimatosa irreversible, como la nefropatía diabética e hipertensiva. Cuando no se reconoce una hipoperfusión renal, no se podrá atribuir la disfunción renal a una EARA y posiblemente guardará relación con una nefropatía intrínseca. Además, un paciente con EARA unilateral y Cr sérica superior a 2 mg/dl posiblemente tenga una enfermedad parenquimatosa importante y es posible que la revascularización de estos casos no mejore la función renal, sobre todo cuando no existe una hipoperfusión renal.

Tratamiento médico de la enfermedad de la arteria renal El riesgo de episodios cardiovasculares en adultos hipertensos depende más del grado de hipertensión que de la causa. La verdadera hipertensión vasculorrenal (es decir, la dependiente de renina) es mucho

Capítulo 24  Tratamiento médico y endovascular de la enfermedad de la arteria renal

FIGURA 24-2  Las técnicas radiológicas no invasivas identificaron una estenosis de la arteria renal (EAR) derecha en una mujer de 71 años con una hipertensión refractaria. La angiografía renal selectiva mostró una displasia fibromuscular (DFM) de la arteria renal derecha, pero era difícil estimar la gravedad de la estenosis (A). La ecografía intravascular (EIV) reveló unas redes intraluminales complejas (no se muestra) y el gradiente de presión translesional a través del segmento enfermo (flechas negras) fue de 15 mmHg en reposo y de 20 mmHg tras la administración intrarrenal de dopamina. La angioplastia de la arteria renal derecha (B) no modificó de forma significativa el aspecto de la angiografía (C) o la EIV. Tras una angioplastia con balón inicial, el gradiente de presión translesional hiperémico siguió siendo de 20 mmHg. Al tirar hacia atrás del alambre guía se observó que el gradiente de presión se limitaba a un segmento focal de la DFM en el margen de avance (punta de flecha negra). Una nueva angioplastia de la arteria renal derecha proximal no modificó el aspecto angiográfico de la arteria (D), pero consiguió resolver por completo el gradiente de presión translesional.

310

Capítulo 24 FIGURA 24-3  Patrones arterio­ gráficos de la nefropatía hiperten­ siva progresiva. A. Arteriografía renal y nefrografía normales (izquierda) que muestran un flujo cortical excelente que se extiende hasta las pirámides renales. En la nefropatía hipertensiva leve (derecha), el flujo cortical hacia las pirámides renales se conserva, pero se observa un estrechamiento arteriolar intrarrenal difuso (AA). B. Se muestra un estadio más avanzado de nefropatía hipertensiva (izquierda) caracterizado por una reducción del flujo cortical, cierto grado de circulación hacia las pirámides renales (P) y amputación (*) de varias arterias lobulares. En una nefropatía hipertensiva en estadio terminal (derecha), falta el flujo cortical de sangre (FCS) y se reconoce una amputación generalizada (*) de la mayor parte de los vasos lobulares.

más probable en pacientes jóvenes con una DFM que en ancianos con EARA. De hecho, la mayoría de los hipertensos con una EARA sufren hipertensión esencial, mientras que aquellos con una forma acelerada o maligna de hipertensión pueden tener un componente vasculorrenal superpuesto a una hipertensión esencial de base.2 Los pacientes con una DFM no suelen tener disfunción excretora y la hipertensión responde en general a los IECA. Por el contrario, el tratamiento médico de los pacientes con una EARA plantea una serie de problemas. En primer lugar, aunque nunca se haya estudiado de forma específica en pacientes con una EARA, es razonable tratar a todos los pacientes con una modificación agresiva de los factores de riesgo orientada a limitar la ateroesclerosis. Estas medidas incluyen ácido acetilsalicílico, fármacos hipocolesterolemiantes, abandono del tabaco y tratamiento agresivo de la diabetes mellitus para limitar la nefropatía diabética.12 En segundo lugar, el tratamiento médico de los pacientes hipertensos con una EARA es parecido al de los pacientes con hipertensión esencial. Incluso tras la revascularización de la arteria renal, la mayoría de los pacientes con una EARA necesitan tratamiento antihipertensivo, dado que la revascularización solo cura la hipertensión (es decir, presión arterial normal sin fármacos) en menos del 10% de los pacientes.13,14 En tercer lugar, los pacientes con una disfunción isquémica renal representan un grupo de alto riesgo y mal pronóstico y ningún estudio ha demostrado que el tratamiento médico aporte

beneficios para revertir o estabilizar la función renal. Se discute la influencia que tiene el tratamiento médico sobre la función renal a largo plazo en pacientes con una EARA. Un estudio demostró un aumento de la concentración sérica de Cr en el 5-10% de los pacientes,15 mientras que otro demostró un aumento progresivo de la Cr a pesar de un excelente control de la presión arterial.16 Se discute la utilización de un IECA o antagonista del receptor de la angiotensina (ARA) en pacientes hipertensos con una EARA. Las con­ sideraciones importantes guardan relación con la extensión de la EAR y el grado de disfunción renal basal. Los enfermos hipertensos, con EARA unilateral y función renal basal normal son buenos candidatos para recibir un IECA o ARA. De hecho, parece que los IECA son más eficaces que otros fármacos antihipertensivos en este contexto. En los pacientes con hipertensión, EAR unilateral y una función renal basal anómala, los IECA influyen de forma beneficiosa sobre la supervivencia sin afectar a la función renal. En estos pacientes, la función renal a largo plazo viene condicionada fundamentalmente por el grado de disfunción renal basal y la proteinuria, no por el tratamiento farmacológico. En diabéticos con hipertensión, estenosis unilateral de la arteria renal, proteinuria y función renal normal o anormal, los IECA y los ARA son antihipertensivos eficaces y la reducción de la presión capilar intraglomerular asociada al fármaco disminuye la proteinuria y la lesión renal.17 Es interesante plantearse si la revascularización renal en este subgrupo de pacientes

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Selección de los pacientes para la revascularización endovascular de la arteria renal El principal reto a la hora de elegir a los pacientes para la revascularización renal es la ausencia de datos concluyentes que apoyen hacerlo. Una revisión de los estudios realizados a nivel mundial sobre la EARA identificó unos 5.000 estudios sobre revascularización renal,18 incluidos los dos únicos estudios aleatorizados controlados (EACo) sobre ATP (sin endoprótesis) frente a tratamiento médico.19,20 Una revisión posterior casi motivó que los Center for Medicare and Medicaid Services (CMS) retiraran el pago de las endoprótesis renales.21 Estos dos EACo, dos EACo realizados posteriormente22,23 y otro ensayo de comparación24 no demostraron beneficios de la revascularización renal (ATP o endoprótesis) comparada con el mejor tratamiento médico en lo que respecta al control de la hipertensión y el FG estimado durante un seguimiento de 1-2 años. Por el contrario, numerosos estudios observacionales describieron una estabilización o mejora de la función renal4,25-27 y el control de la hipertensión8,28,29 tras la colocación de una endoprótesis renal. Existen varias posibles explicaciones para los resultados negativos de los EACo y la discrepancia de resultados entre los estudios, como el tratamiento de los pacientes con estenosis anatómica que tienen una perfusión renal normal (p. ej., reflejo oculoestenótico), incapacidad de diferenciar una disfunción renal isquémica reversible de la enfermedad parenquimatosa irreversible (nefropatía) y una expectativa poco relativa de que los pacientes con una EARA tienen una hipertensión dependiente de renina (es decir, vasculorrenal) en lugar de una forma esencial.2 Además, muchos EACo presentan significativos errores metodológicos, que limitan la capacidad de medir cambios en la función renal11 y arrojan dudas sobre la validez de sus resultados y conclusiones (tabla 24-4). Por último, la literatura médica está llena de una terminología ambigua y poco constante en relación con los síndromes vasculorrenales.2 Las recomendaciones de 2005 del American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) incluyen algunas relacionadas con la revascularización de la arteria renal,12 aunque ningún estudio clínico aleatorizado ha establecido ninguna concreta. En general, estas recomendaciones sobre revascularización del ACC/AHA asumen que la EAR tiene repercusión hemodinámica y que dicha revascularización mejorará el control de la presión arterial, conservará la función renal o influirá de forma favorable sobre las manifestaciones cardiovasculares de la hipertensión grave. Por tanto, es posible mejorar la selección de los pacientes identificando algunos síndromes clínicos claros que relacionan la EAR con lesiones reversibles a nivel cardíaco, cerebral o renal; demostrando que la EAR es causa de hipoperfusión renal; o valorando la existencia de una enfermedad parenquimatosa renal. Los mejores candidatos a la revascularización son los pacientes con una EAR, con lesiones de órganos vitales, hipoperfusión renal

 Limitaciones de los estudios aleatorizados TABLA 24-4 controlados sobre la colocación de endoprótesis renales LIMITACIÓN

STAR

ASTRAL

CORAL

N

140

806

1.080

Exclusión beneficiarios

—

Sí*

Sí†

Valoración de la perfusión

No

No

No

Valoración de la enfermedad parenquimatosa

No

No

No

Proteínas en orina (mg/día)

140

550

500

EAR < 70%

33%

40%

ND

Cr basal (mg/dl)

1,7

2

<3

Variable de resultado renal principal

FGE ↓ > 20%

1/Cr

2 × Cr

*Se excluyeron aquellos pacientes en los que se consideró que la revascularización renal pudiera aportar beneficios. † Se excluyeron aquellos pacientes con hipertensión refractaria y/o lesiones cardiovasculares. Cr, creatinina; EAR, estenosis de la arteria renal; FGE, filtrado glomerular estimado; ND, no disponible. Tomado de Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ, et al: Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med 150:840–848, 2009; the ASTRAL Investigators: Revascularization versus medical therapy for renal artery stenosis. N Engl J Med 361:1953–1962, 2009; and Cooper CJ, Murphy TP, Matsumoto A, et al: Stent revascularization for the prevention of cardiovascular and renal events among patients with renal artery stenosis and systolic hypertension: rationale and design of the CORAL trial. Am Heart J 152:59–66, 2006.

y sin una nefropatía de base. Por el contrario, los peores pacientes para la revascularización son los que presentan una EAR, nefropatía evolucionada y perfusión renal normal.2 Entre las lesiones de órganos vitales se incluyen alteraciones funcionales a nivel cardíaco, cerebral o renal atribuibles a una estenosis de la arteria renal; estas manifestaciones engloban crisis hipertensivas (edema pulmonar no isquémico, síndrome coronario agudo (SCA), disección de aorta y alteración neurológica) e insuficiencia renal (aumento de Cr por IECA, EARA bilateral y aumento de Cr o deterioro del FG renal y EARA unilateral con un FG fraccional ≤ 40%).

Pacientes con estenosis de la arteria renal e hipertensión refractaria En los pacientes con una EARA, hipertensión refractaria y perfusión renal normal es razonable intensificar el régimen antihipertensivo, buscar etiologías alternativas para la hipertensión refractaria y seguir a los pacientes de forma clínica para descartar el desarrollo de lesiones de órganos vitales. En los pacientes con una EARA unilateral o bilateral, hipertensión refractaria y muestras objetivas de hipoperfusión renal, la revascularización se considera razonable cuando no existe una nefropatía de base evolucionada (fig. 24-4). En los pacientes con hipertensión y DFM renal, se debería realizar una ATP cuando no haya respuesta a los IECA o ARA.2 Además, estos pacientes se deberían realizar una ecografía dúplex carotídea y una angiografía por resonancia magnética (ARM) intracraneal o una angiografía por tomografía computarizada (ATC), porque son frecuentes la DFM de carótida y los aneurismas saculares del polígono de Willis.

Pacientes con estenosis aislada de la arteria renal de origen ateroesclerótico En pacientes con una EARA unilateral o bilateral, que no tengan datos de nefropatía basal ni de lesiones cardiovasculares, se debería valorar la perfusión renal con técnicas invasivas o no invasivas. Cuando la perfusión renal sea normal, la revascularización no estará indicada independientemente de la gravedad de la estenosis y estos pacientes deberían ser seguidos por si desarrollan lesiones en órganos vitales. Cuando se demuestra una hipoperfusión renal, se puede considerar que estos pacientes tienen una lesión renal «unilateral» y este tipo de lesión renal no se menciona en las guías existentes ni se ha estudiado en ningún ensayo aleatorizado controlado, aunque en general se considera que estos pacientes son candidatos a una revascularización renal para conservar la función renal.2,4

Capítulo 24  Tratamiento médico y endovascular de la enfermedad de la arteria renal

pudiera anular los beneficios de los IECA al aumentar la presión capilar intraglomerular, la proteinuria y la lesión renal. A diferencia de los pacientes con una EARA unilateral, los pacientes con una EAR bilateral (o una estenosis de un riñón solitario único) pueden ser especialmente sensibles a la reducción de la presión intraglomerular que provocan una insuficiencia renal progresiva. Estos cambios en la presión intraglomerular pueden asociarse a los IECA o ARA (por la vasodilatación de las arteriolas eferentes), a la reducción del volumen intravascular (por diuréticos, deshidratación, hemorragia) o por el deterioro del gasto cardíaco secundario a una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En estudios realizados sobre miles de pacientes hipertensos o con ICC (muchos de los cuales pudieran tener una EAR oculta), solo se describió la suspensión del tratamiento con IECA por disfunción renal en el 0,5% de los casos, aunque se encontró un aumento leve a moderado de la Cr sérica en el 0,1-10% de ellos. Por el contrario, en los pacientes con EARA bilateral o estenosis de un riñón solitario fue necesario suspender los IECA en el 5-20% de los casos por disfunción renal. Estos datos sugieren en conjunto que la mayor parte de los pacientes con una EARA unilateral o bilateral e hipertensión se pueden beneficiar de un IECA o ARA. En los pacientes con EARA bilateral (o estenosis de un riñón solitario), se debe monitorizar la función renal y la concentración de potasio sérico de forma estrecha cuando se inicie el tratamiento para identificar a aquellos pacientes intolerantes.

312

Capítulo 24 FIGURA 24-4  Un hombre de 70 años con hipertensión persistente a pesar del tratamiento con cuatro fármacos antihipertensivos fue diagnosticado de una estenosis de la arteria renal (EAR) bilateral. A. La creatinina sérica (Cr) era de 1,7 mg/dl y el filtrado glomerular (FG) estimado de 39 ml/min/1,73 m2. La tomografía renal demostró un flujo de sangre renal simétrico (49% al riñón derecho y 51% al izquierdo) y midió un FG de 30 ml/min/1,73 m2. La determinación de las proteínas en orina de 24 h fue de 500 mg y el índice de resistencia renal (IRR) fue de 82 en ambos lados. Los riñones midieron 9,5 cm el derecho y 10 cm el izquierdo. La angiografía renal selectiva demostró una enfermedad arteriolar intrarrenal extensa, con amputación de los vasos distales, mala delimitación de las pirámides renales y mal flujo de sangre cortical (B). El tratamiento médico se ajustó por la existencia de una enfermedad parenquimatosa avanzada sin intervención renal y se consiguió normalizar la presión arterial.

Pacientes con estenosis de la arteria renal de origen ateroesclerótico y nefropatía crónica Las decisiones sobre la revascularización en pacientes con EARA y disfunción renal suelen plantear dificultades.2 En general, no se debería realizar la revascularización en los pacientes que no tengan una hipoperfusión renal. En los pacientes con una EARA unilateral, hipoperfusión renal y nefropatía de base, las decisiones sobre la revascularización deberían individualizarse; puede que la revascularización no mejore la función renal, pero pudiera resultar beneficiosa si existieran otras lesiones cardiovasculares. Los pacientes con disfunción renal y EARA bilateral o de un riñón solitario pueden tener una isquemia renal global y estos pacientes se deberían considerar candidatos a la revascularización renal salvo que se identifique una enfermedad parenquimatosa evolucionada (fig. 24-5). En los pacientes no diabéticos que lleven menos de 1 año en diálisis, se considera razonable realizar pruebas diagnósticas para descartar una EARA bilateral, dado que algunos se podrían beneficiar de la revascularización renal y dejar de necesitar diálisis.2,10

y criterios pronósticos ambiguos para valorar el beneficio clínico. Por ejemplo, la hipertensión se ha clasificado como «curada» (es decir, normal sin necesidad de fármacos), mejorada (se reduce el número de fármacos o las dosis de los mismos, se controla mejor la presión arterial o ambos) o sin cambios. La interpretación de los datos se ve limitada por

Tipo de revascularización Actualmente se acepta de forma generalizada que la revascularización percutánea es la mejor técnica para la revascularización renal en la mayoría de los pacientes. En aquellos con hipertensión refractaria y DFM, se prefiere la ATP y se consiguen frecuencias de permeabilidad de la arteria renal del 90% a los 10 años.30 Aunque la ATP consigue resultados excelentes en pacientes con DFM, la endoprótesis es la técnica endovascular de elección en enfermos con una EARA. Esta intervención se puede realizar con una frecuencia de éxito superior al 95%, menos de un 5% de complicaciones y reestenosis en un 10-15%.

Influencia de la revascularización endovascular sobre la hipertensión La influencia de la revascularización sobre la hipertensión depende del tipo de EAR, de la existencia de hipoperfusión renal y del grado de enfermedad parenquimatosa.2 Aunque numerosos estudios de observación y dos pequeños estudios aleatorizados sobre ATP y tratamiento médico en la EARA demostraron una reducción significativa de la presión arterial y menos fármacos tras la ATP,9,20 un estudio aleatorizado más reciente en pacientes hipertensos con EARA no demostró diferencias pronósticas entre la ATP y el tratamiento médico.24 Los estudios publicados sobre la influencia de la revascularización renal sobre la hipertensión adolecen de numerosas limitaciones, entre otras la inclusión de pacientes con hipertensión de causas heterogéneas, grados variables de disfunción renal, técnicas poco constantes de revascularización y una terminología

FIGURA 24-5  Un hombre de 69 años con hipertensión persistente a pesar del tratamiento con dos fármacos antihipertensivos fue diagnosti­ cado de una estenosis de la arteria renal (EAR) unilateral mediante pruebas radiológicas no invasivas. La creatinina sérica (Cr) era de 1,1 mg/dl y el filtrado glomerular (FG) estimado de 63,4 ml/min/1,73 m2. La tomografía renal demostró una alteración de la perfusión renal (65% al riñón derecho y 35% al izquierdo) y midió un FG de 80 ml/min/1,73 m2. No se encontró proteinuria. Los riñones midieron 12,2 cm el derecho y 11 cm el izquierdo, con un índice de resistencia renal (IRR) de 62 bilateral. La angiografía renal selectiva del lado izquierdo confirmó una EAR izquierda grave con un patrón normal de las arteriolas intrarrenales. Se colocó una endoprótesis en la arteria renal izquierda por la hipoperfusión de ese lado y la ausencia de enfermedad parenquimatosa. A los 2 años el FG medido fue de 86 ml/min/1,73 m2 (53% al lado derecho y 47% al izquierdo), lo que es compatible con una mejora mantenida del flujo renal.

313

Influencia de la revascularización sobre la función renal Los estudios de observación sugieren que la revascularización de la arteria renal puede estabilizar o mejorar la función renal (fig. 24-6). La revascularización quirúrgica consigue una mejora significativa del FG nuclear total y de cada riñón aislado postoperatorio, reduce la velocidad de deterioro del FG y mejora las dimensiones renales y la hiperconcentración de creatinina urinaria. Según una revisión sistemática, la función renal mejoró en un 8-22% de los pacientes tras la colocación de la endoprótesis18 y 20 de 22 estudios de cohortes encontraron una mejora o estabilización de la función renal.

En contraposición con estos datos de observación, en cinco estudios prospectivos aleatorizados sobre la revascularización renal no se consiguió demostrar ninguna mejora de las variables de resultado renal tras la intervención.19,20,22-24 La interpretación de estos estudios se confunde porque no se valoró la perfusión renal ni tampoco la magnitud de la nefropatía de base antes de la revascularización. Además, estos estudios emplearon la inversa de la Cr sérica o las estimaciones del FG según la creatinina como variables de resultado renal principales, marcadores que se han demostrado poco fiables para la valoración seriada de la función renal en pacientes con una EARA.11 Si se consideran en conjunto, estos estudios sugieren que la revascularización de los pacientes con EARA basada en el reflejo oculoestenótico sin valorar la isquemia renal y la enfermedad parenquimatosa posiblemente no resulte beneficiosa.

Influencia de la revascularización sobre el pronóstico cardíaco La valoración de la influencia de la revascularización renal sobre el pronóstico a largo plazo se ve limitada por los sesgos de selección y por el mal diseño de los EACo. La supervivencia de los pacientes con enfermedad vasculorrenal tratados de forma médica no se ha definido y la mayor parte de las muertes tardías se deben a acontecimientos cardiovasculares más que a una insuficiencia renal progresiva. Tras la revascularización, los factores que predicen la mortalidad a los 5 y 10 años incluyen una edad superior a 60 años, la EAC, la insuficiencia renal basal y la elevación persistente de la creatinina postoperatoria. Una Cr basal superior a 1,5 mg/dl es el factor predictivo de mortalidad tardía a los 4 años más potente (riesgo relativo [RR] 5); se correlaciona más con la mortalidad tardía que la diabetes (RR 2,5) o la edad superior a 70 años (RR 1,9); y se asocia a un mayor riesgo de deterioro de la función renal.35 Estos datos sugieren en conjunto que los pacientes ancianos con una ateroesclerosis generalizada evolucionada, que se manifiesta como enfermedad oclusiva en múltiples lechos vasculares e insuficiencia renal basal, tienen un pronóstico peor que los pacientes con ateroesclerosis limitada y función renal normal. Estos datos sugieren también que el pronóstico de la revascularización renal es mejor cuando esta se realiza antes de que se desarrolle una enfermedad parenquimatosa avanzada. Para valorar la influencia que tiene la revascularización de la arteria renal sobre el pronóstico cardiovascular global, el estudio Cardiovascular Outcomes with Renal Atherosclerotic Lesions (CORAL) va a comparar el mejor tratamiento médico con el tratamiento médico asociado a colocación de endoprótesis. En 2012 se esperaba tener reclutados unos 1.100 pacientes aleatorizados y la variable de resultado principal es una variable compuesta que incluye muerte, infarto de miocardio (IM), accidente cerebral vascular, ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca congestiva, necesidad de tratamiento de sustitución renal y duplicación de la Cr sérica a los 5 años.36

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Conclusiones

FIGURA 24-6  Relación de la inversa de la concentración de creatinina (Cr) sérica con el tiempo en pacientes con una nefropatía isquémica tratados mediante endoprótesis. En los 600 días previos a la revascularización se produjo un deterioro progresivo de la función renal. Tras una endoprótesis la pendiente de la relación con la inversa de la Cr es 0, lo que sugiere que la función renal se ha estabilizado. (Reproducido con autorización de Harden PN, MacLeod MJ, Rodger RS, et al: Effect of renal artery stenting on progression of renovascular renal failure. Lancet 349:1133, 1997.)

Los pacientes con una hipertensión auténticamente dependiente de renina (vasculorrenal) son mujeres de edad media o jóvenes, que sufren una DFM. El tratamiento inicial de la hipertensión vasculorrenal asociada a la DFM es un IECA; la hipertensión refractaria responde bien a la ATP sin endoprótesis. Por el contrario, la EARA es más prevalente en ancianos con otras manifestaciones de ateroesclerosis y con frecuencia se debe al crecimiento hacia la arteria renal de una placa de ateroesclerosis de la aorta abdominal, por lo que se afecta el origen de la arteria. En ancianos con ateroesclerosis generalizada y EARA, la hipertensión no suele depender de renina (es decir, es una hipertensión esencial). Dado que es raro que la revascularización renal cure la hipertensión, estos pacientes deberían recibir un tratamiento médico antihipertensivo agresivo. En los pacientes con una EARA, hipertensión y alteración funcional cardíaca, cerebral o renal se debe plantear una revascularización renal. Los pacientes con hipoperfusión renal deberían ser tratados antes de que se desarrolle una insuficiencia renal avanzada y una nefropatía isquémica. Los mejores candidatos a la revascularización son aquellos pacientes con una Cr sérica basal inferior a 2 mg/dl, EARA bilateral, índices de resistencia renal normales, ausencia de proteinuria y una o más manifestaciones de alteración funcional cardíaca, renal o cerebral. En estos pacientes la mejor técnica de revascularización renal es la colocación de una endoprótesis.

Capítulo 24  Tratamiento médico y endovascular de la enfermedad de la arteria renal

la incierta importancia clínica de estos grupos de clasificación. Además, existen varios motivos por los que la revascularización de la arteria renal en pacientes con una EARA podría no asociarse a una mejoría llamativa o a la curación de la hipertensión. En primer lugar, posiblemente muchos pacientes con una EARA tengan una hipertensión esencial, en lugar de vasculorrenal. Los modelos experimentales de Goldblatt demuestran la activación del sistema renina-angiotensina secundaria a una EAR, pero la hipertensión en las personas es más compleja de lo que sugieren estos modelos.31 La hipertensión en la EARA puede verse confundida por la existencia de una activación simpática y del sistema nervioso central, por las especies vasoactivas del oxígeno, por alteraciones en la relajación dependiente del endotelio y por las lesiones intrarrenales hipertensivas e isquémicas.32 Se puede sospechar que el entorno es más complejo que el sugerido por los modelos de Goldblatt porque el grado de activación de la renina en los pacientes hipertensos con EARA y sin ella es parecido y porque la frecuencia de curaciones observada tras una revascularización exitosa es menor. En segundo lugar, muchos pacientes con hipertensión tienen una enfermedad parenquimatosa intrarrenal, que ocasiona una nefropatía hipertensiva y una autoperpetuación de la hipertensión. En estos pacientes la hipertensión se mantiene por mecanismos intrarrenales, entre los que se incluyen el aumento de la actividad nerviosa simpática, la actividad del sistema renina-angiotensina y las alteraciones en la excreción de sodio, independientemente de la permeabilidad de la arteria renal proximal. A pesar de estas limitaciones, resulta evidente que es más probable que la hipertensión se cure tras la revascularización en los pacientes con una DFM que en los que tienen una EARA (75 frente a < 20%), independientemente del tipo de revascularización.20,30 En lo que respecta a las diferencias en la EARA unilateral y bilateral, un estudio sugirió que es más probable la mejora de la hipertensión tras la colocación de una en­ doprótesis renal en presencia de una EARA bilateral grave y de una hipertensión basal grave (presión arterial media > 110 mmHg),33 sobre todo en ausencia de enfermedad parenquimatosa.9,34 Un estudio contemporáneo refiere una notable mejora de la presión arterial cuando se buscó la hipoperfusión renal y se corrigió con una endoprótesis renal.8

314 BIBLIOGRAFÍA

Capítulo 24

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CAPÍTULO

25 Manejo quirúrgico de la enfermedad de la arteria renal de origen ateroesclerótico Billy G. Chacko, William B. Newton III y Kimberley J. Hansen

La introducción de nuevos fármacos antihipertensivos más potentes y de técnicas endovasculares percutáneas ha influido sobre las intervenciones quirúrgicas realizadas para abordar la enfermedad de la arteria renal ateroesclerótica (EARA).1 Muchos médicos actualmente limitan la cirugía para los casos de hipertensión grave a pesar del tratamiento médico máximo; patrones de enfermedad que no son candidatos a la angioplastia transluminal percutánea de la arteria renal (ATPAR); o enfermedad vasculorrenal asociada a una insuficiencia excretora renal (es decir, nefropatía isquémica). En consecuencia, la población de pacientes elegidos para el tratamiento quirúrgico se suele caracterizar por una estenosis de la arteria renal (EAR) bilateral en su origen u oclusión (85%) superpuesta sobre una enfermedad ateroesclerótica extrarrenal difusa (91%) en combinación con insuficiencia renal (60%).1-3 Aunque diversas técnicas quirúrgicas pueden corregir la EARA, ninguna de ellas resulta claramente superior a las demás. Los métodos óptimos de reconstrucción quirúrgica renal dependen del paciente, del patrón de la enfermedad de la arteria renal y de la importancia clínica de las lesiones aórticas asociadas.

Prevalencia, evaluación y diagnóstico Prevalencia Como se ha comentado en el capítulo 23, desde hace tiempo se reconoce que la enfermedad anatómica de la arteria renal puede ser clínicamente silente. Por el contrario, la enfermedad puede ser responsable del 3% de casos de hipertensión en la población general. Un 10-20% de los pacientes que acuden para recibir tratamiento de sustitución renal crónico tienen una enfermedad de la arteria renal.4-6 Aunque la prevalencia en pacientes con una hipertensión leve es baja, la enfermedad vasculorrenal suele aparecer en pacientes con una hipertensión grave. Dietch et al. observaron que un 50% de los pacientes de 60 años o más con una presión arterial diastólica de 104 mmHg o superior tenían una EAR u oclusión de dicha arteria significativa.5 Cuando estas características se asociaron a una creatinina sérica (CrS) superior a 2 mg/dl, la prevalencia de enfermedad de la arteria renal aumentó hasta el 70%. La mitad de estos últimos pacientes tenían una enfermedad bilateral de la arteria renal. Estos datos indican que la probabilidad de identificar una enfermedad de la arteria renal con repercusión clínica depende directamente de la edad del paciente, la gravedad de la hipertensión y la gravedad de la insuficiencia renal. Si se tiene esto en consideración, sería recomendable valorar la enfermedad vasculorrenal en todos los pacientes con hipertensión grave, sobre todo cuando se combine con una insuficiencia renal excretora.

Evaluación Las continuas mejoras de los programas informáticos y del diseño de las sondas han hecho de la ecografía dúplex renal un método fiable y preciso para identificar una enfermedad de la arteria renal ateroesclerótica con repercusión hemodinámica.7,8 La exploración no representa ningún riesgo para la función excretora renal residual y la precisión global no se afecta por la presencia de una enfermedad aortoilíaca concomitante. Además, la preparación es mínima (ayuno desde la noche anterior) y no es preciso modificar los fármacos antihipertensivos. Cuando se evalúa una insuficiencia renal de origen vasculorrenal, un resultado negativo de la ecografía dúplex renal permite descartar de for© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

ma eficaz una nefropatía isquémica, ya que la principal consideración es una isquemia renal global, dado que existe una enfermedad de la arteria renal principal con afectación de ambos riñones. Sin embargo, cuando se realiza un cribado de la hipertensión vasculorrenal, un estudio de ecografía dúplex negativo no permite descartar con fiabilidad una enfermedad quirúrgica por estenosis de arterias accesorias o una enfermedad de alguna rama de la arteria renal.7 A pesar de que el estudio de flujo con Doppler color mejora el reconocimiento de las arterias múltiples, en este momento solo un 40% de los vasos accesorios renales se identifican mediante la ecografía dúplex. En algunos pacientes seleccionados, la aortografía y la angiografía renal pueden estar indicadas cuando el resultado de la ecografía dúplex es positivo. En los pacientes con una hipertensión grave y un estudio de ecografía dúplex negativo o no diagnóstico se debe realizar una angiografía, sobre todo en los niños y adultos jóvenes. Es posible realizar una angiografía de sustracción digital (ASD) diagnóstica con riesgo mínimo de forma ambulatoria. A la hora de planificar un tratamiento quirúrgico abierto, los estudios de imagen deben incluir una aortografía lateral para valorar los vasos mesentéricos. En un 50% de los pacientes con una EAR significativa se encontró una enfermedad concurrente de la arteria mesentérica según los resultados de una serie de angiografías de los veteranos norteamericanos.9 En una cohorte poblacional de ancianos, los autores observaron una asociación significativa e independiente entre la estenosis de la arteria mesentérica y la estenosis de la arteria renal.10 La enfermedad concurrente de la arteria mesentérica influye sobre la posibilidad de reconstrucción esplacnorrenal.

Diagnóstico Cuando se confirma una lesión unilateral de la arteria renal en un adulto con hipertensión grave, se deberá definir su repercusión funcional. Por desgracia, la determinación de la renina en la vena renal no tiene gran utilidad cuando existe una enfermedad bilateral grave o se afecta un riñón solitario. Por tanto, la decisión de realizar una intervención empírica dependerá de la gravedad de las lesiones de la arteria renal, la gravedad de la hipertensión y el grado de insuficiencia renal asociada. En este último caso, los aspectos que condicionan la recuperación de la función excretora del riñón en los enfermos con una nefropatía isquémica están mal definidos. La experiencia de nuestro centro sobre más de 240 pacientes con hipertensión grave (media 201/104 mmHg) y CrS preoperatoria de 1,8 mg/dl o superior demuestra una asociación significativa entre la mejora de la función renal tras la cirugía y la localización de la enfermedad de la arteria renal, la extensión de la reparación vasculorrenal y la velocidad de deterioro de la función renal preoperatoria.1,2,11-15 La reparación completa de la arteria renal tras un deterioro rápido de la función excretora renal se asocia a la mejor ocasión de recuperar la función renal.11,12,14 El aspecto más importante es que la mejora de la función renal tras la cirugía es el principal factor determinante de la supervivencia libre de diálisis en los pacientes con una nefropatía isquémica preoperatoria.14 La reparación quirúrgica de una enfermedad unilateral de la arteria renal puede ser adecuada como intervención aórtica combinada en pacientes sin estudios funcionales (p. ej., determinación de renina en la vena renal) en casos de hipertensión grave, en pacientes sin factores de riesgo quirúrgicos importantes y en los que la probabilidad de tener buen resultado con la intervención es segura (> 99%). En estos casos puede estar justificado corregir una lesión de la arteria renal para

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316

Capítulo 25

eliminar todas las posibles causas de la hipertensión y la disfunción renal. Dado que la probabilidad de efecto beneficioso sobre la presión arterial es menor en este tipo de pacientes, se debe exigir una baja morbilidad predecible de la intervención.3,16 Cuando un paciente presente EAR bilateral e hipertensión, la decisión de intervenir quirúrgicamente al enfermo dependerá de la gravedad de las lesiones vasculorrenales y del grado de hipertensión.2,16 Cuando el patrón de la lesión de la arteria renal corresponde a una estenosis grave en un lado y enfermedad leve a moderada del contralateral, el paciente debe recibir tratamiento como si solo existiera una lesión unilateral. Cuando existe una enfermedad moderada en ambas arterias renales (estenosis con reducción del 65-80% del diámetro), la revascularización solo se deberá plantear si la hipertensión es grave. Por el contrario, si las lesiones de ambas arterias renales son graves (estenosis > 80%) y el paciente sufre una hipertensión resistente a pesar del tratamiento médico, se deberá plantear una revascularización simultánea renal bilateral. Además, con frecuencia existe una ligera insuficiencia excretora renal, como mínimo. Dado que el grado de insuficiencia renal suele ser paralelo a la gravedad de la hipertensión, un paciente que presenta una insuficiencia renal grave y una hipertensión leve a moderada en general tendrá una enfermedad parenquimatosa renal. Es típico que la hipertensión vasculorrenal asociada a insuficiencia renal grave o que exige diálisis se asocie a estenosis bilateral grave u oclusión total de la arteria renal.2,14 Cuando se plantea reparar la enfermedad de la arteria renal, se debe evaluar el estado clínico en relación con esta presentación característica.

Opciones de tratamiento El tratamiento de la enfermedad de la arteria renal que se descubre de forma accidental durante la evaluación de una enfermedad cardíaca, aortoilíaca o infrainguinal es discutido. En este contexto, las decisiones deben incluir la necesidad de realizar pruebas diagnósticas adicionales y también si se debe realizar o no una intervención combinada. Los defensores de una intervención combinada suelen aludir a datos derivados de la «evolución natural» (tabla 25-1), que indican que las lesiones ateroescleróticas de la arteria renal suelen progresar con frecuencia y que esta progresión se asocia a un deterioro irreversible del tamaño y la función renal. Sin embargo, las experiencias recientes se contraponen a esta idea. En un estudio de seguimiento a 8 años de los participantes del estudio Cardiovascular Health Study27 en ningún paciente con una EAR con repercusión hemodinámica en el momento basal se demostró progresión durante el seguimiento. La estenosis de la arteria renal basal no se asoció a ningún deterioro del tamaño o la función renal. En pacientes que no tienen hipertensión o insuficiencia vasculorrenal (es decir, nefropatía isquémica), estos datos prospectivos indican que la enfermedad vasculorrenal descubierta de forma accidental no debe someterse a ningún tipo de intervención. Esta conclusión viene apoyada por la experiencia retrospectiva publicada por Williamson et al.28

En ningún estudio clínico aleatorizado prospectivo se ha comparado el tratamiento médico, la angioplastia renal percutánea con colocación de endoprótesis y la reconstrucción quirúrgica en pacientes con una enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica (v. también capítulo 24). En los pacientes con lesiones con repercusión funcional de la arteria renal e hipertensión grave, los resultados actuales del tratamiento quirúrgico hacen aconsejable un abordaje selectivo de la intervención sobre la arteria renal.1,2 Las indicaciones de las intervenciones son las mismas, tanto para la reparación quirúrgica abierta como para los métodos basados en catéter y entre ellas se incluyen todos los pacientes con una hipertensión grave o de difícil control, sobre todo si se asocia a insuficiencia renal. La edad del paciente, el tipo de lesión, la comorbilidad médica y la enfermedad arterial aórtica concomitante son factores que se deben tener en cuenta a la hora de elegir a los pacientes para la realización de una cirugía abierta o un tratamiento endovascular. Si no existe hipertensión en absoluto, no se recomienda ninguna intervención sobre la arteria renal por ninguno de estos métodos.

Manejo quirúrgico ASPECTOS GENERALES

La existencia de una hipertensión grave se considera un requisito previo para la intervención sobre la arteria renal. En general se emplean estudios funcionales para decidir el manejo de las lesiones unilaterales. La reparación empírica de la arteria renal se realiza sin necesidad de estudios funcionales cuando la hipertensión es grave y la enfermedad de la arteria renal bilateral o el paciente presenta una nefropatía isquémica.1,12,14 En consecuencia, no se recomienda la reparación profiláctica de la arteria renal en pacientes sin hipertensión, independientemente de que se realice de forma quirúrgica o basada en catéter aislada o combinada con una reconstrucción de la aorta. Salvo en los casos de enfermedad que necesiten una reconstrucción ex vivo bilateral en etapas, todos los casos de enfermedad de la arteria renal con repercusión hemodinámica se deben corregir en una sola intervención. Al haberse observado beneficios sobre la respuesta de la presión arterial y la función renal independientemente del tamaño renal o el patrón histológico en la biopsia renal, la nefrectomía se reserva para los casos de enfermedad de la arteria renal no susceptibles de reconstrucción en un riñón no funcionante (es decir, < 10% de función en la renografía).3,7,12,14 Se prefieren las reconstrucciones aortorrenales directas antes que los métodos indirectos porque en el 40-50% de los pacientes existe enfermedad concomitante del tronco celíaco y se necesita una reparación bilateral de la arteria renal en 50% de ellos.3,9 El fracaso de la reparación quirúrgica se asocia a un riesgo aumentado de forma independiente y significativa de dependencia final de la diálisis.3 Para reducir estos fallos, se emplea una ecografía dúplex intraoperatoria para evaluar los resultados técnicos de la reparación quirúrgica.29

TABLA 25-1 Estudios sobre la evolución natural de la estenosis de la arteria renal de origen ateroesclerótico N.° DE ARTERIAS RENALES

SEGUIMIENTO MEDIO (MESES)

PROGRESIÓN ANATÓMICA (% DE PACIENTES)

252

42

59

REFERENCIA

AÑO

N.° DE PACIENTES

Wollenweber17

1968

109

1968

39

78

34

1981

41

—

44

Schreiber

1984

85

126

Tollefson21

1991

48

—

Meaney

18

Dean19 20

22

PROGRESIÓN DE LA OCLUSIÓN (% DE ARTERIAS)

VALORACIÓN ANATÓMICA

—

Angiografía

36

4

Angiografía

17

12

Angiografía

52

44

11

Angiografía

54

53*

9*

Angiografía

Zierler

1996

76

132

32

20

7

Ecografía dúplex

Webster23

1998

30

—

—

13†

0†

Angiografía

24

Crowley

1998

1.178

—

30

11

0,3

Caps25

1998

170

295

33

31

3

Ecografía dúplex

van Jaarsveld26

2000

50

100

12

20

5

Angiografía

*Porcentaje de arterias renales con estenosis basal o durante el seguimiento. † De 8 pacientes con angiografías seriadas. Tomado de Edwards MS, Hansen KJ: Combined aortorenal reconstruction. In Green RM, editor: Complex aortic surgery, New York, 2008, Informa Healthcare.

Angiografía

317 Derivación aortorrenal

Durante el período preoperatorio se reducen los fármacos antihipertensivos al mínimo necesario para controlar la presión arterial. Los pacientes que necesitan dosis elevadas de múltiples fármacos suelen tener una necesidad inferior durante el ingreso hospitalario por el reposo en cama. Si se necesita tratamiento mantenido, los fármacos de elección serán vasodilatadores y b-bloqueantes selectivos. Cuando la presión arterial diastólica de un adulto supera los 120 mmHg, se deberá posponer el tratamiento quirúrgico hasta que se haya conseguido controlar la presión arterial. En este caso se deberá administrar tratamiento intravenoso (i.v.) en cuidados intensivos.

El método de revascularización más frecuente es la derivación aortorrenal (fig. 25-1). Existen tres tipos de materiales para esta derivación: vena safena autóloga, arteria hipogástrica autóloga e injertos protésicos. La selección del conducto de derivación depende de una serie de factores. En adultos, usamos preferentemente la vena safena. Sin embargo, cuando la vena es pequeña (< 4 mm de diámetro) o esclerótica, puede ser preferible emplear arteria hipogástrica o un injerto sintético. Un injerto de pared delgada de 6 mm elaborado en politetrafluoroetileno (PTFE) se considera satisfactorio cuando la arteria renal distal tiene un calibre grande (≥ 4 mm) y se consigue una permeabilidad a largo plazo equivalente a la observada con la vena safena.

TÉCNICAS QUIRÚRGICAS

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Se han empleado diversas técnicas quirúrgicas para tratar la ateroesclerosis de la arteria renal. Desde un punto de vista práctico, las tres operaciones básicas que se han empleado con mayor frecuencia son la derivación aortorrenal, la tromboendoarterectomía de la arteria renal y la reimplantación de la arteria renal. Aunque cada uno de estos métodos ha tenido sus defensores, ninguno de ellos resulta óptimo de forma aislada para la reparación de todos los tipos de enfermedad de la arteria renal. La derivación aortorrenal, si es posible con vena safena, posiblemente sea la técnica más versátil. Sin embargo, la tromboendoarterectomía resulta especialmente útil para la ateroesclerosis en el origen de las arterias con afectación de múltiples arterias renales. Cuando la arteria es lo bastante redundante, posiblemente la técnica más sencilla sea la reimplantación y se considera especialmente adecuada para las reparaciones combinadas de una patología aórtica y renal. Algunas medidas se emplean en casi todas las cirugías sobre la arteria renal. Se administra manitol i.v. en dosis de 12,5 g de forma precoz y se repite antes y después de los períodos de isquemia renal hasta una dosis total de 1 g/kg de peso del paciente. Justo antes de la oclusión de la arteria renal, se administra una embolada de 100 unidades de heparina por kg de peso intravenoso y se comprueba la anticoagulación sistémica a través del tiempo de coagulación activada. Salvo que sea necesaria para la hemostasia, no se administra protamina de forma habitual para revertir el efecto de la heparina cuando se termina la intervención.

FIGURA 25-1  Técnica para el injerto por derivación aortorrenal terminolateral (A-C) y terminoterminal (D). La longitud de la arteriotomía debe tener un diámetro al menos triple que la arteria para prevenir la recaída de la estenosis en la anastomosis. Para realizar la anastomosis se emplean suturas de polipropileno monofilamento 6-0 o 7-0, de forma continua y usando una lupa de aumento. Si los puntos del vértice se realizan demasiado profundos o con un avance excesivo, se podrá crear una estenosis con riesgo de trombosis tardío del injerto. (Tomado de Benjamin ME, Dean RH: Techniques in renal artery reconstruction: part I. Ann Vasc Surg 10:306–314, 1996.)

Tromboendoarterectomía

En los casos de ateroesclerosis bilateral en el origen de las arterias renales, la endoarterectomía bilateral simultánea puede ser la intervención más adecuada. Aunque se puede realizar por vía transrenal, en la mayor parte de los casos se elige la vía transaórtica. Este método es especialmente aplicable en pacientes con arterias renales múltiples que tienen enfermedad en su origen. La endoarterectomía transaórtica se realiza a través de una aortotomía longitudinal, con endoarterectomía en manguito de la aorta y endoarterectomías por eversión de las arterias renales (fig. 25-2). Cuando se planifica una sustitución combinada de la aorta, la endoarterectomía transaórtica se realiza a través de la aorta cortada (fig. 25-3). Cuando se usa la técnica transaórtica, es importante movilizar las arterias renales de forma extensa para permitir la eversión de las mismas hacia la aorta, lo que permite completar la intervención distal bajo visualización directa. Reimplantación de la arteria renal

Una vez disecada la arteria renal del tejido retroperitoneal circundante, el vaso puede ser algo redundante. Cuando la EAR se localiza en el origen y la longitud del vaso es suficiente, es posible cortar la arteria renal y reimplantarla en la aorta en un nivel algo más bajo. Se debe dar forma de espátula a la arteria renal y extirpar una parte de la pared aórtica, igual que se realiza en la derivación de la arteria renal.

Capítulo 25  Manejo quirúrgico de la enfermedad de la arteria renal de origen ateroesclerótico

PREPARACIÓN PREOPERATORIA

318

Capítulo 25

FIGURA 25-2  La exposición para la endoarterectomía transaórtica longitudinal se realiza mediante un abordaje transperitoneal convencional. Se moviliza el duodeno lateralmente desde la aorta de forma convencional o, si se desea una exposición más completa, se movilizan también el colon ascendente y el intestino delgado. A. La línea de puntos marca la localización de la aortotomía. B. Se corta la placa proximal y distalmente y, tras evertir las arterias renales, se extrae de cada uno de los orificios renales. La aortotomía se cierra habitualmente con suturas de polipropileno 4-0 o 5-0 continuas. AMI, arteria mesentérica inferior; AMS, arteria mesentérica superior. (Tomado de Benjamin ME, Dean RH: Techniques in renal artery reconstruc­ tion: part I. Ann Vasc Surg 10:306–314, 1996.)

FIGURA 25-3  Para una reparación aórtica combinada con estenosis de ambas arterias renales a nivel de su origen, la tromboendoarterectomía se suele realizar a través de la aorta dividida. (Con autorización de Edwards MS, Cherr GS, Hansen KJ: Treatment of renovascular disease: surgical therapy. In Hallet JW, Mills JL, Earnshaw J, Reekers JA, editors: Comprehensive vascular and endovascular surgery, Edinburgh, 2004, Mosby.)

319 Derivación esplacnorrenal

Reconstrucción ex vivo

La estrategia quirúrgica para la reparación de las ramas de la arteria renal viene condicionada por la exposición necesaria y el período de isquemia renal esperado. Cuando sea posible la reconstrucción con menos de 30 min de isquemia, se deberá realizar la reparación in situ sin medidas especiales de conservación renal (fig. 25-4). Cuando se esperen períodos de isquemia más prolongados, se deberá plantear una de las dos técnicas de conservación hipotérmica del riñón, que incluyen la movilización renal sin cortar la vena renal y la reparación ex vivo con colocación anatómica en la fosa renal. Es necesario el tratamiento ex vivo cuando se necesite una exposición amplia durante largos períodos de tiempo. En la enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica, las técnicas ex vivo se suelen necesitar para reparar las ramas de la arteria renal tras un fracaso o complicación de una ATPAR. ECOGRAFÍA DÚPLEX INTRAOPERATORIA

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Siempre que se escoja el mejor método de reconstrucción para reparar la arteria renal, el corto trayecto y la elevada velocidad de flujo típicos de la reconstrucción renal favorecen la permeabilidad a largo plazo. En consecuencia, a la hora de determinar el éxito postoperatorio sigue teniendo una importancia clave una reparación técnica exenta de errores. La ecografía dúplex intraoperatoria es un método rápido y seguro de comprobar esta falta de errores técnicos en la reparación.29 Como se puede colocar la sonda de ultrasonidos inmediatamente adyacente a la zona de reparación vascular, se pueden emplear frecuencias trans-

FIGURA 25-4  A. Se secciona una elipse de la vena cava que contiene la desembocadura de la vena renal colocando una pinza de gran tamaño que la ocluya parcialmente. Tras la reparación de la rama ex vivo, se puede reinsertar la vena renal sin riesgo de estenosis de la anastomosis. B. Se recoloca el riñón en su lecho nativo tras la reparación ex vivo. También se reinserta la fascia de Gerota para aportar estabilidad al riñón sustituido. La reconstrucción arterial se puede conseguir mediante anastomosis terminoterminales (como se muestra en esta imagen) o terminolaterales (C). (Tomado de Benjamin ME, Dean RH: Techniques in renal artery reconstruc­ tion: part II. Ann Vasc Surg 10:409–414, 1996.)

Resultados del tratamiento quirúrgico Marone et al. publicaron acerca del tratamiento quirúrgico de la nefropatía isquémica secundaria a una EARA.33 Entre 1990 y 2001 se realizaron 104 revascularizaciones de la arteria renal en 96 pacientes. La mortalidad perioperatoria fue del 4,1% y apareció morbilidad perioperatoria en el 5% de los casos. Tras la reparación quirúrgica abierta, el 42% de los pacientes presentó una mejora precoz de la función renal (definida como una reducción de la CrS ≥ 20%), el 17% presentó un incremento de la CrS del 20% o superior y en el 41% restante no se produjeron

Capítulo 25  Manejo quirúrgico de la enfermedad de la arteria renal de origen ateroesclerótico

La derivación esplacnorrenal y otras intervenciones indirectas se emplean también como métodos alternativos para la revascularización renal.30 En general los autores no consideran que estas intervenciones consigan una permeabilidad a largo plazo equivalente a las reconstrucciones aortorrenales directas, pero son útiles en un subgrupo seleccionado de pacientes de alto riesgo. Para realizar la derivación esplacnorrenal se realizan incisiones subcostales30 y se exponen las arterias renales derecha e izquierda mediante rotación visceral medial. Para construir la derivación se emplea típicamente un injerto de vena safena mayor (VSM). En ocasiones se pueden cortar la arteria gastroduodenal en el lado derecho y la esplénica en el izquierdo y anastomosarlas de forma directa con la arteria renal.

portadoras elevadas que consiguen excelentes detalles para el barrido en modo B sensible a defectos anatómicos menores de 1 mm. Cuando se visualiza algún defecto, será posible emplear múltiples proyecciones en condiciones de flujo pulsátil ininterrumpido de la sangre. Es fácil visualizar colgajos intimales que no se visualizan en condiciones estáticas al tiempo que se evitan los efectos adversos de una isquemia renal adicional. Además de aportar unos detalles anatómicos excelentes, el análisis espectral de la señal Doppler desviada proximal y distal al defecto visualizado aporta importante información hemodinámica.29 Nuestra técnica de valoración intraoperatoria en la cual participa de forma habitual un tecnólogo vascular ha permitido realizar el estudio en 7-10 min de barrido y completar el estudio en el 98% de los casos.31 Hemos analizado más de 800 reparaciones de la arteria renal con valoración anatómica durante el seguimiento y se ha publicado un subgrupo de 249 reparaciones.32 La valoración intraoperatoria fue normal en 157 pacientes, mientras que en 84 (35%) se encontraron uno o más defectos en el estudio ecográfico. Veinticinco de estos defectos (10%) presentaron un aumento focal de la velocidad sistólica máxima (VSM) hasta 2 ms o mayor con una onda distal turbulenta y fueron clasificados como mayores. Cada defecto mayor obligó a revisar de forma inmediata la intervención y en todos los casos se encontró un defecto significativo. Los defectos ecográficos considerados menores no se repararon. A los 12 meses de seguimiento se encontró una arteria renal permeable sin estenosis grave en el 97% de los estudios normales, en el 100% de los estudios con defectos menores y en el 88% de los defectos mayores revisados, lo que supone una tasa global de permeabilidad del 97%. De los cinco errores con estudios ecográficos normales, tres correspondieron a una reparación ex vivo de ramas de la arteria renal.

320

Capítulo 25

cambios significativos. La mejora de la función renal fue duradera en los pacientes que sobrevivieron a la cirugía con un seguimiento medio de 46 meses, mientras que en el 28% se observó un empeoramiento de la función renal y en el 39% no hubo cambios. Estos autores demostraron que una respuesta precoz de la función renal era un factor predictivo preciso de la supervivencia a largo plazo. Los resultados publicados por Marone et al. equivalen a los obtenidos en nuestro centro. En nuestra serie se realizó una cirugía de reparación de la arteria renal en 626 pacientes entre enero de 1987 y diciembre de 1999. En general se hizo una reparación en 254 mujeres y 246 hombres (edad media, 65 ± 9 años) por enfermedad vasculorrenal de origen ateroesclerótico. La presión arterial media fue de 200 ± 35/104 ± 21 mmHg, con una duración media de la hipertensión de 10 años. Los valores medio y mediano de CrS preoperatoria fueron de 2,6 y 1,7 mg/dl, respectivamente, con un filtrado glomerular estimado (FGE) medio de 40,5 ± 23,2 ml/min/m2. En conjunto, los pacientes con ateroesclerosis tenían una enfermedad extrarrenal extensa y un 70% de ellos presentaron al menos una manifestación de enfermedad cardíaca y un 32% tenía antecedentes de enfermedad vascular cerebral. En general, el 90% de los pacientes presentó alguna manifestación clínica de ateroesclerosis extrarrenal. Si se definía la nefropatía isquémica por una CrS de 1,8 mg/ dl o superior, se encontró este diagnóstico en 49% de los pacientes, incluidos 40 que dependían de la diálisis. De las 720 reconstrucciones de la arteria renal realizadas, 384 correspondieron a derivaciones aortorrenales, 204 fueron injertos venosos, 159 injertos de PTFE y 21 injertos de prótesis de dacrón. En 13 pacientes se realizó una derivación esplacnorrenal. En 56 enfermos se optó por una reimplantación de la arteria renal, mientras que en 267 casos se hizo una tromboendoarterectomía de la arteria renal. En un 41% de los pacientes se combinó la revascularización con una reconstrucción aórtica o mesentérica. De 776 riñones operados, la nefrectomía fue necesaria en 56. Se produjo mortalidad perioperatoria (definida como la muerte durante el ingreso hospitalario o en los 30 días posteriores a la cirugía) en 23 pacientes (4,6%). Esta cifra se corresponde con las publicadas en otros centros con amplia experiencia en enfermedad vasculorrenal.34 Todas las muertes, menos una, se debieron a una reconstrucción bilateral de la arteria renal o una reconstrucción renal con reparación simultánea de las arterias mesentéricas o aorta. La mortalidad tras una reparación aislada de la arteria renal (0,8%) fue significativamente distinta de la observada tras una reparación combinada o bilateral (6,9%). La mortalidad perioperatoria también se asoció de forma significativa e independiente con la edad avanzada y la existencia de una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). La respuesta de la presión arterial se definió mediante la determinación de la presión arterial y las necesidades de medicación al menos un mes después de la cirugía.3 Un 85% de los supervivientes a la cirugía se consideraron curados o mejorados, mientras que el 15% restante fueron fracasos. Al comparar con la mejoría o no de la presión arterial, se observó una asociación significativa e independiente con una mejor supervivencia libre de diálisis. Aunque la mejora de la presión arterial se asoció a una reducción postoperatoria significativa de la presión arterial media y las necesidades de fármacos (205/107 mmHg frente a 147/81 mmHg y 2,8 frente a 1,7 medicamentos), no lo hizo con la supervivencia libre de diálisis. La figura 25-5 muestra las estimaciones mediante el límite de los productos de la supervivencia libre de enfermedad en función de la respuesta de la presión arterial tras la intervención. Si se tienen en consideración todos los pacientes que sobrevivieron a la cirugía, la función renal aumentó de forma significativa tras la cirugía (FGE medio preoperatorio frente a postoperatorio, de 41,1 ± 23,9 ml/ min/m2 frente a 48,2 ± 25,5 ml/min/m2 [P < 0,0001]). En cada paciente concreto se definió un cambio significativo de la función excretora renal como un cambio del FGE del 20% o más al menos 3 semanas después de la reparación. En un 58% de los pacientes con nefropatía isquémica (CrS preoperatoria ≥ 1,8 mg/dl) se observó mejoría, incluidos 28 que pudieron abandonar de forma permanente la diálisis; en un 35% no se produjeron cambios y en un 7% empeoró la función renal.2,14,31 Cuando los pacientes fueron elegidos para la cirugía por tener hipertensión grave y un deterioro rápido de la función renal, el porcentaje de pacientes que mejoraron aumentó al hacerlo la gravedad de la disfunción renal preoperatoria. En un 70% de los pacientes en diálisis se consiguió interrumpir el tratamiento de forma definitiva. Esta asociación entre el

FIGURA 25-5  Estimaciones mediante el límite de los productos del tiempo hasta la muerte o la diálisis en función de la respuesta de la presión arterial a la intervención. (Tomado de Cherr GS, Hansen KJ, Craven TE, et al: Sur­ gical management of atherosclerotic renovascular disease. J Vasc Surg 35:236–245, 2002.)

aumento de la CrS preoperatoria y la mejor función renal postoperatoria fue significativa (P < 0,0001). El éxito tras la intervención sobre la arteria renal se mide mediante la supervivencia libre de dependencia de la diálisis. Se encontró una asociación significativa e independiente entre la falta de necesidad de diálisis y la supervivencia y la curación de la hipertensión en comparación con la ausencia de cambios o mejoría de la misma. También se encontró una asociación significativa e independiente entre la ausencia de necesidad de diálisis y la mejora de la función renal postoperatoria en comparación con la ausencia de cambios o el deterioro de la misma. Los factores preoperatorios que se asociaron de forma significativa e independiente con la muerte o la diálisis incluyeron la diabetes mellitus, la enfermedad oclusiva grave de la aorta y una mala función renal preoperatoria. La relación entre cada categoría de respuesta de la función renal y la supervivencia libre de diálisis demostró unas interacciones significativas con la función renal preoperatoria. Se encontró un aumento del riesgo de muerte o de necesitar diálisis en todos los pacientes en los que no mejoró la función renal postoperatoria (fig. 25-6A).2 En los pacientes que no tuvieron cambios de la función renal tras la cirugía, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el aumento del riesgo de muerte o diálisis y una función renal preoperatoria en el 25 percentil de FGE o menos (es decir, nefropatía isquémica). Estas relaciones se muestran para la supervivencia libre de diálisis predicha para los valores mediano y del percentil 25 de FGE preoperatorio en función de la respuesta postoperatoria de la función renal (v. fig. 25-6).2 Estas asociaciones entre la respuesta de la función renal y la supervivencia libre de diálisis indican que llamar a la ausencia de cambios en la función renal tras la intervención «conservación» de la misma puede inducir a error. Los pacientes con una nefropatía isquémica que no presentan cambios tras la reparación quirúrgica abierta siguen teniendo un riesgo aumentado de muerte o diálisis. En este momento no se dispone de datos parecidos que vinculen la respuesta de la función renal y la supervivencia libre de diálisis tras una intervención con catéter.

Consecuencias de los fracasos quirúrgicos Las reparaciones de la arteria renal fracasaron durante el seguimiento en aproximadamente un 4% de los pacientes.3 La respuesta de la presión arterial tras una intervención quirúrgica secundaria fue equivalente a la

321

observada tras la primaria. Sin embargo, en los pacientes que precisaron una intervención secundaria sobre la arteria renal se observó un riesgo significativo e independiente de terminar dependiendo de la diálisis (35 frente al 4%).3 Hasta este momento ningún artículo sometido a revi­ sión de expertos ha valorado el riesgo de diálisis asociado a la reesteno­ sis después de una intervención con catéter. Nuestra experiencia con los fracasos de la reparación de la arteria renal refuerza dos importantes conceptos. En primer lugar la pérdida irrecuperable de la función excretora renal observada tras un fracaso de la reparación de la arteria renal apoya la idea de que es preciso realizar la revascularización renal con unas indicaciones clínicas bien claras, nunca como intervención «profiláctica» en pacientes sin hipertensión o insuficiencia renal.2,13,16 En segundo lugar, las reconstrucciones aortorrenales directas en estos pacientes se caracterizan por una permeabilidad prolongada. Unos fracasos precoces de las reparaciones indican errores en la técnica quirúrgica o la valoración previa a la misma.

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Cirugía tras el fracaso de una angioplastia transluminal percutánea de la arteria renal Hemos publicado nuestra experiencia sobre 29 pacientes con ateroesclerosis que fueron sometidos a reparación quirúrgica tras el fracaso de una ATPAR.35 En este trabajo se valora la influencia del fracaso de la ATPAR sobre los métodos de reparación quirúrgica secundarios y la respuesta de la presión arterial y la función excretora renal tras la intervención. La reparación quirúrgica secundaria se consideró complicada en más de la mitad de estos pacientes. En total se necesitaron cuatro nefrectomías. Fue preciso reconstruir una rama de la arteria renal en dos tercios de los pacientes. La hipertensión tras la reparación quirúrgica de una ATPAR fallida se curó en el 7% de los pacientes, mejoró en el 50% y no sufrió cambios en el 43%. Comparados con los pacientes sometidos exclusivamente a reparación quirúrgica, el manejo quirúrgico tras una ATPAR fallida se asoció a beneficios en la presión arterial (beneficios en el 57 frente a 89% [P < 0,001]).

Resumen Si se eligen cuidadosamente los pacientes, la reparación quirúrgica de la enfermedad vasculorrenal ateroesclerótica consigue mejorar el control de la presión arterial y la función renal. Esta mejora de la función

renal se asocia a un incremento significativo de la supervivencia libre de diálisis, independientemente de otras covariables. La aplicación de la ecografía dúplex intraoperatoria para valorar la reconstrucción de la arteria renal consigue unas frecuencias de permeabilidad primaria a largo plazo superiores al 96%. Sin embargo, cuando fracasa la reparación quirúrgica, al final empeora la función renal y esto aumenta el riesgo de dependencia de la diálisis y muerte. La angioplastia transluminal percutánea asociada o no a la colocación de una endoprótesis aporta unos beneficios de cara al control de la presión arterial similares a la reparación quirúrgica de las lesiones ateroescleróticas de la arteria renal principal fuera de su origen. Sin embargo, los datos acumulados sobre las lesiones en el origen de la arteria asociadas a una nefropatía isquémica indican que la ATPAR asociada o no a la colocación de una endoprótesis consigue menos beneficios sobre la función renal. La costumbre habitual de informar la ausencia de cambios en la función renal como «conservada» o «estabilizada» tras una intervención sobre la arteria renal puede inducir a confusión. Los pacientes que tienen una nefropatía isquémica que no se modifica tras la reparación quirúrgica abierta siguen teniendo un riesgo aumentado de acabar dependiendo de la diálisis y morir.2,12,14 Por estos motivos, los autores recomiendan la reparación quirúrgica abierta de la ateroesclerosis bilateral en el origen de la arteria y la oclusión, que se asocian a hipertensión grave e insuficiencia renal en pacientes de bajo riesgo.

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Capítulo 25  Manejo quirúrgico de la enfermedad de la arteria renal de origen ateroesclerótico

FIGURA 25-6  A-B. Supervivencia libre de diálisis predicha en función de la respuesta postoperatoria de la función renal en pacientes con un filtrado glomerular estimado (FGE) preoperatorio de 25 ml/min/m2 (percentil 25) o de 38 ml/min/m2 (valor mediano). La interacción entre el FGE preoperatorio y la respuesta de la función renal para la supervivencia libre de diálisis fue significativa e independiente. (Tomado de Cherr GS, Hansen KJ, Craven TE, et al: Surgical management of athero­ sclerotic renovascular disease. J Vasc Surg 35:236–245, 2002.)

322

Capítulo 25

10. Hansen KJ, Wilson DB, Craven TE, et al: Mesenteric artery disease in the elderly, J Vasc Surg 40:45, 2004. 11. Dean RH, Tribble RW, Hansen KJ, et al: Evolution of renal insufficiency in ischemic nephropathy, Ann Surg 213:446, 1991. 12. Hansen KJ, Thomason RB, Craven TE, et al: Surgical management of dialysis-dependent ischemic nephropathy, J Vasc Surg 21:197, 1995. 13. Hansen KJ, Benjamin ME, Appel RG, et al: Renovascular hypertension in the elderly: results of surgical management, Geriatr Nephrol Urol 6:3, 1996. 14. Hansen KJ, Cherr GS, Craven TE, et al: Management of ischemic nephropathy: dialysis-free survival after surgical repair, J Vasc Surg 32:472, 2000. 15. Fergany A, Kolettis P, Novick AC: The contemporary role of extra-anatomical surgical renal revascularization in patients with atherosclerotic renal artery disease, J Urol 153(6):1798-1801, 1995. 16. Dean RH, Benjamin ME, Hansen KJ: Surgical management of renovascular hypertension, Curr Probl Surg 34:209, 1997. 17. Wollenweber J, Sheps SG, Davis GD: Clinical course of atherosclerotic renovascular disease, Am J Cardiol 21:60, 1968. 18. Meaney TF, Dustan HP, McCormack LJ: Natural history of renal arterial disease, Radiology 91:881, 1968. 19. Dean RH, Kieffer RW, Smith BM, et al: Renovascular hypertension: anatomic and renal function changes during drug therapy, Arch Surg 116:1408, 1981. 20. Schreiber MJ, Pohl MA, Novick AC: The natural history of atherosclerotic and fibrous renal artery disease, Urol Clin North Am 11:383, 1984. 21. Tollefson DF, Ernst CB: Natural history of atherosclerotic renal artery stenosis associated with aortic disease, J Vasc Surg 14:327, 1991. 22. Zierler RE, Bergelin RO, Davidson RC, et al: A prospective study of disease progression in patients with atherosclerotic renal artery stenosis, Am J Hypertens 9:1055, 1996.

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PARTE VI ENFERMEDAD VASCULAR MESENTÉRICA CAPÍTULO

26 Epidemiología y fisiopatología de la enfermedad vascular mesentérica Rachel C. Danczyk, Gregory J. Landry y Gregory L. Moneta

La isquemia intestinal aguda grave se produce por una reducción sintomática repentina del flujo sanguíneo intestinal y tiene la magnitud suficiente como para provocar un infarto intestinal.1 La isquemia aguda del intestino delgado y de la parte derecha del colon puede deberse a la oclusión arterial mesentérica (émbolo o trombosis), a la oclusión venosa mesentérica y a procesos no oclusivos, especialmente vasoespasmo (fig. 26-1). Las disecciones aisladas de la arteria mesentérica superior (AMS), asociadas a la degeneración quística media de las arterias o, con más frecuencia, a la progresión de una disección existente en la aorta torácica descendente hacia la AMS y la arteria celíaca, también pueden dar lugar a la isquemia intestinal aguda.

mesentérico.5 La isquemia mesentérica aguda también es una complicación poco frecuente (< 1%), aunque grave, de la cirugía cardíaca, con una mortalidad publicada de más del 50% en la mayoría de las series.5,7 Es probable que la perfusión no pulsátil administrada por la mayoría de los circuitos extracorpóreos permita ocluirse a los vasos viscerales muy estenosados durante la circulación extracorpórea. Los factores de riesgo identificados en esta complicación son los tiempos prolongados de pinzamiento, el uso de un balón de contrapulsación intraaórtico, los síndromes de bajo gasto cardíaco, la transfusión de sangre, la enfermedad de tres vasos, la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la enfermedad arterial periférica (EAP).7

Isquemia arterial mesentérica oclusiva aguda

Fisiopatología de la isquemia mesentérica oclusiva aguda

Embolia arterial mesentérica aguda

La isquemia mesentérica aguda, ya sea embólica o trombótica, puede provocar en última instancia un infarto intestinal (fig. 26-2). La hipoxia y la hipercapnia que se producen durante la interrupción del flujo y la lesión por reperfusión una vez que se ha restaurado la circulación sanguínea intestinal contribuyen a la pérdida de tejido 8 (fig. 26-3). Creemos que la lesión por reperfusión está mediada principalmente por la activación de la enzima xantina oxidasa y por la incorporación y activación de los neutrófilos (PMN) circulantes.9 La lesión se produce probablemente por la producción de radicales libres del oxígeno por la xantina oxidasa, que después provoca una profunda lesión tisular local mediante la peroxidación lipídica, destrucción de la membrana e incremento de la permeabilidad microvascular.5,9 El endotelio isquémico recluta PMN de manera autocrina y paracrina por medio de la secreción de quimiocinas quimiotácticas (factor de necrosis tumoral [TNF]-a, interleucina [IL]-1, factor de crecimiento de las plaquetas [PDGF]), que perpetúan aún más el daño del tejido reperfundido. Una vez activados, los PMN se desgranulan y liberan mieloperoxidasa, colagenasas y elastasas, que lesionan en mayor medida el tejido, ya de por sí isquémico y vulnerable.5,10 La activación de esta cascada inflamatoria endógena no se limita al órgano lesionado y también puede tener efectos sistémicos perniciosos, con disfunción cardíaca, pulmonar y de otros sistemas orgánicos.5

Aproximadamente el 25% de todos los casos de isquemia mesentérica aguda se deben a la embolia de la AMS, el 25% de los casos a la trombosis de lesiones ateroescleróticas preexistentes y el 50% restante a otras causas diversas.2 Los émbolos mesentéricos pueden originarse en trombos parietales auriculares o ventriculares izquierdos o en lesiones valvulares cardíacas.1 Estos trombos se asocian con mucha frecuencia a arritmias cardíacas, como la fibrilación auricular, la disfunción miocárdica global con fracción de eyección deficiente o las regiones hipocinéticas aisladas producidas por un infarto de miocardio (IM) previo.3 Aproximadamente el 15% de los émbolos se alojan en el origen de la AMS, pero la mayoría se encuentran a una distancia de 3-10 cm hacia la parte distal en el segmento ahusado de la AMS, nada más pasar el origen de la arteria cólica media.2 Más del 20% de los émbolos de la AMS se asocian a émbolos concurrentes en otro lecho arterial.4 La isquemia intestinal debida a la oclusión arterial embólica puede verse complicada con un vasoespasmo mesentérico reactivo, lo que reduce más aún el flujo colateral y exacerba la lesión isquémica.2,5

Trombosis arterial mesentérica aguda La trombosis de la AMS o de la arteria celíaca se asocia generalmente a estenosis graves preexistentes. Muchos de estos pacientes tienen antecedentes compatibles con isquemia mesentérica crónica (IMC), con dolor posprandial, pérdida de peso, «miedo a comer» y saciedad temprana.1,6 La trombosis de la arteria mesentérica superior puede considerarse una complicación de la isquemia intestinal crónica no tratada.1 Es probable que la placa de la AMS progrese lentamente a estenosis grave a lo largo de los años hasta que se produzca la trombosis. A diferencia de las oclusiones embólicas, la trombosis de la AMS generalmente se produce a nivel del origen aórtico de los vasos. La disección aórtica que afecta a los vasos viscerales, aunque infrecuente, puede provocar una isquemia mesentérica aguda. El colgajo de íntima de la disección puede extenderse hasta comprimir o excluir el orificio © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Evolución natural de la enfermedad arterial mesentérica oclusiva aguda La mortalidad en la isquemia mesentérica oclusiva aguda supera el 70% en la mayoría de las series.1,2,5,11,12 La isquemia intestinal aguda oclusiva producida por los émbolos de la AMS tiene un pronóstico más favorable que la que produce la trombosis de la AMS.1 La supervivencia después de la isquemia intestinal aguda por la trombosis de la AMS es infrecuente. El pronóstico más favorable asociado a la embolia se atribuye al hecho de que la mayoría de las embolias se alojan en la parte distal de la AMS (más allá del origen de la arteria cólica media), lo que

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Capítulo 26 FIGURA 26-1  Etiología de la isquemia mesentérica aguda. TVM, trombosis venosa mesentérica.

FIGURA 26-3  Mecanismos fisiopatológicos de la isquemia mesentérica oclusiva aguda.

Cuadro 26-1  Factores de riesgo para el desarrollo de la isquemia mesentérica no oclusiva Edad > 50 años Enfermedad ateroesclerótica mesentérica arterial Uso de digitálicos Septicemia Episodios de hipotensión anteriores Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Enfermedad arterial coronaria (EAC) Fármacos vasoconstrictores Infarto de miocardio (IM) reciente Arritmias cardíacas

FIGURA 26-2  Intestino isquémico. Las flechas indican los segmentos de intestino claramente infartados.

permite la perfusión de la porción proximal del intestino mediante la arteria cólica media y la yeyunal.1 La oclusión trombótica de la AMS ocurre generalmente proximal a la arteria cólica media, y por tanto interrumpe completamente la perfusión arterial del intestino medio en los pacientes con un flujo colateral mal desarrollado por la arteria celíaca o la arteria mesentérica inferior (AMI).1,3,6

Isquemia mesentérica no oclusiva Epidemiología La isquemia mesentérica no oclusiva (IMNO) es responsable del 25% de todos los episodios de isquemia intestinal aguda.1,5,13,14 En la IMNO, el flujo sanguíneo arterial microscópico no perfunde el intestino. Como consecuencia de ello, se producen isquemia e infarto intestinales en

presencia de un sistema vascular macroscópico permeable.15 Artículos anteriores15-17 han identificado múltiples factores de riesgo para el desarrollo de la IMNO (cuadro 26-1). Pueden producirse vasoespasmos arteriales mesentéricos después de intervenciones de revascularización programados por la oclusión crónica de la AMS. En estos casos, la nutrición enteral temprana precipita la vasoconstricción de los vasos de tamaño mediano y pequeño.18 Sin una pronta intervención, la IMNO puede progresar de isquemia intestinal localizada a infarto transparietal, peritonitis y muerte.19,20 La mortalidad es elevada, independientemente del tratamiento, debido a los problemas médicos subyacentes que precipitan la IMNO y a los frecuentes retrasos en el diagnóstico.5,13-15

Fisiopatología La primera vez que se reconoció la isquemia mesentérica no oclusiva fue en las necropsias de los pacientes con gangrena en el intestino delgado, sin oclusión arterial ni venosa. 21,22 La investigación de los mecanismos reguladores de la circulación mesentérica ha demostrado que la fisiopatología de la IMNO es multifactorial. Casi todos los pacientes con IMNO padecen una enfermedad grave coexistente, con frecuencia una insuficiencia cardíaca grave.23 Se ha apuntado que la hipoperfusión de la insuficiencia cardíaca, que provoca hipoxemia periférica y vasoconstricción esplácnica, desencadena la isquemia intestinal.13,14 Todas las lesiones por vasoconstricción mesentérica, hipoxia intestinal e isquemia-reperfusión contribuyen al desarrollo de la IMNO.

la frecuencia y la duración de los episodios isquémicos. Clark y Gewertz demostraron que dos períodos cortos de 15 min de flujo bajo seguidos de reperfusión dieron lugar a una lesión histológica más grave que la de un único período de isquemia de 30 min.30,31 En la IMNO se produce un escenario similar: la hipoperfusión puede ser parcial y en ocasiones repetitiva. Se cree que la reperfusión episódica crea un entorno local repleto de neutrófilos cebados dentro del lecho isquémico que son capaces de desgranularse y liberar superóxido. Pruebas experimentales recientes apoyan esta idea de que la lesión por reperfusión puede atenuarse reperfundiendo sangre leucocitopénica o bloqueando los receptores de la superficie de la CE para la adherencia de los leucocitos.32 Además, se ha demostrado en modelos animales que varios componentes, entre ellos la N acetilcisteína y la vitamina E, reducen el daño tisular provocado por las especies reactivas del oxígeno.33 La aplicación de estos nuevos métodos en la IMNO en los seres humanos está a la espera de más estudios.

Trombosis venosa mesentérica La trombosis venosa mesentérica (TVM) es una trombosis de las venas que drenan el intestino (venas mesentérica inferior, mesentérica supe­ rior, esplénica y porta). La obstrucción al retorno venoso da lugar al edema, la distensión y, en algunos casos, el infarto de los segmentos afectados.1,5

Epidemiología La trombosis venosa mesentérica es una forma relativamente infrecuente de isquemia mesentérica. La presentación puede ser asintomática o fulminante, con infarto intestinal y colapso hemodinámico. En 1895, Elliot describió por primera vez la trombosis venosa mesentérica como una «trombosis del sistema venoso portomesentérico».34 En 1935, Warren y Eberhard caracterizaron a la TVM como una entidad clínica distinta. Estos autores describieron una mortalidad del 34% después de la resección intestinal por trombosis venosa.35 La trombosis venosa mesentérica constituye actualmente no más del 5-15% de todos los casos de isquemia mesentérica aguda.36 Solo se describieron 372 pacientes con TVM desde 1911 hasta 1984,37 y la TVM representó solo el 6,2% de 1.167 pacientes tratados por isquemia mesentérica en la Mayo Clinic desde 1972 hasta 1993.38 Ottinger y Austen observaron que la TVM representaba el 0,006% de los ingresos hospitalarios.39 Se cree que el infarto intestinal por TVM se encuentra en menos de 1 de cada 1.000 laparotomías por abdomen agudo.40

Fisiopatología La trombosis venosa mesentérica puede clasificarse como primaria o secundaria. La TVM primaria se define como una trombosis idiopática espontánea de las venas mesentéricas que no se asocia a cualquier otra enfermedad ni factor etiológico.1,5,36 El número de pacientes en este grupo ha disminuido sustancialmente en la década pasada debido a que se ha incrementado el reconocimiento de los trastornos trombóticos hereditarios y de los estados hipercoagulables. De los pacientes a los que se identifica un factor etiológico se dice que tienen TVM secundaria. Actualmente, sin embargo, puede identificarse un factor causal solo en el 35% de los pacientes con TVM.36,38 Las causas conocidas de la TVM secundaria se muestran en el cuadro 26-2. El uso de anticonceptivos orales es responsable del 9-18%

Cuadro 26-2  Causas de la trombosis venosa mesentérica secundaria Traumatismo Intervención quirúrgica Cáncer Cirrosis Hipertensión portal Enfermedad inflamatoria intestinal Uso de anticonceptivos orales Esplenomegalia Pancreatitis Deshidratación Infección Diverticulitis Estados de hipercoagulabilidad

Capítulo 26  Epidemiología y fisiopatología de la enfermedad vascular mesentérica

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325 La vasoconstricción mesentérica, la característica distintiva de la IMNO, constituye un mecanismo homeostático exagerado inducido por la excesiva actividad simpática durante el shock cardiógeno o la hipovolemia. El cuerpo intenta mantener la perfusión cardíaca y cerebral a expensas de las circulaciones esplácnica y periférica. Las pruebas experimentales indican que los mediadores de esta respuesta son la endotelina 1 (ET-1), el óxido nítrico (NO), la vasopresina y la angiotensina (Ang).24,25 La endotelina 1 es un potente vasoconstrictor secretado por las células endoteliales (CE); junto a otros péptidos vasoactivos, regula las células miógenas de la pared vascular. El óxido nítrico puede tener efectos paradójicos sobre el tono vascular, dependiendo de la concentración local.26 En concentraciones bajas actúa como un vasodilatador, mientras que en concentraciones elevadas actúa como un radical libre derivado del oxígeno, que menoscaba la producción de energía mitocondrial. El sistema autorregulador esplácnico se ve afectado por la relajación del músculo liso arteriolar y la vasodilatación, así como por el aumento de la extracción celular de oxígeno.27 Puede mantenerse una liberación adecuada de oxígeno a pesar de declinar las presiones de perfusión hasta que se alcanza un umbral crítico. En los modelos experimentales, se alcanza la extracción máxima a una presión de 40 mmHg, pero más allá de este punto, declina el consumo de oxígeno y se produce la isquemia.28 Neri et al. demostraron recientemente que los pacientes recién operados del corazón que presentaron IMNO tuvieron déficits persistentes entre el aporte (Do2) y el consumo de oxígeno (Vo2) debido a la mala reserva circulatoria. Por el contrario, los pacientes recién operados del corazón que no sufrieron IMNO fueron capaces de normalizar sus índices Do2:Vo2, optimizando su gasto cardíaco.14 En presencia de reducción de la perfusión, la circulación sanguínea no se distribuye uniformemente en la pared intestinal. La mucosa conserva su perfusión a costa de las capas serosas mediante la producción mucosa de NO y prostaglandinas (PG) y la estimulación de los receptores para la dopamina 1.27 El daño histológico se observa primero en la punta vellosa y progresa hacia la capa muscular más profunda, la submucosa y la mucosa a las pocas horas. Una vez puesto en movimiento, el vasoespasmo mesentérico puede persistir a pesar de que se corrija el episodio que lo desencadena.13,14 Se desconocen las causas de la vasoconstricción persistente una vez que se ha restablecido la circulación sanguínea adecuada, pero puede responder a la infusión directa intraarterial de papaverina u otros vasodilatadores, entre ellos el iloprost.29 Este fenómeno de vasoconstricción prolongada, sin embargo, desempeña una función importante en el desarrollo y el mantenimiento de la isquemia intestinal oclusiva y no oclusiva, y además puede complicar la revascularización mesentérica.18 El uso de fármacos vasoconstrictores y digitálicos se ha asociado a la mayoría de los casos de IMNO. Los fármacos vasoactivos, entre ellos los fármacos a-adrenérgicos y la vasopresina, producen directamente una vasoconstricción visceral, mientras que los preparados de digoxina alteran la reactividad vascular mesentérica al estimular la contracción de la célula muscular lisa (CML) arterial y venosa.27,29 Esto puede aumentar la vasoconstricción arteriolar mesentérica en el marco de la hipertensión venosa aguda.29 La lesión por reperfusión puede complicar la restauración de la circulación sanguínea en el intestino isquémico. Durante la fase crítica de la isquemia, se agota el trifosfato de adenosina (ATP), lo que distorsiona los sistemas de la membrana celular que dependen del ATP. Esto provoca la pérdida de la homeostasis celular, con edema celular y desequilibrios hidroelectrolíticos.27 La reducción en las concentraciones de ATP también genera grandes cantidades de adenosina, un precursor de la hipoxantina. Dentro de las células tumefactas, se acumula calcio y se desencadena la hidrólisis de la enzima xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, que reacciona con la hipoxantina intracelular para producir ácido úrico y radicales libres de oxígeno tóxicos.5,27 Estos radicales libres ejercen un daño directo sobre las membranas celulares, lo que provoca el síndrome de fuga capilar y activa las cascadas inflamatorias endógenas, que producen una lesión tisular extensa. Los efectos perniciosos de los radicales libres se limitan generalmente gracias a antioxidantes endógenos como el glutatión, la catalasa, la superóxido dismutasa y el NO.27 Sin embargo, en los casos de isquemia prolongada, se excede la capacidad de este sistema de antioxidantes de eliminar las especies reactivas del oxígeno (ROS) y se produce un daño continuo. Así, el grado de lesión por reperfusión se relaciona con

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Capítulo 26

de los episodios de TVM en las mujeres jóvenes.41 Los déficits de pro­ teína C y proteína S, el déficit de antitrombina III, la disfibrinogenemia, el plasminógeno anómalo, la policitemia vera, la trombocitosis, la drepanocitosis y la mutación del factor V Leiden se han asociado a la TVM.1,5,36,41,42 También se ha descrito la TVM secundaria localizada, asociada con más frecuencia al vólvulo, la invaginación intestinal o la estrangulación intestinal mecánica. La localización del trombo puede predecirse por las causas. La trombosis por una causa intraabdominal, como los trastornos inflamatorios o una intervención quirúrgica, empieza en los vasos más grandes en la zona de compresión y se extiende en sentido distal, y afecta a las arcadas venosas más pequeñas y los vasos arqueados.41 Por el contrario, la trombosis por un estado hipercoagulable subyacente suele empezar en los vasos más pequeños y después afecta a los vasos más grandes.36,41 La oclusión de las venas rectas y de los vasos intraparietales interfiere con el drenaje venoso adecuado, con probables infartos hemorrágicos del segmento intestinal afectado. La transición del intestino normal al isquémico es generalmente gradual, a diferencia de lo que ocurre en la oclusión embólica o trombótica aguda.

Evolución natural La evolución natural de la TVM varía en función de las causas. En la mayoría de los casos, generalmente no da lugar a una gangrena intestinal.1,5,41,42 De igual forma, las manifestaciones sintomáticas son diversas. Los pacientes pueden presentar una exploración abdominal benigna y pocos síntomas o un colapso hemodinámico profundo. La mayoría de los pacientes tienen dolor abdominal. Aunque puede tener un inicio repentino, la mayoría de las veces empieza de forma gradual y empeora con el tiempo. Aproximadamente el 50% de los pacientes siente dolor de 5 a 30 días antes de buscar atención médica, y el 27% describe dolor abdominal durante más de 1 mes.43 En un análisis reciente, solo el 16% de los pacientes tuvo peritonitis grave, y el 33% necesitó una resección intestinal.42 A pesar de la mejora de las modalidades diagnósticas y de los regímenes terapéuticos más cruentos, la TVM sintomática aguda es un indicador de mal pronóstico, con una mortalidad aproximada del 10-20% a los 30 días y una supervivencia a los 3 años del 35%.42,44 Los pacientes con signos de trombosis crónica evolucionan algo mejor porque forman conductos venosos colaterales y, por tanto, aumentan el drenaje venoso intestinal.

Isquemia mesentérica crónica La insuficiencia arterial mesentérica crónica sintomática es un problema clínico bien descrito al que nos enfrentamos pocas veces. Aunque la primera descripción de la isquemia intestinal crónica la hizo Councilman en 1894,45 en 1918 Goodman acreditó que Baccelli fue la primera persona que asoció correctamente el dolor posprandial a la IMC. Dieciocho años más tarde, Dunphy indicó que el dolor abdominal asociado a la oclusión arterial mesentérica crónica era un posible precursor de un infarto intestinal posterior.46 Más adelante, Shaw y Maynard realizaron la primera endoarterectomía satisfactoria para la IMC.47 Morris et al. describieron la técnica de la derivación aortovisceral retrógrada en 1962.48

Epidemiología En el 90% de los casos la isquemia mesentérica crónica se debe a la ateroesclerosis.1,5,49-51 Las causas no ateroescleróticas de la IMC se enumeran en el cuadro 26-3. Se han descrito causas no ateroescleróticas en adultos jóvenes y en niños de tan solo 30 meses de edad.49-51 En general, los factores de riesgo de la IMC asociada a la ateroesclerosis son similares a los de otros trastornos ateroescleróticos, entre ellos los antecedentes familiares positivos, el estilo de vida sedentario, la hipertensión, la hipercolesterolemia y el tabaquismo.1,5,46-51 Al contrario que en otras enfermedades ateroescleróticas vasculares, aproximadamente el 60% de los pacientes con IMC son mujeres, y cerca del 50% de los pacientes tienen antecedentes de intervenciones cardiovasculares previas.51 La IMC sintomática se manifiesta generalmente a una edad media de unos 58 años.1,5,46,52-56 Más de un tercio de los pacientes tienen hipertensión, enfermedad arterial coronaria y enfermedad cerebrovascular.1,5,53-56 Aproximadamente el 20% presenta signos de insuficiencia renal crónica y el 10% tiene diabetes.49,56 Aunque hay una prevalencia alta de ateroesclerosis mesentérica, el síndrome clínico de la isquemia mesentérica sintomática es poco frecuente.1,54,55 Una serie de necropsias de pacientes no seleccionados

Cuadro 26-3  Trastornos no ateroescleróticos asociados a la isquemia mesentérica crónica Neurofibromatosis Síndrome aórtico medio Compresión del ligamento arqueado mediano Disección de arteria visceral Enfermedad de Buerger Artritis reumatoide Consumo de cocaína Lupus eritematoso sistémico (LES) Aneurisma de la aorta torácica (AAT) Síndrome de Cogan Panarteritis nudosa Reparación de coartación aórtica Lesión por radiación Trombosis asociada a reparación de AAT Arteritis mesentérica Afibrinogenemia congénita Intoxicación por ergotamínicos

mostró una estenosis significativa en aproximadamente el 50% de las arterias celíacas, el 30% de las AMS y el 30% de las AMI.52 En una serie más reciente de 120 necropsias consecutivas, sin embargo, las cifras de estenosis significativa en la arteria celíaca, la AMS y la AMI no fueron tan elevadas, con una incidencia del 22, el 16 y el 10%, respectivamente.55 La prevalencia de estenosis que puedan limitar el flujo dentro de los vasos mesentéricos aumenta con la edad; hasta el 67% de personas mayores de 80 años tienen más de un 50% de estenosis en algunas arterias mesentéricas.55 Las aortografías realizadas por enfermedad aneurismática u oclusiva aórtica demuestran una estenosis significativa de la arteria celíaca en el 33% de los casos y lesiones en la AMS en aproximadamente el 20%.54-56

Fisiopatología y evolución natural La isquemia mesentérica crónica ocurre cuando el riego sanguíneo es insuficiente para cubrir las demandas metabólicas del intestino, lo que provoca un incremento de la motilidad, la secreción y la absorción después de las comidas.57 La aparición poco frecuente de la enfermedad sintomática puede explicarse en parte por la extensa circulación mesentérica colateral, que incluye los flujos sanguíneos viscerovisceral (arteria celíaca-AMS-AMI) y parietovisceral (hipogástrica-AMI).1,5,55-57 El lento desarrollo de una estenosis crónica de grado alto o la oclusión de uno o más de los vasos mesentéricos principales puede compensarse entonces completamente con la circulación sanguínea colateral. Además, pruebas recientes indican que la estenosis significativa preexistente incluso en lechos arteriales alejados puede proporcionar efectos protectores mediante el mecanismo del preacondicionamiento isquémico.58-60 Se ha propuesto que la fisiopatología de la IMC sintomática implica un fenómeno de robo vascular regional.61 Los investigadores han empleado la evaluación tonométrica del flujo sanguíneo visceral en perros con estenosis del 50% de la arteria celíaca y de la AMS para demostrar que el consumo de alimentos redujo la perfusión intestinal un 50%. Esta reducción se asoció a una disminución significativa del pH intraparietal intestinal, que se atribuyó al robo de la circulación intestinal a la gástrica estimulado por la presencia de un bolo alimenticio dentro del estómago.61 Con poca frecuencia, la enfermedad de un solo vaso de la AMS puede producir síntomas característicos de IMC. La gran mayoría de los pacientes que presenta IMC sintomática, sin embargo, tienen signos arteriográficos de enfermedad arterial visceral de múltiples vasos.1,5,49-52,55,56 Varios síndromes dolorosos caracterizan a los pacientes con IMC. En general, los síntomas son un dolor cólico en la parte superior del abdomen o un dolor sordo que empieza a los 20 o 30 min de comer. Al principio el dolor puede durar poco, pero más adelante se vuelve más persistente y dura de 3 a 4 h después de comer. A medida que la enfermedad progresa, puede disminuir la cantidad de alimento que precipita el dolor abdominal. Los pacientes evitan comer para evitar el dolor abdominal que se produce. La mayoría de los pacientes con IMC sufren una pérdida de peso debido a la disminución de la ingestión de nutrientes; la malabsorción no es el mecanismo primario de la pérdida de peso.57

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Capítulo 26  Epidemiología y fisiopatología de la enfermedad vascular mesentérica

No existe ninguna forma de actividad intestinal que se considere «clásica» de la IMC. Los pacientes pueden tener diarrea (que posiblemente puede exacerbar su pérdida de nutrientes), estreñimiento o un hábito intestinal normal. Sin intervención, este tipo de pacientes sufre una malnutrición proteínico-calórica grave, y la IMC puede progresar al infarto visceral.49,50,55-57 La mayoría de los casos mortales de IMC ocurren en pacientes con antecedentes prolongados de síntomas abdominales crónicos.1,49-51,55-57 Este tipo de casos se caracterizan con frecuencia por meses de molestias abdominales y múltiples endoscopias, TC y otras pruebas diagnósticas negativas. En retrospectiva, el diagnóstico suele ser obvio. Un índice elevado de sospecha y una pronta intervención están claramente indicados en los casos de dolor abdominal y pérdida de peso idiopáticos. El diagnóstico temprano puede evitar la trombosis aguda de los vasos estenosados y las complicaciones mortales frecuentes del infarto intestinal.1,49-51,55-57

CAPÍTULO

27 Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica Rachel C. Danczyk y Gregory L. Moneta

Evaluación La evaluación clínica de una posible isquemia mesentérica empieza con una cuidadosa anamnesis y exploración física, y sobre todo con un índice apropiado de sospecha diagnóstica. Las causas principales de isquemia mesentérica son la trombosis venosa mesentérica (TVM), la isquemia mesentérica aguda, la isquemia mesentérica no oclusiva (IMNO) y la isquemia mesentérica crónica (IMC). Estas difieren en sus trastornos subyacentes y en los ámbitos clínicos en los que ocurren, pero sus presentaciones clínicas pueden solaparse. El punto más importante es comprender los distintos ámbitos clínicos en los que puede producirse la isquemia intestinal e incluir a la isquemia mesentérica en el diagnóstico diferencial de los pacientes que acuden con dolor abdominal. El objetivo es alcanzar el diagnóstico antes de que empiece el infarto intestinal. Sin considerar la isquemia intestinal, es poco probable realizar una evaluación diagnóstica apropiada, lo que da lugar a una morbilidad y mortalidad adicionales innecesarias.

Isquemia mesentérica oclusiva aguda SIGNOS Y SÍNTOMAS

La isquemia mesentérica oclusiva aguda está provocada por una embolia en la arteria mesentérica superior (AMS) o la oclusión trombótica de una AMS ateroesclerótica. La mortalidad supera el 60%.1 La oclusión trombótica de la AMS conlleva un pronóstico peor que la embolia de la AMS, porque con la oclusión trombótica la AMS se ocluye proximal a la arteria cólica media e interrumpe el flujo arterial de todo el intestino delgado. Los émbolos, que generalmente se originan en el corazón, se alojan de forma característica en la AMS distal al origen de la arteria cólica media, por lo que se mantiene cierta perfusión del intestino delgado mediante las ramas de las arterias cólica media y yeyunal. El dolor abdominal es el síntoma que se presenta con más frecuencia en los pacientes con isquemia mesentérica aguda oclusiva, y los hallazgos físicos pueden variar desde el dolor inespecífico a la palpación a un síndrome de abdomen agudo. Se producen distensión, rigidez y dolor de rebote con la palpación, especialmente cuando se retrasa el diagnóstico de isquemia mesentérica aguda. La presentación clásica es el inicio repentino de un dolor abdominal agudo desproporcionado respecto a los síntomas físicos. Esto refleja una isquemia intestinal profunda que no se asocia a la perforación intestinal ni a peritonitis. Los vómitos, la fiebre y la diarrea se presentan en un tercio de los pacientes con isquemia mesentérica aguda. Los pacientes con embolia suelen presentar un dolor abdominal agudo, mientras que los pacientes con trombosis de una AMS estenosada pueden tener una presentación más retardada. Los valores del laboratorio suelen ser inespecíficos. La mayoría de los pacientes tendrán una leucocitosis de moderada a intensa, pero aproximadamente el 10% de ellos presentarán una cifra de leucocitos normal. Puede haber un aumento de la amilasa sérica y una acidosis metabólica en los pacientes con necrosis intestinal, pero su ausencia no la excluye. DIAGNÓSTICO RADIOGRÁFICO

La ecografía desempeña una función limitada en el diagnóstico de la isquemia mesentérica oclusiva aguda. La ecografía dúplex en el ámbito de un síndrome abdominal agudo está limitada por la distensión abdominal, los gases intestinales excesivos y las molestias del paciente. A menudo se obtiene una tomografía computarizada (TC) abdominal durante la evaluación de un paciente con dolor abdominal. Además de buscar otros trastornos abdominales que provocan dolor abdominal,

328

la TC puede detectar hallazgos tardíos de isquemia mesentérica aguda con una sensibilidad del 90%, entre ellos dilatación de la luz intestinal, engrosamiento de la pared intestinal, edema de la submucosa o hemorragia, neumatosis intestinal y presencia de gas en la vena porta.2 Estas características se asocian a cierto grado de infarto intestinal. Los émbolos tienden a alojarse en la zona distal, y de este modo la sensibilidad de la TC en la detección de la oclusión embólica arterial mesentérica es baja y varía del 37 al 80%3 (fig. 27-1). En pacientes con isquemia temprana, puede haber signos mínimos en la TC. Para estos pacientes es mejor el diagnóstico temprano y la revascularización mesentérica definitiva antes de que comience el infarto intestinal. Por tanto, en esta población de pacientes es sumamente importante un índice de sospecha elevado y una exploración física completa. La angiografía mesentérica sigue siendo el método de referencia para diagnosticar las lesiones vasculares asociadas a la isquemia mesentérica aguda, pero su uso se basa en el juicio clínico. En un paciente con signos peritoneales evidentes y un presunto intestino necrosado, puesto de manifiesto por hipotensión y acidosis, es necesaria una laparotomía exploradora urgente para extirpar el intestino necrosado y realizar la revascularización. En esta situación urgente, la preparación y la rea­ lización de una angiografía mesentérica puede retrasar el tratamiento operatorio definitivo e incrementar la mortalidad. En pacientes sin signos peritoneales pero con una sospecha clínica de isquemia mesentérica, puede realizarse una angiografía para hacer el diagnóstico definitivo y planificar el tratamiento. La oclusión brusca de la AMS distal al origen de la arteria cólica media es típica de los pacientes con un émbolo (figs. 27-2 a 27-4), mientras que los pacientes con oclusión trombótica de una AMS con una estenosis crónica muestran signos de oclusión que comienzan en su origen en la aorta. TRATAMIENTO

El tratamiento de la isquemia oclusiva mesentérica aguda se dirige a las causas de la enfermedad. En la enfermedad embólica aguda, puede realizarse una embolectomía. La enfermedad trombótica generalmente debería tratarse con una intervención de derivación vascular. La derivación como una opción para el tratamiento de la isquemia oclusiva mesentérica aguda se explicará más adelante en este capítulo. Embolectomía quirúrgica

Una vez que la angiografía ha identificado la enfermedad embólica, se lleva al paciente al quirófano para realizar una exploración abdominal y la embolectomía. Cuando se realiza una embolectomía en la AMS, se hace una incisión en la línea media del abdomen, seguida de una exploración de todo el contenido abdominal. Esto puede revelar, o no, el infarto intestinal. Entonces se refleja hacia arriba la parte transversa del colon y se aborda la AMS en la raíz del mesenterio del intestino delgado. Se secciona el ligamento de Treitz y se moviliza la porción proximal de la AMS. Si el émbolo se localiza en una zona más distal, se puede exponer la zona distal de la AMS en la raíz del mesenterio del intestino delgado. La embolectomía se lleva a cabo a través de una arteriotomía transversa, empleando catéteres con balón estándar, y se extrae el émbolo. Entonces se cierra la arteriotomía y se inspecciona de nuevo la viabilidad de los intestinos; se reseca cualquier parte del intestino inviable. Puede realizarse una prueba de Doppler para valorar el flujo arterial intestinal en el borde antimesentérico. Si la viabilidad del intestino es dudosa, puede planearse una «segunda intervención» en las siguientes 24 o 48 h para reexaminar el intestino y resecar si es necesario.4 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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FIGURA 27-4  Angiografía anteroposterior de la arteria mesentérica superior (AMS) después de una embolectomía quirúrgica que muestra el llenado de la porción distal de la AMS.

Isquemia mesentérica crónica SIGNOS Y SÍNTOMAS

FIGURA 27-2  Angiografía anteroposterior que muestra la oclusión embólica brusca de la arteria mesentérica superior (AMS).

Los pacientes con IMC suelen ser mujeres (cociente mujer:hombre de 3:1) entre 40 y 70 años de edad, y el antecedente de dolor abdominal recidivante es el factor más crítico en el diagnóstico. El dolor asociado a la IMC se produce en el epigastrio o en la zona media del abdomen y se describe como un dolor cólico o sordo intenso que puede irradiarse a la espalda. El dolor es posprandial y suele empezar a los 15 o 30 min de comer, y dura más de 4 h. No hay indicios de peritonitis y el grado de dolor puede reflejar el volumen de la comida ingerida. Los pacientes pueden ingerir ciertas comidas sin dolor al inicio de la evolución de la IMC, por lo que al principio el dolor puede atribuirse a una colelitiasis, una úlcera gastroduodenal o una neoplasia maligna. Los pacientes suelen someterse a una extensa evaluación con endoscopia, TC, estudios con bario y ecografías abdominales antes de llegar al diagnóstico de IMC. A medida que progresa la enfermedad, los pacientes empiezan a experimentar dolor en todas las comidas y pueden sufrir miedo a comer. La pérdida de peso, característica distintiva de la IMC, se produce porque se limita la ingestión de nutrientes, no por la malabsorción; los pacientes con IMC tendrán resultados normales en las pruebas de absorción digestiva. DIAGNÓSTICO RADIOGRÁFICO

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Angiografía mesentérica

La isquemia mesentérica crónica es un diagnóstico clínico. No hay pruebas que la confirmen de forma absoluta, pero la angiografía mesentérica con contraste es la prueba de referencia para diagnosticar las lesiones arteriales asociadas a la IMC. Las radiografías se obtienen en las proyecciones lateral y anteroposterior. Los hallazgos obtenidos en la angiografía que hacen pensar en la IMC son la estenosis u oclusión de la arteria celíaca (AC) y de la AMS (fig. 27-5). Cuando los orígenes de la AC o la AMS se ocluyen, la parte más distal de los vasos suele ha­ cerse permeable a través del relleno de las colaterales arteriales pancreatoduodenales aumentadas de tamaño y fáciles de visualizar. En ocasiones, puede encontrarse una estenosis en la AMS media con una porción proximal normal de la AMS (fig. 27-6) o una aorta en «arrecife de coral» con oclusión de la AMS asociada (fig. 27-7). No todos los pacientes con obstrucción arterial mesentérica tienen, sin embargo, isquemia mesentérica. Es de vital importancia diferenciar la estenosis arterial mesentérica de grado alto de la entidad clínica de la IMC. Ecografía dúplex FIGURA 27-3  Angiografía anteroposterior de la arteria mesentérica supe­ rior (AMS) que muestra la oclusión embólica de la porción distal de la AMS.

La ecografía dúplex puede ser una prueba valiosa para la detección incruenta de la estenosis arterial esplácnica y para el seguimiento de

Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

FIGURA 27-1  Tomografía computarizada (TC) axial que muestra un trombo mesoaórtico que provocó una oclusión embólica de la arteria mesentérica superior (AMS).

330

Capítulo 27 FIGURA 27-5  Aortografía lateral que muestra la estenosis de un segmento largo de la arteria mesentérica superior (AMS).

FIGURA 27-7  Aortografía lateral que muestra la placa ateroesclerótica en «arrecife de coral» en la aorta, con oclusión asociada de la arteria mesentérica superior (AMS) y estenosis de la arteria celíaca (AC).

En las personas sanas, las ondas de la velocidad del flujo sanguíneo en ayunas difieren entre la AMS y la AC. Las ondas arteriales reflejan la resistencia vascular del órgano final. El hígado y el bazo tienen necesidades metabólicas constantes relativamente elevadas y por tanto son órganos de baja resistencia. Por esto, las ondas de la AC son generalmente bifásicas con un componente sistólico máximo, sin disminución del flujo sistólico final, y una velocidad telediastólica (VTD) relativamente elevada. La onda de velocidad normal en ayunas de la AMS es trifásica, lo que refleja la elevada resistencia vascular del intestino en reposo (figs. 27-8 y 27-9). Hay un componente sistólico máximo, a menudo un componente del flujo invertido telesistólico, y un componente del flujo diastólico mínimo. Los cambios en las ondas arteriales derivadas de Doppler en respuesta a la alimentación son diferentes en la AC y la AMS. Debido a que el hígado y el bazo tienen demandas metabólicas fijas, no hay ningún cambio significativo en la onda de velocidad de la AC después de comer. El flujo sanguíneo en la AMS, sin embargo, aumenta notablemente después de una comida, lo que refleja una disminución notable de la resistencia arterial intestinal. Los cambios de onda en la AMS después de comer incluyen una velocidad sistólica de casi el doble, el triple de la VTD, y la pérdida de la inversión telesistólica del flujo sanguíneo. Además, hay un incremento pequeño pero detectable en el diámetro posprandial de la AMS. Se ha mostrado que el diámetro de la AMS es de 0,60 ± 0,09 cm en el estado en ayunas y de 0,67 ± 0,09 cm después de una comida. Estos cambios son máximos a los 45 min de ingerir una comida de prueba5 y dependen de la composición de la comida ingerida. Las comidas con una composición mixta producen el mayor incremento del flujo en la AMS comparadas con comidas con las mismas calorías compuestas solamente por grasas, glucosa o proteínas.6 FIGURA 27-6  Aortografía lateral que muestra la estenosis de un seg­ mento largo de la porción media de la arteria mesentérica superior (AMS).

los pacientes con reconstrucciones arteriales mesentéricas. A pesar de la precisión de la detección dúplex de la estenosis arterial mesentérica, aún son necesarias para el diagnóstico de la IMC una anamnesis y una exploración física apropiadas y la confirmación angiográfica de la estenosis de grado elevado u oclusión de los vasos esplácnicos. La exploración dúplex de las arterias mesentéricas puede ser difícil desde el punto de vista técnico, y deberían realizarla técnicos vasculares con una amplia experiencia en técnicas de ecografía abdominal.

Detección

de la estenosis arterial esplácnica

La ecografía dúplex puede detectar estenosis significativas desde el punto de vista hemodinámico en los vasos esplácnicos. En 1986, los investigadores de la University of Washington encontraron que las velocidades de flujo en las AMS y las AC estenosadas estaban significativamente aumentadas en comparación con las de las AMS y las AC normales.7 Los criterios cuantitativos de estenosis arterial esplácnica se desarrollaron y validaron por primera vez en la Oregon Health & Science University.8 En un estudio prospectivo a simple ciego de 100 pacientes que se sometieron a una aortografía lateral y una ecografía dúplex de la arteria mesentérica, una velocidad sistólica máxima (VSM) en la AMS de 275 cm/s

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FIGURA 27-9  Ecografía dúplex de la arteria mesentérica superior (AMS), con una velocidad sistólica máxima de 208 cm/s, lo que tra­ duce una AMS normal.

FIGURA 27-10  Ecografía dúplex de la arteria mesentérica superior (AMS), con una velocidad sistólica máxima de 389 cm/s, lo que tra­ duce una estenosis del 70% o más de la AMS.

Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

FIGURA 27-8  Ecografía dúplex de la aorta y la arteria mesentérica supe­ rior (AMS).

o más indicó una estenosis de la AMS del 70% o mayor, con una sensibilidad del 92%, una especificidad del 96%, un valor predictivo positivo del 80%, un valor predictivo negativo del 99% y una precisión del 96%9 (fig. 27-10). En el mismo estudio, una VSM de 200 cm/s o más identificó una estenosis de la AC angiográfica del 70% o mayor, con una sensibilidad del 87%, una especificidad del 80%, un valor predictivo positivo del 63%, un valor predictivo negativo del 94% y una precisión del 82% (fig. 27-11). También están en uso otros criterios de la ecografía dúplex para la estenosis arterial mesentérica. Una VTD de la AMS mayor de 45 cm/s se correlaciona con una estenosis de la AMS del 50% o mayor, con especificidad del 92% y sensibilidad del 100%. Una VTD de la AC de 55 cm/s o mayor predice una estenosis de la AC del 50% o mayor, con sensibilidad del 93%, especificidad del 100% y precisión del 95%.10,11 Las ecografías dúplex mesentéricas posprandiales se han usado como un complemento a la ecografía dúplex en ayunas para ayudar al diagnóstico de la estenosis arterial mesentérica.12 En pacientes con menos del 70% de estenosis de la AMS, la VSM posprandial de la AMS aumenta en más del 20% sobre la velocidad inicial. El incremento porcentual en la VSM de la AMS es menor en los pacientes con una estenosis de la AMS del 70% o mayor. La especificidad de la combinación de la VSM de la AMS en ayunas y la VSM posprandial está levemente mejorada en relación a la de

332

Capítulo 27 FIGURA 27-11  Ecografía dúplex de la arteria celíaca (AC), con una velocidad sistólica máxima de 331 cm/s, lo que traduce una este­ nosis del 70% o más de la AC.

la ecografía dúplex en ayunas. Por tanto, aunque teóricamente es atractivo, la ecografía dúplex posprandial no ofrece una mejora significativa respecto a la ecografía dúplex mesentérica en ayunas; no es necesario su uso habitual como parte de la valoración ecográfica de la estenosis arterial mesentérica. Los estudios posprandiales son en ocasiones útiles en los estudios ecográficos técnicamente difíciles, ya que, si hay una respuesta posprandial, puede confirmarse que el vaso estudiado es la AMS. El mejor uso de la ecografía dúplex es como estudio de cribado inicial para evaluar la estenosis arterial esplácnica en los pacientes con un dolor abdominal crónico que pueda ser compatible con una IMC. Es necesaria la angiografía para establecer un diagnóstico definitivo de la estenosis arterial mesentérica. Tomografía computarizada

La TC estándar puede tener cierto valor en la evaluación de la estenosis arterial mesentérica (v. también capítulo 14). Actualmente, sin embargo, ningún estudio ha comparado la precisión de la TC espiral con la angiografía en la evaluación de la estenosis arterial visceral. La angiografía por tomografía computarizada puede detectar, pero no cuantificar, con precisión la estenosis proximal de la AC y la AMS, y está limitada por la resolución inferior y el artefacto de movimiento intestinal en su capacidad para detectar lesiones que afectan a las ramas más distales.13 A menudo se realizan tomografías computarizadas para evaluar el dolor abdominal. Los síntomas que indican una estenosis arterial mesentérica son la calcificación en el origen de la AC y la AMS y la falta de realce con contraste dentro de la luz de los vasos (fig. 27-12). Resonancia magnética

El desarrollo de la angiografía por resonancia magnética tridimensional realzada con gadolinio mientras se mantiene la respiración y en ayunas (ARM en 3D realzada con Gd) ha mejorado la capacidad de la RM para detectar lesiones arteriales esplácnicas proximales (v. también capítulo 13). La angiografía por resonancia magnética tiene limitaciones en su capacidad para producir imágenes de las ramas viscerales más distales debido a la resolución espacial restringida, los movimientos peristáltico y respiratorio y los cambios químicos entre los vasos y la grasa. Se ha estudiado bien la precisión de la ARM en 3D realzada con Gd en la detección de la estenosis arterial visceral. La sensibilidad y la especificidad totales para la detección de la estenosis del 75% o mayor o de la oclusión de la AC, la AMS o la arteria mesentérica inferior (AMI) fueron del 100 y del 95%, respectivamente.14 Además de proporcionar detalles anatómicos, la tecnología de la resonancia magnética puede cuantificar el flujo arterial empleando la técnica de la obtención de imágenes por resonancia magnética con contraste de fase, que proporciona información sobre la presencia, la magnitud y la dirección del flujo sanguíneo, y se ha estudiado en pacientes con IMC.15 Se ha comparado el flujo en ayunas y posprandial en la AMS en los pacientes con una enfermedad ateroesclerótica confirmada y en voluntarios sanos. El flujo sanguíneo de la AMS en ayunas ha resultado ser más alto en los pacientes ateroescleróticos que en las personas sanas. Esta diferencia puede usarse para evaluar la IMC. La adición de la tecnología oximétrica de la RM, donde se observa un

FIGURA 27-12  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) que muestra la porción supracelíaca de la aorta permeable hasta la arteria hepática común y una derivación de la arteria mesentérica superior (AMS). La porción proximal de la AMS está ocluida.

incremento de la extracción de oxígeno después de una comida en aquellos con ateroesclerosis significativa de los vasos mesentéricos, es esperanzadora para el diagnóstico de la IMC.15 Serán necesarios estudios de validación posteriores que correlacionen el grado de cambio del flujo sanguíneo mesentérico y de la oxigenación con el porcentaje angiográfico de estenosis antes de que la RM de contraste de fase y la oximetría de RM se adopten de forma general como métodos diagnósticos incruentos habituales en los pacientes con IMC.

Tratamiento Enfermedad oclusiva mesentérica crónica y aguda La literatura médica disponible no contiene estudios clínicos aleatorizados y controlados de la intervención quirúrgica en la isquemia mesentérica y probablemente no se realice ninguno. Los artículos clínicos publicados incluyen varias recomendaciones para el tratamiento, y muchos no inclu­ yen descripciones de los métodos quirúrgicos.Otros describen intervencio­ nes muy exigentes desde el punto de vista técnico que requieren disecciones extensas de zonas difíciles.16,17 Solo se han incluido recientemente pruebas objetivas de la permeabilidad postoperatoria del injerto en series

333 clínicas.18,19 Por todas estas razones, actualmente no hay consenso en lo referente a los detalles quirúrgicos del tratamiento de la isquemia intestinal. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

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REVASCULARIZACIÓN DE MÚLTIPLES VASOS

La revascularización de múltiples vasos implica la reparación o derivación de todos los vasos afectados u ocluidos, con mayor frecuencia la AC y la AMS. La mayoría coinciden en que la derivación de la AMI es innecesaria para una revascularización satisfactoria, excepto en casos poco frecuentes. Los injertos pueden orientarse en sentido anterógrado, desde la porción supracelíaca de la aorta, o en sentido retrógrado. desde la porción infrarrenal de la aorta o una arteria ilíaca. Una primera publicación de la Mayo Clinic propuso por primera vez que la revascularización «completa» daba lugar a una disminución de la recidiva sintomática.22 Una publicación posterior que incluyó a estos pacientes y a otros indicó que la permeabilidad del injerto y la supervivencia en pacientes con revascularización de tres vasos fue mejor que la de los pacientes con la revascularización de un solo vaso.23 Los autores especularon con que esta diferencia del resultado final se producía por la revascularización completa, lo que teóricamente proporciona una medida adicional de seguridad. Estos dos estudios, sin embargo, se limitaron a pacientes con isquemia intestinal crónica y no usaron métodos objetivos para determinar la permeabilidad post­ operatoria del injerto. En el último estudio, McAfee et al.23 observaron que los síntomas de la isquemia recurrente eran una medida poco fiable de la permeabilidad del injerto, porque dos de sus tres oclusiones tempranas fueron asintomáticas. La falta de síntomas puede ser el resultado de la presencia de injertos permeables adicionales. Aunque estos estudios retrospectivos hacen pensar que la revascularización completa produjo pocas recidivas y muertes, los resultados no fueron estadísticamente significativos. Algunos creen que la orientación anterógrada proporciona un mejor flujo que la orientación retrógrada, porque el flujo es menos turbulento, hay menos enroscamiento del injerto y la porción supracelíaca de la aorta generalmente está menos enferma que la porción infrarrenal de la aorta o una arteria ilíaca. En la serie de la Mayo Clinic publicada en 1981, el porcentaje de recidiva sintomática fue del 26%; ninguno de estos injertos fue anterógrado.22 En estudios más actuales, en los que la mayoría de los injertos se colocan en posición anterógrada, las recidivas fueron bajas.24 Está claro que la reducción de la recidiva es multifactorial y no puede atribuirse solamente a la orientación del injerto. Datos más recientes indican que la cifra de recidivas sintomáticas no se ve afectada por el número de vasos revascularizados ni por la orientación del injerto. En un estudio de 91 pacientes tratados por una IMC con una intervención con derivación hubo pacientes con reconstrucciones de múltiples vasos y de un vaso y con injertos en ambas orientaciones. El número de vasos revascularizados no influyó en la supervivencia. Los pacientes con injertos retrógrados mostraron una reducción de la supervivencia, pero estos pacientes eran mayores que los que tenían injertos anterógrados.24 REVASCULARIZACIÓN DE UN VASO

Los que proponen la revascularización de un vaso han descrito resultados a largo plazo similares a los de las revascularizaciones de múltiples vasos.

INDICACIONES PARA LA INTERVENCIÓN

La revascularización está claramente indicada en la isquemia intestinal sintomática. La revascularización para la obstrucción de la AMS asintomática de grado alto se recomienda solo en los pacientes en los que hay indicación para una intervención aórtica por una enfermedad aneurismática u oclusiva. En este grupo de pacientes se ha verificado la isquemia intestinal aguda después de la intervención aórtica, por lo que la reconstrucción de la AMS parece prudente.32

Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

En 1936, Dunphy revisó los registros médicos de 12 pacientes que murieron de isquemia intestinal y descubrió que más de la mitad (58%) presentaban indicios de dolor abdominal crónico.20 Este síntoma le hizo pensar que una intervención quirúrgica oportuna podría evitar la progresión al infarto intestinal y la muerte. En 1957, Mikkelsen describió el aspecto arteriográfico de las lesiones ateroescleróticas típicas de los orificios que afectan a las arterias mesentéricas. El mismo año, Maynard y Shaw realizaron la primera intervención quirúrgica satisfactoria (endoarterectomía de la AMS) para el tratamiento de la isquemia intestinal crónica.21 Desde entonces, se han desarrollado numerosas técnicas para revascularizar las arterias mesentéricas. Un tema polémico es el número adecuado de vasos que hay que revascularizar. A los que proponen la revascularización «completa» o de múltiples vasos les preocupa que, aunque la derivación de un solo vaso alivie los síntomas al principio, pueda haber una mayor incidencia de síntomas recurrentes secundarios a la insuficiencia del injerto. Con algunas excepciones, como destacaremos más adelante, la intervención quirúrgica de algún tipo sigue siendo una parte integral del tratamiento de todas las causas de la isquemia mesentérica.

Una serie francesa ha demostrado que la reconstrucción de solo la AMS es una forma de tratamiento duradera de la isquemia intestinal. Kieny et al.25 realizaron 60 reimplantaciones directas o indirectas (empleando un segmento protésico corto) de la AMS (en el 10% de los pacientes se hizo una reconstrucción de vasos adicionales) en pacientes con lesiones ateroescleróticas de las arterias viscerales. El seguimiento medio fue de 8,5 años; cinco pacientes (8,3%) presentaron recidivas y de ellos uno murió por ello. La supervivencia actuarial a los 5 años fue del 69,6%. En EE. UU. también se han publicado resultados favorables de la revascularización de un vaso.26,27 Stanton et al.26 realizaron 20 reconstrucciones en 17 pacientes y a los 60,9 meses no se encontraron recidivas sintomáticas. Un método de revascularización mesentérica es la endoarterectomía transaórtica (ETA), y la derivación aortocelíaca anterógrada se reserva para los pacientes mayores o de riesgo alto.28 La endoarterectomía transaórtica generalmente implica la revascularización del eje celíaco y de la AMS. Se han observado frecuencias similares de recidiva entre las dos técnicas; el 86% de los pacientes de ambos grupos son asintomáticos a los 5 años. El alivio duradero de los síntomas no parece correlacionarse con el número de arterias viscerales reparadas. En la Oregon Health & Science University, el enfoque quirúrgico para tratar la IMC y la aguda ha cambiado en las últimas 2 décadas. En 1994, Gentile et al.27 estudiaron a 26 pacientes con 29 derivaciones aisladas de la AMS por isquemia intestinal (23 crónicos, 5 agudos, 1 asintomático). La mortalidad perioperatoria fue del 10%. El seguimiento medio fue de 40 meses, y las permeabilidades del injerto primario a los cuatro años determinadas por la tabla de mortalidad y el porcentaje de supervivencia fueron del 89 y el 82%, respectivamente. Esto se comparó favorablemente con los estudios contemporáneos publicados en la literatura médica. Basándonos en esta experiencia, se recomienda la revascularización de la AMS sola en la mayoría de casos de isquemia intestinal. Foley et al. publicaron recientemente una serie de 50 revascularizaciones de la AMS, empleando medios objetivos para determinar la permeabilidad postoperatoria del injerto.19 Esta serie se diferenció de las otras en el mayor número de pacientes con intentos previos de revascularización (24%), el porcentaje más alto de pacientes que presentaban isquemia aguda (42%) y el porcentaje mayor de pacientes que requerían una resección intestinal simultánea (28%). La mortalidad perioperatoria total (12%) fue, sin embargo, comparable a la de otra serie reciente. La mortalidad perioperatoria fue del 3% en los pacientes operados de forma programada. La incidencia de oclusiones perioperatorias del injerto (6%) fue similar a la de otra serie reciente, y solo una de ellas contiene un número significativo de pacientes que acudieron con isquemia intestinal aguda. Se produjeron tres oclusiones del injerto durante el seguimiento a largo plazo que produjeron la muerte a dos pacientes y explican el 22% de las muertes tardías. En esta serie, el número de oclusiones sintomáticas tardías del injerto, el número de muertes atribuibles a la isquemia recurrente y la supervivencia determinada por la tabla de mortalidad fueron comparables a los de otra serie reciente que empleó revascularizaciones viscerales más completas (tabla 27-1). Aunque la isquemia mesentérica aguda se acompaña de una mortalidad perioperatoria más alta, McMillan et al.29 no encontraron diferencias en la permeabilidad a largo plazo de los injertos con derivación entre pacientes con isquemia aguda o crónica. Dos de las tres oclusiones tardías en esta serie se produjeron en pacientes cuyo injerto inicial se colocó para la IMC, pero uno de ellos se ocluyó en el período perioperatorio y fue reemplazado. La revascularización de la AMS sola continúa comparándose de forma favorable con las revascularizaciones mesentéricas más completas. Diversos autores han observado que los síntomas son una medida insensible del fracaso del injerto.23,29 Con las mejoras de la ecografía dúplex, varios estudios tienen datos objetivos de la permeabilidad del injerto a largo plazo.29-31

334 TABLA 27-1 Resultados recientes de la revascularización mesentérica

AUTOR Foley 2000

OCLUSIONES TARDÍAS*

% DE MUERTES TARDÍAS POR ISQUEMIA

PACIENTES (% AGUDOS)

MORTALIDAD PERIOPERATORIA (%)

OCLUSIONES PERIOPERATORIAS (%)

SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS† (%)

50 (42)

12

6 

3

22

61

Capítulo 27

¶

Mateo 1999

85 (0)

8

3,5

16

21

64

Kihara 1999¶

42 (0)

10

0 

4

33

70

¶

Moawad 1997

24 (0)

4

4 

2

25

71

McMillan 1995¶

25 (36)

12

4 

0

0

N/D‡

*Recidivas sintomáticas. † Determinado por la tabla de mortalidad. ‡ No disponible. ¶ Incluye las revascularizaciones de múltiples vasos. Tomado de Foley MI, Moneta GL, Abou-Zamzam AM, et al: Revascularization of the superior mesenteric artery alone for treatment of intestinal ischemia. J Vasc Surg 32:37, 2000; Mateo RB, O’Hara PJ, Hertzer NR, et al: Elective surgical treatment of symptomatic chronic mesenteric occlusive disease: early results and late outcomes. J Vasc Surg 29:821, 1999; Kihara TK, Blebea J, Anderson KM, et al: Risk factors and outcomes following revascularization for chronic mesenteric ischemia. Ann Vasc Surg 13:37, 1999; Moawad J, McKinsey JF, Wyble CW, et al: Current results of surgical therapy for chronic mesenteric ischemia. Arch Surg 132:613, 1997; and McMillan WD, McCarthy WJ, Bresticker M, et al: Mesenteric artery bypass: objective patency determination. J Vasc Surg 21:729, 1995.

TÉCNICAS DE DERIVACIÓN DE LA ARTERIA MESENTÉRICA SUPERIOR

Derivación retrógrada

La porción infrarrenal distal de la aorta como origen para un injerto de derivación de la AMS tiene ventajas y desventajas. Esta exposición es familiar y los riesgos de disección y pinzamiento son menores que con las exposiciones aórticas de la parte más proximal. Además, la intervención puede combinarse fácilmente con otras intervenciones vasculares intraabdominales. La principal desventaja es que la porción infrarrenal de la aorta y las arterias ilíacas se calcifican con frecuencia, lo que incrementa la dificultad técnica de la anastomosis proximal. Los injertos protésicos se usan con mayor frecuencia en los casos de revascularización mesentérica. Las excepciones son los casos complicados por la necrosis intestinal. En estos pacientes son preferibles los injertos venosos con el fin de minimizar la posibilidad de infección del injerto. Hay que prestar mucha atención a la configuración del injerto para evitar que se enrosque cuando se coloca en una configuración retrógrada. Para el origen del injerto se prefiere la zona de la unión entre la aorta y la arteria ilíaca primitiva (AIP) derecha, aunque cualquier sitio adecuado en la porción infrarrenal de la aorta o cualquier AIP es satisfactorio. Se corta una sola rama del injerto de bifurcación de la forma descrita por Wylie et al.; esto proporciona un «reborde» para coser y evitar la estenosis anastomótica (fig. 27-13). Se diseca el ligamento de Treitz. Primero se completa la anastomosis proximal (aferente). Entonces el injerto se dispone primero hacia la cabeza y luego se gira en sentido anterior e inferior un total de 180° para terminar en una anastomosis anterógrada hacia la pared anterior de la AMS, justo detrás del borde inferior del páncreas (fig. 27-14). El injerto se excluye de la cavidad peritoneal cerrando el peritoneo mesentérico, aproximando nuevamente el ligamento de Treitz y cerrando el peritoneo parietal posterior. Derivación anterógrada

La derivación anterógrada se origina en la superficie anterior de la aorta proximal a la AC. La aorta proximal se expone a través de la línea media superior (fig. 27-15) o, cuando la porción supracelíaca intraabdominal de la aorta está calcificada, se hace una incisión toracoabdomi­ nal inferior. La derivación anterógrada proporciona un flujo rotatorio a los vasos mesentéricos y es claramente el abordaje preferido en los pacientes con contraindicaciones para el uso de la porción infrarrenal de la aorta o una arteria ilíaca como origen de la derivación. Pueden construirse injertos de derivación viscerales a muchas porciones supracelíacas de la aorta con un pinzamiento con oclusión parcial de la aorta, aunque en la mayoría de los casos la oclusión «parcial» es una oclusión casi total. Las isquemias hepática y renal transitorias generalmente se toleran bien, pero son una posible desventaja del abordaje anterógrado. Para minimizar el riesgo asociado a la intervención sobre la porción supracelíaca de la aorta, la intervención debería reservarse para los pacientes cuyo segmento arterial es normal en la angiografía. Las porciones supracelíacas de la aorta significativamente enfermas son orígenes peligrosos para una derivación arterial visceral. Los injertos anterógrados a la AMS se tunelizan normalmente detrás del páncreas y se anastomosan a la pared anterior de la AMS de forma

FIGURA 27-13  Dibujo artístico de la técnica de derivación de porción infrarrenal de la aorta a la arteria mesentérica superior (AMS). El injerto se forma empleando una rama de un injerto bifurcado.

terminolateral (fig. 27-16). Una desventaja de la derivación anterógrada es que el espacio retropancreático es limitado, y es necesario tener más cuidado cuando se tuneliza el injerto. Algunos cirujanos abogan por la tunelización prepancreática para evitar comprimir el injerto dentro del túnel. Un túnel prepancreático, sin embargo, sitúa al injerto en oposición a la pared posterior del estómago y, teóricamente, aumenta la posibilidad de infección del injerto. En ocasiones, en el ámbito de la enfermedad muy focal originada en la AMS y un páncreas fácil de movilizar, la derivación anterógrada puede construirse completamente por encima del páncreas, obviando la necesidad de un túnel retropancreático. Seguimiento postoperatorio de la permeabilidad del injerto

Los autores emplean sondas de Doppler esterilizadas para confirmar las señales de flujo normales en los injertos de derivación de arterias viscerales y en las arterias mesentéricas nativas distales a los sitios anastomóticos después de completar el injerto. Las señales arteriales

335

FIGURA 27-16  Dibujo artístico de la técnica de derivación anterógrada desde la porción supracelíaca de la aorta a las arterias celíaca y mesenté­ rica superior.

reconstrucción 5 a 7 días después de la intervención para confirmar la permeabilidad de la revascularización visceral (figs. 27-17 y 27-18). Si el injerto está ocluido o es insatisfactorio por otro motivo, es obligatoria una nueva intervención. Cuidado postoperatorio

Los pacientes con isquemia visceral crónica tienen a menudo lesiones intestinales isquémicas significativas que necesitan tiempo para recuperarse. El «miedo a la comida» debido al dolor posprandial preoperatorio

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FIGURA 27-15  Dibujo artístico de la exposición de la porción suprace­ líaca de la aorta.

de Doppler deberían detectarse fácilmente también en el borde anti­ mesentérico del intestino revascularizado. Es importante repetir la exploración de Doppler después de eliminar todas las compresas y los separadores y después de haber colocado de nuevo las vísceras en el peritoneo. Este abordaje ayuda a minimizar los fallos técnicos por el enroscamiento del injerto. Al contrario que la situación que se da con otras reparaciones vasculares, es imposible el seguimiento continuo de la permeabilidad de las reparaciones de las arterias viscerales en el período postoperatorio. La trombosis postoperatoria del injerto puede ser asintomática o confundirse con otras causas de dolor postoperatorio. Cuando los síntomas se producen al reanudarse la ingestión, la reintervención puede ser difícil o imposible por la cicatrización inflamatoria postoperatoria. De este modo, es prudente el diagnóstico por imagen sistemático de la

FIGURA 27-17  Arteriografía postoperatoria que muestra un injerto pro­ tésico permeable desde la arteria ilíaca a la arteria mesentérica superior (AMS).

Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

FIGURA 27-14  Dibujo artístico de una derivación mesentérica retró­ grada a las arterias celíaca y mesentérica superior, con la reimplantación de la arteria mesentérica inferior (AMI).

336

Capítulo 27 FIGURA 27-19  Aortografía lateral que muestra la estenosis de la arteria mesentérica superior (AMS) justo antes de la colocación de una endoprótesis.

FIGURA 27-18  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) post­ operatoria de un injerto protésico permeable desde la arteria ilíaca a la arteria mesentérica superior (AMS).

puede persistir al menos temporalmente. Los períodos prolongados de incapacidad para conseguir una nutrición oral adecuada son frecuentes después de la revascularización visceral. Por esta razón se emplea sin restricciones la nutrición parenteral total. Algunos pacientes con isquemia grave preoperatoria sufren el síndrome postoperatorio de revascularización, que consiste en dolor abdominal, taquicardia, leucocitosis y edema intestinal. Esto se ha atribuido al vasoespasmo intestinal después de la revascularización.33 Cualquier desviación de una evolución postoperatoria normal debería dar lugar a una arteriografía, una nueva exploración o ambas. El diagnóstico tardío de la oclusión del injerto o la necrosis intestinal es generalmente mortal. TRATAMIENTO ENDOVASCULAR DE LA ENFERMEDAD MESENTÉRICA OCLUSIVA

El tratamiento con catéteres se ha convertido en un método aceptado para el tratamiento de la enfermedad mesentérica oclusiva, especialmente en los pacientes débiles e incapaces de tolerar una intervención y en aquellos con enfermedad en un segmento corto de la AMS. Mientras que las estenosis de segmentos largos, las arterias muy calcificadas o las placas irregulares son por lo general más aptas para la revascularización quirúrgica, la enfermedad de un segmento corto de AMS permite la angioplastia y la colocación de endoprótesis (figs. 27-19 y 27-20) con buenos resultados a corto plazo y aceptables a largo plazo. La serie inicial publicada describió buenos resultados técnicos inmediatos con el tratamiento endovascular, pero las cifras de éxito a largo plazo fueron decepcionantes al principio e inferiores a las de la intervención quirúrgica abierta. La mortalidad y las complicaciones en estos estudios variaron del 0 al 6% y del 0 al 32%, respectivamente. En un estudio de Sharafuddin et al., 25 pacientes se sometieron a una angioplastia y colocación de endoprótesis en la AMS o la AC.34 La permeabilidad primaria determinada por ecografía fue del 92% a los 6 meses. Una serie previa determinó que el tratamiento endovascular de la estenosis arterial mesentérica es factible desde el punto de vista técnico, pero no se disponía de datos respecto a la durabilidad a largo plazo. Más recientemente, Lee et al. mostraron un porcentaje de permeabilidad primario del 69% a los 7 años, pero solo el 56% se libró de la recidiva de los síntomas. Aunque el tratamiento endoluminal de la IMC conlleva una

FIGURA 27-20  Aortografía lateral que muestra la permeabilidad de la arteria mesentérica superior (AMS) justo después de la colocación de una endoprótesis.

morbilidad y mortalidad bajas, el beneficio terapéutico a largo plazo no se ha logrado de forma tan fiable; el tratamiento con catéter debería reservarse a los pacientes sin una buena opción quirúrgica.35 Hasta la fecha se han realizado diversos estudios, la mayoría retrospectivos, que comparan la durabilidad de la revascularización endovascular para la IMC con la derivación quirúrgica. Kasirajan et al.36 trataron a 28 pacientes con angioplastia percutánea (ATP) con y sin colocación de endoprótesis y los compararon con una serie descrita previamente de 85 pacientes tratados con diversas intervenciones quirúrgicas para la IMC. Las cifras de complicaciones tempranas y mortalidad fueron análogas, pero las de síntomas recurrentes fueron más altas en el grupo de ATP y endoprótesis.36 Un segundo grupo, el de Sivamurthy et al.,37 evaluó

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Resumen La IMC sintomática sigue siendo poco frecuente. El reconocimiento y el tratamiento de la IMC pueden evitar la progresión a la isquemia aguda, mejorar los síntomas y proporcionar un alivio duradero a largo plazo. Esto puede llevarse a cabo mediante varias técnicas. La derivación de un vaso a la AMS es mejor en cuanto a permeabilidad del injerto, muerte por isquemia recurrente y supervivencia comparada con estudios recientes de revascularizaciones intestinales que emplean derivaciones de múltiples arterias. Debido a las cifras pequeñas de pacientes en una serie publicada anteriormente, así como a las diferencias en la selección de los pacientes, ha sido difícil demostrar el beneficio significativo de una técnica sobre las demás. Las cuestiones técnicas implicadas en la revascularización mesentérica son principios quirúrgicos vasculares básicos: la elección de la anastomosis proximal, el objetivo distal y el conducto. Está ampliamente aceptado que los injertos protésicos son eficaces para la revascularización mesentérica. Sin embargo, ha habido un debate considerable sobre la elección del vaso aferente, el número de vasos revascularizados y la orientación del injerto. Los cirujanos deberían elegir un procedimiento de revascularización para la IMC que se adapte al paciente. No es necesario adherirse rígidamente a un solo abordaje. Si la intervención se planifica bien y se realiza bien desde el punto de vista técnico, pueden esperarse resultados excelentes.

Isquemia mesentérica no oclusiva aguda SIGNOS Y SÍNTOMAS

La IMNO aguda se produce como resultado del vasoespasmo arterial mesentérico intenso y prolongado sin pruebas de obstrucción arterial ni venosa y está muy bien estudiada. El 25% de los pacientes con isquemia mesentérica aguda tienen IMNO, y se ha publicado una mortalidad entre el 30 y el 90%.40 Los pacientes con IMNO suelen estar muy afectados, con una disminución del gasto cardíaco y episodios de hipotensión. También suelen tener trastornos médicos asociados significativos que pueden reducir la perfusión intestinal. Aunque en la mayoría de los pacientes con IMNO existe un estado de hipoperfusión, algunos tienen IMNO debido solo a la vasoconstricción visceral, como ocurre con

la cocaína o la intoxicación por ergotamínicos. 41,42 El diagnóstico y tratamiento tempranos y definitivos son esenciales para la supervivencia del paciente. El reconocimiento de los factores asociados a la IMNO es crítico para su rápido diagnóstico. Estos factores son el infarto agudo de miocardio (IAM), la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la valvulopatía, la disección aórtica, la circulación extracorpórea (CEC), la insuficiencia renal que requiere hemodiálisis, la septicemia y el consumo de sustancias farmacológicas, como los vasoconstrictores y la digital.43-45 Los hallazgos de la exploración física son variados y no confirman ni excluyen el diagnóstico de la IMNO. Puede haber dolor abdominal, que varía ampliamente en carácter, localización e intensidad, pero falta en el 20 al 25% de los pacientes con IMNO.44 También puede presentarse una distensión abdominal con hemorragia digestiva oculta o evidente. Como en la isquemia mesentérica aguda oclusiva, los valores del laboratorio son inespecíficos. DIAGNÓSTICO RADIOGRÁFICO

La evaluación radiográfica de los pacientes con IMNO es similar a la de los pacientes con isquemia mesentérica aguda. Se obtienen radiografías simples del abdomen para descartar una víscera perforada. Si es factible desde el punto de vista técnico, la ecografía dúplex puede detectar un flujo persistente en las arterias mesentéricas y excluir la enfermedad oclusiva. Los pacientes con sospecha de IMNO deberían someterse a una angiografía mesentérica urgente que confirme el diagnóstico. El retraso diagnóstico se asocia a una mortalidad significativa. Se obtienen radiografías anteroposterior y lateral. Los hallazgos de la IMNO son troncos arteriales mesentéricos permeables, con estrechamiento afilado o espástico de las ramas arteriales viscerales y un retraso del llenado de los vasos intraparietales.44 TRATAMIENTO

El principal tratamiento de la IMNO es la corrección del trastorno sistémico que da lugar a la hipoperfusión generalizada. Un gran porcentaje de los pacientes con IMNO tienen insuficiencia cardíaca grave.46-53 Las causas de la insuficiencia cardíaca no son tan importantes como la optimización de la presión arterial y del gasto cardíaco con la menor dependencia posible en los fármacos que provoquen vasoconstricción periférica. En el pasado, la digital se empleaba con frecuencia para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva. Aunque la digital se usa mucho menos en la práctica moderna, muchos pacientes siguen con este fármaco o con uno de sus derivados. Los pacientes tratados con preparados digitálicos tienen riesgo de IMNO si empeora la insuficiencia cardíaca congestiva.50 Los experimentos realizados con animales indican que la resistencia arterial intestinal inicial no se altera con la digital pero, en comparación con los controles, la resistencia arterial en los animales tratados con digital aumenta en respuesta a la hipertensión venosa intestinal.54 Así, los pacientes tratados con digital que tienen incrementos de la presión portal, como ocurre en el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, pueden ser más proclives a sufrir la IMNO debido a la vasoconstricción mesentérica arterial. En pacientes con una posible IMNO, hay que retirar los preparados digitálicos y emplear fármacos alternativos para tratar las anomalías cardíacas subyacentes. En pacientes con peritonitis, es necesaria una intervención quirúrgica para evaluar adecuadamente la viabilidad intestinal. Por este motivo, el tratamiento único con catéter es insuficiente en los pacientes con signos peritoneales. Durante la intervención, se inspecciona el intestino para comprobar su viabilidad y se elimina el intestino necrosado. Se emplea un instrumental de Doppler manual para valorar las partes distal y proximal de los vasos mesentéricos.55 También se usa la fluoresceína intravenosa (i.v.) para evaluar las zonas donde pueda haber isquemia; los patrones de fluoresceína ausente, perivascular o parcheado representan zonas de isquemia.56 Una intervención «de revisión» a las 24 o 48 h permite volver a valorar la viabilidad intestinal y, si es necesario, realizar una resección intestinal adicional.

Trombosis venosa mesentérica SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los pacientes con TVM presentan una gran variedad de síntomas que varían desde el estado asintomático hasta el abdomen agudo con signos peritoneales en la exploración física. La isquemia mesentérica aguda se

Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

a 60 pacientes tratados con angioplastia o reconstrucción quirúrgica y colocación de endoprótesis para la IMC. La mortalidad perioperatoria y a los 3 años fueron similares entre los grupos, y las cifras totales de permeabilidad no fueron estadísticamente diferentes. La diferencia principal entre estos grupos fue el número de pacientes sin síntomas recurrentes, que fue peor en el grupo de angioplastia y endoprótesis que en el grupo quirúrgico (46 frente al 71%, respectivamente).37 Un artículo reciente de Davies et al.38 confirma las conclusiones anteriores. Su grupo realizó un análisis retrospectivo de 27 pacientes con 56 vasos enfermos; se realizaron 17 revascularizaciones quirúrgicas (38 vasos) y 15 reconstrucciones endovasculares (28 vasos). Ambos grupos eran similares en cuanto a enfermedades asociadas y características anatómicas de la enfermedad. Las permeabilidades primarias de los grupos de revascularizaciones quirúrgicas y reconstrucciones endovasculares fueron del 83 y el 54%, respectivamente. Más pacientes del grupo de revascularización quirúrgica no tuvieron síntomas después de 1 o 2 años que del grupo de la reparación endovascular (100 frente al 73%, P = 0,014).38 En otra publicación reciente, Schermerhorn et al. se fijaron en la Nationwide Inpatient Sample para comparar la mortalidad y las complicaciones entre los pacientes tratados con ATP y endoprótesis y los pacientes tratados con intervenciones quirúrgicas abiertas por isquemia mesentérica. Este estudio incluyó a más de 6.000 pacientes a los que se hizo una ATP y se colocó una endoprótesis y a más de 16.000 pa­ cientes sometidos a una intervención abierta. Las cifras de mortalidad fueron inferiores en los pacientes sometidos a una ATP con endoprótesis que en aquellos sometidos a una intervención quirúrgica abierta por isquemia mesentérica aguda (16 frente al 28%) e IMC (3,7 frente al 13%).39 Con estos datos, la reconstrucción endovascular para la isquemia mesentérica es factible y puede ser una buena opción, aunque la recidiva de los síntomas a largo plazo es peor con la angioplastia y la colocación de endoprótesis. Las opciones endovasculares, sin embargo, podrían considerarse en los pacientes que necesitan más tiempo para mejorar su estado nutricional antes de someterse a intervenciones de derivación programadas, o quizás en aquellos pacientes que tienen una esperanza de vida corta.

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Capítulo 27

produce en aproximadamente el 25% de los pacientes a consecuencia de la TVM.57,58 El dolor abdominal es el síntoma más frecuente y se presenta en aproximadamente el 80% de los pacientes con TVM confirmada.58 Es característico que los pacientes acudan con una molestia abdominal prolongada asociada a una distensión abdominal relacionada con el incremento del edema intestinal. Con el infarto intestinal transparietal, pueden surgir signos peritoneales junto a otros síntomas como náuseas, vómitos y hemorragia digestiva, que puede presentarse en el 20 o el 30% de los pacientes. La leucocitosis y la acidosis metabólica pueden acompañar a la TVM que ha provocado un infarto intestinal; estos pacientes tienen generalmente un volumen intravascular reducido debido al tercer espacio. Además de la anticoagulación urgente, suelen necesitar reanimación intensiva con líquidos. Estos pacientes también presentan oclusión intestinal, y son necesarios el reposo intestinal y la descompresión con aspiración nasogástrica. La trombosis venosa mesentérica puede clasificarse en trombosis primaria o secundaria. La TVM primaria se asocia a los trastornos de hipercoagulabilidad hereditarios o adquiridos, entre ellos el factor V de Leiden y los déficits de la proteína C, la proteína S y la antitrombina III. La TVM secundaria puede producirse por una neoplasia maligna o por trastornos inflamatorios, y también se asocia al traumatismo, la cirrosis, la hipertensión portal o los anticonceptivos orales. DIAGNÓSTICO RADIOGRÁFICO

En los pacientes con dolor abdominal suelen obtenerse radiografías simples del abdomen. Debería descartarse el aire libre, que indica una víscera perforada. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con TVM, las radiografías simples del abdomen muestran un patrón de gas intestinal inespecífico y generalmente no son diagnósticas. En pacientes que tienen un dolor abdominal mínimo o son asintomáticos, puede emplearse la ecografía dúplex para evaluar la permeabilidad de las venas mesentéricas. La exploración se realiza después de un período de ayuno, y se evalúan las velocidades del flujo sanguíneo dentro de la aorta, la vena cava inferior (VCI), las venas hepáticas, la vena porta, la arteria hepática, la vena esplénica y la vena mesentérica superior. La información adicional que se obtiene de la ecografía dúplex incluye la presencia o no de ascitis, la vena umbilical recanalizada y los tumores hepáticos. También puede determinarse el flujo hepatópeto (hacia el hígado) o hepatófugo (en sentido contrario al hígado) dentro de la vena porta. La ecografía dúplex tiene limitaciones en la evaluación de las venas mesentéricas cuando hay una ascitis intensa, se ha hecho una intervención quirúrgica o una biopsia hepática recientes y en la obesidad. En ocasiones el hígado se localiza en la parte alta en el cuadrante superior derecho y las costillas lo oscurecen. En los pacientes con signos peritoneales, es difícil realizar la ecografía dúplex por la incomodidad del paciente y las cantidades significativas de gas en el intestino. Actualmente, la TC abdominal realzada con contraste es el estudio diagnóstico elegido en los pacientes con sospecha de TVM. Además de la TVM, la TC puede detectar de forma precisa la trombosis venosa portal y la ovárica. Otros signos indicativos son el engrosamiento de la pared intestinal, la neumatosis intestinal o el edema mesentérico. En otra serie, la TC abdominal realzada con contraste fue diagnóstica de TVM en el 90% de los pacientes.58 La arterioportografía está indicada cuando se sospecha que hay isquemia arterial asociada o cuando los datos de la TC abdominal son dudosos. No puede hacerse una punción directamente en el sistema venoso mesentérico, pero se visualiza de forma indirecta mediante inyecciones de contraste dirigidas con un catéter a la AMS y la AC, seguidas de una radiografía tardía (fig. 27-21). La trombosis venosa mesentérica se demuestra por un defecto de llenado dentro de las venas mesentéricas. TRATAMIENTO

En los pacientes con signos peritoneales se lleva a cabo una laparotomía urgente. Esto representa una minoría de los pacientes con TVM. Se administran antibióticos perioperatorios de espectro amplio. Los hallazgos de la laparotomía consisten en edema y coloración cianótica del mesenterio y la pared intestinal con trombos que afectan a las venas mesentéricas distales. La trombosis completa de la vena mesentérica superior es infrecuente; ocurre solo en el 12% de los pacientes que se someten a la laparotomía por una presunta TVM.59 El riego arterial del intestino implicado suele estar intacto. El intestino inviable se reseca y se realiza la anastomosis primaria. Si aún se cuestiona la viabilidad

FIGURA 27-21  Aortoportografía que muestra la vena porta, la vena mesentérica superior y la vena esplénica permeables.

del resto del intestino, se realiza una intervención «de revisión» en 24 o 48 h. No son necesarios el tratamiento trombolítico ni la trombectomía quirúrgica de las venas mesentéricas; estas intervenciones generalmente no son satisfactorias desde el punto de vista técnico. En los pacientes sin signos peritoneales se inicia rápidamente la anticoagulación con heparina sin fraccionar (HSF) i.v. y se observa al paciente con exploraciones abdominales seriadas mientras se mantiene el intestino en reposo. La oclusión intestinal puede ser prolongada, por lo que debería considerarse pronto la hiperalimentación. Una vez que mejora el estado clínico del paciente, puede introducirse con cautela la ingestión oral. Es necesario buscar el trastorno de hipercoagulabilidad predisponente primario o secundario. En el ínterin, se realiza la transición del paciente a la anticoagulación oral durante 3 o 4 días, hasta que vuelve la función intestinal. Generalmente se mantiene la anticoagulación durante toda la vida, especialmente en los casos de TVM idiopática o cuando se ha identificado un estado de hipercoagulabilidad incorregible.

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Capítulo 27  Evaluación clínica y tratamiento de la enfermedad vascular mesentérica

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PARTE VII DISFUNCIÓN ERÉCTIL VASCULÓGENA CAPÍTULO

28 Disfunción eréctil vasculógena Kirk A. Keegan y David F. Penson

Introducción

Las primeras descripciones históricas de la disfunción eréctil (DE) se remontan a una serie de papiros egipcios de 4.000 años de antigüedad. Los estudiosos egipcios distinguían dos tipos de DE: una forma «natural», por la cual el hombre no era capaz de realizar el acto sexual, y otra «sobrenatural», enraizada en encantamientos y hechizos demoníacos.1 Antiguos pensadores, como Hipócrates o Aristóteles, también teorizaron sobre la etiología de la DE. Sin embargo, la primera descripción cuidadosa de la anatomía del pene, con un rudimentario análisis de la erección, no fue publicada hasta 1585, fecha en la que Ambroise Paré la realizó en sus Diez libros de cirugía y en el Libro de la reproducción.2 En estos textos, Paré representó el pene como un tubo con capas concéntricas de nervios, venas, arterias, dos «ligamentos, compuestos por los cuerpos cavernosos» y el conducto urinario. A lo largo de los siglos sucesivos, se fue desarrollando un considerable volumen de investigaciones sobre los mecanismos hemodinámicos y anatómicos de la erección masculina. El moderno conocimiento de la fisiología eréctil se ha venido perfilando a lo largo de los últimos 30 años. Fundamentales en el marco de las actuales teorías sobre la fisiología de la erección son la función del músculo liso en el control del flujo arterial y venoso, la arquitectura de la túnica albugínea, la labor del óxido nítrico (NO) como principal neurotransmisor regulador de la tumescencia y la función de las fosfodiesterasas (PDE) en la detumescencia. Nuestros conocimientos a este respecto han recibido un nuevo impulso a raíz de las recientes investigaciones referidas al cometido de la regulación endotelial del músculo liso, la influencia de los canales iónicos y la función integral de las uniones comunicantes endoteliales. En el presente capítulo se analizan con detalle estos hallazgos, así como la prevalencia, la evaluación clínica, las pruebas diagnósticas, el tratamiento médico y quirúrgico, los resultados clínicos y las actuales directrices referidas a la DE vasculógena.

Definición y clasificaciones En 1992, los National Institutes of Health convocaron una Conferencia de Desarrollo de Consenso sobre la Impotencia. El grupo modificó la denominación de impotencia, reemplazándola por la de disfunción eréctil masculina, que fue definida como «la incapacidad de alcanzar o mantener una erección suficiente para tener relaciones sexuales satisfactorias».3 Por otra parte, en la conferencia se estableció que el término disfunción eréctil era el más correcto, dado que el deseo sexual y la capacidad de experimentar orgasmos y eyacular pueden conservarse intactos a pesar de la incapacidad para mantener la erección. Se han propuestos múltiples esquemas para clasificar los diferentes tipos de DE. En un sentido amplio, la DE puede describirse en términos de disfunción orgánica o psicógena (cuadro 28-1). El principal centro de atención de este capítulo se centrará en la DE vasculógena, que comprende el deterioro de la función endotelial, la enfermedad arterial oclusiva, la disfunción venooclusiva y los cambios estructurales de los cuerpos cavernosos.

Prevalencia e incidencia La DE, relativamente frecuente, afecta a unos 30 millones de hombres en EE. UU.4 Se han desarrollado diversos estudios de base poblacional destinados a evaluar la función sexual masculina y, de manera específica, © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

la prevalencia y la incidencia de la DE en la población masculina estadounidense. La National Health Social and Life Survey (NHSLS), de 1992, fue una encuesta desarrollada a nivel nacional en 1.410 hombres estadounidenses de edades comprendidas entre 18 y 59 años. En el grupo de estudio, la prevalencia de la DE en hombres de 18 a 29 años fue del 7%, la del intervalo de edad de 30 a 39 años fue del 9%, la de las de edades comprendidas entre 40 y 49 años ascendió al 11% y la de la franja de 50 a 59 años se situó en el 18%.5 El Massachusetts Male Aging Study (MMAS), un estudio de base poblacional longitudinal, evaluó a 1.709 hombres de edades comprendidas entre 40 y 70 años, que cumplimentaron cuestionarios referidos a un amplio espectro de mediciones fisiológicas, información demográfica y datos sobre función sexual autorreferidos. Los participantes fueron sometidos a supervisión entre los años 1987 y 1989 y posteriormente reevaluados entre 1995 y 1997. En esta serie, la prevalencia ajustada por edad de la DE fue del 39% en hombres con enfermedad arterial coronaria (EAC), del 25% en pacientes con diabetes mellitus y del 15% en afectados de hipertensión. La incidencia de la DE en la reevaluación fue de 25,9 casos por cada 1.000 hombres/año (intervalo de confianza [IC] al 95%, 22,5-29,9).6 Utilizando estos datos, se estimó que, en hombres de raza blanca, 617.715 nuevos casos de DE se presentarían anualmente en el intervalo comprendido entre los 40 y los 69 años de edad.7 Datos recabados por investigadores europeos y brasileños sugieren una incidencia similar para la DE en sus respectivos países.8,9

Anatomía funcional La anatomía funcional del pene humano consta de diversos componentes esenciales. Fundamentalmente, se trata de tres estructuras cilíndricas: dos cuerpos cavernosos rodeados de túnica albugínea y un único cuerpo esponjoso, que contiene la uretra. Entre los componentes vasculares se cuentan arterias y arteriolas, sinusoides altamente distensibles, ubicadas en el interior de los cuerpos cavernosos, y vénulas y venas compresibles.

Cuerpos cavernosos, sinusoides y glande Los cuerpos cavernosos son dos cilindros esponjosos emparejados que se ubican en la cara superior del pene. Están envueltos por la túnica albugínea. Las terminaciones proximales de estos cuerpos son estructuras separadas ancladas a la rama isquiática. A continuación, los cuerpos se fusionan por debajo de la rama púbica y comparten un tabique común en sentido distal hacia el glande. En el interior de los cuerpos, un conjunto de sinusoides interconectados están envueltos por trabéculas de músculo liso, colágeno y elastina (fig. 28-1). El músculo liso sinusoidal se halla en íntima asociación con los nervios cavernosos y las arterias helicinas en el pene. Los sinusoides están constreñidos tónicamente cuando este se halla en estado flácido. El flujo sanguíneo arterial se difunde a través de grandes sinusoides centrales hacia sinusoides periféricos menores. En estado flácido, esta difusión lenta de la sangre arterial da lugar a valores de gases sanguíneos similares a los de la sangre venosa. Durante la estimulación sexual, la liberación de neurotransmisores hace que el músculo liso que rodea los sinusoides se relaje. Ello determina un rápido flujo de entrada de sangre arterial, la subsiguiente congestión de la sangre en estos sinusoides expandidos y la oclusión de

341

342 Cuadro 28-1  Clasificación de la disfunción eréctil de la International Society of Impotence Research Orgánica

Capítulo 28

I. Vasculógena II. Neurógena III. Anatómica IV. Endocrina

Psicógena

I. Generalizada A. Falta de respuesta B. Inhibición II. Situacional A. Relacionada con la pareja B. Relacionada con la actuación durante las relaciones C. Relacionada con la ansiedad

túnica que rodea al cuerpo esponjoso es más delgada y está ausente por completo en torno al glande. El cuerpo esponjoso es un elemento altamente expandible que aloja la uretra y facilita la expulsión del semen. El glande es extremadamente sensible, presenta forma cónica, que facilita la introducción durante el coito y constituye un elemento de almohadillado para los cuerpos cavernosos rígidos. Estas áreas se hinchan de una forma similar a la de los cuerpos cavernosos, aunque en menor grado, en buena parte debido a la ausencia de túnica albugínea y al menor grado de congestión venosa.

Túnica albugínea La túnica albugínea está compuesta sobre todo por colágeno duro de tipo I, con un componente de tipo III más flexible y elastina. Está constituida por una bicapa, con capas circulares internas y capas longitudinales externas (v. fig. 28-1). Tabiques interpuestos atraviesan el cuerpo de los cuerpos cavernosos, ejerciendo funciones de soporte.11 Las capas longitudinales de la túnica están presentes desde el glande hasta los pilares proximales, donde cada cuerpo cavernoso se inserta en su rama isquiática para formar una base de soporte del pene en erección. Las venas emisarias (fig. 28-2) penetran en la túnica albugínea. Durante la tumescencia estas venas quedan comprimidas, lo que facilita la congestión de sangre en el pene.

Sistema arterial La arteria pudenda interna, una rama de la arteria ilíaca interna (AII), es la principal fuente de flujo sanguíneo que llega al pene. Hasta el 70% de los hombres presentan ramas pudendas accesorias que se originan a partir de las arterias ilíaca externa, obturatriz o vesical.12 La arteria pudenda interna da origen a la arteria peniana, que a su vez se ramifica formando las arterias dorsal, bulbouretral y cavernosa (fig. 28-3). La arteria cavernosa irriga el cuerpo cavernoso a través de las arterias helicinas, que se sitúan en estrecha proximidad del tejido sinusoidal. Durante la erección, estos vasos se dilatan, dando lugar a congestión.

Sistema venoso

FIGURA 28-1  Dibujo de la anatomía tridimensional del pene humano, en el que se aprecian las capas circulares internas y las capas longitudinales externas de la túnica albugínea, el tejido sinusoidal en los cuerpos cavernosos, el cuerpo esponjoso y la uretra.

las venas que atraviesan la túnica albugínea. La subsiguiente tumescencia determina aumentos de presión de varios cientos de mmHg y hace que los valores de gas sanguíneo se aproximen a los de los niveles arteriales.10 El interior del glande y el cuerpo esponjoso comparten una arquitectura sinusoidal similar a la de los cuerpos cavernosos. Sin embargo, la

El drenaje venoso se origina a partir de los tres cuerpos del pene. Las vénulas interdigitan a través de los cuerpos cavernosos y confluyen bajo la túnica albugínea en un plexo subtunical. Los plexos forman venas emisarias que penetran en la túnica albugínea. Desde allí, numerosas venas subcutáneas discurren a lo largo del cuerpo del pene para formar la vena dorsal superficial y un sistema venoso dorsal profundo, que a su vez drenan a la vena safena y al plexo venoso retropúbico, respectivamente13 (fig. 28-4; v. también fig. 28-2).

Sistema nervioso La inervación peniana se produce a través de vías tanto autónomas (parasimpáticas y simpáticas) como somáticas (motoras y sensitivas). La erección y la detumescencia son en buena parte reguladas por el sistema autónomo. Los nervios simpáticos y parasimpáticos confluyen para constituir el nervio cavernoso, que penetra en los cuerpos cavernosos para ejercer su efecto sobre la erección (fig. 28-5). La sensibilidad y la contracción tienen lugar a través de los nervios somáticos.

FIGURA 28-2  Erección del pene. A. Cuando el órgano está flácido, los cuerpos cavernosos, incluyendo sus arteriolas, sinusoides y arterias, están contraídos. Ello permite el flujo libre de sangre a través de los espacios sinusoidales interpuestos. La sangre sale de los cuerpos cavernosos por las venas emisarias. B. Durante la erección, las arteriolas, los sinusoides y las arterias se relajan. Ello induce constricción de las vénulas y da lugar a una compresión efectiva de las venas emisarias bajo la túnica albugínea. El flujo de entrada vascular supera al de salida y ello determina, en definitiva, la erección.

343

VÍAS AUTÓNOMAS

El tronco simpático comienza entre los segmentos vertebrales T11 y L2. Estas fibras a continuación forman los ganglios de la cadena simpática, que continúan en sentido caudal hacia los plexos mesentérico inferior e hipogástrico superior. Otras fibras simpáticas se emiten para formar los nervios hipogástricos y, en última instancia, las porciones simpáticas del plexo pélvico.14 Entre los segmentos de la médula espinal S2 y S4 se origina la vía parasimpática. Estas fibras también proceden caudalmente hacia el plexo pélvico (v. fig. 28-5), donde se unen a los mencionados nervios simpáticos. En conjunto, estos nervios se unen a continuación para formar una red de tejido nervioso que pasa a lo largo de la cara lateral y posterior de la próstata, creando los nervios cavernosos.15 La estimulación del tronco simpático por medio de los nervios cavernosos determina la detumescencia. La excitación de las caras parasimpáticas del plexo pélvico y los nervios cavernosos es responsable de la erección. A fin de evitar la DE yatrógena, resulta esencial el conocimiento preciso de la localización de estos nervios, en abordajes quirúrgicos como la prostatectomía radical o la resección perineal abdominal. VÍAS SOMÁTICAS

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Los receptores sensitivos de la piel del pene y del glande son elementos singulares en el cuerpo humano.16 Están compuestos de terminaciones nerviosas libres que incluyen fibras C no mielinizadas y fibras A-d mielinizadas. Dichas fibras confluyen en el nervio dorsal del pene, que en última instancia conforma el nervio pudendo. Dicho nervio penetra a continuación por las raíces nerviosas S2-S4 en la médula espinal. A través de las vías espinotalámica y espinorreticular se perciben sensaciones tales como tacto, dolor y temperatura.17 Las interesantes

FIGURA 28-5  Nervios penianos.

FIGURA 28-4  Drenaje venoso peniano.

investigaciones de Burnett et al.18 indican que el nervio dorsal del pene conduce señales tanto autónomas como somáticas y, en consecuencia, contribuye a la sensibilidad peniana, la erección y la eyaculación.

Fisiopatología de la disfunción eréctil Disfunción eréctil vasculógena Como se indica en el cuadro 28-1, la DE a menudo representa un estado patológico multifactorial. Aunque el enfoque del presente capítulo se centra en los determinantes vasculógenos de la DE, conviene puntualizar que en un paciente individual, las etiologías neurológica, hormonal o psicológica de la DE pueden ser factores contribuyentes o incluso factores de importancia primaria. Dicho esto, está claro que el sistema

Capítulo 28  Disfunción eréctil vasculógena

FIGURA 28-3  Irrigación de la arteria peniana.

344 vascular es responsable de aportar flujo sanguíneo a los tejidos eréctiles del pene, por lo que cualquier disfunción del sistema vascular es un elemento que puede afectar a la función eréctil. DISFUNCIÓN ERÉCTIL ARTERIÓGENA

Capítulo 28

La DE arteriógena puede deberse a enfermedad ateroesclerótica o a enfermedad oclusiva arterial traumática. Michal y Ruzbarsky19 observaron que el deterioro de la perfusión peniana es un indicador de enfermedad ateroesclerótica generalizada y que las edades de inicio de la DE y de la EAC son con frecuencia similares. De hecho, la DE ha demostrado ser un indicador primario de desarrollo de EAC en hombres asintomáticos,20 y ambas patologías comparten los mismos factores de riesgo, específicamente, consumo de tabaco, hipercolesterolemia e hipertensión.21 En la DE arteriógena, los cuerpos cavernosos presentan una menor tensión de oxígeno,22 lo que puede dar lugar a disminución de volumen del músculo liso sinusoidal y al subsiguiente derrame venoso.23 En un modelo animal de experimentación, conejos con enfermedad ateroesclerótica ilíaca pusieron de manifiesto alteraciones en las arterias penianas anterógradas y una reducción del contenido de músculo liso cavernoso.24 Estas alteraciones se asociaron a disminución de la relajación mediada por la óxido nítrico sintasa (NOS) y por el NO en el tejido de los cuerpos cavernosos.25 La DE inducida por estenosis traumática de las arterias cavernosas o pudendas se ha registrado en hombres jóvenes con traumatismo pélvico26 y en ciclistas de larga distancia.27 DISFUNCIÓN ERÉCTIL VENÓGENA

La diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la lesión peniana no solo pueden dar lugar a enfermedad arterial peniana, sino que también pueden determinar una pérdida de fibras elásticas en las vénulas y sinusoides cavernosos. Esta pérdida de distensibilidad hace que exista un menor grado de congestión venosa, con la consiguiente disfunción venooclusiva.28 De hecho, la disminución de la oclusión venosa representa probablemente la forma más común de DE vasculógena.29 La pérdida de relajación del músculo liso debida a aumento del tono adrenérgico o a reducción de la liberación de NO puede exacerbar la ya deficiente distensibilidad en estos sinusoides fibróticos.30 Por último, la fibrosis que da lugar a un mayor grado de depósito de colágeno entre las membranas celulares puede abolir la señalización esencial y la transmisión intercelular por interrupción de las uniones herméticas.31

patológica, probablemente relacionado con el bloqueo a-adrenérgico del flujo de salida simpático necesario para la detumescencia.38 Otros medicamentos involucrados en el desarrollo de DE son la espironolactona, ciertos antipsicóticos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los opiáceos y los antiandrógenos.39

Evaluación de la disfunción eréctil La evaluación y el tratamiento de un hombre que se presenta con DE han cambiado considerablemente a lo largo de los últimos 30 años. Tal cambio se debe en buena medida a la influencia de los tratamientos orales y a una transición hacia un plan terapéutico más centrado en el paciente y basado en la evidencia. La evaluación ha de comenzar con una detallada anamnesis personal médica, sexual y psicosocial (fig. 28-6). Por otra parte, el uso de un cuestionario cuantificable, como el del Índice Internacional de Función Eréctil (IIFE),40 resulta de utilidad para determinar la función sexual basal y para valorar la eficacia del futuro tratamiento.

Anamnesis La anamnesis debe comenzar con un detallado análisis de la historia médica del paciente, con particular atención a las enfermedades concurrentes. Como se ha indicado anteriormente, la DE es un indicador precoz de enfermedad ateroesclerótica sistémica y todos los pacientes han de ser interrogados sobre su salud cardiovascular.41 En particular, un análisis minucioso referido a dolor torácico, palpitaciones, disnea y dolor en las extremidades puede revelar formas ocultas de EAC, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad arterial periférica. Preguntando al paciente por su medicación es posible deducir los fármacos que contribuyen a la DE o que pueden ser contraindicaciones para el tratamiento con PDE (p. ej., nitratos). La anamnesis sexual ha de centrarse en la evolución cronológica, la duración y la gravedad de la DE del paciente, así como en la presencia de otros problemas asociados, tales como eyaculación precoz,

Disfunción eréctil inducida por fármacos (yatrógena) Los datos indican con claridad que la diabetes, la hipercolesterolemia y la hipertensión ejercen importantes influencias en la DE. No es sorprendente que algunos de los medicamentos utilizados para tratar estos trastornos se hayan visto implicados como factores contribuyentes en su desarrollo. Sin embargo, a menudo es difícil discernir la orientación de la etiología en la DE inducida por fármacos. Entre los medicamentos cardiovasculares, los diuréticos tiacídicos son los que presentan una asociación más estrecha con el desarrollo de DE. Chang et al.32 constataron que los hombres tratados con diuréticos tiacídicos mostraban un significativo incremento de la incidencia de DE en relación con aquellos a los que se les administraba placebo. Otras evidencias de la influencia de las tiacidas en la DE fueron aportadas por el Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS), que puso de manifiesto que la prevalencia de la DE era dos veces mayor en hombres que tomaban tiacidas que en los tratados con placebo u otros fármacos.33 Curiosamente, tras 4 años de tratamiento en este estudio, la prevalencia de la DE en el grupo placebo se aproximaba a la de los tratados con tiacidas. La significación de este hallazgo no está clara, aunque puede estar relacionada con el desenmascaramiento precoz de la DE no detectada clínicamente en hombres tratados con tiacidas. Los b-bloqueantes no selectivos, como el propranolol, han demostrado que inhiben la erección en comparación con placebo, mientras que ese efecto no se observó en los b1-antagonistas selectivos.34 En series clínicas no se comprobó que hubiera influencias negativas sobre la erección por parte de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) ni de los antagonistas del calcio.33,35 Es interesante el hecho de que los antagonistas del receptor de la angiotensina y ciertas estatinas, como la atorvastatina, parecen mejorar la función eréctil.36,37 Cabe reseñar, por otra parte, que algunos a-bloqueantes, como la terazosina, se han visto ocasionalmente implicados en el desarrollo de priapismo, o erección

FIGURA 28-6  Algoritmo para la evaluación de la disfunción eréctil (DE). PDE, fosfodiesterasa 5. (Adaptado de Lue TF, Giuliano F, Montorsi F, et al: Summary of the Recommendations on sexual dysfunctions in men, J Sex Med 1:6–23, 2004, and Lue, TF, Broderick, GA: Evaluation and nonsurgical management of erectile dysfunction and premature ejaculation. In Wein AJ, Kavoussi LR, Nocik AC, et al, editors: Campbell-Walsh Urology, ed 9, Philadelphia, 2007, Saunders, pp 751–752.)

345 ausencia de deseo o anorgasmia. Para completar la anamnesis sexual a veces es oportuna una evaluación psicosocial. La disfunción sexual puede afectar a la autoestima y a las pautas de afrontamiento. Tanto la depresión como el tratamiento de la misma se han correlacionado con DE.

Exploración física

Fármacos orales

Las pruebas de laboratorio para hombres con disfunción sexual incluyen glucosa en ayunas, concentraciones lipídicas, valores de hormonas sexuales (incluidas las concentraciones de testosterona libre y total por la mañana), y otras determinaciones endocrinas, como las pruebas de función tiroidea y las concentraciones de prolactina. También en este caso, los resultados de estas valoraciones detectan patologías concurrentes, como diabetes, hiperlipidemia o hipogonadismo, que pueden contribuir al desarrollo de DE. La prueba de antígeno específico prostático (PSA) se puede considerar en pacientes de más de 40 años de edad con antecedentes familiares significativos de cáncer de próstata o en hombres en los que se está valorando la posibilidad de proceder a reposición de testosterona, si bien este punto es objeto de controversia en ciertos ámbitos.42 La batería óptima de pruebas de laboratorio para la evaluación de la DE aún está por definir.

El sildenafilo fue el primero de los inhibidores de la PDE aprobados para el tratamiento de la DE. Le sucedieron el vardenafilo y el tadalafilo. Se han identificado numerosos subtipos de PDE, aunque es la PDE5 el que se encuentra presente en concentraciones elevadas en los tejidos de los cuerpos cavernosos. En consecuencia, el sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo forman parte del grupo de los inhibidores de la PDE5. Los tres medicamentos parecen tener una eficacia similar y suelen ser bien tolerados. Entre los efectos secundarios primarios se cuentan alteraciones visuales, rubefacción y dispepsia. El vardenafilo debe evitarse en pacientes que toman antiarrítmicos de tipo 1A, como la quinidina o la procainamida, y antiarrítmicos de tipo 3, como el sotalol o la amiodarona, y en pacientes con síndrome de QT largo. El sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo han de evitarse asimismo en pacientes que toman nitratos. Para ser eficaz, cada uno de estos medicamentos requiere de 15 min a 1 h. Las semividas del sildenafilo y el vardenafilo son más breves, de aproximadamente 5 h, mientras que la del tadalafi­ lo alcanza una 18 h. Para los pacientes que no responden al tratamiento oral o que no son candidatos al uso de inhibidores de la PDE5, se dispone de otras opciones, aunque son de carácter más invasivo.

Instrucción y derivación

Alprostadilo (prostaglandina E1)

Llegados a este punto de la entrevista con el paciente, es importante repasar con él las posibles etiologías, las características anatómicas y fisiológicas pertinentes o las potenciales opciones terapéuticas. Este reenfoque constituye uno de los pilares del abordaje centrado en el paciente y en la toma de decisiones compartida. Por otra parte, la impartición de las oportunas instrucciones al paciente abre la posibilidad de abordar los factores de riesgo modificables, como la dieta, el ejercicio, el consumo de tabaco, el consumo excesivo de alcohol y la toma de medicamentos, todos los cuales influyen en la DE. Con el advenimiento de los inhibidores de la PDE, la mayoría de las consultas iniciales sobre DE se producen en el ámbito de la atención primaria. No obstante, basándose en los hallazgos de la anamnesis, la exploración física, las pruebas de laboratorio o el fracaso del tratamiento farmacológico inicial, es posible que sea beneficioso derivar al paciente a un especialista (endocrinólogo, cardiólogo, urólogo). Ello resulta especialmente pertinente en el caso de la evaluación por parte del urólogo del sistema vascular peniano mediante inyección de vasodilatadores, tales como papaverina, fentolamina o alprostadilo. Aunque rara vez se realiza en la actualidad, y en cualquier caso solo tras un estudio clínico con inhibidores orales de la PDE5, la evaluación urológica de primera línea del flujo sanguíneo peniano consiste en la inyección intracavernosa combinada de un vasodilatador, o una combinación de ellos, y de alguna forma de estimulación del pene. Esta prueba permite al urólogo evaluar la mecánica específica de la respuesta eréctil y evita la influencia, que puede introducir un elemento de confusión, de los factores neurológicos u hormonales. La evaluación urológica de segunda línea comprende la inyección intracavernosa de un vasodilatador y la medición del flujo sanguíneo con ecografía dúplex, posiblemente con análisis de forma de la onda Doppler y cálculos de la velocidad sistólica máxima. Entre las evaluaciones de tercera línea cabe citar las presiones de oclusión sistólica de las arterias cavernosas (POSAC), la arteriografía farmacológica, la cavernosometría farmacológica y la cavernosografía.43 Estas técnicas, de grado de invasividad creciente, a menudo se reservan para hombres jóvenes con lesiones traumáticas de las arterias pélvicas o penianas, que pueden ser candidatos a revascularización arterial.

La prostaglandina E1 (PGE1) media la relajación del tejido cavernoso activando los receptores de prostaglandina (PG) e incrementando a continuación las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en el músculo liso de los cuerpos penianos. El AMPc elevado da lugar a reducción del calcio citosólico y a la relajación del músculo liso. El alprostadilo está formulado para su introducción intrauretral y para inyección intracavernosa. La administración intrauretral implica la inserción de una microesfera de unos 3 mm, introducida de 2 a 3 cm en la uretra distal. El alprostadilo se absorbe a través de la mucosa uretral y pasa a través del cuerpo esponjoso y, a continuación, a través de las venas emisarias. El medicamento alcanza por último los cuerpos cavernosos para ejercer sus efectos vasodilatadores. La eficacia del alprostadilo intrauretral es del orden del 66% cuando se introduce en la consulta y del 50% cuando se introduce en el domicilio.46 El dolor peniano es a menudo un significativo efecto secundario del tratamiento con este fármaco. La inyección intracavernosa de alprostadilo actúa según el mismo mecanismo que el de la inserción intrauretral. Los investigadores han observado una mayor eficacia cuando se procede a inyección intracavernosa. Sin embargo, el alprostadilo se ve limitado por el dolor durante las erecciones en el 16,8% de los pacientes, por fibrosis peniana en el 2%, por hematoma en el punto de inyección en el 1,5% y por priapismo en el 1,3% de los pacientes.47 El alprostadilo está formulado en polvo y ha de ser reconstituido y refrigerado.

Valoración de laboratorio

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Como ya se ha indicado, el paso inicial de la tumescencia lo constituyen la excitación y la subsiguiente liberación de NO a las células musculares lisas (CML) vasculares y cavernosas. Ello determina la estimulación de la guanililo ciclasa, con elevación concomitante del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y la consiguiente reducción del calcio citoplásmico. El proceso induce relajación muscular, aumento del flujo de entrada arterial, congestión venosa y, a continuación, erección.44 Con el descubrimiento de que los inhibidores de la PDE previenen la descomposición del GMPc,45 y la ulterior aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) del sildenafilo en 1998, se abrió una nueva era en el tratamiento de la DE.

Papaverina y fentolamina Otros fármacos inyectables son la papaverina y la fentolamina. La papaverina ejerce su efecto sobre el tejido eréctil del pene mediante una acción de inhibición sobre la PDE, que da lugar a una elevación del AMPc y el GMPc, así como a la inhibición de los canales del calcio regulados por voltaje. Estos mecanismos determinan la relajación del músculo liso cavernoso y la subsiguiente erección. La eficacia de la papaverina es del orden del 50%, aunque su utilización en el tratamiento de la DE no ha sido aprobada por la FDA. La incidencia del priapismo puede ser de hasta el 33% en pacientes que reciben papaverina solamente, siendo elevada en esta forma de aplicación la incidencia de la fibrosis peniana.43

Capítulo 28  Disfunción eréctil vasculógena

La exploración física resulta igualmente reveladora. El aspecto general puede advertir al médico de la presencia de enfermedad cardiovascular si el paciente está cianótico o disneico o si presenta emaciación o plétora. Otros hallazgos adicionales de la exploración física son los relacionados con la constitución corporal general y los caracteres sexuales secundarios, la tinción de la piel de los dedos asociada al consumo de tabaco, la acropaquia, las úlceras en las extremidades inferiores o el edema. Es necesario proceder a una completa exploración cardiopulmonar. Por último, la exploración de los genitales puede poner de manifiesto encordamiento del pene, enfermedad de Peyronie o signos de hipogonadismo, tales como los propios de los síndromes de Kallmann o de Klinefelter.

Tratamiento

346

Capítulo 28

La fentolamina también se emplea como tratamiento por inyección, si bien actúa a través de un mecanismo diferente, ya que funciona como antagonista a-adrenérgico competitivo. Se ha propuesto que este fármaco induce la erección descargando el tono simpático y, por consiguiente aumentando el flujo de sangre a los cuerpos. Sus principales efectos secundarios son la hipotensión sistémica, la taquicardia refleja y la congestión nasal.48 Es característico que estos fármacos se comercialicen en combinaciones de dos o tres medicamentos, lo que permite reducir la dosis de cada uno de ellos, con un aumento de la eficacia que se aproxima al 90% y disminución de las tasas de dolor, fibrosis y priapismo. Para los hombres que no desean o no pueden inyectarse por sí mismos para inducir la erección, existen otras varias opciones.

Dispositivos de erección de vacío En 1917, Otto Lederer presentó la primera patente de un dispositivo quirúrgico destinado a inducir y mantener la erección.49 Desde entonces, el dispositivo de erección al vacío (DEV) ha sido modificado y perfeccionado, aunque el principio que rige su funcionamiento continúa siendo el mismo. El DEV consta de un cilindro y una bomba de succión, que inducen erección por presión negativa y posteriormente aumentan el flujo en los cuerpos. A continuación, una banda de compresión se co­ loca en la base del pene para retener la sangre congestionada (fig. 28-7). La erección se diferencia de la erección fisiológica por el hecho de que el contorno está aumentado y el pene está más frío y menos rígido que en una erección normal. Sin embargo, las tasas de éxito son adecuadas y los niveles de satisfacción del paciente y de su pareja son altos. Cookson et al. determinaron una probabilidad de alcanzar una erección de buena calidad en el 90% de los casos, con un porcentaje de satisfacción del 80%.50 Para los pacientes en los que fracasan las opciones hasta aquí mencionadas, la cirugía queda reservada como opción terapéutica final.

Cirugía En 1936, un cirujano ruso de nombre Bogoraz fue el primero en crear un implante peniano autólogo funcional. Utilizó cartílago de costilla para intentar corregir la DE. Aunque innovador en su planteamiento, el éxito de este tratamiento se vio en buena medida limitado por la reabsorción del cartílago.51 En 1973, Scott marcó el inicio de la época moderna de la implantación peniana, con el desarrollo de la prótesis de pene inflable de tres piezas.52 Las prótesis penianas se suelen reservar para hombres con DE orgánica en los que han fracasado o que han rechazado tratamientos como los fármacos orales, los dispositivos de erección al vacío, el alprostadilo intrauretral o los tratamientos mediante inyección. Existen tres clases de implantes de pene: los maleables, los semirrígidos y los inflables. Las prótesis inflables y semirrígidas se implantan habitualmente mediante abordaje peniano distal. La prótesis inflable se presenta en modelos de dos o tres piezas, constituidas por cilindros inflables, tubos, un mecanismo de bombeo y un depósito (fig. 28-8). Es característico que estos dispositivos sean implantados bajo anestesia general, mediante una incisión penoescrotal o infraumbilical. Las tasas de infección oscilan entre el 3 y el

FIGURA 28-8  Prótesis peniana inflable implantada quirúrgicamente.

8%.53 El grado de satisfacción del paciente y su pareja se sitúa por encima del 90% y la tasa de ausencia de fracaso mecánico es de entre el 80 y el 95% a 5 años.54

Cirugía vascular Durante las décadas de los setenta y los ochenta, la cirugía para tratar la DE arteriógena se practicaba de manera sistemática. Sin embargo, el conocimiento contemporáneo de la fisiopatología de la DE ha limitado el uso de la cirugía vascular en esta disfunción. Ahora sabemos que la DE se debe con frecuencia a una alteración sistémica del músculo liso vascular. En la actualidad, el único grupo de pacientes en los que la cirugía de revascularización peniana es probable que tenga éxito es el de los hombres jóvenes no fumadores y no diabéticos, sin derrame venoso demostrable y que presentan estenosis de la arteria pudenda interna, por traumatismo o por causas congénitas. Como se indicó anteriormente, estos pacientes han de ser sometidos a cavernosometría y cavernosografía de infusión dinámica (CCID) para descartar una posible disfunción venooclusiva antes de abordar el tratamiento quirúrgico.

Criterios de valoración psicológica longitudinales Existe una significativa interacción entre la salud psicológica y la DE, aunque la orientación de la misma no siempre está clara. Pocos estudios han evaluado los beneficios psicológicos del tratamiento de la DE o las características psicológicas basales de los hombres con DE. En 2006 evaluamos a 153 pacientes en un registro de DE o de observación, recopilando datos clínicos y psicosociales al comienzo y durante el seguimiento. Dentro del grupo de pacientes que respondieron al tratamiento, los hombres refirieron mejoras significativas en la autoeficacia sexual, mientras que los que no respondieron comunicaron pequeñas disminuciones. Sorprendentemente, a un porcentaje de entorno al 42% de los pacientes que refería DE no les fue ofrecido tratamiento alguno por parte de los médicos a los que consultaron.55 Dados los beneficios para la salud psicológica apuntados en este estudio, y la elevada incidencia de enfermedad vascular oculta apreciada en estudios anteriores, ello debería servir como llamamiento a todos los profesionales sanitarios para que diagnostiquen y traten de forma activa la DE en sus pacientes.

Directrices

FIGURA 28-7  Dispositivo de erección al vacío.

En 2005, la American Urological Association convocó una reunión de consenso en la que participó un grupo de expertos en DE.56 El comité surgido de la misma estableció una serie de directrices para ayudar a definir el patrón de asistencia y los tratamientos recomendados, a partir de opiniones de expertos sobre el abordaje terapéutico de la DE. Los principales hallazgos de estas directrices se incluyen en el cuadro 28-2 y conforman la base de la práctica estandarizada actual.

347 Cuadro 28-2  Directrices sobre abordaje de la disfunción eréctil de la American Urological Association Pautas de asistencia

Antes de abordar otros tratamientos, los pacientes que refieren fracaso de la administración de inhibidores de la PDE5 han de ser evaluados, a fin de determinar si la prueba de inhibición de la PDE5 fue adecuada. Los pacientes en los que ha fracasado el tratamiento de prueba con inhibidores de la PDE5 han de ser informados de los beneficios y riesgos de otros tratamientos, incluyendo el uso de un inhibidor de la PDE5 diferente, los supositorios intrauretrales de alprostadilo, la inyección de fármacos intracavernosa, los dispositivos de constricción al vacío o las prótesis penianas. Solo deben utilizarse dispositivos de constricción al vacío que contengan un limitador de vacío, tanto si son de libre dispensación como si son dispensados con receta. El uso de trazodona en el tratamiento de la DE no es aconsejable. La administración de testosterona no está recomendada en el tratamiento de la DE en pacientes con concentraciones de testosterona sérica normal. La yohimbina no está recomendada en el tratamiento de la DE. La fitoterapia no se recomienda para el tratamiento de la DE. Los abordajes quirúrgicos realizados para intentar limitar el flujo de salida venoso del pene tampoco son aconsejables.

Opinión

La cirugía de reconstrucción arterial es una opción terapéutica válida solo en personas sanas con DE recientemente adquirida, secundaria a una oclusión arterial focal y en ausencia de cualquier indicio de enfermedad vascular generalizada.

Recomendaciones

El control de los pacientes que reciben tratamiento continuado con inhibidores de la PDE5 debe incluir un seguimiento periódico de su eficacia, sus efectos secundarios y cualquier posible cambio significativo del estado de salud, así como de los fármacos que el paciente toma. Modificado de http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines.cfm?sub=ed. Acceso, diciembre de 2010.

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Capítulo 28  Disfunción eréctil vasculógena

Como primera opción terapéutica para la disfunción eréctil (DE) deben ofrecerse inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), a no ser que existan contraindicaciones. Los inhibidores de la PDE5 están contraindicados en pacientes que toman nitratos orgánicos. La dosis de prueba inicial de supositorios intrauretrales de alprostadilo debe administrarse bajo supervisión de un profesional sanitario, dado el posible riesgo de síncope. La dosis de prueba inicial del tratamiento mediante inyección intracavernosa debe administrarse bajo supervisión de un profesional sanitario. Los médicos que recetan tratamiento mediante inyección intracavernosa deben: 1) informar al paciente de la posibilidad de que se registren erecciones prolongadas; 2) disponer de un plan para el tratamiento de urgencia de dichas erecciones, y 3) informar al paciente del citado plan. Los pacientes que estén considerando la posible implantación de una prótesis y, cuando sea posible, sus parejas, han de ser informados de lo siguiente: tipos de prótesis disponibles, posibilidad de infección y erosión y consecuencias de las mismas o de fracaso mecánico, con la consiguiente reintervención; diferencias entre el pene normal y erecto, incluyendo referencia al acortamiento del pene, y potencial disminución de la eficacia de otros tratamientos en caso de que el dispositivo sea retirado. La cirugía protésica no debe realizarse en presencia de infección sistémica, cutánea o de vías urinarias. En el preoperatorio han de administrarse antibióticos que proporcionen cobertura contra microorganismos gramnegativos y grampositivos.

348

Capítulo 28

39. Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, et al: Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction, J Sex Med 7:445-475, 2010. 40. Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al: The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction, Urology 49:822-830, 1997. 41. Schwartz BG, Kloner RA: How to save a life during a clinic visit for erectile dysfunction by modifying cardiovascular risk factors, Int J Impot Res 21:327-335, 2009. 42. Green KL, Albertsen PC, Babaian RL, et al: AUA prostate specific antigen best practice guideline: 2009 update, J Urol 182:2232-2241, 2009. 43. Lue TF, Broderick GA: Evaluation and nonsurgical management of erectile dysfunction and premature ejaculation. In Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, et al, editors: Campbell-Walsh Urology, ed 9, 2007. 44. Prieto D: Physiological regulation of penile arteries and veins, Int J Impot Res 20:17-29, 2008. 45. Francis SH, Lincoln TM, Corbin JD: Guanosine 39-59 cyclic monophosphate binding proteins in rat tissues, Proc Natl Acad Sci U S A 73:2559-2563, 1976. 46. Hellastrom WJ, Bennett AH, Gesundheit N, et al: A double blind, placebo controlled evaluation of the erectile response to transurethral alprostadil, Urology 48:851-856, 1996. 47. Linet OL, Neff LL: Intracavernous prostaglandin E1 in erectile dysfunction, Clin Invest 72:139-149, 1994.

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PARTE VIII ISQUEMIA CEREBROVASCULAR CAPÍTULO

29 Epidemiología de la enfermedad cerebrovascular Larry B. Goldstein y Judith H. Lichtman

Perspectiva general Los accidentes cerebrovasculares (ACV) constituyen la segunda causa de muerte en todo el mundo, habiendo sido responsables de 4 millones de muertes solo en 2004.1 Hasta hace poco tiempo, el ACV era clasificado como la tercera causa principal de muerte en EE. UU.2 Debido a una reclasificación de las enfermedades respiratorias según la décima versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), los datos preliminares recogidos por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de EE. UU., publicados el 9 de diciembre de 2010, sitúan la enfermedad cerebrovascular en cuarto lugar como causa más frecuente de muerte en el país, por detrás de enfermedades del corazón, cáncer y enfermedades crónicas de vías respiratorias inferiores. Como media, en EE. UU. cada 40 s una persona sufre un ACV, y cada 4 min muere una persona por esta causa.2 El ACV es también una causa destacada de discapacidad a largo plazo en adultos. Existen diversos factores de riesgo de ACV susceptibles o no de tratamiento (cuadro 29-1).

Carga de accidentes cerebrovasculares En EE. UU., en torno a 795.000 personas sufren al año un ACV y 7 millones de individuos de 20 años o mayores han sufrido un episodio de esta índole.2 Los ACV isquémicos son responsables del 87% del total de casos de este tipo de episodios, y el 13% restante se debe a hemorragias intracraneales. En torno a tres cuartas partes de los ACV son episodios cerebrovasculares que se producen por primera vez y el resto son recurrentes.2 El riesgo de un primer ACV isquémico varía en función de la raza/grupo étnico, aumentando de 88 por 100.000 en blancos a 140 por 100.000 en hispanos/latinos y a 191 por 100.000 en afroamericanos.2 En 2007 se registraron más de 750.000 altas hospitalarias con diagnóstico de ACV y, en 2008, alrededor de 3,7 millones de visitas de atención ambulatoria fueron atribuibles a ACV.3 Hasta un 70% de los episodios cerebrovasculares evaluados en hospitales son ACV isquémicos, de los cuales un 30% se debe a ataques isquémicos transitorios (AIT) y a ACV hemorrágicos.4 Dos tercios de los pacientes hospitalizados por ACV son mayores de 65 años, y la mitad son mayores de 70. Conviene destacar que el ACV es la segunda causa principal de muerte en personas de 85 años o más, que para el año 2050 sumarán alrededor de 20,9 millones.5 Se espera que la carga de ACV, medida en años de vida ajustados por discapacidad, siga aumentando en todo el mundo en relación con otras enfermedades, desde una sexta parte en 1990 hasta un cuarta parte en 2020.6 Entre un 15 y un 23% de los ACV isquémicos son precedidos de un AIT, que supone un riesgo de ACV a 90 días del 9 al 17%7 y un riesgo del 25% de muerte en el año siguiente.8 En torno a la mitad del total de pacientes que sufren un AIT no refieren sus síntomas a un profesional sanitario.9 Con una cifra estimada de 240.000 AIT diagnosticados al año en EE. UU., los AIT representan un importante objetivo de prevención de ACV secundarios. La mortalidad por ACV supuso 1 de cada 18 muertes en 2007, para alcanzar un total de 135.952 muertes.2 La mortalidad en los 5 años posteriores a un ACV varía de un 27 a un 61% entre subgrupos por edad y sexo.2 Los datos actuales sobre la supervivencia a largo plazo después de un ACV isquémico reflejan los amplios rangos de mortalidad estimada: del 13 al 45% en 1 año, del 36 al 69% a los 5 años, y del 31 al © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

87% a los 10 años.10-29 Estas estimaciones se realizaron principalmente a partir de estudios internacionales o regionales dentro de EE. UU., e incluyeron un número relativamente reducido de casos. Las mujeres y las minorías pueden presentar una mortalidad a largo plazo más alta después de ACV, aunque se dispone de evidencias limitadas, ya que son necesarias nuevas investigaciones que analicen las diferencias ligadas a las características de los pacientes.13,23,25 Además de la mortalidad, relativamente alta, asociada a ACV, sus consecuencias generales son en términos generales devastadoras. El 20% de los supervivientes de ACV requieren atención hospitalaria al cabo de 3 meses y el 15-30% sufre discapacidad permanente.30 Dado el elevado número de supervivientes de ACV en EE. UU., una rehabilitación eficaz y la prevención secundaria son importantes objetivos de las intervenciones abordadas en materia de salud pública.

Coste El ACV se encuentra entre las entidades que contribuyen en mayor medida al gasto de Medicare.31 En 2007, el coste anual de los ACV en EE. UU. se estimó en 40.900 millones de dólares, de los cuales 25.200 millones de dólares corresponden a costes directos. 2 El coste total relacionado con ACV se estimó en 68.900 millones de dólares en 2009.4 Está previsto que estos costes superen los 2,2 billones en 2050.32 El coste medio por ACV durante toda la vida del individuo se estima actualmente en 140.048 dólares, según el cambio de 1999.33

Patrones regionales de accidente cerebrovascular En los últimos 50 años, la mortalidad por ACV ha variado en el ámbito regional de EE. UU., registrándose tasas de mortalidad más altas en el sudeste, región del país conocida como Stroke Belt, o «cinturón del ACV».34-38 El Stroke Belt suele definirse como la franja de territorio que incluye ocho estados meridionales, a saber, Carolina del Norte, Carolina del Sur, Georgia, Tennessee, Mississippi, Alabama, Luisiana y Arkansas. Esta diferenciación geográfica viene documentándose al menos desde el año 194034 y se mantiene en la actualidad,36-38 aunque con algunas desviaciones menores.35 La razón de la existencia del Stroke Belt continúa siendo incierta. Dentro de esta franja de territorio se ha identificado una región «hebilla» a lo largo de la llanura costera de Carolina del Norte, Carolina del Sur y Georgia, con tasas de mortalidad por ACV incluso más altas que en otras áreas.39 La mortalidad global media por ACV es de en torno a un 20% más alta en la franja conocida como Stroke Belt que en el resto del país y alrededor de un 40% más alta en la llamada «hebilla» de ACV. Los individuos que viven en el sudeste de EE. UU. tienen un riesgo un 50% más alto de muerte por ACV que los residentes en otras regiones.39 En la actualidad se registran también tasas más altas de mortalidad por ACV en la costa noroccidental del Pacífico.40,41 La mortalidad global refleja una combinación de incidencia y tasas de mortalidad por caso. La incidencia de ACV es más alta en el sudeste,37,42,43 mientras que las tasas de mortalidad por caso varían en escasa medida en todo el país.37 Los CDC han publicado un atlas que muestra los patrones geográficos por condados de las tasas de hospitalización por ACV ajustadas por edad, que se

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Factores demográficos

corresponden con los patrones de mortalidad por ACV (fig. 29-1).44 Existen además diferencias regionales en cuanto a episodios cerebrovasculares recurrentes en el año siguiente a la hospitalización por ACV, incluso después del ajuste para factores de riesgo comunes.45,46 Las causas de estas desviaciones no están claras y son necesarios datos nacionales actualizados que permitan seguir los patrones de incidencia y prevalencia de ACV en el tiempo, particularmente por subgrupos de edad, raza-grupo étnico y sexo.

Factores relacionados con el estilo de vida

Factores de riesgo de accidente cerebrovascular

Cuadro 29-1  Factores de riesgo de accidente cerebrovascular (lista parcial)

Capítulo 29

Edad Sexo Raza-grupo étnico

Dieta/nutrición Inactividad física Sobrepeso/obesidad Consumo de alcohol

Factores ambientales Contaminación del aire Consumo de cigarrillos

Factores de riesgo tratables médicamente Hipertensión Lípidos Diabetes Fibrilación auricular Drepanocitosis Trastornos de la respiración durante el sueño

Otros factores de riesgo

Fibrinógeno, factores de coagulación e inflamación Concentraciones de homocisteína en sangre Migraña

Factores demográficos EDAD

Los ACV son infrecuentes en los niños de corta edad, en EE. UU. se registra una tasa de 4,6 a 6,4 por cada 100.000 niños.2 La incidencia de ACV en adultos depende en gran medida de la edad.25 La tasa de resultados adversos y de complicaciones asociadas a ACV aumenta a edades avanzadas.47 La edad media de pacientes que sufren ACV en aquel país es de 70 años. La población estadounidense está envejeciendo progresivamente y se estima que en el año 2050 el número total de personas de 65 años o más prácticamente se habrá triplicado, aumentando de los 34 millones del año 2000 a los 90 millones.5,48,49 Ello significa que, en el año 2050, el 20% de la población tendrá 65 años o más y correrá un riesgo más alto de sufrir ACV. En un informe publicado por los CDC en colaboración con el Center for Medicare & Medicaid Services (CMS), el Atlas of Stroke Hospitalizations Among Medicare Beneficiaries, expuso que las tasas de mortalidad por ACV en 30 días variaban con la edad; eran del 9% en pacientes de 65 a 74 años, del 13,1% en pacientes de entre 74 y 84 años y del 23% en pacientes de 85 años o mayores.44 Dado que el ACV depende

FIGURA 29-1  Patrones geográficos de la hospitalización por accidente cerebrovascular en EE. UU. (Tomado de Casper M, Nwaise I, Croft J, Nilasena D: Atlas of stroke hospitalizations among Medicare beneficiaries, Atlanta, 2008, U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention.)

351 en gran medida de la edad, el conocimiento de la epidemiología de estos episodios en las personas mayores es esencial, tanto para los profesionales médicos como para los diseñadores de políticas en materia de salud. SEXO

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RAZA-GRUPO ÉTNICO

Existen importantes diferencias ligadas a la raza o al grupo étnico en cuanto a la presentación de ACV. Los afroamericanos e hispanos/ latinos muestran tasas de ACV, de recurrencia de ACV y de muertes relacionadas con ACV multiplicadas por entre dos y cuatro veces, en comparación con los blancos.53-56 Aunque las diferencias pueden ser más marcadas en grupos de edades jóvenes,57 las diferencias racialesétnicas se mantienen entre los de mayor edad.56,58 En la última década, la incidencia de ACV ha disminuido entre la población blanca estadounidense, pero no entre los afroamericanos, lo cual sugiere un aumento de la disparidad en cuanto a incidencia de ACV.59

Factores ligados al estilo de vida DIETA/NUTRICIÓN

Numerosos estudios contemplan posibles factores dietéticos en el riesgo de ACV. Entre los aspectos de la dieta que han sido objeto de atención se encuentran, por un lado, factores dietéticos individuales, tales como ácidos grasos omega-3, vitaminas C y E, potasio, calcio, ácidos grasos,

INACTIVIDAD FÍSICA

La falta de actividad física regular es un reconocido elemento predictivo de mortalidad temprana y enfermedad cardiovascular y el ejercicio continuado se asocia a un riesgo reducido de ACV en estudios prospectivos y de casos y controles.81-88 Se considera que los efectos de la actividad física se hallan mediados por reducciones de la presión arterial, control de otros factores de riesgo cardiovascular, mejoras en la tolerancia a la glucosa y en el peso corporal, reducciones del fibrinógeno plasmático y de la actividad plaquetaria y elevaciones en la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).88-94 Las actuales directrices recomiendan un mínimo de 30 min al día de actividad física de intensidad moderada la mayor parte de los días de la semana.95,96 En la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2008, solo el 32,5% de los adultos de 18 años y mayores refirieron su participación en alguna actividad física regular en su tiempo libre.4 La inactividad física es responsable del 8 y del 6% de las muertes por ACV en países con rentas altas y entre medias y bajas de todo el mundo, respectivamente.80 Los participantes en el Physicians’ Health Study que practicaban ejercicio intenso cinco o más veces por semana registraron un riesgo un 14% más bajo de ACV que aquellos que practicaban una actividad intensa menos de una vez por semana.94 El Framingham Heart Study y el Honolulu Heart Program han constatado efectos similares en una población exclusivamente masculina.81,82 Estudios realizados en mujeres, entre ellos el Nurses’ Health Study y el Copenhagen City Heart Study,

Capítulo 29  Epidemiología de la enfermedad cerebrovascular

Las mujeres sufren ACV a edades más avanzadas que los hombres (75 frente a 71 años).2 En general, las mujeres muestran una incidencia de ACV ajustada por edad más baja que los hombres, aunque las diferencias vinculadas al sexo en cuanto a riesgo de ACV se ven modificadas en función de la edad. Los datos del Framingham Heart Study demuestran que las mujeres blancas de 45 a 84 años de edad corren un riesgo más bajo de padecer un ACV que los hombres blancos, aunque esta asociación se invierte en mujeres mayores de 85 años, en las que el riesgo es más alto que en el constatado en los hombres.2 No obstante, el número absoluto de ACV en la población es mayor para las mujeres, debido al aumento del riesgo según avanza la edad y a la mayor esperanza de vida de las mujeres. La focalización en la tasa la mortalidad por ACV ajustada por edad y específica para la edad enmascara el número total más elevado de muertes por ACV entre las mujeres. El exceso de mortalidad en las mujeres es consecuencia de la mortalidad más elevada en este grupo y de su mayor presencia en el conjunto de la población. Alrededor del 55% de todos los ACV ocurren en mujeres, entre las que se registran alrededor del 60% de muertes relacionadas con ACV. No solo se producen más ACV entre las mujeres, sino que el grueso de los mismos afecta a mujeres mayores de 70 años, que es más probable que vivan solas y aisladas socialmente, que tengan dificultades económicas y que presenten tasas más altas de patologías recurrentes. A partir de proyecciones poblacionales, se estima que en el futuro la carga de muertes por ACV generada en mujeres será incluso mayor. Se calcula que el exceso de 32.000 muertes por ACV en mujeres en el año 2000 aumentará a cerca de 68.000 muertes en exceso en torno al año 2050.50 La tasa de ACV aumenta durante el embarazo, registrándose la mayor parte de los casos en el período del posparto. La hemorragia intracerebral (HIC) relacionada con la gestación se corresponde con las tasas más altas de morbilidad y mortalidad de todos los tipos de ACV. Los factores de riesgo de ACV en el embarazo son edad avanzada de la madre, mujer afroamericana, migrañas, preeclampsia e hipertensión gestacional.51 Los metaanálisis realizados en los estudios acumulados a lo largo de más de 30 años muestran que las mujeres que toman anticonceptivos orales presentan un riesgo casi doble de padecer un ACV que el observado en las que no los toman. La hipertensión arterial, el consumo de cigarrillos y las cefaleas migrañosas incrementan aún más el riesgo de ACV en mujeres que están tomando anticonceptivos orales.51 En general, se considera que las mujeres menores de 50 años tienen menor riesgo de ACV que los hombres, aunque estudios recientes muestran que la probabilidad de que las mujeres entre 35 y 64 años refieran un ACV previo es casi tres veces mayor que en los hombres, en gran medida debido a las tasas más elevadas entre los 45 y los 54 años.52 La prevalencia de ACV aumenta al llegar las mujeres a la menopausia. Diversos estudios indican que las mujeres están protegidas por los estrógenos endógenos, aunque diversos estudios clínicos no han apreciado un riesgo más bajo de ACV ni de episodios cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas tratadas con progesterona y estrógenos exógenos.50

homocisteína y sodio y, por otro lado, grupos alimentarios y patrones dietéticos, como el consumo de frutas y verduras, dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) y dieta mediterránea.60 La ingesta de suplementos de vitaminas antioxidantes, como las vitaminas C y E, no reduce el riesgo de ACV. Aunque algunas evidencias sugieren que la ingesta total más alta de grasas incrementa el riesgo de ACV, 61 el consumo más alto de pescado, que es un indicador de ingesta de ácidos grasos omega-3, se asoció a un riesgo reducido de ACV en el Nurses’ Health Study y en el Health Professionals’ Follow-up Study.62,63 En numerosos estudios, el consumo más alto de frutas y verduras ha sido relacionado con un riesgo más bajo de ACV64-68 y en un estudio clínico se observó que reducía el riesgo de ACV.69 Un metaanálisis de estudios de cohortes refirió una reducción del 26% en el riesgo de ACV asociada al consumo de cinco o más raciones al día de frutas y verduras, en comparación con el consumo de menos de tres raciones al día.70 La ingesta reducida de sodio e incrementada de potasio se ha asociado también a un menor riesgo de ACV.71-74 Es probable que los efectos propuestos del sodio y del potasio sobre el riesgo de ACV se deban, en parte, a su función en la reducción de la presión arterial. La dieta DASH, caracterizada por una ingesta elevada de frutas y verduras, consumo de productos lácteos de bajo contenido graso e ingesta reducida de grasas saturadas y totales, redujo de manera eficaz la presión arterial en estudios clínicos75 y se asoció a un riesgo un 18% más bajo de ACV en el Nurses’ Health Study (quintil más alto frente a quintil más bajo).76 La dieta mediterránea ha sido objeto también de considerable atención en lo que respecta a su efecto favorable sobre la salud cardiovascular. Las mujeres incluidas en el Nurses’ Health Study, en los quintiles más altos frente a los más bajos de la Alternate Mediterranean Diet Score, presentaron un riesgo más bajo de ACV (riesgo relativo [RR] = 0,87; IC al 95%, 0,73-1,02) después de 20 años de seguimiento.77 Análisis realizados en el mismo grupo de mujeres para la evaluación de una dieta denominada prudente (rica en verduras, frutas, legumbres, pescado y cereales integrales) y una dieta denominada occidental (rica en carnes rojas y procesadas, cereales refinados, dulces y postres) registraron un riesgo incrementado del 58% de ACV en el quintil más alto frente al más bajo de una dieta occidental y un riesgo más bajo del 22% de ACV en el quintil más alto frente al más bajo de una dieta prudente.78 Las directrices actuales en materia de dietética para la prevención de ACV recomiendan una ingesta reducida de sodio y aumentada de potasio, frutas y verduras. Por desgracia, de acuerdo con las encuestas nacionales llevadas a cabo en 2005-2006, el consumo medio adulto oscila entre 1,1 y 1,8 piezas de fruta al día y entre 1,2 y 2,1 raciones diarias de verduras en todos los grupos étnicos-raciales,4 mientras que la ingesta de sodio supera las recomendaciones en el 90% de la población adulta de EE. UU.79 Se estima que una ingesta baja en frutas y verduras es responsable del 9 y del 11% de las muertes por ACV en los países de rentas altas y mediasbajas, respectivamente.80

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Capítulo 29

refieren también reducciones en la incidencia de ACV al aumentar la actividad física.87,88 En el Women's Health Study, entre las mujeres de 45 años y mayores, niveles más altos de actividad física (medidos en kcal/semana) se asociaron a una reducción del 20 y del 40% del riesgo de ACV.97 Por último, en el Northern Manhattan Stroke Study se registró una reducción global del 63% del riesgo de ACV, asociada a actividad física. Este efecto protector se observó en todos los subgrupos de edad, sexo y raza-grupo étnico (blancos, afroamericanos, hispanos). Existe cierta incertidumbre en relación con la cantidad y la intensidad de la actividad física requerida para conseguir una adecuada reducción del riesgo de ACV y los estudios comparativos son limitados. Un análisis del Northern Manhattan Study puso de manifiesto que la actividad física intensa era más beneficiosa que la actividad baja o moderada.86 Otras evidencias avalan en cambio el efecto beneficioso del ejercicio ligero. En las participantes en el Women's Health Study, la intensidad de la actividad física no se relacionó con el riesgo de ACV, aunque el tiempo y el ritmo de marcha mostraron una relación inversa con el riesgo de ACV.97 SOBREPESO/OBESIDAD

Es probable que la obesidad incremente el riesgo de ACV a través de múltiples mecanismos, entre ellos aumento de la presión arterial, alteración de la tolerancia a la glucosa y, con mayor frecuencia, concentraciones aterógenas de lípidos séricos. Tradicionalmente, el peso se ha subdividido en categorías en función del índice de masa corporal (IMC; peso [kg] dividido por el cuadrado de la altura [m]), y se han utilizado los valores de 25 y 30 kg/m2 como puntos de corte para la definición de sobrepeso y obesidad, respectivamente. En la cohorte del estudio Framingham, el IMC se relacionó con un primer ACV después del ajuste para factores de riesgo tradicionales de ACV.98 El riesgo relativo de ACV en un análisis de mujeres entre 30 y 55 años dentro del Nurses’ Health Study osciló entre 1,75, para un IMC de 27-28,9 kg/m2, y 2,37, para un IMC por encima de 32 kg/m2, y fue independiente de otros factores de riesgo, entre ellos la edad, el consumo de tabaco, el uso de hormonas y la menopausia.99 En el Honolulu Heart Study la obesidad fue también identificada como factor de riesgo de ACV independiente.100 La obesidad abdominal ha sido propuesta como factor de riesgo de ACV incluso más potente desde el punto de vista estadístico que el IMC. En un estudio de 28.643 profesionales sanitarios de sexo masculino, el riesgo relativo de ACV fue 2,3 veces más alto en los quintiles más altos que en los más bajos de la relación cintura:cadera.101 La obesidad es un problema mayor de salud pública en EE. UU. y en todo el mundo. Según una encuesta nacional, el 67% de los adultos estadounidenses presentan sobrepeso y el 30% son obesos.102 Como factor de riesgo atribuible a la población, la obesidad es responsable de un 20% estimado de muertes por ACV en países de rentas altas y de un 15% en países de rentas medias-bajas, riesgo que probablemente aumentará en EE. UU. debido a la incidencia epidémica de obesidad entre los jóvenes.

Factores ambientales La contaminación del aire está constituida por una heterogénea combinación de gases, líquidos y partículas sólidas que merece atención como factor de riesgo de ACV. Una declaración científica de 2004 de la American Heart Association (AHA) sobre la relación entre las partículas o materia particulada (MP) de la contaminación atmosférica y la enfermedad cardiovascular afirmaba que la exposición, tanto a corto como a largo plazo, a la MP ambiental incrementaba el riesgo de episodios cardiovasculares agudos.103 Con la proliferación de estudios sobre este aspecto tras dicha afirmación científica, se publicó una actualización en el año 2010.104 Ciertamente, la mayoría de los estudios epidemiológicos han corroborado las conclusiones iniciales, refiriendo, en general, un elevado riesgo de episodios cardiovasculares asociados a la exposición a MP fina, menores de 2,5 mm de diámetro aerodinámico (MP2,5), en personas sensibles (es decir, de edad avanzada, con trastornos cardiovasculares en curso). Un estudio reciente indica asimismo la significación de las partículas ultrafinas, menores de 0,1 mm, y de cocontaminantes como el ozono y los óxidos de nitrógeno, así como de fuentes específicas de contaminación, como los vehículos de motor. Entre las subcategorías de enfermedad cardiovascular, las importantes evidencias en favor de una asociación entre la contaminación del aire y las enfermedades cerebrovasculares son menores que las

relativas a las cardiopatías, aunque cada día se dispone de un mayor número de referencias en la bibliografía al respecto.104 Entre las más de 60.000 mujeres posmenopáusicas inicialmente libres de enfermedad cardiovascular en la Women's Health Initiative, cada incremento de 10 mm/m3 en la exposición anual a MP2,5 se asoció a un riesgo incrementado del 28% de ACV, a un riesgo incrementado del 35% de ACV o enfermedad cerebrovascular mortal y a un riesgo aumentado del 83% de enfermedad cerebrovascular mortal.105 En una cohorte de más de 300.000 adultos registrados en el Cancer Prevention Study-II de la American Cancer Society no se observó asociación alguna entre ACV mortal y exposición a MP2,5 a largo plazo.106 Diversos estudios han referido asociaciones, pequeñas aunque estadísticamente significativas, en relación con la exposición a contaminantes a corto plazo. Estudios de series procedentes de Corea del Sur (Seúl),107,108 China (Shanghái),109 y Finlandia (Helsinki)110 refirieron asociaciones entre niveles elevados de contaminación del aire y mortalidad por ACV; sin embargo, en un estudio las asociaciones encontradas fueron para la mortalidad por ACV isquémico, pero no hemorrágico,109 y en otro para las estaciones cálidas, pero no para las frías.110 En EE. UU., un estudio sobre hospitalizaciones de Medicare por ACV y por enfermedad cerebrovascular en nueve ciudades encontró que distintas mediciones de la contaminación del aire en los 2 días anteriores a la hospitalización se asociaban a ACV isquémico, pero no hemorrágico. Estudios adicionales utilizando datos de seguimiento procedentes de Dijon, Francia,111 y Corpus Christi, Texas,112 también han relacionado ciertos tipos de contaminantes del aire con el riesgo de ACV y AIT. Además de episodios cardiovasculares agudos, los contaminantes del aire contribuyen potencialmente a numerosos cambios fisiológicos subclínicos, como inflamación sistémica y estrés oxidativo, coagulación/ trombosis, presión arterial sistémica y pulmonar, función vascular, ateroesclerosis, variabilidad de frecuencia cardíaca, isquemia cardíaca y anomalías de repolarización, cambios epigenéticos y factores de riesgo cardiovascular tradicionales.104 Tales asociaciones ofrecen una validación adicional de la existencia de una relación entre la enfermedad cardiovascular y la contaminación del aire y proporcionan una aproximación a vías mecanicistas factibles. Como factor de riesgo potencialmente evitable, puede ser una medida prudente que los pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y ACV limiten su exposición al aire libre los días de alta contaminación atmosférica. CONSUMO DE CIGARRILLOS

El consumo de cigarrillos es identificado sistemáticamente como un destacado factor de riesgo independiente de ACV en estudios epidemiológicos, incluidos el Framingham Heart Study,113 el Cardiovascular Health Study,114 el Honolulu Heart Study115 y el INTERSTROKE,116 entre muchos otros. En general, el consumo de cigarrillos da lugar a una duplicación del riesgo de accidente.117 Asimismo se asocia a una multiplicación por entre dos y cuatro del riesgo de hemorragia subaracnoidea (HSA) se multiplique aproximadamente por cuatro.118-121 Los datos referentes a la relación entre el tabaco y el riesgo de HIC parenquimatosa no son concluyentes. Los análisis de los datos del Hemorrhagic Stroke Project,122 del Physicians’ Health Study120 y del Women's Health Study119 evidenciaron una asociación entre el tabaco y el aumento del riesgo de HIC, mientras que los análisis de otros estudios, incluido un análisis combinado de datos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study y del Cardiovascular Health Study, no encontró asociación alguna.123 Un metaanálisis documentó incluso un efecto protector paradójico del consumo de tabaco para riesgo de HIC,124 aunque una revisión más reciente observó un incremento aproximado del 30% en el riesgo de HIC asociado al tabaco.125 Utilizando datos de la National Health Interview Survey y certificados de muerte registrados entre 2000 y 2004, los CDC estiman que cerca de 16.000 muertes cerebrovasculares pueden atribuirse anualmente al tabaco, lo cual equivale aproximadamente a un 13% de muertes cerebrovasculares para los hombres y a un 8% para las mujeres.126 Se considera, asimismo, que el humo de tabaco ambiental (inductor del conocido como tabaquismo pasivo) incrementa el riesgo de ACV en no fumadores durante toda la vida. Un metaanálisis de 24 estimaciones específicas por sexo realizadas a partir de 15 estudios constató un riesgo incrementado global del 25% (IC al 95%, 16-36%) de ACV con exposición conyugal (o equivalente).127 No hubo heterogeneidad por sexo, año de publicación o resultado, aunque las estimaciones de riesgo mostraron

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Consumo de alcohol Los efectos de la ingesta de alcohol sobre el riesgo de ACV parecen depender tanto del nivel de consumo como del tipo de ACV. En el Honolulu Heart Study, se observó una relación dosis-respuesta muy intensa entre la ingesta de alcohol y las hemorragias intracraneales y subaracnoideas.142 La ingesta de alcohol parece suponer riesgo de ACV isquémico, aunque los efectos en niveles entre bajos y moderados están menos claros, al indicar la mayor parte de las evidencias un efecto beneficioso. Un estudio realizado en profesionales sanitarios varones documentó riesgo aumentado de ACV con una ingesta de más de dos bebidas alcohólicas al día, pero no refirió una asociación clara con niveles más bajos de consumo.143 Otros estudios apoyan la existencia de una relación en forma de «J» entre la ingesta de alcohol y el riesgo de ACV isquémico, en la medida en que esos niveles entre bajos y moderados de ingesta se asocian a riesgo reducido de ACV y el consumo elevado se asocia a riesgo más alto de ACV.144-150 Un metaanálisis de los efectos del alcohol

(una consumición equivale a 12 g de alcohol) y del riesgo de ACV refirió una disminución del riesgo de ACV del 20-28% entre los bebedores de menos de una o de una o dos consumiciones al día en comparación con los abstemios.151 Por el contrario, los grandes bebedores (> 5 consumiciones al día) registraron un aumento del riesgo del 69%. El riesgo atribuible a la población y asociado al consumo de alcohol en cuanto a mortalidad por ACV en países de renta alta y media-baja se estima en un 11 y en un 5%, respectivamente.80 El consumo elevado de alcohol puede influir en el riesgo por elevaciones de la presión arterial, altas tasas de fibrilación auricular y trastornos de la coagulación y reducciones del flujo sanguíneo cerebral. Sin embargo, ante niveles moderados de ingesta, el alcohol puede tener efectos beneficiosos, debidos a disminución de la agregación plaquetaria y de la concentración plasmática de fibrinógeno, así como a mejoras en los niveles de colesterol HDL y de la función endotelial. Las actuales directrices recomiendan moderar el consumo a dos o menos bebidas alcohólicas al día en los hombres y a una o menos en las mujeres no embarazadas.152

Factores de riesgo susceptibles de tratamiento médico Hipertensión La hipertensión, o presión arterial alta –definida como presión arterial sistólica de 140 mmHg o mayor y presión arterial diastólica de 90 mmHg o mayor, o bien como necesidad de tomar medicación antihipertensiva– se registra en uno de cada tres adultos en EE. UU. En la actualidad la hipertensión afecta a más de 76 millones de personas en el país. La prevalencia es particularmente alta en personas mayores de 65 años, en las que supera el 67%.153,154 El riesgo de hipertensión durante toda la vida para individuos de 55 años es del 90%. Los afroamericanos presentan una de las tasas más altas de hipertensión del mundo. En este grupo de población, la prevalencia es del 32,3 frente al 23% en blancos y al 21,5% registrado en hispanos/latinos. A pesar de la relativa facilidad de diagnóstico y de la eficacia del tratamiento, alrededor del 20,4% de los adultos con hipertensión no son conscientes del trastorno que sufren, el 29,1% no están siendo tratados y el 52,2% no están sometidos a un adecuado control de la presión arterial. El control es más bajo en estadounidenses de origen mexicano (35,2%) que en blancos de origen no hispano (46,1%) y negros de origen no hispano (46,5%).2 La presión arterial alta es uno de los factores de riesgo modificables más importantes, tanto para el ACV isquémico como en lo que respecta al hemorrágico. Los individuos con presiones arteriales por debajo de 120/80 mmHg presentan aproximadamente la mitad del riesgo de ACV a lo largo de la vida que los individuos con hipertensión.4 Existe un aumento del 38% del riesgo relativo de ACV por cada incremento de 10-20 mmHg de presión arterial sistólica, y un incremento del 34% del riesgo relativo por cada aumento de 5 mmHg de presión arterial diastólica.155 Este incremento del riesgo es una respuesta escalonada sin aparente umbral, incluso dentro del rango normal. La disminución de la presión arterial reduce la incidencia de ACV.155 Los cambios en el estilo de vida reducen de forma eficaz los niveles de presión arterial. El cumplimiento de la dieta DASH (baja en sodio y rica en potasio y lácteos con bajo contenido graso) reduce la presión arterial.69,75 La pérdida de peso se halla estrechamente relacionada con mejores valores de presión arterial. En un metaanálisis se constató que una pérdida de 5,1 kg de peso corporal se asociaba a una reducción media de la presión arterial sistólica de 4,4 mmHg y de la presión diastólica de 3,6 mmHg.156 El tratamiento con b-bloqueantes reduce el riesgo de ACV en un 29% (RR = 0,71; IC al 95%, 0,59-0,86) y se estima que los diuréticos reducen el riesgo un 51% (RR = 0,49; IC al 95%, 0,39-0,62).157 La reducción global de ACV mediante tratamiento antihipertensivo se estima en un 35-44%.158 Datos recientes sugieren que las reducciones del riesgo de ACV pueden relacionarse con el tipo de antihipertensivo utilizado, sobre la base de los efectos relativos del fármaco sobre la variabilidad de la presión arterial.159

Lípidos Existe una clara relación lineal entre los niveles de colesterol sérico y la enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, la relación entre el colesterol sérico y el ACV es menos segura. La totalidad de las evidencias obtenidas a partir de amplios estudios epidemiológicos indica, en el mejor de los casos, una asociación mínima entre aumento de los niveles

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tendencia a ser más bajas en estudios prospectivos y en los estudios realizados en cohortes estadounidenses y europeas. No se registró tampoco elevación del riesgo de HSA, siendo el riesgo estimado total similar cuando se utilizó la exposición conyugal en algún momento o la exposición total en lugar de la exposición conyugal registrada en un determinado momento. Para el nivel más alto de exposición conyugal se encontró un riesgo incrementado de ACV del 56% (IC al 95%, 34-82%). Si bien los datos avalaban sólidamente la existencia de una relación entre el tabaco y los ACV, la linealidad del efecto de una dosis sigue siendo incierta. Diversos estudios sugieren un efecto no lineal, con incremento agudo del riesgo de ACV atribuible al tabaco en los niveles más bajos de consumo de cigarrillos y, a continuación, nivelación al aumentar el número de cigarrillos al día.128 Las similitudes entre el riesgo de ACV y las variaciones en los bioindicadores de riesgo cardiovascular para fumadores activos y pasivos apoyan, además, un efecto no lineal del consumo de cigarrillos, lo cual sugiere un umbral general bajo para la exposición al humo del tabaco.117,129,130 Estudios clínicos y experimentales indican la existencia de efectos tanto agudos como crónicos del consumo de cigarrillos, que probablemente contribuyan al aumento del riesgo de ACV.128 El consumo de cigarrillos causa lesión endotelial y disfunción en las arterias coronarias y periféricas. Aumenta el riesgo de generación de trombos en arterias ateroescleróticas y crea un estado crónico de inflamación asociado a desarrollo de ateroesclerosis. El tabaco conduce asimismo a un perfil lipídico aterógeno (triglicéridos aumentados y disminución del colesterol HDL) y se piensa que produce resistencia a la insulina que, junto con la inflamación crónica, puede acelerar las complicaciones macro- y microvasculares, como la nefropatía. El consumo de tan solo un cigarrillo incrementa la frecuencia cardíaca, la presión arterial media y el índice cardíaco y reduce la distensibilidad arterial.131,132 Diversos estudios muestran asimismo la acción sinérgica del tabaco con otros factores de riesgo cardiovascular en el aumento del riesgo de ACV. Tales factores son presión arterial sistólica,133 sensación de agotamiento vital134 y uso de anticonceptivos orales,135,136 entre otros. El abandono del consumo del tabaco es aceptado, en general, como componente esencial de la prevención primaria y secundaria de ACV.117 A menudo se observa una rápida reducción del riesgo de ACV cuando se deja de fumar, con reducciones considerables observables en un plazo de 5 años.124,137-141 Aunque el riesgo de ACV es mucho más bajo para los antiguos fumadores que para los fumadores actuales, no se ha comprobado que el riesgo disminuya hasta el equivalente al de las personas que nunca han fumado. El Framingham Study139 y el Nurses’ Health Study137 ponen de manifiesto una pérdida casi completa del exceso de riesgo, mientras que el Honolulu Heart Program,140 el British Regional Heart Study138 y otros124,141 refieren un ligero exceso de riesgo para los antiguos fumadores en comparación con las personas que nunca han fumado. Diversos estudios sugieren que este riesgo en exceso puede mantenerse hasta 2 décadas después de dejar de fumar.138,141 Los grandes fumadores pueden presentar un exceso de riesgo más prolongado, en comparación con los fumadores ligeros, para los que el riesgo cae más rápidamente hasta el nivel de los no fumadores.138,141 Es posible que el factor determinante para la equivalencia de riesgo sea el nivel de consumo de tabaco alcanzado en el pasado, más que los años trascurridos desde que se dejó de fumar o que la duración del hábito de fumar.

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de colesterol total y riesgo de ACV.117,160 Un metaanálisis de 45 cohortes prospectivas en el que participaron 450.000 personas, y en el que se consideraron 13.000 ACV, no observó relación alguna entre colesterol total y ACV.161 Las cohortes en las que se basaron los análisis incluían numerosos participantes de mediana edad y no se especificaron subtipos de ACV. Estudios posteriores apreciaron una escasa asociación entre los niveles de colesterol total o colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el riesgo aumentado de ACV isquémico. Paradójicamente, el colesterol total o el colesterol LDL más bajo se ha correlacionado, en general, con un aumento del riesgo de ACV hemorrágico.117,160 Estos riesgos variables podrían explicar en parte la ausencia de relación entre los niveles de colesterol y las tasas globales de ACV. Un metaanálisis de datos individuales en el que se consideraron cerca de 900.000 pacientes de 61 estudios realizados en todo el mundo registró solamente una asociación positiva débil entre el colesterol total y la mortalidad total por ACV a edades comprendidas entre 40 y 59 años, sin asociación alguna a edades mayores.162 Se observó asimismo una débil asociación positiva entre el colesterol total y el ACV isquémico, con asociación negativa con el ACV hemorrágico. En cuanto a la mortalidad total y la mortalidad por ACV isquémico, las asociaciones fueron mayores para valores iniciales de presión arterial sistólica por debajo de 145 mmHg. El colesterol HDL protege frente a la ateroesclerosis por el transporte inverso de colesterol, la mejora de la función endotelial y los efectos anti­ oxidantes, antiinflamatorios y antitrombóticos.163,164 Numerosos y extensos estudios de cohortes han evaluado la relación entre los puntos de corte del colesterol HDL sérico y el riesgo de ACV.164 A pesar del uso de diferentes puntos de corte para el colesterol HDL y de la inclusión de cohortes de diferentes edades y procedencia geográfica, la mayoría de estos estudios identificaron una relación inversa manifiesta y estadísticamente significativa165-169, o bien una tendencia a una relación de este tipo.170,171 En particular, el riesgo de ACV ateroesclerótico puede estar relacionado más intensamente con niveles bajos de colesterol HDL.172-174 Sin embargo, un amplio metaanálisis reciente no ha encontrado evidencia alguna de la existencia de correlación importante entre el colesterol HDL y la mortalidad por ACV, y solamente una débil asociación positiva entre el cociente colesterol total/colesterol HDL y la mortalidad por ACV en individuos de edades comprendidas entre los 40 y los 69 años.162 No se dispone de estudios que hayan demostrado que el aumento mediante tratamiento farmacológico de los niveles de colesterol HDL reduce el riesgo de ACV. Los hallazgos referidos a la relación existente entre triglicéridos y ACV isquémico son objeto de controversia. Los niveles en ayunas no se asociaron a ACV isquémico en el ARIC ni en otros estudios,171 pero un metaanálisis de estudios prospectivos desarrollados en la región AsiaPacífico mostró un incremento del 50% del riesgo de ACV isquémico en los individuos con los niveles más altos en ayunas frente a aquellos con los niveles más bajos.175 En el Copenhagen City Heart Study176 y en el Women's Health Study,177 valores más altos de triglicéridos no en ayunas se asociaron a riesgo incrementado de ACV isquémico. El Women's Health Study evaluó también los triglicéridos en ayunas y no apreció asociación alguna con el ACV isquémico.177 Aunque no se ha detectado correlación sistemática alguna entre colesterol y ACV total en cohortes epidemiológicas, datos de estudios aleatorizados muestran que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de ACV en pacientes con cardiopatía coronaria y en aquellos que presentan un riesgo vascular incrementado.178,179 Un metaanálisis de datos de 14 estudios, que incluyó a más de 90.000 pacientes, halló una reducción aproximada del 17 al 21% en el riesgo relativo de episodio de ACV por mmol/l de disminución de colesterol LDL.178 Una importante tendencia a mayores reducciones proporcionales de ACV se asoció a mayores reducciones absolutas medias de colesterol LDL. Otro metaanálisis en el que se incluyeron casi 166.000 participantes en estudios de estatinas, en combinación con otras iniciativas preventivas, detectó también una reducción aproximada del 21% de ACV por cada mmol/l de disminución de colesterol LDL.179 La incidencia de todos los ACV se redujo en un 18% y se observó una reducción del riesgo de ACV recurrente y de episodios cardiovasculares importantes entre las personas con ACV no cardioembólico, registrándose tendencia hacia una incidencia más baja de ACV mortal. El uso del tratamiento con estatinas para reducir el colesterol no condujo a un aumento del riesgo de ACV hemorrágico en las poblaciones en las que se fomentó la prevención de ACV primario. En los individuos con ACV o AIT previo, las estatinas pueden asociarse a un riesgo in-

crementado de ACV hemorrágico, que atenúa parcialmente su efecto beneficioso global. Otros tratamientos de modificación de lípidos que incluyen niacina, derivados de ácido fíbrico, secuestradores de ácidos biliares y ecetimiba tienen también efectos favorables sobre los parámetros lipídicos, aunque no ha quedado bien establecida la evidencia en la que se basan tales estrategias para la prevención del ACV.117

Diabetes La diabetes es un complejo trastorno metabólico con complicaciones micro- y macrovasculares reconocidas. En 2007, los CDC estimaron que 23,5 millones de estadounidenses eran diabéticos, 6 millones de los cuales no estaban diagnosticados.180 La prevalencia de diabetes en personas de 20 años o mayores se estimó en un 11% y en personas de 60 años o mayores en un 23%. Entre los pacientes que sufren un ACV isquémico la diabetes está representada en exceso, con estimaciones de prevalencia del 15-33%.181 Los pacientes diabéticos son más propensos al desarrollo de ateroesclerosis y, a menudo, presentan otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, dislipidemia, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio (IM) previo. Los estudios epidemiológicos ponen de manifiesto que la relación entre diabetes y ACV es independiente de otros factores de riesgo similares. Un metaanálisis de datos individuales, basado en 97 estudios en los que habían participado cerca de 600.000 personas de todo el mundo sin enfermedad vascular previa, observó en personas con diabetes más del doble de exceso de riesgo de un ACV isquémico mortal o de un primer ACV isquémico no mortal, incluso después de ajustar valores para otros factores de riesgo vascular.182 El exceso de riesgo en los casos de diabetes fue similar para ACV sin clasificar (riesgo incrementado del 84%), pero ligeramente más bajo para ACV hemorrágico (riesgo incrementado del 56%). Aunque la diabetes se asoció de manera constante a incremento del riesgo de ACV isquémico en todos los estratos clínicamente relevantes, la tendencia observada fue de riesgo más elevado en mujeres, adultos más jóvenes (de 40-59 años) y personas con el tercil más alto de IMC. Los estudios individuales refirieron variaciones en el riesgo de ACV por raza-grupo étnico entre los grupos de edades más jóvenes.117 En un metaanálisis de datos individuales, que incluyó 54 estudios en los que habían participado cerca de 300.000 personas, se observaron asociaciones no lineales y mucho más moderadas entre el riesgo de ACV y la concentración de glucosa sanguínea en ayunas. Por otro lado, en las personas sin antecedentes de diabetes, ni la concentración de glucosa sanguínea en ayunas ni la alteración del estado de glucosa en ayunas favorecieron la predicción de enfermedad vascular más allá de los factores de riesgo convencionales. La diabetes es un fuerte factor predictivo de resultados de ACV. 181 Duplica el riesgo de ACV recurrente, de manera que alrededor de un 9% de los ACV de este tipo pueden atribuirse a diabetes. Los pacientes diabéticos presentan tasas más altas de mortalidad por ACV, mayor discapacidad residual y una recuperación más lenta después del episodio.182,183 No se dispone de evidencias que indiquen que el control estricto de los niveles de glucemia reduzca el riesgo de ACV (o el riesgo cardiovascular).117 Ello no obstante, en pacientes diabéticos es posible modificar el riesgo de ACV.117 Un programa cardiovascular global que incluya control de la hipertensión con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de la angiotensina (ARA) reduce el riesgo de ACV. El tratamiento con estatinas, especialmente en pacientes diabéticos con factores de riesgo adicionales, reduce el riesgo de un primer ACV o de ACV recurrente. La monoterapia con un fibrato puede ser útil para reducir el riesgo de ACV, aunque los datos son contradictorios; no se ha encontrado que la adición de un fibrato al tratamiento con estatinas reduzca el riesgo de ACV en los pacientes diabéticos.

Fibrilación auricular La fibrilación auricular es un importante factor de riesgo de ACV isquémico. La prevalencia de fibrilación auricular en EE. UU. aumenta desde un 0,5% en personas de 50 a 59 años hasta un 1,8% en edades comprendidas entre 60 y 69 años, un 4,8% entre 70 y 79 años y un 8,8% entre 80 y 89 años.117 Para estos mismos grupos de edad, el riesgo de ACV atribuible a la población para fibrilación auricular aumenta desde un 1,5 hasta un 2,8, un 9,9 y un 23,5% respectivamente. Alrededor de 2,3 millones de estadounidenses presentan fibrilación auricular. En una muestra birracial tomada en EE. UU. en hombres y mujeres adultos, entre

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Drepanocitosis La prevalencia de drepanocitosis, una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, es del 0,25% en afroamericanos y supone un aumento del riesgo relativo de ACV multiplicado por 200 o 400 en comparación con niños afroamericanos sin dicho trastorno.117 La prevalencia de ACV a los 20 años es de alrededor de un 11% en personas homocigotas para la drepanocitosis.188 La ecografía Doppler transcraneal (DTC) se utiliza para identificar a los niños con drepanocitosis expuestos a riesgo alto y bajo de ACV. Los niños con una velocidad media en la arteria cerebral media (ACM) mayor de 200 cm/s, medida mediante DTC, muestran una diferencia de ACV del 10% en 1 año, mientras que los que presentan una velocidad por debajo de este nivel muestran tasas de ACV de alrededor del 1% al año.189 Aunque se dispone de distintos tratamientos, la transfusión regular de eritrocitos es la única intervención preventiva probada en estudios aleatorizados para prevenir el ACV en niños con drepanocitosis.190 La transfusión como tratamiento redujo el riesgo de ACV de un 10% al año a menos de un 1%.

Trastornos de la respiración durante el sueño Los trastornos de la respiración durante el sueño (TRS) presentan una elevada prevalencia en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. La apnea obstructiva del sueño (AOS), una forma de TRS, afecta a un número estimado de 15 millones de adultos estadounidenses y está presente en una amplia proporción de pacientes con hipertensión y con otras enfermedades cardiovasculares, como enfermedad arterial coronaria (EAC), fibrilación auricular y ACV.191-197 La AOS se caracteriza por la interrupción repetitiva de la ventilación durante el sueño causada por colapso de la vía aérea faríngea. Un metaanálisis indica que cerca de tres cuartas partes de los pacientes con ACV y AIT tienen un TRS, siendo la forma predominante la AOS.195 En esta revisión, los TRS fueron más frecuentes entre los hombres y entre personas con ACV recurrentes o ACV de etiología desconocida; los TRS fueron menos frecuentes en pacientes con ACV de etiología cardioembólica. Un estudio de observación de pacientes consecutivos sometidos a polisomnografía, con los subsiguientes episodios verificados (ACV y muertes), constató que, incluso después del ajuste por edad, sexo, raza-grupo étnico y trastornos concurrentes, el síndrome de AOS aumentaba considerablemente el riesgo de ACV o muerte por cualquier causa (cociente de riesgo ajustado, 1,97; IC al 95%, 1,12-3,48).197 En un análisis de tendencias, el aumento de la gravedad de la apnea del sueño se asoció a incremento del riesgo de desarrollo de este criterio combinado.197 Datos recientes de seguimiento a 10 años de pacientes con ACV muestran un riesgo incrementado de muerte en pacientes con AOS (cociente de riesgo ajustado, 1,76; IC al 95%, 1,05-2,95) que es independiente de la edad, del sexo y de otros factores comunes de riesgo cardiovascular.196 La aplicación de ventilación no invasiva por presión positiva de vía respiratoria ofrece a los pacientes con apnea del sueño la oportunidad de incrementar su posibilidad de rehabilitación después de un ACV, pero puede verse limitada por el seguimiento de la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP). Queda por determinar si los pacientes con ACV y AOS resultan beneficiados por el tratamiento con CPAP.

Otros factores de riesgo Fibrinógeno, factores de coagulación e inflamación Las evidencias avalan la influencia de la inflamación en el inicio, la progresión y las complicaciones de la ateroesclerosis, además de contribuir a la desestabilización de las lesiones ateroescleróticas.198 A fin de disponer de una mayor cantidad de información pronóstica, se han evaluado distintos factores proinflamatorios, aparte de los datos ya proporcionados por los factores de riesgo tradicionales. La proteína C reactiva (CRP) de alta sensibilidad es uno de los bioindicadores más ampliamente estudiados. La CRP es un reactivo de fase aguda, liberado fundamentalmente por los hepatocitos en respuesta a la estimulación de citocinas inflamatorias. Es liberada asimismo en respuesta a la inflamación sistémica, como en enfermedades del tejido conjuntivo y en respuesta a infecciones locales. A pesar de la ausencia de especificidad para el origen de la inflamación, numerosos estudios epidemiológicos, entre ellos el Physicians’ Health Study, el Women's Health Study y el Framingham, han constatado una importante asociación entre valores elevados de CRP y riesgo de episodios vasculares aislados y recurrentes, incluido el ACV.117 El riesgo para los individuos en los terciles/cuartiles más altos de concentración de CRP osciló entre 1,5 y 2 veces la dosis en los terciles/cuartiles más bajos. Un metaanálisis de registros individuales procedentes de 50 estudios prospectivos con más de 160.000 participantes sin enfermedad vascular preexistente encontró concentraciones de CRP transformadas en logaritmo y relacionadas linealmente, sin aparente umbral para riesgo de ACV isquémico.199 El incremento de una desviación estándar en la concentración de CRP con transformación logarítmica (multiplicación por tres) se asoció a un incremento del riesgo de ACV isquémico del 27 al 44% y a un incremento del riesgo de mortalidad vascular del 55 al 71%, dependiendo de los factores de ajuste del riesgo. Aunque algo discutidas, las directrices actuales tienden a sugerir que la medición de la CRP se utilice solamente en personas con riesgo cardiovascular intermedio (riesgo a 10 años del 10-20% sobre la base de la puntuación de riesgo de Framingham), como herramienta de ayuda a la hora de tomar decisiones clínicas.117,200 La guía de la American Heart Association/ American Stroke Association (AHA/ASA) para la prevención primaria

Capítulo 29  Epidemiología de la enfermedad cerebrovascular

los individuos con fibrilación auricular confirmada, la probabilidad de que los afroamericanos fueran conscientes de que tenían este trastorno equivalía aproximadamente a un tercio de la estimada para las personas de raza blanca.184 Además de la edad, otras características del paciente pueden afectar al riesgo de ACV relacionado con fibrilación auricular. Una revisión de siete estudios, que incluyeron siete cohortes independientes, encontraron que los factores de riesgo de ACV más fuertes y constantes en personas con fibrilación auricular eran antecedentes de ACV o AIT previo (RR = 2,5; IC al 95%, 1,8-3,5), mayor edad (RR = 1,5 por década; IC al 95%, 1,3-1,7), antecedentes de hipertensión (RR = 2; IC al 95%, 1,6-2,5) y diabetes mellitus (RR = 1,7; IC al 95%, 1,4-2).185 Las tasas de ACV para factores de riesgo independiente fueron de un 1,5 a un 3% por año para edades superiores a 75 años, de un 6 a un 9% por año para ACV/AIT previo, de un 1,5 a un 3% por año para antecedentes de hipertensión y de un 2 a un 3,5% por año para diabetes. Se han publicado varios esquemas en los que aparece estratificado el riesgo de ACV relacionado con fibrilación auricular en un paciente. Una comparación entre 12 de estos esquemas identificó un nivel de variación considerable.186 De ellos, siete se basaban en datos existentes y cinco en el consenso entre expertos. Los factores incluidos de forma más habitual fueron ACV/AIT previo (todos los esquemas), edad del paciente (83%), hipertensión (83%) y diabetes (83%), con ocho variables adicionales incluidas en uno o más esquemas. Aplicadas a la misma cohorte, las fracciones de pacientes según los diferentes esquemas variaron considerablemente (proporciones de pacientes clasificados), en la medida en que las de bajo riesgo variaron entre un 9 y un 49% y las proporciones clasificadas como de alto riesgo variaron entre un 11 y un 77%. Estas diferencias no son insignificantes y tienen importantes implicaciones clínicas y de salud pública. El denominado esquema CHADS2 es el utilizado habitualmente para la estratificación de factores de riesgo en pacientes con fibrilación auricular.187 Se otorga un punto a la insuficiencia cardíaca congestiva (C), la hipertensión (H), la edad superior a 75 años (A) y la diabetes mellitus (D); y 2 puntos a los antecedentes de AIT o ACV previo. Un estudio de validación observó que una puntuación de 0 puntos reflejaba bajo riesgo (0,5-1,7% por año); una de 1 punto implicaba riesgo moderado (1,2-2,2% por año), y 2 puntos o más suponían un riesgo elevado (1,97,6% por año).186 No obstante, cabe señalar que los antecedentes de ACV o AIT previo en un paciente con fibrilación auricular se asocian a riesgo elevado de episodios recurrentes de ACV (6-10% por año).185 Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o crónica o que corren alto riesgo de ACV son candidatos al tratamiento con anticoagulantes para la prevención de ACV. El tratamiento con warfarina en dosis ajustadas induce una reducción relativa del 64% (IC al 95%, 49-74%) del riesgo de ACV frente a placebo, mientras que el ácido acetilsalicílico produce una reducción relativa del 9% (IC al 95%, 1-35%) frente a placebo, y la warfarina en dosis ajustadas da lugar a una reducción relativa del 39% (IC al 95%, 19-53%) frente a ácido acetilsalicílico.117 Aun así, muchas personas con fibrilación auricular que deberían recibir tratamiento anticoagulante quedan sin tratar.117 Actualmente, nuevos anticoagulantes entre los que se incluyen inhibidores directos de la trombina (IDT) e inhibidores del factor Xa están empezando a contemplarse como posible tratamiento de esta población de pacientes.117

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Capítulo 29

de los ACV recomienda tener en cuenta una medición de la CRP en pacientes con enfermedad cardiovascular como forma de identificación de los individuos que pueden correr un mayor riesgo de ACV, aunque la guía indica asimismo que su utilidad en la práctica clínica habitual no ha quedado establecida.117 Otros indicadores de inflamación como la proteína A2 asociada a la lipoproteína (LpPLA2) también pueden ser de utilidad.117 Además de examinar la relación entre inflamación y ACV a través de la medición de factores proinflamatorios, los estudios también evalu­ aron la presentación de enfermedad vascular en personas con enfermedades inflamatorias sistémicas crónicas, como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, encontrando en general un exceso de riesgo de episodios cardiovasculares, así como de accidentes cerebrovasculares.117 La infección crónica por Helicobacter pylori podría favorecer la ateroesclerosis, aunque estudios aleatorizados con antibióticos no han puesto de manifiesto beneficio alguno en la prevención de los episodios vasculares. Por último, las enfermedades infecciosas agudas han sido estudiadas teniendo en cuenta la hipótesis de que podrían desencadenar un AIT o ACV a través de la posible inducción de factores de la coagulación como el fibrinógeno o de la desestabilización de placas ateroescleróticas. La gripe se ha asociado a aumento de la mortalidad cardiovascular y el tratamiento antiviral de la gripe en los primeros días después de su inicio reduce el riesgo de ACV o AIT a los 6 meses. También se ha observado relación entre la vacunación contra la gripe y la disminución del riesgo de ACV. El fibrinógeno, un factor de la coagulación que acelera el proceso trombótico, es otro indicador potencialmente útil de inflamación para la predicción y prevención de las enfermedades vasculares.201 Un meta­ análisis de datos individuales de 31 estudios prospectivos, con más de 150.000 participantes sin enfermedad vascular preexistente. detectó una asociación logarítmica lineal aproximada entre la concentración habitual de fibrinógeno y el riesgo de primer ACV no mortal o mortal.201 Esta correlación fue identificada en diversos grupos de edad (40-59, 60-69, ≥ 70 años), sin umbral de riesgo. En análisis ajustados por edad, sexo y otros factores de riesgo establecidos, el riesgo de ACV llegaba casi a duplicarse con cada incremento de 1 g/l en la concentración de fibrinógeno habitual. Cuando los ACV fueron clasificados en subtipos, la magnitud de la asociación con el fibrinógeno estuvo presente para ACV isquémico y ACV atribuido a causas inespecíficas, pero fue algo más baja para el ACV hemorrágico. No se conoce del todo la función de otros factores anómalos de la coagulación (p. ej., factor V de Leiden, mutaciones del gen 20210A de la protrombina, deficiencias de proteína C y proteína S, anticoagulantes lúpicos, anticuerpos anticardiolipinas) como factores de riesgo de ACV isquémico.117

Concentraciones sanguíneas de homocisteína La homocisteína es un aminoácido intermediario que se forma durante el metabolismo del aminoácido esencial metionina. Las concentraciones plasmáticas normales de homocisteína están comprendidas entre 5 y 15 mmol/l. Las concentraciones elevadas de homocisteína, o hiperhomocisteinemia, pueden ser consecuencia de defectos genéticos que reducen la actividad enzimática en el metabolismo de la homocisteína (p. ej., homocigosidad para la variante termolábil de la metileno tetrahidrofolato reductasa [MTHFR; genotipo TT], deficiencias nutricionales en cofactores vitamínicos (p. ej., vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico), trastornos clínicos crónicos (p. ej., insuficiencia renal crónica que retrasa el aclaramiento renal de homocisteína), ciertos medicamentos (p. ej., fibratos y ácido nicotínico, que se utilizan para tratar la hipercolesterolemia) o conductas relacionadas son el estilo de vida (p. ej., consumo de tabaco).117,202-206 Numerosos estudios avalan la existencia de una modesta asociación entre concentraciones elevadas de homocisteína y enfermedades vasculares ateroescleróticas.207-216 Un metaanálisis que incluyó 463 episodios de ACV o AIT mortales y no mortales de 12 estudios prospectivos encon­ tró que una concentración de homocisteína habitual un 25% más baja (≈ 3 mmol/l) se asociaba a un riesgo un 19% más bajo (IC al 95%, 5-31%) de ACV después del ajuste para factores de riesgo cardiovascular conocidos y sesgo de dilución de la regresión.207 Otro metaanálisis que consideró 676 episodios de ACV de ocho estudios prospectivos ajustados para factores similares encontró un riesgo incrementado en un 59% de ACV para un incremento de homocisteína de 5 mmol/l.208 Sobre esta base, para reducir el riesgo de ACV un 24% (IC al 95%, 15-33%) habría que esperar

una disminución de 3 mmol/l en las concentraciones de homocisteína. Este metaanálisis no encontró una relación estadísticamente significativa del polimorfismo MTHFR de TT (comparado con el CC de tipo natural) con ACV (cociente de probabilidades [OR] 1,65; IC al 95%, 0,66-4,13), aunque los siete estudios MTHFR incluyeron un número relativamente bajo de datos. Estudios más recientes siguen refiriendo la existencia de una relación entre hiperhomocisteinemia y ACV, ACV recurrente e infarto cerebral silente.210-216 En un metaanálisis más amplio y reciente de datos obtenidos en más de 15.000 personas inicialmente libres de enfermedad cardiovascular, los homocigotos para el alelo T del polimorfismo MTHFR presentaron una concentración media más alta de homocisteína y un riesgo de ACV un 26% más alto (IC al 95%, 1,14-1,4).209 Las restricciones de cohortes por edad, raza y localización geográfica arrojaron resultados similares. Los hallazgos de laboratorio y los estudios de asociación genética apoyan la posibilidad biológica de una función causal de los valores altos de homocisteína en la patogenia del ACV, aunque los resultados de estudios clínicos aleatorizados no han confirmado la eficacia de los tratamientos reductores de la homocisteína en cuanto a disminución del riesgo de ACV.117 Estudios clínicos confirman que las vitaminas B6 y B12 y el ácido fólico reducen las concentraciones de homocisteína, aunque varios estudios extensos referidos a la administración de suplementos de estas vitaminas, como forma de reducción de las concentraciones de homocisteína en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, no han apreciado en general disminución alguna de episodios vasculares mayores o de muerte. El más extenso de estos estudios hasta la fecha es el Vitamins to Prevent Stroke (VITATOPS), un estudio doble ciego controlado con placebo en el que participaron más de 8.000 pacientes con AIT o ACV reciente, procedentes de 20 países y sometidos a un seguimiento medio de 3,4 años.217 El VITATOPS constató que, si bien la administración diaria de vitaminas del grupo B era segura y reducía las concentraciones de homocisteína, no resultaba más eficaz que el placebo en la reducción del riesgo del criterio primario combinado de ACV, IM o muerte vascular (RR = 0,91; IC al 95%, 0,82-1). Los análisis secundarios por criterio revelaron resultados similares, salvo por una reducción en la muerte vascular (RR = 0,86; IC al 95%, 0,75-0,99). En general, los resultados fueron constantes entre subgrupos, aunque es posible que las vitaminas del grupo B tengan un papel en la reducción del riesgo de episodios vasculares en pacientes con enfermedad intracraneal sintomática de pequeños vasos. Cuando los hallazgos de VITATOPS fueron incluidos en un metaanálisis con otros estudios controlados y aleatorizados de tratamiento reductor de homocisteína, en pacientes con o sin enfermedad cardiovascular preexistente, los resultados del estudio quedaron confirmados; las vitaminas del grupo B no fueron significativamente más eficaces que el control en la reducción del riesgo de ACV (RR= 0,94; IC al 95%, 0,86-1,01) o combinado de ACV, IM o muerte vascular (RR, 0,99; IC al 95%, 0,94-1,03). A pesar de los resultados negativos del estudio de las vitaminas del grupo B en la prevención de ACV, no puede descartarse que los tratamientos de reducción de la homocisteína tengan un efecto clínicamente beneficioso. Las intervenciones orientadas a detectar reducciones menores del riesgo, a conseguir y mantener reducciones mayores de la homocisteína o que se centran en ciertos subgrupos, como individuos con infarto lagunar o HIC causada por enfermedad de pequeños vasos, podrían dar lugar a resultados clínicamente beneficiosos. Se hallan en curso diversos estudios con vitaminas del grupo B y se encuentra en fase de planificación un metaanálisis de datos individuales a partir de estos estudios y de todos los estudios previos, como forma de ofrecer estimaciones más fiables de los efectos a largo plazo de los suplementos de vitamina B en la prevención de los ACV.

Migraña Las evidencias acumuladas indican la existencia de correlación entre la cefalea migrañosa y el riesgo incrementado de ACV isquémico. Un metaanálisis de 14 estudios publicado en junio de 2004 refirió un RR combinado de 2,16 (IC al 95%, 1,89-2,48); los resultados fueron similares para los análisis restringidos a personas menores de 45 años y fueron constantes entre los que presentaban migraña con o sin aura.218 Un metaanálisis actualizado que incorporaba nueve estudios publicados a lo largo de enero de 2009 refirió también un riesgo incrementado de ACV isquémico entre las personas con cualquier tipo de migraña en comparación con las personas sin migraña (RR combinado, 1,73; IC al

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Reconocimiento de los signos de advertencia de ACV y tratamiento agudo Diversos estudios indican que el reconocimiento de los síntomas de ACV es mayor en las mujeres que en los hombres, en individuos blancos que en afroamericanos e hispanos/latinos y en personas con mayor nivel de educación que en las de nivel educativo inferior.224 Aunque el reconocimiento de los signos de advertencia de ACV ha mejorado con el tiempo, el grado de identificación de los múltiples signos sigue siendo escaso, al igual que lo es el conocimiento de la disponibilidad del activador del plasminógeno tisular (tPA) como tratamiento farmacológico o de la importancia de presentarse dentro de un plazo inferior a las 3 h para someterse a tratamiento.225 Los síntomas asociados a aumento de la probabilidad de que el paciente acuda a urgencias son debilidad, confusión/nivel disminuido de consciencia, déficits del habla/lenguaje y mareo/coordinación/vértigo; sin embargo, el entumecimiento y la cefalea no se asocian a la decisión de acudir a urgencias.226 La administración i.v. de tPA a pacientes seleccionados con ACV isquémico en las 4,5 h posteriores al inicio del síntoma mejora la probabilidad de que el pronóstico sea excelente. A pesar de este efecto beneficioso, solo alrededor del 2% de los pacientes con ACV isquémico son tratados en EE. UU. con tPA i.v.227 Otros factores de riesgo potencial o emergente no abordados en este capítulo están disponibles para su revisión en la guía AHA Primary Stroke Guidelines.117

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Capítulo 29  Epidemiología de la enfermedad cerebrovascular

95%, 1,31-2,29).219 Sin embargo, la estratificación por estado de aura migrañosa puso de manifiesto que el riesgo más alto de ACV correspondía en buena medida a las personas que presentaban migraña con aura (RR combinado = 2,16; IC al 95%, 1,53-3,03 para las personas con aura frente a RR combinado = 1,23; IC al 95%, 0,9-1,69 para las personas sin aura). Otros análisis estratificados indicaron un riesgo más alto de ACV isquémico para los siguientes grupos: mujeres con migraña (RR combinado = 2,08; IC al 95%, 1,13-3,84), pero no hombres (RR combinado = 1,37; IC al 95%, 0,89-2,11); personas menores de 45 años (RR combinado = 2,65; IC al 95%, 1,41-4,97), especialmente mujeres (RR combinado = = 3,65; IC al 95%, 2,21-6,04); fumadores (RR combinado = 9,03; IC al 95%, 4,22-19,34), y mujeres que utilizan anticonceptivos orales (RR combinado = 7,02; IC al 95%, 1,51-32,68). Tres estudios analizaron la relación de cualquier migraña con AIT y ACV hemorrágico; el riesgo más alto se observó para el AIT (RR combinado = 2,34; IC al 95%, 1,9-2,88), pero no para el ACV hemorrágico (RR combinado = 1,18; IC al 95%, 0,87-1,6). Varios estudios apreciaron asociación entre cefalea migrañosa e hiperintensidades inespecíficas de sustancia blanca en las imágenes de resonancia magnética (RM), localizadas fundamentalmente en la sustancia blanca de la circulación posterior o en el cerebelo.220-223 La importancia clínica de estos hallazgos de RM son inciertos. No existen evidencias de que el control de la migraña reduzca el riesgo de ACV pero, como ya se ha mencionado, el riesgo de ACV asociado a migraña es más alto entre las mujeres que fuman y utilizan anticonceptivos orales.

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Capítulo 29

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Capítulo 29  Epidemiología de la enfermedad cerebrovascular

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360

Capítulo 29

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CAPÍTULO

30 Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular Mark J. Alberts

El accidente cerebrovascular (ACV) es una alteración frecuente y grave. Afecta a casi 800.000 personas al año en EE. UU. y a unos 16 millones de personas en todo el mundo.1 La morbilidad y la mortalidad asociadas sirven de acicate para la mejora del diagnóstico, del tratamiento agudo y de la prevención de los ACV. El preciso conocimiento del modo en el que los pacientes afectados por ACV y enfermedad cerebrovascular llegan a recibir atención médica, junto con un enfoque lógico que permita definir en mecanismo del ACV, es necesario para una aplicación segura y eficaz de tratamientos agudos y estrategias de prevención. El presente capítulo se centra en las manifestaciones clínicas de todos los tipos de enfermedad cerebrovascular y en el modo en el que los médicos pueden abordar su evaluación diagnóstica.

Perspectiva general del accidente cerebrovascular clínico El ACV y la enfermedad cerebrovascular son causados por algún tipo de trastorno de los vasos cerebrales en la práctica totalidad de los casos. En términos sencillos, es posible diferenciar dos tipos principales: el isquémico y el hemorrágico. El ACV isquémico es la variedad más frecuente, siendo responsable de entre el 80 y el 85% del total de ACV. El ACV hemorrágico es responsable del porcentaje restante.2 Ocasionalmente, un ACV isquémico puede experimentar una transformación hemorrágica secundaria. De igual manera, una hemorragia cerebral (en especial la hemorragia subaracnoidea [HSA]) es a veces causante de un ACV isquémico secundario por vasoespasmo. El ACV isquémico se produce cuando un vaso sanguíneo del cerebro, o situado en su entorno, se ocluye o experimenta una estenosis de alto grado, que reduce la perfusión del tejido cerebral distal. Diversos mecanismos y procesos, analizados en detalle más adelante, pueden dar lugar a este tipo de oclusiones. En ocasiones poco frecuentes, la trombosis venosa puede ocluir una vena cerebral y produce ACV isquémicos o hemorrágicos (infarto venoso). El ACV hemorrágico (hemorragia intracerebral [HIC] y HSA) se produce cuando un vaso sanguíneo del cerebro o próximo a él se rompe y extravasa sangre al parénquima cerebral (HIC) o al espacio subaracnoideo (HSA). No son infrecuentes los casos en los que ambos procesos se solapan, por lo que una HIC también da lugar a veces a cierto grado de HSA y/o hemorragia intraventricular. Análogamente, una HSA puede presentar algunos de los elementos de la HIC si la rotura de un aneurisma dirige sangre al parénquima cerebral. Como sucede en el ACV isquémico, es posible que diversos procesos y lesiones induzcan HIC y HSA, afectando en la mayoría de los casos a la integridad de la pared vascular, en mayor o menor grado.

Manifestaciones clínicas del accidente cerebrovascular y la enfermedad cerebrovascular Buena parte de la presentación y del pronóstico de los accidentes cerebrovasculares dependen de su tamaño y su localización. El área del cerebro implicada determina cuáles serán los síntomas de presentación. Los vasos sanguíneos que irrigan las diversas partes del cerebro se ven afectados por distintos tipos de enfermedad cerebrovascular y los mecanismos que median el ACV (fisiopatología) son también diversos. Este hecho influye en el proceso y determina en gran medida el abordaje que los neurólogos vasculares y los neurocirujanos utilizan al valorar a pacientes con accidente o enfermedad cerebrovascular.3,4 Por ejemplo, un paciente con evidencia de afectación de la corteza del hemisferio izquierdo (p. ej., afasia, defectos del campo visual, debilidad en la cara y el brazo contralaterales) es probable que padezca un proceso © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

que implica a la arteria cerebral media (ACM) izquierda. Si la tomografía computarizada (TC) craneal no muestra indicios de hemorragia, entre las probables etiologías se considerarán un episodio embólico de origen cardíaco (p. ej., por fibrilación auricular) o una embolia arterioarterial (como la que en ocasiones se registra en una lesión de alto grado que afecta a la bifurcación carotídea en el cuello). En otros pacientes con hemiparesia motora pura, pero sin otro tipo de déficits, se debe considerar una posible lesión que afecte a las vías motoras de la cápsula interna, debida a menudo a oclusión de una pequeña arteria (vaso lenticuloestriado) que penetre en profundidad en el cerebro. La mayor parte de los accidentes cerebrovasculares isquémicos respetan el territorio vascular de una o más arterias.5 En realidad, las arterias que no respetan los territorios arteriales típicos suelen suscitar sospechas, en el sentido de que tal vez no se trate en ese caso de un proceso vascular (p. ej., tumor, infección). Los síndromes por ACV isquémico frecuentes se incluyen en las tablas 30-1 y 30-2). La evaluación del ACV hemorrágico se desarrolla según una secuencia lógica similar, aunque se ve complicada por la dispersión de la sangre inicial, los efectos de la presión intracraneal y otros efectos secundarios, que generan manifestaciones neurológicas más allá de la lesión original. En este caso, un detallado estudio de imagen cerebral resulta fundamental para conocer el mecanismo del ACV y las razones de su empeoramiento secundario. Las exposiciones que siguen ofrecen descripciones detalladas de los síndromes de ACV frecuentes, correlacionadas con su eventual anatomía y su fisiopatología más probable. Con independencia de la localización del ACV, el ritmo de inicio y la progresión de los síntomas a menudo ofrecen una valiosa información sobre su etiología y su mecanismo. Los síntomas de ACV que evolucionan de forma poco definida, con aparición gradual y empeoramiento durante varios minutos o más, a menudo son indicativos de la existencia de un proceso trombótico o de hiperperfusión, debido a oclusión o estenosis de un vaso proximal mayor. Este tipo de progresión lenta también puede observarse en cuadros que simulan un ACV, como las migrañas complicadas o las convulsiones parciales. El cuadro inverso corresponde a un síndrome de ACV, con inicio súbito de síntomas máximos que se mantienen estables. Ello es indicativo de un proceso embólico, por ejemplo de un ACV cardioembólico debido a fibrilación auricular. Un razonamiento similar es válido para la mayor parte de los casos de ACV hemorrágico. La HIC a menudo se presenta con un brusco inicio de los síntomas, si bien una investigación detenida de los mismos puede poner de manifiesto que en realidad su progresión se ha producido a lo largo de 15 o 30 min, mientras el hematoma crecía y se expandía.6 La HSA a menudo se caracteriza por la aparición repentina de una cefalea de intensidad máxima, con náuseas, vómitos y rigidez de cuello en muchos casos. La frase «me duele la cabeza como nunca me había dolido en la vida» es tan característica de la HSA que en un paciente que se presenta en consulta o en el servicio de urgencia indicando ese complejo de síntomas se presupone que padece este tipo de hemorragia en tanto no se demuestre lo contrario.7

Ataque isquémico transitorio Un ataque isquémico transitorio (AIT) es muchas veces prodrómico de un ACV isquémico. Los síntomas del AIT son idénticos a los del ACV, aunque remiten en un plazo de 24 h (según la antigua definición de AIT). En realidad, la mayor parte de los síndromes de AIT se prolongan durante unos pocos minutos, no a lo largo de varias horas. De hecho, los modernos estudios de imagen cerebral mediante resonancia magnética (RM), con secuencias potenciadas en difusión, han demostrado que entre el 25 y el 30% de los pacientes con AIT que se prolonga de 30 min a 2 h presentarán una nueva lesión, detectada en la RM ponderada en

361

362 TABLA 30-1 Síndromes frecuentes de accidente cardiovascular isquémico de grandes vasos PARTE ANATÓMICA AFECTADA

SÍNDROME

PRINCIPALES SÍNTOMAS

VASOS AFECTADOS

ETIOLOGÍA

Capítulo 30

ACM izquierda

Corteza frontal/parietal izquierda y estructuras subcorticales

Afasia, recorte de campo visual derecho, déficits motores/sensitivos derechos; debilidad en cara > en brazo > en pierna; preferencia de mirada hacia la izquierda

ACM izquierda o rama principal; también pueden verse afectados la ACI izquierda o el sifón correspondiente

Émbolos por lesión cardíaca o proximal; aterotrombosis intrínseca

ACM derecha

Corteza frontal/parietal derecha y estructuras subcorticales

Síndrome de desatención, agnosia, apraxia, déficits motores/sensitivos izquierdos, pérdida del campo visual; preferencia de mirada a la derecha

ACM derecha o rama principal; ACI derecha o el sifón correspondiente

Igual que en la ACM izquierda

ACA izquierda

Áreas frontal y parasagital izquierdas

Trastorno del habla, cambios de conducta, debilidad en pierna > en brazo

ACA izquierda

Aterotrombosis intrínseca, embólica

ACA derecha

Áreas frontal y parasagital derechas

Cambios de conducta, debilidad en pierna > en brazo

ACA derecha

La misma que en la ACA izquierda

Tronco del encéfalo

Protuberancia, mesencéfalo, bulbo raquídeo, cerebelo

Oftalmoplejía, déficits motores bilaterales, ataxia/dismetría; náuseas/vómitos/ vértigo, coma/actividad mental alterada

Arteria basilar

Aterotrombosis intrínseca, embolia originada en un vaso cardíaco o proximal

ACP

Mesencéfalo superior, corteza/subcorteza occipital, tálamo, lóbulos temporales mediales

Recorte del campo visual, pérdida motora/ sensitiva, convulsiones, problemas en la orientación de la mirada; déficits del par craneal III

Arteria cerebral posterior, perforantes talámicas

Embolia originada en la lesión proximal, aterotrombosis intrínseca

ACA, arteria cerebral anterior; ACI, arteria carótida interna; ACM, arteria cerebral media; ACP, arteria cerebral posterior.

TABLA 30-2 Síndromes frecuentes de accidente cerebrovascular lagunar SÍNDROME

VASO GENERALMENTE AFECTADO

LOCALIZACIÓN EN EL ENCÉFALO

SÍNTOMAS

Hemiparesia motora pura

Perforante lenticuloestriado o basilar/ protuberancial

Cápsula interna, protuberancia

Debilidad solo unilateral

Motor/sensitivo mixto

Perforante lenticuloestriado o talámico o vaso de la sustancia blanca profunda

Cápsula interna, sustancia blanca profunda, tálamo

Déficits motores y sensitivos

Sensitivo puro

Perforante talámico

Tálamo posterior

Pérdida de modalidades sensitivas contralaterales

Hemiparesia atáxica

Perforante lenticuloestriado o basilar/ protuberancial

Cápsula interna, base de la protuberancia

Debilidad unilateral con ataxia pronunciada, en pierna > en brazo

Disartria/mano torpe

Vaso lenticuloestriado o de la sustancia blanca profunda

Cápsula interna, sustancia blanca profunda

Disartria pronunciada con debilidad aislada de la mano

difusión (DWI), indicativa de ACV, basándose en una definición tisular.8 Los síntomas de AIT que se prolongan durante 6 h o más presentan una probabilidad del 50% de dar lugar a un ACV de nuevo desarrollo detectable mediante RM con técnicas de DWI. En consecuencia, la diferenciación percibida entre un AIT y un ACV debe pasar más bien a interpretarse como una continuidad entre una disfunción neuronal transitoria menor y un infarto cerebral permanente. Aunque hace tiempo se consideraba que el riesgo de ACV después de un AIT era bajo, nuevos estudios, tanto de imagen como epidemiológicos, han confirmado que este no es el caso. Aplicando criterios puramente clínicos (no los resultados de la RM), diversos estudios recientes han constatado que, tras un AIT, el 10% de los pacientes padecen un ACV en un plazo de 3 meses y que la mitad de dichos ACV (5%) tienen lugar en las 48 h siguientes al AIT inicial. En torno al 25% de los pacientes que sufren un AIT fallecerán o sufrirán un ACV, un infarto de miocardio (IM), otro AIT recurrente, o bien serán hospitalizados en un plazo de 3 meses.9 En función de tan mal pronóstico, una serie de directrices publicadas hace poco tiempo abogan por la hospitalización de los pacientes con AIT reciente.8 Otros estudios han intentado definir mejor cuáles son los pacientes con AIT expuestos a mayor riesgo de sufrir un ACV en los 2-7 días siguientes. Se han desarrollado diversos sistemas de puntuación (tabla 30-3) que pueden resultar de utilidad para valorar tales riesgos. Por supuesto, cualquiera de tales medios de evaluación ha de ser regulado mediante la aplicación del adecuado criterio clínico y la consideración de todos los factores clínicos implicados en el proceso. Ciertos tipos de AIT merecen especial mención debido a lo singular de sus presentaciones. Uno de ellos es la ceguera súbita de un ojo, que se

manifiesta de manera característica como «una sombra que cae» sobre el ojo. Algunos pacientes refieren una progresiva tonalidad gris que oculta la visión, como a través de una niebla o nube grisácea. A este tipo de AIT a menudo se le designa como amaurosis fugaz. Este complejo sintomático generalmente remite en pocos minutos, aunque a veces se prolonga durante horas. En ocasiones se siente dolor en el ojo o en torno a él, aunque habitualmente los pacientes no presentan ningún otro síntoma neurológico focal. Determinados casos de amaurosis se deben a émbolos presentes en la circulación retiniana, procedentes de una

TABLA 30-3

 Sistemas de puntuación en el ataque isquémico transitorio

ABCD

Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración

ABCD2

Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración, diabetes

ABCD2I

Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración, infarto

Edad: 60 años o más = 1 punto Presión arterial: sistólica de 140 mmHg o superior = 1 punto; diastólica de 90 mmHg o superior = 1 punto Síntomas clínicos: debilidad unilateral = 2 puntos; trastorno del habla sin debilidad = 1 punto Duración: 60 min o más = 2 puntos; 10-59 min = 1 punto Diabetes: 1 punto (con fármacos antidiabéticos) Infarto: evidencia de ataque cerebrovascular isquémico agudo en la TC o la RM RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada. Tomado de Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, et al: Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet 369:283–292, 2007.50

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Síndromes de accidente cerebrovascular isquémico Las manifestaciones de ACV isquémico son numerosas y pueden clasificarse en función de la localización cerebral implicada, la arteria afectada o los síntomas producidos. Aunque las técnicas de diagnóstico avanzadas han modificado algunas de las reglas clínicas referidas a los síntomas y la etiología del ACV, aún se mantienen una serie de conceptos útiles que pueden orientarnos en lo que respecta a la localización y los mecanismos del proceso. Las tablas 30-1 y 30-2 enumeran algunos síndromes de ACV clásicos, junto con sus manifestaciones clínicas más significativas, su territorio vascular y la correspondiente fisiopatología en cada caso.5 A grandes rasgos, los accidentes cerebrovasculares isquémicos involucran de manera característica a uno o más vasos o territorios vasculares y generan un cuadro clínico de déficit neurológico focal. Habitualmente los médicos intentan localizar signos de debilidad unilateral o carencias sensitivas, anomalías del campo visual unilaterales, trastornos del habla (afasia o disartria), síndromes de desatención, ataxia unilateral, oftalmoplejías o anomalías de la mirada como indicios de ACV. Síntomas tales como debilidad difusa poco definida aislada, cefaleas aisladas, pérdida de memoria, conducta anómala o mareo aislado rara vez son originados por un ACV isquémico. El aspecto de una lesión en un territorio vascular característico (basado en estudios de imagen cerebral) es el rasgo esencial de casi todos los síndromes de ACV.4 La presencia de déficits corticales (afasia, cortes del campo visual, síndromes de desatención) a menudo son indicativos de afectación de un vaso cerebral principal en los hemisferios del cerebro. La presencia de ataxia, deficiencias motoras o sensitivas, síndrome de Horner, oftalmoplejías y hallazgos sensoriales cruzados (en un lado de la cara y el lado opuesto del cuerpo) a menudo son indicativos de ACV en el territorio posterior (vertebrobasilar). Hay síndromes específicos indicativos de afectación profunda de pequeños vasos en el cerebro. Estos ACV, llamados lagunares, son originados por oclusión de arterias penetrantes pequeñas que arrancan directamente de vasos portadores mayores. Entre las localizaciones propensas a este tipo de ACV se cuentan las estructuras de los ganglios basales profundos, en el tálamo y el tronco del encéfalo (protuberancia). Una lista de síndromes de grandes vasos y lagunares se incluye en las tablas 30-1 y 30-2. La aterotrombosis es responsable de la mayor parte de los ACV isquémicos. Estas lesiones pueden producirse en cualquier punto de la vasculatura cerebral, aunque tienden a tener preferencia por localizaciones específicas como la bifurcación de la arteria carótida en el cuello, los sifones carotídeos intracraneales, la porción proximal de la arteria cerebral media, la porción media de la arteria basilar y el cayado

aórtico. Una placa ateroesclerótica se forma a lo largo de muchos años y, a continuación, se rompe, dando lugar al desarrollo de un trombo superpuesto.15 Esta lesión aterotrombótica puede obstruir por completo el vaso, inducir un estrechamiento grave (que da lugar a isquemia en zonas limítrofes [watershed]) o ser fuente de material embólico que emboliza a partes más distales de la vasculatura cerebral (émbolos arterioarteriales). La embolia cardíaca es responsable de entre el 15 y el 20% del total de ACV isquémicos. Diversos trastornos, como la fibrilación auricular, la endocarditis, el IM previo, la enfermedad valvular y la miocardiopatía a menudo dan lugar a formación de trombos intracardíacos que posteriormente embolizan al cerebro (y a otros órganos).4,16 La mayoría de los accidentes cerebrovasculares lagunares son causados por lipohialinosis o por microateromas que ocluyen una arteria penetrante pequeña.

Casos especiales ACCIDENTES CEREBROVASCULARES EN ADULTOS JÓVENES

Todos los médicos pueden atender a adultos jóvenes (a menudo definidos como ≤ 45 años de edad) afectados por ACV isquémicos. Tales casos a menudo implican un especial grado de evaluación, debido a los procesos y alteraciones singulares que pueden ser causados por los ACV en este grupo de edad. Numerosas series de casos han examinado las enfermedades que dan lugar a ACV isquémicos en personas jóvenes y, en general, tales dolencias quedan encuadradas en un reducido número de categorías: 1) ateroesclerosis prematura; 2) patologías vasculares inhabituales; 3) etiologías cardíacas; 4) coagulopatías, y 5) otras enfermedades.17 Es característico que la ateroesclerosis prematura afecte a pacientes con factores de riesgo de ateroesclerosis que, en algunos casos, no han sido diagnosticados o adecuadamente tratados. Entre tales factores se cuentan hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, consumo de tabaco y obesidad. Entre las patologías poco usuales a menudo observadas en adultos jóvenes con ACV cabe mencionar la disección de un vaso (con frecuencia sin relación con traumatismo evidente), la displasia fibromuscular, la enfermedad de moyamoya o una vasculitis relacionada con una alteración inflamatoria o con consumo de drogas.17 Numerosos procesos cardíacos dan lugar a accidentes cerebrovasculares en jóvenes, por ejemplo, la cardiopatía congénita, el agujero oval permeable (particularmente con evidencia de trombo venoso), la enfermedad vascular (infecciosa o inflamatoria), la miocardiopatía, el mixoma, el fibroelastoma papilar y muchos otros. Por otra parte, una infinidad de trastornos de la coagulación se han asociado a los ACV en adultos jóvenes, entre ellos la presencia de anticoagulantes lúpicos o anticuerpos anticardiolipinas y la carencia de proteína C y proteína S.18 En general es más probable que estas coagulopatías causen trombosis venosas y no trombosis arterial. Los trastornos de la coagulación relacionados con neoplasias malignas hematológicas pueden producir ACV tanto isquémicos como hemorrágicos.19 Diversas enfermedades isquémicas también se asocian a estados hipercoagulables, como la enfermedad intestinal inflamatoria, las hemoglobinopatías, la homocisteína elevada y el cáncer. La «otra» categoría cubre una multitud de estados alterados, algunos infrecuentes y otros habituales, que causan accidentes cerebrovasculares en adultos jóvenes. Las cefaleas migrañosas y el embarazo son los más frecuentes. Los pacientes con migrañas complejas o complicadas o auras prolongadas, o las mujeres que toman anticonceptivos están expuestos a mayor riesgo de ACV.20 El embarazo, sobre todo en el tercer trimestre, y los primeros 3 meses después del parto están asociados a mayor riesgo de ACV, en especial por trombosis venosa y hemorragia cerebral.21,22 El consumo de drogas es otra causa frecuente de ACV isquémicos o hemorrágicos en adultos jóvenes.23 Otras enfermedades raras incluidas en este ámbito son la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares (MELAS), la vasculitis del sistema nervioso central (SNC) aislada, el síndrome de Sneddon (combinación de exantema por livedo reticular, anticuerpos antifosfolípido y ACV isquémico), síndrome de Marfan, y muchos otros (sobre todo trastornos del tejido conjuntivo); se sabe que todas ellas son causantes de ACV en este grupo de población. ACCIDENTES CEREBROVASCULARES RELACIONADOS CON ENFERMEDAD SISTÉMICA

Numerosos trastornos sistémicos son factores de riesgo importantes y potentes de ACV. Cabe citar entre ellos la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia, el consumo de tabaco, la cardiopatía (fibrilación

Capítulo 30  Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular

placa ulcerada en la bifurcación carotídea del cuello o cerca de ella. Otros casos son causados por enfermedad local en la arteria oftálmica o en la arteria ciliar posterior que irriga el nervio óptico.10 Otro tipo singular de AIT es el AIT con sacudidas en las extremidades. Es característico que afecte al brazo o la pierna de uno de los lados del cuerpo. Los pacientes refieren un movimiento de sacudida de la extremidad incontrolable, que puede verse precipitado por el movimiento. Las convulsiones duran segundos o minutos. En origen no son epilépticas y el electroencefalograma (EEG) no es reseñable en ellas. Este tipo de AIT se asocia a estenosis grave de la arteria carótida interna o primitiva contralateral.11 Una vez que se abre la arteria carótida (habitualmente mediante endarterectomía), las convulsiones cesan. Por último cabe citar los AIT in crescendo. Se trata de un patrón en virtud del cual los AIT se hacen recurrentes y son más prolongados y de naturaleza más grave. Se trata de un tipo de AIT ciertamente problemático, asociado a un riesgo de ACV de entre el 25 y el 50% en las semanas inmediatamente siguientes a cada episodio.12 Ciertos ACV hemorrágicos tienen a veces un equivalente de AIT, concretamente la denominada cefalea centinela previa a HSA. La cefalea presenta una naturaleza, intensidad y carácter repentino insólitos Es característico que se prolongue durante más de 1 h, si bien no presenta otros hallazgos neurológicos focales llamativos y remite antes de la presentación definitiva de la HSA. Las cefaleas centinela afectan a entre el 25 y el 50% de los pacientes con ulterior HSA aneurismática y suele anteceder a la HSA en días o semanas (en 2 semanas como promedio).13,14 Se cree que la mayor parte de estas cefaleas son debidas a derrames menores de un aneurisma frágil o a agrandamiento del aneurisma, con la consiguiente presión sobre una estructura próxima y la producción de dolor consecutiva.

364

Capítulo 30

auricular, IM, enfermedad valvular, etc.), el consumo de drogas y otros. Estos cuadros son tratados en otros capítulos de este libro. En el presente apartado nos centraremos en los trastornos sistémicos específicos que inducen ACV específicos o inusuales. Son diversos los trastornos sistémicos específicos que causan ACV en pacientes de cualquier edad. Las enfermedades autoinmunitarias, como el lupus, producen ACV por medio de varios mecanismos, como la ateroesclerosis avanzada o prematura, la vasculitis, los estados hipercoagulables y los episodios cardioembólicos.24 La drepanocitosis también es un desencadenante de ACV isquémicos y hemorrágicos, al incorporar múltiples procesos como la arteriopatía de grandes vasos, la oclusión de pequeños vasos, la rotura de vasos de moyamoya (que genera HIC y/o HSA) y ateroesclerosis acelerada por hipertensión e insuficiencia renal.25,26 El consumo de drogas, en especial de cocaína, puede producir ACV isquémicos a través de numerosos procesos, tales como vasoespasmo, émbolos cardíacos (por miocardiopatía) hipertensión y endocarditis.27 El consumo de drogas es, asimismo, una potencial causa de HIC o HSA por hipertensión extrema y vasculitis necrosante. Resulta engañoso dar por supuesto que dicho consumo solo es propio de pacientes jóvenes o de personas pertenecientes a determinados grupos demográficos. Todos los pacientes ingresados con ACV han de ser sometidos a pruebas de consumo de estupefacientes mediante evaluación toxicológica de la orina, sin descartar a los mayores de 50 años ni a los oficinistas, profesionales o ejecutivos. Hoy en día el cuadro de virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/sida) se reconoce como elemento de riesgo creciente de ACV. Ello se debe sobre todo a que los pacientes con VIH/ sida actualmente viven durante más tiempo y algunos de ellos padecen ACV como consecuencia del desarrollo acelerado de factores de riesgo característicos. También es evidente que el moderno tratamiento farmacológico del sida puede aumentar el riesgo de ACV (en particular isquémico).28,29 El cáncer sistémico es una causa de ACV que muchas veces se pasa por alto. En ocasiones el diagnóstico de ACV antecede al del cáncer subyacente. Los mecanismos que generan los ACV relacionados con el cáncer comprenden el estado hipercoagulable y la endocarditis trombótica no bacteriana. A menudo los ACV son múltiples, variables en cuanto a tamaño y localizados en diferentes territorios vasculares.30,31 Los pacientes con cáncer pueden padecer también trombosis venosa profunda (TVP). Según parece, la insuficiencia hepática aumenta el riesgo de ACV isquémico o hemorrágico.

Hemorragia intracerebral A grandes rasgos, la HIC se diferencia en función de su etiología traumática o no traumática. El presente capítulo se centrará en la HIC no traumática, ya que la relacionada con el traumatismo no se suele considerar como ACV. La HIC es causada habitualmente por rotura de un vaso sanguíneo en el interior del parénquima cerebral. Los pacientes suelen desarrollar un déficit neurológico focal de manera repentina, aunque los síntomas a veces evolucionan a lo largo de un intervalo de entre 10 y 30 min, mientras el hematoma se expande de manera gradual. En general, suele presentarse cefalea y la gran mayoría de los pacientes registran presión arterial elevada (a menudo con PA sistólica superior a 200 mmHg), incluso sin antecedentes previos de hipertensión. También hay náuseas y vómitos, en especial cuando la HIC afecta al tronco del encéfalo y/o el cerebelo. La hipertensión crónica o aguda es la etiología más frecuente de la HIC no traumática. Es característico que este tipo de hemorragias se produzca en localizaciones encefálicas específicas (tabla 30-4). Como sucede en el ACV isquémico, la localización de la HIC presenta una elevada correlación con el tipo de síntomas originados. Estudios recientes, en los que se emplearon registros seriados de gammagrafía cerebral, han mostrado que entre el 30 y el 40% de las HIC se expanden durante las primeras 24 h desde el ingreso y que esta expansión casi siempre se asocia a empeoramiento clínico.6,32 La presión arterial elevada puede constituir un factor de riesgo de expansión de la HIC, aunque esta asociación no ha sido confirmada en estudios mecanicistas. Otra etiología cada vez más frecuente de la HIC es la angiopatía amiloide cerebral (AAC), que habitualmente afecta a pacientes de más de 70 años de edad. La AAC es producida por el depósito de una o más proteínas amiloides en la pared de las pequeñas arteriolas cerebrales. Una hemorragia característica por AAC se presenta en la región lobular (unión de la sustancia gris y la sustancia blanca), la mayoría de las veces en los lóbulos parietal, temporal y occipital. Las hemorragias intracerebrales inducidas por AAC pueden ser múltiples y recurrentes.33-35

TABLA 30-4

 Localización y síntomas de tipos frecuentes de hemorragia intracerebral

LOCALIZACIÓN DE LA HIC

PROBABLE ETIOLOGÍA

SÍNTOMAS FRECUENTES

Ganglios basales

Hipertensión

Hemiparesia contralateral, alteraciones del habla, desviación de la mirada, actividad mental alterada cuando la hemorragia es grande

Lobular

Hipertensión, AAC

Síndromes corticales, debilidad, lesiones del campo visual, actividad mental alterada cuando la hemorragia es grande

Tálamo

Hipertensión

Actividad mental alterada, alteraciones sensitivas, anomalías en la mirada

Protuberancia

Hipertensión

Coma, anomalías en la mirada y la pupila, tetraparesia

Cerebelo

Hipertensión, MAV

Ataxia ipsolateral, mareo, vértigo, náuseas/vómitos

Corteza hemisférica

MAV, hipertensión extrema, aneurisma micótico

Cefaleas, convulsiones, síndromes corticales

AAC, angiopatía amiloide cerebral; HIC, hemorragia intracerebral; MAV, malformación arterio­ venosa.

Existe una clara correlación entre AAC, HIC y enfermedad de Alzheimer. En ocasiones, un ACV isquémico experimenta una transformación convirtiéndose en HIC. Ello sucede en hasta el 15% de los casos de ACV isquémico, con asociación a ACV grandes, ACV cardioembólicos y uso de fármacos anticoagulantes y trombolíticos. Hay una amplia variedad de malformaciones vasculares que pueden ser causa de HIC, y ello se da particularmente en las malformaciones arteriovenosas (MAV) y cavernosas (con menor incidencia en el caso de las telangiectasias capilares y de las anomalías venosas del desarrollo). Las MAV son las que causan HIC más frecuentes y de mayor gravedad y también HIC recurrentes, convulsiones y déficits neurológicos focales.36 Las características y el riesgo hemorrágico de cada una de estas lesiones se muestran en la tabla 30-5. La HIC puede producirse como consecuencia del uso de anticoagulación, la administración de tratamiento trombolítico (por ACV o por otros trastornos sistémicos), otras coagulopatías, alteraciones hematológicas, endocarditis, infecciones (fúngicas, bacterianas, víricas), consumo de drogas (cocaína, heroína, anfetaminas), tumores cerebrales (generalmente metastásicos) y trombosis venosa.6 Especial mención merecen las causas yatrógenas de HIC, ya que en la actualidad se emplean con profusión potentes fármacos antiagregantes y anticoagulantes para tratar una amplia variedad de trastornos. El uso de activador del plasminógeno tisular (tPA) y de tratamientos endovasculares (trombectomía, colocación de endoprótesis) para el ACV isquémico agudo también son potenciales causas de HIC (y menos frecuentemente de HSA).37

Hemorragia subaracnoidea Como se ha indicado con anterioridad, la mayoría de los casos de HSA no traumática son debidos a rotura de un aneurisma sacular, que suele producirse en la bifurcación de los vasos sanguíneos en torno al círculo de Willis, en la base del encéfalo. Sin embargo, aplicando las modernas técnicas de imagen, en la actualidad es posible visualizar aneurismas que se registran más distalmente en el árbol arterial. Tales lesiones son a menudo producidas por una infección subyacente (en general endocarditis), aunque también se deben a veces a una complicación de una vasculitis o a trastornos hereditarios (como la enfermedad del riñón poliquístico o el síndrome de Marfan).38 Es característico que la HSA cause una cefalea intensa y repentina, junto con náuseas y vómitos, rigidez de nuca y presión arterial elevada. Dependiendo de la localización de la rotura del aneurisma, algunos pacientes presentan hallazgos neurológicos adicionales. Por ejemplo, un aneurisma que afecta a la arteria comunicante posterior produce en ocasiones una parálisis del tercer nervio ipsolateral que afecta a la pupila. La rotura de un aneurisma en la arteria comunicante anterior

365 TABLA 30-5 Tipos frecuentes de lesiones vasculares del sistema nervioso central que producen hemorragia cerebral TIPO DE LESIÓN

LOCALIZACIÓN CARACTERÍSTICA

ANATOMÍA

CARACTERÍSTICAS DE LA PRESIÓN

TIPO CARACTERÍSTICO DE HEMORRAGIA

RIESGO DE HEMORRAGIA/ OTROS EPISODIOS

Bifurcaciones arteriales en torno al círculo de Willis

La degeneración de partes de la pared del vaso da lugar a evaginación del mismo

Alta

HSA

Depende del tamaño; presente en torno al 1% o menos en la población general

MAV

En cualquier lugar del SNC

Arterias que drenan directamente a las venas; tejido cerebral anómalo interpuesto

Alta

HIC y/o HSA

Alto; puede también haber convulsiones

Angioma cavernoso

En cualquier lugar del SNC

Acumulación de capilares hipertrofiados; sin tejido cerebral interpuesto

Baja

HIC más frecuente

Bajo en la mayoría de los casos; puede causar convulsiones

Telangiectasia (capilar)

En cualquier localización; más habitual en tronco del encéfalo y sustancia blanca

Capilares dilatados con tejido cerebral normal interpuesto

Baja

HIC protuberancial

Bajo

Angioma venoso

Hemisferio, cerebelo

Acumulación de venas pequeñas; patrón radial; drenaje venoso; tejido cerebral normal

Baja

Sustancia blanca profunda, cerebelo

Muy bajo

HIC, hemorragia intracerebral; HSA, hemorragia subaracnoidea; MAV, malformación arteriovenosa; SNC, sistema nervioso central.

puede originar alteraciones del habla y de la conducta. Por su parte, una rotura aneurismática causante de hemorragia extensa en el cerebro y en los ventrículos induce alteración del estado mental, coma y, a veces, muerte precoz o súbita, debida a la drástica elevación de la presión intracraneal. Un listado de localizaciones y síntomas aneurismáticos comunes puede consultarse en la tabla 30-6. Tras una HSA aneurismática los pacientes quedan expuestos a un alto riesgo de múltiples complicaciones, entre las que se cuentan repetición de la hemorragia (si el aneurisma no es asegurado mediante cirugía o colocación de espirales [coils]), vasoespasmo causante de ACV isquémico, convulsiones, hidrocefalia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) y fiebre central, entre otras. Una HIC o una HSA que generan hemorragia extensa en el sistema ventricular pueden producir un síndrome de hidrocefalia agudo o subagudo, con empeoramiento de la cefalea, náuseas/vómitos y alteración del estado mental, que a veces desemboca en coma. Todos los ACV, y en especial la HIC y la HSA, son potenciales causas de convulsiones, particularmente si la sangre alcanza partes de la corteza o estructuras profundas epileptógenas, como el hipocampo. A largo plazo, cabe la posibilidad de que estos pacientes desarrollen demencia y cambios de personalidad.

Cuadros que simulan accidentes cerebrovasculares

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Es importante que el médico se asegure de que un paciente que está sufriendo un supuesto ACV está padeciendo en realidad un episodio de esta naturaleza. Numerosas alteraciones clínicas se presentan con síntomas, e incluso con hallazgos físicos, similares a los del ACV, pero son de diferente etiología. Ello tiene evidentes implicaciones en lo que respecta al tratamiento agudo, la atención continuada y la prevención secundaria. En la tabla 30-7 se enumeran los cuadros más frecuentes que pueden simular un ACV y las pruebas que ayudan a diferenciar el diagnóstico.

Medios de valoración clínica Anamnesis y exploración física La valoración de un paciente con sospecha de ACV o AIT comienza con la anamnesis y la exploración física, debidamente orientadas. Entre los principales factores a tener en cuenta cabe citar la consulta sobre los antecedentes médicos, con evaluación de los factores de riesgo de ACV (hipertensión, diabetes, cardiopatía, etc.), así como sobre los síntomas de presentación, su pauta de aparición, los factores precipitantes y la evolución temporal (estable, con mejora, con empeoramiento). Para nosotros resultan particularmente preocupantes síntomas como los trastornos del habla, el lenguaje y la actividad mental, las evidencias de disfunción de los pares craneales (diplopía, pérdida de visión en un ojo o sector, disartria, disfagia, debilidad facial), la debilidad motora focal o los trastornos de la coordinación, anomalías de la marcha y síntomas sensitivos. Un problema específico de los pacientes con ACV es que

 Localizaciones frecuentes de aneurismas TABLA 30-6 saculares y síntomas relacionados en la hemorragia subaracnoidea LOCALIZACIÓN

SÍNTOMAS CLÍNICOS

Arteria comunicante anterior

Debilidad de piernas, trastorno del habla, alteraciones de la personalidad, convulsiones, pérdida de memoria

Unión de arteria comunicante posterior/arteria carótida interna (ACI)

Parálisis del par craneal III ipsolateral

Bifurcación de la arteria cerebral media (ACM)

Debilidad contralateral, alteraciones sensitivas, alteraciones del habla

Extremo de la arteria basilar

Actividad mental alterada, anomalías en la pupila y la mirada

con frecuencia su capacidad para percibir o para referir los diferentes síntomas está mermada por el propio episodio que los genera. Ello subraya la importancia de la obtención de los detalles referidos a los antecedentes consultando a familiares, amigos o cuidadores. Otro aspecto esencial es el momento de aparición de los síntomas de ACV, ya que determinará si el paciente es candidato a intervención aguda (ello es de especial importancia en el ACV isquémico). A menudo se da por hecho (incorrectamente) que el momento de aparición del ACV es aquel en el que el paciente es hallado con indicios de padecerlo. La definición idónea del momento de aparición es la que establece que el ACV se presenta cuando comienzan los primeros síntomas. Si un paciente ha sido sometido a observación constante, el momento de aparición será aquel en el que se perciben por primera vez los síntomas. Sin embargo, en casos en los que el paciente se encuentra solo en casa y es hallado por otra persona, ese momento deberá considerarse aquel en el que se tuvo consciencia por última vez de que el paciente se encontraba en estado normal (asumiendo que la persona afectada no puede determinar el tiempo en el que el proceso comenzó). Por consiguiente, en el caso de que un paciente se despierte, por ejemplo, a las 7 de la mañana con incapacidad para hablar, se presume que el momento de aparición es aquel en el que el paciente se fue a la cama la noche anterior, a no ser que existan evidencias en sentido contrario. Esta definición más precisa evita básicamente que muchos pacientes que presentan el denominado ACV del despertar reciban tratamiento agudo, por ejemplo con tPA.39 La exploración física proporciona una valiosa información sobre la probable localización del ACV y permite conocer el posible territorio vascular y el vaso o vasos sanguíneos afectados. Como ya se ha indicado, este es un paso fundamental para establecer el mecanismo y la etiología del episodio. Junto con las constantes vitales y con una completa valoración

Capítulo 30  Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular

Aneurisma

366 TABLA 30-7 Cuadros que simulan accidentes cerebrovasculares: diagnóstico y tratamiento CUADRO QUE SIMULA EL ACV

INDICIOS DIAGNÓSTICOS

PRUEBAS DE CONFIRMACIÓN

TRATAMIENTO

Capítulo 30

Hipoglucemia/ hiperglucemia

Ant. de diabetes, uso de medicamentos para la glucemia

Glucemia; pruebas seriadas

Corrección de la enfermedad subyacente

Alteración electrolítica

Trastorno predisponente, uso de medicamentos

Control de electrólitos

Corrección del trastorno subyacente

Migraña

Inicio gradual de síntomas; ant. de cefaleas; ant. familiares de migraña

Descarte de otros trastornos; identificación de factores precipitantes

Evitación de desencadenantes; fármacos profilácticos si las migrañas son frecuentes; suspensión de tratamiento hormonal

Convulsiones

Aura al inicio; enfermedad preexistente; letargo postictal

EEG; pueden requerir control seriado

Medicamentos antiepilépticos

Reacción de conversión

Exploración neurológica no fisiológica; episodios psiquiátricos previos; ganancia secundaria

Descarte de otros trastornos; exploraciones repetidas si los hallazgos no son coherentes

Evaluación psiquiátrica

Enfermedad desmielinizante (EM)

Edad joven, desarrollo gradual de síntomas

Hallazgos de la RM; resultados de la PL

Tratamiento de la EM con inmunoterapia

Tumor en el SNC

Lesión en territorio no vascular; factores de riesgo de cáncer

Hallazgos de RM; imágenes seriadas que evalúan la posible neoplasia sistémica

Tratamiento del tumor

Hematoma subdural

Traumatismo craneal; factores de riesgo de hemorragia

TC o RM craneal

Corrección de la coagulopatía; drenaje quirúrgico

Efectos secundarios de fármacos

Síntomas asociados a toma de medicamentos

Descarte de otras alteraciones

Cambio/suspensión de los medicamentos

Infección

Fiebre, recuento de leucocitos elevado

Estudios de imagen cerebral, PL, hemocultivo

Antibióticos, antivíricos

Ant., antecedentes; EEG, electroencefalograma; EM, esclerosis múltiple; PL, punción lumbar; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada.

neurológica, existen ciertos aspectos de la exploración clínica general que aportan información diagnóstica de notable importancia para el médico. Tales son la evaluación de los soplos cervicales, una completa exploración cardíaca, la comprobación de la presión arterial y del pulso en ambos brazos, la exploración cutánea y la posible evidencia de traumatismo en cabeza o cuello. En la tabla 30-8 se esboza un perfil de valoración neurológica para pacientes con enfermedad cerebrovascular conocida o sospechada. A menudo los médicos utilizan diferentes escalas o sistemas de puntuación para evaluar la gravedad de los distintos tipos de ACV. Estos sistemas de puntuación proporcionan una orientación sobre las opciones terapéuticas y sobre el pronóstico general. La National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) se emplea con frecuencia en la valoración de los pacientes con ACV isquémico. La NIHSS establece una exploración neurológica estructurada y define puntuaciones que pueden oscilar entre 0 y 42 (correspondiendo el 0 al estado normal y siendo la puntuación más alta en función de la mayor gravedad del proceso). La escala de coma de Glasgow (GCS), aplicada asiduamente a pacientes con HIC o HSA, mide las respuestas del paciente a diversos estímulos. Los límites de la GCS son 0 y 15, correspondiendo este último valor al estado normal. La escala de Hunt y Hess se emplea para valorar la gravedad de la HSA, con valores de 1 para la cefalea asintomática y de 5 para el coma profundo. Por último, la escala de Fisher se usa para medir la cantidad de sangre subaracnoidea observada en la TC craneal. Sus puntuaciones oscilan entre 1 (sangre no ob­ servada) y 4 (sangre intraventricular o parenquimatosa).

Estudios de imagen cerebral La capacidad de desarrollo de estudios de imagen del cerebro y la vasculatura cerebral ha constituido un importante paso y un elemento impulsor en la determinación del tipo de ACV, su localización y su probable mecanismo.40 Casi todos los hospitales de EE. UU. disponen de equipos para realizar TC craneales a los pacientes que llegan a los servicios de urgencias. El personal de las unidades de urgencias o las tecnologías y servicios de radiología a distancia permiten obtener una lectura radiológica en un plazo de entre 30 y 60 min. La posibilidad de conseguir e interpretar con rapidez una imagen cerebral es un componente básico de los centros dedicados a la atención de los ACV.41 La TC craneal se aplica con facilidad, rapidez y seguridad en el diagnóstico de un ACV agudo, en especial si es de tipo hemorrágico. En algunas circunstancias, cuando un paciente con ACV isquémico es sometido a un estudio de imagen demasiado pronto desde el inicio de los síntomas, la TC es a veces negativa o solo muestra alteraciones sutiles.

 Componentes característicos TABLA 30-8 de una exploración neurológica referida al accidente cerebrovascular ÁREA SOMETIDA A PRUEBA

FUNCIONES ESPECÍFICAS VALORADAS

Actividad mental y función cognitiva

Nivel de alerta, orientación, habla, denominación/ repetición, memoria, personalidad, apraxia, agnosia, síndromes de desatención

Pares craneales

Se suele proceder a la prueba de los pares II-XII, incluyendo agudeza visual y funduscopia

Función motora

Tono, masa, movimientos anómalos, fuerza, movimientos finos

Función cerebelosa

Coordinación, movimientos rápidos, equilibrio

Marcha

Capacidad de caminar, equilibrio, marcha en tándem

Función sensitiva

Dolor/pinchazo, tacto ligero, vibración/propiocepción

Reflejos

Reflejos tendinosos profundos, respuesta plantar (Babinski); reflejos cutáneos, reflejos primitivos (hociqueo, succión, prensión, palmomentoniano)

Sistema vascular

Auscultación del cuello y el corazón; medición de la presión arterial en ambos brazos; comprobación de pulsos en manos y pies; consideración del índice tobillo-brazo (ITB)

En tales casos, es casi seguro que la repetición de la TC craneal a las 12 o a las 24 h pondrá de manifiesto los cambios significativos propios de un ACV isquémico de dimensiones grandes o intermedias (fig. 30-1). Sin embargo, la TC craneal puede pasar por alto ACV pequeños y agudos, en especial si se localizan en el tronco del encéfalo o la fosa posterior. La TC craneal presenta una alta sensibilidad en los estudios de imagen de los ACV hemorrágicos y en particular en los de HIC. Las hemorragias intracerebrales aparecen como lesiones blancas en el parénquima cerebral, representativas del hematoma real (fig. 30-2A). A menudo se aprecian indicios tempranos de edema en torno a la HIC, que pueden empeorar a lo largo de varias horas o días. En el 30-40% de los casos de HIC, el hematoma real se expande, con el consiguiente empeoramiento clínico. En pacientes con HSA extensa, la TC craneal muestra una señal brillante (sangre), en la base del encéfalo y en algunos surcos corticales (fig. 30-2B). No obstante, una HSA pequeña o una hemorragia

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FIGURA 30-1  Tomografía computarizada (TC) craneal sin contraste. La flecha indica un accidente cerebrovascular subagudo (área gris más oscura) en el lóbulo occipital derecho, en un paciente con pérdida de campo visual de nueva aparición, presente durante unas 24 h.

Los resultados de la RM a menudo ofrecen una información de inapreciable valor sobre la etiología del ACV, aun si los síntomas y la presentación del paciente son indicativos de una posible causa alternativa. Por ejemplo, cabe la posibilidad de que un paciente se presente con síntomas que apunten a un ACV profundo de vasos pequeños. En un

FIGURA 30-2  A. Tomografía computarizada (TC) craneal sin contraste. Las flechas indican una hemorragia intracerebral (HIC) profunda con rotura y extravasación al sistema ventricular (área blanca). B. TC craneal sin contraste. Las flechas indican una hemorragia subaracnoidea (HSA) (áreas blancas) en la base del encéfalo, que llena las cisternas ba­­ sales.

centinela a veces son pasadas por alto por la TC y también por la RM. En consecuencia, a fin de descartar de manera concluyente las HSA pequeñas es necesaria una punción lumbar. Numerosos estudios, así como una serie de directrices de reciente publicación, han avalado el uso de la RM cerebral para valorar a pacientes con ACV conocido o sospechado.42 La DWI es extremadamente sensible y precisa en el diagnóstico de virtualmente todos los tipos de ACV isquémico (y de algunos de los hemorrágicos). Los estudios de RM resultan particularmente útiles en el diagnóstico de ACV pequeños y en los ubicados en la fosa posterior (fig. 30-3). Además de las secuencias DWI, las secuencias de eco de gradiente permiten detectar pequeñas cantidades de sangre. Mediante esta técnica, los estudios han constatado que hasta un 40% de los ACV isquémicos pueden presentar microhemorragias en el área de isquemia.43

contexto adecuado, este tipo de ACV puede ser causado por factores de riesgo vascular típicos, como la hipertensión o la diabetes. Sin embargo, si la RM muestra evidencias de otros ACV agudos pequeños en otros territorios vasculares, ello debe dar lugar a una modificación del centro de atención, pasando del ACV de pequeños vasos aislado a mecanismos alternativos tales como los ACV cardioembólicos debidos a fibrilación auricular, a un estado hipercoagulable o incluso a vasculitis. Otra ventaja de la RM estriba en el hecho de que puede distinguir con precisión los ACV agudos de los subagudos, en función de las características de la lesión. Un ACV isquémico agudo aparece brillante con DWI, oscuro con coeficientes de difusión aparente (CDA) y sin realce con gadolinio (fig. 30-4A-B). Un ACV de 7 a 10 días de antigüedad es menos brillante con DWI, menos oscuro con CDA y muestra realce

Capítulo 30  Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular

FIGURA 30-3  Resonancia magnética (RM) del cerebro con secuencia ponderada en difusión. Los puntos blancos (flechas) representan áreas de isquemia o infarto agudo compatibles con varios accidentes cerebrovasculares agudos en un paciente con fibrilación auricular.

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Capítulo 30

FIGURA 30-4  A. Resonancia magnética (RM) del cerebro con secuencias ponderadas en difusión, que muestra evidencias de un gran accidente cerebrovascular en el hemisferio izquierdo (áreas blancas con flechas). B. Coeficiente de difusión aparente (CDA) de la misma región; el área oscura es anómala e indica isquemia/infarto compatible con acci­ dente cerebrovascular agudo. C. RM cerebral tras infusión de gadolinio que muestra realce de un accidente cerebrovascular occipital derecho, compatible con infarto subagudo (de al menos 5-7 días de antigüedad).

con gadolinio (fig. 30-4C). Por último, un ACV crónico puede ser brillante con DWI (por efecto T2, T2 shine through), brillante con CDA y sin realce con gadolinio. En la actualidad se dispone de técnicas de RM avanzadas que permiten identificar un cerebro potencialmente recuperable de un infarto, comparando las lesiones de DWI con las lesiones de perfusión de RM (fig. 30-5). Los pacientes con un ACV agudo que presentan un área extensa de anomalía de perfusión en un estudio de perfusión de RM, pero un área menor de isquemia (lesión de DWI), pueden beneficiarse del tratamiento de reperfusión utilizando abordajes líticos o endovasculares, incluso hasta 6 u 8 h después de la aparición del episodio. El uso de estas técnicas de RM avanzadas para seleccionar a pacientes con «penumbra isquémica» aparente es en la actualidad un área objeto de activa investigación.42,44 El estudio de imagen de RM de las HIC resulta más complejo, debido a los cambios de señal causados por el metabolismo de los diferentes componentes de la sangre. Entre aproximadamente 48 y 72 h después de una HIC, la hemoglobina (Hb) es metabolizada a metahemoglobina intracelular, que aparece brillante en la RM con secuencias T1 y oscura

FIGURA 30-5  Resonancia magnética (RM) del cerebro con imágenes de perfusión y difusión superpuestas que muestran áreas de «disparidad» indicativas de la existencia de una penumbra isquémica aparente. El defecto de perfusión es azul; el cerebro infartado aparece de color morado.

en las secuencias T2. Después de 1 semana o más, la metahemoglobina se convierte en extracelular, apareciendo brillante en secuencias T1 y oscura en secuencias T2. A continuación, se forma hemosiderina en el hematoma, y se genera una señal oscura en las secuencias de eco de gradiente45 (fig. 30-6).

Estudios de imagen de la vasculatura cerebral De igual importancia que los estudios de imagen del parénquima cerebral son los estudios detallados de la vasculatura cerebral, tanto extracraneal (aorta, arterias carótida y vertebral) como de los vasos intracraneales.40 Aunque en la mayoría de los casos nos centraremos en la vasculatura arterial, en ocasiones también es importante visualizar las venas cerebrales (los llamados senos) a fin de descartar una trombosis ve­ nosa cerebral. Existen diversas modalidades de imagen no invasivas aplicables a los vasos cerebrales, como la angiografía por resonancia magnética (ARM) (v. capítulo 13), la angiografía por tomografía computarizada (ATC) (v. capítulo 14), la ecografía Doppler dúplex (v. capítulo 12) y el Doppler transcraneal (DTC) (figs. 30-7 y 30-8). Cada método tiene sus correspondientes ventajas y limitaciones (tabla 30-9). Nosotros solemos emplear la ARM o la ATC, ya que muestran imágenes de toda la vasculatura cerebral de una vez (desde los grandes vasos en el tórax hasta los vasos intracraneales de tamaño medio), en solo 5 o 10 min en el caso de la ATC y en 25 o 30 min en el de la ARM. La ATC requiere medios de contraste intravenoso, mientras que la ARM se puede realizar con o sin gadolinio intravenoso (utilizando un protocolo de tiempo de vuelo [TOF, time of flight]). La ARM con contraste (en comparación con la modalidad sin contraste) proporciona mejores imágenes, que permiten la visualización de pequeñas lesiones como las disecciones o las vasculitis. La ATC ofrece un nivel de detalle anatómico levemente más preciso en términos de capacidad de detección de pequeños aneurismas y pequeños colgajos de disección, y determina con exactitud el grado de estenosis arterial. No obstante, la ATC tiene la desventaja de que expone a los pacientes a radiación ionizante. La ecografía dúplex carotídea es un método seguro y no invasivo de obtener imágenes de segmentos seleccionados de los grandes vasos del cuello. El DTC es otra técnica segura y no invasiva que permite obtener imágenes de segmentos de la vasculatura intracraneal. Ambas

FIGURA 30-6  A. Tomografía computarizada (TC) craneal que muestra una hemorragia intracerebral (HIC) talámica derecha (área blanca con flecha). B. Resonancia magnética (RM) cerebral con secuencias de eco de gradiente que muestra el mismo accidente cerebrovascular (flecha). El área oscura corresponde a un depósito de hierro causado por la hemorragia. C. Área blanca de HIC subaguda (flecha) constituida por metahemoglobina formada por una hemorragia cerebral reciente.

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FIGURA 30-7  Angiografía por resonancia magnética (ARM) con gadolinio, que muestra las arterias carótidas extracraneales normales primitiva, interna y externa (A) y los vasos intracraneales (B). C. Estenosis debida a ateroesclerosis en arteria carótida interna (ACI) proximal (flecha). D. ARM del sistema vertebrobasilar, que muestra irregularidad de la arteria vertebral izquierda, debida a displasia fibromuscular (DFM) o a disección (flechas).

técnicas aportan información sobre la dirección y la velocidad del flujo de sangre. La ecografía carotídea puede llevarse a cabo de forma seriada durante meses o años, a fin de valorar los cambios del grado de estenosis de una arteria del cuello y permite determinar el tamaño y la composición de la placa. El DTC a menudo se realiza a diario tras una HSA, con la finalidad de determinar si existe desarrollo de vasoespasmo cerebral, posible causa de ACV isquémico. La principal modalidad de imagen de referencia para los vasos cerebrales continúa siendo la angiografía por sustracción digital (ASD). En casos en los que la ATC y la ARM ponen de manifiesto distintos grados de estenosis, es posible realizar una ASD para definir el nivel exacto del estrechamiento (con frecuencia antes de proceder a una endarterectomía carotídea o a la colocación de una endoprótesis en la arteria carótida). Además de proporcionar una imagen precisa de los vasos pequeños, medios y grandes, la ASD también facilita una valiosa información sobre la hemodinámica cerebral. Mediante inyección en los diversos vasos cerebrales, en casos de estenosis u oclusión, una angiografía determina con exactitud el lugar del que procede la irrigación sanguínea y el lugar al que se dirige. La angiografía permite detectar vasos colaterales (o la falta de ellos) que irrigan una región del cerebro de la que se considera

que puede estar mal irrigada como consecu­encia de la oclusión de un vaso proximal. A menudo hemos examinado a pacientes con aparente falta de flujo en una arteria basilar gravemente afectada, apreciando en última instancia que abundantes colaterales están irrigando el tronco del encéfalo con una perfusión idónea. La ASD es también muy importante cuando se está planificando el tratamiento quirúrgico de una MAV, un aneurisma u otras lesiones vasculares. Aplicando protocolos de reconstrucción por ordenador es posible ensamblar las imágenes de todas las técnicas mencionadas en montajes tridimensionales (3D) que ofrecen una imagen completa de los vasos cerebrales. Tales imágenes pueden rotarse y girarse según sea necesario para ayudar al médico a determinar el tipo, la localización y la gravedad de la lesión (estenosis, aneurisma, etc.).

Pruebas de laboratorio Todos los pacientes que sufren un ACV (isquémico o hemorrágico) deben someterse a pruebas estandarizadas entre las que se cuentan hemograma completo (HC), análisis bioquímico, estudios de coagulación, radiografía de tórax, electrocardiograma, análisis de orina y los estudios de imagen anteriormente comentados.46 También en este caso, todos los pacientes han de someterse a pruebas toxicológicas de consumo de drogas, dado que es un problema frecuente que los pacientes no suelen referir. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan la realización de pruebas de detección del VIH para la mayor parte de los adultos hospitalizados, incluyendo aquellos que lo son por ACV agudo.47 En la tabla 30-10 se enumeran las pruebas de laboratorio de rutina para pacientes con ACV isquémico. Las pruebas sanguíneas especiales están justificadas en caso de que se sospeche un estado hipercoagulable en virtud de la edad del paciente o de la ausencia de otros factores de riesgo, o si se sospecha cualquier otra alteración.48 Una concentración de dímero D elevada puede ser indicativa de trombosis en curso. Se han de obtener hemocultivos en pacientes con ACV embólicos múltiples, a fin de descartar la endocarditis. En pacientes con sospecha de vasculitis o posible trastorno auto­ inmunitario se pueden realizar pruebas de alteraciones inflamatorias, como la determinación de la velocidad de sedimentación, los títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) u otras pruebas serológicas. La electroforesis de la hemoglobina permite descartar la drepanocitosis o el rasgo drepanocítico, así como la talasemia.

Capítulo 30  Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular

FIGURA 30-8  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) de los vasos del cuello. A. La proyección oblicua lateral muestra calcificación grave de la arteria carótida primitiva (ACP) y la arteria carótida interna (ACI) proximal (flecha). B. Imagen axial que muestra una arteria carótida derecha normal (flecha izquierda) y una ACI izquierda calcificada. La región calcificada está señalada por la flecha derecha vertical. La placa blanda está indicada por la flecha derecha horizontal.

370 TABLA 30-9 Técnicas de imagen vascular

Capítulo 30

NOMBRE DE LA PRUEBA

TÉCNICA DE IMAGEN

Doppler carotídeo

Ecografía

Arterias carótida y vertebral extracraneales

Seguro, no invasivo, sin radiación, no costoso; proporciona algunos datos anatómicos y fisiológicos

Limitado a la vasculatura extracraneal del cuello

DTC

Ecografía

Arterias intracraneales

Seguro, no invasivo, sin radiación, no costoso; proporciona algunos datos fisiológicos

Limitado a la mayor parte de la vasculatura intracraneal; grado limitado de detalle anatómico

ARM

Resonancia magnética

Arterias y venas extracraneales grandes e intermedias e intracraneales; grandes vasos del tórax

Segura, no invasiva, sin radiación, proporciona algunos datos anatómicos; permite visualizar la mayor parte de los vasos; puede evaluar la perfusión cerebral; presenta cierto grado de detección de aneurisma

No puede utilizarse con marcapasos u objetos metálicos; limitaciones en caso de claustrofobia grave; a menudo se requiere contraste; costosa

ATC

Radiografía

Arterias y venas extracraneales e intracraneales; grandes vasos del tórax; puede detectar algunos vasos pequeños

Detalle anatómico significativo; puede evaluar la perfusión cerebral; permite visualizar la mayor parte de los vasos; mediciones precisas de estenosis y aneurismas

Exposición a radiación; requiere contraste; uso limitado con disfunción renal; costosa

Angiografía cerebral digital

Radiografía

Todas las arterias y venas, incluyendo los vasos pequeños

Detalle anatómico significativo; puede evaluar la perfusión cerebral y el flujo colateral; mediciones precisas de estenosis y aneurismas

Técnica invasiva; exposición a radiación; requiere contraste; uso limitado con disfunción renal; costosa

VASCULATURA VISUALIZADA

VENTAJAS

DESVENTAJAS

ARM, angiografía por resonancia magnética; ATC, angiografía por tomografía computarizada; DTC, Doppler transcraneal. Algunos datos tomados de Latchaw RE, Alberts MJ, Lev MH, et al: Recommendations for imaging of acute ischemic stroke: a scientific statement from the American Heart Association. Stroke 40:3646–3678, 2009.

TABLA 30-10 Pruebas de laboratorio indicadas para pacientes con accidente cerebrovascular PRUEBAS DE RUTINA

PRUEBAS PARA CASOS ESPECIALES*

OBSERVACIONES (PARA PRUEBAS ESPECIALES)

HC con diferencial

Electroforesis de Hb

Útil en caso de sospecha de drepanocitosis o talasemia

Pruebas bioquímicas completas

Detección selectiva de vasculitis (ANA, factor reumatoide, etc.)

Útil si las arterias muestran aspecto arrosariado

TTPA, TP, INR

Detección de estado hipercoagulable (anticoagulantes lúpicos, anticuerpos anticardiolipinas, actividad de proteínas C y S; factor V de Leiden y mutaciones del gen de la protrombina; prueba de crioglobulina; concentración de antitrombina 3

Útiles para accidentes cerebrovasculares isquémicos en adultos jóvenes; posparto; accidentes cerebrovasculares criptógenos

Velocidad de sedimentación

Fibrinógeno, prueba de CID

Detecta la trombosis en curso

Perfil lipídico en ayunas

Mutación del gen CADASIL

RM característica y antecedentes familiares positivos

HbA1C

Genotipo de la apolipoproteína E

AAC con HIC recurrente, demencia, alteraciones en la RM

Homocisteína

Prueba de la enfermedad de Fabry

Antecedentes familiares positivos; alteraciones cutáneas, enfermedad renal

Vitamina B12 y folato

Hemocultivos

Sospecha de endocarditis; accidentes cerebrovasculares múltiples

Pruebas tiroideas

Análisis de factores de coagulación

Hemorragias cerebrales recurrentes

VIH

TC de tórax/abdomen/pelvis

Investigación de posible cáncer en pacientes con accidentes cerebrovasculares recurrentes

Pruebas toxicológicas urinarias (consumo de drogas) Pruebas de función plaquetaria† *El término casos especiales hace referencia a las presentaciones inusuales o atípicas o a los síndromes de accidente cerebrovascular, incluidas las etiologías criptógenas. † Las ventajas de las pruebas de función plaquetaria en la mejora de la eficacia y la seguridad del tratamiento de los accidentes cerebrovasculares aún están en fase de estudio experimental. No obstante, estas pruebas pueden ser importantes para detectar disfunciones plaquetarias en pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico. AAC, angiopatía amiloide cerebral; ANA, anticuerpos antinucleares; CADASIL, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía; CID, coagulopatía intravascular diseminada; HbA1C, hemoglobina A1C; HC, hemograma completo; HIC, hemorragia intracerebral; INR, cociente normalizado internacional; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TP, tiempo de protrombina; TTPA, tiempo de tromboplastina parcial activado; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

Dado que el corazón puede ser la causa de hasta el 25% del total de los ACV, en la mayor parte de los casos es necesaria una completa valoración cardíaca. Con independencia de la exploración clínica cardíaca y de la obtención de un electrocardiograma, todos los pacientes con ACV isquémico deben someterse a monitorización cardíaca de al menos 48 h mediante telemetría computarizada, a fin de detectar los cambios de ritmo que en ocasiones inducen un ACV (p. ej., fibrilación auricular), así como la arritmia que a veces es indicativa de enfermedad arterial coronaria (EAC) o miocardiopatía (p. ej., taquicardia ventricular).46 En algunos casos está justificado un seguimiento más prolongado con

un dispositivo Holter, para obtener una valoración más completa de la fibrilación auricular paroxística. Con frecuencia se realiza un estudio de imagen cardíaca que incluya una ecocardiografía transtorácica (ETT) o una ecocardiografía transesofágica (ETE) para evaluar la función cardíaca y la posible presencia de un coágulo cardíaco o de otra lesión estructural. Nosotros solemos comenzar con la ETT y, si esta resulta negativa, procedemos a la ETE.49 El control del estado respiratorio y de la saturación de oxígeno del paciente es importante en un contexto agudo, dado que los cambios pueden indicar un aumento de la presión intracraneal o la presencia

371

Conclusiones El ACV es una patología compleja y heterogénea que constituye la culminación de una amplia diversidad de factores médicos y relacionados con la anatomía vascular cerebral. En función de los resultados de la anamnesis, la exploración física, las pruebas sanguíneas y los estudios de imagen, el médico puede proceder a una cuidadosa valoración del ACV, así como de su localización, tipo, mecanismo y causa. En función de los resultados de tales evaluaciones, puede planificarse el enfoque del tratamiento agudo y de las intervenciones necesarias para evitar las complicaciones secundarias y prevenir un ACV recurrente. Un mejor conocimiento de los fundamentos del ACV en términos de tipo, causa, presentación y diagnóstico conducirá a una mejora de los tratamientos y aumentará la posibilidad de que el paciente presente un mejor pronóstico.

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Capítulo 30  Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular

de apnea obstructiva del sueño (AOS) (que es un factor de riesgo de ACV menos reconocido de lo que debiera). La exploración mediante ecografía Doppler de las extremidades inferiores y superiores se suele llevar a cabo para detectar una TVP cuando esta se considera como posible fuente de ACV (en pacientes con foramen oval permeable) o como complicación del mismo (en pacientes obesos, sedentarios, o que son encontrados en su domicilio varias horas o días después del episodio). La presencia de TVP también puede ser un indicador de estado hipercoagulable o cáncer subyacentes. En pacientes con ACV y TVP y en los que presentan ACV criptógenos debe considerarse la realización de una completa evaluación para detectar una posible neoplasia maligna subyacente. La punción lumbar está justificada en pacientes con sospecha de vasculitis, o cuando se sospecha una HSA pequeña pero no se puede demostrar en función de los resultados de la TC o la RM craneales. En caso de sospecha de trastornos como el CADASIL o el síndrome de Marfan se realizan pruebas genéticas especiales. El análisis del genotipo de la apolipoproteína E en pacientes con sospecha de AAC puede resultar adecuado, ya que los alelos e2 y e4 presentan una estrecha correlación con la HIC relacionada con AAC. La utilidad de estas pruebas es mayor en pacientes con ACV de tipo, tamaño y localización inhabituales, en especial si no existen factores de riesgo de enfermedad aterotrombótica y cerebrovascular. Un paciente típico, con uno o más factores de riesgo, que padezca un ACV isquémico no complicado de mecanismo conocido no requiere las pruebas especiales enumeradas (en la mayor parte de los casos).

CAPÍTULO

31 Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular Marc Fisher y Mehmet Zülküf Önal

El abordaje médico del accidente cerebrovascular (ACV) incluye una amplia variedad de tratamientos que contemplan intervenciones dirigidas a reducir la extensión de la lesión aguda, controlar los parámetros fisiológicos en la fase aguda y prevenir los ACV recurrentes. El ACV isquémico es la forma más frecuente de enfermedad cerebrovascular y en él se centra este capítulo, en el que se realizará una revisión de los tratamientos agudos y de las medidas de prevención. Incluye también una breve mención a la hemorragia intracerebral primaria (HIC) en relación con el tratamiento agudo y la prevención secundaria. El accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACVIA) se produce después de la oclusión de un vaso intracraneal o extracraneal por un trombo que, en la mayor parte de los casos, procede, por embolización, del corazón o de un vaso más proximal. A diferencia del infarto agudo de miocardio (IAM), la trombosis in situ es poco frecuente. Como consecuencia de la oclusión vascular aguda, se inicia una cascada de episodios intracelulares (fig. 31-1) que, durante períodos de tiempo variables, conducen a lesiones tisulares irreversibles, como el infarto.1 El desarrollo temporal de infarto dentro de la región cerebral isquémica es bastante variable y porciones del tejido cerebral isquémico pueden encontrarse lesionadas de forma no irreversible durante muchas horas después de la oclusión vascular inicial.2 El tejido cerebral isquémico que se mantiene viable y potencialmente recuperable mediante intervenciones terapéuticas tempranas recibe el nombre de penumbra isquémica, y es precisamente este tejido recuperable el objetivo de los tratamientos del ACVIA.3,4 El concepto básico subyacente al tratamiento del ACVIA es que la reducción de la extensión del infarto cerebral debería traducirse en un mejor resultado clínico, que se mide mediante las escalas de resultados utilizadas habitualmente, como la escala de Rankin modificada (ERm) o el índice de Barthel.5 El factor más importante que predispone a que el tejido cerebral isquémico sufra un infarto es la gravedad del declive del flujo sanguíneo cerebral (FSC).6 Las regiones con escaso o nulo FSC residual evolucionarán rápidamente hacia el infarto y no son el objetivo de los tratamientos de ACVIA, ya que en la mayor parte de los casos la reperfusión no puede realizarse con la suficiente rapidez para salvar esa región central isquémica. En la penumbra isquémica, la disminución del FSC es más moderada y este tejido isquémico progresa más lentamente hacia el infarto, brindando tiempo para una intervención que puede salvar el tejido en cierta medida. Con el paso de los años, se han propuesto distintas definiciones para el concepto de penumbra isquémica, que se indican en el cuadro 31-1. Aparte de la gravedad del declive del FSC, otros factores que afectan a la evolución de la lesión isquémica son la temperatura, la glucosa, la presión arterial y otros factores metabólicos.7,8 Las implicaciones de estos factores que influyen en la evolución de la lesión isquémica son, por un lado, que los pacientes con ACV muestran bastante variabilidad en cuanto al intervalo terapéutico, o período de tiempo en el que es posible una intervención terapéutica con éxito y, por otro lado, que cuanto antes se inicia un tratamiento, mayor es la probabilidad de que tenga efectos positivos. El tratamiento del ACVIA isquémico puede dividirse en dos amplias áreas: 1) enfoques de recanalización/reperfusión, dirigidos a mejorar el FSC alterado dentro del tejido isquémico, y 2) neuroprotección, diseñada para impedir las consecuencias celulares de la lesión isquémica. Este capítulo se centra en el primer aspecto, ya que no se ha demostrado que exista una estrategia de neuroprotección con efectos beneficiosos significativos. La recanalización/reperfusión puede llevarse a cabo con trombolíticos intravenosos (i.v.) o intraarteriales (i.a.), así como mediante dispositivos mecánicos. Estos abordajes contemplan los tratamientos actualmente disponibles para el ACVIA.

372

Abordaje prehospitalario y en el servicio de urgencias del accidente cerebrovascular El abordaje prehospitalario y el tratamiento sobre el terreno tienen una importancia crucial para aumentar las tasas de supervivencia de pacientes con ACV. Esta fase comienza con la llamada telefónica a los servicios médicos de urgencias y continúa en la unidad de urgencias del hospital (tabla 31-1) La mayoría de los pacientes con ACV isquémico no llegan al hospital con la debida prontitud, debido a la falta de servicios o instalaciones locales de urgencias o bien por razones sociales. Ante la primera sospecha de ACV, el paciente debe ser rápidamente trasladado a un centro adecuado para su evaluación diagnóstica y para iniciar el tratamiento.9 Los pacientes con ACV que reciben atención médica en las 3-4,5 h siguientes al inicio de los síntomas son susceptibles de trombólisis i.v.10-14 El uso de los servicios médicos de urgencias está estrechamente asociado a un menor tiempo hasta el inicio de la exploración física, la rea­ lización de una primera tomografía computarizada (TC) y la evaluación neurológica.13,15-17 Los efectos beneficiosos de establecer contacto con los servicios médicos de urgencias son superiores al establecimiento de contacto con el médico de familia o con el hospital y han sido confirmados en diversos estudios.18,19 Los ACV deben recibir atención prioritaria, como los infartos de miocardio (IM) y los traumatismos.20 Los pacientes que muestran signos y síntomas de ACV hiperagudo deben ser tratados como casos críticos de urgencia y trasladados sin demora al centro más próximo que pueda prestar atención urgente para ACV. A fin de facilitar este proceso, las autoridades médicas y los medios de comunicación deben favorecer el reconocimiento de los signos de ACV, a través de campañas de educación pública sobre la enfermedad.21 Todas las personas han de ser capaces de reconocer los signos y síntomas de ACV, que son debilidad súbita y localizada, dificultad para hablar, pérdida de visión, cefalea y mareo.22 La educación sobre el tema que reciben el paciente, la familia y los profesionales sanitarios forma parte integrante del tratamiento del ACV, tanto en pacientes adultos como pediátricos.22 En la actualidad, el tratamiento trombolítico con activador del plasminógeno tisular (tPA) es la única opción terapéutica aprobada para el ACVIA. El National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) y el Advanced Cardiac Life Support Resources (ACLSR) recomiendan una secuencia temporal concreta a seguir para los candidatos potenciales a trombólisis, según se muestra en la tabla 31-2. Datos del estudio controlado Thomas Lewis Latané (TLL) Temple Foundation Stroke Project mostraron los efectos beneficiosos de las intervenciones en materia de educación sobre la identificación del ACV y la gestión de pacientes, servicios médicos de urgencias, hospitales y médicos de la comunidad. Este enfoque incrementó el uso de trombolíticos en pacientes con ACV isquémico, de un 2,21 a un 8,65%, en relación con comunidades que no disponían de tales programas, las cuales mostraron un incremento de apenas un 0,06%. Para los pacientes con ACV isquémico que podían ser candidatos a tratamiento trombolítico, las tasas de uso de tPA aumentaron de un 14 a un 52% en las comunidades de intervención.23,24 Las demoras prehospitalarias son las que contribuyen en mayor proporción al inicio tardío del tratamiento.25 Con la llegada de los servicios médicos de urgencias al lugar en el que se encuentra el paciente se inician los procesos de diagnóstico y tratamiento. El equipo de urgencias debe trasladar al paciente a un centro médico que pueda proporcionar las modalidades apropiadas de diagnóstico y tratamiento a pacientes con ACV.9 Una vez que la ambulancia llega al lugar en el que se encuentra el paciente, los profesionales sanitarios deben obtener una breve historia clínica del paciente y examinarlo, estabilizar los signos vitales y trasladar rápidamente a la persona al centro © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

373

Cuadro 31-1  Definiciones de penumbra isquémica a lo largo del tiempo Región con FSC reducido y ausencia de actividad eléctrica, pero con conservación de homeostasis de iones y potenciales eléctricos transmembrana Región con FSC reducido y metabolismo energético conservado Región con alteración de la síntesis proteica, pero con concentraciones de ATP conservadas Región potencialmente salvable mediante una intervención a tiempo* *Esta definición es la más relevante desde el punto de vista clínico y guarda relación directa con la identificación mediante técnicas de imagen. ATP, trifosfato de adenosina; FSC, flujo sanguíneo cerebral.

 Tiempos de referencia en la evaluación TABLA 31-2 del accidente cerebrovascular ante posibles candidatos a trombólisis INTERVALO DE TIEMPO

OBJETIVO DE TIEMPO

Desde entrada hasta doctor

10 min

Acceso a especialista neurólogo

15 min

Desde entrada hasta completar TC

25 min

Desde entrada hasta interpretación de TC

45 min

Desde entrada hasta tratamiento

60 min

Admisión en cama monitorizada

3h

TC, tomografía computarizada.

TABLA 31-1

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

DETECCIÓN

 Cadena de supervivencia para el accidente cerebrovascular IDENTIFICACIÓN DE SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ACV

Aviso

Llamada al teléfono de urgencias y prioridad de los SMU

Traslado

Traslado inmediato y notificación prehospitalaria al hospital

Llegada

Valoración inmediata en UU

Datos

Evaluación en UU, análisis de laboratorio inmediatos y TC

Decisión

Diagnóstico y decisión sobre el tratamiento adecuado

Fármacos

Administración de los fármacos apropiados u otras intervenciones

ACV, accidente cerebrovascular; SMU, servicio médico de urgencias; TC, tomografía computarizada; UU, unidad de urgencias. Adaptado de Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 38:1655–1711, 2007.

 Directrices para el manejo de pacientes con TABLA 31-3 posible accidente cerebrovascular (ACV) por parte de los servicios médicos de urgencias RECOMENDADO

NO RECOMENDADO

RCP

Líquidos que contengan dextrosa en pacientes no hipoglucémicos

Monitorización cardíaca

Hipotensión/reducción excesiva de presión arterial

Vía i.v.

Líquidos i.v. en exceso

Oxígeno (según necesidad para saturación de O2 < 92%) Valoración de hipoglucemia Nil per os (NPO), nada por boca

apropiado más cercano (tabla 31-3). La evaluación prehospitalaria resulta de gran ayuda para los médicos del área de urgencias y para el equipo de atención hospitalaria, con vistas a planificar las opciones de tratamiento. Las herramientas de evaluación prehospitalaria, o las escalas más ampliamente utilizadas y preferidas por los facultativos, son la de Los Angeles Prehospital Stroke Screen y la Cincinnati Prehospital Stroke Scale, que facilitan la evaluación de potenciales pacientes con ACV. Las intervenciones médicas esenciales en el área de urgencias deben centrarse en la necesidad de intubación, el control de la presión arterial y la determinación del riesgo/beneficio en relación con la intervención

Aviso a recepción de la unidad de urgencias Traslado rápido al centro más cercano en condiciones de tratar un ACV i.v., intravenosa; RCP, reanimación cardiopulmonar. Adaptado de Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 38:1655–1711, 2007.

Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

FIGURA 31-1  Representación de los principales episodios que integran la cascada isquémica de lesión celular. ADN, ácido desoxirribonucleico; NO, óxido nítrico. (Por cortesía del Dr. Wolf-Rudiger Schaebitz.)

374 TABLA 31-4 GLUCOSA SANGUÍNEA

 Aproximación al paciente con accidente cerebrovascular agudo TRATAMIENTO DE HIPOGLUCEMIA CON SOLUCIÓN GLUCOSADA AL 50% (D50)

Capítulo 31

Presión arterial

Evaluación de las recomendaciones para candidatos y no candidatos a trombólisis

Monitorización cardíaca

Monitorización continua para cambios isquémicos y fibrilación auricular

Líquidos i.v.

Se evitarán la solución glucosada al 5% (D5W) y la administración de líquidos en exceso; salvo que se indique lo contrario, está indicada la solución isotónica i.v. de cloruro sódico, 50 ml/h

Ingesta oral

Inicialmente NPO; el riesgo de aspiración es alto; evítese la ingesta oral hasta valorar deglución

Oxígeno

Suplementos, si indicados (Sao2 < 93%, hipotensores, etc.)

Temperatura

Se ha de evitar la hipertermia; paracetamol oral o rectal y sábanas frías, según necesidad

i.v., intravenoso; NPO, nil per os; Sao2, saturación de oxígeno en sangre arterial. Adaptado de Krieger D, Hacke W: The intensive care of the stroke patient. In Barnett HJ, Mohr JP, Stein BM, editors: Stroke: pathophysiology, diagnosis and management, ed 3, New York, 1998, Churchill Livingstone; and SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators: Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 293:690–698, 2005.27,28

trombolítica.26 Los aspectos generales de la atención del ACV en el área de urgencias aparecen resumidos en la tabla 31-4.27,28 Los pacientes con ACV agudo requieren la consecución urgente de un acceso i.v. y de monitorización cardíaca en el área de urgencias, preferiblemente con inicio en la propia ambulancia de traslado. Estos pacientes se hallan expuestos, además, a riesgo de patologías cardíacas agudas, como arritmias e IM. Por otro lado, la fibrilación auricular se asocia en ocasiones a ACV agudo, bien como etiología (enfermedad embólica) bien como resultado del mismo.29,30 La evaluación del paciente de ACV agudo en urgencias debe incluir una recopilación detallada de antecedentes clínicos, exploración física y neurológica y puntuación según la escala de ACV (National Institute of Health Stroke Scale [NIHSS], y pruebas diagnósticas pertinentes; cuadro 31-2).9 Los pacientes que se presentan con afectación respiratoria requieren control urgente de las vías respiratorias mediante oxigenación nasal o intubación de secuencia rápida. En el tratamiento de la isquemia cerebral aguda es importante la adecuada oxigenación tisular para prevenir la hipoxia y el daño cerebral. Las causas más comunes de hipoxia en el paciente con ACV agudo son obstrucción parcial de las vías respiratorias, hipoventilación, atelectasia o neumonía por aspiración.9,26,27,31 Es necesario controlar el oxígeno mediante pulsioximetría, con un objetivo de nivel de saturación de oxígeno del 92% o mejor.32 La intubación endotraqueal, el oxígeno nasal suplementario y el oxígeno hiperbárico son posibles opciones para aumentar el aporte de oxígeno. Si existe hernia cerebral, se recomienda hiperventilación mediante ventilación mecánica, con un criterio de valoración de la presión arterial parcial de dióxido de carbono (Pco2) de 32 a 36 mmHg, con el fin de reducir la presión intracraneal (PIC) disminuyendo en FSC. El manitol i.v. puede también considerarse para reducir la PIC. Los suplementos de oxígeno deben controlarse mediante un pulsioxímetro.26,27,31

Tratamiento del accidente cerebrovascular agudo El único tratamiento del ACVIA actualmente aprobado por los organismos reguladores es la administración de tPA i.v., con inicio durante las 3 h siguientes a la presentación del ACV. La aprobación de este tratamiento se basó en resultados del estudio sobre tPA del NINDS, que constató una mejora muy significativa en los resultados a 90 días para varios criterios de valoración, entre ellos la ERm, el índice de Barthel y la NIHSS.33 Los efectos beneficiosos se observaron en diferentes subtipos de ACV y en pacientes con diversos grados de gravedad inicial de ACV, desde relativamente leve hasta bastante grave.34 A pesar del riesgo del 6,4% de hemorragia intracraneal sintomática ligado al tratamiento con tPA i.v., observado en el estudio del NINDS, el efecto positivo global del tratamiento fue muy significativo. Después del estudio del NINDS se llevaron a cabo otros estudios sobre el tPA i.v., que trataron de ampliar el intervalo terapéutico a 6 h desde el inicio del ACV.35-37 Ninguno de ellos

Cuadro 31-2  Estudios diagnósticos inmediatos en pacientes con posible accidente cerebrovascular isquémico agudo* Todos los pacientes

RM cerebral o TC cerebral sin contraste Glucosa sanguínea Electrólitos séricos/función renal ECG Indicadores de isquemia cardíaca HC, incluido recuento de plaquetas Tiempo de protrombina/INR TTPA Saturación de oxígeno

Pacientes seleccionados

Pruebas de función hepática Cribado toxicológico Niveles de alcohol en sangre Prueba de embarazo Pruebas de gases en sangre arterial (si se sospecha de hipoxia) Radiografía de tórax (si se sospecha de enfermedad pulmonar) Punción lumbar (si se sospecha de HSA y la TC es negativa para sangre) EEG (si se sospecha de convulsiones) *Aunque es deseable conocer los resultados de estas pruebas antes de administrar tPA, el tratamiento trombolítico no debe retrasarse mientras se esperan los resultados salvo si: 1) existe sospecha clínica de una anomalía hemorrágica o de trombocitopenia; 2) el paciente ha recibido heparina o warfarina, o 3) no se conoce el uso de anticoagulantes. ECG, electrocardiograma; EEG, electroencefalograma; HC, hemograma completo; HSA, hemorragia subaracnoidea; INR, cociente normalizado internacional; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TTPA, tiempo de tromboplastina parcial activado. Adaptado de Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 38:1655–1711, 2007.

demostró efectos beneficiosos importantes en relación con el criterio principal programado para el estudio. Sin embargo, un análisis combinado de los European Cooperative Acute Stroke Studies (ECASS) I y II y del estudio ATLANTIS constató un efecto significativo del tratamiento con tPA i.v. hasta 4,5 h después del inicio del ACV.38 Esta observación indicaba que el intervalo terapéutico para el tPA i.v. podría ampliarse, dato que fue analizado en el estudio ECASS III. El estudio evaluó a pacientes con ACV i.a. entre 3 y 4,5 h después del inicio y respetó la autorización europea en relación con el tPA: se excluyó a mayores de 80 años y a pacientes con ACV muy grave, antecedentes de ACV previo, diabetes y uso de anticoagulantes previo al ACV.39 El estudio ECASS III demostró que el 52,4% de los pacientes tratados con tPA alcanzaba un resultado favorable, de 0 a 1 en la ERm, en comparación con el 45,2% correspondiente al tratamiento placebo (cociente de probabilidades [OR], 1,34; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,02-1,76; P = 0,04). Los resultados del ECASS III dieron lugar a recomendaciones de la American Heart Association (AHA) y de otros grupos orientadas a que el uso de tPA i.v. se extendiera a las 4,5 h en pacientes con ACV i.a. seleccionados.40 Análisis de subgrupo de los datos del ECASS III indicaron que los pacientes mayores de 65 años y los afectados por ACV más graves presentaban menos efectos beneficiosos que los pacientes más jóvenes o con alteraciones más leves41 (cuadro 31-3). Desafortunadamente, en el estudio ECASS III solo se utilizaron pruebas estándar de TC, de modo que no se sabe en qué medida técnicas de imagen más modernas, como la resonancia magnética (RM) de difusión/perfusión o la TC de perfusión, podrían haber contribuido a la identificación de los pacientes con ACV i.a. con mayor o menor probabilidad de resultar beneficiados por el tratamiento con tPA i.v. en este intervalo terapéutico ampliado, cuando la supervivencia en la penumbra isquémica tiende a disminuir. En la actualidad, la trombólisis i.a. sigue siendo un tratamiento no probado para pacientes con ACV i.a., a pesar de su amplio uso en los grandes centros sanitarios. El único estudio en fase III que ha evaluado el abordaje terapéutico es el PROACT-III, que comparó la prourocinasa (n = 121) con placebo (n = 59) en pacientes gravemente afectados con oclusión de un gran vaso, confirmada mediante angiografía, y tratados antes de transcurridas 6 h desde el inicio del ACV.42 Un estudio

375 Cuadro 31-3  Análisis de subgrupo del estudio ECASS-III de tPA intravenoso en el intervalo terapéutico de 3 a 4,5 h Características del paciente asociadas a efectos beneficiosos modestos o nulos del tPA

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

*Señala a pacientes con riesgo aumentado de hemorragia intracerebral (HIC) sintomática. ACV, accidente cerebrovascular; tPA, activador del plasminógeno tisular. Adaptado de Bluhmki E, Chamorro A, Dávalos A, et al: Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet Neurol 8:1095–1102, 2009.

de seguridad anterior determinó perfil de seguridad razonable. En el estudio PROACT-III, el 40% de los pacientes tratados alcanzaron un pronóstico favorable, definido como una puntuación ERm de 0 a 2, en comparación con el 25% correspondiente al grupo placebo (P = 0,04). Las tasas de recanalización parcial o completa fueron del 66 y del 18%, respectivamente. La HIC sintomática aumentó en el grupo de la pro­ urocinasa, pero no de forma significativa. El estudio puso de manifiesto que el tratamiento i.a. podría ser beneficioso hasta 6 h después del inicio del ACV en pacientes con grandes oclusiones vasculares intracraneales. Sobre la base de este estudio de modestas dimensiones, las agencias reguladoras no aprobaron el uso de la prourocinasa, y nunca llegó a realizarse un segundo estudio confirmatorio. La prourocinasa no se encuentra disponible para su uso clínico. Estudios sobre el uso i.a. de tPA se limitan a estudios combinados de uso de tPA i.v. inicial seguido de tratamiento i.a. En el estudio IMS-I, se observó que el uso combinado de tPA, tanto i.v. como i.a., comportaba un riesgo de HIC similar al de tPA únicamente i.v., observado en el estudio NINDS-IV.43 En el estudio IMS-II, los pacientes recibieron inicialmente tPA i.v. en las 3 h siguientes al inicio del ACV. Después se realizó una angiografía y, si se observaba un coágulo, se iniciaba el tratamiento i.a., bien mediante catéter estándar bien mediante catéter de microinfusión EKOS.44 De los 81 pacientes incluidos en el estudio, 26 recibieron solamente tPA i.v., 33 recibieron tPA i.v. e i.a. mediante catéter EKOS y 19 pacientes recibieron la combinación i.a. mediante un catéter estándar. No hubo grupo control, pero en la comparación con el grupo placebo del estudio NINDS, este tratamiento combinado mostró cierta tendencia a la consecución de un pronóstico más favorable. Actualmente, se halla en curso el IMS-III, un estudio más amplio de comparación entre tPA i.v. y varios tratamientos i.a. e i.v. combinados, aunque el reclutamiento de pacientes se está retrasando. También se halla en marcha un estudio europeo de comparación de tPA i.v. e i.a. El uso de urocinasa i.a. fue estudiado en el estudio japonés MELT, en el que participaron 114 pacientes con oclusión de la arteria cerebral media (ACM) confirmada mediante angiografía, distribuidos de forma aleatoria para recibir tratamiento activo o tratamiento médico estándar en las 6 h siguientes al inicio del ACV.45 El grupo de urocinasa i.a. alcanzó un resultado favorable (ERm 0-2) en el 49,1% de los pacientes, frente al 38,6% del grupo control, una tendencia no significativa hacia el efecto beneficioso en un estudio de reducida potencia estadística. Un análisis detallado de los estudios trombolíticos i.a. aleatorizados llegó a la conclusión de que, aplicando este tratamiento, no existían evidencias de efectos beneficiosos confirmados, en comparación con la tasa esperada según un modelo de pronóstico.46 La recanalización mediante dispositivo fue evaluada mediante el denominado recuperador MERCI y mediante el dispositivo PENUMBRA. Estos dos sistemas fueron autorizados por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. para eliminar coágulos en vasos sanguíneos intracraneales, pero no han sido aprobados para tratar el ACVIA, una curiosa paradoja si se tiene en cuenta que el dispositivo se utilizaría para eliminar un coágulo. La aprobación del dispositivo MERCI se basó en un estudio abierto no aleatorizado en 141 pacientes con ACVIA, la mayoría de ellos con oclusiones de circulación anterior, que fueron tratados en las 8 h posteriores al inicio del ACV y que no recibieron tPA.47 Estos pacientes tratados fueron después comparados con controles

Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

Mujer Edad > 65 años* Gravedad moderada inicial de ACV* Diabetes mellitus Hipertensión* Fibrilación auricular*

documentados, correspondientes al grupo placebo del estudio PROACT-II. El 48% de los pacientes tratados con el dispositivo MERCI presentaron recanalización parcial o completa, aunque apenas un 27,1% de ellos alcanzaron una puntuación en la ERm de 0 a 2 a los 90 días, lo que resulta prácticamente equivalente a la tasa del 25% de la ERm observada en el grupo control del estudio PROACT-II. En el 7,1% de los pacientes se registraron graves episodios adversos relacionados con el empleo del dispositivo, sin incluir un 7,8% adicional de pacientes que desarrollaron HIC sintomática. Se realizó, asimismo, un segundo estudio abierto de una generación posterior de dispositivo MERCI, el estudio multi-MERCI, que sin embargo resulta de difícil interpretación debido a que se permitió el uso concomitante de tPA i.v. y/o i.a., que se produjo en la mayoría de los pacientes del estudio.48 La tasa de recanalización parcial o completa fue ligeramente más alta (57,3%), así como la tasa de pacientes que alcanzaron una puntuación ERm a los 90 días de 0 a 2 (36%). En el 9,8% de los pacientes se produjo HIC sintomática y en el 7,9%, graves episodios adversos. En un estudio abierto se evaluó también el dispositivo PENUMBRA, que se comparó con controles documentados tomados del estudio PROACT-II.49 En dicho estudio, 125 pacientes fueron tratados con el dispositivo en las 8 h siguientes al inicio del ACV. En el 82% de los casos se produjo recanalización parcial o completa, en el 1,6% se registraron episodios adversos graves relacionados con el dispositivo y en el 11,2% hubo HIC sintomática. El día 90, el 25% de los pacientes alcanzaron una puntuación en la ERm de 0 a 2, idéntica a la del grupo control del estudio PROACT-II. Sobre la base de estos dos estudios abiertos, que comparaban los resultados del dispositivo con controles documentados tomados del PROACT-II, los dos dispositivos fueron autorizados por la FDA para la eliminación de coágulos intracraneales. Los estudios demuestran que ambos dispositivos inducen recanalización parcial o completa del vaso cuando se emplean antes de que transcurran 8 h desde el inicio del ACV. Sin embargo, la recanalización no se asoció a mejores resultados clínicos, en la medida en que ambos estudios arrojaron resultados clínicos básicamente idénticos a los del grupo control de pacientes no tratados del PROACT-II, y además la tasa de HIC resultaba preocupante. A pesar de la ausencia de efectos beneficiosos probados, tanto el tPA i.v. como la eliminación del coágulo mediante dispositivo se utilizan en algunos centros en las 8 h siguientes al inicio del ACV, e incluso más tarde. La ausencia de efectos clínicos beneficiosos resulta problemática, ya que, en la mayoría de los pacientes tratados, ambos abordajes terapéuticos inducen, sin duda, recanalización de los vasos ocluidos, lo que debería traducirse en una mejora clínica, en función de los estudios previos sobre administración de tPA i.v. dentro del intervalo terapéutico. La conclusión es que, a pesar del éxito de la permeabilización de los vasos ocluidos en numerosos pacientes, no se produjeron efectos clínicos beneficiosos porque no se salvó suficiente tejido isquémico en los puntos de tiempo tardíos evaluados, especialmente en los estudios con dispositivos. Por otro lado, la tasa de hemorragia sintomática observada en los estudios MERCI y PENUMBRA ha podido desviar la atención de potenciales mejoras clínicas. Los resultados indican que la recanalización tardía, por sí sola, no es suficiente para inducir efectos clínicos beneficiosos, y que, para demostrar la eficacia clínica, han de considerarse otros factores, como el tejido salvado en esos puntos de tiempo tardíos. Además de los tratamientos de recanalización que han demostrado un claro efecto beneficioso cuando se inician dentro de las 4,5 h siguientes al inicio del ACV, la otra intervención aguda que ha dado lugar a mejora significativa documentada en cuanto a resultados es el uso de unidades de atención especializada en ACV. En la atención coronaria aguda, las unidades especializadas cuentan con una larga historia y una trayectoria de probada eficacia. Para el ACVIA, el desarrollo y el uso de unidades de atención especializada es mucho más reciente y su eficacia ha sido documentada más tarde que en el caso de las unidades coronarias. Diversos estudios han constatado que el ingreso de pacientes con ACV i.a. en unidades de atención de ACV reduce la mortalidad y la discapacidad, en comparación con la atención en unidades de medicina general con asesoramiento de un equipo de ACV.50,51 La razones precisas de estos efectos beneficiosos son inciertas, pero es probable que guarden relación con un cumplimiento más estricto de las directrices de atención, con un mejor control de la presión arterial y de la glucosa sanguínea y con una movilización más temprana.52 Por

376 Cuadro 31-4  Tipos de fármacos neuroprotectores que han sido evaluados como potenciales tratamientos del accidente cerebrovascular isquémico agudo

Capítulo 31

Antagonistas de NMDA Antagonistas de AMPA Captadores de radicales libres Factores de crecimiento Antagonistas del calcio Agonistas del GABA Antagonistas de serotonina Activador de los canales de potasio Fármacos antiinflamatorios AMPA, a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionato; GABA, ácido g-aminobutírico; NMDA, N-metil-d-aspartato. Adaptado de Schabitz WR, Fisher M: Perspectives on neuroprotective stroke therapy. Biochem Soc Trans 34:1271–1276, 2006; and Donnan GA: A new road map for neuroprotection. Stroke 39:242–248, 2008.

otro lado, ahora parece evidente que las directrices de abordaje, como las recomendaciones «Get with the Guidelines» de la AHA, reducen las complicaciones después de ACVIA y que dichas directrices deberían aplicarse, en la medida de lo posible, tanto en las unidades de ACV como en las unidades de los hospitales generales.53 El otro abordaje del tratamiento del ACVIA, aparte de la recanalización/reperfusión, es la neuroprotección, o reducción del infarto mediante tratamientos orientados a paliar las múltiples consecuencias celulares de la isquemia cerebral focal, con una trayectoria larga e indiferenciada. En modelos animales de ACV, numerosas categorías de fármacos neuroprotectores redujeron el tamaño del infarto y algunos mejoraron los resultados funcionales54,55 (cuadro 31-4). La reducción del tamaño del infarto se produjo sin reperfusión para muchos fármacos neuroprotectores, lo cual implica que una cantidad suficiente de fármaco alcanzó la penumbra isquémica en concentración suficiente para impedir el desarrollo de infarto. Ello puede suceder porque, en la región en penumbra, existe suficiente FSC residual para que llegue fármaco neuroprotector y para hacer posible que ese tejido sobreviva. Sobre la base de un conjunto de datos preclínicos de calidad y extensión variables, se pudieron desarrollar numerosos fármacos neuroprotectores, con su inclusión, en algunos casos, en estudios en fase III.56 Ningún fármaco neuroprotector mostró una eficacia significativa, de manera que en la actualidad no se dispone de ningún medicamento neuroprotector para el tratamiento del ACVIA. Muchas fueron las razones propuestas para los numerosos programas de desarrollo de fármacos neuroprotectores, relacionadas tanto con la valoración pre­ clínica de estos fármacos como con sus programas de desarrollo clínico 57 (cuadro 31-5). La neuroprotección como estrategia de tratamiento del ACVIA sigue resultando atractiva, en forma de monoterapia o en combinación con reperfusión. Un neuroprotector seguro y con una clara eficacia por sí solo en cuanto a mejores resultados después de un ACVIA podría utilizarse con profusión, sobre todo en hospitales sin una infraestructura idónea para administrar tPA i.v. La combinación de neuroprotección con tratamiento de reperfusión puede concebirse de distintas maneras. En principio, el inicio muy temprano de un neuroprotector podría ampliar la supervivencia de la penumbra isquémica, permitiendo el posterior despliegue de un tratamiento de reperfusión i.v. o i.a. En animales, tanto el aporte de oxígeno al 100% de alto flujo como el factor de estimulación de colonias de granulocitos (GCSF) tienen capacidad de extender la supervivencia de la penumbra, aunque este planteamiento no ha sido aún comprobado en estudios clínicos.58,59 Otra posible combinación de neuroprotección con reperfusión sería el uso de un fármaco adecuado para reducir las posibles consecuencias tisulares nocivas de una reperfusión satisfactoria (es decir, la lesión por reperfusión).60 Los fármacos neuroprotectores que actúan sobre los radicales libres o que reducen el reclutamiento de leucocitos inflamatorios pueden ser especialmente adecuados para aminorar la lesión por reperfusión, razón por la cual deberían considerarse los programas de desarrollo clínico con tales fármacos después de una reperfusión eficaz. Una última consideración a propósito de los programas para el desarrollo futuro de la neuroprotección es el potencial uso de fármacos que reducen el tamaño del infarto cuando se administran de forma temprana después de ACVIA, teniendo en cuenta también el refuerzo

Cuadro 31-5  Fallos potenciales de los estudios preclínicos y clínicos que pueden haber dificultado el desarrollo de fármacos neuroprotectores Fallos en pruebas preclínicas

Inadecuado tamaño de las muestras en experimentos de tratamiento Ausencia de una adecuada monitorización fisiológica Ausencia de enmascaramiento para criterios de tratamiento Falta de pruebas de fármacos en animales hembra, de edad avanzada o con patologías concurrentes importantes Fármaco de estudio probado solo en roedores Evaluación solo de criterios histológicos y no de criterios conductuales Ausencia de efectos determinantes tanto en sustancia blanca como gris isquémica

Fallos en estudios clínicos

Tratamiento de los pacientes demasiado tarde desde el inicio del accidente cerebrovascular (ACV) Inclusión de subtipos de ACV con escasa probabilidad de respuesta al tratamiento, como pacientes con ACV lagunar Paso a estudios en fase III sin la adecuada valoración de la farmacología del fármaco objeto de estudio Efectos secundarios descartados al alcanzar el nivel sanguíneo terapéutico eficaz en animales Estudios en fase III para detectar un efecto del tratamiento modesto, pero clínicamente significativo y de escasa potencia estadística Uso de una valoración de criterio primario no sensible o con fallos Adaptado de Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM: Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new directions. Stroke 33:2123–2136, 2002.

de los procesos naturales de recuperación que se producen semanas y meses más tarde.61 Este enfoque combinado resulta atractivo, porque la reducción del tamaño del infarto ocasionado por el efecto neuroprotector más el efecto favorecedor de la recuperación contribuirían a un mejor resultado del ACV. El actual pesimismo en relación con la neuroprotección para ACVIA podría ser reemplazado por un cauto optimismo, aunque la organización y la realización de estudios clínicos serán más complejas y difíciles que en el pasado. Las orientaciones futuras más importantes en relación con el tratamiento del ACVIA son la ampliación del intervalo de tratamiento con tPA i.v., más allá de las actuales 4,5 h probadas desde el inicio del episodio, y la potenciación al máximo de los efectos beneficiosos de este tratamiento dentro del intervalo terapéutico actualmente documentado. Una atractiva hipótesis para alcanzar ambos objetivos consiste en utilizar técnicas de imagen avanzadas para identificar a los pacientes con ACV i.a. con penumbra isquémica persistente y extensa, la diana del tratamiento del ACV agudo.3 Las técnicas de diagnóstico por imagen, la RM ponderada en difusión o perfusión (DWI/PWI; fig. 31-2) y la TC en perfusión (fig. 31-3) pueden ser apropiadas para dicho fin.62,63 Con la DWI, las regiones con un fallo en el metabolismo de alta energía que desarrollan edema citotóxico pueden ser identificadas rápidamente y cuantificadas como regiones de hiperintensidad, que se diferencian con facilidad de las regiones normales del cerebro. En la PWI, pueden utilizarse varios métodos para identificar el tejido hipoperfundido, aunque abordajes como la obtención del mapa del tiempo de tránsito medio, del mapa del tiempo hasta el pico máximo y del mapa del FSC presentan deficiencias en cuanto a diferenciación fiable entre centro isquémico con FSC muy bajo, penumbra isquémica con reducciones moderadas de FSC y tejido oligohémico no destinado a infarto.64,65 Hoy en día se sugiere que la obtención del mapa Tmax, que corrige la entrada arterial de contraste en el cerebro normal contralateral a la región isquémica, proporciona probablemente la mejor diferenciación entre estas tres regiones isquémicas. Se considera que la penumbra isquémica se halla representada por regiones anómalas en la PWI por superación del umbral de Tmax, pero normales en la DWI, la llamada discordancia DWI/PWI.66 Los datos preliminares apoyan este concepto, ya que, sin tratamiento, es muy probable que esta región de discordancia DWI/PWI muestre infarto en T2 retardada o mediante técnica de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR). Además de la DWI y la PWI, puede realizarse una angiografía por resonancia magnética (ARM), mediante la cual se reproduce la localización de la oclusión en vasos de tamaño mediano y grande.

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FIGURA 31-3  Tomografía computarizada (TC) de perfusión correspondiente a un paciente con accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACVIA) que muestra una anomalía de ganglio basal muy pequeña en el mapa de volumen sanguíneo cerebral (VSC) y una extensa área de hipoperfusión en el mapa de tiempo de tránsito medio (TTM) de perfusión cerebral.

La aplicación lógica de la discordancia DWI/PWI sería la identificación de pacientes con cantidades importantes de penumbra isquémica residual en distintos momentos después del inicio del ACV, y la posterior distribución de forma aleatoria de tales pacientes en estudios clínicos. En una amplia serie de casos europeos se observó que los pacientes

con una discordancia DWI/PWI identificada entre 3 y 6 h después del inicio de ACVIA arrojaban básicamente la misma tasa de resultados clínicos favorables cuando eran tratados con tPA i.v. que los pacientes tratados entre 0 y 3 h después del inicio del ACV.67 Dos estudios clínicos en fase temprana evaluaron la utilidad de DWI/PWI en combinación

Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

FIGURA 31-2  Ejemplo de discordancia entre difusión y perfusión en una prueba de resonancia magnética (RM) aguda.

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Capítulo 31

con tratamiento mediante tPA i.v. en el intervalo terapéutico de 3 a 6 h y demostraron que era posible identificar a los pacientes que con mayor probabilidad iban a responder al tratamiento.68,69 Un tercer grupo de estudios basados en imágenes utilizaron un fármaco trombolítico diferente, la desmoteplasa, derivado de la saliva de murciélago. Dos pequeños estudios preliminares con desmoteplasa en los que se realizaron DWI/PWI y ARM demostraron que la reperfusión se veía muy favorecida por este nuevo fármaco trombolítico cuando se comparaba con placebo y que el crecimiento de la lesión isquémica tendía a reducirse.70,71 Un tercer estudio más amplio con desmoteplasa no demostró eficacia clínica, a pesar de utilizar DWI/PWI en dos tercios de los pacientes y TC con perfusión en el resto.72 Se observó mediante DWI/PWI que los pacientes que presentaban una discordancia bastante mayor mostraban tendencia a una respuesta mucho mejor al tratamiento que los pacientes con menor discordancia. Estos estudios preliminares en los que se utilizó DWI/PWI en conjunción con trombólisis i.v. deben ser evaluados para la formulación de hipótesis. Es bastante posible que la DWI/PWI se utilice para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al tratamiento y, en consecuencia, para reducir el tamaño de las muestras en futuros estudios, reduciéndose el porcentaje de pacientes que no aportan información alguna.

Tratamiento médico general de los pacientes con accidente cerebrovascular agudo La hipoglucemia, que debe corregirse mediante administración i.v. rápida de solución de glucosa concentrada, es perjudicial en el proceso isquémico. En el extremo opuesto del espectro, una glucosa sanguínea de 200 mg/dl (10 mmol/l) o más alta justifica la administración inmediata de insulina. La hiperglucemia se observa en aproximadamente el 20 y el 50% de los pacientes con ACV.73-75 La hiperglucemia grave se asocia de forma independiente a progresión del ACV, aumento del tamaño del infarto y mal pronóstico. La elevación de la glucosa sanguínea produjo reducción de la reperfusión en trombólisis, así como extensión del territorio infartado.76-80 No deben administrarse líquidos i.v. que contengan glucosa a pacientes normoglucémicos con ACV, porque podrían dar lugar a una hiperglucemia, con el consiguiente empeoramiento de la lesión cerebral isquémica. El control de la glucemia debe mantenerse de forma estricta a fin de establecer la normoglucemia (90-140 mg/dl).9 La temperatura corporal se encuentra aumentada en hasta un 50% de los pacientes en las 48 h siguientes al ACV. La elevación de la temperatura es signo de alarma, exista o no infección. El control de la fiebre puede tener consecuencias favorables o desfavorables. Los pirógenos aumentan los efectos de los interferones (moléculas implicadas en la respuesta inmunitaria), inhiben el crecimiento de ciertos microorganismos, potencian la actividad de leucocitos y favorecen la reparación tisular. Por otro lado, se ha observado relación entre la presencia de fiebre y un peor pronóstico en el ACV, debido sobre todo al aumento de la demanda metabólica, a la mayor liberación de neurotransmisores y a la producción incrementada de radicales libres.35,81-85 Ha quedado demostrado experimentalmente que la fiebre aumenta el tamaño del infarto y una temperatura corporal elevada puede favorecer la progresión del ACV y el mal pronóstico a largo plazo.86 Los antipiréticos están indicados en pacientes con ACV febriles, dado que la hipertermia acelera la lesión neuronal isquémica. El estudio Paracetamol (Acetaminophen) in Stroke (PAIS) valoró si el tratamiento temprano con paracetamol mejoraba el resultado funcional en pacientes con ACV agudo, al reducir la temperatura corporal y prevenir la fiebre. Los pacientes (n = 1.400) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir paracetamol (6 g diarios) o placebo en las 12 h siguientes al inicio de los síntomas. Al cabo de 3 meses, la mejora en la ERm en el grupo de paracetamol no fue mayor de la esperada. Estos resultados no avalan el uso rutinario de paracetamol en dosis altas en pacientes con ACV agudo.89 Se recomienda la administración de antipiréticos de forma temprana en el tratamiento del ACV agudo hasta que la temperatura desciende a 37,5 °C. Los antibióticos deben utilizarse con prontitud en casos de infección bacteriana evidente.79 En la actualidad, la hipotermia está siendo evaluada en estudios clínicos como enfoque neuroprotector.87,88 Se ha observado que, en modelos experimentales de lesión cerebral hipóxica focal, tiene efecto neuroprotector. Aunque fuertes evidencias experimentales y clínicas indican que la hipotermia inducida puede proteger el cerebro en presencia de hipoxia o isquemia, incluso después de parada cardíaca, se

dispone de pocos datos sobre la utilidad de la hipotermia inducida para el tratamiento de pacientes con ACV.90-95 La presión de perfusión cerebral es alta cuando se mantiene a los pacientes en decúbito supino. Sin embargo, el hecho de permanecer tumbado puede hacer que aumente la PIC, de modo que no se recomienda en casos de hemorragia subaracnoidea u otra HIC. Esta información es aplicable durante el traslado de pacientes con ACV, con el fin de favorecer un pronóstico favorable.96 El edema cerebral que ocupa espacio y que representa una situación de riesgo vital se registra hasta en un 10% de los pacientes con infartos supratentoriales y se asocia a una tasa de mortalidad aumentada, de cerca del 80%.97 Los pacientes con ACV desarrollan edema cerebral máximo entre 48 y 72 h después del inicio del ACV.9 El edema cerebral empeora el ACV isquémico, por el aumento de la PIC y por sus efectos indirectos. A fin de reducir la PIC de manera rápida y temporal, se utilizan de forma rutinaria hiperventilación y manitol, aunque tales recursos son de valor incierto a largo plazo. Ambos planteamientos requieren un cuidadoso control de la química sanguínea. No existen evidencias que confirmen el uso de corticoesteroides para reducir el edema cerebral en el ACVIA. Muchos pacientes que desarrollan transformación hemorrágica o edema cerebral progresivo experimentan un deterioro clínico agudo. En casos de evolución de un infarto extenso de la ACM, la descompresión quirúrgica temprana es actualmente el tratamiento «antiedema» de primera elección para pacientes menores de 60 años, independientemente del hemisferio afectado. En la actualidad, se está evaluando si este tratamiento agresivo es beneficioso para los pacientes mayores o cuando se aplica una vez transcurridas 48 h. En la última década, se ha constatado que la hemicraniectomía descompresiva reduce la mortalidad sin aumentar el número de supervivientes gravemente discapacitados, tal y como se ha observado en varias series de casos no controlados.98-103 El mantenimiento del equilibrio electrolítico es también importante durante los estadios agudos de ACV, en especial para evitar la contracción del volumen plasmático. La alteración del equilibrio de líquidos podría empeorar la presión de perfusión cerebral. Los pacientes han de estar convenientemente hidratados. Todos los pacientes con ACV tienen que recibir fluidoterapia i.v., con un equilibrio de líquidos ligeramente positivo de acuerdo con el nivel de deshidratación, según indiquen el hematocrito y la osmolalidad sérica. En pacientes con posible edema cerebral, el abordaje ha de ser muy cuidadoso. Así pues, todos los pacientes con ACV requieren control diario de electrólitos.79 Los pacientes con cardiopatías están expuestos a un elevado riesgo de ACV isquémico, pero tanto la isquemia miocárdica como las arritmias cardíacas son también complicaciones potenciales de las enfermedades cerebrovasculares agudas.30,104 La arritmia más frecuente detectada en el marco del ACV es la fibrilación auricular, que a menudo guarda relación con la causa del ACV o bien es una complicación del mismo.9 Otras arritmias cardíacas que sean una potencial amenaza para la vida del paciente son relativamente infrecuentes, si bien es posible que se registren casos de muerte súbita.31,105 Ningún estudio clínico ha comprobado la utilidad de la monitorización cardíaca en la mayoría de los pacientes con ACV isquémico, ni el uso de fármacos cardioprotectores ni de medicamentos que prevengan las arritmias cardíacas graves. Aun así, se admite que los pacientes con ACVIA deben someterse a monitorización cardíaca durante al menos las primeras 24 h y que cualquier arritmia cardíaca grave ha de ser tratada. No ha quedado comprobada la utilidad de la administración profiláctica de medicamentos para prevenir las arritmias cardíacas en pacientes con ACV.9 La hipertensión ejerce un efecto devastador sobre el cerebro y es un importante factor de riesgo de ACV isquémico y hemorrágico. La hipertensión altera la estructura de los vasos sanguíneos cerebrales e interrumpe los complejos mecanismos vasorreguladores que garantizan el adecuado aporte de sangre al cerebro. Estas alteraciones ponen en peligro el riego sanguíneo cerebral y elevan la posibilidad de sufrir una lesión isquémica.106 A menudo, la presión arterial alta se detecta en las primeras horas siguientes al ACV. El control de la presión arterial y su tratamiento representan uno de los aspectos más importantes en el tratamiento del ACV. Tanto la hipotensión como la hipertensión son peligrosas para los pacientes con ACV, debido a la alteración de la perfusión cerebral. La hipotensión y las anomalías del ritmo cardíaco deben corregirse con la máxima celeridad, a fin de garantizar una adecuada perfusión cerebral. No obstante, la presión arterial elevada debe abordarse siguiendo las directrices aconsejadas.107,108 Las intervenciones agresivas destinadas a

379 durante 1-2 min) es el fármaco inicial de elección, salvo que existan contraindicaciones para su uso.113 La administración de la dosis puede repetirse o duplicarse cada 10 min, hasta una dosis máxima de 300 mg. Como alternativa, el control de la presión arterial se puede realizar con nicardipino (5 mg/h en infusión i.v. inicial) y ajustar la dosis hasta alcanzar el efecto aumentando 2,5 mg/h cada 5 min hasta una dosis máxima de 15 mg/h. Por último, en el marco de la monitorización continua de la presión arterial es posible emplear nitroprusiato en dosis de 0,5 mg/kg/min, en infusión i.v. El objetivo de la intervención es una reducción de la presión arterial del 10-15%.9,26 En pacientes que vayan a recibir tPA, la PAS ha de ser inferior a 185 mmHg y la PAD debe ser inferior a 110 mmHg. La monitorización y el control de la presión arterial durante y después de la administración de trombolíticos son esenciales, ya que la hipertensión no controlada se asocia a complicaciones hemorrágicas.35 Durante las primeras 2 h siguientes a la trombólisis i.v., la presión arterial debe comprobarse cada 15 min, luego cada 30 min durante las 6 h siguientes y, finalmente, cada hora durante 16 h. Si los niveles de presión arterial se encuentran entre 180 y 230 mmHg para la sistólica o entre 105 y 120 mmHg para la diastólica, es conveniente administrar 10 mg i.v. de labetalol durante 1-2 min. Esta intervención puede repetirse cada 10 a 20 min, hasta alcanzar una dosis máxima de 300 mg. Si no se consigue el control de la presión arterial, debe considerarse la administración de nitroprusiato sódico32,116 (tabla 31-5).

Anticoagulación y tratamiento antiagregante El tratamiento anticoagulante i.v. se utiliza con profusión, aunque no existan datos que confirmen sus efectos beneficiosos. No se sabe con certeza si la heparina i.v. previene el ACV cardioembólico recurrente en fase subaguda y es poco probable que este tratamiento inhiba la progresión de los trastornos del ACV. Las actuales directrices no recomiendan la anticoagulación i.v. para ningún subgrupo de ACV.117-122 Los pacientes con ACV inmovilizados que no están recibiendo anticoagulantes (p. ej., heparina i.v. o un anticoagulante oral) pueden resultar beneficiados por la administración de dosis bajas de heparina no fraccionada (HNF) subcutánea o de heparina de bajo peso molecular (HBPM), que reducen el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP).9 Múltiples estudios realizados en el pasado sobre la HBPM no constataron efectos beneficiosos para el ACVIA. Aunque se hallan en curso estudios con anticoagulantes en el tratamiento del ACVIA, no hay datos que avalen su uso en este contexto.9 Las directrices publicadas para la prevención del ACV en pacientes con ACV isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) debido a fibrilación auricular recomiendan la anticoagulación con dosis ajustadas de warfarina como medida de prevención secundaria (objetivo de cociente normalizado internacional [INR] de 2,5, intervalo de 2-3).116 El

TABLA 31-5 Tratamiento de presión arterial en pacientes con accidente cerebrovascular PACIENTE

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Candidatos a fibrinólisis

No candidatos a fibrinólisis

PRESIÓN ARTERIAL

TRATAMIENTO

Pretratamiento: PAS > 185 mmHg o PAD > 110 mmHg

Labetalol en dosis de 10-20 mg en bolo i.v., 1-2 dosis o Enalapril en dosis de 1,25 mg en bolo i.v.

Postratamiento: PAD > 140 mmHg PAS > 230 mmHg o PAD 121-140 mmHg PAS 180-230 mmHg o PAD 105-120 mmHg

Nitroprusiato sódico (0,5 mg/kg/min) Labetalol en dosis de 10-20 mg en bolo i.v. y considérese infusión de labetalol en dosis de 1-2 mg/min o nicardipino en dosis de 5 mg/h en infusión i.v., con ajuste de dosis Labetalol 10 mg en bolo i.v., puede repetirse y duplicarse cada 10 min hasta una dosis máxima de 150 mg

PAD > 140 mmHg

Nitroprusiato sódico en dosis de 0,5 mg/kg/min; puede reducirse alrededor de un 10-20%

PAS > 220 mmHg o PAD 121-140 mmHg o PAM > 130 mmHg

Labetalol 10-20 mg en bolo i.v. durante 1-2 min; puede repetirse y duplicarse cada 10 min hasta una dosis máxima de 150 mg o Nicardipino 5 mg/h en infusión i.v., con ajuste de dosis

PAS > 220 mmHg o PAD 105-120 mmHg o PAM < 130 mmHg

Tratamiento antihipertensivo indicado solo en presencia de IAM, disección aórtica, ICC grave o encefalopatía hipertensiva

IAM, infarto agudo de miocardio; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; i.v., intravenoso; PAD, presión arterial diastólica; PAM, presión arterial media; PAS, presión arterial sistólica. Adaptado de Krieger D, Hacke W: The intensive care of the stroke patient. In Barnett HJ, Mohr JP, Stein BM, editors: Stroke: pathophysiology, diagnosis and management, ed 3, New York, 1998, Churchill Livingstone; and Sacco RL, Adams R, Albers G, et al: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 37:577–617, 2006.

Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

hacer que disminuyan los valores de presión arterial pueden reducir la presión de perfusión cerebral y empeorar el proceso isquémico. Las presiones arteriales tanto altas como bajas se asocian a un mal pronóstico en pacientes con ACV agudo.109,110 La normalización de la presión arterial puede reducir de manera aguda el riesgo de transformación hemorrágica del ACV isquémico y reducir el riesgo de repetición del ACV y de edema cerebral. El tratamiento antihipertensivo agresivo debe utilizarse en pacientes con ACV con encefalopatía hipertensiva, disección aórtica, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar agudo o IAM.110,111 Por desgracia, el tratamiento agresivo de la presión arterial puede dar lugar a empeoramiento neurológico, al reducir la presión de perfusión a las áreas isquémicas del cerebro. 110,112,113 La reducción excesiva y aguda de la presión arterial en pacientes con ACV isquémico se ha asociado a empeoramiento neurológico. Cuando es necesario reducir la presión arterial, es preferible la medicación i.v. de acción corta y dosis ajustable, con objeto de reducir al mínimo el riesgo de hipoperfusión cerebral.114 Es característico que, en las primeras horas después de la presentación del ACV, y a veces incluso transcurrido un plazo de hasta 24 h, la presión arterial caiga de manera espontánea, sin relación con ninguna medicación.115 Las recomendaciones exactas en cuanto al control de la hipertensión en el marco del ACV agudo son objeto de controversia, debido a los resultados de diversos estudios relacionados con el control agudo de la presión arterial.110 Una presión arterial sistólica (PAS) superior a 185 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) mayor de 110 mmHg son contraindicaciones para la trombólisis; el control urgente de la presión arterial está indicado a fin de que sea posible la administración de trombolíticos.35 Al margen de la administración de trombolíticos, en ausencia de complicaciones relacionadas con la hipertensión, no existen datos en favor de la administración de fármacos antihipertensivos de urgencia en el ACV agudo. La recomendación consensuada pasa por reducir la presión arterial solamente si la presión sistólica supera los 220 mmHg o si la presión diastólica es mayor de 120 mmHg.9 De hecho, la rápida reducción de la presión arterial, con independencia del grado de hipertensión, es a menudo perjudicial. El control de la presión arterial en pacientes con ACVIA determina una diferenciación entre candidatos y no candidatos a tratamiento trombolítico. En pacientes que no son candidatos a tPA y que presentan una PAS menor de 220 mmHg y una PAD menor de 120 mmHg en ausencia de evidencias de lesión de órganos diana (como edema pulmonar, disección aórtica o encefalopatía hipertensiva), la presión arterial ha de ser sometida a seguimiento (sin intervención aguda) y los síntomas y las complicaciones del ACV han de ser tratados (PIC aumentada, convulsiones). En pacientes con PAS superior a 220 mmHg o PAD comprendida entre 120 y 140 mmHg, el labetalol (10-20 mg i.v.

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Capítulo 31

tratamiento anticoagulante oral con warfarina se recomienda asimismo en pacientes con ACV isquémico debido a IAM en los que se identifica trombo mural ventricular izquierdo en pacientes con miocardiopatía dilatada y en pacientes con enfermedad cardíaca valvular, como medida de prevención secundaria.116 En pacientes con ACV isquémico no cardioembólico o AIT, incluidos los ACV causados por ateroesclerosis de grandes arterias, la enfermedad de pequeñas arterias penetrantes y los infartos criptógenos, se recomiendan fármacos antiagregantes en lugar de fármacos anticoagulantes orales para reducir el riesgo de ACV recurrente y otros episodios cardiovasculares. Los inhibidores directos de la trombina, como el etexilato de dabigatrán, han sido evaluados recientemente. Para la prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular, 110 mg de dabigatrán administrados dos veces al día se asociaron con tasas de ACV y embolia sistémica similares a las asociadas a la warfarina, pero con tasas más bajas de efectos secundarios hemorrágicos. El dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día se asoció a tasas más bajas de embolia sistémica que las correspondientes a la warfarina, pero a tasas similares de hemorragia mayor.123 Ello no obstante, incluso si se demuestra que estos fármacos son superiores a la warfarina en dosis ajustadas, sus efectos beneficiosos deben ser notables (conservando una eficacia elevada, con seguridad y comodidad añadidas) para compensar su elevado coste.124,125 La heparina o HBPM se asocia en el ACVIA a aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas y transformación hemorrágica sintomática. Aunque se ha observado que los fármacos antiagregantes son de utilidad en la prevención de ACV recurrente o ACV después de AIT, su uso debe considerarse como una medida preventiva, no como un tratamiento agudo del ACV.26 Los estudios International Stroke Trial (IST) y Chinese Acute Stroke Trial (CAST) demostraron los modestos efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico en el marco del ACV isquémico agudo. El CAST evaluó a 21.106 pacientes y obtuvo una reducción de mortalidad a las 4 semanas del 3,3% con ácido acetilsalicílico, en comparación con el 3,9% correspondiente al placebo.126 Un estudio separado, el IST, constató también que la combinación de ácido acetilsalicílico y HBPM no mejoraba de forma significativa los resultados.127 El estudio IST distribuyó de forma aleatoria a 20.000 pacientes en las 24 h posteriores al inicio del ACV para que recibieran tratamiento con ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg, con heparina subcutánea en dos regímenes de dosificación distintos, ácido acetilsalicílico con heparina, y placebo. El estudio encontró que el tratamiento con ácido acetilsalicílico reducía el riesgo de recurrencia temprana de ACV.127 Los resultados de los estudios CAST e IST indican que el uso de ácido acetilsalicílico en las 48 h posteriores al ACV da lugar a una reducción del 1% del riesgo absoluto de ACV y de muerte durante las primeras 2 semanas después del ACV.128 Así pues, el tratamiento temprano con ácido acetilsalicílico está recomendado dentro de las 48 h siguientes al inicio de los síntomas, pero debe retrasarse al menos 24 h después de la administración de tPA. El ácido acetilsalicílico no debe considerarse como una alternativa a la terapia trombolítica i.v. o a otros tratamientos orientados a mejorar los resultados después de un ACV.9 Se han evaluado otros fármacos antiagregantes para su uso en la fase aguda del ACV isquémico. Los inhibidores IIb/IIIa de la glucoproteína plaquetaria (GP) fueron evaluados en el tratamiento de ACVIA, ya que pueden incrementar la tasa de recanalización espontánea y mejorar la permeabilidad microvascular.129,130 En un estudio piloto preliminar, se administró abciximab dentro de las 6 h siguientes para establecer un perfil de seguridad. Se observó cierta tendencia a mejores resultados a los 3 meses para el tratamiento frente al grupo placebo.131 El tratamiento con abciximab mostró una desviación no significativa en cuanto a resultado favorable, definido por puntuaciones en la ERm a los 3 meses, después del ajuste en función de la gravedad inicial del ACV, la edad y el intervalo desde el ACV.131,132 El estudio Abciximab in Emergent Stroke Treatment Trial (AbESTT) fue un estudio doble ciego aleatorizado controlado con placebo en fase IIb en el que participaron 400 pacientes con ACVIA, que fueron tratados entre 3 y 6 h después del inicio de los síntomas.133 Los resultados demostraron significativas mejoras en los resultados en los pacientes tratados con abciximab, medidos con la escala de Rankin modificada, el índice de Barthel y la NIHSS.134 Un posterior estudio en fase III de evaluación de la seguridad y eficacia del abciximab en pacientes con ACVIA fue suspendido debido a una tasa aumentada de hemorragia y a falta de eficacia.133

El uso de ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol en un contexto de ACVIA no ha sido evaluado.135 El tratamiento con dipiridamol después de ACV isquémico o AIT fue evaluado en 46 unidades de ACV en Alemania.136 Los pacientes que se presentaron con una puntuación de la NIHSS de 20 o menor fueron asignados de forma aleatoria a recibir 25 mg de ácido acetilsalicílico más 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada, dos veces al día (régimen de dipiridamol temprano) (n = 283), o monoterapia de ácido acetilsalicílico (100 mg una vez al día) durante 7 días (n = 260). El tratamiento en cada grupo se inició en las 24 h siguientes al inicio del ACV. Al cabo de 2 semanas, todos los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico más dipiridamol durante 90 días. El día 90, 154 pacientes (56%) del grupo de dipiridamol temprano y 133 (52%) del grupo de ácido acetilsalicílico más dipiridamol tardío no presentaban discapacidad, o presentaban discapacidad leve (P = 0,45). Los autores llegaron a la conclusión de que, probablemente, el inicio temprano de la administración de ácido acetilsalicílico más dipiridamol de liberación prolongada es tan seguro y eficaz en la prevención de discapacidad como el inicio tardío, 7 días después de la aparición del ACV. Son necesarios nuevos estudios clínicos. En la prevención del ACV secundario, tanto el ácido acetilsalicílico como el clopidogrel y la combinación ácido acetilsalicílico/dipiridamol de liberación prolongada han demostrado su eficacia y son recomendados por las directrices de tratamiento.

Viscosidad y hemodilución Los pacientes de ACV isquémico agudo presentan una serie de anomalías que pueden aumentar la viscosidad de la sangre.108-110 De acuerdo con ello, la hemodilución podría mejorar el FSC para la hiperperfusión de tejido cerebral potencialmente viable irrigado por colaterales leptomeníngeas, en un intento de salvaguardar la penumbra isquémica.9,137-140 En todos los estudios, y en el estudio Multicenter Austrian Hemodilution Stroke Trial en particular, la hemodilución no redujo de manera significativa las muertes en las primeras 4 semanas, aunque sí influyó en las muertes sobrevenidas en un plazo de entre 3 y 6 meses. 141 La hemodilución tampoco ejerció una influencia significativa sobre la muerte, la dependencia o la atención a largo plazo/internamiento. En varios estudios, la hemodilución se asoció a tendencia a la reducción de trombosis venosa profunda (TVP) y de embolia pulmonar (EP) a los 3-6 meses. A pesar de la expansión de volumen y de la hemodilución, el riesgo de episodios cardíacos importantes no aumentó.9 Es conveniente el mantenimiento de un volumen sanguíneo normal en circulación, con regulación de los parámetros metabólicos dentro de valores fisiológicos.9

Prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico La prevención secundaria del ACV isquémico incluye medidas que previenen el ACV en pacientes con AIT y tratamientos que previenen el ACV recurrente en pacientes que han sufrido un ACV isquémico. Un AIT se define como un episodio transitorio de disfunción neurológica causada por isquemia focal y cuya duración quedaba antes fijada en 24 h, aunque en la actualidad se ha modificado, quedando limitado el plazo a 1 h.142 El riesgo global de ACV después de un AIT es de aproximadamente un 10% en los 90 días siguientes, correspondiendo el grado de riesgo más alto a la primera semana siguiente al episodio. 143 Los pacientes con déficit neurológico focal transitorio de menos de 24 h de duración y que presentan lesión isquémica en la DWI corren un riesgo más alto de posterior ACV que los que no presentan esta anomalía en la RM, en especial si muestran evidencias de estrechamiento vascular en la ARM.144 Este considerable riesgo de ACV en caso de AIT es la razón por la que el AIT debe considerarse una urgencia médica, y como tal requiere evaluación y tratamiento urgentes.145 Los antecedentes, la exploración física y las pruebas de laboratorio deben ayudar a descartar causas menos frecuentes de síntomas neurológicos focales transitorios, como compresión de la raíz o del nervio periférico relacionada con la postura o con la presión, y anomalías metabólicas (v. también capítulo 30). La evaluación ha de excluir también otras posibles causas de síntomas neurológicos focales, como convulsiones, auras migrañosas y síncope.146 Es necesario que los pacientes que han sufrido un AIT se sometan a una evaluación que incluya pruebas sanguíneas básicas (p. ej., electrólitos, glucosa, hemograma completo [HC]), electrocardiograma y técnicas diagnósticas de obtención de imágenes cerebrales y neurovasculares.

En pacientes que han sufrido un AIT o un ACV isquémico, están indicados la modificación de los factores de riesgo y el tratamiento antiagregante. Los factores de riesgo subyacentes deben abordarse como en los pacientes que han sufrido un ACV. El tratamiento se inicia con un fármaco antiagregante; entre las posibles opciones se encuentran el ácido acetilsalicílico, el clopidogrel o el dipiridamol de liberación prolongada/acido acetilsalicílico en dosis bajas. El ácido acetilsalicílico en dosis bajas (50-81 mg) suele recomendarse como abordaje inicial. En pacientes tratados con ácido acetilsalicílico que sufren un AIT puede utilizarse algún otro fármaco antiagregante, que también se emplea inicialmente en pacientes de alto riesgo con múltiples factores de riesgo vascular. La combinación de dipiridamol de liberación prolongada/ ácido acetilsalicílico en dosis bajas se mostró superior al ácido acetilsalicílico en dos extensos estudios clínicos, si bien, cuando esta combinación se comparó con clopidogrel, no se observó diferencia significativa alguna en lo que respecta a la incidencia de ACV subsiguiente.151,152 El grupo de tratamiento combinado mostró un riesgo considerablemente más alto de importantes efectos hemorrágicos secundarios y suspensión de la farmacoterapia por cefaleas. Además, los pacientes debían ser tratados con estatinas a fin de reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).116,153,154 El efecto de la modificación del factor de riesgo en la enfermedad asintomática de la carótida aún queda por estudiar de manera directa. Las directrices de la AHA/American Stroke Association para la prevención primaria del ACV postulan la modificación agresiva de los factores de riesgo, tal y como se recomienda para la cardiopatía coronaria (CC), los equivalentes de riesgo coronario y la diabetes mellitus.155 El tratamiento antihipertensivo también está indicado para prevenir el ACV recurrente. Un metaanálisis desarrollado en 15.257 pacientes con AIT o ACV previo determinó que el tratamiento antihipertensivo con diversos fármacos (bloqueantes b-adrenérgicos, diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [ECA]) dio lugar a una reducción del ACV recurrente del 24%.156 En el estudio Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention (MOSES), 1.405 participantes con ACV o AIT e hipertensión fueron asignados aleatoriamente para recibir el antagonista del receptor de la angiotensina (ARA) eprosartán o el antagonista del calcio nitrendipino. A pesar de producirse reducciones similares de la presión arterial, el número total de ACV y AIT se redujo en un 25% entre los sujetos que recibían eprosartán. Cabe señalar que la reducción de casos de AIT fue responsable de la mayor parte del efecto beneficioso cerebrovascular, sin que se registraran diferencias significativas en cuanto a ACV isquémicos.157 En el Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS), realizado en 6.105 sujetos con antecedentes de ACV o AIT, los pacientes asignados de forma aleatoria al grupo tratado con perindopril registraron una reducción considerable de los ACV recurrentes.158 En este estudio, el diurético tiacídico indapamida se utilizó a criterio del médico que aplicaba el tratamiento. Los pacientes tratados con una combinación de perindopril e indapamida registraron la mayor disminución de los ACV (43%). Cabe destacar asimismo por su interés que, en el estudio Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS), desarrollado sobre 20.332 pacientes con ACV isquémico, el telmisartán no redujo de forma significativa la tasa de ACV en comparación con placebo.159 Los hallazgos negativos han sido atribuidos al tratamiento antihipertensivo agresivo en el grupo placebo y a una diferencia mínima de presión arterial entre grupos. Hasta el inicio de la época de las estatinas, el impacto de los lípidos sobre la enfermedad cerebrovascular era descrito como modesto, con reducciones de ACV isquémico contrarrestadas por incrementos del ACV hemorrágico al disminuir las concentraciones de LDL. En el estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), 4.731 pacientes con ACV o AIT y concentraciones de colesterol LDL entre 100 y 190 mg/dl fueron asignados aleatoriamente a recibir atorvastatina en dosis de 80 mg o placebo.160 En 5 años de seguimiento, se produjo una reducción del riesgo de ACV recurrente del 16%. El estudio fue positivo, a pesar de registrarse al final del mismo un cumplimiento de los tratamientos asignados de apenas un 78%. En un análisis post hoc del SPARCL, los pacientes con la mayor reducción de LDL también se vieron beneficiados por la reducción más llamativa de ACV.153 Los pacientes con una reducción de LDL del 50% o mayor presentaron una reducción del 31% del riesgo de ACV y una disminución del 33% del riesgo de ACV isquémico.

Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

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381 Las técnicas de imagen cerebral pueden ser la TC o la RM, aunque esta última modalidad es la preferida, ya que la DWI detecta anomalías que no se observan en las imágenes de TC y que permiten predecir un alto riesgo de subsiguiente ACV. En el pasado, la ecografía carotídea era el estudio inicial empleado para evaluar las arterias carótidas. En la actualidad, tanto la TC como la ARM con contraste presentan claras ventajas sobre la ecografía de la carótida. Estas dos técnicas ofrecen imágenes detalladas de los vasos del cuello y del cerebro, proporcionando información importante sobre el estado de los vasos en ambas localizaciones, así como sobre la posible presencia de un aneurisma oculto o de una malformación vascular. La precisión tanto de la TC como de la ARM con contraste permite el uso de estas técnicas en la planificación de un procedimiento como la endarterectomía carotídea (EAC) o la colocación de endoprótesis. En muy pocos casos se hace necesaria la angiografía por substracción digital (ASD). Si se contempla la posibilidad del origen cardíaco del AIT, debe obtenerse un ecocardiograma, procediendo al consiguiente seguimiento electrocardiográfico. Una vez obtenida la información de las pruebas diagnósticas, las decisiones sobre el tratamiento deben tomarse rápidamente en los pacientes afectados por AIT. La evaluación y el tratamiento de pacientes con AIT se realizan en el hospital o en un centro de día con servicio de urgencias. Se ha observado que las clínicas de evaluación de AIT con servicio de urgencias reducen considerablemente la incidencia de ACV subsiguiente, lo cual subraya la conveniencia de considerar el AIT como urgencia médica.147 La consideración básica para decidir el tratamiento de un paciente con AIT es si resultan apropiados procedimientos como la EAC o la implantación de endoprótesis, o si el paciente ha de ser tratado únicamente mediante terapia médica (v. capítulos 32 y 33). Las técnicas que interesan a la arteria carótida no son apropiadas para pacientes con síntomas de AIT en la circulación posterior. Tales pacientes deben recibir tratamiento médico adecuado. En pacientes con síntomas de AIT de circulación anterior, el principal factor a tener en cuenta a la hora de decidir si es necesario un procedimiento u otro es el grado de estenosis de la carótida. Para pacientes sintomáticos con una estenosis mayor del 70% de la arteria carótida interna (ACI) proximal, el North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) demostró claras evidencias de que la EAC era superior al tratamiento médico, por lo que se recomendó dicho procedimiento en la mayoría de los casos.148 Para pacientes con estenosis de arteria carótida de entre el 50 y el 70%, una ampliación de este estudio demostró considerables efectos beneficiosos de la EAC en los hombres, pero no en las mujeres en general, probablemente debido al menor riesgo subsiguiente existente en estas últimas.149 En mujeres con estenosis del 50 al 70% y AIT, se puso de manifiesto que los subgrupos de alto riesgo obtenían importantes efectos beneficiosos. Los pacientes con estenosis menor del 50% no parecieron beneficiarse de la EAC. En el estudio NASCET, el grado de estenosis de la arteria carótida se confirmó mediante ASD. En la actualidad, este procedimiento invasivo se realiza con muy poca frecuencia y las decisiones sobre el porcentaje de estenosis se asumen de manera fiable mediante angiografía por tomografía computarizada (ATC) o ARM con contraste. Otro procedimiento para el tratamiento de la estenosis de la arteria carótida es la colocación de una endoprótesis carotídea. En el Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) se compararon directamente los efectos beneficiosos y los efectos secundarios de este procedimiento y de la EAC. No se observó diferencia importante alguna entre ambos procedimientos en la evaluación del criterio primario de ACV, muerte o IM no mortal. 150 Sin embargo, el riesgo de ACV perioperatorio fue significativamente menor en el grupo de EAC, mientras que para el riesgo de IM sucedió lo mismo en el grupo de endoprótesis. Se identificó una correlación entre la edad y los efectos del tratamiento, de modo que los pacientes menores de 65 años se beneficiaron en mayor medida de las endoprótesis y los mayores de 65 años obtuvieron mejores resultados con EAC. El estudio CREST incluyó a más pacientes asintomáticos con estenosis de carótida que pacientes con AIT, de modo que la generalización de los resultados de estos últimos resulta problemática. Para la elección del procedimiento recomendado, el médico debe conocer las tasas de complicaciones registradas por los de los operadores que llevarán a cabo el procedimiento. Nuestra práctica general es la de recomendar la EAC a la mayoría de los pacientes y reservar el uso de endoprótesis para pacientes de alto riesgo, como los que presentan estenosis inducida por radiación, y después de un fracaso previo de EAC.

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Capítulo 31 FIGURA 31-4  Hemorragia intracerebral (HIC) aguda en el lóbulo occipital izquierdo. Izquierda. Imagen de tomografía computarizada (TC). Derecha. Imagen de resonancia magnética (RM) ponderada en T1. (Por cortesía del Dr. Magdy Selim.)

Prevención primaria del accidente cerebrovascular isquémico El tratamiento de los pacientes con estenosis carotídea asintomática es objeto de debate. Dos extensos estudios aleatorizados de comparación entre EAC y tratamiento médico en pacientes con estenosis mayor del 60% constataron una significativa reducción de la incidencia de ACV con EAC. La disminución del riesgo absoluto fue de apenas un 1% por año.161,162 Los avances en el tratamiento médico de pacientes con estenosis carotídea asintomática han hecho que se tienda a pensar que, en muchos casos, el efecto beneficioso de la EAC confirmado en estudios pasados podría ya no ser aplicable.163 Es posible identificar a pacientes con estenosis carotídea asintomática de riesgo más alto y más bajo sobre la base de una evaluación ecográfica más sofisticada de las características de la placa y/o a través de la detección de émbolos intracraneales mediante un estudio de ecografía Doppler transcraneal (DTC).164 Sobre la base de resultados del estudio CREST, pueden considerarse tanto la EAC como la endoprótesis de carótida, si el procedimiento en cuestión se considera adecuado para un determinado paciente. La tasa aceptable de complicaciones perioperatorias es más baja en pacientes asintomáticos sometidos a un procedimiento que en pacientes sintomáticos, debido al riesgo más bajo de ACV en los primeros.

Abordaje de la hemorragia intracerebral primaria Cuando los vasos sanguíneos alojados en el parénquima se rompen, se produce extravasación de sangre al cerebro, que da lugar al desarrollo de HIC. La hemorragia intracerebral puede también registrarse debido al uso de anticoagulantes orales o i.v. y, en tales circunstancias, se conoce como secundaria a uso de anticoagulantes, si bien en muchos casos la rotura de vasos sanguíneos es también la probable causa. La hemorragia intracerebral es responsable del 10 al 15% de los episodios cerebrovasculares agudos y es más frecuente en individuos asiáticos, afroamericanos y latinoamericanos que en la población de raza blanca de EE. UU. 165 La fisiopatología de la lesión tisular es claramente diferente de la observada en el ACV isquémico. El desarrollo de hematoma causa lesión celular local por efectos mecánicos directos, pero también puede inducir de forma secundaria lesión celular por efectos locales sobre el FSC, desarrollo de edema, disfunción mitocondrial y liberación de neurotransmisores.166 En la actualidad, se reconoce que la mayor parte

de los pacientes de HIC presentan aumento del hematoma durante las primeras horas después del inicio del proceso y que el crecimiento de la HIC se asocia a un peor pronóstico167 (fig. 31-4). Los modernos estudios de imagen mediante RM o TC permiten identificar rápidamente la presencia de HIC y distinguir este trastorno del ACV isquémico.168 En la mayoría de los casos de HIC, debe realizarse una angiografía con catéter o una ARM/ATC en busca de la posible existencia de una malformación arteriovenosa (MAV) subyacente, de un aneurisma o de una trombosis venosa dural. El abordaje inicial de la HIC contempla la valoración de las vías respiratorias, el control de la presión arterial y el tratamiento de la PIC elevada, si existe. Los pacientes de HIC con déficits moderados o graves deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en una unidad especializada en ACV. Los pacientes con afectación respiratoria o con riesgo alto de aspiración requerirán intubación. En los pacientes intubados resulta más fácil la hiperventilación inducida, que puede ser útil para reducir la PIC elevada.169 La hiperventilación puede reducir con rapidez una PIC elevada, pero también disminuye el FSC, lo cual puede a su vez exacerbar la lesión perihematoma. Muchos pacientes de HIC presentan inicialmente presión arterial elevada y ello es en ocasiones un factor asociado a expansión del hematoma. No se ha establecido el objetivo exacto de presión arterial para los pacientes de HIC, aunque una reducción del 15% de la presión arterial media o un objetivo de menos de 160/90 mmHg puede considerarse razonablemente acorde con las últimas directrices. Se utilizan numerosos fármacos antihipertensivos169 (v. tabla 31-5). Un reciente estudio de tamaño modesto sobre la reducción de la presión arterial sugirió que el tratamiento agresivo puede resultar beneficioso para limitar la expansión del hematoma, pero no afectó al resultado clínico.170 El enfoque óptimo del tratamiento de PIC elevada en pacientes de HIC sigue siendo objeto de debate. El fármaco osmótico manitol se utiliza ampliamente en pacientes de HIC, aunque no se dispone de evidencias claras de su eficacia.171 El manitol puede inducir hipovolemia y estado hiperosmótico, de modo que, cuando se utiliza, es necesario controlar la osmolalidad sérica con regularidad y mantenerla en el intervalo de 300 a 320 mOsm/kg. Se ha de evitar la dexametasona, ya que un estudio ha demostrado un incremento del riesgo de infección.172 Si el paciente con HIC se muestra febril, se debe bajar la temperatura con paracetamol hasta alcanzar la normotermia. No ha quedado establecido si la inducción de hipotermia es beneficiosa. Si

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Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

se producen convulsiones clínicas, debe iniciarse la administración de un anticonvulsivo, aunque es probable que deba evitarse una profilaxis con anticonvulsivos.169 La mayoría de los pacientes de HIC permanecen inmovilizados durante un período de tiempo, de modo que corren riesgo de desarrollo de TVP y EP. Debe iniciarse la compresión neumática intermitente en el momento del ingreso, mientras que la HBPM o la HNF subcutáneas deben empezar a administrarse unos días más tarde si el paciente permanece inmovilizado.173 En los pacientes de HIC son frecuentes las úlceras gástricas, y está justificado el inicio profiláctico de la administración de bloqueantes H2. Alrededor del 20% de los pacientes de HIC están tomando un anticoagulante oral en el momento de la presentación y esta causa de HIC se asocia a un peor pronóstico que el de los pacientes que no reciben dicho tratamiento.174 Es necesario iniciar la inversión temprana del efecto anticoagulante, existiendo diversas opciones disponibles. El abordaje estándar de la HIC relacionada con anticoagulación oral consiste en administrar vitamina K i.v. y plasma fresco congelado. Este enfoque terapéutico puede requerir bastante tiempo hasta obtener la inversión del efecto anticoagulante y la gran carga de líquido asociada al uso de plasma fresco congelado puede resultar problemática. Dos enfoques más recientes de la inversión de la anticoagulación oral son el concentrado de complejo protrombínico y el factor VII activado recombinante (rFVIIa). Ambos enfoques pueden invertir el efecto de la anticoagulación oral más rápidamente que la vitamina K o que el plasma fresco congelado y además parecen reducir la tasa de expansión del hematoma, si bien se asocian en ocasiones a un aumento del riesgo de episodios tromboembólicos.175-177 No se dispone de ningún tratamiento que tenga como objetivo específico la fisiopatología subyacente a la lesión inducida por la HIC. Dada la función de la expansión del hematoma como factor predictivo de peor pronóstico, se propuso un tratamiento dirigido a reducir dicho mecanismo de lesión. En dos estudios clínicos se probó el rFVIIa en pacientes de HIC no sometidos a tratamiento anticoagulante. En el estudio en fase II, se administraron tres dosis de rFVIIa (40, 80 o 160 mg/kg) o vehículo a los pacientes de HIC en las 3 h siguientes a la presentación. 178 Con el rFVIIa disminuyó la expansión del hematoma, así como la mortalidad. En un estudio en fase III se utilizaron 20 u 80 mg/kg de rFVIIa, en comparación con vehículo.179 Una vez más, se redujo la expansión del hematoma con ambas dosis de rFVIIa, pero no se observaron efectos clínicos beneficiosos. La dosis de 80 mg/kg supuso un aumento del riesgo de episodios trombóticos en comparación con el vehículo. Un posterior análisis de subgrupo indicó que los pacientes menores de 70 años con menor volumen de HIC sí podían resultar beneficiados. La evacuación quirúrgica del hematoma posee un atractivo intrínseco en el tratamiento de la HIC aunque, dejando a un lado las hemorragias cerebrales, no se ha demostrado su valor.180 Se han realizado numerosos estudios aleatorizados de comparación entre la evacuación quirúrgica de la HIC y el tratamiento médico, y no se han observado efectos beneficiosos. Las directrices de tratamiento actuales no recomiendan la evacuación quirúrgica de rutina del hematoma, aunque debe considerarse precozmente en pacientes con hemorragias lobulares próximas a la superficie y en buen estado neurológico.180 Para las hemorragias cerebelosas más extensas, se recomienda la evacuación quirúrgica temprana, en especial si existe deterioro neurológico o si se desarrolla hidrocefalia.

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Capítulo 31

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Capítulo 31  Prevención y tratamiento del accidente cerebrovascular

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CAPÍTULO

32 Colocación de endoprótesis en la arteria carótida Sriram S. Iyer, Jonathon Habersberger, Jiri Vitek, Christina Brennan y Gary Roubin

El 6 de mayo de 2011, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU., siguiendo la recomendación de enero de 2011 del FDA Circulatory System Device Panel,1 aprobó la endoprótesis de carótida RX Acculink para su uso junto con un dispositivo de protección embólica (DPE), el filtro Accunet. Como resultado de la aprobación de la FDA, la prescrip­ ción se extendió al tratamiento de estenosis de carótida extracraneal en pacientes sintomáticos y asintomáticos, que de lo contrario habrían sido considerados individuos de riesgo estándar para endarterectomía ca­ rotídea (EAC) quirúrgica. Fue este un acontecimiento decisivo, ya que, por primera vez, la colocación de una endoprótesis en la carótida era reconocida, al menos en EE. UU., como tratamiento estándar y dejaba de ser una intervención experimental o de investigación, para la mayo­ ría de los pacientes con enfermedad de arteria carótida (previamente, en 2004, la FDA había aprobado la colocación de endoprótesis carotídea [EPC] para pacientes de alto riesgo para la EAC). El presente capítulo revisa los antecedentes históricos y el desarrollo de la colocación de EPC, explica con detalle la técnica de colocación de endoprótesis y revisa los datos de estudios clínicos que avalan las actuales indicaciones de este procedimiento.

Perspectiva histórica Endarterectomía carotídea El tratamiento quirúrgico de las estenosis de arteria carótida fue introduci­ do a principios de la década de los cincuenta.2 Los primeros datos fruto de la observación indicaban que la cirugía tenía mayores efectos beneficiosos que el tratamiento médico, aunque hasta finales de los años ochenta y principios de los noventa no se iniciaron estudios prospectivos aleatori­ zados para investigar el efecto beneficioso de la EAC sobre la reducción de accidentes cerebrovasculares (ACV). Estudios de referencia como el North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET),3-6 el European Carotid Surgery Trial (ECST),7 el Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS)8 y el Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST)9 confirmaron la superioridad de la cirugía sobre los mejores tratamientos médicos disponibles en cuanto a reducción del riesgo de ACV en pacientes sintomáticos (NASCET, ECST) y asintomáticos (ACAS, ACST). La cirugía de endarterectomía carotídea se analiza más ampliamente en el capítulo 33. Los pacientes incluidos en estos estudios quirúrgicos fueron cuida­ dosamente seleccionados; en concreto, los sujetos que fueron conside­ rados de alto riesgo de EAC fueron excluidos. Así pues, no participaron en el estudio personas octogenarias, pacientes con estenosis recurrente después de endarterectomía ipsolateral, estenosis intracraneal más grave que la lesión accesible por cirugía en el cuello, angina de pe­ cho inestable, infarto de miocardio (IM) reciente o EAC contralateral, ni pacientes en tratamiento anticoagulante de larga duración y con lesiones inaccesibles por cirugía.3,8

Abordajes endovasculares para el tratamiento de la estenosis carotídea El desarrollo de soluciones endovasculares percutáneas más seguras para tratar las estenosis arteriales fue emprendido de forma pionera por Dotter10 y Gruntzig y Hopff11 en las décadas de los sesenta y los setenta. En 1977, Klaus Mathias, radiólogo intervencionista, describió un sis­ tema de catéter que podía utilizarse para realizar la angioplastia con balón de estenosis de carótida cervical,12 y esta descripción fue seguida de diversos informes de casos de angioplastia carotídea realizada con éxito en sede quirúrgica.13,14 En 1984, Vitek y sus colaboradores del

386

departamento de neurorradiología de la University of Alabama, en Birmingham (UAB),15 documentaron angioplastia en el tronco braqui­ cefálico, con utilización de protección de oclusión con balón de la arteria carótida primitiva (ACP). Este informe inicial hacía referencia a la primera intervención percutánea realizada con la ventaja añadida de la protección embólica distal. Durante la década de los ochenta, los informes clínicos sobre angioplastia carotídea fueron esporádicos y se limitaron a pequeñas series de pacientes correspondientes a un solo centro.16 Kachel et al. reunieron los resultados de angioplastia carotídea publicados en la bibliografía durante 1995 y observaron que 503 de las 523 (96%) intervenciones realizadas habían alcanzado el éxito desde el punto de vista técnico. No se habían registrado muertes, se habían producido ACV importantes en el 2,1% de los casos y las complicaciones menores que contaban eran inferiores al 10% (6,3%).17 En 1985, Rabkin y Germashev comenzaron a utilizar endoprótesis de nitinol de primera generación (una aleación de níquel y titanio) como prótesis endovas­ culares y posteriormente documentaron su experiencia durante 5 años.18 La resistencia a una aceptación general y la lenta progresión de la angioplastia en vasos supraaórticos se debió en gran medida a dos problemas principales: 1) la lesión vascular local relacionada con la insuflación del balón, que causaba una disección limitante del flujo con riesgo de cierre agudo del vaso (en la época previa a la colocación de endoprótesis), y 2) el riesgo de embolización distal. Años más tarde, estas limitaciones clave serían superadas gracias a la introducción y a la amplia adopción de endoprótesis y DPE. En marzo de 1994, Iyer, Vitek y Roubin iniciaron el programa de angioplastia carotídea en la UAB, según protocolos institucionales cuidadosamente establecidos.19 Las intervenciones iniciales se llevaron a cabo utilizando únicamente angioplastia con balón (sin endoprótesis). Para potenciar al máximo el resultado luminal, se llevó a cabo un hinchado de considerable longitud utilizando un balón sobre guía de 5 mm; el puerto central de este balón podía alojar una guía de alambre de 0,89 mm. Una vez colocado el balón, se retiraba la guía y se infundía sangre arterial oxigenada tomada de la arteria femoral a través del puerto central del balón, con ayuda de un dispositivo especial de bombeo, lo cual permitía mantener el balón hinchado durante 10 min. Los primeros cuatro pacientes fueron tratados sin complicaciones; el paciente 5, una mujer con oclusión de carótida contralateral, sufrió un ataque isquémi­ co transitorio (AIT) relacionado con una estenosis de alto grado en la arteria carótida índice y fue sometida a una intervención de angioplastia con balón, sin complicaciones. A pesar de la obtención de un resultado angiográfico perfectamente aceptable, alrededor de 1 h después de la intervención se produjo cierre agudo de la arteria carótida sometida a angioplastia. Se realizó con éxito una nueva intervención urgente de recanalización y colocación de endoprótesis del vaso ocluido, pero la paciente no se recuperó de un importante ACV relacionado con el cierre agudo, y posteriormente murió. Este caso dio pie a la decisión por parte de un grupo de la UAB de colocar EPC como técnica de elección, independientemente de los resultados angiográficos de la angioplastia con balón, de modo que la inserción primaria de endo­ prótesis se convirtió en la intervención de elección para el tratamiento de estenosis de carótida cervical. La subsiguiente y rápida adopción de este abordaje por parte de cardiólogos intervencionistas en particular, y por la comunidad de intervenciones endovasculares en general, dio por inaugurada la época moderna del tratamiento endovascular de las enfermedades de la bifurcación de la carótida extracraneal.19-22 Si bien en los primeros 100 pacientes se utilizaron endoprótesis expandibles con balón, en el verano de 1995 (cuando los primeros © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Indicaciones y contraindicaciones Las indicaciones para la revascularización de la arteria carótida que­ daron perfectamente definidas en la reciente guía Guideline on the Management of Patients with Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease32 de la American Stroke Association/American College of Car­ diology Foundation/American Heart Association (ASA/ACCF/AHA) et al., y dependen, en lo esencial, de la situación sintomática y de la

gravedad (grado) de la estenosis. Por consiguiente, antes de tomar una decisión informada sobre una opción u otra de tratamiento (cirugía o intervención percutánea), es de importancia fundamental para los pacientes y para los médicos conocer al operador, así como la técnica empleada en el centro y los resultados a los 30 días.

Pacientes sintomáticos La estenosis carotídea sintomática supone isquemia o infarto en la dis­ tribución de la arteria carótida interna (ACI), que causa anomalías neurológicas, entre las que se incluyen episodios sensitivos y/o motores contralaterales, problemas del habla y/o de la visión (ceguera monocu­ lar, defectos de campo visual) y otros trastornos. Por amaurosis fugax, o amaurosis fugaz, se entiende la pérdida transitoria de visión monocular, descrita de forma característica por el paciente como una sombra que baja por el ojo o que lo cruza (amaurosis deriva del griego y significa «oscurecimiento» y fugax significa en latín «fugaz»). Los mareos y los problemas de equilibrio son síntomas debidos a isquemia o infarto en el sistema vertebrobasilar y el hallazgo de la existencia de una estenosis de la arteria carótida en un paciente que se presenta con mareos es casi siempre fortuita, es decir, la estenosis carotídea suele ser asintomática y NO guarda relación causal con los síntomas. La estenosis responsable se considera sintomática una vez transcurridos más de 6 meses desde el episodio. Por otro lado, el riesgo de ACV recurrente es menor en pacientes que se presentan con amaurosis como único síntoma que en pacientes que se presentan con AIT hemisférico. Se acepta, en general, que a todos los pacientes sintomáticos debe ofrecérseles revascularización si en imágenes obtenidas mediante técnicas no invasivas el diámetro de la ACI se encuentra reducido en más del 70%, o en más del 50% si las imágenes se obtienen median­ te angiografía con catéter (tabla 32-1). Ello no obstante, existe una advertencia importante: el riesgo perioperatorio de ACV o muerte relacionado con la técnica de revascularización (EAC o EPC) debe ser inferior al 6%.32 En pacientes sintomáticos, existe una relación reconocida entre el aumento de la gravedad de la estenosis y el riesgo de ACV. El estudio NASCET3 constató los efectos beneficiosos de la EAC sobre el tratamiento médico para reducir el riesgo de futuro ACV

 Recomendaciones de la American Heart TABLA 32-1 Association modificadas para revascularización de arteria carótida NIVEL DE INDICACIÓN Probada

ESTENOSIS SINTOMÁTICA*

ESTENOSIS ASINTOMÁTICA*

Estenosis del 70-99%

Estenosis > 80%

Riesgo de complicaciones perioperatorias < 6%

Riesgo de complicaciones perioperatorias < 3% Esperanza de vida > 5 años

Aceptable

Estenosis del 50-69%

Estenosis > 60%

Riesgo de complicaciones perioperatorias < 3%

Riesgo de complicaciones perioperatorias < 3% IDAC planificado

Inaceptable

Estenosis < 49% o

Estenosis < 60% o

Riesgo de complicaciones perioperatorias > 6%

Riesgo de complicaciones perioperatorias > 5%

*La gravedad de la lesión se determina de acuerdo con la metodología del estudio North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) (es decir, en virtud de la relación entre diámetro de la luz en el punto de estenosis máxima y diámetro de la luz del segmento no ahusado de la arteria carótida interna distal).153 IDAC, injerto de derivación arterial coronaria. Modificado de Brott TG, Halperin JL, Abbara S, et al: ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/ CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease: executive summary. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Stroke Association, American Association of Neuroscience Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery, developed in collaboration with the American Academy of Neurology and Society of Cardiovascular Computed Tomography. J Am Coll Cardiol 57:1002–1044, 2011; and Roubin GS, Iyer S, Halkin A, et al. Realizing the potential of carotid artery stenting: proposed paradigms for patient selection and procedural technique. Circulation 113:2021–2030, 2006.

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

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387 pacientes regresaron para sus angiografías de seguimiento), quedó claro que estas endoprótesis tendían a deformarse (aplastamiento de endo­ prótesis) debido a la localización superficial de la arteria carótida y a los movimientos asociados del cuello.23 El grupo de Alabama fue el primero en documentar esta complicación, observada aproximadamente en el 15% de los pacientes a los 6 meses de seguimiento. 23 Por fortuna, la deformación de la endoprótesis fue en gran medida una cuestión estética y solamente un paciente presentó síntomas en el estudio. Esta observación, así como el reconocimiento de que las oportunidades de una aprobación reguladora de las endoprótesis expandibles con balón para el tratamiento de la estenosis carotídea extracraneal eran escasas, condujo a un rápido proceso de introducción, evaluación y adopción de endoprótesis autoexpandibles. Las endoprótesis han acabado casi por completo con el cierre de los vasos carotídeos y, en la práctica contemporánea, la colocación primaria de endoprótesis es la norma general. El lector debe darse cuenta de que, aunque improbable en las arterias coronarias, el riesgo de trombosis aguda por endoprótesis y la reestenosis inmediata, las dos principales limitaciones de las endo­ prótesis coronarias, no tienen sentido cuando las endoprótesis se des­ pliegan en una localización carotídea extracraneal. En 1996, Theron et al.24 dieron a conocer los resultados de su trabajo de referencia utilizando su triple catéter coaxial, que incorporaba oclu­ sión con balón distal para proporcionar protección embólica durante la angioplastia de la bifurcación carotídea. Por desgracia, este balón de protección distal de primera generación podía solo utilizarse en la angioplastia con balón (no con endoprótesis). En el año 2000, el primer DPE de investigación para oclusión con balón distal, el Percusurge GuardWire, fue introducido en estudios clínicos en EE. UU. Tras este, se realizaron pronto nuevos estudios clínicos, todos los cuales incluían un filtro como el DPE distal. A diferencia del balón de oclusión distal de Theron, el balón Percusurge –al igual que todos los demás filtros de esta índole– pueden utilizarse con sistemas de dispositivo endoprotésico monorraíl y sobre guía. A medida que se fue disponiendo de un mayor volumen de datos clínicos, el uso de dispositivos de protección distal fue más ampliamente reconocido y aceptado (aunque no de forma ge­ neral25) como parte esencial, si no obligada, de la dilatación de la arteria carótida y de la colocación de endoprótesis.26-31 En nuestra opinión, los DPE, elegidos y utilizados debidamente, mejoran la seguridad del procedimiento, al reducir de manera significativa el riesgo del mismo relacionado con ACV importantes y mortales. El estudio multicéntrico Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS-I)9 se llevó a cabo entre 1992 y 1997 en el Reino Unido, en una época en la que las endoprótesis no gozaban de amplia disponibilidad ni eran consideradas esenciales. Este estudio aleatorizado prospectivo comparó los resultados de la angioplastia con balón y de la EAC en 504 pacientes; solamente 55 pacientes (26%) del grupo asignado a tratamiento endovascular recibieron endoprótesis. Inicialmente, las endoprótesis fueron utilizadas únicamente como tratamiento de rescate, con un aumento del uso programado hacia el final del estudio; no se utilizaron dispositivos de protección distal. Las tasas de episodios mayores en los 30 días posteriores al tratamiento no arrojaron diferencias significativas entre el tratamiento endovascular y la cirugía: ACV discapacitante o muerte (6,4 frente al 5,9%) y cualquier ACV mayor de más de 7 días de duración o muerte (10 frente al 9,9%). Además, este estudio demostró que las técnicas endovasculares eran su­ periores a la cirugía cuando se consideraban otros riesgos relacionados con la incisión en el cuello y con el uso de anestesia general. En el 8,7% de los pacientes quirúrgicos se documentó lesión de un par craneal; en los pacientes sometidos a técnicas endovasculares no se registró ningún episodio (P < 0,0001). Se produjeron con menor frecuencia hematomas importantes de cuello o ingle después de tratamiento endovascular que después de cirugía (1,2 frente al 6,7%, P < 0,0015). Los resultados de este estudio clínico temprano sentaron las bases de la investigación en el campo de la colocación de EPC.

388

Capítulo 32

en pacientes sintomáticos con estenosis de carótida comprendida entre un 70 y un 99%. Los resultados del NASCET pusieron asimismo de manifiesto que los pacientes sintomáticos con un menor grado de estenosis (entre un 50 y un 70%) resultaban beneficiados en menor medida. En este grupo se recomienda siempre la revascularización si existen otros criterios angiográficos desfavorables adicionales (p. ej., úlcera u otros aspectos asociados a riesgo aumentado de embolización de vaso a vaso). Por cuanto respecta al tratamiento de pacientes sintomáticos, una cuestión importante, aunque muy debatida y aún sin resolver, es la con­ cerniente al momento en el que debe realizarse la revascularización des­ pués del episodio sintomático.33-37 Se estima que el riesgo de un episodio neurológico recurrente después de un AIT o un ACV se sitúa entre un 15 y un 20% y que este riesgo elevado persiste durante aproximadamente 6 me­ ses después del episodio inicial. De ahí que se establezca el umbral de 6 meses para la definición de pacientes sintomáticos. Los partida­ rios de una intervención precoz, es decir, de una intervención en los primeros días siguientes al episodio sintomático, aducen que el mayor riesgo de episodio recurrente se registra durante este período temprano y que cualquier retraso en el tratamiento reduce considerablemente su valor terapéutico, dado que una proporción importante de estos pacientes han sufrido ya un episodio neurológico durante el período de espera. Una razón importante por la que los operadores pueden mostrarse reacios a llevar a cabo la revascularización (EAC o EPC) de forma temprana después de un ACV (menos después de AIT) es la preocupación porque el tratamiento temprano incremente el riesgo de transformación hemorrágica del infarto responsable (no hemorrágico). Aunque se ha cuestionado el aumento del riesgo de hemorragia intra­ craneal después de una intervención temprana,33 un reciente análisis retrospectivo38 de una extensa base de datos correspondientes a más de 57 millones de ingresos hospitalarios, llevado a cabo para determinar la prevalencia y los factores de riesgo de hemorragia intracraneal entre pacientes sometidos a EAC (N = 215.012) y EPC (N = 13.884), llegó a distintas conclusiones. Las presentaciones sintomáticas representaban la minoría de las indicaciones para EAC (n = 10.049 [5%]), así como para EPC (n = 1.251 [10%]). La hemorragia intracraneal se registró con una frecuencia significativamente mayor después de EPC que de EAC en presentaciones tanto sintomáticas (4,4 frente al 0,8%; P < 0,0001) como asintomáticas (0,5 frente al 0,06%; P < 0,0001). La regresión multivariable sugería que las presentaciones sintomáticas (frente a las asintomáticas) y las intervenciones de EPC (frente a las de EAC) eran predictivas, de forma independiente, de incrementos multiplicados por seis o siete de la frecuencia de hemorragia intracraneal postoperatoria. Las observaciones a partir de este análisis retrospectivo basado en la población no se corresponden con las observaciones de amplios es­ tudios prospectivos aleatorizados recientes en pacientes sintomáticos y asintomáticos, en los que el riesgo de mortalidad y ACV importante fue uniformemente bajo tanto en la rama de EAC como en la de EPC; por otro lado, la incidencia más alta de episodios neurológicos en la rama de EPC fue el resultado de ACV menores (isquémicos en lugar de hemorrágicos).39-41 Mientras queda por resolver esta cuestión en futuros estudios, es probable que se mantenga el enfoque actual, consistente en esperar un mínimo de 3 semanas después del episodio índice (más tiempo para ACV mayores).

Pacientes asintomáticos La enfermedad carotídea asintomática hace referencia a la presencia de una estenosis que da lugar a una reducción del 60% o mayor del diáme­ tro luminal de la ACI, sin síntomas de ACV ipsolateral, AIT o amaurosis fugaz. El tratamiento de pacientes con estenosis de arteria carótida asintomática es en la actualidad objeto de reñida controversia; existen dos cuestiones principales que alimentan dicho debate:42-44

 Riesgo de ACV anualizado en pacientes TABLA 32-2 asintomáticos con estenosis de arteria carótida mayor del 50% tratada con el mejor tratamiento médico disponible durante el período del estudio Riesgo anualizado ESTUDIO ACAS

8

ACST151 ACSRS

154

ASED55

AÑO

CUALQUIER ACV

ACV IPSOLATERAL

1995

3,5%

2,2%

2004

2,4%

1,1%

2005

2,1%

1,7%

2005

2,2%

1%

ACAS, Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study; ACSRS, Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke; ACST, Asymptomatic Carotid Surgery Trial; ACV, accidente cerebrovascular; ASED, Asymptomatic Stenosis Embolus Detection.

1. ¿Qué pacientes asintomáticos (si existen) son idóneos para intervención (EAC o EPC)? Las actuales directrices sugieren que es razonable derivar a los pacientes asintomáticos para revascularización de ACI cuando exista una estenosis mayor del 80% y bajo riesgo ligado a la técnica.32 2. ¿Cuál debe ser el tratamiento de elección? En el caso de que deba llevarse a cabo revascularización en un paciente asintomático, ¿debe este ser derivado para EAC o EPC? TRATAMIENTO MÉDICO FRENTE A INTERVENCIÓN (EAC/EPC) EN LA ENFERMEDAD CAROTÍDEA ASINTOMÁTICA

A pesar de la publicación de diversas guías que proporcionan una válida valoración del estado actual de las investigaciones, entre los médicos de todo el mundo sigue abierto el debate sobre la atención del paciente con enfermedad de arteria carótida.45 Una razón por la que es posible que la revascularización no despierte precisamente entusiasmo es que el riesgo anualizado de un ACV en pacientes con enfermedad de arteria carótida abordada mediante el tratamiento médico actual es bajo y se halla en disminución (tabla 32-2). Esta disminución del riesgo de ACV ha sido atribuida a los efectos beneficiosos de la modificación de los factores de riesgo, al uso de medicamentos antihipertensivos,46 al uso de fármacos antiagregantes,47 al abandono del consumo del tabaco y al tratamiento con estatinas.48,49 Las directrices responden a esta preocupación limitando la revas­ cularización a los pacientes asintomáticos en los que se espera que el riesgo perioperatorio de un ACV o de muerte esté por debajo del 3%.32 De aquí que muchos médicos defiendan que existe una necesidad urgente de un nuevo estudio clínico aleatorizado con tres grupos de estudio de la enfermedad carotídea asintomática, que incluya no solo EAC y EPC, sino también un grupo de tratamiento médico. Un mensaje esencial que se desprendía de los estudios sobre EAC en pacientes asintomáticos era que, para que la revascularización quirúrgica sea beneficiosa y reduzca el riesgo de ACV futuros en pacientes asintomá­ ticos (tabla 32-3), el riesgo perioperatorio de revascularización no debe exceder el 3%. Si el riesgo sobrepasa el umbral del 3%, la diferencia de riesgo de ACV entre la rama tratada médicamente y la rama quirúrgica no será significativa (es decir, deja de recaer en el paciente el efecto beneficioso de la disminución del ACV). El segundo estudio Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST-II) será un estudio de tres ramas llevado a cabo en pacientes asintomáticos, hallándose en la actualidad este protocolo en proceso de revisión para su financiación por los National Institutes of Health (NIH) de EE. UU. IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE ASINTOMÁTICO CON ALTO RIESGO DE DESARROLLO DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

Gran parte del debate en torno al tratamiento de la estenosis carotídea asintomática podría resolverse si los médicos dispusieran de un método

TABLA 32-3 Tasas de episodios en los dos principales estudios quirúrgicos aleatorios de carótida en pacientes asintomáticos Riesgo de ACV en 5 años ESTUDIO ACAS8 151

ACST

N

AÑO

EAC

TRATAMIENTO MÉDICO

COCIENTE DE RIESGO (EAC FRENTE A TRATAMIENTO MÉDICO)

1.662

1995

5,1%

11%

0,46

3.120

2004

3,8%

11%

0,29

ACAS, Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study; ACST, Asymptomatic Carotid Surgery Trial; ACV, accidente cerebrovascular; EAC, endarterectomía carotídea.

389  Características clínicas y de investigación TABLA 32-4 propuestas para identificar a pacientes de alto riesgo de ACV con enfermedad carotídea asintomática AUTORES/REFERENCIA Bock,51 Hirt52

Oclusión carotídea contralateral

AbuRahma60

Características de placa Composición de placa, úlcera o ecotransparencia

Nicolaides,53 Spence54

Hemorragia intraplaca

Altaf61

Composición de la placa y factores de riesgo clínicos

Nicolaides62

Técnicas de imagen Microembolización

Abbott,55 Markus,56 Spence57,58

Infarto cerebral oculto

Norris59

de identificación fiable del paciente asintomático con riesgo alto de futuro ACV. La intervención terapéutica podría entonces dirigirse de forma selectiva a estos pacientes. Lógicamente, este planteamiento mejoraría en gran medida el rendimiento y la relación coste-eficacia del tratamiento invasivo profiláctico con EAC o EPC.50 Algunos de los parámetros propuestos como factores predictivos de riesgo aumentado de episodios isquémicos ipsolaterales en pacientes asintomáticos con estenosis carotídea son los siguientes: grados más elevados de estenosis o progresión importante de la estenosis carotídea hacia un grado más alto,51-52 características y composición de placa desfavorables, entre ellas úlcera de placa y ecotransparencia,53,54 o verificación de la presencia o ausencia de microémbolos utilizando Doppler transcraneal.55-58 Otros indicadores clínicos y radiológicos de predicción de aumento del riesgo de ACV en pacientes asintomáticos son infarto cerebral agudo en los estudios de imagen cerebral,59 oclusión de la carótida contralateral60 o detección de hemorragia intraplaca por resonancia magnética (RM).61 Nicolaides et al.62 han indicado que la combinación de factores de riesgo clínico, como diabetes y consumo de tabaco, con aspectos eco­ gráficos de alto riesgo (p. ej., placa ecotransparente) puede ayudar a identificar a los pacientes asintomáticos de alto riesgo. Tales aspectos figuran resumidos en la tabla 32-4. Aunque no se pueden discutir el atractivo clínico ni la utilidad prác­ tica de la capacidad de identificar a un paciente asintomático de alto riesgo de ACV, ninguno de los abordajes perfilados hasta el momento ha sido convalidado para justificar y proporcionar recomendaciones clínicas relevantes. Así pues, en la actualidad, el grado de gravedad de la estenosis carotídea sigue siendo la base fundamental en la que se basa la decisión clínica de tratar o no a los pacientes con estenosis carotídea asintomática. En la práctica vigente, la mayoría de los médicos tratan (o deberían tratar) solo las estenosis carotídeas asintomáticas unilaterales superiores al 80% descubiertas de forma accidental en la angiografía (diagnos­ ticadas en un doble cribado de rutina, tras el hallazgo de un soplo carotídeo). Los pacientes con estenosis menor del 60% son sometidos a tratamiento médico, con controles ecográficos periódicos (general­ mente anuales) para controlar la progresión de la estenosis. Aunque una gravedad de la estenosis comprendida entre un 60 y un 80% se aborda de forma característica mediante tratamiento médico conservador, es posible que esta recomendación deba modificarse en virtud de las circunstancias de la persona. He aquí algunos ejemplos: ● Oclusión de carótida contralateral y una estenosis comprendida entre un 60 y un 80% en la arteria carótida índice que abastece también el territorio de la arteria carótida ocluida mediante colaterales. ● Bilateral mayor del 70 pero menor del 80%. ● Hallazgos por tomografía computarizada (TC) o RM de ACV ipsola­ teral previo, clínicamente silente (asintomático). ● Pacientes programados para someterse a injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) y/o cirugía valvular (especialmente si la cirugía va a realizarse con bomba).

Selección de pacientes para endoprótesis carotídea Antes de recomendar la endoprótesis carotídea como opción de inter­ vención terapéutica, es importante, tanto para el médico como para el paciente, comprender la evolución natural del trastorno sin inter­ vención, los riesgos relacionados con la técnica (que pueden socavar de manera inmediata los beneficios de un procedimiento realizado únicamente con la intención de obtener futuros efectos beneficiosos) y la durabilidad clínica de la técnica de colocación de la endoprótesis.

Riesgos relacionados con la técnica En la última década, uno de los avances más importantes en el campo de las EPC es el relacionado con nuestro conocimiento de lo que cons­ tituye un «riesgo de endoprótesis alto». Es importante recordar que la primera EAC se realizó en la década de los cincuenta y que, en los años siguientes, los cirujanos identificaron aspectos anatómicos y patologías concurrentes que incrementaban el riesgo de la endarterectomía (grupo de riesgo de EAC elevado). Por consiguiente, estos pacientes de alto riesgo ligado a EAC fueron excluidos de la participación en los principales estudios aleatorizados de EAC. EVOLUCIÓN DEL CONOCIMIENTO DEL CONCEPTO DE RIESGO ALTO PARA ENDOPRÓTESIS

Para ayudar al intervencionista a decidir si la colocación de endopróte­ sis es el tratamiento adecuado para un paciente concreto (y una lesión determinada), es importante que el operador identifique, reconozca y diferencie al paciente de riesgo estándar (cuadro 32-1) ligado a EPC del paciente de riesgo alto. Este aspecto, basado en un análisis individuali­ zado, es el elemento más importante del proceso de estratificación del riesgo de EPC y debe aplicarse en todos los pacientes. La designación de riesgo de endoprótesis alto ha evolucionado con el tiempo y, retro­ trayéndose al pasado, resultó un componente esencial en la curva de aprendizaje de los primeros profesionales que adoptaron la modalidad de tratamiento de EAC. Dado que los aspectos que definen el alto riesgo ligado a EAC (cuadro 32-2) son distintos de los que definen el riesgo alto para endoprótesis, un paciente que corre alto riesgo por EAC no se convierte automáticamente en idóneo (es decir, de riesgo estándar) para EPC. La presencia de aspectos que suponen alto riesgo ligado a endoprótesis no fue reconocida en los primeros estudios clínicos y los criterios de inclusión en estos estudios solo concretaban que se trataba de «pacientes de alto riesgo para EAC», dando pie, en consecuencia, a comparaciones desequilibradas de la técnica. Por consiguiente, las altas tasas de episodios observadas en los primeros registros de alto riesgo para EAC se debían en gran parte a la inclusión, sin conocimiento, de los pacientes de alto riesgo para endoprótesis. Con la exclusión más reciente de los pacientes de alto riesgo para endoprótesis, se ha observado la correspondiente mejora en cuanto a los resultados de la intervención. Por ejemplo, en 2005 se estableció con mayor claridad el concepto de alto riesgo para endoprótesis y en la segunda mitad del es­ tudio CREST muchos de estos pacientes de alto riesgo para endoprótesis

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

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CRITERIOS Anatómicos Estenosis carotídea de alto grado con importante progresión

En ausencia de un método fiable para la identificación del paciente asintomático con estenosis carotídea y alto riesgo de desarrollo de futuro episodio neurológico, la decisión de tratamiento se basa fundamental­ mente en el grado de estenosis, en un abordaje avalado por extensos estudios clínicos sobre EAC. El umbral para el tratamiento de la estenosis carotídea asintomática es de una estenosis del 80% o mayor, confirmada mediante angiografía (criterios NASCET), con las correspondientes velocidades dúplex elevadas. En todos estos pacientes debe abordarse la modificación de los factores de riesgo estándar, aunque no existen, has­ ta la fecha, evidencias convincentes de que las medidas modificadoras del riesgo reduzcan por sí solas el riesgo de ACV en pacientes con grados graves de estenosis, que no pueden mejorar en mayor medida con revascularización cuando el riesgo perioperatorio es del 3% o menor. Esta baja tolerancia, no negociable, en relación con las complicaciones perioperatorias constituye lo que los autores han clasificado como la regla del 3% de las endoprótesis carotídeas.63 La forma de evitar el incum­ plimiento de esta regla es esencial en el ámbito de la selección de los pacientes para endoprótesis carotídea. Más adelante en este capítulo se analiza la tarea fundamental de identificación del paciente de riesgo estándar para colocación de endoprótesis carotídea (sin EAC). También se comenta más adelante la decisión sobre el tipo de inter­ vención: EAC o EPC.

390 Cuadro 32-1  Riesgo estándar para colocación de endoprótesis carotídea: características de paciente y lesión Identificación del paciente ideal para colocación de endoprótesis carotídea

Capítulo 32

Paciente hombre o mujer, < 75 años Función cerebral conservada (sin afectación de reserva cerebral) Soplo carotídeo asintomático Buena función VI, sin estenosis aórtica Anatomía coronaria conocida Función renal normal VSM en ecografía dúplex: 450 cm/s; VTD: 130 cm/s

Identificación de lesión y morfología de ACI ideal para endoprótesis carotídea

Ángulo entre la ACI y la ACE < 90° Mínima tortuosidad de vaso (es decir, ausencia de redundancia carotídea) Mínima calcificación Sin ulceración ni defectos evidentes de repleción La gravedad de la estenosis y el carácter concéntrico o excéntrico de la placa son aspectos menos importantes, siempre y cuando el flujo sea normal (es decir, TIMI-III) Lesión localizada en un segmento recto (en contraposición a una curva) de la ACI La arteria en situación cefálica a la estenosis es recta (curvas y tortuosidad vascular mínimas) ACI: 4-5 mm; ACP: 8-10 mm ACE, arteria carótida externa; ACI, arteria carótida interna; ACP, arteria carótida primitiva; TIMI, trombólisis en infarto de miocardio; VI, ventrículo izquierdo; VSM, velocidad sistólica máxima; VTD, velocidad telediastólica.

fueron en general excluidos (en la medida en que el protocolo de CREST redactado a finales de los años noventa no se refería de manera específica a exclusiones de alto riesgo por endoprótesis).39 Actualmente se halla en curso el Asymptomatic Carotid Trial (ACT-I), un estudio que excluye de manera específica a los pacientes de alto riesgo para endoprótesis (NCT00106938). RIESGO ESTÁNDAR PARA ENDOPRÓTESIS VASCULAR

Los resultados de la colocación de EPC no se ven condicionados por el sexo del paciente, pero la edad, en cambio, es un determinante impor­ tante. El concepto de reserva cerebral es similar al de reserva cardíaca –un paciente con deficiente función ventricular izquierda (VI) muestra mayor propensión a manifestar y sufrir complicaciones relacionadas con una intervención coronaria percutánea (ICP) o una técnica de IDAC–. De forma similar, un paciente con función cerebral afectada (reserva cerebral disminuida) es más propenso a la manifestación clínica de episodios neurológicos relacionados con embolización perioperatoria. La embolización es un episodio común a todas las intervenciones de EPC y se produce a pesar del uso de DPE. Los pacientes con amplios ACV previos, múltiples ACV pequeños o infartos lagunares y aquellos que sufren demencia son ejemplos de pacientes con reserva cerebral afectada. La demencia resulta particularmente problemática. A pesar de contar con un resultado clínico y angiográfico perfectamente aceptable (es decir, sin episodios relacionados con la intervención) en el período de seguimiento, existen referencias puntuales que sugieren un marcado deterioro de la memoria y de otras funciones cognitivas. La razón de ello no ha sido esclarecida, aunque la demencia ha de considerarse, al menos, una contraindicación para la EPC. Se ha de prestar suma atención a la velocidad de flujo telediastólico valorado mediante ecografía. Si dicho valor es superior a 100 cm/s (es­ pecialmente si > 120 cm/s), la gravedad de la estenosis angiográfica superará el 80% (tal como se define en los criterios de NASCET; fig. 32-1) y superará el umbral para tratar las lesiones sintomáticas. La figura 32-2 ilustra las características de la lesión y del vaso ideales para la colocación de endoprótesis utilizando protección embólica distal. Estas características son las siguientes: ● Un estrecho ángulo agudo entre la ACI y la arteria carótida externa (ACE). Cuanto más amplia es esta bifurcación (es decir, el ángulo se acerca a 90° o es francamente obtuso), mayor es la dificultad técnica que supone el avance de un dispositivo de filtro de protección embóli­ ca distal con un sistema de guía de alambre fijo (fig. 32-3). La dificultad

Cuadro 32-2  Características anatómicas y patologías o condiciones concurrentes asociadas a riesgo elevado de endarterectomía carotídea Anatómicas

Lesiones quirúrgicamente inaccesibles por encima de C2 o por debajo del nivel de la clavícula Oclusión de la arteria carótida contralateral Reestenosis después de endarterectomía carotídea ipsolateral Cirugía o radioterapia previa de cabeza/cuello que incluyó el área de estenosis Disección radical ipsolateral de cuello para el tratamiento de cáncer Obesidad/cuello corto Displasia fibromuscular Inmovilidad vertebral del cuello debida a artritis cervical Presencia de parálisis laríngea Presencia de traqueostoma

Patologías o condiciones concurrentes

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado (FEV) 1 menor del 30% Necesidad de injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) programado y estadificado o procedimientos de sustitución de válvula, una vez transcurridos más de 30 días desde la colocación de la endoprótesis Edad de 80 años o más Infarto de miocardio reciente: más de 72 h y menos de 30 días Enfermedad pulmonar grave Dos o más arterias coronarias con enfermedad importante que requieren revascularización (70% o más)

técnica que plantea un ángulo ACI/ACE abierto es compleja si existe una tortuosidad adicional en la ACI distal a la estenosis (fig. 32-4). ● Mínima calcificación y ausencia de ulceración. Cierto grado de cal­ cificación es difícil de evitar en una bifurcación carotídea enferma, pero una calcificación concéntrica intensa asociada a estenosis grave constituye un problema importante. Aunque la demostración de la existencia de calcificación de la carótida es sencilla y solo requiere radioscopia (fig. 32-5), la distinción entre calcio profundo en la pared vascular y calcio superficial que invade la luz vascular puede resultar difícil, siendo bastante subjetiva la decisión de declarar que se trata de un caso no susceptible de EPC. Nosotros proponemos una definición arbitraria de calcificación intensa, que sería toda calcificación de 3 mm o más de anchura, con concentricidad, definida mediante imá­ genes en dos vistas ortogonales. La naturaleza dura del calcio, junto con la rigidez que aporta al segmento vascular implicado, dificulta la predilatación y el avance del DPE y del sistema de colocación de la en­ doprótesis a través de la lesión (especialmente de la endoprótesis). La maniobra de forzar estos dispositivos en un intento por atravesar la estenosis no solo aumenta las probabilidades de prolapsar la vaina fuera de la ACP, sino que además eleva el riesgo de embolización, espasmo y disección. La imposibilidad de dilatar y expandir com­ pletamente la endoprótesis desplegada, a pesar de utilizar balones más grandes y/o de alta presión (dando lugar a una endoprótesis con aspecto de reloj de arena), es el principal problema intraoperatorio. ● La arteria, especialmente en el tramo cefálico a la estenosis, no presen­ ta acodamientos ni dobleces. Es extremadamente importante observar la presencia o ausencia de este aspecto desfavorable en la angiografía por resonancia magnética (ARM),en la angiografía por tomo­grafía com­ putarizada (ATC) o en la angiografía invasiva preoperatorias, dado que su existencia aumenta el grado de dificultad cuando se intenta colocar un DPE de filtro distal. Se define como tortuosidad vascular excesiva la presencia de dos o más puntos con una angulación de 90° o mayor (v. fig. 32-4). En ocasiones, la tortuosidad puede ser extrema y dar a la ACI una forma de horquilla (v. fig. 32-4). Cuanto mayor es el grado de tortuosidad, mayor es la dificultad cuando se intenta atravesar la estenosis, de modo que la progresión del dispositivo resulta difícil, si no imposible. El estiramiento del segmento vas­ cular tortuoso mediante alambres o dispositivos rígidos puede dar lugar a espasmo vascular y flujo anterógrado reducido. Así pues, a pesar de la colocación del filtro, el paciente no recibe el efecto beneficioso de flujo anterógrado activo y puede manifestar síntomas isquémicos en ausencia de colaterales adecuadas. Además, el flujo

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FIGURA 32-2  Esta lesión no es susceptible de colocación de endoprótesis en la arteria carótida. El alto grado de la estenosis, el ángulo de 90° entre la arteria carótida interna y la externa y la calcificación proximal hacen que el paso de guías de alambre y del equipo resulte peligroso.

FIGURA 32-3  Estas lesiones no son susceptibles de colocación de endoprótesis en la arteria carótida utilizando un dispositivo de protección embólica distal. Ello se debe al alto grado de tortuosidad de la arteria carótida interna distal a la lesión, lo cual impide la colocación segura y eficaz de un dispositivo de filtro.

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

FIGURA 32-1  Lesión ideal y morfología de vaso para implantación de endoprótesis carotídea. La lesión ideal (A) presenta una estenosis de arteria carótida interna (ACI) de alto grado (> 80%) (velocidad telediastólica 124 cm/s). Obsérvese que el ángulo ACI/arteria carótida externa es agudo y que la arteria cefálica a la estenosis no presenta curvaturas importantes. B. La misma lesión después de la colocación de una endoprótesis utilizando un dispositivo de protección embólica distal (DPE [filtro]).

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Capítulo 32 FIGURA 32-4  Extensa calcificación circunferencial de la arteria carótida interna, que hace que esta lesión no sea susceptible de colocación de endoprótesis en la arteria carótida. La imagen de substracción con contraste muestra calcificación de la arteria carótida interna y de la arteria carótida externa.

FIGURA 32-6  Una arteria carótida ocluida es una contraindicación absoluta para la colocación de endoprótesis.

lento incrementa el riesgo de formación de depósitos de fibrina en el interior del filtro. Cuanto más prolongada es la permanencia del DPE, mayor es el riesgo de trombo yatrógeno. Existe asimismo la posibilidad de que se produzca una tortuosidad yatrógena como consecuencia de la colocación de la vaina en una arteria carótida redundante, de modo que debe valorarse la presencia de tortuosidad después de la colocación de la vaina por debajo de la bifurcación carotídea. La gravedad y la excentricidad/concentricidad de la estenosis no suponen un problema, siempre y cuando el flujo en el vaso sea normal (trombólisis en infarto de miocardio [TIMI] de grado III). Una estenosis grave, asociada a un flujo menor que el de TIMI-III (signo de la cuerda, fig. 32-6), y una arteria ocluida son contraindicaciones (fig. 32-7) para la EPC. A menudo se observan úlceras, incluso en angiografías de pacien­ tes asintomáticos, y aunque no son una contraindicación, los operadores deben saber que el riesgo de embolización puede ser más alto en estos casos, particularmente durante la fase de dilatación de balón postendo­ prótesis. Los defectos angiográficos de repleción que son compatibles con trombo constituyen una contraindicación para EPC (fig. 32-8). Cabe observar que tanto la presencia de calcio como un trombo pueden mos­ trarse como defectos de repleción y que la diferenciación se basa en la presentación clínica. Si, por un lado, cabe presumir que un defecto de repleción en un paciente sintomático es un trombo (v. fig. 32-7), los defectos de repleción en pacientes asintomáticos son con frecuencia resultado de la invasión por calcio de la luz vascular (fig. 32-9). Como regla general, las características anatómicas desfavorables (figs. 32-10 y 32-11; v. también figs. 32-3 a 32-9) deben considerarse con­ traindicaciones para la realización de EPC. Ciertas técnicas especiales (p. ej., el uso de una guía de gran calibre para enderezar segmentos vas­ culares tortuosos o el de balones recortados para dilatar lesiones resisten­ tes) pueden dar lugar a un resultado angiográfico satisfactorio, aunque se ha de suponer que el riesgo a un episodio neurológico relacionado con la técnica excede el umbral de complicaciones perioperatorias aceptadas.

Durabilidad de la endoprótesis de arteria carótida FIGURA 32-5  Este vaso muestra un signo de la cuerda, con estenosis de alto grado y reducción del flujo craneal y de la repleción de la arteria carótida interna (flecha). Obsérvese, en comparación, la repleción relativamente completa de los vasos de la arteria carótida externa.

La durabilidad queda definida en virtud de la capacidad de reducción del riesgo de un futuro ACV (la razón por la que se llevan a cabo estas intervenciones) y por la frecuencia de reestenosis intraendoprótesis (expuesta más adelante en este capítulo).

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FIGURA 32-8  Este paciente muestra calcificación excéntrica, que en ocasiones se asemeja mucho a un trombo. La radioscopia sin inyección de contraste pone de manifiesto de forma característica las calcificaciones, como se muestra también en la figura 32-5.

FIGURA 32-9  Morfología vascular desfavorable para colocación de endoprótesis carotídea. A. Lesión desfavorable. Obsérvese el ángulo interno obtuso entre la arteria carótida interna y la arteria carótida externa (ACI/ACE), la estenosis excéntrica de alto grado inmediatamente distal a la bifurcación y la úlcera proximal a la estenosis cerca del bulbo carotídeo. El vaso distal a la estenosis es recto. B. El resultado se puede observar después del tratamiento utilizando un filtro Emboshield. La guía de alambre es independiente del filtro y el abordaje de la bifurcación desfavorable y de la grave estenosis excéntrica es mucho más fácil con una guía separada del elemento de filtro. Puede ser necesaria predilatación. Se utilizó una endoprótesis de celda abierta para tratar la lesión en la curvatura. Este diseño de endoprótesis no introduce ninguna curvatura adicional en la ACI después de su colocación. Se debe tomar la precaución de colocar el extremo proximal de la endoprótesis en línea con el origen de la ACI. Si queda entre el origen de la ACI y la arteria carótida primitiva (ACP), el borde de la endoprótesis puede causar problemas en la progresión del balón de posdilatación, así como del catéter de recuperación del filtro. Obsérvese que se excluye la úlcera, por lo que no se debe realizar ningún intento de obliterarla utilizando balones más grandes. El flujo hacia el cráter de la úlcera la acabará cerrando.

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

FIGURA 32-7  Trombo localizado en la arteria carótida interna proximal en un paciente con enfermedad sintomática de la arteria carótida. Se identifica por el aspecto borroso y solo es visible después de inyección de contraste.

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Capítulo 32 FIGURA 32-10  Morfología de vaso desfavorable para endoprótesis carotídea. A. Lesión compleja. Existe un ángulo obtuso de arteria carótida interna/ arteria carótida externa (ACI/ACE), así como una tortuosidad extrema de la ACI distal a la estenosis. Obsérvese la endoprótesis carotídea en la arteria carótida contralateral. B. Resultado final después de la colocación de una endoprótesis en la arteria carótida. Esta lesión se trató utilizando un balón de oclusión distal Percusurge GuardWire para protección embólica y endoprótesis de celda abierta. Los filtros distales están contraindicados. La inversión del flujo proximal es una opción, siempre y cuando la anatomía sea favorable para la colocación de catéteres de mayor calibre en la arteria carótida. Este tipo de morfo­ logía vascular supone un reto desde el punto de vista técnico y debe ser una contraindicación para operadores principiantes y con experiencia escasa o intermedia.

FIGURA 32-11  Clasificación del cayado aórtico. En la proyección frontal, se traza una línea que pase por el origen de la arteria subclavia izquierda. Tipo I: todos los grandes vasos tienen su origen en el mismo nivel y cruzan esta línea. El acceso a la carótida izquierda y a las arterias del tronco braquiocefálico es más fácil cuando la configuración del cayado aórtico es esta. Tipo II y tipo III: al encontrarse la aorta más desplegada y alargada (en función de la edad y de la hipertensión), el origen de los grandes vasos se desplaza en sentido posterior y, en la proyección frontal, los orígenes son desplazados progresivamente en sentido inferior hasta la línea horizontal arriba indicada. El acceso resulta cada vez más difícil, ya que el catéter que avanza desde la aorta descendente tiende a prolapsar hacia la aorta ascendente.

Consideraciones sobre la técnica de colocación de endoprótesis de arteria carótida Evaluación inicial ENTREVISTA AL PACIENTE, EXPLORACIÓN CLÍNICA Y ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

Salvo en muy pocos casos, casi todas las técnicas de revascularización carotídea son susceptibles de elección y no existe justificación para una intervención carotídea específica aplicada a un determinado propósito (p. ej., la combinación de una intervención de carótida con otra técnica invasiva programada, como la angiografía coronaria). La recopilación de los antecedentes clínicos completos del paciente y una explora­ ción física que incluya una adecuada exploración neurológica son los primeros pasos obligados cuando se evalúa a un paciente de cara a una posible intervención de carótida. A menudo, los pacientes deriva­ dos para el tratamiento de estenosis «sintomática» de arteria carótida presentan otras causas para sus síntomas, tales como enfermedad de circulación posterior (vertebrobasilar), arritmias cardíacas o una posible fuente cardioembólica (p. ej., un paciente con fibrilación auricular y un

trombo en la orejuela auricular). Estos pacientes presentan enfermedad carotídea accidental (es decir, asintomática). La valoración del riesgo y el enfoque del tratamiento en estos pacientes son muy diferentes a los que se establecen en el paciente con estenosis de arteria carótida realmente sintomática. A menudo, resultan de gran ayuda en la pre­ paración de estos pacientes un estudio neurológico formal y técnicas diagnósticas de imagen adicionales. Otro problema que se presenta a menudo guarda relación con la consecución de imágenes subóptimas, que dan lugar a estudios diagnós­ ticos no invasivos poco fiables (ARM y ecografía dúplex de carótida). Si, por un lado, la calidad y la fiabilidad de un estudio de ecografía dúplex dependen en gran medida de cuestiones técnicas, la calidad del estudio de ARM se ve condicionada no solo por el estado de ge­ neración del equipo, sino también por el protocolo de estudio (con o sin gadolinio), la correcta secuencia de las imágenes y la habilidad y la experiencia del radiólogo que interpreta las imágenes. Es esencial que la evaluación de la ecografía se lleve a cabo en un laboratorio certificado de la Intersocietal Commission for the Accreditation Vas­ cular Laboratories (ICAVL). Tales consideraciones revisten especial

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Cuestiones preoperatorias Los pacientes que dan su consentimiento a que se les practique una angiografía braquiocefálica y una posible colocación de endoprótesis deben someterse a evaluación cardiovascular clínica global, a fin de valorar la presencia de enfermedad arterial coronaria, estenosis aórtica y disfunción VI. La presencia de estas patologías concurrentes repercute en la tolerancia del paciente a los efectos hemodinámicos de la EPC. Antes de la intervención, en todos los pacientes se procede a valorar el estado neurológico, y deben documentarse las puntuaciones en las escalas NIH, Rankin y Barthel de ACV. Todos los pacientes sintomáticos, los que tienen antecedentes de ACV y los que presentan resultados anómalos en la exploración neurológica han de someterse a TC o RM cerebral para documentar su estado basal.

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Fármacos antiagregantes y anticoagulantes En el protocolo clínico se hace especial hincapié en el tratamiento antiagregante dual antes y después de la colocación de la endoprótesis carotídea. La ausencia de episodio de trombosis de endoprótesis y las bajas tasas de episodios embólicos peri- y postoperatorios se basan en la administración de las dosis correctas de tratamiento antiagregante coadyuvante. Todos los pacientes deben recibir ácido acetilsalicílico, en dosis de entre 81 y 325 mg diarios, y clopidogrel, en dosis de 75 mg diarios, antes de la intervención y durante un mínimo de 30 días después de la misma.32 Si un paciente no ha recibido ácido acetilsalicílico ni clopidogrel siguiendo una pauta diaria, sugerimos que se le administre una dosis de 600 mg de clopidogrel al menos 4 h antes de la interven­ ción. Si ello no es posible, se deberá volver a programar la operación. No existe experiencia en relación con el uso de prasugrel en pacientes sometidos a colocación de EPC. El abordaje de pacientes que siguen tratamiento crónico anticoagu­ lante con warfarina debe ser individualizado, teniendo en cuenta que el triple tratamiento con ácido acetilsalicílico, clopidogrel y warfarina in­ crementa el riesgo de hemorragia. La interrupción de la administración de warfarina mientras el paciente sigue tratamiento antiagregante dual puede ser aceptable en pacientes con bajo riesgo de embolia sistémica. Si el paciente requiere tratamiento anticoagulante debido al alto riesgo de tromboembolia, como en el caso de válvula mecánica prostética, es apropiado suspender la administración de warfarina durante aproxima­ damente 4 días antes de la técnica invasiva programada, manteniendo al paciente con heparina si se considera apropiado, para más tarde reanudar el tratamiento con warfarina hacia el final de la colocación de la endoprótesis carotídea. En pacientes que requieren warfarina en el período posterior a la colocación de la endoprótesis, el tratamiento antiagregante dual debe incluir 81 mg de ácido acetilsalicílico, junto con 75 mg de clopidogrel. La pauta más adecuada consiste en mantener la medicación antiagregante dual durante 6 a 8 semanas después de endoprótesis carotídea.

Medicación antihipertensiva y b-bloqueante La medicación destinada a reducir la presión arterial y/o la frecuencia cardíaca se interrumpe el mismo día de la intervención, a fin de evitar

una bradicardia y una hipotensión excesivas, como consecuencia de la estimulación de barorreceptores carotídeos relacionada con la técnica. Una vez concluida esta, deben controlarse muy estrechamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y es necesario reintroducir los medicamentos tan pronto como la situación clínica lo permita. En pacientes con reestenosis después de una EPC previa (bulbo carotídeo desnervado) o en casos en los que la localización de la estenosis obligue a hinchar el balón y a colocar la endoprótesis en un punto claramente cefálico a la bifurcación carotídea, puede no ser necesario suspender dicha medicación. En estos pacientes, la presión arterial postoperatoria requiere un control cuidadoso, a fin de reducir al mínimo el riesgo y/o las consecuencias del síndrome de hiperperfusión cerebral (comentado más adelante).

Técnica de colocación de una endoprótesis carotídea La técnica actual de angioplastia carotídea y colocación de endoprótesis ha sido adoptada (con modificaciones menores) por la mayoría de los centros de angioplastia carotídea con gran volumen de intervenciones. La angiografía y la colocación de endoprótesis se llevan a cabo bajo anestesia local. La frecuencia y el ritmo cardíacos, la presión arterial y el estado neurológico deben ser estrechamente controlados durante toda la intervención. Los aspectos técnicos del procedimiento se analizan bajo los siguien­ tes encabezamientos: ● Acceso vascular. ● Evaluación angiográfica diagnóstica. ● Colocación de la vaina carotídea. ● Dispositivos de protección embólica. ● Predilatación de la lesión. ● Endoprótesis. ● Posdilatación. ● Valoración angiográfica final. ● Dispositivo de protección embólica, retirada de la vaina y hemostasia del sitio de acceso. ● Control hemodinámico.

Acceso vascular El acceso por la arteria femoral es el abordaje preferido y el más recomen­ dado. Las intervenciones de carótida mediante abordaje por las arterias braquial o radial han sido descritas en pacientes con una anatomía del cayado aórtico considerada «hostil». La punción percutánea directa de la arteria carótida como método de acceso vascular ha sido prácticamente abandonada. La necesidad frecuente de anestesia general, la proximidad del sitio de acceso al lugar de la lesión, los problemas relacionados con la aparición de hematoma local, como es el riesgo de afectación de las vías respiratorias y la dificultad que entraña la compresión de un vaso superficial con endoprótesis para garantizar la hemostasia son algunas de las razones por las que ya no se utiliza la inserción directa de catéter en la arteria carótida. El acceso venoso femoral es innecesario, salvo que no se disponga de un acceso venoso periférico fiable. En la actualidad ya no se recomienda la colocación profiláctica de rutina de un marcapasos venoso temporal, aunque dicho dispositivo debe estar a disposición del operador.

Evaluación angiográfica diagnóstica Es obligado obtener una angiografía diagnóstica completa cerebral y carotídea extracraneal antes de iniciar la colocación de la endoprótesis. La obtención de imágenes del cayado aórtico mediante angiografía, ARM o ATC puede servir para definir el tipo de cayado o los orígenes anómalos de los vasos. La anomalía más frecuente, que se observa aproximadamente en el 7% de los pacientes, es independiente del origen de la arteria vertebral izquierda desde el cayado o del origen de la arteria carótida izquierda en el tronco braquiocefálico. La figura 32-12 muestra la clasificación del cayado aórtico. Una angiografía cerebral completa requiere definición anatómica de las arterias carótidas intracraneal y extracraneal, así como de la arteria vertebral dominante. La decisión de llevar a cabo canulación selectiva y angiografía de la arteria vertebral debe ser individualizada. Con frecuencia, las arterias vertebrales presentan un curso tortuoso y el vaso es propenso al espasmo, rasgos que predisponen a una posible disección, de secuelas catastróficas. Es importante que el operador

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

importancia en el paciente con enfermedad asintomática de la arteria carótida. Recomendamos encarecidamente que un miembro de la familia esté presente durante la entrevista inicial al paciente y en las siguientes interacciones con el mismo. Aparte de la base científica y de los fundamentos del procedimiento, la explicación debe también incluir la aprobación de las autoridades y las condiciones de reembolso. El objetivo de la exploración clínica (antecedentes clínicos, explo­ ración física que incluya evaluación neurológica) y de las pruebas diagnósticas (no invasivas y angiografía) consiste en dar respuesta a las siguientes preguntas/cuestiones: 1. ¿Se trata de un paciente sintomático o asintomático? 2. Si el paciente es sintomático, ¿son los síntomas atribuibles a estenosis en la bifurcación carotídea? 3. ¿Cuál es la gravedad de la estenosis (velocidades de ecografía dúplex, ARM, ATC, angiografía, criterios NASCET)? 4. Valoración de riesgo: ● ¿Es el paciente idóneo para EPC? ● ¿Es el paciente idóneo para EAC? ● Recomendación general: ¿EPC, EAC o tratamiento médico conti­ nuado?

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Capítulo 32 FIGURA 32-12  Ejemplos de catéteres empleados habitualmente para la angiografía cervicocerebral: catéteres de doble curva Vitek y Simmons, JR4, catéteres Berenstein y Headhunter.

conozca cómo discurre la circulación colateral al hemisferio cerebral objeto de interés. Una clara definición de la circulación colateral resulta especialmente importante si se está considerando un posible DPE tipo oclusión con balón de detención de flujo. La interrupción del flujo anterógrado en ausencia de una buena circulación colateral puede dar lugar a que el paciente sufra una convulsión y requiera rápido desinflado prematuro del balón de oclusión. En tales circunstancias, la interrupción, o incluso la terminación de la intervención, incrementan el riesgo de complicaciones perioperatorias. SELECCIÓN DE CATÉTER PARA ANGIOGRAFÍA DIAGNÓSTICA

Se dispone de una amplia variedad de catéteres para angiografía cere­ bral diagnóstica y la elección de uno u otro depende de la experiencia y del conocimiento que tenga de ellos el operador. En la figura 32-13 se muestran algunos ejemplos de catéteres diagnósticos. Se ha de ser cons­ ciente de que los catéteres que requieren manipulaciones adicionales para darles forma dentro de la aorta ascendente incrementan el riesgo de embolización. El uso de dichos catéteres debe reservarse para salvar la dificultad de la anatomía del cayado aórtico (p. ej., pacientes con aorta calcificada, rígida, extendida [v. fig. 32-12, cayado de tipo III]), cuando el uso de catéteres alternativos premodelados que requieren menor manipulación ha fracasado o se prevé que fracase. La angiografía diagnóstica supone la inyección de 2 a 3 ml de contras­ te no iónico, diluido en una cantidad equivalente de solución salina. In­ mediatamente antes de la obtención de la angiografía por substracción, se pide al paciente que no respire, no se mueva ni trague, para reducir al mínimo en la imagen los artefactos debidos al movimiento. También se avisa al paciente de que es posible que note un sabor extraño y que vea luces parpadeantes o multicolores con el ojo ipsolateral. La angiografía diagnóstica consiste en la visualización del origen del tronco braquiocefálico y de la ACP izquierda a partir del cayado aórtico (mediante inyecciones selectivas), de ambas bifurcaciones carotídeas en proyecciones ortogonales y de ambas arterias vertebrales (generalmente por inyecciones no selectivas). Las imágenes intra­ craneales de ambas arterias carótidas se toman de forma rutinaria, y además se procede de modo ocasional a inyección selectiva de una o ambas arterias vertebrales. La angiografía braquiocefálica presenta diversas ventajas:

FIGURA 32-13  Criterios del estudio North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) para la determinación del grado de estenosis de arteria carótida. Se registra en tres planos el diámetro luminal en el punto de máximo estrechamiento y se utiliza como numerador (a). Se toma como diámetro de referencia una sección libre de placa de la arteria carótida interna distal a la estenosis (b), y se utiliza como denominador. A continuación, se calcula el porcentaje de estenosis. ACE, arteria carótida externa; ACI, arteria carótida interna; ACP, arteria carótida primitiva. (Tomado de North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Methods, patient characteristics, and progress. Stroke 22:711–720, 1991.)

1. Es un método fiable y reproducible que mide con precisión el grado de estenosis de la arteria carótida (v. fig. 32-1). 2. Demuestra las condiciones anatómicas que pueden ser desfavorables para la colocación de endoprótesis carotídea. Son algunos ejem­ plos un cayado aórtico dilatado/distendido (v. fig. 32-12), marcada tortuosidad vascular, estenosis intensamente calcificada y lesiones con evidentes defectos de repleción (v. figs. 32-3 a 32-11). 3. Ayuda a definir el estado de la circulación colateral hacia el he­ misferio cerebral ipsolateral (es decir, el abastecido por la arteria carótida estenótica que está siendo evaluada para tratamiento). El conocimiento de oclusión o estenosis carotídea contralateral y el es­ tado del flujo sanguíneo colateral influye en la técnica de colocación de endoprótesis: insuflaciones más cortas del balón, por ejemplo, y elección de dispositivo de protección –interrupción del flujo (balón de oclusión) frente a conservación del flujo (dispositivos de filtro)–. El término hemisferio aislado describe la situación anatómica en la que el hemisferio cerebral de interés depende por completo de la ACI ipsolateral para su abastecimiento sanguíneo, debido a la ausencia de las arterias comunicantes anterior y posterior. 4. Demuestra de manera fiable la existencia de una importante es­ tenosis limitante del flujo distal a la bifurcación carotídea. Aunque la estenosis de la bifurcación es tratable, el efecto de reducción de ACV puede no llegar a beneficiar al paciente, debido a enfermedad adicional en sentido cefálico. 5. En el caso de producirse un episodio neurológico intraoperatorio, es posible comparar las angiografías intracraneales postepisodio con las imágenes basales preoperatorias. Los principales riesgos de la angiografía cerebral invasiva guardan relación con el uso de contraste y con la posibilidad de un episodio neurológico. La secuencia típica de adquisición y las proyecciones angiográficas más habituales figuran en el cuadro 32-3.

397 Cuadro 32-3  Resumen de proyecciones de adquisición para angiografía carotídea Angiografía de subclavia izquierda (protección PA)

Angiografías selectivas de carótida izquierda

Se toman imágenes de la bifurcación en proyección OAI de 45° y en proyección lateral. Si la bifurcación muestra excesiva rotación, una protección AP suele diferenciar muy bien las arterias carótida externa e interna. Las imágenes intracraneales de la arteria carótida izquierda se toman en proyecciones lateral y craneal AP (entre 15 y 30°).

Angiografía del tronco braquiocefálico en vista OAD caudal

Es la mejor técnica para distinguir las arterias carótida y subclavia derecha y, en consecuencia, resulta de gran ayuda para definir lesiones que afectan al origen de la arteria subclavia derecha.

Angiografías selectivas de carótida derecha

Se toman imágenes de la bifurcación en proyecciones lateral y OAD de 45°. Las imágenes intracraneales de la arteria carótida derecha se toman en proyecciones lateral y craneal AP (de 15 a 30°). AP, anteroposterior; OAD, oblicua anterior derecha; OAI, oblicua anterior izquierda; PA, posteroanterior.

Colocación de la vaina carotídea Una vez completado el estudio diagnóstico, se identifica la ACI que presenta la estenosis y, si no existen contraindicaciones anatómicas para la colocación de endoprótesis, se introduce una vaina 6F de 90 cm de longitud por la ACP, utilizando una de las dos técnicas que se muestran en la figura 32-14. ABORDAJE EN DOS PASOS SOBRE GUÍA DE ALAMBRE

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El abordaje en dos pasos sobre guía de alambre es adecuado en casos en los que el catéter diagnóstico 5F de 100 cm ya se encuentra colo­ cado en su lugar en la ACP por debajo de la bifurcación carotídea. Se inyecta una pequeña cantidad de contraste diluido para obtener un mapa de la bifurcación y de la ACE ipsolateral. Una vez definidos el origen y el recorrido de la ACE, se reintroduce la guía Glidewire de 0,97 mm por el catéter y se utiliza para ayudar a dirigir el catéter por la ACE. Se retira la Glidewire y se sustituye por una guía alambre de soporte de 0,89 mm, se retira también el catéter y se hace avanzar la vaina por la ACP sobre la guía de soporte de longitud intercambiable, anclada en un punto tan distal como sea posible en la ACE. La principal ventaja de este enfoque es que la arteria carótida no debe ser abordada de nuevo, reduciendo la manipulación del catéter en el cayado aórtico.

VENTAJAS DE LA TÉCNICA DE VAINA COAXIAL

La técnica de vaina coaxial tiene diversas ventajas: 1. Permite el acceso continuo a la ACP una vez que la vaina se encuentra en la ACP, por debajo de la bifurcación. 2. Una vez que se coloca la vaina en un punto adecuado por debajo de la bifurcación de la ACP, la anatomía desfavorable (arco alargado, tor­ tuosidad de la ACP) no influirá en el éxito técnico de la intervención. 3. Cuando el paso de la guía de alambre por la estenosis resulta difícil (estenosis excéntrica, úlceras, acodamientos o tortuosidad de la ACI o arranque angulado de la ACI) o en caso de complicación (disección, embolia intracraneal), la configuración coaxial ofrece mayor soporte y permite la fácil introducción de otras herramientas de intervención. 4. La vaina lleva un adaptador Tuohy-Borst de gran calibre que facilita la introducción de un catéter u otro dispositivo con mínima pérdida de sangre y mínimo riesgo de atrapamiento de aire. La rama lateral permite la irrigación intermitente o continua y la inyección de con­ traste, así como la monitorización continua de la presión intraarterial. 5. El dilatador integrado proporciona un buen ajuste y una transición suave, aspectos que facilitan el avance de la vaina en la técnica de dos pasos, con mínimo rozamiento de la placa en el origen de los grandes vasos/cayado aórtico. INCONVENIENTES DEL SISTEMA COAXIAL (VAINA O CATÉTER GUÍA)

El sistema coaxial tiene asimismo algunos inconvenientes: 1. Si la arteria carótida es tortuosa, la colocación de la vaina exagera los acodamientos y excedentes existentes y, a menudo la tortuosi­ dad, junto con la bifurcación de la carótida, resultan desplazadas en sentido cefálico. Aunque desaparecen una vez que se retira la vaina, estos problemas yatrógenos pueden incrementar la complejidad y la dificultad técnica de la colocación de la endoprótesis. 2. En ocasiones, en cualquier caso poco frecuentes, se produce la disección del tronco braquiocefálico o de la ACP tras la progresión de la vaina sobre el catéter diagnóstico 5F (técnica telescópica). 3. También existe siempre la posibilidad de embolización durante la colocación de la vaina, una parte de la intervención en la que no se puede proporcionar neuroprotección. VAINA FRENTE A CATÉTER GUÍA

El catéter guía se coloca en una posición bastante baja en la arteria carótida, ya que solo alcanza al origen y a los primeros centímetros de la arteria carótida. Así pues, es preferible el uso de un catéter guía si existe importante tortuosidad del segmento proximal de la ACP, ya que la introducción de la vaina por este segmento tortuoso (suponiendo que sea posible atravesar toda la ACP y enderezar la tortuosidad) daría lugar a que el excedente resultara desplazado en sentido cefálico, con evidentes inconvenientes.

ABORDAJE EN UN PASO (TELESCÓPICO)

SEGUIMIENTO POR IMAGEN DE LA INSERCIÓN DE LA VAINA

Si se ha llevado a cabo la angiografía diagnóstica como parte de un procedimiento temprano, la colocación de la endoprótesis comienza con la inserción de la vaina en la aorta torácica descendente, por debajo y a escasa distancia del origen de la arteria subclavia izquierda. Des­ pués de retirar el dilatador interno de la vaina, se inserta un catéter diagnóstico 5F de 125 cm por la válvula giratoria del adaptador TuohyBorst hasta la vaina 6F. Mediante una guía Glidewire de 0,97 mm y el catéter, se aborda el tronco braquiocefálico o la ACP izquierda y, a continuación, se hace avanzar el catéter hasta la arteria carótida (en este estadio a menudo resulta de utilidad un mapa de rutas). Se hace avanzar la vaina 6F por encima del catéter diagnóstico hasta la ACP. Si la progresión de la vaina encuentra resistencia, se cambia el catéter por el dilatador interno de la vaina y después se introduce hasta la ACP. Si se hace necesario soporte adicional, puede reemplazarse la guía Glidewire de 0,97 mm por alambres de soporte de 0,89 o 0,97 mm. Tan pronto como se coloca la vaina en el sistema arterial, se administra

Una vez que la vaina está en posición, se realizan angiografías iniciales, con proyecciones adecuadamente anguladas para ayudar a mostrar la estenosis en toda su gravedad. Obsérvese que la angulación óptima para la realización de la intervención debe ser idéntica a la necesaria pa­ ra mostrar la gravedad máxima de la estenosis. La proyección de trabajo (es decir, la utilizada para la técnica de colocación de la endoprótesis) debe ser aquella que separe en la mayor medida posible la ACI y la ACE y muestre con claridad las referencias óseas. El operador debe tener una idea clara de la localización de la estenosis en relación con las referencias óseas, siendo consciente de que la colocación de la vaina puede alterar las relaciones anatómicas al desplazar asas y curvas de la arteria carótida en sentido cefálico.

Dispositivos de protección embólica No todos los pasos de la intervención carotídea pueden protegerse frente a posibles émbolos, ya que la colocación de la vaina se realiza

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

El ostium de la arteria vertebral izquierda suele visualizarse bien en proyección frontal; de no ser así, debe intentarse la proyección craneal OAD. Para realizar una angiografía selectiva de la arteria vertebral izquierda se recomienda un mapa de rutas que facilite la entrada y la colocación selectiva del catéter. Las imágenes intracraneales selectivas o no selectivas del sistema vertebrobasilar se toman desde proyecciones craneales AP inclinadas y laterales.

heparina al paciente por vía sistémica (70 unidades/kg) para aumentar el tiempo de coagulación activado (TCA) hasta 225-250 s. Dado que el tiempo habitual de duración de la técnica desde este punto es de 20 min, pocas veces es necesaria una nueva administración de heparina. Dosis mayores de heparina pueden incrementar el riesgo de hemorragia catastrófica posperfusión. Si se utiliza bivalirudina, la dosis estándar es de 0,75 mg/kg en bolo o de 1,75 mg/kg/h en infusión. En pacientes con importante deterioro renal, deben utilizarse dosis reducidas.

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Capítulo 32 FIGURA 32-14  Colocación de vaina carotídea. A. Mediante abordaje en dos pasos utilizando un catéter diagnóstico, se inserta una guía Glidewire en la arteria carótida externa (ACE). Se hace avanzar el catéter por la ACE y se sustituye la guía Glidewire por una guía de alambre de soporte, por ejemplo un Supra Core. A continuación, se retira el catéter y se hace avanzar la vaina con el introductor sobre la guía de soporte hasta la arteria carótida primitiva (ACP). Por último, se retiran el introductor y el alambre guía. B. En el abordaje en un solo paso o telescópico, se coloca la vaina en la aorta descendente. Se utiliza un catéter para colocar una guía Glidewire en la ACE y se hace avanzar el catéter hasta la ACP. Se fijan la guía Glidewire y el catéter en su lugar y se hace avanzar la vaina sobre ambos. A continuación, con la vaina en posición, se retiran la guía Glidewire y el catéter. ACI, arteria carótida interna.

antes del despliegue del DPE. No obstante, es importante saber que el riesgo de embolización es máximo durante el despliegue de la endo­ prótesis y la dilatación del balón.64 Existen distintos DPE, que pueden diferenciarse de forma somera en dispositivos que interrumpen el flujo (oclusivos) y dispositivos que mantienen el flujo (no oclusivos) (fig. 32-15). Los DPE oclusivos pueden a su vez subdividirse en dos tipos: de oclusión distal y de oclusión proximal. Un ejemplo de un DPE que interrumpe el flujo y que se despliega en localización distal a la estenosis es el Percusurge GuardWire. Entre los dispositivos de oclusión proximal se encuentran los desarrollados por Gore y el dispositivo MoMa. Aunque los DPE de tipo oclusivo que interrumpen el flujo resultan en principio atractivos (ausencia de flujo sanguíneo = ausencia de émbolos), han surgido ciertos problemas relacionados con su uso. Por ejemplo, para permitir la oclusión y la interrupción del flujo anterógrado en la arteria carótida ipsolateral, es obligado demostrar una sólida circulación colateral hacia el hemisferio

objeto de tratamiento. El uso infrecuente del dispositivo GuardWire, así como el fallo ocasional del dispositivo (inflado inadecuado del balón y sellado subóptimo de la arteria carótida y/o desinflado prematuro), han dado lugar al abandono prácticamente total de este dispositivo en la intervención de carótida. El uso de los dispositivos de oclusión proximal se basa no solo en la interrupción del flujo anterógrado, sino también en la inversión del flujo en la ACI ipsolateral. Esta combinación se alcanza mediante oclusión con balón de la ACP y de la ACE. Aun­ que los resultados del procedimiento utilizando estos dispositivos son favorables,65,66 entran más en la categoría de dispositivos de nicho, en la medida en que los catéteres son de calibre considerablemente mayor. Resultan de especial utilidad en casos de anatomía tortuosa de ACI distal o de lesiones con defecto de repleción que pueden embolizar durante el paso de la guía de alambre antes del despliegue del DPE distal. Los dispositivos no oclusivos que mantienen el flujo son los filtros. Dependiendo de su diseño, el cuerpo del filtro puede presentar un

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FIGURA 32-16  Ejemplos de dispositivos de protección embólica. Desde arriba a la izquierda, en sentido horario, dispositivo de oclusión proximal MoMa y sistema de inversión de flujo Gore. Filtros no oclusivos Accunet y Emboshield.

armazón de nitinol o no tener armazón alguno y asemejarse a una manga de viento. Los principios y la finalidad inherentes a su uso son los mismos que para los DPE de tipo filtro: preservar el flujo anterógrado, al tiempo que se evita el paso de residuos embólicos. Como cabría es­ perar, cada uno de estos DPE tiene ciertas características específicas y el perfecto conocimiento de su diseño y de sus cualidades permite una elección acertada del dispositivo más apropiado para su uso en una anatomía determinada. DESPLIEGUE DEL DISPOSITIVO DE PROTECCIÓN EMBÓLICA

El dispositivo debe colocarse aproximadamente a 2 cm de la estenosis en sentido cefálico, con objeto de dejar el espacio adecuado («zona de aterrizaje» para el DPE) para situar la punta del sistema de colocación de la endoprótesis y permitir una cobertura satisfactoria de la lesión con la endoprótesis (fig. 32-16). Para estenosis suboclusivas graves, resulta de gran ayuda la «prepredilatación» utilizando un balón de angioplastia coronaria de perfil bajo (2 o 2,5 mm de diámetro). Aunque este tipo de dilatación no lleva protección, el riesgo de este abordaje debe sopesarse frente a los problemas que entraña el tratar de forzar el paso de un DPE a través de estenosis muy graves. La punta de la guía de alambre correspondiente al DPE debe resultar visible mediante angiografía en todos los pasos de la intervención y el operador debe asegurar la estabilidad de la

guía de alambre y del DPE con movimiento mínimo o sin movimiento, dado que el movimiento excesivo puede llevar a espasmo y flujo lento.

Predilatación de la lesión La predilatación de la lesión debe considerarse la estrategia estándar, por las siguientes razones. 67 ● Estudios experimentales en los que se han utilizado modelos ex vivo han demostrado que, en la colocación de endoprótesis primaria sin predilatación, se liberan grandes cantidades de detritos embólicos. ● La posdilatación de la endoprótesis con constricción puede empeorar el efecto de tijera de las guías de alambre de las endoprótesis sobre la placa, aumentando el riesgo de embolización. ● La predilatación favorece un paso más suave del sistema de coloca­ ción de la endoprótesis autoexpandible 5F o 6F. ● Sin predilatación, el operador puede encontrarse con dificultades para retirar la punta distal del sistema de colocación de la endo­ prótesis a través de la porción con constricción de la endoprótesis. ● La endoprótesis estrechada plantea a veces problemas durante el paso del balón para la posdilatación de la endoprótesis. Para la predilatación, se recomienda el uso de un balón coronario de 3 o 3,5 mm × 30 mm, inflado hasta una presión nominal. Los marcadores en los extremos del balón de 30 mm de longitud ayudan al operador a elegir la longitud de la endoprótesis (30 o 40 mm). En general, la

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

FIGURA 32-15  Colocación correcta de un dispositivo de protección embólica. El dispositivo se despliega en sentido cefálico a la estenosis, en un segmento recto de la arteria carótida interna (ACI), a fin de garantizar que todo el flujo anterógrado pase a través del filtro, no por fuera. Además, debe colocarse en posición lo suficientemente distal a la lesión para que el despliegue y la expansión de la endoprótesis sean posibles. Los filtros no deben colocarse en curvas de la ACI. ACE, arteria carótida externa.

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Capítulo 32

predilatación es breve y se recomienda el desinflado gradual. En muy pocas ocasiones, cuando se trata de una lesión con grave calcificación, es posible que la endoprótesis no pase fácilmente a través de la estenosis, a pesar de la debida predilatación. En tales circunstancias, es a veces necesario un balón de mayor tamaño, de 4 o 5 mm, para predilataciones adicionales. Después de la predilatación e inmediatamente antes de la colocación de endoprótesis, se realiza una arteriografía para establecer una vez más la relación de la estenosis con las referencias óseas.

Endoprótesis Para evitar el riesgo de deformación y aplastamiento23 observado con endoprótesis expandibles con balón, las endoprótesis autoexpandi­ bles se utilizan exclusivamente para la carótida, con las siguientes importantes excepciones: 1. Cuando se trata una estenosis aortoostial de la ACP. 2. Cuando la estenosis y el tratamiento afectan a la porción distal de la arteria carótida cervical (junto a la base del cráneo). Existe riesgo mínimo de deformación de la endoprótesis expandible con balón des­ plegada en este punto y la progresión de los sistemas de colocación de la endoprótesis autoexpandible más voluminosa, de 5F o 6F, hasta la ACI puede resultar difícil. En un principio se utilizaba la endoprótesis traqueobronquial Walls­ tent de Elgiloy (una aleación de cobalto y cromo), aunque la mayoría de los operadores utilizan en la actualidad endoprótesis autoexpandi­ bles de nitinol. La endoprótesis Wallstent, un ejemplo de dispositivo de celda cerrada (v. más adelante), cayó en desgracia por su impredecible acortamiento. Este aspecto dificulta notablemente la colocación precisa de la endoprótesis. A pesar de las diferencias estructurales entre la endo­ prótesis Wallstent de Elgiloy y la de nitinol, no se registraron diferencias importantes en cuanto a resultados de la colocación de endoprótesis carotídea utilizando la endoprótesis Wallstent aprobada para su uso en la circulación carotídea, sobre la base del estudio Boston Scientific EPI: A Carotid Stenting Trial for High-Risk Surgical Patients (BEACH).68 El diámetro no estrechado de la endoprótesis de autoexpansión debe ser al menos 1 o 2 mm mayor que el diámetro mayor del segmento que se pretende cubrir con la endoprótesis, casi siempre en la ACP. Por ejemplo, en la mayoría de los casos nosotros preferimos utilizar una endoprótesis ahusada de 8 a 10 mm. Para su colocación, se despliega un segmento de endoprótesis de 8 mm de diámetro en la ACI, mientras el extremo más ancho de 10 mm se extiende en el interior de la ACP. La endoprótesis se despliega despacio, a fin de reducir al mínimo su tendencia a saltar hacia delante. Es importante asegurarse de que el extremo caudal de la endoprótesis se encuentra firmemente anclado en la ACP. En caso contrario, el borde proximal angulado de la endo­ prótesis puede dificultar la introducción del balón de posdilatación o de la vaina de recuperación del DPE. Se enumeran a continuación algunos consejos para la elección de endoprótesis, su despliegue y su colocación en posición: 1. Si la lesión se encuentra en una curva, debe elegirse un diseño de endoprótesis de celda abierta (fig. 32-17A) (en lugar de un diseño de celda cerrada). Las endoprótesis de celda abierta se adaptan a la curvatura de la arteria; una endoprótesis de celda cerrada, más rígida (fig. 32-17B), endereza la curva. Dado que la arteria carótida está fijada a la base del cráneo (al igual que en su origen en la aorta), las acodaduras y curvas de la arteria, consecuencia del exceso de arteria carótida por elongación de la misma (observada con frecuencia creciente en pacientes hipertensos de edad avanzada), no pueden ser eliminadas colocando endoprótesis en las acodaduras. En lugar de ello, tales acodaduras se desplazan en sentido cefálico.

FIGURA 32-17  Comparación entre diseños de endoprótesis de celdas cerrada y abierta. Los operadores deben disponer de uno de estos dos tipos y estar familiarizados con su uso, lo cual les permitirá realizar la elección correcta en cada caso particular.

2. El despliegue de una endoprótesis de celda cerrada en un paciente con tortuosidad significativa da lugar, casi siempre, a una marcada angulación de la arteria carótida en una posición inmediatamente cefálica al borde distal de la endoprótesis (fig. 32-18). La porción de la arteria con endoprótesis aparece como un segmento recto. 3. Una importante medida técnica consiste en liberar los 3-5 mm distales de la endoprótesis y esperar a que esta se expanda por completo y se estabilice contra la pared vascular antes de liberar el resto del dis­ positivo. Las endoprótesis de nitinol muestran tendencia a saltar en sentido distal si son liberadas demasiado rápidamente. 4. Según nuestra técnica, el extremo caudal de la endoprótesis descansa en la ACP, de modo que es preferible una endoprótesis ahusada, con un diámetro de 10 mm. Pocas veces se coloca la endoprótesis exclusivamente en la ACI. En este caso, es posible elegir una endo­ prótesis de 6 u 8 mm de diámetro. 5. En casi todos los casos, la endoprótesis se implanta a través de la bifurcación hasta la ACP y atraviesa el origen de la ACE. La cobertura del origen de la ACE con una endoprótesis rara vez causa algún pro­ blema clínico duradero. Si en la ACE se aprecian estenosis patente y oclusión después de la posdilatación de la endoprótesis, o si el paciente se muestra sintomático (dolor mandibular o facial), es posible recanalizar la arteria. 6. Es importante realizar una angiografía justo antes de la introducción del sistema de colocación de la endoprótesis a través del adaptador de Tuohy-Borst. El despliegue de la endoprótesis debe llevarse a cabo utilizando como orientación las referencias óseas de la columna cervical (es también posible emplear un mapa de rutas como guía para el despliegue y la colocación de la endoprótesis). Una vez que se ha colocado el sistema de implantación de la endoprótesis a través de la bifurcación carotídea, están contraindicadas las inyecciones adicionales de colorante como ayuda para dirigir la colocación de la endoprótesis. Es esta una importante consideración a efectos de se­ guridad, ya que la inyección de colorante mediante el sistema de colocación de la endoprótesis (antes de liberar la endoprótesis) se ha asociado a una incidencia de émbolos de aire del 15%. 7. Un diseño de endoprótesis de celda cerrada, debido a la menor superficie de celda libre (v. fig. 32-17), ofrece la máxima y mejor cobertura de la circunferencia parietal y un resultado angiográfico visualmente convincente. Por otro lado, según nuestra experiencia con más de 2.000 endoprótesis de nitinol de celda cerrada, las tasas de reestenosis fueron muy bajas. Algunos operadores han propues­ to que la estructura de celda cerrada puede actuar como barrera, impidiendo la liberación de residuos embólicos adicionales. Aunque las endoprótesis de celda abierta (v. fig. 32-17) se adaptan muy bien a las curvas de la arteria, existe cierta preocupación en el sentido de que los salientes de la endoprótesis que se proyectan hacia la luz de la arteria puedan causar problemas al volver a atravesar la endoprótesis con el balón de posdilatación y/o el catéter de recuperación del DPE. Cada uno de los dos diseños de endoprótesis tiene, en teoría, sus ventajas y sus inconvenientes. Algunos autores han propuesto que el uso de endoprótesis de celda cerrada se asocia a riesgo más bajo de ACV y a tasas de muerte también más bajas, en comparación con los diseños de endoprótesis de celda abierta.69,70 Sin embargo, tal extremo no ha sido confirmado. Dos publicaciones recientes sobre diseño de endoprótesis no mostraron diferencia alguna en cuanto a carga embólica71 ni en los resultados a largo plazo.72 Por otra parte, no se apreciaron diferencias en cuanto a resultados en dos amplios estudios posteriores a la aprobación. La segunda fase del estudio Carotid RX Acculink/RX Accunet Post-Approval Trial to Uncover Unanticipated or

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Rare Events (CAPTURE 2; n = 4.175) utilizó una endoprótesis Acculink, con diseño de celda abierta, y el estudio Emboshield and Xact PostApproval Carotid Stent Trial (EXACT; n = 2.145) utilizó la endoprótesis Xact, con diseño de celda cerrada.73

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Posdilatación El tamaño del balón de posdilatación debe coincidir con el diámetro de la ACI en el punto de estenosis. La posdilatación de una endoprótesis autoexpandible suele realizarse con un balón de 5 mm compatible con guía de alambre de 0,36 mm. A veces, para obtener la posdilatación de una endoprótesis desplegada en el seno de una estenosis intensamente calcificada, son necesarios balones de alta presión. La posdilatación de la endoprótesis es un paso fundamental en el proceso: 1. Es posiblemente el momento en el que se desprenden el mayor número de émbolos y en el que, en consecuencia, el paciente es­ tá expuesto a un mayor riesgo de ACV. La carga embólica puede reducirse al mínimo mediante: ● Uso de balones de diámetro no mayor de 5 mm. ● Insuflación del balón de posdilatación hasta las presiones indicadas. ● Aceptación de una estenosis residual del 10 al 20%. El grado de es­ tenosis residual no causa problemas hemodinámicos y no influye en la tasa de reestenosis. Las endoprótesis autoexpandibles mues­ tran tendencia a expansión progresiva tardía. ● Realización de UNA SOLA expansión postimplantación. 2. Es más seguro dilatar una endoprótesis autoexpandible menos de lo debido que hacerlo en exceso. La sobredilatación con un balón de alta presión puede comprimir el material a través de la endoprótesis, incrementando el riesgo de embolización distal. 3. En algunos casos, se observa una úlcera residual opaca mediante flujo de contraste a través de las unidades estructurales de la endo­ prótesis. No se debe tratar de obstruir esta úlcera utilizando balones más grandes o presiones más altas, en un intento de llenar el cráter de la úlcera con la endoprótesis. Esta comunicación (con la úlcera a través de las unidades estructurales de la endoprótesis) se cerrará y no tiene repercusiones clínicas.

Valoración angiográfica final ARTERIA CARÓTIDA INTERNA CERVICAL

Después de la posdilatación de la endoprótesis, son necesarias angio­ grafías finales en las mismas proyecciones con las que se demostró la máxima gravedad de la lesión en formatos regular y con substracción digital. Se ha de prestar especial atención a la ACI inmediatamente cefálica a la endoprótesis y al sitio de colocación del DPE. No es insólito encontrar espasmo vascular en este segmento, en particular si la ACI es tortuosa o ha existido cierto movimiento del DPE distal. Debe utilizarse con criterio una pequeña dosis de nitroglicerina intraarterial (como consecuencia del estiramiento de los barorreceptores carotídeos, la mayoría de los pacientes muestran hipotensión relativa, que limita el uso de nitroglicerina; véase también el comentario sobre hemorragia de hiperperfusión). La tracción de la vaina hacia el origen de la ACP relaja la arteria, ayuda a aliviar el espasmo y permite al operador valorar de manera más cuidadosa el estado del vaso en el que se ha implantado la endoprótesis. Las disecciones del borde lineal distal son infrecuentes y, cuando se producen, son cortas y, en su mayor parte, sin consecuencias. En ocasiones, tales disecciones requieren tratamiento, y puede ser necesaria una endoprótesis adicional. VASOS INTRACRANEALES

Las angiografías intracraneales postoperatorias están indicadas si el paciente no ha presentado ningún déficit neurológico intraoperatorio. En la actualidad, casi todos los protocolos de investigación de coloca­ ción de EPC requieren imágenes intracraneales repetidas, que deben tomarse según las mismas proyecciones que las basales.

Retirada del dispositivo de protección embólica y de la vaina y hemostasia del sitio de acceso Para que un dispositivo sea eficaz en el atrapamiento de un émbolo, el tamaño de los poros del material del filtro debe medirse en micróme­ tros de diámetro. El paso de sangre a través de estos pequeños poros estimula la acumulación de fibrina dentro del filtro, creando las condi­ ciones perfectas para la formación de un trombo. Cuanto mayor es el

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

FIGURA 32-18  Angulación de segmento craneal de la arteria carótida interna (ACI) como consecuencia de la introducción de catéter y la implantación de la endoprótesis. La primera imagen pone de manifiesto la angulación aguda de la ACI distal a la estenosis, con un catéter diagnóstico 5F en posición. La introducción de una vaina guía 6F de mayor alcance exacerba la situación e induce una estenosis en la curvatura. En la tercera imagen, tras la implantación de endoprótesis (de celda abierta) y la retirada casi completa de la vaina, se resuelven en gran medida la estenosis y la angulación. La lesión no fue tratada. La imagen 4 muestra la misma lesión mediante angiografía 3 meses más tarde, cuando el paciente regresó para la colocación de una endoprótesis en la arteria carótida contralateral.

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Capítulo 32

tiempo de permanencia, mayores son también las probabilidades de formación de un trombo yatrógeno. Cuando se utilizan DPE de filtro, es importante reducir al mínimo posible tanto el número de inyecciones de contraste como el tiempo de permanencia in vivo; la mediana de tiempo no debe exceder los 7 min y una superación importante de este límite plantea un problema de calidad. Si el borde proximal de la endoprótesis no está bien enfrentado a la pared de la ACP, por uso de una endo­ prótesis demasiado pequeña o a una colocación inadecuada, puede resultar difícil conseguir la progresión de la vaina de recuperación del DPE (o de balones de posdilatación) a través de la endoprótesis. Las mejores maneras de superar la dificultad son: 1) pedir al paciente que gire la cabeza hacia un lado, o 2) avanzar con la vaina hasta la endo­ prótesis. Algunos autores han recomendado que solo se prenda la parte proximal del filtro, ya que la tracción del filtro completo hacia la vaina de recuperación puede comprimir y expulsar los émbolos hacia fuera. Después de la retirada del DPE, se debe abrir completamente el adap­ tador de Tuohy-Borst y permitir que la sangre corra generosamente si, durante la retirada del DPE, han pasado al interior del catéter guía partículas y residuos ateromatosos. Al término de la intervención, se tira suavemente de la vaina para extraerla de la arteria carótida y reemplazarla por una vaina corta, que podrá retirarse cuando se haya alcanzado una hemostasia segura. La res­ puesta vagal a la retirada manual de la vaina y a la compresión complica en ocasiones el efecto barorreflejo de la colocación de la endoprótesis carotídea y da lugar a hipotensión profunda y bradicardia. En la mayoría de los pacientes, la hemostasia del sitio de acceso se obtiene mediante dispositivos de cierre, aunque no se han demostrado mejores resultados.74 Por último, aunque no es infrecuente una presión arterial baja en el post­ operatorio inmediato, deben considerarse otras causas (p. ej., la hemo­ rragia retroperitoneal relacionada con hemorragia en el sitio de acceso) como posibles motivos de hipotensión persistente sin explicación. Los pacientes permanecen toda la noche monitorizados en una cama de telemetría y más del 95% son dados de alta aproximadamente 24 h después de la intervención. Todos los pacientes deben someterse a una exploración neurológica postoperatoria y a una valoración según las escalas de puntuación de los NIH y de Rankin. Cuando el paciente se encuentra en condiciones de caminar sin dificultad, puede ser dado de alta, con instrucciones para que regrese a las 4 semanas a fin de proceder a una visita de seguimiento (cuadro 32-4).

Abordaje de la hemodinámica El barorreceptor del seno carotídeo, inervado por el nervio glosofa­ ríngeo (par craneal IX), se localiza en la adventicia de la arteria ca­ rótida y se activa por estiramiento de la pared del vaso sanguíneo. La función fisiológica de este mecanorreceptor es detectar la presión

Cuadro 32-4  Protocolo de alta El paciente camina al día siguiente. Escala de accidente cerebrovascular de los NIH Ácido acetilsalicílico, 325 mg/día p.o. durante 1 mes, después 81 mg p.o. indefinidamente; clopidogrel, 75 mg/día p.o. durante un mínimo de 4 semanas. Evaluación clínica al cabo de 1, 6, 12 meses y, después, anualmente. Ecografía dúplex de carótida al cabo de 1, 6, 12 meses y, después, anualmente. Evaluación neurológica al cabo de 1 y 12 meses. RM (p. ej., de columna cervical): no está contraindicada, dado que la endoprótesis no es ferromagnética. Sin embargo, la ARM de seguimiento para evaluar el estado de la endoprótesis está contraindicada, ya que se produce una pérdida de imagen en el seno del segmento con endoprótesis implantada (que sugiere oclusión), relacionada con el efecto jaula de Faraday. Los pacientes que han recibido radioterapia en el cuello por neoplasia maligna deben someterse a tratamiento antiagregante dual durante toda la vida. En el momento del alta, la decisión de reiniciar los tratamientos con b-bloqueantes, diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos depende de la hemodinámica. A los pocos días del alta, casi todos los pacientes vuelven a las dosis de medicamentos previas a la intervención. Mantenimiento de registros precisos y de una base de datos para poder realizar un seguimiento de los resultados alcanzados por los pacientes. ARM, angiografía por resonancia magnética; NIH, National Institutes of Health; RM, resonancia magnética.

arterial sistémica, responder a la misma y regularla. La estimulación del barorreceptor del seno carotídeo (por estiramiento) estimula el nervio glosofaríngeo, que a su vez estimula el centro vasomotor de la médula a través del tracto solitario, que modula a continuación la actividad del sistema nervioso autónomo (deprime la eferencia simpática y es­ timula la eferencia parasimpática). El efecto neto de estimulación del barorreceptor carotídeo es la bradicardia (cronotropismo negativo), así como cierta reducción de la contractilidad cardíaca. Por otro lado, la menor eferencia simpática da lugar a vasodilatación, causante de hipotensión. Como cabría esperar, la estimulación del seno carotídeo y las perturbaciones hemodinámicas resultantes son más profundas cuando la lesión y el estiramiento por parte del balón de posdilatación afectan a la bifurcación carotídea, en menor medida si la estenosis es cefálica a la bifurcación. Estos cambios no se observan (o se producen con intensidad y frecuencia mucho menores) en el paciente posten­ darterectomía con bulbo carotídeo desnervado. La bradicardia y la hipotensión pueden ser profundas y son más graves en pacientes más jóvenes y cuando se trata de una estenosis intensamente calcificada (en la que las presiones más altas se utilizan para la posdilatación de la endoprótesis). Como anticipación a estos cambios hemodinámicos: 1. La misma mañana de la intervención, se retirarán los fármacos anti­ hipertensivos, como b-bloqueantes y diuréticos. La presión sistólica al inicio de la técnica puede ser elevada. Lo habitual es no tratar este aspecto; la primera insuflación de balón reducirá la frecuencia cardíaca y la presión arterial. 2. Asegúrese de que el paciente presenta una vía venosa adecuada para la administración de líquidos. Ya no se practica la colocación profiláctica de un marcapasos venoso temporal. 3. Todos los pacientes reciben una dosis profiláctica de atropina inme­ diatamente antes del paso de predilatación. 4. La hipotensión se aborda fundamentalmente mediante hidratación con infusión de solución salina al 0,9%. Los pacientes con estenosis aórtica grave y enfermedad arterial coronaria grave no toleran la hipotensión ni la bradicardia. En estos casos, nosotros consideramos la colocación de un marcapasos transvenoso temporal y, en ocasio­ nes, la colocación de una bomba de balón intraaórtica antes de la intervención. Estos dispositivos pueden retirarse una vez concluida la intervención. 5. El abordaje farmacológico de la hipotensión supone el uso de a-ago­ nistas, como la fenilefrina por vía intravenosa (i.v.). Si se ha producido una reducción significativa de la presión arterial antes del paso de posdilatación, una buena estrategia consiste en administrar fenilefrina antes de la dilatación del balón. Ello elevará temporalmente la presión arterial y los aspectos hemodinámicos no impedirán que el operador lleve a cabo una insuflación del balón hasta la presión adecuada. 6. Nosotros no somos partidarios del uso de dopamina. Aunque la presión arterial mejorará, no son deseables efectos secundarios de taquicardia y/o provocación de arritmias, que pueden representar un problema en pacientes con enfermedad arterial coronaria subyacente. Se debe prestar una cuidadosa atención al abordaje de la presión arte­ rial, tanto durante la intervención como después de la misma. El efecto hemodinámico de la atropina y de los a-agonistas utilizados durante la técnica es de corta duración. En la fase postoperatoria, la hipotensión con presiones arteriales sistólicas bajas, de 70 a 80 mmHg, suele ser asintomática y debe ser objeto de observación. Es característico que la presión arterial sistólica aumente entre 15 y 30 mmHg a la mañana siguiente. La hipotensión suele suponer un problema en dos contextos: 1) los pacientes con un episodio embólico perioperatorio o estenosis grave de carótida contralateral pueden tornarse sintomáticos, y 2) los pacientes con insuficiencia renal inicial pueden sufrir empeoramiento de la función renal como resultado de la combinación de presión arterial baja y exposición al contraste. El riesgo de síndrome de hiperperfusión (comentado más adelante) aumenta si la presión arterial se mantiene elevada después de la dilata­ ción (p. ej., en un paciente con grave reestenosis posterior a una EAC).

Abordaje de las complicaciones neurológicas El estado neurológico del paciente debe ser monitorizado a intervalos frecuentes, ya que cualquier maniobra sobre la arteria carótida puede provocar embolización. Nosotros pedimos al paciente que apriete un objeto flexible con la mano contralateral. Además, resulta de gran uti­ lidad conversar con el paciente y observar la velocidad y la corrección

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Síndrome de hiperperfusión cerebral El síndrome de hiperperfusión cerebral (SHC) es una complicación infrecuente, pero grave, de la revascularización carotídea. Después de una intervención de esta índole completada con éxito, se produce un aumento del flujo sanguíneo ipsolateral hacia el hemisferio cere­ bral afectado. En la mayor parte de los casos, el paciente se mantiene asintomático.75 Sin embargo, en algunos pacientes este incremento puede superar los mecanismos normales de compensación, dando lugar a un marcado aumento del flujo. La hiperperfusión cerebral se define como aumento del flujo de sangre mayor del 100% desde valores basales, mientras que el SHC es la hiperperfusión asociada a déficit neurológico. La incidencia estimada varía en función de la metodología y las definiciones, aunque la mayor parte de los estudios publicados refieren una tasa menor del 3%.76 No se conoce plenamente la fisiopatología del SHC, aunque lo más probable es que se deba a una combinación de factores. Los pacientes con hipoperfusión cerebral crónica presentan dilatación máxima de las arteriolas intracraneales y la autorregulación normal no puede restable­

cerse durante varios días o semanas después de la revascularización. Se entiende por autorregulación alterada la incapacidad del cerebro en el nivel microcirculatorio para modular el flujo sanguíneo y la presión arterial, de modo que ese súbito incremento del flujo y de la presión no se transmita a los pequeños vasos sanguíneos. En lugar de ello, la presión y el flujo se mantienen dentro de un estrecho intervalo. En modelos ex­ perimentales, se ha considerado que la alteración de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral (FSC) de los pequeños vasos podría estar implicada en el SHC. Ello se debe a la disfunción endotelial resultante de la acumulación de radicales libres77 o bien al fracaso neurógeno de regulación del músculo liso.78 El fallo del reflejo barorreceptor normal es otra posibilidad, contribuyendo en tal caso a la hiperperfusión la hipertensión no compensada postoperatoria.79 También es posible que intervenga en el proceso la afectación del reflejo trigeminovascular, ya que desempeña una función en el mantenimiento del tono cerebrovas­ cular normal.80 La hiperperfusión hace que penetre líquido en el espacio intersticial y cause edema, sobre todo en la circulación posterior. Los pacientes con estenosis suboclusiva grave (>90%), con riego colateral limitado (hemisferio aislado), están expuestos a un máximo riesgo de hiperperfusión.81 La hipertensión basal grave y la persistencia de presión arterial elevada en el período postoperatorio (no infrecuen­ te en pacientes sometidos a endarterectomía) pueden dar lugar a hiperperfusión de varios días de duración después de la realización de la operación.81 El síntoma clínico más frecuente de hiperperfusión cerebral es la cefalea. No es inhabitual que los pacientes refieran este síntoma en la mesa de operaciones poco después de la conclusión de la inter­ vención. La cefalea puede durar algunos días, es unilateral de forma característica y se asocia a exploración neurológica no focal. Una presentación más grave, relacionada posiblemente con edema cere­ bral, es la convulsión. Los pacientes con SHC pueden presentarse con diversos déficits neurológicos, entre ellos trastorno aislado del habla. En pacientes que desarrollan síntomas neurológicos después de la revas­ cularización carotídea, se han de considerar otras etiologías en el marco del diagnóstico diferencial. Es preciso definir la diferenciación entre las complicaciones embólicas de un infarto isquémico relacionado con el procedimiento, que son manifestación de un estado de flujo lento, y un estado de flujo elevado, que es característico del SHC. El diagnóstico de SHC se confirma mejor mediante RM.76 El tratamiento comprende disminución de la presión arterial, reduc­ ción del edema cerebral y uso de anticonvulsivos. Dado que la vaso­ rrelajación puede aminorar en mayor medida el FSC, los antagonistas del calcio y los nitratos están contraindicados para tratar el SHC. En con­ secuencia, el operador debe eludir la tendencia a administrar nitratos para aliviar el espasmo (p. ej., en la localización del despliegue del DPE observada en la angiografía postoperatoria). Dicho espasmo remitirá de manera gradual con el tiempo. Aunque los nitratos alivian rápidamente el espasmo, también predisponen al desarrollo de hiperperfusión. Por su capacidad para reducir la presión de perfusión cerebral, el labetalol y la clonidina76,82 son los fármacos preferidos. La duración del tratamiento no está bien definida. Tras la intervención puede ser necesario aplicarlo durante varios días o incluso meses.83 Son insuficientes las evidencias que avalan el tratamiento del edema cerebral, si bien corticoesteroides y barbitúricos se han empleado con buenos resultados. El tratamiento profiláctico anticonvulsivo no se recomienda, aunque puede introdu­ cirse en caso de que haya convulsiones. La frecuencia relativamente baja de este trastorno y la heterogeneidad de las presentaciones hacen que resulte difícil generalizar las conse­ cuencias del SHC. Sin embargo, los limitados datos disponibles en la bibliografía sobre EAC parecen indicar que un tercio de los pacientes pueden presentar discapacidad después de un SHC,84 mientras que otros arrojan tasas de mortalidad de hasta un 50%.85 Por consiguiente, aunque infrecuente, este diagnóstico debe ser considerado en todos los pacientes que desarrollan síntomas neurológicos después de revas­ cularización carotídea.

Resultados de la colocación de endoprótesis carotídeas con protección embólica Como sucedió en otras intervenciones percutáneas, la evolución y la dis­ ponibilidad de las endoprótesis arteriales transformaron el fundamento de la técnica. A principios de los años noventa comenzaron a realizarse

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

de las respuestas a preguntas sencillas. Cualquier desviación del estado basal en un paciente no sedado (incluidos bostezos frecuentes) son señales de advertencia indicativas de un posible episodio neurológico (que en ocasiones es muy sutil). La incidencia del ACV mayor o del ACV de cualquier tipo en la prácti­ ca actual de implantación de endoprótesis es baja. Se considera que los ACV isquémicos mayores y mortales se previenen con DPE. Continúan registrándose ataques isquémicos transitorios y ACV menores, que pueden deberse a partículas embólicas que escapan de los filtros o a la embolización que se produce durante las fases no protegidas de la intervención. Si el paciente desarrolla déficit neurológico en el curso de la inter­ vención, esta debe en cualquier caso completarse, siendo necesario retirar el DPE y establecer el flujo normal. Se debe hidratar al paciente con líquidos isotónicos y se ha de mantener una adecuada presión arte­ rial (tanto la hipotensión como la correspondiente deshidratación empeoran los efectos de pequeños émbolos que, de otro modo, serían clínicamente silentes). Al final de la operación, el paciente debe ser de nuevo evaluado clínicamente y es preciso repetir las angiografías intracraneales en proyecciones comparables a las iniciales. Las angio­ grafías pueden poner de manifiesto alguno de los cuadros siguientes: 1. Oclusión de un segmento de vaso proximal (p. ej., segmento M1 o M2). En general, se requiere intervención, dado que es poco probable que estos pacientes se recuperen de manera espontánea. 2. Oclusión distal de una sola rama pequeña, abordada mejor mediante medidas conservadoras. 3. Aspecto normal, sin pérdida de ramas, con buen pronóstico para la recuperación plena de función. 4. Flujo lento y/o aparición de émbolos en múltiples ramas; el pronós­ tico es reservado y las probabilidades de recuperación plena son en general escasas. Si se hace necesaria una intervención de rescate neurovascular, ello generalmente implica recanalización mecánica (con guías, balones, asas), en un intento por establecer el flujo en el segmento afectado. En general, está contraindicado el uso de agentes farmacológicos adiciona­ les, como el activador del plasminógeno tisular (tPA) intraarterial o los antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa, debido al elevado riesgo de hemorragia intracraneal y a su previsible alta mortalidad. Muy pocas veces un paciente desarrolla pérdida completa o parcial ipsolateral de visión debido a infarto retiniano. Salvo cuando existe recuperación espontánea de la visión inmediatamente después del episodio, el pronóstico en cuanto a recuperación total de la visión es malo, a pesar de la descompresión rápida de la presión intraoftálmica y de los intentos por desplazar el émbolo oclusivo en sentido distal para reducir al mínimo la extensión del infarto retiniano. En la práctica actual de colocación de endoprótesis carotídea, el ries­ go global de hemorragia intracerebral (HIC) clínicamente significativa es bajo, de alrededor de un 0,5 a un 1%. La probabilidad de hemorragia intracerebral yatrógena puede reducirse al mínimo si se utilizan dosis bajas de anticoagulantes durante la intervención (el TCA se mantiene entre 225 y 250 s), si se evitan los inhibidores de la GP IIb/IIIa y si se lleva a cabo un cuidadoso control mediante guía de alambre durante la intervención.

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Capítulo 32

estudios de observación prospectivos sobre colocación de EPC.21 Desde los primeros momentos, la colocación de EPC efectuada por cirujanos expertos dio lugar a resultados aceptables en lo que respecta al ACV dis­ capacitante y la muerte. Los episodios neurológicos no discapacitantes resultaron evidentes y se concentraron en pacientes de edad avanzada, con anatomías complejas del cayado aórtico y la ACI, y en los casos de estenosis grave de la ACI.22,86 El reconocimiento de la importancia de la selección de pacientes y el continuo perfeccionamiento de la técnica, en buena parte hecho posible gracias a la introducción de dispositivos específicos para su aplicación a las arterias carótidas extracraneales, ha ayudado a mejorar los resultados, minimizando las complicaciones neurológicas. Se han publicado numerosos informes de casos y series clínicas referidos a colocación de endoprótesis sin protección embólica.20,22,87-93 Un informe inicial sobre 117 intervenciones de implante de endoprótesis presentado por Diethrich et al.89 documentó una tasa de episodios neurológicos perioperatorios del 6,4%, la mayor parte de los cuales fueron ataques isquémicos transitorios o ACV menores que, en última instancia, concluyeron con recuperación completa final. Se registró una elevada tasa de episodios adversos locales relacionados con el acceso cervical directo a la carótida primitiva, una técnica que en buena medida ha sido ya abandonada. Por otra parte, se cuenta con varios informes alentadores referidos a resultados obtenidos en diversos centros experimentados en este ámbito.20,22,87,88,90,91 En general, se trata de series combinadas de pacientes sintomáticos y asintomáticos, con grados variables de estenosis arterial. Habitualmente se requería que los pacientes asintomáticos presentaran una estenosis más grave o evidencias adicionales de afectación de la circulación cerebral.19,22,89 Algunos informes se refieren a lesiones de la ACP, que no son fácilmente accesibles mediante técnicas quirúr­ gicas.22,89,94,95 En estos estudios se comunicaron tasas muy elevadas (> 95%) de éxito en las intervenciones y en la colocación de endoprótesis, con tasas de ACV menor de entre el 1,6 y el 4,8%, y con tasas de ACV mayor/muerte de entre el 1 y el 1,5%. En 199896 y 200087 se publicaron sendas revisiones sobre el estado de la colocación de endoprótesis en la arteria carótida previa a la in­ troducción de los DPE. Estos datos, observacionales y no verificados, proporcionaron una perspectiva global de la situación del implante de endoprótesis en aquellos años. Un total de 36 centros participaron en las revisiones, que incluían 5.210 intervenciones de colocación de endoprótesis. En ellas se documentaron tasas de éxito técnico del orden del 98,4%. Las tasas de AIT, ACV menor, ACV mayor y mortalidad, a 30 días, fueron del 2,6, 2,5, 1,4, y 0,8%, respectivamente.87 Se observó que los fallos técnicos solían relacionarse con incapacidad para acceder a la ACP (en el 2-7% de los pacientes), mientras que el tiempo de interven­ ción prolongado se relacionaba con aumento de la morbilidad.96 Estos resultados, obtenidos en una extensa serie de pacientes de alto riesgo quirúrgico, resultaron alentadores. Las tasas de resultados adversos fueron comparables a las de los pacientes de riesgo estándar para la EAC tratados mediante cirugía.

Resultados de la colocación de endoprótesis con protección embólica Los episodios neurológicos perioperatorios relacionados con la emboliza­ ción durante la colocación de EPC no eran inesperados. En un intento de reducir la incidencia de estos episodios adversos, se realizaron estudios con Doppler transcraneal, destinados a investigar qué etapas de la inter­ vención eran responsables de la formación de microémbolos. Durante la colocación de la vaina se liberan pocas partículas, al igual que durante el cruzamiento del alambre y la predilatación. Se observó que la mayoría de las partículas eran liberadas de la placa de ateroma durante el des­ pliegue de la endoprótesis y su posterior proceso de posdilatación.64 Los fragmentos estaban formados por residuos de placa, fibrina y agregados plaquetarios, vacuolas de lípidos y fragmentos de calcio.31,97 Tales ha­ llazgos conformaron la base para el desarrollo y la utilización sistemática de sistemas de protección embólica durante la colocación de EPC.

Endoprótesis carotídeas en pacientes de alto riesgo para endarterectomía carotídea En 1998, el Stroke Council de la AHA publicó una serie de recomenda­ ciones referidas a la realización de EAC en pacientes con estenosis de la arteria carótida en la bifurcación extracraneal.98 Tales recomendaciones

Cuadro 32-5  Características clínicas y anatómicas utilizadas para definir los pacientes de alto riesgo para endarterectomía en los estudios NASCET y ACAS Anatómicas

Lesión craneal significativa hasta el cuerpo de la segunda vértebra cervical Endarterectomía ipsolateral previa

Condiciones concurrentes

Edad de 80 años o más Antecedentes de insuficiencia renal, cardíaca o hepática Esperanza de vida de menos de 5 años ACAS, Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study; NASCET, North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial.

se basaron en buena medida en los resultados de los estudios ECST,7 NASCET3 y ACAS.80 Estos tres extensos estudios clínicos aleatorizados constataron las ventajas de la EAC sobre los tratamientos médicos óptimos más habituales, y aportaron buena parte de la base de evi­ dencias referidas a los actuales tratamientos de la enfermedad de la arteria carótida. El AHA Stroke Council recomendó la revascularización quirúrgica en pacientes sintomáticos (con síntomas previos de ACV no discapacitante o AIT) con estenosis carotídea de más del 70%, dado que el riesgo perioperatorio de ACV y muerte era inferior al 6%. En es­ tenosis con más del 60% sin síntomas previos (grupo asintomático), la recomendación de revascularización es también válida, asumiendo que el riesgo perioperatorio de ACV y muerte es de menos del 3% y que la esperanza de vida del paciente sea de al menos 5 años. Para minimizar la incidencia de variables que puedan ser potenciales factores de confusión, como aquellos trastornos de los que se sabe que aumentan el riesgo del tratamiento quirúrgico, los pacientes de los estudios NASCET y ACAS fueron cuidadosamente seleccionados, des­ cartándose a los que se consideraban de alto riesgo quirúrgico (para EAC). En el cuadro 32-5 se enumeran las características y circunstancias concurrentes que se emplearon para definir el riesgo elevado para la EAC. En el estudio NASCET, la oclusión contralateral no fue excluida y el riesgo de ACV y muerte a 30 días en esta cohorte fue del 9,4% (≈ 2,2 veces el riesgo presente en ausencia de este problema).6 Exceptuando el estudio SAPPHIRE (v. más adelante), los resultados quirúrgicos de los pacientes con alto riesgo para EAC nunca fueron evaluados en un estudio prospectivo multicéntrico de grandes dimensiones, con valoración neurológica independiente y adjudicación de episodios, lo que hace que las conclusiones sobre los beneficios de esta técnica en esta población no estén muy claros. Durante la investigación inicial de la EPC con protección embólica como alternativa terapéutica a la EAC, la población objetivo incluyó a pacientes de alto riesgo para la EAC. Estos estudios clínicos se diseñaron utilizando un formato de registro no aleatorizado. Dado que la FDA considera que cada estenosis carotídea y cada sistema de protección embólica conforman un equipo de dispositivos único, cada uno con su propio perfil de riesgo, como requisito para conceder la autorización de comercialización (aprobación previa a la comercialización [PMA]), se solicitó que todos los fabricantes realizaran un estudio por separado. Es­ te requerimiento normativo explica la razón por la que se constituyeron tantos «registros de alto riesgo de EAC»,73,99-103 todos los cuales adscribían a una misma población objetivo (tabla 32-5). El diseño y la hipótesis de los estudios, así como su enfoque estadístico, eran en buena medida similares en todos los registros. El objetivo de ello era determinar si los criterios de valoración en pacientes de alto riesgo tratados con la endoprótesis específica del promotor del estudio, junto con su DPE, eran menores o iguales a los de los criterios objetivos de rendimiento (COR) derivados de los controles históricos sometidos a intervención quirúrgica de EAC. A priori se negociaron y acordaron con la FDA valores de COR del 15% para pacientes con patologías o circunstancias concurrentes y del 11% para pacientes con factores de riesgo anatómico. El estudio SAPPHIRE101 fue el único que incluyó una rama aleatori­ zada (EPC frente a EAC). Este estudio aleatorizado de no inferioridad multicéntrico fue desarrollado en 29 centros de EE. UU. y sus resultados fueron publicados en 2004.101 En el estudio participaron pacientes sinto­ máticos (con estenosis ≥ 50% en la ecografía dúplex y que constituían el 29% de la población de estudio) y asintomáticos (estenosis ≥ 80% en

405 TABLA 32-5 Resultados publicados en los registros de alto riesgo para endarterectomía carotídea* AÑO (ÚLTIMO PACIENTE INCORPORADO)

ESTUDIO

PROMOTOR

ENDOPRÓTESIS

DISPOSITIVO DE PROTECCIÓN EMBÓLICA

TASA DE MUERTE/ACV MAYOR

TASA DE MUERTE/ACV/IM

ASINTOMÁTICOS

2002

Cordis

Smart/Precise

Angioguard

ND

6,9%

71,2%

ARCHeR

2003

Abbott

Acculink

Accunet

2,9%

8,3%

76,2%

SECuRITY

2003

Abbott

Xact

Emboshield

3%

7,2%

ND

BEACH

2003

Boston

Wallstent

Filterwire EZ

2,5%

5,4%

76,7%

MAVErIC

2004

Medtronic

AVE

GuardWire

3%

5,4%

ND

CAPTURE

2006

Abbott

Acculink

Accunet

2,6%

6,1%

86,2%

EXACT

2007

Abbott

Xact

Emboshield

1,8%

4,6%

90,1%

EMPiRE

2008

Gore

No especificada

Gore Flow Reversal

1,6%

3,7%

68%

CAPTURE 2

2009

Abbott

Acculink

Accunet

1,4%

3,5%

86,9%

PROTECT

2009

Abbott

Xact

Emboshield

0,5%

2,3%

ND

CHOICE

En curso

Abbott

Xact/Acculink

Emboshield/ Accunet

1,8%

3,9%

ND

*El primero de ellos comenzó incorporando pacientes en 2000 y estaba en gran parte completado en torno a 2008. ACV, accidente cerebrovascular, IM, infarto de miocardio, ND, no disponible.

TABLA 32-6 Estudios de seguimiento después de la aprobación ESTUDIO CAPTURE102 CAPTURE 2

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EXACT73

N

SINTOMÁTICOS

ASINTOMÁTICOS

ENDOPRÓTESIS

DISPOSITIVO DE PROTECCIÓN EMBÓLICA

2004-2006

3.500

483 (14%)

3.017 (86%)

Acculink

Accunet

2006-en curso

4.175

548 (13%)

3.627 (87%)

Acculink

Accunet

2005-2007

2.145

213 (10%)

1.931 (90%)

Xact

Emboshield

ADSCRIPCIÓN 73

la ecografía dúplex), y el criterio de valoración principal fue definido como la incidencia acumulada de muerte, ACV e IM en los 30 primeros días de tratamiento, o muerte y ACV ipsolateral entre el día 31 y 1 año después de la intervención. Aunque los criterios de inclusión com­ prendían a pacientes de alto riesgo para EAC, todos los miembros del equipo de investigación (neurólogo, cirujano vascular o neurocirujano y médico intervencionista) debían determinar, antes de la aleatorización, que cada paciente era candidato idóneo para endarterectomía o colo­ cación de endoprótesis. Si el cirujano que valoraba al paciente concluía que la endarterectomía no podía practicársele en condiciones seguras, mientras que el médico intervencionista consideraba que la colocación de endoprótesis era viable, el paciente no era aleatorizado, sino que era asignado al registro de endoprótesis (n = 406). Análogamente, si el cirujano calificaba al paciente como idóneo para cirugía pero el médico intervencionista consideraba factible la implantación de la endopróte­ sis, el paciente pasaba directamente al registro de cirugía (n = 7). Entre agosto de 2000 y julio de 2002, 747 pacientes fueron inscritos en el estudio y 334 de ellos fueron aleatorizados. De los 167 pacientes asignados aleatoriamente a colocación de endoprótesis, 159 recibieron el tratamiento asignado. De los 167 pacientes asignados a cirugía, 151 re­ cibieron el tratamiento previsto. Los 334 fueron sometidos a segui­ miento. A los pacientes asignados a EPC les fueron implantados una endoprótesis Precise autoexpandible de nitinol y un DPE de tipo fil­ tro AngioGuard. A principio de 2002, el ritmo de adscripción se hizo más lento de forma repentina, debido a que se dispuso de numerosos registros de endoprótesis carotídea aleatorizados. En consecuencia, ante la disminución de las incorporaciones, se puso fin al estudio, y el criterio de valoración principal fue analizado en lo que respecta a la no inferioridad de la EPC en comparación con la EAC, utilizando datos de supervivencia a 1 año censurados en un intervalo. Con análisis por intención de tratar, el criterio de valoración principal a 1 año se registró en 20 pacientes con EPC (12,2%) y en 32 con EAC (20,1%; P = 0,05). Las lesiones en los pares craneales se registraron en un 5% de los pacientes sometidos a EAC. Los investigadores concluyeron que la colocación de endoprótesis carotídea con protección embólica no era inferior a la EAC en poblaciones de alto riesgo quirúrgico. La durabilidad de la endoprótesis en este grupo (entendiendo por durabi-

lidad la capacidad de la técnica para prevenir el ACV, no la necesidad de repetir la intervención debido a reestenosis) se ha visto avalada por los datos de un seguimiento de 3 años, en el que se constató que no existían diferencias significativas en los resultados a largo plazo entre pacientes a los que se les colocó una EPC con DPE y los sometidos a endarterectomía.104

Registros posteriores a la aprobación Como parte de las condiciones para obtener la aprobación de sus dis­ positivos (endoprótesis y DPE), el promotor Abbott Vascular aceptó realizar los estudios posteriores a la aprobación indicados por la FDA, con el fin de valorar la posible aparición de episodios raros e imprevistos relacionados con dichos dispositivos. Estos estudios posteriores también han permitido valorar los resultados de la colocación de endoprótesis carotídea en pacientes de alto riesgo para EAC en contextos ajenos a los estudios clínicos (es decir, en el mundo real). En 2009, Gray et al.73 publicaron los resultados de dos de estos estudios de seguimiento multicéntricos prospectivos posteriores a la comercialización (en 280 lo­ calizaciones en EE. UU. y con 672 operadores), referidos a colocación de EPC con protección embólica distal utilizando filtros, en pacientes de alto riesgo para EAC. En tales estudios se procedió a una evaluación neurológica previa y posterior a la intervención y se procedió a adju­ dicación independiente de episodios neurológicos. Los resultados de estos dos estudios, junto los de otro estudio posterior a la aprobación (CAPTURE), de mayores dimensiones (n = 4.225),102 se recogen en la tabla 32-6. En resumen, los resultados esenciales de los conjuntos de datos de CAPTURE 2 y EXACT son los siguientes:73 ● Muerte y ACV a 30 días: 6,4% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 4,8-8,4%), en la población sintomática combinada, y 3,2% (IC al 95%, 2,8-3,7%), en la población asintomática combinada. ● Muerte y ACV mayor a 30 días: 1,5% (IC al 95%, 1,2-1,8%) para la población combinada, y 2,6% (IC al 95%, 1,6-4%) y 1,3% (IC al 95%, 1-1,6%), para los grupos sintomático y asintomático combinados, respectivamente. ● En sujetos con características anatómicas desfavorables para cirugía, con independencia de la edad:

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

SAPPHIRE

406 Sintomáticos (n = 60): la tasa de muerte y ACV a 30 días fue del 1,7% (IC al 95%, 0-8,9%; el ACV aislado fue designado como mayor). ● Asintomáticos (n = 371): la tasa de muerte y ACV a 30 días fue del 2,7% (IC al 95%, 1,3-4,9%; el 78% de los ACV fueron menores). ● En la cohorte de pacientes identificados con factores fisiológicos des­ favorables para cirugía, la tasa de muerte y ACV para 574 pacientes sintomáticos fue del 6,4% (IC al 95%, 4,6-8,8%), y para 4.603 pacien­ tes asintomáticos fue del 3,3% (IC al 95%, 2,8-3,9%). ●

Capítulo 32

Experiencia del operador En una reciente publicación, los investigadores del estudio CAPTURE 2105 analizaron los resultados de la colocación de endoprótesis en un total de 3.388 pacientes (que representaban el 64% del total de participantes), para determinar si las variables relacionadas con el médico o con la sede del estudio afectaban a las consecuencias de la colocación de EPC. Fueron excluidos los pacientes sintomáticos y los mayores de 80 años (dos de los factores conocidos que podían dar lugar a mal pronóstico). A lo largo de un intervalo de 3 años, entre marzo de 2006 y enero de 2009, 459 operadores trataron a la población de estudio en 180 hos­ pitales de EE. UU. Las tasas combinadas de muerte, ACV e IM y las tasas combinadas de muerte y ACV a 30 días fueron, respectivamente, del 3,5 y el 3,3%, para la cohorte completa del estudio CAPTURE 2, y del 2,9 y el 2,7%, respectivamente, para el subgrupo de pacientes asintomáticos no octogenarios. Dos tercios de las sedes de las intervenciones (118 de 180 [66%]) no registraron muertes ni episodios de ACV. En las restantes, se observó una relación inversa entre las tasas de episodios adversos y el volumen de pacientes del hospital, así como con respecto al volumen de operadores individuales. Las tasas de muerte y ACV tendían a reducirse en las ope­ raciones practicadas por cardiólogos intervencionistas, en comparación con las realizadas por otros especialistas. En un análisis de registros alemán106 y en un reciente metaanálisis de los estudios publicados a este respecto,107 se obtuvieron resultados similares. Los autores del estudio CAPTURE 2 llegaron a la conclusión de que el volumen, tanto de las sedes como de los operadores, eran los determinantes más importantes en cuanto a desarrollo de episodios perioperatorios, y definieron un valor umbral de 72 casos para poder alcanzar razonablemente una reducción de la tasa de muerte y ACV a 30 días hasta niveles inferiores al 3%. Esta cifra de 72 casos es superior al umbral de entrada para los operadores que participaron en estudios aleatorizados como el CREST o el Carotid Stenting frente a Surgery of Severe Carotid Artery Disease and Stroke Prevention in Asymptomatic Patients (ACT-I).

Análisis y crítica El análisis y la crítica expuestos a continuación deben interpretarse teniendo en cuenta las limitaciones impuestas por el análisis de sub­ grupos y por el reducido número de pacientes integrantes de dichos subgrupos. Con la excepción del SAPPHIRE, todos los demás estudios que tra­ taban sobre la colocación de endoprótesis carotídea en pacientes de alto riesgo para EAC eran estudios de registros. A pesar de contar con la categorización de registro, conviene precisar que los registros de EPC de alto riesgo fueron establecidos siguiendo protocolos clínicos exami­ nados por la FDA, con obtención de datos prospectivos y adjudicación de episodios. La importancia de la revisión clínica independiente pros­ pectiva fue demostrada por Rothwell y Warlow,108 quienes investigaron las tasas de episodios adversos registradas tras una EAC. Esos autores hallaron una diferencia de orden triple en los episodios neurológicos, entre los autorreferidos por el operador y los valorados por un neuró­ logo de forma independiente. Tanto el estudio NASCET como el ACAS utilizaron evaluaciones independientes prospectivas. Individual y colectivamente, un elevado número de pacientes, sobre todo asintomáticos, han sido estudiados en el contexto de estos estudios de registro, y ello ha proporcionado un sólido conjunto de datos que ha facilitado el análisis de pacientes de alto riesgo para EAC sometidos a colocación de endoprótesis carotídea en EE. UU. En conjunto, un total de más de 10.000 pacientes fueron incluidos y analizados en los tres es­ tudios posteriores a la comercialización (el 90% de ellos asintomáticos), y el análisis de datos ha contribuido a dar respuesta a importantes preguntas referidas a la implantación de EPC en un entorno real. Los resultados de dicha implantación han mostrado una mejora uniforme y continuada desde la introducción inicial de estos dispositi­

FIGURA 32-19  Tasas de episodios adversos publicados en estudios y registros referidos a endoprótesis de arteria carótida a lo largo de 10 años. Obsérvese la progresiva disminución de la incidencia de episodios con el tiempo. Los años entre paréntesis corresponden a la última adscripción de pacientes.

vos en los estudios desarrollados en EE. UU. (fig. 32-19). Por ejemplo, en comparación con los resultados del registro ARCHeR y los del registro CAPTURE original, los resultados combinados de los estudios CAPTURE 2 y EXACT reflejaron mejora (muerte y ACV a 30 días del 6,9 frente al 5,7 frente al 3,6%, respectivamente), siguiendo dicha mejora las directrices de la AHA para el grupo de pacientes de menos de 80 años de edad. Como se tratará más adelante, en el estudio CREST la mayor parte de los episodios neurológicos fueron ACV menores, que experimentaron una sustancial, si no completa, remisión de los déficits neurológicos en el período de seguimiento. Diversos factores contribuyeron a la mejora de los resultados de la colocación de endoprótesis carotídea. En primer lugar, cabe citar el reconocimiento de características clínicas que definen al paciente de alto riesgo para endoprótesis. Tales rasgos no se tenían en cuenta cuan­ do estos estudios de registro se iniciaron. A medida que los operadores adquirían mayor experiencia, estos pacientes de alto riesgo fueron quedando excluidos de los estudios iniciados más avanzada la década, con la correspondiente mejora de los resultados. En segundo lugar, el conjunto de operadores experimentados y cua­ lificados ha aumentado con el tiempo, con la consiguiente mejora en paralelo de los resultados. Además, también se han registrado avances en los dispositivos. Por ejemplo, el perfil de los DPE se ha reducido y se han desarrollado varias endoprótesis de nitinol, específicamente diseñadas para su implantación en la bifurcación carotídea. Otros factores que probablemente han ayudado a optimizar los resultados son las mejoras tecnológicas y el menor grado de ajuste de los protocolos de intervención (p. ej., limitando el postinflado a un único proceso de inflado). Como consecuencia de ello, los resultados de la EPC en pacientes de alto riesgo no octogenarios, tanto sintomáticos como asintomáticos, se sitúan en los umbrales aceptables según los patrones de la AHA. Ade­ más, en pacientes considerados de alto riesgo para EAC, por presentar rasgos anatómicos desfavorables, los resultados cumplen las direc­ trices de la AHA, en pacientes tanto sintomáticos como asintomáticos, independientemente de la edad. Las mayores tasas de episodios en los primeros registros (anteriores a 2005) sobre EPC en pacientes de alto riesgo para EAC (es decir, las tasas de episodios que exceden los umbrales de la AHA) constituyen una probable explicación de la falta de reembolso por parte de los Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) a pacientes asintomáticos sometidos a colocación de endoprótesis en la carótida, a pesar de la aprobación de la técnica para esta indicación por parte de la FDA en el año 2004. Los resultados de los registros posteriores a la comerciali­ zación CAPTURE 2 y EXACT resultan convincentes, ya que, al menos en la población de alto riesgo para EAC no octogenaria, tanto sintomática como asintomática (tabla 32-7), las tasas de muerte y ACV cumplían las directrices de la AHA.

407 TABLA 32-7 Criterios de valoración de los estudios de seguimiento posteriores a la aprobación ESTUDIO

30 DÍAS: ACV + MUERTE (GLOBALES)

CAPTURE

Sintomáticos: 12,1% Asintomáticos: 5,4%

4,8% (combinados)*

9% (combinados)*

CAPTURE 2

Sintomáticos: 6,2% Asintomáticos: 3%

Sintomáticos: 5,3%† Asintomáticos: 2,9%†

Sintomáticos: 10,5%† Asintomáticos: 4,4%†

EXACT

Sintomáticos: 7% Asintomáticos: 3,7%

30 DÍAS: ACV + MUERTE (< 80 AÑOS)

30 DÍAS: ACV + MUERTE (≥ 80 AÑOS)

La población de 80 años o más continúa planteando un reto para los profesionales clínicos desde el punto de vista terapéutico, y la de­ cisión sobre la recomendación y la colocación de la endoprótesis de carótida, sobre todo en pacientes de más de 80 años asintomáticos, ha de adoptarse sobre una base individualizada en cada caso.

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Colocación de endoprótesis carotídea en pacientes sintomáticos de riesgo estándar La introducción de la EPC en la práctica clínica como alternativa a la EAC ha requerido la realización de estudios aleatorizados completos para evaluar su eficacia y su seguridad. En pacientes con enfermedad de la carótida sintomáticos se han completado cuatro estudios controlados y aleatorizados multicéntricos extensos. Se trata del Endarterectomy versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis 41 el Stent-Supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid Artery (EVA-3 S) francés,41 el Stent-Supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid Artery versus Endarterectomy (SPACE),40 el International Carotid Stenting Study (ICSS)109 y el CREST.39 Este último se considera por separado, ya que incorporaba también a pacientes asintomáticos. Aunque los resultados de estos estudios individuales se mantienen como fuente de controversia, son a grandes rasgos similares y han facilitado la publicación de directrices por parte de organismos nacionales. El EVA-3 S,41 un estudio de no inferioridad, fue desarrollado en 30 cen­ tros de Francia e incorporó y aleatorizó a pacientes normales (de riesgo estándar) tratados mediante EAC. Los pacientes habían padecido en los 120 días anteriores un AIT o un ACV no discapacitante y tenían una estenosis del 60% o superior en la ACI de la arteria carótida índice (sintomática). La gravedad de la estenosis fue verificada mediante an­ giografía por catéter o ecografía dúplex y ARM. El criterio de valoración principal era de cualquier tipo de ACV o muerte en un plazo de 30 días de tratamiento. Aunque el objetivo de adscripción era de 872 pacientes, el estudio fue interrumpido de forma prematura por el Consejo de Con­ trol de Datos y Seguridad (CCDS) después de que se inscribieran 527 pa­ cientes, por motivos de seguridad o futilidad. El criterio de valoración principal se observó en el 9,6% de los casos en el grupo de endoprótesis y en el 3,9% de los integrantes del grupo sometido a endarterectomía (P = 0,01). Análisis posteriores demostraron que la diferencia entre ambos grupos persistía a los 4 años.110 El SPACE40 fue un estudio de no inferioridad multicéntrico (n = 35) y multinacional (con participación alemana, austríaca y suiza). Este estudio adscribió y aleatorizó a pacientes de riesgo estándar para EAC que en los 180 días anteriores habían sufrido un AIT o un ACV moderado (puntuación < 4 en la escala de Rankin). Los participantes presentaban una estenosis del 70% o superior (criterios del ECST; ≥ 50% según los criterios NASCET) en la arteria carótida índice. La gravedad de la estenosis se determinó mediante angiografía por catéter o ecografía dúplex. El criterio de valoración principal estaba constituido por ACV ipsolateral y muerte en 30 días desde el tratamiento. El estudio se inte­ rrumpió después de analizar datos correspondientes a 1.183 pacientes, que llevaron a la conclusión de que sería necesario disponer de una muestra de mayores dimensiones (de al menos 2.500 pacientes). Sin embargo, no se disponía de más financiación. La tasa de episodios fue del 6,84% en el grupo de endoprótesis y del 6,34% en los pacientes sometidos a endarterectomía. Aunque las tasas de resultados fueron similares en ambos grupos, el estudio fracasó a la hora de demostrar la no inferioridad de la EPC (es decir, que no pudo concluir que los resultados en los pacientes a los que se les implanta una endoprótesis no eran peores que los registrados con EAC).

El ICSS,109 un estudio de equivalencia multicéntrico (n = 50) y multina­ cional (desarrollado en Europa, Australia, Nueva Zelanda y Canadá) ads­ cribió y aleatorizó a pacientes de riesgo estándar para EAC (n = 1.713) a grupos de pacientes con 12 meses de síntomas para ser tratados me­ diante EPC o EAC. Los pacientes presentaban una estenosis del 50% o superior (según los criterios NASCET) en la arteria carótida índice. La gravedad de la estenosis y la elegibilidad para incorporarse al estudio se determinó mediante ecografía dúplex o mediante otra modalidad de imagen no invasiva de la arteria carótida. El criterio de valoración principal fue la incidencia a largo plazo (3 años) de muerte o ACV dis­ capacitante en cualquier territorio, y su porcentaje no se ha comunicado hasta la fecha. En 2010, un análisis provisional refirió la combinación de ACV, muerte e IM a 120 días en 72/857 (8,5%) para la rama de EPC, y en 44/857 (5,2%) para la de EAC (P = 0,006). En la incidencia de ACV discapacitante o muerte a 120 días no se percibió diferencia significativa alguna: 34/857 (4%) en la rama de EPC frente a 27/857 (3,2%) en el grupo de EAC (P = NE). Después del análisis provisional, los investigadores concluyeron que el dictamen de eficacia de la EPC frente a la EAC debía esperar a los resultados del seguimiento de 3 años (2013) y que, hasta entonces, la EAC se mantendría como tratamiento de elección para los pacientes sintomáticos adecuados para cirugía.

Análisis y crítica CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Para que la comparación de resultados entre las dos estrategias de tratamiento (EPC y EAC) sea válida, los dos grupos de pacientes han de ser equiparables. Específicamente, para los pacientes adscritos a es­ tos estudios no ha de tenerse en cuenta el hecho de que pertenecieran a la rama de EPC o de EAC, ya que, en un estudio clínico adecuadamente adscrito y aleatorizado, ello no debe ser tomado en consideración. El proceso de aleatorización debería anular el ruido de fondo y compen­ sar los desequilibrios entre las dos ramas. Sin embargo, a pesar de la aleatorización, continúa persistiendo un importante desequilibrio entre los dos grupos tratados en lo que respecta a los criterios de inclusión y exclusión, lo que menoscaba los resultados en la rama de EPC. Por ejemplo, en cada uno de estos estudios, los pacientes con características anatómicas conocidas que pudieran convertirlos en casos de alto riesgo para EAC (lesiones en tándem, estenosis intracraneal de alto grado adicional, o «cuello hostil» por cirugía o radiación previas) fueron todos ellos excluidos de la participación en el estudio. Por otro lado, el protocolo de estudio no especificó exclusiones por alto riesgo para endoprótesis. Además, cuando el protocolo permite la entrada en el estudio y la aleatorización en función de la observación mediante eco­ grafía dúplex, no pueden ser descartadas las características anatómicas que hacen que la colocación de endoprótesis resulte de alto riesgo (cayado aórtico de tipo III extenso, anatomía de la carótida extracraneal tortuosa, defecto[s] de repleción patentes debidos a un trombo suelto reciente y friable). La inclusión de estos pacientes aporta una escasa o nula diferencia en lo que respecta a los resultados de la EAC, aunque puede tener un efecto negativo en los resultados de la EPC. Sin embargo, la noción de pacientes de alto riesgo para endoprótesis es de implanta­ ción reciente y, en el estudio EVA-3 S, se incorporaron pacientes entre los años 2000 y 2005, época en la que el alto riesgo para estenosis no se valoraba ni se comprendía. RÉGIMEN ANTIAGREGANTE

Los resultados actuales de la colocación de endoprótesis de carótida parten de la administración preceptiva de dosis adecuadas de fármacos antiagregantes duales a todos los pacientes, antes de la implantación de

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

*Los datos del estudio CAPTURE no fueron analizados específicamente por edad en función del estado sintomático. † Los datos de los estudios CAPTURE 2 y EXACT fueron combinados a efectos del análisis de grupos de edad.

408 la endoprótesis y continuando hasta 4 semanas después de ella.111,112 En los tres estudios arriba mencionados, el uso de antiagregantes duales era recomendado pero no obligatorio. En torno al 20% de los participantes en los estudios EVA-3 S y SPACE no recibieron medicamentos anti­ agregantes adecuados. USO IRREGULAR DE DISPOSITIVOS DE PROTECCIÓN EMBÓLICA

Capítulo 32

En el EVA-3 S, durante los primeros 3 años de incorporación de pacien­ tes (2000-2003), se emplearon DPE en aproximadamente tres cuartas partes de las intervenciones. En 2003, tras una revisión de los resultados, el CCDS indicó la obligatoriedad del uso de los DPE. El análisis de resultados con y sin DPE puso de manifiesto una mayor incidencia de las complicaciones en este último grupo. En el SPACE, los DPE solo se emplearon en el 27% de los casos. En el ICSS, la utilización de DPE era recomendada pero no obligatoria. Menos de tres cuartas partes de las intervenciones se llevaron a cabo con DPE. Dado que el protocolo no decía nada en lo que se refiere a la necesidad de estar familiarizado con este tipo de dispositivos antes de proceder a utilizarlos en el es­ tudio, la experiencia y la pericia en la implantación de los mismos era en general, escasa, cuando no nula. En la práctica actual de la coloca­ ción de EPC, el análisis crítico minucioso de la anatomía de la arteria carótida extracraneal es un componente importante del proceso de estratificación de riesgo. Si la anatomía en sentido cefálico de la es­ tenosis es marcadamente tortuosa y/o si no hay una zona de apoyo adecuada (es decir, si no hay espacio suficiente entre el extremo caudal del DPE y el área en la que el extremo distal del sistema de colocación está previsto que se apoye), salvo que exista posibilidad de aplicación proximal del DPE (inversión de flujo), el caso debe considerarse de alto riesgo y la colocación de la endoprótesis no ha de llevarse a cabo (no procediendo, pues, a la colocación de una endoprótesis no protegida). EXPERIENCIA DEL OPERADOR

Entre el personal médico encargado de la colocación de EPC, un pro­ blema habitualmente detectado en los tres estudios considerados, fue la falta de experiencia de los investigadores. Mientras que los cirujanos contaban con experiencia en la realización de EAC y se les exigía, de hecho, que hubieran llevado a cabo al menos 25 EAC en el año anterior a la participación en el estudio (EVA-3 S y SPACE), el umbral de entrada al estudio en el caso de los operadores de EPC era muy inferior.113-115 Por ejemplo, en el EVA-3 S, una experiencia total en la colocación de EPC de 12 intervenciones, o de 5 intervenciones de EPC más 30 técnicas de endoprótesis supraaórtica no relacionada con EPC, se consideraba suficiente para la cualificación de entrada en el estudio.114 Sorprenden­ temente, se permitía la participación en el estudio de operadores que colocaban una EPC por primera vez, si en la sala de operaciones había un supervisor experimentado. Un número desproporcionadamente alto de pacientes se sometieron a colocación de EPC utilizando anes­ tesia general o sedación consciente, lo que refleja la inexperiencia del operador y la falta de familiaridad con la técnica de implantación de EPC, a diferencia de lo que sucede en la práctica actual con EPC. Todo ello ha hecho que muchos investigadores42,116 se cuestionen la validez del establecimiento de criterios y directrices clínicos para la colocación de EPC sobre la base de los estudios realizados y que aboguen por la conformación de un fundamento a partir del cual se desarrollen estudios adicionales que clarifiquen la cuestión.

se contaban los NIH, así como un socio comercial, Abbott Vascular, cuyos dispositivos (filtro Accunet y endoprótesis Acculink) fueron utilizados en el estudio. El criterio de valoración principal del estudio CREST fue la combina­ ción de cualquier episodio de ACV, IM o muerte por cualquier causa durante el período perioperatorio, o de ACV ipsolateral en un plazo de 4 años después de la aleatorización. Los datos también se analizaron utilizando un criterio de valoración combinado que incluía cualquier ACV, IM y todas las muertes sobrevenidos en los 30 días siguientes a la intervención, más ACV ipsolateral entre el día 31 y el 365. Este criterio fue usado por el promotor de la industria farmacéutica para la presentación a la FDA para la aprobación del dispositivo. Los criterios de valoración secundarios incluían todas las muertes y cualquier ACV o IM a 30 días (perioperatorios), un criterio combinado a 1 año estratificado por estado sintomático y edad (condición de octogenario), el éxito de la intervención aguda, la revascularización de la lesión diana a 12 meses, las complicaciones en el sitio de acceso que requirieron tratamiento, la lesión de un par craneal no resuelta después de 1 y de 6 meses, y los análisis de interacción que afectaban al sexo y al estado sintomático. El análisis de los datos fue realizado con cuatro poblaciones de aná­ lisis preespecificadas: 1) intención de tratar (IDT); 2) pacientes tratados (PT); 3) población de pacientes tratados modificada (PTM), y 4) por protocolo (PP). Las cuatro poblaciones se definen en la figura 32-20. El tamaño de la muestra de la propuesta inicial, 2.500 pacientes sintomáticos, se basó en un análisis de no inferioridad para un es­ tudio con una potencia estadística del 80% y un a unilateral de 0,05, asumiendo una tasa de criterio de valoración combinado del 7,48% y un margen de no inferioridad del 2,6. Cuando se incorporaron pacientes asintomáticos en 2005, se presupuso que el 50% de la población parti­ cipante sería asintomática. La tasa combinada asumida fue reducida al 6,76% y la potencia del estudio experimentó un incremento marginal, hasta el 82%, con un a unilateral de 0,05. De los 2.307 pacientes que constituían la población por protocolo, 1.219 (52,8%) eran sintomáticos y 1.088 (47,2%) eran asintomáticos. Los datos demográficos de ambos grupos estaban equilibrados; apro­ ximadamente el 9% de los pacientes eran octogenarios, el 30% eran diabéticos y la enfermedad vascular estaba presente en cerca del 45% de los participantes. Los resultados referidos a los criterios de valoración principales se muestran en la tabla 32-8. Ambos análisis son compatibles y comple­ mentarios y la EPC demostró ser no inferior a la EAC en ambos análisis (margen de no inferioridad preespecificado del 2,6%). Durante el período perioperatorio, se registró un mayor riesgo de ACV en el grupo de colocación de endoprótesis (4,1 frente al 2,3%; P = 0,01), aunque la diferencia se debió sobre todo al mayor número de ACV menores que se registró en el grupo de EPC (3,2 frente al 1,7%; P = 0,01). Conviene puntualizar y destacar que, en lo que respecta a los

Colocación de endoprótesis carotídea en pacientes sintomáticos y asintomáticos de riesgo estándar El estudio CREST,39 desarrollado en 107 centros de EE. UU. y en 9 de Canadá, aleatorizó a pacientes de riesgo estándar para EAC a grupos de colocación de EPC o de EAC. El estudio, que comenzó en el año 2000, se inició adscribiendo a pacientes sintomáticos que en los 6 meses anteriores habían padecido un episodio índice. En 2005, los criterios de participación fueron modificados y pasaron a incluir a pacientes asin­ tomáticos. Los pacientes sintomáticos debían presentar una gravedad de la estenosis del 50% o más, en la angiografía convencional (según los criterios NASCET), o del 70% o más, en la ecografía dúplex, la ATC o la ARM en la arteria carótida índice. Para pacientes asintomáticos, los criterios de elegibilidad de la estenosis eran del 60% o superior, para la angiografía convencional, del 70% o más, para la ecografía dúplex, o del 80% o más, para la ATC o la ARM. Entre los promotores del estudio

FIGURA 32-20  Poblaciones de análisis preespecíficadas en el estudio Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST). EAC, endarterectomía carotídea; EPC, endoprótesis carotídea; IDT, intención de tratar; PP, por protocolo; PT, pacientes tratados; PTM, población de pacientes tra­ tados modificada.

409 TABLA 32-8

 Análisis de criterios de valoración en el estudio CREST* EAC

IC AL 95%†

APC de Abbott: 1 año, por protocolo

7,1%

6,6%

2,26%

Análisis de los NIH: 4 años, por IDT

7,2%

PNI

Lesiones en pares craneales EAC

EPC

SAPPHIRE

4,9%

0

EVA-3 S41

7,7%

1,1%

ICSS

5,3%

0,1%

CREST39

5,3%

0

0,0245 101

6,8%

2,26%

0,0259

*Se realizaron dos cálculos por separado, uno a cargo de del promotor del estudio, Abott, y otro a cargo de los NIH. En ambos grupos, el margen de no inferioridad se alcanzó utilizando un margen del 2,6%. † Margen de no inferioridad preespecificado del 2,6%. APC, análisis previo a la comercialización; CREST, Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial; EAC, endarterectomía carotídea; EPC, endoprótesis de arteria carótida; IC, intervalo de confianza; IDT, intención de tratar; NIH, National Institutes of Health; PNI, valor de P de no inferioridad.

TABLA 32-9

 Tasas publicadas de lesiones en pares craneales en grandes estudios aleatorizados*

109

*La tasa del 1,1% observada en el EVA-3 S se debió a tres episodios, dos de los cuales correspondían a pacientes cruzados a EAC (análisis por intención de tratar [IDT]). EAC, endarterectomía carotídea; EPC, endoprótesis carotídea.

 Criterio de valoración principal perioperatorio (a 30 días) y componentes del criterio de valoración en función del grupo de tratamiento EPC N = 1.262 N.° DE PACIENTES (% ± DE)

EAC N = 1.240 N.° DE PACIENTES (% ± DE)

EFECTO DEL TRATAMIENTO (EPC FRENTE EAC) PORCENTAJE (IC AL 95%)

VALOR DE P NO AJUSTADO

Muerte/ACV/IM

66 (5,2 ± 0,6)

56 (4,5 ± 0,6)

0,7 (–1 a 2,4)

0,38

Muerte

9 (0,7 ± 0,2)

4 (0,3 ± 0,2)

0,4 (–0,2 a 1)

0,18

Cualquier tipo de ACV

52 (4,1 ± 0,6)

29 (2,3 ± 0,4)

1,8 (0,4 a 3,2)

0,01

ACV mayor

11 (0,9 ± 0,3)

8 (0,6 ± 0,2)

0,2 (–0,5 a 0,9)

0,52

ACV menor

41 (3,2 ± 0,5)

21 (1,7 ± 0,4)

1,6 (0,3 a 2,8)

0,01

IM

14 (1,1 ± 0,3)

28 (2,3 ± 0,4)

–1,1 (–2,2 a –0,1)

0,03

ACV, accidente cerebrovascular; DE, desviación estándar; EAC, endarterectomía carotídea; EPC, endoprótesis carotídea; IC, intervalo de confianza; IM, infarto de miocardio. Tomado de Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G, et al: Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med 363:11–23, 2010.

criterios de valoración de muerte y ACV mayor, no solo no había una diferencia significativa entre los dos grupos, sino que la tasa de episodios para estos dos criterios de valoración clave era baja tanto para la EAC como para la EPC (tabla 32-9).

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Accidentes cerebrovasculares menores Todas las intervenciones destinadas a tratar la enfermedad de la arteria carótida, bien mediante EAC o bien con colocación de EPC, son profi­ lácticas y el objetivo específico de la técnica consiste en reducir el riesgo de que el paciente sufra un ACV en el futuro. Aunque la supervivencia sin ACV mayor es el principal objetivo de la intervención terapéutica, los ACV menores no pueden ser ignorados. De hecho, sobre todo cuando se trata a pacientes asintomáticos, los operadores han de mantener un nivel de tolerancia extremadamente bajo para cualquier tipo de episodio neurológico relacionado con la técnica, ya sea un ACV mayor o menor o una lesión de los pares craneales. En el estudio CREST, un aumento de la incidencia de los ACV menores contribuye a un exceso de riesgo de ACV en la rama de EPC. El análisis de los datos de la es­ cala de ACV de los NIH de pacientes que sufren un ACV menor pone de manifiesto que, aunque los efectos residuales fueron desproporciona­ damente elevados en la rama de EPC a 1 mes (1,1 frente al 0,6%), esta diferencia ya no era evidente a los 6 meses (0,6 frente al 0,6%). La misma tendencia a la igualación se observó cuando la clasificación objetiva de los déficits residuales se llevó a cabo utilizando la escala de Rankin. Es importante reseñar el hecho de que el desarrollo de un ACV menor no afecta negativamente a la supervivencia a largo plazo del paciente. Así pues, aunque en la rama de EPC se registró un número más alto de ACV menores, el deterioro neurológico en ella fue mínimo y, a los 6 meses, ambos grupos presentaban resultados similares.

Infarto de miocardio En el estudio CREST, el IM fue definido por elevación de los biomarca­ dores (fracción MB de la creatina cinasa [CK-MB] o troponina > doble del límite superior de la normalidad), más dolor torácico o evidencia electrocardiográfica (ECG) de isquemia (> 1 mm de elevación del segmento ST o depresión del mismo en dos derivaciones contiguas). Una categoría preespecificada adicional incluía la elevación de los bioindicadores sin dolor torácico o anomalía en el ECG (biomarcador

positivo solo). En comparación con los pacientes sin elevación de los biomarcadores, la mortalidad fue mayor en un plazo de 4 años para los afectados por IM (FC = 3,4; IC al 95%, 1,67-6,92) o para el grupo con biomarcador positivo solo (FC = 3,57; IC al 95%, 1,46-8,68). Tras el ajuste de los factores de riesgo basales, el hecho de que se produzca un IM, o una elevación de los biomarcadores solamente, mantiene una asociación independiente con el incremento de la mortalidad.117 En los estudios EVA-3 S, SPACE e ICSS, los biomarcadores cardíacos no se midieron como parte del protocolo. El impacto negativo sobre la supervivencia en pacientes que sufren un IM perioperatorio es compatible con las observaciones registradas en otras técnicas cardíacas y no cardiovasculares. Se ha constatado repetidas veces que las pequeñas elevaciones perioperatorias de las enzimas cardíacas se correlacionaban con incremento de la mortalidad en el futuro.118-121 ¿Cómo pueden interpretarse estos hallazgos? Un IM perioperatorio o una elevación de los biomarcadores probablemente sirven como indicadores de una enfermedad ateroesclerótica subyacen­ te más extensa. Ninguno de los demás estudios citados en la presente sección, incluido el CREST, pudo determinar de forma positiva si este episodio isquémico relacionado con la intervención contribuía o no a incrementar el riesgo de mortalidad. Así pues, los médicos han de tener en cuenta la incidencia del IM y sus consecuencias al determinar las recomendaciones de tratamiento para pacientes individuales, en especial si se trata de octogenarios asintomáticos.

Lesiones de los pares craneales y sus secuelas Las lesiones de los pares craneales, una complicación relativamente habitual de la EAC (≈ 5%; tabla 32-10) rara vez son tenidas en cuenta al analizar los resultados. Algunos de estos déficits pueden ser permanentes y en ocasiones son causantes de una morbilidad de alcance. Por ejemplo, en el estudio ICSS, dos de las lesiones de los pares craneales (en un total de 857 endarterectomías) fueron clasificadas como discapacitantes –los dos pacientes que las sufrieron requirieron gastrostomías–. En el estudio CREST, más del 80% de las lesiones de los pares craneales fueron déficits motores y el 2% de las mismas no remitieron tras un seguimiento de 6 meses. En futuros estudios se ha de tomar en consideración la inclusión de las lesiones de los pares craneales como integrantes del criterio de valoración principal combinado, junto con la muerte, el ACV y el IM.

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

EPC

TABLA 32-10

410 Criterios de valoración secundarios El análisis de interacción preespecificado puso de manifiesto que el es­ tado de los síntomas y el sexo no modificaban el efecto del tratamiento. Sin embargo, la edad a la que se aplicaba el tratamiento sí ejercía alguna influencia, siendo el valor de cruzamiento de aproximadamente 70 años. El efecto de la edad sobre la selección del tratamiento se analiza más adelante.

Capítulo 32

Durabilidad clínica de la endoprótesis en la arteria carótida El conocimiento del riesgo de un ACV ipsolateral tras la colocación de una EPC durante el período de seguimiento resulta fundamental para constatar la durabilidad de dicha EPC. La durabilidad clínica de la EAC en pacientes, tanto sintomáticos como asintomáticos, con enfermedad de la arteria carótida extracraneal fue establecida en los estudios NASCET3 y ACAS.8 Las tasas de ACV durante los 4 años de segui­ miento del estudio CREST fueron bajas y similares en ambas ramas de tratamiento –del 2% para la EPC y del 2,4% para la EAC–. Tales resultados son semejantes a los de las tasas registradas en los estudios EVA-3 S110 y SPACE,122 lo que parece apuntar a un grado excelente de durabilidad durante un período de hasta 4 años. Los duraderos efectos beneficiosos de la endoprótesis carotídea (es decir, la ausencia de ACV ipsolateral) en estos estudios aleatorizados de grandes dimensiones avalan los resultados publicados por los autores hace casi una década.22 Para investigar más en profundidad los resultados a largo plazo después de una intervención en la carótida, el seguimiento de los participantes en el estudio CREST se ha extendido a 10 años y aportará una información adicional sobre esta cuestión.

Reestenosis después de la colocación de una endoprótesis carotídea Las tasas de reestenosis tras colocación de una EPC se han documenta­ do en grandes estudios aleatorizados, obteniéndose para ellas un valor promedio aproximado del 10% en 2 años,122,123 con mediciones mediante ecografía dúplex. Aunque esta modalidad ecográfica es un excelente método de seguimiento de estos pacientes, los criterios de velocidad aplicados convencionalmente en el diagnóstico de arterias sin endo­ prótesis requieren en ocasiones modificación, debido a los cambios mecánicos que se producen en la arteria carótida tras la colocación de la endoprótesis. Se ha apuntado que una velocidad sistólica máxima superior a 300 cm/s puede utilizarse para definir una estenosis del 70%124-126 en el paciente con endoprótesis. Otras modalidades también plantean problemas. En este contexto, la angiografía por tomografía computarizada puede utilizarse como técnica complementaria de imagen,127 aunque requiere contraste e implica exposición a radiación. La angiografía por resonancia magnética no resulta de utilidad en pacientes a los que se les ha implantado una endoprótesis. La evaluación de la reestenosis siguiendo la necesidad de revas­ cularización de lesiones diana es un método habitualmente aceptado para definir la reestenosis intraendoprótesis de relevancia clínica. Tras 1 año de seguimiento, tanto la EPC como la EAC registraron un grado de ausencia de revascularización de lesiones diana próximo al 99%,39 y solo el 0,8% de los pacientes requirieron repetición de la revascularización. Por otro lado, incluso en pacientes con evidencia de reestenosis en la endoprótesis, la tasa de episodios es baja, lo que indica que la rees­ tenosis es en general de carácter benigno. 123 Estos resultados, junto con las muy bajas tasas de reestenosis de la endoprótesis carotídea previamente comunicadas, avalan la durabilidad de la endoprótesis autoexpandible para esta indicación. Dado que la endoprótesis se implanta en una arteria superficial que está expuesta a diversas fuerzas de torsión asociadas al movimiento del cuello, se han planteado ciertas interrogantes sobre la posible fractura del dispositivo, que están siendo sometidas a seguimiento mediante radioscopia en algunos estudios ac­ tualmente en curso.128 Según la experiencia de los autores, la trombosis de la endoprótesis, las fracturas de la misma y la reestenosis intraendo­ prótesis son fenómenos infrecuentes en dispositivos implantados en una localización carotídea extracraneal. La tasa de fracturas de endoprótesis está también siendo objeto de estudio en la actualidad.

Resumen de los resultados del estudio CREST 1. En manos experimentadas, tanto la EAC como la colocación de EPC son excelentes opciones de revascularización para el tratamiento de la estenosis carotídea, en pacientes tanto sintomáticos como asintomáticos de ambos sexos.

2. Las dos técnicas se asocian a tasas similares en lo que respecta al cumplimiento del criterio de valoración principal, que incluye ACV, IM o muerte perioperatorios y ACV ipsolateral subsiguiente, en un plazo de hasta 4 años. 3. No solo no existe una diferencia significativa en el ACV mayor dis­ capacitante y la muerte entre la EPC y la EAC, sino que la incidencia de estos episodios mayores resultó muy baja en las dos opciones terapéuticas. 4. Los ACV menores no discapacitantes fueron de mayor alcance con la EPC que con la EAC. Utilizando la escala de objetivos de ACV de los NIH, a 6 meses, los déficits registrados en la cohorte de EPC fueron equiparables a los de la rama de EAC del estudio. El desarrollo de un ACV menor no afecta a la supervivencia. 5. Los IM se registraron con mayor frecuencia en la rama de EAC que en la de EPC y el desarrollo de un IM influyó negativamente en la supervivencia. 6. Las lesiones craneales se observaron en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados mediante EAC, correspondiendo la gran mayoría de ellas a déficits motores y siendo el 2% de las lesiones causantes de déficits persistentes a los 6 meses. En los pacientes tratados con EPC no se registraron lesiones craneales. 7. En el plazo de 1 año, los ACV reportaron más efectos adversos que los IM para un amplio espectro de dominios del estado de salud.129

Grupos de pacientes especiales Estenosis carotídea tras irradiación cervical La estenosis de la arteria carótida es una complicación tardía de la irradiación del cuello (arteritis por radiación).130 Aunque la estenosis causada por radiación previa se observa a menudo en la bifurcación carotídea, los pacientes sometidos a radiación cervical previa con frecuencia presentan lesiones, altas (en la vértebra C2 o por encima) o bajas (en la clavícula o por debajo de esta). La estenosis en localizacio­ nes múltiples en una misma arteria no es inusual. El intervalo caracterís­ tico entre el tratamiento con radiación y la detección de la estenosis es de al menos 10 años. En pacientes que se han sometido a irradiación cervical, pero que también están expuestos a múltiples factores de riesgo de enfermedad vascular ateroesclerótica y se presentan con una es­ tenosis de la bifurcación aislada, en ocasiones es muy difícil determinar la etiología de la enfermedad de la carótida. El tratamiento quirúrgico de estos pacientes es complicado por di­ ferentes causas. Muchos presentan disecciones cervicales radicales asociadas a la radioterapia, que producen fibrosis y cicatrización. Existe, además, riesgo de estenosis de la ACP, cuya posición baja hace que el acceso quirúrgico a ella resulte complejo. Se ha observado que, en com­ paración con los pacientes sin radiación previa, en la población tratada mediante EAC, tras la intervención se registran aumentos postoperatorios de la necrosis, las infecciones, la dehiscencia de heridas y la parálisis de los pares craneales.131 Por el contrario, ninguna de estas dificultades se les presentan a los operadores que realizan colocaciones de EPC, lo que hace que esta opción resulte más atractiva para esta indicación. Dada la naturaleza poco frecuente de esta presentación, no existen es­ tudios aleatorizados referidos a ella. Sin embargo, varias series de casos han demostrado que la EPC es eficaz y segura en este contexto.132,133 Las tasas comunicadas de ACV y muerte perioperatorios han sido bajas y no han superado a las observadas en las cohortes de pacientes generales sometidos a colocación de EPC. La única limitación de esta técnica en este grupo es el posible aumento del riesgo de reestenosis intraendo­ prótesis después de su realización. Con intervalos de entre 12 y 24 me­ ses, se han referido tasas de reestenosis comprendidas entre el 5132 y el 41%.133 Aunque más numerosos que los apreciados en pacientes sin ra­ diación previa, estos episodios no se han asociado a síntomas y las lesio­ nes reestenóticas permiten repetir la intervención percutánea. A pesar de la ausencia de datos aportados por estudios aleatorizados, con la excepción de los correspondientes a los pacientes del estudio SAPPHIRE, las bajas tasas de complicaciones perioperatorias generadas por las EPC hacen que este abordaje sea el preferido para este grupo de pacientes. Los autores respaldan la recomendación de nivel IIA aportada por las directrices multiespecialidades,32 que abogan por el uso de la EPC en la estenosis carotídea subsiguiente a radioterapia cervical. Los pacientes han de ser sometidos a un estrecho seguimiento mediante ecocardiografía dúplex tras la técnica, a fin de controlar la formación de

411 reestenosis. Ante los posibles problemas de retraso de la cicatrización y de endotelización incompleta de la malla de la endoprótesis, a los pacientes sometidos a radiación cervical previa a los que se les coloca una endo­ prótesis se les prescribe un tratamiento antiagregante dual de por vida.

Reestenosis posterior a endarterectomía carotídea

Colocación de endoprótesis en mujeres

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Algunos autores han reseñado la existencia de variación en los resul­ tados en virtud del sexo del paciente. Las mujeres presentan de forma característica un calibre inferior en las arterias y el cayado aórtico, lo que puede aumentar las dificultades técnicas y la incidencia de com­ plicaciones. Aunque no se han realizado estudios específicos de la potencia suficiente como para detectar tales diferencias, la Carotid Stenting Trialists Collaboration (CSTC) publicó un metaanálisis referido a tres estudios controlados y aleatorizados. En él no se registraron dife­ rencias significativas en los resultados a 4 años entre hombres y mujeres, aunque se apreció cierta tendencia a una mayor incidencia de efectos adversos en hombres.138 Una revisión separada de los datos del estudio CREST determinó que es más probable que las mujeres presenten com­ plicaciones tras la colocación de una EPC, mientras que en los hombres sucede lo mismo tras una EAC.139 Los autores indicaron que la estrategia de tratamiento de la estenosis carotídea debe ser personalizada, con pre­ ferencia por la EAC en mujeres y por la EPC en hombres. Si los datos de este estudio se combinan con los de la CSTC, no se aprecian diferencias de alcance en los resultados.140 Considerando lo controvertido de los datos de estudio y la ausencia de una evidencia clara, en la actualidad no existe una base sólida para ajustar el tratamiento en función del sexo.

Colocación de endoprótesis carotídea en ancianos Los pacientes ancianos (genéricamente definidos como > 80 años) con estenosis carotídea plantean diversos problemas en lo que res­ pecta a la revascularización de la carótida. La asociación entre edad avanzada y aumento del riesgo de episodios adversos tras la colocación de una EPC fue comprobada en la cohorte inicial del CREST,141 y en los estudios SPACE40 e ICSS.109 En general, es más probable que los pacientes octogenarios sean excluidos, ya que suelen presentar una o más características que se consideran de alto riesgo en lo que res­ pecta a la implantación de una EPC, según se indica en el cuadro 32-1. Excluyendo cuidadosamente a los pacientes con características de riesgo potencial –reserva cerebral reducida, tortuosidad excesiva (dos curvaturas > 90° después del origen de la ACP, desde el cayado aórtico, o en la ACI, desde la bifurcación carotídea) o calcificación concén­ trica importante–, se ha demostrado que es posible conseguir tasas de

Tratamiento de la reestenosis de la endoprótesis carotídea En las pocas ocasiones en las que se considera necesario, el tratamiento de la reestenosis intraendoprótesis suele aplicarse mediante dilatación con balón no expandible o de corte.143 En algunos casos, la contracción vascular hace necesaria una endoprótesis adicional. Se ha especulado con el hecho de que el traumatismo controlado inducido por un balón de corte puede dar lugar a una menor incidencia de la reestenosis que la utilización del balón de angioplastia convencional, aunque ello no se ha estudiado de manera sistemática. Zhou et al. emplearon balones de corte en cinco de siete pacientes y dos de ellos requirieron implantación de una nueva endoprótesis.144 En teoría, dado que las lesiones reestenóticas son en general fibróticas, se considera que el riesgo de embolización perioperatoria en estas lesiones (reestenosis intraendoprótesis o reci­ diva de la estenosis tras endarterectomía) es bajo. Sin embargo, en la práctica, el uso de un DPE distal se recomienda incluso cuando se interviene en estas lesiones. Las tasas de revascularización de la lesión diana en el estudio CREST fueron muy reducidas, siendo apenas un 0,8% el porcentaje de pacientes que requirió repetición de la intervención durante el período de seguimiento de 4 años.39 En los datos a 4 años publicados en el EVA-3 S se registró una tasa comparable, del 1,5%.110

Tratamiento de la enfermedad arterial carotídea y coronaria concomitante La naturaleza generalizada de la arterioesclerosis hace que la enfer­ medad arterial carotídea y coronaria concomitante sea un hallazgo frecuente. El tratamiento de la enfermedad carotídea resulta particular­ mente problemático en pacientes que requieren IDAC. Estos pacientes presentan una elevada incidencia de enfermedad de la arteria carótida, al menos moderada (en el 15% de los pacientes > 70 años145) y el ACV perioperatorio se asocia a una mortalidad del 25%.146 Grandes metaanálisis de los estudios publicados han hallado que el ACV como com­ plicación del IDAC se produce en un 1,7% del total de casos.146,147 Este riesgo es del 3% para pacientes con estenosis unilateral asintomática del 50 al 99% y del 7 al 11% en pacientes con oclusión de la arteria ca­ rótida.146 No obstante, la exploración anatomopatológica y radiológica reveló que solo el 40% de estos ACV se podían atribuir a la estenosis ipsolateral. En consecuencia, aun siendo eficaz al 100% en la prevención de la isquemia ipsolateral, la intervención carotídea solo puede reducir las tasas de ACV perioperatorio (con IDAC) a menos de la mitad. Esta cuestión se ve por otra parte complicada por el hecho de que actual­ mente no se dispone de datos de estudios aleatorizados que aporten una orientación sobre cuál es el tratamiento óptimo de estos pacientes. En estudios de observación se han evaluado los resultados tanto de la EAC como de la EPC, bien antes del IDAC o bien concurrentemente con él. Un metaanálisis publicado de tasas de ACV/muerte perioperatorios para EAC/IDAC combinados puso de manifiesto una tasa de ACV/muerte del 8,7%, para cirugía combinada, y del 6,1% para EAC seguida de IDAC.148 No obstante, esta disminución en la tasa de riesgo cerebrovas­ cular para las intervenciones secuenciales tuvo como contrapartida un aumento de la tasa de IM, del 3,6% en la técnica sincronizada a un 6,5% en la secuencial.148 Ello supone un importante problema, dado que el IM perioperatorio se ha asociado a mayor riesgo de mortalidad, según se comprobó en el estudio CREST.117 El estudio SAPPHIRE, que incorporó a pacientes quirúrgicos de alto riesgo (incluidos los que requerían IDAC) puso de manifiesto que en dichos pacientes de alto riesgo, la EPC era más segura que la EAC, con menores tasas combinadas de muerte y ACV a 1 año.101 Este hallazgo se ha visto posteriormente avalado por

Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

La reestenosis posterior a EAC es un fenómeno plenamente reconoci­ do. La que se produce en los primeros 2 años tras la intervención se ha atribuido a hiperplasia de la íntima, mientras que, cuando sucede después de 2 años, se cree que el proceso es debido a ateroesclerosis progresiva. Las tasas de reestenosis varían en función del estudio y de la metodología y se han comunicado para ellas valores comprendidos entre el 5%, a 1 año,123 y el 36%, en el seguimiento a largo plazo.134 La EAC de revisión es técnicamente compleja y se asocia a tasas de compli­ cación mayores que las de la cirugía primaria, con superior incidencia de ACV (4,8 frente al 0,8%), AIT (4 frente al 1,1%) y lesión de los pares craneales (17 frente al 5,3%).135 Así pues, en este contexto resulta más apropiada la colocación de endoprótesis en la arteria carótida. No se dispone de estudios aleatorizados que valoren cuál de los métodos es preferible. En estudios monocéntricos en los que se evaluó la experiencia de colocación de EPC después de una EAC previa, se puso de manifiesto que es posible conseguir tasas reducidas de com­ plicaciones. Se han publicado tasas de muerte/ACV a 30 días de entre el 1136 y el 4%,137 valores que resultan comparativamente favorables con respecto a los de la endarterectomía.136 Es destacable el hecho de que estos datos publicados son ligeramente superiores a los observados en estudios aleatorizados de pacientes sintomáticos.39 La durabilidad de la EPC tras una EAC previa no se ha determinado con exactitud. Sin embargo, los limitados datos disponibles indican que la reestenosis no es significativamente superior a la observada en la EPC primaria.137 Dado que la bibliografía actual no indica un particular incremento del riesgo de la EPC después de EAC previa y sí una elevación considerable de la incidencia de complicaciones en la EAC de revisión, en este contexto se recomienda la EPC como abordaje más adecuado.

episodios adversos comparables a las de los pacientes a los que se les ha practicado una EAC.142 En el estudio CREST, se detectó una interacción entre la edad y la eficacia del tratamiento con cruzamiento a una edad aproximada de 70 años. Ello hizo que los investigadores del CREST concluyeran que «la colocación de endoprótesis en la arteria carótida tendió a mostrar una mayor eficacia a edades más jóvenes, mientras que la EAC resultó más eficaz a edades más avanzadas».39 En definitiva, la recomendación sobre tratamiento en pacientes ancianos con estenosis de la arteria carótida ha de plantearse sobre bases altamente individualizadas, teniendo en cuenta las características de alto riesgo que pueden hacer que la colocación de EPC o la EAC (o ambas) resulten inapropiadas.

412

Capítulo 32

un estudio retrospectivo en el que se compararon los resultados de EAC y la EPC seguidas de IDAC. Nuevamente se registró una reducción numérica de las tasas de muerte/ACV a 30 días (7,1 frente al 12,6%, res­ pectivamente; P = 0,28) y de IM (3,3 frente al 12,6%, respectivamente; P = 0,06). Ello hizo que en muchos centros se adoptara la EPC seguida de IDAC, como mínimo 14 días después del cese de la administración de al menos un fármaco antiagregante.149 En estudios monocéntricos se han comunicado tasas perioperatorias de muerte/ACV del 4,8%.150 En la actualidad no se dispone de datos aleatorizados que avalen la preferencia por uno de los abordajes en pacientes asintomáticos. Los pacientes con EAC de tres vasos no fueron incorporados a los estudios más destacados sobre enfermedad carotídea asintomática;8,151 los ha­ llazgos de estudio pueden no ser necesariamente extrapolados a esta población de alto riesgo. En conjunto, los autores consideran que los pacientes con enfermedad carotídea bilateral o estenosis unilateral de la carótida, más una oclusión contralateral, tienen más probabilidades de beneficiarse de la revascularización carotídea previa al IDAC, y que la EPC es una alternativa más segura que la EAC, cuando es viable.

FIGURA 32-21  El abordaje convencional del tratamiento de la enfermedad arterial carotídea se ha basado en la respuesta a la pregunta: ¿es el paciente adecuado (riesgo estándar) para la endarterectomía carotídea (EAC)? EPC, endoprótesis carotídea.

Recomendaciones actuales y futuro de la colocación de endoprótesis en la arteria carótida El ACV es la cuarta principal causa de muerte en EE. UU.152 y la principal causa individual de discapacidad física e intelectual a largo plazo. A pesar de los espectaculares avances y del progreso registrados en diversas áreas de la medicina, las opciones de tratamiento para un ACV establecido resultan limitadas, y las expectativas de reversibilidad o mejora de un déficit neurológico son moderadas e imprevisibles. Dado el alto riesgo de recidiva después de un episodio sintomático, existen pocas dudas sobre el hecho de que a la mayoría de los pacientes sintomáticos –si no a todos– con estenosis del 70% o más detectada en la angiografía, y a muchos pacientes sintomáticos con estenosis comprendidas entre el 50 y el 70%, se les ha de ofrecer una técnica de revascularización definitiva, sea mediante EAC sea mediante colocación de EPC, a no ser que los riesgos de intervención previsibles superen el umbral recomendado por la AHA, del 6%. Por otra parte, a estos pacientes se les deben aplicar las adecuadas medidas de reducción del riesgo de aterotrombosis. Sin embargo, en pacientes asintomáticos la cuestión de qué pacientes necesitan tratamiento dista mucho de haberse resuelto. Parece razo­ nable proponer la revascularización a pacientes asintomáticos con un 80% o más de estenosis. En determinadas situaciones (p. ej., cuando se requiere IDAC), el tratamiento también se le puede ofrecer a pacientes con estenosis de menos del 80% pero más del 70%. La colocación de endoprótesis carotídea está científica y éticamente justificada como opción terapéutica en pacientes asintomáticos solo si los operadores y los centros cuentan con la pertinente experiencia y si registran un riesgo perioperatorio verificable del 3% o inferior. Si el riesgo perioperatorio previsto asociado a la revascularización (mediante EAC o EPC) supera el 3%, al paciente se le debe aplicar tratamiento conservador. La selección de pacientes continúa siendo el factor predictivo indivi­ dual de complicaciones más importante. Aunque los DPE se utilizan de forma sistemática, ningún dispositivo de protección puede reemplazar al análisis crítico de riesgos y al sentido común del operador. En general, es razonable recomendar la EPC en pacientes sintomáticos de menos de 80 años. Para pacientes de edad superior, la decisión ha de tomarse sobre una base individualizada y la recomendación de revasculariza­ ción se debe establecer solo después de un riguroso análisis crítico de los riesgos y los beneficios. Muchos de estos pacientes pueden tratarse mejor médicamente, sin EPC o EAC. En pacientes asintomáticos considerados de alto riego para EAC, la EPC es una alternativa razonable, aunque con dos importantes adver­ tencias: 1) que el riesgo elevado para la endarterectomía no implica automáticamente alto riesgo de ACV (si se procede a aplicar tratamiento médico), y 2) que una parte de los pacientes de alto riesgo quirúrgico también estarán expuestos a un significativo riesgo en lo que respecta a la EPC, por lo que les deberá ser aplicado tratamiento conservador. El abordaje habitual para el tratamiento de la enfermedad de arteria carótida extracraneal implica revascularización aplicada sobre la base del presunto riesgo quirúrgico (según el protocolo convencional re­ presentado en la fig. 32-21). En otras palabras, si un paciente necesita tratamiento de una estenosis carotídea, la primera pregunta que tradicio­ nalmente se plantea es: ¿está expuesto el paciente a un riesgo estándar

FIGURA 32-22  En el futuro, asistiremos a un cambio de modelo y el abordaje de la revascularización carotídea se basará en la respuesta a la pregunta: ¿es el paciente adecuado (riesgo estándar) para la colocación de endoprótesis carotídea (EPC)? EAC, endarterectomía carotídea.

en la EAC? Los pacientes considerados de alto riesgo para la EAC son a menudo derivados para ser sometidos a colocación de una EPC que, de forma arbitraria, se considera una intervención de bajo riesgo, debido a que se ha prestado escasa atención a definir qué es lo que constituye un alto riesgo en el caso de las endoprótesis. Sin embargo, el verdadero potencial de la colocación de endoprótesis carotídea solo se podrá determinar si se habilita un cambio de modelo en el proceso de estratificación de riesgo operatorio y en la selección de pacientes idóneos para revascularización. Ello afecta tanto a la práctica clínica diaria como al diseño de estudios aleatorizados. El proceso de toma de decisiones clínicas basado en este cambio de modelo se representa en la figura 32-22 y, en él, la primera pregunta que se ha de plantear es: ¿está expuesto el paciente a riesgo estándar en la colocación de EPC? Así pues, ¿qué podemos esperar en el futuro? Actualmente se halla en curso un estudio aleatorizado (SPACE-II) que intenta dar respuesta a la pregunta referida al riesgo de ACV asociado al tratamiento médico aplicado hoy día a los pacientes asintomáticos, y otro con igual objetivo se encuentra en espera de financiación (CREST-II). El ACT-I, un extenso estudio prospectivo desarrollado en pacientes asintomáticos, está en fase de aleatorización de los participantes (con una relación de 3:1 para la EPC frente a la EAC). Aunque este estudio no incluye una rama médica, antes de la aleatorización los pacientes han de ser idóneos (es decir, de riesgo estándar) tanto para la EPC como para la EAC, ya que ello constituye un importante valor en lo que respecta al diseño del estudio. Por otra parte, y a modo de conclusión, es previsible que, en el futuro, el continuo perfeccionamiento de las técnicas y los dis­ positivos haga que mejore paralelamente la seguridad de la colocación de endoprótesis en la arteria carótida.

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Capítulo 32  Colocación de endoprótesis en la arteria carótida

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Capítulo 32

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CAPÍTULO

33 Endarterectomía carotídea Wesley S. Moore

Trasfondo histórico El desarrollo de la cirugía para el tratamiento de la enfermedad de la arteria carótida requirió tres importantes avances: 1) el reconocimiento de la relación entre la enfermedad ateroesclerótica de la bifurcación carotídea y el accidente cerebrovascular (ACV); 2) la identificación pre­ mórbida de la enfermedad de la bifurcación carotídea, y 3) las técni­ cas quirúrgicas vasculares necesarias para eliminar la placa ateroescleró­ tica de la bifurcación carotídea. Durante muchos años, la relación entre la enfermedad de la arteria carótida y el ACV fue pasada por alto, debido a que el protocolo de autopsia no incluía la extracción de vasos cervicales. Así pues, la única patología observada en el ACV hemisférico era el trombo en los vasos in­ tracraneales, generalmente en la arteria cerebral media (ACM). Una de las primeras observaciones sobre la relación entre la enfermedad de la arteria carótida cervical y el ACV fue desarrollada en 1856 por Savory, quien des­ cribió a un paciente con ceguera monocular izquierda, hemiplejía dere­ cha, disestesia derecha y arteria carótida interna (ACI) izquierda ocluida en la bifurcación carotídea.1 Una observación similar fue realizada por Gowers en 1875.2 Habría que esperar a 1914 para que Hunt describiera la relación existente entre la enfermedad de la arteria carótida, los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los ACV.3 La capacidad de identificación de la enfermedad de la bifurcación carotídea en pacientes vivos no se consiguió hasta los trabajos de Moniz, quien en 1927 refirió la técnica de la angiografía carotídea. Por primera vez, ello ofreció la oportunidad de identificar una enfermedad oclusiva de la arteria carótida en pacientes vivos.4 A pesar de ello, los médicos solo emplearon la angiografía cerebral para evaluar la circulación intracraneal. En 1951, Fisher volvió a insistir en la importancia de la arteria carótida cervical, indicando que, antes de la oclusión, existe una estenosis, susceptible de corrección quirúrgica.5 La etapa quirúrgica del tratamiento de la enfermedad de la arteria carotídea comenzó en 1951. Carrea et al., de Buenos Aires, resecaron el segmento afectado de una ACI y restablecieron el flujo, anastomosando la arteria carótida externa (ACE) a la ACI distal. Estos investigadores es­ perarían hasta 1955 para hacer pública la intervención,6 de modo que el seguimiento hubiera sido lo suficientemente significativo. Probable­ mente, la primera endarterectomía carotídea (EAC) de resultado satis­ factorio fue efectuada por DeBakey et al. en 1953, si bien la experiencia no fue comunicada hasta 1959, con publicación de nuevos resultados tras un seguimiento a largo plazo, en 1975.7 La experiencia publicada que determinó una rápida incorporación de la cirugía de la arteria carótida a la práctica clínica fue la de la intervención desarrollada por Eastcott et al. en 1954. Este equipo describió el caso de una mujer que estaba padeciendo AIT hemisféricos, asociados a estenosis del bulbo de la arteria carótida. Los cirujanos resecaron la bifurcación de la arteria carótida y restablecieron el flujo mediante anastomosis directa entre la ACI primitiva y la distal, con resultado positivo y cese de los síntomas. A partir de esta comunicación, se suscitó un ingente interés por el tratamiento de la enfermedad de la bifurcación carotídea.8

Anatomía patológica de la enfermedad de la bifurcación carotídea La lesión más frecuente de la bifurcación de la arteria carótida es una placa ateroesclerótica que afecta al bulbo de la ACI. Esta localización de la placa es predecible y permite el tratamiento con EAC. Dicha placa puede ser cálcica, fibrosa o compuesta por elementos ateroescleróticos de consistencia mixta. Las placas se expanden lentamente o, en caso de hemorragia intraplaca, lo hacen con rapidez. Otras lesiones patológicas que causan estenosis de la arteria carótida son la displasia fibromuscular (DFM), la arteritis de Takayasu (AT), la arteriopatía por radiación y, más ocasionalmente, los aneurismas de la ACI cervical. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Mecanismos anatomopatológicos del accidente cerebrovascular y los episodios de ataque isquémico transitorio El mecanismo anatomopatológico de los episodios isquémicos es fundamentalmente trombótico o aterotrombótico (v. también capítu­ lo 30). Si la placa oclusiva en el bulbo carotídeo progresa hasta alcanzar una reducción crítica del flujo, la ACI experimentará una evolución a oclusión trombótica. El ritmo al que se desarrolla el proceso oclusivo es importante. Si es lento, es posible que se desarrolle circulación co­ lateral a partir de la carótida contralateral y las arterias vertebrales. Por otra parte, la ACE ipsolateral puede ser una fuente de flujo sanguíneo colateral por inversión a través de la arteria oftálmica al sifón de la ACI. En tales circunstancias, cabe la posibilidad de que se desarrolle una trombosis de la ACI como episodio silente. Por otro lado, cuando la expansión de la placa se produce rápidamente, o si la circulación colateral es inadecuada, se registrará una propagación trombótica más allá de la rama oftálmica de la ACI hacia la arteria cerebral media, causante de infarto hemisférico y de déficit neurológico. Además de la oclusión trombótica de la ACI, el mecanismo más frecuente en los episodios isquémicos es la rotura de la cobertura de la íntima en la placa ateroesclerótica, que favorece la descarga de residuos ateroescleróticos blandos al torrente sanguíneo. Tales fragmentos son transportados distalmente a las ramas intracraneales, lo que fomenta la oclusión permanente de la rama y el infarto cerebral o, con la fragmen­ tación y la trombólisis del émbolo, un déficit neurológico temporal y reversible o un AIT. Después de la rotura de la placa y de una primera oleada de embolización, en la placa queda un defecto que, al proceder a la inspección angiográfica, se asemeja a una úlcera. Esta úlcera, o defecto de placa, puede ser la fuente de una embolización continua, o bien puede ser el asentamiento de la agregación plaquetaria o de la ubicación de material trombótico. Dado que no existe fijación de este material en el cráter de la úlcera, el flujo sanguíneo pulsátil desaloja en ocasiones el material asentado en el cráter, lo que determina una segunda oleada de embolización.

Evaluación clínica La evaluación clínica de los pacientes con enfermedad cerebrovascular (enfermedad de la arteria carótida) se analiza en el capítulo 30.

Estudios de imagen preoperatorios La exploración no invasiva de elección para pacientes con sospecha de enfermedad de la arteria carótida es la ecografía dúplex carotídea, aplicada con un equipo moderno y en un laboratorio vascular conve­ nientemente convalidados (v. también capítulo 12). Esta técnica iden­ tifica lesiones presentes en la arteria carótida, determina la gravedad de la estenosis o aporta información referida a la consistencia de la placa. La posibilidad de estudiar la velocidad del flujo y de analizar la velocidad de la onda de pulso proporciona información sobre otras partes de la circulación, incluyendo las lesiones proximales en el cayado aórtico y las lesiones intracraneales distales. En numerosos centros, la ecografía dúplex se considera el estudio de imagen preoperatoria definitivo.9 Otras técnicas adicionales, como la resonancia magnética (RM), la angiografía por resonancia magnética (ARM), la angiografía por tomografía computarizada (ATC) o la angiografía con contraste por catéter, se reservan para circunstancias especiales.9 El uso de la ARM o la ATC junto con la ecografía dúplex de la arteria carotídea se considera cuando los resultados de esta última por sí solos son difíciles de inter­ pretar o no son acordes con la presentación clínica. La ARM se emplea con frecuencia, ya que no requiere radiación ionizante. Cuando se añade contraste, las imágenes son con frecuencia claras y se asemejan a las obtenidas por angiografía intraarterial mediante

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Capítulo 33

catéter, aportando una sensibilidad y una especificidad del 88 y el 84%, respectivamente, para el diagnóstico de las estenosis de entre el 70 y el 99%.9 La ARM permite obtener imágenes de la anatomía vascular intracra­ neal y, cuando se combina con RM, facilita la identificación de áreas de infarto cerebral u otras patologías intracraneales. La principal limitación de la ARM es que tiende a sobreestimar el porcentaje de estenosis de las lesiones en la bifurcación carotídea (v. también capítulo 13). Este fenómeno se produce debido a que el flujo sanguíneo turbulento, como el que se registra en la estenosis del bulbo carotídeo, determina pérdida y vacío de señal, lo que da la impresión de una estenosis de grado alto. La tomografía computarizada (TC) y la ATC también resultan de notable utilidad en la identificación de lesiones intracraneales. La ATC es precisa en la identificación y la cuantificación de las estenosis intracraneales y en la de la arteria carótida extracraneal (v. también capítulo 14). La sensibilidad y especificidad de la ATC para determinar la estenosis de la arteria carótida son del 95 y el 99%, respectivamente.10 Los principales inconvenientes de la ATC son la exposición a radia­ ciones ionizantes y la necesidad de emplear un volumen importante de material de contraste yodado, que puede ser nefrotóxico o causar reacciones alérgicas en pacientes sensibles al yodo. La angiografía con contraste intraarterial se considera el procedimien­ to de referencia para identificar y cuantificar las estenosis arteriales. Entre las principales desventajas de esta técnica invasiva cabe citar la posibilidad de lesión, oclusión y embolización arterial que den lugar a un infarto cerebral. En el Asymptomatic Carotid Artery Study (ACAS), la angiografía se asoció a una tasa de ACV del 1%.11 Además, esta técnica requiere radiación ionizante y material de contraste yodado. Actualmen­ te, rara vez está indicada antes de las endarterectomías carotídeas. Sí se emplea en cambio en estudios de imagen preoperatoria como parte de la angioplastia/colocación de endoprótesis carotídea.

Técnicas de endarterectomía carotídea Se coloca una cánula arterial a fin de proceder a control continuo de la presión arterial y toma de muestras periódica para evaluación de los gases sanguíneos. La endarterectomía carotídea puede realizarse con anestesia local o general. Esta última resulta más cómoda para el paciente. Proporciona un campo quirúrgico estable y permite al cirujano concentrarse sin distracciones motivadas por los movimientos o las molestias del paciente. Asimismo, facilita un control idóneo de las vías respiratorias, además de ventilación y oxigenación. El paciente se coloca en decúbito supino sobre la mesa de operaciones. Bajo sus hombros se coloca un almohadón para permitir una extensión leve del cuello, y la cabeza se gira en sentido opuesto al del lado de la incisión. Cuando la arteria carótida se pinza para proceder a la endarterectomía, el cirujano dispone de diversas opciones en lo que respecta a asegurar un flujo sanguíneo adecuado al hemisferio cerebral ipsolateral. En torno al 90% de los pacientes toleran el pinzamiento temporal de la arteria carótida, ya que una circulación colateral idónea es proporcionada a través del círculo de Willis. En los pacientes en los que la circulación colateral es inadecuada, se hace necesaria una derivación temporal para mantener una perfusión cerebral correcta durante la endarterectomía y evitar el infarto cerebral perioperatorio. Tales observaciones han dado lugar a dos tipos de abordaje práctico: la derivación de rutina en todos los pacientes o la derivación selectiva basándose en los datos derivados del control peri­ operatorio. En favor de la derivación de rutina se cita el hecho de que con ella no es necesario habilitar mecanismos de monitorización especiales. Por contra, en favor de la derivación selectiva se puntualiza que existen complicaciones específicas del uso de derivaciones internas. Entre ellas se cuentan, lesión de la íntima al implantar la derivación y embolización de aire o de residuos ateromatosos a través de la derivación a la circulación intracraneal, con el consiguiente riesgo de desarrollo de infarto cerebral. Por otra parte, una vez realizada la derivación, es difícil visualizar el ex­ tremo del segmento endarterectomizado, lo que hace posible que se deje un colgajo de íntima residual que puede producir tromboembolia y, probablemente, oclusión carotídea postoperatoria. En consecuencia, dado que solo el 10% de los pacientes sometidos a EAC requieren derivación, no parece haber motivos para exponer al 90% restante, para los que no es necesaria la derivación, a este proceso y a sus potenciales complicaciones. Existen varios medios aceptables para proceder al control de la idoneidad de la perfusión cerebral. El primero que se describió fue la medida de la contrapresión de la ACI en pacientes sometidos a EAC con anestesia local. Cuando se procede a pinzamiento de la arteria

carótida primitiva (ACP) y la ACE, la presión residual en la arteria caró­ tida determina la perfusión en la arteria cerebral media (ACM). En un estudio se constató que la respuesta consciente al pinzamiento se co­ rrelaciona con la contrapresión en la ACI.12 La presión mínima asociada a ausencia de déficit neurológico fue de 25 mmHg. Esta observación fue posteriormente confirmada en pacientes sometidos a operación con anestesia general.13,14 El siguiente método, uno de los más utilizados hoy día, es el control electroencefalográfico (EEG) continuo. Se trata de un procedimiento sensible, fácil de utilizar y que tiene la ventaja de pro­ porcionar un control continuado, en vez de basarse en observaciones aisladas. Otros métodos utilizados para el seguimiento de la perfusión cerebral son la valoración de la respuesta evocada somatosensitiva y la interrogación Doppler transcraneal (DTC). Es posible utilizar dos tipos de incisión. Algunos cirujanos usan una incisión oblicua en el pliegue cutáneo, en la creencia de que la cicatriz presentará un aspecto más cosmético. Cuando es necesaria, la exposición más proximal o distal resulta difícil de obtener con esta incisión. La alterna­ tiva es una incisión situada a lo largo de la línea que conecta la escotadura supraesternal con la apófisis mastoides. El cirujano puede comenzar con una incisión relativamente corta sobre la bifurcación de la carótida, extendiéndose proximal o distalmente, si es necesario. La incisión se profundiza a través de la capa del platisma. El músculo esternocleidomas­ toideo se moviliza hasta que se identifica la vena yugular. La vena facial común y cualquier vena facial accesoria son divididas entre las ligaduras. Se permite que la vena se retraiga lateralmente y la arteria carótida se hallará inmediatamente debajo de la vena. Se ha de prestar atención a la identificación del nervio vago, dado que su relación con la vaina carotídea puede ser bastante variable. La ACP se moviliza circunferencialmente en el plano perivascular de Leriche. La movilización se continúa distalmente hasta que la bifurcación carotídea, la ACI y la ACE son completamen­ te desplazadas. La ACI ha de exponerse lo suficiente como para encon­ trar la arteria circunferencialmente normal. Si se requiere exposición adicional, es posible dividir el nervio orientado hacia el seno carotídeo. Ello permite que la bifurcación carotídea descienda en sentido inferior y facilita una movilización más distal de la ACI. En el caso de que haya una bifurcación carotídea alta o una extensión prolongada de la placa en la ACI, es posible obtener una exposición más amplia de la ACI movilizando o, si es necesario, dividiendo, el vientre posterior del músculo digástrico. Por último, la exposición de la ACI en la base del cráneo se puede obtener dividiendo la apófisis estiloides, si bien ello se requiere muy pocas veces. Una vez que las arterias están lo suficientemente desplazadas, se administra heparina intravenosa (i.v.). La dosis varía entre 2.500 y 5.000 unidades, dependiendo del tamaño del paciente y de la naturaleza de los fármacos antiagregantes preoperatorios utilizados. Las arterias carótidas interna, externa y primitiva se pinzan a continuación. En la ACP se practica una arteriotomía longitudinal, que se extiende a través de la placa distal a la ACI normal. Durante este tiempo, se observa el monitor EEG. Si no se aprecian cambios EEG indicativos de isquemia cerebral que aparezcan con el pinzamiento, el cirujano procede a realizar la endarterectomía. Cuando el pinzamiento produce cambios EEG, se realiza una derivación interna. La excepción para proceder a derivación selectiva se da en pacientes que hayan padecido un ACV en el lado de la operación. La derivación atenúa el riesgo de ACV en la penumbra isquémica que rodea el área de infarto. Cuando ya se ha adoptado una decisión en lo que respecta a la deriva­ ción, el cirujano procede a realizar la endarterectomía. El proceso en la carótida externa se realiza a ciegas. En la ACI debe situarse un extremo de la incisión. La endarterectomía se prolonga hasta la pinza, que sirve como extremo terminal. Se extrae la placa de la arteria carótida primitiva y, en ocasiones, es necesario proceder a una división pronunciada del extremo proximal. Una vez extraída la placa de la arteria carótida, esta se irriga con suero salino heparinizado, retirando cuidadosamente todo posible fragmento de residuos mediales. El segmento comprendido entre la endarterectomía de la ACI y la íntima normal se inspecciona detenidamente, a fin de asegurar que la íntima está adherida a la media a ese nivel. Si se aprecia presencia de un colgajo de la íntima, se extirpa con cuidado hasta alcanzar un punto de adhesión. La arteriotomía se cierra con un parche (habitualmente de dacrón), para prevenir la estenosis y acomodar cualquier posible restricción de­ bida a hiperplasia de la íntima que pueda producirse al efectuar el cierre primario. El cierre mediante parche se asocia a una menor incidencia de complicaciones tromboembólicas postoperatorias y de estenosis

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Tratamiento postoperatorio

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Después de la extubación, se realiza una breve valoración neuroló­ gica postoperatoria en el propio quirófano. Si no se aprecian déficits neurológicos, el paciente es trasladado a la sala de recuperación para ser sometido a seguimiento. Una vez que está despierto por completo, que se le ha tomado la presión arterial y que se ha comprobado que no hay hematoma cervical, es transferido a planta para ser sometido a observación durante una noche. El control y el tratamiento de la presión arterial postoperatoria son importantes. De hecho, a menudo los pacientes presentan hipertensión al despertar de la anestesia. La regulación del flujo sanguíneo en el lado de la endarterectomía se mantiene alterada durante un período aproximado de 3 a 6 semanas, por lo que, en este intervalo, el hemisferio cerebral ipsolateral es vulnerable a la elevación postoperatoria de la presión arterial. La hipertensión no controlada da lugar a menudo a una excesiva presión de perfusión, cuyas consecuencias van desde cefaleas o convulsiones hasta una potencial hemorragia intracerebral, que induzca un ACV mayor o la muerte. La activación de los barorreceptores causada por estimulación del nervio del seno carotídeo produce hipotensión y bradicardia, fácil­ mente tratables mediante inyección en el nervio de lidocaína al 1%. Tras la recuperación de la anestesia, la hipotensión es poco habitual. Si el paciente se mantiene estable durante la noche y no presenta nuevas complicaciones neurológicas, puede ser dado de alta a la ma­ ñana siguiente, recibiendo indicaciones de que reanude su medicación habitual, incluyendo un fármaco antiagregante. La primera visita postoperatoria debe tener lugar unas 3 semanas más tarde, momento en el cual se procederá a una exploración mediante ecografía dúplex, a fin de evaluar el resultado de la endarterectomía, y se establecerá una nueva base de seguimiento. Se recomiendan eco­ grafías carotídeas adicionales a los 6 meses y a 1 año desde el momento de la operación.

Complicaciones de la endarterectomía carotídea La tasa de mortalidad referida en grandes estudios quirúrgicos sobre EAC es aproximadamente del 1%, y las muertes suelen deberse a causas cardiovasculares.17 Esta tasa de mortalidad es similar a la observada en la práctica quirúrgica vascular general.18 El riesgo de ACV es de en torno al 2,6%.19 La principal etiología del ACV postoperatorio es la embolia por trombo o por residuos ateromatosos.20 La lesión en un par craneal se produce en hasta el 7% de los pacientes, aunque la parálisis permanente del nervio solo se registra en un 1% de los casos.21 Varios pares craneales se encuentran en el campo operato­ rio, entre ellos el vago (X), el hipogloso (XII) y, con menor frecuencia, el glosofaríngeo (IX). La rama mandibular del nervio facial (VII) puede estar expuesta a riesgo si la incisión quirúrgica es anterior al oído, en vez de practicarse sobre la línea que conecta la apófisis mastoides y la escotadura supraesternal.

Aunque se consiga la hemostasia antes del cierre de la herida, es posible que se desarrollen hematomas. Estos suelen ser evidentes en las 4 h siguientes a la operación. Los pacientes con hematomas en ex­ pansión deben volver a quirófano para la oportuna evacuación y el restablecimiento de la hemostasia. Tras la evacuación de un hematoma no es frecuente que se genere una fuente de hemorragia. El uso pru­ dente de la heparina, en especial si el paciente está tomando más de un fármaco antiagregante, es un importante factor a tener en cuenta. La neutralización de la heparina con protamina se asocia a riesgo de anafilaxia. En este caso, la prevención puede ser la mejor estrategia, irrigando la herida con una solución antibiótica diluida y observando las posibles localizaciones hemorrágicas (para controlarlas en su caso mediante ligadura o electrocoagulación). La infección de la herida es poco habitual, ya que los pacientes sometidos a EAC reciben antibióticos profilácticos. Cuando se produce, el paciente ha de ser hospitalizado y tratado con antibioterapia i.v. La infección de una herida profunda puede afectar al parche protésico, amenazando la integridad de la arteria carótida.

Estudios clínicos de endarterectomía carotídea Los estudios aleatorizados prospectivos en los que se compara la EAC con el tratamiento médico incorporan a pacientes tanto sintomáticos como asintomáticos. A partir de tales estudios se han establecido las actuales recomendaciones sobre EAC para pacientes convenientemente seleccionados.21

Estudios de endarterectomía carotídea con pacientes sintomáticos El North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) fue un estudio aleatorizado, prospectivo y multicéntrico desarrollado en EE. UU. y Canadá. El estudio se dividió en dos cohortes: una incluía pacientes con una estenosis de la arteria carótida comprendida entre un 70 y un 99% y la otra a pacientes con estenosis de entre el 50 y el 69%. El componente del estudio con estenosis de alto grado (70-99%) fue interrumpido después de solo 18 meses, debido a que la morbilidad y la mortalidad por ACV en la EAC fueron del 9%, en comparación con el 26% registrado para el mejor de los tratamientos médicos.22 La segunda parte del estudio, para pacientes con estenosis moderada, llegó a com­ pletarse. En ella se constató una tasa de episodios a 5 años tras EAC del 15,7 frente al 22,2% registrado para el tratamiento médico.23 El European Carotid Endarterectomy Trial (ECST) se desarrolló al mismo tiempo que el NASCET. En él se adscribió una población semejante a la de la rama de estenosis de alto grado del NASCET, con hallazgos similares. La tasa de morbilidad y mortalidad por ACV tras EAC fue del 10,3, frente al 16,8% calculado para el tratamiento médico.24 El Veterans Adminis­ tration Symptomatic Trial se inició cuando los dos estudios anteriores ya se hallaban en curso. Fue interrumpido después de que 189 pacientes fueran adscritos a él, cuando fueron comunicados los resultados de los estudios estadounidense y europeo. A pesar del reducido número de pacientes, la tasa de ACV y de AIT crescendo después de solo 12 meses de seguimiento fue del 7,7% para cirugía y del 19,4% para el tratamiento médico.25 Basándose en estos estudios, la EAC se recomienda en pa­ cientes sintomáticos con una estenosis de más del 50%.21

Estudios de endarterectomía carotídea con pacientes asintomáticos El Veterans Affairs Asymptomatic Carotid Endarterectomy Trial ads­ cribió a 444 hombres asintomáticos con estenosis de la arteria carótida superior al 50%, según se documentó mediante angiografía. Los parti­ cipantes fueron aleatorizados a EAC más el mejor de los tratamientos médicos o a este último, solamente. Trascurridos 5 años, la tasa de criterio de valoración principal de AIT, ACV y muerte fue del 8% para la cirugía y del 20,6% para el tratamiento médico. 26 El estudio ACAS fue un estudio aleatorizado prospectivo multicéntrico que comparó la EAC más el mejor de los tratamientos médicos con este último por sí solo. A los 5 años, la tasa de episodios primarios de ACV o muerte fue del 5,1% para la EAC y del 11% para el tratamiento médico.11 El Asym­ ptomatic Carotid Stenosis Trial (ACST) aleatorizó a 1.560 pacientes a EAC inmediata y a otros 1.560 a tratamiento médico. A los 5 años, la tasa de episodios primarios para la EAC inmediata fue del 6,4%, mien­ tras que la de los pacientes aleatorizados a tratamiento médico fue del 11,8%.19 Las directrices del American College of Cardiology/American

Capítulo 33  Endarterectomía carotídea

carotídea recurrente.15 Antes de cerrar por completo la arteriotomía, los vasos deben ser «expuestos a sangrado retrógrado» y lavados para eliminar todo posible residuo. Una vez concluido el cierre, se restablece el flujo, primero a la ACE y después a la ACI. En este punto, es importante verificar la calidad de la endarterectomía mediante ecografía dúplex in­ traoperatoria o mediante angiografía a la terminación de la intervención. Esta última técnica facilita la visualización precisa de la bifurcación de la arteria carótida y de la porción intracraneal de la ACI reparada, lo que resulta de utilidad a fin de detectar posibles problemas anatómicos o es­ tenosis residual. Si en este estudio se observa un colgajo de la íntima en la ACI, se procede a la retirada del parche, extendiendo la arteriotomía más allá del colgajo, con lo que se reduce el riesgo de tromboembolia postoperatoria. Para cerrar la arteriotomía se aplica un nuevo parche. Es frecuente que se detecten problemas en el extremo de la incisión en la ACE, que en ocasiones determinan una trombosis postoperatoria de este vaso y la propagación retrógrada del vaso a la ACI, con embolia y ACV.16 Cuando se identifica un problema de este tipo, la ACE se pinza en su origen y distalmente. Se efectúa una arteriotomía transversal in­ mediatamente distal a la lesión residual y se extrae la placa remanente. La arteriotomía transversal se cierra con suturas interrumpidas de poli­ propileno y se restablece el flujo. A continuación, se cierra la incisión cervical. El cierre se realiza con sutura absorbible continua en la capa del platisma y con sutura subcuticular absorbible continua para obtener un resultado cutáneo adecuado desde el punto de vista cosmético.

418 Heart Association (ACC/AHA) asignan una recomendación de clase IIa para la EAC en pacientes asintomáticos con estenosis de la arteria carótida superior al 70%.

Endarterectomía carotídea comparada con angioplastia/ colocación de endoprótesis carotídea

Capítulo 33

La angiografía de la arteria carótida y la colocación de endoprótesis caro­ tídea se describen con detalle en el capítulo 32. Diversos estudios clínicos han comparado la EAC y la colocación de endoprótesis carotídea (EPC). El estudio Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y prospectivo desarrollado en pacientes sintomáticos y asintomáticos considerados de alto riesgo para cirugía, debido a la morbilidad médica coexistente o a la existencia de un cuello hostil. Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados a EPC y 151 lo fueron a EAC. El criterio de valoración combinado principal comprendía muerte, ACV e infarto de miocardio (IM). Las tasas de muerte y ACV a 30 días no registraron diferencias para ambas intervenciones, mientras que al añadir el IM a la muerte y el ACV, la tasa de criterio combinado para EPC fue del 5,8%, mientras que la obtenida para la EAC fue del 12,6%. La diferencia persistía durante 1 año, en tanto que, a los 4 años, no se apreciaban diferencias en ambos grupos en lo que respecta a la supervivencia libre de episodios.27,28 El Endarterectomy versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Se­ vere Carotid Stenosis (EVA-3 S) fue un estudio multicéntrico prospectivo desarrollado en Francia. Un total de 527 pacientes con estenosis superior al 60% fueron asignados aleatoriamente a EAC (262) o EPC (265). El es­ tudio fue interrumpido anticipadamente, ya que se constató que la tasa de muerte y ACV a 30 años era del 3,9% para la EAC y del 9,6% para la EPC. Los pacientes del estudio fueron sometidos a seguimiento durante 4 años, tras los cuales la tasa de muerte y ACV fue del 6,2% para los tratados mediante EAC y del 11,1% para los tratados con colocación de EPC.29,30 El Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy for Symptomatic Stenosis (SPACE), desarrollado en Alemania, Austria y Suiza, fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y prospectivo de pa­ cientes sintomáticos con estenosis carotídea de alto grado. La hipótesis planteada era que la EPC no era inferior a la EAC. Un total de 1.200 pacientes fueron aleatorizados, aunque el estudio fue interrumpido, ya que en un análisis de futilidad se constató que la hipótesis primaria no podía ser demostrada. En el momento de la suspensión del estudio, la tasa de muerte y ACV para la EPC era del 7,7%, mientras que la registrada para la EAC era del 6,5%. A los 2 años, la tasa de estenosis recurrente era del 10,7% para la EPC y del 4,6% para la EAC.31 El International Carotid Artery Stenting Study (ICSS) comparó la EAC y la EPC. En él participaron 50 centros académicos del Reino Unido y otros países de Europa, Australia, Nueva Zelanda y Canadá. Un total de 1.713 pacientes con estenosis carotídea de alto grado fueron asignados de forma aleatoria a EAC (858) o EPC (855). Los criterios de valoración primarios fueron ACV, muerte o IM yatrógeno en 120 días de seguimien­ to. La incidencia de los criterios de valoración combinados de muerte, ACV e IM en el grupo de EPC fue del 8,5%, mientras que en el de EAC fue del 5,2%. Análisis de subgrupos desarrollados en pacientes sometidos a RM antes y después de la intervención observaron que el 50% de los integrantes del grupo de EPC presentaban al menos una nueva área de infarto cerebral, mientras que el porcentaje por el mismo concepto disminuía al 17% en el grupo de EAC.32 El estudio Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting (CREST) fue un estudio aleatorizado, prospectivo y multicéntrico de pacientes sintomáticos y asintomáticos con estenosis carotídea hemo­ dinámicamente significativa. Fue desarrollado en 108 centros de EE. UU. y Canadá. Entre los años 2000 y 2008, se aleatorizó a 2.502 pacientes. El 47% eran asintomáticos y el 53% eran sintomáticos. El primer análisis se produjo después de que el último grupo de pacientes hubiera sido sometido a un seguimiento de al menos 1 año, con una mediana de seguimiento de 2,5 años. El criterio de valoración combinado primario incluía muerte perioperatoria, ACV con cualquier distribución e IM, y se registró en el 4,5% de los pacientes aleatorizados a EAC y en el 5,2% de los asignados a EPC. Las diferencias no fueron significativas. La tasa combinada de muerte y ACV fue del 2,3% para la EAC y del 4,4% para la EPC. La tasa de IM no mortal fue mayor en el grupo de EAC. El estudio identificó la edad como importante factor de diferenciación entre EAC y EPC. En los pacientes de mayor edad fue mejor el rendimiento de la EAC,

mientras que en los pacientes más jóvenes lo fue el de la EPC. El punto de inflexión se situaba en los 70 años de edad.33 En función de estos es­ tudios, las directrices del ACC/AHA señalan una recomendación de clase IIa para la EAC, en detrimento de la EPC, en pacientes de edad avanzada.

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PARTE IX DISECCIÓN AÓRTICA CAPÍTULO

34 Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica Bradley A. Maron y Patrick T. O’Gara

La disección aórtica aguda es un cuadro de urgencia infrecuente pero potencialmente mortal que requiere un diagnóstico puntual, una clasificación rápida y un inmediato tratamiento farmacológico, endovascular o quirúrgico. El esfuerzo unificado de diferentes hospitales internacionales durante los últimos 15 años ha permitido obtener un registro detallado, que describe los aspectos principales de presentación, tratamiento y resultados de los pacientes con disección aórtica aguda.1 Esta experiencia longitudinal ha aportado una valiosa información clínica sobre una enfermedad antigua y ha generado iniciativas multicéntricas adicionales destinadas a explorar su genética y biopatología. Aunque se han realizado avances en la provisión de tratamiento para salvar la vida a los pacientes afectados de disección aórtica aguda, las tasas de mortalidad hospitalaria siguen siendo alarmantemente altas. El aumento del conocimiento de los factores de riesgo de disección aórtica, los signos de presentación, las vías diagnósticas y las medidas terapéuticas farmacológicas, endovasculares y quirúrgicas constituye un primer paso esencial para la mejora de los resultados.

Epidemiología Es probable que las cifras publicadas de incidencia de disección aórtica infravaloren la tasa de incidencia real, ya que el diagnóstico incorrecto de esta patología es relativamente frecuente y no es posible calcular con precisión el porcentaje de pacientes con disección aórtica que mueren antes de llegar al hospital.2 No obstante, la disección aórtica aguda es un episodio poco habitual. El análisis del Swedish National Cause of Death Register entre 1987 y 2002 mostró una incidencia de disección o de aneurisma aórtico torácico de 16,3 por 100.000 hombres y de 9,1 por 100.000 mujeres; otros estudios han calculado que la disección aórtica aguda afecta a 30 de cada millón de personas al año.3 Como comparación, el infarto agudo de miocardio (IAM) es 140 veces más frecuente.1 Datos del International Registry of Aortic Dissection (IRAD) indican que la media de edad de los pacientes en la presentación de la disección aórtica es 63 años, y el 63% es de sexo masculino.1

Clasificación Clasificar la disección aórtica según la localización anatómica y el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas ayuda a estratificar el riesgo y orienta sobre la elección del tratamiento inicial (fig. 34-1). El sistema de clasificación de Stanford designa las disecciones que afectan a la aorta proximal hasta el tronco braquiocefálico (es decir, raíz y aorta ascendente) como de tipo A, y las demás como de tipo B.4 Esta distinción tiene importancia clínica, ya que la disección que afecta a la aorta ascendente es un determinante clave de muerte prematura y de morbilidad grave. La localización del desgarro de la íntima no influye en el tipo de disección de Stanford. En el sistema de clasificación de DeBakey antiguo, una disección de tipo I se origina en la aorta ascendente y se © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

extiende a lo largo de una distancia variable, distal al origen del tronco braquiocefálico. La disección de tipo II de DeBakey está limitada a la aorta ascendente, en tanto que una disección de tipo III se origina en la aorta torácica descendente distal al origen de la arteria subclavia izquierda y termina proximal (tipo IIIA) o bien se extiende distal (tipo IIIB) al diafragma.5 Aunque ningún sistema de clasificación es aceptado de manera universal, en la actualidad se usa más el sistema de Stanford, que es el aplicado en este capítulo. Los términos comunicante y no comunicante hacen referencia a la presencia o ausencia, respectivamente, de flujo sanguíneo entre la luz aórtica verdadera y la falsa. La disección aórtica es aguda si la presentación ocurre en los 14 días siguientes al inicio de los síntomas y crónica si han pasado más de 2 semanas. La morbilidad y la mortalidad son máximas en la fase aguda; los pacientes que sobreviven sin tratamiento durante 2 semanas son candidatos a mejores resultados a corto y medio plazo. En la práctica, el diagnóstico de disección aórtica depende de la demostración con imágenes de un colgajo de la íntima con separación en luces falsa y verdadera. En la disección de tipo A, la luz verdadera suele estar desplazada a lo largo de la curva interior del cayado aórtico y continúa en dirección distal a lo largo de la cara interna de la aorta torácica descendente. El flujo sanguíneo en una rama de la aorta puede proceder de la luz falsa o de la verdadera. Otra posibilidad es que el flujo puede ser escaso o nulo dentro de la luz falsa, o que las ramas de la aorta pueden estar ocluidas por completo en o cerca de su origen.

Patogenia Las fuerzas que debilitan la capa media de la aorta aumentan la probabilidad de dilatación, formación de aneurisma o disección (cuadro 34-1). Las enfermedades genéticas o adquiridas que influyen en este proceso se comentan más adelante. En la disección aórtica aguda clásica, el episodio desencadenante es un desgarro de la íntima por el que sale sangre de manera brusca en dirección distal al interior de la capa media por efecto de la presión sistólica, separando las capas de la pared aórtica y formando un colgajo de íntima que separa la luz verdadera de la falsa.

Desgarro de la íntima Las modernas pruebas de diagnóstico por imagen o la autopsia identifican el desgarro de entrada primario en el 90% de los pacientes aproximadamente. La localización más frecuente se sitúa varios centímetros distal a la válvula aórtica a lo largo de la curva mayor de la aorta en la disección de tipo A casi en el 60% de todos los pacientes. En comparación con otras localizaciones en la aorta ascendente, los primeros centímetros de la curva mayor de la aorta están expuestos a una fuerza hemodinámica, torsional y de cizallamiento más elevada. Una región de giro situada en la aorta torácica descendente inmediatamente distal a la inserción del ligamento arterial, donde el cayado relativamente

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Capítulo 34 FIGURA 34-1  Tipos de disección aórtica en los sistemas de clasificación de DeBakey y de Stanford. (Tomado de Nienaber C, Eagle KA: Aortic dissection: new frontiers in diag­ nosis and management. Part I: from etiology to diagnostic strategies. Circu­ lation 108:628–635, 2003.)7

Cuadro 34-1  Factores predisponentes a disección aórtica Genéticos

Síndrome de Marfan (SMF) Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) Enfermedad aneurismática aórtica torácica familiar (EAATF) Enfermedad valvular aórtica bicúspide (VAB) Arteria subclavia derecha anómala Coartación aórtica Síndrome de Noonan Síndrome de Turner Riñón poliquístico Síndrome de Loeys-Dietz

Adquiridos

Hipertensión Yatrogenia Embarazo Aortitis inflamatoria Consumo de cocaína, consumo crónico de anfetaminas (¿?)

móvil, se continúa con la aorta torácica descendente fija es el segundo sitio de entrada más frecuente de los desgarros de la íntima, que a continuación se propagan como una disección de tipo B (30% de los pacientes). El desgarro de entrada está en el cayado en el 7% de los pa­ cientes. La aorta abdominal es el punto de entrada menos frecuente

(3% de los pacientes), a pesar de la alta prevalencia de úlceras en la media y en la íntima en pacientes con enfermedad ateroesclerótica en este segmento.6-8 El hematoma disecante se propaga habitualmente en dirección anterógrada, aunque es posible la propagación retrógrada. Hasta el 20% de las disecciones originadas en la región distal del cayado o en la aorta torácica descendente pueden afectar la aorta ascendente por este mecanismo.9 Es infrecuente un segundo desgarro, que provoca una disección de tres vías10 (fig. 34-2). La sangre en el interior de la luz falsa puede volver a entrar en la luz verdadera en cualquier punto a lo largo de la disección. La reentrada puede ser protectora debido a descompresión espontánea de la luz falsa que puede reducir los riesgos de rotura y/o de síndromes de hipoperfusión.

Rotura aórtica e hipoperfusión de órganos terminales La rotura aórtica, definida como un desgarro en la pared del vaso que provoca una hemorragia extravascular, suele estar causada por un traumatismo (p. ej., accidente de tráfico) pero también puede ser una complicación de la disección primaria.11 La rotura en la cavidad pericárdica con taponamiento cardíaco ocurre en la disección de tipo A, mientras que en la de de tipo B la rotura se comunica con la cavidad pleural izquierda. La isquemia o el infarto de órgano terminal por disección son consecuencia de: 1) compresión mecánica de las ramas vasculares aórticas por el hematoma en la luz falsa; 2) extensión del plano de disección a través del orificio de origen de la rama vascular,

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Factores genéticos predisponentes

FIGURA 34-3  Colgajo de íntima de disección aórtica prolapsado en el ventrículo izquierdo. La imagen de ecocardiografía transesofágica en el plano horizontal muestra el prolapso de un colgajo de íntima (flechas) de una disección aórtica proximal de tipo A de Stanford (AO) en la cavidad ventricular izquierda (VI). (Tomado de Rosenszweig BP, Goldstein S, Sherid M, et al: Aortic dissection with flap prolapse into the left ventricle. Am J Cardiol 77:214–216, 1996.)

o 3) obstrucción aferente dinámica del vaso causada por un colgajo de íntima oscilante. Puede alterar la circulación coronaria, braquiocefálica, mesentérica, renal, medular espinal e ilíaca, con numerosas manifestaciones clínicas distintas. Se ha observado la oclusión del infundíbulo ventricular izquierdo (VI) por un colgajo de íntima (fig. 34-3).

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Trombosis de la luz falsa La trombosis de la sangre en el interior de la luz falsa puede sellar el desgarro de entrada, eliminando así la comunicación con la luz verdadera e interrumpiendo la expansión de la luz falsa. Sin embargo, la trombosis parcial de la luz falsa es un factor de riesgo de muerte a largo plazo en pacientes con disección de tipo B.12,13 El incremento de la presión por trombosis parcial en el interior de la luz falsa puede aumentar la compresión extrínseca de la luz verdadera y reducir el flujo sanguíneo a órganos vitales. Otra posibilidad es que la trombosis parcial de la luz falsa empeore los resultados clínicos porque promueve la inflamación vascular, la hipoxia y/o la neovascularización con debilitamiento de las estructuras vasculares adyacentes y aumento del riesgo de rotura aórtica.13-17 La permeabilidad persistente de la luz falsa se asocia también a un riesgo más alto de complicaciones a largo plazo como rotura tardía o formación de un aneurisma falso que precisa tratamiento quirúrgico.12,15-17 Aunque la enfermedad aneurismática aórtica nativa es a menudo un factor de riesgo de disección, una disección no causa siempre un aneurisma. El término «aneurisma disecante» es un anacronismo incorrecto, y estas enfermedades no son sinónimas, una distinción más importante aún al analizar sus evoluciones naturales y sus tratamientos.

Igual que en los aneurismas, cualquier proceso que produce destrucción o degeneración de los elementos de soporte principales de la capa media aórtica (elastina, colágeno, células musculares lisas [CML]) puede predisponer a la disección. El término histopatológico degeneración de la media se refiere a la destrucción o fragmentación no inflamatoria de las unidades laminares elásticas, disminución de CML y acumulación de sustancia fundamental mucopolisacárida (no siempre en espacios quísticos evidentes), que definen la vía final común de distintos procesos que alteran la integridad de la capa media aórtica (fig. 34-4). El síndrome de Marfan (SMF) es el trastorno hereditario del tejido conjuntivo más frecuente, con una prevalencia estimada de 1 caso por cada 3.000-5.000 personas con independencia de consideraciones raciales, étnicas o geográficas.18-21 Sin tratamiento, la enfermedad aórtica en el SMF es progresiva e incompatible con una longevidad normal. La mitad de los pacientes que sufren disección aórtica antes de los 40 años tienen antecedente de SMF.22 Las mutaciones en el gen codificante fibrilina 1 (FBN1), un componente esencial de la microfibrillas que ayuda a formar adhesiones celulares en la matriz extracelular (MEC), son responsables en gran medida de la expresión de esta enfermedad.20 La degeneración de la capa media no es patognomónica de SMF y puede estar presente en otras muchas afecciones.23 La expresión de la enfermedad en el SMF es heterogénea, pero la presencia de un aneurisma en la raíz aórtica (puntuación z del diámetro aórtico ≥ 2) y la ectopia del cristalino son suficientes para hacer el diagnóstico incluso en ausencia de antecedente familiar24 (cuadro 34-2A). Por el contrario, en ausencia de cualquiera de estos dos signos clínicos, la clasificación de Ghent revisada para SMF describe un sistema de puntuación basado en la presencia de mutación FBN1 y otros signos sistémicos clave de SMF para hacer el diagnóstico (cuadro 34-2B). Los signos sistémicos indicativos de SMF son un signo de la muñeca positivo (toda la falange distal del pulgar en aducción sobrepasa el borde cubital de la palma de la mano), un signo del pulgar positivo (la punta del pulgar cubre toda la uña del meñique cuando rodea la muñeca contraria), tórax en embudo, neumotórax, ectasia dural, deformidad del retropié y protrusión acetabular. Otros signos clínicos con una asociación más débil a SMF son prolapso valvular mitral, distintos rasgos faciales anómalos y cifosis toracolumbar. En un modelo múrido in vivo de SMF, Dietz et al. observaron que la fibrilina 1 es una molécula clave para la unión de factor de crecimiento transformador (TGF) b, una molécula implicada en la activación de las vías de señalización celulares inflamatoria, fibrosa y metaloproteinasa.25 Para investigar la posibilidad de que la activación de TGF-b mediada por angiotensina 1 (AT1) sea un objetivo terapéutico apropiado para modificar la evolución de la dilatación aórtica en el SMF, Habashi et al. estudiaron los efectos del losartán, un antagonista de los receptores de AT1, en la formación de un aneurisma aórtico en ratones transgénicos

Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

FIGURA 34-2  Disección aórtica con tres conductos. A. Esta imagen de tomografía computarizada muestra una disección en la aorta descendente con tres conductos en un paciente con sín­ drome de Marfan. B. Dibujo de la disección: la región 1 representa la luz falsa trombosada; la región 2, la luz verdadera muy reducida, y la región 3, la luz falsa realzada con contraste. (Tomado de Yoshida S, Shidoh M: Three channeled aortic dissection. Postgrad Med J 79:532, 2003.)

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Capítulo 34

FIGURA 34-4  Degeneración quística de la media. A. Este corte micros­ cópico de la aorta teñido con hematoxilina y eosina muestra frag­ mentación y pérdida de fibras de­ elastina con estructuras quísticas en la media. B. La tinción pentacrómica de Movat pone de relieve la «desa­ parición» quística intralaminar de la media. (Tomado de Maleszewski JJ, Miller DV, Lu J, et al: Histopathologic findings in ascending aortas from indivi­ duals with Loeys-Dietz syndrome [LDS]. Am J Surg Pathol 33:194–201, 2009.)

Cuadro 34-2A  Criterios de Ghent revisados para diagnóstico de síndrome de Marfan y de afecciones relacionadas* En ausencia de antecedente familiar

(1) Ao (z ≥ 2) y EC = SMF† (2) Ao (z ≥ 2) y FBN1 = SMF (3) Ao (z ≥ 2) y Sist. (≥ 7 puntos) = SMF† (4) EC y FBN1 con Ao conocida = SMF EC con o sin Sist. y con FBN1 no conocida con Ao o sin FBN1 = SEL Ao (z ≥ 2) y Sist. (≥ 5 con al menos un signo óseo) sin EC = MAAS PVM y Ao (z ≥ 2) y Sist. (< 5) sin EC = SPVM

En presencia de antecedente familiar

(5) EC y RF de SMF (definidos antes) = SMF (6) Sist. (≥ 7 puntos) y RF de SMF (definidos antes) = SMF† (7) Ao (z ≥ 2 en mayores de 20 años, ≥ 3 en menores de 20 años) + RF de SMF (definidos antes) = SMF† *En general, el SMF se diagnostica en presencia de dilatación/disección de la raíz aórtica y ectopia del cristalino; dilatación/disección de la raíz aórtica más mutación FBN1; dilatación de la raíz aórtica más signos sistémicos suficientes (cuadro 34-2B, ≥7 puntos); ectopia del cristalino más mutación FBN1 asociada previamente a enfermedad aórtica; o en una persona con antecedente familiar de SMF, el diagnóstico se hace en presencia de ectopia del cristalino, o una puntuación sistémica ≥ 7 puntos, o dilatación de la raíz aórtica. † Excepción: sin rasgos discriminativos de síndrome de Shprintzen-Goldberg, síndrome de Loeys-Dietz o síndrome de Ehlers-Danlos vascular y después de pruebas TGFBA1/2, bioquímica del colágeno, COL3A1 si están indicadas. Con el tiempo aparecerán otras afecciones/genes. Ao, diámetro aórtico en los senos de Valsalva por enzima de la puntuación z señalada o disección de la raíz aórtica; EC, ectopia del cristalino; FBN1, mutación fibrilina 1; FBN1 no conocida con Ao, mutación FBN1 no asociada hasta ahora a aneurisma/disección de la raíz aórtica; FBN1 con Ao conocida, mutación FBN1 identificada en un paciente con aneurisma aórtico; MAAS, fenotipo con miopía, prolapso valvular mitral, dilatación de la raíz aórtica mínima (z < 2), estrías, hallazgos óseos; SEC, síndrome de ectopia del cristalino; Sist., puntuación sistémica (v. cuadro 34-2B); SMF, síndrome de Marfan; SPVM; síndrome de prolapso valvular mitral; z, puntuación z.

Cuadro 34-2B  Puntuación de signos sistémicos Signo de la muñeca y del pulgar: 3 (signo de la muñeca o del pulgar: 1) Deformidad de tórax en quilla: 2 (deformidad de tórax en embudo o asimetría torácica: 1) Deformidad del retropié: 2 (pie plano: 1) Neumotórax: 2 Ectasia dural: 2 Protrusión acetabular: 2 Disminución SS/SI y aumento brazo/altura sin escoliosis grave: 1 Escoliosis o cifosis toracolumbar: 1 Disminución de la extensión del codo: 1 Rasgos faciales (3/5): 1 (dolicocefalia, enoftalmos, hendiduras palpebrales descendentes, hipoplasia malar, retrognatia) Estrías cutáneas: 1 Miopía > 3 dioptrías: 1 Prolapso valvular mitral (todos los tipos): 1 Total máximo: 20 puntos; una puntuación ≥ 7 indica afectación sistémica. SS/SI, proporción segmento superior/segmento inferior. Tomado de Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 47:476–485, 2010.

codificantes de una sustitución glutamina por cisteína en la posición 1.039 del gen fibrilina 1 (Fbn1C1039G/–). Los ratones con esta mutación fibrilina 1, el tipo más frecuente de mutación asociada a SMF, presentaron una dilatación considerable y progresiva de la raíz aórtica comparados con los ratones naturales.26 El tratamiento con losartán disminuyó la señalización TGF-b en la pared aórtica y causó una normalización completa del grosor de la pared aórtica y una mejora estructural notable de la misma (es decir, una reducción de la alteración de la fibra de elastina) comparado con placebo o con un b-bloqueante como el propanolol. Estas observaciones relevantes han hecho avanzar el conocimiento del fundamento molecular del SMF y plantean objetivos terapéuticos nuevos. En un estudio clínico reducido en pacientes SMF jóvenes, el tratamiento con losartán disminuyó de manera significativa el ritmo de crecimiento de la raíz aórtica (cambio medio de 0,46 ± 0,62 mm/ año frente a 3,5 ± 2,8 mm/año antes del tratamiento; P < 0,001).27 Estos hallazgos fueron complementados por Ahimastos et al. que realizaron un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo para analizar el efecto del perindopril, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en el diámetro de la raíz aórtica y en la resistencia aórtica en 17 pacientes con SMF.29 A las 24 semanas, las concentraciones plasmáticas de TGF-b, las velocidades de la onda de pulso central y los diámetros de la raíz aórtica eran más bajos en los pacientes tratados con perindopril. Están en marcha varios estudios clínicos aleatorizados más extensos sobre regulación de la señalización TGF-b (clinicaltrials.gov, NCT00683124, NCT00782327, NCT00429364, NCT00723801). Las formas limitadas (formas frustradas) de SMF con manifestaciones cardiovasculares son el síndrome del prolapso valvular mitral (SPVM) (prolapso valvular mitral, tórax en embudo, escoliosis y aracnodactilia mínima) y el fenotipo MASS (miopía, prolapso valvular mitral, dilatación de la raíz aórtica mínima y no progresiva, hallazgos óseos y estrías). Cada vez recibe más atención la enfermedad aneurismática aórtica torácica familiar (EAATF), aunque solo en el 20% de estos pacientes se han identificado genes probablemente implicados que afectan tanto a componentes de la matriz como de las CML. El síndrome de EhlersDanlos (SED) de tipo vascular está asociado a rotura y disección arterial, incluyendo la aorta.24,28 El SED (1:5.000 nacimientos) abarca un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados clínicamente por articulaciones hipermóviles, piel hiperextensible, fragilidad tisular y predisposición a la rotura vascular espontánea. La aorta está afectada en el SED de tipo IV, un trastorno autosómico dominante atribuido a defectos estructurales en la cadena pro-a1 (III) del colágeno de tipo III, codificada por el gen COL3A1 en el cromosoma 2q31.30 La EAATF está localizada en otros locus génicos, como 16p13.11 (gen MYH11), 5q13-14, y 11q23.2-q24, que no se asocian a anomalías de la fibrilina ni del colágeno.31,32 Se han identificado más de cinco mutaciones en el gen FBN1 en pacientes con aneurisma y disección aórticos torácicos espontáneos o familiares, con cambios histopatológicos característicos de degeneración de la media, pero sin anomalías demostrables en el colágeno o en la fibrilina en cultivo de fibroblastos.33,34 Los polimorfismos codificantes del gen de la subunidad 1 del complejo vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), que producen infracarboxilación de proteínas específicas de la matriz, están asociados a calcificación de la pared arterial. En los pacientes portadores del alelo C (CT o CC),

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Trastornos adquiridos La hipertensión arterial es el factor de riesgo modificable más frecuente de disección aórtica y está presente en el 75% de los pacientes aproximadamente.2 La hipertensión acelera el proceso de envejecimiento normal y produce engrosamiento de la íntima, apoptosis de CML, fibrosis, pérdida de elasticidad y alteración de la irrigación nutricia. La disminución de la distensibilidad aórtica y la vulnerabilidad a las fuerzas pulsátiles predisponen a la lesión y crean el sustrato para la disección.

Disección yatrógena

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En el registro IRAD, la disección aórtica yatrógena después de cirugía o cateterismos cardíacos representa el 5% del total.37 La edad avanzada, la hipertensión y la enfermedad vascular periférica grave son factores de riesgo asociados a disección relacionada con una intervención.38 La disección yatrógena puede ser asintomática. Las disecciones retrógradas por cateterismo suelen sellarse de manera espontánea al retirar el catéter. Las placas ateroescleróticas aórticas pueden impedir la propagación longitudinal de una disección. Las disecciones originadas en regiones aórticas en las que se ha realizado una incisión o se ha colocado una pinza vascular transversal pueden ocurrir durante la operación o tiempo después de la cirugía. La lesión por desaceleración en accidentes a alta velocidad causa una sección transversal aórtica con formación y rotura de un aneurisma falso, más frecuente en la región del istmo aórtico justo distal al origen de la arteria subclavia izquierda. La sección transversal provoca un desgarro transparietal cuya fisiopatología y etiología es diferente a la de la disección aórtica.

FIGURA 34-5  Válvula aórtica bicúspide (VAB) con dilatación aórtica. La angiografía por resonancia magnética (ARM) con medio de contraste y con­ tención de la respiración activada por electrocardiograma (ECG) de 1,5 T muestra (A) una válvula aórtica bicús­ pide (flechas) y (B) una dilatación considerable de la raíz y de la aorta ascendente proximal. (Tomado de Arpasi PJ, Bis KG, Shetty AN, et al: MR angiography of the thoracic aorta with an electrocardiographically triggered breathhold contrast-enhanced sequence. Radio­ graphics 20:107–120, 2000).

Disección en el embarazo La disección aórtica como complicación del embarazo es infrecuente, aunque algunos expertos señalan que el 50% de todas las disecciones en mujeres menores de 40 años ocurren durante la dilatación, el parto o poco después del parto.39 Se han descritos cambios histopatológicos en la capa media aórtica de la embarazada, como alteraciones en las fibras elásticas y en las CML.40 Tanto el estrógeno como la relaxina están asociados a alteraciones en la homeostasis de la metaloproteinasa de la matriz (MMP) y contribuyen a la remodelación vascular y a la propensión a la lesión con independencia de la sobrecarga hemodinámica de la dilatación y del parto. En muchas pacientes, el embarazo enmascara afecciones primarias que predisponen a la disección aórtica (p. ej., SMF). En las pacientes con SMF o enfermedad VAB previa, una raíz aórtica > 4 cm es una contraindicación del embarazo porque aumenta el riesgo de rotura o de disección espontáneas.2

Drogadicción y otras afecciones adquiridas El consumo reciente de cocaína, sobre todo en hombres jóvenes fumadores, es un factor de riesgo adicional de disección aórtica.41 En 38 pacientes con disección aórtica aguda, registrada a lo largo de un período de 20 años en un hospital urbano, el 37% consumieron cocaína (en concreto, crack) en las 24 h previas (media 12 h). El consumo y/o la dependencia crónica de anfetamina aumentan la probabilidad de sufrir una disección aórtica toracoabdominal entre los 18 y los 49 años.42 Los mecanismos probables de lesión aórtica por consumo de cocaína o de anfetamina son la disfunción endotelial mediada por estrés oxidativo y las fuerzas de cizallamiento extremas causadas por catecolaminas, con hipertensión brusca y taquicardia que combinadas debilitan la capa media aórtica y predisponen a la rotura. Las enfermedades inflamatorias de la aorta pueden destruir las proteínas de la MEC y las CML, con la consiguiente formación de aneurisma y/o disección. Se ha observado disección aórtica en pacientes con enfermedad de Takayasu, aortitis de células gigantes, enfermedad de Behçet, policondritis recurrente, lupus eritematoso sistémico (LES) y aortitis asociada a enfermedad intestinal inflamatoria.2 Por el contrario, la aortitis sifilítica no predispone a la disección, quizá por las intensas cicatrización y fibrosis reactivas de la capa media en respuesta a la infección por espiroquetas. El feocromocitoma y el levantamiento de pesas (presumiblemente, por maniobras de Valsalva repetidas) también predisponen a la disección aórtica.

Presentación clínica El elemento más importante de cualquier algoritmo diagnóstico para el síndrome aórtico agudo es un grado elevado de sospecha clínica, basado sobre todo en la anamnesis presente y en la exploración física (cuadro 34-3). En ausencia de los signos cardinales de disección, el

Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

se ha observado un aumento relativo al doble de la probabilidad de presentar disección aórtica.35 Una mutación de aminoácido en el gen ACTA2 que codifica los filamentos de actina en las CML está presente en el 14% de los pacientes con EAATF.36 Como consecuencia de esta mutación, se altera el acoplamiento intracelular del filamento de actina, promoviendo zonas focales de desorganización CML, disminución de la contracción de CML y degeneración de la capa media aórtica. Se cree que este fenotipo está asociado a debilitamiento de la pared aórtica y a aumento de la predisposición a la disección. La enfermedad de la válvula aórtica bicúspide (VAB) es la cardiopatía congénita más frecuente en los adultos (4:1.000 nacidos vivos) y suele estar asociada a una aortopatía con histopatología parecida, pero más leve, a la observada en los pacientes con SMF. Se han descrito cambios histopatológicos similares en pacientes con coartación aórtica (muchos de los cuales tienen enfermedad VAB), síndrome de Noonan, síndrome de Turner y riñón poliquístico. La dilatación de la raíz y (más frecuente) de la aorta ascendente está presente hasta en el 40% de los pacientes con enfermedad VAB y es un factor de riesgo de disección o de rotura (fig. 34-5).

424 Cuadro 34-3  Síndromes aórticos agudos Disección aórtica Hematoma intraparietal Úlcera aórtica penetrante Expansión rápida de aneurisma Traumatismo

Capítulo 34

Adaptado de Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al: 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. J Am Coll Cardiol 55:e27, 2010.

diagnóstico puede pasar desapercibido en un número considerable de pacientes. Se han elaborado reglas de predicción clínica simples para calcular la probabilidad de disección aórtica aguda.43 Los investigadores del IRAD han confirmado hace poco tiempo la sensibilidad de 12 marcadores clínicos de riesgo propuestos en las directrices para enfermedad aórtica torácica 2010 del American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) 2 (tabla 34-1). Estos marcadores, valorados a la cabecera del paciente, se dividen en tres categorías: factores predisponentes, características del dolor en el momento de la presentación y hallazgos clave en la exploración física.44 La presencia de factores de riesgo de al menos una categoría identificó el 95,7% de los pacientes con disección aórtica aguda en la base de datos IRAD.

Anamnesis El diagnóstico de disección aórtica puede pasar desapercibido durante la evaluación clínica inicial en alrededor de un tercio de los pacientes, y otro tercio se diagnostica solo en la autopsia.1,44 El dolor torácico es el síntoma principal del cuadro clínico y está presente en más del 90% de los pacientes.2 Es un dolor intenso y en muchos pacientes puede distinguirse de la isquemia coronaria por el inicio súbito y la intensidad máxima desde el principio. Más del 84% de los pacientes con disección aórtica calificaron el dolor torácico como el «peor de su vida» en el registro IRAD.2,45 El dolor suele ser más agudo que de naturaleza desgarrante o terebrante, y puede irradiarse o sentirse en la región anterior (indicativo de una disección de tipo A) o en la región interescapular, lumbar o abdominal (indicativo de una disección de tipo B). El malestar visceral o el dolor en la extremidad pueden indicar isquemia de una rama de la aorta por hipoperfusión. El síncope es un síntoma de presentación especialmente amenazador y puede reflejar un taponamiento cardíaco por rotura aórtica intrapericárdica, una hipoperfusión cerebral y/o una hipotensión mediada por el sistema nervioso en respuesta al dolor intenso por la disección. En el registro IRAD, los pacientes con síncope tenían más probabilidad de morir en el hospital o de sufrir un accidente cerebrovascular. Hasta el 20% de los pacientes con disección aórtica presentan complicaciones neurológicas. Por ejemplo, pueden presentar paraplejía si existe una disminución crítica del flujo en la arteria medular anterior, en las arterias intercostales torácicas o en la arteria de Adamkiewicz. El dolor abdominal es un síntoma poco reconocido de disección aórtica aguda; cuando está presente, se asocia a aumento de la mortalidad intrahospitalaria y de la frecuencia de síndromes de hipoperfusión.2,43,44 Otras muchas manifestaciones clínicas menos frecuentes de disección aórtica pueden ser evidentes en la evaluación inicial, como síndrome de Horner (compresión del ganglio cervical superior), ronquera (presión sobre el nervio laríngeo recurrente), hemoptisis (rotura en un bronquio), hematemesis (perforación en el esófago), enterocolitis isquémica (afectación de la arteria mesentérica) y fiebre idiopática (pirógenos descargados en la luz falsa).

Exploración física Los pacientes con disección aórtica aguda tienen aspecto de gravedad, están incómodos y aprensivos. Más de dos tercios de los pacientes con una disección de tipo B y alrededor de un tercio de los pacientes con una disección de tipo A tienen hipertensión.1,2 Puede auscultarse un soplo de insuficiencia aórtica en alrededor del 40% de los pacientes con disección de tipo A.37 Debido al equilibrado rápido de la presión diastólica aórtica y VI por insuficiencia valvular aórtica aguda, el soplo suele ser corto, de tono bajo y menos intenso que el soplo diastólico de la insuficiencia aórtica grave crónica. Otros hallazgos de auscultación

 Porcentaje de pacientes en el International Registry of Acute Aortic Dissection (1996-2009) TABLA 34-1 con cada uno de 12 marcadores clínicos de riesgo alto observados en el momento de la presentación con disección aórtica aguda* CATEGORÍA DE RIESGO DE DETECCIÓN DE DISECCIÓN AÓRTICA

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

% DE PACIENTES (N = 2.538)

1

SMF

4,3

1

Antecedente familiar de enfermedad aórtica

1,9

1

Enfermedad valvular aórtica conocida

11,9

1

Manipulación aórtica reciente

1

Aneurisma aórtico torácico conocido

14,7

2

Inicio brusco de dolor Dolor intenso

79,3 72,7

2

Dolor desgarrante o terebrante

21,7

3

Déficit de pulso o diferencial de presión sistólica

20,3

3

Déficit neurológico focal (además de dolor)

10,8

3

Soplo de insuficiencia aórtica (nuevo o combinado con dolor)

23,6

3

Hipotensión/shock

16

2,8

*La puntuación de detección de disección aórtica (DDA) pretende mejorar el diagnóstico de disección aórtica aguda. La puntuación DDA se calcula determinando el número de categorías en las que están presentes algunos de los 12 signos clínicos de riesgo alto en pacientes con síntomas sugestivos de disección aórtica aguda. Por ejemplo, en un paciente con antecedente familiar de enfermedad aórtica (categoría 1) y un aneurisma torácico conocido (también categoría 1), la puntuación DDA sería 1. Asimismo, la puntuación DDA es 2 en un paciente con síndrome de Marfan (categoría 1) y un diferencial de presión arterial (categoría 3). Un análisis retrospectivo del International Registry of Acute Aortic Dissection determinó que en 2.538 pa­ cientes con disección aórtica aguda, el 95,7% tenían una puntuación DDA ≥ 1. Por consiguiente, la puntuación DDA puede proporcionar al médico clínico un método simple y efectivo a la cabecera del paciente para realizar pruebas diagnósticas adicionales y/o tratar a los pacientes con sospecha de disección aórtica. Es importante recordar que no se ha determinado el valor predictivo negativo para disección aórtica aguda en pacientes con una puntuación DDA de 0. SMF, síndrome de Marfan. Tomado de Rogers AM, Hermann LK, Boother AM; et al: Sensitivity of the aortic dissection detection risk score, a novel guidance-based tool for identification of acute aortic dissection on initial presentation. Circulation 123:2213–2218, 2011.

son un primer tono débil y un soplo mesosistólico grado 1 o 2 en la base o a lo largo del borde esternal izquierdo. En la disección aórtica aguda se observa una correlación inversa entre la presencia de defectos en el pulso y la mortalidad.46 Además, los defectos del pulso puede dificultar una valoración precisa de la presión arterial, como en la seudohipotensión, que está causada por la imposibilidad para determinar la presión aórtica central en presencia de afectación arterial subclavia y/o femoral bilateral. Por esta razón, en los pacientes con una disección aórtica puede ser necesaria una monitorización intraarterial invasiva. El aumento de la presión venosa yugular, sobre todo con pulso paradójico, puede indicar afectación pericárdica con taponamiento. El síndrome de la vena cava superior es infrecuente y está causado por la compresión que ejerce un aneurisma falso expansivo a lo largo de la curva mayor de la aorta ascendente. La matidez torácica a la percusión y la disminución de los tonos cardíacos indica un derrame pleural, que es más frecuente en el hemitórax izquierdo y no siempre indica una rotura. De hecho, los derrames pleurales son muy frecuentes tanto en la disección de tipo A como en la de tipo B; por lo general son de naturaleza simpática, como reflejo de la inflamación intensa asociada a la rotura aguda.

Pruebas de laboratorio BIOMARCADORES

La proteína de cadena pesada de la miosina del músculo liso, el dímero D y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (CRPas) plasmáticas se

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Otras pruebas de diagnóstico inmediato La radiografía de tórax muestra alteraciones en el 80-90% de los pacientes con disección aórtica, pero es una prueba de imagen insuficiente para descartar esta afección, sobre todo si la patología está confinada en la aorta ascendente.53 Los hallazgos indicativos de disección aórtica son ensanchamiento mediastínico, disparidad de tamaño entre los segmentos aórticos ascendente y descendente, abombamiento o angulación localizados en el borde uniforme normal de la aorta, desplazamiento del calcio de la íntima (sobre todo en la región del botón aórtico) y una imagen de densidad doble. Los hallazgos asociados pueden ser cardiomegalia (derrame pericárdico) y un derrame pleural (izquierdo > derecho). Los derrames que ocupan más del 50% de la cavidad torácica pueden ser indicativos de rotura con hemotórax. Alrededor del 40% de los pacientes con una disección aórtica tienen anomalías inespecíficas de la repolarización en el electrocardiograma (ECG).37 Puede haber signos de isquemia activa en el 15% de los pacientes, y hallazgos sugestivos de IAM (onda Q nueva, elevación del segmento ST) en una minoría de los pacientes (3%).37 Es fundamental una valoración completa para no iniciar un tratamiento de reperfusión aguda en estas circunstancias.

Diagnóstico por imagen La aortografía retrógrada, el patrón de referencia para diagnosticar la disección aórtica, ha sido reemplazada casi al completo por la ecocardiografía transesofágica (ETE) y por la angiografía por tomografía computarizada (ATC). La RM o la angiografía por RM se utilizan mucho menos en la fase aguda. La sensibilidad y la especificidad de estas tres pruebas diagnósticas no invasivas son casi equivalentes y superan el 90% en la mayor parte de las series.2 La elección de la prueba de diagnóstico por imagen depende sobre todo de la disponibilidad, rapidez y experiencia local para su realización e interpretación. A menudo es necesaria una segunda prueba de imagen para la confirmación si la primera muestra anomalías, pero no es diagnóstica. Con independencia de la secuencia diagnóstica empleada, es fundamental un compromiso institucional para realizar con rapidez las pruebas de imagen en pa-

FIGURA 34-6  Ecocardiografía transesofágica (ETE) de una disección aórtica proximal. Esta imagen ETE en el plano horizontal de una disección aórtica de tipo A de Stanford muestra la luz verdadera (LV) disminuida de tamaño y la luz falsa (LF) con extensión circunferencial. Hay una comunicación a través del colgajo de disección que conecta la LV y la LF (flecha). (Tomado de Meredith EL, Masani ND: Echocardiography in the emergency assesment pof acute aortic syndromes. Eur J Echo 10:131–139, 2009.)

cientes en estado crítico. Las características esenciales necesarias tanto para el tratamiento como para el pronóstico son presencia o ausencia de afectación aórtica ascendente,zonas de entrada y de reentrada,afectación pericárdica y valvular aórtica, extensión de la disección, afectación de ramas arteriales principales y sustrato anatómico para un posible síndrome de hipoperfusión. ECOCARDIOGRAFÍA TRANSESOFÁGICA

El ecocardiograma transtorácico (ETT) de superficie es insuficiente para diagnosticar y definir una disección aórtica en la mayoría de los pacientes.54 Sin embargo, combinado con el ETE, la sensibilidad y la especificidad son del 99 y el 89%, respectivamente54 (fig. 34-6). El ETT no debe retrasar el ETE, que puede realizarse a la cabecera del paciente en el servicio de urgencias o en el quirófano en 15-20 min. Precisa anestesia orofaríngea y sedación consciente, con monitorización simultánea de la frecuencia y del ritmo cardíaco, de la presión arterial y de la saturación de oxígeno. Los planos de exploración perpendicular y longitudinal combinados con modo M, bidimensional (2D) y evaluación Doppler aportan información sobre: 1) puntos de entrada y de reentrada; 2) ex­ tensión longitudinal y oscilación del colgajo de íntima; 3) velocidad y dirección del flujo en el interior de la luz falsa y de la verdadera; 4) contraste espontáneo o trombo en el interior de la luz falsa; 5) capacidad de la válvula aórtica y mecanismo de insuficiencia; 6) afectación del origen de las arterias coronarias; 7) derrame pericárdico, y 8) función VI global y regional. En la mayoría de los pacientes, la luz verdadera se distingue de la falsa al observar expansión sistólica y colapso diastólico, contraste ecográfico espontáneo mínimo o ausente, y/o señal Doppler anterógrada. Sin embargo, el diámetro del vaso solo no es suficiente para hacer esta determinación. En casos dudosos (p. ej., con una luz falsa grande), es posible observar un gradiente de presión de 10 a 25 mmHg entre la luz verdadera y la falsa mediante exploración Doppler de onda continua.55,56 Sin embargo, hay una serie de pequeños «puntos ciegos» ecográficos en la porción distal de la aorta ascendente, la porción anterior del cayado aórtico y delante de la tráquea y del bronquio principal izquierdo. La señal puede desaparecer si hay líquido libre alrededor de la aorta o del pericardio, presente en algunos pacientes con penetración aórtica traumática. ANGIOGRAFÍA POR TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

La ATC multicorte con protocolos de adquisición rápida y posprocesamiento de los datos volumétricos (reconstrucción multiplano, proyección de intensidad máxima [MIP], presentación de superficie sombreada, representación volumétrica) proporciona imágenes anatómicas muy detalladas y visualmente familiares (fig. 34-7; v. también capítulo 14). La precisión diagnóstica de la ATC de 64 cortes se acerca al 100% para la disección aórtica.57 El colgajo de la íntima se ve como una estructura lineal o espiral fina con atenuación baja que separa la luz

Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

han propuesto como biomarcadores útiles para facilitar el diagnóstico analítico inmediato de disección aórtica. En un estudio de 95 pacientes con disección aórtica aguda, una concentración plasmática alta de proteína de cadena pesada de la miosina del músculo liso (>2,5 mg/l) alcanzó una sensibilidad del 90% y una especificidad del 98% en comparación con testigos sanos si se determinaba en las 3 h siguientes al inicio.47 En este estudio, la concentración de proteína de cadena pesada de la miosina del músculo liso estaba elevada en todos los pacientes con una disección proximal o de tipo A. También se ha propuesto la concentración de fragmento soluble de la elastina (sELAF) como biomarcador útil para la detección temprana de una disección aórtica aguda. A pesar del aumento fisiológico con la edad de la concentración plasmática de sELAF, una concentración de más de 3 desviaciones estándar por encima de lo normal para la edad se asocia a una tasa positiva del 64% en la disección aórtica aguda, comparada con el 2% en los pacientes con IAM. De manera interesante, en los pacientes con trombosis completa de la luz falsa la concentración de sELAF es indetectable.48 Suzuki et al. llevaron a cabo un estudio multicéntrico de 220 pacientes con sospecha de disección aórtica aguda.49 Una concentración de dímero D > 500 ng/ml en las 24 h siguientes al inicio de los síntomas estaba asociada a un cociente de verosimilitud (LR) de disección aórtica de 0,07. En consonancia con este dato, los hallazgos de un metaanálisis extenso de 734 pacientes mostraron que una concentración alta de dímero D tenía una sensibilidad del 97% y un valor predictivo negativo del 96% para identificar una disección aórtica aguda. Por el contrario, un dímero D alto es menos efectivo para «diagnosticar» una disección aórtica, con una especificidad del 56% y un valor predictivo positivo del 60%.50 Se ha observado un aumento rápido de la concentración de CRP después de una disección aórtica aguda, con un descenso rápido de la concentración 24 h después del inicio de los síntomas.51 Aunque no se ha estudiado tanto en la disección aórtica, la calponina, la proteína equivalente a la troponina en las CML vasculares, puede aumentar la especificidad de la detección precoz de una disección aórtica de tipo A, pero requiere una evaluación exhaustiva antes de la aplicación clínica.52

426

Capítulo 34

FIGURA 34-7  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) plana y tridimensional (3D) de una disección aórtica de tipo A de Stanford. A. La imagen ATC frontal mues­ tra el plano de disección que separa la luz verdadera (LV) de la luz falsa (LF). B. La reconstrucción 3D del mismo paciente mejora la resolución espacial después de la reparación quirúrgica de una disección aórtica y de las estructuras anatómicas circundantes. En este paciente, la disección aórtica se extiende desde la raíz aórtica hasta el tronco braquiocefálico y la arteria subclavia izquierda, continúa por el cayado aórtico y por la aorta descen­ dente, para acabar cerca de la bifurca­ ción de la arteria ilíaca primitiva (AIP) izquierda.

verdadera y la falsa. Otros hallazgos son desplazamiento del calcio de la íntima, realce con contraste diferido de la luz falsa y ensanchamiento aórtico. Puede verse con precisión la afectación de ramas arteriales en cualquier punto a lo largo de la aorta hasta las arterias ilíacas. Además, la ATC puede mostrar el tercio proximal de las arterias coronarias. Uno de los inconvenientes de la ATC es la exposición al medio de contraste intravenoso y a la radiación ionizante. Además, la ATC es una prueba de imagen anatómica que no permite valorar con rapidez la función valvular aórtica ni VI. El artefacto de movimiento, los trombos parietales y los artefactos de imagen pueden disminuir la precisión de la imagen.57 No es frecuente la disponibilidad de aparatos de TC en el servicio de urgencias que permiten obtener, reconstruir e interpretar las imágenes en 15-20 min. La ATC tiene varias ventajas sobre la angiografía por resonancia magnética (ARM), como una disponibilidad más amplia, un resultado más rápido, más resolución espacial, ausencia de artefactos relacionados con el flujo arterial y posibilidad de visualizar calcificaciones e implantes metálicos. RESONANCIA MAGNÉTICA/ANGIOGRAFÍA

La tecnología de resonancia magnética (RM) moderna permite una exploración rápida con la posibilidad de abarcar un campo de visión amplio y de obtener una evaluación global de la anatomía de la disección y de la afectación extraaórtica57,58 (fig. 34-8; v. también capítulo 13). La RM permite valorar la afectación pericárdica, la insuficiencia aórtica, la afectación proximal arterial coronaria y la función VI. El imán de 0,5 tes­ las (T) y los programas informáticos de sincronización modernos permiten explorar con rapidez varios niveles durante una sola contención de la respiración. A pesar de estos avances, la RM se usa pocas veces como primera prueba de imagen en la fase aguda en pacientes con sospecha de síndromes aórticos agudos. Las razones de este uso escaso en la fase aguda son la ausencia de disponibilidad generalizada, las dificultades para transportar y para monitorizar al paciente dentro de los aparatos de RM y la presencia de implantes cardíacos o de grapas metálicas. No obstante, la RM puede proporcionar imágenes excelentes de un trombo en la luz falsa, un hematoma intraparietal y de úlceras ateroescleróticas penetrantes.57,58

FIGURA 34-8  Angiografía por resonancia magnética (ARM) de una disección aórtica. La imagen en proyección de intensidad máxima (MIP) de una disección aórtica toracoabdominal muestra una luz verdadera (LV) hiperintensa y una luz falsa (LF) hipointensa. (Tomado de Liu Q, Lu JP, Wang F, et al: Threedimensional contrast enhanced MR angiography of aortic dissection: a pictorial essay. Radiographics 27:1311–1321, 2007.)

AORTOGRAFÍA INVASIVA

El riesgo de lesión por catéter, el tiempo necesario para reunir el personal apropiado en una situación de extrema urgencia, el uso de medio de contraste y de radiación ionizante, la sensibilidad baja (77%) y la disponibilidad de otras pruebas de imagen no invasivas muy precisas han reducido mucho el uso de la aortografía invasiva como prueba diagnóstica inicial en la disección aórtica aguda.59 La aortografía es menos apropiada para diagnosticar disecciones aórticas no comunicantes, hematomas intraparietales y úlceras penetrantes.2 La inyección accidental en la luz falsa o la opacificación rápida e igual de la luz verdadera y de la falsa sin dilatación aórtica evidente pueden dificultar el diagnóstico correcto de disección aórtica. La angiografía invasiva forma parte de cualquier intervención con catéter.

ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR

La ecografía intravascular (EIV) de baja frecuencia (< 20 MHz) logra una penetración máxima de la señal en la pared aórtica y una precisión diagnóstica próxima al 100% en la disección aórtica mediante una exploración que puede completarse en menos de 10 min.58,60 Esta prueba de imagen define con claridad varios hallazgos clave, como puntos de entrada, extensión longitudinal y circunferencial, dimensiones y contorno luminales, y trombo si está presente. La ecografía intravascular se usa poco como prueba de diagnóstico por imagen secundaria en pacientes con sospecha de resultados negativos falsos en la aortografía invasiva, en los que se ha obtenido un acceso femoral. La ecografía

427 intravascular puede ser importante también durante las intervenciones endovasculares. CORONARIOGRAFÍA

Diagnóstico diferencial Otros síndromes aórticos agudos La sección transversal aórtica por una lesión por desaceleración y la lesión traumática de la válvula aórtica con insuficiencia aórtica grave aguda ocurren en accidentes de tráfico a alta velocidad o por caídas en vertical. Sin embargo, los síndromes aórticos agudos no traumáticos no suelen ser distinguibles de la disección clásica solo mediante evaluación clínica, sino que es necesario obtener imágenes transversales. HEMATOMA INTRAPARIETAL AÓRTICO

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El hematoma intraparietal (HIP) se define como una acumulación contenida de sangre en el interior de la pared aórtica, sin signos de colgajo de íntima, desgarro de entrada o luz doble (fig. 34-9). Los mecanismos responsables de HIP son rotura primaria de los vasos vasculares nutricios o un desgarro de la íntima limitado que no puede detectarse con pruebas de imagen.62-64 El HIP se observa clínicamente en alrededor del 20% de los pacientes con sospecha de disección aórtica aguda y se descubre en la autopsia en el 5-13% de los pacientes con síndrome aórtico agudo.2,64 Alrededor del 10% de los HIP aórticos se reabsorben de manera espontánea. Es difícil predecir la evolución a disección, rotura, formación de aneurisma, o formación de aneurisma falso. Un HIP de tipo A con un grosor > 11 mm es un factor de riesgo independiente para muerte, intervención quirúrgica o avance a disección.64,65 Asimismo, un diámetro de la aorta ascendente > 4,8 cm es un signo de riesgo alto.2,62-65 El HIP aórtico se trata siguiendo los mismos principios aplicables a la

FIGURA 34-9  Hematoma intraparietal (HIP) aórtico. La imagen axial de angiografía por tomografía computarizada (ATC) multidetector en el cayado aórtico muestra una cubierta circunferencial (flechas) sin realce con contraste. (Tomado de Takahashis K, Stanford W: Multidetector CT of the thoracic aorta. Int J Cardiovasc Imaging 21:141–153, 2005.)

ÚLCERA AÓRTICA ATEROESCLERÓTICA PENETRANTE

Una placa ateroesclerótica inflamada que altera la estructura normal de la pared aórtica puede erosionar la membrana elástica interna, permitiendo que la sangre luminal entre en la capa media de la aorta y más allá. Las úlceras aórticas ateroescleróticas penetrantes (UAP) se localizan con más frecuencia en el segmento central o en el distal de la aorta torácica descendente de personas mayores con enfermedad ateroesclerótica extensa. Se ven como cráteres irregulares o evaginaciones de medio de contraste (fig. 34-10) y pueden dar lugar a un HIP o a una disección nítida. En un estudio retrospectivo de 65 pacientes con HIP asintomáticos, Ganaha et al. observaron una correlación positiva de la profundidad (> 1 cm) y del diámetro (> 2 cm) de la UAP con el avance de la enfermedad (expansión del HIP, rotura aórtica, propagación de la disección).66 Otros expertos señalan la localización de UAP en el segmento proximal de la aorta torácica descendente y los síntomas persistentes son más preocupantes que la presencia de una úlcera por sí misma.67 En la UAP torácica descendente no complicada se recomienda al principio tratamiento farmacológico con seguimiento activo clínico y de imagen. El tratamiento quirúrgico o, si es posible, la colocación de una endoprótesis cubierta están indicados en el fracaso del tratamiento farmacológico, el seudoaneurisma o la rotura. EXPANSIÓN AGUDA DE ANEURISMA

La expansión dolorosa aguda de un aneurisma aórtico consolidado puede presagiar una rotura inminente. El aneurisma aórtico por ateroesclerosis (sobre todo en la aorta torácica descendente o en la abdominal) es especialmente propenso a la expansión súbita, aunque este fenómeno ocurre también en la aortitis y en otras enfermedades como el SMF. Las pruebas de imagen en el aneurisma aórtico ateroesclerótico pueden poner de relieve engrosamiento de la pared y festoneado o hematoma periaórticos, así como un aumento apreciable de las dimensiones aórticas en comparación con pruebas de imagen previas. La expansión rápida de la aorta en el SMF no está relacionada con inflamación, pero en presencia de inflamación puede ser todavía más preocupante. Está indicada una valoración quirúrgica urgente.

Enfermedades no aórticas El dolor torácico o lumbar puede ser el síntoma inicial de distintas afecciones como IAM, angina inestable, pericarditis, trastornos musculoesqueléticos,

FIGURA 34-10  Úlcera ateroesclerótica penetrante (UAP). Imagen de eco­ cardiografía transesofágica (ETE) de la pared anterior del cayado aórtico con evaginación en un cráter con forma de úlcera. (Tomado de Firschke C, Orban M, Andrássy P, et al: Images in cardiovascular medicine. Penetrating atherosclerotic ulcer of the aortic arch. Circulation 108:e14–e15, 2003.)

Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

La coronariografía selectiva no está indicada ni es recomendable antes del tratamiento quirúrgico de extrema urgencia de una disección de tipo A.61 La mortalidad quirúrgica no suele estar relacionada con isquemia miocárdica sino con rotura aórtica, por lo que hacer una angiografía consume un tiempo valioso antes de una intervención quirúrgica para salvar la vida del paciente. La coronariografía preoperatoria sistemática en pacientes con disección de tipo A crónica y estabilidad hemodinámica es objeto de debate.54,62 La coronariografía preoperatoria es razonable en los pacientes con disección de tipo A que tienen un antecedente de injerto de derivación arterial coronaria, o en los pacientes con disección de tipo B y angina inestable antes de una intervención aórtica y/o coronaria programada. La identificación de ateroesclerosis avanzada en las arterias coronarias nativas y/o en los injertos de derivación arterial coronaria permite determinar la técnica quirúrgica adecuada en los pacientes que precisan cirugía de la aorta ascendente. Sin embargo, en estos pacientes debe evaluarse de manera individualizada la posibilidad de que sean necesarias técnicas quirúrgicas adicionales aparte de reparar la disección.

disección aórtica, es decir, tratamiento quirúrgico en la enfermedad de tipo A, seguimiento con pruebas de imagen e intervención para complicaciones distales. Para diagnosticar un HIP hay que visualizar un engrosamiento semilunar o circunferencial de la pared > 0,7 cm o identificar un trombo reciente en el interior de la pared aórtica. La ATC o la ARM son más precisas que la ETE para distinguir entre HIP y aneurisma aórtico con trombo parietal, ateroesclerosis avanzada o aortitis con inflamación y edema de la media.

428 embolia pulmonar (EP), neumonía, pleuritis y colecistitis. Poner atención a la descripción que hace el paciente de la naturaleza y la cualidad del dolor, la presencia de factores predisponentes, la exploración física y las pruebas de laboratorio iniciales deben permitir distinguirlos con facilidad.

Capítulo 34

Tratamiento farmacológico inicial Los pacientes con síndromes aórticos agudos deben tratarse con fármacos intravenosos para disminuir la presión arterial con la mayor diligencia posible (fig. 34-11). Dado que la distensión de la pared aórtica depende de la velocidad de contracción VI (expresada matemáticamente como cambio de presión dividido por cambio en el tiempo [dP/ dT]), los b-bloqueantes, administrados para reducir la fuerza contráctil sistólica VI y para ralentizar la frecuencia cardíaca, son los fármacos de elección (tabla 34-2). En los pacientes con contraindicación o intolerancia a los b-bloqueantes, un sustituto adecuado puede ser un antagonista del calcio no dihidropiridínico cronótropo negativo como diltiacem o verapamilo. La presión sistólica y la frecuencia cardíaca ideales son 110 mmHg y 60 latidos/min o menos, respectivamente, pero puede ser necesario ajustar de manera progresiva la dosis de los fármacos según los datos clínicos de deterioro de la perfusión de órganos terminales. Los ­b-bloqueantes suelen ser insuficientes para estabilizar la presión arterial, por lo que puede ser necesario administrar un vasodilatador directo. El nitroprusiato sódico es el fármaco de elección en los pacientes con disección aórtica que tienen hipertensión resistente al tratamiento ­b-bloqueante inicial, pero no debe administrarse sin una estabilización adecuada de la frecuencia cardíaca porque la taquicardia refleja empeora la relación dP/dT. La dosis inicial es 25 mg/min mediante infusión continua, habitualmente con ajustes en incrementos de 10 a 25 mg. Con un ritmo de infusión por encima de 2 mg/kg/min, la concentración

TABLA 34-2

  b-bloqueantes intravenosos para el tratamiento de la disección aórtica aguda

TRATAMIENTO

DOSIS

SELECTIVIDAD POR EL RECEPTOR (SEMIVIDA)

Metoprolol

Bolo de 5 mg cada 5 min 3 dosis; dosis adicionales de 5-10 mg cada 4-6 h según necesidad

b1 > b2 (3-6 h)

Labetalol

Bolo de 10-20 mg, repetir bolo 20-40 mg cada 10-15 min según necesidad Infusión de mantenimiento 1-2 mg/ min; dosis total máxima de 300 mg

a1-, b1- y b2 (≈ 5,5 h)

Esmolol

Bolo de 0,5 mg/kg, después infusión 50 mg/kg/min

b1 (9 min)

Propanolol

0,05-0,15 mg/kg cada 4-6 h según necesidad

b1 ≈ b2 (5-7 h)

circulante del metabolito cianuro (CN–) supera la tasa de excreción renal. Después de una carga total de 500 mg/kg, se agotan los tampones moleculares endógenos de CN–, y aumenta la probabilidad de complicaciones por efectos secundarios del fármaco, incluso de muerte. En la práctica clínica, es fundamental determinar la concentración de tiocianato, un subproducto del metabolismo de CN–, para prevenir los efectos secundarios causados por CN–, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. Otros vasodilatadores intravenosos que pueden utilizarse en fase aguda son enalapril, hidralacina, y nicardipino.68 La

FIGURA 34-11  Algoritmo terapéutico para la disección aórtica aguda. En el paso 1, un grado bajo de sospecha de disección aórtica aguda implica realizar pruebas diagnósticas tempranas mientras se inicia el tratamiento farmacológico. El paso 2 consiste en determinar la afectación de la aorta ascendente, que influye de manera considerable en una derivación de extrema urgencia para valoración quirúrgica. En el paso 3, los pacientes con disección aórtica de tipo A son derivados para tratamiento quirúrgico, y los pacientes con disección aórtica de tipo B complicada son derivados para tratamiento endovascular o quirúrgico. En los pacientes con disección aórtica de tipo B no complicada se mantiene el tratamiento farmacológico con seguimiento de los cambios en el estado clínico. En el paso 4, se elabora un plan terapéutico en el que destaca la importancia del tratamiento farmacológico a largo plazo, el seguimiento con pruebas de imagen y la modificación del estilo de vida para disminuir el riesgo de complicaciones después de una disección. El tratamiento farmacológico a largo plazo debe consistir en b-bloqueantes y antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA) o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) para lograr una frecuencia cardíaca en reposo ≤ 60 latidos/min y una presión arterial ≤ 120/80 mmHg, respectivamente. ATC, angiografía por tomografía computarizada; ECG, electrocardiograma; ETE, eco­ cardiografía transesofágica; FC, frecuencia cardíaca; i.v., intravenosa; PA, presión arterial. (Adaptado de Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al: 2010 ACCF/AHA/AATS/ ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. J Am Coll Cardiol 55:e27–e29, 2010.)

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Indicaciones quirúrgicas La localización anatómica de la enfermedad, las enfermedades concurrentes del paciente, las complicaciones iniciales de la disección y el tipo de presentación (aguda frente a crónica) son factores clave que influyen en las indicaciones quirúrgicas de la disección aórtica (cuadro 34-4). Cada vez hay más datos que indican una relación entre el resultado clínico y la experiencia del cirujano en la reparación de la enfermedad aórtica. El número de reparaciones abiertas de aneurismas aórticos abdominales realizadas en un hospital está asociado a la supervivencia, sobre todo en hospitales que realizan más de 50 reparaciones anuales de aneurismas aórticos abdominales.69,70 No están tan claros los parámetros con utilidad clínica para derivación basada en la evidencia de los pacientes con enfermedad aórtica torácica. Algunas iniciativas de salud pública en marcha han propuesto examinar las variables siguientes para definir los hospitales más apropiados para la reparación quirúrgica de la enfermedad aórtica torácica: número de intervenciones (cirujano y hospital), resultado, tiempo hasta el diagnóstico y la intervención, y consideraciones logísticas como distancia al centro de referencia más cercano y servicios disponibles.2,71

Disección aórtica de tipo A Las recomendaciones respecto a selección del paciente para tratamiento quirúrgico, endovascular o farmacológico de una disección aórtica aguda proceden de la opinión consensuada de expertos porque no existen estudios aleatorizados.2 En todas las disecciones agudas de tipo A, con independencia del punto de entrada, está indicada la intervención quirúrgica de extrema urgencia.2,72 La intervención quirúrgica pretende prevenir la rotura con exanguinación o taponamiento y remediar la insuficiencia aórtica si está presente. La extensión y la complejidad de la intervención quirúrgica (resección/injerto de la aorta ascendente, resuspensión o sustitución valvular, reimplantación arterial coronaria) se determinan de manera individualizada. Está indicado incorporar

Cuadro 34-4  Indicaciones quirúrgicas Disección aguda Tipo A Todos los pacientes

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Tipo B

Con complicaciones: Rotura Extensión Expansión rápida de aneurisma Síndrome de hipoperfusión Síndrome de Marfan (SMF)

Disección crónica Tipo A

Dimensión máxima ≥ 5,5 cm SMF con dimensión máxima ≥ 4,5-5 cm Aumento de dimensión ≥ 1 cm/año Insuficiencia aórtica grave Síntomas indicativos de expansión o compresión

Tipo B

Dimensión máxima ≥ 5,5-6 cm Aumento de dimensión ≥ 1 cm/año Síntomas indicativos de expansión o compresión Adaptado de Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al: 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. J Am Coll Cardiol 55:e27, 2010.

el cayado aórtico a la reparación primaria si el desgarro atraviesa este segmento aórtico o si se ha formado un aneurisma agudo.73 No está claro el momento oportuno ni las indicaciones de la reparación quirúrgica en el caso poco frecuente de disección aórtica de tipo A estable crónica. En esta situación, la preferencia del cirujano y las enfermedades concurrentes del paciente pesan mucho en la toma de decisión, igual que cualquier información relacionada con dilatación aórtica con el tiempo. Es posible que los resultados del tratamiento médico sean parecidos a los de la reparación quirúrgica en la fase crónica, como indican la experiencia de algunos hospitales y los datos retrospectivos. 12,75 La colocación endovascular de endoprótesis cubiertas en la aorta ascendente o en el cayado aórtico no está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense.

Disección aórtica de tipo B El tratamiento de la disección de tipo B no complicada es farmacológico, dirigido sobre todo a estabilizar de manera estricta la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se realizan pruebas de imagen periódicas para evaluar la evolución de la enfermedad. Puede ser necesario modificar el estilo de vida, incluso cambiar de profesión, para evitar esfuerzos excesivos de levantamiento, empuje o tensión que precisan maniobras de Valsalva intensas o repetidas.2 En la disección de tipo B aguda el tratamiento quirúrgico se reserva en general para los pacientes en los que fracasa el tratamiento médico inicial y tienen una evolución complicada, indicada por dolor persistente o recurrente, extensión progresiva, expansión aneurismática temprana, rotura, síndrome de hipoperfusión, disección localizada en el interior de un segmento aórtico aneurismático previamente conocido y en pacientes con SMF. Cada día se da más importancia al dolor persistente en la disección de tipo B sin otra complicación. En un análisis prospectivo publicado hace poco tiempo de 365 pacientes con disección de tipo B sin signos de riesgo alto convencionales, la presencia de dolor o de hipertensión persistente a pesar de tratamiento farmacológico estaba asociada a un aumento de 35 veces de la mortalidad, en comparación con la ausencia de estos signos clínicos.74 Hasta ahora no hay datos suficientes para establecer directrices globales sobre la idoneidad de la colocación endovascular de endoprótesis cubiertas, fenestración percutánea y colocación de endoprótesis en ramas de la aorta como alternativas al tratamiento quirúrgico de la disección aórtica de tipo B (tabla 34-3; v. también capítulo 36). Varios registros y estudios prospectivos pequeños no aleatorizados muestran que la colocación endovascular de endoprótesis cubiertas en la disección de tipo B aguda, subaguda o crónica puede ser una alternativa apropiada de riesgo bajo.75-77 En los últimos años ha aumentado el tratamiento endovascular mediante colocación de endoprótesis cubiertas en la disección de tipo B complicada, aunque no hay datos de estudios aleatorizados. La mayoría de los hospitales con un número alto de intervenciones se han movido en esta dirección, y es improbable la realización de un estudio fundamental frente a tratamiento quirúrgico en pacientes con indicaciones clásicas de tratamiento quirúrgico en la disección de tipo B. El estudio Investigation of Stent Grafts in Aortic Dissection (INSTEAD) asignó al azar 140 pacientes estables 2 semanas después de una disección de tipo B a tratamiento farmacológico óptimo o a tratamiento farmacológico óptimo más colocación endovascular de endoprótesis cubierta.78 Aunque este estudio carece de potencia estadística suficiente para el criterio principal de valoración de muerte relacionada con la aorta a los 2 años de la asignación al azar, un número bastante más alto de pacientes sometidos a colocación endovascular de endoprótesis cubierta recuperaron el tamaño y el contorno de la luz verdadera con trombosis de la luz falsa (91%) que de pacientes que solo recibieron tratamiento farmacológico óptimo (19%; P < 0,001). Estos datos coinciden con otros que señalan una remodelación aórtica favorable en los pacientes con una disección de tipo B después de colocación endovascular de endoprótesis cubierta. No está claro si la remodelación aórtica favorable influye en los resultados clínicos a largo plazo. Se han observado endofugas, accidentes cerebrovasculares y otras complicaciones relacionadas con el dispositivo, como desplazamiento y trombosis.76 Una de las indicaciones de fenestración percutánea con balón es la compresión de la luz verdadera por la luz falsa con hipoperfusión de órgano terminal. En esta técnica, se hace un desgarro transversal

Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

analgesia concurrente para aliviar el dolor es esencial y puede influir de manera favorable en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca. En los pacientes con disección aórtica aguda que presentan hipotensión, hay que pensar en la posibilidad de shock cardiógeno por hemopericardio. Puede ser necesaria una reposición de volumen o un tratamiento hipertensor para mantener la perfusión de órganos vitales, pero estas son solo medidas para intentar ganar tiempo. No se recomienda la pericardiocentesis para aliviar el taponamiento, y el tratamiento quirúrgico debe ser muy urgente.

430  Recomendaciones de clases I y II de la Society TABLA 34-3 of Thoracic Surgeons para colocación de endoprótesis cubierta torácica SUBGRUPO DE PACIENTES

CLASIFICACIÓN

NIVEL DE EVIDENCIA

Capítulo 34

Disección traumática aguda

I

C

Disección de tipo B aguda con isquemia

I

A

UAP/HIA sintomáticos

IIa

C

Disección crónica por traumatismo

IIa

B

Disección de tipo B aguda sin isquemia

IIb

C

Disección subaguda

IIb

B

IIb

B

Disección crónica Disección degenerativa de aorta descendente > 5,5 cm Disección del cayado aórtico con morbilidad prohibitiva para tratamiento quirúrgico

IIa con enfermedades concurrentes IIb sin enfermedades concurrentes IIb

B/C

C

HIA, hematoma intraparietal aórtico; UAP, úlcera aórtica ateroesclerótica penetrante. Adaptado de Svensson LG, et al: Expert consensus document on the treatment of descending thoracic aortic disease using endovascular stent-grafts. Ann Thorac Surg 82:S1, 2008.

en el colgajo de disección mediante catéter con balón para disminuir las fuerzas compresivas sobre la luz verdadera y mejorar el flujo a los órganos afectados. Para restablecer el flujo sanguíneo y aumentar la perfusión regional pueden colocarse endoprótesis metálicas simples (EMS) en las ramas arteriales laterales.7 En la disección aórtica de tipo A crónica está indicado el tratamiento quirúrgico de la insuficiencia aórtica sintomática con disfunción VI o de la enfermedad aneurismática con criterios de tamaño habituales (≥ 5,5 cm en aneurisma aórtico ascendente, ≥ 5,5-6 cm en aneurisma de la aorta torácica descendente, ≥ 5,5 cm en aneurisma aórtico toracoabdominal, o aumento ≥ 1 cm/año de la dimensión máxima).2 Conviene destacar que en los pacientes de riesgo alto, como los que presentan SMF, puede ser recomendable reparar el aneurisma de manera programada con diámetros aórticos más pequeños. El aumento de tamaño del aneurisma y la disección recurrente son más probables en presencia de permeabilidad o de trombosis parcial de la luz falsa.2 Se ha propuesto que la trombosis parcial de la luz falsa implica peor pronóstico en los pacientes con disección aórtica de tipo B porque se asocia a aumento de la presión en el interior de la luz falsa que puede alterar el flujo sanguíneo en la luz verdadera hacia órganos vitales.15-17

Pronóstico El grupo de estudio European Cooperative notificó una tasas de mortalidad a 1 y 2 años de los pacientes con disección de tipo A del 60 y 50%, respectivamente.54 Alrededor de un tercio de los supervivientes a una disección aórtica sufren rotura, extensión o precisan tratamiento quirúrgico por la formación de un aneurisma en los 5 años de recuperación desde el episodio inicial.7 El pronóstico de la disección de tipo A aguda depende mucho del tratamiento; las tasas de mortalidad intrahospitalaria después de la presentación son del 65 y el 6% con tratamiento farmacológico y con reparación quirúrgica, respectivamente. 79 No obstante, los resultados quirúrgicos son desfavorables en los pacientes con signos de isquemia en los lechos vasculares renal, mesentérico o periférico antes de reparar la disección.7 Un método de predicción del riesgo de mortalidad intrahospitalaria a la cabecera del paciente que contiene tres variables es útil para que los médicos clínicos, los pacientes y las familias comprendan la complejidad y el riesgo del proceso de disección aguda72 (fig. 34-12). En la disección de tipo B, la tasa de mortalidad intrahospitalaria global se acerca al 15%.37 En los pacientes con una disección de tipo B no complicada que reciben tratamiento farmacológico, la supervivencia a 1 mes es del 90%, mientras que en los pacientes que precisan intervención quirúrgica por las indicaciones señaladas, la supervivencia a 1 mes disminuye al 75%. Los factores predictivos independientes para mortalidad temprana son edad avanzada, rotura y síndromes de hipoperfusión. El exceso de riesgo de mortalidad debido a complicaciones tempranas que precisan tratamiento quirúrgico, y por consiguiente una operación en pacientes con enfermedad aguda, han propiciado una investigación de la colocación endovascular de endoprótesis cubierta en pacientes seleccionados. Casi dos décadas de experiencia con la reparación endovascular de la aorta torácica han logrado resultados prometedores en las tasas de eficacia a corto y largo plazo con esta técnica. Un análisis retrospectivo de 87 pacientes sometidos a colocación endovascular de endoprótesis como tratamiento de una disección de tipo B aguda mostró una tasa de supervivencia a los 30 días del 81%, a pesar de la presencia de inestabilidad hemodinámica o shock en el 62% de la población de estudio.80 En la cohorte de pacientes con disección de tipo B en los que la prevalencia de colapso hemodinámico fue solo del 16%, la colocación endovascular de endoprótesis cubierta estaba asociada a unas tasas de supervivencia a corto y largo plazo del 90 y 87%, respectivamente.81 Las complicaciones más temibles de la disección aórtica de tipo B son rotura, redisección o aparición de síndromes de hipoperfusión. La permeabilidad parcial o total de la luz falsa o un diámetro máximo de la aorta torácica descendente ≥ 4 cm son factores de riesgo de aparición futura de aneurismas en la aorta torácica descendente.78

Seguimiento a largo plazo Es imprescindible un seguimiento activo clínico y de imagen de todos los supervivientes al período hospitalario por el riesgo para toda la vida de complicaciones aórticas y cardiovasculares futuras. El tratamiento farmacológico va dirigido a conseguir unos objetivos estrictos de presión

FIGURA 34-12  Tasa de mortalidad calculada y observada en pacientes con disección de tipo A aguda en el International Registry of Aortic Dissection. Las variables usadas en el modelo de riesgo son edad, sexo femenino, inicio brusco del dolor, electrocardiograma (ECG) alterado, déficit de pulso, insuficiencia renal e hipotensión/ shock/taponamiento. (Tomado de Mehta RH, Suzuki T, Hagan PG, et al: Predicting death in patients with acute type A aortic dissection. Circulation 105:200–206, 2002.)

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Capítulo 34  Fisiopatología, evaluación clínica y tratamiento farmacológico de la disección aórtica

arterial (≤ 130/80 mmHg) y de frecuencia cardíaca (≤ 60 latidos/min).2 El tratamiento con estatina está indicado para la ateroesclerosis. Hay que evitar los esfuerzos excesivos, y los pacientes deben ser informados de la naturaleza crónica de esta enfermedad, de los síntomas asociados a la disección y de la importancia de tomar la medicación. Se recomienda obtener imágenes de toda la aorta antes del alta, 1, 3, 6 y 12 meses después, y cada año a partir de ese momento.82 Las elevadas tasas persistentes de mortalidad y de incapacidad por disección aórtica aguda ponen de manifiesto la necesidad urgente de avances en el tratamiento activo de los factores de riesgo modificables (sobre todo la hipertensión), en el cribado genético y con biomarcadores, en la concienciación clínica, en las redes de derivación regionales, en protocolos de asistencia uniformes durante y después de la hospitalización, y probablemente, en hospitales quirúrgicos de referencia para la reparación aórtica.

432 75. Nienaber CA, Fattori R, Lud G, et al: Nonsurgical reconstruction of thoracic aortic dissection by stent-graft placement, N Engl J Med 340:1539, 1999. 76. Cambria RP, Crawford RS, Cho JS, et al: A multicenter clinical trial of endovascular stent graft repair of acute catastrophes of the descending thoracic aorta, J Vasc Surg 50:1255, 2009. 77. Dake M, Kato N, Mitchell RS: Endovascular stent-graft placement for the treatment of acute aortic dissection, N Engl J Med 340:1524, 1999. 78. Nienaber CA, Rousseau H, Eggebrecht H, et al: Randomized comparison of strategies for type B aortic dissection. The INSTEAD trial, Circulation 120:2519, 2009.

79. Yanagisawa S, Yuasa T, Suzuki N, et al: Comparison of medically versus surgically treated acute type A aortic dissection in patients <80 years old versus >80 years old, Am J Cardiol 108:453, 2011. 80. Jonker FH, Verhagen HJ, Lin PH, et al: Outcomes of endovascular repair of ruptured descending thoracic aortic aneurysms, Circulation 121:2718, 2010. 81. Steuer J, Eriksson MO, Nyman R, et al: Early and long-term outcome after thoracic endovascular aortic repair (TEVAR) for acute complicated type B aortic dissection, Eur J Vasc Endovasc Surg 41:318, 2011. 82. Yeh CH, Chen MC, Wu YC, et al: Risk factors for descending aortic aneurysm formation in medium-term follow-up of patients with type A aortic dissection, Chest 124:989, 2003.

Capítulo 34

CAPÍTULO

35 Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica Joseph Huh, Joseph S. Coselli y Scott A. LeMaire

El tratamiento de las disecciones aórticas continúa planteando dificultades técnicas a los cirujanos. Los pacientes pueden presentar una variedad amplia de alteraciones anatómicas y fisiológicas. Las decisiones quirúrgicas se toman de acuerdo con tres consideraciones principales: localización anatómica de la disección, tiempo transcurrido desde el inicio de la disección y complicaciones derivadas de la disección. Las clasificaciones de DeBakey y de Stanford definen la disección según su localización anatómica; ambos sistemas de clasificación dan mucha importancia a la afectación de la aorta ascendente1 (fig. 35-1). La disección del tipo I de DeBakey empieza en la aorta ascendente y se extiende en longitud variable a la aorta toracoabdominal, a menudo hasta la bifurcación aórtica. La disección del tipo II está limitada a la aorta ascendente. La disección del tipo III empieza en la aorta torácica descendente y se extiende en longitud variable a la aorta toracoabdominal. El momento más apropiado para la operación es importante porque la reparación quirúrgica es más segura si la disección tiene más tiempo de evolución y la aorta es menos frágil. Los riesgos derivados de la fragilidad tisular deben sopesarse frente al riesgo preocupante de complicaciones agudas, como rotura, insuficiencia cardíaca e hipoperfusión. De manera arbitraria, la disección se considera aguda en los 14 días siguientes al desgarro inicial en la pared aórtica y después de 14 días se considera crónica. Además, las disecciones aórticas pueden causar distintas complicaciones potencialmente mortales que pueden precisar una corrección o una reparación quirúrgica de extrema urgencia. Puede ocurrir una rotura aórtica en cualquier punto de la disección aórtica. Las complicaciones aórticas proximales mortales son taponamiento pericárdico, insuficiencia valvular aórtica aguda e infarto de miocardio (IM) por hipoperfusión arterial coronaria.En los segmentos aórticos siguientes,la hipoperfusión de las ramas arteriales puede causar accidente cerebrovascular, paraplejía, isquemia mesentérica, insuficiencia renal e isquemia con riesgo de la extremidad (fig. 35-2). La posibilidad de estas complicaciones agudas, combinada con la alteración fisiológica y con la fragilidad tisular extrema, hace que la disección aórtica sea una de las afecciones más difíciles de tratar por los cirujanos cardiovasculares. Estas consideraciones son la base de las indicaciones y de las técnicas quirúrgicas para la disección aórtica. Las técnicas quirúrgicas para las disecciones aórticas proximales en la aorta ascendente y en el cayado aórtico transversal difieren mucho de las técnicas quirúrgicas para las disecciones aórticas distales que afectan la aorta torácica descendente y la aorta toracoabdominal; por esta razón se exponen por separado los segmentos aórticos proximal y distal.

Disección proximal aguda Sin tratamiento, casi la mitad de los pacientes con disección aórtica proximal aguda mueren en 48 h.2 Cuando se sospecha el diagnóstico se inicia de inmediato tratamiento farmacológico intensivo, y después se confirma el diagnóstico y se valoran las opciones terapéuticas (v. capítulo 34).

Indicaciones quirúrgicas Las reparaciones aórticas proximales realizadas en la fase crónica tienen en general mejores resultados que las realizadas en la fase aguda. Por desgracia, el riesgo elevado asociado a intervención quirúrgica temprana está compensado por el riesgo todavía más alto de una complicación mortal (p. ej., rotura aórtica) durante el tratamiento farmacológico. Por tanto, la presencia de una disección aórtica proximal aguda se ha considerado hasta ahora una indicación absoluta de reparación quirúrgica de extrema urgencia. Muchos expertos siguen aplicando este concepto.3,4 Aunque es controvertido, se ha propuesto tratamiento quirúrgico diferido de la disección aórtica proximal en algunas circunstancias: pacientes ancianos, pacientes con hipoperfusión grave, si la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

disección ocurre después de una intervención quirúrgica cardíaca previa, y para permitir el traslado a un hospital especializado. PACIENTES ANCIANOS

La reparación de extrema urgencia de una disección aórtica proximal en pacientes con edad avanzada sigue siendo controvertida. En la bibliografía científica reciente, la tasa de mortalidad en pacientes octogenarios es casi del 50%.5,6 Neri et al. llegaron a la conclusión de que el tratamiento quirúrgico no está justificado en la ancianidad porque «no altera el pronóstico desfavorable de la enfermedad».7 Un estudio demográfico de un registro nacional taiwanés identificó una tendencia significativa favorable al tratamiento no quirúrgico de la disección aórtica aguda (DAA) al avanzar la edad.8 Sin embargo, los pacientes ancianos que sobrevivieron al tratamiento quirúrgico tenían mejor supervivencia a largo plazo que los pacientes con tratamiento farmacológico. No hay duda de que la disección aórtica proximal aguda en la ancianidad es una situación de riesgo alto. Hay que examinar los resultados quirúrgicos de los hospitales y las comunidades para mejorarlos. 9,10 Deben sopesarse los beneficios de las técnicas quirúrgicas radicales, como la sustitución total del cayado aórtico o de la raíz aórtica, frente al riesgo de mortalidad asociado a las operaciones prolongadas. En pacientes con una reserva fisiológica limitada que les convierte en malos candidatos a reparación aórtica de extrema urgencia, el tratamiento diferido mediante estabilización farmacológica inicial seguida de intervención quirúrgica programada puede ser una opción razonable. HIPOPERFUSIÓN GRAVE

La obstrucción de una rama arterial por la disección causa una hipoperfusión que puede ir de leve (p. ej., pulso débil en una extremidad) a grave (p. ej., infarto intestinal). En la mayoría de los pacientes con hipoperfusión leve a moderada, la reparación quirúrgica de la aorta proximal redirige el flujo a la luz verdadera y restablece un flujo sanguíneo periférico adecuado; sin embargo, los pacientes en los que la isquemia ha causado una disfunción grave de un órgano terminal tienen pocas probabilidades de beneficiarse de una reparación inmediata de la aorta ascendente.11 El accidente cerebrovascular con estado de coma y el infarto intestinal con peritonitis son afecciones de mal pronóstico después de una disección aórtica tipo I. Deeb et al. señalaron que ocho de nueve pacientes tratados mediante reparación aórtica proximal temprana en un contexto de hipoperfusión grave (definida en el cuadro 35-1) murieron antes del alta hospitalaria. Todas las muertes se atribuyeron a daño orgánico isquémico irreversible y a lesión de reperfusión grave después de circulación extracorpórea (CEC). A partir de dichos resultados, estos cirujanos aplicaron tratamiento quirúrgico diferido en pacientes con hipoperfusión grave. Esta estrategia consistió en tratamiento farmacológico intensivo para reducir el dP/dT (índice de aumento de la presión ventricular izquierda [VI]), arteriografía de confirmación, fenestración o colocación de endoprótesis (si es necesaria) por vía percutánea para restablecer el flujo en las ramas arteriales afectadas e intervención quirúrgica programada después de la recuperación completa de la hipoperfusión. De los 20 pacientes tratados de esta manera, 17 fueron sometidos a intervención quirúrgica diferida una media de 20 días después del inicio.12 Para reducir el sesgo de selección, estos expertos incluyeron en el análisis los tres pacientes que murieron sin ser operados (uno por rotura, dos por lesión de reperfusión) y los dos pacientes que murieron después de la intervención quirúrgica diferida. La supervivencia global de estos pacientes tratados sin intervención quirúrgica inmediata (15/20, 75%) fue significativamente mejor que la supervivencia funesta con una estrategia de intervención quirúrgica inmediata. Fabre et al. han recomendado también la intervención

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434

Capítulo 35 FIGURA 35-1  Este sistema de clasificación descriptivo simplificado define la disección aórtica según la afectación de la aorta proximal, distal o ambas. Se incluyen las clasificaciones clásicas correspondientes para comparar. El inconveniente principal de la clasificación de Stanford es que se basa solo en la presencia (tipo A) o en la ausencia (tipo B) de afectación de la aorta ascendente sin proporcionar información sobre afectación aórtica distal, un factor con implicaciones terapéuticas y pronósticas relevantes.

FIGURA 35-2  Secuelas potencialmente mortales frecuentes de la disección aórtica. La pared aórtica débil puede romperse en cualquier lugar y a menudo causa una exanguinación mortal. La rotura de la aorta ascendente en el espacio pericárdico (A) causa taponamiento cardíaco. La disección aórtica puede causar insuficiencia cardíaca por (B) extensión a los orificios de origen coronarios, con isquemia miocárdica, y (C) alteración de las comisuras valvulares aórticas, con insuficiencia valvular. Las complicaciones por hipoperfusión de ramas arteriales son (D) accidente cerebrovascular o isquemia de la extremidad superior si están afectadas las ramas del tronco braquiocefálico, paraplejía si están afectadas las arterias lumbares e intercostales segmentarias, (E) insuficiencia renal o isquemia mesentérica si están afectadas las ramas viscerales, y (F) isquemia de las extremidades inferiores si están ocluidas las arterias ilíacas.

435 Cuadro 35-1  Definiciones de hipoperfusión grave Hipoperfusión miocárdica grave

Infarto de miocardio diagnosticado por cambios electrocardiográficos o por aumento de la concentración de enzimas específicas del miocardio con disfunción ventricular de nueva aparición Ausencia de reactividad generalizada o déficit neurológico localizado de duración > 48 h

Hipoperfusión visceral grave

Dolor abdominal, hallazgos físicos indicativos de abdomen agudo y anomalías asociadas en las pruebas de laboratorio

Hipoperfusión grave de la extremidad

Ausencia de pulso de aparición nueva durante más de 4 h con dolor, síntomas neurológicos y signos físicos indicativos de amenaza para la función de la extremidad Adaptado de Deeb GM, Williams DM, Bolling SF, et al: Surgical delay for acute type A dissection with malperfusion. Ann Thorac Surg 64:1669–1675, 1997.

percutánea antes de la intervención quirúrgica en pacientes con secuelas isquémicas graves.13

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DISECCIÓN DESPUÉS DE INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS CARDÍACAS PREVIAS

Se ha propuesto un tratamiento quirúrgico diferido en los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica cardíaca tiempo atrás. La presencia de prótesis valvulares aórticas, líneas de sutura aórtica, injertos coronarios y adherencias por tejido cicatricial y fibrosis alrededor de la pared aórtica se considera protectora. Pueden evitar una rotura, una dehiscencia valvular y una hipoperfusión coronaria, las complicaciones mortales de la disección aórtica proximal. En un estudio llevado a cabo por investigadores del International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD), los pacientes con disección aórtica proximal aguda y antecedente de intervención quirúrgica cardíaca previa tenían menos probabilidad de presentar dolor torácico y taponamiento cardíaco que los pacientes sin antecedente de intervención quirúrgica cardíaca previa.14 Hassan et al. evaluaron una estrategia de tratamiento farmacológico inicial en 10 pacientes con disección aórtica ascendente y antecedente de intervención quirúrgica cardíaca previa. El tiempo transcurrido desde la intervención quirúrgica cardíaca previa hasta la disección osciló entre 2 meses y 20 años. El tratamiento farmacológico fue efectivo en ocho pacientes (80%), y todos los pacientes recibieron el alta después de la hospitalización inicial. Las dos muertes de esta serie ocurrieron 4 meses y 2 años después de la disección.15 Conviene destacar que la reducción del riesgo de rotura no es aplicable a las disecciones que ocurren en las 3 semanas siguientes a una intervención quirúrgica cardíaca.16 De hecho, la disección aórtica durante el período postoperatorio inmediato tiene un riesgo alto de rotura y de taponamiento; estos pacientes precisan una intervención quirúrgica inmediata.17 Estrera et al. señalaron una mortalidad quirúrgica más alta (31 frente al 14%) y una tasa de accidente cerebrovascular más alta (10 frente al 3%) en pacientes con antecedente de intervención quirúrgica cardíaca sometidos a reparación quirúrgica inmediata de una disección aórtica proximal aguda que en pacientes sin antecedente de intervención quirúrgica cardíaca.18 En su serie, los pacientes con antecedente de intervención quirúrgica cardíaca tenían una incidencia de taponamiento y de síntomas de hipoperfusión parecida a la de los pacientes sin dicho antecedente, aunque en la serie había pacientes con disecciones agudas desde 3 días después de la intervención quirúrgica cardíaca. TRASLADO A UN HOSPITAL ESPECIALIZADO

Los pacientes con una disección aórtica proximal necesitan a menudo traslado a un hospital con un servicio de cirugía cardíaca. Incluso en los hospitales con cirugía cardíaca, puede estar justificado el traslado a un hospital con un número elevado de intervenciones quirúrgicas de este tipo en los pacientes con estabilidad hemodinámica, y hay datos que indican que los resultados son mejores en los pacientes trasladados a hospitales especializados.19-21 Antes del traslado hay que mejorar el estado del paciente. Debe iniciarse un tratamiento farmacológico intensivo y deben corregirse las alteraciones metabólicas. La administración

Reparación quirúrgica CONSIDERACIONES PREOPERATORIAS

Con las consideraciones señaladas, la mayoría de los hospitales aplican la reparación urgente o de extrema urgencia de la disección aórtica proximal. Las consideraciones importantes que pueden cambiar la planificación quirúrgica son la presencia de enfermedad del tejido conjuntivo y los aneurismas preexistentes en la raíz o en el cayado de la aorta. Las disecciones originadas en aneurismas preexistentes necesitan probablemente sustitución de dicho segmento. La tomografía computarizada (TC) preoperatoria puede aportar información útil sobre compresión de la luz verdadera e hipoperfusión. Saber desde qué extremidad inferior acceder a la luz verdadera puede tener implicaciones en la monitorización hemodinámica, canalización para CEC o necesidad subsiguiente de técnicas complementarias como derivación femorofemoral. El grado de insuficiencia valvular aórtica en la ecocardiografía preoperatoria y la presencia de alguna contraindicación para tratamiento anticoagulante tienen también implicaciones en la necesidad de sustitución valvular aórtica y en la elección valvular. CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA

La exposición anterior mediante una esternotomía media proporciona un acceso normal al corazón y a la aorta proximal. La mayoría de los cirujanos realizan la reparación de una disección aórtica proximal durante un período de parada circulatoria hipotérmica.3,11,25-27 Esta estrategia permite una «anastomosis distal abierta» con inspección directa de todo el cayado aórtico y evita los desgarros adicionales al colocar una pinza transversal en una aorta frágil. Las opciones periféricas de canalización del flujo de entrada arterial durante la circulación mecánica son la arteria femoral y la arteria axilar. Muchos grupos de expertos recomiendan en la actualidad un acceso mediante canalización directa o implante tubular. El acceso axilar permite por lo general la perfusión de la luz verdadera y simplifica la perfusión cerebral anterógrada.28 Antes se empleaba con más frecuencia la canalización femoral para flujo de entrada arterial en las disecciones agudas. Una ventaja es el acceso rápido en situaciones de extrema urgencia, aunque puede causar hipoperfusión o embolia retrógrada. La perfusión aórtica central, bien mediante canalización aórtica ascendente directa29 o mediante avance de la cánula a la aorta ascendente a través de la punta del VI, es una alternativa factible. El drenaje venoso se hace por lo general con una cánula de paso doble colocada en la vena cava inferior (VCI) a través de la aurícula derecha. Los dos métodos de protección cerebral son la hipotermia y la perfusión cerebral. La hipotermia sola disminuye la actividad metabólica para permitir la parada circulatoria, pero los cirujanos deben ser conscientes de las limitaciones de tiempo para que el resultado neurológico sea óptimo.30,31 Aunque el uso de perfusión cerebral retrógrada ha decaído en la última década, esta técnica sigue empleándose en algunos hospitales. La perfusión cerebral retrógrada lleva sangre oxigenada fría desde la bomba hasta una cánula colocada en la vena cava superior.26,32 La expectativa inicial era que el suministro retrógrado de sangre propor-

Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

Hipoperfusión cerebral grave

y el ajuste de la dosis de fármacos vasoactivos durante el traslado son más fiables si se coloca un catéter venoso central y otro arterial, respectivamente. Pueden administrarse fármacos inótropos y diuréticos a los pacientes con gasto cardíaco bajo y distensión ventricular aguda por insuficiencia valvular aórtica y sobrecarga de volumen. Si va a trasladarse a un paciente con taponamiento pericárdico, debe colocarse un drenaje pericárdico para permitir una pericardiocentesis intermitente durante el traslado.22 Siempre que sea posible, los pacientes que sufren isquemia con riesgo de la extremidad deben tratarse mediante revascularización –en general con una derivación arterial femorofemoral– antes del traslado para disminuir las alteraciones metabólicas graves causadas por la isquemia prolongada de la extremidad y para mejorar las probabilidades de supervivencia después de una reparación aórtica.12 Se han elaborado protocolos terapéuticos unificados para mejorar el manejo hemodinámico de los pacientes con DAA durante el traslado. La aplicación del protocolo elaborado por el programa Stanford Health Care Life Flight disminuyó el número de pacientes que llegaron al hospital de destino con estabilización inadecuada de la presión arterial.23 Los resultados de un estudio alemán muestran que el traslado en helicóptero de pacientes con una disección aórtica proximal no mejora la supervivencia comparado con el transporte terrestre urgente. El transporte aéreo cubre el doble de superficie, pero con un coste ocho veces más alto.24

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Capítulo 35

cionaría oxígeno al encéfalo. Por desgracia, se van acumulando datos que indican que esta técnica no consigue la oxigenación cerebral.33-35 Las ventajas de esta técnica son el mantenimiento de la hipotermia cerebral y un lavado retrógrado de aire y partículas. Nosotros y otros grupos de expertos usamos ahora la perfusión cerebral anterógrada como complemento habitual en las reparaciones de disecciones proximales.36,37 Es posible canalizar directamente la arteria carótida izquierda y el tronco braquiocefálico mediante catéteres flexibles con balón. Sin embargo, canalizar la arteria axilar derecha para CEC puede aportar flujo directo a la carótida derecha28,38,39 (fig. 35-3). Clásicamente, la parada circulatoria comenzaba con hipotermia profunda a 18 °C, pero este grado de hipotermia tiene implicaciones negativas en la duración de la CEC y en el grado de coagulopatía. La experiencia reciente apoya el uso seguro de hipotermia moderada durante la parada circulatoria.40 Nuestra temperatura ideal actual para CEC es 24 °C. Una vez alcanzada la temperatura ideal, se bajan a 1-1,5 l/min los flujos CEC. Se usa un lazo para ocluir el tronco braquiocefálico, iniciando así la parada circulatoria para el cuerpo y la perfusión cerebral derecha anterógrada. Con la aorta abierta, usamos de manera selectiva perfusión carótida izquierda mediante un catéter con balón independiente según la duración prevista de la parada circulatoria y monitorización cerebral mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). La electroencefalografía (EEG) es útil durante la hipotermia profunda cuando se desea silencio eléctrico cerebral. Sin embargo, con hipotermia moderada no suele conseguirse silencio EEG. CONSIDERACIONES AÓRTICAS DISTALES

Con la aorta ascendente abierta, se puede inspeccionar con detalle el cayado aórtico transverso, y puede tomarse una decisión respecto

a la extensión de la resección del cayado aórtico (cuadro 35-2). Como mínimo, la mayoría de los pacientes necesitan una sustitución con implante del segmento de la aorta ascendente entre la unión sinotubular y el origen del tronco braquiocefálico. En el contexto de una intervención quirúrgica de extrema urgencia por disección aguda, las reparaciones más radicales del cayado aórtico se asocian a aumento de la morbilidad y de la mortalidad inmediatas.41 Por esta razón, la reparación se extiende por lo general al cayado solo si es aneurismático o si el desgarro primario está localizado en el cayado. Si solo está afectada la porción proximal del cayado, se realiza una sustitución de la curvatura menor con implante biselado (v. fig. 35-3). Esta sustitución parcial distal abierta es la más habitual. Solo se realiza una sustitución total del cayado (fig. 35-4) si el desgarro primario se localiza en el cayado o si todo el cayado es aneurismático. Si la evaluación preoperatoria indica hipoperfusión por compresión de la luz verdadera en la aorta torá­c ica descendente, es posible mejorar la permeabilidad de la luz verdadera mediante colocación por cirugía abierta de una endoprótesis cubierta en la aorta torácica descendente. SUSTITUCIÓN PARCIAL DE AORTA ASCENDENTE Y HEMICAYADO AÓRTICO

La membrana disecante que separa la luz verdadera y la falsa se extirpa hasta el manguito aórtico distal (v. fig. 35-3B). Se prepara el manguito aórtico hilvanando las paredes interna y externa juntas y con adhesivo quirúrgico para cerrar la luz falsa y reforzar el tejido11,25 (v. fig. 35-3C). Un catéter de Foley con balón inflado con cuidado en la porción distal del cayado aórtico puede ser útil para evitar que el adhesivo quirúrgico se

FIGURA 35-3  Reparación con implan­ te sintético de la aorta ascendente y de la porción proximal del hemica­ yado aórtico transverso asociada a resuspensión valvular aórtica. A. La operación se realiza a través de una esternotomía media. Se establece el flujo de entrada de la circulación extracorpórea en la arteria axilar derecha. B. Después de iniciar la parada circulatoria y la perfusión cerebral anterógrada, se abre la aorta, y se extirpa la membrana de disección. C. Se prepara el manguito aórtico distal con adhesivo quirúrgico; un catéter con balón en la aorta descendente impide el desplazamiento distal del adhesivo. D. Anastomosis distal abierta entre el implante sintético y la aorta finalizada y reforzada con adhesivo adicional.

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Cuadro 35-2  Técnicas quirúrgicas para el cayado aórtico durante la reparación de una disección aórtica proximal Sustitución solo de la aorta ascendente Sustitución parcial biselada del cayado Sustitución total del cayado con reconexión en isla de las ramas del tronco braquiocefálico Sustitución total del cayado con implantes sintéticos de derivación a las ramas del tronco braquiocefálico Técnica de la trompa de elefante

desplace en dirección distal en la luz falsa. Se sutura un implante tubular de poliéster al manguito aórtico distal (v. fig. 35-3D). Con la luz falsa cerrada en el manguito aórtico distal, se hace la anastomosis entre el implante y la aorta con una sola luz verdadera; esto suele aliviar los problemas de hipoperfusión distal moderada presentes en el preoperatorio. Nosotros siempre reforzamos la anastomosis distal con una segunda línea de sutura o con torundas separadas. Se extrae el aire del implante y se pinza, y se reanuda la CEC completa soltando el lazo en el tronco

braquiocefálico. Se inicia el recalentamiento, y empieza la reparación de la porción proximal (v. fig. 35-3E). SUSTITUCIÓN TOTAL DEL CAYADO AÓRTICO

Los aneurismas extensos que afectan todo el cayado aórtico requieren por lo general una sustitución total del mismo. Los desgarros primarios en la curvatura mayor o en cualquier rama del tronco braquiocefálico deben extirparse. La anastomosis distal se hace más allá del desgarro primario en el cayado transverso o en la porción proximal de la aorta torácica descendente, usando un implante tubular. En la actualidad, preferimos reinsertar los vasos del tronco braquiocefálico de manera individual, con un implante bi- o trifurcado42 (v. fig. 35-4). El conducto in­ dividual de salida para las ramas del tronco braquiocefálico se anastomosa al implante aórtico ascendente. En los casos más extremos, el aneurisma se extiende pasado el cayado y en la aorta torácica descendente. Esto puede corregirse con una técnica de la trompa de elefante de Borst de sustitución total del cayado aórtico.43,44 La anastomosis distal se hace de manera que una porción del implante se deja suspendida dentro de la luz verdadera en la porción proximal de la aorta torácica descendente. Además de reorientar el flujo a la luz verdadera, esta «trompa» puede utilizarse para ayudar a reparar la aorta torácica descendente durante una operación ulterior.

Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

FIGURA 35-3 (cont.) E. Después de reanudar la circulación extracorpórea total se resuspende la válvula aórtica. F. El manguito aórtico proximal se repara con adhesivo. G. Se hace la anastomosis proximal.

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Capítulo 35

FIGURA 35-4  La sustitución con im­ plante sintético de todo el cayado aórtico transverso conlleva una anasto­ mosis distal a la aorta torácica descen­ dente y una reconexión independiente de las ramas del tronco braquiocefálico. Esta técnica suele reservarse para los pacientes con desgarros primarios dentro del cayado o con aneurismas grandes en el cayado aórtico. (Reproducido con autorización del Baylor College of Medicine.) ENDOPRÓTESIS CUBIERTA TORÁCICA DESCENDENTE ANTERÓGRADA

Incluso con una resección amplia del desgarro primario de la íntima y eliminación de la luz falsa en la anastomosis aórtica distal, suele persistir la luz falsa en la aorta torácica descendente y más allá. La falsa luz distal plantea dos consideraciones. En primer lugar, la presencia de una luz falsa después de una disección aórtica proximal continúa siendo un factor de riesgo importante de formación tardía de aneurisma, necesidad de reoperación y muerte.45-47 En segundo lugar, y más importante en la fase aguda, la compresión de la luz verdadera en la aorta torácica descendente puede causar hipoperfusión de los vasos mesentéricos, renales y para las extremidades inferiores. El despliegue de una endoprótesis cubierta endovascular en la aorta torácica descendente asociado a reconstrucción ascendente total o parcial del cayado o a reconstrucción total ampliada del cayado en «trompa de elefante congelada» son opciones que están analizando otros investigadores.48-50 Nosotros colocamos una endoprótesis cubierta endovascular en la aorta torácica descendente en presencia de hipoperfusión importante (p. ej., isquemia en las extremidades inferiores, paraplejía, insuficiencia renal) preoperatoria con signos de imagen de compresión de la luz verdadera. El tamaño de la endoprótesis cubierta se adapta al de la luz ver­ dadera con cuidado de no colocar una de tamaño excesivo dentro de la aorta disecada friable. Se avanza una guía a la luz verdadera de la aorta descendente abierta bajo visión directa durante la parada circulatoria. Se despliega la endoprótesis cubierta de manera anterógrada, con la zona de asentamiento proximal justo distal a la arteria subclavia izquierda. Para evitar su desplazamiento puede colocarse una o dos suturas de hilvanado para fijar la endoprótesis cubierta a la porción distal del cayado. Nosotros no dilatamos la endoprótesis cubierta en condiciones de hipotermia. El objetivo de la endoprótesis cubierta distal es dirigir el flujo a la luz verdadera, corregir la hipoperfusión y facilitar la remodelación de la aorta torácica descendente por trombosis de la luz falsa. La adición de una endoprótesis cubierta descendente se tolera bien, aunque se desconocen los resultados a largo plazo. CONSIDERACIONES AÓRTICAS PROXIMALES

La presencia de ectasia anular aórtica/aneurisma de la raíz aórtica o enfermedad del tejido conjuntivo preexistente, el grado de extensión del colgajo de disección a la raíz y el grado de distorsión valvular aórtica son algunos de los factores a tener en cuenta al evaluar una disección proximal para reparación. En el cuadro 35-3 se exponen las distintas técnicas de reparación de la válvula aórtica. ANASTOMOSIS SUPRACOMISURAL CON REPARACIÓN VALVULAR AÓRTICA

La raíz puede repararse en ausencia de patología intrínseca de la raíz aórtica y de distorsión valvular aórtica importante. La mayoría de estos pacientes tienen separadas una o más comisuras respecto a la pared

Cuadro 35-3  Técnicas quirúrgicas para la válvula aórtica durante la reparación de una disección aórtica proximal Reparación valvular aórtica: Resuspensión comisural Anuloplastia de repliegue comisural Resuspensión y anuloplastia Sustitución valvular aórtica con prótesis mecánica o biológica Sustitución de la raíz aórtica: Injerto valvular mixto Aloinjerto aórtico Raíz aórtica porcina sin implante Técnicas con conservación valvular (controvertidas)

aórtica exterior; la insuficiencia valvular resultante puede corregirse volviendo a suspender las comisuras en su posición normal51 (fig. 35-5). Muchos cirujanos usan adhesivo quirúrgico dentro del conducto falso para reforzar esta reparación de la raíz aórtica.12,25,52 Antes de realizar la anastomosis aórtica proximal (v. fig. 35-3G) se prepara el manguito aórtico proximal con suturas de hilvanado y adhesivo quirúrgico (v. fig. 35-3F). Si la dilatación anular es mínima o moderada, una anuloplastia de repliegue comisural ayuda a restablecer y a mantener una coaptación efectiva de las valvas. Una vez finalizadas las reparaciones de la raíz y de la válvula, se completa la anastomosis aórtica proximal en posición supracomisural. Al conservar la válvula aórtica, suele evitarse la anticoagulación a largo plazo; se cree que esto favorece la trombosis de la luz falsa y, por tanto, evita la dilatación consiguiente de la aorta toracoabdominal. Otra ventaja de estas técnicas de conservación valvular es que solo requieren pocos puntos (por lo general entre uno y seis) y pueden realizarse con rapidez. Limitar la extensión de la reparación reduce la isquemia cardíaca, la CEC y la duración global de la operación, y esto se traduce en menos morbilidad y mortalidad postoperatorias. Por tanto, aunque las técnicas más extensas pueden disminuir el riesgo de reoperación, siempre que es posible se realizan reparaciones limitadas para aumentar la probabilidad de supervivencia después de la operación inicial.53 En un estudio reciente de 200 pacientes que recibieron el alta hospitalaria después de reparación valvular aórtica por una disección del tipo A, las tasas sin reoperación por insuficiencia valvular aórtica fueron del 97, 92, y del 84% a los 5, 10, y 15 años, respectivamente.54 SUSTITUCIÓN VALVULAR AÓRTICA

Muchos pacientes sometidos a reparación de una disección aórtica proximal necesitan una corrección simultánea de patología valvular aórtica. Algunas veces el daño valvular causado por la disección es demasiado grave para una reparación. En este caso, se realizan por separado la sustitución valvular y la

439

FIGURA 35-5  En este dibujo de un corte transversal de la aorta se ve la dehiscencia de dos comisuras valvulares aórticas, que causa una insufi­ ciencia valvular aguda. La resuspensión de las comisuras en la capa externa de la pared aórtica restablece la función valvular.

sustitución con implante del segmento tubular de la aorta ascendente. Esta opción es apropiada también en los pacientes con valvulopatía aórtica preexistente grave (no relacionada con la disección). La sustitución valvular aórtica con anastomosis con implante supracomisural por separado no suele ser una opción adecuada para los pacientes con ectasia anular aórtica o síndrome de Marfan (SMF) porque la dilatación progresiva del segmento sinusal restante acaba ocasionando complicaciones que precisan reoperación. SUSTITUCIÓN DE LA RAÍZ AÓRTICA

Disección proximal crónica

La sustitución total de la raíz aórtica emplea un injerto biológico o un implante mecánico con componentes valvular aórtico y tubular aórtico. Los tres tipos disponibles son: 1) implantes valvulares compuestos, formados por una válvula mecánica conectada a un implante tubular de poliéster; 2) aloinjertos de raíz aórtica, obtenidos de cadáveres y crioconservados, y 3) injertos de raíz aórtica porcina sin implante. La reimplantación de la raíz aórtica con conservación valvular es una alternativa a la sustitución total de la raíz e implica escisión de los senos aórticos, conexión de un implante sintético al anillo nativo y resuspensión de la válvula aórtica nativa dentro del implante. Las ventajas principales de esta técnica son las mejores características hemodinámicas de la válvula nativa y que evita la anticoagulación. Los hospitales con experiencia han realizado sustituciones de la raíz con conservación valvular en pacientes con disección aguda y los resultados conseguidos han sido dispares.55-58 La utilidad de la sustitución de la raíz con conservación valvular en pacientes con DAA sigue siendo controvertida, sobre todo en los pacientes con SMF, por las dificultades técnicas y la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo.59

En algunos pacientes con disección aórtica proximal se realiza una reparación en la fase crónica. Con pocas excepciones, la mera presencia de una disección aórtica proximal justifica una reparación quirúrgica para evitar la rotura aórtica. En casi todos los aspectos, la intervención quirúrgica es parecida a la reparación de una disección aguda, pero la mayor resistencia tisular en la fase crónica facilita la obtención de unas líneas de sutura hemostáticas seguras. Además, en vez de cerrar la luz falsa en la anastomosis distal, se fenestra o se extirpa la membrana disecante en el cayado aórtico para asegurar el flujo sanguíneo en ambas luces y para evitar la isquemia periférica postoperatoria. La ausencia de inflamación aguda y de hipoperfusión simplifica mucho el tratamiento perioperatorio. Estos factores son responsables en parte de diferencias considerables en los resultados entre los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico en fase aguda o en fase crónica. Comparados con los pacientes sometidos a reparación en fase aguda, los operados en fase crónica tienen una incidencia más baja de muerte y de accidente cerebrovascular. Las series recientes señalan unas tasas de mortalidad temprana y de accidente cerebrovascular por debajo del 8%.37,66,67

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RESULTADOS

La mortalidad de las intervenciones quirúrgicas realizadas entre 1994 y 2007 en las series con más de 100 pacientes con disección aórtica proximal es del 14-24% (tabla 35-1). En la mayoría de los hospitales ha disminuido la mortalidad al mejorar las técnicas quirúrgicas y los cuidados intensivos. En un hospital, la

Disección distal aguda En la mayoría de los hospitales, la morbilidad y la mortalidad del tratamiento médico de la disección aórtica distal aguda son bastante más bajas que las del tratamiento quirúrgico abierto.68,69 La estrategia inicial

TABLA 35-1 Mortalidad intrahospitalaria a los 30 días de pacientes con disección del tipo A ESTUDIO

AÑO DE PUBLICACIÓN

N.° PACIENTES

INTERVALO (AÑOS)

MORTALIDAD

Girdauskas

2009

276

1994-2008

18,8%

Fattouch45

2009

189

1996-2006

15,1%

2010

750

1996-2004

23,8%

2010

301

1997-2007

13,6%

2010

118

1997-2007

17,8%

99

Trimarchi (IRAD) Goda100 Song

47

62

Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

mortalidad mejoró de manera escalonada desde el 21% durante el primer cuartil (1979-1980) hasta el 4% durante el último (2000-2003).60 Los factores de riesgo de mortalidad quirúrgica fueron aumento de la edad del paciente, taponamiento cardíaco, shock preoperatorio, déficits neurológicos preoperatorios, retraso diagnóstico, reparación del cayado aórtico, enfermedad arterial coronaria (EAC), infarto agudo de miocardio (IAM), derivación arterial coronaria asociada e hipoperfusión. A pesar de los riesgos considerables del tratamiento quirúrgico, los resultados actuales son excelentes comparados con la mortalidad de la disección aórtica proximal aguda sin reparación.61 En la experiencia en curso del IRAD, 155 pacientes (17%) recibieron tratamiento médico, con una mortalidad intrahospitalaria del 59% comparada con el 24% en los que recibieron tratamiento quirúrgico.62 La supervivencia a 1 año después de reparación quirúrgica de la disección aórtica proximal oscila entre el 60 y 97%; la supervivencia desciende al 37-71% a los 10 años.27,41,45,47,60,63,64 Las muertes tardías han sido multifactoriales, con la mayor parte de las muertes por causas no aórticas como accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y neoplasia maligna.47,65 Las muertes relacionadas con la aorta tardías más frecuentes estaban causadas por rotura del segmento aórtico distal. En estudios recientes en los que el objetivo principal era la supervivencia a largo plazo después de reparación de una disección aórtica proximal, se ha observado que la permeabilidad persistente de la luz falsa es un factor de riesgo de mortalidad tardía relacionada con la aorta y de necesidad de intervención.46,65 La incidencia de luz falsa permeable difiere mucho en los distintos estudios, entre el 20 y el 90%. Se han observado casos de trombosis parcial, con, aparentemente, una incidencia más alta de permeabilidad persistente de la luz falsa en el abdomen. Las implicaciones a largo plazo de la permeabilidad persistente de la luz falsa han sido el estímulo para la intervención asociada en el segmento distal de la reparación proximal inicial; sin embargo, quedan por ver los resultados de esta estrategia. Lo que sí es cierto es que los pacientes con disección residual en segmentos aórticos distales precisan tratamiento y seguimiento intensivos de las complicaciones a largo plazo, como la formación de aneurisma.

440

Capítulo 35

de tratamiento médico comprende tratamiento farmacológico de la presión arterial y estabilización de la frecuencia cardíaca («tratamiento antiimpulso») y seguimiento estricto de las complicaciones de una DAA (v. capítulo 34). El seguimiento implica valoraciones clínicas frecuentes en una unidad de cuidados intensivos (UCI), determinación continúa de la presión arterial y pruebas de imagen repetidas para valorar cambios agudos en la aorta disecada. El tratamiento quirúrgico se reserva para los cambios aneurismáticos, rotura inminente o hipoperfusión en la fase aguda.70,71

Indicaciones para la cirugía La rotura aórtica y la isquemia de órgano terminal son las causas más frecuentes de muerte durante la fase aguda, por lo que las indicaciones quirúrgicas van dirigidas a estas complicaciones. Las indicaciones específicas de tratamiento quirúrgico son rotura aórtica, expansión aórtica rápida, hipertensión incoercible, hipoperfusión y dolor persistente a pesar de tratamiento farmacológico intensivo. La disección aguda sobre un aneurisma preexistente se considera una afección potencialmente mortal y también es una indicación quirúrgica. La mayoría de los pacientes con disecciones distales agudas tienen un derrame pleural izquierdo serosanguinolento; esto no indica una rotura inminente y no es una indicación quirúrgica. Sin embargo, el aumento de líquido pleural o periaórtico asociado a otros hallazgos preocupantes, como expansión aórtica, puede justificar una reparación aórtica. Por último, debe pensarse en la posibilidad de tratamiento quirúrgico en pacientes que no cumplen el tratamiento médico siempre que por lo demás sean candidatos quirúrgicos idóneos.

Reparación quirúrgica TÉCNICAS QUIRÚRGICAS

Distintas técnicas quirúrgicas son útiles para tratar las complicaciones de la disección aórtica distal aguda. El tratamiento debe adaptarse a los objetivos terapéuticos, estado del paciente, consideraciones anatómicas y potencial del hospital. La hipoperfusión de las extremidades puede tratarse mediante derivación extraanatómica periférica. Una derivación femorofemoral o carotidosubclavia puede restablecer el flujo en una extremidad isquémica y permite el tratamiento no quirúrgico de la disección aórtica. Las opciones quirúrgicas endovasculares, explicadas por separado en el capítulo 36, han ampliado las alternativas de intervención quirúrgica en los últimos años. Las técnicas endovasculares son las más apropiadas para corregir la hipoperfusión visceral y renal.25,71-73 La fenestración endovascular de la membrana disecante o la colocación de endoprótesis vasculares en las ramas arteriales obstruidas pueden restablecer la perfusión del órgano. En pacientes deteriorados con isquemia mesentérica o insuficiencia renal, la reperfusión endovascular puede lograr la estabilización clínica para otros tratamientos o para tomar decisiones. Hace poco tiempo se ha aplicado la colocación endovascular de endoprótesis cubiertas para corregir la hipoperfusión aórtica distal, excluir la aorta torácica dilatada o promover la remodelación a largo plazo para prevenir una secuela tardía como la formación de aneurisma. 74 La colocación de endoprótesis cubierta aórtica puede ser ideal quizá en las dilataciones agudas de disecciones torácicas limitadas. Los resultados de los investigadores IRAD mostraron una mortalidad del 11% en las intervenciones endovasculares, comparada con el 34% en las intervenciones quirúrgicas en las disecciones agudas tipo B.68 Hasta ahora no hay datos a largo plazo respecto al destino de la luz falsa y a las implicaciones de la formación tardía de un aneurisma después de tratamiento endovascular de disecciones toracoabdominales largas y de disecciones no complicadas. Los resultados del único estudio prospectivo aleatorizado de disecciones tipo B crónicas no complicadas tratadas con endoprótesis cubierta aórtica entre 2 y 52 semanas después de la disección no muestran diferencias significativas en las tasas de mortalidad ni de episodios adversos a los 2 años.75 Si la intervención vascular no está disponible o no resulta efectiva para tratar las complicaciones de una disección distal aguda, hay que tener en cuenta técnicas quirúrgicas abiertas –como sustitución aórtica con implante, fenestración aórtica abierta y derivación de una rama arterial–.70,76 En fase aguda, los objetivos principales del tratamiento quirúrgico son evitar la rotura mortal y restablecer el flujo sanguíneo en

una rama arterial. Una reparación con implante limitada del segmento potencialmente mortal puede lograr dichos objetivos al tiempo que disminuye los riesgos.63 La sustitución suele extenderse desde el origen de la arteria subclavia izquierda hasta la porción central de la aorta descendente, porque la rotura se localiza con más frecuencia en el tercio superior de la aorta torácica descendente. También se sustituye la porción distal de la aorta torácica descendente si es aneurismática. La sustitución con implante de toda la aorta toracoabdominal está indicada solo en presencia de un aneurisma grande concurrente. Asimismo, la reparación no se extiende en dirección proximal hasta el cayado, incluso si el desgarro primario se localiza ahí, a menos que el cayado esté muy dilatado. A menudo se usan técnicas complementarias para proteger la médula espinal (explicados más adelante con detalle) porque el tratamiento quirúrgico de la disección aórtica distal aguda aumenta el riesgo de paraplejía postoperatoria. A menudo se emplea el drenaje de líquido cefalorraquídeo y la derivación cardíaca izquierda, incluso si la reparación planificada se limita a la porción proximal de la aorta torácica descendente. El control proximal suele conseguirse colocando una pinza entre las arterias carótida primitiva izquierda y subclavia izquierda. Se evita la manipulación del hematoma mediastínico alrededor de la porción proximal de la aorta torácica descendente hasta lograr el control proximal. Se abre la aorta y se extirpa la membrana disecante del segmento que va a sustituirse. Las anastomosis proximal y distal incorporan todas las capas de la pared aórtica, cerrando así la luz falsa con líneas de sutura y dirigiendo todo el flujo sanguíneo a la luz verdadera. Aunque suele haber varias arterias intercostales permeables, la extrema fragilidad tisular impide a menudo su reconexión. RESULTADOS

El tratamiento farmacológico intensivo ha disminuido la mortalidad de los pacientes con disección aórtica distal aguda. Todavía, el 1020% de los pacientes con tratamiento médico mueren durante la fase inicial de tratamiento.69,71,77 Las causas principales de muerte durante el tratamiento médico son rotura, hipoperfusión e insuficiencia cardíaca. Los factores de riesgo asociados a fracaso del tratamiento médico –definido como muerte o necesidad de cirugía– son dilatación de la aorta, hipertensión persistente a pesar de tratamiento máximo, oliguria e isquemia periférica. Los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico por una disección aórtica distal aguda son un grupo de alto riesgo que comprende pacientes con rotura, disfunción neurológica, insuficiencia renal e isquemia periférica. Por tanto, no es sorprendente que los resultados del tratamiento quirúrgico de la DAA sean con frecuencia peores que los del tratamiento médico. Los estudios recientes sobre reparación de una disección distal aguda muestran unas tasas de mortalidad y de paraplejía hasta del 34%.67,69,71,74,77-81 A pesar de la mejora de la supervivencia inmediata con tratamiento quirúrgico comparado con tratamiento médico, los resultados a largo plazo son parecidos en ambos grupos. Las tasas de supervivencia actuariales con tratamiento médico son del 58-76% a los 5 años y del 25-56% a los 10 años.61,70,71 Las tasas de supervivencia después de una reparación van del 63-80% y del 39-55%, respectivamente.71,80

Disección distal crónica La disección aórtica crónica es una enfermedad progresiva que precisa tratamiento durante toda la vida. El fundamento del seguimiento estricto reside en la evolución clínica de la enfermedad. El 25-35% de los pacientes acaban por necesitar una intervención quirúrgica. La rotura y los episodios isquémicos relacionados con la disección son responsables del 15-30% de las muertes tardías.71,82

Indicaciones para la cirugía La reparación quirúrgica de una disección aórtica distal crónica es necesaria en el contexto de una disección del tipo III con tratamiento médico inicial satisfactorio o en el contexto de una enfermedad distal residual después de una reparación proximal satisfactoria de una disección del tipo I. Aunque en una disección aórtica crónica pueden ocurrir disección, hipoperfusión y episodios isquémicos posteriores, la mayoría de los pacientes precisan intervención quirúrgica para las secuelas aneurismáticas de las disecciones crónicas. El seguimiento

441

Valoración preoperatoria Es fundamental una valoración preoperatoria detallada de la reserva fisiológica debido a la influencia de la morbilidad asociada preexistente en los resultados quirúrgicos. Antes del tratamiento quirúrgico programado se hace una valoración exhaustiva a la mayoría de los pacientes. La valoración preoperatoria tiene como objetivos principales el estado cardiovascular, pulmonar y renal. ESTADO CARDIOVASCULAR

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La enfermedad oclusiva arterial coronaria es frecuente en los pacientes con aneurismas de la aorta torácica (AAT) y contribuye a una proporción considerable de las muertes postoperatorias tempranas y tardías.

FIGURA 35-6  La clasificación de Crawford define los aneurismas aórti­ cos toracoabdominales (AATA) según la extensión de la reparación aórtica. La reparación de extensión I comienza en la porción proximal de la aorta torácica descendente, a menudo cerca de la arteria subclavia izquierda, y llega a la porción de las arterias viscerales y renales. La reparación de extensión II empieza también en la porción proximal de la aorta torácica descendente pero llega más allá de las arterias renales, con frecuencia hasta la bifurcación aórtica. La reparación de extensión III empieza en la región distal de la aorta torácica descendente (por debajo de la sexta costilla) y llega al segmento abdominal. La reparación de extensión IV empieza en los pilares diafragmáticos y se extiende en dirección distal, con frecuencia a toda la aorta abdominal. (Reproducido con autorización a partir de Coselli JS, Bozinovski J, LeMaire SA: Open surgical repair of 2286 thoracoabdominal aortic aneurysms. Ann Thorac Surg 83:S862–S864, 2007 [Fig. 1, p. S863].)

Además, la patología valvular y la disfunción miocárdica tienen implicaciones importantes al planificar el manejo anestésico y las estrategias de reparación aórtica. Se hace de manera sistemática una ecocardiografía transesofágica (ETE) para evaluar las funciones valvular y ventricular. La gammagrafía de esfuerzo u otras pruebas de imagen similares se usan de manera selectiva para identificar isquemia miocárdica reversible. En los pacientes con signos de enfermedad coronaria (en la anamnesis o en pruebas diagnósticas no invasivas) o una fracción de eyección ≤ 30% hay que pensar en la posibilidad de cateterismo cardíaco con coronariografía. En los pacientes con aneurismas aórticos distales asintomáticos y enfermedad oclusiva arterial coronaria grave puede realizarse angioplastia percutánea o revascularización quirúrgica antes de reparar el aneurisma. Los cambios hemodinámicos que ocurren durante la reparación de la aorta torácica pueden precipitar un accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cerebrovascular avanzada. Por esta razón, se realiza una ecografía dúplex carotídea a todos los pacientes para detectar estenosis arterial carotídea oculta. Se recomienda corregir la estenosis arterial carotídea avanzada mediante endarterectomía antes de la intervención quirúrgica aórtica. ESTADO PULMONAR

La complicación más frecuente después de las reparaciones de la aorta torácica descendente y toracoabdominal es la disfunción pulmonar.83 Por esta razón se realizan de manera habitual pruebas funcionales respiratorias, como gasometría arterial y espirometría, antes de la cirugía para valorar el riesgo y poder mejorar el estado pulmonar del paciente. Los pacientes con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) > 1 l y una presión parcial de dióxido de carbono (Pco2) > 45 mmHg se consideran candidatos razonables para intervención quirúrgica programada. En pacientes seleccionados, es posible mejorar una función pulmonar en el límite de la normalidad en un período de 1 a 3 meses mediante abandono del tabaco, ejercicio, adelgazamiento y tratamiento de la bronquitis. En la mayoría de los pacientes con aneurismas sintomáticos y una reserva pulmonar inadecuada no se retrasa el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, en estos pacientes de riesgo alto pueden modificarse las técnicas quirúrgicas para mejorar la probabilidad de recuperación. Por ejemplo, pueden tomarse precauciones para conservar el nervio laríngeo recurrente y el nervio frénico, y también pueden ser útiles las técnicas sin apertura del diafragma.84

Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

periódico es fundamental para detectar el crecimiento del aneurisma. Aunque puede estar disecada toda la aorta toracoabdominal, la disección en y por sí misma no es una indicación de sustitución con implante. En los pacientes asintomáticos, se piensa en la posibilidad de intervenir cuando el segmento aneurismático alcanza de 5 a 6 cm o cuando se ha dilatado más de 1 cm en un período de 1 año. El umbral es más bajo en los pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo, como síndromes de Marfan, de Loeys-Dietz y otros síndromes aórticos familiares. Si el aneurisma se hace sintomático, se piensa en la posibilidad de intervención quirúrgica urgente. Los pacientes con aneurismas sintomáticos tienen más riesgo de rotura y precisan una evaluación y un tratamiento diligentes. El inicio de dolor nuevo en un paciente con un aneurisma conocido es especialmente preocupante y puede anunciar una expansión considerable, una fuga o una rotura inminente. La cirugía de extrema urgencia se reserva para los pacientes con signos clínicos o hallazgos por imagen de rotura. Las técnicas quirúrgicas son bastante diferentes en situaciones de extrema urgencia o programadas. En los pacientes con disección crónica que precisan reparación de extrema urgencia por dolor agudo o rotura se realiza sustitución parcial con implante del segmento sintomático. Aunque la disección y el aneurisma pueden afectar a toda la aorta toracoabdominal, la causa de los síntomas es un segmento relativamente localizado por lo general. La reparación limitada disminuye la morbilidad postoperatoria. En candidatos quirúrgicos apropiados, las reparaciones programadas sustituyen toda la aorta torácica descendente y a menudo se amplían para incluir la aorta tora­ coabdominal (figs. 35-6 y 35-7).

442

Capítulo 35 FIGURA 35-7  Estos dibujos y estas aortografías muestran la presenta­ ción (A) y la reparación (B) de un aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA) de extensión II secundario a una disección aórtica distal crónica. El paciente ya había sido operado para reparar una disección aórtica proximal.

ESTADO RENAL

El estado renal preoperatorio se evalúa mediante determinación de electrólitos séricos, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina. La TC o la resonancia magnética (RM) realizadas para evaluar la aorta también aportan información sobre el tamaño y la perfusión renal. Una información precisa de la función renal basal tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas importantes. Por ejemplo, los pacientes con deterioro avanzado de la función renal suelen necesitar al menos una hemodiálisis provisional en el postoperatorio; estos pacientes tienen también más riesgo de muerte.85 Además, las estrategias de perfusión y la medicación perioperatoria se ajustan según la función renal. Por último, en los pacientes con función renal inadecuada por hipoperfusión renal secundaria a un colgajo de disección o a enfermedad oclusiva puede realizarse endarterectomía renal, colocación de endoprótesis o derivación con injerto durante la reparación de un aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA).

Reparación quirúrgica TÉCNICAS QUIRÚRGICAS

Las estrategias quirúrgicas se determinan de acuerdo con la extensión del aneurisma que va a repararse.86,87 Los aneurismas en la aorta torácica descendente están limitados al tórax y, por tanto, se reparan a través de una toracotomía izquierda. En pacientes con AATA, esta incisión se amplía a través del borde costal y el abdomen (fig. 35-8A). La extensión de la sustitución aórtica toracoabdominal está definida por la clasificación de Crawford de los AATA (v. fig. 35-6). Se usa un tubo endobronquial de luz doble para una ventilación selectiva del pulmón derecho y colapso de pulmón izquierdo. La exposición transperitoneal de la aorta toracoabdominal se realiza mediante sección del diafragma y rotación visceral medial. La reparación aórtica se realiza habitualmente durante un período de pinzamiento aórtico. Lo ideal es colocar la pinza distal a la arteria subclavia izquierda, pero a menudo se coloca entre la arteria carótida primitiva (ACP) izquierda y la arteria subclavia izquierda por la anatomía del aneurisma. En pacientes con injerto de arteria torácica interna izquierda para derivación coronaria previa, el pinzamiento proximal a la arteria subclavia izquierda puede causar isquemia miocárdica grave y parada cardíaca. Si se prevé un pinzamiento en esta localización en dichos pacientes, se realiza una derivación carótida primitiva a subclavia

izquierda para evitar complicaciones cardíacas. En ciertas situaciones, es necesaria una parada circulatoria hipotérmica; la indicación principal es la imposibilidad de pinzamiento de la aorta por rotura, un aneurisma muy grande o la extensión del aneurisma a la porción distal del cayado aórtico transverso.79 Con independencia de la técnica, una vez logrado el control proximal, se sustituye el segmento aórtico aneurismático por un implante tubular de poliéster (fig. 35-8B-J). La inflamación periaórtica causada por la disección hace que el nervio vago y el laríngeo recurrente izquierdo estén con frecuencia adheridos a la pared aórtica y sean propensos a la lesión durante la reparación del segmento descendente proximal. Separar con cuidado la porción proximal de la aorta descendente del esófago subyacente antes de hacer la anastomosis proximal disminuye el riesgo de fístula aortoesofágica secundaria. Las ramas vasculares importantes –tronco celíaco, arterias intercostales, mesentérica superior, renales y lumbares– se vuelven a conectar a orificios rea­ lizados en el implante. Si la disección se extiende a arterias viscerales o renales, puede fenestrarse la membrana o puede obliterarse la luz falsa usando suturas o endoprótesis intraluminales.88 La expansión asimétrica de la luz desplaza a menudo la arteria renal izquierda en dirección lateral lo suficiente para precisar una reconexión independiente o para usar un implante de rama arterial lateral. Aunque resulta tentador resecar la mayor longitud de aorta posible, los riesgos de la operación aumentan de manera gradual con la extensión de la sustitución aórtica. La aorta disecada adyacente que no es aneurismática se fenestra resecando cuñas de la membrana disecante en dirección proximal y distal desde el interior de los manguitos aórticos, lo que permite el flujo de sangre a través de los conductos verdadero y falso después de acabar la reparación. La anastomosis distal se hace de manera abierta con reinfusión directa rápida de la sangre total filtrada a través de un sistema recuperador de células. PROTECCIÓN DE ÓRGANO

El pinzamiento de la aorta torácica descendente produce isquemia en la médula espinal y en las vísceras abdominales. Son relativamente frecuentes las manifestaciones postoperatorias con repercusión clínica de isquemia hepática, pancreática e intestinal. Sin embargo, la insuficiencia renal aguda y la lesión medular espinal son las causas

443

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FIGURA 35-8  Técnicas quirúrgi­ cas para reparar un aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA) de extensión II relacionado con disec­ ción aórtica crónica. A. La reparación se lleva a cabo a través de una incisión toracoabdominal izquierda. B. Las pinzas aórticas se colocan después de mantener la perfusión aórtica distal mediante un circuito de derivación cardíaco izquierdo. C. Se abre el segmento aórtico entre las pinzas. D. Se extirpa la membrana disecante, y se ligan las arterias intercostales.

RESULTADOS

Si se llevan a cabo en hospitales especializados, estas operaciones consiguen una supervivencia excelente con una morbilidad aceptable. 67,77,78,81,93-95 La mortalidad temprana de la reparación de una disección distal crónica oscila entre el 6 y 10%. Los factores predictivos de la mortalidad quirúrgica son edad avanzada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), rotura aórtica (contenida o libre) e insuficiencia renal preoperatoria. El riesgo de paraplejía o de paraparesia es del 3-9%. Estos resultados son bastante mejores que los obtenidos en pacientes operados durante la fase aguda. Por ejemplo, los resultados en pacientes que precisan sustitución total de la aorta toracoabdominal (reparaciones de extensión II) comparativos entre fase aguda y crónica son mortalidad temprana del 5 frente al 10%, paraplejía/ paraparesia del 5 frente al 11%, e insuficiencia renal del 13 frente al 20%, respectivamente.93

Consideraciones postoperatorias El manejo postoperatorio sigue siendo fundamental para mejorar los resultados de los órganos y evitar la morbilidad. Mantener la perfusión de los órganos al mismo tiempo que se previene la hipertensión obliga a realizar una observación estricta. Las anastomosis aórticas son con frecuencia muy frágiles durante el período postoperatorio inmediato, sobre todo después de reparación de una disección aguda. Incluso los períodos cortos de hipertensión postoperatoria pueden alterar las líneas de sutura y desencadenar una hemorragia grave o la formación de un seudoaneurisma. Por tanto, durante las primeras 24 a 48 h, se mantiene una regulación intensiva de la presión arterial para proteger la integridad de las anastomosis. Suelen administrarse nitroprusiato y b-bloqueantes intravenosos para mantener una presión arterial media de 80-90 mmHg. En los pacientes con tejido aórtico muy friable, como

(Continúa)

Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

principales de morbilidad y mortalidad después de estas operaciones. Por esta razón, varios pasos de la operación van dirigidos a disminuir la isquemia medular espinal y renal86 (cuadro 35-4). Un método multidisciplinar de protección medular espinal comprende drenaje del líquido cefalorraquídeo, hipotermia permisiva ligera (32-34 °C, nasofaríngea), heparinización sistémica moderada para evitar la trombosis de vaso pequeño, perfusión aórtica distal con circuito de derivación cardíaco izquierdo durante la anastomosis proximal, pinzamiento secuencial de los segmentos aórticos distales para restablecer el flujo a los órganos proximales una vez finalizada la anastomosis proximal y reconexión de las arterias lumbares e intercostales segmentarias. El drenaje de líquido cefalorraquídeo se usa en reparaciones toracoabdominales extensas (extensiones I y II) y en reintervenciones quirúrgicas seleccionadas o en otras situaciones complicadas. El efecto favorable del drenaje de líquido cefalorraquídeo, que mejora la perfusión medular espinal porque disminuye la presión del líquido cefalorraquídeo, se ha confirmado en un estudio clínico aleatorizado.89 El circuito de derivación cardíaco izquierdo, que aporta perfusión a la aorta distal y a sus ramas durante el período de pinzamiento proximal, se usa también durante reparaciones aórticas toracoabdominales extensas.90 El circuito de derivación cardíaco izquierdo es útil también en pacientes con reserva cardíaca inadecuada porque descarga el corazón. Las anastomosis viscerales y aórtica distal se hacen de manera abierta con la pinza distal retirada. Durante este tiempo, pueden usarse cánulas de perfusión con balón conectadas al circuito de derivación cardíaco izquierdo para llevar sangre directamente al tronco celíaco y a la arteria mesentérica superior (AMS) durante su reconexión. Los beneficios posibles de disminuir la isquemia hepática e intestinal son descenso del riesgo de coagulopatía postoperatoria y de translocación bacteriana, respectivamente. Siempre que sea posible, se refuerza la protección renal mediante perfusión de los riñones con cristaloide frío (4 °C).91,92

444

Capítulo 35 FIGURA 35-8 (cont.) E. Se sutura un implante tubular a la porción proximal de la aorta torácica descendente. F. Se recolocan las pinzas para restablecer la perfusión de la arteria subclavia izquierda, se para el circuito de derivación cardíaco izquierdo y se abre el resto del aneurisma. G. Se extirpa la membrana disecante para identificar las arterias segmentarias permeables y el origen de las arterias viscerales y renales. H. Se aporta sangre del circuito de derivación cardíaco izquierdo al tronco celíaco y a la arteria mesentérica superior (AMS) mediante catéteres de perfusión con balón. Se administra cristaloide frío a los riñones mediante catéteres colocados en los orificios de las arterias renales. Se conectan las arterias intercostales fundamentales a una abertura en el implante tubular. I. La reconexión de las ramas viscerales y (J) la anastomosis aórtica distal completan la reparación.

Cuadro 35-4  Medidas de protección medular espinal, visceral y renal durante la reparación de una disección aórtica torácica distal Todas las extensiones

Hipotermia ligera permisiva (32-34 °C, nasofaríngea) Heparinización moderada Reconexión radical de arterias segmentarias (sobre todo T8-L1) Pinzamiento aórtico secuencial si es posible Perfusión de las arterias renales con solución cristaloide a 4 °C si es posible

Reparaciones toracoabdominales de extensión I y II

Drenaje de líquido cefalorraquídeo Circuito de derivación cardíaco izquierdo durante la anastomosis proximal Perfusión selectiva del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior (AMS) durante las anastomosis intercostales y viscerales/renales

los que presentan una disección aguda o un SMF, la presión ideal es más baja (70-80 mmHg). Es importante evitar los episodios de hipertensión, y mantener una presión arterial, una precarga y un estado inótropo adecuados para prevenir la paraplejía tardía y la insuficiencia renal postoperatoria. En ausencia de hemorragia postoperatoria, debe mantenerse la presión arterial cerca de sus cifras preoperatorias. La paraplejía tardía puede aparecer horas o días después de una intervención quirúrgica aórtica. En el período postoperatorio, las medidas para resolver la paraplejía son provocar una hipertensión sistémica, disminuir la presión cerebroespinal mediante drenaje de líquido cefalorraquídeo, corregir la anemia,

evitar la fiebre y administrar inótropos cardíacos, manitol y corticoides.96 Es posible la recuperación después de una paraplejía, pero si la función medular espinal no reaparece pronto después de aplicar estas medidas, es improbable dicha recuperación. Las infecciones de los implantes sintéticos aórticos son una amenaza para la integridad anastomótica y causan una morbilidad y una mortalidad muy altas.97 El tratamiento definitivo precisa en ocasiones una retirada completa del implante sintético y una reparación vascular compleja. Para prevenir esta complicación se recomienda profilaxis antibiótica intravenosa hasta la retirada de todos los drenajes, tubos torácicos y vías venosas centrales. Asimismo, todas las infecciones post­ operatorias se tratan de manera intensiva con antibióticos parenterales para disminuir el riesgo de infección secundaria del implante sintético. La paresia de una cuerda vocal es relativamente frecuente después de una disección distal del cayado aórtico. La ronquera resultante es un problema que afecta a la voz y a la eliminación de secreciones pulmonares en el postoperatorio (porque la tos es poco efectiva). La tiroplastia puede mejorar el estado funcional y se realiza pronto antes del alta.98 Una excepción es la reintubación prevista por una operación futura planificada, como para completar una trompa de elefante. La reintubación puede dañar la tiroplastia, por lo que en estos pacientes puede ser conveniente medializar el pliegue vocal mediante inyección de colágeno primero, y tiroplastia definitiva más adelante.

El futuro El campo de la cirugía aórtica torácica está cambiando con rapidez. Conforme siguen aumentando la edad de los pacientes y la complejidad de las enfermedades, se afrontan nuevos retos con estrategias tera-

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Agradecimientos Expresamos nuestra gratitud a Chrissie Chambers, MA, ELS, y a Stephen N. Palmer, PhD, ELS, del Texas Heart Institute, y a Susan Y. Green, MPH, por su ayuda editorial; y a Scott A. Weldon, MA, CMI, y a Carol Lawson, CMI, por las ilustraciones y por su ayuda en la selección de imágenes.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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Capítulo 35  Tratamiento quirúrgico de la disección aórtica

péuticas y avances tecnológicos innovadores. Al adquirir experiencia con las endoprótesis cubiertas aórticas endovasculares, se exploran indicaciones nuevas (v. capítulo 36). La función de las endoprótesis cubiertas sigue expandiéndose tanto solas como en combinación. Los avances en nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares de la disección pueden llevarnos a descubrir nuevos tratamientos médicos dirigidos a disminuir la velocidad de expansión aórtica y el riesgo de rotura mortal.

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Capítulo 35

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CAPÍTULO

36 Tratamiento endovascular de la disección aórtica Michael D. Dake

La disección aórtica aguda (DAA) es un episodio abrupto con un resultado muy diverso desde no complicado a catastrófico. Las técnicas endovasculares modernas están basadas en la identificación de los signos que predicen aumento del riesgo de muerte o de otro desenlace desfavorable y en la aplicación de técnicas intervencionistas para prevenir las complicaciones potencialmente mortales de la disección.1-3 En las dos últimas décadas ha ido creciendo el interés por las técnicas endovasculares para tratar la disección aórtica.4-13 Al principio, el principal foco de atención de las técnicas vasculares era abordar la afectación de las ramas arteriales y las complicaciones isquémicas asociadas al proceso de disección8,9 (fig. 36-1). Poco después, se emplearon endoprótesis cubiertas aórticas por vía endovascular (ideadas al principio para reparar aneurismas aórticos) en la disección aórtica de tipo B para cubrir el desgarro de entrada primario de la disección y promover la trombosis de la luz falsa aórtica torácica4,5 (fig. 36-2). Estas técnicas endovasculares básicas son habituales ahora en el repertorio terapéutico moderno para la disección aórtica y sus numerosas manifestaciones. Las técnicas endovasculares complementan los dos métodos terapéuticos clásicos de la reparación quirúrgica abierta de la disección de tipo A y del tratamiento farmacológico de la disección de tipo B no complicada. Las técnicas intervencionistas invasivas encajan bien entre las opciones quirúrgicas y no invasivas modernas efectivas para la disección de tipo A con afectación grave de ramas arteriales (antes o después de reparar la aorta ascendente), la disección de tipo B complicada (afectación de rama arterial, rotura de aorta descendente, extensión de la enfermedad o dilatación aórtica precoz, etc.), afectación del cayado y hematoma intraparietal en la aorta ascendente asociado a un desgarro de la íntima distal a la arteria subclavia izquierda. Este capítulo analiza las técnicas endovasculares usadas de manera habitual para tratar la disección aórtica, los tipos de pacientes en los que suelen emplearse estas técnicas y los resultados de estas intervenciones.

Intervenciones en ramas arteriales La afectación de ramas arteriales que acompaña a la disección aórtica es una complicación bien conocida que afecta a más del 30% de los pacientes.7,8,14 Para que la intervención sea adecuada, son fundamentales los conceptos anatomopatológicos de afectación estática o dinámica de las ramas arteriales para seleccionar la técnica endovascular de reperfusión de un lecho vascular afectado.15-17 El tabique de disección puede afectar los orificios de origen de las ramas arteriales conforme el proceso de disección se extiende en dirección distal desde el desgarro de entrada primario. Si el colgajo aórtico, formado por la íntima y por una porción de la media desprendidas de la pared, afecta al orificio de origen de una rama arterial al extenderse, pueden ocurrir dos situaciones fisiopatológicas denominadas afectación estática y dinámica de una rama arterial (fig. 36-3).

Afectación estática de rama arterial Una manifestación probable cuando el tabique de disección que avanza llega a una rama aórtica es la afectación estática de dicha rama (fig. 36-4). En la afectación estática, el colgajo de disección aórtica se extiende directamente en la rama a lo largo de una distancia variable. A diferencia de la geometría descrita antes, la orientación de la trayectoria septal es tal que el orificio de la rama está afectado de manera incompleta por el borde del plano de disección. En vez de sufrir un cizallamiento circunferencial por el tabique, se produce solo una afectación circunferencial parcial de la rama por la disección. El colgajo aórtico se extiende a la © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

rama, creando una luz falsa dentro de la arteria. Como consecuencia, la rama individual tiene una luz falsa y otra verdadera igual que la aorta. Parecida a la aorta, una rama con afectación estática puede tener múltiples destinos. Al final de la disección donde termina el colgajo en la rama, puede ocurrir o no un desgarro de reentrada. Si se produce un desgarro de reentrada en el extremo de la luz falsa, la perfusión en dicha rama tiene lugar mediante flujo sanguíneo tanto por la luz falsa como por la verdadera. En muchos de estos casos, la perfusión por una luz doble no se asocia a síntomas isquémicos. No obstante, si en los vasos con afectación estática no se produce una reentrada, la luz falsa dentro de la rama no tiene flujo de salida. La ausencia de un desgarro distal que permite la comunicación con el lecho vascular más allá de la disección puede disminuir mucho el flujo sanguíneo. Este estado sin reentrada dentro de la luz falsa de la rama limita la perfusión a la aportada por la luz verdadera. Por desgracia, la luz verdadera puede estar alterada por la luz falsa dilatada. El fondo de saco de la luz falsa, sin flujo de salida, se expande hasta alcanzar una dimensión máxima en el extremo distal. La presión ejercida por la luz falsa distorsiona mucho y comprime la luz verdadera hasta disminuir mucho el flujo en la rama arterial. Por lo general, el grado de isquemia en el territorio vascular afectado puede ser importante y puede causar necrosis tisular irreversible si no se corrige con rapidez. En situaciones sin reentrada, es necesaria una solución local dirigida a mejorar el flujo en la arteria afectada porque el problema está localizado en la rama específica. Hay dos opciones de tratamiento endovascular. Es posible disminuir la resistencia al flujo de salida en el interior de la luz falsa provocando un desgarro distal o una fenestración dentro del conducto ciego. Esto puede lograrse con el extremo de una guía o con otro instrumento endovascular introducido en la luz falsa a través de la luz falsa aórtica. Esta técnica plantea dificultades prácticas, como evitar la extensión distal del proceso de disección, penetrar de manera segura la pared de la luz falsa para crear un desgarro efectivo de flujo de salida, y determinar la presencia de un trombo dentro del fondo de saco de sangre estancada en la luz falsa para evitar una embolia distal. En la mayoría de los pacientes, la técnica más apropiada es aumentar el flujo en la rama disminuyendo la resistencia al flujo sanguíneo en la luz verdadera. Para lograrlo se coloca una endoprótesis en la luz verdadera de la rama introducida a través de la luz verdadera aórtica. La endoprótesis se coloca por lo general desde más allá del extremo de la luz falsa en la rama hasta la luz aórtica verdadera en dirección proximal. Suele emplearse una endoprótesis autoexpandible de nitinol porque esta distancia suele ser > 2 cm y por el riesgo de desplazar un coágulo fuera de la luz falsa con una endoprótesis expandible mediante balón. El tamaño de estas endoprótesis debe ser el diámetro transarterial total de la rama y la autoexpansión debe ser progresiva (después del despliegue) sin dilatación complementaria mediante balón. Hay muchos estudios con resultados favorables con esta técnica en arterias mesentéricas, renales e ilíacas con afectación estática o sin reentrada.8,9,18,19 En algunos pacientes, la afectación estática de la rama arterial con anatomía de reentrada y flujo por conducto doble puede precisar intervención endovascular. La indicación más frecuente de colocación de una endoprótesis en este contexto es la afectación de una arteria renal (fig. 36-5). El riñón irrigado por una arteria renal disecada puede estar afectado por la presencia física de un colgajo dentro de la rama. La disminución variable del flujo sanguíneo, causada por el colgajo, y el patrón alterado resultante de perfusión de las luces verdadera y falsa pueden contribuir a empeorar la hipertensión arterial. Si la hipertensión es persistente y no responde a varios antihipertensivos intravenosos, puede estar justificada la intervención endovascular para restablecer

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Capítulo 36 FIGURA 36-1  Disección aórtica de tipo B con desgarro de entrada proximal distal a la arteria subclavia izquierda, extensión retrógrada, hematoma intraparietal ascendente y rotura en el hemitórax izquierdo. A. La imagen axial de tomografía computarizada (TC) sin contraste a través de la aorta muestra un anillo con base parietal en la aorta ascendente con aumento de densidad, indicativo de hematoma intraparietal. También se ve tejido extravascular anómalo alre­ dedor de la aorta, con aspecto característico de una rotura con coágulo. B. Esta serie de imágenes de una aortografía torácica muestra un desgarro de entrada justo distal a la arteria subclavia izquierda, con medio de contraste en las luces verdadera y falsa. No se identifica el punto exacto de rotura.

FIGURA 36-2  Disección aórtica con rotura. A. La aortografía torácica muestra una disección aórtica de tipo B con rotura en el segmento central de la aorta descendente. B. Aortografía después de colocar un endoinjerto torácico sobre el desgarro de entrada proximal justo por encima del sitio de rotura, sin signos de extravasación residual de contraste.

FIGURA 36-3  A. Obstrucción estática. La disección se ha extendido a una rama arterial. B. Obstrucción dinámica. La membrana cubre y obstruye el origen de la rama arterial. LF, luz falsa; LV, luz verdadera.

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FIGURA 36-5  Imágenes de tomografía computarizada (TC) de las relaciones de las luces verdadera y falsa con las arterias renales. Las imágenes axial (A) y frontal (B) de TC en la arteria renal izquierda muestran que la arteria renal está irrigada por la luz falsa (luz aórtica izquierda). La luz verdadera se localiza junto a la pared derecha de la aorta, y el colgajo muestra una fenestración natural característica o defecto correspondiente al orifico renal izquierdo. El colgajo alrededor de la fenestración tiene pequeñas extensiones en forma de cola que apuntan a la izquierda y representan los primeros milímetros de la capa íntima renal izquierda desgarrados con el tabique aórtico retraído.

una luz individual sin colgajo. El tratamiento consiste en colocar una endoprótesis renal expandible mediante balón dentro de la luz verdadera de la arteria renal a través de la luz verdadera aórtica. En la mayoría de los pacientes, este tipo de afectación con reentrada no se extiende a la rama tanto como la extensión sin reentrada. Por consiguiente, suelen colocarse endoprótesis de menos de 2 cm de longitud. Esta técnica está consolidada en la mayoría de los hospitales que tratan con frecuencia casos de disección aórtica.

Afectación dinámica de rama arterial Además de la patología primaria de rama como complicación de una disección aórtica, otro mecanismo, la afectación dinámica de rama arterial, puede ser responsable de la isquemia de un órgano. La afectación dinámica de rama arterial es un fenómeno asociado a obstrucción del flujo en la rama arterial por un tabique aórtico que se ha prolapsado sobre el orificio de la rama arterial como una cortina. A diferencia de la afectación estática, en la que el colgajo aórtico se extiende directamente a una rama, la obstrucción dinámica es un proceso exclusivamente aórtico sin lesión asociada en la rama arterial. La propagación del colgajo aórtico puede crear una disección circunferencial de la pared aórtica alrededor del orificio de origen de la rama (fig. 36-6). Los factores

asociados a este fenómeno son la trayectoria del colgajo, la orientación resultante del plano septal proximal a la rama y la inclusión del orificio de origen por el colgajo disecado en su avance. En esta situación, el tabique de disección rodea el orificio de origen de la rama conforme desgarra en dirección distal. El plano de disección se extiende de 1 a 2 mm dentro de la rama, y después produce una reentrada circunfe­ rencial, creando un desgarro cilíndrico, ahuecando un segmento corto del revestimiento íntima/media de la porción más proximal de la rama. El tabique se retrae al interior de la luz aórtica con una fenestración correspondiente al orificio de origen de la rama. Esto produce una imagen tipo plantilla del colgajo visto de frente, con el número de orificios relacionado con el número de ramas arteriales afectadas por este fenómeno. En la imagen axial parece que la arteria afectada se origina solo en la luz falsa aórtica. Una inspección más detallada suele identificar un desgarro en el colgajo a la altura de o junto a la rama. El colgajo suele presentar proyecciones pequeñas anguladas desde el borde del desgarro, que en la imagen axial producen un perfil parecido al contorno de un remache metálico, con las extensiones cortas correspondientes al revestimiento proximal amputado de la rama. En la obstrucción dinámica de rama, los patrones de flujo hemodinámico causan una luz falsa aórtica grande con una luz verdadera

Capítulo 36  Tratamiento endovascular de la disección aórtica

FIGURA 36-4  Resonancia magnética (RM) de una afectación estática de rama arterial de las arterias ilíacas. A. La imagen frontal de la pelvis identifica un colgajo que se extiende a la arteria ilíaca primitiva (AIP) derecha y hacia abajo hasta la porción distal de la arteria ilíaca externa (AIE). Se ve flujo en las luces verdadera y falsa dentro de la arteria ilíaca derecha. Este es un ejemplo de afectación estática con extensión directa del colgajo desde la aorta al interior de una rama. En el extremo de la disección dentro de la AIE, hay un desgarro de reentrada distal. Este desgarro terminal determina un flujo de conducto doble dentro de la arteria ilíaca, que pocas veces se asocia a síntomas isquémicos. B y C. Las proyecciones frontales similares muestran extensión del colgajo al sistema ilíaco izquierdo, pero con un vacío de flujo segmentario dentro de la luz falsa de la AIP izquierda. Se asocia a una situación sin reentrada en la extensión distal de la luz falsa. La ausencia de reentrada dentro de una rama suele asociarse a obstrucción de la luz verdadera por un fondo de saco de luz falsa dilatado. El vacío de flujo puede representar trombosis en un conducto ciego o simplemente ausencia de flujo sanguíneo. La consecuencia habitual de este fenómeno de no reentrada es la isquemia de la rama arterial por ausencia de perfusión de luz falsa y alteración del flujo en la luz verdadera de la rama.

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Capítulo 36 FIGURA 36-6  Estas imágenes de resonancia magnética (RM) muestran afectación dinámica de la rama arterial, con colapso de la luz verdadera aórtica y obstrucción estática sin reentrada acompañante de la arteria ilíaca primitiva (AIP) izquierda. A-C. La RM axial muestra una luz verdadera semilunar del grosor de una oblea colapsada contra la pared aórtica anterior en las arterias viscerales. El tabique aórtico se prolapsa como una cortina a través de los orígenes de las ramas origina­ das en la luz verdadera, con la con­ siguiente hipoperfusión e isquemia multiorgánica. D. Justo por debajo de la bifurcación aórtica, hay una asime­ tría notable de las AIP. La luz de la AIP izquierda tiene un vacío de flujo por afectación estática sin reentrada que coexiste con el proceso dinámico más proximal.

diminuta o colapsada. Sin embargo, el grado de obliteración de la luz verdadera relacionado con la afectación hemodinámica es variable. En la mayor parte de las disecciones aórticas con flujo sanguíneo aórtico en las luces verdadera y falsa (denominado a menudo flujo de conducto doble), el proceso descrito no causa anomalías críticas de perfusión de rama. El flujo en la rama procede sobre todo de la luz falsa, con una contribución escasa de la luz verdadera a través de la fenestración correspondiente en el tabique aórtico. La mayor parte del flujo en la luz falsa suele ocurrir en diástole. Durante la sístole, la contribución escasa de la luz verdadera llega a través de la ventana septal en la luz falsa y en la rama. Si el desgarro primario proximal es muy grande o el desgarro de entrada está muy próximo a la rama, el tipo de flujo dominante para la perfusión de rama puede ocurrir durante la sístole. En general, una rama con origen exclusivo en la luz falsa aórtica no suele estar afectada por una complicación isquémica. Casi siempre, el tabique aórtico se prolapsa con un contorno con­ vexo hacia una luz verdadera afectada con forma semilunar. Por consiguiente, todas las ramas originadas en la luz verdadera tienen riesgo de obstrucción. A este respecto, en un proceso obstructivo dinámico el tabique aórtico adopta con frecuencia una posición frontal, con orientación transversal en la aorta de izquierda a derecha, en el segmento distal de la aorta torácica y en el proximal de la aorta abdominal. Por consiguiente, los vasos mesentéricos con orientación anterior presentan riesgo de isquemia porque a menudo tienen un origen exclusivo en una luz verdadera aórtica minúscula. La probabilidad de afectación dinámica de rama arterial con repercusión clínica depende en parte del área del desgarro de entrada proximal. Aunque

el proceso de afectación dinámica depende de varios factores, como norma, cuanto más grave es el colapso de la luz verdadera, mayor o más circunferencial es el tamaño del desgarro de entrada primario proximal. El tratamiento más expeditivo y eficaz de más de un territorio vascular isquémico por afectación dinámica de rama arterial y de la obliteración de la luz verdadera aórtica que irriga las ramas afectadas es una técnica aórtica endovascular mejor que una técnica dirigida a ramas individuales. Un paciente puede presentar más de un mecanismo de afectación de rama arterial. Las manifestaciones clínicas y el análisis de las imágenes de un paciente requieren un método individualizado que debe combinar información y afectación aórtica y de rama arterial para elaborar a medida un plan terapéutico óptimo que solucione de manera segura, satisfactoria y duradera los efectos más apremiantes de la disección.

Intervenciones aórticas La colocación endovascular de endoprótesis aórtica es una alternativa menos invasiva que la intervención quirúrgica abierta en pacientes seleccionados con aneurismas torácicos y abdominales. En los últimos años, la aplicación de tecnología similar en los síndromes aórticos agudos, como la disección aórtica, se ha convertido en un asunto de interés y de estudio.7,10-13,20,21 Como en cualquier técnica nueva, la cuestión clave es determinar el tipo concreto de paciente que puede beneficiarse de la misma. A este respecto, el uso de sistemas de clasificación clásicos para estratificar el riesgo de los pacientes con disección aórtica ha avanzado la evaluación de los beneficios y los riesgos probables del tratamiento con endoinjerto.

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Endoprótesis cubiertas en la disección de tipo B no complicada

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El estudio Investigation of Stent Grafts in Patients with Type B Aortic Dissection (INSTEAD) mostró que la colocación programada de endoprótesis cubiertas en supervivientes con una disección de tipo B crónica no mejora las tasas de supervivencia a 1 año ni de episodios adversos comparada con el tratamiento farmacológico. De los 140 pacientes asignados al azar en este estudio prospectivo, la supervivencia a 1 año fue del 91 frente al 97% en los pacientes asignados a tratamiento farmacológico.34,35 Además, la mortalidad relacionada con la aorta no presentó diferencias, y el riesgo del criterio compuesto de valoración de muerte relacionada con la aorta (rotura) y avance (incluyendo conversión o intervención endovascular adicional o quirúrgica abierta) fue parecido. En el contexto de una disección aórtica complicada, el tratamiento farmacológico está asociado a una tasa de mortalidad alta, de manera que la mayoría de los pacientes acaban precisando una intervención quirúrgica para solucionar complicaciones potencialmente mortales.2,4 Según las afecciones médicas subyacentes del paciente y la naturaleza de la complicación(es), las tasas de mortalidad quirúrgica oscilan entre el 30 y el 60% o más.24,25 Estas situaciones de alto riesgo permiten determinar la función del tratamiento intervencionista. Después surge la pregunta, ¿qué es una disección aórtica de tipo B complicada? No hay una definición estricta de esta categoría de la enfermedad, pero clásicamente se ha asignado a dos manifestaciones claras de la enfermedad: la rotura aórtica (fig. 36-7) y la afectación sintomática de una rama arterial. Estas afecciones son claras y su diag-

nóstico inequívoco. Otros efectos adversos del proceso de disección, como la hipertensión resistente al tratamiento, el dolor incesante y el derrame pleural creciente, dificultan la clasificación y no tienen criterios uniformes para valoración comparativa. Estas denominadas indicaciones menores de intervención suelen incluirse como indicación quirúrgica en la mayor parte de las series publicadas de disección complicada aguda.8,26

Tratamiento con endoinjerto de la disección de tipo B complicada El objetivo de la colocación endovascular de endoprótesis en los pacientes con disección aórtica de tipo B aguda es eliminar mediante endoinjerto la entrada de flujo sanguíneo en el desgarro de entrada proximal. Cerrar la comunicación primaria entre la luz verdadera y la falsa reorienta el flujo pulsátil a la luz verdadera, promueve la trombosis de la luz falsa y además mejora la remodelación de la aorta al aumentar las dimensiones de la luz verdadera al tiempo que reduce la luz falsa (fig. 36-8). Las técnicas específicas varían según la complicación concreta. Ante una afectación dinámica de rama arterial asociada a obstrucción con repercusión clínica que disminuye el flujo en una o varias ramas arteriales, la técnica va dirigida a descargar la luz aórtica falsa aumentando la resistencia al flujo de entrada en la luz falsa o disminuyendo la resistencia a su flujo de salida. La primera se intenta desplegando un endoinjerto sobre el desgarro de entrada primario proximal y recanalizando todo el flujo a la luz verdadera. En el aspecto logístico, esto suele consistir en colocar una endoprótesis cubierta de 15 cm de longitud (intervalo 12-20 cm) desde el segmento sin disección de la aorta proximal hasta el desgarro primario de la íntima, con frecuencia entre el origen de las arterias carótida y subclavia izquierdas. Esto puede precisar una cobertura intencionada parcial o total del origen de la arteria subclavia izquierda. La extensión distal del dispositivo suele quedar por encima del diafragma. El diámetro del implante seleccionado está basado en la dimensión transaórtica de la aorta sin disección justo proximal a la disección, en vez de en el tamaño de la luz verdadera o en el diámetro transaórtico del segmento con disección.

Tratamiento endovascular de la afectación de rama arterial Los resultados del tratamiento con endoprótesis cubierta para corregir la afectación dinámica de rama arterial son excelentes, con una tasa de éxito de la intervención hasta del 95% y trombosis completa de la luz falsa en el 85% de los pacientes.7-9 Estas técnicas se asocian a una tasa de ausencia a los 5 años de rotura aórtica y de reparación abierta del 67,7%.9 Además, la afectación estática de rama a distancia del desgarro

FIGURA 36-7  Disección aórtica de tipo B con rotura en una mujer de 68 años. A. Radiografía posteroanterior de tórax obtenida en el servicio de urgencias por dolor de espalda intenso e hipertensión mientras cuidaba el jardín. B. La tomografía computarizada (TC) axial con contraste muestra la imagen característica de la disección aórtica en el segmento central de la aorta descendente. C. La radiografía de tórax repetida después del traslado al centro de referencia 4 h después de la primera, muestra un cambio notable con opacificación del hemitórax izquierdo por la hemorragia.

Capítulo 36  Tratamiento endovascular de la disección aórtica

Casi toda la experiencia de tratamiento con endoinjerto de la disección aórtica corresponde al tipo B en el que solo está afectada la aorta torácica descendente. La experiencia con endoinjerto en la disección de tipo A se limita a algunos casos clínicos aislados. En EE. UU., la disección aórtica de tipo B supone alrededor del 30-35% de todas las disecciones. La estratificación inicial del riesgo de la disección de tipo B se hace mediante determinación de la presencia o ausencia de complicaciones. El tratamiento clásico de la DAA no complicada es farmacológico. Varios estudios recientes señalan una mortalidad a los 30 días del 10%.22,23 La colocación de endoprótesis en pacientes estables sin complicaciones con disección aórtica de tipo B no ha logrado hasta ahora mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento farmacológico clásico. De hecho, el tratamiento médico no intervencionista actual de los pacientes sin complicaciones consigue una supervivencia a 1 año del 80%. Puede ser difícil mejorar estos resultados mediante colocación de endoinjerto.22,33

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Capítulo 36 FIGURA 36-8  Tratamiento y seguimiento por imagen de una disección aórtica de tipo B con rotura. A. Aortografías antes y después de colocar un endoinjerto torácico en el desgarro de entrada en el segmento central de la aorta descendente de una disección de tipo B en la mujer de 68 años de la figura 36-7. B. Serie de imágenes axiales de tomografía computarizada (TC) 1 semana después de tratamiento con endoinjerto de una disección de tipo B con rotura. La endo­ prótesis cubierta está en buena posición, y la luz falsa está trombosada. Son evidentes la sangre extravascular residual y el hematoma.

de entrada aórtico proximal cubierto puede precisar una intervención específica independiente para tratar la isquemia residual. Esto es más importante todavía en los pacientes con anatomía sin reentrada como complicación de una afectación estática de rama. En estas circunstancias, la intervención endovascular sobre la rama debe ser de extrema urgencia. Una alternativa a la colocación de endoinjerto en la afectación dinámica de rama es la fenestración del colgajo distal.9,27 La fenestración percutánea con balón del tabique aórtico ha reemplazado a la técnica quirúrgica abierta. La fenestración con balón del tabique pretende descargar la luz falsa aórtica disminuyendo la resistencia al flujo de salida. En el aspecto técnico, la perforación inicial del colgajo aórtico con una aguja TIPS transeptal cardíaca pequeña y una cánula suele realizarse desde la luz falsa pequeña hasta el objetivo más grande del

conducto falso. El lugar de punción con aguja suele estar dentro de la aorta infrarrenal a la altura de la bifurcación aórtica. Si se confirma que se ha logrado perforar el tabique, se avanza una guía a través del colgajo y bastante dentro de la luz diana. Se realiza una dilatación del colgajo con balón progresivamente más grande hasta lograr un tamaño final entre 20 y 25 mm. La fenestración con balón produce un desgarro transverso lineal en el colgajo que permite aumentar la mezcla de sangre entre los dos conductos aórticos y descomprime la luz verdadera. Hay que confirmar estos efectos mediante aortografía o ecografía intravascular (EIV) para asegurarse de que ha mejorado el patrón dinámico de obstrucción de rama. Después de estas dos técnicas endovasculares (endoinjerto o fenestración), las comparaciones mediante imágenes de los efectos anatómicos (con tomografía computarizada

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Rotura aórtica

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La rotura como complicación de una disección aórtica es una indicación de intervención obligatoria.28,29 Las consideraciones técnicas sobre la rotura aórtica se centran en prevenir la exanguinación. Tanto el tratamiento quirúrgico abierto como el endovascular están asociados a unas tasas de morbilidad y mortalidad elevadas en presencia de rotura aórtica. Artículos recientes indican que las técnicas endovasculares

permiten tratar más pacientes, como personas más ancianas y en peores condiciones cuyo riesgo quirúrgico es prohibitivo.21,28,29 No siempre es posible localizar por medios no invasivos el lugar exacto de rotura. El punto de rotura a través de la pared de la luz falsa puede ser evidente por la presencia de realce con contraste más allá del límite aórtico previsto, aunque esto suele ocurrir en el contexto de inestabilidad hemodinámica grave o shock (fig. 36-9). Con más frecuencia, en la TC se ve un derrame periaórtico, mediastínico y/o pleural, con aspecto y valor de atenuación indicativos de hematoma o de líquido mixto. Esta anomalía puede ser más prominente alrededor de un segmento aórtico focal o puede tener una extensión difusa en una zona más amplia. El objetivo del tratamiento con endoinjerto de la rotura aórtica es cubrir el desgarro de entrada proximal, con aislamiento de la luz falsa, para garantizar el cierre de la luz falsa y la trombosis rápida. La trombosis de la luz falsa evita la fuga aórtica de sangre. Para facilitar la trombosis rápida de la luz falsa, la cobertura global de la aorta con endoinjerto suele ser más larga que la usada para otras patologías torácicas. Al ampliar la longitud de cobertura (20-30 cm) al menos hasta la altura del diafragma o del tronco celíaco, el tabique aórtico queda reforzado por la endoprótesis en la luz verdadera, y la luz falsa

FIGURA 36-9  Tratamiento con endoinjerto de la disección aórtica con rotura. A. Imágenes axial y sagital de tomografía computarizada (TC) de un hombre de 59 años con una disección de tipo B aguda con desgarro primario distal a la arteria subclavia izquierda y extensión retrógrada al cayado proximal (DeBakey clase IIID) complicada con rotura. La proyección axial muestra un volumen grande de líquido extravascular, y la imagen sagital muestra una extravasación de contraste mínima y tenue por encima de la aorta, justo distal a la arteria subclavia. B. Tres imágenes de la técnica de colocación de endoprótesis cubierta, la izquierda y la central antes de colocar el dispositivo, y la derecha después de desplegarlo. Es evidente un resultado satisfactorio con opacificación con contraste solo de la luz verdadera.

Capítulo 36  Tratamiento endovascular de la disección aórtica

[TC], resonancia magnética [RM] o EIV), incluyendo los cambios en el tamaño de las luces aórticas, suelen mostrar un resultado más manifiesto con endoinjerto. En concreto, el grado de expansión de la luz verdadera con endoprótesis cubierta es mayor que con la fenestración del colgajo distal. Dado que la fenestración de la luz falsa aumenta el flujo en esta, mientras que la colocación de endoinjerto favorece la trombosis de la luz falsa, se cree que esta última es mejor para prevenir la formación de aneurisma en el futuro. Por consiguiente, las oportunidades de fenestración percutánea con balón van disminuyendo conforme aumenta la disponibilidad de endoinjerto torácico. La fenestración suele emplearse si no se dispone de endoprótesis cubiertas o si la anatomía aórtica específica es inapropiada para colocar un endoinjerto.

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Capítulo 36

torácica se convierte en un fondo de saco o pozo ciego invertido y largo. Después con una pulsación del colgajo limitada por el efecto de sostén de la endoprótesis, la sangre en la luz falsa se estanca y se vuelve propensa a la trombosis.30-32 La trombosis de la luz falsa es fundamental porque suele desconocerse el punto exacto de rotura en un paciente concreto, y puede haber un desgarro bastante distal al desgarro de entrada. La cobertura simple de la entrada proximal puede eliminar después el flujo directo en la luz falsa, pero si persiste un flujo retrógrado distal de origen abdominal, existe riesgo de fuga continua y permanece la morbilidad. Aunque esta técnica conlleva complicaciones y una mortalidad sustancial, representa un elemento adicional del repertorio terapéutico disponible.

Otras indicaciones de endoinjertos aórticos No se ha resuelto la cuestión de qué tipos de pacientes con una disección aórtica de tipo B aguda no complicada pueden beneficiarse de la colocación de un endoinjerto. Algunos investigadores han identificado ciertos signos de riesgo alto en pacientes con disección de tipo B no complicada aguda que pueden predecir un aumento del riesgo de formación temprana de aneurisma y de mortalidad. Estos signos comprenden distintas dimensiones aórticas en el momento del diagnóstico inicial. Los primeros intentos para proponer criterios de riesgo alto mediante imagen TC analizaban rasgos descriptivos asociados a mal pronóstico y a avance de la enfermedad, como una luz falsa permeable, un hueco y un desgarro de entrada circunferencial con la consiguiente luz verdadera pequeña, y una luz falsa dominante con expansión fusiforme temprana de la porción proximal de la aorta descendente en los 3 meses siguientes al inicio de los síntomas. Marui et al. propusieron que los pacientes con disección aórtica no complicada y un diámetro transaórtico mayor de 40 mm tenían riesgo alto de expansión aórtica rápida.36 Si se aplica a grupos más extensos de pacientes con disección, este límite tiene un valor pronóstico moderado. Los resultados insatisfactorios animaron a otros expertos a centrarse en los distintos aspectos y a realizar un análisis de imagen más profundo. A partir de ese momento, Mauri et al. señalaron un factor pronóstico mejorado basado en la extensión de la dilatación en la región proximal de la aorta descendente en el momento del diagnóstico:37 el índice fusiforme. Este índice se define como el diámetro transaórtico máximo en la región distal del cayado aórtico dividido por la suma del diámetro mínimo en la región proximal del cayado aórtico y del diámetro aórtico en la arteria pulmonar. Un índice > 0,64 anticipa episodios aórticos tardíos en los pacientes con disección aórtica de tipo B no complicada. Estos investigadores recomendaron la intervención precoz en los pacientes con estos factores predictivos mediante cirugía abierta o colocación de endoprótesis cubierta. Immer et al. analizaron las imágenes (TC o RM) en los 18 meses siguientes al diagnóstico en 84 pacientes con disección aórtica de tipo A aguda.38 Llegaron a la conclusión de que una luz falsa grande en el momento del diagnóstico es el factor predictivo más fiable de dilatación aórtica anterógrada futura. Esto es más cierto todavía si la luz verdadera es < 30% del área transaórtica global 6 meses después de reparación quirúrgica de una disección aórtica de tipo A. Este concepto de diámetro inicial de la luz falsa como determinante del deterioro clínico tardío fue evaluado en la disección de tipo B en 2007 por Song et al.39 Estos autores estudiaron 100 pacientes consecutivos con DAA, 51 con disección de tipo A y 49 con disección de tipo B. Realizaron seguimiento mediante TC a lo largo de 24 meses a más de la mitad de los pacientes. El 28% de estos presentaban un aneurisma (diámetro > 60 mm) con el diámetro aórtico máximo localizado en el segmento descendente proximal. El diámetro inicial de la luz falsa > 22 mm en el segmento torácico proximal de la aorta descendente era un factor predictivo de formación de aneurisma tardía con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 76%. Los 42 pacientes con un diámetro inicial de la luz falsa > 22 mm tenían una tasa de episodios más alta que los 58 con un diámetro aórtico de la luz falsa más bajo (aneurisma, 42 frente al 5%; o muerte, 12 frente al 5%). Tiempo después, Tsai et al. describieron otro factor predictivo de complicación temprana y deterioro clínico después de analizar los datos del International Registry of Aortic Dissection (IRAD).40 Examinaron 201 casos de DAA de tipo B. Durante el ingreso hospitalario inicial, 114 pacientes (56,7%) tenían una luz falsa permeable; 68 pacientes (33,8%), una trombosis parcial de la luz falsa, y 19 (9,5%), una trombosis com-

pleta de la luz falsa. La tasa de mortalidad media a los 3 años en los pacientes con luz falsa permeable era del 13,7%, y en los pacientes con trombosis parcial, del 22,6%. Aunque la mortalidad después del alta fue más elevada en los pacientes con disección aórtica de tipo B aguda, la trombosis parcial, comparada con la permeabilidad completa, es un factor predictivo independiente significativo de la mortalidad después del alta (riesgo relativo, 2,69; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,45-4,98; P = 0,002). En el futuro, es probable que un análisis más avanzado identifique otros factores aparte de las dimensiones aórticas simples para predecir mejor qué pacientes con disección aórtica de tipo B aguda tienen más riesgo de avance de la enfermedad, deterioro rápido o rotura aguda. Conforme mejore la evaluación pronóstica de la disección aórtica, el uso de técnicas endovasculares será más específico y mejorará los resultados de esta enfermedad.

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36. Marui A, Mochizuki T, Mitsui N, et al: Toward the best treatment for uncomplicated patients with type B acute aortic dissection: a consideration for sound surgical indication, Circulation 100(Suppl II):II-275-II-280, 1999. 37. Marui A, Mochizuki T, Koyama T, et al: Degree of fusiform dilation of the proximal descending aorta in type B acute aortic dissection can predict late events, J Thorac Cardiovasc Surg 134:1163-1170, 2007. 38. Immer F, Krahenbuhl E, Hagan U, et al: Large area of false lumen favors secondary dilation of the aorta after acute type A aortic dissection, Circulation 112(Suppl I):I-249-I-252, 2005. 39. Song JM, Kim JH, Kang DH, et al: Long-term predictors of descending aorta aneurismal change in patients with aortic dissection, J Am Coll Cardiol 50:799-804, 2007. 40. Tsai TT, Evangelista A, Nienaber CA, et al: Partial thrombosis of the false lumen in patients with acute type B aortic dissection, N Engl J Med 357:349-359, 2007.

Capítulo 36  Tratamiento endovascular de la disección aórtica

32. Sayer D, Bratby M, Brooks M, et al: Aortic morphology following endovascular repair of acute and chronic type B aortic dissection: implications for management, Eur J Vasc Endovasc Surg 36:522-529, 2008. 33. Tsai TT, Fattori R, Trimarchi S, et al: Long-term survival in patients presenting with type B acute aortic dissection: insights from the international registry of acute aortic dissections, Circulation 114:2226-2231, 2006. 34. Nienaber CA, Rousseau H, Eggebrecht H, et al: Randomized comparison of strategies for type B aortic dissection, The Investigation of Stent Grafts in Aortic Dissection (INSTEAD) trial, Circulation 120:2519-2528, 2009. 35. Nienaber CA, Kische S, Akin I, et al: Strategies for subacute/chronic type B aortic dissection: the Investigation of Stent Grafts in Patients with Type B Aortic Dissection (INSTEAD) trial 1-year outcome, J Thorac Cardiovasc Surg 140:101-108, 2010.

PARTE X ANEURISMA AÓRTICO CAPÍTULO

37 Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos Reena L. Pande y Joshua A. Beckman

Los aneurismas aórticos presentan una morbilidad y una mortalidad considerables y causan casi 13.000 muertes anuales y 55.000 altas hospitalarias anuales en EE. UU.1 Aunque los aneurismas pueden afectar cualquier segmento de la aorta, desde la raíz aórtica hasta la aorta abdominal, el pronóstico y el resultado en pacientes con aneurismas aórticos varían según la localización y la causa subyacente. Una intervención apropiada en el momento oportuno mejora la evolución natural del proceso. Este capítulo analiza la fisiopatología, la epidemiología y el pronóstico de los aneurismas aórticos.

Aorta normal La aorta es el vaso de conducción más grande a través del cual el corazón impulsa la sangre a todo el cuerpo. Sale del corazón, atraviesa el tórax y el abdomen, y por último se bifurca en las arterias ilíacas primitivas (AIP) en el abdomen. En el tórax, la aorta se subdivide en tres segmentos: aorta ascendente (desde la base del corazón hasta el tronco braquiocefálico), aorta transversa o cayado aórtico (comprende los grandes vasos y se extiende hasta la arteria subclavia izquierda), y aorta descendente (desde el borde distal de la arteria subclavia hasta el diafragma) (fig. 37-1). Igual que otras estructuras arteriales, la aorta presenta tres capas: capa íntima, capa media y adventicia. La superficie más interna de la capa íntima está revestida por una monocapa de células endoteliales (CE). La íntima está delimitada por la lámina elástica interna. La capa media está formada por células musculares lisas (CML), colágeno, fibroblastos, fibras de elastina y sustancia fundamental, que en conjunto regulan el grado de vasoconstricción y de vasodilatación. La presencia de fibras de elastina en la capa media tipifica la aorta como una arteria elástica y aporta la resistencia a la tensión que permite a la aorta soportar la distribución pulsátil de sangre desde el corazón. El contenido de elastina disminuye de manera gradual al alejarse del corazón.2 La capa más externa, la adventicia, es un estrato fino que contiene tejido conjuntivo, fibroblastos y vasos vasculares nutricios.

Definición de aneurisma aórtico En los adultos, el diámetro normal de la aorta es de 3 cm aproximadamente en el origen; 2,5 cm, en la aorta torácica descendente, y de 1,8 a 2 cm, en la aorta abdominal. El aneurisma aórtico está definido por una dimensión aórtica máxima > 3 cm o un aumento de tamaño del 50% en comparación con el segmento normal proximal al aneurisma. La expansión ligera que no cumple estos criterios puede denominarse ectasia aórtica. Los aneurismas verdaderos se clasifican en dos grupos principales de acuerdo con la morfología: 1) fusiforme (figs. 37-2 y 37-3), definido como una expansión circunferencial de la aorta, y 2) sacular, que corresponde a una evaginación focal de un segmento de la aorta (fig. 37-4). Los aneurismas fusiformes son la manifestación más © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

frecuente. A diferencia de los aneurismas verdaderos, que implican una expansión de las tres capas de la pared aórtica, el seudoaneurisma, denominado también aneurisma falso, está causado por una alteración de la pared aórtica y en esencia representa una rotura aórtica contenida.

Fisiopatología de los aneurismas aórticos Diversas enfermedades se asocian a aneurismas aórticos (cuadro 37-1), como enfermedades degenerativas, trastornos hereditarios, infecciones, afecciones inflamatorias (vasculitis) y traumatismos. Los trastornos específicos asociados a aneurismas aórticos se exponen más adelante en este capítulo. Los determinantes principales de la formación de aneurismas aórticos son inflamación, proteinólisis de componentes estructurales de la pared aórtica y fuerzas biomecánicas anómalas3 (v. fig. 37-2). Es fundamental conocer la fisiopatología subyacente a la formación de un aneurisma, no solo para prevenirlo sino también para limitar su crecimiento y expansión. Hasta hace poco, la formación de los aneurismas aórticos se atribuía a un proceso parecido a la aterogenia. Aunque los avances de investigación en ciencia básica y clínica en ambos tipos de lesiones han descubierto características comunes, los estudios más recientes indican que la formación de un aneurisma es en esencia diferente de la ateroesclerosis. El debilitamiento preferente de la adventicia y de la media –en vez de un proceso proliferativo de la íntima, como en la ateroesclerosis– disminuye la tolerancia aórtica y la resistencia a la tensión, y conduce en última instancia a adelgazamiento, dilatación y aumento de la tensión parietal, que pueden causar una rotura. Aunque puede haber cambios ateroescleróticos en la pared de los aneurismas aórticos, estos cambios pueden ser consecuencia del flujo turbulento local no la causa de la formación del aneurisma.4,5 Además, el grado de ateroesclerosis sistémica no se correlaciona con el grado de formación de aneurisma.6 La aparición de aneurismas aórticos está asociada a pérdida de dos elementos estructurales fundamentales de la pared aórtica: la elastina y el colágeno. La elastina proporciona soporte radial y longitudinal, permitiendo a la aorta responder al flujo pulsátil al tiempo que mantiene unas dimensiones arteriales normales. La importancia de la elastina en el mantenimiento de la estructura aórtica está reflejada en modelos de experimentación animal de formación de aneurismas aórticos.7 Sin embargo, la degradación de la elastina es insuficiente por sí sola para causar la expansión y la rotura del aneurisma. La pérdida de colágeno, otro elemento estructural importante, es un factor contribuyente adicional, y el equilibrio relativo entre elastina y sedimentación de colágeno, entre otros factores, puede ser fundamental a la hora de determinar la formación de aneurismas.8 Al principio de la formación de un aneurisma, la aorta compensa

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Capítulo 37 FIGURA 37-1  Angiografía por resonancia magnética (ARM) de la aorta torácica. Obsérvense los diferentes segmentos aórticos: aorta ascendente, cayado aórtico y aorta descendente. La arteria subclavia izquierda separa el cayado aórtico de la aorta descendente.

FIGURA 37-3  Angiografía por tomografía computarizada (ATC) de un aneurisma en la aorta ascendente. Obsérvese que la porción proximal de la aorta descendente también presenta ectasia. El aneurisma afecta toda la circunferencia de la aorta y por eso es fusiforme. El tamaño normal de la aorta ascendente es < 3 cm.

FIGURA 37-2  Los tres mecanismos fisiopatológicos que definen mejor el proceso de formación de un aneurisma. Las muestras de aneurisma aórtico presentan aumento de infiltración leucocítica, concentración de citocinas y moléculas de adhesión leucocíticas. Se han identificado autoantígenos relacionados con elastina y con colágeno que pueden participar en el inicio del proceso. Una vez iniciado el proceso, aumenta la concentración de peptidasas, sobre todo metaloproteinasa de la matriz (MMP) 2 y 9, que degradan la elastina y el colágeno. El aumento de los coactivadores enzimáticos (p. ej., el activador de plasminógeno de tipo urocinasa [uPA] y el activador del plasminógeno tisular [tPA]) aumentan todavía más la degradación de la matriz. El aumento de la proteinólisis no se acompaña de un cambio en los inhibidores del proceso, creando un ambiente degenerativo. La aorta abdominal es propensa a la formación de aneurisma por los patrones adversos de flujo sanguíneo y por su escasez relativa de elastina y de músculo liso vascular comparada con la aorta torácica. (Imagen de tomografía computarizada con representación volumétrica de un aneurisma aórtico abdominal reproducida con autorización de Joseph Schoepf, MD.)

FIGURA 37-4  Imagen de resonancia magnética (RM) en proyección de intensidad máxima (MIP) de un aneurisma sacular. Obsérvese la evaginación de una aorta descendente normal por lo demás (flecha). Este tipo de aneurisma es más frecuente en los aneurismas micóticos.

459 Cuadro 37-1  Trastornos asociados a aneurismas aórticos Degenerativos

Necrosis quística de la media Disección aórtica Síndrome de Marfan (SMF) Síndrome de Loeys-Dietz Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) Válvula aórtica bicúspide (VAB) Síndrome de Turner Coartación aórtica

Infecciosos

Tuberculosis Sífilis Staphylococcus Salmonella

Vasculitis

Arteritis de Takayasu (AT) Arteritis de células gigantes (ACG) Enfermedad de Behçet Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico (LES) Sarcoidosis Espondilitis anquilosante Síndrome de Reiter Policondritis recurrente Síndrome de Cogan

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Traumatismos 

la pérdida de elastina aumentando la producción de colágeno;8 sin embargo, al disminuir el contenido de elastina, el colágeno (responsable principal de la resistencia a la tensión) se ve sobrepasado, y la aorta se expande. La situación empeora ante el incremento de la expresión de colagenasas, que hace que sea mayor la degradación de colágeno, como se explica más adelante.9 En todas las capas de la pared aórtica que en conjunto provocan rigidez aórtica se registran alteraciones estructurales. Como consecuencia de ello, disminuye la capacidad del vaso para distenderse con normalidad durante la contracción ventricular izquierda (VI), se debilita la pared del vaso y aumenta la tendencia a la dilatación y a la ectasia.10 Algunos de los cambios en la estructura aórtica que favorecen la formación de un aneurisma pueden ser consecuencia del proceso de envejecimiento fisiológico. El envejecimiento fisiológico incrementa la rigidez de la aorta por fragmentación de fibras de elastina, sedimentación de glucosaminoglucanos, fibronectina y colágeno y disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) endotelial.11-14 En el aspecto fisiopatológico, los determinantes principales de la formación de aneurismas aórticos son proteinólisis de los componentes estructurales de la pared aórtica, inflamación y alteración de las fuerzas biomecánicas 3 (v. fig. 37-2). La anatomía patológica de los aneurismas aórticos varía en distintos segmentos de la aorta y en diferentes enfermedades predisponentes. Los signos histológicos frecuentes son necrosis quística de la media, infiltración mucoide y formación de quistes en presencia de necrosis de elastina y apoptosis del músculo liso vascular. En pacientes con síndrome de Marfan (SMF), válvula aórtica bicúspide (VAB) o síndrome de Turner, la necrosis quística de la media es un signo frecuente, aunque la inflamación es menos prominente que en los aneurismas aórticos abdominales (AAA).15,16 Por el contrario, la necrosis quística de la media es menos frecuente en los AAA. En cambio, los AAA suelen tener fibras de elastina alteradas, inflamación, más apoptosis de células musculares lisas vasculares (CMLV) y producción deficiente de glucosaminoglucanos.17 Se observa fragmentación de elastina junto a las células inflamatorias. A pesar de las diferencias en la fisiopatología, según la localización y la causa subyacente, la formación de todos los aneurismas aórticos

Degradación proteolítica Varias enzimas proteolíticas intervienen en la degradación de componentes estructurales de la pared arterial, aumentando en definitiva el riesgo de formación de aneurismas aórticos. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son endopeptidasas que degradan uno o más componentes de la matriz extracelular (MEC). Hasta ahora se han identificado varias clases de MMP y casi 30 proteinasas individuales, como colagenasas, gelatinasas, estromelisinas, matrilisinas, MMP de tipo membrana (TM) y otras MMP.18 Las MMP suelen sintetizarse como proenzimas, pueden activarse dentro o fuera de la célula, y pueden ser segregadas por CE, CMLV o fibroblastos de la adventicia. La regulación extracelular de la activación puede ser consecuencia de una interacción MMP-MT-MMP o de una interacción con la plasmina o con especies reactivas del oxígeno (ROS).19-21 Los inhibidores de las MMP son los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP) y los inhibidores del activador del plasminógeno (PAI) 1 y 2.18 El aumento de producción local de MMP en los aneurismas aórticos fue publicado por primara vez hace casi 20 años.22-24 Aunque se ha observado aumento de la concentración de varias MMP, la MMP-1 (colagenasa), la MMP-3 (estromelisina), la MMP-2 (gelatinasa A) y la MMP-9 (gelatinasa B) son las proteinasas principales en los aneurismas aórticos que causan degradación de la elastina y del colágeno. 25,26 Las gelatinasas MMP-2 y MMP-9 degradan de manera específica el colágeno. Las sintetizan células locales en la pared aórtica, como macrófagos infiltrantes y CMLV aórticas residentes.27,28 La MMP-9 suele estar en la adventicia cerca de los vasos vasculares, junto a macrófagos infiltrantes.29 La MMP-2 es sintetizada de manera constitutiva por las CMLV,30 pero puede ser sintetizada también por leucocitos infiltrantes.31 De manera interesante, la producción de MMP-2 aumenta en la vasculatura a distancia de la aorta, lo que hace pensar en una enfermedad subyacente sistémica que se manifiesta como enfermedad aneurismática aórtica.32 La participación decisiva de estas enzimas en la formación de aneurismas aórticos se basa en varias líneas de datos. Algunos estudios han mostrado que las concentraciones de MMP-2 y MMP-9 son más altas en el tejido obtenido de aneurismas aórticos que en la placa ateroesclerótica o en el tejido arterial normal.30,31 Además, ratones genomanipulados MMP-9 y MMP-2 no forman aneurismas aórticos en modelos experimentales.33 La administración de macrófagos competentes de ratones genéticamente intactos a ratones genomanipulados MMP-9 permite la formación de aneurismas aórticos.33 Por otra parte, se han relacionado las concentraciones altas de MMP-1, MMP-8 (una colagenasa neutrófila) y MMP-9 con rotura de aneurisma, y las concentraciones de estas MMP pueden variar según el tamaño del aneurisma.34-36 La relación de la MMP-2 con el tamaño del aneurisma es más débil.37-40 También se han detectado en aneurismas aórticos concentraciones elevadas de otras enzimas proteolíticas como la metaloelastasa de macrófago humana (MMP-12) y la metaloproteinasa de tipo membrana (MT1-MMP).41 La expresión de MMP-12 está aumentada en los aneurismas aórticos como consecuencia de infiltración por macrófagos. Sin embargo, la importancia de la MMP-12 en la formación de aneurismas aórticos es más dudosa, porque ratones genomanipulados MMP-12 no están protegidos por completo frente a la formación de aneurismas aórticos.42 La MT1-MMP, una colagenasa sintetizada por los macrófagos y elevada en los aneurismas aórticos, tiene probablemente un efecto máximo como activador de la proenzima de MMP-2.43,44 Además de un aumento de expresión de MMP, la formación de aneurisma se asocia a una alteración de la regulación de la concentración de MMP en los tejidos. Las concentraciones de MMP son altas en estados de inflamación y estrés oxidativo, procesos implicados en la formación de aneurisma. En comparación con cortes no aneurismáticos de la aorta, el anión superóxido y los marcadores de estrés oxidativo están elevados en los segmentos aneurismáticos, y las ROS pueden convertir las proenzimas de MMP en su forma activa.45-47 Además, las concentraciones de MMP pueden aumentar por activadores de plasminógeno, como activador de plasminógeno de tipo urocinasa

Capítulo 37  Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos

Del desarrollo

implica en cierta medida los procesos descritos en los apartados siguientes (degradación proteolítica, inflamación, cambios en las fuerzas biomecánicas) que combinados facilitan la formación de aneurismas aórticos.

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Capítulo 37

(uPA) y activador de plasminógeno tisular (tPA), que son reguladores fisiológicos específicos de la activación de MMP-2 y MMP-9 y están sobreexpresados en los aneurismas aórticos pero no en muestras de aorta sana.48 En condiciones normales las concentraciones de MMP están reguladas también por TIMP. Aunque los primeros estudios observaron una disminución de la concentración de TIMP en el tejido aneurismático,49 datos más recientes son menos claros, porque no muestran diferencias en las concentraciones de algunos TIMP entre el tejido aórtico sano y aneurismático.36,43,50,51 Sin embargo, el factor más apropiado puede ser el desequilibrio relativo entre MMP y TIMP.41 No obstante, los datos experimentales muestran con claridad la importancia de los TIMP en la formación de aneurisma. La sobreexpresión local de TIMP-1 evitó la formación de aneurisma en un modelo de rata de aneurisma aórtico,52 pero ratones genomanipulados TIMP tienen un aumento de la actividad MMP y más grado de formación de aneurisma.53 Asimismo, se ha señalado una subexpresión de PAI-1, un regulador de la actividad del activador del plasminógeno, en la enfermedad aneurismática.49,54 La sobreexpresión de activadores del plasminógeno sin cambios recíprocos en sus inhibidores altera el equilibrio hacia fibrinólisis, activación MMP y degradación tisular. La sobreexpresión experimental de PAI-1 evita la formación de aneurisma en un modelo de rata de aneurisma aórtico,55 confirmando la importancia de las concentraciones relativas frente a las absolutas. La contribución de las MMP a la fisiopatología de los aneurismas aórticos queda de manifiesto por el efecto favorable en la expansión del aneurisma de los fármacos que disminuyen las concentraciones de MMP. Por ejemplo, desde hace tiempo se sabe que las tetraciclinas (p. ej., doxiciclina) son inhibidores globales de las metaloproteinasas. 56 Su posible utilidad en la enfermedad aneurismática aórtica ha sido demostrada tanto en cultivos de órganos como en modelos de roedores de formación de aneurisma.36,57-59 En el ser humano, la doxiciclina reduce la actividad MMP-2 y MMP-9 en muestras de pared aórtica, disminuyendo la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) MMP-9 de macrófago y la activación de la proenzima de MMP-2.60-62 Varios estudios de fase 2 aleatorizados de pequeño tamaño muestran que la doxiciclina disminuye la tasa de expansión del aneurisma.63,64 Aunque estos datos no se han confirmado en estudios más extensos, sustentan el marco conceptual de la importancia de las enzimas proteolíticas en la formación y la expansión de aneurismas aórticos. Al reducir las concentraciones de peptidasas, otros tratamientos pueden tener un efecto favorable en la enfermedad aneurismática. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, o estatinas, tienen propiedades antianeurismáticas en modelos experimentales porque disminuyen el estrés oxidativo y la producción de MMP por los macrófagos. 65-67 Sin embargo, los datos en el ser humano han sido dispares. Un metaanálisis de cinco estudios de 697 pacientes con aneurismas aórticos pequeños (< 55 mm) tratados con o sin estatinas indicó que el tratamiento con estatinas estaba asociado a unas tasas de expansión más bajas.68 Por el contrario, otros estudios en el ser humano no han mostrado un efecto beneficioso del tratamiento preoperatorio con estatinas en las concentraciones de MMP o TIMP en muestras de aneurisma, ni diferencias en la tasa de expansión de aneurisma.69-71 La indometacina puede prevenir también la formación de aneurisma aórtico en un modelo de rata, 72 y el mecanismo puede estar relacionado con inhibición de la ciclo­ oxigenasa (COX) 2, prostaglandina E2 (PGE2) y reducciones de MMP-9.73-75 De hecho, en los aneurismas aórticos hay una sobreexpresión 30 veces más alta de PGE2.76 La prostaglandina E2 procede de macrófagos infiltrantes y su expresión depende de la actividad COX.77 La prostaglandina E2, mediante activación de la interleucina (IL) 6, puede aumentar la apoptosis de CMLV, debilitando todavía más los elementos estructurales de la aorta.75,76,78

Inflamación Es bien conocida la contribución de la inflamación en muchos procesos patológicos arteriales.79 En 1981, Rose y Dent80 hallaron una inflamación crónica leve en el 72,5% y moderada en el 15,7% de 51 AAA operados de manera consecutiva. Tiempo después se descubrió que los linfocitos y los macrófagos son más abundantes en la adventicia y en la media de los AAA que en las aortas ateroescleróticas o normales.81 Además, las piezas

de extirpación quirúrgica de pacientes con aneurismas aórticos tenían concentraciones más altas de moléculas de adhesión, como molécula de adhesión intracelular (ICAM) 1 y molécula de adhesión celular vascular (VCAM) 1, que las aortas ateroescleróticas y las normales. Asimismo, las concentraciones tisulares de citocinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral (TNF) a, interleucina (IL) 1b, IL-8, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP) 1, interferón (IFN) g e IL-6 son más altas en pacientes con aneurismas que en testigos.82 Algunos estudios señalan incluso que las concentraciones de citocinas son más altas en los aneurismas aórticos rotos que en los aneurismas aórticos asintomáticos,83 aunque los datos no han sido uniformes.84 Por último, también están elevadas las concentraciones plasmáticas y en la pared vascular de otras proteínas de fase aguda, como proteína C reactiva (CRP), dímero D y ceruloplasmina.83,85-87 Estos mediadores inflamatorios proceden en gran medida de los macrófagos infiltrantes, pero también contribuyen al medio inflamatorio los linfocitos, las CE aórticas y las CML. La presencia de inflamación en los aneurismas aórticos está avalada por la tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa ( 18FDG-PET) que muestra aumento de captación de FDG en el aneurisma en comparación con segmentos aórticos no aneurismáticos de testigos emparejados, y por técnicas avanzadas de resonancia magnética (RM).88,89 Por tanto, las células inmunitarias invaden la pared aórtica, se activan y crean un ambiente inflamatorio que estimula la actividad de las células estabilizadoras locales, e inicia el proceso de degradación de elastina y colágeno, y de formación de aneurisma. Sin embargo, se desconocen las señales iniciales que provocan la atracción de células inflamatorias. Estudios con modelos experimentales de aneurisma en animales han confirmado los hallazgos de estudios en el ser humano y han mostrado que el aumento de la inflamación favorece la formación de aneurisma.90 Dada la contribución de la inflamación a los aneurismas aórticos, cabe suponer que las medidas para reducir la inflamación pueden reducir la formación de aneurisma o limitar su crecimiento. De hecho, como se ha mencionado, algunos datos indican que las estatinas, con propiedades antiinflamatorias conocidas además de su efecto hipocolesterolemiante, puede limitar el crecimiento y la expansión del aneurisma.67,91,92 Algunos estudios recientes han mostrado también que disminuir la inflamación puede reducir la formación de aneurisma en modelos animales.93-97 Se necesitan estudios nuevos para clarificar si las medidas contra la inflamación pueden prevenir la formación o disminuir la expansión de los aneurismas aórticos en el ser humano.

Aumentos de la tensión parietal biomecánica La frecuencia de formación de aneurisma en la aorta abdominal en comparación con otros segmentos vasculares denota una predisposición de este segmento. Se han observado diferencias biomecánicas en las distintas regiones aórticas. Las deficiencias relativas de elementos estructurales combinadas con patrones de flujo sanguíneo adversos predisponen la aorta abdominal a la formación de aneurisma. Después de la formación de un aneurisma se producen mecanismos compensadores, pero no detienen el proceso. Así, la expansión del aneurisma se ve favorecida por un desequilibrio de fuerzas biomecánicas y de mecanismos compensadores. Varios cambios estructurales específicos pueden predisponer la aorta abdominal a la formación de aneurisma. Por ejemplo, la elastina dentro de la pared aórtica está organizada en placas circunferenciales, o láminas, que responden a la fuerza pulsátil procedente del corazón. Cada unidad laminar está formada principalmente por dos haces de elastina y de músculo liso vascular. Sin embargo, la sedimentación de elastina no es uniforme a lo largo de la aorta, ya que la aorta torácica tiene de 35 a 56 unidades laminares frente a solo 28 en la aorta abdominal.98 Por tanto, la aorta abdominal puede ser más propensa a la degradación de la elastina por aumento relativo de la presión soportada por unidad laminar, comparada con el resto del vaso. Además, la aorta abdominal tiene una concentración más baja de vasos vasculares nutricios que los segmentos aórticos más proximales.99 Las reducciones de la perfusión del tejido aórtico aumentan la rigidez del vaso, y de este modo disminuyen la distensibilidad y la capacidad de soportar fuerza pulsátil.100

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del trombo intraluminal.112,118-123 Algunos estudios han propuesto que la valoración de la presión parietal, la resistencia parietal y el índice presión/resistencia parietal son mejores factores predictivos del riesgo de rotura que el diámetro.124,125

Epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos Aneurismas aórticos abdominales Los aneurismas aórticos se definen en general como un aumento de diámetro del 50% comparado con un segmento normal adyacente de la aorta; el límite superior normal de la aorta abdominal es 3 cm. En los AAA es preferible la definición absoluta por tamaño, porque el tamaño corporal y el diámetro inicial pueden variar según altura, sexo, peso y presencia de un aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA). Sin embargo, todos estos factores deben ser examinados al analizar el riesgo en una persona concreta. PREVALENCIA

La prevalencia de AAA se ha determinado a partir de varios estudios de cribado y series de autopsia extensos (tabla 37-1). En la primera serie de 24.000 autopsias consecutivas realizadas durante 23 años, el 1,97% de las personas tenían un AAA.126 De los 473 aneurismas detectados, el 58% tenía un diámetro > 4 cm, casi el 75% de los pacientes eran hombres, y el 25% de los aneurismas presentaban una rotura. Programas de cribados extensos más recientes en poblaciones seleccionadas han evaluado también la prevalencia de AAA. El programa de cribado más extenso fue el Aneurysm Detection and Management (ADAM) Study Screening Program, que estudió 126.196 veteranos del ejército entre 50 y 79 años de edad.127 En esta cohorte de veteranos del ejército estadounidense con predominio masculino, el 3,6% tenía un diámetro aórtico infrarrenal > 3 cm, y el 1,2%, un AAA ≥ 4 cm. El Multicentre Aneurysm Screening Study (MASS) también cribó 27.147 de 33.830 hombres entre 65 y 74 años y señaló una prevalencia del 4,9% de AAA ≥ 3 cm.128 Varios estudios han encontrado una prevalencia más baja de AAA en la mujer. El estudio más amplio y reciente de este tipo identificó casi 10.012 mujeres (media de edad, 69,6 años) y encontró una tasa de prevalencia de AAA del 0,7%, con solo 4 de 74 aneurismas detectados > 5 cm.129 Esta tasa de prevalencia tan baja era parecida a la observada en estudios previos. De los 4.237 participantes entre 65 y 80 años en un estudio de cribado en médicos de familia en Sussex Occidental (Reino Unido), 2.290 mujeres accedieron a realizarse una ecografía abdominal. 130 Solo el 1,4% de las mujeres tenía un AAA ≥ 3 cm, y solo el 0,3% presentaba un AAA de 4 cm o más. Esta prevalencia manifiestamente inferior en mujeres fue confirmada en estudios posteriores. En un estudio desarrollado en Tromso, Noruega, el 2% de 2.493 mujeres de entre 55 y 84 años de edad registró un AAA de 3 cm o más y el 0,5% presentó un aneurisma abdominal ≥ 4 cm.131 Por último, en veteranas del ejército estadounidense, la prevalencia de un AAA ≥ 3 cm fue del 1%. 132 Sin embargo, al aumentar el número de factores de riesgo cardiovascular aumenta el riesgo de AAA en la mujer, con una tasa de prevalencia de hasta el 6,4% en este grupo de riesgo más alto.129

TABLA 37-1 Prevalencia de aneurismas aórticos en estudios epidemiológicos extensos AUTOR

N.°

SEXO

EDAD (AÑOS)

Pleumeekers

5.419

42% H

> 55

4,1 H; 0,7 M

Holanda

Lederle127

126.196

97% H

50-79

1,3

EE. UU.

27.147

H

65-74

4,9

Reino Unido

2.998

M

25-84

2,2

Noruega

3.450

M

50-79

1

EE. UU.

9.342

M

65-80

1,3

Reino Unido

137

Ashton

128

Singh131 Lederle

132

Scott139 H, hombre; M, mujer.

FRECUENCIA DE ANEURISMA (%)

PAÍS

Capítulo 37  Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos

En presencia de degradación de la elastina, las células vasculares en la aorta intentan restablecer el contenido de elastina para compensar las reducciones de la resistencia a la tensión y radial. Las muestras humanas de AAA tienen de cuatro a seis veces más tropoelastina que las muestras de arterias sanas. 101,126 La elastina es sintetizada por CML y macrófagos. En zonas con infiltración de macrófagos, la sedimentación de elastina no está organizada en haces efectivos maduros. De hecho, en comparación con muestras normales, las muestras de aneurisma tienen nueve veces menos desmosina, un marcador del entrecruzamiento de la elastina madura.101 Por tanto, la reposición compensadora de elastina está alterada y no mejora la distensibilidad aórtica. Otro factor que puede hacer que el segmento abdominal de la aorta sea más propenso a la formación de aneurisma es el patrón de flujo sanguíneo específico de dicho segmento. En modelos experimentales, el segmento infrarrenal de la aorta está sometido a un grado mucho más alto de flujo oscilante y de ondas de presión reflejadas que el segmento suprarrenal,102 lo que aumenta el grado de tensión parietal aórtica. La turbulencia y la presión aumentan por la morfología del aneurisma, que favorece la aparición de remolinos locales y de flujo turbulento.103 La colocación de un endoimplante aórtico disminuye de inmediato la concentración plasmática de MMP-9 porque elimina estos patrones flujo causados por el aneurisma.104,105 En un modelo en roedores de infusión de elastasa en aneurisma aórtico, se examinaron las características de flujo al hacer una fístula arteriovenosa (FAV) femoral izquierda o ligar la arteria ilíaca izquierda. Los aumentos de la fuerza de cizallamiento al hacer una fístula causaron un fenotipo aórtico más estable con disminución del estrés oxidativo, disminución de la densidad de macrófagos en la media, aumento de las CE aórticas y de CMLV, y reducción de la apoptosis en comparación con la reducción de la fuerza de cizallamiento lograda mediante ligadura de la arteria femoral.4,106,107 El incremento del flujo disminuyó un 26% la expansión aórtica.106 Además de las fuerzas biomecánicas adversas que crean un ambiente permisivo para la formación de un aneurisma, otro aspecto muy estudiado ha sido la importancia del trombo intraluminal en la tensión parietal y en la expansión del aneurisma. El análisis de elementos finitos con un modelo tridimensional (3D) de aorta obtenido mediante tomografía computarizada (TC) mostró que el trombo intraluminal disminuye la tensión parietal máxima hasta un 38%108 con independencia relativa de los componentes del trombo.109 El trombo disminuye la transmisión de la presión luminal a la pared del aneurisma y puede prevenir la rotura del aneurisma porque reduce la tensión en la pared.110-115 Por el contrario, el trombo intraluminal puede contribuir también a la formación de aneurisma,111 porque se ha demostrado que tiene concentraciones más altas de enzimas proteolíticas y de activadores enzimáticos que el propio aneurisma.116 El trombo intraluminal puede actuar como depósito de enzimas proteolíticas presentes en los leucocitos, y la acumulación de enzimas supone una fuente inmediata de elementos destructivos para el aneurisma adyacente.116 Conocer los factores biomecánicos puede ayudar a mejorar la valoración del riesgo de crecimiento y rotura del aneurisma más allá del valor predictivo del diámetro de la luz.117 Varios estudios han usado modelos de computación nuevos para incorporar a la valoración de AAA factores biomecánicos como tensión parietal, resistencia parietal y extensión

462 FACTORES DE RIESGO

Capítulo 37

Tres factores de riesgo predicen casi la totalidad de los AAA: edad, sexo y tabaquismo. Los aneurismas suelen afectar a personas ancianas, son excepcionales en menores de 60 años, y la incidencia aumenta claramente al aumentar la edad, incluso si los estudios se limitan a personas mayores.133-135 En un estudio de población noruego de 6.386 hombres y mujeres entre 25 y 84 años de edad, la incidencia de AAA en los hombres aumentó del 0%, entre 25-44 años, al 6%, entre 55-64 años, y al 18,5%, entre 75-84 años.131 Estudios epidemiológicos extensos estadounidenses han mostrado un aumento del riesgo de AAA entre el 58 y 300% por cada década de vida adicional.136 El sexo también es un factor predictivo importante de formación de AAA; en todos los grupos de edad, el riesgo de AAA es de dos a seis veces más alto en el sexo masculino.131,132,137-140 El tabaquismo es el factor de riesgo modificable más potente y aumenta el riesgo de AAA entre el 60 y 850%.141-147 En el estudio ADAM y en el Edinburgh Artery Study, el riesgo de aneurisma era tres veces más alto con antecedentes de tabaquismo.127,148 El riesgo de aparición de AAA aumenta todavía más con el número de cigarrillos fumados, la duración del tabaquismo y la falta de uso de filtro, factores todos ellos que indican una relación dosis-respuesta.149 En el estudio Whitehall, realizado en 18.403 funcionarios masculinos de edades comprendidas entre 40 a 64 años, la frecuencia de aneurisma era seis veces más alta con cigarrillos fabricados a máquina con filtro y 25 veces más alta con cigarrillos liados a mano.150 Dejar de fumar puede reducir el riesgo de formación de aneurisma, de manera que los exfumadores están expuestos a un riesgo de AAA más bajo que los que siguen fumando.136,149,151 Los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en general (p. ej., hipertensión arterial, hiperlipidemia) aumentan también el riesgo de formación de AAA, aunque son factores de menor potencia estadística que la edad, el sexo y el tabaquismo.127,136,152-154 En el registro REACH, había una clara asociación moderada de la hipertensión y de la hiperlipidemia con el AAA.155 Estudios previos han señalado una relación menos estrecha con la hipertensión, 138,156 pero la formación de aneurisma se correlaciona mejor con la presión arterial diastólica157 o con el uso de medicación antihipertensiva.140 Algunos datos indican que la hipertensión puede ser un factor de riesgo más importante para la rotura de aneurisma que para la formación de aneurisma inicial. 158 La asociación entre colesterol y AAA es más dudosa, aunque la hiperlipidemia es un factor de riesgo menos potente que los mencionados antes.135,137,159 El riesgo de formación de AAA aumentó un 30% por cada 40 mg/dl de colesterol total en la cohorte del Chicago Heart Association Detection Project in Industry.138 Por elementos específicos del lipidograma, las concentraciones más altas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y más bajas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se asocian a formación de aneurisma.133,159 Asimismo, la presencia de ateroesclerosis aumenta el riesgo de formación de aneurisma,133,134,137 aunque como se ha mencionado antes, es probable que la formación de aneurisma sea un proceso distinto de la ateroesclerosis. En el estudio ADAM de más de 100.000 personas, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la presencia de otra enfermedad vascular aumentaron el riesgo de formación de aneurisma un 15, 44 y 66%, respectivamente.127 Por el contrario, la diabetes y la raza negra pueden ser factores protectores frente a la formación de aneurisma.127,132,136,160 La diabetes disminuye un 30-50% el riesgo de formación de aneurisma.136,157 Un aumento considerable de la frecuencia de formación de AAA en familiares de pacientes con aneurisma aórtico denota un componente genético en esta enfermedad. Aunque el tabaquismo es responsable en cifras de la inmensa mayoría de los AAA en la población,136 el factor de riesgo más potente de formación de aneurisma es un antecedente de aneurisma en un familiar de primer grado. Norgaard et al.161 identificaron una incidencia del 18% de aneurismas en familiares de primer grado de pacientes con AAA. En el estudio ADAM, el antecedente familiar multiplicó por dos el riesgo de AAA, pero estaba presente solo en el 5,1% de los más de 100.000 participantes.162 Estudios específicos sobre el efecto del antecedente familiar hallaron un riesgo más alto. Varios estudios han mostrado que un antecedente familiar de AAA multiplica por cuatro o por cinco el riesgo de AAA.157,163 El antecedente familiar de AAA estaba relacionado también con adelanto en casi una década de la formación y rotura de AAA.164 La tasa de rotura era casi

cuatro veces más alta en pacientes con antecedente familiar que en pacientes con AAA esporádico. Frydman et al.165 examinaron a los hermanos de 400 pacientes con AAA y encontraron un AAA en el 43% de los hermanos y en el 16% de las hermanas. Más concretamente, el riesgo de formación de AAA aumenta de manera uniforme por encima de un 20% en hombres mayores de 50 años con un familiar de primer grado con AAA.161,166-169 Mediante análisis de segregación, Majumder et al.170 señalaron que el riesgo relativo de presentar un AAA es 3,97 y 4,03 con antecedente paterno y materno, respectivamente. El riesgo es casi 10 veces más alto con un hermano afectado y casi 23 veces más alto con una hermana afectada.170 Estudios en gemelos confirman el componente genético en la formación de AAA, con un cociente de probabilidades (OR) de 71 (intervalo de confianza [IC] al 95%, 27-183) en gemelos monocigóticos y 7,6 (IC al 95%, 3-19) en gemelos dicigóticos.171 A pesar de la abundancia de datos a favor de un componente genético en la formación de AAA, no se ha identificado un patrón hereditario ni un gen individual probable. Los primeros estudios insinuaron indicios de un patrón hereditario ligado al sexo o autosómico dominante. Se han hecho asociaciones con grupo sanguíneo, variantes de haptoglobina, a1-antitripsina y genes de respuesta inmunitaria clase II de antígeno leucocítico humano (HLA-II).172-174 Se han publicado más de 100 artículos sobre asociaciones genéticas en AAA,175 incluyendo genes relacionados con enfermedades cardiovasculares, inflamación y vías de señalización relacionadas. Un estudio propuso una asociación entre reducción del crecimiento de AAA y cinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) en la proteína de unión del factor de crecimiento transformador (TGF) b latente (LTBP4), así como una variante alélica de TGFB3.176 Sin embargo, otro estudio no mostró asociación entre polimorfismos genéticos en los receptores principales de TGF-b y formación de AAA.177 Dos estudios de asociación de genoma completo (EAGC) han propuesto una asociación entre AAA y un SNP en el cromosoma 3p12.3 en una región cerca del gen CNTN3 para contactina 3, una molécula de adhesión celular unida a lípido.178 Otro EAGC en una cohorte islandesa y holandesa encontró un SNP en 9q33 asociado a AAA con un OR de 1,21. Este mismo SNP se ha asociado a enfermedad arterial coronaria (EAC), enfermedad arterial periférica (EAP) y embolia pulmonar.179 El SNP está en el gen codificante de DAB2IP, un gen que codifica el crecimiento celular y el inhibidor de supervivencia. Además, la misma variante génica asociada a infarto de miocardio (IM) en el locus 9p21 ha sido asociada a AAA.180,181 Por último, es interesante pero de relevancia dudosa la asociación entre longitud de telómero y AAA en una cohorte reducida en el Reino Unido.182 Esta puede representar la asociación entre envejecimiento, longitud de telómero y formación de aneurisma, pero sigue sin estar claro el vínculo fisiopatológico. PRONÓSTICO

La evolución natural del AAA es de coexistencia asintomática y rotura repentina mortal. En un estudio de autopsia extenso durante más de 25 años, el 25% de los aneurismas abdominales estaban rotos.126 La frecuencia de rotura dependía mucho del tamaño en este grupo de pacientes, desde el 9,5% en aneurismas < 4 cm hasta el 45,6% en aneurismas entre 7,1 y 10 cm de diámetro. En una comparación de pacientes con aneurismas aórticos separados en dos grupos por un límite de 6 cm, la supervivencia era bastante más baja en los pacientes con aneurismas grandes.183 En un estudio monocéntrico de 60 ro­ turas AAA durante un período de 30 años, solo dos correspondían a pacientes con un diámetro del aneurisma < 5 cm.184 Asimismo, en un estudio en Rochester, Minnesota, no hubo roturas en aneurismas < 5 cm, frente a una tasa de rotura del 25% en AAA > 5 cm.185 En 198 pa­ cientes con aneurismas ≥ 5,5 cm de diámetro, pero con riesgo exce­ sivo para tratamiento quirúrgico, el 23% presentaron una presunta rotura durante un seguimiento medio de 1,6 años.186 Los pacientes que presen­ tan un aneurisma aórtico roto tienen una tasa de mortalidad tan alta co­ mo un 64%.187 Basándose en estos datos, se han llevado a cabo dos estudios de gran tamaño para determinar si el diagnóstico precoz y el tratamiento temprano pueden modificar la evolución natural del AAA. El U.K. Small Aneurysm Trial asignó al azar 1.090 pacientes entre 60 y 76 años con AAA de 4-5,5 cm de diámetro asintomáticos a tratamiento quirúrgico

463 usar factores biomecánicos (tensión parietal, resistencia parietal) para ayudar a predecir el riesgo. Se necesitan estudios prospectivos para determinar si estos factores mejoran la valoración de los pacientes con riesgo alto de rotura del aneurisma y la selección de los pacientes para reparación del aneurisma.

PREVALENCIA

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FIGURA 37-5  Curvas de supervivencia en un grupo de tratamiento quirúrgico temprano comparado con un grupo de seguimiento ecográfico en el Aneurysm Detection and Management (ADAM) Veterans Affairs Cooperative Study. No hubo diferencia significativa de la mortalidad entre los dos grupos. (Tomado de Lederle FA, Wilson SE, Johnson GR, et al: Immediate repair compared with surveillance of small abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 346:1437, 2002.)

programado temprano o a seguimiento ecográfico.188 En el grupo de seguimiento se realizaba tratamiento quirúrgico si el aneurisma alcanzaba 5,5 cm. El tratamiento quirúrgico temprano no modificó la mortalidad global. A los 3 años, la tasa de mortalidad fue casi del 20% en ambos grupos, aunque los aneurismas abdominales fueron responsables solo del 25% de las muertes en ambos grupos. La mortalidad cardiovascular no relacionada con aneurisma es responsable del 40% de la mortalidad total, en tanto que el cáncer es el causante de algo más del 20% de las muertes. En un estudio similar realizado por la U.S. Veterans Administration, 1.136 personas entre 50 y 79 años de edad con AAA de 4 a 5,5 cm de diámetro asintomáticos fueron asignadas al azar a tratamiento quirúrgico programado temprano o a seguimiento ecográfico153 (fig. 37-5). Cinco años después, no había diferencias significativas en la supervivencia, con una tasa de mortalidad cercana al 25% en ambos grupos. En este estudio, las muertes relacionadas con aneurisma fueron responsables solo del 3% de la mortalidad total. Más adelante, el estudio PIVOTAL no encontró diferencias entre el seguimiento y la reparación endovascular temprana en pacientes con aneurismas pequeños (45 cm), ni tampoco en la mortalidad relacionada con aneurisma en los dos grupos después de 3 años de seguimiento.189 En conjunto, estos datos indican que la reparación precoz de aneurismas pequeños no altera los resultados. Varios factores pueden predecir la probabilidad de expansión y de rotura de AAA y pueden ayudar a identificar los pacientes que precisan intervención. El factor más predictivo de rotura es el tamaño inicial del aneurisma. En un estudio de pacientes demasiado enfermos para tratamiento quirúrgico, las tasas de rotura del aneurisma oscilaron entre el 9,4%, en AAA de 5,5 a 5,9 cm, y el 32,5%, en AAA ≥ 7 cm.186 En el U.K. Small Aneurysm Study, la tasa de rotura fue del 0,9% en aneurismas de 3 a 3,9 cm, el 2,7% en aneurismas de 4 a 5,5 cm, y el 27,8% en aneurismas ≥ 5,6 cm.158 El tamaño más grande del aneurisma también pronosticó un aumento más rápido de diámetro.190 Igual que los factores que predisponen a la aparición inicial del AAA, el tabaquismo y la hipertensión aumentan los riesgos de expansión rápida y rotura. A diferencia del riesgo más bajo de formación de AAA en la mujer, ser mujer aumenta de hecho el riesgo de rotura y de muerte en pacientes con AAA conocido.158,191,192 En el U.K. Small Aneurysm Study, las mujeres tenían tres veces más riesgo de rotura de AAA que los hombres.158 Como se ha mencionado, algunos expertos recomiendan

La localización más frecuente de los aneurismas aórticos torácicos (AAT) en orden decreciente de frecuencia es la aorta ascendente y/o la raíz aórtica (60%), la aorta descendente (40%) y el cayado aórtico (10%).193 Los aneurismas aórticos toracoabdominales están definidos por la afectación contigua de la aorta torácica descendente y la aorta abdominal, y suponen el 5-10% de todos los aneurismas aórticos.193,194 La prevalencia de AAT no es muy precisa, pero se calcula en 6 personas por 100.000 al año.195 En registros de autopsia del 63% de 70.368 muertes entre 1958 y 1985 en Malmö (Suecia), se diagnosticaron AAT en 205 de los fallecidos, el 53% de los cuales eran hombres.196 De las 44.332 autop­ sias realizadas, 63 personas (0,14%) habían muerto por rotura de AAT. La escasa frecuencia de AAT se confirmó en un análisis retrospectivo desarrollado en Rochester, Minnesota.197 Durante 30 años, 72 (0,16%) de 45.000 residentes aproximadamente fueron diagnosticados de AAT; el 61% eran mujeres, y 67 pacientes solo tenían afectación aórtica torácica. Sin embargo, la mayoría de los estudios indican que los hombres tienen el doble de probabilidad de presentar un AAT que las mujeres.197,198 Los aneurismas aórticos toracoabdominales son menos frecuentes todavía. De las 44.332 personas sometidas a autopsia en Malmö (Suecia), solo 10 tenían AATA.196 En el estudio de Rochester, Minnesota, la incidencia fue de 0,37 por 100.000 años-persona de seguimiento.197 Los factores de riesgo de formación de AATA están peor definidos debido al tamaño relativamente pequeño de las muestras publicadas. En la actualidad, los factores de riesgo asociados a formación de AATA son tabaquismo, hipertensión y enfermedad vascular ateroesclerótica.193 ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

Los aneurismas que afectan la aorta torácica suelen ser consecuencia de necrosis quística de la media, un proceso degenerativo que en el análisis histopatológico consiste en degeneración de las fibras elásticas y de las CML. La degeneración quística de la media puede ser una anomalía aislada o consecuencia de una enfermedad del tejido conjuntivo subyacente, como SMF o síndrome de Ehlers-Danlos (SED). La degeneración de la media en el interior de la pared arterial deteriora la integridad estructural de la aorta y conduce a dilatación aórtica, formación de aneurisma y riesgo de rotura. Igual que en el AAA, la edad es un factor de riesgo importante de formación de AAT; la mediana de edad de presentación varía entre 64 y 69 años.193 La necrosis quística de la media es en parte una consecuencia natural del envejecimiento y puede acelerarse por enfermedades concurrentes como hipertensión.199 Aunque la mayoría de los pacientes con AATA tienen un proceso aneurismático degenerativo, hay que examinar otras causas, como trastornos hereditarios del colágeno vascu­ lar (p. ej., SMF), enfermedad VAB, disección aórtica, infección y vasculitis (p. ej., arteritis de células gigantes o de Takayasu). Otras causas menos frecuentes de AAT son coartación aórtica y traumatismo. Por último, algunos aneurismas aparecen por una predisposición familiar denominada síndrome aórtico torácico familiar. EVOLUCIÓN NATURAL Y PRONÓSTICO

La evolución natural y el pronóstico de los AAT y los AATA siguen siendo desfavorables pero no están bien definidos, en parte porque las pruebas de diagnóstico por imagen actuales permiten la detección precoz y la intervención del aneurisma antes de la rotura, y porque la evolución natural depende en gran medida de la causa subyacente. Sin embargo, en un estudio acumulado durante 25 años en 94 pacientes con AATA sin reparación quirúrgica, el 76% falleció en los 2 años de seguimiento, la mitad por rotura del aneurisma.200 Un estudio más reciente de 57 pacientes con AATA sin tratamiento quirúrgico mostró una supervivencia a los 2 años del 69%, con muerte por rotura

Capítulo 37  Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos

Aneurismas aórticos torácicos y toracoabdominales

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Capítulo 37

del aneurisma en el 19%. 201 Los factores asociados a expansión y rotura del aneurisma son tabaquismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e insuficiencia renal.202 La disección como causa subyacente de formación de aneurisma está asociada también a aumento del riesgo de rotura comparada con las causas degenerativas.203 La extensión de un AAT a la aorta abdominal se asocia a un aumento relativo del 50% del riesgo de rotura, en comparación con un aneurisma limitado a la aorta torácica.204 La evolución natural del AAT depende mucho de la velocidad de expansión. El tamaño inicial del aneurisma en el momento del diagnóstico es el factor predictivo más importante de crecimiento del aneurisma torácico.193 Datos longitudinales indican que la velocidad media de crecimiento del aneurisma es 0,1 cm/año.205 Varios factores contribuyen también a la velocidad de crecimiento. La velocidad de crecimiento aumenta en presencia de disección aórtica. En un estudio, la presencia de una disección aórtica crónica estaba asociada a una velocidad de crecimiento de 0,37 cm/año. 205 Los aneurismas en la aorta torácica descendente tienden a aumentar de tamaño con más rapidez que los localizados en la aorta torácica ascendente.205,206 Los fumadores tienen dos veces más velocidad de crecimiento que los no fumadores.207 La tasa de supervivencia del AAT oscila entre el 39 y el 87% a 1 año y entre el 13 y el 46% a los 5 años.201,207,208 En un estudio de 67 pacientes con AAT (media de edad, 65 años), aquellos con un diámetro aórtico < 5 cm tenían una tasa de supervivencia a los 3 años del 90%, comparada con el 60% en pacientes con AAT > 5 cm.207 Asimismo, en otros dos estudios, los pacientes con AAT ≥ 6 cm tenían una tasa de mortalidad más alta que los pacientes con aneurismas más pequeños.206 De acuerdo con estos datos, se recomienda derivación para cirugía si el aneurisma es ≥ 5,5 cm en la aorta ascendente.209 Sin embargo, varios factores aumentan el riesgo de rotura del aneurisma y pueden justificar una derivación prematura para intervención. Las directrices señalan que los pacientes con SMF u otros trastornos genéticos (p. ej., SED vascular, síndrome de Loeys-Dietz y síndrome de Turner, enfermedad VAB o aneurisma aórtico familiar) pueden precisar intervención con un diámetro más bajo, como 4 a 5 cm, según las circunstancias clínicas.206,209-214 Además, los pacientes con una velocidad de crecimiento superior a la prevista (≥ 0,5 cm/año) puede tener más riesgo de rotura y precisan reparación con un diámetro < 5,5 cm.209 Por último, hay que pensar en la posibilidad de reparación en pacientes con un diámetro > 4,5 cm de la aorta ascendente que precisan una intervención quirúrgica valvular aórtica.209 En los aneurismas que afectan el cayado aórtico, hay que pensar en la posibilidad de intervención quirúrgica si el diámetro es ≥ 5,5 cm.209 En los aneurismas de la aorta torácica descendente degenerativos, se recomienda la reparación si el diámetro > 5,5 cm, aunque en personas con AATA o con riesgo quirúrgico alto, se recomienda tratamiento quirúrgico programado si el diámetro es > 6 cm.209 Otros factores que aumentan mucho la tasa de rotura o la necesidad de tratamiento quirúrgico son edad avanzada, antecedente de EPOC, dolor relacionado probablemente con el aneurisma, hipertensión y extensión del aneurisma al abdomen.202,204

Trastornos hereditarios y del desarrollo Síndrome de Marfan El SMF es un trastorno hereditario autosómico dominante del tejido conjuntivo causado por mutaciones en FBN1, un gen en el cromosoma 15 que codifica la proteína MEC fibrilina 1 (FBN1). Las anomalías en la síntesis de fibrilina pueden afectar varios tejidos en los pacientes con SMF, como los sistemas cardiovascular, musculoesquelético y ocular. Se ha señalado como factor contribuyente una señalización excesiva mediante la cascada TGF-b. Esto está respaldado por estudios que muestran que los anticuerpos neutralizantes anti-TGF-b pueden hacer retroceder la enfermedad aórtica en un modelo de ratón de SMF, y por la observación de que el losartán, un antagonista del receptor de la angiotensina (ARA), con propiedades anti-TGF-b puede hacer retroceder de manera parcial los defectos en la pared aórtica en estos ratones.215 Las manifestaciones clínicas del SMF son ectopia del cristalino, hiperelasticidad y redundancia ligamentosa, valvulopatía cardíaca, anomalías en la piel, fascia, músculo esquelético y tejido adiposo.

Sin embargo, la complicación más mortal del SMF es quizá la enfermedad de la aorta ascendente que causa aneurisma, disección y rotura. La dilatación de la raíz aórtica aparece pronto en la infancia de pacientes con SMF. En el análisis histológico, los cambios en la capa media de los pacientes con SMF son necrosis quística de la media con fragmentación y desorganización de fibras elásticas, escasez de CML y separación de las fibras musculares por colágeno y glucosaminoglucanos.216

Síndrome de Ehlers-Danlos El SED de tipo 4 (tipo vascular) es un defecto congénito infrecuente en la síntesis de colágeno de tipo 3 causado por una mutación en el gen COL3A1.217 Los pacientes con SED presentan en general acrogeria (aspecto facial peculiar), equimosis, piel fina y rotura vascular o visceral. El análisis histológico muestra una lámina elástica interna fina y fragmentada.218 Además, se ha observado sedimentación de glucosaminoglucanos en la capa media de las arterias grandes y en la íntima de las arterias más pequeñas, con engrosamiento de la íntima.219 Las anomalías en la formación de la fibra de colágeno de tipo 3 reducen la estabilidad o impiden la formación de colágeno, disminuyendo la estabilidad de la pared vascular.218 En un estudio de 199 pacientes con SED confirmado, el 25% de los pacientes habían sufrido una rotura vascular o visceral a los 20 años y el 80%, a los 40 años.220 La supervivencia media fue 48 años. Hubo 131 muertes, 103 por rotura vascular. Las complicaciones del embarazo causaron la muerte del 15% de las mujeres embarazadas.

Síndrome de Loeys-Dietz Este es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el receptor de tipo I o de tipo II de TGF-b (TGFBR1 o TGFBR2). Las personas con este síndrome tienen varios signos característicos, como úvula anómala, hipertelorismo (aumento del espacio entre los ojos) y aneurismas arteriales, entre otras anomalías, algunas parecidas al SMF.214 Este síndrome se caracteriza por una enfermedad arterial especialmente agresiva manifestada como un aneurisma aórtico con riesgo alto de disección y rotura aórtica. Por tanto, la media de edad de muerte es 26 años. Se recomienda la reparación temprana con diámetros más pequeños debido a la alta morbilidad y mortalidad y a la tasa elevada de disección aórtica incluso con aneurismas < 5 cm.209,214

Válvula aórtica bicúspide La presencia de una VAB aumenta el riesgo de formación de aneurisma en la aorta ascendente.193 Aunque antes se creía que la dilatación aneurismática era un fenómeno «postestenosis» secundario a la alteración del flujo a través de una válvula aórtica anómala, datos más recientes sustentan el concepto de que la expansión aórtica es independiente de la disfunción valvular, la gravedad, la edad y el tamaño corporal.221 Un estudio de 118 pacientes consecutivos con VAB en los que el diámetro de la aorta ascendente no estaba correlacionado con la gravedad de la estenosis aórtica refuerza el concepto de que la dilatación aórtica no depende de la disfunción valvular.222 Además, pueden surgir anomalías en la pared aórtica incluso sin valvulopatía aórtica con repercusión hemodinámica, y la sustitución de una válvula aórtica anómala no cambia la velocidad de expansión aórtica.223 En un estudio para comparar muestras de arteria pulmonar y aorta en pacientes con VAB y valvulopatía tricúspide, los pacientes con VAB tenían concentraciones más bajas de FBN1 tanto en las muestras pulmonares como aórticas, que indican un trastorno sistémico.224 Las CMLV de pacientes con VAB tienen acumulación intracelular y reducción de la distribución extracelular de varios elementos estructurales como fibrilina, fibronectina y tenascina.16 Las muestras quirúrgicas tenían más inflamación y aumento de expresión de MMP-2 y MMP-9 en pacientes con VAB que en pacientes con valvulopatía aórtica tricúspide. 225,226 Los pacientes con síndrome de Turner, que tienen más riesgo de VAB, también tienen una tasa más alta de formación de aneurisma.227

Coartación aórtica La coartación de la aorta representa el 5% de las cardiopatías congénitas. Las consecuencias clínicas de la coartación aórtica son diversas,

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Otras afecciones asociadas a aneurisma aórtico Aunque la mayor parte de los aneurismas aórticos son consecuencia de procesos degenerativos en la pared aórtica como se ha descrito, algunas afecciones como vasculitis, infección y anomalías hereditarias de proteínas estructurales predisponen a los pacientes a la formación de un aneurisma aórtico (v. cuadro 37-1).

Vasculitis ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

La arteritis de células gigantes (temporal) (ACG; v. capítulo 43) es una vasculitis inflamatoria crónica de vaso mediano que afecta la aorta y sus ramas. Es más frecuente en personas mayores de 55 años y dos veces más frecuente en la mujer que en el hombre.233 Entre el 1 y el 20% de los pacientes con ACG presentan aneurismas, con más frecuencia en la aorta torácica.234 En una serie de 41 pacientes con AAT asociados a ACG, 16 presentaron disección aórtica; 15, expansión anular valvular causante de insuficiencia valvular aórtica sintomática, y 18 precisaron tratamiento quirúrgico.235 En una serie de 168 pacientes con ACG, 18% presentaron aneurisma o disección aórtica en relación inversa con la aparición de manifestaciones de enfermedad intracraneal. 234 La presencia de un aneurisma aórtico no estaba asociada a aumento de la mortalidad; sin embargo, las nueve personas que sufrieron una disección aórtica tenían un aumento significativo de la mortalidad.236 El mecanismo de formación de aneurisma es parecido al de los pacientes sin ACG, con destrucción de la pared del vaso asociada a aumento de MMP-2 y MMP-9.237,238 ARTERITIS DE TAKAYASU

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Denominada así en honor de un profesor de oftalmología japonés, la arteritis de Takayasu (AT; v. capítulo 42) es una vasculitis de vaso grande que suele manifestarse entre los 10 y los 30 años. La presentación vascular más frecuente es una enfermedad oclusiva, presente en el 80 al 94% de los pacientes; sin embargo, hasta el 25% de los pacientes con AT presentan aneurismas aórticos.239,240 La aparición de enfermedad aneurismática se asoció a peor pronóstico en una serie de 120 pacientes japoneses con un seguimiento de 13 años.241 Las concentraciones plasmáticas de MMP-2 y MMP-9 son altas en la AT, pero se desconoce el mecanismo de formación de aneurisma.242 ENFERMEDAD DE BEHÇET

La enfermedad de Behçet (v. capítulo 41) es una vasculitis de vaso pequeño definida originalmente por tres signos clínicos: estomatitis aftosa, úlceras genitales y uveítis.243 La afectación de arterias medianas y grandes, así como venas, está causada no por inflamación directa sino por vasculitis de las arterias pequeñas de los vasos vasculares que irrigan la pared vascular. 244 Existe afectación vascular, incluyendo aneurismas, en el 7-38% de los pacientes.243,245 El tratamiento de la afectación aneurismática en la enfermedad de Behçet depende mucho de la localización de la anomalía y de las circunstancias clínicas. El tratamiento de elección es antiinflamatorio con corticoides. Igual que otras vasculitis, el riesgo de intervención es máximo durante la fase de inflamación activa, y existe riesgo alto de rotura, disección y/o dilatación aneurismática futura en la zona de revascularización.

ESPONDILOARTROPATÍAS SERONEGATIVAS

Las espondiloartropatías seronegativas (v. capítulo 41) se caracterizan por inflamación de las articulaciones de la columna vertebral y sacroilíacas, asociación a HLA-B27 y ausencia de factor reumatoide (RF). Se sabe que estos trastornos aumentan el riesgo de formación de aneurismas aórticos. Las espondiloartropatías específicas son espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter y policondritis recurrente. La espondilitis anquilosante es una enfermedad HLA-B27 que requiere la presencia de cuatro de los cinco signos siguientes: inicio antes de los 40 años, dolor de espalda durante más de 3 meses, inicio gradual de los síntomas, rigidez matinal y mejora con ejercicio. La raíz aórtica y la válvula aórtica están afectadas hasta en el 80% de los pacientes.242 En una serie de 44 pacientes externos, el 82% tenía afectada la raíz aórtica y la válvula aórtica; el 41% presentaba un engrosamiento de la válvula aórtica, y el 25%, una dilatación aórtica.246 El engrosamiento valvular aórtico consistía en nódulos en las valvas aórticas con un abultamiento subaórtico característico.242 Casi el 50% de los pacientes presentaban insuficiencia valvular aórtica, y el 40%, lesiones moderadas. El síndrome de Reiter es una artritis reactiva que afecta las extremidades inferiores y causa una oligoartritis asimétrica. Para hacer el diagnóstico, los pacientes deben tener signos de infección previa, diarrea o uretritis 4 semanas antes del síndrome.247 Menos del 1% de los pacientes con síndrome de Reiter sufren complicaciones cardiovasculares. En este grupo, la insuficiencia aórtica es un hallazgo tardío. La policondritis recurrente es una enfermedad inflamatoria paroxística y progresiva de las estructuras cartilaginosas, que afecta la oreja, la nariz, y el cartílago hialino del árbol traqueobronquial. Entre el 25 y 50% de los pacientes presentan enfermedades cardiovasculares, como aneurismas aórticos.248

Aneurismas aórticos infecciosos ANEURISMAS MICÓTICOS

Denominados también endoarteritis infecciosa (v. capítulo 59), los aneurismas aórticos son lesiones infrecuentes. Dos estudios de autopsia de gran tamaño en 22.000 y 20.000 pacientes, respectivamente, hallaron una incidencia combinada del 0,03% en EE. UU.249,250 La media de edad de los pacientes con aneurismas micóticos es de 65 años, y son tres veces más frecuentes en el hombre que en la mujer.251,252 La siembra hematógena, como en pacientes con endocarditis, afecta un vaso que puede estar «en riesgo» por ateroesclerosis preexistente o daño previo y representa la causa más frecuente de aneurismas micóticos. 253 De hecho, hasta el 15% de los pacientes con endocarditis presentaban aneurismas micóticos antes de la era antibiótica.254 Otras causas son microémbolos sépticos, extensión contigua y traumatismo con contaminación directa. A diferencia de la expansión fusiforme vasculítica o degenerativa, los aneurismas suelen ser saculares (v. fig. 37-4). La evaginación puede tener un tamaño entre 1 mm y 10 cm con componentes de inflamación aguda y crónica, hemorragia, formación de absceso y necrosis. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de un aneurisma micótico son dolor y fiebre que, si están relacionados con un aneurisma nuevo, precisan una investigación dirigida inmediata. Los microorganismos que con más frecuencia causan aneurismas micóticos son especies de Staphylococcus y de Salmonella, que causan el 40 y 20% de los aneurismas micóticos, respectivamente.255,256 El tratamiento quirúrgico debe ser diligente, porque hasta el 80% presentan una rotura.257,258 El pronóstico de la infección vascular cerebral es nefasto, con una mortalidad en 1 año hasta del 90% en los pacientes con aneurismas micóticos cerebrovasculares.258 ANEURISMAS TUBERCULOSOS

El aneurisma aórtico causado por tuberculosis es bastante poco frecuente. En una serie de más de 22.000 autopsias realizadas en un hospital urbano en la primera mitad del siglo xx, solo 1 de 308 aneurismas aórticos era tuberculoso,249 mientras que no hubo aneurismas tuberculosos en 20.000 autopsias realizadas en el ámbito rural.250 Se han propuesto tres mecanismos que facilitan la adhesión tuberculosa y la endoarteritis. Se cree que la extensión directa desde un foco contiguo, como la columna vertebral o el pulmón, puede causar el 75% de los

Capítulo 37  Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos

desde potencialmente mortal durante la lactancia hasta permanecer desapercibida hasta la etapa adulta.228 Desde hace tiempo se sabe que la coartación está asociada a aparición de novo de aneurisma aórtico, y también pueden formarse aneurismas en la zona de reparación de la coartación –sobre todo después de reparación mediante angioplastia con parche– hasta en el 20% de los pacientes.229,230 Algunos estudios indican que puede formarse un aneurisma incluso varias décadas después de la reparación inicial. Los estudios de seguimiento a medio plazo indican que la reparación mediante angioplastia con balón percutánea se asocia a una tasa de formación de aneurisma aórtico en la zona reparada del 2-5%.231,232 Una explicación probable de la relación entre coartación y aneurisma aórtico es el vínculo común con la presencia de VAB en alrededor del 15% de los pacientes con coartación aórtica.212

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Capítulo 37

aneurismas tuberculosos.259 Otras posibilidades son adhesión en un vaso dañado por ateroesclerosis o infiltración de las capas internas de la aorta a través de los vasos vasculares.259 Las porciones abdominal y torácica de la aorta se ven afectadas por igual. La presentación del paciente con un aneurisma tuberculoso presenta una significativa variabilidad. El paciente puede estar asintomático, presentar una masa paraaórtica visible en una prueba de diagnóstico por imagen o palpable, dolor torácico o abdominal, o presentar una rotura aórtica y shock hipovolémico. Los aneurismas tuberculosos sintomáticos o con expansión rápida y los seudoaneurismas precisan por lo general una reparación quirúrgica. ANEURISMAS SIFILÍTICOS

Aunque en otra época la sífilis fue una causa frecuente de enfermedad aórtica, los antibióticos han disminuido mucho la incidencia de aneurisma aórtico sifilítico (aneurisma luético), de manera que en la era antibiótica se han publicado menos de 50 casos.260 Las complicaciones en el sistema nervioso central (SNC) y las cardiovasculares denotan una sífilis terciaria. De manera característica, esta fase aparece después de una fase latente de unos 10 a 30 años después de la infección inicial por espiroquetas. Hasta el 10% de los pacientes con sífilis terciaria pueden sufrir una aortitis sifilítica (fig. 37-6). La destrucción de la lámina elástica interna es consecuencia del infiltrado linfoplasmocítico alrededor de los vasos vasculares, por la infección directa por espiroquetas de la capa media aórtica. A largo plazo esto provoca expansión pero también fibrosis y calcificación, que ocasionan la imagen radiográfica típica de «corcho de árbol». Los aneurismas aórticos luéticos afectan con frecuencia la aorta ascendente y son saculares. Si afectan los orificios de origen coronarios pueden causar estenosis coronaria con la consi-

FIGURA 37-6  Imagen de proyección de intensidad máxima (MIP) con representación volumétrica (VR) de una angiografía por tomografía computarizada (ATC) del tórax de un paciente con sífilis terciaria en la que se ve un aneurisma aórtico torácico (AAT) con calcificación extensa de 11,5 cm × 11,4 cm en el eje corto y 18 cm de longitud. (Tomado de Tomey MI, Murthy VL, Beckman JA: Giant syphilitic aortic aneurysm: a case report and review of the literature. Vasc Med 16:360–364, 2011.)

guiente angina. La supervivencia con un aneurisma aórtico sifilítico es peor que la de la población general.

Traumatismo Los aneurismas causados por traumatismos se exponen en el capítulo 61.

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Capítulo 37  Fisiopatología, epidemiología y pronóstico de los aneurismas aórticos

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Capítulo 37

CAPÍTULO

38 Evaluación clínica de los aneurismas aórticos Joshua A. Beckman y Mark A. Creager

Casi todos los aneurismas aórticos son asintomáticos, y causan bastante más prevalencia de lo que indican las estadísticas de hospitalización y de mortalidad (v. capítulo 37). Estos datos subrayan la dificultad principal en la enfermedad aneurismática aórtica: un problema clínico frecuente, oculto hasta la rotura y la muerte. Los aneurismas aórticos suelen aumentar de tamaño con lentitud durante años o décadas, con pocos signos de alerta. Por tanto, el manejo de la enfermedad aneurismática aórtica precisa sospecha y diligencia para evitar consecuencias adversas. Este capítulo se centra en la anamnesis, la exploración física y las pruebas diagnósticas importantes para la evaluación clínica de los aneurismas aórticos.

Anamnesis Aneurismas aórticos torácicos Los aneurismas de la aorta torácica no suelen producir síntomas, pero pueden aparecer distintas combinaciones de síntomas relacionados con el tamaño del aneurisma y con su localización intratorácica. Los pacientes con dilatación aneurismática de la aorta ascendente torácica pueden presentar manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como consecuencia de insuficiencia valvular aórtica. La dilatación de los senos de Valsalva puede causar isquemia o infarto de miocardio por compresión directa de las arterias coronarias o por tromboembolia arterial coronaria. La obstrucción del infundíbulo ventricular derecho (VD) y la insuficiencia tricúspide pueden ser consecuencia de deformación aneurismática del seno no coronario. Los aneurismas de los senos de Valsalva pueden romperse directamente en la cavidad VD, aurícula derecha o arteria pulmonar, causando insuficiencia cardíaca asociada a un soplo continuo. Puede haber dolor torácico si el aneurisma comprime estructuras vecinas o erosiona un hueso adyacente como las costillas o el esternón. La compresión de la vena cava superior puede producir congestión venosa de la cabeza, el cuello y las extremidades superiores. Los síntomas suelen ser un presagio de rotura o muerte. La rotura puede abrirse a la cavidad pleural izquierda, pericardio, arteria pulmonar o vena cava superior. Los aneurismas del cayado aórtico pueden producir síntomas por compresión de estructuras contiguas, pero la mayor parte son asintomáticos. La disnea o la tos pueden estar causadas por compresión de la tráquea o de un bronquio principal; la disfagia, por compresión del esófago, y la ronquera es secundaria a parálisis de la cuerda vocal izquierda por compresión del nervio laríngeo recurrente izquierdo. El síndrome de la vena cava superior y la estenosis de la arteria pulmonar están causados por la compresión de estos vasos.1,2 El dolor torácico, relacionado con compresión de estructuras vecinas o con erosión de costillas o vértebras, suele ser postural. Los aneurismas del cayado aórtico pueden romperse en el mediastino, la cavidad pleural, el árbol traqueobronquial (con hemoptisis) o el esófago (con hematemesis). Pueden formarse fístulas arteriovenosas (FAV) por rotura en la vena cava superior o en la arteria pulmonar. Los aneurismas tuberculosos, igual que otras causas de aneurismas aórticos torácicos (AAT), pueden manifestarse con dolor aunque suelen ser asintomáticos o pueden manifestarse con shock hipovolémico como consecuencia de rotura. Uno de los síntomas de los aneurismas en la aorta torácica descendente es el dolor torácico por compresión de tejidos blandos circundantes o erosión de las vértebras. La irritación del nervio laríngeo recurrente puede causar ronquera. También pueden producir disnea por compresión bronquial, y hemoptisis por erosión directa en el parénquima pulmonar. La disfagia y la hematemesis son signos de compresión o erosión esofágica. Pueden romperse en el mediastino o en la cavidad pleural izquierda. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Aneurismas aórticos toracoabdominales Aunque la mayoría de los pacientes con aneurismas aórticos toracoabdominales (AATA) están asintomáticos, a veces tienen molestias en el epigastrio o en el hipocondrio izquierdo. Puede haber dolor en la espalda o lumbar cuando el paciente se tumba en decúbito lateral izquierdo. Puede haber erosión de la superficie anterior de los cuerpos vertebrales, que ocasiona radiculopatía. También es posible la oclusión arterial visceral, pero la isquemia grave y el infarto son poco frecuentes. Los pacientes que sufren claudicación pueden tener también una enfermedad ateroesclerótica de las arterias aorta, ilíacas o más distales. Dado que la trombosis parietal es muy frecuente en los aneurismas ateroescleróticos, estos pueden ser el origen de ateroembolia periférica, causando oclusión de vasos distales. La rotura del componente torácico de estos aneurismas suele comunicar con la cavidad pleural izquierda, produciendo un hemotórax; el componente abdominal puede romperse hacia el retroperitoneo, la vena cava inferior o el duodeno.

Aneurismas aórticos abdominales La mayoría de los pacientes con aneurismas aórticos abdominales (AAA) están asintomáticos, aunque pueden tener síntomas como malestar abdominal o dolor de espalda; algunos pacientes notan pulsación abdominal. Con menos frecuencia, el dolor puede localizarse en las extremidades inferiores, el tórax o la región inguinal; puede haber anorexia, náusea, vómito, estreñimiento o disnea. La compresión de la vena ilíaca izquierda puede causar edema en la extremidad inferior izquierda, igual que la compresión de las venas testiculares puede causar varicocele. Si el aneurisma se expande y comprime las vértebras y las raíces nerviosas lumbares, puede aparecer dolor en la región lumbar irradiado a la cara posterior de las extremidades inferiores. El dolor lumbar irradiado a la región anterior del muslo izquierdo o al escroto puede ser un signo de compresión del nervio genitofemoral izquierdo. Si el aneurisma comprime el duodeno, puede producir náuseas y vómitos. La compresión de la vejiga urinaria puede causar polaquiuria o tenesmo vesical. A veces se produce una rotura mínima o evidente que causa síntomas indicativos de una emergencia potencialmente mortal. La mortalidad de los pacientes con rotura de un AAA es del 60%; los pacientes con síntomas sugestivos de rotura precisan una evaluación quirúrgica de extrema urgencia. La tríada clásica de rotura de AAA es hipotensión, dolor de espalda y masa abdominal pulsátil; sin embargo, menos del 50% de los pacientes tienen todos los componentes de esta tríada. Los diagnósticos diferenciales más frecuentes son diverticulitis, cólico renal y hemorragia digestiva. Si el paciente no tiene síntomas, el médico debe intuir la presencia de un aneurisma basándose en las características clínicas del paciente. Los factores de riesgo de enfermedad aneurismática (v. capítulo 37) son útiles para orientar la exploración física dirigida y, si es necesario, la selección de pruebas diagnósticas.

Exploración física La exploración física suele ser poco útil para diagnosticar los AAT porque la parrilla costal impide palpar la aorta. La exploración física puede mostrar elevación esternoclavicular derecha o desviación traqueal. La dilatación de la raíz aórtica puede causar insuficiencia valvular aórtica. El hallazgo clave de la exploración física de un AAA es una masa abdominal pulsátil. El paciente debe estar en decúbito supino con las rodillas flexionadas. Puede verse o palparse una masa pulsátil epigástrica o periumbilical. Para distinguir un AAA de otras masas paraaórticas

471

472

Capítulo 38

y solo alrededor del 40% de dichos aneurismas están asociados a soplos. Una exploración física correcta del abdomen puede detectar la presencia de un AAA en el 30-48% de los pacientes con AAA.3,4 En una revisión de 15 estudios, la sensibilidad de la exploración abdominal para detectar aneurismas fue del 49%4 (tabla 38-1). Varios factores limitan la posibilidad de diagnosticar un AAA. El primero, para palpar un aneurisma es necesario pensar en esta posibilidad antes de la exploración. La exploración física ordinaria tiene menos sensibilidad. Segundo, el tamaño importa; cuanto más grande es el tamaño del aneurisma, mayor es la probabilidad de diagnosticarlo. La sensibilidad de la palpación aumenta al 75% en pacientes con aneurismas > 5 cm de diámetro.4 Tercero, un perímetro abdominal grande disminuye la probabilidad diagnóstica. En un estudio de 201 pacientes, los seis aneurismas presentes fueron diagnosticados en pacientes con un perímetro abdominal < 100 cm, pero solo se detectaron 3 de 12 con un perímetro abdominal > 100 cm. 5 Por tanto, aunque la exploración física dirigida tiene una sensibilidad y una especificidad moderadas para diagnosticar AAA, la exploración física ordinaria pasa por alto más casos de los que detecta. El hallazgo de una masa pulsátil en la región inguinal, sugestivo de aneurisma arterial ilíaco, o en la fosa poplítea, sugestivo de aneurisma arterial poplíteo, debe elevar el grado de sospecha de AAA, porque es frecuente la coexistencia de varios aneurismas. Signos físicos como soplos carotídeos o pulsos arteriales débiles en las extremidades inferiores pueden indicar ateroesclerosis de otros vasos. La rotura de un AAA suele producir un cuadro clínico de malestar extremo como consecuencia de un trastorno abdominal. A pesar de los avances quirúrgicos, la mortalidad sigue siendo la norma por la naturaleza súbita del colapso circulatorio, que impide una intervención en el momento oportuno en la mayoría de los pacientes. Los pacientes sufren con frecuencia dolor abdominal o lumbar intenso, pero el tipo de dolor varía mucho y puede ser persistente o intermitente, intenso o sordo, constrictivo o urente. El aneurisma puede romperse en el retroperitoneo o en las cavidades pleural o peritoneal. Los pacientes pueden sufrir hipotensión, taquicardia, palidez, sudoración o shock, según la extensión de la rotura y la hemorragia asociada en el espacio extravascular. A veces, la rotura ocurre directamente en el duodeno, causando una fístula aortoduodenal y una hemorragia digestiva aguda. Hay que pensar en esta posibilidad en presencia de una hemorragia digestiva evidente con signos de un aneurisma en la exploración física. La rotura puede comunicar también con la vena

FIGURA 38-1  La exploración para detectar los límites laterales de un aneurisma aórtico debe hacerse con la punta de los dedos de ambas manos. El aneurisma debe expandirse lateralmente con cada latido cardíaco. Es posible calcular el diámetro transverso del aneurisma aórtico como la distancia entre los dedos más próximos.

es necesario colocar las manos del explorador en los límites laterales (fig. 38-1). El aneurisma se expande en dirección lateral con cada sístole. Esta técnica permite también calcular el diámetro transverso del aneurisma. La auscultación puede detectar un soplo sobre la masa, pero los soplos abdominales no son específicos de formación de aneurisma,

TABLA 38-1 Sensibilidad y especificidad de la exploración física para diagnosticar un aneurisma aórtico abdominal INTERVALO DE EDAD

AUTOR 55

N.° CRIBADO

TODOS LOS AAA

SENSIBILIDAD

AAA 4-4,9 cm

SENSIBILIDAD

AAA ≥ 5 cm

SENSIBILIDAD

Cabellon

43-79

73

9

22%

ND

ND

ND

ND

Ohman56

50-88

50

3

0%

1

0%

0

ND

Twomey

> 50

200

14

64%

3

100%

4

75%

Allen58

> 65

168

3

0%

0

ND

1

0%

Allardice

39-90

100

15

33%

3

100%

2

100%

Lederle5

60-75

201

20

45%

5

20%

5

80%

Collin

65-74

426

23

35%

ND

ND

ND

ND

Shapira61

31-83

101

4

0%

0

ND

2

0%

62

Andersson

38-86

288

14

29%

ND

ND

ND

ND

Spiridonov63

17-67

163

10

70%

4

100%

3

100%

MacSweeney

ND

200

55

24%

16

44%

6

100%

Karanjia65

55-82

89

9

100%

5

100%

2

100%

Molnar

65-83

411

7

43%

3

33%

2

50%

al-Zahrani67

60-80

392

7

57%

4

50%

2

100%

0

ND

57

59

60

64

66

68

Arnell

55-81

96

1

100%

0

ND

Fink69

51-88

200

99

68%

44

69%

3.155

293

49%

RESUMEN

AAA, aneurisma aórtico abdominal; ND, no disponible. Adaptado de Lederle FA, Simel DL. The rational clinical examination. Does this patient have abdominal aortic aneurysm? JAMA 281:77–82, 1999.

14

82%

473 cava inferior o las venas ilíacas, produciendo una fístula arteriovenosa; hay que sospechar esta eventualidad en presencia de un AAA asociado a edema en la extremidad inferior o a la denominada ICC de gasto elevado.

Varios estudios han evaluado la posibilidad de reducir mediante cribado las tasas de complicaciones de AAA. En un estudio de Chichester (Reino Unido), 15.775 hombres y mujeres de 65 a 80 años fueron separados en dos grupos, y se ofreció a la mitad de ellos un cribado mediante ecografía abdominal. 6 Aceptaron casi el 70% de los que se les ofreció el cribado, y se detectó un aneurisma en el 4%. Hubo una reducción del 55% de la tasa de rotura de aneurisma (2,8 por 1.000 frente al 6,2 por 1.000 personas) y una reducción del 42% de la mortalidad relacionada con AAA solo en hombres (3 por 1.000 frente al 5,3 por 1.000 hombres) en el grupo de cribado comparado con los testigos. Un estudio parecido en Dinamarca ofreció un cribado a 12.658 hombres de 65 a 73 años, de los que 9.620 aceptaron y 3.038 rechazaron.7 La tasa de mortalidad fue 10 veces menor en el grupo que aceptó la invitación que en el grupo que no (0,006 frente al 0,06%). Solo un estudio ha valorado el efecto del cribado en la mortalidad total. El Multicentre Aneurysm Screening Study (MASS) valoró el efecto del cribado de AAA en 67.800 hombres entre 65 y 74 años.8 La mitad fueron invitados a cribado, y el resto no. Se analizó la mortalidad a largo plazo en ambos grupos. En el grupo de cribado, hubo una reducción del 42% del riesgo relativo de mortalidad relacionada con aneurisma del 0,33 al 0,19%, que representó 48 muertes menos. Sin embargo, la reducción de la mortalidad absoluta (0,27%) no alcanzó significación estadística. Hay algunos signos clínicos que indican qué pacientes precisan un cribado de aneurisma aórtico, y de AAA en concreto. Estos son los pacientes con antecedente familiar de aneurisma y trastornos hereditarios del tejido conjuntivo (p. ej., síndrome de Marfan [SMF]) y los pacientes con arteritis (p. ej., arteritis de Takayasu y arteritis de células gigantes [ACG]). Los hermanos de pacientes con un AAA tienen una probabilidad del 25% de sufrir un aneurisma.9 Basándose en estos datos, las American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) Practice Guidelines for the Management of Peripheral Arterial Disease recomiendan que «los hombres de 60 años o más hermanos o familiares de pacientes con AAA» y «los hombres entre 65 y 75 años de edad que hayan sido fumadores precisan una exploración física y un cribado mediante ecografía única para detección de AAA».10 El U.S. Preventive Services Task Force recomienda un cribado único de AAA mediante ecografía en hombres entre 65 y 75 años que hayan sido fumadores, pero no recomienda el cribado sistemático en la mujer.11 Medicare paga el cribado único mediante ecografía durante la visita preventiva «Welcome to Medicare» si el paciente tiene antecedente familiar de AAA o es un hombre de 65 a 75 años que ha fumado al menos 100 cigarrillos a lo largo de su vida.

Pruebas diagnósticas Los objetivos principales de las pruebas de imagen son identificar la aorta y sus ramas, diagnosticar y definir el tipo de aneurisma (fusiforme o sacular), determinar las dimensiones transversal y longitudinal del aneurisma, y detectar patología asociada que puede influir en el tratamiento. Las pruebas de imagen están indicadas también para el seguimiento longitudinal de aneurismas conocidos, o para definición anatómica antes de reparación endovascular o quirúrgica. El conocimiento de las ventajas y de las limitaciones de varias pruebas de imagen permite elegir la prueba más apropiada (tabla 38-2). La radiografía de tórax puede aportar los primeros signos de AAT (fig. 38-2). Los aneurismas de la aorta ascendente torácica suelen ser evidentes en el lado derecho del mediastino. Los aneurismas del cayado aórtico ensanchan la sombra mediastínica y pueden proyectarse más a la izquierda. Estos aneurismas pueden desplazar o comprimir la tráquea o el bronquio principal izquierdo. Los aneurismas en la aorta descendente torácica suelen verse como masas mediastínicas que se extienden al hemitórax izquierdo. La valoración de la aorta mediante radiografía de tórax requiere proyecciones posteroanterior y lateral. Sin embargo, la ausencia de signos radiológicos de AAT no descarta el diagnóstico, porque es posible que el aneurisma no sea apreciable hasta que haya producido una dilatación considerable. Asimismo, la radiografía simple de abdomen descubre a menudo un AAA inesperado.3 Las proyecciones anteroposterior y lateral del abdomen pueden desvelar un borde curvo de calcificación en la pared del aneurisma, y si esta calcificación es visible en dos paredes opuestas puede determinarse el diámetro del aneurisma. Sin embargo, en el 25-50% de los casos sospechosos, las paredes del aneurisma no están suficientemente calcificadas para permitir la identificación radiológica. Además, puede subestimar un 15% el tamaño anteroposterior del aneurisma.

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TABLA 38-2 Pruebas de imagen para aneurisma aórtico abdominal: puntos fuertes y débiles PRUEBA DE IMAGEN

VENTAJAS

DESVENTAJAS

USO ÓPTIMO

Ecografía

Medición de tamaño muy precisa Barata

No permite medir la extensión longitudinal No define la anatomía de la rama arterial

Diagnóstico inicial Seguimiento hasta la reparación

TC

Medición de tamaño muy precisa Define bien la afectación de rama arterial

Radiación ionizante Necesidad de medio de contraste

Valoración previa a reparación Seguimiento endoprótesis cubierta

ARM

Medición de tamaño muy precisa Sin radiación ionizante Define bien la afectación de rama arterial

No puede obtener imágenes de algunas endoprótesis cubiertas

Valoración previa a reparación

Angiografía con contraste

Define bien la afectación de rama arterial

No permite medir el tamaño del aneurisma Invasiva Radiación ionizante Necesidad de medio de contraste

Colocación de endoprótesis cubierta

NOTA: La sensibilidad y la especificidad de cada exploración supera el 95% para diagnosticar un aneurisma aórtico abdominal (AAA). ARM, angiografía por resonancia magnética; TC, tomografía computarizada.

Capítulo 38  Evaluación clínica de los aneurismas aórticos

Cribado y seguimiento de los aneurismas aórticos

El cribado de AAT está menos consolidado. Datos recientes muestran que la enfermedad valvular aórtica bicúspide (VAB) es una afección autosómica dominante que puede estar asociada a formación de AAT. De manera interesante, los pacientes con esta afección pueden tener manifestaciones valvulares, aneurismáticas o combinadas.12 Por esta razón, las directrices ACC/AHA sobre enfermedad aórtica torácica recomiendan una evaluación de la raíz aórtica y de la aorta ascendente torácica para detectar dilatación aórtica en todos los pacientes con VAB. En análisis genealógicos de más de 500 pacientes con AAT, Albornoz et al. han mostrado que la enfermedad es hereditaria en uno de cada cinco pacientes sin SMF.13 Dada la frecuencia de afecciones genéticas conocidas y desconocidas asociadas a AAT, las directrices ACC/AHA sobre enfermedad aórtica torácica recomiendan una evaluación para detectar VAB y enfermedad aórtica torácica asintomática en los familiares de primer grado de pacientes con una válvula aórtica bicúspide, pacientes con inicio prematuro de enfermedad aórtica torácica con factores de riesgo mínimos y/o pacientes con la forma familiar de AAT y disección.14

474

Capítulo 38 FIGURA 38-2  Esta radiografía anteroposterior de tórax muestra ensanchamiento mediastínico en un paciente con un aneurisma de 5 cm en la aorta ascendente torácica (AAT).

Ecografía La ecografía es la prueba de imagen más utilizada para identificar y definir el AAA. Es la más barata, no emplea radiación ionizante y puede determinar con precisión las dimensiones anteroposterior, transversal y longitudinal de un AAA (fig. 38-3). La sensibilidad para diagnosticar un AAA ≥ 3 cm se aproxima al 100%.10 La exploración es rápida y fácil de realizar. Se lleva a cabo una evaluación anteroposterior, transversal y longitudinal de la aorta abdominal. La clasificación ecográfica del AAA empieza por un diámetro máximo > 3 cm en dimensión anteroposterior o transversal. Hay que tener cuidado de obtener la imagen de la aorta perpendicular a su eje longitudinal para evitar la excentricidad, que puede estimar al alza el diámetro verdadero. A menudo se identifica un trombo dentro de la luz, y puede haber una calcificación ecodensa en o junto a la pared aórtica. Además de determinar el tamaño de un aneurisma, la ecografía puede ayudar a definir la relación con las ramas arteriales principales y los órganos vecinos. Ciertas características ecográficas tienen utilidad para predecir la rotura. El hematoma intraparietal, que se ve como una masa de tejido blando hipoecoica alrededor de la aorta que puede delinear el músculo psoas, puede ser un signo predictivo.15 Puede ser indistinguible de la fibrosis periaórtica, que en la exploración ecográfica se ve como un manto hipoecoico alrededor de la pared aórtica en pacientes con aneurismas aórticos inflamatorios. Varios grupos de expertos han demostrado hace poco tiempo la fiabilidad de un «cribado rápido» en el servicio de urgencias.16,17 En un estudio prospectivo de 125 pacientes atendidos en urgencias, las evaluaciones rápidas no pasaron por alto un AAA. Esta evaluación en el servicio de urgencias alcanzó una sensibilidad del 100% y una

especificidad del 98%.18 De hecho, la precisión se mantiene en el 100% al comparar la técnica de exploración clásica y de «cribado rápido» con pruebas no invasivas de laboratorio vascular.19 La precisión de la ecografía debe analizarse respecto a otras pruebas de imagen (v. exposición más adelante). En el estudio Abdominal Aortic Aneurysm Detection and Management (ADAM) Veterans Administration Cooperative Study Group, se compararon la tomografía computarizada (TC) y la ecografía. Aunque ambas técnicas mostraron variabilidad en la determinación del tamaño entre puntos de lectura locales o centralizados,20 la variación entre la ecografía y la TC fue ≥ 0,5 cm en un tercio de los pacientes. La evaluación ecográfica subestimó el aneurisma una media de 0,27 cm comparada con las determinaciones de TC. Asimismo, en 334 pacientes de un estudio sobre endoimplante para aneurisma, la TC señaló un tamaño del aneurisma más grande que la ecografía en el 95% de los pacientes.21 La correlación entre las dos mediciones era sólida (0,7), pero casi en la mitad de los pacientes, el diámetro aórtico varió ≥1 cm entre la ecografía y la TC. Estudios más reducidos confirman tanto la elevada sensibilidad como la subestimación uniforme de la ecografía. A pesar de estas observaciones, dos estudios quirúrgicos extensos han mostrado que la ecografía es una técnica apropiada para evaluar y hacer el seguimiento de un AAA. El estudio U.K. Small Aneurysm Trial22 y el Aneurysm Detection and Management Trial23 usaron control ecográfico para determinar el momento de reparación quirúrgica en el grupo de pacientes asignados al azar a seguimiento. Más adelante, en el estudio Comparison of Surveillance versus Aortic Endografting for Small Aneurysm Repair (CAESAR), que comparó la reparación endovascular temprana con la espera vigilante, se usó también control ecográfico.24 En ausencia de datos clínicos contrarios a la idoneidad de la ecografía, esta sigue siendo la prueba de imagen principal para diagnóstico y seguimiento. En el postoperatorio, la ecografía puede evaluar problemas clínicos en desarrollo importantes como tamaño aórtico perianeurisma y formación de seudoaneurisma y de aneurisma anastomótico. En la actualidad, la ecografía dúplex no es la mejor prueba de imagen después de reparación endovascular de aneurisma (REVA). Su sensibilidad y especificidad son más bajas que las de la angiografía por tomografía computarizada (ATC) para diversos problemas encontrados después de colocación endovascular de endoprótesis aórtica (p. ej., endofugas, desplazamiento del dispositivo, trombosis), por lo que no debería ser la técnica principal de seguimiento.25 Las mejoras tecnológicas, como los medios de contraste y la imagen tridimensional (3D), están avanzando en la actualidad y es probable que mejoren la precisión de la ecografía para diagnosticar complicaciones de los endoimplantes.26-28 De hecho, datos recientes sugieren que la ecografía puede estar cerca de ser idónea para el seguimiento de REVA.29 En un estudio prospectivo, se rea­ lizó ecografía Doppler color, ecografía con contraste, ATC y angiografía por resonancia magnética (ARM) a 108 pacientes para seguimiento después de REVA. La ecografía con contraste alcanzó una precisión parecida a la ATC y a la ARM, y las tres fueron mejores que la ecografía Doppler color.30 La ecografía puede utilizarse también para diagnosticar y controlar los AAT. La ecocardiografía transtorácica (ETT) visualiza la raíz aórtica y una parte de la aorta ascendente. La ecocardiografía trans­ esofágica (ETE) obtiene buenas imágenes de la aorta torácica con

FIGURA 38-3  A. Imagen transversal de ecografía en modo B de la porción más ancha de la aorta abdominal. Se han colocado cursores elec­ trónicos que muestran un diámetro transverso de 5,6 cm y un diámetro an­ teroposterior de 5,2 cm. B. Proyección sagital del mismo vaso en la que se aprecia la transición de la aorta nor­ mal al aneurisma.

475 una sensibilidad y una especificidad por encima del 95%,31 excepto si está oculta por la tráquea. El inconveniente de la ETE sistemática con fines diagnósticos es que precisa sedación y es relativamente invasiva comparada con otras pruebas de imagen para evaluar los AAT, como TC y RM (v. exposición más adelante).

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Los rápidos avances tecnológicos han situado la ATC al frente del diagnóstico por imagen de la aorta (v. capítulo 14). La ATC multidetector moderna puede adquirir 320 hélices de manera simultánea para obtener imágenes de resolución alta, y mejorar la sensibilidad y la especificidad respecto a las técnicas previas32 (figs. 38-4 y 38-5). Es posible determinar el tamaño de los aneurismas aórticos con una precisión de 0,2 mm incluso con aparatos de TC monodetector.33 En la actualidad la ATC es la mejor técnica de imagen para la definición preoperatoria de los aneurismas aórticos debido a su precisión. La TC puede definir la extensión proximal y distal de los AAA34 y puede determinar la relación del aneurisma con las ramas arteriales.35 En un estudio de 30 pacientes sometidos a reparación de AAA, se realizó tanto TC espiral como angiografía clásica con contraste. La TC espiral tuvo una sensibilidad del 100% para determinar la extensión del aneurisma y midió el tamaño del aneurisma mejor que la angiografía, pero detectó solo dos de nueve arterias renales accesorias.36 En un estudio comparativo entre la ATC y la angiografía clásica, la ATC tuvo una sensibilidad del 93% y una especificidad del 96% para determinar una estenosis (≥ 85%) con repercusión clínica de una rama arterial y la presencia de aneurisma.37 La ATC ha reemplazado a la angiografía como prueba de imagen preoperatoria principal porque no es invasiva y proporciona información detallada de las paredes vasculares, como inflamación, trombo parietal y calcificación vascular. Además, la ATC mejora la definición anatómica con distintas técnicas de visualización 3D38 (fig. 38-6). También puede diagnosticar anomalías en estructuras vecinas. Datos recientes señalan que la ATC multidetector tiene una calidad de imagen y una precisión diagnóstica parecidas a la ARM, con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 98%.39 La ATC puede mostrar también calcificación parietal y, con reconstrucción 3D, muestra angulación aórtica.40 La colocación de endoprótesis cubiertas aórticas para AAA precisa información anatómica específica antes de la intervención. El parámetro más importante determinado antes de colocar una endoprótesis cubierta es el diámetro del cuello. Las pruebas de imagen que permiten obtener imágenes transversales, como la TC, pueden medir con precisión el diámetro del vaso.41,42 Un estudio prospectivo de 61 pacientes a los que se iba a colocar una endoprótesis cubierta aórtica comparó la TC helicoidal, la ARM y la angiografía de sustracción digital (ASD).43 La ARM y la TC helicoidal fueron parecidas para determinar la extensión proximal del aneurisma y el diámetro aórtico, pero la TC fue mejor para obtener imágenes de las arterias renales accesorias y para detectar estenosis arterial renal. En la actualidad, la ATC con reconstrucción

FIGURA 38-5  Reconstrucción tridimensional (3D) de un aneurisma aórtico abdominal (AAA) mediante angiografía por tomografía computarizada (ATC) multidetector. Obsérvense la localización infrarrenal del aneurisma, la calcificación vascular en blanco y la tortuosidad de las arterias ilíacas.

3D está en expansión y puede lograr resultados todavía mejores que las imágenes 2D.44 En el postoperatorio, la imagen TC va dirigida a las complicaciones principales de las endoprótesis cubiertas: endofugas, fracaso del dispositivo, expansión del aneurisma y rotura de este. Determinar el tipo de endofuga tiene implicaciones pronósticas importantes. En un estudio de 40 pacientes con endoprótesis cubiertas aórticas, la ATC fue mejor que la ASD para determinar la presencia de endofuga, con una sensibilidad del 92% para la ATC y solo del 63% para la ASD. La ATC es efectiva también para detectar el desplazamiento, la distorsión y la destrucción de la endoprótesis cubierta. Por esta razón, la TC está indicada para la planificación de la preintervención y para el seguimiento tras el implante de la endoprótesis. Después de la intervención, se obtienen imágenes a los 3, 6 y 12 meses, y cada año a partir de entonces.42 La ATC es útil también para obtener imágenes de la aorta torácica para diagnóstico, seguimiento y tratamiento perioperatorio de AAT (fig. 38-7). La TC puede usarse para hacer un seguimiento del crecimiento del aneurisma,45 ya que permite detectar cambios milimétricos. El uso de medio de contraste permite evaluar los aneurismas desde cualquier ángulo y crear imágenes 3D. En un estudio de 49 pacientes, la TC valoró con precisión la circulación medular espinal y pronosticó la necesidad de parada circulatoria hipotérmica en el 94% de los pacientes.46 La TC puede tener también una función importante en el seguimiento de los injertos endovasculares torácicos al detectar cambios volumétricos en el aneurisma y en el trombo sugestivos de reparación satisfactoria.47 La ATC valora con precisión la aorta torácica antes de una operación, facilita la planificación preoperatoria y es la prueba de imagen habitual para el seguimiento.

Resonancia magnética

FIGURA 38-4  Corte axial del abdomen de una tomografía computarizada (TC) multidetector. La flecha blanca señala el aneurisma aórtico abdominal.

La resonancia magnética (RM) y la angiografía por resonancia magnética (ARM) se usan también para obtener imágenes y para definir los aneurismas aórticos (v. capítulo 13). La RM se ha utilizado para diagnosticar AAA durante más de 20 años48 y es bastante adecuada para la evaluación preoperatoria (fig. 38-8). La ARM puede determinar

Capítulo 38  Evaluación clínica de los aneurismas aórticos

Tomografía computarizada

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Capítulo 38 FIGURA 38-6  Imágenes de un hombre de 62 años con un aneurisma aórtico abdominal (AAA) antes (A) y después (B) de colocar una endoprótesis aórtica. A. Tomografía computarizada (TC) con contraste para evaluación preintervención de la aorta abdominal y del aneurisma, y para planificación. B. Después de la colocación con éxito de una endoprótesis, la TC muestra una exclusión efectiva del aneurisma y el restablecimiento de la luz aórtica.

FIGURA 38-7  Tomografía computarizada (TC) sagital del tórax en la que se observa un aneurisma en la aorta ascendente y en el cayado aórtico, que mide más de 10 cm de diámetro. (Tomado de Tomey Mi, Murthy VL, Beckman JA: Giant syphilitic aortic aneurysm: A case report and review of the literature. Vasc Med 16:360–364, 2011.)

el diámetro del aneurisma, su extensión longitudinal, la afectación de ramas arteriales y la proximidad a las arterias renales. Tanto la RM como la ARM con gadolinio tienen una sensibilidad y una especificidad por encima del 90% para diagnosticar AAT.49 Además, la ARM tienen una sensibilidad y una especificidad por encima del 90% para detectar lesiones concordantes en ramas esplácnicas, renales o ilíacas.50 La ARM define con precisión la anatomía aórtica, es necesaria antes de colocar un endoimplante aórtico y es mejor que la ecografía dúplex.41,51 La ARM es al menos tan buena como la ATC para seguimiento postintervención de los endoimplantes. En un estudio de 108 pacientes,

FIGURA 38-8  Angiografía por resonancia magnética (ARM) en proyección de intensidad máxima (MIP) en la que se observa un aneurisma aórtico abdominal (AAA) suprarrenal de 4,7 cm.

la ARM diagnosticó endofugas con una sensibilidad del 96 y una especificidad del 100%, comparada con el 83 y 100% de la ATC. 30 La cine-ARM puede mostrar la cualidad pulsátil del aneurisma y cuantificar el movimiento parietal AAA antes y después de la colocación endovascular de implante para ayudar a identificar endofugas. Una de las cuestiones más importantes relacionadas con la reparación de la aorta torácica es identificar la arteria de Adamkiewicz. Esta arteria suele salir del lado izquierdo de la aorta entre T8 y L4 e irriga los dos tercios inferiores de la médula espinal. Tanto la TC como la RM, con su elevada resolución espacial, muestran bien la arteria.52,53 En una serie de 30 pacientes con AAT, tanto la RM como la ATC permitieron visualizar la arteria de Adamkiewicz gracias a una representación nítida de la anatomía vascular.54

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Angiografía con contraste

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La angiografía con contraste es útil para definir la anatomía de las ramas arteriales y la extensión longitudinal de los aneurismas aórticos (fig. 38-9). La angiografía, que aporta información sobre la luz aórtica, no permite medir con precisión el tamaño del aneurisma porque no muestra la pared del vaso ni el trombo en el aneurisma. La angiografía de sustracción digital tiene una precisión parecida a la ARM y a la ATC para definir la longitud del aneurisma y la anatomía aórtica antes de colocar un endoimplante. En un estudio de 20 pacientes antes de colocación de endoimplante, las mediciones de longitud y de diámetro fueron parecidas entre ARM y TC, pero mejores que con ASD.51 La angiografía con contraste se emplea con menos frecuencia que las pruebas de imagen no invasivas por su naturaleza invasiva, la nefrotoxicidad del medio de contraste y el peor rendimiento diagnóstico. Una vez diagnosticado un aneurisma aórtico, deben repetirse las pruebas de imagen cada 3 a 12 meses hasta que la velocidad de expansión sea ≥ 1 cm al año, o hasta que el diámetro alcance un tamaño que precise reparación quirúrgica o endovascular (v. capítulos 39 y 40).

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Capítulo 38  Evaluación clínica de los aneurismas aórticos

FIGURA 38-9  Aortografía abdominal con contraste de un aneurisma aórtico abdominal (AAA) infrarrenal. Obsérvese que la angiografía no permite determinar el tamaño del aneurisma, pero puede mostrar que las arterias renales no están afectadas.

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478

Capítulo 38

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CAPÍTULO

39 Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales David H. Stone y Jack L. Cronenwett

Los aneurismas aórticos abdominales (AAA) siguen siendo una de las causas principales de muerte en la ancianidad. En EE. UU., la rotura de AAA es la decimoquinta causa de muerte global y la décima causa de muerte en hombres mayores de 55 años.1 Además, el 30-40% de los pacientes con rotura de AAA mueren después de llegar al hospital, pero sin tratamiento quirúrgico.2 Cuando se combina con una tasa de mortalidad quirúrgica del 40-50%,3-7 la tasa de mortalidad global de la rotura de AAA es del 80-90%.8-10 Por desgracia, esta alta tasa de mortalidad no ha cambiado en los últimos 20 años a pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas y en el tratamiento de cuidados intensivos perioperatorio que han reducido la tasa de mortalidad por tratamiento quirúrgico programado a menos del 5% en la mayor parte de las series.3 La rotura de aneurisma tiene una repercusión económica considerable en el gasto sanitario global. Un estudio calculó que pueden ahorrarse hasta 50 millones de dólares y 2.000 vidas en 1 año si se reparan los AAA antes de la rotura.11 Otro estudio mostró que las operaciones de extrema urgencia por AAA suponen un coste económico medio de 24.655 dó­ lares por paciente.12 Estos datos tienen implicaciones importantes en una época de contención del gasto sanitario. Por todas estas razones, los AAA siguen siendo uno de los objetivos principales de los cirujanos vasculares y un problema sanitario importante para todos los médicos.

Definición La mayor parte de los aneurismas aórticos son aneurismas verdaderos que afectan todas las capas de la pared aórtica y tienen una localización infrarrenal. Como mostraron Pierce et al.,13 el diámetro aórtico normal disminuye de manera gradual desde el tórax (28 mm en el hombre) hasta la porción infrarrenal (20 mm en el hombre). En cualquier segmento aórtico el diámetro normal es 2 mm aproximadamente mayor en el hombre que en la mujer y aumenta con la edad y con la superficie corporal.13 Se recomienda usar una definición de 3 cm para un AAA infrarrenal, sin necesidad de una definición más complicada basada en factores como el sexo o la superficie corporal, porque el diámetro aórtico infrarrenal medio es 2 cm. Aunque dichas definiciones son útiles para grupos extensos de pacientes, en la práctica clínica con pacientes individuales se recomienda definir el aneurisma por un aumento de diámetro ≥ 50% en comparación con la aorta adyacente normal.14 Esto es más cierto todavía en pacientes con arterias inusualmente pequeñas, en los que incluso una dilatación local de 2,5 cm en la aorta infrarrenal puede ser un aneurisma si la aorta adyacente tiene un diámetro de tan solo 1,5 cm.

Toma de decisiones para reparación programada de un aneurisma aórtico abdominal La elección entre observación y reparación quirúrgica programada de un AAA en un paciente concreto en un momento determinado debe tener en cuenta: 1) riesgo de rotura con observación; 2) riesgo quirúrgico de la reparación; 3) esperanza de vida del paciente, y 4) preferencias personales del paciente.15,16 Dos estudios aleatorizados han proporcionado bastante información para facilitar este proceso de toma de decisiones. El U.K. Small Aneurysm Trial fue el primer estudio aleatorizado que comparó el tratamiento quirúrgico temprano con el seguimiento de AAA entre 4 y 5,5 cm de diámetro en 1.090 pacientes de 60 a 76 años.17 En los pacientes sometidos a seguimiento se realizó una ecografía cada 6 meses en los AAA de 4 a 4,9 cm de diámetro, y cada 3 meses en los AAA de 5 a 5,5 cm. Si el diámetro > 5,5 cm, la velocidad de expansión > 1 cm/año, el AAA producía dolor, o era necesario reparar un aneurisma torácico o ilíaco, se recomendaba reparación quirúrgica programada. En el primer estudio de 1988, con un seguimiento medio de 4,6 años, no había diferencia en la supervivencia entre los dos grupos. Tres años más © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

tarde, los pacientes del grupo de tratamiento quirúrgico temprano tenían mejor supervivencia tardía, pero la diferencia no era significativa. Era destacable que más del 60% de los pacientes asignados a seguimiento precisaron tratamiento quirúrgico a una media de 2,9 años. El riesgo de rotura en los sometidos a seguimiento meticuloso fue del 1% anual. En 2002 se publicaron los resultados de seguimiento a largo plazo de este estudio.18 A los 8 años había una pequeña ventaja de supervivencia (7,2%) en el grupo de tratamiento quirúrgico temprano. Sin embargo, la proporción de muertes por rotura de un AAA no reparado fue baja (6%). El grupo de tratamiento quirúrgico temprano tenía una tasa más alta de abandono del tabaco, que pudo contribuir a una reducción de la mortalidad global. Un 12% adicional de los pacientes del grupo de seguimiento precisó tratamiento quirúrgico durante el seguimiento ampliado hasta alcanzar un total del 74%. Hubo una rotura mortal tan solo en el 5% de los hombres y en el 14% de las mujeres del grupo de seguimiento. El riesgo de rotura era más de cuatro veces más alto en la mujer que en el hombre. Esto llevó a los investigadores a recomendar un límite de diámetro más bajo para la reparación programada de un AAA en la mujer. El estudio Aneurysm Detection and Management (ADAM) llevado a cabo en hospitales del U.S. Department of Veterans Affairs (VA) se publicó en 2002.19 En este estudio, 1.163 veteranos del ejército (99% hombres) de 50 a 79 años con AAA de 4 a 5,4 cm de diámetro fueron asignados al azar a seguimiento o a tratamiento quirúrgico temprano. El seguimiento implicaba una ecografía o una tomografía computarizada (TC) cada 6 meses, con tratamiento quirúrgico programado si expansión a 5,5 cm, expansión > 0,7 cm en 6 meses o > 1 cm en 1 año, o aparición de síntomas atribuibles al AAA. Se usó la TC para la evaluación inicial, con el diámetro del AAA definido como la medida transversal máxima en cualquier plano perpendicular a la aorta. En la mayoría de las visitas de seguimiento se utilizó ecografía, pero si el diámetro alcanzaba 5,3 cm se usaba TC. Se excluyeron los pacientes con cardiopatía o neumopatía grave, y aquellos con pocas probabilidades de cumplir el seguimiento. Igual que en el estudio U.K., no hubo diferencia de supervivencia entre los dos grupos después de un seguimiento medio de 4,9 años. Asimismo, más del 60% de los pacientes del grupo de seguimiento precisaron reparación. El diámetro AAA inicial fue un factor predictivo de reparación quirúrgica futura en el grupo de seguimiento; el 27% de los pacientes con un diámetro inicial de 4 a 4,4 cm precisaron reparación en el seguimiento, comparado con el 53% de los pacientes con un diámetro inicial de 4,5 a 4,9 cm, y con el 81% de los pacientes con un diámetro inicial de 5 a 5,4 cm. La mortalidad quirúrgica fue del 2,7% en el grupo de tratamiento quirúrgico precoz y del 2,1% en el grupo de seguimiento. El riesgo de rotura en el grupo de seguimiento fue del 0,6% anual. Este estudio confirmó los resultados del estudio U.K., y mostró la ausencia de efecto beneficioso del tratamiento quirúrgico temprano en los AAA de 4 a 5,5 cm, incluso si la mortalidad quirúrgica es baja. El cumplimiento del seguimiento fue alto en ambos estudios. Tiempo después, Ouriel et al. publicaron los resultados de 728 pacientes asignados al azar a seguimiento ecográfico o a reparación endovascular (REVA) temprana. En el seguimiento medio de 20 ± 12 me­ ses no hubo diferencias en rotura de AAA, muerte por aneurisma o mortalidad global entre los dos grupos.20 En conjunto, estos dos estudios aleatorizados de gran tamaño indican que en general es seguro esperar a que el diámetro del AAA alcance 5,5 cm antes de emplear tratamiento quirúrgico en hombres seleccionados que cumplen el seguimiento, incluso con la baja mortalidad quirúrgica previsible en la época endovascular. Sin embargo, el cumplimiento fue alto en estos estudios con control estricto de pacientes seleccionados. En otro grupo VA, Valentine et al.21 observaron que 32 de 101 pacientes con seguimiento AAA no cumplieron el programa de visitas a pesar de varios recordatorios, y 3 o 4 de estos 32 pacientes

479

480 sufrieron una rotura. Además, el aumento del riesgo de rotura observado en la mujer en el estudio U.K. pone de manifiesto la necesidad de individualizar el tratamiento a partir de una valoración meticulosa de las características individuales del paciente (riesgo de rotura, riesgo quirúrgico, esperanza de vida y preferencias del paciente).

Capítulo 39

Riesgo del tratamiento quirúrgico programado Como es previsible, el riesgo quirúrgico difiere bastante entre los pacientes y depende de factores de riesgo específicos. Un metaanálisis de Steyerberg et al.22 identificó siete factores pronósticos independientes para mortalidad por reparación programada de AAA y calculó el riesgo relativo de estos factores (tabla 39-1). Los factores de riesgo más importantes de aumento de la mortalidad quirúrgica fueron disfunción renal (creatinina [Cr] > 1,8 mg/dl), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (edema pulmonar cardiógeno, distensión venosa yugular o presencia de ritmo de galope), y cambios isquémicos en el electrocardiograma en reposo (ECG, descenso ST > 2 mm). La edad tiene un efecto escaso en la mortalidad cuando se corrige por las enfermedades concurrentes con una asociación firme como disfunción cardíaca, renal y pulmonar (aumento de mortalidad solo 1,5 veces por década). Esto explica los resultados excelentes de varias series de reparación programada de AAA en pacientes octogenarios seleccionados, con una mortalidad parecida a la de pacientes más jóvenes.23 Basándose en su análisis, Steyerberg et al.22 elaboraron una regla de predicción clínica para calcular la mortalidad quirúrgica de pacientes individuales sometidos a reparación programada de AAA (tabla 39-2). Este sistema de puntuación tiene en cuenta los siete factores de riesgo independientes y la mortalidad quirúrgica programada total de un hospital concreto. Para demostrar la influencia de los factores de riesgo en un paciente hipotético, puede verse que la mortalidad quirúrgica previsible de un hombre de 70 años en un hospital con una mortalidad quirúrgica media del 5% puede oscilar entre el 2% en ausencia de factores de riesgo y el 40% en presencia de disfunción cardíaca, renal y pulmonar combinada. No hay duda de la influencia considerable en la decisión de realizar una reparación programada de AAA. L’Italien et al.24 presentaron un modelo bayesiano parecido de valoración del riesgo cardíaco perioperatorio en pacientes vasculares, demostrando el valor predictivo añadido de la gammagrafía con dipiridamol-talio en pacientes con riesgo intermedio de muerte cardíaca. Este estudio mostró también el efecto protector de la derivación arterial coronaria quirúrgica en los 5 años previos, que redujo 2,2 veces el riesgo de infarto de miocardio (IM) o de muerte después de reparar un AAA. Aunque este tipo de modelos estadísticos no pueden sustituir al criterio clínico experto, ayudan a identificar a pacientes de riesgo alto que pueden beneficiarse de una evaluación adicional, una reducción de factores de riesgo o un tratamiento farmacológico en vez de tratamiento quirúrgico si el riesgo de rotura de AAA no es alto. La revisión de Hallin et al.5 apoya los hallazgos del grupo de Steyerberg que indican que la insuficiencia renal es el principal factor predictivo de mortalidad, con cuatro a nueve veces más riesgo de mortalidad. La cardiopatía (antecedente de enfermedad arterial coronaria [EAC], ICC, o IM previo) estaba asociada a 2,6-5,3 veces más riesgo de mortalidad quirúrgica. La edad avanzada y el sexo femenino pueden estar asociados

 Factores independientes de riesgo de TABLA 39-1 mortalidad quirúrgica después de reparación programada de aneurisma aórtico abdominal FACTOR DE RIESGO Cr > 1,8 mg/dl

COCIENTE DE PROBABILIDADES*

INTERVALO DE CONFIANZA AL 95%

3,3

1,5-7,5

ICC

2,3

1,1-5,2

Isquemia ECG

2,2

1-5,1

Disfunción pulmonar

1,9

1-3,8

Edad avanzada (por década)

1,5

1,2-1,8

Sexo femenino

1,5

0,7-3

*Indica riesgo relativo comparado con pacientes sin dicho factor de riesgo. Cr, creatinina; ECG, electrocardiograma; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva. Tomado de Steyerberg EW, Kievit J, de Mol Van Otterloo JC, et al: Perioperative mortality of elective abdominal aortic aneurysm surgery. A clinical prediction rule based on literature and individual patient data. Arch Intern Med 155:1998–2004, 1995.

 Predicción de la mortalidad quirúrgica TABLA 39-2 después de reparación programada de aneurisma aórtico abdominal 1. Mortalidad quirúrgica media específica de cirujano Mortalidad (%): Puntuación:

3 –5

4 –2

5 0

6 +2

8 +5

12 +10____

2. Factores de riesgo individuales del paciente: Edad (años): Puntuación:

60 –4

70 0

80 +4

Sexo: Puntuación:

Mujer +4

Hombre 0

Comorbilidad cardíaca: Puntuación: Comorbilidad renal: Puntuación:

IM +3 Cr > 1,8 mg/dl +12

ICC +8

Comorbilidad pulmonar: Puntuación:

EPOC, disnea +7

Isquemia ECG +8

3. Mortalidad quirúrgica individual calculada

Puntuación total: __________

Puntuación total: Mortalidad (%):

25 19

–5 1

0 2

5 3

10 5

15 8

20 12

30 28

35 39

40 51

Basado en la puntuación total de la suma de las puntuaciones de cada factor de riesgo (línea 2), incluyendo la mortalidad media específica de cirujano para reparación programada de AAA (línea 1), mortalidad específica de paciente calculada de la tabla (línea 3). AAA, aneurisma aórtico abdominal; Cr, creatinina; ECG, electrocardiograma; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; IM, infarto de miocardio. Tomado de Steyerberg EW, Kievit J, de Mol Van Otterloo JC, et al: Perioperative mortality of elective abdominal aortic aneurysm surgery. A clinical prediction rule based on literature and individual patient data. Arch Intern Med 155:1998–2004, 1995.

a aumento del riesgo, pero los datos no son tan concluyentes. Algunos estudios prospectivos han aportado información útil sobre los factores predictivos del riesgo quirúrgico. En el Canadian Aneurysm Study, la mortalidad quirúrgica global fue del 4,8%.25 Los factores preoperatorios predictivos de muerte fueron signos ECG de isquemia, neumopatía crónica e insuficiencia renal. El estudio aleatorizado U.K. Small Aneurysm Trial halló que la edad avanzada, un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) bajo, y una Cr alta están asociados a mortalidad en el análisis monofactorial.26 En el análisis multifactorial, el efecto de la edad disminuyó, mientras que la nefropatía y la neumopatía se mantuvieron como factores predictivos fiables de mortalidad quirúrgica. La mortalidad previsible osciló entre el 2,7%, en pacientes más jóvenes con Cr por debajo de la media y FEV1 por encima de la media, y el 7,8% en pacientes mayores con Cr por encima de la media y FEV1 por debajo de la media. Los investigadores del estudio U.K. observaron que la regla de predicción de Steyerberg no era adecuada para sus pacientes. Sin embargo, en su estudio clínico no recogieron información sobre antecedentes de ICC (uno de los factores predictivos más potentes en el análisis de Steyerberg). En varios estudios de población con datos administrativos se ha observado que el sexo femenino está asociado a aumento del riesgo quirúrgico.3,22,27,28 Sin embargo, estas bases de datos pueden estar mal codificadas respecto a las enfermedades concurrentes y, por tanto, no son apropiadas para ajustar por completo dichas enfermedades.29 No se ha observado en estudios prospectivos que el sexo esté asociado a mortalidad quirúrgica.26,30 Más adelante, un estudio de Beck et al. del Vascular Study Group of New England valoró los factores de riesgo asociados a la mortalidad a 1 año después de reparación abierta o REVA de AAA. En este estudio, 1.387 pa­cientes consecutivos fueron sometidos entre 2003 y 2007 a reparación programada de AAA, 748 mediante reparación abierta y 639 mediante REVA. En consonancia con otros estudios, los factores independientes asociados a la mortalidad a 1 año después de reparación abierta de AAA fueron edad (> 70 años), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal crónica (Cr > 1,8 mg/dl) y posición de la pinza aórtica suprarrenal. Asimismo, los factores asociados a la mortalidad a 1 año después de REVA eran ICC y diámetro del AAA. La mortalidad a

481 1 año tenía una correlación lineal con el número de factores de riesgo presentes y, por tanto, deben analizarse en la toma de decisiones al pensar en la posibilidad de reparación programada de AAA.31

Esperanza de vida

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Toma de decisiones quirúrgicas En pacientes con AAA sintomáticos, la reparación quirúrgica es apropiada casi siempre debido a la alta mortalidad asociada a rotura o trombosis y a la probabilidad elevada de pérdida de una extremidad por embolia periférica. A veces, los pacientes de riesgo alto o los que tienen una esperanza de vida corta pueden elegir una reparación quirúrgica de extrema urgencia de un AAA sintomático, pero, en general, la toma de decisiones quirúrgica ante un AAA es sencilla. Un análisis reciente de los resultados en los AAA sintomáticos realizado por De Martino et al. del Vascular Study Group of New England valoró 2.386 reparaciones de AAA de las que 1.959 eran programadas; 156, sintomáticas, y 271, por rotura. Se realizó una REVA satisfactoria a 945 pacientes programados, 60 pacientes con AAA sintomáticos y 33 pacientes con rotura de AAA, respectivamente. La mortalidad hospitalaria fue del 1,7% para la intervención quirúrgica programada, comparada con el 1,3% en el grupo sintomático. La supervivencia a 1 y a 4 años fue del 83 y 68%, respectivamente, en el grupo sintomático, parecida a la del grupo programado con una supervivencia a 1 y a 4 años del 89 y 73%.44 En los pacientes con AAA asintomáticos, los estudios aleatorizados señalan que en el paciente típico de sexo masculino es apropiado el seguimiento ecográfico meticuloso hasta que el AAA alcanza 5,5 cm de diámetro, y después puede realizarse una reparación programada. Sin embargo, los análisis de decisión y los modelos de rentabilidad han demostrado que para determinar el límite óptimo de intervención hay que tener en cuenta el riesgo de rotura, el riesgo quirúrgico y la esperanza de vida de un paciente concreto.15,16,45,46 Tanto el estudio U.K. como el ADAM excluyeron pacientes considerados «inadecuados» para reparación, resaltando el hecho de que en los pacientes con riesgo quirúrgico alto y esperanza de vida corta el límite de diámetro debe ser > 5,5 cm. En el estudio U.K., el riesgo de rotura fue 4,5 veces más alto en la mujer que en el hombre, lo que llevó a los investigadores a recomendar un límite más bajo en la mujer que en el hombre, por lo que parece lógico analizar otros factores que también pueden aumentar la probabilidad de rotura durante el seguimiento. En ambos estudios aleatorizados, el 60-75% de los pacientes con seguimiento acabaron precisando reparación AAA.19,47 En el estudio U.K., el 81% de los pacientes con diámetro inicial de 5 a 5,4 cm precisaron reparación. Sin duda, en muchos pacientes con este diámetro de AAA, la cuestión no es si realizar la reparación sino cuándo. Por tanto, los pacientes con un diámetro de AAA próximo a 5,5 cm cuya esperanza de vida previsible supera los 5 años y cuyo riesgo quirúrgico calculado es bajo, deben ser informados de que es probable que sea necesaria una reparación de AAA en los próximos años. Este subgrupo de pacientes puede recibir un ofrecimiento de tratamiento quirúrgico en el momento conveniente para ellos, sabiendo que esperar hasta la expansión a 5,5 cm tiene poco riesgo. En estos casos, la preferencia del paciente influye mucho en la toma

Valoración preoperatoria Evaluación del paciente Una anamnesis meticulosa, una exploración física y las pruebas de laboratorio básicas son los elementos más importantes para calcular el riesgo perioperatorio y la consiguiente esperanza de vida. Es probable que estos factores no solo influyan en la decisión de llevar a cabo una reparación programada de AAA, sino que además puedan centrar el tratamiento preoperatorio en la reducción del riesgo modificable. Las valoraciones del nivel de actividad, la fortaleza y la estabilidad de la salud son importantes y pueden expresarse como equivalentes metabólicos para ayudar a valorar los riesgos cardíaco y pulmonar.48 En los pacientes con neumopatía manifiesta es conveniente una valoración mediante pruebas funcionales respiratorias y gasometría arterial basal porque la EPOC es un factor independiente predictivo de la mortalidad quirúrgica.26,30 En algunos pacientes, el tratamiento preoperatorio con broncodilatadores y la fisioterapia respiratoria pueden reducir el riesgo quirúrgico.49 En casos más extremos, el riesgo pulmonar puede reducir mucho la esperanza de vida, y en estos pacientes puede ser útil consultar con el neumólogo para calcular la supervivencia. La Cr sérica es uno de los factores predictivos más importantes de la mortalidad quirúrgica25 y debe valorarse. También hay que examinar con atención la influencia de otras enfermedades, como el cáncer, en la supervivencia previsible. Es de sobra conocido que los pacientes con AAA tienen una prevalencia alta de EAC. En 1979 Hertzer et al.50 realizaron coronariografía preoperatoria a todos los pacientes en la Cleveland Clinic y observaron que solo el 6% de los pacientes con AAA tenían arterias normales; el 29%, EAC mínima a moderada; el 29%, EAC avanzada compensada; el 31%, EAC grave corregible, y el 5%, EAC grave incorregible. Además, este estudio confirmó que la predicción clínica de la gravedad de la EAC era imperfecta porque un 18% de los pacientes sin EAC con repercusión clínica tenían EAC grave corregible en la coronariografía, frente al 44% de los pacientes con EAC con repercusión clínica. Este estudio fundamental ha dado lugar a iniciativas decididas para identificar los factores de riesgo y los algoritmos que pronostican con más precisión la presencia de una EAC grave que debe ser corregida antes de reparar un AAA, o que evita la reparación de un AAA. Varios parámetros clínicos como angina, antecedente de IM, onda Q en el ECG, arritmia ventricular, ICC, diabetes y edad avanzada pueden aumentar el riesgo de episodios cardíacos postoperatorios.51 Se han usado distintas combinaciones de estos factores de riesgo para elaborar algoritmos de predicción de la morbilidad cardíaca perioperatoria.48 En general, estos algoritmos identifican pacientes de riesgo bajo, riesgo alto y riesgo intermedio. En los pacientes de riesgo alto, como los que sufren angina inestable, es necesaria una evaluación cardíaca más especializada, mientras que en los pacientes de riesgo bajo puede realizarse una reparación programada de AAA sin pruebas diagnósticas adicionales. En los pacientes de riesgo intermedio, la inmensa mayoría de los pacientes con AAA, es más difícil tomar una decisión, aunque puede resultar más fácil si se realizan pruebas diagnósticas cardíacas adicionales.51

Evaluación del aneurisma La mayoría de los cirujanos recomiendan una TC, una resonancia magnética (RM) o una angiografía por resonancia magnética (ARM), o una arteriografía preoperatoria. La TC con contraste es la más utilizada para evaluación preoperatoria de AAA debido a la información obtenida, la nula agresión y el coste (v. también capítulo 14). Esto es más cierto aún en la TC espiral, con «cortes» finos de la región de interés que permiten no solo medir el tamaño con precisión sino también definir con exactitud la relación de un AAA con las arterias renales y viscerales. Además, la TC ayuda a identificar anomalías anatómicas venosas (p. ej.,

Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

La valoración de la esperanza de vida es fundamental para determinar si un paciente individual se beneficiará de la reparación profiláctica de un AAA. Muchos pacientes con AAA han sido fumadores durante muchos años. La mayoría de los pacientes con AAA tienen también bastante comorbilidad, sobre todo EAC, EPOC, hipertensión arterial, hiperlipidemia, enfermedad cerebrovascular y cáncer.32-37 Muchas de estas afecciones crónicas aumentan el riesgo quirúrgico, como se ha señalado antes. Además, estos factores influyen en la esperanza de vida. Los pacientes que sobreviven a una reparación programada de AAA tienen menos esperanza de vida que las personas de la misma edad y sexo.38-40 En 2001, Norman et al.41 examinaron 32 publicaciones en 20 años sobre la supervivencia a largo plazo después de reparación de AAA. Encontraron que la media de supervivencia a los 5 años después de reparación de AAA era del 70%, comparada con el 80% en la población de la misma edad y sexo sin AAA. Los factores predictivos de muerte tardía después de reparación satisfactoria de AAA son edad, cardiopatía, neumopatía crónica, insuficiencia renal y tabaquismo presente.38,42,43 Los investigadores del estudio U.K. hallaron (después de ajustar por edad, sexo y diámetro de AAA, pero no por cardiopatía) que tanto el FEV1 como el tabaquismo presente (cotinina plasmática) eran factores predictivos de la muerte tardía.43

de decisiones. En los pacientes con varios factores de riesgo de rotura, esperanza de vida larga y riesgo quirúrgico bajo, puede ser prudente recomendar la reparación de AAA con menos de 5,5 cm. Además, hay que sopesar la predisposición del paciente a cumplir el seguimiento meticuloso. Aunque los estudios aleatorizados recientes han aportado bastante información para guiar la toma de decisiones, los médicos clínicos no deben adoptar una táctica única al tratar a los pacientes con AAA. Es más, con una población que envejece de manera progresiva, probablemente resulta apropiado introducir también en los análisis de toma de decisión factores como las valoraciones de la calidad de vida.

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Capítulo 39

vena renal izquierda retroaórtica, vena cava duplicada) o anomalías renales (p. ej., riñón en herradura o riñón pélvico) que pueden influir en las vías de abordaje y en las técnicas quirúrgicas. La TC es la prueba de imagen más apropiada para identificar aneurismas inflamatorios y puede descubrir patología abdominal, como neoplasia maligna, o patología biliar asociada. En hospitales con experiencia, la angiografía por TC ha reemplazado a la arteriografía percutánea en la inmensa mayoría de los pacientes con AAA. Además, en la era de REVA, la TC es vital para planificar la intervención y para una valoración anatómica detallada precisa del cuello aórtico, de la anatomía y la tortuosidad de la arteria ilíaca, y del trombo parietal perirrenal entre otros. Además, la representación tridimensional (3D) de la TC moderna es útil antes de REVA y de reparación abierta de AAA, y ha sustituido casi por completo a la angiografía clásica. La RM es parecida a la TC respecto a la precisión de la medición de AAA y en otros aspectos de planificación preoperatoria (v. también capítulo 13). Evita el medio de contraste intravenoso, que puede ser una ventaja sobre la TC en algunos pacientes. No se usa tanto como la TC porque es más cara y es más lenta. Sin embargo, la ARM aumenta mucho la utilidad en pacientes en los que es necesaria una valoración adicional por imagen.

Tratamiento quirúrgico En los últimos 40 años, los AAA se han reparado mediante una técnica de endoaneurismorrafia con colocación de implante intraluminal descrita por Creech.52 Esta técnica se expone más adelante en el apartado sobre vía de abordaje transperitoneal. La aparición de esta técnica se debió en parte al fracaso de operaciones previas «sin resección» que ahora solo tienen interés histórico, como ligadura del aneurisma, envoltura e intentos de provocar una trombosis del aneurisma que obtuvieron resultados uniformemente desfavorables. La trombosis del AAA mediante ligadura ilíaca combinada con derivación axilobifemoral tuvo un breve resurgir de aceptación en pacientes de riesgo alto pero la tasa de complicación, como rotura del aneurisma, era alta y la tasa de mortalidad quirúrgica era parecida a la reparación clásica en pacientes similares.53-57 Por estas razones también se abandonó esta técnica. Shah y Leather et al.58 propusieron la exclusión del AAA mediante derivación para disminuir la pérdida de sangre intraoperatoria como alternativa a la reparación abierta clásica del AAA. Sin embargo, este grupo ha publicado hace poco tiempo el seguimiento a largo plazo y ha dejado de recomendar esta técnica debido a la persistencia de flujo en el saco AAA excluido y a su rotura en algunos pacientes.59 En otro intento de reducir la agresión asociada a la reparación abierta de un AAA, se ha propuesto usar la laparoscopia como complemento para facilitar la reparación de un AAA. Se usan técnicas laparoscópicas para disecar el cuello del aneurisma y las arterias ilíacas, seguidas de endoaneurismorrafia clásica mediante minilaparotomía. Cohen et al.60 han presentado sus resultados en 20 pacientes que demuestran la viabilidad de esta técnica, pero no se ha observado una ventaja apreciable; la duración de la operación, la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la estancia hospitalaria total fueron parecidas a las de la reparación convencional de AAA. La experiencia futura con esta técnica puede identificar un subgrupo de pacientes en los que es preferible la reparación de AAA asistida por laparoscopia. La REVA (v. capítulo 40) fue introducida por Parodi en 1991 y ha logrado con rapidez gran aceptación en EE. UU. después de la publicación de varios estudios clínicos y de la consiguiente aprobación por la Food and Drug Administration estadounidense.61 La REVA de AAA disminuye la morbilidad y la mortalidad quirúrgicas, la estancia hospitalaria y la incapacidad comparada con la reparación abierta.62-65 El tiempo de recuperación es más corto después de REVA que con reparación abierta,63,66 pero es posible que la REVA no sea tan duradera.67-74 Después de una REVA es necesario un seguimiento frecuente y durante toda la vida, además de reintervención o conversión en reparación abierta en algunos pacientes. También puede haber un riesgo bajo persistente de rotura después de colocación de endoimplante. El análisis de decisión señala que en la mayoría de los pacientes hay poca diferencia en el resultado entre reparación abierta y endovascular.72 Sin embargo, la REVA de AAA suele recomendarse en los pacientes con anatomía favorable para REVA o en los que tienen una anatomía dudosa pero un riesgo alto para reparación abierta. La reparación abierta puede ser mejor en los pacientes jóvenes, más sanos en los que hay poca

diferencia de riesgo entre las dos técnicas, y en los que la durabilidad a largo plazo puede ser un problema, aunque las endoprótesis cubiertas modernas han mejorado la durabilidad respecto a las primeras y ahora se recomiendan para la mayoría de los pacientes con una anatomía aceptable (v. capítulo 40). Hay varios estudios aleatorizados importantes que comparan la reparación abierta y la endovascular de un AAA. En concreto, los estudios EVAR I y DREAM asignaron los pacientes al azar a reparación abierta o endovascular. El estudio EVAR I mostró una mortalidad inicial un 3% más baja de la REVA, con una reducción persistente de la muerte relacionada con AAA a los 4 años. Sin embargo, no hubo una mejora general de la mortalidad global entre los grupos. Asimismo, el estudio DREAM mostró una ventaja en la mortalidad quirúrgica de la REVA comparada con la reparación quirúrgica abierta, pero la supervivencia a 1 año fue parecida entre los grupos. El estudio EVAR II asignó a REVA o a tratamiento médico a los pacientes inadecuados para reparación abierta de AAA. Este estudio no halló diferencias de supervivencia entre el grupo REVA y el grupo sin tratamiento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mayor parte de las roturas en el grupo REVA ocurrieron durante un retraso prolongado antes de la operación, lo que empeoró los resultados en este grupo. Además, el 27% de los pacientes en el EVAR II pasaron del grupo sin tratamiento al grupo REVA, lo que puede limitar los hallazgos del estudio.71,75-77 Asimismo, el estudio VA Open vs. Endovascular AAA Repair (OVER) asignó pacientes al azar a reparación abierta o REVA de AAA. Los resultados demostraron una disminución de la mortalidad perioperatoria en el grupo REVA comparado con el grupo de reparación abierta (0,5 frente al 3%). Sin embargo, no hubo diferencia entre los grupos en la mortalidad a los 2 años. Este estudio mostró también una disminución de la duración de la intervención, pérdida de sangre, necesidad de transfusión, duración de la ventilación mecánica, estancia hospitalaria y estancia en la UCI en el grupo REVA.78 Estos estudios ilustran muchas de las ventajas de la REVA o de la reparación abierta. Sin embargo, el tratamiento definitivo debe decidirse de manera individualizada, sobre todo en los pacientes con riesgo quirúrgico alto asociado. Los rápidos avances en curso en la tecnología de endoprótesis cubiertas deberán ser tenidos en cuenta en el futuro por la aplicabilidad del dispositivo y el cambio de morbilidad acompañante.

Tratamiento perioperatorio En el preoperatorio se administran antibióticos intravenosos para reducir el riesgo de infección del implante.79 Es habitual obtener una vía venosa gruesa, un registro de presión intraarterial y controlar el volumen de orina con una sonda de Foley. En los pacientes con cardiopatía importante, se usan con frecuencia catéteres en la arteria pulmonar para guiar la reposición de volumen y el tratamiento farmacológico vasodilatador o inótropo, tanto durante la operación como en el período postoperatorio inmediato. La determinación de la tensión de oxígeno venosa mixta, posible con estos catéteres, puede proporcionar información adicional de la función circulatoria global. La ecocardiografía transesofágica (ETE) puede ser útil en ciertos pacientes para observar el volumen ventricular y las anomalías de movilidad de la pared cardíaca y para guiar la administración de líquidos y el uso de fármacos vasoactivos. A pesar del uso frecuente de catéteres en la arteria pulmonar, los estudios que han evaluado su uso durante la reparación quirúrgica de AAA no encuentran un valor añadido.80,81 Sin embargo, estos estudios no incluyen, por lo general, pacientes de riesgo alto que son los que tienen más probabilidad de beneficiarse de dicha monitorización. Estas técnicas tienen cierto riesgo, por lo que probablemente sea más apropiado un uso selectivo que habitual. El volumen de sangre perdido durante la reparación de AAA suele precisar una reposición de sangre. Por esta razón, ha logrado bastante aceptación la autotransfusión intraoperatoria así como la donación de sangre autóloga preoperatoria, sobre todo para evitar el riesgo de infección asociado a la transfusión de sangre homóloga. Sin embargo, estudios sobre la rentabilidad de estas técnicas cuestionan su uso habitual.82-84 La donación de sangre autóloga es menos importante en los pacientes ancianos en los que la esperanza de vida es más corta que el período habitual para sufrir una enfermedad vírica asociada a transfusión. La donación de sangre autóloga no es rentable en pacientes cardiovasculares ancianos, porque en la actualidad la mezcla de sangre homóloga es más segura y la necesidad de transfusión para reparación programada de AAA más baja. 82 La autotransfusión intraoperatoria

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Anestesia Casi todos los pacientes reciben anestesia general para reparación de AAA. Va ganando adeptos el uso complementario de anestesia epidural continua, desde el preoperatorio inmediato y durante el postoperatorio, para mitigar el dolor.90 Esta técnica permite un nivel más superficial de anestesia general mientras se calma el dolor con bloqueo epidural. Otras ventajas son la disminución de la respuesta de estrés de catecolaminas simpáticas, que puede reducir las complicaciones cardíacas. Un estudio aleatorizado para comparar la anestesia general con la anestesia combinada general y epidural mostró menos muertes, episodios cardíacos, infecciones y complicaciones globales.91 Sin embargo, estas ventajas no estaban presentes en otro estudio aleatorizado,92 lo que indica que algunos detalles de tratamiento perioperatorio y de selección del paciente pueden determinar la influencia de la anestesia epidural. Además, es posible que la ventaja principal de la anestesia epidural su­ ceda en el período postoperatorio más que en el intraoperatorio.93 El b-bloqueo perioperatorio sigue siendo más controvertido, debido a los hallazgos recientes de estudios controlados aleatorizados.94 Estudios previos de Pasternack et al.95 mostraron que los pacientes sometidos a cirugía vascular que recibieron metoprolol justo antes de la operación tenían una frecuencia cardíaca significativamente más baja y menos isquemia miocárdica intraoperatoria que los testigos sin tratamiento. Mangano et al.96 llevaron a cabo el primer estudio aleatorizado controlado con placebo para valorar el efecto del atenolol (por vía intravenosa justo antes y después de la operación y por vía oral durante el ingreso hospitalario) en pacientes con riesgo de EAC sometidos a cirugía no cardíaca. Los pacientes tratados con atenolol tenían una reducción mantenida significativa de la mortalidad a los 2 años del alta (mortalidad a 1 año; 3 frente al 14%) debido a la reducción de las muertes por causas cardíacas. En un análisis independiente, observaron que los pacientes tratados con atenolol tenían un 50% menos incidencia de isquemia miocárdica durante las 48 h siguientes a la operación y un 40% menos durante los primeros 7 días postoperatorios.97 Los pacientes

con isquemia miocárdica perioperatoria tenían una probabilidad significativamente más alta de morir en los 2 años siguientes a la operación. Poldermans et al.98 realizaron un estudio aleatorizado de b-bloqueo perioperatorio con bisoprolol en pacientes con ecocardiogramas con dobutamina alterados sometidos a reconstrucción arterial aórtica o en la extremidad inferior. Encontraron que la tasa de muerte cardíaca perioperatoria disminuyó significativamente del 17 (placebo) al 3% (bisoprolol). Además, el 17% de los pacientes con placebo sufrieron un IM no mortal frente a ninguno de los pacientes con bisoprolol. Una publicación posterior de los mismos autores durante un seguimiento medio de 22 meses demostró una reducción significativa de los episodios cardíacos (12 frente al 32%) en los pacientes que recibieron b-bloqueo perioperatorio.99 Sin embargo, tiempo después los resultados del estudio POISE, un estudio controlado y aleatorizado en 190 hospitales, 23 países y 8.351 pacientes, fueron diferentes. Este estudio comparó con placebo los efectos de la administración perioperatoria de succinato de metoprolol de liberación prolongada con una posología de ajuste limitado en pacientes sometidos a cirugía no cardíaca. Los resultados mostraron una reducción significativa del criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, IM no mortal y parada cardíaca no mortal en pacientes que recibieron un b-bloqueante en el período perioperatorio. Sin embargo, este estudio mostró también más muertes y accidentes cerebrovasculares en el grupo de tratamiento comparado con placebo.94 Aunque estos hallazgos parecen contradictorios, la administración perioperatoria de un b-bloqueante es útil si se ajusta la dosis en función de la frecuencia cardíaca, pero no si se administra en una dosis alta inicial o sin tener en cuenta la hemodinámica del paciente.100 Ante estos hallazgos, se ha indicado que los b-bloqueantes están infrautilizados, quizá por miedo a usarlos en pacientes con EPOC o con insuficiencia cardíaca previa. Sin embargo, ahora se sabe que el uso crónico de b-bloqueantes mejora los resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca.101,102 Además, Gottlieb et al.101 demostraron que la EPOC no debe considerarse contraindicación para el b-bloqueo. Hallaron una disminución del 40% del riesgo de muerte después de IM en pacientes con EPOC que tomaban b-bloqueantes en comparación con los que no. En el estudio de Mangano, los únicos criterios de exclusión fueron las anomalías ECG preexistentes que impedían la detección de episodios isquémicos nuevos. Los b-bloqueantes se retiraron durante el estudio solo si la frecuencia cardíaca < 55 latidos/min, la presión sistólica < 100 mmHg, broncoespasmo agudo, signos de ICC actual o bloqueo cardíaco de tercer grado. La mayor parte de los datos avalan el uso habitual de b-bloqueantes en casi todos los pacientes sometidos a reparación de AAA. El uso de antiagregantes sigue siendo frecuente en este tipo de pacientes, en consonancia con las directrices del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) para cirugía no cardíaca. El riesgo de hemorragia asociado a estos fármacos, como ácido acetilsalicílico o clopidogrel, sigue siendo controvertido. Sin embargo, en un estudio reciente del Vascular Study Group of New England, el uso preoperatorio de antiagregantes (solo ácido acetilsalicílico, solo clopidogrel, o ambos) no tuvo una asociación significativa con aumento de las complicaciones hemorrágicas graves, determinado mediante reoperación por hemorragia en una variedad de técnicas vasculares realizadas con frecuencia como REVA, reparación AAA abierta, endarterectomía carotídea o derivación en la extremidad inferior.103

Elección de la incisión La reparación de un AAA puede realizarse a través de una incisión transperitoneal anterior (línea media o transversal; fig. 39-1) o mediante una vía de abordaje retroperitoneal (fig. 39-2). Las incisiones transperitoneales en la línea media pueden realizarse con rapidez y proporcionan acceso amplio al abdomen, pero pueden estar asociadas a más complicaciones pulmonares por limitación de la movilidad postoperatoria secundaria a dolor abdominal alto. Las incisiones abdominales transversales supra- o infraumbilicales requieren más tiempo de apertura y de cierre, pero pueden estar asociadas a menos complicaciones pulmonares y a hernias incisionales tardías, aunque todavía no se ha demostrado. Las incisiones retroperitoneales, desde el borde lateral del recto con extensión al décimo o undécimo espacio intercostal, permiten una exposición óptima de la aorta infra- y suprarrenal, pero limitan la exposición de las arterias renal e ilíaca del lado contrario. Además, esta exposición no

Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

durante reparación de AAA se usa mucho por la seguridad comprobada de esta técnica.85 La mayoría de los cirujanos emplean la autotransfusión si la pérdida de sangre es cuantiosa porque suele ser difícil predecir el volumen de pérdida de sangre durante la reparación de AAA. En los pacientes con disminución del gasto cardíaco sometidos a reparación de AAA es conveniente mantener un hematocrito adecuado para optimizar el suministro de oxígeno. Un estudio ha puesto de manifiesto que un hematocrito postoperatorio < 28% estaba asociado a una morbilidad cardíaca considerable en pacientes sometidos a cirugía vascular.86 Es importante mantener una temperatura corporal normal durante la cirugía aórtica para evitar la coagulopatía, permitir la extubación y mantener una función metabólica normal. En una revisión de pacientes sometidos a reparación programada de AAA, Bush et al.87 observaron una disfunción orgánica significativamente mayor (53 frente al 29%) y una mortalidad más alta (12 frente al 1,5%) en pacientes hipotérmicos (temperatura < 34,5 °C) comparados con pacientes normotérmicos. El único factor predictivo de hipotermia intraoperatoria fue el sexo femenino, mientras que la hipotermia prolongada estaba relacionada con hipotermia inicial, lo que refleja la dificultad para recalentar a los pacientes fríos. Un estudio aleatorizado reciente halló una disminución significativa de la morbilidad cardíaca (1,4 frente al 6,3%) en pacientes normotérmicos (36,7 °C) comparados con los hipotérmicos (35,4 °C) durante la operación.88 Para prevenir la hipotermia, debe colocarse una sábana de aire caliente recirculante en contacto con el paciente, y los líquidos intravenosos, incluso la sangre recogida en un dispositivo de autotransfusión, deben calentarse antes de la administración. No está clara la función del preacondicionamiento isquémico para disminuir de la incidencia de IM perioperatorio durante reparación abierta de AAA, aunque algunos datos apoyan un posible efecto favorable. En el estudio más extenso hasta ahora, Ali et al. asignaron al azar 82 pacientes sometidos a reparación abierta programada de AAA a recibir o no preacondicionamiento isquémico a distancia. Esta técnica conlleva pinzamiento secuencial de cada arteria ilíaca primitiva (AIP) durante 10 min, seguido de 10 min de reperfusión respectiva. Los autores demostraron que los pacientes tratados con preacondicionamiento isquémico a distancia tenían una tasa más baja de IM postoperatorio y una estancia más breve en la unidad de cuidados intensivos que los grupos de referencia.89

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Capítulo 39

endarterectomía o de anastomosis suprarrenal, teniendo en cuenta que la vía de abordaje retroperitoneal facilita el acceso a la aorta visceral o incluso a los segmentos aórticos supracelíacos. Las indicaciones relativas de una vía de abordaje transperitoneal son rotura de AAA, patología intraabdominal concurrente, diagnóstico dudoso, vena cava izquierda, aneurisma bilateral grande en la arteria ilíaca o necesidad de acceso a ambas arterias renales. Las ventajas de cada vía de abordaje obligan al cirujano a conocer bien ambas técnicas. VÍA DE ABORDAJE TRANSPERITONEAL

FIGURA 39-1  Exposición transperitoneal de aneurisma aórtico abdominal (AAA), pinzas vasculares en posición e incisión del aneurisma.

permite acceder a los órganos intraabdominales a menos que se abra el peritoneo de manera intencionada. Para exponer la porción proximal de la aorta abdominal suele utilizarse con más frecuencia la vía de abordaje retroperitoneal izquierda que la derecha porque es más fácil movilizar y desplazar el bazo que el hígado. La vía de abordaje retroperitoneal derecha se usa cuando determinados problemas abdominales, como un estoma, impiden la vía de abordaje izquierda.104 En los últimos años, ha resurgido la aceptación de la vía de abordaje retroperitoneal izquierda porque se supone que disminuye la morbilidad pulmonar, el íleo y las necesidades de líquidos en el postoperatorio. Sin embargo, algunos estudios aleatorizados han alcanzado conclusiones diferentes respecto a las supuestas ventajas de las incisiones retroperitoneales frente a las transabdominales. Sicard et al. 105 observaron un íleo más prolongado, obstrucción del intestino delgado, y más complicaciones globales en la cirugía aórtica transabdominal que en la retroperitoneal, aunque las complicaciones pulmonares fueron parecidas. Cambria et al.106 no encontraron diferencias entre estas incisiones respecto a complicaciones pulmonares, necesidad de sangre o de líquidos, ni otras complicaciones postoperatorias, excepto un reanudación algo más tardía de la alimentación por vía oral con la vía de abordaje transperitoneal. En el estudio aleatorizado más reciente, Sieunarine et al.107 no encontraron diferencias en la duración de la operación, el tiempo de pinzamiento transversal, la pérdida de sangre, la necesidad de líquidos, la necesidad de analgesia, la función digestiva, la estancia en UCI, ni la estancia hospitalaria entre las vías de abordaje transperitoneal y retroperitoneal para cirugía aórtica. Sin embargo, en el seguimiento a largo plazo hubo significativamente más problemas de la herida (hernias, abultamiento y dolor) en el grupo retroperitoneal. Estos resultados indican que en la mayoría de los pacientes, la elección de la incisión para reparar un AAA es una cuestión de preferencia personal. Sin embargo, tanto las vías de abordaje transperitoneal como retroperitoneal tienen ventajas en ciertos pacientes. Las indicaciones relativas de la exposición retroperitoneal son un abdomen «hostil» por múltiples operaciones transabdominales previas, un estoma en la pared abdominal, un riñón en herradura, un aneurisma inflamatorio o la necesidad previsible de

Después de entrar en el abdomen a través de una incisión transperitoneal, se explora de manera exhaustiva para descartar otra patología y valorar la extensión del aneurisma. Después se desplaza el colon transverso en dirección superior, y se secciona el ligamento de Treitz para poder desplazar el intestino delgado hacia la derecha. La exposición se facilita mucho con un separador fijo automático. Se hace una incisión longitudinal en el retroperitoneo justo a la izquierda de la base del mesenterio del intestino delgado para exponer el aneurisma. Esta incisión se extiende desde el borde inferior del páncreas a nivel proximal hasta las arterias ilíacas normales a nivel distal. Hay que tener cuidado de evitar los uréteres, sobre todo si la exposición comprende la bifurcación ilíaca donde cruzan los uréteres en condiciones normales. Los nervios autónomos para la pelvis discurren por delante del segmento proximal de la AIP izquierda y deben desplazarse junto a tejido retroperitoneal en vez de seccionarse, para evitar la disfunción sexual en el hombre. La vena renal izquierda debe identificarse y desplazarse en dirección superior si es necesario para exponer por completo el cuello del aneurisma. Hay que tener cuidado de no provocar una avulsión de las venas tributarias renales, sobre todo una vena lumbar descendente, situada a menudo a la izquierda de la aorta, que debe seccionarse antes de que la vena renal izquierda tenga suficiente movilidad para desplazarla en dirección superior. En algunos pacientes es imposible lograr una exposición proximal sin seccionar la vena renal izquierda. En estos pacientes, debe seccionarse en la unión con la vena cava para mantener la permeabilidad del drenaje colateral a través de ramas adrenales y gonadales. En un estudio reciente de Sampson et al., en 56 pacientes se realizó sección y ligadura de la vena renal izquierda durante una intervención quirúrgica aórtica abierta; ninguno sufrió complicaciones con relación directa.108 Si es necesario, puede efectuarse una reanastomosis si la congestión de la vena renal indica un drenaje colateral inadecuado. Después de lograr una exposición aortoilíaca adecuada, se disecan las arterias aorta e ilíacas lo suficiente para colocar una pinza vascular proximal y distal al aneurisma. Con independencia de la extensión proximal de un AAA infrarrenal, es aconsejable hacer la anastomosis aórtica proximal cerca de las arterias renales para evitar la degeneración aneurismática futura de la aorta infrarrenal residual. Si el AAA se aproxima o afecta las arterias renales, puede ser más seguro colocar la pinza transversal proximal al tronco celíaco, en vez de entre las arterias renales y la arteria mesentérica superior (AMS). Green et al.109 observaron una incidencia mucho más alta de mortalidad quirúrgica (32 frente al 3%) y de insuficiencia renal con necesidad de diálisis (23 frente al 3%) después de reparar un AAA si el pinzamiento se realizó entre la AMS y las arterias renales en vez de proximal al tronco celíaco. Lo atribuyeron a un aumento de la probabilidad de movilizar residuos ateroescleróticos en la aorta pararrenal frente a la aorta supracelíaca, que por lo general está menos afectada. Las complicaciones estaban relacionadas con ateroembolia a los riñones, extremidades inferiores e intestino o con lesión de la aorta o de las arterias renales. Otros expertos han observado también la seguridad relativa del pinzamiento de la aorta supracelíaca, a la que puede accederse con facilidad seccionando el ligamento gastrohepático y el pilar diafragmático.110 Sin embargo, el pinzamiento aórtico entre las arterias renales y la AMS es seguro también si se realiza en pacientes bien seleccionados sin una placa extensa en esta región.111 En algunos pacientes puede lograrse un control distal de un AAA en la aorta, pero por lo general los cambios aneurismáticos o la calcificación en esta localización hacen preferible el pinzamiento de la arteria ilíaca. Debe identificarse una zona sin enfermedad en la aorta proximal y en las arterias ilíacas para el pinzamiento con el fin de disminuir la probabilidad de lesión por la pinza o de embolia de residuos arteriales. Algunas arterias ilíacas pueden presentar una calcificación tan difusa que es imposible pinzarlas sin dañarlas.

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En estos pacientes, es necesaria la oclusión interna con un catéter con balón o la extensión del implante a las arterias femorales. En la mayoría de los pacientes, es innecesario rodear por completo la circunferencia de la aorta y de las arterias ilíacas porque pueden colocarse las pinzas vasculares en dirección anteroposterior, dejando sin disecar la pared posterior. Esto reduce la probabilidad de lesionar las venas lumbares e ilíacas. Algunas veces una placa arterial posterior obliga a colocar la pinza vascular en posición transversal en la aorta o en las arterias ilíacas, que debe ir seguida de una disección posterior cuidadosa y precisa en el plano de la arteria para evitar una lesión venosa. El AAA puede repararse con un implante recto («tubo») en el 4050% de los pacientes, sin extensión a las arterias ilíacas.30,112 Aunque es preocupante la posibilidad de formación futura de un aneurisma en las arterias ilíacas después de reparar un AAA con un implante de tubo, el seguimiento a largo plazo ha demostrado que el proceso no tiene repercusión clínica.113 En el 50-60% restante es necesario extender la reparación del AAA a las arterias ilíacas con un implante bifurcado debido a afectación aneurismática de las arterias ilíacas o a calcificación abundante de la bifurcación aórtica. La extensión del implante a la arteria femoral está indicada en presencia de enfermedad oclusiva ilíaca concurrente o en pocos pacientes por dificultades técnicas relacionadas con una anastomosis pélvica profunda. Sin embargo, son preferibles las anastomosis ilíacas porque la infección y la formación de seudoaneurisma son menos frecuentes que en las anastomosis femorales. Los implantes sintéticos disponibles para reparar un AAA son de poliéster trenzado, poliéster trenzado impregnado de colágeno o gelatina para disminuir la porosidad, poliéster tejido y politetrafluoroetileno (PTFE). No hay datos convincentes de que alguno de estos tipos de implantes mejore el resultado. En una comparación aleatorizada prospectiva de PTFE y poliéster, la permeabilidad a largo plazo fue equivalente, pero el PTFE estaba asociado a aumento de la incidencia

de fracaso temprano del implante y de infección del implante.114 Por el contrario, en un estudio más pequeño con un seguimiento más corto, el PTFE obtuvo mejores resultados.115 La mayoría de los cirujanos prefieren un implante impermeable para evitar la necesidad de precoagulación y por eso utilizan poliéster trenzado impregnado, PTFE o poliéster tejido.116 Esto no solo ahorra tiempo y evita de manera más fiable la hemorragia a través del implante, sino que además permite retrasar la selección del implante hasta la apertura del aneurisma de manera que es posible elegir un implante con un diámetro correspondiente al diámetro interno de la aorta proximal normal. También permite retrasar la elección entre un implante recto o bifurcado que no siempre es evidente antes de abrir el aneurisma e inspeccionar con detalle la aorta distal. La mayoría de los cirujanos emplean anticoagulación con heparina durante el pinzamiento transversal aórtico para reducir las complicaciones trombóticas en la extremidad inferior. La dosis de heparina varía entre 50 y 150 UI/kg, según la preferencia personal. El tiempo de coagulación activado (TCA) es útil para determinar la necesidad de heparina adicional en operaciones prolongadas y la dosis apropiada de sulfato de protamina para neutralizar la anticoagulación al acabar el pinzamiento.117 La secuencia para aplicar las pinzas vasculares proximal y distal consiste en colocar la primera pinza en la zona con menos enfermedad ateroesclerótica para reducir el riesgo de embolia distal. El aneurisma se abre en dirección longitudinal a lo largo de su superficie anterior, lejos de la arteria mesentérica inferior (AMI) en caso de que sea necesaria la reimplantación ulterior. Después se hace una incisión horizontal en la aorta proximal en el lugar escogido para la anastomosis proximal (v. fig. 39-1). Para no lesionar las venas posteriores, esta incisión no debe extenderse a través de la pared posterior de la aorta, aunque algunos cirujanos prefieren completar la sección para mejorar la exposición. Se extraen del saco

Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

FIGURA 39-2  A. Posición e incisión cutánea para la vía de abordaje retroperitoneal para reparar un aneurisma aórtico abdominal (AAA). B. Exposición aórtica retroperitoneal con desplazamiento anterior del riñón izquierdo para reparar un AAA suprarrenal. La arteria renal izquierda se reimplanta como un parche de Carrel. La arteria ilíaca derecha se controla con un catéter con balón.

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Capítulo 39

aneurismático el material trombótico intraluminal y los residuos ateroescleróticos, lo que habitualmente descubre varios orificios de origen de arterias lumbares con hemorragia retrógrada que precisan ligadura con sutura. Si la AMI está permeable, debe controlarse de manera transitoria con una pinza vascular pequeña (v. fig. 39-1) para valorar la necesidad de reimplantación después de acabar la revascularización. Puede ser aconsejable revascularizar la AMI si las arterias ilíacas internas están dañadas o si una de ellas precisa ligadura por motivos técnicos. Una vez conseguida la hemostasia dentro del saco aneurismático abierto, se realiza la anastomosis proximal. A menudo hay un anillo visible en el cuello del aneurisma que define el lugar apropiado para la anastomosis. Por lo general se usa sutura de polipropileno, con «bocados» aórticos amplios e incorporando un grosor doble de la pared aórtica posterior para aumentar la resistencia. Si la pared aórtica es friable, pueden incorporarse a la línea de sutura torundas de PTFE o de poliéster. Al acabar la anastomosis proximal, se pinza el implante y se quita brevemente la pinza proximal aórtica para comprobar y corregir la posible hemorragia en la línea de sutura. Si la anastomosis distal se realiza en la aorta, se usa una técnica parecida justo proximal a su bifurcación, suturando desde dentro de la luz e incluyendo ambos orificios de las arterias ilíacas dentro de la línea de sutura. Si hay aneurismas en la arteria ilíaca, se hace una incisión anterior para poder suturar las ramas de un implante bifurcado a la arteria ilíaca normal distal a dichos aneurismas (fig. 39-3). A menudo es necesario ampliar la extensión del implante hasta la bifurcación AIP, incluyendo en la anastomosis distal los orificios de las arterias ilíacas interna y externa. En pocos pacientes, la afectación aneurismática de la porción distal de la AIP puede impedir la anastomosis a los orificios de las arterias ilíacas externa e interna porque están muy separados. En estos pacientes, puede hacerse una anastomosis a la arteria ilíaca externa (AIE) con cuidado de conservar el flujo sanguíneo pélvico, lo que puede suponer una revascularización directa de al menos una arteria ilíaca interna (AII). La necesidad de revascularización ilíaca interna suele valorarse en función de la magnitud de la hemorragia retrógrada, como se explica más adelante en este capítulo (aneurismas ilíacos aislados). En los aneurismas grandes de la arteria ilíaca izquierda, el volteo medial del mesocolon sigmoide facilita el acceso retroperitoneal a la porción distal de la AIP y evita la disección innecesaria de los nervios autónomos que cruzan la porción proximal de la AIP izquierda. Antes de acabar la anastomosis distal, se

retiran con cuidado las pinzas arteriales, y se hace un lavado abundante para eliminar trombos o residuos. Al acabar la primera anastomosis a la arteria ilíaca (o a la porción distal de la aorta), hay que restablecer el flujo en dicha extremidad inferior, soltando la pinza con lentitud para disminuir la hipotensión por «despinzamiento». El shock por despinzamiento es infrecuente si se ha realizado una reposición adecuada del volumen intravascular. Sin embargo, el restablecimiento brusco del flujo sanguíneo en un lecho vascular distal dilatado y el retorno venoso asociado de sustancias vasoactivas acumuladas en las extremidades isquémicas suele causar cierto grado de hipotensión. Por esta razón, el despinzamiento debe ser gradual y coordinado atentamente con el equipo de anestesia porque puede ser necesario administrar más volumen. En algunos pacientes, la pinza puede volver a colocarse de manera intermitente para permitir una reposición de volumen adecuada y evitar la hipotensión. Después de restablecer el flujo sanguíneo pélvico y en la extremidad inferior, se inspecciona la AMI y el colon sigmoide. La AMI puede ligarse con una sutura por transfixión colocada en su orificio interno si es pequeño y no se asocia a enfermedad oclusiva AMS conocida, si tiene buen flujo retrógrado al retirar su pinza vascular, si el colon sigmoide y las pulsaciones arteriales son apropiadas, y si al menos una AII es permeable. En los casos dudosos, puede ser necesaria una evaluación mediante señales Doppler desde el colon sigmoide o una valoración de la presión en el muñón AMI118 para determinar la necesidad de reimplantar la AMI. En circunstancias infrecuentes en las que la perfusión del colon sigmoide es escasa, se extirpa un manguito circular de la pared aórtica alrededor del orificio AMI (parche de Carrell) y se anastomosa al lado izquierdo del implante (fig. 39-4). A continuación, se determina la idoneidad del flujo sanguíneo en la extremidad inferior mediante inspección visual de los pies, palpación de los pulsos distales o registro de volumen del pulso o Doppler más especializados. Si se detecta una reducción del flujo sanguíneo, la arteriografía intraoperatoria puede distinguir la trombosis o la embolia de la vasoconstricción periférica, que es relativamente frecuente si la operación es larga y el paciente está frío. La embolia o la trombosis necesitan una corrección quirúrgica inmediata, mientras que la vasoconstricción precisa corrección del déficit de volumen y recalentamiento. Después de asegurar una circulación intestinal y en la extremidad inferior adecuada, se neutraliza la heparina con sulfato de protamina si se ha administrado suficiente heparina para justificar dicha neutralización, y se realiza hemostasia. A continuación, se cierra la pared del aneurisma

FIGURA 39-3  Anastomosis ilíaca en una reparación de aneurisma aórtico abdominal (AAA). Los orificios de la arteria lumbar se ligan con suturas. Se ha restablecido el flujo a través de la rama derecha del implante.

FIGURA 39-4  Reimplante de la arteria mesentérica inferior (AMI) con una técnica de parche de Carrel después de reparación de aneurisma aórtico abdominal (AAA) con implante tubular.

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Enfermedad arterial asociada

FIGURA 39-5  Cierre del saco aneurismático y del retroperitoneo entre el implante y el duodeno.

y el retroperitoneo sobre el implante para crear una barrera tisular entre el implante sintético y el intestino adyacente (fig. 39-5). El implante sintético aórtico y la anastomosis superior deben aislarse del duodeno suprayacente durante el cierre; si es necesario, puede interponerse un pedículo de epiplón mayor para lograrlo. Antes del cierre abdominal debe inspeccionarse el intestino delgado con atención y reponerse en su posición normal.

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VÍA DE ABORDAJE RETROPERITONEAL

La colocación adecuada del paciente es fundamental para lograr una exposición óptima con la vía de abordaje retroperitoneal. En la mayoría de los AAA infrarrenales, se emplea una incisión retroperitoneal izquierda centrada en la undécima o duodécima costilla. El hombro iz­ quierdo del paciente se levanta 45-60° respecto a la camilla, y se coloca la pelvis relativamente plana. Se dobla la camilla con el vértice colocado a medio camino entre la cresta ilíaca y el borde costal (v. fig. 39-2A). Es útil una «almohadilla» neumática para mantener la posición adecuada. La incisión cutánea comienza en el borde lateral del músculo recto izquierdo a medio camino entre el pubis y el ombligo, y sigue en dirección superior y después se curva hacia lateral hasta la punta de la undécima o duodécima costilla. Si es necesaria una exposición amplia de la arteria ilíaca derecha, la incisión puede ampliarse en dirección inferolateral hasta la fosa ilíaca derecha, o puede usarse una incisión independiente retroperitoneal en la fosa ilíaca derecha. Se seccionan los músculos de la pared abdominal lateral subyacentes, exponiendo el peritoneo subyacente y el borde anterior de la capa grasa preperitoneal en la región lateral de esta exposición. Después se hace la disección en el plano retroperitoneal, bien anterior o posterior al riñón izquierdo, hasta encontrar la aorta. Para exponer un aneurisma infrarrenal, a menudo es suficiente avanzar en posición anterior y dejar el riñón izquierdo en su posición normal. Para los aneurismas yuxtarrenales o suprarrenales que precisan una exposición más proximal, se moviliza el riñón en dirección anterior para acceder a la aorta desde detrás de la arteria renal izquierda (v. fig. 39-2B). Si se prevé la necesidad de una exposición más amplia, la incisión debe

Las indicaciones de revascularización concurrente de las arterias renal o mesentérica durante una reparación de AAA son parecidas a las de la enfermedad limitada a estas arterias. A veces, los pacientes con estenosis avanzadas asintomáticas de estas arterias precisan una reconstrucción concurrente «profiláctica» si el riesgo quirúrgico es bajo y la reparación de AAA no presenta complicaciones. Aunque la evolución natural de la estenosis asintomática de la arteria mesentérica no está bien definida, es posible que los pacientes con enfermedad crítica de las tres arterias mesentéricas tengan riesgo suficiente de complicaciones de isquemia mesentérica para justificar una revascularización concurrente.119 El avance de la estenosis de la arteria renal está mejor comprobado,120,121 pero el efecto clínico definitivo de este avance es mínimo en los pacientes sin hipertensión con función renal normal.122 La proximidad de las arterias renales al campo quirúrgico durante la reparación de AAA ha llevado a algunos expertos a recomendar la reparación profiláctica de estenosis críticas pero asintomáticas de la arteria renal.123 Aunque puede ser apropiado en pacientes más jóvenes con poco riesgo, añade morbilidad y mortalidad a la reparación de AAA, lo que ha llevado a otros expertos a recomendar la técnica combinada solo en indicaciones específicas de hipertensión o nefropatía isquémica.124,125

Complicaciones de la reparación de un aneurisma aórtico abdominal A pesar de la mejora de los resultados de la reparación programada de AAA, hay complicaciones graves que deben evitarse o tratarse de manera apropiada para mantener la baja mortalidad necesaria para justificar la reparación profiláctica de AAA. El IM es la causa que afecta a un solo órgano más frecuente de mortalidad temprana y tardía en pacientes sometidos a reparación de AAA25 y debe valorarse con atención y tratarse para reducir la mortalidad. Sin embargo, en una revisión reciente de pacientes sometidos a reparación programada de AAA, Huber et al.84 encontraron que la insuficiencia multiorgánica (IMO) causó más muertes (57%) que los episodios cardíacos (25%). La disfunción de órganos fue la causa más frecuente de IMO, seguida de la neumonía postoperatoria. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con IMO tenían disfunción cardíaca asociada que pudo agravar la lesión isquémica visceral. Varios factores pueden ser responsables de la aparición de una IMO como causa más prominente de muerte después de reparación programada de AAA. El primero, gracias a las técnicas modernas de cuidados intensivos, es infrecuente que los pacientes mueran por insuficiencia de un solo sistema de órganos (incluso cardíaco) después de reparación de AAA. El segundo, una atención rigurosa al riesgo cardíaco de estos pacientes puede haber reducido el efecto relativo de estas complicaciones cardíacas. Por último, en esta serie los pacientes sometidos a reparación de AAA son mayores, con

Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

dirigirse más proximal sobre la novena o décima costilla y los hombros deben colocarse lo más perpendiculares posible a la camilla. En este caso, es necesario doblar más la camilla para abrir el espacio entre la pelvis y las costillas, y se gira el tronco para que el ángulo entre la pelvis y la camilla sea de 30° aproximadamente. Al acceder a la aorta desde detrás de la arteria renal izquierda, es necesario seccionar una rama lumbar grande de la vena renal izquierda para movilizar el riñón y la vena renal en dirección anterior. Debe identificarse el uréter y desplazarse en dirección medial con el riñón, con cuidado de separarlo de la bifurcación ilíaca en la porción distal. La movilización medial del contenido peritoneal expone la AMI, que por lo general se secciona para exponer mejor la bifurcación aórtica y la arteria renal derecha, según el tamaño del AAA. La exposición se facilita mucho con un separador fijo automático. Si es necesaria, la exposición de la arteria ilíaca derecha y de la arteria renal derecha es más fácil después de abrir y descomprimir el AAA. El control de la arteria ilíaca derecha suele lograrse mejor usando un catéter de oclusión con balón después de entrar en el aneurisma (v. fig. 39-2B). Después de lograr una exposición adecuada, la reparación del AAA suele realizarse como se ha descrito antes en la vía de abordaje transperitoneal. La técnica retroperitoneal no permite por lo general inspeccionar la viabilidad del colon y del intestino delgado, pero puede abrirse el peritoneo para hacerlo si existe alguna duda.

488 más enfermedad arterial renal y visceral asociada, y tienen la máxima probabilidad de IMO postoperatoria. La tabla 39-3 muestra la frecuencia relativa de complicaciones en un solo sistema de órganos después de reparación programada de AAA.

Complicaciones cardíacas

Capítulo 39

La mayor parte de los episodios isquémicos cardíacos ocurren en los 7 días siguientes a la operación, período en el que es apropiada una monitorización de cuidados intensivos para los pacientes de riesgo alto. Mejorar la función miocárdica con una precarga adecuada, estabilizar el consumo de oxígeno mediante disminución del producto entre frecuencia cardíaca y presión arterial, asegurar una oxigenación apropiada, el b-bloqueo y administrar analgesia efectiva son medidas importantes para prevenir la isquemia miocárdica postoperatoria. Los pacientes con disfunción cardíaca tienen un riesgo más alto de IM si el hematocrito postoperatorio baja del 28%, aunque las personas sanas lo toleran bien.126 La analgesia epidural postoperatoria, además de mitigar el dolor de manera excelente, puede reducir las complicaciones miocárdicas porque disminuye la respuesta de esfuerzo por catecolaminas.91

Hemorragia La hemorragia intra- o postoperatoria suele estar relacionada con dificultades en la anastomosis aórtica proximal o con lesión venosa yatrógena. La hemorragia en la línea de sutura proximal, sobre todo posterior, puede ser difícil de detener, en especial si la anastomosis proximal es yuxtarrenal. La hemorragia venosa suele ser consecuencia de lesión de las venas ilíaca o renal izquierda durante la exposición inicial. A menudo, el aneurisma en la porción distal de la aorta o en la AIP está muy adherido a la vena ilíaca asociada, lo que hace peligrosa la disección arterial circunferencial. En estos casos, suele ser posible

 Complicaciones tempranas (30 días) después TABLA 39-3 de reparación programada de aneurisma aórtico abdominal* COMPLICACIÓN

FRECUENCIA

Muerte

<5%

Cardíaca

15%

Infarto de miocardio

2-8%

Pulmonar Neumonía Insuficiencia renal Dependencia de diálisis Trombosis venosa profunda

8-12% 5% 5-12% 1-6% 8%

Hemorragia

2-5%

Lesión ureteral

<1%

Accidente cerebrovascular Isquemia en extremidad inferior Isquemia de colon

1% 1-4% 1%

Isquemia medular espinal

<1%

Infección de herida

<5%

Infección de implante

<1%

Trombosis del implante

<1%

*Calculadas a partir de las siguientes series quirúrgicas: Johnston KW: Multicenter prospective study of nonruptured abdominal aortic aneurysm. Part II. Variables predicting morbidity and mortality. J Vasc Surg 9:437–447, 1989; Johnston KW, Scobie TK: Multicenter prospective study of nonruptured abdominal aortic aneurysmn. I, Population and operative management. J Vasc Surg 7:69–81, 1998; Olsen PS, Schroeder T, Agerskov K, et al: Surgery for abdominal aortic aneurysms. A survey of 656 patients. J Cardiovasc Surg 32:636–642, 1991; AbuRahma AF, Robinson PA, Boland JP, et al: Elective resection of 332 abdominal aortic aneurysms in a southern West Virginia community during a recent five-year period. Surgery 109:244–251, 1991; Diehl JT, Cali RF, Hertzer NR, Beven EG: Complications of abdominal aortic reconstruction. An analysis of perioperative risk factors in 557 patients. Ann Surg 197:49–56, 1983; y Richardson JD, Main KA: Repair of abdominal aortic aneurysms. A statewide experience. Arch Surg 126:614–616, 1991.25,30,112,152-154

colocar adecuadamente las pinzas vasculares sin disección completa de la pared posterior de la arteria ilíaca ni control vascular mediante catéteres de oclusión con balón. Una vena renal izquierda posterior o una vena lumbar grande pueden plantear riesgos parecidos durante la disección proximal. Si no se detectan en la TC preoperatoria, estas anomalías implican un riesgo alto de lesión venosa. La hemorragia difusa después de una pérdida de sangre intraoperatoria abundante suele estar causada por agotamiento de los factores de la coagulación y de las plaquetas, combinado con hipotermia. Para solucionar esta complicación es necesario un recalentamiento intensivo con reposición de factores de coagulación y plaquetas.

Insuficiencia renal Aunque antes era frecuente después de una reparación de AAA infrarrenal, en la actualidad la insuficiencia renal es infrecuente debido a la reposición adecuada de volumen y al mantenimiento de un gasto cardíaco normal y del flujo sanguíneo renal. Sin embargo, sigue siendo necesario tomar precauciones para reducir el riesgo de esta complicación. Es recomendable retrasar la reparación de un AAA después de arteriografía o de TC con contraste para asegurarse de que no se ha provocado una disfunción renal relacionada con la nefrotoxicidad del medio de contraste intravenoso. Una causa más probable de insuficiencia renal después de reparación de un AAA infrarrenal es la embolia en las arterias renales de residuos ateromatosos aórticos durante el pinzamiento transversal de la porción proximal de la aorta. La TC preoperatoria puede mostrar residuos ateromatosos pararrenales o un trombo, que obligan a realizar un pinzamiento transversal supracelíaco transitorio hasta abrir la aorta infrarrenal. La insuficiencia renal preoperatoria es el factor predictivo más fiable de insuficiencia renal postoperatoria,25,127 por lo que estos pacientes precisan precauciones especiales. Algunos datos indican un efecto beneficioso del manitol intravenoso administrado antes del pinzamiento transversal aórtico (≈ 25 g).127 Aunque algunos expertos recomiendan mantener un volumen alto de orina con furosemida, no se ha confirmado la eficacia de esta medida y puede dificultar la valoración del equilibrio de líquidos porque aumenta el volumen de orina de manera artificial.

Complicaciones digestivas Después de cualquier operación abdominal mayor existe cierto grado de disfunción intestinal. Sin embargo, el íleo paralítico después de evisceración y disección de la base del mesenterio durante la reparación transperitoneal de AAA suele durar más que el que aparece después de otras técnicas. Por consiguiente, hay que ser precavidos al restablecer la alimentación oral en el postoperatorio. La anorexia, el estreñimiento periódico o la diarrea son frecuentes en las semanas siguientes a la reparación de un aneurisma. La isquemia del colon sigmoide después de reparar un AAA es una complicación infrecuente pero nefasta que ocurre en el 1% aproximadamente de las reparaciones programadas de AAA.128,129 Puede estar causada por embolia, o por ligadura de la AMI o de las AII. Aunque con frecuencia la AMI presenta una oclusión crónica, la ligadura demasiado alejada de la pared del aneurisma puede cerrar colaterales AMS importantes. Por suerte, la abundancia de flujo colateral al colon sigmoide suele evitar la isquemia. La isquemia sigmoide es tres a cuatro veces más frecuente después de reparación de una rotura de AAA, presuntamente por la hipotensión y el shock asociados añadidos al riesgo habitual de esta complicación.128-130 Es importante realizar una inspección meticulosa del colon sigmoide después de colocar el implante y puede facilitarse mediante exploración Doppler de la pared intestinal y del mesenterio. En el preoperatorio, deben inspeccionarse con atención las AMI permeables por la posibilidad de hemorragia retrógrada después de la reparación aórtica, y deben ligarse solo si la hemorragia retrógrada es pulsátil y se asegura la viabilidad del colon. En circunstancias dudosas, está indicado reimplantar la AMI o realizar una revascularización ilíaca interna directa.131 En el postoperatorio, hay que sospechar una isquemia del colon en presencia de diarrea temprana (habitualmente con sangre), dolor en la fosa ilíaca izquierda, fiebre o leucocitosis idiopática, o necesidad excesiva de líquidos intravenosos o de fármacos hipertensores. Esto debe ir seguido de una sigmoidoscopia flexible o de una colonoscopia.

489

Embolia distal Después de la reparación de AAA puede producirse isquemia de la extremidad, en general por embolia de residuos aneurismáticos durante la movilización del aneurisma o el pinzamiento aórtico. Estos émbolos suelen ser pequeños (denominados microémbolos) e inapropiados para extirpación quirúrgica, y pueden causar zonas dispersas transitorias de piel oscura o «dedos azules» (v. también capítulo 47). Esto puede ocasionar dolor persistente o pérdida cutánea, que en ocasiones precisa amputación. El tratamiento es esencialmente expectante. A veces, émbolos más grandes o colgajos de íntima distales, sobre todo en arterias ilíacas ateroescleróticas, pueden precisar tratamiento quirúrgico. Por esta razón, las extremidades inferiores deben inspeccionarse con atención durante la operación en busca de isquemia después de reparar un AAA, mientras la incisión sigue abierta y puede obtenerse acceso arterial con facilidad si es necesario.

Paraplejía La paraplejía por isquemia medular espinal es infrecuente después de reparar un AAA infrarrenal. Puede estar causada por la obstrucción o la embolia del flujo a través de las AII en una colateral de la arteria espinal importante, o bien de una arteria espinal accesoria (arteria radicular magna o arteria de Adamkiewicz), de origen anormalmente bajo, durante la reparación de un AAA.132 Esta complicación es mucho más frecuente después de reparar un aneurisma toracoabdominal porque el origen normal de la arteria medular espinal accesoria está en la aorta torácica descendente o en la porción proximal de la aorta abdominal.

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Disfunción sexual Después de una reparación de AAA puede aparecer impotencia o eyaculación retrógrada por lesión de los nervios autónomos durante la disección paraaórtica.133 Es difícil determinar la incidencia de esta complicación debido a las numerosas causas de impotencia en este grupo de edad y porque muchas veces no se notifica. En el estudio reciente ADAM en hospitales VA estadounidenses, el 40% de los hombres tenían impotencia antes de reparar un AAA.134 A diferencia de la mayor parte de los estudios en los que se preguntó a los pacientes de manera retrospectiva si tenían impotencia antes de reparar el AAA, en el estudio ADAM menos del 10% presentaron impotencia por primera vez en el año siguiente a la reparación. Sin embargo, la proporción de impotencia de nueva aparición aumentó con el tiempo de manera que 4 años después de una reparación de AAA, más del 60% tenían impotencia, lo que subraya la etiología multifactorial de la impotencia en este grupo de edad. Una protección cuidadosa de los nervios, sobre todo en su trayecto a lo largo del lado izquierdo de la aorta infrarrenal, alrededor de la AMI, y al cruzar la porción proximal de la AIP, reduce mucho la incidencia de esta complicación, que afecta hasta el 25% de los pacientes.135,136 Otra causa probable de impotencia postoperatoria es la reducción del flujo sanguíneo pélvico por oclusión o embolia ilíaca interna. La disfunción sexual no afecta solo a los pacientes sometidos a reparación abierta de AAA. Un estudio reciente de Pettersson et al. mostró que un grupo de pacientes, al preguntarles por su función sexual respectiva después de REVA, señaló un aumento de la impotencia y de la disfunción eyaculadora en el postoperatorio 1 año después de reparación de AAA.137

Tromboembolia venosa La embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) son menos frecuentes después de reparación de AAA que de otras operaciones abdominales, quizá por la anticoagulación intraoperatoria. Sin embargo, hasta un 18% de los pacientes sin tratamiento pueden presentar TVP desapercibida. 138 Por tanto, es apropiada

la profilaxis perioperatoria con medias de compresión neumática intermitente o con heparina subcutánea o heparina de bajo peso molecular (HBPM).

Resultado funcional Williamson et al.139 analizaron hace poco tiempo su experiencia con reparación abierta de AAA respecto al resultado funcional. Encontraron que dos tercios de los pacientes lograban una recuperación completa a una media de 4 meses, mientras que en un tercio la recuperación era incompleta a una media de casi 3 años. Además, el 18% declaró que no volvería a operarse de AAA después de saber cómo era el proceso de recuperación, a pesar de entender aparentemente las implicaciones de una rotura de AAA. El 11% recibió el alta a una residencia asistida, con una estancia media de 3,7 meses. Este porcentaje es parecido al 9% de alta a un centro distinto del domicilio observado en una revisión de datos administrativos nacionales realizada por Huber et al. 140 Todos los pacientes en la revisión de Williamson caminaban antes de la operación, pero a los 25 meses de seguimiento medio solo el 64% podían caminar sin ayuda; el 22%, con ayuda, y el 14% no caminaban. Aunque es difícil determinar el grado de incapacidad ocasionado por la reparación de AAA, este estudio pone de manifiesto el alto porcentaje de incapacidad después de reparación de AAA. No hay duda de que es necesario ampliar la investigación sobre los resultados funcionales a largo plazo y sobre valoración de la calidad de vida.

Supervivencia a largo plazo Como se ha comentado, la mortalidad temprana (30 días) después de reparación programada de AAA en pacientes bien seleccionados es ≤ 5%, mientras que la mortalidad temprana después de la reparación de una rotura de AAA promedia el 54% (sin incluir los pacientes que mueren por la rotura antes de la reparación).5,15 La supervivencia a los 5 años después de una reparación satisfactoria de AAA en las series recientes es del 70% aproximadamente, frente al 80% aproximadamente en la población general de la misma edad y sexo.41,42,112,141-145 La supervivencia a los 10 años después de reparación de AAA está alrededor del 40%. Aunque la supervivencia es parecida en hombres y mujeres, las mujeres sin AAA tienen una supervivencia más prolongada que los hombres. Por tanto, la supervivencia relacionada con el sexo es más baja en las mujeres que en los hombres después de reparación de AAA.146 La supervivencia después de una reparación satisfactoria de AAA era parecida a la de la reparación programada satisfactoria en un estudio,147 pero más baja en otros.148,149 En un análisis de población en el oeste de Australia, la supervivencia después de reparación programada o por rotura de AAA era parecida en los hombres pero significativamente más baja en las mujeres con rotura de AAA.146 En general, la supervivencia después de reparación de AAA es más baja que la de la población de la misma edad y sexo por la incidencia más alta de enfermedades concurrentes asociadas en pacientes con aneurismas.33,142 No es sorprendente que las complicaciones sistémicas de la ateroesclerosis causen la mayor parte de las muertes tardías después de reparación de AAA en esta población predominantemente masculina y anciana. La causa de las muertes tardías después de reparación de AAA son cardiopatía (44%), cáncer (15%), rotura de otro aneurisma (11%), accidente cerebrovascular (9%) y neumopatía (6%).141,142,150 Si se combinan las causas cardíacas, la enfermedad aneurismática y el accidente cerebrovascular, las complicaciones vasculares causan dos tercios de las muertes tardías después de reparación de AAA. Al estratificar el resultado según estos factores de riesgo, la tasa de supervivencia a los 5 años mejora al 84% en pacientes sin cardiopatía, bastante más alta que la tasa del 54% observada en pacientes con cardiopatía conocida.141 La hipertensión disminuye también la tasa de supervivencia a los 5 años después de reparación de AAA desde el 84 hasta el 59%.141 En pacientes sin hipertensión ni cardiopatía, la supervivencia tardía después de reparación de AAA es idéntica a la de los testigos sanos de la misma edad.142 El análisis multifactorial indica que la EAC sin corregir es la variable más importante asociada a mortalidad tardía después de reparación de AAA, pero también contribuyen la edad, la disfunción renal, la EPOC y la enfermedad oclusiva periférica.41,42,112,151 Un análisis de injerto de derivación arterial coronaria realizado como preparación para AAA indica que puede

Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

En la mayoría de los pacientes, se detecta necrosis y desprendimiento disperso de espesor parcial de la mucosa que a menudo se soluciona con tratamiento antibiótico y reposo digestivo. Sin embargo, en los casos más graves de infarto transparietal, está indicada la reoperación para evitar la alta tasa de mortalidad asociada a retraso en el tratamiento de esta complicación. El tratamiento consiste en resección del colon sigmoide y colostomía, en pocas ocasiones combinadas con escisión del implante aórtico seguida de derivación extraanatómica si se ha producido una contaminación sustancial del implante.

490

Capítulo 39

mejorar la supervivencia a largo plazo en pacientes menores de 70 años, pero que los mayores no se benefician de esta intervención invasiva.151 Un estudio multicéntrico prospectivo reciente identificó no solo la edad, la cardiopatía, la enfermedad carotídea y la neumopatía como factores independientes predictivos de mortalidad tardía después de reparación programada de AAA sino también la extensión del aneurisma, valorada por el tamaño, la extensión suprarrenal y la afectación ilíaca externa.143

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Capítulo 39  Tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales

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Capítulo 39

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CAPÍTULO

40 Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales Matthew J. Eagleton y Gilbert R. Upchurch, Jr.

El tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos abdominales (AAA) comenzó hace varios siglos. Algunas de las intervenciones iniciales empleaban técnicas parecidas en parte a las técnicas endovasculares modernas. En 1684, Moore usó grandes cantidades de alambre intraluminal en el saco del aneurisma para provocar la trombosis de un AAA.1 Más adelante, se aplicaron corrientes eléctricas a través del alambre para favorecer la trombosis. A principios del siglo xx Colt utilizó un dispositivo de paraguas autoexpandible endoluminal para tratar los AAA.2 A mediados del siglo xx, resurgió el uso de alambres endoluminales a los que se aplicaba corriente y se mantuvo como técnica de elección hasta la llegada del tratamiento quirúrgico abierto de los AAA.3 La reparación quirúrgica de los AAA evolucionó durante la segunda mitad del siglo xx. Las primeras técnicas iban desde la ligadura aórtica simple hasta la envoltura de la aorta con celofán.4,5 Ninguna resultó satisfactoria. En 1951, Dubost et al.6 realizaron la primera sustitución de un aneurisma aórtico por un aloinjerto aórtico. Sin embargo, los aloinjertos también sufrían un aneurisma con el tiempo, y esta técnica evolucionó al uso de material sintético para reconstruir la aorta.7,8 Esta técnica fue modificada más adelante por Creech, que empleó la endoaneurismorrafia con colocación de implante intraluminal, dejando el saco del aneurisma in situ;9 esta técnica se convirtió en el pilar principal del tratamiento. Aunque se han obtenido resultados excelentes con la reparación clásica del aneurisma, sigue siendo una operación difícil y compleja que causa gran sobrecarga fisiológica a los pacientes. La búsqueda de una intervención menos invasiva para reparar los AAA ha seguido evolucionando. Parodi et al.10 publicaron la primera reparación endovascular (REVA) de AAA. Esta intervención permitió la exclusión intraluminal de un aneurisma mediante colocación de un endoimplante a través de las arterias femorales. La esperanza era que disminuyeran la morbilidad y la mortalidad de la reparación de aneurisma y permitiera realizar reparaciones a los pacientes con enfermedades concurrentes importantes. El endoimplante original era un tubo de poliéster suturado a una endoprótesis Palmaz. Desde entonces se han diseñado, probado y usado de manera generalizada varias generaciones de endoimplantes. Gracias a la evolución de la colocación de endoimplantes aórticos, nuestro conocimiento sobre la fisiopatología de los AAA ha cambiado. Nuestra comprensión de las complejidades de este tipo de tratamiento acaba de empezar a apreciarse y a examinarse. Este capítulo analiza lo que se sabe en la actualidad sobre las reparaciones con endoimplante de los AAA.

Indicaciones Las indicaciones de REVA de AAA siguen siendo las mismas que las de la reparación quirúrgica respecto a tamaño y velocidad de crecimiento del aneurisma. El concepto clásico es que las tasas de rotura de los aneurismas dependen de su tamaño. Se calcula una tasa de rotura del 5-7% anual para los aneurismas entre 5 y 7 cm de diámetro, y una tasa de rotura anual > 20% para los aneurismas más grandes.11 Comparado con esta observación, el tratamiento quirúrgico de los pacientes con estos aneurismas más grandes mejora significativamente la mortalidad.12 Aunque se sabe que los aneurismas pequeños pueden romperse, el U.K. Small Aneurysm Trial, que asignó al azar pacientes con AAA entre 4,5 y 5,5 cm de diámetro a tratamiento quirúrgico o a observación, indicó que la reparación temprana no mejora la supervivencia.13 Sin embargo, el grupo de tratamiento quirúrgico de este estudio tuvo una tasa de mortalidad del 5,8%, que es alta comparada con otras series extensas © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de reparación quirúrgica abierta programada de AAA.14 Quizá con una tasa de mortalidad más baja en el grupo de tratamiento quirúrgico, las conclusiones del estudio habrían sido diferentes.15 La REVA de AAA es una técnica menos invasiva que la reparación abierta y ofrece varias ventajas posibles sobre la reparación abierta de AAA. Emplea incisiones femorales pequeñas en vez de una incisión abdominal grande, que pueden disminuir la incidencia de complicaciones pulmonares postoperatorias. Al evitar una disección retroperitoneal extensa disminuye el riesgo de hemorragia perioperatoria. El período de oclusión aórtica es mínimo y es responsable de la reducción de la incidencia de sobrecarga hemodinámica y metabólica en comparación con los pacientes sometidos a reparación abierta.16 Debido a estas diferencias la REVA de aneurisma puede ser razonable en pacientes «inapropiados» para tratamiento quirúrgico clásico de AAA.17 Demostrar su durabilidad como sustituto del tratamiento quirúrgico clásico en pacientes relativamente sanos es el objetivo de muchos estudios clínicos, cuyos resultados se analizan con detalle más adelante.

Requisitos anatómicos Los requisitos anatómicos precisos para colocar un endoimplante aórtico varían según el modelo. Hay aspectos clave de cada dispositivo y de la anatomía aórtica que precisan atención al valorar a un paciente como posible candidato a reparación con endoimplante. Las pruebas de imagen previas a la intervención son fundamentales para valorar bien los segmentos proximal y distal a la colocación, así como el trayecto que debe atravesar el endoimplante antes de adoptar su posición después del despliegue.

Pruebas de imagen La colocación satisfactoria de un endoimplante depende por completo de una planificación preoperatoria adecuada y precisa. Uno de los elementos principales que distinguen la planificación preoperatoria de una técnica quirúrgica clásica o endovascular es la notable dependencia de la imagen de esta última para obtener la información necesaria para tomar las decisiones clínicas. Las pruebas de imagen preoperatorias permiten al cirujano determinar si un paciente es un candidato apropiado para colocación endovascular de implante aórtico y qué tipo de dispositivo es más adecuado para un paciente concreto; en definitiva, permiten determinar el tamaño apropiado del endoimplante. Antes se usaba la aortografía con contraste como complemento habitual a la imagen axial porque se pensaba que permitía determinar con más precisión la longitud y la angulación del vaso antes de la disponibilidad generalizada de reconstrucción de tomografía computarizada (TC). En la actualidad, la angiografía preoperatoria se usa muy poco y se reserva para los pacientes en los que es necesaria una intervención terapéutica adicional (p. ej., embolización con muelle).18 Hace poco tiempo la introducción de la tecnología de panel plano ha permitido aplicar técnicas de angiografía rotacional que facilitan la creación de imágenes tridimensionales (3D) parecidas a las de angiografía por tomografía computarizada (ATC) multidetector ordinaria. Esta técnica se ha denominado TC de haz cónico con arco en C o fluoro-TC. La fluoro-TC usa un arco en C modificado con programas informáticos especializados que permite hacer determinaciones precisas sin emplear imagen TC ordinaria.19 En la actualidad, está investigándose su uso habitual en la planificación preoperatoria de REVA.20 La TC espiral del abdomen y la pelvis es el pilar principal de la imagen aortoilíaca. El protocolo de imagen es diferente al protocolo

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Capítulo 40

habitual para la mayor parte de las exploraciones TC del abdomen. La adquisición debe usar un paso de espiral de 1:1,5 y una colimación de 3 a 5 mm.21 Los cortes de 2 a 3 mm son ideales para proporcionar información adecuada para planificar la colocación de endoprótesis cubierta. Sin embargo, es frecuente que las imágenes bidimensionales (2D) se malinterpreten. Las imágenes axiales pueden «cortar» vasos en ángulo, sobre todo las arterias ilíacas que tienen cierto grado de tortuosidad, creando así una elipse en lugar de la visualización del diámetro luminal real. Debido a este problema, algunos médicos recomiendan el procesamiento de la imagen 3D como método más apropiado para evaluar la anatomía aortoilíaca para tratamiento con endoimplante.22 Aunque al principio era frecuente realizar una angiografía además de una TC, evaluaciones recientes indican que la TC 3D de alta calidad puede proporcionar datos suficientes para planificar la colocación endovascular de implante.18,23 En la actualidad, algunos programas de posprocesamiento TC patentados permiten evaluar con rapidez la reconstrucción 3D del sistema aortoilíaco, rotar las imágenes sobre la pantalla para realizar mejores determinaciones del diámetro del vaso, y hacer una simulación de «endoimplante virtual». La angiografía por resonancia magnética (ARM) puede proporcionar información parecida a la de una TC. También permite hacer reconstrucciones de corte fino y posprocesamiento 3D. Sin embargo, su utilidad suele estar limitada por la disponibilidad y por la experiencia del médico. La resonancia magnética (RM) puede ser útil para evitar el uso de medio de contraste yodado en los pacientes. La ecografía intravascular (EIV) no se usa de manera habitual en la evaluación preoperatoria de un candidato a endoimplante. Es una técnica invasiva, que suele hacerse en el momento de la angiografía. Las imágenes obtenidas mediante EIV tienen un problema parecido al de la visualización de las imágenes axiales de TC 2D. A menos que el catéter permanezca centrado dentro de la aorta, las imágenes obtenidas son elípticas, con determinaciones de la longitud más cortas de lo que son en realidad. Su utilidad principal es en el momento de colocación de una endoprótesis cubierta para valorar la posición del implante respecto a los orificios de la arteria renal; esto puede ayudar a disminuir el volumen de medio de contraste necesario.

Cuello aórtico El cuello aórtico se define como la zona de la aorta proximal al aneurisma en la que se coloca el endoimplante aórtico (fig. 40-1). Esta zona de la aorta es importante durante la colocación de endoimplante aórtico por dos razones. La primera es que la zona de fijación proximal es la que impide el desplazamiento distal del dispositivo. La segunda es que debe obtenerse un sellado circunferencial entre el implante y la aorta en esta zona para evitar la fuga de sangre al saco del aneurisma. La longitud exacta de cuello aórtico necesario depende en parte del dispositivo, pero la mayoría de los dispositivos comercializados requieren una longitud de cuello aórtico de 10 a 15 mm por debajo del nivel de la arteria renal más distal. Algunos dispositivos en fase de investigación pueden permitir un cuello más corto. Varios dispositivos emplean una endoprótesis descubierta (o simple) suprarrenal para protección adicional contra el desplazamiento del implante. La fijación de una endoprótesis suprarrenal puede ser útil, sobre todo en pacientes con un cuello aórtico más corto, porque protege frente al desplazamiento a un segmento más normal de la aorta. Sin embargo, la endoprótesis suprarrenal no tiene utilidad respecto a la creación de un sellado circunferencial. Para determinar si los pacientes son candidatos apropiados para REVA de aneurisma son importantes otras características anatómicas, además de la longitud del cuello, como la angulación del cuello aórtico, la forma del cuello y la calidad de este. La angulación del cuello se refiere a una alteración en la dirección que adopta la aorta respecto al eje central. La angulación aguda del cuello aórtico puede influir mucho en la capacidad del endoimplante para conseguir un sellado proximal. Una angulación del cuello aórtico > 60° comparada con el eje central suele considerarse muy desfavorable para REVA de aneurisma. La forma del cuello aórtico influye también en la capacidad del implante para conseguir el sellado así como la fijación. Un cuello cónico (fig. 40-2) se considera por lo general inestable y predispone al desplazamiento distal.24 El aumento de diámetro > 10% desde la parte superior a la inferior del cuello suele considerarse una contraindicación para colocación de endoimplante aórtico. La presencia de calcificación aórtica o de un trombo circunferencial puede influir también de manera desfavorable en la capacidad del endoimplante para lograr un sellado proximal.

Arterias ilíacas El sistema arterial iliofemoral es importante para la colocación de endoimplante por dos razones. La primera es que la mayor parte de los endoimp­lantes se colocan a través de la porción proximal de la

FIGURA 40-1  Dibujo de un aneurisma aórtico abdominal (AAA). D1 es el diámetro en la parte proximal del cuello aórtico, y D2, el diámetro en la parte distal del cuello aórtico. La distancia entre D1 y D2 debe ser, en general, 10-15 mm para la colocación óptima de un endoimplante. La diferencia entre D1 y D2 debe ser ≤ 10%. D3 es el diámetro aórtico. D4 y D5 son el diámetro de la arteria ilíaca primitiva (AIP) en la zona de fijación del endoimplante aórtico. La distancia entre D4 y D5 debe ser > 15 mm. AR es la arteria renal más distal, en este caso la izquierda.

FIGURA 40-2  Reconstrucción tridimensional (3D) de tomografía computarizada (TC) espiral de un aneurisma aórtico abdominal (AAA). Esta imagen representa un cuello cónico. La distancia entre D1 y D2 es de 15 mm. El diámetro en D1 es 23 mm y en D2 es 28 mm, un aumento > 10%. El paciente no es un candidato apropiado para endoimplante.

495 pueden ser apropiados y otros no para un paciente concreto. La mayor parte de los sistemas de aplicación recorren con facilidad un segmento iliofemoral de 7 a 8 mm de diámetro (o un introductor ≤ 21F), aunque en la actualidad están evaluándose en estudios clínicos varios modelos con un sistema de perfil bajo en EE. UU.

FIGURA 40-3  Reconstrucción tridimensional (3D) de tomografía computarizada (TC) espiral de un aneurisma aórtico abdominal (AAA). Obsérvense las arterias ilíacas tortuosas (A). El grado de tortuosidad puede subestimarse en la proyección anteroposterior directa, pero en una proyección más oblicua (B), se ve una tortuosidad más pronunciada.

arteria femoral (PAF) y deben atravesar el sistema iliofemoral para alcanzar la aorta. El diámetro y la tortuosidad de la arteria ilíaca pueden influir de manera adversa en la facilidad con la que el endoimplante atraviesa este trayecto. Este problema se expone con más detalle a continuación. No hay duda de que la presencia de enfermedad ateroesclerótica avanzada puede causar estenosis arterial que impide la colocación del dispositivo. Además, la tortuosidad de las arterias ilíacas puede dificultar la colocación de los implantes (fig. 40-3). La segunda es que el sistema iliofemoral es importante porque es el lugar de sellado distal entre el endoimplante y la arteria ilíaca que impide el flujo retrógrado de sangre al interior del saco del aneurisma. Muchas de las características necesarias para que un cuello aórtico sea adecuado son necesarias también para la zona de asentamiento distal. La presencia de trombo, calcificación y tortuosidad puede dificultar mucho el sellado de la rama ilíaca. Sin duda, las arterias ilíacas dilatadas o aneurismáticas influyen en la capacidad del injerto para el sellado contra la rama ilíaca. La mayor parte de los sistemas de endoimplante requieren al menos un segmento de 15 mm de arteria ilíaca de calibre adecuado y sin enfermedad avanzada para lograr el sellado distal. En caso contrario, pueden realizarse intervenciones complementarias para ayudar a colocar el dispositivo (p. ej., colocación de un conducto en la arteria ilíaca, embolización con muelle de la arteria ilíaca interna [AII]). El manejo de estas situaciones complicadas se explica con detalle más adelante.

Diseño del endoimplante El diseño del endoimplante puede influir mucho en la facilidad de colocación en los pacientes, sobre todo en los que tienen una anatomía compleja. Las diferencias en las características del implante son las que distinguen a los diferentes modelos. En los apartados siguientes se esbozan algunos elementos clave de un endoimplante.

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Sistema de aplicación La inserción normal habitual de un endoimplante implica colocar el dispositivo a través de una arteriotomía en la porción proximal de la arteria femoral, desde donde el implante atraviesa las arterias ilíaca externa e ilíaca primitiva (AIP). La posibilidad de aplicar el endoimplante de manera segura y efectiva es un requisito para una reparación efectiva. Tres factores son determinantes importantes de la aplicación del dispositivo.25 TAMAÑO DEL SISTEMA DE APLICACIÓN

Al colocar la mayor parte de los endoimplantes a través del sistema arterial iliofemoral, cualquier punto de este trayecto puede plantear un problema de tamaño, con más frecuencia la arteria ilíaca externa (AIE). Un diámetro inadecuado o la presencia de calcificaciones extensas pueden impedir la colocación normal de endoimplante. Es lógico que el tamaño del sistema de aplicación no pueda ser mayor que el tamaño de las arterias ilíacas que recorre. La mayor parte de los introductores tienen un tamaño basado en el diámetro interno, por lo que también es necesario conocer el diámetro externo de los introductores para colocar el implante de manera segura. Los sistemas de aplicación de distintos fabricantes tienen diferentes tamaños, por lo que algunos

La tortuosidad, otra característica anatómica, influye en la posibilidad de aplicar de manera adecuada el sistema de endoimplante. Los vasos ilíacos tortuosos pueden «enderezarse» con guías rígidas, pero no siempre es posible o deseable. El sistema de aplicación ideal recorre con facilidad estas arterias a partir de un grado intrínseco de flexibilidad. De nuevo, diferentes sistemas de aplicación tienen propiedades distintas para atravesar arterias ilíacas tortuosas, y algunos pueden colocarse con más facilidad que otros en esta variante anatómica. Los sistemas de aplicación con extremos cónicos, flexibles y largos pasan con más facilidad que con extremos romos, rígidos y cortos. Además, otras características del dispositivo, como los refuerzos metálicos que aportan resistencia columnar, aumentan la rigidez del dispositivo y limitan su uso en vasos tortuosos.25 APLICABILIDAD

Se ha observado que varias características influyen en la aplicabilidad de los endoimplantes. Como se ha señalado, los extremos cónicos, flexibles y largos pasan con más facilidad que los rígidos, romos y cortos. Esto facilita la maniobrabilidad a través de vasos tortuosos, así como el paso de zonas estenóticas. Los dispositivos de calibre más grande son también más difíciles de aplicar, sobre todo en pacientes con arterias de diámetro más pequeño.25 Algunos sistemas de aplicación permiten colocar el sistema de endoimplante a través de distintos tipos de introductores, mientras que otros sistemas precisan el uso del propio sistema de aplicación del fabricante. Esto puede influir mucho en la colocación de endoimplantes específicos en variantes anatómicas específicas. Es importante un conocimiento profundo de la anatomía arterial del paciente y de las limitaciones de diferentes sistemas de endoimplante. La complejidad del sistema de aplicación influye también en la facilidad de colocación. Algunos dispositivos precisan en general una maniobra simple para desplegar el implante, mientras que otros precisan varios pasos complicados.

Características del endoimplante El endoimplante ideal debe ser suficientemente flexible para maniobrar a través de vasos tortuosos y angulados, pero también suficientemente rígido para evitar la torsión. Debe tener un perfil bajo (un diámetro externo pequeño) que permita colocarlo a través de una arteriotomía lo más pequeña posible. Existen dos tipos generales de endoimplantes: compacto y modular. Un dispositivo compacto es un implante de una sola pieza –incluyendo el cuerpo principal y ambas ramas–. Aunque este modelo disminuye el riesgo de endofugas en la conexión implante-implante, el diseño compacto suele necesitar un sistema de aplicación más grande, y puede ser más difícil determinar el tamaño. El tipo modular comprende endoimplantes formados por dos o tres piezas. En general, existe un cuerpo principal que puede tener conectada una rama y una o dos ramas de acoplamiento. Estos dispositivos pueden introducirse con sistemas de aplicación más pequeños y tienen un grado más alto de flexibilidad para la colocación. Sin embargo, el riesgo de endofuga es más alto porque implica varios puntos de conexión implante-implante, como se indica más adelante. El material del implante es diverso y va desde el politetrafluoroetileno (PTFE) de pared fina al poliéster. El material de implante suele estar sustentado por un entramado metálico que suele ser de acero inoxidable, con una versión modificada en aleación de cromo-cobalto-níquel, o nitinol. El sostén del implante puede estar dentro (endoesqueleto) o fuera del material del implante (exoesqueleto). Los implantes pueden tener un sostén completo, con material de endoprótesis en toda su extensión, o solo parcial, con partes del dispositivo formadas solo por material de implante sin metal. El esqueleto del implante aporta varios elementos clave a la composición del endoimplante. El primero facilita la fijación del implante y la obtención del sellado. Estas endoprótesis generan cierto grado de fuerza radial que ayuda a crear el sellado, además de proporcionar un punto de fijación. Algunos dispositivos tienen ganchos o púas en la parte proximal del esqueleto que ayudan

Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

FLEXIBILIDAD

496 TABLA 40-1 Descripción de diversos modelos de endoimplante

Capítulo 40

DISPOSITIVO

APROBACIÓN FDA INICIAL

TIPO DE DESPLIEGUE

MATERIAL DEL IMPLANTE

MATERIAL DE LA ENDOPRÓTESIS

DISEÑO BIFURCADO

TAMAÑO DE LA CUBIERTA DEL CUERPO PRINCIPAL (DE)

Zenith

Mayo 2003

Autoexpandible

Poliéster

Acero inoxidable

Modular

21-26F

Suprarrenal

Excluder

Noviembre 2002

Autoexpandible

PTFEe

Nitinol

Modular

20-23F

Infrarrenal

Powerlink

Octubre 2004

Autoexpandible

PTFEe alta densidad

Aleación cromo-cobalto

Compacta

21F

Anatómica (con orientación proximal suprarrenal o infrarrenal)

AneuRx

Septiembre 1999

Autoexpandible

Poliéster

Nitinol

Modular

21F

Infrarrenal

Talent

Junio 2008

Autoexpandible

Poliéster

Nitinol

Modular

22-24F

Suprarrenal

FIJACIÓN

DE, diámetro externo; FDA, Food and Drug Administration; PTFEe, politetrafluoroetileno expandido.

a anclar el implante en la pared aórtica e impiden el desplazamiento. Además, algunos dispositivos emplean un entramado metálico que se extiende por encima del tejido y se usa para alcanzar la aorta en posición pararrenal o suprarrenal. La segunda función del esqueleto es aportar resistencia columnar, que puede impedir el desplazamiento del implante. El esqueleto puede prevenir también la torsión y la oclusión de las ramas al atravesar la anatomía aortoilíaca. Sin embargo, la ausencia de endoprótesis puede permitir a un implante adaptarse con más facilidad a los cambios morfológicos sin desplazamiento de las zonas de fijación. La interacción entre la endoprótesis y los materiales textiles puede acabar erosionando el tejido.

Implantes específicos En la actualidad, existen distintos endoimplantes disponibles para uso o en fase de estudios clínicos en EE. UU. La tabla 40-1 y la figura 40-4 contienen una descripción breve de los sistemas de endoimplante aprobados en la actualidad (en EE. UU.).

Colocación del implante y tratamiento postoperatorio Una vez confirmado que el paciente es un candidato apropiado para endoimplante, elegido el mejor implante y determinado el tamaño apropiado del dispositivo, puede acometerse la colocación del implante. La mayor parte de los endoimplantes se colocan a través de las arterias femorales expuestas mediante intervención quirúrgica. La mayoría de los cirujanos prefieren usar una incisión transversal porque la tasa de complicación de la herida es más baja (12,7% en la incisión transversal y 47,5% en la incisión vertical).26 La aceptación del acceso percutáneo para REVA va en aumento, y su uso se generalizará con el desarrollo adicional de dispositivos de perfil bajo. Los dispositivos de cierre mediante sutura facilitan este proceso, y se ha descrito el uso de una técnica de «precierre» para permitir el cierre de introductores hasta 24F.27 El éxito técnico de esta intervención alcanza el 70-100%, y los fracasos inmediatos obligan a realizar una exploración quirúrgica de la arteria femoral. El análisis prospectivo ha demostrado que el uso de una técnica percutánea puede acortar la duración de la intervención y disminuir la tasa de complicaciones relacionadas con la herida, sin un aumento significativo del coste global.27-29 Después se canaliza la aorta con una guía y un catéter. Se administran bolos pequeños de medio de contraste para definir mejor la anatomía y localizar las arterias renales. Si la aorta está angulada, es importante recordar que la mejor proyección de las arterias renales y la mejor visualización de la zona de fijación pueden presentar un ángulo más superoinferior que el plano anteroposterior directo. Por lo general, a continuación se avanza el dispositivo sobre una guía rígida y se coloca en posición correcta para lograr la cobertura máxima dentro del cuello aórtico sin ocluir el orificio de las arterias renales. Cada dispositivo tiene sus propias instrucciones de despliegue real. Una vez colocado el cuerpo principal y la rama del mismo lado, hay que colocar la rama contraria. La secuencia de pasos difiere según el tipo de implante –compacto o modular. La recuperación después de REVA suele ser rápida y sin complicaciones, y la mayoría de los pacientes reciben el alta a domicilio el primer

o el segundo día postoperatorio. Se ha observado que la reanudación de las actividades cotidianas es más rápida después de REVA que de reparación quirúrgica. Además, la mayoría de los pacientes tienen menos dolor postoperatorio. Sin embargo, la remodelación aórtica después de REVA es un proceso lento que se prolonga varios años. Los cambios anatómicos en el vaso nativo, sobre todo en el cuello proximal, pueden causar cambios de conformación en el dispositivo implantado que precisan un seguimiento estricto. Además, se han identificado fracasos tardíos que han precisado reintervención.30 Ante estos hechos, se recomienda siempre un seguimiento normal después de REVA, aunque no hay protocolos unificados, y son discutibles los requisitos de un protocolo intensivo unificado. Nordon et al. llevaron a cabo un metaanálisis para evaluar las tasas de intervención secundaria con los implantes actuales.31 Sus hallazgos señalan que el seguimiento mediante prueba de imagen llevó a realizar una intervención secundaria en el 1,4-9% de los pacientes. Sin embargo, el seguimiento mediante prueba de imagen no aportó ventajas en más del 90% de los casos de REVA. Basándose en estos hallazgos, los investigadores recomendaron dirigir el seguimiento a los pacientes considerados de riesgo alto de complicaciones postoperatorias. Sin embargo, identificar a estos pacientes no es evidente pero puede ser necesario en los pacientes con anatomía complicada del cuello aórtico o en pacientes en los que el dispositivo se ha usado fuera de las indicaciones de uso. La TC con contraste es la prueba de imagen más utilizada para seguimiento después de REVA. Su disponibilidad es generalizada, adquiere los datos con rapidez, es reproducible y uniforme en distintos hos­ pitales. Los inconvenientes principales son el uso de medio de contraste con posible nefrotoxicidad, la exposición a la radiación y el coste. Se considera el patrón de referencia para valorar el diámetro aórtico, con una sensibilidad y una especificidad próximas al 100%. La sensibilidad y la especificidad para detectar endofuga con TC son mejores que con angiografía clásica: el 92 y el 90% con TC frente al 63 y el 77% con angiografía clásica.32-34 La TC trifásica (fase sin contraste, fase arterial y fase diferida) aporta más información, pero a costa de aumentar la exposición a la radiación. La TC sin contraste es útil para distinguir las endofugas de las calcificaciones de la porción metálica de una endoprótesis cubierta, y puede ayudar a detectar fugas pequeñas alrededor del implante mejor que las imágenes en fase arterial. El uso exclusivo de la fase arterial tiene menos valor diagnóstico que el uso combinado de la fase arterial y la fase diferida.35 La repetición de TC somete al paciente a riesgos carcinógenos asociados a la exposición a radiación ionizante. El riesgo atribuible de por vida de muerte por cáncer después de una TC abdominal calculado en un paciente mayor de 50 años es del 0,02%.31,36 Aunque este efecto es pequeño, los efectos acumulados en el tiempo por TC repetidas pueden ser considerables. El uso repetitivo de contraste yodado puede tener un efecto perjudicial acumulativo en la función renal, sobre todo en ancianos y en pacientes con deterioro renal preexistente.37 Por estas razones, y por su coste, se han evaluado otros tipos de seguimiento. La RM y la ARM proporcionan información muy parecida a la TC. Las imágenes RM en multiformato (T1, T2, con gadolinio) pueden verse en 2D y pueden representarse en volúmenes 3D, permitiendo las determinaciones dimensionales, la valoración de la permeabilidad luminal y de

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Problemas para la colocación del endoimplante y tratamiento Durante la planificación y la colocación de endoimplantes aórticos abdominales pueden surgir distintos problemas. Una vez que los implantes están colocados, pueden surgir varias complicaciones con el paso del tiempo que pueden precisar intervención para evitar la consiguiente expansión y la posible rotura del aneurisma previamente excluido. En el apartado siguiente, se resumen varios de los problemas más frecuentes que aparecen después de colocar un endoimplante.

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Enfermedad arterial ilíaca

FIGURA 40-4  Varios sistemas de endoimplante con distintas características. A. El endoimplante Zenith es un sistema modular de tres piezas con un cuerpo principal y dos ramas separadas. Este tipo de implante usa una endoprótesis simple (descubierta) suprarrenal y endoprótesis internas en las zonas de sellado y tiene exoesqueleto de endoprótesis en Z de acero inoxidable para función de soporte. B. Implante Powerlink fabricado en politetrafluoroetileno expandido (PTFEe) con un esqueleto de aleación de cobalto. C. Sistema de endoprótesis cubierta AneuRx con un exoesqueleto de nitinol. D. El endoimplante Excluder es un sistema modular de dos piezas. El implante es de PTFEe y está sustentado al completo por un exoesqueleto de nitinol. E. El sistema de endoimplante Talent es un sistema modular de dos piezas formado por una endo­ prótesis simple suprarrenal y un endoesqueleto de nitinol.

En presencia de enfermedad arterial ilíaca, bien sea enfermedad aneurismática, enfermedad ateroesclerótica o tortuosidad pronunciada, el uso de un conducto ilíaco puede ser una vía segura para aplicar el endoimplante.45 En pacientes con estenosis de la luz arterial ilíaca por enfermedad ateroesclerótica o aumento de la tortuosidad del vaso, el avance del dispositivo, a pesar de encontrar resistencia, puede causar una rotura de la arteria ilíaca. Se ha detectado una rotura de la arteria ilíaca en el 1-2% de los pacientes.46,47 Para sortear una anatomía ilíaca desfavorable, puede usarse un conducto ilíaco. Un conducto ilíaco consiste en suturar un implante sintético (por lo general, 8-10 mm de diámetro) a la porción central de la AIP incluso si es aneurismática. Esta sutura puede ser terminoterminal o terminolateral, aunque esta última proporciona a menudo una luz más amplia para pasar el dispositivo. El dispositivo se introduce a través del implante sintético, y la rama ilíaca del implante endovascular atraviesa la AIP y la anastomosis y se hace el sellado dentro del conducto. El extremo distal del implante se tuneliza a lo largo del trayecto natural de la arteria ilíaca y se anastomosa a la arteria femoral. El extremo distal de la AIP se sobresutura para permitir el flujo retrógrado a través de la AIE para irrigar la AII del mismo lado. Otra opción es una anastomosis directa de la AII al conducto. La ectasia o los aneurismas de la arteria ilíaca pueden ser un problema para lograr el sellado distal. Hasta el 30% de los pacientes a los que va a realizarse una REVA de aneurisma presentan AIP dilatadas.48-51

Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

la posición del dispositivo, y la detección de una endofuga. Una de las limitaciones de la ARM/RM es el posible movimiento o calentamiento metálico in vivo provocado por imán, que puede impedir la obtención de imágenes en el período inmediato después de colocar el implante. Además, los artefactos por implante, sobre todo con endoprótesis metálicas ferromagnéticas, dificultan las valoraciones morfológicas. Además, existe riesgo de fibrosis sistémica nefrógena asociada al uso de medio de contraste con gadolinio en pacientes con insuficiencia renal.38 Las ventajas de la RM están relacionadas con la ausencia de exposición a radiación ionizante y la baja nefrotoxicidad del medio de contraste para RM. Los inconvenientes son la disponibilidad limitada, el tiempo para ob­ tener las imágenes más prolongado que la TC, la claustrofobia y las contraindicaciones en pacientes con marcapasos cardíaco. La ecografía dúplex color es una prueba de imagen portátil, barata, no invasiva y práctica para el seguimiento postimplante. Sin embargo, se mantiene la discusión sobre su fiabilidad como método de seguimiento útil. La ecografía con escala de grises es precisa para medir el diámetro de un aneurisma aórtico. La detección ecográfica de endofugas precisa dúplex color. La tasa de especificidad de la ecografía dúplex color para detectar endofuga es alta (89-97%), pero la sensibilidad y la potencia diagnóstica de la ecografía dúplex color para detectar endofuga en comparación con la TC siguen generando debate.39 El uso de ecografía dúplex para detectar una endofuga tiene una sensibilidad del 77%, con una especificidad del 94%.40 La adición de medio de contraste ecográfico aumenta la sensibilidad al 98%, sin cambio considerable de la especificidad.40 El medio de contraste es útil para identificar fugas lentas que no se aprecian con facilidad en la TC.41,42 La detección de la dirección del flujo de la endofuga es otra ventaja de la ecografía que no se aprecia fácilmente en la TC.43 La presencia de un patrón de flujo de «ida y vuelta» se asocia a cierre espontáneo de la endofuga, mientras que una onda monofásica o bifásica es congruente con persistencia de la endofuga.43 Las desventajas de la ecografía dúplex color son la dependencia del operador, la variación basada en el tamaño del paciente y la necesidad de preparación óptima del paciente. Sin embargo, sustituir la ecografía dúplex por TC puede ahorrar gastos a largo plazo.44

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Capítulo 40

Muchos endoimplantes no son apropiados para arterias ilíacas primitivas dilatadas o aneurismáticas, de manera que el sellado distal tiene que rea­ lizarse dentro de la AIE, que suele tener un calibre normal. Si el sellado distal se realiza en la AIE, suele sacrificarse la AII mediante embolización con muelle. La presencia de un aneurisma en la AII precisa la misma técnica. Pocas veces es necesaria la embolización bilateral de la AII. Dicha embolización puede realizarse antes de la reparación del aneurisma o simultáneamente. Si se planifica una embolización bilateral, suele realizarse por etapas, aunque este tipo de oclusión no siempre está planificada. La embolización de la AII conlleva cierto riesgo, y aparecen complicaciones hasta en el 50% de los pacientes.49 La claudicación glútea es el síntoma principal después de oclusión de la AII. Afecta al 1250% de los pacientes, pero casi siempre desaparece en unos meses.48-53 Entre el 5 y 25% de los hombres presentan disfunción eréctil nueva.51,52 La isquemia glútea y la isquemia intestinal con necesidad de resección son una preocupación teórica, pero no han sido descritas en ninguna de las series más extensas. Los pacientes que precisan embolización de las ramas más distales de la AII (como en presencia de un aneurisma de la AII) y en los que la colocación de un muelle no se controló de manera adecuada tienen más riesgo de sufrir síntomas pélvicos.53 La embolización bilateral de la AII no aumenta los síntomas comparada con la embolización unilateral.49,50,52 La embolización con muelle de la AII es innecesaria si no es aneurismática. En presencia de aneurismas AIP, Wyers et al.54 mostraron que si existe un cuello de 5 mm de la arteria ilíaca proximal a la AII además de un cuello de 15 mm en la AIE, no es necesaria la embolización de la AII para lograr el sellado distal. Esto puede ser posible hasta en dos tercios de los pacientes que precisan cobertura de la AII.

FIGURA 40-5  Angiografía de una endofuga de tipo 1. Se ve medio de contraste alrededor de la porción proximal del implante y en el saco del aneurisma. Después se colocó una endoprótesis Palmaz gigante en el cuello aórtico que mejoró la endofuga.

Endofugas Una endofuga es la persistencia de flujo sanguíneo fuera del endoimplante, pero dentro del saco aneurismático. Las endofugas se clasifican por su etiología, y se han descrito cinco tipos47,48 (tabla 40-2). Una endofuga de tipo 1 (fig. 40-5) está causada por un sellado inadecuado en las zonas de fijación aórtica proximal (permite flujo anterógrado) o ilíaca distal (permite flujo retrógrado). Las endofugas de tipo 2 (fig. 40-6) proceden de ramas arteriales permeables fuera del saco aórtico que permiten flujo retrógrado en el aneurisma. Estas ramas pueden ser una arteria mesentérica inferior (AMI) o lumbar permeable. Las endofugas de tipo 3 aparecen por defectos en el tejido del implante o en la zona de unión entre componentes modulares. Las endofugas de tipo 4 son secundarias a «fuga» difusa de sangre entre los intersticios del tejido o donde se sutura el implante a una endoprótesis. En las endofugas de tipo 5 el saco del aneurisma permanece presurizado y el aneurisma aumenta de tamaño, pero sin flujo de sangre dentro del saco detectable con las pruebas de imagen actuales. Esto puede ser porque las pruebas de imagen no son apropiadas para detectar estas fugas o por episodios de fuga intermitentes.49 La presión aplicada al saco del aneurisma que hace que siga expandiéndose en esta situación se denomina endotensión.50,51 Hay controversia respecto a este concepto, sobre todo por la capacidad del trombo para transmitir presión a la pared del aneurisma. Se supone que estas son en realidad endofugas de tipo 1, 2 o 3 en las que el defecto es suficientemente grande para permitir el flujo de sangre al interior del saco y transmitir presión al saco, pero el punto de salida no está presente o es demasiado pequeño para detectarlo.

TABLA 40-2 Clasificación de las endofugas ENDOFUGA

CAUSA

FLUJO SANGUÍNEO EN EL SACO

Tipo 1

Sellado inadecuado en las zonas de fijación aórtica o ilíaca

Anterógrado o retrógrado

Tipo 2

Ramas permeables fuera del saco del aneurisma

Retrógrado

Tipo 3

Defectos en el tejido o en las uniones entre componentes

Anterógrado

Tipo 4

Fuga entre los intersticios del tejido

Anterógrado

Tipo 5

Endotensión

Sin fuga clara

FIGURA 40-6  Tomografía computarizada (TC) de una endofuga de tipo 2. Hay medio de contraste en el saco del aneurisma pero fuera de las ramas del endoimplante. Este aneurisma continuó expandiéndose hasta que se realizó embolización de la arteria mesentérica inferior (AMI).

Las endofugas de tipo 1 y 3 están asociadas a riesgos considerables de aumento de tamaño del aneurisma y de posible rotura, y precisan tratamiento.55,56 Esto puede lograrse mediante colocación de una rama en manguito de extensión sobre la zona de la fuga. Si la fuga es de tipo 1 y el implante está yuxtapuesto al borde inferior de las arterias renales, puede colocarse una endoprótesis expandible por balón grande en la zona proximal del endoimplante. Esto aumenta la fuerza radial, mejora la yuxtaposición del implante con la pared aórtica, y de este modo disminuye la fuga. Si no es efectiva, suele estar indicada la reparación quirúrgica y la extracción del implante. Las roturas del tejido pueden corregirse con facilidad si se localiza el punto de fuga. En estas situaciones, la rotura puede cubrirse con un manguito o con una extensión. Si es más difusa, puede revestirse todo el endoimplante con un segundo endoimplante, o puede extraerse el dispositivo y realizarse una reparación quirúrgica abierta del aneurisma. Las endofugas de tipo 2 no suelen estar asociadas a rotura del aneurisma.57 Al menos el 10-15% de los pacientes presentan una endofuga de tipo 2 durante el seguimiento.58-61 El tratamiento con warfarina no está asociado a aumento de la incidencia de endofuga postoperatoria temprana o tardía, pero las endofugas de tipo 2 tienen menos probabilidad de resolución espontánea en estos pacientes.62 El tratamiento de las endofugas de tipo 2 suele ser observación, a menos que estén asociadas a aumento de tamaño del aneurisma o a pulsación aórtica en la ex-

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Fracaso estructural El fracaso del material es uno de los problemas más preocupantes después de colocación de endoimplante. Este es un suceso difícil de identificar porque los pacientes suelen estar asintomáticos y es probable que no presenten cambios agudos en la evaluación del endoimplante. Se han descrito tres tipos de fracaso estructural de los endoimplantes aórticos: erosión del tejido, dehiscencia de la sutura y rotura metálica.71 Se ha detectado la aparición de endofugas secundarias a erosión del implante en algunos dispositivos de primera generación72,73 (fig. 40-7). Se supone que las zonas de erosión del implante son secundarias a fricción entre el material de la endoprótesis y el tejido, que puede dar lugar a confusión por la pulsación de la aorta. Pronosticar la incidencia de fatiga del tejido es difícil, y aunque esto también ocurre en implantes colocados mediante reparación quirúrgica abierta clásica de aneurisma, ocurre con mucha más rapidez y frecuencia en los endoimplantes.74,75 En varios modelos de endoimplante, el tejido del implante está unido al esqueleto metálico mediante suturas. El fallo de estas suturas puede explicar el fracaso del implante en algunos pacientes.76-78 El mecanismo de fallo de la sutura puede ser el mismo que el de erosión del tejido, es decir, el movimiento de las endoprótesis con las pulsaciones aórticas causa fricción y desgaste de las suturas, con la consiguiente rotura de la sutura. El problema estructural más frecuente identificado en los sistemas de endoimplante aórticos ha sido la rotura de endoprótesis metálica.75 La rotura de la endoprótesis y del gancho en el estudio de fase 1 Endovascular Technologie's Graft provocó la suspensión del programa y la mo­ dificación del sistema de conexión metálico.79 En una revisión de 686 pa­ cientes sometidos a REVA de aneurisma, Jacobs et al. identificaron 60 pacientes con fracaso del material.75 Cuarenta y tres (72%) de estos fracasos estaban causados por roturas de endoprótesis metálicas y ocurrieron en distintos endoimplantes con diferente composición de la endoprótesis. La causa del fracaso del metal se ha atribuido a fatiga por sobrecarga y a corrosión del mismo, sobre todo en las endoprótesis de nitinol.80 No se ha observado corrosión en los endoimplantes de segunda generación y esto puede reflejar la mejora del procesamiento

FIGURA 40-7  Esta angiografía muestra una endofuga de tipo 3 en la zona de una rotura en el tejido del implante. Se trata de un implante aortomonoilíaco «casero» que permaneció colocado 5 años aproximadamente. El paciente presentó dolor abdominal reciente y en la TC se observó una expansión considerable del diámetro del saco del aneurisma. La rotura se selló mediante colocación de un nuevo endoimplante.

del nitinol.81-83 La tortuosidad del sistema arterial puede sobrecargar también los sistemas de endoprótesis cubierta y causar una rotura del metal. Se ha observado en la barra longitudinal de las endoprótesis cubiertas Talent y Gore.75

Trombosis de rama La trombosis de rama de un endoimplante después de REVA de un AAA infrarrenal es una complicación conocida que afecta al 11% de los pacientes.84-90 Se cree que diversos factores aumentan el riesgo de trombosis de rama. Uno de ellos es la ausencia de soporte en el dispositivo. Aunque Carroccio et al.85 publicaron los resultados de 351 im­ plantes bifurcados sin asociación significativa entre dispositivos sin soporte y trombosis del implante, otros grupos han sugerido una relación significativa. Baum et al.91 evaluaron de manera específica las tasas de torsión y de trombosis de la rama del implante en endoprótesis cubiertas aórticas abdominales con y sin soporte. En total, un 12% de las ramas de su serie precisaron intervención por torsión. En las ramas con soporte, el 5% requirió colocación ulterior de endoprótesis arteriales; el 2% las necesitó por signos de torsión en el momento de la operación inicial, y el 3% precisó colocación de endoprótesis en el período postoperatorio después de que los pacientes sufrieran trombosis de rama. En los implantes sin soporte, la tasa de intervención fue del 44%. Alrededor de la mitad de estos precisaron colocación de endoprótesis adicional en el momento de la intervención inicial, y el resto colocación de endoprótesis ulterior en el período de seguimiento postoperatorio, por trombosis de rama o estenosis grave. Otro factor que aumenta el riesgo de trombosis de rama es un tamaño excesivo de la rama ilíaca. El tamaño excesivo hace que el material de implante tenga un grado considerable de plegado, que reduce el diámetro intraluminal.87 A lo largo de estas ramas, la estenosis intraluminal considerable del vaso por enfermedad ateroesclerótica o la tortuosidad pueden causar anomalías en el flujo y a la larga trombosis de rama del implante.91 La extensión de la rama del implante hasta la AIE puede ser también un factor de riesgo de trombosis de rama.85 Se cree que la transición a la AIE causa tanto una reducción considerable del diámetro arterial como una torsión del implante por angulación aguda de la rama al pasar a través de la pelvis. El daño infligido a la porción distal

Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

ploración física. En estas situaciones, la arteriografía es el paso siguiente para identificar el origen de la endofuga. La inyección en la arteria mesentérica superior muestra flujo retrógrado AMI como causa, mientras que la inyección selectiva de la AII muestra que una arteria lumbar llena el aneurisma. A continuación, puede realizarse una canalización arterial superselectiva con embolización de los vasos nutricios. Otra opción es la punción directa del saco del aneurisma.63 Mediante punción directa del saco, puede medirse la presión en el saco e inyectarse medio de contraste directamente en el saco para identificar la fuga con precisión. La presión sistólica en el saco está relacionada con el tamaño de la fuga, y la amplitud del pulso está relacionada con la resistencia de los vasos eferentes y con la distensibilidad del saco.64 Después de localizar la fuga, es posible acceder directamente y embolizar los vasos nutricios.65 Además, puede llenarse el saco con sustancias como muelles, adhesivo o esponja de gelatina para impedir aún más el flujo. No se han detectado diferencias en los resultados entre estas dos técnicas diferentes.66 La medición de las presiones dentro del saco puede ayudar a determinar la presencia de una endofuga en el momento de la intervención quirúrgica original o si se ha tratado de manera adecuada una endofuga y si se ha abordado mediante punción directa del saco. En un modelo ex vivo de endofugas, Parodi et al.67 evaluaron los cambios de presión en el saco aórtico con distintos tipos y tamaños de endofugas. En este modelo, las presiones en el saco eran significativamente más altas que las presiones sistémicas en presencia de todas las endofugas. Sin duda, esto aumenta el riesgo de rotura del aneurisma. La presencia de ramas laterales permeables disminuye bastante la presión dentro del saco, en especial la presión media y la presión diastólica. En el aspecto clínico, las ramas laterales persistentes favorecen la aparición de endofugas de tipo 2 e influyen en la conducta inicial del saco.68,69 Gawenda et al.70 evaluaron el uso de la monitorización de la presión del saco y lo encontraron útil para detectar y tratar las endofugas. Sin embargo, observaron que las determinaciones de la presión dentro del saco no se correlacionaban con el cambio de tamaño de AAA durante el seguimiento. Esta puede ser una medida efectiva para controlar los aneurismas después de exclusión con endoimplante si se descubren métodos menos invasivos para medir la presión.

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de la arteria ilíaca o a la arteria femoral, como la disección durante la colocación del implante, puede causar más adelante una obstrucción del flujo de salida y trombosis de rama del implante.84 El tratamiento de los pacientes con trombosis de rama depende de la intensidad de los síntomas. En la serie de Carroccio et al.,85 casi un tercio de los pacientes tenían unos síntomas tan leves que no fue necesario intervenir. Sin embargo, la mayoría de los pacientes precisaron una derivación femorofemoral para restablecer el flujo en la extremidad afectada. Pocos pacientes logran buenos resultados si se tratan mediante trombólisis o trombectomía del implante después de una REVA del problema subyacente. En la mayor parte de las series, los pacientes con problemas de rama suelen presentarlos pronto, en los 6 meses siguientes a la reparación con endoimplante.84,91-95 De hecho, Sampram et al.93 no detectaron oclusiones de rama después de 30 meses de seguimiento.

Desplazamiento El desplazamiento distal de la endoprótesis cubierta después de colocación de endoimplante aórtico abdominal afecta al 9-45% de los pacientes.61,96-99 No hay duda de que el desplazamiento aumenta el riesgo de endofuga de tipo 1 y de rotura tardía del aneurisma o de conversión futura en reparación quirúrgica abierta. La fisiopatología del desplazamiento del endoimplante es compleja, e intervienen varios factores.100 Dentro del endoimplante aórtico actúan distintas fuerzas, pero la fuerza de desplazamiento principal es el flujo sanguíneo. Cuando el tubo del implante aórtico se curva, se produce un cambio de velocidad de la sangre, que aumenta la fuerza de desplazamiento. En muchos endoimplantes, las fuerzas protectoras frente al desplazamiento son las fuerzas de fricción del implante contra la pared aórtica y la resistencia columnar del implante. Las fuerzas de fricción dependen de la yuxtaposición del tejido del implante con la pared aórtica, y está claro que pueden estar influidas por la composición de la pared aórtica (trombo, calcifi­ caciones), el tamaño de la aorta, la fuerza radial de la endoprótesis y la naturaleza del tejido del implante. Se ha propuesto que la presencia de púas o ganchos en la porción proximal de la endoprótesis cubierta puede proporcionar protección adicional.101 La longitud del cuello aórtico infrarrenal y su diámetro máximo, forma y angulación pueden ser factores implicados en el desplazamiento de una endoprótesis cubierta.96,102,103 Todos estos factores disminuyen la fricción entre la endoprótesis cubierta y la pared aórtica. Albertini et al.102 evaluaron la aparición de endofuga proximal alrededor del implante y de desplazamiento del dispositivo después de REVA de aneurisma. Quince pacientes sufrieron desplazamiento del implante, y 31 de 184 reparaciones presentaron una endofuga proximal. La angulación del cuello fue el único factor representativo en la aparición de desplazamiento del dispositivo, mientras la angulación del cuello y el diámetro del cuello fueron dos factores importantes en la aparición de una endofuga proximal alrededor del implante.102 Sin embargo, Lee et al.104 no identificaron correlaciones anatómicas con el desplazamiento del dispositivo. Sí observaron que todo dispositivo con un desplazamiento distal > 1 cm precisó una intervención. Otras hipótesis sobre la causa de desplazamiento del dispositivo se han centrado en los cambios morfológicos en el aneurisma y en el cuello aórtico después de REVA de AAA. En concreto, se ha descrito la dilatación del cuello aórtico, la retracción longitudinal del saco y el acortamiento del implante.96,97,105,106 Una de las hipótesis más aceptadas es la dilatación del cuello aórtico después de colocación de endoimplante aórtico. Se ha comprobado que el cuello del aneurisma se dilata bastante después de REVA de aneurisma, sobre todo en los 2 años siguientes a la colocación del implante.107 En una revisión de Cao et al.,99 17 (15%) de 148 pacientes tuvieron un episodio de desplazamiento del dispositivo. Los dos únicos factores independientes de riesgo de desplazamiento del dispositivo fueron la dilatación post­ operatoria del cuello y un diámetro AAA > 55 mm. Otros expertos afirman que la dilatación del cuello no es un hecho relevante, siempre que se utilice un endoimplante sobredimensionado en la colocación inicial.104 El grado de dilatación del cuello aórtico no superó el tamaño del endoimplante aórtico original. También se ha observado que los aneurismas más grandes aumentan el riesgo de presentar una endofuga de tipo 1, un desplazamiento del implante y la consiguiente necesidad de conversión en tratamiento quirúrgico abierto en comparación con aneurismas más pequeños.108

Resultados Resultados de la colocación de endoimplante aórtico La REVA de AAA tiene en general una tasa de mortalidad baja (1-3%) comparada con la reparación quirúrgica abierta, y la tasa consiguiente de rotura de aneurisma después de REVA disminuye al 1% anual.56,61,93,109 Sin embargo, la colocación de endoimplante presenta también episodios adversos, y es frecuente la necesidad de intervenciones secundarias. Naslund et al.110 observaron complicaciones técnicas en el 26% de 34 endoimplantes colocados. Fairman et al. evaluaron la incidencia de episodios críticos durante el despliegue de sus 75 primeros endoimplantes, y separaron a los pacientes en tres grupos según el período de colocación del implante.94 Definieron los episodios críticos como dificultades técnicas imprevistas en el transcurso de la intervención con riesgo para el éxito de la misma. La dificultad para obtener el acceso fue un problema casi en el 25% de los pacientes. Aunque era previsible que la dificultad de acceso fuera más baja en los 25 últimos pacientes, estos pacientes tenían una anatomía aortoilíaca más compleja que los anteriores. Este grupo tenía una frecuencia más alta de angioplastia con balón de la arteria ilíaca, así como de uso de conductos ilíacos. Hubo dificultades para el despliegue del dispositivo sobre todo por escorzo del implante con necesidad de colocar extensiones cubiertas distales adicionales. Otros problemas de despliegue encontrados fueron desplazamiento de implante suprarrenal, desplazamiento de implante infrarrenal y problemas relacionados con el dispositivo como fruncimiento o torsión de rama ilíaca. La colocación inadecuada del implante no estaba correlacionada con complejidad anatómica. La necesidad de intervenciones secundarias ulteriores ha sido evaluada en varias series extensas de pacientes con un endoimplante aórtico abdominal.88,93,111,112 El registro Eurostar presentó los resultados de 1.023 pacientes con un seguimiento de 12 meses o más.111 En total, 186 (18%) pacientes precisaron una intervención secundaria. En la mayor parte de estas intervenciones (76%) se utilizó una técnica transfemoral, mientras que en el resto se realizó una intervención quirúrgica transabdominal (12%) o extraanatómica (11%). Las tasas sin reintervención a 1, 3 y 4 años fueron del 89, 67 y 62%. Las técnicas transfemorales realizadas con más frecuencia fueron extensión de rama ilíaca o aórtica por desplazamiento del implante o endofuga. La muerte tardía fue más frecuente en los pacientes que precisaron una intervención secundaria con una supervivencia acumulada a 3 años del 85%, por debajo de la tasa del 90% (P < 0,05) observada en los que no precisan reintervención. Además, la tasa de mortalidad fue más alta en los pacientes que precisaron una técnica transabdominal. El Montefiore Medical center y la Cleveland Clinic Foundation han publicado sus resultados por separado sobre la durabilidad de la colocación de endoimplante aórtico. Montefiore publicó 239 endoimplantes colocados en 9 años, con una tasa de éxito técnico del 88,7%.88 La supervivencia a los 5 años en este grupo fue solo del 37%. Fueron necesarias intervenciones secundarias en el 10% de los pacientes, y más de la mitad de estas estaban relacionadas con una endofuga. Sampram et al.93 publicaron los resultados de la Cleveland Clinic Foundation en 703 pacientes sometidos a colocación endovascular de endoimplante aórtico, con un seguimiento medio de 1 año. La supervivencia en este grupo fue del 90% a 1 año y disminuyó al 70% a los 3 años. En total se realizaron 128 intervenciones secundarias en 105 pacientes (15%). La ausencia de reintervención fue parecida a la del registro Eurostar, con tasas del 88, 76, y 65% a 1, 2 y 3 años. La mortalidad relacionada con la intervención secundaria fue del 8% pero aumentó al 18% en los que precisaron una técnica transabdominal. El análisis monofactorial mostró que las intervenciones secundarias eran más frecuentes en los pacientes con ejes mayor y menor del saco más amplios, en pacientes que precisaron una endoprótesis aórtica grande por la presencia de una endofuga proximal en la reparación de aneurisma inicial, y en pacientes que recibieron tratamiento más tarde en el transcurso de la revisión. Se cree que este último hallazgo es secundario a la mayor complejidad de los pacientes tratados con técnicas endovasculares. La revisión de la Cleveland Clinic Foundation incluyó el uso de seis dispositivos distintos, entre ellos dos implantes Zenith –uno formaba parte de un estudio nacional multicéntrico y otro de un estudio de exención de dispositivo de investigación por patrocinador-investiga­ dor–. 25 La ausencia global de riesgo de rotura fue del 98,7% a los 2 años. Los resultados de esta revisión ponen de manifiesto diferencias

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Comparación con reparación quirúrgica abierta Se ha observado que la REVA de AAA está asociada a menos morbilidad postoperatoria, estancia hospitalaria más corta y retorno más rápido de la función normal.115 Sin embargo, la comparación directa con la reparación quirúrgica abierta en estudios prospectivos aleatorizados está disponible para su evaluación desde hace poco tiempo. Se han llevado a cabo tres estudios prospectivos y aleatorizados para evaluar el uso de REVA comparada con reparación quirúrgica abierta. En el estudio EVAR-1 participaron 1.082 pacientes con AAA suficientemente sanos para ser candidatos apropiados para reparación quirúrgica.115 Fueron asignados al azar a REVA o a reparación abierta. Los resultados de este estudio muestran que la tasa de mortalidad a los 30 días fue más baja con REVA (1,7%) que con reparación quirúrgica abierta (4,7%, P < 0,0001). A los 4 años de seguimiento, la tasa de mortalidad en el grupo REVA era la mitad que en el grupo de reparación quirúrgica abierta (P = 0,04), pero no hubo diferencias en la mortalidad global (26% en el grupo REVA y 29% en el de reparación abierta). El estudio Dutch Randomized Endovascular Aneurysm Management (DREAM) es un estudio aleatorizado prospectivo de 351 pacientes. Igual que en el estudio EVAR-1, la tasa de mortalidad a los 30 días fue más baja en los pacientes con REVA que en los pacientes con reparación quirúrgica abierta, pero los resultados a los 2 años eran parecidos en los dos grupos. Además, se han publicado los resultados del Open versus Endovascular Repair (OVER) Veterans Affairs Cooperative Study Group.116 En este estudio, 881 pacientes apropiados para REVA o reparación abierta fueron asignados al azar a una de estas dos técnicas. Igual que en los otros dos estudios, la mortalidad a los 30 días fue más baja en el grupo REVA (0,5%) que en el grupo de reparación abierta (3%, P = 0,004). Sin embargo, esta diferencia desapareció a los 2 años de seguimiento (7 frente al 9,8%). Los pacientes sometidos a REVA tenían una estancia hospitalaria más corta, una duración de la intervención más corta y precisaron menos transfusiones de sangre, pero tenían más exposición a la radioscopia y al medio de contraste. Ante estos resultados iniciales prometedores, no resulta sorprendente la aceptación creciente de la REVA por parte de los pacientes y de los profesionales sanitarios en la última década. Sin embargo, uno de los aspectos más controvertidos de la reparación de AAA es cuándo hacer REVA y cuándo reparación abierta clásica. La reparación quirúrgica abierta de AAA ha sido el patrón de referencia durante mucho tiempo, y hay datos de su óptima durabilidad a largo plazo.117,118 Sin embargo, la REVA de AAA, debido a su corta historia, no tiene datos sobre resultados avalados por el tiempo. Hace poco tiempo, se han publicado los resultados a largo plazo de los estudios EVAR-1 y DREAM.30,119 En el estudio EVAR-1,30 la mediana de seguimiento fue 6 años (rango, 5-10 años), y la tasa de mortalidad total relacionada con aneurisma fue 1 muerte por 100 años-persona en el grupo REVA y 1,2 muertes por 100 años-persona en el grupo de reparación abierta

(P = 0,73). La mortalidad global fue 7,2 por 100 años-persona (REVA) y 7,1 muertes por 100 años-persona (reparación abierta). Las tasas de complicaciones relacionadas con el implante fueron más altas en el grupo REVA (12,6 por 100 años-persona) que en el grupo de reparación abierta (2,5 por 100 años-persona; P < 0,001), y la tasa de reintervención fue significativamente más alta en los pacientes del grupo REVA (5,1 por 100 frente a 1,7 por 100 años-persona; P < 0,001). De hecho, se dete­ ctaron nuevas complicaciones y reintervenciones relacionadas con el implante hasta 8 años después de REVA. En el estudio DREAM,119 con una mediana de seguimiento de 6,4 años (5,1-8,2 años), las tasas de supervivencia acumulada fueron del 69,9% con reparación abierta y del 68,9% para la REVA. Las tasas acumuladas de inexistencia de una segunda intervención fueron del 81,9% para el grupo de reparación abierta y del 70,4% para el de REVA (P = 0,03). Estos datos indican con claridad que la REVA tiene inconvenientes. Estos factores pueden cambiar mejorando la tecnología y conociendo mejor las implicaciones a largo plazo de colocar un implante endovascular en la aorta. Las aplicaciones iniciales de la REVA estaban dirigidas a pacientes considerados de riesgo alto para intervención quirúrgica abierta, pero este concepto se ha revaluado después de los resultados del estudio EVAR-2.120 En este estudio se evaluaron los resultados de 404 pacientes con AAA grandes (≥ 5,5 cm de diámetro) considerados en condiciones físicas inapropiadas para una reparación abierta. De esta cohorte, 197 pa­cientes fueron asignados a REVA, mientras 207 fueron asignados a observación. La tasa de mortalidad quirúrgica a los 30 días en el grupo REVA fue del 7,3% y la tasa global de rotura de aneurisma en el grupo de observación fue de 12,4 por 100 años-persona. La mortalidad relacionada con aneurisma fue más baja en el grupo de REVA, pero esto no supuso una ventaja al evaluar la mortalidad global, y durante el seguimiento, la REVA precisó un aumento considerable del gasto. Estos resultados pusieron en duda la idoneidad de la REVA en pacientes de riesgo alto. Sin embargo, estos resultados han sido rebatidos por otros expertos que obtuvieron una tasa más baja de mortalidad perioperatoria y mejores tasas de supervivencia a largo plazo en estos pacientes de riesgo alto.121 Es probable que la mejora de los resultados esté relacionada con un agresivo enfoque multidisciplinar del tratamiento de las enfermedades concurrentes de estos pacientes.

Otras consideraciones REVA para aneurismas aórticos abdominales pequeños Dos estudios prospectivos y aleatorizados han mostrado que la reparación abierta de AAA no es apropiada si el diámetro es < 5,5 cm.122,123 Las tasas de mortalidad quirúrgica del 2,7 y 5,8% en estos dos estudios plantearon la pregunta de si una técnica con una mortalidad quirúrgica más baja puede tener un efecto beneficioso comparada con la observación en pacientes con AAA más pequeños. El estudio Positive Impact of Endovascular Options for Treating Aneurysms Early (PIVOTAL) evaluó si la REVA de AAA pequeños (4-5 cm) podría mejorar la supervivencia comparada con el seguimiento.124 En este estudio, 728 pacientes fueron asignados al azar a REVA (n = 366) o a seguimiento ecográfico (n = 362). De los pacientes asignados al azar a REVA, el 89% precisó reparación, y el 31% de los asignados a seguimiento precisaron reparación en el transcurso del estudio (seguimiento medio 20 ± 12 meses, rango 0-41 meses). El cociente de riesgos instantáneos (intervalo de confianza [IC] al 95%) de mortalidad después de REVA fue 1,01 (0,49-2,07; P = 0,98), con 15 muertes (4,1%) en cada grupo. La REVA no aumentó la supervivencia.

Tratamiento endovascular de rotura de aneurisma aórtico abdominal La aplicación generalizada de la REVA para reparar AAA ha expandido también su uso a la rotura de AAA. Al principio había varios inconvenientes para aplicar esta tecnología al problema devastador que supone una rotura de AAA: 1) falta de TC preoperatoria de los pacientes con rotura de AAA; 2) falta de un quirófano especializado y de personal auxiliar preparado para REVA de extrema urgencia en cualquier momento; 3) falta de disponibilidad inmediata de endoprótesis cubiertas, y 4) ausencia de datos de estudios aleatorizados multicéntricos.125 Sin embargo, muchos hospitales con un volumen grande de pacientes han elaborado protocolos que permiten a los equipos de tratamiento superar estos obstáculos y proporcionar tratamiento endovascular de extrema urgencia a los pacientes con rotura

Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

considerables en los resultados entre grupos con dispositivos endovasculares diferentes, en concreto respecto a la oclusión de rama y a la tasa de endofuga. La oclusión de rama fue más frecuente con el dispositivo Ancure, con una tasa del 11% a los 2 años. La endofuga de cualquier tipo fue más frecuente con el dispositivo Excluder, con una tasa del 64% a 1 año. Las separaciones modulares fueron más frecuentes con el implante Zenith (3,5%). La retracción del saco del aneurisma tuvo una correlación inversa con la frecuencia de endofugas, y fue más frecuente en los grupos Zenith y Talent pero menos frecuente en el grupo Excluder. No hubo diferencias en la tasa de intervenciones secundarias, conversión en reparación quirúrgica abierta, ni desplazamiento. Sternbergh et al.113 han publicado hallazgos similares. Se compararon los resultados con el dispositivo Zenith y el dispositivo AneuRx, y se determinó que el implante Zenith estaba asociado a menos endofugas y a una tasa y a un grado más altos de retracción del saco del aneurisma. Bertges et al.114 obtuvieron también resultados parecidos en su evaluación. La reducción de tamaño de un AAA después de colocación de endoimplante fue más pronunciada con los endoimplantes Talent y Ancure que con los dispositivos AneuRx y Excluder. Durante los primeros 2 años de seguimiento, el tamaño inicial del AAA, la presencia de una endofuga, y el tipo de implante usado eran factores predictivos significativos de retracción del saco. Sin embargo, después de 2 años solo era significativo el tipo de implante. Ouriel et al.108 llegaron a la conclusión de que el resultado después de REVA de AAA depende del tamaño inicial del aneurisma.

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de AAA.125-128 Gerassimidis et al.126 describieron el tratamiento de 69 pa­ cientes con rotura de AAA. Cuarenta y dos (63%) eran apropiados para REVA. Las tasas de mortalidad intrahospitalaria y a los 30 días fueron del 36 y 41%. Veith et al.128 presentaron la experiencia mundial de tratamiento de la rotura de AAA con implantes endovasculares. Obtuvieron datos de 49 hospitales con 1.037 pacientes tratados mediante REVA por rotura de AAA. La tasa de mortalidad total a los 30 días fue del 21%, significativamente más baja que la de 763 pacientes tratados mediante reparación abierta (36%, P < 0,001) en los mismos hospitales durante el mismo período. Ante estas experiencias, cada día más hospitales aplican un programa de REVA para rotura de AAA. Sin duda, es necesario disponer de un seguimiento a largo plazo y de series más extensas para valorar si la REVA ha modificado en definitiva los resultados de la rotura de AAA.

Endoimplantes aórticos ramificados y fenestrados La causa más frecuente de exclusión de los pacientes para REVA es la ausencia de una zona de implantación proximal apropiada entre las arterias renales y el aneurisma. Aunque algunos modelos tienen un mecanismo de fijación complementaria en la aorta suprarrenal sin deteriorar la función renal,129 no se recomienda su uso para tratar los aneurismas yuxtarrenales. A pesar de los datos que reflejan el éxito a corto plazo del tratamiento de los cuellos cortos con dispositivos ideados para tratar aneurismas infrarrenales,130 el riesgo de fracaso tardío sigue siendo alto. 131 Para solucionarlo, se desarrolló la tecnología de endoprótesis cubierta fenestrada. Los dispositivos usados en la actualidad son híbridos de los dispositivos originales. El objetivo principal al tratar un aneurisma con una endoprótesis fenestrada es desplazar el sellado y la región de fijación a la aorta sana con un cuello paralelo y sin defectos en la pared. Una fenestración (orificio en el implante) permite a la endoprótesis cubierta ocupar esta posición más proximal al tiempo que proporciona flujo para las arterias renales (u otras ramas importantes) a través del implante (fig. 40-8). Está diseñado para incorporar el número mínimo de vasos viscerales necesarios para lograr la fijación y el sellado en aorta sana. Las fenestraciones se hacen para adaptar el diámetro del orificio de los vasos viscerales y aumentar la zona de sellado. Se han publicado varias series extensas de utilización de endoimplantes fenestrados, que demuestran la seguridad y la eficacia a medio plazo de la colocación de endoprótesis cubierta fenestrada.132-134 Una de las series más extensas es la de O’Neill et al. 132 Esta serie tiene 119 pacientes con un seguimiento medio de 19 meses. Solo hubo una muerte perioperatoria, y la supervivencia a 12, 24 y 36 meses fue del 92, 83 y 79%. La tasa de endofuga a los 30 días fue del 10%, y todas fueron endofugas de tipo 2. Hubo regresión del saco del aneurisma en el 79% de los pacientes a los 12 meses. Hubo complicaciones relacionadas con las arterias renales en 10 de las 231 arteriales renales con endoprótesis, y solo un paciente sin disfunción renal avanzada preoperatoria precisó diálisis. La incorporación de las arterias renales plantea dudas sobre el efecto a largo plazo en la función renal de la reparación con endoprótesis cubierta fenestrada. La aplicación de la tecnología fenestrada ha avanzado hasta permitir su uso en aneurismas aórticos toracoabdominales (AATA) en los que el aneurisma afecta vasos renales y viscerales. Sin embargo, al tratar un

AATA con un endoimplante, es inadecuado usar una fenestración simple. A diferencia de los implantes fenestrados en los que es suficiente un orificio en el implante, en los aneurismas más complejos como los AATA, las ramas arteriales salen del aneurisma. En esta circunstancia, es necesario llevar el flujo de sangre desde el endoimplante, a través del aneurisma, y al vaso diana, sin extravasación en el aneurisma (fig. 40-9). Hay dos maneras de hacerlo. La primera es la endoprótesis cubierta ramificada fenestrada135 o implante fenestrado reforzado136 (v. fig. 40-8). En este tipo, la adición de endoprótesis cubiertas en puente convierte una endoprótesis cubierta fenestrada en una forma de endoprótesis cubierta ramificada.137 El sellado entre la endoprótesis cubierta y la fenestración es débil porque hay poca superposición de material. Se añade un anillo de nitinol a la fenestración para reforzar la zona de interacción entre la endoprótesis cubierta y la fenestración. Estas se denominan fenestraciones reforzadas. El segundo tipo de implante ramificado es la endoprótesis cubierta ramificada con manguito138 o endoprótesis cubierta ramificada direccional136 (v. fig. 40-8). El manguito o rama crea una zona de superposición entre la endoprótesis cubierta y la rama arterial. Proporciona un segmento de superposición que puede utilizarse para sellar y fijar mejor la unión estrecha entre una fenestración reforzada y una endoprótesis cubierta visceral de acoplamiento. Una superposición más larga permite la posibilidad de usar una endoprótesis cubierta autoexpandible en vez de una endoprótesis cubierta expandible mediante balón. Esta puede ser una manera de adaptarse mejor a la tortuosidad y a las diferencias de diámetro y puede prevenir las endofugas de tipo 1 y la separación del componente en esta región. Los investigadores tienden a agrupar los resultados de las endoprótesis ramificadas fenestradas y de las endoprótesis ramificadas con manguito, con pocas series con un número considerable de pacientes. 139-145 La experiencia más extensa en un solo hospital ha sido publicada por la Cleveland Clinic. Greenberg et al.143 efectuaron un análisis retrospectivo de los pacientes sometidos a reparación quirúrgica abierta programada (N = 372) o a REVA (N = 352) de aneurismas aórticos toracoabdominales o en la aorta descendente. El grupo de REVA tenía más edad y más enfermedades concurrentes que el de reparación abierta. Sin embargo, la reparación abierta se empleó con más frecuencia en los aneurismas de tipo II o de tipo III y en los asociados a disección crónica. A pesar de las diferencias en la edad y en las enfermedades concurrentes, no hubo diferencias significativas entre REVA o reparación quirúrgica en las tasas de mortalidad a los 30 días (5,7 frente al 8,3%) y a los 12 meses (15,6 frente al 15,9%) ni en la aparición de isquemia medular espinal (4 frente al 8%; P = 0,08). Bakoyiannis et al. efectuaron un metaanálisis de todos los artículos publicados en inglés entre 2000 y 2009 sobre intervenciones endovasculares con endoprótesis fenestradas y/o ramificadas. 145 Los resultados mostraron que es posible colocar un endoimplante complejo con una tasa de éxito técnico del 94% y una mortalidad a los 30 días del 7%. Casi todas estas intervenciones se realizaron en pacientes considerados de riesgo alto para reparación quirúrgica abierta. La mortalidad a 1 año fue del 1,3%. El uso de endoprótesis fenestradas y ramificadas está en sus albores. Los avances tecnológicos nos permitirán apreciar mejor qué pacientes pueden beneficiarse más de estas intervenciones, y llegado el momento sustituir la reparación quirúrgica abierta por esta intervención menos invasiva.

FIGURA 40-8  A. Ejemplo de endoimplante con fenestración (flecha) dentro del cuerpo de un endoimplante para alojar la arteria renal. B. Fenestración reforzada (flecha) que permite colocar (C) una endoprótesis cubierta, creando un tipo de endoimplante ramificado para tratamiento de un aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA). D. Rama direccional verdadera (flecha) usada para mantener el flujo en un vaso visceral al tratar un aneurisma aórtico toracoabdominal.

503

Resumen La colocación de endoimplante aórtico abdominal es una técnica menos invasiva para tratar un AAA. Representa una opción terapéutica apropiada para los aneurismas en pacientes con riesgo alto para reparación quirúrgica abierta clásica, y varios estudios aleatorizados indican que los resultados son equiparables a los de la reparación quirúrgica abierta, al menos a corto plazo. La durabilidad de esta intervención sigue en fase de evaluación. Sin embargo, es probable que la aplicación de la tecnología endovascular sustituya a las técnicas quirúrgicas abiertas actuales, y llegado el momento permita tratar todo el árbol aórtico con técnicas endovasculares.

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Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

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Capítulo 40

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505

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Capítulo 40  Tratamiento endovascular de los aneurismas aórticos abdominales

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PARTE XI VASCULITIS CAPÍTULO

41 Vasculitis: generalidades Peter A. Merkel

Las vasculitis son un grupo de enfermedades poco frecuentes vinculadas por consecuencias anatomopatológicas de inflamación vascular tales como hemorragia, isquemia e infarto de los órganos irrigados (cuadro 41-1). Sin embargo, la presentación clínica de estas enfermedades es muy amplia y abarca una gran cantidad de hallazgos clínicos y anatomopatológicos. No todos los fenotipos de enfermedad que se producen en las vasculitis se deben a una auténtica «vasculitis» (es decir, a una inflamación de estructuras vasculares). Parte de las lesiones de las vasculitis se debe a inflamación extravascular. Por ejemplo, artritis, uveítis y nódulos pulmonares son componentes de distintas vasculitis pero no se deben a la interrupción del flujo sanguíneo. La fisiopatología de las vasculitis está descrita en el capítulo 9 y en los capítulos dedicados a la arteritis de Takayasu (AT) (v. capítulo 42), la arteritis de células gigantes (ACG; v. capítulo 43) y enfermedad de Kawasaki (v. capítulo 45). Las enfermedades mencionadas en este capítulo son infrecuentes, y todas son consideradas enfermedades raras, con menos de 200.000 casos en EE. UU. en cualquier momento. Al igual que sucede en la mayoría de las enfermedades infrecuentes, se han realizado pocos estudios clínicos adecuadamente controlados sobre el tratamiento de este grupo de patologías. Buena parte de la investigación clínica proviene de estudios de cohortes de pacientes en grandes centros de referencia. En las dos últimas décadas, sin embargo, la mayor cooperación internacional entre los centros dedicados a las vasculitis ha dado lugar a varios estudios terapéuticos muy importantes, controlados y aleatorizados, que han afectado significativamente a la atención y el tratamiento de los pacientes que padecen estas enfermedades. Del mismo modo, los avances en las pruebas diagnósticas de imagen y laboratorio han mejorado la capacidad de los profesionales clínicos de diagnosticar y evaluar a los pacientes con vasculitis. El presente capítulo revisa los tipos principales de vasculitis, aborda la evaluación de los casos en que se sospecha una vasculitis y resume las estrategias terapéuticas de estos trastornos. Hace hincapié, asimismo, en la distinción entre enfermedad inflamatoria y no inflamatoria, ya que se relaciona con los tipos de pacientes que los especialistas en medicina vascular encontrarán probablemente en la consulta (tabla 41-1). También se revisarán brevemente los últimos avances en el diagnóstico y tratamiento.

Clasificación de las vasculitis La clasificación y la nomenclatura de las vasculitis pueden ser innecesariamente confusas. El primer y más importante paso en el acercamiento a estas enfermedades es el hecho de que los médicos consideren la posibilidad de «algún tipo de vasculitis» y, una vez encontradas las pruebas clínicas, se ajuste la determinación del tipo específico. No obstante, el conocimiento de los criterios de clasificación es bastante útil a la hora de considerar el tratamiento y el seguimiento clínico. El establecimiento de un plan terapéutico para los casos de vasculitis depende del conocimiento del pronóstico de cada tipo específico y de la aplicación de los resultados de estudios clínicos que siempre incluyen pacientes con los criterios de clasificación específicos. Por ejemplo, un paciente con artritis, púrpura y dolor abdominal podría ser tratado únicamente con glucocorticoides si se piensa que padece púrpura de © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Henoch-Schönlein (PHS), pero se añadiría un fármaco inmunodepresor (p. ej., metotrexato, ciclofosfamida) si se determinara que el diagnóstico es de granulomatosis con polivasculitis (GPV; enfermedad de Wegener). Del mismo modo, las citas de seguimiento, exploraciones y evaluaciones posteriores también dependen en gran medida del tipo concreto de vasculitis. Por ejemplo, una hemoptisis de inicio reciente en un paciente que se considera en remisión tras ser tratado por ACG suscitaría la duda de infección o neoplasia maligna, mientras que el mismo síntoma en un paciente con GPV motivaría habitualmente la reanudación inmediata de la administración de glucocorticoides en dosis altas para tratar una posible hemorragia alveolar al mismo tiempo que se ponen en marcha otras pruebas, destinadas a descartar también infecciones. Hay dos sistemas principales de clasificación de las vasculitis: el sistema del American College of Rheumatology (ACR)1 y las definiciones de la Chapel Hill Consensus Conference.2 Estos sistemas no tenían como fin constituirse en medios estrictamente diagnósticos, sino más bien de clasificación. Son definiciones para aplicarse a las vasculitis establecidas y diferenciar unas de otras. El uso principal de estos sistemas se ha producido en los estudios clínicos y en otros tipos de investigaciones. A pesar de todo, han sido adaptados para ser utilizados por los profesionales como útiles directrices prácticas. No todos los tipos de vasculitis están incluidos en los sistemas ACR o Chapel Hill; ambos están siendo sometidos actualmente a un proceso de reevaluación y revisión.3 La práctica de distinguir las vasculitis inflamatorias según sus anticuerpos diagnósticos asociados está limitada en el momento actual al uso de los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA). En concreto, muchos autores hacen referencia a las vasculitis asociadas a ANCA, que comprenden GPV, polivasculitis microscópica (PVM), glomerulonefritis pauciinmunitaria limitada al riñón y síndrome de Churg-Strauss (SCS). Aunque resulta útil agrupar esas enfermedades relacionadas entre sí como vasculitis «asociadas a ANCA», es importante tener en cuenta que los pacientes pueden padecer cualquiera de esas enfermedades y aun así presentar resultados negativos en las pruebas de ANCA. Probablemente el método más simple de clasificar las vasculitis, aunque incompleto y no del todo exacto, es agruparlas según el tamaño de la arteria implicada (de modo predominante pero no necesariamente de forma exclusiva) (v. cuadro 41-1). Ello da lugar a las vasculitis de pequeños vasos, vasos medianos y grandes vasos. Este sistema, aunque no se aplica en los estudios clínicos ni tampoco con fines terapéuticos, supone un primer y sencillo acercamiento a la descripción de estas enfermedades y sus manifestaciones principales, y se utiliza en este capítulo para esquematizar las características de las vasculitis. No obstante, cuando se mencionen enfermedades específicas y resultados de los estudios terapéuticos, se aplicarán los sistemas ACR y Chapel Hill Consensus.

Vasculitis de grandes vasos Las vasculitis de grandes vasos son trastornos en los que están afectadas la aorta y sus ramas principales, incluidas las arterias subclavias, carótidas, vertebrales, renales, ilíacas y mesentéricas4 (fig. 41-1). Como esos vasos están afectados con frecuencia en las enfermedades vasculares no inflamatorias, y los especialistas en medicina vascular atienden a menudo casos de dichas enfermedades, este texto destaca especialmente estos

507

508 Cuadro 41-1  Clasificación de las vasculitis* según el tamaño predominante de los vasos afectados Grandes vasos

Capítulo 41

ACG AT Enfermedad de Behçet Policondritis recidivante Síndrome de Cogan Aortitis asociada a espondiloartropatías Fibrosis retroperitoneal Aortitis idiopática

Vasos medianos

PAN GPV (enfermedad de Wegener) PVM SCS Enfermedad de Kawasaki

Pequeños vasos

PHS VC Vasculitis primaria del SNC Enfermedad anti-MBG Síndrome de Goodpasture Artritis reumatoide (vasculitis reumatoide) Síndrome de Sjögren LES Esclerosis sistémica (esclerodermia) Vasculitis inducida por sustancias *La mayoría de estas enfermedades pueden afectar a vasos de distintos tamaños, pero en este cuadro se clasifican según el tamaño de las arterias afectadas con más frecuencia para simplificar. Esta no es una lista exhaustiva de las vasculitis. ACG, arteritis de células gigantes; AT, arteritis de Takayasu; GPV, granulomatosis con polivasculitis; LES, lupus eritematoso sistémico; MBG, membrana basal glomerular; PAN, panarteritis nudosa; PHS, púrpura de Henoch-Schönlein; PVM, polivasculitis microscópica; SCS, síndrome de Churg-Strauss; SNC, sistema nervioso central; VC, vasculitis crioglobulinémica.

trastornos. También se incluyen capítulos individuales sobre la AT (v. capítulo 42), la arteritis (temporal) de células gigantes (v. capítulo 43) y la enfermedad de Kawasaki (v. capítulo 45). Esta sección se ocupa brevemente de las vasculitis que afectan a las arterias de gran tamaño, pero es importante tener en cuenta que muchas de ellas también afectan a vasos más pequeños.

Arteritis de células gigantes La ACG, conocida también como arteritis de la temporal y descrita en detalle en el capítulo 43, es la más frecuente de las vasculitis idiopáticas.4,5 La ACG afecta a hombres y mujeres de 50 o más años de edad, pero es especialmente prevalente después de los 70. En esta enfermedad se observan muchas manifestaciones vasculares y sistémicas. El proceso vascular afecta a la aorta y sus ramas, con preferencia por las ramas de la arteria carótida, especialmente la oftálmica, y dicha afectación da lugar a cefalea, claudicación mandibular y trastornos visuales. La ceguera monocular irreversible de inicio rápido es la complicación más importante, aunque pueden aparecer también accidentes cerebrovasculares (ACV), isquemia de las extremidades y enfermedad de la aorta; esta última es más frecuente de lo que se cree habitualmente, en especial varios años después de la presentación. Las manifestaciones sistémicas frecuentes consisten en fiebre, anemia, artralgias proximales (polimialgia reumática) y cansancio. El diagnóstico suele establecerse mediante el hallazgo de arteritis en una biopsia de la arteria temporal, aunque esta no es necesaria para el diagnóstico. En el 90% de los casos se observa una elevación de los reactantes de fase aguda. El tratamiento con glucocorticoides en dosis altas es muy eficaz, pero a menudo conlleva una morbilidad significativa asociada al fármaco administrado.

Arteritis de Takayasu La AT, descrita en detalle en el capítulo 42, es una vasculitis que afecta a la aorta y todas sus ramas principales y a las arterias pulmonares, incluidas las arterias braquiocefálicas, carótidas, vertebrales, subclavias, renales, femorales y coronarias (aunque no de forma exclusiva). Esta

enfermedad provoca con frecuencia estenosis, oclusiones y lesiones isquémicas en los órganos terminales y las extremidades.4,6 El infarto de miocardio (IM), el ACV, la hipertensión vasculorrenal grave y la claudicación de las extremidades son complicaciones bien conocidas de esta enfermedad. Aparece mayoritariamente en las mujeres, normalmente en la segunda o tercera década, aunque puede presentarse en edades más tardías. Muchos pacientes tienen síntomas sistémicos asociados, como fiebre, artralgias y malestar general. La enfermedad sigue un curso con remisiones y exacerbaciones, y es frecuente la demora en el diagnóstico. El tratamiento consiste en glucocorticoides en casi todos los pacientes, con fármacos inmunodepresores añadidos a menudo. En algunos casos son necesarias intervenciones quirúrgicas de derivación.

Enfermedad de Behçet La enfermedad de Behçet es un trastorno inflamatorio sistémico con múltiples manifestaciones mucocutáneas, que consisten especialmente en úlceras orales y genitales, y con frecuencia se acompaña de enfermedad ocular inflamatoria grave, que trastorna la visión. 7 También pueden aparecer artritis, trastornos gastrointestinales (incluidas lesiones mucosas), epididimitis y amiloidosis secundaria. Aunque su prevalencia es notablemente mayor en los países del Mediterráneo oriental, Oriente Medio y Asia oriental, y en descendientes de personas originarias de estas regiones, la enfermedad de Behçet está presente en todo el mundo. La vasculitis se produce hasta en un tercio de los pacientes con enfermedad de Behçet, y resulta singular entre las vasculitis inflamatorias por la afectación clínica de las venas, relativamente frecuente. En el mismo paciente pueden aparecer manifestaciones arteriales y venosas. La afectación venosa consiste en flebitis superficial, varices y trombosis de venas profundas, vena cava, senos cerebrales y otras venas importantes. Las lesiones arteriales de la enfermedad de Behçet se encuentran con frecuencia en los vasos de gran tamaño, y suelen dar lugar a aneurismas, estenosis o roturas. Las localizaciones más frecuentes de la arteritis son la aorta y sus ramas y las arterias pulmonares; no obstante, la enfermedad de Behçet también afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño. Esta enfermedad abarca un gran número de imágenes anatomopatológicas distintas, concordantes con las manifestaciones cambiantes de la enfermedad. Las úlceras orales y genitales no tienen características patognomónicas concretas. Del mismo modo, las piezas de biopsia de las lesiones gastrointestinales no distinguen la enfermedad de Behçet de la enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque las lesiones vasculares afectan a arterias grandes y pequeñas, además de las venas, estas lesiones son similares a las de otras vasculitis. El tratamiento de la enfermedad de Behçet varía según la manifestación a la que esté dirigido, y comprende desde colchicina y glucocorticoides tópicos en las úlceras aftosas hasta glucocorticoides en dosis altas para diversos problemas, incluidas las lesiones mucocutáneas, vasculares y oculares. La uveítis se trata con fármacos inmunodepresores a largo plazo, como ciclosporina, azatioprina, clorambucilo y ciclofosfamida. En la actualidad también se utilizan los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) a para tratar este trastorno. Muchos protocolos terapéuticos se basan en la opinión de expertos, pero en los últimos años se ha realizado un número creciente de estudios clínicos controlados, especialmente dedicados al cuadro ocular. La enfermedad de Behçet puede ser una forma muy agresiva de vasculitis que a menudo conlleva una morbilidad y mortalidad significativas.

Policondritis recidivante La policondritis recidivante es una enfermedad infrecuente del tejido conjuntivo que afecta predominantemente a las estructuras cartilaginosas de ojos, orejas, nariz y subglotis/tráquea, aunque puede afectar también a una gran variedad de sistemas, y se asocia con vasculitis, especialmente de grandes vasos.8 La característica fundamental de la policondritis es la auriculitis, o inflamación del oído externo, que habitualmente respeta el lóbulo no cartilaginoso. La auriculitis, que también es una característica de la GPV y el SCS y de prácticamente ninguna otra enfermedad, se trata fácilmente con glucocorticoides, y puede desfigurar al paciente si se deja sin tratamiento. Otras manifestaciones frecuentes son enfermedad inflamatoria ocular que en ocasiones produce ceguera y destrucción del cartílago nasal, causante de alteraciones internas y desfiguración externa, pérdida auditiva neurosensorial y vértigo, artritis e inflamación subglótica con estenosis secundaria, un problema potencialmente mortal. Todas estas características se

TABLA 41-1 Manifestaciones de las vasculitis que se asemejan a enfermedades cardiovasculares no inflamatorias

TIPO DE VASCULITIS

AFECTACIÓN DE LA AORTA TORÁCICA

AFECTACIÓN DE LA AORTA ABDOMINAL

AFECTACIÓN DE LAS ARTERIAS CARÓTIDAS/ VERTEBRALES

ACV POR AFECTACIÓN DE ARTERIAS PEQUEÑAS O MEDIANAS

ESTENOSIS ARTERIALES EN LAS EXTREMIDADES SUPERIORES E INFERIORES

AFECTACIÓN DE LA ARTERIA RENAL

AFECTACIÓN DE LAS ARTERIAS CORONARIAS

ARTERITIS MESENTÉRICA

+

Infrecuente‡

Infrecuente +

MIOCARDITIS

PERICARDITIS

Infrecuente

Infrecuente

ACG

++*

+†

AT

+++§

++

+++

++

+

Enfermedad de Behçet

+

++

Infrecuente

Infrecuente

+

Infrecuente

Infrecuente

Otras enfermedades de grandes vasos (PCR, SC, FRP, AI)

++

+

+

Infrecuente

+

+

Infrecuente

+

+

+

+

Infrecuente

+++

+

+

Infrecuente

+

Infrecuente

Infrecuente

+

Infrecuente

+

Infrecuente

Infrecuente

+

Infrecuente

+

Infrecuente

Infrecuente

+

++

++

Infrecuente

+++

++

+

Infrecuente

Infrecuente

Infrecuente

+++

+

++

+

+

PAN GPV (enfermedad de Wegener)

Infrecuente

PVM

Infrecuente

SCS Enfermedad de Kawasaki

Infrecuente

PHS

+ Infrecuente

Infrecuente

+++

VC Vasculitis primaria del SNC

++

++

Vasculitis de pequeños vasos de AR, SS, LES o ES

Infrecuente

+

Infrecuente

+

+++

*Manifestación moderadamente frecuente. † Bien descrita pero relativamente infrecuente. ‡ Descrita pero bastante infrecuente. § Manifestación frecuente. ACG, arteritis de células gigantes; ACV, accidente cerebrovascular; AI, aortitis idiopática; AR, artritis reumatoide; AT, arteritis de Takayasu; ES, esclerosis sistémica (esclerodermia); FRP, fibrosis retroperitoneal; GPV, granulomatosis con polivasculitis; LES, lupus eritematoso sistémico; PAN, panarteritis nudosa; PCR, policondritis recidivante; PHS, púrpura de Henoch-Schönlein; PVM, polivasculitis microscópica; SC, síndrome de Cogan; SCS, síndrome de Churg-Strauss; SNC, sistema nervioso central; SS, síndrome de Sjögren; VC, vasculitis crioglobulinémica.

509

Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

510

Capítulo 41

pero estas manifestaciones también aparecen en otras enfermedades, como infecciones, neoplasias malignas, sarcoidosis y varias enfermedades autoinmunitarias, incluidas otras vasculitis (p. ej., GPV, policondritis recidivante, enfermedad de Behçet). Otros sistemas resultan afectados con menos frecuencia. La vasculitis se produce hasta en el 15% de los pacientes con síndrome de Cogan, y consiste mayormente en una enfermedad de grandes vasos, aunque se han descrito varias manifestaciones correspondientes a vasos de tamaño mediano. La enfermedad de grandes vasos en el síndrome de Cogan es similar a la presente en la AT, y cursa con aortitis con insuficiencia aórtica, estenosis de la carótida, subclavia y otras ramas de la aorta, e incluso enfermedad arterial coronaria (EAC). El tratamiento del síndrome de Cogan consiste en fármacos inmunodepresores y glucocorticoides, rehabilitación apropiada (p. ej., reentreno vestibular), corrección quirúrgica de las lesiones oculares y uso de audífonos o corrección quirúrgica de la pérdida auditiva.

Aortitis idiopática

FIGURA 41-1  Vasculitis de grandes vasos con estenosis en la aorta abdo­ minal y las arterias subclavia izquierda, carótida izquierda, y ambas rena­ les, puestas de manifiesto mediante angiografía por resonancia magnética (ARM) dinámica tridimensional (3D) con gadolinio.

observan también en la GPV, aunque la auriculitis es infrecuente en esta última, y la policondritis recidivante no se asocia con manifestaciones del parénquima pulmonar. La vasculitis observada en la policondritis recidivante puede afectar a vasos de cualquier tamaño, pero la más frecuente es la vasculitis de grandes vasos. La aortitis con disfunción asociada de la válvula aórtica y acompañada de aneurismas de la aorta torácica o abdominal es bastante frecuente, y en ocasiones provoca insuficiencia cardíaca, rotura o disección de los aneurismas y afectación de las ramas arteriales. La enfermedad de pequeños vasos puede lesionar nervios, ojos, riñones y otros sistemas. La anatomía patológica de la policondritis recidivante consiste en inflamación destructiva de varios tipos de cartílago, aortitis necrosante, vasculitis de pequeños vasos (p. ej., piel, glomérulos), así como infiltración inflamatoria directa de estructuras oculares, válvulas cardíacas, pericardio, piel y otros tejidos. La policondritis recidivante se ha asociado a varias enfermedades autoinmunitarias primarias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus y otras. La excepcionalidad de este síndrome ha impedido realizar investigaciones exhaustivas que podrían ayudar a distinguir mejor estos casos de otros trastornos y conocer en más profundidad su fisiopatología. El tratamiento consiste casi siempre en glucocorticoides sistémicos, y a menudo se prescriben inmunodepresores en esta enfermedad, con frecuencia rápidamente progresiva.

Síndrome de Cogan El síndrome de Cogan es un trastorno infrecuente caracterizado por enfermedad inflamatoria ocular y vestibular/oído interno que también incluye en ocasiones una vasculitis inflamatoria.9 Es una enfermedad de adultos jóvenes, que suele afectar a los pacientes por primera vez antes de los 40 años, aunque también se ha descrito en niños y ancianos. Las manifestaciones clínicas características del síndrome de Cogan son queratitis intersticial, pérdida auditiva neurosensorial y disfunción vestibular. Aunque la queratitis intersticial es el problema ocular más frecuente en este síndrome, también pueden aparecer uveítis, escleritis y muchos otros tipos de inflamación oftalmológica. Las lesiones de ojos y oídos suelen ser permanentes y, en ocasiones, bastante incapacitantes. La combinación de enfermedad inflamatoria ocular y problemas del oído interno es un requisito para el diagnóstico de síndrome de Cogan,

Puede aparecer aortitis en ausencia de otras manifestaciones de una enfermedad inflamatoria sistémica.10-12 Estos casos llegan a menudo a los especialistas en medicina vascular cuando se encuentra una inflamación compatible con aortitis en las piezas anatomopatológicas de los pacientes sometidos a una reparación de aneurismas y disecciones de la aorta. Las autopsias y los estudios de grandes series de piezas quirúrgicas han demostrado que la aortitis no infecciosa aparece en el 4-15% de los casos. Aunque con un estudio detallado, en muchos de esos pacientes se encuentran retrospectivamente indicios de ACG, AT, policondritis recidivante, GPV, o bien otra vasculitis con nombre propio, es frecuente en esos casos no encontrar datos de una inflamación más sistémica. La mayoría de los casos de las denominadas aortitis idiopáticas afectan a la porción torácica, a diferencia de la predominancia global de las lesiones abdominales en los procesos no inflamatorios. Es posible que aumente el número de casos de aneurismas inflamatorios aislados de la aorta identificados precozmente, a medida que la tecnología de la resonancia magnética (RM) continúe mejorando y ayude a mostrar la inflamación de la pared arterial. No obstante, en ocasiones es difícil distinguir la inflamación secundaria a vasculitis y aortitis idiopática auténtica de la inflamación vascular y periaórtica observada en asociación con la ateroesclerosis. Actualmente, en ausencia de piezas anatomopatológicas o de otros indicios de vasculitis, la RM no es diagnóstica de inflamación por sí misma. El uso creciente de la tomografía de emisión de positrones (PET) en la enfermedad de grandes vasos también podría ayudar a evaluar esos pacientes. No está clara la estrategia terapéutica de la aortitis idiopática; muchos pacientes nunca presentan otros signos de vasculitis. Sin embargo, en algunos casos sí aparecen más aneurismas y trastornos vasculares importantes.11 Es necesaria una evaluación exhaustiva de los indicios de enfermedad sistémica, que debería incluir una exploración física detallada, pruebas de imagen, análisis de laboratorio y otras técnicas mencionadas en las próximas secciones de este capítulo. Si se encuentra una enfermedad inflamatoria aparte de la observada en la pieza quirúrgica hay que administrar el tratamiento oportuno, pero no todos los pacientes requieren glucocorticoides, especialmente en el período postoperatorio. Además, es obligatorio un seguimiento regular de dichos pacientes por parte de un especialista familiarizado con las vasculitis, porque las lesiones pueden desarrollarse de manera gradual, años después del diagnóstico anatomopatológico inicial.

Otras formas de vasculitis de grandes vasos Aunque la vasculitis de grandes vasos solo se observa excepcionalmente junto a otros trastornos inflamatorios sistémicos, es importante reconocer estas posibles asociaciones. La aortitis se asocia en unos pocos casos con espondiloartropatías seronegativas crónicas (espondilitis anquilopoyética, artritis reactiva, artritis psoriásica y enfermedad inflamatoria intestinal) y puede dar lugar a insuficiencia aórtica. La fibrosis retroperitoneal, una enfermedad infrecuente causada por la proliferación de fibroblastos que habitualmente provoca obstrucción ureteral, y en ocasiones estenosis aórtica y periaortitis, también se asocia con una auténtica aortitis inflamatoria. Se han descrito unos cuantos casos de vasculitis de grandes vasos en pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES) y GPV.

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Vasculitis de vasos medianos

Panarteritis nudosa

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La panarteritis nudosa (PAN) es una de las vasculitis «más puras», en el sentido de que la mayoría de sus manifestaciones se debe a una auténtica inflamación vascular.13 Al identificarse otros tipos de vasculitis, el conjunto de entidades que actualmente se diagnostican de PAN ha menguado en los últimos 50 años. Aunque está caracterizada como una enfermedad de vasos medianos, la PAN también puede afectar a vasos pequeños, como los cutáneos. La PAN supone a menudo una inflamación que provoca múltiples aneurismas de pequeño tamaño, con una apariencia angiográfica de «cuentas de collar». También aparecen con frecuencia isquemia e infarto del riñón, intestino y piel, con artralgias, mialgias y fiebre. El diagnóstico se basa en la imagen angiográfica (fig. 41-2) o la anatomía patológica del tejido, procedente a menudo de piezas quirúrgicas, como segmentos de intestino isquémico resecados. Curiosamente, en un subgrupo de pacientes, la PAN se asocia con infecciones por hepatitis B o C.13,14 Es fundamental la diferencia entre la PAN asociada a hepatitis C y la vasculitis crioglobulinémica (VC; v. más adelante) asociada a hepatitis C. Las manifestaciones cardíacas de la PAN se deben a arteritis coronaria o hipertensión maligna (secundaria a la afectación de las arterias renales), y consisten en isquemia del miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmias. El tratamiento de la PAN consiste casi siempre en glucocorticoides en dosis altas que después se suspenden muy gradualmente. En los casos más graves se añaden fármacos inmunodepresores. La PAN asociada a hepatitis suele tratarse actualmente con glucocorticoides durante períodos cortos y fármacos antivíricos durante períodos prolongados. La tasa de exacerbaciones de la enfermedad en la PAN es menor que la correspondiente a otros muchos tipos de vasculitis, y este pronóstico relativamente bueno es otro factor importante a tener en cuenta a la hora de decidir el régimen terapéutico. Es improbable que se realicen estudios clínicos controlados en la PAN, debido a la escasa prevalencia de esta enfermedad; el tratamiento se basa en series de casos y opiniones de expertos.

FIGURA 41-2  Panarteritis nudosa (PAN) con lesiones estenosantes (A) y engrosamiento y captación de contraste en la pared (B) de las arterias celíaca y mesentérica superior, puestos de manifiesto mediante angio­ grafía por resonancia magnética (ARM) dinámica tridimensional (3D) con gadolinio.

La GPV se caracteriza por la tríada de inflamación y destrucción de tejido en la vía respiratoria superior y los senos (fig. 41-3), la vía respiratoria inferior (fig. 41-4) y los riñones (fig. 41-5), así como la aparición de ANCA.15,16 Cerca del 70% de los pacientes con GPV presentan ANCA en el momento del diagnóstico, aunque algunos desarrollan los anticuerpos en fases posteriores de la enfermedad. De los pacientes con GPV y glomerulonefritis, más del 90% muestra ANCA. Aunque la combinación de estas características es frecuente en la GPV, muchos pacientes solo presentan un subgrupo de esas manifestaciones. La GPV también afecta con frecuencia a otros muchos sistemas. Las lesiones de la vía respiratoria superior consisten en rinitis destructiva, que provoca a menudo el colapso del puente nasal y la deformidad conocida como «nariz en silla de montar», sinusitis e inflamación subglótica que en ocasiones da lugar a estenosis traqueal potencialmente mortal. La forma más grave de enfermedad pulmonar en la GPV es la hemorragia alveolar, y esta es una causa frecuente de muerte prematura. Otras

FIGURA 41-3  Sinusitis grave en un paciente con granulomatosis con polivasculitis (GPV; enfermedad de Wegener). A. Tomografía computarizada (TC) realizada durante una exacerbación aguda de la enfermedad. B. La tinción con H-E de una biopsia de seno de este paciente muestra la inflamación característica, así como una célula gigante.

FIGURA 41-4  Hemorragia pulmonar en un paciente con granulomatosis con polivasculitis (GPV; enfermedad de Wegener) observada en cortes de una tomografía computarizada (TC) del tórax. A. Durante un brote agudo de la enfermedad. B. El mismo paciente, tras un tratamiento con glucocorticoides y ciclofosfamida. La disnea del paciente y las alteraciones presentes en la radiografía simple se resolvieron casi totalmente en las 2 semanas posteriores al inicio de los glucocorticoides.

FIGURA 41-5  Biopsia renal en un paciente con granulomatosis con poli­ vasculitis (GPV; enfermedad de Wegener en el mismo paciente que el de la figura 41-4) con glomerulonefritis rápidamente progresiva. A. La tinción con H-E revela destrucción glomerular importante, así como una célula gigante multinucleada (superior izquierda). B. Tinción inmunofluorescente «pauciinmunitaria» característica, observada en la GPV y polivasculitis microscópica (PVM).

Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

De las vasculitis inflamatorias, las de vasos medianos presentan la mayor variedad de manifestaciones clínicas, debido al gran intervalo de tamaños de vasos afectados en el proceso. Como se mencionó, la clasificación de las vasculitis según el tamaño de los vasos afectados puede ser problemática, especialmente en este grupo. Los especialistas en medicina vascular tienen que conocer las múltiples manifestaciones de la enfermedad activa de vasos medianos y las lesiones permanentes que pueden causar. Al igual que los trastornos de grandes vasos, estas enfermedades remedan en ocasiones problemas no inflamatorios cardíacos, renales, cerebrales y otros vasculares. Este grupo fascinante de enfermedades contiene las vasculitis para las que existe la mayor cantidad y calidad de datos procedentes de estudios clínicos, que ayudan a dirigir el tratamiento.

Granulomatosis con polivasculitis (enfermedad de Wegener)

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Capítulo 41

lesiones pulmonares frecuentes son nódulos, con o sin cavitación, y traqueobronquitis. Otras características habituales de la GPV son el seudotumor retroorbitario con proptosis secundaria, pérdida auditiva de conducción y neurosensorial, mononeuritis múltiples, artritis y púrpura. En la GPV también se produce una afectación de vasos periféricos con gangrena, que puede ser la manifestación inicial (fig. 41-6). La cardiopatía inflamatoria es infrecuente en la GPV, pero incluye miocarditis y pericarditis. La afectación de la aorta o de grandes vasos es excepcional en la GPV. En la GPV se producen a menudo trombosis venosas, incluidas trombosis venosas profundas (TVP) y embolias pulmonares (EP), que pueden asociarse con enfermedad activa.17,18 Aunque la anatomía patológica de la GPV comprende ciertamente granulomas con histiocitos, necrosis parcelaria y células gigantes y eosinófilos dispersos, también se observan otras manifestaciones de la inflamación. Aparece una auténtica vasculitis, con capilaritis. La nefropatía de la GPV es idéntica a la presente en otros trastornos con ANCA, y la anatomía patológica corresponde a una glomerulonefritis rápidamente progresiva. Sin tratamiento, la GPV suele causar el fallecimiento o lesiones graves.19 Siempre se emplean glucocorticoides, pero el pronóstico de la GPV cambió radicalmente cuando en los National Institutes of Health (NIH) se introdujo un protocolo con ciclofosfamida en la década de los setenta. La morbilidad y mortalidad de la GPV mejoró sustancialmente con el citotóxico: la mortalidad a 1 año pasó de ser superior al 80% a menos del 20%.16,19,20 Sin embargo, la ciclofosfamida provoca a menudo efectos secundarios graves, y la tasa de recidiva tras el tratamiento es superior al 50% en la GPV. En los últimos años se han puesto a prueba en estudios abiertos y controlados nuevos protocolos terapéuticos que contienen inmunodepresores menos tóxicos, como metotrexato y azatioprina.21-23 Dos estudios controlados y aleatorizados multicéntricos han demostrado que el tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor CD20 de los linfocitos B, era equivalente a la ciclofosfamida respecto a la inducción de remisión en las vasculitis asociadas a ANCA (GPV y PVM).24,25 En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. aprobó el rituximab para el tratamiento de GPV y PVM, y se ha convertido rápidamente en una alternativa establecida a la ciclofosfamida.

Polivasculitis microscópica Con la publicación del sistema de clasificación de la Chapel Hill Consensus Conference, aumentó el reconocimiento de la PVM como una entidad diferenciada.2,13 La PVM es básicamente una vasculitis de vasos pequeños y medianos asociada a ANCA cuyas manifestaciones se solapan sobremanera con las de la GPV. Sus características principales son glomerulonefritis, hemorragia alveolar, lesiones cutáneas y mononeuritis múltiples, pero pueden estar afectados muchos otros sistemas. A diferencia de la GPV, la anatomía patológica de la PVM no muestra granulomas ni el tipo de afectación no vascular observada en la GPV o el SCS. La glomerulonefritis de la PVM es idéntica a la presente en la GPV. La mayoría de los pacientes con PVM muestra ANCA, y la especificidad antigénica predominante de los ANCA es la mieloperoxidasa. Las manifestaciones cardíacas son infrecuentes en la PVM, pero se observa enfermedad arterial periférica (EAP) y gangrena, y en ocasiones se confunden con enfermedad vascular no inflamatoria. La PVM debe diferenciarse de la PAN clásica. La PAN es fundamentalmente una enfermedad de vasos medianos y no cursa con glomerulonefritis ni capilaritis pulmonar. La PVM no produce los microaneurismas observados en la PAN. El tratamiento de la PVM es básicamente idéntico al de la GPV.

Síndrome de Churg-Strauss El SCS, también denominado vasculitis granulomatosa alérgica, es una enfermedad infrecuente caracterizada por la tríada de asma, infiltrados pulmonares e hipereosinofilia.26,27 No obstante, este síndrome manifiesta en ocasiones casi todas las características clínicas observadas en la GPV, incluso la presencia de ANCA en algunos casos (30-40%). Al igual que sucede en la GPV, buena parte de la anatomía patológica del SCS se debe a una inflamación que no es una «vasculitis» per se, aunque resulta igual de dañina que la inflamación vascular. La eosinofilia tisular, presente también en otros tipos de vasculitis, es especialmente frecuente en el SCS y a menudo muy llamativa. Más del 90% de los pacientes tiene asma, habitualmente grave; la hipereosinofilia podría ser un marcador

FIGURA 41-6  Dedo del pie gangrenado en un paciente con granuloma­ tosis con polivasculitis (GPV; enfermedad de Wegener). A. Segundo dedo del pie con gangrena antes del tratamiento. B. Angiografía convencional del pie izquierdo realizada en el período de la gangrena observada en A, que pone de manifiesto una estenosis/oclusión notable de la arteria dorsal del pie y del flujo arterial. C. El mismo dedo, meses después de iniciar el tratamiento con glucocorticoides y ciclofosfamida. Solo se perdió una mínima cantidad de tejido, y el dedo muestra una buena perfusión.

de actividad de la enfermedad en algunos pacientes, pero no siempre está presente. Las manifestaciones pulmonares consisten en infiltrados densos que se resuelven rápidamente con los glucocorticoides. Además, las neuropatías (especialmente mononeuritis múltiples e isquemia gastrointestinal) son características frecuentes y bastante lesivas. El diagnóstico se basa en la combinación de las características clínicas,

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Enfermedad de Kawasaki Esta enfermedad, una vasculitis de niños de corta edad que afecta a las arterias de tamaño mediano y pequeño, es la causa más frecuente de EAC adquirida en los niños.28 La enfermedad se manifiesta como un proceso sistémico con fiebre alta, inyección conjuntival, lesiones orofaríngeas eritematosas, erupción eritematosa y descamación de la piel, linfoadenopatías, y otros signos y síntomas. La afectación cardíaca es frecuente en la enfermedad de Kawasaki, y en ocasiones provoca morbilidad a largo plazo. Son frecuentes la miocarditis y pericarditis, a veces graves, pero los aneurismas de las arterias coronarias son el componente más temible de este trastorno. En los vasos se observan panarteritis y granulomas, con la consiguiente fibrosis y formación de aneurismas. El tratamiento consiste en ácido acetilsalicílico e inmunoglobulina intravenosa; se ha demostrado que este régimen reduce notablemente la incidencia de complicaciones coronarias. El capítulo 45 aborda en detalle esta enfermedad.

Vasculitis de pequeños vasos Púrpura de Henoch-Schönlein La PHS es una vasculitis de pequeños vasos que cursa con la tríada clínica clásica de artritis inflamatoria, dolor abdominal isquémico y púrpura, aunque estas tres manifestaciones no aparecen en todos los casos.29 El problema más temible de la PHS es la glomerulonefritis, que puede dar lugar a insuficiencia renal. Esta enfermedad no cursa con cardiopatía, pero la hipertensión secundaria a la insuficiencia renal resulta en ocasiones grave. Las lesiones de la PHS suelen consistir en leucocitoclasia y depósito de inmunoglobulina (Ig) A. En estos pacientes se observa a menudo una concentración sérica de IgA elevada. La PHS es mucho más frecuente en niños de corta edad, y se trata probablemente del tipo de vasculitis más prevalente en este grupo de edad. No obstante, también aparece en adultos. La enfermedad es autolimitada en los niños con mayor frecuencia, y provoca insuficiencia renal crónica con más probabilidad en los adultos. Las recaídas son frecuentes en todos los grupos de edad. El tratamiento de la PHS oscila entre un seguimiento meticuloso en algunos casos de PHS pediátrica, y glucocorticoides en dosis altas, hasta la adición de fármacos inmunodepresores. A pesar de todo, no está claro que el tratamiento inmunodepresor modifique sustancialmente el pronóstico a largo plazo de la PHS.

Las manifestaciones clínicas principales de la VC consisten en vasculitis cutánea (púrpura), artralgias, neuropatía periférica y nefropatía con insuficiencia renal o síndrome nefrótico asociados (o bien ambos). Las manifestaciones cardiovasculares son ICC, hipertensión arterial y fenómeno de Raynaud. La hipertensión de la VC, asociada a menudo con enfermedad renal, puede ser grave y provocar insuficiencia cardíaca. La anatomía patológica de la VC muestra una vasculitis necrosante, pero también pueden aparecer depósitos de Ig y complemento detectados mediante tinciones inmunofluorescentes. El tratamiento de la VC suscita cierta controversia. No obstante, hay acuerdo en cuanto a que en los pacientes con VC infectados por el virus de la hepatitis C es importante el tratamiento con fármacos antivíricos, incluso en ausencia de hepatopatía significativa. En las exacerbaciones agudas de la enfermedad, o cuando los antivíricos no son eficaces o posibles, el tratamiento puede consistir en glucocorticoides, citotóxicos y plasmaféresis. Están aumentando los indicios de que el rituximab (fármaco dirigido contra el antígeno CD20 de los linfocitos B) es eficaz en la VC.

Vasculitis primaria del sistema nervioso central La vasculitis primaria del sistema nervioso central (VPSNC) es una vasculitis necrosante bastante infrecuente limitada al sistema nervioso central (SNC).31,32 La VPSNC se asocia a menudo con déficit neurológicos subagudos no focales y meningitis crónica, aunque también pueden aparecer ACV y hemorragias. El diagnóstico de VPSNC supone en primer lugar sospechar esta enfermedad tan excepcional. La angiografía convencional puede ser útil para detectar otros problemas, como aneurismas y émbolos, pero no suele ser diagnóstica en las vasculitis por varias razones (fig. 41-7). En primer lugar, en los pacientes ancianos, las alteraciones endoteliales de la ateroesclerosis pueden remedar los signos de la vasculitis. Segundo, el vasoespasmo se confunde en ocasiones con estenosis secundarias a ateroesclerosis o inflamación. Por último, la resolución de la angiografía convencional no permite visualizar bien las arterias pequeñas, de modo que esta técnica no logra detectar muchos casos de vasculitis. Con frecuencia son necesarias las biopsias leptomeníngeas o bien muestras de tejido más grandes de áreas cerebrales afectadas para poner de

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Vasculitis crioglobulinémica Esta enfermedad se produce cuando las crioglobulinas, distintos tipos de Ig que precipitan en el suero a temperaturas por debajo de la corporal, inducen un proceso inflamatorio mediado por inmunocomplejos en algún órgano.30 Pueden aparecer varios tipos de crioglobulinas, y la crioglobulinemia se subclasifica según la mezcla de anticuerpos IgG e IgM que componen la porción de crioglobulinas del suero (el «criocrito»), y si las crioproteínas en exceso son policlonales o monoclonales. La vasculitis crioglobulinémica se consideraba anteriormente un proceso bastante infrecuente observado en ocasiones en enfermedades inflamatorias crónicas como lupus o artritis reumatoide, o bien asociado a trastornos linfoproliferativos. Sin embargo, cuando se estableció la asociación entre la infección por hepatitis C y la VC mixta tipo 2, se puso de manifiesto que, concordantemente con el aumento mundial de la hepatitis C, la VC se ha identificado con más frecuencia como causa de vasculitis. La inmensa mayoría de los casos de VC actualmente observados están asociados a la infección por el virus de la hepatitis C.

FIGURA 41-7  Múltiples áreas de infarto cerebral secundarias a una vas­ culitis primaria del sistema nervioso central (VPSNC) observadas en una angiografía por resonancia magnética (ARM) con gadolinio. La angiografía cerebral de este paciente era normal, pero una biopsia cerebral mostró vasculitis de pequeños vasos.

Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

hipereosinofilia y piezas de anatomía patológica que muestran inflamación granulomatosa y eosinófila. Las manifestaciones cardiovasculares del SCS son bastante frecuentes, y consisten en miocarditis con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) secundaria y pericarditis. La angina es infrecuente en el SCS. En ocasiones, la afectación cardíaca es de inicio rápido y mortal en el SCS. Los glucocorticoides son el tratamiento fundamental del SCS, pero está aumentando el uso de inmunodepresores para los casos más graves y con el fin de ayudar a que los pacientes puedan prescindir de los glucocorticoides. Es importante evitar el tratamiento excesivo del asma presente en el síndrome; el asma no es por sí misma un motivo para instaurar un tratamiento con citotóxicos.

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Capítulo 41

manifiesto la VPSNC y alcanzar el grado de certeza necesario para iniciar el tratamiento. La anatomía patológica es la correspondiente a una vasculitis, pero no siempre se observan granulomas y células gigantes; en la variante con vasoespasmo es posible que no haya inflamación. Los análisis del líquido cefalorraquídeo suelen ser normales en los pacientes con VPSNC, pero son importantes en la evaluación de otros posibles trastornos, especialmente infecciones y neoplasias malignas. Los expertos en medicina vascular deben conocer la VPSNC porque es muy sencillo confundirla con enfermedad ateroesclerótica con infartos múltiples. La VPSNC es absolutamente excepcional, pero su tratamiento es bastante distinto del correspondiente a la ateroesclerosis. Las recomendaciones terapéuticas se basan exclusivamente en series de casos y en un conocimiento incompleto de la fisiopatología. La VPSNC se trata con glucocorticoides, y a menudo se añaden inmunodepresores. Es muy importante distinguir la VPSNC del grupo de síndromes de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR), cada vez mejor conocidos y que anteriormente se denominaban VPSNC benigna;33 el SVCR no es una vasculitis. Se caracteriza por el inicio brusco de cefalea grave («cefaleas en trueno») y un déficit neurológico focal. El SVCR se trata con vasodilatadores incisivos, incluidos los antagonistas del calcio, y abstinencia absoluta del tabaco y de fármacos y sustancias vasoconstrictoras como cafeína, cocaína, simpaticomiméticos y agonistas del receptor de serotonina (p. ej., sumatriptán).

Vasculitis secundaria a enfermedades autoinmunitarias/ del tejido conjuntivo Puede aparecer vasculitis, especialmente de pequeñas arterias, en varias enfermedades autoinmunitarias sistémicas, como LES, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y esclerosis sistémica (esclerodermia). En estas enfermedades, la vasculitis acompaña por lo general a los signos de enfermedad grave en otros órganos o a un proceso crónico (p. ej., artritis reumatoide). La vasculitis cutánea es frecuente, pero las manifestaciones vasculares más temibles y peligrosas de estas enfermedades son la vasculitis mesentérica y del SNC. Aunque la arteritis coronaria es infrecuente en estos trastornos autoinmunitarios sistémicos, está aumentando el número de casos identificados de EAC ateroesclerótica, prematura y acelerada, en pacientes con LES, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias crónicas. Se está investigando activamente la fisiopatología de este problema, en paralelo a la mayor atención que los biólogos vasculares están dedicando a la contribución de la inflamación a la ateroesclerosis. Cuando se produce una vasculitis en el LES o la artritis reumatoide, suele ser grave y precisar tratamiento con glucocorticoides en dosis altas o ciclofosfamida.

Vasculitis inducida por sustancias Se ha implicado a múltiples sustancias, drogas y otras toxinas en la etiología de vasculitis inflamatorias que afectan a vasos de todos los tamaños, especialmente arterias pequeñas. Algunas revisiones recientes34,35 presentan la lista completa de sustancias consideradas causantes de vasculitis, así como los síndromes clínicos de las vasculitis inducidas por sustancias. En un subgrupo interesante de pacientes con vasculitis asociadas a ANCA la enfermedad está causada por la exposición a ciertos medicamentos.36 Las manifestaciones clínicas de la vasculitis inducida por sustancias abarcan desde alteraciones exclusivamente cutáneas hasta enfermedad multisistémica extendida y potencialmente mortal. Ningún hallazgo clínico, de laboratorio ni anatomopatológico diferencia a las vasculitis inducidas por sustancias de otros tipos. Como en las vasculitis se han visto implicados fármacos de la mayor parte de los grupos, es importante que los profesionales consideren la posible contribución no solo de todos los medicamentos que el paciente estaba tomando en el momento de la presentación clínica, sino también los medicamentos, suplementos y drogas ilegales consumidos el año anterior. La asociación temporal entre exposición a la sustancia y enfermedad, junto al patrón del trastorno y los datos a favor o en contra de otras vasculitis diferentes, son útiles para establecer el diagnóstico de vasculitis inducida por sustancias. El tratamiento de estas vasculitis supone siempre la suspensión de la sustancia presuntamente causal siempre que sea posible, pero en oca-

siones también consiste en seguimiento únicamente, glucocorticoides o inmunodepresores. Hay que seguir a los pacientes durante un período prolongado, incluso después de que la enfermedad se haya resuelto aparentemente, para asegurar el diagnóstico de vasculitis inducida por sustancias en vez de vasculitis idiopática con exacerbaciones y remisiones.

Evaluación y diagnóstico de una posible vasculitis En la evaluación de los casos de posible vasculitis, la primera dificultad del clínico es plantearse que una de estas enfermedades infrecuentes es posible. En vez de centrarse rápidamente en una vasculitis concreta, lo mejor es considerar en primer lugar si está presente «alguna forma» de vasculitis, y determinar el tipo específico cuando se disponga de más información. Es frecuente que, al mismo tiempo que el profesional evalúa una posible vasculitis, también lleve a cabo estudios dirigidos a otras enfermedades diferentes, una estrategia apropiada por la escasa prevalencia de las vasculitis y la urgencia que conlleva el diagnóstico y tratamiento de algunos procesos que remedan las vasculitis, como los infecciosos. Debido a las potenciales manifestaciones proteiformes de las vasculitis, los clínicos deben realizar una evaluación exhaustiva a sus pacientes en busca de una posible enfermedad vascular inflamatoria. Hay que buscar indicios de la presencia de vasculitis y del tamaño de los vasos afectados, «mirando por todas partes» a los distintos sistemas mediante una anamnesis exhaustiva, exploración física completa y pruebas diagnósticas de laboratorio y radiológicas escogidas. Es importante encontrar la «peor» manifestación de cualquier diagnóstico nuevo o reactivación de la enfermedad, pero el objetivo consiste en determinar el diagnóstico de vasculitis y asegurarse de que están documentadas todas las manifestaciones. Los protocolos terapéuticos difieren según la extensión de la enfermedad, y la evaluación posterior de la respuesta depende de una valoración basal precisa de todas las características del trastorno. Con la excepción de la anatomía patológica tisular, ninguna prueba es por sí misma absolutamente diagnóstica en las vasculitis. Una evaluación médica inicial exhaustiva, con historia clínica, exploración física y pruebas de laboratorio habituales, puede aportar la mayor parte de la información que el médico necesita para descartar el diagnóstico de vasculitis o bien centrarse en pruebas diagnósticas más específicas. Por último, los médicos deben reconsiderar el diagnóstico de vasculitis o plantearse un problema concomitante cuando cambia la evolución clínica o la respuesta al tratamiento no sea característica de las vasculitis.

Anamnesis La anamnesis y la exploración física siguen siendo elementos clave en la evaluación de una posible vasculitis. Es esencial una revisión exhaustiva de los sistemas, y las posibles preguntas asociadas a las vasculitis son muy numerosas. Ejemplos de síntomas por los que se debe inquirir son alteraciones visuales o síntomas oculares, variaciones en la audición, secreciones nasales o epistaxis, sinusitis, cefalea, alteraciones del estado mental, síntomas neurológicos, estridor, sibilancias, tos, hemoptisis, dolor torácico tipo pleurítico, claudicación mandibular o de las extremidades, dolor abdominal, lesiones cutáneas, artralgias, artritis, mialgias, debilidad, fiebre, pérdida de peso y muchos otros. Es obligatorio recoger con exactitud todos los medicamentos y sustancias, incluidos fármacos prescritos, preparados sin receta, drogas ilegales y productos alternativos/a base de hierbas consumidos en los 6-12 meses previos, así como las fechas precisas de inicio y fin. Si al paciente le han pautado medicamentos para ciertos síntomas que podrían ser vasculíticos, podría ser importante registrar la respuesta a dichos tratamientos.

Exploración física Siempre que se evalúa a un paciente en busca de vasculitis, es necesaria una exploración física completa, y varios hallazgos de la exploración deberían motivar el planteamiento de vasculitis en cualquier paciente. Hay que medir la presión arterial en ambos brazos, en busca de discrepancias. Si se sospecha la presencia de estenosis en las extremidades inferiores es apropiado medir la presión en las piernas. Puede existir hipertensión debido a la estenosis de la arteria renal (EAR) en las

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HEMOGRAMA Y FÓRMULA LEUCOCÍTICA

Ningún hallazgo del hemograma y la extensión de sangre periférica es diagnóstico de vasculitis, pero estas pruebas pueden aportar indicios de otros diagnósticos. Muchos pacientes con vasculitis sistémica, aunque ciertamente no todos, presentan anemia en el inicio de la enfermedad. Aunque la eosinofilia es frecuente en el SCS, la ACG, la vasculitis inducida por sustancias y otras, este parámetro carece de la sensibilidad y especificidad necesarias para el diagnóstico. No obstante, una eosinofilia notable ayuda a reducir los posibles diagnósticos, y quizás sea útil para clasificar a los pacientes con vasculitis establecidas. Además, no es infrecuente que los pacientes con SCS presenten un aumento de los eosinófilos totales antes de una exacerbación de la enfermedad o durante la misma. PRUEBAS DE AUTOANTICUERPOS CITOPLÁSMICOS ANTINEUTRÓFILOS

Los reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular (VSG) de Westergren, proteína C reactiva (CRP), y otros, son probablemente los hallazgos más confusos y peor utilizados en la evaluación de las vasculitis. La VSG nunca debería considerarse una prueba de cribado de las vasculitis porque los reactantes de fase aguda no son muy sensibles ni específicos para el diagnóstico de ningún tipo de vasculitis. Hay pruebas fehacientes de que la VSG puede ser normal en la AT, ACG, GPV, VPSNC, vasculitis inducida por sustancias, todas ellas en la etapa activa. Aunque la VSG alcanza su máxima utilidad en la evaluación de una posible ACG, incluso en este cuadro, hasta el 10% de los pacientes con ACG documentada tienen velocidades de sedimentación normales en el momento del diagnóstico. Además, es posible observar una VSG elevada en la mayoría de los trastornos contemplados habitualmente en el diagnóstico diferencial de las vasculitis, especialmente infecciones y neoplasias malignas, realzando así la ausencia de utilidad diagnóstica de este parámetro. Los reactantes de fase aguda son ligeramente útiles para vigilar la actividad de la enfermedad y, por tanto, en algunos casos pueden ser un dato a favor de una exacerbación del proceso.

El descubrimiento de los ANCA y su asociación con la GPV, PVM, SCS y glomerulonefritis pauciinmunitaria exclusivamente renal fue muy importante en la evolución de las pruebas diagnósticas de las vasculitis.38 La determinación de los ANCA, correctamente realizada, es muy específica de estos síndromes, y en el contexto clínico apropiado podría ser el último dato necesario para establecer el diagnóstico, incluso sin una biopsia de tejido. Además, el hallazgo de ANCA en un paciente con vasculitis ya establecida reduce básicamente el diagnóstico a una de las cuatro vasculitis asociadas a ANCA. En el momento actual, la metodología para detectar los ANCA no se ha estandarizado, lo que da lugar a problemas de fiabilidad e interpretación de los resultados de la prueba. Como mínimo, los laboratorios deberían realizar pruebas de inmunofluorescencia para identificar el patrón citoplásmico («C») o perinuclear («P») de ANCA, así como pruebas de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) dirigidas a los anticuerpos antiproteinasa 3 (anti-PR3) y antimieloperoxidasa (anti-MPO). Las determinaciones de ELISA, específicas para cada antígeno, tienen menos probabilidad de resultar en falsos positivos que las pruebas de inmunofluorescencia, algo subjetivas. Una determinación positiva de ANCA, basada en la presencia conjunta del patrón C/anti-PR3, o patrón P/anti-MPO, es extremadamente específica de las vasculitis, mientras que otros tipos de ANCA no son útiles para el diagnóstico. La especificidad de la determinación de ANCA, correctamente realizada, supera el 90%, y podría acercarse al 99% en algunos laboratorios.38,39 La sensibilidad de la prueba varía según el tipo de enfermedad y las manifestaciones clínicas. Aunque más del 90% de los pacientes con GPV y afectación renal tiene ANCA, este porcentaje baja a cerca del 70% en los pacientes sin nefropatía. La mayoría de los pacientes con PVM y glomerulonefritis pauciinmunitaria limitada al riñón presenta ANCA, pero la tasa de positividad para ANCA en los pacientes con SCS oscila entre el 40 y 80% en la bibliografía. Así pues, aunque los ANCA son muy específicos de vasculitis cuando aparecen, un resultado negativo no descarta en absoluto el diagnóstico.

PRUEBAS DE FUNCIÓN RENAL

OTRAS PRUEBAS INMUNOLÓGICAS

Los análisis de laboratorio de la función renal son una parte esencial de la evaluación de pacientes con una posible vasculitis. Es obligatorio un análisis de orina correctamente realizado. La glomerulonefritis es una manifestación importante de muchas vasculitis de vasos pequeños y medianos, y puede iniciarse en forma de alteraciones discretas en el análisis de orina, como proteinuria y hematuria. Si la tira de orina es anómala, los clínicos deben examinar el sedimento urinario. Los profesionales no pueden contar con que los laboratorios de referencia o

Los anticuerpos antinucleares (ANA) y el factor reumatoide (FR) solo deberían solicitarse en ciertos casos. Los ANA son una prueba de cribado útil para el LES, porque el 99% de los pacientes con LES presenta ANA, especialmente si padece vasculitis. No obstante, la presencia de ANA no es en absoluto específica de ningún trastorno autoinmunitario. En ausencia de artritis, la determinación de FR casi nunca es útil para el diagnóstico porque aparece en varias infecciones y la crioglobulinemia tipo 2. Además, esta prueba arroja a menudo resultados falsos positivos.

Análisis de laboratorio REACTANTES DE FASE AGUDA

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del hospital realicen un análisis manual del sedimento de orina, porque los cilindros urinarios suelen haberse disuelto cuando el personal del laboratorio realiza la prueba. Si el clínico no está familiarizado con esta exploración, debería consultar a un nefrólogo o experto en este tipo de prueba. Las elevaciones de la creatinina (Cr) pueden significar tanto enfermedad renal aguda como lesiones crónicas y cicatrices debidas a exacerbaciones previas del proceso, y siempre es importante conocer la cifra basal del paciente. Además, las dosis de muchos fármacos usados en las vasculitis tienen que modificarse según la función renal; ejemplos de estos medicamentos son ciclofosfamida, metotrexato, ciclosporina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La hematuria también indica toxicidad vesical por ciclofosfamida, como cistitis hemorrágica y carcinoma de células de transición.

Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

vasculitis, y se produce una fisiopatología similar en caso de estenosis graves de la aorta suprarrenal. La exploración completa y bilateral de los pulsos incluye el radial, cubital, braquial, carotídeo, femoral, poplíteo, tibial posterior y pedio. Se deben buscar soplos auscultando por encima de la aorta y las arterias carótida, femoral, axilar, subclavia y renal. La presencia de discrepancias en la presión arterial, pulsos ausentes o soplos arteriales es muy específica de enfermedad arterial importante, pero no resulta altamente sensible para las lesiones arteriales graves en las vasculitis de grandes vasos.37 Una exploración cuidadosa de la piel y superficies mucosas puede poner de manifiesto muchas claves de las vasculitis. Aunque la lesión cutánea clásica de las vasculitis es la púrpura palpable, ni todas las púr­ puras son vasculitis ni todas las vasculitis cutáneas se manifiestan por púrpura. En las vasculitis pueden aparecer lesiones maculares, planas y elevadas, así como lesiones bullosas y no eritematosas. La livedo reticular indica a veces la presencia de vasculitis o vasoespasmo. Hay que buscar posibles aftas orales y genitales en el paciente. En ocasiones se observa cianosis y palidez de las extremidades, que pueden variar según la temperatura ambiente y la posición de la extremidad. En la nasofaringe se deben buscar úlceras y costras. Mediante la exploración microscópica, realizada en la consulta con un oftalmoscopio, es posible observar alteraciones capilares en el pliegue ungueal. A veces se aprecian signos de fragilidad capilar, especialmente sobre las zonas donde se ha aplicado el manguito de la presión o un torniquete. Los demás apartados de una exploración física completa también son esenciales en la evaluación de las vasculitis. La exploración pulmonar pone de manifiesto las múltiples anomalías presentes con frecuencia en las vasculitis, como roncus, roces pleurales, matidez a la perfusión debido a derrames y sibilancias. Una auscultación cardíaca meticulosa puede revelar indicios de insuficiencia aórtica, como aparece en la aortitis, o roce pericárdico. La inspección a simple vista de los ojos pone de manifiesto signos de inflamación, y el fondo de ojo muestra en ocasiones palidez retiniana o bien otros signos de isquemia. Es necesario realizar una exploración oftalmológica completa, incluida la lámpara de hendidura, a todos los pacientes en los que se sospecha una vasculitis con síntomas oculares. La exploración meticulosa de las articulaciones revelará derrames aunque estos sean asintomáticos. Es fundamental una exploración neurológica detallada; con frecuencia, las neuropatías leves de pares craneales y nervios periféricos pasan desapercibidas a médicos y pacientes, pero son indicativas de enfermedad grave.

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Capítulo 41

Por si no fuera suficiente, no es diagnóstica por sí misma de artritis reumatoide, aunque casi siempre es positiva en los pacientes con vasculitis reumatoide. Es importante determinar la presencia de crioglobulinas. Estas proteínas no solo ayudan a establecer el diagnóstico, sino que el tratamiento podría ser distinto y consistir en plasmaféresis o fármacos antivíricos (o ambos) en los casos de enfermedad asociada a la hepatitis C. La determinación de crioglobulinas no es sencilla y a menudo se hace mal. Hay que mantener la muestra de sangre a la temperatura corporal (37 °C) desde que se obtiene hasta que llega al laboratorio; allí se permite que coagule en un baño de agua templada o caja caliente. Una vez coagula a 37 °C, es necesario un procesamiento específico posterior. Desde una perspectiva bayesiana, es razonable repetir la determinación de crioglobulinas cuando la probabilidad de que estén presentes es media o alta, especialmente si el paciente está infectado por el virus de la hepatitis C. PRUEBAS MICROBIOLÓGICAS

En la evaluación de pacientes con vasculitis suele ser apropiado obtener cultivos de sangre, orina y otras muestras. Además, los pacientes con vasculitis establecida tienen un riesgo de infección considerablemente mayor cuando están recibiendo tratamiento con inmunodepresores, que conlleva un umbral bajo para investigar una posible infección en este grupo. Por último, es importante remitir ciertas piezas de biopsia, especialmente de tejido pulmonar, con el fin de realizar cultivos de patógenos habituales y atípicos/oportunistas.

Pruebas de imagen vasculares La evaluación radiológica de las estructuras vasculares es desde hace tiempo una herramienta importante en el diagnóstico de las vasculitis. Esto resulta especialmente cierto cuando son los vasos de tamaño mediano y grande los afectados, porque es mucho más probable su visualización con las técnicas actuales.40 Aunque suele ser posible observar arterias de pequeño tamaño, incluso las medianas, en las biopsias diagnósticas o piezas quirúrgicas, no es posible por lo general obtener biopsias de los grandes vasos. Así pues, las pruebas de imagen son esenciales en la evaluación y el tratamiento de los pacientes con vasculitis de grandes vasos. Las dos dificultades principales inherentes a la interpretación de las imágenes de grandes vasos son: 1) diferenciar entre enfermedad inflamatoria y ateroesclerótica, y 2) intentar determinar si las lesiones vasculares representan una enfermedad «activa». En los últimos años, ha aumentado sobremanera el interés por las pruebas de imagen vasculares de grandes vasos, a medida que los investigadores y clínicos especialistas en vasculitis trabajan para incorporar correctamente a la práctica los avances en varias técnicas radiológicas. Las pruebas de imagen de órganos y tejidos distintos de las propias arterias son obviamente útiles en los síndromes concretos para ayudar a establecer la extensión de la enfermedad, facilitar la elección del tejido que se biopsiará y descartar otros trastornos. Los especialistas en medicina vascular deben ser conscientes de las capacidades y limitaciones de las distintas técnicas para conseguir imágenes del sistema vascular y diferenciar entre inflamación y ateroesclerosis. Es mucho más frecuente realizar pruebas de imagen vasculares para evaluar un posible proceso ateroesclerótico o estructural, y por este motivo resulta fundamental identificar una afectación inflamatoria, incluso aunque no se prevea. El aumento del reconocimiento de que la ateroesclerosis podría tener un componente inflamatorio, y que las vasculitis son capaces de provocar algunas alteraciones observadas en la ateroesclerosis, dificulta aún más esta distinción. Las notables diferencias en el tratamiento y pronóstico de estos dos trastornos hacen que sea esencial el trabajo coordinado entre expertos en cardiología, reumatología, radiología, cirugía vascular y otras especialidades para la evaluación de los pacientes y la interpretación de los resultados. Las siguientes secciones resumen el progreso hasta la fecha en el uso de distintas técnicas de imagen para la evaluación de la enfermedad vascular en las vasculitis inflamatorias.

PAN. Es importante pedir al radiólogo que visualice el recorrido distal de las arterias, más allá del tronco arterial; pueden pasarse por alto lesiones críticas y diagnósticas más distales (p. ej., en la arteria axilar) por prestar demasiada atención a los vasos proximales. Otra ventaja de la angiografía convencional es la posibilidad de medir directamente la presión sanguínea intraarterial. Estas determinaciones son especialmente importantes en los pacientes con estenosis de la subclavia o la aorta proximal, en los que las presiones periféricas pueden ser inexactas. Por último, la angiografía convencional es la única técnica de imagen actual que guía las intervenciones a base de cateterismos, como angioplastias y colocación de endoprótesis. La angiografía convencional tiene varios problemas y limitaciones en la evaluación de una posible vasculitis. La toxicidad directa del contraste puede provocar reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia renal y sobrecarga de volumen. Los catéteres producen en ocasiones lesiones vasculares. La resolución de la angiografía convencional es limitada, y la mayoría de los procesos que afectan a vasos pequeños, como en el cerebro o mesenterio, no se visualizan bien con esta técnica. Además, los estudios angiográficos consecutivos, aunque necesarios en ocasiones, resultan poco prácticos, suponen más toxicidad y, por estos motivos, no se realizan siempre en el seguimiento de los pacientes. Por último, la angiografía convencional no aporta información acerca del estado biológico de la pared arterial y, por tanto, no es capaz de determinar la actividad de la enfermedad excepto mediante pruebas consecutivas. RESONANCIA MAGNÉTICA

El uso de la RM en el diagnóstico y tratamiento de las vasculitis continúa ganando adeptos rápidamente, aunque hay pocos estudios correctamente realizados sobre la fiabilidad de la RM con este fin. La RM y la angiografía por resonancia magnética (ARM) aportan una información detallada acerca de las estructuras luminales, el grosor y edema de la pared arterial, realce tisular (mediante el contraste de gadolinio) y el flujo sanguíneo en los vasos de gran tamaño y algunos medianos. Se ha propuesto que estas determinaciones estructurales serían útiles para determinar la actividad de la vasculitis. La RM y la ARM se pueden rea­ lizar repetidamente con escasos riesgos para el paciente, logrando así datos consecutivos vitales. La tecnología de la RM sigue mejorando, y es de esperar que la fiabilidad y el alcance de la información que aporta en la evaluación de los pacientes con vasculitis seguirán mejorando sustancialmente en los próximos años, especialmente en los procesos de grandes vasos. El uso de la RM en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con vasculitis sigue presentando varios problemas. En primer lugar, no es sencillo tomar imágenes de todas las estructuras vasculares, y aparecen falsos positivos debido a artefactos de imagen (y posiblemente también por otros motivos). Segundo, ni los protocolos destinados a obtener las imágenes ni los métodos de interpretación de las mismas han sido estandarizados, lo que dificulta el establecimiento de comparaciones de datos de investigación y estudios procedentes de distintas instituciones, incluso entre distintos aparatos. La especificidad de la RM como medida de actividad de la enfermedad sigue siendo controvertida. A diferencia de la angiografía convencional, la RM no permite registrar presiones ni realizar intervenciones mediante cateterismos. Por último, en el momento actual, la RM no es útil en las enfermedades de pequeños vasos, ni siquiera en la mayoría de los procesos que afectan a vasos de tamaño mediano, aunque su resolución está mejorando. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

La tomografía computarizada (TC) es otra técnica de imagen prometedora para las vasculitis de grandes vasos. Esta técnica es capaz de poner de manifiesto las calcificaciones de la pared y, con los últimos aparatos y el software más moderno, se obtienen imágenes bastante precisas. Los principales inconvenientes de la TC son los efectos perjudiciales de las radiaciones ionizantes y del contraste yodado. Es posible que el uso óptimo de la TC en el futuro sea en combinación con otras técnicas, especialmente la PET (v. más adelante).

ANGIOGRAFÍA CONVENCIONAL

ECOGRAFÍA

La angiografía convencional, mediante la inyección intravascular de un contraste radiopaco, sigue siendo la prueba de referencia para detectar estenosis y aneurismas en las arterias de tamaño mediano y grande, y en el diagnóstico de los pacientes con vasculitis, especialmente AT y

La ecografía se utiliza para evaluar los trastornos vasculares desde hace muchos años, y existe una bibliografía bien desarrollada acerca de esta técnica. Su naturaleza no invasiva, amplia disponibilidad y coste relativamente bajo, la convierten en una técnica atractiva para los

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TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen fascinante en las enfermedades vasculares. Como depende de la captación de un isótopo, es posible que suponga un nexo biológico con la actividad de la enfermedad. Las series de casos dedicadas al uso de la PET en la evaluación de la aortitis aportan indicios de que podría ayudar a detectar y diagnosticar aortitis que no serían patentes de otro modo. No obstante, la tasa de las denominadas pruebas falsas positivas es incierta, y los datos de los estudios PET deben considerarse cuidadosamente en el contexto clínico. No se ha demostrado que los estudios PET consecutivos sean útiles para evaluar la actividad de la enfermedad ni dirigir el tratamiento en las vasculitis de grandes vasos. El trabajo acerca de la PET en las vasculitis de grandes vasos aún se encuentra en fases iniciales, y la ausencia de estandarización, escasez de comparaciones directas con la RM y su alto coste son factores importantes a tener en cuenta.

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Biopsia de tejido Como frecuentemente es obligatorio descartar infecciones, neoplasias malignas y otros procesos, además de la necesidad de fármacos inmunodepresores en las vasculitis, la prueba de la biopsia suele ser esencial, y se desaconseja vivamente el tratamiento empírico. Con la excepción de algunos casos de vasculitis de grandes vasos y ciertas situaciones en pacientes con procesos asociados a ANCA, la biopsia tisular suele ser necesaria para establecer un diagnóstico firme de vasculitis. Casi siempre es apropiado realizar una biopsia de la arteria temporal cuando se sospecha ACG, incluso en ausencia de síntomas craneales. Una biopsia positiva constituye una muestra tan sólida de ACG que, aunque un resultado negativo en la biopsia de la arteria temporal no descarta el diagnóstico, en ocasiones se recomienda realizar una segunda biopsia contralateral si la prueba inicial no fue diagnóstica. En las enfermedades de grandes vasos distintas de la ACG, casi nunca se toman muestras de vasos porque una biopsia de grosor intermedio o completo de la aorta o sus ramas principales conlleva una morbilidad obvia. No obstante, hay que plantearse la obtención de piezas quirúrgicas durante las intervenciones de derivación o la toma de biopsias en condiciones muy controladas, como en la cirugía de la válvula aórtica o de injertos, cuando aún no se haya establecido el diagnóstico de enfermedad de grandes vasos o sea incierto el grado de actividad de la enfermedad. En las demás vasculitis, suele ser preferible obtener una biopsia del tejido más accesible. Las biopsias de piel son sencillas, su riesgo de morbilidad es escaso, y pueden ser decisivas para el diagnóstico. Con demasiada frecuencia, se asume que las lesiones purpúricas son una vasculitis, y se omite la biopsia. Además, es posible buscar indicios de procesos embólicos, trombóticos o infecciosos en las biopsias cutáneas. Las biopsias de riñón o pulmón, aunque conllevan un riesgo moderado, pueden ser muy útiles en ciertos casos, mientras que las biopsias de otros tejidos (p. ej., mucosa sinusal, nervio, miocardio) tienen menos riesgos pero también resultan menos diagnósticas. Las biopsias de otros

órganos, como intestino e hígado, son poco resolutivas y su riesgo es más elevado, pero podrían ser adecuadas, especialmente en intervenciones quirúrgicas, en algunas circunstancias.

Tratamiento de las vasculitis Los objetivos terapéuticos en las vasculitis inflamatorias son poner fin a la inflamación activa y prevenir lesiones permanentes. A diferencia de muchas otras enfermedades inflamatorias sistémicas, una auténtica remisión clínica no solo es posible en muchos casos de vasculitis, sino que debería ser el objetivo del tratamiento. Así pues, los protocolos son identificados cada vez más como tratamientos dirigidos a la «inducción de remisión» o el «mantenimiento de la remisión». Los fármacos esenciales siguen siendo los glucocorticoides y varios inmunodepresores. Los protocolos terapéuticos están adaptados al tipo específico de vasculitis y el alcance del proceso. Están aumentando los datos procedentes de estudios clínicos que guían el tratamiento en la GPV, PVM, enfermedad de Kawasaki y ACG, mientras que otras enfermedades dependen de series de casos o de datos extrapolados de estudios sobre vasculitis relacionadas, no idénticas. El cuadro 41-2 resume los tratamientos empleados en las vasculitis inflamatorias. Resulta extremadamente importante asegurar el seguimiento a largo plazo de los pacientes con vasculitis inflamatorias. La recidiva de las vasculitis, incluso tras una remisión completa, es bastante frecuente en muchos cuadros, incluidos los procesos de grandes y pequeños vasos. La recidiva puede producirse semanas o años después de la remisión clínica, y manifestarse por hallazgos clínicos distintos a los observados en la presentación inicial. Por ejemplo, es posible apreciar aneurismas de la aorta en pacientes con ACG años después de que el paciente se considerara en «remisión». También pueden aparecer otras manifestaciones, incluso en ausencia de síntomas clínicos, y es más fácil pasarlas por alto si se considera que el paciente está «curado» de la vasculitis. Por ejemplo, es posible que un deterioro de la función renal pase desapercibido en pacientes con vasculitis asociada a ANCA hasta que llegue a la insuficiencia renal terminal debido a un seguimiento inadecuado.

Tratamiento médico de las vasculitis El tratamiento médico de los pacientes con vasculitis debería estar dirigido exclusivamente por profesionales familiarizados con el uso crónico de inmunodepresores y la presentación clínica y el tratamiento de las vasculitis. No hay que subestimar los efectos tóxicos agudos y crónicos de estos fármacos, que conllevan una morbilidad notable. Los

Cuadro 41-2  Tratamiento de las vasculitis inflamatorias Medicamentos/tratamientos de uso habitual Ácido acetilsalicílico Glucocorticoides Ciclofosfamida Azatioprina Metotrexato Mofetilo de micofenolato Ciclosporina y tacrolimús (FK506) Fármacos antivíricos Plasmaféresis IGIV

Fármacos nuevos y experimentales Rituximab (anti-CD20) Leflunomida Inhibidores del TNF-a Abatacept Inhibidores de la IL-6 Otros «biológicos» experimentales

Tratamientos quirúrgicos/invasivos

Angioplastia con balón Endoprótesis intravasculares (± cubierta liberadora de fármacos) Derivaciones vasculares o injertos de sustitución Cirugía reparadora IGIV, inmunoglobulina intravenosa; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.

Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

estudios de imagen vascular. No obstante, el trabajo realizado con la ecografía se ha dedicado mayormente a la ateroesclerosis, centrándose en áreas anatómicas específicas como los sistemas carotídeo, vertebral y de la arteria oftálmica, y la aorta abdominal. Recientemente, los investigadores han mostrado más interés por el uso de la ecografía en los procesos inflamatorios, pero la experiencia e investigación en esta área siguen siendo bastante limitadas. La ecografía suele ser la primera prueba de imagen vascular realizada en los pacientes con sospecha de enfermedad arterial carotídea o vertebral, o de aneurismas aórticos. El reconocimiento, por parte del explorador, de que el proceso podría ser distinto de la ateroesclerosis es esencial para establecer un diagnóstico correcto precozmente. Es importante un mejor conocimiento de las diferencias entre ateroesclerosis y vasculitis respecto a los focos de enfermedad y el tamaño y aspecto de las lesiones. El empleo de la ecografía en el futuro para evaluar la enfermedad vascular inflamatoria dependerá de: 1) una tecnología mejorada que evalúe con más precisión las estructuras de la pared arterial y permita la exploración de vasos más pequeños, y 2) la demostración de que la ecografía aporta más información que la conseguida con otras técnicas, como la RM.

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Capítulo 41

protocolos de tratamiento quedan fuera del alcance de este capítulo, pero revisaremos brevemente los medicamentos más usados. En las vasculitis se han empleado muchos fármacos diferentes (v. cuadro 41-2). Los glucocorticoides se emplean en casi todos los pacientes para casi todas las vasculitis durante la fase aguda o las exacerbaciones. Su inicio de la acción es rápido, y en dosis altas a menudo consiguen estabilizar a los pacientes, incluso aquellos con manifestaciones graves como hemorragia alveolar o glomerulonefritis. Los efectos tóxicos de los glucocorticoides, especialmente con el uso prolongado, son graves y frecuentes, y consisten en aumento de peso, osteoporosis, osteonecrosis, intolerancia a la glucosa, aspecto cushingoide, supresión suprarrenal, hipertensión, trastornos del estado de ánimo, psicosis patente, cataratas, glaucoma y muchos otros. Con frecuencia, se emplean inmunodepresores junto a los corticoides, para lograr un tratamiento más eficaz e inducir la remisión, o bien como fármacos «ahorradores de corticoides», que permitan una suspensión gradual y segura de los glucocorticoides. La ciclofosfamida se considera universalmente el fármaco más eficaz para inducir y mantener la remisión en varios tipos de vasculitis.16 La introducción del tratamiento a base de ciclofosfamida cambió el pronóstico de muchas de estas enfermedades. Aunque es terriblemente eficaz, sus múltiples efectos tóxicos son graves, y comprenden citopenias, especialmente neutropenia con infecciones asociadas, insuficiencia gonadal, teratogenia, cistitis hemorrágica, carcinoma de células transicionales de la vejiga, mielodisplasia, mucositis, caída del cabello y vello, y otros. La mejor vía de administración de la ciclofosfamida, oral o intravenosa (i.v.), resulta controvertida. Se han probado muchos fármacos alternativos, y se ha propuesto su uso para limitar el de la ciclofosfamida. El metotrexato, por vía oral o intramuscular (i.m.) una vez a la semana, ha mostrado eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la GPV, y se usa con ambos fines en muchas vasculitis.41 Los efectos tóxicos del metotrexato son citopenias, molestias gastrointestinales, úlceras orales, teratogenia y hepatopatía. La azatioprina es otro fármaco bastante utilizado en el mantenimiento de las remisiones de las vasculitis.21 La azatioprina puede causar citopenias, infecciones, náuseas, mucositis, caída del cabello y vello, pancreatitis y otros problemas pero, al igual que el metotrexato, suele tolerarse bien incluso en períodos prolongados. El mofetilo de micofenolato también se emplea en las vasculitis. La ciclosporina se ha usado durante mucho tiempo en la enfermedad de Behçet, y ocasionalmente en otras vasculitis. El rituximab ha demostrado en dos estudios controlados y aleatorizados una eficacia similar a la ciclofosfamida para inducir la remisión en las vasculitis asociadas a ANCA (GPV y PVM). Los riesgos del rituximab son reacciones alérgicas y la posibilidad de padecer infecciones. La plasmaféresis (intercambio del plasma) es fundamental en el tratamiento de la enfermedad asociada a anticuerpos dirigidos contra la membrana basal glomerular (síndrome de Goodpasture) y se usa en algunos centros para tratar la hemorragia alveolar y las glomerulonefritis graves en las vasculitis asociadas a ANCA. Un estudio clínico internacional se está ocupando actualmente de investigar la plasmaféresis en la GPV y PVM. Esta técnica se usa a menudo para tratar las manifestaciones agudas de la VC, y en ocasiones otras vasculitis. Las inmunoglobulinas i.v. son el tratamiento fundamental de la enfermedad de Kawasaki, y se han recomendado para otros tipos de vasculitis, habitualmente como tratamiento de segunda o tercera línea, basándose fundamentalmente en pequeñas series de casos. Se han estudiado muchas sustancias biológicas («biológicos») como tratamiento de las vasculitis, y siguen evaluándose23 (v. cuadro 41-2). Este grupo de fármacos, rápidamente creciente, dirigidos a objetivos concretos dentro del sistema inmunitario están influyendo sobremanera en el tratamiento de los pacientes con una gran variedad de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios sistémicos. Los estudios del rituximab para la GPV y PVM mostraron la eficacia de este nuevo fármaco.24,25 Sin embargo, a pesar del entusiasmo inicial suscitado por los estudios abiertos, los estudios aleatorizados que han evaluado el uso de inhi­ bidores del TNF-a no lograron demostrar la eficacia de este grupo farmacológico en el tratamiento de la GPV42 ni la ACG.43 Este ejemplo subraya la necesidad de llevar a cabo estudios clínicos aleatorizados bien diseñados en las vasculitis. En el momento actual se están realizando, o bien planificando, estudios que ponen a prueba la eficacia de otros biológicos en varios tipos de vasculitis.

Cirugía o técnicas intervencionistas en las vasculitis Además del tratamiento médico, la cirugía y ciertas técnicas intervencionistas siguen siendo opciones terapéuticas en determinados problemas de las vasculitis, especialmente en las de grandes vasos con lesiones permanentes. Se han realizado angioplastias y colocación de endoprótesis en pacientes con AT y otras enfermedades en las que se producen estenosis arteriales graves en grandes vasos. Los resultados de estas intervenciones han sido discordantes, y la reestenosis es un problema descrito con frecuencia. Aún no se ha demostrado si las endoprótesis liberadoras de fármacos (ELF) ofrecen más ventajas. Las derivaciones quirúrgicas o los injertos de vasos estenosados, incluidas la aorta y las arterias coronarias, subclavias, carótidas y renales, son una opción para los pacientes con vasculitis de grandes vasos. Aún no se ha dilucidado cuál es el momento ideal para rea­ lizar esas intervenciones en presencia de enfermedad «activa» o cuando los pacientes están en tratamiento crónico con glucocorticoides. La cirugía reparadora también es importante en el tratamiento de los pacientes con vasculitis, especialmente en la GPV cuando los pacientes presentan deformidades debido al colapso nasal o la afectación de otras partes de la vía respiratoria superior y la zona retroorbitaria.

Otros aspectos del tratamiento de las vasculitis PROFILAXIS DE LA NEUMONÍA POR PNEUMOCYSTIS JIROVECI

Actualmente, es habitual prescribir trimetoprim-sulfametoxazol o bien otro fármaco para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente, carinii) en pacientes con glucocorticoides en dosis medias o altas más un medicamento inmunodepresor. FUNCIÓN GONADAL Y PROBLEMAS ASOCIADOS A LA GESTACIÓN

El tratamiento de las vasculitis consiste habitualmente en fármacos que afectan adversamente a la función gonadal o son problemáticos durante la gestación, o ambos.44 La ciclofosfamida puede producir esterilidad masculina y femenina, y es muy teratógena. El metotrexato es teratógeno y abortivo. Los glucocorticoides causan problemas importantes a la madre y el feto. Varios de los demás tratamientos del cuadro 41-2 están directamente contraindicados durante la gestación, o bien no se ha establecido que sean seguros en el embarazo. Es obligatorio asesorar a los pacientes en edad reproductiva acerca de las cuestiones referentes a la fertilidad, gestación y anticoncepción, en el momento del diagnóstico y regularmente después. Un abordaje pleno de estos temas suele dar lugar a una planificación meticulosa que puede consistir en congelación de esperma, protocolos empíricos de fármacos preservadores de los ovarios y reevaluación de las opciones anticonceptivas. PREVENCIÓN DE LA OSTEOPOROSIS

Como los pacientes con vasculitis inflamatorias suelen recibir tandas repetidas de glucocorticoides en dosis altas, es esencial que el médico encargado se plantee la preservación de la masa ósea y evaluar una posible osteoporosis. La mayoría de los pacientes precisa suplementos de calcio y vitamina D, y muchos podrían ser candidatos a los bisfosfonatos o bien otros tratamientos dirigidos a la profilaxis o el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. En la estratificación del riesgo suele ser útil una densitometría ósea basal. ATEROESCLEROSIS ACELERADA

Aunque aún no hay indicios sólidos, cada vez suscita más preocupación el hecho de que los pacientes con vasculitis inflamatoria tienen más riesgo de sufrir ateroesclerosis acelerada y enfermedad de las arterias coronarias, como se observa en las personas con otras enfermedades inflamatorias crónicas como artritis reumatoide y LES.45 La etiología de la ateroesclerosis es probablemente multifactorial, pero probablemente en ella participen el uso de glucocorticoides, las alteraciones lipídicas ligadas a la enfermedad y los regímenes terapéuticos, y otros problemas asociados al tratamiento, como el síndrome nefrótico y la diabetes mellitus. No obstante, es posible que sea la propia inflamación crónica el factor más importante en el desarrollo de ateroesclerosis. Actualmente, se está investigando la interacción entre inflamación y aterogenia. Los estudios clínicos tendrán que demostrar si es apropiado el tratamiento crónico con estatinas u otros fármacos que actúen sobre las vías de los lípidos o la inflamación.

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Capítulo 41  Vasculitis: generalidades

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CAPÍTULO

42 Arteritis de Takayasu Kathleen Maksimowicz-McKinnon y Gary S. Hoffman

La arteritis de Takayasu es una enfermedad inflamatoria crónica de grandes vasos poco frecuente, con predominio en el sexo femenino. Afecta a la aorta y sus ramas principales. Aunque inicialmente se consideró una enfermedad de mujeres asiáticas jóvenes, en el momento actual se ha identificado en todo el mundo. La inflamación vascular crónica provoca estenosis de los vasos y, con menos frecuencia, formación de aneurismas.

Epidemiología La arteritis de Takayasu es un trastorno infrecuente con una incidencia y prevalencia variables según el país donde se hayan estudiado. En EE. UU., la incidencia calculada en el condado de Olmstead, Minnesota, es de 2,6 casos/millón/año, mientras que en Suecia es de 1,2 casos/millón/ año.1,2 Los estudios de autopsias en Japón registran una prevalencia elevada, donde se encuentran indicios de arteritis de Takayasu en 1 de cada 3.000 personas.3 No se han realizado estudios de autopsias similares en otras partes del mundo que aporten datos comparativos. La incidencia máxima de la arteritis de Takayasu se produce en la tercera década de la vida, pero no todos los investigadores se adhieren a las directrices que excluyen a las mujeres después de la época reproductiva. Por tanto, es posible que algunas series incluyan mujeres mayores de 60 años.

Patogenia Las diferencias en la prevalencia de esta enfermedad y en sus características en distintas cohortes étnicas y raciales indican una predisposición genética; sin embargo, no se han encontrado asociaciones con alelos firmes y concordantes en todos los grupos de pacientes con arteritis de Takayasu. La relación, bien establecida, entre ciertas infecciones y vasculitis secundarias ha impulsado la búsqueda de una causa infecciosa. Las micobacterias han recibido una atención especial debido a la mayor prevalencia de infección por Mycobacterium tuberculosis (TB) en los países (como India, Corea o México) con una prevalencia elevada de arteritis de Takayasu, la asociación entre esta enfermedad e infección micobacteriana previa, y la positividad de la prueba cutánea de la TB en pacientes con arteritis de Takayasu. En varios estudios de pequeño tamaño, se demostró que los pacientes con arteritis de Takayasu tenían una respuesta inmunológica aumentada a las proteínas micobacterianas, comparado con controles sanos, pero estas respuestas inflamatorias son inespecíficas y no pruebas de causalidad.4,5 La lesión del vaso se debe a la llegada y las acciones de macrófagos, linfocitos T citotóxicos, linfocitos Tgd, citolíticos naturales6 y linfocitos B. El acceso de los leucocitos a la pared del vaso se realiza a través de los vasos vasculares, con migración posterior a la gran íntima de la luz. Varias citocinas, incluidas perforina, interleucina (IL) 6, RANTES (regulada, bajo activación, expresada por los linfocitos T normales y secretada), factor de necrosis tumoral (TNF) a,7,8 y factor activador de los linfocitos B (BAFF),9 potencian la inflamación vascular. Aunque la respuesta más frecuente a este proceso es la proliferación mioíntima que conduce al engrosamiento de la pared y la estenosis de la luz, la destrucción de las células musculares lisas (CML), las fibras elásticas y otras proteínas de la matriz puede dar lugar a la formación de aneurismas, especialmente en la raíz y el cayado de la aorta (fig. 42-1). La progresión de la enfermedad provoca rigidez secundaria del vaso asociada a ateroesclerosis.10

Manifestaciones clínicas Aparecen signos y síntomas sistémicos en menos de la mitad de los pacientes, y consisten en fiebre, pérdida de peso, malestar general y artralgias y mialgias generalizadas. Se manifiestan con más frecuencia signos o síntomas de isquemia tisular, sin enfermedad sistémica asociada. El síntoma más frecuente de la arteritis de Takayasu es la

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claudicación de las extremidades superiores, que aparece en más del 60% de los pacientes y refleja la preferencia de esta enfermedad por los vasos del cayado aórtico (≈ 90% de los casos)11 (figs. 42-2 a 42-4). Los hallazgos clínicos más frecuentes son asimetría de la presión arterial entre los dos lados y soplos apreciados con más frecuencia sobre las arterias carótidas, subclavias y aorta.12 Los aneurismas afectan más a menudo a la raíz aórtica, estrechando el anillo auriculoventricular y produciendo insuficiencia valvular (≈ 20% de los pacientes); las valvas valvulares no son objeto de inflamación. Muchos de estos pacientes requieren cirugía. Se produce hipertensión arterial en el 40% de los pacientes, como mínimo, de las cohortes estadounidenses, y es incluso más frecuente en las cohortes de India y Japón (80%). La hipertensión se debe mayoritariamente a la estenosis de la arteria renal (EAR), pero también puede ser secundaria a una estenosis aórtica por encima de las arterias renales o a la pérdida de la distensibilidad aórtica11,13 (figs. 42-5 a 42-7). Es sencillo pasar por alto el diagnóstico de hipertensión en aquellos pacientes cuya enfermedad afecta a ambas extremidades superiores, en los que las mediciones periféricas con manguito en ambos brazos no reflejarán con exactitud la presión aórtica central. Una hipertensión con soplos vasculares o claudicación, especialmente en los pacientes de menor edad, debería suscitar la sospecha de arteritis de Takayasu y motivar la valoración de los pulsos y presiones arteriales en las cuatro extremidades, en busca de asimetrías. A continuación, las pruebas de imagen vascular de toda la aorta y sus ramas principales deberían confirmar las anomalías anatómicas compatibles con el diagnóstico, y bosquejar el alcance del proceso y los tipos de lesiones. La arteritis coronaria puede provocar enfermedad arterial coronaria (EAC) obstructiva y aneurismas de las arterias coronarias. Los pacientes desarrollan en ocasiones isquemia de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o miocarditis. La clasificación de la arteritis de Takayasu se basa en las arterias afectadas. Uno de los esquemas más aceptado agrupa a los pacientes en los siguientes tipos (fig. 42-8): ● Tipo I: ramas del cayado de la aorta. ● Tipo IIa: aorta ascendente, cayado de la aorta y sus ramas. ● Tipo IIb: tipo IIa más aorta torácica descendente. ● Tipo III: aorta torácica descendente, aorta abdominal o arterias renales, o una combinación. ● Tipo IV: solo la aorta abdominal o las arterias renales, o ambas. ● Tipo V: segmentos de toda la aorta y sus ramas. El tipo V es el más frecuente. La morbilidad resulta básicamente de la claudicación de las extremidades; con menos frecuencia, se debe a enfermedad vascular cardíaca, renal y del sistema nervioso central (SNC). La hipertensión no detectada y/o no tratada es un cofactor importante en estas secuelas. Las estimaciones de la mortalidad oscilan entre solo un 3% a 8 años hasta el 35% a los 5 años de seguimiento. Las causas de muerte son accidentes cerebrovasculares (ACV), ICC, hipertensión no detectada o tratada inadecuadamente, y muerte súbita de causa indeterminada.14,15

Diagnóstico diferencial Es preciso un estudio exhaustivo y meticuloso para diferenciar entre arteritis de Takayasu y sus remedos (cuadro 42-1). Los trastornos congénitos y adquiridos de la matriz tisular pueden presentarse con dilatación de la raíz aórtica, insuficiencia valvular y aneurismas en otros puntos; sin embargo, no suelen asociarse con estenosis de grandes vasos, la característica distintiva de la arteritis de Takayasu. En muchos casos, también hay estudios genéticos y manifestaciones extravasculares que ayudan a identificar los síndromes (p. ej., Marfan, Loeys-Dietz, Ehlers-Danlos). Las excepciones mejor conocidas de anomalías de la matriz que provocan habitualmente estenosis son la displasia fibromuscular y el síndrome de Grange.16 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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FIGURA 42-2  Angiografía por resonancia magnética (ARM) que muestra lesiones estenosantes en la aorta, la arteria carótida primitiva izquierda (CP) y la arteria subclavia izquierda (SC).

Aunque otros trastornos autoinmunitarios pueden asociarse con vasculitis de grandes vasos, se distinguen fundamentalmente por sus otras manifestaciones y preferencia por un grupo de edad. La aortitis­ limitada al cayado aórtico es uno de los múltiples ejemplos de vasculi­ tis que afectan a un solo órgano. El diagnóstico diferencial con la arteritis de Takayasu exige una evaluación completa de la anatomía de los grandes vasos, así como un seguimiento meticuloso a lo largo de años para tener la certeza de que no es el primer signo de una arteritis de Takayasu. Es importante diferenciar la aortitis aislada de la arteritis de Takayasu porque no suele requerir más tratamientos después de la intervención quirúrgica.10,17,18 La arteritis de Takayasu se solapa en gran medida, aunque a menudo no se aprecia así, con la arteritis de células gigantes (ACG), una enfermedad propia de los ancianos (edad media al diagnóstico ≈ 70 años). Un estudio reciente de cohortes comparativas con arteritis de Takayasu y ACG identificó múltiples características comunes, buena parte de las cuales se han hecho patentes con la introducción y el mayor uso de las pruebas de imagen vascular no invasivas.19 La arteritis de Takayasu y la ACG pueden ser indistinguibles en pacientes que los que se manifiesten a los 45-55 años con estenosis de grandes arterias y, con menos frecuencia, aneurismas, especialmente de la raíz aórtica. Siempre hay que tener en cuenta las causas infecciosas de los aneurismas de grandes vasos, independientemente del sexo y la edad. Las estenosis de grandes vasos son infrecuentes en las infecciones; en estas predominan los aneurismas.

FIGURA 42-3  Angiografía que revela estenosis de la arteria subclavia izquierda (SC) y ambas carótidas primitivas (CP).

Diagnóstico Ninguna prueba serológica identifica a la arteritis de Takayasu. En alguna ocasión, el diagnóstico se plantea por primera vez después de que una intervención quirúrgica proporcione los hallazgos en la biopsia compatibles con el diagnóstico. Con más frecuencia, el diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos en presencia de anomalías compatibles en las pruebas de imagen vascular.20,21 La angiografía dirigida por catéter permite visualizar la luz y medir presiones, así como realizar intervenciones (p. ej., angioplastia), pero

Capítulo 42  Arteritis de Takayasu

FIGURA 42-1  Destrucción de músculo y fibras elásticas en la aorta torácica, con formación de un aneurisma (flecha).

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Capítulo 42 FIGURA 42-4  Angiografía que pone de manifiesto una estenosis de la arteria carótida interna (ACI) en su porción distal.

FIGURA 42-6  Angiografía en la que se aprecian lesiones en ambas arterias renales que se asemejan a una displasia fibromuscular (DFM).

FIGURA 42-7  Angiografía que revela una estenosis de la aorta abdominal.

FIGURA 42-5  Angiografía por resonancia magnética (ARM) que muestra estenosis en ambas arterias ilíacas primitivas y renales.

apenas informa sobre la pared arterial. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética y angiografía por resonancia magnética (RM/ARM) aportan más información acerca del engrosamiento y edema de la pared del vaso, pero las implicaciones clínicas de estos hallazgos, aunque sean indicativos de enfermedad vascular activa, no siempre se correlacionan con la actividad o progresión de la enfermedad.22 Se están realizando estudios que evalúan el uso de TC combinada con tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar si es posible obtener datos más útiles referentes a la luz y la pared del vaso. La presencia o ausencia de un aumento de la captación de glucosa marcada dentro de los grandes vasos podría ser más sensible y específica para identificar enfermedad activa en la arteritis de Takayasu.23,24 Aunque los signos y síntomas sistémicos o la elevación de los reactantes de fase aguda serían indicativos de enfermedad activa, carecen de la sensibilidad necesaria en aquellos pacientes que solo tienen síntomas o hallazgos vasculares. Los estudios angiográficos seriados han puesto de manifiesto progresión de la enfermedad, basándose en la presencia

FIGURA 42-8  Clasificación de la arteritis de Takayasu según los vasos afectados, de acuerdo con la International Conference on Takayasu Arteritis (1994).

523 Cuadro 42-1  Diagnóstico diferencial de la arteritis de Takayasu Enfermedades autoinmunitarias

Colagenosis (congénitas y adquiridas) Displasia fibromuscular (DFM) Síndrome de Marfan (SMF) Síndrome de Loeys-Dietz Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) Síndrome de Grange Disección/aneurismas idiopáticos de la aorta

Infecciones

Tuberculosis Sífilis Staphylococcus aureus Salmonella typhimurium Coxiella burnetii

Otras

Enfermedad vascular ateroesclerótica Aneurismas de la aorta asociados a una válvula aórtica bicúspide (VAB) congénita *Cuando la vasculitis es una complicación de estas enfermedades, adopta con más frecuencia la forma de una enfermedad de pequeños vasos.

de nuevas anomalías vasculares, en más del 50% de los pacientes con una velocidad de sedimentación globular normal.13 Además, se han encontrado pruebas anatomopatológicas de inflamación vascular en el 44% de las piezas de derivaciones en pacientes con arteritis de Takayasu sometidos a cirugía en un período en el que la enfermedad estaba presuntamente inactiva.

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Tratamiento La determinación precisa de la actividad de la enfermedad, un objetivo no siempre posible, es esencial para un tratamiento eficaz. Kerr et al.13 definen enfermedad activa como dos o más de los siguientes, de nueva aparición o que muestren empeoramiento: ● Signos o síntomas de isquemia o inflamación vascular. ● Aumento de la velocidad de sedimentación. ● Características angiográficas. ● Síntomas sistémicos no atribuibles a otra enfermedad. Aunque estas características son útiles cuando existen, su ausencia no garantiza remisión de la enfermedad. Estos criterios, combinados con las pruebas de imagen consecutivas, son actualmente la mejor manera, aunque imperfecta, de vigilar la actividad de la enfermedad. El tratamiento con glucocorticoides logra mejorías en casi todos los pacientes y remisión de la enfermedad inicial en cerca del 50%, pero en el 96% de los pacientes se producen recaídas durante la suspensión gradual del tratamiento (con una media de 2,8 recaídas por paciente en un estudio).13,19 El tratamiento con otros fármacos inmunodepresores podría ayudar a reducir las necesidades de glucocorticoides en esas personas o en aquellas con enfermedad que responde a los glucocorticoides y recidivante. Se determinó que el metotrexato en dosis bajas era eficaz para disminuir la dosis necesaria de glucocorticoides en 13 de 16 pacientes en un estudio de los National Institutes of Health (NIH).25 Shelhamer et al.26 demostraron que la ciclofosfamida, administrada junto a los glucocorticoides, inducía la remisión en cuatro de seis pacientes que sufrían recaídas al ser tratados solo con glucocorticoides.

FIGURA 42-9  Angiografía en la que se aprecia una estasis difusa en la aorta abdominal y ambas arterias ilíacas primitivas, estenosis significativa de la ilíaca izquierda y dilatación del origen de la arteria celíaca (flecha).

Capítulo 42  Arteritis de Takayasu

Enfermedad de Behçet Síndrome de Cogan Policondritis recidivante Espondilitis anquilopoyética Sarcoidosis Enfermedad de Kawasaki Síndrome de Sjögren* Lupus eritematoso sistémico (LES)* Granulomatosis de Wegener* Artritis reumatoide* Artritis idiopática infantil* Enfermedad sistémica por inmunoglobulina (Ig) G4 con aortitis Vasculitis idiopática de órgano único limitada al cayado aórtico

Los autores recomiendan la ciclofosfamida únicamente en los pacientes con enfermedad activa grave. Los pacientes alcanzan la remisión por lo general en 3-6 meses, momento en el que la ciclofosfamida debería sustituirse por un tratamiento de mantenimiento con otro inmunodepresor, como metotrexato o azatioprina, para minimizar el riesgo de efectos tóxicos de la ciclofosfamida. Hace poco tiempo, Molloy et al.27 trataron a 25 pacientes con arteritis de Takayasu refractaria mediante fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral (principalmente infliximab) y encontraron que el 60% logró la remisión de la enfermedad sin glucocorticoides, y un 28% más alcanzó la remisión con menos de 10 mg/día de prednisona. Se necesitan estudios controlados y aleatorizados para valorar el impacto de este tratamiento en una cohorte de mayor tamaño, prestando especial atención al riesgo de reactivación de la tuberculosis. Cerca del 80% de los pacientes requiere un tratamiento inmunodepresor crónico durante períodos de tiempo prolongados. La naturaleza crónica y recidivante de la arteritis de Takayasu solo ha sido reconocida en los últimos 15 años por parte de los investigadores. Los estudios que han incorporado la angiografía seriada han puesto de manifiesto que la mayoría de los pacientes sigue desarrollando lesiones nuevas en territorios vasculares diferentes, incluso aunque parezcan estar en remisión clínica.11,13,15,19 Como los síntomas clínicos y análisis de laboratorio no suelen ser fiables para vigilar la actividad de la enfermedad, las pruebas de imagen consecutivas se emplean habitualmente para valorar la progresión del proceso. La hipertensión es una causa importante de morbilidad y mortalidad en la arteritis de Takayasu. Es frecuente la demora diagnóstica de este trastorno por la elevada frecuencia de afectación de la subclavia y la arteria innominada, que puede dar lugar a una subestimación de la presión aórtica central. También puede haber lesiones estenosantes en los vasos de las extremidades inferiores, lo que deja a algunos pacientes sin extremidades en las que realizar mediciones de la presión arterial con manguito que representen fielmente la presión existente en la raíz aórtica (figs. 42-9 y 42-10). Esto sirve para recalcar la necesidad de realizar pruebas de imagen vascular exhaustivas en el momento del diagnóstico y a lo largo del seguimiento prolongado. Las pruebas de imagen deben incluir toda la aorta y sus ramas principales. Si hay estenosis de vasos de las extremidades o de la aorta abdominal que impidan una determinación precisa de la presión aórtica central mediante el manguito de presión en las extremidades, hay que plantearse realizar

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Capítulo 42

diagnosticados de esta enfermedad contó 12 fallecimientos perioperatorios (11,3%) con la cirugía.33 La mayoría de las muertes se debió a complicaciones cardiovasculares, pero otras series describen una mortalidad perioperatoria de tan solo el 0-3%.13,34 Es posible que los resultados quirúrgicos se vean afectados significativamente por la experiencia del equipo quirúrgico y el centro médico en la atención a pacientes con arteritis de Takayasu. Una estrategia terapéutica multidisciplinar es esencial para optimizar el pronóstico de los pacientes con arteritis de Takayasu. El equipo debe estar formado por un reumatólogo, un médico cardiovascular, un especialista en técnicas de imagen y, en caso de estenosis críticas o aneurismas, cirujanos vasculares y cardiotorácicos.

BIBLIOGRAFÍA

FIGURA 42-10  Angiografía que muestra estenosis múltiples de las arterias femorales profundas (AFP).

una angiografía invasiva para medir directamente la presión aórtica ­central y determinar el gradiente. El tratamiento eficaz de la hipertensión arterial es esencial en la arteritis de Takayasu, aunque puede ser complejo. Incluso con mediciones periféricas fiables, determinar y lograr un objetivo de presión arterial sin comprometer la perfusión en el contexto de lesiones arteriales estenosantes que afectan a órganos principales (p. ej., estenosis cerebrales o coronarias) resulta en ocasiones muy complicado. Por este motivo, es esencial un seguimiento estrecho cuando se precisen intervenciones para el control de la presión arterial. Además, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) deben usarse con cautela en caso de EAR, porque estos fármacos amortiguan la respuesta autorreguladora del riñón a la reducción de la presión glomerular. Se produce un descenso de la filtración glomerular (FG) con la reducción de la presión arterial, y es capaz de provocar un deterioro de la función renal clínicamente significativo. Las estenosis arteriales pueden afectar a cualquier órgano. Hay que plantearse intervenciones para corregir las lesiones cuando el funcionamiento cotidiano esté gravemente alterado o haya indicios de isquemia importante en un órgano. Múltiples estudios muestran unas tasas de permeabilidad inicial espectaculares, del 80-100%, con la angioplastia percutánea.28-30 Sin embargo, se producen reestenosis vasculares en el 20-71% de los casos seguidos hasta 45 meses después de la intervención. Las descripciones de casos con endoprótesis liberadoras de fármacos (ELF) en la arteritis de Takayasu son prometedoras, y es posible que prolonguen la duración de la permeabilidad. No obstante, habrá que realizar estudios a largo plazo en un número importante de pacientes antes de que sea posible respaldar su uso. Las intervenciones de derivación también pueden complicarse con reestenosis de los vasos, pero las tasas de permeabilidad mantenida son superiores a las correspondientes a la angioplastia (65-88%; seguimiento medio, 44-60 meses).30,31 Un estudio observacional postoperatorio de 29 pacientes demostró que la actividad de la enfermedad en el momento de la cirugía es un factor significativo en el resultado de las derivaciones. En este estudio, los pacientes con enfermedad activa en el momento de la intervención quirúrgica tenían una tasa de permeabilidad del injerto de derivación del 53% a los 5 años, mientras que los pacientes operados cuando la enfermedad estaba inactiva mostraron una cifra del 88% en el mismo período.32 Así pues, cuando se planteen intervenciones, es preferible realizarlas cuando la enfermedad esté en remisión. Hay que obtener tejido del origen o lugar de inserción del injerto, puesto que la exploración anatomopatológica puede aportar información clave para valorar la actividad de la enfermedad y colaborar posteriormente en el tratamiento médico. Los pacientes con arteritis de Takayasu suelen ser jóvenes, pero las complicaciones asociadas a la enfermedad aumentan su riesgo quirúrgico. Una revisión retrospectiva de 106 pacientes consecutivos

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CAPÍTULO

43 Arteritis de células gigantes Maria C. Cid y Peter A. Merkel

La arteritis temporal o arteritis de células gigantes (ACG) es una arteritis inflamatoria crónica que afecta predominantemente a las arterias de tamaño grande y mediano, en personas mayores de 50 años. Aunque los estudios de autopsias han mostrado que la aorta y sus ramas principales casi siempre están afectadas, la mayoría de las manifestaciones clínicas y complicaciones fundamentales de la enfermedad se deben a la alteración de las ramas de la arteria carótida, y consisten en cefaleas, pérdida visual y accidentes cerebrovasculares (ACV).1-3 En la ACG también aparecen aneurismas secundarios a aortitis, así como oclusiones arteriales y claudicación de las extremidades, especialmente en fases tardías del proceso.4,5 El diagnóstico anatomopatológico suele realizarse mediante el examen de una biopsia de la arteria temporal superficial (figs. 43-1 y 43-2). Cerca del 50% de los pacientes con ACG desarrolla polimialgia reumática (PMR), un síndrome clínicamente definido consistente en dolor y rigidez del cuello, los hombros o la cintura pélvica. La PMR también existe como entidad diferenciada, sin signos de afectación vascular.6 Este capítulo presenta la epidemiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas y opciones terapéuticas de la ACG, haciendo hincapié en las manifestaciones que probablemente llamarán la atención de los especialistas en medicina vascular.

Epidemiología La ACG aparece típicamente en personas mayores de 50 años, y su frecuencia aumenta con la edad. La incidencia máxima de ACG se produce en personas de 75 a 85 años, y es el doble de frecuente en las mujeres. Aunque su incidencia es notablemente mayor en personas de raza blanca del norte de Europa y en poblaciones con un origen étnico similar,7 esta enfermedad puede aparecer en cualquier población. La ACG no es un trastorno infrecuente. Los estudios realizados en el norte de Europa y Norteamérica muestran una incidencia anual de 19-32 casos por 100.000 personas mayores de 50 años,8,9 y una tasa de 49/100.000 en las personas de 80-89 años.7,9 En los países mediterráneos, la incidencia anual es menor, en torno a 6-10 casos por 100.000.10,11 La PMR aislada es todavía más frecuente, con una incidencia anual media de 52/100.000 en personas mayores de 50 años.6,7

superficial.14 Los estudios de autopsias han puesto de manifiesto que con frecuencia existen infiltrados inflamatorios en la aorta y sus ramas principales.15 Los hallazgos anatomopatológicos de la PMR son sinovitis crónica y bursitis de las articulaciones proximales.16,17 La sinovitis suele ser leve, y el infiltrado inflamatorio contiene linfocitos T CD4 y macrófagos, con unos pocos granulocitos. Las biopsias musculares no muestran anomalías específicas.

Patogenia Predisposición genética El predominio de la ACG y PMR en los caucásicos, especialmente los de origen en el norte de Europa, apunta sobremanera a un componente genético en la patogenia de ambas enfermedades. Se ha descrito una prevalencia mayor de los alelos DRB1*04 de la clase II del HLA en los pacientes con ACG y PMR que en la población general.18 Ciertos polimorfismos de genes implicados en las respuestas inmunitarias e inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) a, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),19,20 óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS),21 molécula de adhesión intercelular (ICAM) 1,22 interleucina (IL) 6 y lectina de unión a manosa,23 entre otros,24 parecen ser más frecuentes en los pacientes con ACG que en la población general. En el momento actual se está investigando activamente la influencia de estos polimorfismos en el desarrollo de la ACG, aún no definida.

Posibles desencadenantes Varias observaciones hacen pensar en que la ACG podría estar causada por un desencadenante ambiental todavía no identificado. Se han descrito fluctuaciones cíclicas en la incidencia de ACG, cada 6 o 7 años.9 Además, la reacción granulomatosa característica, con células gigantes multinucleadas, también ha precipitado la búsqueda de un microorganismo infeccioso que podría causar una reacción de hipersensibilidad de tipo demorado. No obstante, los intentos de identificar patógenos específicos, como Chlamydia pneumoniae y parvovirus B19, han dado lugar a resultados contradictorios,25,26 continúa la búsqueda de una causa infecciosa en la ACG.27

Anatomía patológica

Mecanismos inmunopatogénicos

En las arterias de tamaño grande y mediano afectadas en la ACG, la pared de los vasos está infiltrada por linfocitos T y macrófagos, formando a menudo una reacción granulomatosa con células gigantes multinucleadas12 (v. fig. 43-2). En ocasiones, se identifican leucocitos polimorfonucleares dispersos. Los linfocitos B son escasos y prácticamente no hay linfocíticos citolíticos naturales (NK).13 El infiltrado inflamatorio llega habitualmente a la arteria a través de la capa adventicia, y se expande posteriormente hasta afectar a todo el grosor de la pared. El alcance del infiltrado inflamatorio varía enormemente entre los pacientes, incluso en distintas secciones de la misma pieza. La lámina elástica interna suele estar alterada, y a menudo se acumulan células gigantes en sus proximidades, aunque no son necesarias para el diagnóstico. En las lesiones muy desarrolladas, la luz está ocluida por la hiperplasia de la íntima. En algunas piezas, la única anomalía aparente es la inflamación de los vasos vasculares y de los pequeños vasos que rodean a la arteria temporal.14 Cuando la inflamación de los vasos pequeños es la única anomalía hay que descartar otras formas de vasculitis sistémica de vasos pequeños y medianos. Las lesiones inflamatorias son típicamente segmentarias, y se distribuyen predominantemente a lo largo de las arterias carótidas y vertebrales. Los vasos intracraneales suelen estar indemnes. Casi siempre se afectan las pequeñas arterias y arteriolas próximas a la arteria temporal

Se ha propuesto que las lesiones inflamatorias de la ACG son la consecuencia de una respuesta inmunitaria con especificidad antigénica dirigida a antígenos presentes en la pared de los vasos. Se han detectado células dendríticas activadas en las lesiones inflamatorias de la ACG;13,28 se cree que funcionan como células presentadoras de antígenos y que proporcionan señales coestimuladoras para la activación de los linfocitos T CD4. La activación del sistema inmunitario innato a través de los receptores de tipo Toll (TLR) parece ser relevante para la activación de las células dendríticas.29 Los estudios inmunohistológicos han mostrado que el infiltrado inflamatorio de la ACG está compuesto principalmente por macrófagos y linfocitos T activados, especialmente del subgrupo CD4.13 La expansión de los linfocitos T CD4 clonados provenientes de biopsias de la arteria temporal ha revelado que algunos de ellos comparten secuencias idénticas en la tercera región determinante complementaria del receptor de los linfocitos T,30 lo que apunta a un reconocimiento inmunitario específico de un antígeno relevante para la enfermedad. Los linfocitos T CD4 se diferencian de los linfocitos T cooperadores 1 (TH1), que producen masivamente interferón (IFN) g, una citocina clave en la activación de los macrófagos y la formación de granulomas.31 En las lesiones de la ACG también se produce IL-17, hecho que respalda la participación de las respuestas mediadas por TH17 en la fisiopatología de la ACG.32

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525

526 Respuesta vascular a la inflamación

Capítulo 43

Los componentes de la pared vascular, especialmente las células endoteliales (CE) y las células musculares lisas (CML), reaccionan activamente a las citocinas y los factores de crecimiento liberados por los leucocitos infiltrantes. La respuesta vascular a la inflamación conduce a la amplificación y perpetuación del proceso inflamatorio y la oclusión del vaso.37 La angiogenia inducida por la inflamación es notable en las lesiones de la ACG, y tiene lugar predominantemente en la capa adventicia y dentro de los infiltrados inflamatorios, especialmente en áreas granulomatosas de la unión entre íntima y media.38,39 Los neovasos podrían ser protectores en áreas distales, en las que la consecución de un nuevo aporte sanguíneo impediría la isquemia del órgano.39 Además, los neovasos suponen una población de CE que tal vez ejerzan varias actividades proinflamatorias.38 La respuesta vascular a la inflamación conduciría en último término a la oclusión del vaso, con la consiguiente isquemia de los tejidos irrigados por los vasos afectados. En la ACG, la oclusión vascular se debe mayormente a una hiperplasia de la íntima producida por la proliferación y la producción de matriz por parte de células mioíntimas; el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformador (TGF) b son aparentemente las citocinas cruciales en este proceso.37

Manifestaciones clínicas FIGURA 43-1  Arterias temporal y frontal aumentadas de tamaño, endurecidas y sin pulso en una paciente con arteritis de células gigantes (ACG).

Mecanismos de lesión vascular En la lesión vascular observada en la ACG se han visto implicados múltiples procesos. Los macrófagos activados producen radicales de oxígeno y enzimas proteolíticas que participan en la alteración de la pared del vaso y la destrucción tisular.33,34 En la ACG se ha demostrado un aumento de las concentraciones de productos de la peroxidación de lípidos, aldosa reductasa, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y metaloproteasas de la matriz MMP-2 y MMP-9, funcionalmente activas.33,35

Reacción inflamatoria sistémica Los macrófagos activados producen las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-a, que son los inductores principales de la reacción inflamatoria sistémica (fiebre, pérdida de peso, anemia y síntesis hepática de proteínas de fase aguda) tan prominente a menudo en la ACG. La expresión de estas citocinas en el tejido arterial de los pacientes, así como las concentraciones circulantes de IL-6 y TNF-a, se correlacionan con la intensidad de la reacción inflamatoria sistémica.36 Como se describe más adelante, estas citocinas son capaces de activar cascadas proinflamatorias como liberación de quimiocinas, expresión de moléculas de adhesión y angiogenia. Aunque todas estas cascadas podrían amplificar y mantener el proceso inflamatorio,37 es posible que parte de sus efectos sobre los componentes de la pared vascular protejan frente a la oclusión del vaso.

Los pacientes con ACG pueden presentar una gran variedad de manifestaciones clínicas, resumidas en la tabla 43-1. Las manifestaciones de la enfermedad aparecen rápidamente o bien muestran un desarrollo insidioso. Es frecuente una demora de semanas o incluso meses entre el inicio de los síntomas clínicos y el diagnóstico, especialmente en aquellos pacientes con síntomas fundamentalmente sistémicos en los que suelen sospecharse enfermedades más prevalentes (p. ej., infecciones, neoplasias malignas). Las complicaciones isquémicas tienden a acumularse en algunos pacientes, y con frecuencia aparecen precozmente en la evolución de la enfermedad.40,41 Algunos datos indican que el inicio de la ACG con signos y síntomas de inflamación sistémica (elevación de los reactantes de fase aguda, fiebre, anemia, pérdida de peso) se asocia a un patrón específico de enfermedad clínica. Por motivos poco claros, los pacientes con una reacción inflamatoria sistémica importante tienen menos riesgo de sufrir episodios de isquemia pero son más refractarios al tratamiento40,42 que aquellos pacientes con una reacción inflamatoria inicial aparentemente más débil. Del mismo modo, al igual que en las complicaciones isquémicas craneales, se ha demostrado que las estenosis sintomáticas de grandes vasos se asocian inversamente con marcadores inflamatorios muy elevados en el momento del diagnóstico.43

Manifestaciones sistémicas Los pacientes con ACG o PMR sufren con frecuencia malestar general, anorexia, pérdida de peso y depresión.1,3,44 Casi la mitad de los pacientes con ACG tiene fiebre y, en algunos casos, la fiebre o los síntomas constitucionales son los hallazgos más prominentes. En cerca del 10% de los pacientes aparece fiebre de origen desconocido, y manifestaciones craneales leves o ausentes.6

FIGURA 43-2  Lesiones clásicas, plenamente desarrolladas, en cortes procedentes de biopsias de la arteria temporal de pacientes con arteritis de células gigantes (ACG). A. Infiltrado inflamatorio que afecta a toda la pared arterial, con predominio en la capa adventicia y la unión entre íntima y media, donde puede apreciarse una reacción granulomatosa alrededor de la lámina elástica interna. Obsérvese la notable hiperplasia de la íntima, que prácticamente ocluye la luz. B. Vista a mayor aumento de otra pieza. Las flechas apuntan a células gigantes multinucleadas.

527 TABLA 43-1

 Hallazgos clínicos en una serie de 250 pacientes con arteritis de células gigantes 75 (50-94) 178/72 61% 47%

Síntomas craneales Cefalea Anomalías en la arteria temporal (tumefacción, dolor, pulso débil/ausente) Claudicación mandibular Cuero cabelludo hipersensible Dolor facial Dolor de oídos Odinofagia Dolor ocular Dolor lingual Carotidinia Dolor de muelas Trismo

86% 77% 74%

Problemas oftalmológicos Ceguera (permanente) Amaurosis fugaz Diplopía transitoria

22% 14% 10% 4%

44% 39% 18% 18% 12% 8% 5% 5% 5% 1%

Accidentes cerebrovasculares

2%

Afectación sintomática de grandes vasos (claudicación y/o soplos)

5%

Polimialgia reumática (PMR)

48%

Modificado y reproducido a partir de Cid MC, Hernandez-Rodriquez J, Grau JM: Vascular manifestations in giant-cell arteritis. In Asherson RA, Cervera R, editors: Vascular manifestations of systemic autoimmune diseases, London, 2001, CRC Press.

Manifestaciones clínicas de la afectación de arterias craneales

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La cefalea es uno de los síntomas más clásicos y frecuentes; aparece en el 60-98% de los casos de ACG.6 Su intensidad y localización son muy variables, pero suele predominar en las áreas temporales. También es frecuente la hipersensibilidad del cuero cabelludo. Cerca del 40% de los pacientes presenta claudicación mandibular al comer, un síntoma muy específico de la ACG pero que también se observa ocasionalmente en otras enfermedades vasculares (p. ej., vasculitis necrosante, amiloidosis

FIGURA 43-3  Complicaciones neurológicas en la arteritis de células gigantes (ACG). A. Una resonancia magnética (RM) pone de manifiesto múltiples lesiones isquémicas en el territorio vertebral de un paciente con ACG que se inició con demencia subaguda y ataxia. B. Estenosis de la arteria vertebral izquierda en un paciente con ACG que se inició con ataques isquémicos transitorios (AIT) recidivantes.

Manifestaciones cardíacas, aórticas y vasculares periféricas La aortitis y la inflamación de las ramas principales de la aorta son más frecuentes en la ACG de lo que suele considerarse (fig. 43-4). En una pequeña serie de autopsias, se observó inflamación de la aorta en 12 de 13 pacientes con ACG. Actualmente, se emplean técnicas de imagen para medir indirectamente la inflamación aórtica en el contexto clínico. Es posible detectar indicios de probable afectación aórtica mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o angiografía por tomografía computarizada (ATC) en el 50-65% de los pacientes en el momento del diagnóstico47,48 (v. fig. 43-4). La afectación aórtica es asintomática a menos que se produzca una disección o dilatación de la arteria (fig. 43-5). La aplicación de pruebas de detección sistemática a 54 pacientes mostró que la dilatación aórtica se producía en el 22,5% de los pacientes tras un seguimiento de 5,6 años de mediana. Curiosamente, a diferencia de los trastornos no inflamatorios de la aorta, en la ACG la proporción entre aneurismas de la aorta torácica y la abdominal es notablemente mayor, y el riesgo de afectación de la aorta torácica podría ser 17 veces mayor en los pacientes con antecedentes de ACG.49 La ACG también puede afectar a las ramas de la aorta (v. fig. 43-4). Los estudios con PET muestran que las arterias subclavias estarían afectadas en el 70% de los pacientes; las axilares, en el 40%; las ilíacas, en el 37%, y las femorales, en otro 37%. Los estudios mediante ecografía dúplex a

Capítulo 43  Arteritis de células gigantes

Características generales Edad (media, intervalo) Sexo (mujeres/hombres) Pérdida de peso Fiebre

sistémica). Otras manifestaciones, como tumefacción facial, isquemia de la lengua o edema, son menos frecuentes6,45 (v. tabla 43-1). Los pacientes también pueden presentar varios tipos de dolor inusual en el área craneofacial, como dolor ocular, de oídos, de muelas, odinofagia, odontalgia y carotidinia. Cuando predominan varios de estos síntomas es frecuente que el diagnóstico se retrase sustancialmente. Las alteraciones visuales son la complicación más temible de la ACG; se producen en el 15% de los casos, aproximadamente. La ceguera se debe mayormente a una neuropatía óptica anterior de origen isquémico secundaria a la afectación inflamatoria de las arterias ciliares posteriores que irrigan el nervio óptico. Con menos frecuencia se producen oclusiones de la arteria central de la retina, neuritis retrobulbar o ceguera cortical. La pérdida visual puede ser uni- o bilateral, completa o parcial. Suele aparecer súbitamente, pero a menudo está precedida de una pérdida de visión transitoria (amaurosis fugaz), diplopía y, en ocasiones, visión azul. Otras complicaciones isquémicas menos frecuentes son ACV debidos a la afectación de ramas de la arteria carótida o vertebral, y necrosis del cuero cabelludo o la lengua. Los ACV, cuando se producen, son más frecuentes en los territorios dependientes de las arterias vertebrales (fig. 43-3). Otras manifestaciones isquémicas son pérdida auditiva y disfunción vestibular.46

528

Capítulo 43 FIGURA 43-4  Afectación de grandes arterias en la arteritis de células gigantes (ACG). A. Engrosamiento concéntrico con captación de contraste de la aorta torácica descendente en un paciente con ACG de nuevo diagnóstico (angiografía por tomografía computarizada [ATC]). B. Estenosis subclavia bilateral en un paciente con ACG recién diagnosticada y soplos en las arterias subclavias (angiografía por resonancia magnética [ARM]). C. Captación de fluorodesoxiglucosa 18 (18F-FDG) en las arterias subclavias, axilares, ilíacas y aorta en un paciente con ACG activa (tomografía por emisión de positrones [PET]).

FIGURA 43-5  Aneurisma aórtico en un paciente con arteritis de células gigantes (ACG) detectado 5 años después del diagnóstico. A. Radiografía simple de tórax. B. Tomografía computarizada (TC). C. Anatomía patológica de la pieza quirúrgica que muestra un infiltrado inflamatorio disperso y persistente.

color han puesto de manifiesto anomalías en estos territorios en cerca de la tercera parte de los pacientes.50 También pueden estar afectadas arterias distales de las extremidades inferiores (p. ej., femoropoplítea, tibial, peronea).5 Aunque en la mayoría de los casos, la afectación de las extremidades es asintomática, algunos pacientes presentan claudicación, o incluso isquemia grave, cuando se producen estenosis vasculares importantes. Las oclusiones de grandes vasos suelen ser manifestaciones tardías de la ACG; a menudo aparecen años después del diagnóstico. Cuando son clínicamente significativas, con frecuencia se diagnostican erróneamente de secundarias a ateroesclerosis. Por este motivo no se conoce bien la frecuencia de enfermedad arterial periférica clínicamente relevante en la ACG. Los pacientes con ACG deben someterse a un seguimiento indefinido para detectar complicaciones de la afectación de grandes vasos, incluso aunque no haya indicios de otra enfermedad activa. En pacientes con ACG, la valvulopatía aórtica, los aneurismas y disecciones de la aorta, y las oclusiones vasculares periféricas deben considerarse como posiblemente relacionados con la vasculitis. Soplos vasculares o cardíacos de nueva aparición, asimetría en las tomas de presión arterial, pulsos periféricos débiles o ausentes, y claudicación o isquemia de las extremidades son signos de alarma sencillos de preguntar y explorar en la consulta. Es poco frecuente observar infartos de miocardio o mesentéricos debidos a la ACG.51 Como esta enfermedad aparece en ancianos, es posible que algunos casos de arteritis inflamatoria coronaria o mesentérica se diagnostiquen erróneamente de secundarios a ateroesclerosis. No obstante, incluso en los pacientes con ACG, la ateroesclerosis es una causa mucho más frecuente de isquemia cardíaca o mesentérica que la vasculitis. Con un mayor interés por la participación de la inflamación en la enfermedad arterial coronaria (EAC) y nuevas herramientas para estudiar el proceso morboso, actualmente los investigadores pueden

estudiar mejor la contribución, si existe, de la arteritis inflamatoria a la EAC en pacientes con ACG y otras vasculitis.

Polimialgia reumática En cerca de la mitad de los pacientes con ACG se manifiestan síntomas de la PMR, un síndrome definido clínicamente por la presencia de dolor y rigidez en el cuello, los hombros o la cintura pélvica. El dolor se exacerba con el movimiento. La rigidez matutina es un síntoma prominente, y puede durar muchas horas. Los músculos proximales suelen estar hipersensibles, pero no se observa una auténtica debilidad ni miopatía. Los estudios mediante ecografía, resonancia magnética (RM) y PET indican que las anomalías subyacentes son sinovitis y bursitis de las articulaciones proximales.44,52 La PMR puede aparecer a la vez que los síntomas craneales o bien anteceder al desarrollo de los síntomas propios de la ACG en meses o incluso años. Algunos pacientes sin PMR desarrollan síntomas de PMR en las recidivas de la ACG, y en ocasiones la PMR es la única manifestación clínica de una ACG.53 La PMR existe como entidad aislada sin ningún indicio de inflamación vascular. La epidemiología y la inmunogenética de los pacientes con PMR aislada son similares a las descritas en la ACG. En el 10-20%, aproximadamente, de los pacientes con PMR aparentemente aislada es posible encontrar biopsias de arterias temporales que ponen de manifiesto una ACG. Esta frecuencia es mucho menor cuando se descartan síntomas craneales mediante un interrogatorio exhaustivo, así como anomalías en una exploración física meticulosa de las arterias temporales. Es importante que los pacientes con PMR se sometan al mismo seguimiento cuidadoso que las personas con ACG. Los pacientes con ACG pueden presentar sinovitis periféricas: las articulaciones metacarpofalángicas, rodillas y muñecas son las más afectadas. Las manifestaciones periféricas son frecuentes en los

529 ­ acientes con PMR, pero también aparecen ocasionalmente en pacienp tes sin síntomas proximales de PMR. Otras manifestaciones asociadas son tenosinovitis, síndrome del túnel del carpo y tumefacción distal acompañada de edema con fóvea.44,54 Algunos pacientes desarrollan un cuadro clínico indistinguible del correspondiente a una artritis reumatoide seronegativa.44 En ocasiones, la ACG se diagnostica inesperadamente cuando las piezas de cirugía vascular revelan una arteritis, con o sin células gigantes. En estos pacientes, un estudio retrospectivo pondría de manifiesto signos o síntomas previos atribuibles a la ACG. Varias series quirúrgicas retrospectivas o de autopsias de piezas de aorta han mostrado tasas de aortitis no sifilítica que oscilan entre el 1 y el 15%.55,56 En la mayoría de los casos, la aortitis afectaba a la aorta torácica y a mujeres. Menos de la mitad de estos casos se asociaba con un síndrome clínico identificable como ACG. En una serie de 1.024 piezas quirúrgicas de aorta obtenidas en un centro, 52 (4,3%) mostraban aortitis idiopática, y solo se encontró una enfermedad inflamatoria distinta de la ACG en 12 de los 52 casos.55 Como es posible que un subgrupo de pacientes con aortitis idiopática desarrolle posteriormente otras manifestaciones clínicas importantes de ACG, parece prudente evaluar y seguir a esos pacientes del mismo modo que a aquellos con un diagnóstico más claro de ACG.57

Exploración física La exploración física es tremendamente importante, no solo en la evaluación inicial de los pacientes con una posible ACG, sino también en el seguimiento una vez establecido el diagnóstico. Hay que medir la presión arterial en ambos brazos en cada consulta (y periódicamente en las dos piernas). La asimetría de las presiones puede indicar afectación aórtica, subclavia o de otra arteria periférica. Una exploración exhaustiva y meticulosa de todos los pulsos es esencial en la evaluación de la ACG. Las arterias temporales pueden estar hinchadas, endurecidas o sin pulso en la ACG, aunque en ocasiones parecen completamente normales incluso cuando se demuestra posteriormente que sufrían una arteritis activa. A veces, solo es posible detectar una discreta asimetría, reducción o irregularidad en el pulso de las arterias temporales o en otras arterias craneales. Hay que auscultar en busca de soplos sobre las arterias carótidas, subclavias, axilares, renales, ilíacas, otras arterias y la aorta. Se debe explorar una posible hipersensibilidad al tacto en el cuero cabelludo. También hay que realizar una exploración oftalmológica, que incluya fondo de ojo, evaluación de los campos visuales y la agudeza visual, en busca de signos de isquemia óptica o de otras anomalías propias de la ACG. Además, se explorarán posibles indicios de sinovitis o entesitis. Una evaluación exhaustiva es importante para ayudar a valorar otros trastornos cuyas manifestaciones se solapan con aquellas de la ACG.

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Hallazgos de laboratorio Con pocas excepciones, la ACG y la PMR se caracterizan por una fuerte reacción de fase aguda. La velocidad de sedimentación globular (VSG) suele estar muy elevada, con frecuencia alrededor de 100 mm/h (método de Westergren). Las concentraciones plasmáticas de las proteínas de fase aguda, como proteína C reactiva (CRP), haptoglobina y fibrinógeno también están aumentadas. La electroforesis de proteínas muestra un aumento de las a2-globulinas. Son frecuentes la trombocitosis y la anemia de las enfermedades crónicas, y algunos pacientes presentan alteraciones en las enzimas hepáticas, especialmente mayores concentraciones de fosfatasa alcalina.6 La hiperbilirrubinemia con ictericia visible es infrecuente pero puede aparecer. En ocasiones, una anemia sintomática es la primera manifestación clínica de la ACG. Ciertas anomalías inmunológicas inespecíficas, como reducción de los linfocitos CD8 circulantes y aumento de la concentración de los receptores de IL-2 solubles, son frecuentes en la ACG y la PMR.6 En los pacientes con estas dos enfermedades se detecta en ocasiones un aumento de las concentraciones plasmáticas de varios productos derivados de la activación de monocitos y CE. Estos son citocinas como IL-6 y TNF-a, moléculas de adhesión solubles (ICAM-1) y antígeno del factor de von Willebrand (vWF).6,37,58,59 Se está investigando activamente la función de estas y otras citocinas, y marcadores celulares, en el diagnóstico y tratamiento de la ACG.

El diagnóstico de ACG se establece gracias a la combinación de historia clínica, hallazgos de la exploración física, pruebas de laboratorio y resultados de la biopsia arterial. Ninguna característica o hallazgo es por sí mismo plenamente diagnóstico, puesto que incluso es posible observar biopsias «positivas» de la arteria temporal en otros tipos de arteritis, y otros trastornos también pueden provocar manifestaciones sistémicas similares, cefaleas o alteraciones visuales. A pesar de todo, una biopsia positiva de la arteria temporal es un hallazgo extremadamente sólido, y casi siempre resulta diagnóstico. Del mismo modo, para establecer el diagnóstico no se requiere ninguna característica o hallazgo de forma absoluta. Por ejemplo, la VSG podría ser normal hasta en el 10% de los pacientes con ACG en la presentación, pero ciertos síntomas y signos deberían motivar una elevada sospecha de ACG. Es la consideración inicial de una ACG lo que resulta esencial para poner en marcha el proceso diagnóstico que a menudo da lugar a un tratamiento empírico, incluso antes de que se haya establecido plenamente el diagnóstico. En paralelo con la evaluación de la propia ACG, los médicos tendrán que considerar habitualmente otros diagnósticos, como lesiones cerebrales, infecciones o neoplasias malignas, y realizar los estudios apropiados para estos trastornos. Aunque se establezca el diagnóstico de ACG por la historia clínica y la biopsia, hay que plantearse al menos otras vasculitis inflamatorias, como granulomatosis con polivasculitis (GPV; enfermedad de Wegener) o panarteritis nudosa (PAN), y descartarlas, porque pueden presentarse en alguna ocasión con afectación de las arterias temporales. Por último, los pacientes con ACG y arteritis de Takayasu (AT), aunque diferentes en lo que respecta a la frecuencia de determinadas manifestaciones clínicas, respuesta al tratamiento, uso de fármacos inmunodepresores distintos de los glucocorticoides y pronóstico, comparten muchas características. Así pues, todos los pacientes con esos diagnósticos deberían ser evaluados en busca de manifestaciones de los otros. En la evaluación y el tratamiento de los pacientes con ACG, la estrategia óptima exige a menudo la colaboración entre reumatólogos, oftalmólogos, neurólogos y especialistas en medicina vascular.

Biopsia de la arteria temporal El examen anatomopatológico de una biopsia de la arteria temporal proporciona a menudo el diagnóstico definitivo de la ACG.12 El área de sección se elige cuidadosamente según los síntomas y hallazgos de la exploración física. Hay que seccionar un fragmento de 2-3 cm como mínimo, y examinar múltiples cortes bajo el microscopio. Cuando la biopsia inicial es negativa para ACG, no se recomienda biopsiar siempre la arteria contralateral, pero podría aumentar la sensibilidad diagnóstica en casos seleccionados. La biopsia de la arteria temporal es muy sensible para el diagnóstico de ACG.60 En ocasiones, la arteria temporal resulta afectada en otras vasculitis sistémicas o bien ciertos trastornos de otro tipo, como la amiloidosis sistémica.12,61,62 Cuando una vasculitis necrosante sistémica afecta a la arteria temporal o sus ramas, puede cursar con síntomas craneales y complicaciones similares a las propias de la ACG. Aunque el rendimiento diagnóstico de la biopsia de la arteria temporal (correctamente realizada) es elevado, una biopsia normal no descarta necesariamente la ACG, debido a la distribución segmentaria del infiltrado inflamatorio y la afectación de otras arterias. Solo en el 10% de los pacientes con resultados negativos en una biopsia de la arteria temporal realizada y procesada en condiciones óptimas es la sospecha clínica lo suficientemente sólida como para recomendar un tratamiento con glucocorticoides a largo plazo.60 Por la frecuencia de solapamiento en las características de las vasculitis, se han establecido conjuntos de criterios para clasificar a los pacientes con vasculitis en categorías específicas. Los criterios de clasificación más usados son los del American College of Rheumatology;63 el cuadro 43-1 resume los correspondientes a la ACG. Aunque no están diseñados para utilizarse en el diagnóstico, estos criterios son útiles en la evaluación de los pacientes. Además, la mayoría de los estudios de investigación sobre la ACG los han adoptado como criterios de inclusión. No obstante, hay que ser cauteloso a la hora de aplicar estos criterios para asegurar que los pacientes con trastornos distintos de vasculitis no reciben erróneamente el diagnóstico de ACG. En el momento actual se están replanteando los criterios de clasificación de esta vasculitis y algunas otras.64

Capítulo 43  Arteritis de células gigantes

Arteritis de células gigantes detectada accidentalmente

Diagnóstico

530 Cuadro 43-1  Criterios del American College of Rheumatology para el diagnóstico de arteritis (temporal) de células gigantes

Capítulo 43

1. Edad al inicio de la enfermedad ≥ 50 años 2. Aparición de cefalea por primera vez o un tipo nuevo de dolor localizado en la cabeza 3. Dolor al tacto en la arteria temporal o reducción del pulso 4. VSG ≥ 50 mm/h (método de Westergren) 5. Biopsia de la arteria temporal que muestre vasculitis con predominio de células mononucleares o inflamación granulomatosa, habitualmente con células gigantes multinucleadas Se considera que un paciente tiene una arteritis de células gigantes (ACG) si están presentes al menos tres de los criterios anteriores. La presencia de tres o más criterios alcanza una sensibilidad del 93,5% y una especificidad igual al 91,2%. VSG, velocidad de sedimentación globular. Tomado de Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 33:1122–1128, 1990.

Pruebas de imagen diagnósticas Se está investigando el uso de distintas técnicas de imagen en el diagnóstico y seguimiento a largo plazo de la ACG.65 Estas técnicas son ecografía, RM, PET o PET-tomografía computarizada (TC) y angiografía con contraste convencional (v. fig. 43-4). La ausencia de estandarización para estas técnicas, grandes variaciones en los equipos existentes, la falta de estudios de validación adecuados y datos a largo plazo, la necesidad de distinguir los hallazgos de la ACG de los correspondientes a la ateroesclerosis, y el elevado coste de algunas de las pruebas son factores que limitan un uso más extendido, pero todas ellas son áreas que presumiblemente progresarán en la próxima década. Además, a medida que estas técnicas de imagen sigan utilizándose ampliamente en la evaluación de pacientes con fiebre de origen desconocido, sospecha de cáncer o enfermedad ateroesclerótica, es probable que se encuentren y diagnostiquen más pacientes que padezcan realmente una enfermedad vascular inflamatoria. Por estos motivos, los especialistas en medicina vascular, cirujanos vasculares y radiólogos vasculares tendrán que plantearse la ACG en más ocasiones cuando valoren esos estudios de imagen. La ecografía dúplex a color y la RM de alta resolución de las arterias craneales podrían ser especialmente útiles para diagnosticar ACG. El hallazgo ecográfico de un halo hipoecoico oscuro alrededor de la luz, o los indicios de engrosamiento y captación de contraste de la pared arterial en la RM, tienen una especificidad notable.66 Aunque la biopsia de la arteria temporal es la prueba de referencia para el diagnóstico, estas otras técnicas serían útiles para seleccionar el área de la biopsia. Cada vez se consideran más como posibles sustitutos cuando la biopsia no es factible o en caso de afectación de otras arterias como la occipital o axilar.50 Las técnicas de imagen también serían complementarias en la evaluación de otros territorios vasculares; se está investigando activamente en este campo.

La angiografía invasiva convencional con contraste puede confirmar la afectación de grandes vasos en pacientes con soplos o claudicación de las extremidades. Otras ventajas de la angiografía son la capacidad de medir la presión arterial en distintas zonas y así evaluar el efecto funcional de las estenosis, y como preludio a las intervenciones de angioplastia o colocación de endoprótesis. La naturaleza invasiva y los riesgos de la angiografía convencional impiden su empleo habitual como prueba de cribado o en estudios consecutivos. Está aumentando el uso de la RM/ARM y TC/ATC para la detección y evaluación de la enfermedad de grandes vasos en la ACG.65,67,68 Aunque la RM y TC son capaces de detectar estrechamientos de la luz, engrosamientos de la pared arterial y captación de contraste en la pared, correspondientes a una inflamación, no está clara la especificidad de estos hallazgos como indicadores de vasculitis activa, y las pruebas no son lo suficientemente fiables como para tomar decisiones terapéuticas basándose exclusivamente en ellas. A pesar de todo, la RM es un método con un riesgo relativamente bajo para la detección y el seguimiento de la afectación de grandes vasos en los pacientes con ACG, y cada vez se emplea más en estos casos. La PET con fluorodesoxiglucosa-18 (18F-FDG) es otra técnica alentadora para la evaluación de pacientes con sospecha de ACG. Las imágenes de la PET pueden mostrar captación de FDG en la aorta y sus ramas en los pacientes con ACG, y también en algunos casos diagnosticados exclusivamente de PMR.69 Al igual que sucede con la RM/ARM, no está clara la relevancia pronóstica de la detección de alteraciones en grandes arterias mediante PET con 18F-FDG en pacientes asintomáticos con ACG. Además, también se observa captación de FDG en la aorta abdominal y las arterias de las extremidades inferiores en la ateroesclerosis grave, de modo que la especificidad es menor en estas zonas.70 Su sensibilidad y especificidad diagnósticas tienen que comprobarse en estudios de mayor tamaño, pero el PET con 18F-FDG podría ser útil en la evaluación de la inflamación vascular en pacientes con síntomas atípicos, fiebre de origen desconocido, y en la valoración de la afectación vascular en pacientes con PMR aparentemente aislada. Es posible que la conjunción de la PET con la TC también sea valiosa en la evaluación de estos pacientes, porque aprovecha las propiedades de ambas técnicas.

Diagnóstico de polimialgia reumática El diagnóstico de PMR se basa actualmente en criterios clínicos; las pruebas de imagen pueden aportar indicios a favor del diagnóstico.71 La RM, PET, y ecografía son capaces de detectar bursitis subdeltoideas o trocantéreas, tenosinovitis del bíceps y sinovitis glenohumeral o de la cadera, fuentes de muchos síntomas de la polimialgia.44,52,71,72 Recientemente se ha propuesto un algoritmo71 de clasificación por parte del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatic Disease (tabla 43-2). El diagnóstico de PMR exige una evaluación para descartar otros trastornos, especialmente artritis reumatoide, pero también miopatías inflamatorias, otras vasculitis y algunas infecciones que se presentan ocasionalmente con síntomas similares.

TABLA 43-2 Algoritmo de puntuación de los criterios de clasificación de la polimialgia reumática* PUNTOS SIN ECOGRAFÍA (0-6)

PUNTOS CON ECOGRAFÍA (0-8)†

Rigidez matutina > 45 min

2

2

Dolor en la cadera o reducción de la amplitud de movimiento

1

1

RF o ACPA normales

2

2

CRITERIOS

Ausencia de movimiento en otra articulación

1

1

Como mínimo, un hombro con bursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis del bíceps y/o sinovitis glenohumeral (posterior o axilar) y como mínimo, una cadera con sinovitis y/o bursitis trocantérea

NA

1

Ambos hombros con bursitis subdeltoidea, tenosinovitis del bíceps o sinovitis glenohumeral

NA

1

*Criterios obligatorios: edad ≥ 50 años, dolor en ambos hombros, y CRP y/o VSG anormales. Una puntuación igual o superior a 4 se clasifica como polimialgia reumática (PMR) en el algoritmo sin ecografía, y un valor de 5 o más se clasifica como PMR en el algoritmo con ecografía. † Criterios ecográficos opcionales. ACPA, anticuerpo antiproteína citrulinada; CRP, proteína C reactiva; NA, no aplicable; RF, factor reumatoide; VSG, velocidad de sedimentación globular. Tomado de Dasgupta B, Cimmino MA, Maradit-Kremers H, et al: International Polymyalgia Rheumatica Classification Criteria Work Group. European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for polymyalgia rheumatica. Ann Rheum Dis 71: 484–492, 2012.

531 Los glucocorticoides son el tratamiento de elección en la ACG, y en la mayoría de los casos mejoran espectacularmente las manifestaciones de la enfermedad en unos pocos días. La dosis inicial recomendada con más frecuencia es de 40-60 mg/día de prednisona (o el equivalente de otro glucocorticoide). La presencia de manifestaciones oculares transitorias (p. ej., amaurosis fugaz, diplopía, visión borrosa) debería considerarse una urgencia médica. El tratamiento tiene que comenzar inmediatamente, incluso antes de lograr la confirmación histológica de ACG. El tratamiento con glucocorticoides durante varios días, hasta semanas, no resuelve el infiltrado inflamatorio, y por tanto no entorpece el diagnóstico anatomopatológico.73-75 En casos de pérdida visual establecida, suele recomendarse una pauta de metilprednisolona, 1 g/ día (o el glucocorticoide equivalente) durante 3 días, aunque no se ha demostrado claramente que esta posología sea más eficaz que el tratamiento oral habitual. El tratamiento en las primeras 12-24 h parece ser el determinante principal para la recuperación de la vista, que se conseguirá solo en el 4-12% de los casos.74-76 Es razonable recomendar fármacos antiagregantes, pero su eficacia no está demostrada. Algunos pacientes con síntomas visuales sufren una mayor pérdida visual durante los primeros 7-14 días del tratamiento con glucocorticoides. La pérdida de la vista después de este período o durante las recaídas controladas es infrecuente. La dosis inicial de prednisona (o equivalente) se mantiene de 2 a 4 semanas. A continuación, la dosis se reduce gradualmente en unos 5 mg/semana. Aunque la mayoría de los pacientes va bien con una dosis de mantenimiento de 7,5-10 mg/día, algunos precisan dosis mayores. La reducción gradual está determinada fundamentalmente por la evaluación clínica. La VSG es un parámetro útil en el seguimiento de los pacientes con ACG, pero las decisiones terapéuticas no deben basarse exclusivamente en su cifra.6 La dosis inicial de prednisolona habitual en pacientes con PMR aislada es de 10-20 mg/día. Su reducción es similar a la recomendada para la ACG. Algunos pacientes con PMR y síntomas leves podrían responder a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos.54 La duración total del tratamiento es variable, pero la mayoría de los pacientes precisa ser tratado durante unos 2 o 3 años. Las reducciones en la dosis por debajo de la dosis de mantenimiento deben ser graduales para evitar las recaídas, que son frecuentes en los 2 años posteriores al diagnóstico. Cerca del 40-60% de los pacientes requiere glucocorticoides en dosis bajas durante períodos más prolongados, en algunos casos quizás indefinidamente.77 En la mayor parte de los pacientes, la VSG se normaliza rápidamente una vez iniciado el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, otros marcadores inflamatorios (como IL-6, proteína C reactiva, haptoglobina, antígeno del vWF) están persistentemente elevados en muchos pacientes que aparentemente han alcanzado la remisión clínica, indicativos quizás de una actividad inflamatoria mantenida de grado bajo.37,78 Se desconocen las consecuencias a largo plazo de esta actividad subclínica persistente. No parece estar relacionada con una mayor incidencia de complicaciones tardías de la ACG, como oclusiones vasculares o aneurismas.4 Una elevación discreta y persistente de los marcadores de la inflamación no debería provocar un aumento de la dosis de glucocorticoides si hay remisión clínica. Las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son bastante frecuentes en los pacientes con ACG y PMR. Consisten en osteoporosis, aumento de peso, trastornos del estado de ánimo y el sueño, intolerancia a la glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), cataratas, glaucoma, hipertensión arterial y otros problemas. La ACG afecta a pacientes ancianos, una población especialmente susceptible a sufrir complicaciones graves con los glucocorticoides. Los médicos encargados de los pacientes con ACG deberían prever esas complicaciones, buscarlas y, siempre que sea posible, prescribir tratamientos profilácticos como calcio, vitamina D y bisfosfonatos para prevenir la osteoporosis. Otros fármacos inmunodepresores podrían considerarse «ahorradores de corticoides» para reducir la toxicidad acumulada del tratamiento con glucocorticoides. El medicamento mejor investigado de estos es el metotrexato, que fue evaluado en tres estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo.79-81 Un metaanálisis en pacientes individuales de estos estudios demostró que el metotrexato tenía beneficios

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Capítulo 43  Arteritis de células gigantes

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Abordaje y tratamiento

discretos pero significativos, como prevención de recaídas y reducción del uso de glucocorticoides.82 Aunque series de casos de escaso tamaño han descrito que los anti-TNF son útiles en la ACG, el tratamiento con infliximab, un antagonista del TNF-a, no resultó superior al placebo en el mantenimiento de la remisión inducida por glucocorticoides en un estudio internacional aleatorizado, doblemente enmascarado y controlado con placebo.83 En el momento actual, un estudio clínico está poniendo a prueba la eficacia del abatacept, fármaco que interfiere con la activación de los linfocitos T mediada por CD28, en la ACG. Aunque resulta interesante la posibilidad de tratar la ACG mediante la depleción de linfocitos B (rituximab) o neutralizando la IL-6 (tocilizumab), las descripciones de casos exclusivamente no son muestras de su eficacia, y se necesitan estudios aleatorizados para definir la utilidad, si la hubiera, de estos fármacos. Los pacientes con ACG y PMR requieren seguimiento a largo plazo, a menudo durante muchos años o de por vida, una vez conseguida aparentemente la remisión clínica. Son frecuentes las recaídas de la enfermedad, y actualmente se están apreciando en su totalidad los problemas a largo plazo de los procesos de grandes vasos. Por último, es imprescindible informar detalladamente a los pacientes y sus familiares acerca de los síntomas de alarma de la ACG, que precisan una evaluación médica urgente.

532

Capítulo 43

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CAPÍTULO

44 Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger) Gregory Piazza y Jeffrey W. Olin

La trombovasculitis obliterante (TVO) es un trastorno inflamatorio segmentario y no ateroesclerótico que afecta principalmente a las arterias pequeñas y medianas, venas y nervios de las extremidades.1-3 Aunque inicialmente se pensó que la TVO era una enfermedad exclusiva de los hombres, estudios epidemiológicos recientes muestran un número creciente de mujeres con este trastorno. También denominada enfermedad de Buerger, la TVO tiene una relación fisiopatológica extremadamente sólida con el consumo de tabaco, habitualmente fumar un número elevado de cigarrillos. En 1879, von Winiwarter ofreció la primera descripción de un paciente con TVO. Presentó el caso de un hombre de 57 años que refería dolor en los pies de 12 años de evolución. La exploración anatomopatológica de una pieza de amputación de este paciente mostró proliferación de la íntima, trombosis luminal y fibrosis; von Winiwarter propuso que la endoarteritis y endoflebitis observadas eran distintas de la ateroesclerosis.4 En su artículo pionero, escrito 29 años después,5 Leo Buerger publicó una descripción detallada de los hallazgos anatomopatológicos en 11 extremidades amputadas de pacientes con la enfermedad, y acuñó el término trombovasculitis obliterante para describir las observaciones características de endoarteritis y endoflebitis. Del mismo modo que von Winiwarter, Buerger insistió en las diferencias entre los hallazgos clínicos y anatomopatológicos de esta enfermedad y los correspondientes a la ateroesclerosis. En 1928, Allen y Brown describieron las características clínicas y anatomopatológicas de 200 casos de TVO atendidos en la Mayo Clinic de 1922 a 1926.6 La mayoría de los casos se produjo en hombres judíos, y todos los pacientes eran grandes fumadores. Los hallazgos anatomopatológicos de esta descripción eran prácticamente idénticos a los recogidos en el artículo original de Buerger.

La TVO se ha asociado al trabajo manual y el estatus socioeconómico bajo en algunas series. En ciertas áreas del sureste de Asia, incluida India, la TVO se ha relacionado con clases socioeconómicas bajas y fumar cigarrillos caseros a base de un tabaco no refinado, llamados bidis. En un estudio de 28 casos de TVO en Corea, 23 pacientes eran granjeros o trabajadores manuales y pertenecían a la clase socioeconómica más baja.14 En otro análisis de 106 pacientes con TVO de Java, Indonesia, la mayoría de los pacientes provenía de la clase socioeconómica más desfavorecida.15 Sin embargo, en un estudio de 8.858 pacientes japoneses que padecían esta enfermedad, no se encontró una prevalencia significativamente mayor entre los obreros.16 Aunque se ha considerado una enfermedad de hombres jóvenes, la TVO también aparece en mujeres. La incidencia descrita era inferior al 2% en la mayoría de las series de casos publicadas antes de 1970. Estudios más recientes han revelado una incidencia mucho mayor, del 11 al 23%.17-20 La prevalencia creciente de TVO en las mujeres se ha atribuido a un aumento del consumo de tabaco.

Epidemiología

La exposición al tabaco es esencial en el comienzo, el mantenimiento y la progresión de la TVO. Aunque el tabaco fumado es con mucho el factor precipitante más frecuente, mascar tabaco y el uso de rapé21 y marihuana también se han visto implicados en su desarrollo.22,23 La asociación entre consumo alto de tabaco y TVO es tan fuerte que se considera típicamente una condición imprescindible para el diagnóstico.17,24 Los pacientes con TVO presentan mayor consumo de tabaco y una concentración de carboxihemoglobina más elevada que aquellos con enfermedad vascular ateroesclerótica o controles sanos.25 Se ha propuesto la hipótesis de que algunos pacientes desarrollan una reacción inmunológica a un componente del tabaco que desencadena el proceso oclusivo de pequeños vasos.26,27 Como solo una pequeña proporción de fumadores en todo el mundo desarrolla finalmente la TVO, se cree que otros factores contribuyen a la patogenia de esta enfermedad. Como mencionamos previamente, en el sur de Asia, una gran proporción de pacientes diagnosticados de TVO pertenece a la clase socioeconómica más baja y fuma bidis. Se piensa que este último factor es el responsable de la mayor incidencia de TVO en la población india. Un estudio de casos y controles en Bangladés describió que el 35% de los pacientes con TVO fumaba cigarrillos, y el 65% fumaba bidis, comparado con el 69,9 y 30,1%, respectivamente, de los controles.28 Una vez ajustado según los factores de confusión, y utilizando como referencia fumar un número de 10 al día, el estudio encontró que fumar de 11 a 20 bidis al día se asociaba con un riesgo siete veces mayor de desarrollar TVO, y fumar más de 20 bidis al día multiplicaba el riesgo por 35. Los autores concluyeron que fumar bidis conllevaba un ries­ go mayor de TVO que fumar cigarrillos.28 Además de su participación en el inicio de la enfermedad, el consumo de tabaco es un factor fundamental en la progresión y el

Aunque presente en todo el mundo, la TVO es más prevalente en Oriente Próximo y el Lejano Oriente que en Norteamérica y Europa occidental.7,8 Antes del final de la década de los sesenta, era frecuente el sobrediagnóstico de TVO. De los 205 casos diagnosticados originalmente de TVO en el Mount Sinai Hospital de 1933 a 1963, solo 33 se consideraron posteriormente compatibles con el diagnóstico, 28 fueron calificados de dudosos y 144, incorrectos.9 La adopción de criterios diagnósticos más estrictos y una reducción del consumo de tabaco han causado que el número descrito de pacientes con un diagnóstico nuevo de TVO disminuya en EE. UU. y Europa. La incidencia global de TVO es más elevada en aquellas regiones del mundo donde el consumo de tabaco es mayor. En la Mayo Clinic, a lo largo de un período de 40 años, la tasa de prevalencia ha bajado de 104 por cada 100.000 pacientes registrados en 1947 a 13 en 1986.7 La prevalencia de TVO en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) fue variable en Europa y Asia en este período: 1-3% en Suiza, 0,55% en Alemania occidental, 1,2-5,6% en Francia, 4% en Bélgica, 0,5% en Italia, 0,25% en Reino Unido, 3,3% en Polonia, 6,7% en Alemania oriental, 11,5% en Checoslovaquia, 39% en Yugoslavia, 80% en Israel (en judíos asquenazíes), 45-53% en India y 16-66% en Japón y Corea.10 La proporción de pacientes con isquemia en las extremidades atribuida a la TVO es mayor en Asia que en EE. UU. y Europa. La incidencia global de TVO también parece estar disminuyendo en el sur de Asia y Japón.11,12 Durante la década de los noventa, la proporción de pacientes nuevos con TVO respecto a pacientes nuevos con EAP ateroesclerótica era de 1:3 en una clínica vascular ambulatoria de Japón.13 Desde el año 2000, la proporción se ha reducido a 1:10.13 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Etiología y patogenia La TVO es una vasculitis caracterizada por un trombo inflamatorio muy celular con preservación relativa de la pared del vaso; aún no se conoce su causa exacta. Esta enfermedad se diferencia de otras vasculitis en las concentraciones de los reactantes de fase aguda tales como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva (CRP). Es característico que los autoanticuerpos determinados habitualmente sean normales, pero se ha propuesto que ciertas anomalías en la reactividad inmunitaria y otros factores podrían contribuir al proceso inflamatorio.

Tabaco

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Capítulo 44

mantenimiento de los síntomas asociados a la TVO.2 Aunque el humo de segunda mano o ser fumador pasivo no se ha asociado con el inicio de la TVO, podría ser importante en la continuación del proceso morboso. En un estudio de 40 pacientes con TVO, se usó cotinina, el metabolito principal de la nicotina, como medida de exposición al humo del tabaco. Se midieron las concentraciones urinarias de cotinina para clasificar a los pacientes como fumadores (concentración de cotinina > 50 ng/mg de creatinina), fumadores pasivos (concentración de 10-50 ng/mg de creatinina), y no fumadores que no estaban sometidos a humo de segunda mano detectable (concentración de cotinina < 10 ng/mg de creatinina).29 Con estos criterios, 10 pacientes fueron clasificados como fumadores; 9, como fumadores pasivos, y 21, no fumadores. Presentaron una exacerbación de la enfermedad 7 de los 10 fumadores, ninguno de los 9 fumadores pasivos, y 4 de los 21 no fumadores. De estos últimos, tres habían seguido fumando y uno estaba expuesto al humo en el trabajo en el momento de la recaída. De los fumadores activos, aquellos siete cuyo trastorno empeoró mostraron unas concentraciones de cotinina urinaria significativamente mayores que los tres pacientes restantes que siguieron en remisión.

Predisposición genética Varios estudios han indicado que podría existir una predisposición genética a desarrollar TVO. Aunque parece haber una asociación entre ciertos haplotipos del sistema de antígenos linfocíticos humanos (HLA) y el desarrollo de TVO, no se ha encontrado un patrón constante en las poblaciones de pacientes. En Reino Unido, el HLA-A9 y el HLA-B5 son especialmente prevalentes entre los pacientes con TVO.30 En un estudio estadounidense, se realizaron las pruebas de HLA en 11 pacientes con TVO, y no fue posible identificar un patrón concreto.18 La ausencia de concordancia en los haplotipos HLA predominantes en distintas poblaciones con TVO se debe probablemente a la diversidad genética y las diferencias metodológicas de los estudios.31 En los pacientes con TVO se ha observado una frecuencia significativamente mayor, respecto a los controles, de los polimorfismos del CD14, un receptor principal del lipopolisacárido bacteriano (37,4 frente al 24,2%; P = 0,008; cociente de probabilidades [OR] = 1,87; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,18-2,97), el HLA-DRB1 (34,4 frente al 13,2%; P < 0,001; OR = 3,44; IC al 95%, 2,06-5,73), y HLA-DPB1 (79,4 comparado con 55,1%; P < 0,001; OR = 3,14; IC al 95%, 1,93-5,11).32 Los análisis de estratificación de estos polimorfismos apuntaban a la presencia de sinergia, con OR que oscilaban entre 4,72 y 12,57 en las personas que portaban dos marcadores cualquiera de esos tres. Estos datos indican que la susceptibilidad a la TVO podría estar controlada en parte por genes implicados en la inmunidad innata y adaptativa. En un estudio que comparaba 21 pacientes con TVO con controles sanos equivalentes en edad, sexo y grupo étnico se evaluó la frecuencia de mutaciones asociadas a vasoespasmo arterial (estromelisina 1 5A/6A, óxido nítrico sintasa endotelial [eNOS] T-786C). 33 Se encontró que 7 de los 21 (33%) casos de TVO eran homocigotos para la 5A/6A estromelisina 1, comparado con 5 de los 21 controles (24%) (cociente de riesgos: 1,4; IC al 95%, 0,5-3,7). De los casos de TVO, 3 de 21 (14%) eran homocigotos para la eNOS T-786 C, y 1 de 21 (5%) de los controles (cociente de riesgos: 3; IC al 95%, 0,3-26,6). En otro estudio reciente, se evaluaron los polimorfismos 894G→T de la eNOS y 8000T→C de la endotelina 1 (ET-1) para determinar si intervenían en el desarrollo de la TVO.34 Los investigadores encontraron que el alelo T del polimorfismo 894G→T de la eNOS protegía frente a la TVO.

Estados de hipercoagulación No está clara la participación de los estados de hipercoagulación en la patogenia de la TVO; los estudios no han logrado mostrar un patrón de asociación constante. En un estudio comparativo de pacientes con TVO y controles sanos, las concentraciones de activador del plasminógeno de tipo urocinasa (uPA) eran dos veces mayores, y las del inhibidor 1 del activador del plasminógeno libre (PAI-1), un 40% menores, en los pacientes con la enfermedad.35 En las oclusiones venosas, las concentraciones de antígeno del activador del plasminógeno tisular (tPA) aumentaron en mayor grado en los controles, mientras que las concentraciones de PAI-1 eran menores en pacientes con TVO. Estos últimos también parecen tener una mayor respuesta plaquetaria a la serotonina36 y una fuerza contráctil más elevada en las plaquetas.37

En un estudio de casos y controles, las frecuencias de mutaciones 20210A en el gen del factor V de Leiden y la protrombina resultaron similares en pacientes con TVO y personas sanas.38 Sin embargo, en otro estudio de casos y controles, el OR para el alelo 20210A de la protrombina, comparado con el alelo G, era de 7,98 (IC al 95%: 2,45-25,93) en los pacientes con TVO.39 Se ha descrito un aumento de las concentraciones plasmáticas de homocisteína en estos pacientes, y podría estar asociado a una tasa de amputaciones más elevada.40 También se han descrito mayores concentraciones de anticuerpos anticardiolipina en los pacientes con TVO.40-42 En un estudio, se midieron los anticuerpos anticardiolipina en 47 pacientes con TVO, en 48 con ateroesclerosis prematura, y en 48 personas sanas.42 La prevalencia de anticuerpos anticardiolipina era significativamente mayor en los pacientes con TVO (36%) que en aquellos con ateroesclerosis prematura (8%; P = 0,01) y los controles sanos (2%; P < 0,001). Comparado con los que carecían de autoanticuerpos detectables, los pacientes con TVO y títulos elevados de anticuerpos anticardiolipina tenían menos edad al inicio de la enfermedad y tasas más altas de amputaciones importantes. Sin embargo, un estudio de menor tamaño no mostró mayores tasas de amputación en pacientes con TVO y anticuerpos anticardiolipina elevados.40

Mecanismos inmunológicos Se cree que las anomalías en la reactividad inmunitaria tienen una función esencial en el proceso inflamatorio que caracteriza a la TVO. En un estudio de 39 pacientes con TVO, se evaluaron las respuestas inmunitarias celulares y humorales al colágeno humano natural de tipo I y III.43 La reacción mediada por células a estos colágenos, medida mediante una prueba de incorporación de timidina sensible al antígeno, fue significativamente mayor en los pacientes con TVO que en aquellos con ateroesclerosis o en hombres sanos (controles). Los linfocitos del 77% de los pacientes con TVO mostraron sensibilidad celular al colágeno de tipo I, III, o ambos. En 17 de 39 muestras de suero (44%) procedentes de pacientes con TVO, se detectó un nivel bajo baja pero significativo de actividad de anticuerpos anticolágeno, mientras que no se apreció esta actividad en las muestras de suero de los controles. Los inmunocomplejos circulantes encontrados en las arterias periféricas de pacientes con TVO respaldan aún más la presencia de una base inmunológica en esta enfermedad.44,45 En un estudio de nueve pacientes con TVO, se realizó un análisis inmunohistoquímico en 33 piezas.46 La arquitectura de las paredes de los vasos sanguíneos estaba bien conservada independientemente de la fase de la enfermedad, pero se observó una infiltración celular en el trombo y la íntima. De las células infiltrantes, los linfocitos T CD3+ superaban con mucho a los linfocitos B CD20+, y en la íntima se detectaron macrófagos CD68+ y células dendríticas S-100+ en las fases agudas y subagudas. También se apreciaron depósitos de inmunoglobulinas (Ig) G, IgA, e IgM, y factores del complemento 3d y 4c en la lámina elástica interna. Estos datos indican que la TVO consiste en una endoarteritis caracterizada por inmunidad mediada por linfocitos T (celular) y B (humoral) en asociación con la activación de células presentadoras de antígenos en la íntima. Se realizaron estudios inmunohistoquímicos y de TUNEL (marcaje del extremo libre terminal con dUTP) en paredes arteriales obtenidas de ocho pacientes con TVO con el fin de determinar el fenotipo de las células infiltrantes con CD4+ (linfocito T cooperador), CD8+ (linfocito T citotóxico), CD56 (linfocítico citolítico natural) y CD68 (macrófago) para: 1) identificar la activación celular con la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS); 2) determinar la presencia de muerte celular con el análisis del TUNEL, y 3) detectar citocinas inflamatorias mediante una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.47 Se identificaron linfocitos T fundamentalmente en el trombo, la íntima y la adventicia. De las células infiltrantes, los linfocitos T CD4+ superaban con mucho en número a los CD8+. Las células endoteliales (CE) expresaban iNOS y VCAM-1 alrededor de la íntima en los segmentos no ocluidos o en los vasa vasorum de los segmentos ocluidos. Estos hallazgos indican que una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T podría ser muy importante en el desarrollo de la TVO. Un estudio inmunohistoquímico comparó 58 extremidades inferiores amputadas en pacientes con TVO con cinco controles procedentes de autopsias.48 En pacientes con un diagnóstico establecido de TVO, así

535 determinado por criterios clínicos, se encontró que la disposición lineal de macrófagos, linfocitos B y linfocitos T a lo largo de las fibras elásticas vasculares era una respuesta inflamatoria predecible y específica a la lámina elástica interna de los vasos afectados. Este hallazgo apunta a que las fibras elásticas son inmunógenos importantes en la patogenia de la TVO.

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Las anomalías de la función endotelial también parecen contribuir a la patogenia de la TVO. Aunque varios autoanticuerpos frecuentemente observados en las vasculitis están típicamente ausentes, se han documentado aumentos en el título de anticuerpos dirigidos a CE en pacientes con TVO activa.49 En un estudio, siete pacientes con TVO activa presentaron un título de anticuerpos anti-CE de 1.857 ± 450 unidades arbitrarias (UA), comparado con 461 ± 41 UA en 21 pacientes en remisión (P < 0,01) y 126 ± 15 UA en 30 controles (P < 0,001).49 Si estos hallazgos fueran confirmados, la determinación del título de anticuerpos anti-CE podría ser una herramienta útil para vigilar la actividad de la enfermedad. Los pacientes con TVO también muestran una alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en la vasculatura periférica. En ocho pacientes con TVO y en el mismo número de controles sanos emparejados según la edad y el hábito tabáquico se midieron con pletismografía en la extremidad indemne las variaciones en el flujo sanguíneo del antebrazo inducidas por acetilcolina (sustancia vasodilatadora dependiente del endotelio), nitroprusiato sódico (vasodilatador independiente del endotelio) y la hiperemia reactiva inducida por una oclusión.50 El aumento en el flujo sanguíneo del antebrazo en respuesta a la perfusión intraarterial de acetilcolina era menor en los pacientes con TVO que en los controles sanos (22,9 ± 2,9 frente a 14,1 ± 2,8 ml/min por dl de volumen tisular; P < 0,01). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas en el aumento del flujo sanguíneo en el antebrazo en respuesta a la perfusión de nitroprusiato sódico, ni a la hiperemia reactiva, en los dos grupos estudiados. Estos datos indican que la vasodilatación periférica dependiente del endotelio está alterada incluso en las extremidades no afectadas de los pacientes con TVO. En un estudio diseñado para evaluar la participación de las células progenitoras circulantes en la función endotelial de los pacientes con TVO y ateroesclerosis obliterante, los investigadores midieron la vasodilatación mediada por el flujo, la inducida por nitroglicerina y las células progenitoras circulantes en 30 pacientes con TVO, 30 personas sanas equiparables en cuanto a edad y sexo, y 40 pacientes con ateroesclerosis obliterante.51 La vasodilatación mediada por el flujo estaba reducida en el grupo con TVO y el de la ateroesclerosis obliterante, comparado con los controles (6,6 ± 2,7%; 5,7 ± 3,3% frente a 9,5 ± 3,1%; P < 0,0001, respectivamente). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la vasodilatación mediada por el flujo entre el grupo con TVO y el de la ateroesclerosis obliterante. La vasodilatación inducida por nitroglicerina resultó similar en los tres grupos. El número y la migración de las células progenitoras circulantes eran similares en el grupo con TVO y el control, pero estaban significativamente reducidos en el grupo con ateroesclerosis obliterante. Había una relación significativa entre el número y la migración de las células progenitoras circulantes y la vasodilatación mediada por el flujo (r = 0,43 y r = 0,4; P < 0,0001, respectivamente). La vasodilatación mediada por el flujo estaba alterada en los pacientes con TVO y aquellos con ateroesclerosis obliterante, comparado con los controles, pero el número y la función de las células progenitoras circulantes no eran menores en los pacientes con TVO. En un estudio de biopsias quirúrgicas de arterias ilíacas y femorales en pacientes con TVO, la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), VCAM-1 y E-selectina estaba aumentada en las células inflamatorias y del endotelio de la íntima engrosada.52 La inmunohistoquímica reveló contactos entre las células mononucleares y las CE morfológicamente activadas que expresaban ICAM-1 y E-selectina. Estos hallazgos son muestras de la activación de las CE, secreción de factor de necrosis tumoral (TNF) a por parte de las células inflamatorias que infiltran los tejidos, expresión de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en las CE, y adhesión leucocítica en la TVO.

Infección Las infecciones periodontales crónicas por anaerobios podrían representar otro factor de riesgo para el desarrollo de TVO. 53 Casi dos

Anatomía patológica La TVO está caracterizada por trombos inflamatorios que afectan a las arterias y venas de tamaño pequeño y mediano. La anatomía patológica de los vasos sanguíneos afectados varía según la fase en que se obtenga la muestra de tejido. La TVO cursa en tres fases: aguda, subaguda y crónica (fig. 44-1). La anatomía patológica tiene más probabilidades de ser diagnóstica de TVO si las muestras se obtienen durante la fase aguda. A medida que la enfermedad pasa de la fase subaguda a la crónica, la anatomía patológica de la TVO llega a ser prácticamente indistinguible de otras enfermedades vasculares obstructivas que resultan en fibrosis de los vasos sanguíneos en su estadio final. Como la imagen anatomopatológica puede ser distinta entre los pacientes y depende de la fase de la enfermedad, el diagnóstico anatomopatológico de TVO resulta complejo en algunos casos.54 Además, este puede no ser concluyente si solo se examinan piezas de amputación o arterias y venas ocluidas. Las lesiones de las fases subaguda y crónica tienen muchas menos características distintivas, y por tanto casi nunca son diagnósticas de TVO.

Fase aguda La fase aguda de la TVO consiste en un trombo inflamatorio, oclusivo y muy celular. A menudo hay neutrófilos polimorfonucleares, microabscesos y células gigantes multinucleadas alrededor de la periferia del trombo (fig. 44-2). La presencia de células gigantes multinucleadas es característica, aunque no específica, de la TVO.55 Los trombos inflamatorios se observan con más frecuencia en las biopsias tomadas en pacientes con TVO de áreas que muestran tromboflebitis superficial aguda. No está claro si las lesiones vasculares de esta enfermedad son básicamente trombóticas o inflamatorias, pero el patrón de infiltrado intenso de células inflamatorias y proliferación celular observado en la fase aguda de la enfermedad resulta especialmente característico. En distintos patrones de la misma vena afectada, si se toma la biopsia en una fase inicial, pueden coexistir flebitis aguda con y sin trombosis, y flebitis agudas con trombos que contienen microabscesos y células gigantes. Estas lesiones corresponden al hallazgo clínico de tromboflebitis migratoria.56

Fase subaguda (intermedia) En la fase subaguda o intermedia, tiene lugar una organización progresiva del trombo inflamatorio en las arterias y venas afectadas. Aunque dentro del trombo permanece un cierto grado de infiltrado inflamatorio, la pared del vaso suele estar respetada. En esta fase también se observa en ocasiones una recanalización parcial del vaso y la desaparición de los microabscesos.46

Fase crónica (terminal) La fase crónica está caracterizada por trombos organizados con áreas de recanalización extensa, vascularización prominente de la media y fibrosis adventicia y perivascular. Como representan el resultado final de la lesión vascular y la trombosis oclusiva, las lesiones arteriales de la fase crónica son las menos características de los tres estadios morfológicos de la TVO. No obstante, la inflamación residual focal en el interior del trombo organizado podría indicar TVO en una lesión terminal. Las lesiones de la fase crónica de la TVO remedan con frecuencia la enfermedad vascular ateroesclerótica. Algunos pacientes, especialmente los mayores de 40 años, pueden presentar a la vez TVO y enfermedad vascular ateroesclerótica, hecho que aumenta la incertidumbre diagnóstica.

Otras características histopatológicas En las tres fases de la TVO, la arquitectura de la pared del vaso adyacente al trombo oclusivo, incluida la lámina elástica interna, permanece indemne. Este hallazgo diferencia a la TVO de la enfermedad vascular ateroesclerótica y de otras vasculitis sistémicas, en las que se produce

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

Disfunción endotelial

terceras partes de los pacientes con TVO tienen enfermedad periodontal grave. Los análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mostraron fragmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) de bacterias anaerobias, concretamente Treponema denticola, en las lesiones arteriales y cavidades orales de los pacientes con TVO, pero no en muestras arteriales de controles sanos. No obstante, la mayor prevalencia de infección periodontal en la TVO podría ser simplemente un marcador del estatus socioeconómico bajo de los pacientes que desarrollan la enfermedad, en vez de un correlato patógeno.

536

Capítulo 44 FIGURA 44-1  Estadios histopatológicos de la trombovasculitis obliterante (TVO).

Características inmunohistoquímicas Los estudios de inmunohistoquímica apenas han avanzado nuestro conocimiento de la función del citoesqueleto y otros elementos celulares en la TVO.44-48,52,57 Poco después de que el trombo inflamatorio haya ocluido la luz del vaso, desde la capa media migran células fusiformes a la íntima a través de agujeros en la lámina elástica interna, hasta poblar la periferia del trombo. Estas células fusiformes expresan vimentina y a1-actina, y tienen su origen en células musculares lisas (CML) de la media. A lo largo de los márgenes del trombo aparecen capilares. Las CE expresan antígeno relacionado con el factor VIII y aglutinina de Ulex europaeus. A medida que el trombo se organiza durante las fases tardías de la enfermedad, las células fusiformes se diferencian a fibroblastos y dejan de ser positivas a la tinción para a1-actina. La lámina elástica interna se pone de manifiesto mediante marcadores del colágeno de tipo IV, lo que confirma que esta lámina permanece indemne en la TVO y que las CML migran de la media a la íntima a través de fenestraciones. Se observan capilares de nueva formación dentro del trombo. En lo que respecta a la inmunohistoquímica, el proceso de organización del trombo en la TVO es prácticamente idéntico al de los trombos habituales, con la excepción del componente inflamatorio característico. Sin embargo, la infiltración de CML a partir de la media da lugar a un trombo más hipercelular y de organización rápida.

Presentación clínica

FIGURA 44-2  A. Lesión histológica aguda característica en la vena de un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO). B. Vista a mayor aumento del área recuadrada en A, que pone de manifiesto un microabsceso en el trombo y dos células gigantes multinucleadas (hematoxilina-eosina, 64× [A] y 400× [B]). (Reproducido con autorización a partir de Lie JT: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) revisited. Pathol Annu 23:257–291, 1988.)

típicamente una alteración de la lámina elástica interna y la media. En la TVO son frecuentes las áreas «esquivadas», en las que se observan segmentos de vasos normales entre otros afectados. Además, la intensidad de la reacción inflamatoria periadventicia puede ser bastante variable en distintos segmentos del mismo vaso.

El paciente prototipo con TVO es un hombre joven que fuma mucho y presenta síntomas isquémicos en las extremidades antes de los 45 años. No obstante, hay que preguntar a los pacientes acerca del tabaco de mascar, así como el uso de rapé y marihuana, especialmente si aseguran que no fuman y presentan un cuadro clínico compatible con TVO. Los síntomas isquémicos se deben a la estenosis u oclusión de las arterias y venas distales pequeñas. La TVO progresa a menudo en dirección proximal y afecta a varias extremidades. La afectación de grandes vasos no es típica y casi nunca tiene lugar en ausencia de enfermedad oclusiva de pequeños vasos.58 Los síntomas más frecuentes se deben a enfermedad arterial oclusiva, vasoespasmo secundario y tromboflebitis superficiales (tabla 44-1).

Enfermedad arterial oclusiva La enfermedad arterial oclusiva secundaria a la TVO se presenta con más frecuencia en forma de claudicación intermitente de los pies, piernas, manos y brazos. En un estudio de 112 pacientes con TVO

537  Síntomas y signos de presentación clínica TABLA 44-1 en 112 pacientes con trombovasculitis obliterante evaluados en la Cleveland Clinic entre 1970 y 1987* N (%) 70 (63)

Dolor en reposo

91 (81)

Úlceras isquémicas: Extremidades superiores Extremidades inferiores Ambas

85 (76) 24 (28) 39 (46) 22 (26)

Tromboflebitis

43 (38)

Fenómeno de Raynaud

49 (44)

Alteraciones sensitivas

77 (69)

Prueba de Allen anormal

71 (63)

*Datos tomados de Olin JW, Young JR, Graor RA, et al: The changing clinical spectrum of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Circulation 82:3–8, 1990.

FIGURA 44-4  Úlcera isquémica del dedo índice en un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO).

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evaluados en la Cleveland Clinic de 1970 a 1987, 70 pacientes presentaban claudicación intermitente (63%).17 En un estudio retrospectivo de 344 pacientes tratados quirúrgicamente por TVO en Turquía, los síntomas más frecuentes fueron frialdad en los pies en 312 casos (90,6%), cambios de color en 290 pacientes (84,3%), dolor en reposo en 160 (46,5%), claudicación en 166 (48,2%) y úlceras necróticas en 185 (53,1%).59 La claudicación del pie o el dorso podría ser un síntoma de presentación, y a menudo se atribuye a un problema traumatológico, con el consiguiente retraso en el diagnóstico. A medida que la enfermedad de las extremidades inferiores avanza en dirección pro­ ximal, los pacientes con TVO pueden referir la clásica claudicación de las pantorrillas. En la enfermedad arterial oclusiva avanzada se producen signos y síntomas de isquemia crítica de las extremidades, como dolor en reposo, úlceras y gangrena digital. En el momento de la presentación, el 76% de los pacientes tiene úlceras isquémicas (fig. 44-3A; v. 44-4).17 Con el reconocimiento precoz de los síntomas y signos de la TVO, podrán identificarse y tratarse muchos pacientes antes de que desarrollen isquemia crítica de las extremidades. Aunque es posible que solo esté afectada clínicamente una extremidad, la enfermedad arterial oclusiva siempre afecta a dos o más extremidades en la evaluación angiográfica. En una serie de pacientes con

TVO, en el 16% estaban afectadas dos extremidades; tres, en el 41%, y las cuatro, en el 43% de los pacientes.60 El Intractable Vasculitis Syndromes Research Group de Japón describió que las extremidades inferiores se afectaban de forma aislada en el 75% de los casos, afectación de las extremidades superiores exclusivamente en el 5%, y en ambas, en el 20% de los pacientes con TVO.61

Fenómeno de Raynaud Un síntoma frecuente de la TVO, la sensibilidad al frío podría representar una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Ciertamente, el inicio de la TVO parece ser más frecuente en invierno.62 La sensibilidad al frío resulta probablemente de la isquemia o una actividad de los nervios simpáticos musculares notablemente aumentada, que ha sido demostrada en pacientes con TVO, comparado con controles. 63 El fenómeno de Raynaud aparece en más del 40% de los pacientes con TVO y en ocasiones es asimétrico.2 Las extremidades, especialmente los dedos, pueden mostrar rubor o cianosis. Este cambio de color se ha denominado color de Buerger.64

Tromboflebitis superficial Aunque también se observa en la enfermedad de Behçet, la tromboflebitis superficial distingue a la TVO de otras vasculitis y de la enfermedad

FIGURA 44-3  A. Úlcera isquémica en el segundo dedo del pie de una mujer joven con trombovasculitis obliterante. B. Tromboflebitis superficial en el dorso del pie derecho (flecha negra) en un paciente con TVO. Obsérvese la úlcera isquémica en la zona distal del primer dedo derecho. (Reproducido con autorización de Olin JW, Lie JT: Current management of hypertension and vascular disease. In Cooke JP, Frohlich ED, editors: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), St. Louis, 1992, MosbyYearbook, p 65.)

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

HALLAZGO CLÍNICO Claudicación intermitente

538

Capítulo 44

­vascular ateroesclerótica (fig. 44-3B). Este problema aparece en cerca del 40% de los pacientes con TVO.17 La tromboflebitis superficial puede anteceder al inicio de los síntomas isquémicos causados por la enfermedad arterial oclusiva56 y en ocasiones es paralela a la actividad de la enfermedad.65 Algunos pacientes describen un patrón migratorio de nódulos dolorosos que siguen la distribución de las venas (tromboflebitis migratoria).56

Hallazgos neurológicos Las anomalías sensitivas son frecuentes en la TVO y se observaron hasta en el 70% de los casos de una serie de la Cleveland Clinic.17 Los problemas sensitivos se deben con más frecuencia a una neuropatía isquémica, un hallazgo tardío en la evolución de la TVO. También pueden ser secundarios a la afectación primaria de los propios nervios, porque los primeros estudios indicaron que el infiltrado de células inflamatorias rodeaba en ocasiones a los nervios.5

Presentaciones infrecuentes La TVO es típicamente una enfermedad que afecta a vasos distales de las extremidades, pero también se ha descrito la afectación de lechos vasculares poco frecuentes, los grandes vasos y las arterias pulmonares, proximales de las extremidades, mesentéricas, cerebrales, coronarias, renales, pélvicas y oftálmicas. La TVO en lechos vasculares atípicos se caracteriza por hallazgos anatomopatológicos similares a los encontrados en las extremidades. Hay que destacar que las descripciones de TVO en localizaciones inusuales deben ser interpretadas con cautela, porque es posible que el diagnóstico de TVO no cumpla en esos casos los criterios indicados en este capítulo. En unas pocas ocasiones, se ha documentado TVO en grandes arterias elásticas como la pulmonar66 y las arterias ilíacas.58 La afectación visceral puede manifestarse por dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, melena, hematoquecia, pérdida de peso y anorexia, y provocar isquemia o infartos mesentéricos.67-72 La afectación cerebrovascular se presenta en forma de ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular isquémico y trastornos psicóticos.73-77 La afectación de las arterias coronarias daría lugar a isquemia o infarto de miocardio.78-82 También se ha descrito TVO que afecta a las ramas arteriales intrarrenales.83 Rara vez, la TVO puede lesionar los vasos pélvicos, incluidas las arterias y venas pudendas, con el resultado de disfunción eréctil.84 La TVO en las arterias temporales y oftálmicas puede remedar una arteritis de células gigantes (ACG).85,86 La afectación de injertos de derivación con vena safena en pacientes con TVO es una manifestación absolutamente excepcional.87

Diagnóstico diferencial El diagnóstico clínico de TVO exige descartar aquellos trastornos que pueden parecerse a esta enfermedad (cuadro 44-1). Los más importantes son la enfermedad vascular ateroesclerótica, trastornos tromboembólicos y enfermedades autoinmunitarias como esclerodermia o síndrome de calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasias (CREST). En la mayoría de los casos, la combinación de pruebas serológicas, ecocardiografía y arteriografía es capaz de descartar estos trastornos y ayudar a establecer el diagnóstico de TVO. El diagnóstico de esclerodermia o de síndrome CREST está indicado habitualmente por la presentación clínica, incluidos los hallazgos cutáneos. Puede realizarse una capilaroscopia del pliegue ungueal, y suele ser bastante distintiva en los pacientes con estos trastornos. No obstante, en algunos pacientes con TVO también se observan los hallazgos característicos de pérdida de asas capilares de la esclerodermia o el síndrome CREST. La detección de marcadores serológicos como anticuerpos anti-SCL-70 o anticentrómero apoya el diagnóstico de esclerodermia o síndrome CREST. Los médicos deben buscar en los pacientes las características de otras enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras vasculitis. Los marcadores serológicos suelen ser útiles para excluir esos trastornos. Los pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípido suponen un problema diagnóstico especial porque pueden presentar trombosis arteriales y venosas. El diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípido está indicado por la detección de anticoagulante lúpico o la presencia

Cuadro 44-1  Trastornos que pueden parecerse a la trombovasculitis obliterante Enfermedad vascular ateroesclerótica Tromboembolias Trastornos reumatológicos: Esclerodermia Síndrome CREST Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Enfermedades mixtas del tejido conjuntivo Otras vasculitis Estados de hipercoagulación: Síndrome de anticuerpos antifosfolípido Síndromes de traumatismos mecánicos repetitivos Síndrome del martillo hipotenar Lesiones vasculares asociadas a vibraciones Síndrome de la salida torácica Síndrome de atrapamiento poplíteo Enfermedad adventicia quística Sustancias: Consumo de ergotamina Consumo de cocaína Consumo de anfetaminas CREST, calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia.

de un título elevado de anticuerpos anticardiolipina. Hay que destacar que en algunos pacientes con TVO se detectan anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico, pero estos también podrían indicar una trombofilia no relacionada.1 La exploración anatomopatológica es capaz de diferenciar claramente los dos trastornos, porque el síndrome de anticuerpos antifosfolípido se caracteriza por la presencia de trombosis anodinas, mientras que la TVO da lugar a trombos inflamatorios. La TVO se distingue de otras vasculitis en que provoca isquemia distal de las extremidades, mientras que los pacientes con arteritis de Takayasu o ACG presentan una afectación arterial más proximal. Las características arteriográficas de la TVO son también bastante distintas de las observadas en las otras dos enfermedades. Además, algunas vasculitis, tales como la enfermedad de Takayasu o la ACG, se asocian típicamente con elevaciones de los marcadores de inflamación, incluidas la velocidad de sedimentación globular y la CRP. Los médicos que evalúen a pacientes con sospecha de TVO deben preguntar acerca del uso de ergotamina y consumo de cocaína, además de trastornos asociados a traumatismos mecánicos repetidos como las lesiones vasculares inducidas por vibraciones y el síndrome del martillo hipotenar. Es posible determinar las concentraciones de ergotamina para descartar lesiones vasculares inducidas por este fármaco. Como puede remedar a una TVO, hay que preguntar a todos los pacientes por el consumo de cocaína. Se recomienda obtener un panel de tóxicos completo en los pacientes que presenten una anamnesis y exploración física compatibles con TVO, especialmente si aseguran que no fuman.

Diagnóstico La TVO es un diagnóstico clínico que requiere una anamnesis compatible junto a determinados hallazgos de la exploración física y anomalías vasculares en las pruebas de imagen (fig. 44-5).

Exploración física La exploración física de un paciente con sospecha de TVO debe incluir una evaluación vascular meticulosa, con palpación de pulsos periféricos, auscultación de posibles soplos arteriales y medición de los índices tobillo-brazo. Hay que realizar una inspección cuidadosa de las extremidades en busca de tromboflebitis superficiales, que pueden aparecer en forma de nódulos y cordones venosos superficiales dolorosos. En manos y pies se buscan signos de isquemia digital. La exploración neurológica puede revelar afectación de nervios periféricos en forma de déficits sensitivos. Aunque inespecífica, una prueba de Allen anormal en un fumador joven con isquemia digital es muy indicativa de TVO porque es indicativa

539

de enfermedad de pequeños vasos (fig. 44-6). En una serie de la Cleveland Clinic, el 63% de los pacientes con TVO presentaba una prueba de Allen anormal.17 La documentación de una prueba de Allen anormal es útil porque la naturaleza distal de la TVO y la afectación de las extremidades inferiores y superiores diferencian a esta entidad de la enfermedad vascular ateroesclerótica. Con la excepción de los pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes, o aquellos que han recibido un trasplante renal, la ateroesclerosis no afecta a las manos y casi nunca se produce en áreas distales a la arteria subclavia.

Criterios diagnósticos

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Se han propuesto varios criterios diagnósticos para evaluar a los pacientes con sospecha de TVO. Los criterios de Shionoya exigen la presencia de los cinco factores siguientes para establecer el diagnóstico de TVO: antecedentes de consumo de tabaco, inicio antes de los 50 años, enfermedad oclusiva arterial infrapoplítea, afectación de las extremidades superiores o tromboflebitis superficiales, y ausencia de factores de riesgo de la ateroesclerosis aparte del tabaco.88

Papa y Adar propusieron otros criterios que incorporaban varios elementos clínicos, angiográficos, anatomopatológicos y de exclusión, y posteriormente desarrollaron un sistema de puntos para el diagnóstico de TVO.89,90 Mills y Porter utilizan un conjunto de criterios mayores y menores para el diagnóstico.91 Los criterios clínicos más usados son edad inferior a 45 años, consumo de tabaco actual o reciente, isquemia distal de las extremidades confirmada por pruebas no invasivas, hallazgos angiográficos compatibles y exclusión de trombofilia, enfermedades autoinmunitarias, diabetes mellitus y una fuente proximal de émbolos2 (cuadro 44-2). Un número creciente de personas que cumplen los criterios clínicos de TVO tienen factores de riesgo de enfermedad vascular ateroesclerótica (p. ej., hipertensión arterial, hiperlipidemia). Un subgrupo de estos pacientes podría desarrollar posteriormente una enfermedad vascular ateroesclerótica tras el diagnóstico original de TVO. En consecuencia, si los pacientes cumplen los criterios de afectación de la parte distal de las extremidades, consumo de tabaco, y exclusión de una fuente proximal

FIGURA 44-6  A. Prueba de Allen con oclusión de las arterias radial y cubital por compresión manual. B. Al liberar la compresión de la arteria cubital mientras se sigue comprimiendo la arteria radial, la mano no se llena de sangre. La palidez de la mano derecha, comparada con la izquierda, es compatible con enfermedad arterial oclusiva distal de la arteria cubital (parte derecha de la imagen). (Reproducido con autorización a partir de Olin JW, Lie JT: Current management of hypertension and vascular disease. In Cooke JP, Frohlich ED, editors: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), St. Louis, 1992, Mosby-Yearbook, p 65.)

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

FIGURA 44-5  Algoritmo diagnóstico para pacientes con sospecha de trombovasculitis obliterante (TVO).

540 Cuadro 44-2  Criterios habituales para el diagnóstico de trombovasculitis obliterante

Capítulo 44

Edad inferior a 45 años al inicio de la enfermedad Consumo de tabaco presente o antecedentes recientes Síntomas y signos de isquemia distal de las extremidades confirmada por pruebas no invasivas Hallazgos angiográficos compatibles Se descartan trombofilias, enfermedades autoinmunitarios, diabetes mellitus y fuente proximal de émbolos Biopsia de tejido que respalde el diagnóstico en pacientes con manifestaciones inusuales, como afectación de grandes arterias o edad superior a 45-50 años al inicio de los síntomas

de émbolos, ateroesclerosis y trombofilia, la presencia de hiperlipidemia o hipertensión no debería anular el diagnóstico de TVO.

Pruebas de laboratorio Aunque no existen análisis de sangre específicos que ayuden al diagnóstico, las pruebas de laboratorio en pacientes con sospecha de TVO son útiles para descartar otros cuadros. Los análisis iniciales deberían incluir un hemograma completo, bioquímica, pruebas de función hepática, glucemia en ayunas, análisis de orina, marcadores de la inflamación como velocidad de sedimentación globular y CRP, aglutininas frías y crioglobulinas. Además, hay que solicitar los marcadores serológicos de enfermedades autoinmunitarias, como anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anticuerpos anticentrómero y anticuerpos anti-SCL-70, típicamente negativos en pacientes con TVO. A menudo se realiza un estudio de estados de hipercoagulación. Hay que destacar que en algunos pacientes con TVO se detectan anticuerpos antifosfolípidos y anticardiolipina, pero también podrían indicar una trombofilia aislada.

Pruebas de imagen Las pruebas de imagen en los pacientes con sospecha de TVO no solo se usan para establecer el diagnóstico, sino también con el fin de descartar otras causas del cuadro clínico que podrían exigir una estrategia terapéutica completamente distinta. Por ejemplo, a menudo está indicado un ecocardiograma para descartar fuentes cardíacas de émbolos que provoquen oclusión arterial aguda. Del mismo modo, la angiografía por cateterismo aporta indicios de TVO y también excluye fuentes proximales de embolias arterioarteriales. Ciertas pruebas no invasivas del laboratorio vascular, como la medición de las presiones arteriales segmentarias con registros de volumen y pulso que pongan de manifiesto anomalías distales en ausencia de afectación proximal, apuntan al diagnóstico de TVO. La pletismografía digital, las presiones de dedos de la mano y del pie, y la determinación transcutánea de oxígeno podrían ser útiles para documentar enfermedad distal de pequeños vasos en ausencia de anomalías más proximales en las extremidades inferiores o superiores de pacientes con TVO. Las imágenes de dúplex arterial también se utilizan para descartar lesiones ateroescleróticas proximales e identificar afectación arterial oclusiva distal. Las «colaterales en sacacorchos», un hallazgo observado a menudo en los pacientes con TVO, también se observan en ocasiones en el dúplex arterial. 92 La ecografía de la aorta abdominal se utiliza para descartar aneurismas de la aorta abdominal o ateroesclerosis como fuente de émbolos distales a las extremidades inferiores. También puede realizarse angiografía por tomografía computarizada (ATC), angiografía por resonancia magnética (ARM) o angiografía por cateterismo para descartar una fuente arterial proximal de émbolos y definir la anatomía y gravedad de la enfermedad arterial oclusiva distal. Aunque los avances en la ATC y ARM han resultado alentadores para visualizar los vasos distales, la mayoría de los pacientes requerirá una angiografía por cateterismo con el fin de lograr la resolución espacial necesaria para detectar afectación de las arterias pequeñas, especialmente en manos y pies. En pacientes con úlceras isquémicas, y en aquellos en los que se plantee una infección secundaria, la resonancia magnética (RM) podría ser útil para determinar la presencia de osteomielitis.93

La angiografía por cateterismo es esencial para establecer el diagnóstico de TVO y descartar trastornos proximales de las arterias que pudieran dar lugar a enfermedad arterial oclusiva distal. 94,95 Aunque ningún hallazgo angiográfico es patognomónico de TVO, la angiografía ayuda a establecer el diagnóstico si se une a una presentación clínica compatible. La imagen angiográfica clásica de la TVO consiste en enfermedad arterial oclusiva limitada a la circulación distal, con más frecuencia infrapoplítea e infrabraquial, y las arterias proximales libres de ateromas, aneurismas y otras fuentes de émbolos (fig. 44-7). A menudo hay áreas afectadas intercaladas con vasos de aspecto normal (áreas esquivadas). En ausencia de diabetes, en la ateroesclerosis casi nunca se produce una afectación arterial oclusiva aislada distal a la arteria poplítea. Con frecuencia, se observan anomalías angiográficas en las arterias de los dedos de la mano y el pie, las arterias palmares y plantares de manos y pies, y las arterias radiales, cubitales, tibiales anteriores, tibiales posteriores y peroneas.96,97 La afectación distal de arterias pequeñas y medianas, las oclusiones segmentarias y las colaterales en forma de sacacorchos alrededor de las áreas ocluidas son los hallazgos angiográficos característicos de la TVO (fig. 44-8). No obstante, las colaterales en sacacorchos no son específicas de la TVO, y pueden observarse en cualquier trastorno que resulte en un proceso oclusivo de pequeños vasos. En concreto, la enfermedad arterial oclusiva debida a esclerodermia o síndrome CREST se parece mucho a la imagen angiográfica de la TVO. La presencia de irregularidades en la pared arterial, calcificaciones vasculares y afectación proximal de las arterias debería poner en duda el diagnóstico de TVO.

Función de la biopsia Casi nunca es necesaria una biopsia de tejido para el diagnóstico de TVO, a no ser que la presentación clínica curse en un territorio vascular infrecuente o el paciente tenga más de 45-50 años al inicio de los síntomas. Es más probable que la biopsia sea diagnóstica cuando se toma de una vena con tromboflebitis superficial durante la fase aguda de la enfermedad. Los hallazgos histológicos característicos de la TVO son trombos muy inflamatorios, preservación relativa de la

FIGURA 44-7  Angiografía por cateterismo que pone de manifiesto un proceso oclusivo arterial infrapoplíteo en un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO). En la pierna derecha, la arteria tibial anterior (flecha negra) está ocluida inmediatamente después de su origen. La arteria tibial posterior se afila y después resulta ocluida en la porción media-distal de la pantorrilla (flecha blanca). En la pierna izquierda, la arteria tibial anterior es permeable, pero la tibial posterior (flecha blanca) está ocluida a unos centímetros de su origen. La arteria peronea (punta de flecha) se afila en la parte media de la pantorrilla.

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pared del vaso y mantenimiento de la lámina elástica interna en las biopsias arteriales.

Pronóstico

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El pronóstico de los pacientes con TVO depende sobremanera de su ca­ pacidad de abandonar el tabaco. En una serie retrospectiva de 110 pa­ cientes con TVO (106 hombres, 4 mujeres; edad media, 40 años), se comparó la evolución natural de la enfermedad en aquellos que dejaron de fumar con los que no lo hicieron.98 Siete de los 110 pacientes del estudio (6%) fallecieron durante el seguimiento de 10,6 años de media. Se realizaron 108 intervenciones de amputación en 47 pacientes (43%), incluidas amputaciones importantes (13 pacientes) y pequeñas (34 pa­ cientes) de extremidades inferiores y superiores. De los 69 pacientes que siguieron fumando, 13 (19%) sufrieron una amputación importante. Ninguno de los que dejó de fumar precisó una amputación. La conti­ nuación del hábito tabáquico se correlacionaba con el riesgo de amputa­ ción de extremidades (P = 0,007). La calidad de vida es sustancialmente menor en los pacientes con TVO.98,99 En el análisis retrospectivo mencionado anteriormente, 11 de los 13 pacientes (85%) que precisaron una amputación importante de extremidades inferiores perdieron el trabajo, comparado con solo 9 de los 97 (9%) sin amputaciones importantes.98 La amputación de extremidades se correlacionaba fuertemente con pérdida del empleo (P < 0,0001).

Tratamiento Aunque existen varias opciones terapéuticas en la TVO, el abandono del consumo de tabaco es el tratamiento definitivo y más eficaz de esta enfermedad (cuadro 44-3). La eficacia de otros tratamientos es totalmente limitada en la TVO si continúa el consumo de tabaco.

Abstinencia de tabaco De nuevo, el tratamiento fundamental de la TVO es la suspensión total del consumo de tabaco en cualquiera de sus formas (cuadro 44-4). Incluso unos pocos cigarrillos al día podrían producir el avance de la enfermedad y culminar en una amputación.1,17,100,101 Hay que recomendar a los pacientes que se abstengan de consumir tabaco sin humo, así como de fumar marihuana; ambos han sido relacionados con la TVO.21-23 La educación del paciente sobre la importancia de la exposición al tabaco en la iniciación, el mantenimiento y la progresión de la TVO tiene la máxima importancia. Hay que facilitar las medidas complementarias que

Cuadro 44-3  Opciones terapéuticas en la trombovasculitis obliterante Abandono del consumo de tabaco Vasodilatadores: Análogos de la prostaciclina Antagonistas del receptor a-adrenérgico Antagonistas del calcio Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (cilostazol, sildenafilo) Nitratos transdérmicos Simpatectomía periarterial periférica Bloqueo simpático regional Estimulación de la médula espinal Compresión neumática intermitente Angiogenia terapéutica Tratamiento endovascular Revascularización quirúrgica: Cirugía de derivación arterial Transferencia de epiplón Amputación Cuidados locales de las heridas: Desbridamiento Cierre de heridas asistido por vacío

ayuden a la suspensión del consumo de tabaco (p. ej., farmacoterapia, grupos para dejar de fumar) a todos los pacientes con TVO. Sin embargo, no se debe emplear el tratamiento sustitutivo con nicotina en estos pacientes porque podría contribuir a la actividad de la enfermedad. Fármacos tales como bupropión y vareniclina serían preferibles como auxiliares para dejar de fumar en los pacientes con TVO. Aunque no está claro que la exposición al tabaco como fumador pasivo pueda causar TVO, hay que recomendar a los pacientes con enfermedad activa que eviten exponerse al humo de otros lo máximo posible. Anteriormente, se aseguraba que los pacientes con TVO tienen un grado de dependencia del tabaco mayor que aquellos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, pero este concepto es inexacto. Es posible que los pacientes con TVO alcancen una tasa mayor de abstinencia tabáquica que las personas con enfermedad vascular ateroesclerótica. En un estudio de 112 pacientes con TVO seguidos durante una media de 92 meses, 43 pacientes (48%) dejaron de fumar duran­ te 80 meses de media.17 Un estudio de casos y controles comparó a 103 pa­ cientes con TVO confirmada mediante angiografía, biopsia, o pruebas

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

FIGURA 44-8  A. Angiografía por cateterismo del antebrazo y la mano izquierdos, que muestra una oclusión progresiva de la arteria radial (punta de flecha) y la arteria cubital (flecha) en la muñeca. Todas las arterias proximales eran normales. B. Mano derecha del mismo paciente; se observa una arteria cubital ocluida en la muñeca (flecha grande). La arteria radial, permeable, rellena el arco palmar profundo. Están presentes múltiples oclusiones segmentarias de las arterias digitales (flechas pequeñas). Se observan numerosas «colaterales en sacacorchos» (puntas de flecha), que representan la creación de colaterales alrededor de los segmentos ocluidos. (Reproducido con autorización a partir de Olin JW, Shih A: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Curr Opin Rheumatol 18:18–24, 2006.)

542 Cuadro 44-4  Cuestiones clave referentes al abandono del tabaco en los pacientes con trombovasculitis obliterante

Capítulo 44

Educar a los pacientes acerca de la suma importancia del tabaco en la iniciación, el mantenimiento y la progresión de la trombovasculitis obliterante (TVO). Plantear a los pacientes y a aquellos con los que conviven la perpetuación del proceso morboso debido a la exposición pasiva al humo del tabaco. Preguntar al paciente en todas las citas si ha conseguido dejar de fumar. Esta estrategia hace que el paciente comprenda que el abandono del tabaco es el factor individual más importante del tratamiento de la enfermedad. Explicar a los pacientes que los demás tratamientos de la TVO tienen una eficacia limitada en ausencia de la abstinencia completa y mantenida de tabaco. Medir nicotina, cotinina y cannabis en orina, en aquellos pacientes que continúen presentando signos y síntomas compatibles con enfermedad activa, a pesar de que aseguran haber dejado de fumar. Ofrecer tratamientos complementarios como fármacos y grupos para dejar de fumar con el fin de colaborar a la suspensión del consumo de tabaco. Prescribir bupropión y vareniclina como fármacos auxiliares preferidos para ayudar a la abstinencia de tabaco, porque el tratamiento sustitutivo con nicotina podría contribuir al mantenimiento de la actividad de la enfermedad.

no invasivas, con 273 pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) confirmada por angiografía para determinar los patrones de dependencia del tabaco.102 El grado de dependencia del tabaco fue de­ terminado mediante un cuestionario. Las curvas de Kaplan-Meier no demostraron diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta la suspensión del consumo de tabaco después del diagnóstico inicial. Los pacientes con TVO fumaban menos cigarrillos al día que aquellos con EAC (22,3 ± 10,7 frente a 27,7 ± 15,3 cigarrillos/día; P = 0,003). Entre los 170 que seguían fumando en el análisis, los pacientes con TVO fumaban menos cigarrillos/día (20,2 ± 8,2 frente a 24,6 ± 12,7; P = 0,03) y tenían más probabilidades de haber hecho un intento importante de dejar de fumar (97 comparado con 90%; P = 0,03). De acuerdo con estos datos, los investigadores del estudio concluyeron que la dependencia del tabaco de los pacientes con TVO no parecía ser mayor que la de los pacientes con EAC. Hay que tranquilizar a los pacientes con TVO en el sentido de que, si son capaces de dejar de fumar, la enfermedad pasará a ser inactiva y el riesgo de amputación disminuirá en gran medida, siempre y cuando no exista una isquemia crítica de las extremidades. Si se ha desarrollado un proceso oclusivo arterial importante, es posible que permanezcan los síntomas de claudicación intermitente y vasoespasmo secundario (fenómeno de Raynaud), pero no deberían progresar. Otros tratamientos, como los vasodilatadores, podrían ayudar a reducir los síntomas en estos pacientes.

Vasodilatadores El uso de los vasodilatadores en los pacientes con TVO es básicamente paliativo. La experiencia clínica más amplia con los vasodilatadores en la TVO proviene de estudios que evaluaron un análogo de la prostaciclina, el iloprost. En un estudio aleatorizado, prospectivo y doble ciego, se asignó aleatoriamente a 133 pacientes con TVO e isquemia crítica de las extremidades a recibir iloprost o ácido acetilsalicílico en dosis bajas durante 28 días.103 En 98 pacientes se observaban úlceras isquémicas de las extremidades inferiores. En el seguimiento a 1 mes, 58 (85%) de los 68 pacientes tratados con iloprost mostraban cicatrización de las úlceras o alivio del dolor en reposo, comparado con 11 (17%) de los 65 tratados con ácido acetilsalicílico. A diferencia de los 18 del grupo del ácido acetilsalicílico (28%), 43 de los tratados con iloprost presentaron un alivio completo del dolor (63%). Las úlceras cicatrizaron totalmente en 18 de los 52 (35%) que recibieron iloprost, comparado con 6 de 46 (13%) en el grupo del ácido acetilsalicílico. A los 6 meses de seguimiento, la tasa de respuesta fue de 45 de 51 (88%) en los pacientes tratados con iloprost, y solo 12 de 44 (21%) en los que recibieron ácido acetilsalicílico. Un estudio farmacocinético demostró que una formulación oral de liberación prolongada de iloprost tenía equivalencia farmacológica

al preparado intravenoso en los pacientes con TVO.104 De acuerdo con estos hallazgos, se realizó un estudio aleatorizado y doble ciego que comparaba iloprost oral con placebo en 319 pacientes con TVO y dolor en reposo, lesiones tróficas o ambos.105 El criterio de valoración primario del estudio era cicatrización total de la lesión más importante; un criterio de valoración secundario era alivio del dolor en reposo sin necesidad de analgésicos. Otro criterio de valoración combinado consistía en supervivencia sin amputaciones, ausencia de lesiones tróficas y dolor en reposo, y necesidad de analgésicos. La cicatrización total de las lesiones tróficas no resultó significativamente diferente entre los grupos del estudio en ningún período. El iloprost oral en dosis bajas era significativamente más eficaz que el placebo al final del seguimiento para aliviar el dolor en reposo, sin necesidad de analgésicos, y mejorar el beneficio respecto al placebo. Según estos estudios, el iloprost puede plantearse en pacientes con TVO que padezcan isquemia crítica de las extremidades y precisen un tratamiento sintomático al inicio del período terapéutico, mientras dejan de fumar. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) con propiedades vasodilatadoras podrían tener un lugar en el tratamiento de la TVO, pero es preciso evaluarlos en estudios prospectivos. Aunque no descrito específicamente en pacientes con TVO, se ha comunicado que el cilostazol ayuda en la cicatrización de úlceras isquémicas en pacientes que no eran candidatos a intervenciones de revascularización.106,107 Aunque es útil para tratar la claudicación debida a enfermedad vascular periférica ateroesclerótica, la experiencia clínica con el cilostazol para esta indicación en pacientes con TVO es escasa. El sildenafilo podría ser otra opción de este grupo farmacológico para los pacientes con TVO, pero requiere ser investigado. Otros vasodilatadores, como los antagonistas del receptor a-adrenérgico, antagonistas del calcio y nitratos transdérmicos, podrían ser útiles en pacientes con vasoespasmo, pero estos fármacos no han sido evaluados en estudios clínicos prospectivos.

Simpatectomía periarterial y bloqueo simpático En pacientes con dolor refractario e isquemia de los dedos secundarios a TVO puede plantearse una simpatectomía periarterial periférica, pero sigue suscitando controversias. Hay unas pocas descripciones de la simpatectomía como tratamiento auxiliar en la cicatrización de úlceras isquémicas, pero una serie de la Cleveland Clinic no demostró diferencias en la tasa de amputaciones entre pacientes sometidos a esta intervención y aquellos que no lo fueron.17 En una descripción de un solo caso, el bloqueo simpático regional intravenoso (bloqueo de Bier) con guanetidina y lidocaína aumentó el flujo sanguíneo de los dedos de la mano y resultó en la desaparición completa de las úlceras isquémicas presentes en la punta del dedo y del dolor en reposo en un paciente con TVO avanzada.108

Estimulación de la médula espinal La estimulación epidural de la médula espinal ha sido evaluada en un número limitado de pacientes para disminuir el dolor isquémico y evitar la amputación cuando la revascularización no es factible y han fracasado otras intervenciones terapéuticas.109-112 En un estudio retrospectivo, se evaluó a 29 pacientes con el fin de determinar el efecto de la estimulación epidural de los cordones medulares en el tratamiento de la TVO.113 El índice de perfusión regional (cociente entre la presión de oxígeno transcutánea del pie y del tórax) basal era de 0,27 ± 0,25. Tres meses después del implante del neuroestimulador medular, el índice de perfusión regional aumentó a 0,41 ± 0,22. Durante el período de seguimiento de 1 y 3 años, se registró una mejoría mantenida en la microcirculación. El aumento más pronunciado de las cifras del índice de perfusión regional se observó en el subgrupo de 13 pacientes con lesiones tróficas. En este grupo, el índice de perfusión regional aumentó significativamente, de 0,17 ± 0,21 a 0,4 ± 0,18 (P < 0,02) tras un promedio de seguimiento de 5,7 años. La tasa de supervivencia de las extremidades fue del 93,1%.

Compresión neumática intermitente Se ha empleado la compresión neumática intermitente de los pies y las pantorrillas para potenciar la perfusión de las extremidades inferiores en pacientes con claudicación grave o isquemia crítica de las extremidades que no eran candidatos a la cirugía de revascularización por enfermedad arterial oclusiva distal avanzada, incluidos

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Angiogenia terapéutica y tratamiento a base de células El escaso número de opciones existentes para los pacientes con enfermedad arterial oclusiva distal grave e isquemia crítica de las extremidades secundarias a TVO ha dado lugar a un interés creciente por la angiogenia terapéutica. En un estudio de siete extremidades en seis pacientes con TVO e isquemia crítica de las extremidades, la inyección intramuscular directa de ADN de plásmido desnudo codificador del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) resultó en la cicatrización completa de las úlceras isquémicas que no habían cerrado durante más de 1 mes en tres de cinco extremidades. 115 El dolor nocturno en reposo mejoró en los otros dos pacientes con úlceras. Las muestras de mejora de la perfusión en la extremidad con isquemia distal fueron un aumento superior a 0,1 en el índice tobillo-brazo en tres extremidades, mejoría del flujo puesta de manifiesto por la RM en las siete extremidades estudiadas, y vasos colaterales de nueva creación observados en angiografías con cateterismo consecutivas en todas las extremidades evaluadas. Dos pacientes con gangrena avanzada en la zona distal de la extremidad precisaron finalmente amputaciones infracondíleas a pesar de los indicios de mejora de la perfusión. La eficacia de la angiogenia terapéutica con la transferencia de genes de VEGF para los pacientes con TVO precisa ser confirmada mediante un estudio controlado prospectivo. Varios estudios han valorado el implante de células mononucleares de médula ósea autóloga en pacientes con isquemia crítica de las extremidades secundaria a TVO.116-119 Aunque los resultados a corto plazo de esta técnica han sido alentadores, aún no se ha demostrado su eficacia y seguridad a largo plazo.120 El trasplante de células madre totales procedentes de médula ósea autóloga podría constituir otra estrategia prometedora para la angiogenia terapéutica en los pacientes con TVO.121,122

Técnicas de revascularización

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TRATAMIENTO ENDOVASCULAR

El tratamiento endovascular de revascularización arterial en pacientes con TVO aún suscita controversias. Se ha utilizado la perfusión intraarterial selectiva de fibrinolíticos como tratamiento complementario en estos pacientes.123-126 En una serie, se administró selectivamente estreptocinasa intraarterial en dosis bajas (embolada de 10.000 unidades seguida de una perfusión de 5.000 unidades/h) a 11 pacientes con TVO de las extremidades inferiores que había causado gangrena de distinta gravedad o pregangrena de dedos o pies, y que no tenían otras opciones terapéuticas posibles salvo la amputación mayor.125 Los investigadores reseñaron que la tasa de éxito global (definido como amputación disminuida o evitada) fue del 58,3%. Hay que destacar que se observaron complicaciones hemorrágicas en el 16,6% de las extremidades en riesgo incluidas en el estudio. Es posible que la eficacia de la fibrinólisis intraarterial no sea tan elevada como se describió inicialmente en la TVO. Desde una perspectiva anatomopatológica, el trombo extremadamente inflamatorio observado en la TVO resulta invadido rápidamente por fibroblastos, organizándose a continuación, convirtiéndose así en un trombo bastante resistente a la fibrinólisis. En pacientes en los que se contempla una amputación, y en los que no haya otras alternativas de revascularización, podría ser razonable un tratamiento breve con fibrinolíticos

intraarteriales para intentar evitar la amputación, siempre que no estén contraindicados. Otras técnicas percutáneas, como angioplastia y colocación de endoprótesis, apenas tienen lugar en el tratamiento de la TVO por la afectación distal y de pequeños vasos. REVASCULARIZACIÓN QUIRÚRGICA

La revascularización quirúrgica no suele ser posible en los pacientes con TVO por la afectación distal y difusa de la enfermedad, con un flujo sanguíneo extremadamente escaso. Además, casi nunca hay un vaso distal apropiado para realizar la derivación. Las tasas de permeabilidad a corto y largo plazo son bajas. Las tromboflebitis superficiales de las extremidades inferiores limitan a menudo el número y la calidad de las venas disponibles para la cirugía de derivación. No obstante, puede plantearse la derivación quirúrgica con venas autólogas en pacientes seleccionados con isquemia grave, vasos distales apropiados y venas de buena calidad. En una serie de 236 pacientes con TVO, solo 11 (4,6%) tenían lesiones oclusivas susceptibles de tratamiento quirúrgico.127 En un estudio retrospectivo de 101 pacientes con TVO seguidos durante una media de 10,6 años, los resultados de las derivaciones quirúrgicas no fueron buenos, con tasas de permeabilidad primaria del 41, 32 y 30%, y tasas de permeabilidad secundaria del 54, 47 y 39% a 1, 5 y 10 años, respectivamente.98 Las tasas de permeabilidad de los injertos son cerca de un 50% más bajas en los pacientes con TVO que siguen fumando tras la revascularización quirúrgica.128 Por los motivos expuestos, casi nunca se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas de derivación de las extremidades inferiores en pacientes con TVO en EE. UU.1-3,17-19 La permeabilidad a largo plazo de los injertos de derivación quirúrgicos es limitada, pero es posible que la permeabilidad a corto plazo sea suficiente para permitir la cicatrización de las úlceras isquémicas secundarias a la TVO y conservar la extremidad en riesgo. En un estudio de 94 pacientes con TVO, 27 de 36 pacientes (81%) que eran candidatos a la cirugía se sometieron a una revascularización.129 En el seguimiento a 36 meses, las tasas de permeabilidad a los 12, 24 y 36 meses fueron del 59,2, 48 y 33,3%, respectivamente. A pesar de estas cifras tan bajas, la tasa de rescate de las extremidades fue del 92,5%. Otra opción quirúrgica en los pacientes con TVO es la transferencia de epiplón.130-134 En un estudio de 50 pacientes con TVO en los que se realizó esta técnica, todos tenían claudicación intermitente, y 40 mostraban signos de isquemia crítica de las extremidades, como dolor en reposo, úlceras sin cicatrizar o gangrena.134 Todos los pacientes presentaron una mejoría de la temperatura cutánea, 36 refirieron alivio del dolor en reposo y en 48 casos aumentó la distancia cubierta caminando sin dolor de claudicación. Las úlceras isquémicas cerraron en 32 de 36 pacientes. A pesar de estos datos, la transferencia de epiplón no ha sido adoptada por la mayoría de los centros principales. No está claro el motivo, pero podría deberse a la ausencia de datos publicados en centros fuera de India, donde se realizó por primera vez esta técnica. Desgraciadamente, en un subgrupo de pacientes con TVO, es necesaria la amputación para tratar el dolor en reposo refractario o prevenir la progresión de una infección local, osteomielitis incluida. En un registro de 111 pacientes con TVO seguidos durante 15,6 años de media en la Mayo Clinic, el riesgo de cualquier amputación fue del 25% a 5 años, el 38% a 10 años, y el 46% a 20 años.99 El riesgo de amputaciones importantes resultó del 11% a 5 años, el 21% a 10 años, y el 23% a los 20 años. La tasa de amputación era sustancialmente menor en los pacientes que suspendieron el consumo de tabaco que en aquellos que no lo hicieron. Los autores reseñaron que el riesgo mayor de amputación en fumadores previos se anulaba antes de 8 años después de dejar de fumar.

Cuidados locales de las heridas En pacientes con TVO y úlceras isquémicas patentes o en fases iniciales, el cuidado local de las heridas es importantísimo. La consulta con especialistas en el cuidado de heridas aportará la información pertinente sobre vendajes y otras intervenciones locales destinadas a colaborar en la cicatrización de las úlceras. Además, estos especialistas pueden educar a los pacientes acerca del cuidado diario y los signos de alarma de infección y progresión. En pacientes con úlceras isquémicas más avanzadas o gangrena en ocasiones es necesario un desbridamiento local y el tratamiento antibiótico adecuado. El cierre de heridas asistido por vacío podría ser prometedor en los pacientes con TVO y úlceras isquémicas, pero precisa más investigaciones.135

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

pacientes con TVO. En un estudio retrospectivo de la Mayo Clinic, se evaluó el efecto de la compresión neumática intermitente sobre heridas que no cicatrizaban en 101 pacientes con isquemia crítica de las extremidades y úlceras en las extremidades inferiores.114 De todas las úlceras, el 64% tenía una etiología multifactorial, y el 60% presentaba una presión de oxígeno transcutánea asociada inferior a 20 mmHg. Se indicó a los pacientes que utilizaran el dispositivo de compresión intermitente en la extremidad afectada durante 6 h al día. La cicatrización completa de las heridas con preservación de la extremidad se alcanzó en el 40% de los pacientes con presiones de oxígeno transcutáneas inferiores a 20 mmHg, el 48% con osteomielitis o infección activa de la herida, el 46% con diabetes mellitus insulinodependiente, y el 28% de aquellos con una amputación previa. La compresión neumática intermitente parece ser más útil en pacientes con enfermedad arterial oclusiva distal y en los que no es factible la revascularización.

544

Capítulo 44 FIGURA 44-9  Algoritmo terapéutico global para los pacientes con trombovasculitis obliterante (TVO).

Tratamiento de soporte El tratamiento de soporte en los pacientes con TVO y dolor isquémico en reposo o úlceras es idéntico al de los pacientes con isquemia crítica de las extremidades debida a cualquier otra enfermedad arterial oclusiva. En los casos de dolor isquémico en reposo grave, debe utilizarse una posición de Trendelenburg inversa. Durante los períodos con dolor isquémico grave hay que emplear los analgésicos apropiados, incluso opiáceos en caso necesario. El mantenimiento del calor central y periférico es esencial para reducir el vasoespasmo inducido por el frío. Un cuidado meticuloso de la piel de manos y pies resulta importante para prevenir nuevas úlceras.

Tratamientos no demostrados Otros tratamientos alternativos que siguen sin demostrar beneficios en los pacientes con TVO son antiagregantes, anticoagulantes y oxígeno hiperbárico. No se ha establecido la utilidad de fármacos antiagregantes como clopidogrel y ácido acetilsalicílico en la TVO, aunque pueden prescribirse en casos concretos. Del mismo modo, la anticoagulación terapéutica nunca ha demostrado eficacia en el tratamiento de la TVO. A pesar de esto, algunos clínicos han empleado la anticoagulación en un intento de retrasar la amputación y mejorar el flujo colateral en la isquemia crítica y grave de las extremidades. También pueden emplearse anticoagulantes durante 30-45 días en pacientes con síntomas graves debidos a tromboflebitis superficiales.136,137 La pentoxifilina aumenta la flexibilidad de las membranas de los eritrocitos y se ha usado con un éxito limitado en pacientes con claudicación secundaria a enfermedad vascular periférica ateroesclerótica de las extremidades inferiores. Aún no se ha definido su utilidad en la TVO, si es que la tiene. El tratamiento con oxígeno hiperbárico ha resultado prometedor en la cicatrización de heridas cutáneas debidas a distintos trastornos, pero no se ha evaluado en los pacientes con TVO. Aunque las estatinas ejercen múltiples efectos, incluida la modulación de vías de la inflamación, que podrían ser útiles en los pacientes con TVO, no está claro su beneficio en el tratamiento de esta enfermedad.

Algoritmo terapéutico global El algoritmo terapéutico total para los pacientes con TVO recalca el abandono del tabaco y a continuación aborda los síntomas de acuerdo con el alcance de la enfermedad oclusiva arterial y venosa (fig. 44-9).

Perspectivas futuras Aunque la fisiopatología de la TVO no se conoce por completo, la importancia del consumo de tabaco en la iniciación y actividad de la enfermedad es indisputable. Las iniciativas poblacionales e indivi-

duales, continuadas en el tiempo, dirigidas a reducir el consumo de tabaco no solo prevendrán la TVO, sino también otras enfermedades asociadas al tabaquismo, como cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas. Para aquellos pacientes incapaces de mantenerse abstinentes del tabaco, o los que precisen tratamientos paliativos para ayudarles a superar un episodio de isquemia crítica de las extremidades, serían útiles otras alternativas terapéuticas más eficaces. La terapia génica y el tratamiento a base de células son los más prometedores a este respecto. Habrá que realizar estudios aleatorizados prospectivos para determinar si la angiogenia terapéutica es realmente un tratamiento útil en los pacientes con TVO. Como la TVO es una vasculitis caracterizada por trombos inflamatorios, un mayor conocimiento de los mecanismos de la inflamación en este trastorno, así como de los fármacos que modulan la inflamación vascular, podría dar lugar a tratamientos más eficaces pa­ ra esta enfermedad.

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CAPÍTULO

44 Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger) Gregory Piazza y Jeffrey W. Olin

La trombovasculitis obliterante (TVO) es un trastorno inflamatorio segmentario y no ateroesclerótico que afecta principalmente a las arterias pequeñas y medianas, venas y nervios de las extremidades.1-3 Aunque inicialmente se pensó que la TVO era una enfermedad exclusiva de los hombres, estudios epidemiológicos recientes muestran un número creciente de mujeres con este trastorno. También denominada enfermedad de Buerger, la TVO tiene una relación fisiopatológica extremadamente sólida con el consumo de tabaco, habitualmente fumar un número elevado de cigarrillos. En 1879, von Winiwarter ofreció la primera descripción de un paciente con TVO. Presentó el caso de un hombre de 57 años que refería dolor en los pies de 12 años de evolución. La exploración anatomopatológica de una pieza de amputación de este paciente mostró proliferación de la íntima, trombosis luminal y fibrosis; von Winiwarter propuso que la endoarteritis y endoflebitis observadas eran distintas de la ateroesclerosis.4 En su artículo pionero, escrito 29 años después,5 Leo Buerger publicó una descripción detallada de los hallazgos anatomopatológicos en 11 extremidades amputadas de pacientes con la enfermedad, y acuñó el término trombovasculitis obliterante para describir las observaciones características de endoarteritis y endoflebitis. Del mismo modo que von Winiwarter, Buerger insistió en las diferencias entre los hallazgos clínicos y anatomopatológicos de esta enfermedad y los correspondientes a la ateroesclerosis. En 1928, Allen y Brown describieron las características clínicas y anatomopatológicas de 200 casos de TVO atendidos en la Mayo Clinic de 1922 a 1926.6 La mayoría de los casos se produjo en hombres judíos, y todos los pacientes eran grandes fumadores. Los hallazgos anatomopatológicos de esta descripción eran prácticamente idénticos a los recogidos en el artículo original de Buerger.

La TVO se ha asociado al trabajo manual y el estatus socioeconómico bajo en algunas series. En ciertas áreas del sureste de Asia, incluida India, la TVO se ha relacionado con clases socioeconómicas bajas y fumar cigarrillos caseros a base de un tabaco no refinado, llamados bidis. En un estudio de 28 casos de TVO en Corea, 23 pacientes eran granjeros o trabajadores manuales y pertenecían a la clase socioeconómica más baja.14 En otro análisis de 106 pacientes con TVO de Java, Indonesia, la mayoría de los pacientes provenía de la clase socioeconómica más desfavorecida.15 Sin embargo, en un estudio de 8.858 pacientes japoneses que padecían esta enfermedad, no se encontró una prevalencia significativamente mayor entre los obreros.16 Aunque se ha considerado una enfermedad de hombres jóvenes, la TVO también aparece en mujeres. La incidencia descrita era inferior al 2% en la mayoría de las series de casos publicadas antes de 1970. Estudios más recientes han revelado una incidencia mucho mayor, del 11 al 23%.17-20 La prevalencia creciente de TVO en las mujeres se ha atribuido a un aumento del consumo de tabaco.

Epidemiología

La exposición al tabaco es esencial en el comienzo, el mantenimiento y la progresión de la TVO. Aunque el tabaco fumado es con mucho el factor precipitante más frecuente, mascar tabaco y el uso de rapé21 y marihuana también se han visto implicados en su desarrollo.22,23 La asociación entre consumo alto de tabaco y TVO es tan fuerte que se considera típicamente una condición imprescindible para el diagnóstico.17,24 Los pacientes con TVO presentan mayor consumo de tabaco y una concentración de carboxihemoglobina más elevada que aquellos con enfermedad vascular ateroesclerótica o controles sanos.25 Se ha propuesto la hipótesis de que algunos pacientes desarrollan una reacción inmunológica a un componente del tabaco que desencadena el proceso oclusivo de pequeños vasos.26,27 Como solo una pequeña proporción de fumadores en todo el mundo desarrolla finalmente la TVO, se cree que otros factores contribuyen a la patogenia de esta enfermedad. Como mencionamos previamente, en el sur de Asia, una gran proporción de pacientes diagnosticados de TVO pertenece a la clase socioeconómica más baja y fuma bidis. Se piensa que este último factor es el responsable de la mayor incidencia de TVO en la población india. Un estudio de casos y controles en Bangladés describió que el 35% de los pacientes con TVO fumaba cigarrillos, y el 65% fumaba bidis, comparado con el 69,9 y 30,1%, respectivamente, de los controles.28 Una vez ajustado según los factores de confusión, y utilizando como referencia fumar un número de 10 al día, el estudio encontró que fumar de 11 a 20 bidis al día se asociaba con un riesgo siete veces mayor de desarrollar TVO, y fumar más de 20 bidis al día multiplicaba el riesgo por 35. Los autores concluyeron que fumar bidis conllevaba un ries­ go mayor de TVO que fumar cigarrillos.28 Además de su participación en el inicio de la enfermedad, el consumo de tabaco es un factor fundamental en la progresión y el

Aunque presente en todo el mundo, la TVO es más prevalente en Oriente Próximo y el Lejano Oriente que en Norteamérica y Europa occidental.7,8 Antes del final de la década de los sesenta, era frecuente el sobrediagnóstico de TVO. De los 205 casos diagnosticados originalmente de TVO en el Mount Sinai Hospital de 1933 a 1963, solo 33 se consideraron posteriormente compatibles con el diagnóstico, 28 fueron calificados de dudosos y 144, incorrectos.9 La adopción de criterios diagnósticos más estrictos y una reducción del consumo de tabaco han causado que el número descrito de pacientes con un diagnóstico nuevo de TVO disminuya en EE. UU. y Europa. La incidencia global de TVO es más elevada en aquellas regiones del mundo donde el consumo de tabaco es mayor. En la Mayo Clinic, a lo largo de un período de 40 años, la tasa de prevalencia ha bajado de 104 por cada 100.000 pacientes registrados en 1947 a 13 en 1986.7 La prevalencia de TVO en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) fue variable en Europa y Asia en este período: 1-3% en Suiza, 0,55% en Alemania occidental, 1,2-5,6% en Francia, 4% en Bélgica, 0,5% en Italia, 0,25% en Reino Unido, 3,3% en Polonia, 6,7% en Alemania oriental, 11,5% en Checoslovaquia, 39% en Yugoslavia, 80% en Israel (en judíos asquenazíes), 45-53% en India y 16-66% en Japón y Corea.10 La proporción de pacientes con isquemia en las extremidades atribuida a la TVO es mayor en Asia que en EE. UU. y Europa. La incidencia global de TVO también parece estar disminuyendo en el sur de Asia y Japón.11,12 Durante la década de los noventa, la proporción de pacientes nuevos con TVO respecto a pacientes nuevos con EAP ateroesclerótica era de 1:3 en una clínica vascular ambulatoria de Japón.13 Desde el año 2000, la proporción se ha reducido a 1:10.13 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Etiología y patogenia La TVO es una vasculitis caracterizada por un trombo inflamatorio muy celular con preservación relativa de la pared del vaso; aún no se conoce su causa exacta. Esta enfermedad se diferencia de otras vasculitis en las concentraciones de los reactantes de fase aguda tales como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva (CRP). Es característico que los autoanticuerpos determinados habitualmente sean normales, pero se ha propuesto que ciertas anomalías en la reactividad inmunitaria y otros factores podrían contribuir al proceso inflamatorio.

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Capítulo 44

mantenimiento de los síntomas asociados a la TVO.2 Aunque el humo de segunda mano o ser fumador pasivo no se ha asociado con el inicio de la TVO, podría ser importante en la continuación del proceso morboso. En un estudio de 40 pacientes con TVO, se usó cotinina, el metabolito principal de la nicotina, como medida de exposición al humo del tabaco. Se midieron las concentraciones urinarias de cotinina para clasificar a los pacientes como fumadores (concentración de cotinina > 50 ng/mg de creatinina), fumadores pasivos (concentración de 10-50 ng/mg de creatinina), y no fumadores que no estaban sometidos a humo de segunda mano detectable (concentración de cotinina < 10 ng/mg de creatinina).29 Con estos criterios, 10 pacientes fueron clasificados como fumadores; 9, como fumadores pasivos, y 21, no fumadores. Presentaron una exacerbación de la enfermedad 7 de los 10 fumadores, ninguno de los 9 fumadores pasivos, y 4 de los 21 no fumadores. De estos últimos, tres habían seguido fumando y uno estaba expuesto al humo en el trabajo en el momento de la recaída. De los fumadores activos, aquellos siete cuyo trastorno empeoró mostraron unas concentraciones de cotinina urinaria significativamente mayores que los tres pacientes restantes que siguieron en remisión.

Predisposición genética Varios estudios han indicado que podría existir una predisposición genética a desarrollar TVO. Aunque parece haber una asociación entre ciertos haplotipos del sistema de antígenos linfocíticos humanos (HLA) y el desarrollo de TVO, no se ha encontrado un patrón constante en las poblaciones de pacientes. En Reino Unido, el HLA-A9 y el HLA-B5 son especialmente prevalentes entre los pacientes con TVO.30 En un estudio estadounidense, se realizaron las pruebas de HLA en 11 pacientes con TVO, y no fue posible identificar un patrón concreto.18 La ausencia de concordancia en los haplotipos HLA predominantes en distintas poblaciones con TVO se debe probablemente a la diversidad genética y las diferencias metodológicas de los estudios.31 En los pacientes con TVO se ha observado una frecuencia significativamente mayor, respecto a los controles, de los polimorfismos del CD14, un receptor principal del lipopolisacárido bacteriano (37,4 frente al 24,2%; P = 0,008; cociente de probabilidades [OR] = 1,87; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,18-2,97), el HLA-DRB1 (34,4 frente al 13,2%; P < 0,001; OR = 3,44; IC al 95%, 2,06-5,73), y HLA-DPB1 (79,4 comparado con 55,1%; P < 0,001; OR = 3,14; IC al 95%, 1,93-5,11).32 Los análisis de estratificación de estos polimorfismos apuntaban a la presencia de sinergia, con OR que oscilaban entre 4,72 y 12,57 en las personas que portaban dos marcadores cualquiera de esos tres. Estos datos indican que la susceptibilidad a la TVO podría estar controlada en parte por genes implicados en la inmunidad innata y adaptativa. En un estudio que comparaba 21 pacientes con TVO con controles sanos equivalentes en edad, sexo y grupo étnico se evaluó la frecuencia de mutaciones asociadas a vasoespasmo arterial (estromelisina 1 5A/6A, óxido nítrico sintasa endotelial [eNOS] T-786C). 33 Se encontró que 7 de los 21 (33%) casos de TVO eran homocigotos para la 5A/6A estromelisina 1, comparado con 5 de los 21 controles (24%) (cociente de riesgos: 1,4; IC al 95%, 0,5-3,7). De los casos de TVO, 3 de 21 (14%) eran homocigotos para la eNOS T-786 C, y 1 de 21 (5%) de los controles (cociente de riesgos: 3; IC al 95%, 0,3-26,6). En otro estudio reciente, se evaluaron los polimorfismos 894G→T de la eNOS y 8000T→C de la endotelina 1 (ET-1) para determinar si intervenían en el desarrollo de la TVO.34 Los investigadores encontraron que el alelo T del polimorfismo 894G→T de la eNOS protegía frente a la TVO.

Estados de hipercoagulación No está clara la participación de los estados de hipercoagulación en la patogenia de la TVO; los estudios no han logrado mostrar un patrón de asociación constante. En un estudio comparativo de pacientes con TVO y controles sanos, las concentraciones de activador del plasminógeno de tipo urocinasa (uPA) eran dos veces mayores, y las del inhibidor 1 del activador del plasminógeno libre (PAI-1), un 40% menores, en los pacientes con la enfermedad.35 En las oclusiones venosas, las concentraciones de antígeno del activador del plasminógeno tisular (tPA) aumentaron en mayor grado en los controles, mientras que las concentraciones de PAI-1 eran menores en pacientes con TVO. Estos últimos también parecen tener una mayor respuesta plaquetaria a la serotonina36 y una fuerza contráctil más elevada en las plaquetas.37

En un estudio de casos y controles, las frecuencias de mutaciones 20210A en el gen del factor V de Leiden y la protrombina resultaron similares en pacientes con TVO y personas sanas.38 Sin embargo, en otro estudio de casos y controles, el OR para el alelo 20210A de la protrombina, comparado con el alelo G, era de 7,98 (IC al 95%: 2,45-25,93) en los pacientes con TVO.39 Se ha descrito un aumento de las concentraciones plasmáticas de homocisteína en estos pacientes, y podría estar asociado a una tasa de amputaciones más elevada.40 También se han descrito mayores concentraciones de anticuerpos anticardiolipina en los pacientes con TVO.40-42 En un estudio, se midieron los anticuerpos anticardiolipina en 47 pacientes con TVO, en 48 con ateroesclerosis prematura, y en 48 personas sanas.42 La prevalencia de anticuerpos anticardiolipina era significativamente mayor en los pacientes con TVO (36%) que en aquellos con ateroesclerosis prematura (8%; P = 0,01) y los controles sanos (2%; P < 0,001). Comparado con los que carecían de autoanticuerpos detectables, los pacientes con TVO y títulos elevados de anticuerpos anticardiolipina tenían menos edad al inicio de la enfermedad y tasas más altas de amputaciones importantes. Sin embargo, un estudio de menor tamaño no mostró mayores tasas de amputación en pacientes con TVO y anticuerpos anticardiolipina elevados.40

Mecanismos inmunológicos Se cree que las anomalías en la reactividad inmunitaria tienen una función esencial en el proceso inflamatorio que caracteriza a la TVO. En un estudio de 39 pacientes con TVO, se evaluaron las respuestas inmunitarias celulares y humorales al colágeno humano natural de tipo I y III.43 La reacción mediada por células a estos colágenos, medida mediante una prueba de incorporación de timidina sensible al antígeno, fue significativamente mayor en los pacientes con TVO que en aquellos con ateroesclerosis o en hombres sanos (controles). Los linfocitos del 77% de los pacientes con TVO mostraron sensibilidad celular al colágeno de tipo I, III, o ambos. En 17 de 39 muestras de suero (44%) procedentes de pacientes con TVO, se detectó un nivel bajo baja pero significativo de actividad de anticuerpos anticolágeno, mientras que no se apreció esta actividad en las muestras de suero de los controles. Los inmunocomplejos circulantes encontrados en las arterias periféricas de pacientes con TVO respaldan aún más la presencia de una base inmunológica en esta enfermedad.44,45 En un estudio de nueve pacientes con TVO, se realizó un análisis inmunohistoquímico en 33 piezas.46 La arquitectura de las paredes de los vasos sanguíneos estaba bien conservada independientemente de la fase de la enfermedad, pero se observó una infiltración celular en el trombo y la íntima. De las células infiltrantes, los linfocitos T CD3+ superaban con mucho a los linfocitos B CD20+, y en la íntima se detectaron macrófagos CD68+ y células dendríticas S-100+ en las fases agudas y subagudas. También se apreciaron depósitos de inmunoglobulinas (Ig) G, IgA, e IgM, y factores del complemento 3d y 4c en la lámina elástica interna. Estos datos indican que la TVO consiste en una endoarteritis caracterizada por inmunidad mediada por linfocitos T (celular) y B (humoral) en asociación con la activación de células presentadoras de antígenos en la íntima. Se realizaron estudios inmunohistoquímicos y de TUNEL (marcaje del extremo libre terminal con dUTP) en paredes arteriales obtenidas de ocho pacientes con TVO con el fin de determinar el fenotipo de las células infiltrantes con CD4+ (linfocito T cooperador), CD8+ (linfocito T citotóxico), CD56 (linfocítico citolítico natural) y CD68 (macrófago) para: 1) identificar la activación celular con la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS); 2) determinar la presencia de muerte celular con el análisis del TUNEL, y 3) detectar citocinas inflamatorias mediante una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.47 Se identificaron linfocitos T fundamentalmente en el trombo, la íntima y la adventicia. De las células infiltrantes, los linfocitos T CD4+ superaban con mucho en número a los CD8+. Las células endoteliales (CE) expresaban iNOS y VCAM-1 alrededor de la íntima en los segmentos no ocluidos o en los vasa vasorum de los segmentos ocluidos. Estos hallazgos indican que una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T podría ser muy importante en el desarrollo de la TVO. Un estudio inmunohistoquímico comparó 58 extremidades inferiores amputadas en pacientes con TVO con cinco controles procedentes de autopsias.48 En pacientes con un diagnóstico establecido de TVO, así

535 determinado por criterios clínicos, se encontró que la disposición lineal de macrófagos, linfocitos B y linfocitos T a lo largo de las fibras elásticas vasculares era una respuesta inflamatoria predecible y específica a la lámina elástica interna de los vasos afectados. Este hallazgo apunta a que las fibras elásticas son inmunógenos importantes en la patogenia de la TVO.

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Las anomalías de la función endotelial también parecen contribuir a la patogenia de la TVO. Aunque varios autoanticuerpos frecuentemente observados en las vasculitis están típicamente ausentes, se han documentado aumentos en el título de anticuerpos dirigidos a CE en pacientes con TVO activa.49 En un estudio, siete pacientes con TVO activa presentaron un título de anticuerpos anti-CE de 1.857 ± 450 unidades arbitrarias (UA), comparado con 461 ± 41 UA en 21 pacientes en remisión (P < 0,01) y 126 ± 15 UA en 30 controles (P < 0,001).49 Si estos hallazgos fueran confirmados, la determinación del título de anticuerpos anti-CE podría ser una herramienta útil para vigilar la actividad de la enfermedad. Los pacientes con TVO también muestran una alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en la vasculatura periférica. En ocho pacientes con TVO y en el mismo número de controles sanos emparejados según la edad y el hábito tabáquico se midieron con pletismografía en la extremidad indemne las variaciones en el flujo sanguíneo del antebrazo inducidas por acetilcolina (sustancia vasodilatadora dependiente del endotelio), nitroprusiato sódico (vasodilatador independiente del endotelio) y la hiperemia reactiva inducida por una oclusión.50 El aumento en el flujo sanguíneo del antebrazo en respuesta a la perfusión intraarterial de acetilcolina era menor en los pacientes con TVO que en los controles sanos (22,9 ± 2,9 frente a 14,1 ± 2,8 ml/min por dl de volumen tisular; P < 0,01). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas en el aumento del flujo sanguíneo en el antebrazo en respuesta a la perfusión de nitroprusiato sódico, ni a la hiperemia reactiva, en los dos grupos estudiados. Estos datos indican que la vasodilatación periférica dependiente del endotelio está alterada incluso en las extremidades no afectadas de los pacientes con TVO. En un estudio diseñado para evaluar la participación de las células progenitoras circulantes en la función endotelial de los pacientes con TVO y ateroesclerosis obliterante, los investigadores midieron la vasodilatación mediada por el flujo, la inducida por nitroglicerina y las células progenitoras circulantes en 30 pacientes con TVO, 30 personas sanas equiparables en cuanto a edad y sexo, y 40 pacientes con ateroesclerosis obliterante.51 La vasodilatación mediada por el flujo estaba reducida en el grupo con TVO y el de la ateroesclerosis obliterante, comparado con los controles (6,6 ± 2,7%; 5,7 ± 3,3% frente a 9,5 ± 3,1%; P < 0,0001, respectivamente). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la vasodilatación mediada por el flujo entre el grupo con TVO y el de la ateroesclerosis obliterante. La vasodilatación inducida por nitroglicerina resultó similar en los tres grupos. El número y la migración de las células progenitoras circulantes eran similares en el grupo con TVO y el control, pero estaban significativamente reducidos en el grupo con ateroesclerosis obliterante. Había una relación significativa entre el número y la migración de las células progenitoras circulantes y la vasodilatación mediada por el flujo (r = 0,43 y r = 0,4; P < 0,0001, respectivamente). La vasodilatación mediada por el flujo estaba alterada en los pacientes con TVO y aquellos con ateroesclerosis obliterante, comparado con los controles, pero el número y la función de las células progenitoras circulantes no eran menores en los pacientes con TVO. En un estudio de biopsias quirúrgicas de arterias ilíacas y femorales en pacientes con TVO, la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), VCAM-1 y E-selectina estaba aumentada en las células inflamatorias y del endotelio de la íntima engrosada.52 La inmunohistoquímica reveló contactos entre las células mononucleares y las CE morfológicamente activadas que expresaban ICAM-1 y E-selectina. Estos hallazgos son muestras de la activación de las CE, secreción de factor de necrosis tumoral (TNF) a por parte de las células inflamatorias que infiltran los tejidos, expresión de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en las CE, y adhesión leucocítica en la TVO.

Infección Las infecciones periodontales crónicas por anaerobios podrían representar otro factor de riesgo para el desarrollo de TVO. 53 Casi dos

Anatomía patológica La TVO está caracterizada por trombos inflamatorios que afectan a las arterias y venas de tamaño pequeño y mediano. La anatomía patológica de los vasos sanguíneos afectados varía según la fase en que se obtenga la muestra de tejido. La TVO cursa en tres fases: aguda, subaguda y crónica (fig. 44-1). La anatomía patológica tiene más probabilidades de ser diagnóstica de TVO si las muestras se obtienen durante la fase aguda. A medida que la enfermedad pasa de la fase subaguda a la crónica, la anatomía patológica de la TVO llega a ser prácticamente indistinguible de otras enfermedades vasculares obstructivas que resultan en fibrosis de los vasos sanguíneos en su estadio final. Como la imagen anatomopatológica puede ser distinta entre los pacientes y depende de la fase de la enfermedad, el diagnóstico anatomopatológico de TVO resulta complejo en algunos casos.54 Además, este puede no ser concluyente si solo se examinan piezas de amputación o arterias y venas ocluidas. Las lesiones de las fases subaguda y crónica tienen muchas menos características distintivas, y por tanto casi nunca son diagnósticas de TVO.

Fase aguda La fase aguda de la TVO consiste en un trombo inflamatorio, oclusivo y muy celular. A menudo hay neutrófilos polimorfonucleares, microabscesos y células gigantes multinucleadas alrededor de la periferia del trombo (fig. 44-2). La presencia de células gigantes multinucleadas es característica, aunque no específica, de la TVO.55 Los trombos inflamatorios se observan con más frecuencia en las biopsias tomadas en pacientes con TVO de áreas que muestran tromboflebitis superficial aguda. No está claro si las lesiones vasculares de esta enfermedad son básicamente trombóticas o inflamatorias, pero el patrón de infiltrado intenso de células inflamatorias y proliferación celular observado en la fase aguda de la enfermedad resulta especialmente característico. En distintos patrones de la misma vena afectada, si se toma la biopsia en una fase inicial, pueden coexistir flebitis aguda con y sin trombosis, y flebitis agudas con trombos que contienen microabscesos y células gigantes. Estas lesiones corresponden al hallazgo clínico de tromboflebitis migratoria.56

Fase subaguda (intermedia) En la fase subaguda o intermedia, tiene lugar una organización progresiva del trombo inflamatorio en las arterias y venas afectadas. Aunque dentro del trombo permanece un cierto grado de infiltrado inflamatorio, la pared del vaso suele estar respetada. En esta fase también se observa en ocasiones una recanalización parcial del vaso y la desaparición de los microabscesos.46

Fase crónica (terminal) La fase crónica está caracterizada por trombos organizados con áreas de recanalización extensa, vascularización prominente de la media y fibrosis adventicia y perivascular. Como representan el resultado final de la lesión vascular y la trombosis oclusiva, las lesiones arteriales de la fase crónica son las menos características de los tres estadios morfológicos de la TVO. No obstante, la inflamación residual focal en el interior del trombo organizado podría indicar TVO en una lesión terminal. Las lesiones de la fase crónica de la TVO remedan con frecuencia la enfermedad vascular ateroesclerótica. Algunos pacientes, especialmente los mayores de 40 años, pueden presentar a la vez TVO y enfermedad vascular ateroesclerótica, hecho que aumenta la incertidumbre diagnóstica.

Otras características histopatológicas En las tres fases de la TVO, la arquitectura de la pared del vaso adyacente al trombo oclusivo, incluida la lámina elástica interna, permanece indemne. Este hallazgo diferencia a la TVO de la enfermedad vascular ateroesclerótica y de otras vasculitis sistémicas, en las que se produce

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

Disfunción endotelial

terceras partes de los pacientes con TVO tienen enfermedad periodontal grave. Los análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mostraron fragmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) de bacterias anaerobias, concretamente Treponema denticola, en las lesiones arteriales y cavidades orales de los pacientes con TVO, pero no en muestras arteriales de controles sanos. No obstante, la mayor prevalencia de infección periodontal en la TVO podría ser simplemente un marcador del estatus socioeconómico bajo de los pacientes que desarrollan la enfermedad, en vez de un correlato patógeno.

536

Capítulo 44 FIGURA 44-1  Estadios histopatológicos de la trombovasculitis obliterante (TVO).

Características inmunohistoquímicas Los estudios de inmunohistoquímica apenas han avanzado nuestro conocimiento de la función del citoesqueleto y otros elementos celulares en la TVO.44-48,52,57 Poco después de que el trombo inflamatorio haya ocluido la luz del vaso, desde la capa media migran células fusiformes a la íntima a través de agujeros en la lámina elástica interna, hasta poblar la periferia del trombo. Estas células fusiformes expresan vimentina y a1-actina, y tienen su origen en células musculares lisas (CML) de la media. A lo largo de los márgenes del trombo aparecen capilares. Las CE expresan antígeno relacionado con el factor VIII y aglutinina de Ulex europaeus. A medida que el trombo se organiza durante las fases tardías de la enfermedad, las células fusiformes se diferencian a fibroblastos y dejan de ser positivas a la tinción para a1-actina. La lámina elástica interna se pone de manifiesto mediante marcadores del colágeno de tipo IV, lo que confirma que esta lámina permanece indemne en la TVO y que las CML migran de la media a la íntima a través de fenestraciones. Se observan capilares de nueva formación dentro del trombo. En lo que respecta a la inmunohistoquímica, el proceso de organización del trombo en la TVO es prácticamente idéntico al de los trombos habituales, con la excepción del componente inflamatorio característico. Sin embargo, la infiltración de CML a partir de la media da lugar a un trombo más hipercelular y de organización rápida.

Presentación clínica

FIGURA 44-2  A. Lesión histológica aguda característica en la vena de un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO). B. Vista a mayor aumento del área recuadrada en A, que pone de manifiesto un microabsceso en el trombo y dos células gigantes multinucleadas (hematoxilina-eosina, 64× [A] y 400× [B]). (Reproducido con autorización a partir de Lie JT: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) revisited. Pathol Annu 23:257–291, 1988.)

típicamente una alteración de la lámina elástica interna y la media. En la TVO son frecuentes las áreas «esquivadas», en las que se observan segmentos de vasos normales entre otros afectados. Además, la intensidad de la reacción inflamatoria periadventicia puede ser bastante variable en distintos segmentos del mismo vaso.

El paciente prototipo con TVO es un hombre joven que fuma mucho y presenta síntomas isquémicos en las extremidades antes de los 45 años. No obstante, hay que preguntar a los pacientes acerca del tabaco de mascar, así como el uso de rapé y marihuana, especialmente si aseguran que no fuman y presentan un cuadro clínico compatible con TVO. Los síntomas isquémicos se deben a la estenosis u oclusión de las arterias y venas distales pequeñas. La TVO progresa a menudo en dirección proximal y afecta a varias extremidades. La afectación de grandes vasos no es típica y casi nunca tiene lugar en ausencia de enfermedad oclusiva de pequeños vasos.58 Los síntomas más frecuentes se deben a enfermedad arterial oclusiva, vasoespasmo secundario y tromboflebitis superficiales (tabla 44-1).

Enfermedad arterial oclusiva La enfermedad arterial oclusiva secundaria a la TVO se presenta con más frecuencia en forma de claudicación intermitente de los pies, piernas, manos y brazos. En un estudio de 112 pacientes con TVO

537  Síntomas y signos de presentación clínica TABLA 44-1 en 112 pacientes con trombovasculitis obliterante evaluados en la Cleveland Clinic entre 1970 y 1987* N (%) 70 (63)

Dolor en reposo

91 (81)

Úlceras isquémicas: Extremidades superiores Extremidades inferiores Ambas

85 (76) 24 (28) 39 (46) 22 (26)

Tromboflebitis

43 (38)

Fenómeno de Raynaud

49 (44)

Alteraciones sensitivas

77 (69)

Prueba de Allen anormal

71 (63)

*Datos tomados de Olin JW, Young JR, Graor RA, et al: The changing clinical spectrum of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Circulation 82:3–8, 1990.

FIGURA 44-4  Úlcera isquémica del dedo índice en un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO).

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evaluados en la Cleveland Clinic de 1970 a 1987, 70 pacientes presentaban claudicación intermitente (63%).17 En un estudio retrospectivo de 344 pacientes tratados quirúrgicamente por TVO en Turquía, los síntomas más frecuentes fueron frialdad en los pies en 312 casos (90,6%), cambios de color en 290 pacientes (84,3%), dolor en reposo en 160 (46,5%), claudicación en 166 (48,2%) y úlceras necróticas en 185 (53,1%).59 La claudicación del pie o el dorso podría ser un síntoma de presentación, y a menudo se atribuye a un problema traumatológico, con el consiguiente retraso en el diagnóstico. A medida que la enfermedad de las extremidades inferiores avanza en dirección pro­ ximal, los pacientes con TVO pueden referir la clásica claudicación de las pantorrillas. En la enfermedad arterial oclusiva avanzada se producen signos y síntomas de isquemia crítica de las extremidades, como dolor en reposo, úlceras y gangrena digital. En el momento de la presentación, el 76% de los pacientes tiene úlceras isquémicas (fig. 44-3A; v. 44-4).17 Con el reconocimiento precoz de los síntomas y signos de la TVO, podrán identificarse y tratarse muchos pacientes antes de que desarrollen isquemia crítica de las extremidades. Aunque es posible que solo esté afectada clínicamente una extremidad, la enfermedad arterial oclusiva siempre afecta a dos o más extremidades en la evaluación angiográfica. En una serie de pacientes con

TVO, en el 16% estaban afectadas dos extremidades; tres, en el 41%, y las cuatro, en el 43% de los pacientes.60 El Intractable Vasculitis Syndromes Research Group de Japón describió que las extremidades inferiores se afectaban de forma aislada en el 75% de los casos, afectación de las extremidades superiores exclusivamente en el 5%, y en ambas, en el 20% de los pacientes con TVO.61

Fenómeno de Raynaud Un síntoma frecuente de la TVO, la sensibilidad al frío podría representar una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Ciertamente, el inicio de la TVO parece ser más frecuente en invierno.62 La sensibilidad al frío resulta probablemente de la isquemia o una actividad de los nervios simpáticos musculares notablemente aumentada, que ha sido demostrada en pacientes con TVO, comparado con controles. 63 El fenómeno de Raynaud aparece en más del 40% de los pacientes con TVO y en ocasiones es asimétrico.2 Las extremidades, especialmente los dedos, pueden mostrar rubor o cianosis. Este cambio de color se ha denominado color de Buerger.64

Tromboflebitis superficial Aunque también se observa en la enfermedad de Behçet, la tromboflebitis superficial distingue a la TVO de otras vasculitis y de la enfermedad

FIGURA 44-3  A. Úlcera isquémica en el segundo dedo del pie de una mujer joven con trombovasculitis obliterante. B. Tromboflebitis superficial en el dorso del pie derecho (flecha negra) en un paciente con TVO. Obsérvese la úlcera isquémica en la zona distal del primer dedo derecho. (Reproducido con autorización de Olin JW, Lie JT: Current management of hypertension and vascular disease. In Cooke JP, Frohlich ED, editors: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), St. Louis, 1992, MosbyYearbook, p 65.)

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

HALLAZGO CLÍNICO Claudicación intermitente

538

Capítulo 44

­vascular ateroesclerótica (fig. 44-3B). Este problema aparece en cerca del 40% de los pacientes con TVO.17 La tromboflebitis superficial puede anteceder al inicio de los síntomas isquémicos causados por la enfermedad arterial oclusiva56 y en ocasiones es paralela a la actividad de la enfermedad.65 Algunos pacientes describen un patrón migratorio de nódulos dolorosos que siguen la distribución de las venas (tromboflebitis migratoria).56

Hallazgos neurológicos Las anomalías sensitivas son frecuentes en la TVO y se observaron hasta en el 70% de los casos de una serie de la Cleveland Clinic.17 Los problemas sensitivos se deben con más frecuencia a una neuropatía isquémica, un hallazgo tardío en la evolución de la TVO. También pueden ser secundarios a la afectación primaria de los propios nervios, porque los primeros estudios indicaron que el infiltrado de células inflamatorias rodeaba en ocasiones a los nervios.5

Presentaciones infrecuentes La TVO es típicamente una enfermedad que afecta a vasos distales de las extremidades, pero también se ha descrito la afectación de lechos vasculares poco frecuentes, los grandes vasos y las arterias pulmonares, proximales de las extremidades, mesentéricas, cerebrales, coronarias, renales, pélvicas y oftálmicas. La TVO en lechos vasculares atípicos se caracteriza por hallazgos anatomopatológicos similares a los encontrados en las extremidades. Hay que destacar que las descripciones de TVO en localizaciones inusuales deben ser interpretadas con cautela, porque es posible que el diagnóstico de TVO no cumpla en esos casos los criterios indicados en este capítulo. En unas pocas ocasiones, se ha documentado TVO en grandes arterias elásticas como la pulmonar66 y las arterias ilíacas.58 La afectación visceral puede manifestarse por dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, melena, hematoquecia, pérdida de peso y anorexia, y provocar isquemia o infartos mesentéricos.67-72 La afectación cerebrovascular se presenta en forma de ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular isquémico y trastornos psicóticos.73-77 La afectación de las arterias coronarias daría lugar a isquemia o infarto de miocardio.78-82 También se ha descrito TVO que afecta a las ramas arteriales intrarrenales.83 Rara vez, la TVO puede lesionar los vasos pélvicos, incluidas las arterias y venas pudendas, con el resultado de disfunción eréctil.84 La TVO en las arterias temporales y oftálmicas puede remedar una arteritis de células gigantes (ACG).85,86 La afectación de injertos de derivación con vena safena en pacientes con TVO es una manifestación absolutamente excepcional.87

Diagnóstico diferencial El diagnóstico clínico de TVO exige descartar aquellos trastornos que pueden parecerse a esta enfermedad (cuadro 44-1). Los más importantes son la enfermedad vascular ateroesclerótica, trastornos tromboembólicos y enfermedades autoinmunitarias como esclerodermia o síndrome de calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasias (CREST). En la mayoría de los casos, la combinación de pruebas serológicas, ecocardiografía y arteriografía es capaz de descartar estos trastornos y ayudar a establecer el diagnóstico de TVO. El diagnóstico de esclerodermia o de síndrome CREST está indicado habitualmente por la presentación clínica, incluidos los hallazgos cutáneos. Puede realizarse una capilaroscopia del pliegue ungueal, y suele ser bastante distintiva en los pacientes con estos trastornos. No obstante, en algunos pacientes con TVO también se observan los hallazgos característicos de pérdida de asas capilares de la esclerodermia o el síndrome CREST. La detección de marcadores serológicos como anticuerpos anti-SCL-70 o anticentrómero apoya el diagnóstico de esclerodermia o síndrome CREST. Los médicos deben buscar en los pacientes las características de otras enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras vasculitis. Los marcadores serológicos suelen ser útiles para excluir esos trastornos. Los pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípido suponen un problema diagnóstico especial porque pueden presentar trombosis arteriales y venosas. El diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípido está indicado por la detección de anticoagulante lúpico o la presencia

Cuadro 44-1  Trastornos que pueden parecerse a la trombovasculitis obliterante Enfermedad vascular ateroesclerótica Tromboembolias Trastornos reumatológicos: Esclerodermia Síndrome CREST Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Enfermedades mixtas del tejido conjuntivo Otras vasculitis Estados de hipercoagulación: Síndrome de anticuerpos antifosfolípido Síndromes de traumatismos mecánicos repetitivos Síndrome del martillo hipotenar Lesiones vasculares asociadas a vibraciones Síndrome de la salida torácica Síndrome de atrapamiento poplíteo Enfermedad adventicia quística Sustancias: Consumo de ergotamina Consumo de cocaína Consumo de anfetaminas CREST, calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia.

de un título elevado de anticuerpos anticardiolipina. Hay que destacar que en algunos pacientes con TVO se detectan anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico, pero estos también podrían indicar una trombofilia no relacionada.1 La exploración anatomopatológica es capaz de diferenciar claramente los dos trastornos, porque el síndrome de anticuerpos antifosfolípido se caracteriza por la presencia de trombosis anodinas, mientras que la TVO da lugar a trombos inflamatorios. La TVO se distingue de otras vasculitis en que provoca isquemia distal de las extremidades, mientras que los pacientes con arteritis de Takayasu o ACG presentan una afectación arterial más proximal. Las características arteriográficas de la TVO son también bastante distintas de las observadas en las otras dos enfermedades. Además, algunas vasculitis, tales como la enfermedad de Takayasu o la ACG, se asocian típicamente con elevaciones de los marcadores de inflamación, incluidas la velocidad de sedimentación globular y la CRP. Los médicos que evalúen a pacientes con sospecha de TVO deben preguntar acerca del uso de ergotamina y consumo de cocaína, además de trastornos asociados a traumatismos mecánicos repetidos como las lesiones vasculares inducidas por vibraciones y el síndrome del martillo hipotenar. Es posible determinar las concentraciones de ergotamina para descartar lesiones vasculares inducidas por este fármaco. Como puede remedar a una TVO, hay que preguntar a todos los pacientes por el consumo de cocaína. Se recomienda obtener un panel de tóxicos completo en los pacientes que presenten una anamnesis y exploración física compatibles con TVO, especialmente si aseguran que no fuman.

Diagnóstico La TVO es un diagnóstico clínico que requiere una anamnesis compatible junto a determinados hallazgos de la exploración física y anomalías vasculares en las pruebas de imagen (fig. 44-5).

Exploración física La exploración física de un paciente con sospecha de TVO debe incluir una evaluación vascular meticulosa, con palpación de pulsos periféricos, auscultación de posibles soplos arteriales y medición de los índices tobillo-brazo. Hay que realizar una inspección cuidadosa de las extremidades en busca de tromboflebitis superficiales, que pueden aparecer en forma de nódulos y cordones venosos superficiales dolorosos. En manos y pies se buscan signos de isquemia digital. La exploración neurológica puede revelar afectación de nervios periféricos en forma de déficits sensitivos. Aunque inespecífica, una prueba de Allen anormal en un fumador joven con isquemia digital es muy indicativa de TVO porque es indicativa

539

de enfermedad de pequeños vasos (fig. 44-6). En una serie de la Cleveland Clinic, el 63% de los pacientes con TVO presentaba una prueba de Allen anormal.17 La documentación de una prueba de Allen anormal es útil porque la naturaleza distal de la TVO y la afectación de las extremidades inferiores y superiores diferencian a esta entidad de la enfermedad vascular ateroesclerótica. Con la excepción de los pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes, o aquellos que han recibido un trasplante renal, la ateroesclerosis no afecta a las manos y casi nunca se produce en áreas distales a la arteria subclavia.

Criterios diagnósticos

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Se han propuesto varios criterios diagnósticos para evaluar a los pacientes con sospecha de TVO. Los criterios de Shionoya exigen la presencia de los cinco factores siguientes para establecer el diagnóstico de TVO: antecedentes de consumo de tabaco, inicio antes de los 50 años, enfermedad oclusiva arterial infrapoplítea, afectación de las extremidades superiores o tromboflebitis superficiales, y ausencia de factores de riesgo de la ateroesclerosis aparte del tabaco.88

Papa y Adar propusieron otros criterios que incorporaban varios elementos clínicos, angiográficos, anatomopatológicos y de exclusión, y posteriormente desarrollaron un sistema de puntos para el diagnóstico de TVO.89,90 Mills y Porter utilizan un conjunto de criterios mayores y menores para el diagnóstico.91 Los criterios clínicos más usados son edad inferior a 45 años, consumo de tabaco actual o reciente, isquemia distal de las extremidades confirmada por pruebas no invasivas, hallazgos angiográficos compatibles y exclusión de trombofilia, enfermedades autoinmunitarias, diabetes mellitus y una fuente proximal de émbolos2 (cuadro 44-2). Un número creciente de personas que cumplen los criterios clínicos de TVO tienen factores de riesgo de enfermedad vascular ateroesclerótica (p. ej., hipertensión arterial, hiperlipidemia). Un subgrupo de estos pacientes podría desarrollar posteriormente una enfermedad vascular ateroesclerótica tras el diagnóstico original de TVO. En consecuencia, si los pacientes cumplen los criterios de afectación de la parte distal de las extremidades, consumo de tabaco, y exclusión de una fuente proximal

FIGURA 44-6  A. Prueba de Allen con oclusión de las arterias radial y cubital por compresión manual. B. Al liberar la compresión de la arteria cubital mientras se sigue comprimiendo la arteria radial, la mano no se llena de sangre. La palidez de la mano derecha, comparada con la izquierda, es compatible con enfermedad arterial oclusiva distal de la arteria cubital (parte derecha de la imagen). (Reproducido con autorización a partir de Olin JW, Lie JT: Current management of hypertension and vascular disease. In Cooke JP, Frohlich ED, editors: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), St. Louis, 1992, Mosby-Yearbook, p 65.)

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

FIGURA 44-5  Algoritmo diagnóstico para pacientes con sospecha de trombovasculitis obliterante (TVO).

540 Cuadro 44-2  Criterios habituales para el diagnóstico de trombovasculitis obliterante

Capítulo 44

Edad inferior a 45 años al inicio de la enfermedad Consumo de tabaco presente o antecedentes recientes Síntomas y signos de isquemia distal de las extremidades confirmada por pruebas no invasivas Hallazgos angiográficos compatibles Se descartan trombofilias, enfermedades autoinmunitarios, diabetes mellitus y fuente proximal de émbolos Biopsia de tejido que respalde el diagnóstico en pacientes con manifestaciones inusuales, como afectación de grandes arterias o edad superior a 45-50 años al inicio de los síntomas

de émbolos, ateroesclerosis y trombofilia, la presencia de hiperlipidemia o hipertensión no debería anular el diagnóstico de TVO.

Pruebas de laboratorio Aunque no existen análisis de sangre específicos que ayuden al diagnóstico, las pruebas de laboratorio en pacientes con sospecha de TVO son útiles para descartar otros cuadros. Los análisis iniciales deberían incluir un hemograma completo, bioquímica, pruebas de función hepática, glucemia en ayunas, análisis de orina, marcadores de la inflamación como velocidad de sedimentación globular y CRP, aglutininas frías y crioglobulinas. Además, hay que solicitar los marcadores serológicos de enfermedades autoinmunitarias, como anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anticuerpos anticentrómero y anticuerpos anti-SCL-70, típicamente negativos en pacientes con TVO. A menudo se realiza un estudio de estados de hipercoagulación. Hay que destacar que en algunos pacientes con TVO se detectan anticuerpos antifosfolípidos y anticardiolipina, pero también podrían indicar una trombofilia aislada.

Pruebas de imagen Las pruebas de imagen en los pacientes con sospecha de TVO no solo se usan para establecer el diagnóstico, sino también con el fin de descartar otras causas del cuadro clínico que podrían exigir una estrategia terapéutica completamente distinta. Por ejemplo, a menudo está indicado un ecocardiograma para descartar fuentes cardíacas de émbolos que provoquen oclusión arterial aguda. Del mismo modo, la angiografía por cateterismo aporta indicios de TVO y también excluye fuentes proximales de embolias arterioarteriales. Ciertas pruebas no invasivas del laboratorio vascular, como la medición de las presiones arteriales segmentarias con registros de volumen y pulso que pongan de manifiesto anomalías distales en ausencia de afectación proximal, apuntan al diagnóstico de TVO. La pletismografía digital, las presiones de dedos de la mano y del pie, y la determinación transcutánea de oxígeno podrían ser útiles para documentar enfermedad distal de pequeños vasos en ausencia de anomalías más proximales en las extremidades inferiores o superiores de pacientes con TVO. Las imágenes de dúplex arterial también se utilizan para descartar lesiones ateroescleróticas proximales e identificar afectación arterial oclusiva distal. Las «colaterales en sacacorchos», un hallazgo observado a menudo en los pacientes con TVO, también se observan en ocasiones en el dúplex arterial. 92 La ecografía de la aorta abdominal se utiliza para descartar aneurismas de la aorta abdominal o ateroesclerosis como fuente de émbolos distales a las extremidades inferiores. También puede realizarse angiografía por tomografía computarizada (ATC), angiografía por resonancia magnética (ARM) o angiografía por cateterismo para descartar una fuente arterial proximal de émbolos y definir la anatomía y gravedad de la enfermedad arterial oclusiva distal. Aunque los avances en la ATC y ARM han resultado alentadores para visualizar los vasos distales, la mayoría de los pacientes requerirá una angiografía por cateterismo con el fin de lograr la resolución espacial necesaria para detectar afectación de las arterias pequeñas, especialmente en manos y pies. En pacientes con úlceras isquémicas, y en aquellos en los que se plantee una infección secundaria, la resonancia magnética (RM) podría ser útil para determinar la presencia de osteomielitis.93

La angiografía por cateterismo es esencial para establecer el diagnóstico de TVO y descartar trastornos proximales de las arterias que pudieran dar lugar a enfermedad arterial oclusiva distal. 94,95 Aunque ningún hallazgo angiográfico es patognomónico de TVO, la angiografía ayuda a establecer el diagnóstico si se une a una presentación clínica compatible. La imagen angiográfica clásica de la TVO consiste en enfermedad arterial oclusiva limitada a la circulación distal, con más frecuencia infrapoplítea e infrabraquial, y las arterias proximales libres de ateromas, aneurismas y otras fuentes de émbolos (fig. 44-7). A menudo hay áreas afectadas intercaladas con vasos de aspecto normal (áreas esquivadas). En ausencia de diabetes, en la ateroesclerosis casi nunca se produce una afectación arterial oclusiva aislada distal a la arteria poplítea. Con frecuencia, se observan anomalías angiográficas en las arterias de los dedos de la mano y el pie, las arterias palmares y plantares de manos y pies, y las arterias radiales, cubitales, tibiales anteriores, tibiales posteriores y peroneas.96,97 La afectación distal de arterias pequeñas y medianas, las oclusiones segmentarias y las colaterales en forma de sacacorchos alrededor de las áreas ocluidas son los hallazgos angiográficos característicos de la TVO (fig. 44-8). No obstante, las colaterales en sacacorchos no son específicas de la TVO, y pueden observarse en cualquier trastorno que resulte en un proceso oclusivo de pequeños vasos. En concreto, la enfermedad arterial oclusiva debida a esclerodermia o síndrome CREST se parece mucho a la imagen angiográfica de la TVO. La presencia de irregularidades en la pared arterial, calcificaciones vasculares y afectación proximal de las arterias debería poner en duda el diagnóstico de TVO.

Función de la biopsia Casi nunca es necesaria una biopsia de tejido para el diagnóstico de TVO, a no ser que la presentación clínica curse en un territorio vascular infrecuente o el paciente tenga más de 45-50 años al inicio de los síntomas. Es más probable que la biopsia sea diagnóstica cuando se toma de una vena con tromboflebitis superficial durante la fase aguda de la enfermedad. Los hallazgos histológicos característicos de la TVO son trombos muy inflamatorios, preservación relativa de la

FIGURA 44-7  Angiografía por cateterismo que pone de manifiesto un proceso oclusivo arterial infrapoplíteo en un paciente con trombovasculitis obliterante (TVO). En la pierna derecha, la arteria tibial anterior (flecha negra) está ocluida inmediatamente después de su origen. La arteria tibial posterior se afila y después resulta ocluida en la porción media-distal de la pantorrilla (flecha blanca). En la pierna izquierda, la arteria tibial anterior es permeable, pero la tibial posterior (flecha blanca) está ocluida a unos centímetros de su origen. La arteria peronea (punta de flecha) se afila en la parte media de la pantorrilla.

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pared del vaso y mantenimiento de la lámina elástica interna en las biopsias arteriales.

Pronóstico

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El pronóstico de los pacientes con TVO depende sobremanera de su ca­ pacidad de abandonar el tabaco. En una serie retrospectiva de 110 pa­ cientes con TVO (106 hombres, 4 mujeres; edad media, 40 años), se comparó la evolución natural de la enfermedad en aquellos que dejaron de fumar con los que no lo hicieron.98 Siete de los 110 pacientes del estudio (6%) fallecieron durante el seguimiento de 10,6 años de media. Se realizaron 108 intervenciones de amputación en 47 pacientes (43%), incluidas amputaciones importantes (13 pacientes) y pequeñas (34 pa­ cientes) de extremidades inferiores y superiores. De los 69 pacientes que siguieron fumando, 13 (19%) sufrieron una amputación importante. Ninguno de los que dejó de fumar precisó una amputación. La conti­ nuación del hábito tabáquico se correlacionaba con el riesgo de amputa­ ción de extremidades (P = 0,007). La calidad de vida es sustancialmente menor en los pacientes con TVO.98,99 En el análisis retrospectivo mencionado anteriormente, 11 de los 13 pacientes (85%) que precisaron una amputación importante de extremidades inferiores perdieron el trabajo, comparado con solo 9 de los 97 (9%) sin amputaciones importantes.98 La amputación de extremidades se correlacionaba fuertemente con pérdida del empleo (P < 0,0001).

Tratamiento Aunque existen varias opciones terapéuticas en la TVO, el abandono del consumo de tabaco es el tratamiento definitivo y más eficaz de esta enfermedad (cuadro 44-3). La eficacia de otros tratamientos es totalmente limitada en la TVO si continúa el consumo de tabaco.

Abstinencia de tabaco De nuevo, el tratamiento fundamental de la TVO es la suspensión total del consumo de tabaco en cualquiera de sus formas (cuadro 44-4). Incluso unos pocos cigarrillos al día podrían producir el avance de la enfermedad y culminar en una amputación.1,17,100,101 Hay que recomendar a los pacientes que se abstengan de consumir tabaco sin humo, así como de fumar marihuana; ambos han sido relacionados con la TVO.21-23 La educación del paciente sobre la importancia de la exposición al tabaco en la iniciación, el mantenimiento y la progresión de la TVO tiene la máxima importancia. Hay que facilitar las medidas complementarias que

Cuadro 44-3  Opciones terapéuticas en la trombovasculitis obliterante Abandono del consumo de tabaco Vasodilatadores: Análogos de la prostaciclina Antagonistas del receptor a-adrenérgico Antagonistas del calcio Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (cilostazol, sildenafilo) Nitratos transdérmicos Simpatectomía periarterial periférica Bloqueo simpático regional Estimulación de la médula espinal Compresión neumática intermitente Angiogenia terapéutica Tratamiento endovascular Revascularización quirúrgica: Cirugía de derivación arterial Transferencia de epiplón Amputación Cuidados locales de las heridas: Desbridamiento Cierre de heridas asistido por vacío

ayuden a la suspensión del consumo de tabaco (p. ej., farmacoterapia, grupos para dejar de fumar) a todos los pacientes con TVO. Sin embargo, no se debe emplear el tratamiento sustitutivo con nicotina en estos pacientes porque podría contribuir a la actividad de la enfermedad. Fármacos tales como bupropión y vareniclina serían preferibles como auxiliares para dejar de fumar en los pacientes con TVO. Aunque no está claro que la exposición al tabaco como fumador pasivo pueda causar TVO, hay que recomendar a los pacientes con enfermedad activa que eviten exponerse al humo de otros lo máximo posible. Anteriormente, se aseguraba que los pacientes con TVO tienen un grado de dependencia del tabaco mayor que aquellos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, pero este concepto es inexacto. Es posible que los pacientes con TVO alcancen una tasa mayor de abstinencia tabáquica que las personas con enfermedad vascular ateroesclerótica. En un estudio de 112 pacientes con TVO seguidos durante una media de 92 meses, 43 pacientes (48%) dejaron de fumar duran­ te 80 meses de media.17 Un estudio de casos y controles comparó a 103 pa­ cientes con TVO confirmada mediante angiografía, biopsia, o pruebas

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

FIGURA 44-8  A. Angiografía por cateterismo del antebrazo y la mano izquierdos, que muestra una oclusión progresiva de la arteria radial (punta de flecha) y la arteria cubital (flecha) en la muñeca. Todas las arterias proximales eran normales. B. Mano derecha del mismo paciente; se observa una arteria cubital ocluida en la muñeca (flecha grande). La arteria radial, permeable, rellena el arco palmar profundo. Están presentes múltiples oclusiones segmentarias de las arterias digitales (flechas pequeñas). Se observan numerosas «colaterales en sacacorchos» (puntas de flecha), que representan la creación de colaterales alrededor de los segmentos ocluidos. (Reproducido con autorización a partir de Olin JW, Shih A: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Curr Opin Rheumatol 18:18–24, 2006.)

542 Cuadro 44-4  Cuestiones clave referentes al abandono del tabaco en los pacientes con trombovasculitis obliterante

Capítulo 44

Educar a los pacientes acerca de la suma importancia del tabaco en la iniciación, el mantenimiento y la progresión de la trombovasculitis obliterante (TVO). Plantear a los pacientes y a aquellos con los que conviven la perpetuación del proceso morboso debido a la exposición pasiva al humo del tabaco. Preguntar al paciente en todas las citas si ha conseguido dejar de fumar. Esta estrategia hace que el paciente comprenda que el abandono del tabaco es el factor individual más importante del tratamiento de la enfermedad. Explicar a los pacientes que los demás tratamientos de la TVO tienen una eficacia limitada en ausencia de la abstinencia completa y mantenida de tabaco. Medir nicotina, cotinina y cannabis en orina, en aquellos pacientes que continúen presentando signos y síntomas compatibles con enfermedad activa, a pesar de que aseguran haber dejado de fumar. Ofrecer tratamientos complementarios como fármacos y grupos para dejar de fumar con el fin de colaborar a la suspensión del consumo de tabaco. Prescribir bupropión y vareniclina como fármacos auxiliares preferidos para ayudar a la abstinencia de tabaco, porque el tratamiento sustitutivo con nicotina podría contribuir al mantenimiento de la actividad de la enfermedad.

no invasivas, con 273 pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) confirmada por angiografía para determinar los patrones de dependencia del tabaco.102 El grado de dependencia del tabaco fue de­ terminado mediante un cuestionario. Las curvas de Kaplan-Meier no demostraron diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta la suspensión del consumo de tabaco después del diagnóstico inicial. Los pacientes con TVO fumaban menos cigarrillos al día que aquellos con EAC (22,3 ± 10,7 frente a 27,7 ± 15,3 cigarrillos/día; P = 0,003). Entre los 170 que seguían fumando en el análisis, los pacientes con TVO fumaban menos cigarrillos/día (20,2 ± 8,2 frente a 24,6 ± 12,7; P = 0,03) y tenían más probabilidades de haber hecho un intento importante de dejar de fumar (97 comparado con 90%; P = 0,03). De acuerdo con estos datos, los investigadores del estudio concluyeron que la dependencia del tabaco de los pacientes con TVO no parecía ser mayor que la de los pacientes con EAC. Hay que tranquilizar a los pacientes con TVO en el sentido de que, si son capaces de dejar de fumar, la enfermedad pasará a ser inactiva y el riesgo de amputación disminuirá en gran medida, siempre y cuando no exista una isquemia crítica de las extremidades. Si se ha desarrollado un proceso oclusivo arterial importante, es posible que permanezcan los síntomas de claudicación intermitente y vasoespasmo secundario (fenómeno de Raynaud), pero no deberían progresar. Otros tratamientos, como los vasodilatadores, podrían ayudar a reducir los síntomas en estos pacientes.

Vasodilatadores El uso de los vasodilatadores en los pacientes con TVO es básicamente paliativo. La experiencia clínica más amplia con los vasodilatadores en la TVO proviene de estudios que evaluaron un análogo de la prostaciclina, el iloprost. En un estudio aleatorizado, prospectivo y doble ciego, se asignó aleatoriamente a 133 pacientes con TVO e isquemia crítica de las extremidades a recibir iloprost o ácido acetilsalicílico en dosis bajas durante 28 días.103 En 98 pacientes se observaban úlceras isquémicas de las extremidades inferiores. En el seguimiento a 1 mes, 58 (85%) de los 68 pacientes tratados con iloprost mostraban cicatrización de las úlceras o alivio del dolor en reposo, comparado con 11 (17%) de los 65 tratados con ácido acetilsalicílico. A diferencia de los 18 del grupo del ácido acetilsalicílico (28%), 43 de los tratados con iloprost presentaron un alivio completo del dolor (63%). Las úlceras cicatrizaron totalmente en 18 de los 52 (35%) que recibieron iloprost, comparado con 6 de 46 (13%) en el grupo del ácido acetilsalicílico. A los 6 meses de seguimiento, la tasa de respuesta fue de 45 de 51 (88%) en los pacientes tratados con iloprost, y solo 12 de 44 (21%) en los que recibieron ácido acetilsalicílico. Un estudio farmacocinético demostró que una formulación oral de liberación prolongada de iloprost tenía equivalencia farmacológica

al preparado intravenoso en los pacientes con TVO.104 De acuerdo con estos hallazgos, se realizó un estudio aleatorizado y doble ciego que comparaba iloprost oral con placebo en 319 pacientes con TVO y dolor en reposo, lesiones tróficas o ambos.105 El criterio de valoración primario del estudio era cicatrización total de la lesión más importante; un criterio de valoración secundario era alivio del dolor en reposo sin necesidad de analgésicos. Otro criterio de valoración combinado consistía en supervivencia sin amputaciones, ausencia de lesiones tróficas y dolor en reposo, y necesidad de analgésicos. La cicatrización total de las lesiones tróficas no resultó significativamente diferente entre los grupos del estudio en ningún período. El iloprost oral en dosis bajas era significativamente más eficaz que el placebo al final del seguimiento para aliviar el dolor en reposo, sin necesidad de analgésicos, y mejorar el beneficio respecto al placebo. Según estos estudios, el iloprost puede plantearse en pacientes con TVO que padezcan isquemia crítica de las extremidades y precisen un tratamiento sintomático al inicio del período terapéutico, mientras dejan de fumar. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) con propiedades vasodilatadoras podrían tener un lugar en el tratamiento de la TVO, pero es preciso evaluarlos en estudios prospectivos. Aunque no descrito específicamente en pacientes con TVO, se ha comunicado que el cilostazol ayuda en la cicatrización de úlceras isquémicas en pacientes que no eran candidatos a intervenciones de revascularización.106,107 Aunque es útil para tratar la claudicación debida a enfermedad vascular periférica ateroesclerótica, la experiencia clínica con el cilostazol para esta indicación en pacientes con TVO es escasa. El sildenafilo podría ser otra opción de este grupo farmacológico para los pacientes con TVO, pero requiere ser investigado. Otros vasodilatadores, como los antagonistas del receptor a-adrenérgico, antagonistas del calcio y nitratos transdérmicos, podrían ser útiles en pacientes con vasoespasmo, pero estos fármacos no han sido evaluados en estudios clínicos prospectivos.

Simpatectomía periarterial y bloqueo simpático En pacientes con dolor refractario e isquemia de los dedos secundarios a TVO puede plantearse una simpatectomía periarterial periférica, pero sigue suscitando controversias. Hay unas pocas descripciones de la simpatectomía como tratamiento auxiliar en la cicatrización de úlceras isquémicas, pero una serie de la Cleveland Clinic no demostró diferencias en la tasa de amputaciones entre pacientes sometidos a esta intervención y aquellos que no lo fueron.17 En una descripción de un solo caso, el bloqueo simpático regional intravenoso (bloqueo de Bier) con guanetidina y lidocaína aumentó el flujo sanguíneo de los dedos de la mano y resultó en la desaparición completa de las úlceras isquémicas presentes en la punta del dedo y del dolor en reposo en un paciente con TVO avanzada.108

Estimulación de la médula espinal La estimulación epidural de la médula espinal ha sido evaluada en un número limitado de pacientes para disminuir el dolor isquémico y evitar la amputación cuando la revascularización no es factible y han fracasado otras intervenciones terapéuticas.109-112 En un estudio retrospectivo, se evaluó a 29 pacientes con el fin de determinar el efecto de la estimulación epidural de los cordones medulares en el tratamiento de la TVO.113 El índice de perfusión regional (cociente entre la presión de oxígeno transcutánea del pie y del tórax) basal era de 0,27 ± 0,25. Tres meses después del implante del neuroestimulador medular, el índice de perfusión regional aumentó a 0,41 ± 0,22. Durante el período de seguimiento de 1 y 3 años, se registró una mejoría mantenida en la microcirculación. El aumento más pronunciado de las cifras del índice de perfusión regional se observó en el subgrupo de 13 pacientes con lesiones tróficas. En este grupo, el índice de perfusión regional aumentó significativamente, de 0,17 ± 0,21 a 0,4 ± 0,18 (P < 0,02) tras un promedio de seguimiento de 5,7 años. La tasa de supervivencia de las extremidades fue del 93,1%.

Compresión neumática intermitente Se ha empleado la compresión neumática intermitente de los pies y las pantorrillas para potenciar la perfusión de las extremidades inferiores en pacientes con claudicación grave o isquemia crítica de las extremidades que no eran candidatos a la cirugía de revascularización por enfermedad arterial oclusiva distal avanzada, incluidos

543

Angiogenia terapéutica y tratamiento a base de células El escaso número de opciones existentes para los pacientes con enfermedad arterial oclusiva distal grave e isquemia crítica de las extremidades secundarias a TVO ha dado lugar a un interés creciente por la angiogenia terapéutica. En un estudio de siete extremidades en seis pacientes con TVO e isquemia crítica de las extremidades, la inyección intramuscular directa de ADN de plásmido desnudo codificador del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) resultó en la cicatrización completa de las úlceras isquémicas que no habían cerrado durante más de 1 mes en tres de cinco extremidades. 115 El dolor nocturno en reposo mejoró en los otros dos pacientes con úlceras. Las muestras de mejora de la perfusión en la extremidad con isquemia distal fueron un aumento superior a 0,1 en el índice tobillo-brazo en tres extremidades, mejoría del flujo puesta de manifiesto por la RM en las siete extremidades estudiadas, y vasos colaterales de nueva creación observados en angiografías con cateterismo consecutivas en todas las extremidades evaluadas. Dos pacientes con gangrena avanzada en la zona distal de la extremidad precisaron finalmente amputaciones infracondíleas a pesar de los indicios de mejora de la perfusión. La eficacia de la angiogenia terapéutica con la transferencia de genes de VEGF para los pacientes con TVO precisa ser confirmada mediante un estudio controlado prospectivo. Varios estudios han valorado el implante de células mononucleares de médula ósea autóloga en pacientes con isquemia crítica de las extremidades secundaria a TVO.116-119 Aunque los resultados a corto plazo de esta técnica han sido alentadores, aún no se ha demostrado su eficacia y seguridad a largo plazo.120 El trasplante de células madre totales procedentes de médula ósea autóloga podría constituir otra estrategia prometedora para la angiogenia terapéutica en los pacientes con TVO.121,122

Técnicas de revascularización

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TRATAMIENTO ENDOVASCULAR

El tratamiento endovascular de revascularización arterial en pacientes con TVO aún suscita controversias. Se ha utilizado la perfusión intraarterial selectiva de fibrinolíticos como tratamiento complementario en estos pacientes.123-126 En una serie, se administró selectivamente estreptocinasa intraarterial en dosis bajas (embolada de 10.000 unidades seguida de una perfusión de 5.000 unidades/h) a 11 pacientes con TVO de las extremidades inferiores que había causado gangrena de distinta gravedad o pregangrena de dedos o pies, y que no tenían otras opciones terapéuticas posibles salvo la amputación mayor.125 Los investigadores reseñaron que la tasa de éxito global (definido como amputación disminuida o evitada) fue del 58,3%. Hay que destacar que se observaron complicaciones hemorrágicas en el 16,6% de las extremidades en riesgo incluidas en el estudio. Es posible que la eficacia de la fibrinólisis intraarterial no sea tan elevada como se describió inicialmente en la TVO. Desde una perspectiva anatomopatológica, el trombo extremadamente inflamatorio observado en la TVO resulta invadido rápidamente por fibroblastos, organizándose a continuación, convirtiéndose así en un trombo bastante resistente a la fibrinólisis. En pacientes en los que se contempla una amputación, y en los que no haya otras alternativas de revascularización, podría ser razonable un tratamiento breve con fibrinolíticos

intraarteriales para intentar evitar la amputación, siempre que no estén contraindicados. Otras técnicas percutáneas, como angioplastia y colocación de endoprótesis, apenas tienen lugar en el tratamiento de la TVO por la afectación distal y de pequeños vasos. REVASCULARIZACIÓN QUIRÚRGICA

La revascularización quirúrgica no suele ser posible en los pacientes con TVO por la afectación distal y difusa de la enfermedad, con un flujo sanguíneo extremadamente escaso. Además, casi nunca hay un vaso distal apropiado para realizar la derivación. Las tasas de permeabilidad a corto y largo plazo son bajas. Las tromboflebitis superficiales de las extremidades inferiores limitan a menudo el número y la calidad de las venas disponibles para la cirugía de derivación. No obstante, puede plantearse la derivación quirúrgica con venas autólogas en pacientes seleccionados con isquemia grave, vasos distales apropiados y venas de buena calidad. En una serie de 236 pacientes con TVO, solo 11 (4,6%) tenían lesiones oclusivas susceptibles de tratamiento quirúrgico.127 En un estudio retrospectivo de 101 pacientes con TVO seguidos durante una media de 10,6 años, los resultados de las derivaciones quirúrgicas no fueron buenos, con tasas de permeabilidad primaria del 41, 32 y 30%, y tasas de permeabilidad secundaria del 54, 47 y 39% a 1, 5 y 10 años, respectivamente.98 Las tasas de permeabilidad de los injertos son cerca de un 50% más bajas en los pacientes con TVO que siguen fumando tras la revascularización quirúrgica.128 Por los motivos expuestos, casi nunca se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas de derivación de las extremidades inferiores en pacientes con TVO en EE. UU.1-3,17-19 La permeabilidad a largo plazo de los injertos de derivación quirúrgicos es limitada, pero es posible que la permeabilidad a corto plazo sea suficiente para permitir la cicatrización de las úlceras isquémicas secundarias a la TVO y conservar la extremidad en riesgo. En un estudio de 94 pacientes con TVO, 27 de 36 pacientes (81%) que eran candidatos a la cirugía se sometieron a una revascularización.129 En el seguimiento a 36 meses, las tasas de permeabilidad a los 12, 24 y 36 meses fueron del 59,2, 48 y 33,3%, respectivamente. A pesar de estas cifras tan bajas, la tasa de rescate de las extremidades fue del 92,5%. Otra opción quirúrgica en los pacientes con TVO es la transferencia de epiplón.130-134 En un estudio de 50 pacientes con TVO en los que se realizó esta técnica, todos tenían claudicación intermitente, y 40 mostraban signos de isquemia crítica de las extremidades, como dolor en reposo, úlceras sin cicatrizar o gangrena.134 Todos los pacientes presentaron una mejoría de la temperatura cutánea, 36 refirieron alivio del dolor en reposo y en 48 casos aumentó la distancia cubierta caminando sin dolor de claudicación. Las úlceras isquémicas cerraron en 32 de 36 pacientes. A pesar de estos datos, la transferencia de epiplón no ha sido adoptada por la mayoría de los centros principales. No está claro el motivo, pero podría deberse a la ausencia de datos publicados en centros fuera de India, donde se realizó por primera vez esta técnica. Desgraciadamente, en un subgrupo de pacientes con TVO, es necesaria la amputación para tratar el dolor en reposo refractario o prevenir la progresión de una infección local, osteomielitis incluida. En un registro de 111 pacientes con TVO seguidos durante 15,6 años de media en la Mayo Clinic, el riesgo de cualquier amputación fue del 25% a 5 años, el 38% a 10 años, y el 46% a 20 años.99 El riesgo de amputaciones importantes resultó del 11% a 5 años, el 21% a 10 años, y el 23% a los 20 años. La tasa de amputación era sustancialmente menor en los pacientes que suspendieron el consumo de tabaco que en aquellos que no lo hicieron. Los autores reseñaron que el riesgo mayor de amputación en fumadores previos se anulaba antes de 8 años después de dejar de fumar.

Cuidados locales de las heridas En pacientes con TVO y úlceras isquémicas patentes o en fases iniciales, el cuidado local de las heridas es importantísimo. La consulta con especialistas en el cuidado de heridas aportará la información pertinente sobre vendajes y otras intervenciones locales destinadas a colaborar en la cicatrización de las úlceras. Además, estos especialistas pueden educar a los pacientes acerca del cuidado diario y los signos de alarma de infección y progresión. En pacientes con úlceras isquémicas más avanzadas o gangrena en ocasiones es necesario un desbridamiento local y el tratamiento antibiótico adecuado. El cierre de heridas asistido por vacío podría ser prometedor en los pacientes con TVO y úlceras isquémicas, pero precisa más investigaciones.135

Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

pacientes con TVO. En un estudio retrospectivo de la Mayo Clinic, se evaluó el efecto de la compresión neumática intermitente sobre heridas que no cicatrizaban en 101 pacientes con isquemia crítica de las extremidades y úlceras en las extremidades inferiores.114 De todas las úlceras, el 64% tenía una etiología multifactorial, y el 60% presentaba una presión de oxígeno transcutánea asociada inferior a 20 mmHg. Se indicó a los pacientes que utilizaran el dispositivo de compresión intermitente en la extremidad afectada durante 6 h al día. La cicatrización completa de las heridas con preservación de la extremidad se alcanzó en el 40% de los pacientes con presiones de oxígeno transcutáneas inferiores a 20 mmHg, el 48% con osteomielitis o infección activa de la herida, el 46% con diabetes mellitus insulinodependiente, y el 28% de aquellos con una amputación previa. La compresión neumática intermitente parece ser más útil en pacientes con enfermedad arterial oclusiva distal y en los que no es factible la revascularización.

544

Capítulo 44 FIGURA 44-9  Algoritmo terapéutico global para los pacientes con trombovasculitis obliterante (TVO).

Tratamiento de soporte El tratamiento de soporte en los pacientes con TVO y dolor isquémico en reposo o úlceras es idéntico al de los pacientes con isquemia crítica de las extremidades debida a cualquier otra enfermedad arterial oclusiva. En los casos de dolor isquémico en reposo grave, debe utilizarse una posición de Trendelenburg inversa. Durante los períodos con dolor isquémico grave hay que emplear los analgésicos apropiados, incluso opiáceos en caso necesario. El mantenimiento del calor central y periférico es esencial para reducir el vasoespasmo inducido por el frío. Un cuidado meticuloso de la piel de manos y pies resulta importante para prevenir nuevas úlceras.

Tratamientos no demostrados Otros tratamientos alternativos que siguen sin demostrar beneficios en los pacientes con TVO son antiagregantes, anticoagulantes y oxígeno hiperbárico. No se ha establecido la utilidad de fármacos antiagregantes como clopidogrel y ácido acetilsalicílico en la TVO, aunque pueden prescribirse en casos concretos. Del mismo modo, la anticoagulación terapéutica nunca ha demostrado eficacia en el tratamiento de la TVO. A pesar de esto, algunos clínicos han empleado la anticoagulación en un intento de retrasar la amputación y mejorar el flujo colateral en la isquemia crítica y grave de las extremidades. También pueden emplearse anticoagulantes durante 30-45 días en pacientes con síntomas graves debidos a tromboflebitis superficiales.136,137 La pentoxifilina aumenta la flexibilidad de las membranas de los eritrocitos y se ha usado con un éxito limitado en pacientes con claudicación secundaria a enfermedad vascular periférica ateroesclerótica de las extremidades inferiores. Aún no se ha definido su utilidad en la TVO, si es que la tiene. El tratamiento con oxígeno hiperbárico ha resultado prometedor en la cicatrización de heridas cutáneas debidas a distintos trastornos, pero no se ha evaluado en los pacientes con TVO. Aunque las estatinas ejercen múltiples efectos, incluida la modulación de vías de la inflamación, que podrían ser útiles en los pacientes con TVO, no está claro su beneficio en el tratamiento de esta enfermedad.

Algoritmo terapéutico global El algoritmo terapéutico total para los pacientes con TVO recalca el abandono del tabaco y a continuación aborda los síntomas de acuerdo con el alcance de la enfermedad oclusiva arterial y venosa (fig. 44-9).

Perspectivas futuras Aunque la fisiopatología de la TVO no se conoce por completo, la importancia del consumo de tabaco en la iniciación y actividad de la enfermedad es indisputable. Las iniciativas poblacionales e indivi-

duales, continuadas en el tiempo, dirigidas a reducir el consumo de tabaco no solo prevendrán la TVO, sino también otras enfermedades asociadas al tabaquismo, como cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas. Para aquellos pacientes incapaces de mantenerse abstinentes del tabaco, o los que precisen tratamientos paliativos para ayudarles a superar un episodio de isquemia crítica de las extremidades, serían útiles otras alternativas terapéuticas más eficaces. La terapia génica y el tratamiento a base de células son los más prometedores a este respecto. Habrá que realizar estudios aleatorizados prospectivos para determinar si la angiogenia terapéutica es realmente un tratamiento útil en los pacientes con TVO. Como la TVO es una vasculitis caracterizada por trombos inflamatorios, un mayor conocimiento de los mecanismos de la inflamación en este trastorno, así como de los fármacos que modulan la inflamación vascular, podría dar lugar a tratamientos más eficaces pa­ ra esta enfermedad.

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Capítulo 44  Trombovasculitis obliterante (enfermedad de Buerger)

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CAPÍTULO

45 Enfermedad de Kawasaki David R. Fulton y Jane W. Newburger

La enfermedad de Kawasaki, descrita por primera vez en 1967 por el Dr. Tomisaku Kawasaki,1 es una vasculitis aguda sistémica de origen incierto, que afecta predominantemente a lactantes y niños pequeños. La enfermedad se ha descrito en todo el mundo y aparece en todas las poblaciones. La presentación clásica se caracteriza por al menos 4 días de fiebre, mucositis oral, conjuntivitis no exudativa, exantema eritematoso no vesicular, alteraciones en manos y pies como edema y eritema, y linfoadenopatías cervicales2 (cuadro 45-1). Aparecen aneurismas o dilatación de las arterias coronarias hasta en el 25% de los pacientes no tratados con gammaglobulina intravenosa (IGIV) al inicio de la enfermedad. En los pacientes que desarrollan aneurismas, puede producirse angina, infarto de miocardio (IM) y el fallecimiento durante la fase aguda3 o meses o años después.4

Epidemiología A pesar de que se ha descrito en distintas zonas del mundo, el mayor número de casos corresponde con mucho a Japón. Ciertamente, en la encuesta nacional japonesa más reciente, realizada a lo largo de 2007 y 2008, la tasa de incidencia era superior a 200 por 100.000 niños me­ nores de 5 años.5 En Japón, el 1,4% de los casos se produce en niños con un hermano afectado previamente. La enfermedad puede recidivar (≈ 3,5% en Japón), mientras que la transmisión de persona a persona es inhabitual. La ausencia de un sistema de registro nacional obligatorio en EE. UU. impide realizar análisis epidemiológicos, pero los datos administrativos de las sinopsis de altas hospitalarias indicaron que en el año 2000, más de 4.000 ingresos estaban asociados a la enfermedad de Kawasaki en dicho país.6 En los niños menores de 5 años, la incidencia era máxima en asiáticos (33,3/100.000), algo menor en afroamericanos (23,4/100.000) y mínima en blancos (12,7/100.000).6 Los brotes son más frecuentes al final del invierno y comienzo de la primavera, lo que apunta a una causa infecciosa, en tanto que el resto del año se registra un número constante de casos. El sexo masculino resulta más afectado que el femenino, generalmente en una proporción de 1,4:1. Aunque la enfermedad de Kawasaki es más frecuente en niños menores de 5 años, cada vez se diagnostica más habitualmente en niños mayores y adolescentes.7

Etiología y patogenia La búsqueda de la causa ha sido intensa en las tres últimas décadas, pero aún se desconoce la etiología de la enfermedad. Aunque no se transmite de persona a persona, las características indicativas de una etiología infecciosa son su incidencia máxima en niños pequeños; manifestaciones clínicas como fiebre, exantema y conjuntivitis; aumento de la incidencia en invierno y al comienzo de la primavera; y las diversas epidemias a nivel nacional que hubo en Japón. Algunos investigadores han comunicado que, en ciertos casos iniciales, la exposición previa a alfombras y moquetas recién limpiadas es un factor de riesgo,8 aunque otros estudios no han confirmado esta asociación,9 y no se han identificado organismos ni toxinas específicos en los tejidos. Varios investigadores sostienen que la enfermedad de Kawasaki es causada por un único factor,10 mientras que otros creen que la notable reacción inmunitaria típica de la patología puede desencadenarse por efecto de distintos factores.11 La descripción de la expansión selectiva de las familias de receptores Vb2 y Vb8 de los linfocitos T han implicado a superantígenos específicos, como las cepas de Staphylococcus aureus secretoras de TSST-1 y los estreptococos B y C productores de exotoxina pirógena estreptocócica.12 El único modelo animal de la enfermedad de Kawasaki, que utiliza Lactobacillus casei para inducir arteritis coronaria en ratones, apunta a una etiología mediada por toxinas.13 Por el contrario, Rowley ha encontrado datos indicativos de una respuesta típica inducida por © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

antígenos, al poner de manifiesto la presencia de células plasmáticas oligoclonales con inmunoglobulina (Ig) A y genes de cadenas pesadas de IgA, así como macrófagos y linfocitos T CD8, en el tejido arterial inflamado de personas con enfermedad de Kawasaki mortal.14 Mediante uso de un anticuerpo IgA sintético, estos investigadores han detectado cuerpos de inclusión intracitoplásmicos con agregados de ácidos nucleicos y proteínas víricas en el epitelio bronquial proximal y las arterias coronarias de piezas de autopsia en la enfermedad de Kawasaki.15 Estos cuerpos de inclusión citoplásmicos, que contienen ácido ribonucleico (ARN), aparecieron en el 85% de las piezas de autopsia de pacientes con enfermedad de Kawasaki, pero en pocos niños pequeños de edad equivalente. El hallazgo de que el 25% de los niños mayores y adultos control tienen esos cuerpos de inclusión post mortem es compatible con la hipótesis de que la enfermedad de Kawasaki podría ser causada por un virus ARN ubicuo que persiste e induce las manifestaciones clínicas de la enfermedad en niños susceptibles.16,17 La enfermedad de Kawasaki se acompaña de alteraciones importantes en el sistema inmunorregulador, que dan lugar a inflamación coronaria y anomalías en las arterias coronarias (dilatación y formación de aneurismas y aneurismas gigantes) en algunos pacientes. La gran activación inmunitaria es manifestada por la liberación de citocinas y factores de crecimiento proinflamatorios, activación de células endoteliales (CE) y la infiltración de la pared de las arterias coronarias por neutrófilos primero, y después por monocitos/macrófagos CD68+, linfocitos CD8+, CD3+ y CD20+, además de células plasmáticas con IgA.18-26 La liberación de metaloproteinasas de la matriz (MMP) podría alterar aún más la integridad de la pared arterial, provocando la formación de aneurismas en las arterias coronarias y ocasionalmente, en otras arterias musculares extraparenquimatosas de tamaño mediano.27 Los pacientes con enfermedad de Kawasaki y lesiones coronarias tienen concentraciones más altas de MMP, y un mayor cociente entre MMP e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP), que aquellos que no presentan anomalías coronarias,28 lo que indica que estas proteínas circulantes podrían participar en la remodelación de las arterias coronarias. Los datos indicativos de que las MMP son importantes en la patogenia de los aneurismas también provienen de investigaciones recientes acerca de los factores de riesgo genéticos, que muestran que MPM-3 rs3025058 (−/T) y los haplotipos que contienen MMP-3 rs3025058 (−/T) y MMP-12 rs2276109 (A/G) se asociaban con un riesgo más elevado de aneurismas.29 Hace tiempo que se conoce que los factores genéticos son muy importantes en la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki. Los niños de origen japonés tienen un riesgo relativo 10-15 veces mayor que el correspondiente a los niños de raza blanca, ya vivan en Japón o en EE. UU. Además, el riesgo relativo entre hermanos es 6-10 veces superior al de los niños sin antecedentes familiares. Los progenitores de niños japoneses con enfermedad de Kawasaki tienen el doble de probabilidades de haber sufrido ellos mismos el trastorno en la infancia en relación con lo previsible en la población general.30 Además de con los haplotipos de MMP, el aumento de susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki se ha relacionado con variaciones genéticas en la vía del factor de crecimiento transformador (TGF) b,33 el receptor 5 de la quimiocina CC (CCR5) y/o su ligando CCL3L1,32 y el ITPKC (un regulador negativo de la activación de linfocitos T),33 entre otros. En un estudio de asociación en todo el genoma, los investigadores han identificado recientemente una red funcional individual que contiene LNX1, CAMK2D, ZFHX3, CSMD1 y TCP1, considerados relevantes para la inflamación y apoptosis.34 La genómica funcional podría permitir, en último término, el desarrollo de nuevas pruebas diagnósticas y tratamientos para la enfermedad de Kawasaki.

547

548 Cuadro 45-1  Hallazgos clínicos principales en la enfermedad de Kawasaki*

Capítulo 45

Fiebre de 4 o más días de evolución sin otro origen asociada a cuatro características principales como mínimo: 1. Alteraciones bucales que pueden consistir en labios eritematosos o agrietados, lengua de fresa, eritema de la mucosa oral 2. Inyección conjuntival no exudativa bilateral 3. Exantema polimorfo, que por lo general afecta al tronco, sin vesículas 4. Alteraciones de las extremidades, que pueden consistir en eritema y edema de manos o pies; descamación de los dedos de manos o pies de 1 a 3 semanas después del inicio de la enfermedad 5. Linfoadenopatía cervical, a menudo unilateral, con al menos un ganglio ≥ 1,5 cm *Los pacientes con fiebre y menos de cuatro criterios pueden recibir el diagnóstico con la presencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) en el ecocardiograma bidimensional (2D) o la angiografía coronaria. Adaptado de American Heart Association Scientific Statement: Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease. Circulation 110:2751, 2004.

Cuadro 45-2  Otros hallazgos clínicos y de laboratorio importantes en la enfermedad de Kawasaki Cardiovasculares

En la auscultación, ritmo de galope o ruidos cardíacos débiles; alteraciones en el ECG (arritmias, onda Q anómala, prolongación de los intervalos PR y QT; en ocasiones, voltajes bajos o alteraciones de la onda ST-T); anomalías en la placa de tórax (cardiomegalia); alteraciones en el ecocardiograma (derrame pericárdico, aneurismas coronarios o reducción de la contractilidad); insuficiencia mitral, aórtica o ambas; y (rara vez) aneurismas en arterias periféricas (p. ej., axilar), angina de pecho o IM

Gastrointestinales

Diarrea, vómitos, dolor abdominal, edema de la vesícula biliar, íleo paralítico, ictericia leve, aumento discreto de las concentraciones séricas de transaminasas

Sangre

Anatomía patológica Como la mortalidad secundaria a esta enfermedad es escasa (0-0,17% en EE. UU.), hay muy pocos estudios acerca de la anatomía patológica de la enfermedad de Kawasaki en su fase inicial.35,36 La descripción anatomopatológica inicial de la enfermedad, realizada por Fujiwara y Hamasima, se basaba en hallazgos de autopsias de niños que fallecieron en las fases aguda y subaguda de la enfermedad de Kawasaki antes de que existiera el tratamiento con IGIV.35 En este primer estudio, establecieron cuatro categorías de la enfermedad según el tiempo transcurrido desde su inicio: fase 1 (0-9 días), fase 2 (12-25 días), fase 3 (28-31 días) y fase 4 (40 días-4 años). La fase 1 se caracterizaba por vasculitis de pequeños vasos y microvasos, perivasculitis y endoarteritis de los vasos coronarios, y pancarditis. En la fase 2 también se apreciaba pancarditis, junto a vasculitis de las arterias coronarias, en ocasiones con aneurismas y trombosis coronarias. En la fase 3, la inflamación aguda había cedido, pero era evidente una proliferación de la mioíntima en las arterias coronarias. En la fase 4 se observaba por primera vez estenosis de las arterias coronarias. En la fase 1, la muerte se debía a arritmias y miocarditis, con evolución a isquemia e infarto si transcurría más tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la autopsia. Ciertamente, los pacientes que fallecen tardíamente tras la enfermedad de Kawasaki tienen a menudo estenosis en las arterias coronarias debidas a proliferación neoíntima y fibrosis.35,36 En los aneurismas, la lámina elástica interna está rota, y el músculo liso medial ha sido sustituido por fibroblastos y matriz extracelular (MEC).37 Por último, se expresan factores de crecimiento en las áreas sometidas a la máxima fuerza de cizallamiento, especialmente en los extremos proximales y distales de los aneurismas.38 Solo se encuentran aneurismas en arterias periféricas (p. ej., en arterias ilíacas o axilares) en aquellos pacientes que presentan aneurismas gigantes en las arterias coronarias.

Presentación clínica Como no existen pruebas de laboratorio ni manifestaciones patognomónicas de la enfermedad de Kawasaki, el diagnóstico debe hacerse por el cuadro clínico. Descritos originalmente por Kawasaki de acuerdo con sus observaciones en niños japoneses,39 los criterios clásicos han seguido siendo los de referencia, y fueron adoptados por la American Heart Association (AHA; v. cuadro 45-1) para llegar al diagnóstico.2 Consisten en fiebre durante 4 o más días y al menos cuatro de los cinco hallazgos siguientes: 1) conjuntivitis bilateral no exudativa; 2) alteraciones bucales, con labios eritematosos, o secos y agrietados, lengua de fresa, o faringitis; 3) exantema sin vesículas, que a menudo afecta al tronco, perineo y las extremidades; 4) eritema de palmas y plantas, edema de manos o pies, o descamación periungueal 2 semanas después del inicio de la enfermedad, y 5) linfoadenopatía cervical anterior de 1,5 cm o más grande, habitualmente unilateral. Además, el diagnóstico puede establecerse con menos de cuatro de los cinco criterios en presencia de anomalías en las arterias coronarias. No todos los criterios tienen que estar presentes a la vez para establecer el diagnóstico; es sin duda frecuente que algunas manifestaciones se resuelvan a medida que aparecen otras, haciendo que sea esencial la evaluación periódica del niño.

Aumento de la VSG, leucocitosis con desviación izquierda, CRP elevada, hipoalbuminemia y anemia leve en la fase aguda de la enfermedad (trombocitosis en la fase subaguda)

Orina

Piuria estéril de origen uretral; ocasionalmente, proteinuria

Piel

Exantema y descamación en el perineo durante la fase subaguda, y surcos en las uñas de la mano (líneas de Beau) en la convalecencia

Respiratorios

Tos, rinorrea, infiltrado pulmonar

Articulaciones

Artralgias y artritis

Neurológicos

Pleocitosis mononuclear en el líquido cefalorraquídeo, irritabilidad llamativa y (rara vez) parálisis facial CRP, proteína C reactiva; ECG, electrocardiograma; IM, infarto de miocardio; VSG, velocidad de sedimentación globular. Adaptado de American Heart Association Scientific Statement: Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease. Circulation 110:2751, 2004.

La definición de caso epidemiológico no se cumple en casi la tercera parte de los niños que desarrollan aneurismas de las arterias coronarias.40 Con el fin de capturar los casos incompletos, las recomendaciones de la AHA de 2004 incluyen un algoritmo para la evaluación y el tratamiento de la sospecha de enfermedad de Kawasaki en niños con 5 o más días de fiebre y solo dos o tres criterios diagnósticos.2 Además, los lactantes menores de 6 meses suponen una dificultad especial porque a menudo no cumplen todos los criterios, pero tienen más riesgo de desarrollar alteraciones de las arterias coronarias. Hay que plantearse el diagnóstico y realizar un ecocardiograma en lactantes pequeños que presenten fiebre durante al menos 7 días sin un origen documentado, y cuyos análisis de laboratorio indiquen una inflamación sistémica importante.2 Muchos niños con enfermedad de Kawasaki presentan otros síntomas auxiliares (cuadro 45-2). El exantema, cuando se localiza en el perineo, a menudo se descama antes del fin de la primera semana de enfermedad. La exploración con lámpara de hendidura pone de manifiesto la presencia de uveítis anterior en el 83% de los pacientes al inicio del cuadro.41 Las artralgias y artritis de articulaciones grandes y pequeñas pueden ser tan graves que el niño se niegue a caminar o a utilizar las manos, pero la artritis casi nunca es crónica. Son frecuentes signos abdominales como vómitos, diarrea o edema de la vesícula biliar. Las pruebas de laboratorio en la fase aguda son concordantes con una inflamación sistémica. Están muy elevados los reactantes de fase aguda, como velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (CRP). Los leucocitos están aumentados, con desviación izquierda, y en la primera semana de la enfermedad se aprecia anemia normocrómica y normocítica. Antes del fin de la segunda semana suele aparecer trombocitosis, que alcanza con frecuencia cifras máximas

549 el 1% en una población estadounidense reciente con enfermedad de Kawasaki,58 y hay descripciones infrecuentes de insuficiencia aórtica de inicio tardío que precisa un recambio valvular.60,61 Se desconoce la causa de la insuficiencia aórtica; no obstante, se ha descrito que la raíz aórtica aumenta de tamaño desde el principio y permanece dilatada durante el primer año,58,62 lo que suscita la posibilidad de que se altere la coaptación de las valvas.

Manifestaciones cardíacas

Rara vez, los pacientes con enfermedad de Kawasaki en fase aguda o subaguda presentan taponamientos debidos a derrame pericárdico, aunque derrames superiores a 1 mm se producen en menos del 5% de los casos.58,63 La rotura de un aneurisma gigante en el espacio pericárdico es una causa incluso menos frecuente de taponamiento pericárdico.64-66

Anomalías en las arterias coronarias La enfermedad de Kawasaki causa anomalías en las arterias coronarias en el 15-25% de los pacientes que no reciben tratamiento en la fase aguda del trastorno con dosis altas de IGIV. Pueden observarse lesiones en el ecocardiograma precozmente, incluso 1 semana después del inicio de la fiebre, y hay una progresión posterior a aneurismas en las 3-4 semanas siguientes. Por la dificultad en confirmar el diagnóstico de la enfermedad con los criterios clásicos, la identificación de los pacientes con mayor riesgo de sufrir alteraciones coronarias y aquellos en los que un tratamiento precoz podría reducir el alcance de la afectación ha llevado a los investigadores a centrarse en los factores predictivos de anomalías en las arterias coronarias. Muchos estudios han explorado los factores predictivos de aneurismas coronarios. El diagnóstico tardío y el tratamiento con IGIV son los factores de riesgo modificables más importantes.43 Los lactantes menores de 6 meses tienen el máximo riesgo de desarrollar aneurismas, incluso aunque reciban tratamiento en los 10 primeros días de la enfermedad. Los lactantes más pequeños presentan a menudo manifestaciones atípicas o incompletas, que aumentan aún más el riesgo de aneurismas al retrasar el diagnóstico y el tratamiento con IGIV. Los niños de más edad también tienen más riesgo de sufrir aneurismas coronarios, en parte porque los profesionales sanitarios no consideran que la enfermedad de Kawasaki ocupe un lugar preponderante en el diagnóstico diferencial del niño mayor con fiebre.44 Muchos estudios han destacado la asociación de los aneurismas coronarios con fiebre persistente y recrudecida, así como con resistencia a la IGIV.45,46 Una mayor alteración de los parámetros de laboratorio de la respuesta de fase aguda, que refleja mayor gravedad de la vasculitis, también es predictiva, y consiste en valores más bajos de hematocrito o hemoglobina (Hb), albúmina sérica, sodio sérico, IgG sérica basal y cifras mayores de alanina amino-transferasa, CRP y VSG, y elevación de la interleucina (IL) 6, IL-8 y otros biomarcadores.47-49 Además, ciertos polimorfismos genéticos (p. ej., haplotipos de MMP,29 polimorfismos del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF] y sus receptores50) afectan a la susceptibilidad de la persona a los aneurismas.

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Miocarditis En la enfermedad de Kawasaki aguda, la miocarditis es un hallazgo frecuente en la autopsia y biopsias.51,52 Las gammagrafías con citrato de galio-6753 y leucocitos marcados con tecnecio-99m54 también han identificado alteraciones inflamatorias miocárdicas en el 50-70% de los pacientes. En la fase aguda del trastorno, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) suele deberse a miocarditis, y mejora rápidamente con el tratamiento con IGIV, en muchos casos en las primeras 24 h.55 Se ha especulado sobre las consecuencias posteriores de estas alteraciones iniciales, pero varios investigadores han evaluado la anatomía patológica y función clínica tiempo después de la enfermedad. Las biopsias miocárdicas de pacientes en seguimiento a largo plazo han mostrado fibrosis, ramificaciones anómalas e hipertrofia de los miocitos, no relacionadas con el período transcurrido desde el inicio del cuadro.56 Aunque los últimos estudios no invasivos de la función miocárdica son alentadores, los datos referentes a la función miocárdica a largo plazo deberían crecer a medida que las primeras cohortes japonesas lleguen a la mediana edad.57

Insuficiencia valvular En las fases iniciales y crónicas de la enfermedad de Kawasaki se ha descrito insuficiencia aórtica y mitral. En la fase aguda, uno de cada cuatro niños tiene insuficiencia mitral, de leve a moderada, detectada por ecocardiografía bidimensional, que se resuelve en la fase de convalecencia en la mayoría de los casos.58 La frecuencia de insuficiencia aórtica comunicada alcanza el 5% en los niños japoneses,59 pero solo

Otras manifestaciones cardíacas

Pruebas cardíacas Los hallazgos del electrocardiograma (ECG) son inespecíficos, y comprenden taquicardia sinusal, prolongación del intervalo PR y alteraciones difusas de la onda ST-T. En niños con aneurismas de las arterias coronarias, las anomalías del ECG son útiles para detectar isquemia e infarto de miocardio. Casi siempre es posible visualizar la porción proximal de las arterias coronarias en niños pequeños mediante un ecocardiograma 2D, y las mediciones se correlacionan estrechamente con las determinadas por angiografía. Además de los parámetros de las ramas izquierda proximal principal, descendente anterior, circunfleja, proximal y derecha media y posterior, hay que evaluar la función ventricular, el líquido pericárdico y la insuficiencia mitral y aórtica. Las arterias coronarias pueden estar dilatadas incluso al final de la primera semana de enfermedad. Además, los hallazgos del ecocardiograma se emplean para determinar la necesidad de tratamiento con IGIV en niños con sospecha de enfermedad de Kawasaki por fiebre y criterios incompletos.2 Como resultado, debería realizarse un ecocardiograma cuando se contemple este diagnóstico, especialmente si el cuadro clínico es incompleto, y las anomalías en las arterias coronarias son suficientes para establecer el diagnóstico y comenzar el tratamiento.2,67 Se realizan estudios consecutivos en los días 10-14 desde el inicio del trastorno para valorar la presencia de aneurismas, y al final de la fase subaguda, de 6 a 8 semanas desde el comienzo. El ecocardiograma debe obtenerse con más frecuencia en niños con dilatación coronaria basal, fiebre persistente, o bien otros factores que aumenten la probabilidad de desarrollar aneurismas coronarios. Por último, los niños con aneurismas gigantes tienen el riesgo mayor de sufrir trombosis coronarias en los primeros meses. Por este motivo, puede realizarse un ecocardiograma una o dos veces por semana hasta 8 semanas después del inicio de la enfermedad o hasta que las arterias coronarias dejen de aumentar de tamaño y la inflamación sistémica haya cedido. La definición de las dimensiones normales de las arterias coronarias ha sido objeto de cierta controversia. Los criterios establecidos por el Ministerio de Sanidad japonés en 1984 definieron como anormales las arterias coronarias con un diámetro luminal superior a 3 mm en niños menores de 5 años, o por encima de 4 mm en los mayores de 5 años; diámetro de la luz igual a 1,5 veces el tamaño de un segmento adyacente; o luz irregular.68 Otros han mostrado que el tamaño de las arterias coronarias en los niños normales se correlaciona linealmente con el tamaño corporal creciente. En pacientes con enfermedad de Kawasaki cuyas arterias coronarias se consideran normales según los criterios del Ministerio de Sanidad japonés, las dimensiones son mayores de las esperables cuando se ajustan según la superficie corporal (SC) en todas las fases de la enfermedad. 69 Así, la mediana del índice z coronario en el momento de la presentación en un estudio multicéntrico fue de 1,43, significativamente mayor que el valor normal poblacional esperado en niños sin fiebre, 0.49 Hay que destacar que no existen datos de referencia en niños con fiebre. El ecocardiograma en la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki también es útil para valorar la disfunción del ventrículo izquierdo (VI).55 En pacientes con aneurismas coronarios, la función sistólica mejora rápidamente con la administración de IGIV.58 La función diastólica, en concreto la relajación, está alterada en la fase aguda; los pacientes con aneurismas coronarios podrían seguir teniendo una disfunción diastólica a largo plazo, incluso aunque la función sistólica esté preservada.70

Capítulo 45  Enfermedad de Kawasaki

superiores a 1.000.000/mm3 asociadas a hipercoagulabilidad. Estos parámetros a menudo persisten elevados más allá del primer mes de la enfermedad, y descienden gradualmente. La inflamación hepatocelular se acompaña de aumento de la g-glutamilo transferasa. Es frecuente encontrar piuria estéril y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo,42 en ambos casos con células mononucleares. Los parámetros de laboratorio indicativos de inflamación sistémica suelen volver a la normalidad de 6 a 8 semanas después del inicio del cuadro.

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Capítulo 45

Aunque el ecocardiograma es muy sensible y específico para identificar dilataciones en la porción proximal de las arterias coronarias, no es tan útil en la detección de estenosis y aneurismas en la parte distal de los vasos coronarios. La calidad de las imágenes ecocardiográficas coronarias también disminuye a medida que el niño crece, lo que limita su utilidad en el seguimiento a largo plazo de los pacientes con enfermedad de Kawasaki. Por este motivo, se utilizan la angiografía por tomografía computarizada (ATC) ultrarrápida y la angiografía por resonancia magnética (ARM) para obtener imágenes de alta resolución.71-75 Como los efectos a largo plazo de las radiaciones ionizantes resultan especialmente peligrosos en los niños, la ATC se emplea en muy pocas ocasiones. Aunque la calidad de las imágenes de las arterias coronarias podría ser superior con la ATC, la ARM no supone radiaciones ionizantes y, en los niños demasiado pequeños para correr en la cinta sin fin o usar la bicicleta, se puede utilizar como prueba de esfuerzo con dobutamina o adenosina para determinar la presencia de isquemia reversible. La prueba de esfuerzo destinada a inducir isquemia es un componente importante de las pruebas periódicas en los pacientes con enfermedad de Kawasaki, pero la bibliografía se limita a series de casos.76-79 Al igual que sucede en otros campos del tratamiento de los niños que padecen esta enfermedad, la elección del tipo de prueba de esfuerzo se basa en la bibliografía de adultos con enfermedad coronaria ateroesclerótica. Como se mencionó, hay que tener en cuenta además el riesgo de la exposición repetida a las radiaciones ionizantes y la imposibilidad de los niños más pequeños de correr en la cinta sin fin o usar la bicicleta; en estos últimos son necesarias las pruebas de esfuerzo farmacológico. Para evitar falsos positivos en los resultados, las pruebas de esfuerzo solo deberían realizarse en niños con antecedentes de aneurismas en las arterias coronarias. La angiografía coronaria se ha usado ampliamente para la evaluación diagnóstica de las anomalías coronarias. Con la veloz mejoría técnica en las modalidades no invasivas y el peligro del uso de radiaciones ionizantes en los niños, las pruebas invasivas suelen reservarse para niños con aneurismas en los que las pruebas no invasivas no son suficientes para dirigir el tratamiento o que necesitan cirugía de revascularización. Los aneurismas se clasifican en localizados o extensos; los primeros se subdividen a su vez en fusiformes o saculares (fig. 45-1). Los aneurismas extensos, que afectan a más de un segmento, pueden ser estásicos (uniformemente dilatados; fig. 45-2) o segmentarios (múltiples segmentos dilatados intercalados con segmentos normales o estenosados). Los aneurismas también pueden aparecer en otras arterias extraparenquimatosas de calibre mediano o grande, especialmente las

FIGURA 45-1  Aneurisma gigante único de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (DAI) en un niño de 7 años que recibió múltiples dosis de gammaglobulina intravenosa (IGIV) y plasmaféresis por fiebre persistente.

FIGURA 45-2  Aneurisma gigante con estasis de la arteria coronaria derecha (diámetro máximo, 11 mm) en el mismo paciente que el de la figura 45-1.

arterias subclavias, axilares, femorales, ilíacas, renales y mesentéricas. En ocasiones, se producen aneurismas de la aorta.

Evolución clínica Aneurismas coronarios persistentes Tras aumentar de diámetro en las primeras 4-6 semanas de enfermedad, los aneurismas coronarios de la enfermedad de Kawasaki tienden a involucionar con el tiempo. En un estudio de 594 pacientes, se produjo la regresión a lo largo de 13,6 años en el 54% de los que tenían aneurismas, y el 90% se resolvieron en los 2 años posteriores al inicio del cuadro.80 Es improbable que el tamaño de los aneurismas disminuya sustancialmente después de 2 años. La posibilidad de que el aneurisma involucione hasta alcanzar el diámetro luminal interno normal está determinada por el tamaño inicial del mismo; los más pequeños tienen más posibilidades de resolverse.81 Es menos probable que los aneurismas gigantes (diámetro ≥ 8 mm) involucionen.82 En los aneurismas resueltos, la ecografía intravascular muestra engrosamiento de la mioíntima,83,84 mayor en aquellos pacientes con más diámetro coronario inicial.83 Además, la reactividad vascular coronaria y periférica podría estar alterada en los pacientes con aneurismas persistentes o involucionados.84 En los pacientes con aneurismas coronarios persistentes, la prevalencia de estenosis arteriales aumenta linealmente con el tiempo, debido a la proliferación de la mioíntima en el punto de entrada o salida del aneurisma. Los aneurismas gigantes (diámetro > 8 mm) tienen el máximo riesgo; con frecuencia se producen estenosis en el extremo distal de estas lesiones (fig. 45-3) y, junto al flujo sanguíneo ralentizado en el segmento arterial ampliamente dilatado, predisponen a sufrir trombosis e infartos. Respecto a los aneurismas de menor tamaño, los gigantes se asocian más a menudo con muerte súbita tardía secundaria a infartos. En una revisión reciente, se encontraron estenosis de las arterias coronarias a los 15 años de seguimiento en la mitad de los aneurismas con un diámetro máximo igual o superior a 6 mm.85 En la serie de mayor tamaño de pacientes con aneurismas gigantes (mediana de la observación, 19 años), las tasas de supervivencia a los 10, 20 y 30 años desde el inicio de la enfermedad eran del 95, 88 y 88%, y las ta­ sas acumuladas de intervenciones coronarias a los 5, 15 y 25 años resulta­ ron del 28, 43 y 59%, respectivamente.82 Además de las estenosis, las arterias coronarias afectadas por aneurismas pueden hacerse más tortuosas y calcificarse, y son susceptibles a sufrir oclusiones trombóticas. La rotura de un aneurisma es un problema infrecuente que se produce en los primeros meses en niños cuyos aneurismas están creciendo rápidamente.

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FIGURA 45-3  Aneurisma gigante de la arteria coronaria derecha, trombótico y calcificado, en un niño de 10 años diagnosticado de enfermedad de Kawasaki cuando tenía 1 año de edad. La lesión provoca una estenosis proximal (flecha) con vasos distales recanalizados.

El infarto de miocardio debido a la enfermedad de Kawasaki, aunque infrecuente, es una complicación temible. En la mayor serie de casos de Japón, muchos pacientes estaban asintomáticos antes de padecerlo.86 La mayoría (73%) tuvo un infarto en el primer año tras el inicio de la enfermedad, y cerca del 50% de los infartos se produjo en los primeros 3 meses. Los síntomas eran más frecuentes en los mayores de 4 años (83%), comparado con los niños más pequeños (17%), y consistían en llanto, dolor torácico, shock, dolor abdominal, vómitos, disnea y arritmias. A menudo, el infarto se producía en reposo o durante el sueño en vez de cuando jugaban o hacían ejercicio. El primer IM tenía una mortalidad asociada del 22%, con más frecuencia debido a la obstrucción de la arteria coronaria principal izquierda o la arteria coronaria derecha y la descendente anterior izquierda (DA). En los casos no mortales, se observó una tendencia hacia la afectación de una única arteria distinta de la principal izquierda. La mortalidad ascendía al 62,5% tras un segundo infarto, y cerca del 100% en aquellos que padecían un tercero. En el seguimiento posterior, una proporción nada desdeñable (41%) no refería síntomas. Obviamente, la fracción de eyección es un factor predictivo importante de supervivencia a largo plazo tras un IM, con una escasa supervivencia a los 30 años si la fracción de eyección es del 45% o menos.87

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Involución de los aneurismas coronarios La involución de los aneurismas se produce como resultado de una proliferación de la mioíntima, identificada en las autopsias mediante ecografía transluminal.88 La exploración anatomopatológica de los aneurismas resueltos muestra hallazgos histológicos similares a los observados en la ateroesclerosis,89 lo que suscita la duda de si las personas con enfermedad de Kawasaki podrían estar predispuestas al inicio precoz de enfermedad coronaria. En un estudio de pacientes con enfermedad de Kawasaki que recibieron dinitrato de isosorbida en el cateterismo, los segmentos con aneurismas involucionados, así como las regiones con aneurismas persistentes, mostraban una reactividad menor que las arterias coronarias que nunca se habían dilatado o las de pacientes control.84 Además, el descenso de la reactividad en las áreas anómalas progresaba en paralelo al tiempo transcurrido desde la enfermedad.

Ausencia de lesiones detectables Si no se producen aneurismas coronarios, la enfermedad de Kawasaki no se ha asociado a un aumento de la tasa de mortalidad estandarizada en la etapa adulta. Así pues, las dudas surgidas acerca del estado de los vasos coronarios se basan exclusivamente en estudios que inves-

Tratamiento El tratamiento en la fase aguda de la enfermedad está dirigido a reducir la reacción inflamatoria sistémica, minimizar la aparición de aneurismas en las arterias coronarias y prevenir la trombosis coronaria aguda en aquellos que desarrollen aneurismas. El tratamiento posterior se dedica a la prevención de la isquemia y el IM en los pacientes con aneurismas persistentes, y reducción de los factores de riesgo de la enfermedad arterial coronaria (EAC) ateroesclerótica futura en todos los casos.

Tratamiento antiinflamatorio en la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

El ácido acetilsalicílico ha sido el tratamiento fundamental de la enfermedad de Kawasaki por sus efectos antiinflamatorios y antitrombóticos. La mayoría de los clínicos utilizan dosis altas, de 80 a 100 mg/kg/día, fraccionadas en cuatro tomas diarias hasta que desaparece la fiebre, y entonces reducen la dosis a 3-5 mg/kg/día en una sola toma diaria hasta el final de la fase subaguda (6-8 semanas; cuadro 45-3) para reducir la probabilidad del síndrome de Reye o de hemorragias gastrointestinales. Un metaanálisis ha mostrado que los regímenes con ácido acetilsalicílico en dosis altas o bajas, unido a la IGIV, tienen una incidencia similar de anomalías coronarias a los 30 y 60 días del inicio de la enfermedad.98 En pacientes con aneurismas se continúa administrando ácido acetilsalicílico en dosis bajas, en ocasiones junto a anticoagulantes o bien otros fármacos antiagregantes. GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA

La IGIV se administró por primera vez a niños con enfermedad de Kawasaki en 1984,99 y demostró ser útil para reducir la probabilidad de aneurismas coronarios y la reacción inflamatoria en la fase aguda. Muchos estudios posteriores han confirmado la eficacia de la IGIV en dosis altas; la incidencia más baja de lesiones coronarias se produce en los pacientes tratados con 2 g/kg de IGIV, administrados en dosis única a lo largo de 8-12 h98,100 (v. cuadro 45-3). El mecanismo de acción de la IGIV

Cuadro 45-3  Tratamiento aceptado para la enfermedad de Kawasaki aguda Gammaglobulina intravenosa (IGIV): una sola dosis de 2 g/kg en perfusión a lo largo de 8-12 h y: Ácido acetilsalicílico: 80-100 mg/kg fraccionado en cuatro tomas diarias iguales hasta que el paciente no tenga fiebre durante 48 h como mínimo seguidos de: Ácido acetilsalicílico: 3-5 mg/kg en una sola toma al día hasta el final de la fase subaguda; se suspende si el ecocardiograma es normal a las 6-8 semanas

Capítulo 45  Enfermedad de Kawasaki

tigan la enfermedad preclínica. Los estudios de autopsias por muertes accidentales son limitados. En una serie, se realizó la autopsia a cinco niños con antecedentes de enfermedad de Kawasaki que fallecieron por causas accidentales.56 La exploración microscópica de las arterias coronarias mostró engrosamiento de la íntima y fibrosis indistinguibles de los observados en la ateroesclerosis, pero no fue posible correlacionarlos con el estado clínico. En la tomografía por emisión de positrones (PET), los pacientes con enfermedad de Kawasaki que nunca habían tenido aneurismas mostraban respecto a los controles una menor reserva miocárdica y mayor resistencia coronaria total sin anomalías de la perfusión regional, indicativas de una microcirculación coronaria anormal.90 Las pruebas de función endotelial coronaria mediante la perfusión de acetilcolina en las arterias coronarias epicárdicas de los pacientes con enfermedad de Kawasaki y un grupo de comparación han arrojado resultados contradictorios,91,92 al igual que los estudios sobre rigidez arterial periférica y reactividad braquial.93-96 Por último, algunos investigadores han propuesto que las secuelas a largo plazo podrían deberse a la miocarditis aguda que tiene lugar durante la fase aguda.57 Las dudas teóricas acerca de las secuelas coronarias y miocárdicas en los pacientes con enfermedad de Kawasaki sin dilataciones coronarias detectables en ninguna de las fases de la enfermedad deberían moderarse por las consecuencias adversas de crear una «no-enfermedad cardíaca».97

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Capítulo 45

sigue siendo desconocido. Los niños con enfermedad de Kawasaki en la fase aguda deben recibir 2 g/kg de IGIV en dosis única antes del 10.° día de enfermedad, idealmente en los primeros 7 días.101 Los pacientes con fiebre más de 10 días también deberían recibir IGIV,102 al igual que aquellos con aneurismas y signos de inflamación persistente. Cerca del 15% de los niños presenta fiebre persistente o que reaparece tras el tratamiento con IGIV (la denominada resistencia a la IGIV).103 Aunque no se ha puesto a prueba en un estudio aleatorizado, por lo general se administra de nuevo IGIV (2 g/kg) si la fiebre recidivante o que empeora se mantiene más de 36 h después de haber completado el tratamiento inicial con IGIV.2 Si una segunda dosis de IGIV es ineficaz para reducir la fiebre, especialmente en presencia de dilataciones coronarias que están empeorando, con frecuencia se emplean otros tratamientos antiinflamatorios (v. más adelante). CORTICOESTEROIDES

Los corticoesteroides son muy utilizados en el tratamiento de las vasculitis, pero los datos sobre la eficacia del tratamiento con corticoides primario y secundario (de rescate) en la enfermedad de Kawasaki son contradictorios. Aunque algunos estudios no controlados y un estudio multicéntrico abierto apuntaron anteriormente a que el tratamiento primario con corticoides era útil,104-109 un estudio aleatorizado, multicéntrico y doble ciego mostró que el tratamiento primario con metilprednisolona intravenosa (i.v.) en emboladas no mejoraba los resultados coronarios cuando se añadía al tratamiento habitual con IGIV y ácido acetilsalicílico.103 No obstante, en el momento actual se está evaluando la eficacia de otros regímenes de corticoesteroides para el tratamiento primario. Los corticoesteroides suelen emplearse como tratamiento de rescate en los pacientes con enfermedad de Kawasaki resistente a la IGIV; la mayoría de las publicaciones consisten en series de casos.110-112 De un modo similar a los hallazgos referentes al tratamiento primario con corticoides, se describió que el tratamiento de rescate con corticoesteroides en embolada acortaba la duración de la fiebre y del ingreso hospitalario, pero no mejoró los resultados coronarios en un estudio aleatorizado de tratamiento con corticoesteroides en embolada. 112 Debido a los distintos regímenes de dosis usados en la evaluación del efecto de los corticoides sobre los resultados coronarios, y la potencia limitada de los estudios aleatorizados del tratamiento de rescate, los datos son insuficientes para llegar a la conclusión de que los corticoides tienen lugar en el arsenal terapéutico de la enfermedad de Kawasaki resistente a la IGIV. La mayoría de los expertos plantea emplear los corticoides, en embolada o bien en forma de régimen oral crónico, en aquellos niños con fiebre persistente o recidivante a pesar de al menos dos administraciones de IGIV en dosis de 2 g/kg.

Tratamientos adicionales Hay muy pocos datos acerca de la eficacia de otros tratamientos que pudieran emplearse en los pacientes resistentes a la IGIV. Se ha descrito que la plasmaféresis reduce la incidencia de enfermedad coronaria,113 pero resulta técnicamente compleja; exige la inserción de vías de gran calibre y la colaboración del banco de sangre local para asistir en el intercambio. El abciximab, un inhibidor del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria que impide la agregación de las plaquetas, se ha utilizado como fármaco antitrombótico en la fase aguda de la enfermedad. Un estudio retrospectivo aseguró que los pacientes tratados con abciximab, comparado con los que no lo recibieron, presentaban un tamaño menor de los aneurismas y un porcentaje mayor de reducción en el diámetro de los mismos.114 El infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido al factor de necrosis tumoral (TNF) a, se ha utilizado como tratamiento de rescate en pacientes resistentes a la IGIV.115,116 Un estudio retrospectivo de dos centros indicó que el tratamiento de rescate con infliximab acortaba la duración de la fiebre pero no reducía la prevalencia ni el tamaño de los aneurismas.117 Por último, en los casos más refractarios de enfermedad de Kawasaki, cuando los aneurismas aumentan de tamaño progresivamente a pesar de todos los demás tratamientos médicos, se ha descrito el empleo de fármacos citotóxicos.111,118 TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

La combinación de vasculitis activa con lesión endotelial, trombocitosis y estado de hipercoagulación prepara el escenario clínico de la

trombosis de las arterias coronarias. Este problema alcanza su máxima incidencia de 15 a 45 días después del inicio de la enfermedad. La recomendación actual para el tratamiento es 3-5 mg/kg/día de ácido acetilsalicílico durante 6-8 semanas. Si el ecocardiograma es normal en ese momento, se suspende el tratamiento, pero si hay dilataciones o aneurismas, se continúa administrando ácido acetilsalicílico hasta que el tamaño de la luz de los vasos revierta a la normalidad. En pacientes con aneurismas moderados o grandes, algunos médicos usan un tratamiento combinado, consistente en ácido acetilsalicílico más un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina (ADP) (p. ej., tienopiridina).2 Por último, los pacientes con aneurismas gigantes, definidos como aquellos cuyo diámetro luminal interno es de 8 mm o más, o con un índice z igual o superior a 10,119 tienen el máximo riesgo de sufrir trombosis coronaria, y se les trata tradicionalmente con una combinación de anticoagulación y ácido acetilsalicílico. Una serie ha mostrado que los pacientes con aneurismas gigantes tienen menos riesgo de IM si reciben tratamiento con ácido acetilsalicílico y warfarina que si solo se les trata con ácido acetilsalicílico.120 Puede utilizarse heparina de bajo peso molecular (HBPM) en aquellos en los que el tratamiento con warfarina es complicado. Los nuevos inhibidores directos de la trombina y del factor Xa aún no han sido aprobados en la población pediátrica, pero parecen prometedores para el tratamiento futuro de los pacientes con enfermedad de Kawasaki que requieran anticoagulantes. Las mujeres en edad reproductiva que tengan aneurismas coronarios gigantes y se planteen una gestación deben recibir asesoramiento sobre los efectos de la warfarina y, una vez embarazadas, tienen que tratarse según un protocolo similar al empleado en mujeres gestantes con prótesis valvulares mecánicas.121 TRATAMIENTO TROMBOLÍTICO

De acuerdo con la experiencia en pacientes adultos con trombosis coronaria aguda, se ha empleado el tratamiento trombolítico en pacientes con episodios isquémicos agudos o IM en evolución posteriores a una enfermedad de Kawasaki. No se ha realizado ningún estudio aleatorizado prospectivo con vistas a valorar el mejor fármaco trombolítico en la enfermedad de Kawasaki, porque el número de pacientes afectados, pequeño, impide alcanzar la potencia necesaria. El tratamiento debe comenzar en cuanto sea posible. Una vez lograda la reperfusión en el vaso afectado, se inicia la anticoagulación con heparina i.v. y ácido acetilsalicílico. Este régimen se sustituye por warfarina o HBPM en lugar de la heparina i.v. (no fraccionada, HNF) como tratamiento crónico.

Revascularización coronaria Los criterios para la revascularización coronaria en la enfermedad de Kawasaki se basan en consensos de expertos, la experiencia con pacientes adultos que padecen EAC ateroesclerótica y pequeñas revisiones retrospectivas de casos de enfermedad de Kawasaki.122-125

Cirugía de derivación de las arterias coronarias La decisión de realizar una cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) suele depender de una combinación de factores, como signos de isquemia reversible en las pruebas de esfuerzo con imagen, miocardio viable en la región de distribución del vaso afectado y ausencia de datos de afectación grave distal a la zona donde se planea colocar el injerto.126 Las primeras descripciones de injertos de derivación en la enfermedad de Kawasaki usaron vena safena, pero los fracasos iniciales, especialmente en los niños de menor edad, condujeron a la introducción de los injertos de arteria mamaria interna. Actualmente, se prefieren los injertos arteriales sistémicos (p. ej., mamaria interna, radial) porque aumentan en longitud y diámetro con el crecimiento corporal.122-124 La revascularización quirúrgica se ha empleado con éxito incluso en niños pequeños, pero el tiempo hasta la reintervención es mayor cuando la cirugía se realiza a una edad más avanzada. Kitamura et al. han descrito recientemente su experiencia en un único centro; a los 25 años, la ausencia de reintervención solo era del 60%, pero la supervivencia alcanzaba el 95%.124

Intervenciones coronarias percutáneas La experiencia con las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) en niños afectados por la enfermedad de Kawasaki es incluso menor que con los IDAC, pero las técnicas de las intervenciones a base de

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Cardiología preventiva Los pacientes con aneurismas resueltos o persistentes tienen probablemente más riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas prematuras. Los exámenes anatomopatológicos han mostrado ateroesclerosis en autopsias realizadas en niños que fallecen años después del inicio de la enfermedad.130 Los pacientes con antecedentes de aneurismas presentan un mayor grosor de la capa mioíntima en las arterias coronarias en la ecografía intravascular,83 y se aprecian indicios de ateroesclerosis prematura en la ecografía de arterias carótidas de 6 a 20 años después del inicio de la enfermedad.131 Tiempo después de la enfermedad, se ha observado que las arterias periféricas con aneurismas coronarios son más rígidas, con menor reactividad vascular que las de controles normales.84 Las concentraciones de CRP de alta sensibilidad son más altas en los pacientes con enfermedad de Kawasaki y aneurismas que en aquellos que nunca desarrollaron aneurismas o en niños normales.132,133 Los datos referentes al riesgo futuro de los niños que nunca tuvieron aneurismas coronarios siguen siendo controvertidos. Hay que asesorar a todos los pacientes con antecedentes de enfermedad de Kawasaki sobre los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, incluidos la trascendencia de tomar una dieta cardiosaludable, el ejercicio, no fumar y, para los progenitores, la importancia de mantener una atmósfera libre de humos en el hogar. En las recomendaciones de la AHA, el umbral para el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial y la hiperlipidemia es más bajo en los niños con aneurismas coronarios presentes y resueltos.134 Las recomendaciones sobre el ejercicio para participar en deportes competitivos dependen de la gravedad de la enfermedad coronaria, pero todos los pacientes con antecedentes de enfermedad de Kawasaki deberían evitar el sedentarismo.135

Resumen La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda de etiología incierta de los niños. Se producen aneurismas de las arterias coronarias en el 2-4% de las personas tratadas en la fase aguda de la enfermedad si reciben 2 g/kg de IGIV y ácido acetilsalicílico antes de 10 días, idealmente 7, del inicio del cuadro. Muchos aneurismas coronarios revierten a un

diámetro normal de la luz gracias a la proliferación de la mioíntima, pero los aneurismas de más tamaño pueden persistir y asociarse a estenosis progresivas que producen isquemia e IM. Los pacientes con aneurismas coronarios deben vigilarse con pruebas de esfuerzo regulares para guiar la necesidad de pruebas invasivas y cateterismos o intervenciones quirúrgicas. La cuestión de si las personas con enfermedad de Kawasaki sin aneurismas coronarios detectados tienen un riesgo relativo mayor de enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas no podrá resolverse hasta que las primeras cohortes japonesas lleguen a la mediana edad. Hasta entonces, los pacientes con antecedentes de enfermedad de Kawasaki deben seguirse a intervalos regulares de acuerdo con la gravedad de su problema cardíaco. Con ese seguimiento, conseguiremos delimitar mejor la evolución natural a largo plazo de la enfermedad de Kawasaki, incluidos sus efectos sobre la salud vascular y la función del miocardio.

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Capítulo 45  Enfermedad de Kawasaki

cateterismos usadas en estos pacientes son similares a las empleadas en los adultos. De acuerdo con las recomendaciones del comité de investigación del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar Social japonés, hay que plantear las ICP en los pacientes que cumplan los siguientes criterios: síntomas isquémicos, presencia de isquemia reversible en la prueba de esfuerzo o estenosis igual o superior al 75% de la arteria coronaria descendente anterior izquierda.127 Estas recomendaciones indican que los IDAC son superiores a las ICP en casos de disfunción grave del VI o presencia de múltiples estenosis de las arterias coronarias en su origen o de segmentos largos. Aunque las tasas de éxito inicial de la angiografía coronaria transluminal percutánea, ablación rotacional y colocación de endoprótesis son elevadas, las reestenosis son frecuentes.128 Además, la dilatación percutánea conlleva un riesgo de formación de neoaneurismas, debido a las elevadas presiones de inflado necesarias para dilatar las arterias, muy calcificadas, presentes en los pacientes con enfermedad de Kawasaki.128 Por este motivo, suele preferirse la ablación rotacional y colocación de endoprótesis a la angioplastia coronaria transluminal percutánea, cuando han pasado unos cuantos años desde el inicio de la enfermedad. Como los cardiólogos pediátricos tienen poca experiencia con las técnicas intervencionistas de las arterias coronarias, deberían ser cardiólogos intervencionistas de adultos los que realicen las intervenciones percutáneas, con el apoyo de equipos de pediatría si los niños son pequeños. No se han realizado estudios clínicos aleatorizados que comparen los IDAC con las ICP; el tamaño muestral y la potencia estarían limitados por la escasa frecuencia con que son necesarias las intervenciones de revascularización, incluso en niños japoneses. Los datos de encuestas que comparan el pronóstico en pacientes cuya primera intervención fue un IDAC o bien ICP indican que las tasas de mortalidad e IM eran similares. No obstante, las revascularizaciones repetidas fueron más frecuentes en niños cuya primera intervención fue percutánea.129 El trasplante cardíaco se reserva para pacientes con miocardiopatía isquémica terminal que no se beneficiarán de la revascularización coronaria.

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Capítulo 45

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Capítulo 45  Enfermedad de Kawasaki

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PARTE XII ISQUEMIA AGUDA DE LAS EXTREMIDADES CAPÍTULO

46 Oclusión arterial aguda Piotr S. Sobieszczyk

La oclusión aguda no traumática de la irrigación arterial de un órgano o extremidad se manifiesta por un conjunto de síntomas específicos del tejido privado bruscamente de su perfusión arterial. Con independencia del segmento arterial afectado, este síndrome constituye una urgencia vas­ cular. Puede producirse una lesión orgánica irreversible en segundos, en el caso de la oclusión embólica aguda de una arteria cerebral media (ACM), o tardar horas cuando se ve afectada la irrigación arterial de una extremidad inferior. En la práctica clínica diaria, oclusión arterial aguda es sinónimo de isquemia aguda de las extremidades. Son necesarios una identificación y tratamiento rápidos para prevenir la pérdida de la extremidad y una morbilidad potencialmente mortal. Así pues, la isquemia aguda de las extremidades se define como reducción brusca de la perfusión arterial, peligrosa para la extremidad, de menos de 14 días de duración. Puede producirse como resultado de oclusiones embólicas o trombosis arteriales in situ. En las últimas décadas, la etiología de la isquemia aguda de las extremidades ha cambiado, modificándose la prevalencia de los trastornos causales. El tratamiento de este síndrome ha evolucionado, pero las habilidades diagnósticas necesarias para reconocerlo siguen siendo las mismas.

Epidemiología de la isquemia aguda de las extremidades La isquemia aguda de las extremidades es un problema vascular infrecuente, y su incidencia escapa a una cuantificación precisa. Se ha visto afectada por los cambios continuos en el entorno médico. El mayor número de pacientes tratados con antiagregantes y antitrom­ bóticos, el tratamiento eficaz de la fibrilación auricular y los avances terapéuticos en las cardiopatías valvulares o isquémicas han influido en la incidencia de la isquemia aguda de las extremidades al reducir el número de episodios de embolias. Ello podría verse contrarrestado por el creciente número de pacientes sometidos a intervenciones de revascularización programadas, quirúrgicas y endovasculares, que conllevan un riesgo bajo pero dimensionable de trombosis del im­ plante o la endoprótesis. Una estimación de la década de los noven­ ta planteaba que un centro vascular encargado de una población de 500.000 personas podría esperar una incidencia anual de 75 pacientes con isquemia aguda de las extremidades inferiores.1 Otros estudios aportan datos similares, calculando la incidencia de isquemia aguda de las extremidades inferiores en 13-17 casos por cada 100.000 perso­ nas y año, con una mortalidad del 18%, incluso en la época actual.2,3 Los estudios contemporáneos señalan que la tasa de amputación alcanza el 13% en los pacientes que presentan isquemia aguda de las extremidades inferiores.4 La isquemia aguda de las extremidades afecta por igual a hombres y mujeres. Es infrecuente en los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) establecida, excepto en los que se han sometido a intervenciones de revascularización quirúrgica o endovascular y desa­ rrollan trombosis agudas del conducto, el injerto o la endoprótesis. La isquemia aguda de las extremidades es típicamente una enfermedad de pacientes de mediana edad y ancianos, pero puede afectar a personas más jóvenes cuando la circulación arterial se ve afectada por problemas © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

clínicos infrecuentes como embolias paradójicas, masas intracardíacas y endocarditis o síndromes de hipercoagulación. La isquemia aguda no traumática de las extremidades superiores es incluso más inhabitual. Es menos probable que provoque la pérdida de la extremidad, de modo que su importancia se ha visto eclipsada por los síndromes isquémicos de las extremidades inferiores. Hay pocos estudios publicados, y ningún estudio aleatorizado que evalúe este síndrome clínico y su tratamiento. No obstante, las consecuencias de la alteración funcional en las extremidades superiores pueden ser igualmente devastadoras para el paciente.5 De media, la isquemia aguda en el brazo representa el 16,6% de los casos de isquemia aguda de las extremidades y, por extrapolación, su incidencia es de 1,2 a 3,5 casos por 100.000 personas y año.6 No obstante, estas estimaciones se basan principalmente en series de cirugía, que habitualmente solo incluyen pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico. Las encuestas de todos los pacientes que presentan isquemia aguda del brazo calculan una incidencia anual de 1,13 por 100.000.7 En ausencia de estudios po­ blacionales más meticulosos, solo es posible estimar la incidencia real. Los pacientes con isquemia de las extremidades superiores tienden a ser más mayores que los que padecen isquemia de las extremidades inferiores, con un promedio de edad de 74 y 70 años, respectivamente.8 En la supervivencia sin amputación influyen muchos factores, modi­ ficables y no modificables.9 Entre los primeros, la demora en el diagnós­ tico destaca como factor principal. La raza no blanca, la edad avanzada, la presencia de neoplasias malignas, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y el peso corporal bajo reducen la probabilidad de supervivencia sin amputación, mientras que la ateroesclerosis sistémica la aumenta.9,10 En los pacientes mayores de 75 años, la tasa global de mortalidad a 30 días se acerca al 42%.11 La supervivencia y la recuperación funcional de los pacientes con isquemia aguda de las extremidades se relacionan directamente con los trastornos concomitantes subyacentes y con la demora en el diagnóstico y tratamiento.

Etiología de la isquemia aguda de las extremidades Isquemia aguda de las extremidades superiores Las zonas más frecuentes de oclusión arterial en las extremidades supe­ riores son las arterias braquial y axilar, que suman el 85% de los casos de oclusiones embólicas.6 Se cree que la arteria subclavia es el lugar de oclusión más habitual en los casos, poco frecuentes, de trombosis in situ (fig. 46-1). CAUSAS YATRÓGENAS

En el pasado, la isquemia aguda en el brazo era causada principalmente por los cateterismos cardíacos realizados a través de un acceso por la arteria braquial (fig. 46-2). En una serie que se remonta a la década de los ochenta, en la que se describieron 37 casos de isquemia aguda en brazos tratados quirúrgicamente, con un período de seguimiento de 5 años, el 56% de los casos estaba causado por esta complicación yatrógena, el 24% se relacionaba con embolias y el resto era secundario a heridas por arma blanca.12 Como el cateterismo de la arteria braquial

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Capítulo 46

FIGURA 46-1  Trombosis in situ de la arteria subclavia en un paciente que presentó un infarto de miocardio (IM) inferior con elevación del segmento ST y síntomas de isquemia aguda en el brazo y la mano izquierdos. A. Oclusión de la arteria subclavia, con alteraciones angiográficas indicativas de trombosis in situ. B. Tras la angioplastia con balón y colocación de endoprótesis en la arteria subclavia, se observa el componente trombótico de la lesión atrapado en el dis­ positivo protector de embolias situado en la arteria axilar. C. Vaso permeable después de retirar el filtro.

FIGURA 46-2  Isquemia aguda en la mano después de una angiogra­ fía coronaria realizada mediante un acceso por la arteria braquial. A. Oclusión de la arteria braquial izquierda. B. La arteria radial reapa­ rece gracias a las colaterales.

cayó en desuso, las causas de isquemia de la extremidad superior han cambiado. En una serie posterior de 65 pacientes con isquemia aguda en el brazo tratada quirúrgicamente a lo largo de 8 años, se identificó una fuente cardioembólica en el 41% de los pacientes, el 17% de los casos se adscribió a émbolos de origen arterial, y el 28% estaba relacionado con oclusiones yatrógenas, fundamentalmente debidas a cateterismos cardíacos.13 Es improbable que el resurgimiento del interés por el acceso a través de la arteria radial para las intervenciones coronarias ocasione un aumento en la frecuencia de isquemia en las extremidades inferiores. La oclusión de la arteria radial, observada hasta en el 5% de las intervenciones, no suele afectar a la perfusión de la mano en pacientes con una evaluación previa apropiada que asegure un arco palmar permeable. EMBOLIAS

La oclusión embólica es la causa más frecuente de isquemia aguda en el brazo; representa el 74-100% de los casos en varias series pu­ blicadas.6,7,13-15 De estos, el 72% se considera de origen cardioembólico, el 12% se origina en un vaso proximal, y se desconoce la fuente en el resto.6 La fibrilación auricular y los trombos del ventrículo izquierdo (VI) en pacientes con disfunción ventricular son las causas más frecuentes de émbolos cardíacos. Causas frecuentes de embolia son el mixoma auricular16,17 y la embolia paradójica.18 Las arterias proximales del brazo pueden ser una fuente de émbolos arteriales. Las embolias arterioarte­ riales provocan en oclusiones la oclusión de arterias de calibre grande y mediano, pero se manifiestan más a menudo por embolia digital. La estenosis ateroesclerótica de la arteria subclavia es una causa in­ frecuente de embolias, pero puede provocar isquemia aguda de la mano o el brazo.19-21 Los aneurismas primarios de la arteria subclavia, excepcionales, o aquellos causados por compresión externa en el sín­ drome de la salida torácica (SST) son capaces de provocar oclusiones tromboembólicas de las arterias de la extremidad superior.20,22-24 El ate­ roma del cayado aórtico también se ha visto implicado como causa de isquemia aguda en el brazo.15,25 Otras fuentes infrecuentes de embolias

FIGURA 46-3  Oclusión embólica de la arteria radial derecha con isque­ mia del segundo y tercer dedo en un paciente con persistencia del agujero oval.

son émbolos malignos y embolias paradójicas a través de cortocircuitos intracardíacos26,27 (fig. 46-3). TROMBOSIS

La enfermedad ateroesclerótica es mucho menos frecuente en las extremidades superiores que en las inferiores. En consecuencia, la trombosis in situ es infrecuente, y se ha calculado que es la causa del 5% de los casos de isquemia en estudios poblacionales, y del 5-35% en las series quirúrgicas.7,14,15,28 Muchas de las lesiones arteriales proximales responsables de embolias distales pueden causar trombosis in situ. Arteritis, lesiones por radiación y síndromes de hipercoagulación han sido descritos como causas infrecuentes de trombosis arteriales in situ de la extremidad superior.20,22,29,30

559 Cuadro 46-1  Causas de isquemia aguda de las extremidades Embolias Embolias de origen cardíaco

Embolias arterioarteriales Aneurisma arterial Placas ateroescleróticas

Yatrógenas

Embolia asociada a cateterismo Mal funcionamiento de un dispositivo de cierre vascular

Otras

Embolia tumoral Líquido amniótico Embolia grasa Aire

Trombosis in situ Enfermedad arterial periférica ateroesclerótica Yatrógena Trombosis in situ asociada al cateterismo

Trombosis de implantes y endoprótesis

Reestenosis Hiperplasia de la íntima Expansión insuficiente del implante o la endoprótesis Mecánicas

Aneurisma arterial

Trombosis de aneurismas poplíteos

Estados de hipercoagulación

Síndrome de anticuerpos antifosfolípido Neoplasia maligna avanzada Síndromes de hiperviscosidad

Estados de flujo bajo

Shock cardiógeno y enfermedad arterial periférica (EAP) previa Vasoespasmo inducido por vasopresores

Disección arterial

Disección arterial en el punto de acceso Disección aórtica

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Otras causas

Traumatismos Vasoespasmo Ergotismo Consumo de cocaína Flegmasía cerúlea dolorosa

Isquemia aguda de las extremidades inferiores La diferenciación entre embolia y trombosis in situ no debería entor­ pecer la necesidad de establecer rápidamente el diagnóstico y llevar a cabo un tratamiento inmediato. No obstante, la etiología embólica se asocia con más frecuencia a un inicio rápido de los síntomas, an­ tecedentes de cardiopatía y ausencia de antecedentes de EAP. La ex­ ploración de la extremidad contralateral será probablemente normal, sin signos de ateroesclerosis sistémica. El cuadro 46-1 presenta algunas de las causas de isquemia aguda de las extremidades. TROMBOSIS IN SITU

Las trombosis in situ, y no las embolias, fueron las responsables del 85% de los casos de isquemia aguda de las extremidades incluidos en el

EMBOLIA

La isquemia aguda de las extremidades está causada a menudo por embolias, con frecuencia de origen cardíaco. Las zonas más frecuentes donde se alojan los émbolos son la bifurcación aortoilíaca, la femoral y la trifurcación poplítea. En las últimas décadas, la etiología de las embo­ lias cardíacas ha evolucionado. Las embolias debidas a una estenosis mitral reumática con aumento de tamaño de la aurícula izquierda se han convertido en un problema infrecuente porque la prevalencia de valvulopatías reumáticas ha disminuido sustancialmente. La fibrilación auricular asociada a la edad y la disfunción del VI con formación de trombos apicales son las causas más frecuentes de embolias cardíacas (fig. 46-5). Otras causas menos prevalentes son endocarditis, mixoma intracardíaco y embolia paradójica debida a la persistencia del agujero oval que permite el paso de trombos venosos a la circulación arterial. Las oclusiones embólicas agudas relacionadas con aneurismas de la aorta y los trombos intramurales son poco frecuentes. CAUSAS YATRÓGENAS

La isquemia aguda de las extremidades puede estar causada por el acceso arterial a través de la arteria femoral común (AFC) y la lesión del vaso en el punto de acceso, ya sea debido al uso de un dispositivo de cierre vascular o bien por lesión directa de la AFC o la ilíaca. Del mismo modo, pueden producirse trombosis y embolias asociadas al cateterismo en la arteria poplítea. OTRAS CAUSAS

Se ha descrito que el vasoespasmo intenso, como el debido al ergotis­ mo34,35 o al consumo de cocaína,36 es una causa de isquemia aguda de las extremidades. Una disección aórtica puede provocar la oclusión de la aorta distal y los vasos ilíacos cuando la luz verdadera resulta com­ primida por una luz falsa a presión. La trombosis venosa profunda (TVP) iliofemoral con tumefacción masiva del muslo es capaz de comprometer el flujo arterial de la pierna. El síndrome de la flegmasía cerúlea dolorosa exige una trombólisis directa y urgente mediante sonda del trombo venoso para restablecer el flujo venoso y secundariamente, el flujo arterial de la extremidad.

Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

Fibrilación auricular Trombos del ventrículo izquierdo (VI) Mixoma cardíaco Cardiopatía valvular: Endocarditis infecciosa Trombosis de válvulas protésicas Valvulopatía reumática Embolias paradójicas a través de una persistencia del agujero oval

estudio Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery (TOPAS). Las tasas de casos de embolia han ido disminuyendo en las últimas décadas. En un estudio griego que evaluó las causas de isquemia aguda de las extremidades en un centro de referencia entre 2000 y 2004, el 40% de los casos se debía a embolias, la trombosis in situ representaba el 50%, y el 10% restante se debía a traumatismos, lesiones yatrógenas, vasculitis o disección.31 Hasta el 78% de las embolias tenía un origen cardíaco; no fue posible determinar el origen en el 9% de las mismas. De los casos de trombosis in situ, el 30% afectaba a arterias originales, y en el 70% se trataba de trombosis de vasos tras una intervención (trombosis del implante en el 65% y trombosis de endoprótesis ilíacas o infrainguinales en un 5%). Las trombosis de los implantes quirúrgicos representaban el 30% de todos los casos de isquemia aguda de las extremidades. Los pacientes con implantes quirúrgicos pueden sufrir trombosis del implante y presentar síntomas de isquemia aguda de las extremidades debido a degeneración del implante o problemas mecánicos tales como estenosis de la anastomosis o válvulas retenidas. La compresión o el enrollamiento del implante también puede inducir su trombosis. Con la introducción de las endoprótesis cubiertas para los aneurismas aórticos, la trombosis aguda del implante endovascular se ha añadido como causa de isquemia aguda de las extremidades (fig. 46-4). La trombosis in situ de un aneurisma de la arteria poplítea suele manifestarse por isquemia aguda de la extremidad. Una revisión de casi 900 pacientes que presentaron isquemia aguda de las ex­ tremidades secundaria a aneurismas trombosados de la arteria po­ plítea describió una tasa de amputación del 14%. En este estudio, la trombólisis dirigida por cateterismo previa a la cirugía no disminuía la probabilidad de amputación, pero sí mejoraba significativamen­ te la permeabilidad a largo plazo del implante, presumiblemente al optimizar la permeabilidad del vaso tibial.32 La decisión de realizar trombólisis dirigidas por cateterismo dependerá de la situación clínica y la urgencia de la revascularización. En un registro vascular sueco, la tasa de amputación por trombosis aguda del aneurisma poplíteo fue del 17% en pacientes que presentaron isquemia aguda, y solo del 1,8% para los aneurismas asintomáticos tratados mediante cirugía programada.33

560

Capítulo 46 FIGURA 46-4  A. Isquemia aguda de la extremidad debido al colapso de la rama derecha de una endoprótesis ilíaca. B. Tratada con trombólisis acelerada por ultrasonidos.

FIGURA 46-5  Isquemia aguda bilateral de las extremidades en un paciente con fibrilación auricular en el que se suspendió la anticoagulación. La arteria tibial anterior y el tronco tibioperoneo izquierdos están ocluidos (A), al igual que la arteria poplítea derecha (B). Una trombectomía mecánica y embolectomía por succión con catéter restablecieron el flujo en la pierna izquierda (C y D) y la derecha (E y F).

Fisiopatología de la isquemia aguda de las extremidades La mayoría de los émbolos se aloja en los puntos de ramificación arterial: las bifurcaciones aórtica, ilíaca, femoral o poplítea en las piernas, y la bifurcación braquial en los brazos. Las trombosis in situ afectan con más frecuencia a la arteria femoral y la poplítea, especialmente en casos de derivaciones arteriales previas, placas ateroescleróticas rotas o estados de bajo gasto. La interrupción brusca del flujo arterial de la extremidad desencadena una serie de complejos procesos fisiopatológicos. Los tejidos mal perfundidos pasan del metabolismo aerobio al anaerobio. El desplazamiento del cociente entre lactato y piruvato aumenta aún más la producción de lactato, eleva la concentración de hidrogeniones e induce acidosis. La isquemia progresiva da lugar a disfunción celular y, en último término, a la muerte de las células. La hipoxia muscular

vacía los depósitos intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP), y la disfunción consiguiente de las bombas ATPasa sodio/potasio y calcio/sodio causa la salida del calcio intracelular a los miocitos.37 La concentración de calcio libre intracelular aumenta, y este elemento interacciona con la actina, miosina y proteasas, provocando la necrosis de las fibras musculares. A medida que se deterioran las membranas celulares y la integridad microvascular, alcanzan la circulación general el potasio, el fosfato, la creatinina cinasa y la mioglobina intracelulares. La reperfusión amplifica estas alteraciones celulares. El tejido nervioso y el muscular son bastante sensibles al daño is­ quémico, de modo que la presencia o ausencia de déficit neuromotor tiene la máxima importancia para evaluar la gravedad de la isquemia aguda de las extremidades. La lesión muscular irreversible comienza a las 3 h de isquemia y es prácticamente completa después de 6 h.38 Además del daño a los miocitos, la lesión microvascular progresiva

integridad endotelial son esenciales en la lesión pulmonar aguda de la reperfusión.54 Así pues, puede aparecer edema pulmonar no cardiógeno tras la reperfusión de las extremidades inferiores, proceso que es posible prevenir mediante la depleción de granulocitos.54,55 El síndrome de reperfusión consta de dos componentes. La respues­ ta local a la reperfusión desencadena la tumefacción de los tejidos, mientras que la reacción sistémica es capaz de provocar insuficiencia multiorgánica y el fallecimiento. Es esta última la que frena las interven­ ciones en la isquemia avanzada e irreversible de las extremidades. El grado de reacción inflamatoria secundaria a la reperfusión es variable. Apenas hay reacción inflamatoria cuando la necrosis muscular es uniforme. El grado de lesión isquémica, sin embargo, varía según la proximidad del tejido a la oclusión y la eficiencia del flujo colateral. La magnitud de la reacción inflamatoria estará determinada por la extensión de la zona isquémica no totalmente necrosada. Por tanto, la reperfusión de grandes grupos musculares con lesión isquémica avanzada y necrosis tisular resultará en la liberación de cantidades masivas de mediadores inflamatorios tóxicos a la circulación general. Este efecto dañino de la reperfusión respalda la amputación en los pacientes con lesión isquémica irreversible.

Diagnóstico de isquemia aguda de las extremidades El diagnóstico de la isquemia aguda de las extremidades puede ser complicado, especialmente en las personas en que se manifiesta con déficits motores y sensitivos que centran la atención en la exploración neurológica. Los signos y síntomas clínicos de la isquemia aguda de las extremidades se manifiestan en forma de un gran conjunto de hallazgos relacionados directamente con la gravedad de la isquemia y la duración del problema de perfusión arterial. El diagnóstico se establece por la exploración física. La confirmación mediante pruebas de imagen, con angiografía por tomografía computarizada (ATC) o angiografía por resonancia magnética (ARM) supone una demora potencialmente onerosa de la intervención terapéutica. La ecografía dúplex puede realizarse rápidamente a pie de cama, y aporta información acerca del nivel de la oclusión y la estrategia de acceso arterial para una interven­ ción endovascular. Una exploración física meticulosa, que incluya la evaluación con Doppler de las señales arteriales y venosas, suele ser suficiente para obtener esta información. Una buena exploración física es capaz de determinar el nivel de oclusión arterial y obviar la necesidad de otras pruebas de imagen. Los síntomas clásicos y hallazgos de la exploración física en una extremidad con isquemia aguda se conocen por las cinco P más D: ausencia de pulsos, palidez, poiquilotermia, parálisis, parestesias y dolor. Este último es el síntoma más frecuente y progresa con la isquemia. La palidez es un hallazgo precoz en una extremidad isquémica, y está causada por el vaciamiento completo y el vasoespasmo de las arterias (fig. 46-6). El estancamiento posterior de la circulación microvascular causará el moteado de la piel, que inicialmente palidece ante la presión. A medida que continúa la isquemia, aparecen parestesias, y la anestesia sustituye al dolor, hecho que tranquiliza engañosamente a médicos y pacientes. En las últimas fases de la lesión isquémica se instaura la parálisis, y el moteado de la piel se hace fijo y no palidece. La pérdida de la función motora y el aspecto marmóreo de la piel anuncian una lesión isquémica irreversible. Una exploración física meticulosa es capaz de determinar el nivel de oclusión al detectar un gradiente de temperatura a lo largo de la extremidad y un déficit en los pulsos por palpación o mediante la exploración arterial con Doppler. Las alteraciones cutáneas de palidez y menor temperatura se detectan un nivel por debajo del segmento arterial ocluido. La exploración física también debe incluir la bús­ queda del posible origen de la isquemia aguda de las extremidades. La detección de fibrilación auricular, un soplo cardíaco de valvulopatía o síntomas de ICC pueden significar una causa cardioembólica. Los sínto­ mas sistémicos de fiebre, sudoración nocturna y escalofríos apuntan a la endocarditis como etiología de la embolia cardíaca. Los signos de EAP en la extremidad contralateral o las cicatrices de una revascularización quirúrgica previa señalan a la trombosis arterial in situ, mientras que dolor torácico, hipertensión arterial y asimetría en los pulsos arteriales de las extremidades superiores podrían requerir pruebas de imagen adicionales para descartar una disección aórtica.

Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

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561 sigue a la correspondiente al músculo esquelético. Cuanto más grave sea el daño celular, mayores serán las alteraciones microvasculares. En la necrosis muscular, el flujo microvascular cesa en unas pocas horas. Clásicamente, se asumía un margen de 6 h antes de que se produjeran daños funcionales irreversibles. Este margen temporal podría ser mayor en extremidades «precondicionadas» con vías colaterales. La isquemia prepara el escenario a la lesión de reperfusión, un pro­ ceso desencadenado por el restablecimiento de la perfusión y mediado por una compleja cascada de citocinas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y neutrófilos. Las ROS (p. ej., anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo, peroxinitrito) son producidas por neutró­ filos activados y la xantina oxidasa, una enzima localizada en las células endoteliales (CE) microvasculares del músculo esquelético, que se activa en situaciones de isquemia.39 En condiciones normales, la xantina deshidrogenasa utiliza el dinucleótido de nicotinamida y adenina para oxidar la hipoxantina a xantina. La xantina deshidrogenasa se convierte a xantina oxidasa tras 2 h de isquemia.40 Durante la isquemia, el ATP se degrada a hipoxantina, pero la xantina oxidasa requiere oxígeno para convertir la hipoxantina en xantina. De este modo, durante la isquemia se acumula hipoxantina. Cuando la reperfusión introduce oxígeno, la isoforma xantina deshidrogenasa vuelve a activarse. La conversión de cantidades masivas de hipoxantina genera ROS.41 La reperfusión aporta el sustrato esencial para la producción de estos radicales, el oxígeno molecular. Los oxidantes derivados de la xantina oxidasa median el aumento de la permeabilidad vascular en el músculo postisquémico. Los estudios que muestran que la reperfusión realizada inicialmente con sangre autóloga desoxigenada previene el aumento de la permeabilidad tras la isquemia subestiman la importancia del oxígeno elemental y la participación de los radicales de oxígeno en la lesión de reperfusión. La sustitución del líquido perfundido por sangre oxigenada durante la perfusión remedaba la respuesta de lesión mi­ crovascular observada con la reperfusión normóxica.42 De un modo similar, la reintroducción gradual del oxígeno al inicio de la reperfusión reduce la lesión postisquémica.42 El aporte adicional de neutralizadores de radicales libres y la reducción del oxígeno proporcionado disminuye aún más la lesión de la necrosis postisquémica.43 Los neutrófilos activados son los principales responsables del daño local y sistémico causado por la reperfusión. Los leucocitos son igual­ mente importantes en la lesión de reperfusión. Los neutrófilos activados se acumulan en el músculo sometido a reperfusión y producen meta­ bolitos reactivos de oxígeno, liberan enzimas citotóxicas y ocluyen la microcirculación.44 Se ha demostrado que la depleción de leucocitos reduce la lesión de isquemia-reperfusión. La reperfusión con sangre oxigenada carente de leucocitos gracias al uso de filtros previene por completo el desarrollo de la permeabilidad vascular en músculo es­ quelético canino.45,46 Curiosamente, la inducción de una neutropenia previa a la isquemia en las ratas restablece el potencial transmembrana y la función contráctil en el músculo postisquémico de estos animales.47,48 La isquemia y reperfusión del músculo esquelético desencadenan varias cascadas inflamatorias adicionales, que abarcan la activación del complemento, un aumento de la expresión de moléculas de adhesión, liberación de citocinas, síntesis de eicosanoides, formación de radicales libres, alteraciones del citoesqueleto, depleción de nucleótidos de adenina, alteraciones en el metabolismo del calcio y los fosfolípidos, activación de leucocitos y disfunción endotelial.40 Es posible detectar interleucina (IL) 1b y factor de necrosis tumoral (TNF) a poco después de la reperfusión, e inducen moléculas de adhesión en la superficie de las ROS, aumentan la extravasación capilar y estimulan la producción de IL-6 e IL-8, que incrementan aún más la permeabilidad endotelial, destruyen la integridad del endotelio y activan leucocitos.49-53 La consecuencia clínica de estas respuestas celulares a la reperfusión provoca la tumefacción del tejido, un suceso catastrófico en los espacios confinados del antebrazo, muslo, pantorrilla y nalgas. El aumento de las presiones compartimentales dentro de las fronteras impuestas por las fas­ cias causa un síndrome compartimental: elevación de las presiones del compartimento que reduce el gradiente de perfusión y el flujo sanguíneo capilar por debajo de las necesidades metabólicas, empeorando la is­ quemia y la necrosis. La liberación de mioglobina puede provocar lesión renal. El aumento de la permeabilidad endotelial da lugar en ocasiones a lesión pulmonar aguda, proceso que en modelos animales resulta atenuado por la neutropenia inducida químicamente, lo que indica que la activación y transmigración de los neutrófilos y la pérdida de

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Capítulo 46

FIGURA 46-6  Isquemia aguda de la extremidad debida a una embo­ lia en la arteria femoral común (AFC) izquierda. La notable palidez del pie izquierdo (A) se resuelve con una embo­ lectomía quirúrgica (B). (Fotografía por cortesía del Dr. Edwin Gravereaux).

TABLA 46-1 Clasificación de Rutherford de la isquemia aguda de las extremidades CLASE DE RUTHERFORD

PRONÓSTICO

EXPLORACIÓN SENSITIVA

EXPLORACIÓN MOTORA

SEÑAL DOPPLER ARTERIAL

SEÑAL DOPPLER VENOSA

EXPLORACIÓN DE LA PIEL

Clase I: viable, no está en peligro

En peligro

Normal

Normal

Audible

Audible

Retorno capilar normal

Clase IIa: peligro ligero

Salvable con tratamiento rápido

Mínima alteración sensitiva

Normal

A menudo audible

Audible

Reducción del retorno capilar

Clase IIb: peligro inmediato

Salvable con tratamiento inmediato

Alteración sensitiva leve y dolor en reposo

Alteraciones leves o moderadas

Habitualmente inaudible

Audible

Palidez

Clase III: irreversible

Lesión tisular y Alteración sensitiva nerviosa irreversibles grave

Parálisis y rigor

Inaudible

Inaudible

Sin retorno capilar, piel marmórea

Adaptado de Rutherford RB, Baker JD, Ernst C, et al: Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: revised version. J Vasc Surg 26:517–538, 1997.

Aún más importante, es la exploración física la que permite clasificar la gravedad de la isquemia, la urgencia de la revascularización y el pronóstico después de esta56 (tabla 46-1). Estas categorías clínicas tam­ bién son útiles para determinar las mejores estrategias de intervención. Globalmente, la clase I de Rutherford representa extremidades viables fuera de peligro, correspondientes a los pacientes con isquemia crónica no crítica. Los síntomas de la clase II de Rutherford describen una extre­ midad en peligro directo. La clase IIa está caracterizada por indemnidad de la función sensitiva y motora a pesar de la ausencia de señales Dop­ pler arteriales en el pie. Esta extremidad se encuentra en ligero peligro. La clase IIb incluye aquellos pacientes con una extremidad en peligro inmediato, caracterizada por déficit sensitivo, alteración leve de la fun­ ción motora y ausencia de señales Doppler arteriales. Es posible salvar esta extremidad con un tratamiento inmediato. La isquemia irreversible de las extremidades pertenece a la clase III de Rutherford, con lesión nerviosa permanente, alteración sensitiva grave y parálisis motora, y ausencia de señales Doppler arteriales y venosas. La revascularización de esas extremidades es perjudicial; precisan ser amputadas. La presencia de enfermedad arterial oclusiva previa podría «precon­ dicionar» la extremidad al promover el desarrollo de colaterales que reducen la gravedad de la mala perfusión tisular en caso de oclusión aguda. Así pues, es posible que los pacientes con trombosis in situ de un vaso ateroesclerótico y aquellos en los que ha fracasado el implante toleren la isquemia aguda mejor que aquellos sin enfermedad arterial subyacente que padecen isquemia aguda de las extremidades debido a embolias cardíacas o yatrogenia. Varias características clínicas permiti­ rían diferenciar entre embolias y trombosis in situ. Los pacientes con la primera refieren un inicio del dolor más brusco, con una demarcación más nítida de la variación de temperatura debida a la isquemia y el moteado cutáneo. Estos pacientes suelen presentar síntomas y signos de las clases IIb y III de Rutherford. Los pacientes con trombosis arterial in situ tienen habitualmente signos de EAP establecida y refieren un inicio de los síntomas más impreciso. Los hallazgos de la exploración física

son menos llamativos, la demarcación de las alteraciones isquémicas no es tan clara, y hay más cianosis que palidez. Estos pacientes suelen encuadrarse en las clases I y IIa de Rutherford.

Tratamiento de la isquemia aguda de las extremidades La detección precoz de la isquemia aguda de las extremidades y el restablecimiento rápido de la perfusión arterial son los pilares del trata­ miento. La decisión de realizar una revascularización o bien amputación depende mayormente de la viabilidad de la extremidad afectada. En pacientes con una extremidad salvable, la elección del tipo de revas­ cularización también es muy importante. Los dos factores principales que afectan a la morbilidad y mortalidad de los pacientes con isquemia aguda de las extremidades son las enfermedades médicas concomi­ tantes y el retraso en la detección y el tratamiento de la extremidad isquémica. Otros factores asociados a una menor supervivencia sin amputación son edad avanzada, grupo étnico, diabetes y ausencia de inicio inmediato de la anticoagulación.57 La cirugía se ha asociado clásicamente con una elevada tasa de mortalidad perioperatoria. En una recopilación de 3.000 pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico por isquemia aguda de las extre­ midades en 30 centros entre 1963 y 1978, la tasa de mortalidad a 30 días llegaba al 25%.58 A pesar de los grandes avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas, Jivegard comunicó una tasa de mortalidad del 20% una década después.10 Incluso en la década de los noventa, las tasas de mortalidad a 30 días tras la intervención quirúrgica en los pacientes seleccionados incluidos en los estudios aleatorizados TOPAS, Surgery versus Thrombolysis for Ischemia of the Lower Extremity (STILE) y Rochester oscilaban entre el 5 y el 18%.9,59,60 La elevada carga de enfermedades cardiopulmonares y la gran mor­ talidad quirúrgica en la población afectada por la isquemia aguda de las extremidades impulsaron el desarrollo de estrategias endovasculares

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Tratamiento médico inicial Independientemente de la estrategia de revascularización elegida, los principios básicos del tratamiento inicial son los mismos: reanimación con líquidos, analgesia y administración de tratamiento antitrombótico y antiagregante. Con décadas de experiencia clínica, la heparina ha demostrado que reduce la lesión isquémica, disminuye la propagación del trombo y mejora la supervivencia.4,62-64 Algunos estudios cuestionan la utilidad de la anticoagulación perioperatoria, incluso en pacientes con émbolos de origen cardíaco, pero la inmensa mayoría de los datos científicos respalda la anticoagulación perioperatoria con heparina.65 La heparina no fraccionada (HNF) debería administrarse en dosis al­ tas (100-150 unidades/kg), con el objetivo de lograr rápidamente un grado de anticoagulación terapéutico y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial (TTP) equivalente a 2-2,5 veces la cifra basal. Los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) deben recibir inhibidores directos de la trombina (IDT), como lepirudina o argatrobán, por vía intravenosa (i.v.). La bivalirudina, otro IDT usado habitualmente en intervenciones coronarias y endovasculares, tiene una semivida relativamente corta y resulta más conocida a la mayoría

de los especialistas es medicina vascular. La decisión relativa a la an­ ticoagulación a largo plazo debe establecerse según la etiología de la isquemia, el resultado de la revascularización y el equilibrio entre el riesgo de hemorragias y trombosis. La corrección de las anomalías bioquímicas y la estabilización de la enfermedad médica aguda subyacente son esenciales para optimizar el resultado clínico. Ciertas características de los análisis de laboratorio predicen el éxito terapéutico final. Los pacientes que presentan un aumento de la creatinina cinasa y de los neutrófilos tienen un riesgo de amputación del 50 frente al 5% de riesgo en aquellos con valores normales de la enzima y los neutrófilos.66 Este hallazgo subraya el mal pronóstico clínico de los pacientes con lesiones isquémicas avanzadas de músculo esquelético. En aquellos que presentan pérdida irreversi­ ble de tejido, puede ser necesario alcalinizar la orina para prevenir la lesión renal secundaria a la mioglobinuria. En algunos casos, la propia causa de la isquemia aguda de las extremidades es potencialmente mortal por sí misma, como el infarto de miocardio (IM) complicado con trombos del VI y shock cardiógeno, o la disección aórtica o la endocarditis infecciosa con compromiso hemodinámico secundario a la insuficiencia valvular. En esos casos, el principio de «la vida antes que la extremidad» debería dirigir la estrategia terapéutica elegida.

Tratamiento endovascular de la isquemia aguda de las extremidades El principio básico subyacente al tratamiento endovascular es el res­ tablecimiento del flujo arterial, ya sea mediante la lisis del trombo o bien desenmascarando y tratando una lesión subyacente, eliminando así la necesidad de cirugía o reduciendo el alcance de la intervención quirúrgica. El tratamiento endovascular de la isquemia aguda de las extremidades fue posible cuando Tillet y Garner descubrieron las propiedades fibrino­ líticas del estreptococo hemolítico en 1933.67 Poco después del primer uso de estreptocinasa i.v. en voluntarios sanos por parte de Tillet et al. en 1955, Cliffton describió la utilidad terapéutica de la estreptocinasa para disolver trombos patológicos de arterias y venas en 1957.68,69 Charles Dotter et al. fueron los primeros en llevar a cabo la administración in­ traarterial (i.a.) de estreptocinasa mediante cateterismo, en 1974.70 Pos­ teriormente, Berridge et al. confirmaron que el aporte de fibrinolíticos directamente en la arteria afectada a través del cateterismo era superior a la administración i.v. de un trombolítico, mejoraba la tasa de res­ cate de la extremidad (80 frente al 45%) y reducía las complicaciones hemorrágicas.71 Los trombolíticos modernos funcionan promoviendo el proceso fibrinolítico intrínseco mediante la activación del plasminógeno y su conversión a plasmina, que degrada la fibrina (tabla 46-2). La conver­ sión del plasminógeno en plasmina requiere la hidrólisis de un enlace lisina-arginina, paso catalizado por el activador del plasminógeno tisular (tPA), el modelo de los activadores del plasminógeno recombinantes actuales. El éxito técnico de la trombólisis dirigida por cateterismo se

TABLA 46-2 Propiedades de los fármacos trombolíticos usados en el tratamiento de la isquemia aguda de las extremidades

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FÁRMACO TROMBOLÍTICO

PROPIEDADES

SEMIVIDA

POSOLOGÍA

COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS IMPORTANTES

AFINIDAD POR LA FIBRINA

ESPECIFICIDAD POR LA FIBRINA

Urocinasa

Activador directo del plasminógeno; la degradación de este lo convierte en plasmina activa

7-20 min

240.000 UI/h durante 4 h, después 120.000 UI/h

5,6-12,5%

Baja

Baja

Alteplasa (rtPA)

Activador del plasminógeno tisular recombinante; conversión mediada por la fibrina del plasminógeno en plasmina activa

3-6 min

0,5-1 mg/h; dosis máxima: 40 mg

6,1-6,8%

Alta

Alta

Reteplasa (rPA)

Mayor penetración en el trombo

14-18 min

0,25-2 unidades/h; dosis máxima: 20 unidades en 24 h

6,1-6,8%

Baja

Moderada

Tenecteplasa (TNK-rtPA)

Mayor afinidad por la fibrina y semivida más prolongada

20-24 min

0,25-1 mg/h Régimen de dosis baja: 0,125 mg/h

5,4-13,3% 2,9%

Baja

Muy alta

UI, unidades internacionales.

Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

menos invasivas. Los indicios procedentes de estudios aleatorizados indican que los tratamientos endovasculares y los quirúrgicos son equi­ valentes en pacientes seleccionados, especialmente en aquellos con síntomas de las clases I y IIa. La causa de la isquemia, localización de la oclusión, clase de Rutherford, así como las características del paciente son esenciales a la hora de elegir la estrategia de revascularización apropiada. Los estudios Rochester, STILE y TOPAS constituyen un marco operativo para la selección de pacientes en los tratamientos endovas­ culares.9,59,60 Estos estudios pusieron de manifiesto que los tratamientos endovasculares a base de trombolíticos consiguen sin duda mejores resultados en los pacientes con EAP subyacente o trombosis del im­ plante. Los pacientes con embolias cardíacas suelen presentar síntomas de la clase IIb de Rutherford, y el mejor tratamiento es la embolectomía quirúrgica urgente.4 En la práctica actual, una división rígida entre cirugía abierta y tra­ tamiento endovascular es artificial. Aunque muchos pacientes pueden tratarse con una intervención plenamente endovascular, y otros precisan embolectomías quirúrgicas clásicas, un gran número de pacientes se somete a tratamientos híbridos. Ciertamente, el uso habitual de angio­ grafía perioperatoria indica una tasa elevada de trombos residuales, que necesitan intervenciones combinadas adicionales, quirúrgicas y endovasculares, hasta en el 90% de los casos complejos.61 Además de los tratamientos de revascularización, las consecuencias de la isquemia aguda de las extremidades incluyen la lesión por isque­ mia/reperfusión, que puede abarcar desde lesiones leves sin consecuen­ cias sistémicas ni funcionales hasta una reacción inflamatoria sistémica e insuficiencia multiorgánica. El tratamiento de estas consecuencias metabólicas de la isquemia aguda de las extremidades es esencial para la supervivencia del paciente.

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Capítulo 46

define como el restablecimiento del flujo anterógrado y la resolución completa o casi completa del trombo. El éxito clínico significa la mejoría de los síntomas isquémicos agudos o reducción del nivel de la inter­ vención quirúrgica posterior o amputación.72 La disolución enzimática del trombo podría ser más completa que la embolectomía quirúrgica, especialmente en los lechos arteriales distales y en casos de embolias distales. El tratamiento endovascular evolucionó y resultó más eficaz a medida que se acumulaba la experiencia en las décadas de los ochenta y noventa. El desarrollo de los catéteres de perfusión multiagujereados y el reconocimiento de la importancia de atravesar la oclusión trombótica con el catéter de perfusión y aplicar el fármaco en el coágulo en vez de por encima de la oclusión han aumentado notablemente la eficacia de estas intervenciones. Tres estudios aleatorizados de la década de los noventa compararon el tratamiento endovascular con la intervención quirúrgica en pacientes con isquemia aguda de las extremidades. El estudio Rochester distribuyó aleatoriamente a 114 pacientes con isquemia que ponía en peligro una extremidad debida a la oclusión embólica o trombótica de vasos origi­ nales o de implantes a un tratamiento con urocinasa i.a. o cirugía.60 La trombólisis dirigida por cateterismo resultó en la resolución del trombo en el 70% de los pacientes. Después de 1 año, las tasas de amputación, del 18%, eran idénticas en ambos brazos del estudio, pero la mortalidad era significativamente mayor en el brazo quirúrgico: el 16 frente al 42%; la mayoría de las muertes del brazo quirúrgico estaba relacionada con complicaciones cardiovasculares. El tratamiento trombolítico también se asociaba a un coste menor. El estudio STILE, de mayor tamaño, incluyó a 393 pacientes con trombosis de vasos originales o implantes de menos de 6 meses de duración que fueron aleatorizados a recibir tratamiento mediante in­ tervención quirúrgica o trombolíticos.59 El estudio estaba mermado por la inclusión de pacientes con síntomas de isquemia crónica, que no era probable que respondieran a la trombólisis. Así pues, el 70% de los pacientes en el brazo de trombólisis tenía síntomas crónicos. El fracaso técnico era el responsable de una gran proporción de los fracasos clínicos en los brazos de fibrinólisis. En el 28% de los pacientes no fue posible atravesar la lesión oclusiva. En pacientes en los que la inserción del catéter tuvo éxito, la permeabilidad se restableció en el 81% de los implantes de derivación y el 69% de las arterias originales (P = NS). La capacidad de atravesar la lesión con el alambre era predictiva de éxito terapéutico, un hallazgo clave que ha dirigido el tratamiento endovas­ cular de la isquemia aguda de las extremidades desde entonces. En el brazo de fibrinólisis, los pacientes recibieron tPA recombinante (rtPA) en dosis de 0,05 mg/kg/h durante un máximo de 12 h, o bien urocinasa hasta 36 h. La dosis de tPA empleada en este estudio era mucho mayor que la dosis habitual, de 1 mg/h, usada en la práctica clínica actual. El estudio se suspendió prematuramente cuando el criterio de valoración combinado de muerte, amputación importante e isquemia recidivante se produjo en el 61,7 y 36,1% de los pacientes, respectivamente, en los brazos de trombólisis y cirugía (P < 0,001). La tasa de mortalidad a 30 días fue del 4% en el grupo con trombolíticos y del 4,9% en el quirúrgico (P = NS), con una tasa de amputación del 5,2 y 6,3%, respectivamente (P = NS). La diferencia en la morbilidad importante, el 21% en el brazo de trombólisis y el 16% en el quirúrgico, derivaba principalmente de las complicaciones hemorrágicas y de los accesos vasculares, así como en la isquemia recidivante, observada en el primer grupo. Los pacientes en el grupo con trombolíticos presentaron una reducción en la extensión de la revascularización quirúrgica. Un análisis posterior estratificó a los pacientes según la duración de los síntomas: en aquellos cuyos síntomas tenían una duración inferior a 14 días, el tratamiento trombolítico se asociaba con una tendencia hacia una tasa más baja de amputaciones importantes, comparado con la cirugía (5,7 frente al 17,9%; P = 0,06). En los pacientes con síntomas de mayor duración, el 5,3% de los asignados al brazo de trombólisis y el 2,1% del grupo quirúrgico se sometió a una amputación (P = NS). De los pacientes con síntomas de 14 días de duración, las tasas de fallecimiento y amputación a los 6 meses fueron del 15,3% en el brazo de fibrinólisis y del 37,5% en el de cirugía (P = 0,01). Este estudio estableció firmemente que el tratamiento trombolítico no era eficaz en la mayoría de los casos de isquemia crónica de las extremidades. El estudio TOPAS, el tercero que comparó la cirugía con la trombó­ lisis dirigida por cateterismo, solo incluyó pacientes con síntomas de duración inferior a 14 días.9 Las trombosis fueron la causa predominante

de la isquemia aguda de las extremidades, responsables del 85% de los casos, y se producían con más frecuencia en implantes arteriales que en arterias originales. Además, solo el 19% de los implantes consistía en venas autólogas, a diferencia de la práctica actual. La primera fase del estudio, de búsqueda de dosis, asignó aleatoriamente a 213 pacientes a recibir una perfusión de urocinasa en dosis variables, seguida de una perfusión prolongada de dosis bajas. La trombólisis completa se consiguió en el 71% de los pacientes, sin diferencias estadísticamente significativas en las tasas de rescate de extremidades o de mortalidad a los 12 meses entre el brazo quirúrgico y el de la urocinasa. Los pacien­ tes tratados con este fármaco presentaron una tasa prohibitivamente elevada de hemorragia intracraneal (2,1%), asociada especialmente al uso de las dosis más altas de urocinasa. En la segunda fase del estudio, se aleatorizó a 542 pacientes a someterse a una intervención quirúrgica o bien recibir tratamiento con la dosis más segura de urocinasa en perfusión. La recanalización tuvo lugar en el 79,7% de los pacientes, y la trombólisis completa, en el 67,9%. Después de 1 año, la supervivencia sin amputación en los brazos de trombólisis y cirugía era prácticamente idéntica (65 y 69,9%; P = NS), pero estas cifras se alcanzaron al precio de una tasa mayor de hemorragia intracraneal (1,6%) en el brazo de trombólisis. La hemorragia intracraneal se asociaba con la perfusión concomitante de HNF en dosis terapéuticas, y aparecía hasta en el 4,8% de los pacientes que recibieron dosis dirigidas a lograr una anticoagula­ ción sistémica plena, comparado con el 0,5% de los pacientes tratados con dosis subterapéuticas de heparina. Las complicaciones hemorrágicas importantes fueron más frecuentes en el brazo de trombólisis que en el quirúrgico (12,5 frente al 5,5%; P = 0,005). En el momento del alta, había fallecido el 5,9% de los pa­ cientes quirúrgicos y el 8,8% de los tratados con urocinasa (P = NS). El tratamiento trombolítico con urocinasa se asociaba con una tasa mayor de complicaciones hemorrágicas, pero reducía eficazmente la necesidad de intervenciones quirúrgicas sin comprometer la supervi­ vencia sin amputación de los pacientes con trombosis primarias, más que en aquellos con embolias como etiología de la isquemia aguda de las extremidades. Una revisión Cochrane de cinco estudios de trombólisis dirigida por cateterismo sumó 1.283 pacientes y concluyó que no existían diferencias significativas entre las dos estrategias cuando se compararon el rescate de extremidades y la mortalidad a 30 días y 1 año. Los pacientes some­ tidos a trombólisis dirigida por cateterismo tenían más probabilidades de sufrir complicaciones hemorrágicas (8,8 frente al 3,3%; intervalo de confianza [IC] al 95%: 1,7-4,6) y accidentes cerebrovasculares (ACV) (1,3 en vez de 0%; IC al 95%: 1,57-26,22).73 El registro del National Audit of Thrombolysis for Acute Leg Ischemia (NATALI) describió una expe­ riencia «de la vida real» con la trombólisis dirigida por cateterismo: 1.133 pacientes tratados con fármacos trombolíticos entre 1990 y 1999. Este estudio mostró una amputación sin supervivencia del 75%, con tasas de amputación y fallecimiento iguales al 12% en los primeros 30 días, y una tasa del 7,8% de hemorragia importante. No está claro si los registros de ese tipo incluyeron pacientes en los que el tratamiento trombolítico fue el elegido por su elevado riesgo de mortalidad perioperatoria.74 Un análisis multivariable identificó varios factores predictivos del éxito del tratamiento trombolítico.75 La capacidad de atravesar el trombo y situar el catéter de perfusión del trombolítico directamente en el interior del trombo favorecía el éxito de la intervención. Del mismo modo, las arterias originales y los implantes protésicos respondían mejor a la trombólisis, mientras que en los pacientes diabéticos el tratamiento tenía menos probabilidades de ser eficaz. El éxito del tratamiento trombolítico ha llevado a una búsqueda activa del fármaco y la posología óptimos en un intento aún inconcluso de lograr el máximo efecto trombolítico con las mínimas complicaciones hemorrágicas. La mayor experiencia con la trombólisis arterial ha sido con estreptocinasa, urocinasa y rtPA. Se ha demostrado que la urocinasa consigue una trombólisis más rápida y tiene menos complicaciones hemorrágicas que la estreptocinasa.76 Por estos motivos, el uso de es­ treptocinasa se ha abandonado debido a sus efectos inmunógenos y de activación plaquetaria, y su mayor tasa de hemorragias que los fármacos más modernos. La urocinasa dejó de producirse en 1999 por dudas acerca de una posible contaminación en el proceso de fabricación. Desde entonces, los rtPA se han convertido en los fibrinolíticos más usados en la práctica clínica. A este grupo pertenecen tres fármacos: alteplasa, reteplasa y tenecteplasa.

demora en el restablecimiento de la permeabilidad del vaso hace que este tratamiento no sea apropiado para los pacientes que precisan una revascularización inmediata, de modo que se ha recomendado la ciru­ gía en los pacientes con síntomas de la clase IIb de Rutherford. Con el fin de superar estos problemas, reducir la dosis de trombolítico necesaria para lograr el éxito clínico y disminuir las complicaciones hemorrágicas, se han desarrollado varias técnicas y dispositivos complementarios diseñados para conseguir una reperfusión más rápida de la extremidad en peligro.85-87 Trombectomía mecánica, trombectomía mediante la apli­ cación periódica de emboladas y trombólisis acelerada por ultrasonidos son ejemplos de dichas técnicas. En la práctica actual, las intervenciones endovasculares en la isquemia aguda de las extremidades combinan la trombólisis dirigida por cateterismo con trombectomía mecánica, trombectomía por aplicación periódica de emboladas, embolectomía por succión con catéter, trombólisis asistida por ecografía, dispositivos protectores frente a embolias distales y angioplastia y colocación de endoprótesis. A pesar de la variedad de tratamientos complementarios, en la trombólisis endovascular se aplican ciertos principios básicos: hay que atravesar todo el segmento ocluido, y debe administrarse una perfusión con múltiples agujeros laterales situados a través del trombo para perfundir el fármaco trombolítico directamente en el trombo. El activador del plasminógeno tisular recombinante es el trombolítico más usado, en una perfusión de 0,5-1 mg/h durante un mínimo de 12 h.

Dispositivos de trombectomía mecánica El catéter de trombectomía reolítico AngioJet Xpeedior es el catéter de trombectomía mecánica más utilizado. Es de pequeño calibre, y utiliza un sistema de chorros forzados de salino en la punta para fragmentar el trombo, mientras que el vacío creado en la zona proximal a los chorros por el efecto Venturi ayuda a aspirar los restos fragmentados. Una modi­ ficación sencilla permite sustituir el salino por fármacos trombolíticos, que pueden ser rociados en el trombo sin aspirar concomitantemente. Unos 20-30 min después de esas aplicaciones periódicas, el trombo empapado de fibrinolíticos se fragmenta y aspira mediante la técnica habitual de trombectomía, reduciéndose así la carga trombótica y restableciendo el flujo arterial.88 Puede realizarse una trombectomía mecánica sin la técnica de aplicación periódica de emboladas para res­ tablecer el flujo en pacientes que no toleren los fármacos trombolíticos. En los primeros estudios, la trombectomía con el catéter AngioJet en la isquemia aguda de las extremidades de arterias originales e implantes de derivación restablecía el flujo arterial en el 90% de los pacientes. El 82% de los pacientes mostraba mejoría clínica, y solo en el 2% de los casos se producía una embolia distal del trombo.89 La trombólisis dirigida por cateterismo se usa habitualmente con esta técnica complementaria, pero la dosis y duración del tratamiento fibrinolítico son menores.90 La trombectomía reolítica fue evaluada en un estudio multicéntrico de escaso tamaño de pacientes con síntomas fundamentalmente de la clase IIa y IIb tratados con perfusión dirigida por cateterismo antes o después de una trombectomía reolítica. Una vez realizadas la angio­ plastia y la colocación de endoprótesis complementarias, o cirugía pro­ gramada, en el 80% de esos pacientes, las tasas a 30 días de amputación y mortalidad fueron del 7,1 y 4%, respectivamente.91 La experiencia con la trombectomía reolítica indica que resulta especialmente eficaz en los casos de trombosis in situ, independientemente del tipo de vaso afecta­ do90 (fig. 46-7). Los dispositivos de trombectomía no logran eliminar los trombos organizados y adheridos, y su empleo óptimo es en los trombos agudos. Las tasas globales de éxito técnico con el AngioJet oscilan entre el 56 y 95%, con una tasa de embolia distal del 9,5% y supervivencia sin amputación del 75% a los 2 años. Este dispositivo también puede emplearse sin trombolíticos concomitantes, y las tasas de rescate de la extremidad comunicadas llegan al 95%.90,92-94 En la trombectomía mecánica percutánea se utilizan otros dis­ positivos. El dispositivo de Trellis consiste en un catéter con múltiples agujeros de perfusión rodeados por balones proximales y distales que, cuando se inflan, dirigen el trombolítico al segmento trombosado, limitando en teoría el efecto sistémico de estos fármacos. Un alambre sinusoidal alimentado por pilas rota alrededor del catéter, mezclando eficazmente los trombolíticos con el trombo. Antes de desinflar los balones, se aspiran los restos situados entre ellos. El uso de este dis­ positivo, más frecuente en trombosis venosas, ha sido descrito en un puñado de pacientes con oclusiones arteriales, pero se asociaba con una tasa de embolias distales del 11,5%.95 En Europa está disponible

Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

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565 La alteplasa y la tenecteplasa tienen más afinidad por la activación del plasminógeno unido a fibrina que la urocinasa y la reteplasa, no tan específicas para la fibrina. La menor unión a la fibrina que establece la reteplasa podría permitir una mayor disponibilidad de fármaco no unido para penetrar en el trombo y una lisis más rápida que el tPA. La alteplasa se usa habitualmente en la trombólisis dirigida por cateterismo. Se ha demostrado que la trombólisis dirigida por cateterismo con rtPA es superior a la estreptocinasa; consigue mejores resultados angiográficos y una tasa más alta de rescate de extremidades a 30 días.71 Cuando se comparó con la urocinasa, la alteplasa demostró una eficacia mayor en la resolución del trombo, pero al precio de una incidencia más elevada de hematomas en el punto de acceso.77 En el estudio STILE, sin embargo, no hubo diferencias entre urocinasa y alteplasa. Una revisión de múltiples estudios que evaluaban la alteplasa concluyó que el riesgo de hemorragia estaba relacionado directamente con la duración de la perfusión y la dosis total, pero no era distinto de las com­ plicaciones encontradas con la urocinasa.78 La reteplasa, un derivado del tPA de tercera generación, tiene una semivida más prolongada, de 13 a 16 min, y se ha puesto a prueba con éxito en un número pequeño de pacientes con isquemia aguda de las extremidades.79,80 La proliferación de tratamientos endovasculares complementarios dificulta cada vez más las comparaciones directas entre distintos fármacos líticos, pero no hay indicios convincentes de que un trombolítico rtPA sea superior a otro en lo que respecta a la eficacia y seguridad. Un estudio piloto de escaso tamaño de trombólisis con reteplasa puso a prueba el tratamiento complementario con abciximab, un inhibidor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa. Los resultados del estudio indicaban que el tratamiento combinado permitía una perfusión del trombolítico más breve sin aumentar las complicaciones hemorrágicas.81 La eficacia de combinar una perfusión de fibrinolíticos con inhibidores de la GP IIb/IIIa fue evaluada de nuevo en el estudio aleatorizado Phosphodies­ terase-5 Inhibition to Impreove Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure (RELAX). En este estudio, 74 pacientes con oclusión aguda recibieron reteplasa en dosis variables exclusivamente o bien reteplasa y una perfusión de abciximab.82 A los 90 días, el criterio de valoración compuesto en los pacientes tratados con una dosis de tPA de 1 mg/h no era diferente ya hubieran recibido al mismo tiempo placebo o abciximab. Curiosamente, no se observó ninguna hemo­ rragia intracraneal en ninguno de los dos brazos. El uso de fármacos complementarios no ha sido aceptado como tratamiento de referencia. Por otra parte, habitualmente se administra HNF a través del conector lateral del catéter para conseguir un TTP de 40 a 50. Un análisis de subgrupos del estudio STILE indicó que la administración de heparina durante la perfusión de alteplasa se asociaba con una reducción del criterio de valoración compuesto de fallecimiento, amputación, is­ quemia recidivante y morbilidad significativa. Aún más importante, la perfusión complementaria de heparina en los brazos de urocinasa o alteplasa no se asociaba con un aumento de las hemorragias.56 La perfusión de heparina a través del conector lateral también reduce el riesgo de trombosis del catéter.83 Así pues, debería administrarse heparina en dosis bajas, de 400 a 600 unidades/h; algunos autores recomiendan una dosis menor, de 100 unidades/h. El riesgo de complicaciones hemorrágicas aumenta con la duración del tratamiento. Se ha estimado que el riesgo de complicaciones impor­ tantes asociadas a la trombólisis se incrementa en paralelo a la duración de la perfusión, del 4% a las 8 h hasta el 34% a las 40 h.84 No está bien de­ finida la duración óptima de la perfusión trombolítica. Se ha producido un descenso gradual del tiempo de tratamiento, desde las perfusiones de 48 h de los primeros estudios hasta las 6-18 h empleadas actualmente, en la época de las técnicas complementarias. Hace mucho que se ha recomendado vigilar las concentraciones de fibrinógeno durante la perfusión del trombolítico. Estas se miden consecutivamente durante la perfusión, y una concentración inferior a 100-150 mg/dl indica dis­ fibrinogenemia significativa y precisa reducir la dosis de fármaco o suspender la perfusión. Las concentraciones de fibrinógeno más bajas se correlacionaban con hemorragias en el estudio STILE, pero no está claro si la concentración de fibrinógeno es un factor predictivo fiable de complicaciones hemorrágicas. Algunos de los inconvenientes de la trombólisis dirigida por cateteris­ mo son los períodos de perfusión prolongados, el elevado coste de los fármacos fibrinolíticos, la necesidad de angiografías repetidas y la vigilancia de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La

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Capítulo 46 FIGURA 46-7  Isquemia aguda de la extremidad causada por trombosis de un implante de derivación femoral izquierdo (A) y embolia distal en la arteria poplítea (B). Una trombectomía mediante rociadas periódicas restableció la permeabilidad del implante (C) y redujo la magnitud del trombo en la arteria poplítea (D), permitiendo que una trombólisis dirigida por cateterismo restableciera su permeabilidad (E).

el dispositivo Rotarex, y ha demostrado seguridad y eficacia en los procesos tromboembólicos de arterias periféricas.96 Este catéter sobre alambre está diseñado para eliminar trombos en vasos periféricos. Una espiral situada en la punta del catéter rota a 40.000 r.p.m., y fragmenta y aspira partículas a 180 ml/min. El catéter se desliza hasta el trombo y se retira con suavidad durante la aspiración. Es posible ajustar la fuerza de succión para evitar el colapso y la lesión del vaso que rodea al catéter. El catéter Hydrolyser se diseñó originalmente para el tratamiento de las trombosis de los accesos de diálisis. Con un diámetro de 0,046 cm, este catéter 6F compatible con guía utiliza el efecto Venturi para crear un vacío cuando se aplica un inyector de contraste habitual lleno de salino. Ha sido descrito como eficaz en el tratamiento de las trombosis de implantes, y las evaluaciones in vitro han encontrado que la tasa de embolia distal es inferior a la correspondiente al AngioJet.97 Las tasas comunicadas de éxito técnico son del 88% para los implantes y del 73% en arterias originales, y un 11% de tasa de amputación.98

Todos los dispositivos de trombectomía exigen el uso frecuente de trombólisis. Ninguno de estos dispositivos ha sido estudiado con rigor, pero pertenecen sin duda al arsenal de dispositivos complementarios que aceleran la reperfusión y reducen la dosis de fármacos trombolíticos empleadas. La disminución del tiempo de intervención y la dosis del trombolítico probablemente estén contrapesadas con un efecto más traumático que la farmacoterapia exclusiva. Los fármacos trombolíticos también influyen en la permeabilidad de las ramas laterales y vasos cola­ terales cuyo escaso tamaño no permite el empleo de estos dispositivos.

Embolectomía por succión La trombectomía percutánea por aspiración podría ser especialmente eficaz en los vasos poplíteos y tibiales (figs. 46-8 y 46-9). Se desliza un catéter de diámetro interno grande (6-8F) conectado a una jeringa de 60 ml hasta llegar a la cara proximal de la oclusión; a continuación se hace el vacío aspirando con la jeringa, y el trombo se aspira al catéter

FIGURA 46-8  Isquemia aguda de la extremi­ dad causada por la reestenosis y trombosis de la arteria femoral superficial (AFS). La oclusión embólica observada en el área distal a la endopró­ tesis (A) se aborda mediante un catéter con succión (B) y se elimina, poniendo de manifiesto otros pro­ cesos ateroescleróticos (C).

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Capítulo 46  Oclusión arterial aguda FIGURA 46-9  Isquemia aguda de la extremidad debida a la compresión manual de un punto de acceso a través de la arteria femoral común (AFC) derecha. A. Oclusión trombótica de la arteria femoral común derecha. B. El trombo queda atrapado en un dispositivo protector frente a embolias con filtro, y se retira de la arteria hacia una vaina. El flujo arterial se restablece inmediatamente después de la eliminación percutánea del trombo, con indicios de ateroesclerosis calcificada en la AFC (C).

y se retira de la arteria.99,100 La combinación de la embolectomía por succión con catéter y la trombólisis lograría una tasa de éxito de hasta el 90%, con una tasa de rescate de la extremidad del 86% a los 4 años del seguimiento.101

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Trombólisis asistida por ultrasonidos Se han utilizado catéteres emisores de ultrasonidos para ayudar a ace­ lerar la trombólisis. La administración de ultrasonidos de alta energía puede fragmentar mecánicamente el trombo,102,103 mientras que los ultrasonidos de baja energía aceleran la lisis enzimática del trombo al disociar las hebras de fibrina, exponiendo más lugares de unión de la fibrina, y aumentando la permeabilidad del trombo y la penetración del trombolítico.104,105 Estos efectos tienen el potencial de acelerar la reperfusión y reducir las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con trombolíticos. Cuatro estudios de escaso tamaño evaluaron la trombólisis asistida por ultrasonidos en la isquemia aguda de las extremidades. El sistema de baja energía EndoWave EKOS se puso a prueba en 25 pacientes con oclusión arterial aguda de las extremidades inferiores. La resolución completa del trombo se produjo en el 88% de los pacientes con una media de tiempo de tratamiento de solo 16,9 ± 10,9 h.106 Otro estudio comparó la trombólisis acelerada por ultrasonidos con la trombecto­ mía mecánica mediante el dispositivo Rotarex en 20 pacientes con oclusión aguda de un implante femoropoplíteo.107 Motarjeme empleó la trombólisis acelerada por ultrasonidos para tratar 24 oclusiones arteriales subagudas, con una tasa de éxito técnico del 100% y lisis completa del trombo en el 96% de los casos, tras 16,4 h de media de tratamiento (intervalo: 3-25 h).108 La duración media de la perfusión del trombolítico en el brazo con ultrasonidos fue de 15 h, y la tasa de éxito técnico, del 90%. Otro estudio prospectivo de 21 pacientes tratados con trombólisis acelerada por ultrasonidos mostró que la lisis completa se conseguía en 20 pacientes, sin complicaciones hemorrá­ gicas, y una permeabilidad del vaso o implante a 30 días del 81%.109 El estudio alemán DUET comparará la eficacia de la trombólisis habitual dirigida por cateterismo y la trombólisis asistida por ultrasonidos en un estudio aleatorizado de trombosis agudas y crónicas de vasos

infrainguinales originales y sometidos a derivación con síntomas de las clases I y IIa.94 La disolución gradual del trombo podría provocar embolias distales de fragmentos más pequeños en la circulación distal. Esta complicación se produce en el 5% de las intervenciones y se manifiesta por un em­ peoramiento repentino del dolor o la ausencia de pulsos distales.2 Este problema exige aumentar temporalmente la dosis del trombolítico y, si los síntomas no mejoran en el transcurso de 1-2 h, puede ser necesario repetir la angiografía. En la práctica actual, la demarcación entre técnicas quirúrgicas y endovasculares suele ser borrosa, y los pacientes con síntomas isquémi­ cos agudos se tratan a menudo con trombólisis dirigida por cateterismo seguida de intervenciones endovasculares, abiertas o combinadas.110 En una serie reciente de 119 pacientes con isquemia aguda de las extremi­ dades, el 54% de los casos se trató exclusivamente con intervenciones endovasculares; el 13%, con técnicas abiertas, y el 25% restante se sometió a técnicas combinadas.110 La trombosis femoropoplítea y la tibial se asociaban con resultados menos favorables, comparado con los pacientes que tenían oclusiones en el segmento aortoilíaco. A los 30 días, el 82% de los pacientes de esta serie seguía vivo sin pérdida de la extremidad. Las complicaciones fueron hematoma en el punto de ac­ ceso en el 11% de los pacientes, hemorragia que precisó transfusión en el 8%, y síndrome compartimental en un 4% de los casos. La tasa de mortalidad a 30 días fue del 6%, asociada en la mayoría de los casos a amputación quirúrgica, mientras que el rescate de la extremidad y la supervivencia a 1 año fueron del 74,6 y 85,7%, respectivamente.

Tratamiento quirúrgico de la isquemia aguda de las extremidades El tratamiento quirúrgico moderno de la isquemia aguda de las ex­ tremidades comenzó en 1963 con el estudio de referencia de Fogarty et al.111 Antes de la aparición de la sonda de Fogarty, los émbolos se extraían exponiendo directamente la arteria ocluida y explorándola con instrumentos rígidos y dispositivos de succión. Estos métodos eran mayormente ineficaces, y además lesionaban la arteria.112,113 La técnica de Fogarty permitió que la exposición de la arteria tuviera lugar lejos

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Capítulo 46

FIGURA 46-10  Balón de embolectomía de Fogarty con un trombo reti­ rado de la arteria poplítea. (Fotografía por cortesía del Dr. Edwin Gravereaux).

del segmento ocluido, con mucho menos riesgo de lesión arterial. La exploración física dirige el punto en el que se expondrá la arteria; la ausencia de pulso poplíteo palpable exige la exposición de la arteria femoral, exista o no pulso femoral. Esta estrategia permite realizar embo­ lectomías en las arterias ilíaca, femoral superficial, profunda y poplítea. Una exploración física indicativa de oclusión infrapoplítea dirige a la exposición de la arteria poplítea, y permite canular individualmente los vasos tibiales. En caso de isquemia aguda de las extremidades superiores, la arteria braquial es el punto de exposición preferido. Se desliza un catéter de embolectomía del tamaño adecuado con balones en la punta hasta la arteria ocluida, inflándose distalmente, y se retiran, arrastrando el trombo (fig. 46-10). Es esencial una técnica depurada para evitar la disección arterial y la lesión excesiva del endotelio. Cuando la embolectomía no restablece la perfusión del pie, se re­ aliza una angiografía intraoperatoria con el fin de determinar si es necesaria una intervención quirúrgica o endovascular complementaria para tratar los trombos distales residuales. La exploración directa de los vasos tibiales en el tobillo se asocia con una tasa elevada de retrombosis, de modo que el tratamiento fibrinolítico intraoperatorio podría ser un método más eficaz. Debe realizarse una angiografía intraoperatoria para confirmar que la embolectomía ha sido completa. Es posible observar trombos residuales hasta en el 30% de las embolectomías.114,115 Del mis­ mo modo, la exploración Doppler debería acompañar a la arteriografía final para documentar el restablecimiento de la perfusión arterial, aun­ que el espasmo de las arterias puede atenuar las señales registradas. Las complicaciones de la embolectomía son rotura, perforación, lesión de la íntima de las arterias y embolia distal, que subrayan la importancia de realizar la angiografía final. En casos de isquemia aguda de las extremidades causada por em­ bolias, la embolectomía suele ser suficiente. La retirada de los restos intravasculares de un vaso sano restablece la perfusión sin necesidad de más intervenciones. En pacientes con isquemia aguda debida a trombosis, hay que ocuparse del proceso ateroesclerótico subyacente, ya sea mediante derivación quirúrgica o una estrategia endovascular mixta con angioplastia o colocación de endoprótesis. Ciertamente, a medida que la población que presenta isquemia aguda de las ex­ tremidades se ha desplazado hacia pacientes ancianos con EAP previa y trombosis in situ, la embolectomía de Fogarty ha dejado de ser una técnica exclusiva. Más bien, el tratamiento quirúrgico actual de la isquemia aguda de las extremidades incorpora reconstrucciones vasculares complejas, embolectomía, angiografía y técnicas endovas­ culares mixtas.114

Tratamiento de la isquemia de las extremidades superiores La mayoría de las series publicadas acerca del tratamiento de la is­ quemia de las extremidades superiores proviene del área quirúrgica, y por tanto conlleva un sesgo intrínseco al subestimar los resultados del tratamiento conservador. El desarrollo de técnicas de embolectomía sencillas y bien toleradas ha aumentado la frecuencia de las interven­ ciones quirúrgicas en la isquemia de las extremidades superiores. Antes de que se popularizaran las técnicas de embolectomía quirúr­ gica, el tratamiento conservador consistía en calentar la extremidad, fármacos vasodilatadores y anticoagulación, y la simpatectomía se reservaba para el dolor refractario. Baird describió una serie de 95 pacientes tratados antes de la introducción de la sonda de Fogarty. De los 78 pacientes sometidos a tratamiento conservador, el 68% no sufrió ningún efecto residual, el 24% presentaba debilidad o claudicación

residual, y el 8% precisó amputación o perdió por completo la función de la extremidad. Estos resultados y la mayor circulación colateral de la extremidad superior dieron lugar a la recomendación del tratamiento conservador, práctica abandonada mayoritariamente hoy en día a favor de la embolectomía quirúrgica. Las publicaciones posteriores indicaron que hasta el 50% de los pacientes tratados de forma conservadora sufrían una alteración funcional significativa, hecho que reforzó el argumento a favor de intervenciones más incisivas.116 Antes del desarrollo de la embolectomía por balón, las interven­ ciones quirúrgicas consistían en arteriotomías en múltiples puntos y eliminación del coágulo mediante el «ordeño» del brazo o el uso de alambres en sacacorchos y fórceps. La introducción del catéter con balón de Fogarty permitió la retirada del trombo con anestesia local a través de una sola arteriotomía braquial en la fosa cubital. Las técnicas quirúrgicas actuales logran resultados sin amputación y sin síntomas en el 80-90% de los pacientes.117,118 Una serie más reciente de 251 pacientes tratados con embolectomía quirúrgica a lo largo de 2 décadas comunicó una tasa de amputación del 2% y de mortalidad del 5,6% debida a complicaciones cardíacas y cerebrovasculares, a pesar de que solo se empleó anestesia general en el 3% de las intervenciones.119 La elevada mortalidad perioperatoria, y la cifra de mortalidad posterior, 40%, recalcan la gravedad de las enfermedades médicas concomitantes en los pacientes con oclusión arterial aguda. La trombólisis dirigida por cateterismo no se ha empleado amplia­ mente en el tratamiento de la isquemia aguda en el brazo. La tasa de res­ cate de la extremidad superior es mucho mayor que la correspondiente a la oclusión arterial de las extremidades inferiores y, por tanto, es posible que el riesgo de hemorragias asociado al tratamiento trombo­ lítico esté más justificado en las intervenciones sobre las extremidades inferiores. A pesar de todo, las descripciones iniciales de trombólisis dirigidas por cateterismo hablan de éxito. Coulon et al. presentaron una serie de 13 pacientes con oclusiones agudas de las arterias axilar y braquial debidas en la mayoría de los casos a fibrilación auricular. La trombólisis dirigida por cateterismo resultó en la resolución completa del trombo en 8 pacientes, recuperación total en 11, y ninguna pérdida de la extremidad.120 Otros han descrito resultados similares en grupos pequeños de pacientes.121,122 El tratamiento trombolítico podría resultar especialmente útil en los casos de trombosis de los vasos digitales.

Síndrome compartimental El síndrome compartimental sigue a la hemorragia intracraneal como complicación más temible de las intervenciones de revascularización en los pacientes con isquemia aguda de las extremidades. El síndrome compartimental posreperfusión es más frecuente en los pacientes con síntomas de las clases IIb y III sometidos a tratamiento quirúrgico, pero también puede aparecer en aquellos con isquemia menos grave tratados con técnicas endovasculares. Las lesiones de reperfusión aparecen incluso con solo 1 h de isquemia.123 La mortalidad de este síndrome os­ cilaba entre el 7,5 y 41% en las décadas de los sesenta y setenta, y sigue siendo alta.124 La probabilidad de desarrollar un síndrome compartimen­ tal se relaciona directamente con la duración de la isquemia; cuanto más prolongado el período de isquemia, mayor es la probabilidad de síndrome de reperfusión y peor el resultado clínico. La reperfusión en las 12 h siguientes al inicio de la isquemia se ha asociado a unas tasas de mortalidad y rescate de la extremidad del 12 y 93%, respectivamente. La reperfusión después de más de 12 h de isquemia conlleva un pronós­ tico mucho peor: la tasa de mortalidad llega al 31%, y la de rescate de la extremidad desciende al 78%.125 El síndrome compartimental está causado por la tumefacción tisular consiguiente al restablecimiento del flujo sanguíneo y la lesión de reperfusión.126 El daño tisular que comienza en el período isquémico continúa con la reperfusión con sangre oxigenada, por la llegada de radicales libres de oxígeno y células inflamatorias. Los radicales libres provocan la peroxidación de los lípidos de las membranas celulares, aumentando así la permeabilidad capilar y el edema muscular.123,127 El síndrome compartimental se produce cuando la presión elevada de un espacio fascial cerrado reduce la perfusión capilar por debajo de la cifra necesaria para asegurar la viabilidad del tejido. 128 La presión resultante disminuye el drenaje venoso de los grupos musculares tu­ mefactos embutidos en las sólidas capas de la fascia. La presión en el compartimento de la extremidad aumenta, reduciendo aún más el flujo venoso y el capilar, y en último término supera a la presión arterial y

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Tratamiento médico complementario Además de las enfermedades médicas concomitantes, la lesión de re­ perfusión es la causa principal de morbilidad y mortalidad tras la revas­ cularización. Con el fin de reducir la lesión de reperfusión isquémica, se ha evaluado la reperfusión gradual con modificación del líquido reperfundido en modelos animales experimentales. La hipotermia y tasas de flujo inicialmente bajas han demostrado reducir la gravedad de la lesión por reperfusión en el músculo esquelético de animales.145 La reperfusión controlada consiste en una perfusión en 30 min de una solución de cristaloides mezclada con sangre oxigenada directamente en la arteria revascularizada y el lecho muscular.146 La reperfusión controlada no elimina la lesión de reperfusión, pero podría reducirla significativamente, disminuyendo el edema tisular y preservando la viabilidad del músculo y su fuerza contráctil.147,148 Se han propuesto otras estrategias a lo largo de los años, pero ninguna ha cuajado en la práctica clínica. Se ha demostrado que la administración de neutralizadores de radicales libres y fármacos antiinflamatorios mitiga los efectos nocivos de la reperfusión.43 La reperfusión controlada con sangre mezclada con cristaloides para obtener una solución alcalina, hipocalcémica y rica en sustratos ha demostrado que reduce con éxito el grado de lesión de reperfusión.146,149-151 Los pacientes sometidos a reperfusión controlada tienen una recuperación funcional mayor y tasas de amputación más bajas.152

El iloprost, un análogo sintético de la prostaciclina, ha sido evaluado como tratamiento complementario dirigido a reducir las complicacio­ nes de la extremidad gracias a la mejoría de la microcirculación. En un estudio aleatorizado de 300 pacientes con isquemia aguda de las extremidades, aquellos que recibieron una perfusión i.a. e i.v. de iloprost presentaron una tasa de mortalidad a 90 días menor que la de los pacien­ tes en el brazo de placebo, diferencia estadísticamente significativa.153 No obstante, no se encontraron diferencias en la tasa de amputación. Ninguno de estos tratamientos en investigación se ha incorporado a la práctica clínica actual.

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Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

detiene la irrigación arterial. A menos que se descomprima rápidamente, las presiones compartimentales producen una lesión neuromuscular irreversible. Los signos y síntomas clínicos de este síndrome son dolor rápidamen­ te progresivo desproporcionado a la situación clínica. La exploración física se caracteriza por dolor al estiramiento pasivo de los músculos del compartimento afectado, parestesias en los músculos del compartimen­ to, e hipoestesia en el territorio del nervio que atraviesa dicho espacio. La exploración de la extremidad afectada muestra notablemente dolor y palidez en la pantorrilla, el muslo o el antebrazo. Los pulsos distales pueden llegar a ser indetectables si la presión aumenta mucho, pero su presencia no descarta el diagnóstico.129 La detección a tiempo de esta complicación es esencial porque una presión compartimental superior a 30 mmHg durante 6-8 h provoca lesiones irreversibles y la pérdida de la extremidad. Algunas descripciones indican que, sin tratamiento, el síndrome compartimental produce necrosis muscular en 3 h.130 El diag­ nóstico del síndrome se basa en la exploración física, pero la medición de la presión compartimental puede ayudar a confirmar el diagnóstico en algunos casos. Las cifras de presión compartimental utilizadas para dirigir la decisión de realizar una fasciotomía urgente son variables, 30, 45 mmHg, o cualquier presión que supere la presión arterial diastólica en 10-30 mmHg.131-135 Una vez diagnosticado, se recomienda la fasciotomía urgente de los tres compartimentos del muslo o los cuatro de la pierna (anterior, lateral, posterior profundo y posterior superficial). La demora en el tratamiento provoca pérdida de la extremidad, rabdomiólisis, necrosis tisular, insuficiencia cardíaca y muerte.136,137 Incluso con una fasciotomía eficaz, la tasa de amputación puede alcanzar cifras del 11-21%.138,139 En los pacientes sometidos a fasciotomías por lesiones de reperfusión, aunque la extremidad se salve, queda cierto grado de disfunción en el 36% de los casos.139 La frecuencia descrita de fasciotomías tras una revascularización llega al 16-22%, aunque muchas de estas intervenciones se hacen de forma profiláctica para prevenir el síndrome compartimental.140,141 Los pacientes tratados mediante trombólisis suelen tener isquemia menos grave, y la reperfusión es más gradual. En consecuencia, la tasa del síndrome compartimental en pacientes tratados mediante interven­ ciones endovasculares es del 2%. Habitualmente, se observa cierto aumento de la presión del compartimento tras la revascularización de una extremidad isquémica, pero la presión casi nunca alcanza la cifra necesaria para producir un síndrome clínico.142,143 Los datos científicos experimentales indican que las fasciotomías profilácticas realizadas en el momento de la reperfusión reducen la magnitud de la lesión mus­ cular, comparado con las fasciotomías llevadas a cabo varias horas después. Algunos autores recomiendan las fasciotomías profilácticas cuando la isquemia dura más de 6 h, el paciente es joven, la reperfusión es incompleta y aparece tumefacción tisular inmediatamente después de la reperfusión o incluso antes de la misma.129,140,144

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Capítulo 46

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Capítulo 46  Oclusión arterial aguda

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CAPÍTULO

47 Ateroembolia Roger F.J. Shepherd

La ateroembolia es un trastorno infrecuente pero grave con una morbilidad significativa secundaria a accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia renal y pérdida de extremidades. Esta enfermedad sistémica afecta a múltiples órganos y conlleva una tasa de mortalidad elevada. La ateroembolia puede ser aislada o recidivante. En ocasiones aparece espontáneamente, y a veces sucede a una intervención vascular invasiva. Se debe a enfermedad ateroesclerótica o a aneurismas y afecta a una sola o a múltiples áreas. No hay pruebas de laboratorio específicas capaces de distinguir la embolia de colesterol de otros trastornos. El diagnóstico definitivo solo se establece mediante la biopsia del tejido afectado y el examen histológico. Se necesita un alto grado de sospecha clínica porque la ateroembolia puede asemejarse a otros trastornos distintos, dando lugar a posibles errores diagnósticos. Este capítulo se dedica a revisar la fisiopatología, los factores desencadenantes, los síndromes clínicos y el tratamiento de la enfermedad ateroembólica. El pronóstico es determinado por la extensión de la afectación sistémica y el riesgo de recidiva. Al igual que en muchos trastornos vasculares, el mejor tratamiento es la prevención. La ateroembolia surge cuando se desprenden fragmentos minúsculos de una placa ateroesclerótica (en particular, cristales de colesterol) situada en una arteria proximal, y se desplazan a zonas distales de la circulación, terminando su viaje en arterias pequeñas anterógradas a su punto de origen. La consecuencia de este proceso es una obstrucción microvascular con isquemia tisular. La aorta abdominal es el origen más frecuente de las ateroembolias de los órganos abdominales y las extremidades inferiores, pero cualquier arteria con ateromatosis puede ser una fuente de embolias. Los órganos diana son cerebro, ojo, corazón, riñón, tubo digestivo, dedos de manos y pies, y la piel. Los riñones y la piel sueles ser los más habitualmente afectados en la mayoría de los casos.1 En pacientes ancianos que presentan dolor de inicio súbito e isquemia de la parte distal de las extremidades, junto a insuficiencia renal inexplicable después de una angiografía invasiva, la ateroembolia debe ser uno de los primeros diagnósticos a considerar.2 La ateroembolia puede aparecer en varios síndromes clínicos definidos (cuadro 47-1). El síndrome del dedo del pie azul se produce cuando las arterias de las partes distales de pie y dedos se obstruyen por embolias ateromatosas que causan isquemia en estos últimos (fig. 47-1). La livedo reticular (moteado localizado de la piel) tiene lugar si la ateroembolia afecta a pequeños vasos cutáneos (figs. 47-2 y 47-3). Su presencia es un indicador diagnóstico importante de ateroembolia. La ateroembolia de la aorta o las arterias renales también puede provocar insuficiencia renal aguda y crónica. En ocasiones, los émbolos ateromatosos llegan a las arterias mesentéricas, causando necrosis intestinal, o a las arterias esplénica, hepática o pancreática, provocando infartos localizados. La afectación ateromatosa del cayado aórtico, la arteria carótida interna o la vertebral puede traducirse en ataques isquémicos transitorios y ACV. La ateroembolia de las arterias retinianas se presenta en ocasiones con una pérdida visual horizontal y unilateral denominada amaurosis fugaz. En la exploración del fondo de ojo es posible apreciar un reflejo brillante debido a un cristal de colesterol en una arteria retiniana, conocido como placa de Hollenhorst.3 La causa común de todos los síndromes ateroembólicos es la presencia de ateromas en una arteria proximal y la lesión isquémica de un órgano o extremidad distal cuando esos fragmentos se desprenden y se alojan en vasos distales. En la bibliografía se usan varios términos de forma equivalente para este síndrome, como embolia por cristales de colesterol, embolia ateromatosa y ateroembolia. La medicina vascular cubre una gran parte de la medicina interna, y la ateroembolia debería estar en el diagnóstico

572

diferencial de muchas enfermedades, como vasculitis, endocarditis infecciosa, neoplasias malignas, enfermedades hematológicas, infecciones atípicas, síndrome de Raynaud e insuficiencia renal aguda y crónica. La ateroembolia ha recibido el nombre de «la gran imitadora» porque puede parecerse a muchos otros trastornos.4 El diagnóstico de ateroembolia suele basarse en la sospecha clínica, mediante la anamnesis y la exploración pero, aún resulta más importante, depende de un clínico sagaz que tenga en cuenta este trastorno cuando contemple enfermedades vasculares inusuales.

Biopatología La ateroembolia tiene su origen en las placas ateroescleróticas. El capítulo 8 aborda en profundidad la biopatología de la ateroesclerosis.

Etiología La ateroembolia puede producirse espontáneamente o bien desencadenarse durante intervenciones angiográficas o quirúrgicas (yatrógena). Las primeras descripciones indicaban que los episodios espontáneos de ateroembolia eran más frecuentes.5,6 Hoy en día, dado el elevado número de intervenciones vasculares, la ateroembolia yatrógena inducida por cateterismo supera a los casos espontáneos. Actualmente, más de tres cuartas partes de los casos de nefropatía ateroembólica están relacionadas con intervenciones, y se produce durante una técnica angiográfica o endovascular o después de la misma7,8 (figs. 47-4 a 47-6).

Ateroembolia espontánea PERSONAS EXPUESTAS A RIESGO

La ateroembolia espontánea aparece en pacientes ancianos con ateroesclerosis avanzada. En su revisión de 221 casos de ateroembolia de la bibliografía en lengua inglesa, Fine observó un predominio de pacientes con enfermedad ateroesclerótica subyacente, como cardiopatía, nefropatía o afectación de la carótida. En concreto, muchos de los afectados padecían previamente una enfermedad renal crónica (ERC) significativa, puesta de manifiesto por el aumento de la creatinina (Cr) sérica (ERC en estadio 3 o 4). También se observó una incidencia elevada de aneurismas aórticos, presentes en el 25% de los pacientes.5 Muchas personas con ateroembolia muestran manifestaciones multisistémicas. Presentaciones frecuentes de ateroembolia espontánea fueron el síndrome del dedo del pie azul, insuficiencia renal progresiva y livedo. Los episodios isquémicos transitorios/ACV debidos a ateroesclerosis carotídea son dos de los más significativos ejemplos de ateroembolia espontánea. El mecanismo del síndrome del dedo del pie azul se ha equiparado al de un ataque isquémico transitorio (AIT) cerebral, pero que afecta a la extremidad inferior.9 Hoy en día, muchos casos de insuficiencia renal progresiva no explicada podrían deberse a ateroembolias no sospechadas. En la mayoría de las series estudiadas, los hombres afectados superan a las mujeres, y la media de edad está en torno a 63-69 años.1,5,10 Las lesiones cutáneas y la insuficiencia renal suelen ser las dos manifestaciones más frecuentes.1,5 Las lesiones cutáneas podrían ser el signo clínico inicial de ateroembolia (v. fig. 47-3); los dedos del pie azules y la livedo reticular suman el 88% de los hallazgos cutáneos.1 Los afroamericanos tienen menos probabilidades de ser diagnosticados de ateroembolia, quizás porque en ellos es más difícil apreciar el débil patrón cutáneo de la livedo en una piel más pigmentada11 (fig. 47-7). FRECUENCIA DE LA ATEROEMBOLIA ESPONTÁNEA

Los estudios de autopsias realizados en la década de los cuarenta registraron una incidencia de ateroembolia del 3,4% (9 de 267 pacientes © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

573 Cuadro 47-1  Síndromes y manifestaciones clínicas de la ateroembolia Piel

Extremidades

Síndrome del dedo del pie azul Gangrena digital «Pie basura»

Renales

Insuficiencia renal aguda y crónica Insuficiencia renal progresiva Proteinuria Infarto renal Hipertensión agravada o descontrolada

Gastrointestinales

Dolor abdominal Náuseas/vómitos Hemorragia digestiva Perforación/infarto intestinal Pancreatitis Colecistitis Infartos esplénicos Transaminasas hepáticas alteradas

FIGURA 47-2  Paciente con un aneurisma de la aorta abdominal (AAA) no diagnosticado previamente que presentó ateroembolia en las extremida­ des inferiores. Obsérvese el patrón cutáneo típico, reticular en encaje, de ambos muslos.

Sistema nervioso central

Amaurosis fugaz Placa de Hollenhorst Ataque isquémico transitorio (AIT)/accidente cerebrovascular Infarto de la médula espinal

Cardíacos

Infarto de miocardio (IM)

Síntomas generales Mialgias Fiebre Malestar general Pérdida de peso Anorexia

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FIGURA 47-3  Ateroembolia en nalga y flanco. El paciente de la figura 47-2 presentó insuficiencia renal y livedo reticular como síntomas iniciales de un aneurisma de la aorta abdominal (AAA) desconocido previamente.

FIGURA 47-1  Síndrome del dedo del pie azul clásico. Obsérvese el peligro inmediato de infarto en el tercer dedo, con livedo en la superficie plantar.

con ateroesclerosis aórtica).12 Un estudio de autopsias más reciente y de mayor tamaño que incluyó a 2.126 pacientes ancianos sometidos a seguimiento a lo largo de 7 años solo constató 16 casos de ateroembolia espontánea (incidencia < 0,1%), a pesar de la elevada prevalencia de ateromatosis aortoilíaca grave y aneurismas aórticos.13 Otro estudio de autopsias con 372 pacientes observó embolias espontáneas de colesterol únicamente en siete personas, lo que supone una incidencia del 1,9%; todos los afectados tenían más de 60 años y seis eran hombres. Se apreciaron lesiones en distintas fases evolutivas, que indicaban episodios recidivantes en riñones y bazo.10 Una revisión de los datos de autopsias de la Johns Hopkins University de 1973 a 1995 encontró que el 0,7% presentaba las características histológicas de la ateroembolia.14 Es difícil determinar la incidencia real de la ateroembolia espontánea; los síntomas pueden ser irrelevantes, y las manifestaciones clínicas, discretas o no detectadas.15

Capítulo 47  Ateroembolia

Livedo reticular Petequias Púrpura Hemorragias en astilla Fisuras y nódulos Úlceras y necrosis cutánea

574

Capítulo 47 FIGURA 47-4  Resonancia magnética (RM) del abdomen que muestra ateroesclerosis difusa de la aorta, con «arteriomegalia». Este trastorno conlleva un riesgo elevado de ateroembolia.

FIGURA 47-6  Angiografía de la extremidad superior en un paciente con síndrome del martillo hipotenar, múltiples oclusiones en las arterias digi­ tales con el resultado de isquemia crítica de los dedos. Obsérvese la tortuosidad anómala de la arteria cubital secundaria a los traumatismos localizados de la mano.

FIGURA 47-5  Aortografía del cayado que muestra un aneurisma de la subclavia derecha con una placa ateromatosa ulcerada en una mujer joven no fumadora con síndrome de la salida torácica, que se manifestó por ateroembolia en los dedos de la mano.

Ateroembolia asociada a intervenciones CIRUGÍA CARDIOVASCULAR

FIGURA 47-7  Ateroembolia del quinto dedo izquierdo. El origen estaba en una placa ateromatosa de la subclavia.

La ateroembolia tiene lugar como complicación de cualquier técnica invasiva o intervención quirúrgica cardíaca o vascular. Se han descrito ateroembolias sobrevenidas tras la reparación de aneurismas de la aorta abdominal (AAA), derivación aortoilíaca y arteriografías aórticas y renales. El material ateromatoso puede desprenderse en cateterismos del corazón izquierdo, masaje cardíaco externo, traumatismo abdominal cerrado, cirugía de derivación de las arterias coronarias y muchas intervenciones endovasculares.2,16 La introducción de la aortografía en la década de los treinta transformó nuestra capacidad de establecer diagnósticos vasculares precisos y expandió las opciones terapéuticas, pero trajo consigo el consiguiente riesgo de ateroembolia, especialmente en personas con ateromatosis o aneurismas. En pacientes en los que se realizó una aortografía abdominal y fallecieron en los 6 meses siguientes a la intervención se describió

una incidencia de ateroembolia del 30%. Los órganos más afectados fueron los riñones y el bazo.17 En la década de los cincuenta, Thurlbeck y Castleman fueron los primeros en describir la ateroembolia asociada a la cirugía vascular, y la atribuyeron a manipulaciones quirúrgicas tales como incisiones arteriales, canulación y pinzamiento de las arterias principales. La autopsia de los fallecidos tras la reparación de AAA encontró émbolos de colesterol en los riñones hasta en el 77% de los casos.18 En una gran serie retrospectiva más reciente de 1.011 pacientes en la que se realizaron intervenciones angiográficas previas a cirugía vascular aórtica o infrainguinal, se identificó ateroembolia en 29 pacientes (2,9%). La mayoría de los casos yatrógenos se atribuyó a la aortografía, y no a la

CATETERISMO CARDÍACO

Las embolias de colesterol secundarias al cateterismo del corazón izquierdo son infrecuentes, pero pueden ser devastadoras. La angiografía coronaria es la técnica invasiva más asociada a ateroembolia.8 Las embolias de colesterol clínicamente detectables producidas después de cateterismos cardíacos han resultado en ACV, insuficiencia renal, isquemia mesentérica y pérdida de tejido en las extremidades inferiores con gangrena. En algunas situaciones conllevan una alta tasa de mortalidad.29-33 Un estudio británico retrospectivo de Drost et al. describió siete casos de un total de 4.587 cateterismos cardíacos. La mayoría tenía

ateroesclerosis extensa y sufrió ateroembolia multisistémica, con una embolia retiniana en un paciente, insuficiencia renal en cinco, y tres pacientes que precisaron amputaciones de dedos de los pies. Seis de los siete presentaban ateroesclerosis extensa. Cuatro de estos pacientes fallecieron en los 4,5 meses siguientes a la intervención.29 En un gran estudio prospectivo japonés, Fukumoto et al. revisaron prospectivamente 1.786 pacientes consecutivos en los que se realizaron cateterismos del corazón izquierdo en un estudio multicéntrico. Los criterios diagnósticos de ateroembolia consistían en livedo reticular, síndrome del dedo del pie azul, gangrena digital o disfunción renal. Encontraron una incidencia del 1,4% (25 pacientes), en los cuales las manifestaciones cutáneas y la insuficiencia renal eran los dos hallazgos clínicos más frecuentes. Si solo se incluían los casos con un diagnóstico definitivo, la incidencia era menor (0,75%). El pronóstico es infausto en algunos pacientes, con una tasa de mortalidad en el hospital del 16%.34 Saklayen et al. evaluaron prospectivamente a 267 pacientes en los que se realizó angiografía coronaria en un centro médico de la Veterans Administration (VA). Un aumento igual o superior a 0,5 mg/dl en la Cr a las 3 semanas de la técnica era el indicador principal de ateroembolia. Encontraron una incidencia de disfunción renal ateroembólica del 1,9% (5/263 pacientes con angiografía coronaria).31 Frock identificó a 17 pacientes con nefropatía ateroembólica de 14.998 angiografías, equivalente a una incidencia del 0,1%.35 En un estudio prospectivo de 1.579 pacientes, Johnson et al. también encontraron que la incidencia de embolias de colesterol era muy baja: un único paciente de 1.579 angiografías coronarias (0,06%).36 El avance de un catéter por la aorta para cualquier intervención endovascular podría no solo desprender placas ateromatosas, sino también arrastrar desechos aórticos a las guías coronarias. En la inyección de contraste, estos desechos serían inyectados en una arteria coronaria o cerebral. En un estudio de 1.000 intervenciones coronarias consecutivas, se evaluó la cantidad de material ateromatoso que penetraba en el catéter guía desde la aorta permitiendo que la sangre saliera pasivamente por el extremo del catéter a una gasa estéril. Según la forma del catéter, los desechos aórticos se recuperaron en el 24-65% de las intervenciones. Curiosamente, la presencia de desechos aórticos no se correlacionaba con episodios neurológicos, coronarios o renales clínicamente patentes. Se apuntó que permitir un desagüe retrógado adecuado de las guías antes de inyectar contraste reduce el riesgo de ateroembolias presentes en la guía debidas al raspado de la pared de la aorta durante la inserción.37 Hoy en día, con las técnicas quirúrgicas más avanzadas, y una mayor concienciación del riesgo de ateroembolia, la incidencia de este problema en las intervenciones vasculares y cardíacas es menor. Aún se están evaluando los prometedores dispositivos de protección distal para reducir el riesgo de ateroembolia durante una intervención. Es posible recuperar desechos ateromatosos en la mayoría de las angioplastias. El desarrollo de catéteres más flexibles y dispositivos de perfil más bajo, junto a técnicas mejoradas de los profesionales, debería permitir una incidencia menor de ateroembolias en el futuro.38 Bombas de balón intraaórticas

Karalis et al. estudiaron el riesgo de ateroembolia en pacientes en los que se realizaron cateterismos y tenían lo que se denomina aorta espiculoanfractuosa (shaggy aorta). En este estudio, se detectaron 70 pacientes con desechos aórticos identificados en el ecocardiograma, y 10 sufrieron una embolia relacionada con la técnica. El acceso braquial podría ser una opción mejor en estos pacientes.39 Las bombas de balón intraaórticas tienen un riesgo de embolias especialmente elevado cuando se colocan en aortas con desechos ateroescleróticos. En un estudio, 5 de 10 pacientes (50%) presentaron embolias relacionadas con la inserción de una bomba de balón intraaórtica.39 Si los desechos aórticos son móviles, el riesgo de embolias es especialmente alto. La ateroembolia de la médula espinal es una complicación de la angiografía absolutamente excepcional.13,40,41 El infarto de la médula espinal probablemente sea secundario a la oclusión embólica de pequeñas arterias medulares.

Aspectos relacionados con la anticoagulación/trombólisis La duda de si la warfarina podría desencadenar ateroembolias la suscitaron por primera vez Fedar y Auerbach en 1961: describieron

Capítulo 47  Ateroembolia

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575 cirugía. Las fuentes principales de émbolos en estos pacientes fueron la aorta abdominal, las arterias ilíacas y la femoropoplítea.19 En la bibliografía están descritas ateroembolias masivas subsiguientes a la colocación de endoprótesis aortoilíacas como tratamiento de aneurismas aórticos, aunque son infrecuentes.20,21 Un estudio con ecografía Doppler diseñado para detectar microembolias encontró un número significativamente mayor de embolias periféricas con la reparación endovascular de los aneurismas, comparado con la reparación quirúrgica tradicional.22 La ateroembolia también puede producirse después de la cirugía valvular y de la realización de injertos de derivación arterial coronaria (IDAC). Se han descrito infartos de miocardio (IM) mortales debidos a ateroembolia durante la cirugía de derivación de las arterias coronarias.23 Las intervenciones que provocan ateroembolia son canulación de la aorta, realización de circulación extracorpórea (CEC) y sección transversal y anastomosis de los implantes de derivación a la aorta ascendente durante la cirugía cardíaca. La ateroembolia puede originarse en la raíz aórtica en el origen de los injertos venosos o deberse a placas rotas en una arteria coronaria. En una serie de 29 pacientes que fallecieron después de cirugías cardíacas, la ateroembolia fue el factor causal en el 22% de las muertes. En esta serie, la ateroembolia de la circulación coronaria causó insuficiencia cardíaca; del cerebro, ACV masivos, y del tubo digestivo provocó dolor abdominal y hemorragias.14 Afortunadamente, se trata de casos poco frecuentes. En 4.095 intervenciones de IDAC, solo se encontró ateroembolia en nueve pacientes, equivalente a una incidencia del 0,22%.23 Los que fueron sometidos a reintervención presentaron una incidencia más alta, 2,3%.23 La ateroesclerosis de la aorta ascendente es un factor de riesgo fundamental de ACV durante la cirugía cardíaca. Un gran estudio de autopsias de 221 pacientes encontró ateroesclerosis grave de la aorta ascendente en los pacientes que fallecieron por ateroembolia tras intervenciones cardíacas. Se produjo ateroembolia en 46 de 123 pacientes con afectación grave de la aorta ascendente, pero solo en 2 de 98 (2%) sin afectación de la aorta ascendente.24 La incidencia de ateroembolia era tres veces mayor con los IDAC que en el caso de la cirugía vascular (26,1 frente al 8,9%).24 Los pacientes ancianos con ateromatosis más avanzada de la aorta ascendente tenían el riesgo máximo. Los émbolos de colesterol se desplazaban al cerebro en el 16%, al bazo en el 11%, riñón en el 10% y páncreas en el 7%. Dos terceras partes de los pacientes presentaban múltiples zonas de ateroembolia.24 En un estudio más reciente, se observó un riesgo de ACV del 12% durante la CEC si se apreciaban ateromas en el cayado aórtico mediante un ecocardiograma transesofágico (ETE) intraoperatorio.25 Los estudios con Doppler transcraneal (DTC) han documentado que el mayor número de microembolias se produce durante el pinzamiento aórtico y el inicio de la CEC.26 Un estudio en el que se desplegaba un filtro intraaórtico, dejándolo en su lugar hasta el fin de la CEC, encontró que el 62% de los filtros contenía placas de ateroma, además de plaquetas y hebras de fibrina.27 Los IDAC sin CEC podrían reducir las lesiones cerebrales secundarias a microembolias.28 Un estudio que comparó los efectos de los IDAC con y sin CEC evaluó las microembolias retinianas mediante angiografía con fluoresceína y fotografía del fondo de ojo. Se empleó el Doppler con señales transitorias de alta intensidad (STAI) para valorar los émbolos cerebrales. Se encontraron lesiones microvasculares retinianas en cinco de nueve pacientes con CEC, y en ninguno de los pacientes sin CEC. Las STAI en el Doppler eran 20 veces más frecuentes en los pacientes sin CEC.28 La cirugía de derivación de las arterias coronarias sin CEC podría tener menos riesgo de ateroembolia al evitar la canulación arterial y el efecto abrasivo de la CEC sobre la pared arterial.24,28

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Capítulo 47

seis pacientes con dedos del pie amoratados y dolorosos al iniciar el tratamiento con un anticoagulante oral.42 Desde entonces, unas pocas comunicaciones han relacionado a la warfarina con las ateroembolias espontáneas. Se ha descrito mejoría clínica de las manifestaciones ateroembólicas, como livedo reticular, dolor abdominal, o incluso la función renal, con la suspensión de los anticoagulantes orales.43,44 Otras descripciones anecdóticas han indicado mejorías de la necrosis cutánea y la livedo al suspender la heparina de bajo peso molecular (HBPM).43,45 Se ha propuesto la hipótesis de que la anticoagulación podría disolver o prevenir la formación de un trombo protector sobre la placa ateroesclerótica, haciendo que sea vulnerable a la rotura y embolia. Por el contrario, varios estudios de gran tamaño no han mostrado un aumento del riesgo de ateroembolia en los pacientes tratados con warfarina. Blackshear et al. abordaron el posible efecto de la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular y placas aórticas documentadas. El estudio Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF III) evaluó pacientes con fibrilación auricular y placas aórticas confirmadas mediante ETE, y encontró que los pacientes asignados al tratamiento con warfarina tenían una tasa anual de embolias de colesterol de 0,7 por paciente-año, inferior a la correspondiente a los que recibieron warfarina más ácido acetilsalicílico. Los autores concluyeron que «los pacientes ancianos con FA y placas aórticas pueden recibir warfarina en dosis ajustadas con un riesgo relativamente bajo de embolias de colesterol».46 El French Study of Aortic Plaques in Stroke no encontró diferencias en los infartos cerebrales recidivantes entre los pacientes que recibieron warfarina y los tratados con ácido acetilsalicílico.47 Muchos pacientes cardiovasculares están sometidos a anticoagulación y, en la mayoría de las descripciones de casos, es difícil demostrar el nexo causal. Los pacientes ancianos tienen más probabilidades de presentar ateroesclerosis avanzada, y además padecen trastornos crónicos, como fibrilación auricular, que requieren anticoagulación a largo plazo. Con frecuencia, en estos pacientes se habían realizado otras técnicas, angiografía incluida, que tiene más probabilidades de causar el episodio de ateroembolia. La demora en la identificación de un episodio agudo, o desprendimientos recidivantes en pacientes con aortas desestructuradas podrían explicar la asociación temporal de la ateroembolia con los anticoagulantes orales.48 Una conclusión razonable es continuar con la anticoagulación cuando existan indicaciones obligatorias, como fibrilación auricular y tromboembolia, pero plantearse su suspensión ante indicaciones menos importantes.38 También se ha descrito ateroembolia con el tratamiento trombolítico de los IM.49-52 En algunos de los casos, la ateroembolia se produjo en ausencia de técnicas invasivas, implicando así a la trombólisis como posible responsable. Se cree que el mecanismo de la ateroembolia es la disolución de un trombo que estaba cubriendo una placa ateromatosa, exponiendo la placa ulcerada a la circulación arterial, con el riesgo consiguiente de embolias distales. Los grandes estudios de la trombólisis en el infarto agudo de miocardio (IAM), incluidos GISSI 2 y GUSTO, no mencionan la ateroembolia como complicación del tratamiento trombolítico, de modo que el potencial de embolias de colesterol no debería ser un motivo para desestimar la trombólisis.53 Blankenship et al. siguieron prospectivamente a 60 pacientes con IAM que después se sometieron a IDAC. La mitad de estos pacientes recibieron tratamiento trombolítico y la otra mitad no. Concluyeron que la prevalencia de embolias de colesterol no era superior en los tratados con trombolíticos.54

Síndromes ateroembólicos Livedo y ateroembolia de la piel Las manifestaciones cutáneas son las más precoces, y en ocasiones constituyen los únicos hallazgos clínicos de la ateroembolia. La livedo reticular es la manifestación más frecuente de la afectación cutánea; aparece en el 49% de los pacientes.55,56 La incidencia de manifestaciones cutáneas en la ateroembolia oscila entre el 35 y 96%.1,57,58 La livedo se ha calificado de clave infrautilizada para el diagnóstico de ateroembolia porque debería considerarse un indicador importante y frecuente de ateroembolia en otras áreas, en concreto, riñones y órganos mesentéricos.55,59 Por ejemplo, la sospecha de ateroembolia renal adquiere mucha mayor solidez ante el hallazgo de livedo reticular que afecta al tronco o el abdomen.

FIGURA 47-8  Livedo reticular inhabitual, que no palidece, en el muslo de un paciente con sospecha de livedo por vasculitis.

La livedo reticular tiene el aspecto clásico de un patrón de color violáceo de tipo encaje o red en la piel (fig. 47-8). Se aprecia cuando el plexo venoso cutáneo se hace visible debido a la sangre venosa desaturada. En presencia de ateroembolia, las pequeñas arterias están obstruidas, reduciéndose el flujo del plexo venoso y dando lugar a la estasis de sangre desoxigenada.60 Una característica de la livedo es que palidece al aplicar presión local. Es más notoria cuando el paciente está en bipedestación, y es posible que no se aprecie al explorar a la persona en decúbito supino.55 La ateroembolia se diagnostica con menos frecuencia en personas que no pertenecen a la raza blanca porque la piel oscura puede enmascarar las manifestaciones visibles.11 La livedo se observa con más frecuencia en pies y piernas, pero también pueden estar afectados muslos, nalgas, zona lumbar, abdomen y extremidades superiores, según el origen de la embolia.1 Hallazgos cutáneos menos frecuentes en la ateroembolia son hemorragias en astilla, petequias, púrpura y nódulos eritematosos. La embolia de colesterol en la piel ha recibido el nombre de síndrome seudovasculítico.61 La livedo debida a ateroembolia se ha confundido con vasculitis de pequeños vasos en el 16% de los pacientes.62 El diagnóstico de ateroembolia se confirma mediante biopsia de la piel, positiva en el 92% de los casos.57,62 En las mujeres jóvenes, la livedo reticular puede ser un hallazgo normal frecuente, debido al vasoespasmo de los vasos cutáneos inducido por el frío, y desaparece clásicamente al calentar la zona. También se observa en otros trastornos, como colagenosis, síndrome de anticuerpos antifosfolípido, coagulación intravascular diseminada (CID), vasculitis como lupus eritematoso sistémico (LES) y panarteritis nudosa, endocarditis infecciosa, crioglobulinemia y trastornos por hiperviscosidad.38

Nefropatía ateroembólica Cerca de la mitad de todos los casos descritos de ateroembolia afectan al riñón.7 Este órgano recibe un porcentaje sustancial del gasto cardíaco, y es el lugar más frecuente de ateroembolias, seguido de la piel y el tubo digestivo.1,63 En la práctica clínica, se ha estimado que hasta el 10% de todos los casos de insuficiencia renal aguda podrían ser debidos a ateroembolia.64 La nefropatía ateroembólica se define como un síndrome de insuficiencia renal secundario a la obstrucción de pequeñas arterias, arteriolas y capilares glomerulares del riñón por émbolos de cristales de colesterol desprendidos de la aorta o la porción proximal de las arterias renales.65 La ateroembolia renal puede ser espontánea en pacientes con ateromatosis avanzada de la aorta abdominal, pero aparece con más frecuencia como complicación de angiografías e intervenciones endovasculares. Como mencionamos, el avance de un catéter o guía a través de la aorta o las arterias renales puede desprender fragmentos de placas ateromatosas que se dirigen al riñón, donde quedan atrapados en los pequeños vasos. Hoy en día, cerca de tres cuartas partes de los casos de ateroembolia renal son yatrógenos, secundarios a técnicas invasivas, especialmente angiografías. La angiografía coronaria es la técnica angiográfica más frecuente.7,8 Es difícil determinar la incidencia precisa de nefropatía ateroembólica espontánea porque los estudios son mayormente retrospectivos. No obstante, se cree que un 20%, aproximadamente, de las ateroembolias renales son episodios espontáneos sin desencadenantes.65 Además,

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Cuadro 47-2  Diagnóstico diferencial de la insuficiencia renal posterior a una técnica Nefropatía inducida por contraste

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NTA: elevación rápida de la Cr, alcanza su máximo en 3 días y vuelve a la cifra basal en 2 semanas

Insuficiencia renal isquémica

Estenosis de la arteria renal, a menudo hay hipertensión grave

Vasculitis de pequeños vasos

Sedimento de orina activo, marcadores de autoinmunidad (ANA o ANCA)

Nefritis intersticial inducida por fármacos Fiebre, erupción, eosinofilia

Púrpura trombótica trombocitopénica

Esquistocitos en la extensión de sangre periférica

Endocarditis bacteriana

Ecocardiograma transesofágico ANA, anticuerpos antinucleares; ANCA, autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos; Cr, creatinina; NTA, necrosis tubular aguda.

La ateroembolia de los riñones está infraestimada como causa de nefropatía aguda y crónica. En una revisión de 259 pacientes sometidos a biopsia renal por insuficiencia renal aguda, se encontraron émbolos de colesterol en el 6,9% de los casos. Es importante mencionar que en 15 pacientes de estos 18 no se sospechaba clínicamente que la causa de la insuficiencia renal fuera la ateroembolia. Otro estudio encontró que el 7,5% de los pacientes con insuficiencia renal aguda presentaba ateroembolia documentada en la biopsia renal.70 En una revisión, Mayo y Swartz calcularon que el 4% de todas las interconsultas a nefrología de pacientes ingresados se debían a ateroembolias.64 Esta estimación podría ser conservadora, porque los pacientes ancianos con múltiples factores de riesgo sumaban una proporción más alta de interconsultas hospitalarias de nefrología. De los pacientes atendidos en esas consultas con insuficiencia renal aguda, se planteó que el 5-10% se debía a nefropatía ateroembólica.64 Los émbolos ateromatosos y los cristales de colesterol tienden a alojarse en las arterias interlobulares y arqueadas, cuyo diámetro es de 150 a 200 mm.8,65 Los émbolos de cristales de colesterol no solo causan obstrucción mecánica del vaso, sino que también desencadenan una reacción inflamatoria endotelial que algunos han denominado vasculitis microcristalina.8 Se caracteriza por un infiltrado de leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos alrededor del vaso, y posteriormente aparecen células mononucleares, con formación de células gigantes en los tejidos perivasculares. Es posible observar distorsión del endotelio, proliferación de la íntima, fibrosis perivascular y, en ocasiones, extravasación de los cristales.67 Con la formación de trombos, aumenta la oclusión microvascular de los vasos renales. En las 2-4 semanas posteriores a un episodio agudo de ateroembolia, se produce un deterioro gradual y progresivo de la función renal. El infarto o la necrosis renal son infrecuentes porque el proceso es segmentario y no obstruye las arterias, de mayor tamaño, que nutren al riñón. La nefropatía ateroembólica se manifiesta por disfunción renal aguda o subaguda en pacientes ancianos, casi nunca menores de 50 años, y habitualmente afecta a los que previamente padecen un deterioro de la función renal.5,35,65,71 Los pacientes con ateroembolia tienen múltiples factores de riesgo, como fumar, diabetes, hipertensión arterial e hiperlipidemia. Una revisión de 52 casos de insuficiencia renal ateroembólica en el Massachusetts General Hospital de 1981 a 1990 encontró que estos pacientes tenían más probabilidades de presentar hipertensión importante y enfermedad arterial periférica (EAP) y coronaria.72 La evolución clínica es variable. En la nefropatía inducida por contraste, la insuficiencia renal se produce inmediatamente después de la perfusión de contraste, y la Cr alcanza su valor máximo a los pocos días, resolviéndose en menos de 2 semanas.8 Por el contrario, la insuficiencia renal ateroembólica puede empeorar lentamente a lo largo de semanas o meses, probablemente por rociadas espontáneas recidivantes de émbolos. El riñón responde a la lesión isquémica con alteraciones inflamatorias que dan lugar a esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial.38,65 En ocasiones se observan características de la glomerulonefritis necrosante segmentaria focal y glomerulonefritis en media luna en las piezas de biopsia renal.65,66,73 La ateroembolia renal puede ser subclínica. La presentación subaguda es más frecuente, con insuficiencia renal progresiva a lo largo de varias semanas. En una descripción, el promedio del tiempo transcurrido entre la intervención angiográfica y el diagnóstico de nefropatía ateroembólica fue de 5 semanas.36 La función renal se deterioró a lo largo de 3-8 semanas.72 Hay una forma crónica de insuficiencia renal, que puede ser leve y en ocasiones clínicamente inaparente. La ateroembolia se manifiesta de forma aguda, con inicio en 1 semana, o bien de forma subaguda, con un comienzo demorado del deterioro renal, de 2 a 6 semanas después de la intervención desencadenante. Se ha descrito que la función renal se reduce primero rápidamente y a continuación se estabiliza, quizás debido a rociadas recidivantes e intermitentes de cristales de colesterol a lo largo de un período de tiempo. De una a dos terceras partes de los pacientes con nefropatía ateroembólica precisarán diálisis. Lye et al. revisaron la bibliografía en lengua inglesa en 1993, y observaron que el 40% de los pacientes necesitaba diálisis.6 Solo el 20-30% recuperarán la función renal suficiente como para prescindir de este tratamiento.6,8,74 Las manifestaciones clínicas faltan a menudo, pero pueden consistir en dolor en los flancos y hematuria macroscópica debida a infarto renal. Dolor abdominal, náuseas, vómitos y hemorragias son

Capítulo 47  Ateroembolia

muchas ateroembolias son subclínicas, difíciles de diagnosticar, y pueden pasarse por alto a menos que se busquen específicamente. En estudios de biopsias renales, la prevalencia de ateroembolia renal en todos los pacientes y grupos de edad es bastante baja, del 0,31 al 2,4%.8,10 Moolenaar y Lamers revisaron la experiencia de los Países Bajos de 842 casos de embolias por cristales de colesterol en el sistema nacional de información de anatomía patológica holandés, y encontraron una incidencia de seis casos por millón de habitantes. En los informes de autopsias también encontraron una incidencia baja (0,31%).63 En otra serie de biopsias renales, Greenberg et al. describieron que 24 de 500 tenía hallazgos de ateroembolia.66 En otra serie de gran tamaño, con 755 biopsias renales, se descubrieron émbolos de colesterol en ocho pacientes (1,1%).67 Es posible que la escasa prevalencia pueda deberse a un sesgo de selección: estos pacientes fueron seleccionados para realizar una biopsia renal por empeoramiento reciente e inexplicable de la función renal. La ateroembolia de los riñones también puede producirse durante cualquier intervención quirúrgica vascular, especialmente resección de AAA, revascularización renal y derivaciones aortoilíacas o aortofemorales. En los que fallecieron tras cirugía aórtica o angiografías, el hallazgo de ateroembolia en la autopsia oscilaba entre el 12 y 77%.8 Se documentaron émbolos ateromatosos en el riñón en el 77% de los pacientes sometidos a la reparación quirúrgica de aneurismas de la aorta abdominal.2 La ateroembolia renal también se produce como complicación de intervenciones endovasculares (cuadro 47-2). Modi y Rao describieron que el 85% de los pacientes que presentaban nefropatía ateroembólica se habían sometido a una técnica vascular invasiva en los 3 meses previos (angiografía de la aorta abdominal, coronaria o carotídea).65 Olin ha asegurado que probablemente se produzca ateroembolia en todos los pacientes sometidos a una intervención endovascular (angioplastia y colocación de endoprótesis en las arterias renales) por nefropatía ateroesclerótica.68 Un estudio de Kawarada et al. utilizó la ecografía dúplex intrarrenal para detectar señales de microembolias, y encontraron émbolos en los 13 pacientes en los que se implantaron endoprótesis en la arteria renal, concretamente después de la dilatación de la endoprótesis.69 La infraestimación de este problema frecuente se debe a que los médicos atribuyen la insuficiencia renal aguda posterior a una intervención por otra causa, como nefropatía inducida por contraste. Un estudio prospectivo de un centro médico de la VA valoró la insuficiencia renal posterior a los cateterismos cardíacos. La sospecha de ateroembolia se establecía por un aumento de la Cr igual o superior a 0,5 mg/dl 3 semanas después de una angiografía coronaria. Aunque la incidencia de deterioro renal era baja en este grupo, dos de los cinco pacientes fallecieron por insuficiencia renal. Hay que destacar que ninguno de los cinco presentó signos cutáneos de livedo, y la exploración habría pasado por alto el diagnóstico de ateroembolia.31

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Capítulo 47

las manifestaciones posibles de las embolias en el tubo digestivo. En cerca de la mitad de estos pacientes aparece livedo reticular o color morado en los dedos del pie debido a la embolia de colesterol en la piel. Fiebre, malestar general y pérdida de peso son los posibles síntomas sistémicos que acompañan al cuadro.65 Se ha observado hipertensión grave o resistente hasta en la mitad de los pacientes con nefropatía ateroembólica.6,15 La hipertensión puede deberse a la activación del sistema renina-angiotensina, o bien estar mediada por volumen de forma secundaria a la incapacidad del riñón de excretar el líquido en exceso. Con las embolias ateromatosas de los riñones se produce en ocasiones hipertensión maligna.75 PRUEBAS DE LABORATORIO

Las pruebas de laboratorio suelen mostrar hallazgos inespecíficos. Aunque se ha descrito un aumento de la creatinina, proteinuria y eosinofilia hasta en el 80% de los pacientes, estos hallazgos son inconstantes.15,76 En ocasiones se observa anemia, leucocitosis, trombocitopenia y elevación de los marcadores de la inflamación, como velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva (CRP).1 El hallazgo de eosinófilos en la orina ha sido considerado una característica diagnóstica muy importante de la ateroembolia renal. En una descripción de Wilson et al., se encontraron eosinófilos urinarios en 8 de 24 pacientes con enfermedad ateroembólica comprobada mediante biopsia. En seis de los ocho pacientes, la proporción de eosinófilos era superior al 5% de los leucocitos urinarios.77 La tinción de Hansel podría aumentar la identificación de eosinófilos en la orina. No obstante, los eosinófilos urinarios también se observan en otros trastornos renales, como nefritis intersticial aguda y otros procesos alérgicos. El análisis de orina puede mostrar cilindros hialinos o granulares. Es posible que exista proteinuria, pero casi nunca es tan grave como para causar un síndrome nefrótico.78 El sedimento urinario es habitualmente inactivo y aparentemente normal.78,79 Los análisis de sangre muestran en ocasiones eosinofilia del 14 al 80%, aunque este es otro hallazgo no sistemático.8,72 Se cree que la eosinofilia es secundaria a las alteraciones inflamatorias del riñón, con activación inmunitaria. Kasinath et al. revisaron la bibliografía y observaron que 29 de las 36 descripciones mencionaban la eosinofilia en asociación con la ateroembolia renal. En esta serie de pacientes, encontraron recuentos de eosinófilos de 540 a 2.000/mm3.76 Modi y Rao observaron eosinofilia en el 60% de los pacientes,65 y Lye et al. notificaron una incidencia del 71%.6 La eosinofilia puede ser transitoria y apreciarse solo en la fase aguda. A pesar de que no siempre existe, si el recuento de eosinófilos es superior a 500 células por ml, muchos médicos lo consideran un hallazgo auxiliar, útil para establecer un diagnóstico posible de ateroembolia.7 El diagnóstico definitivo de nefropatía ateroembólica se confirma mediante la exploración anatomopatológica con la demostración de cristales de colesterol en las arterias interlobulillares y arqueadas del riñón. La sensibilidad de una única biopsia renal podría ser solo del 75%, debido a la distribución segmentaria de la ateroembolia; sin embargo, con dos biopsias, el 94% es positivo.65 No se realizan biopsias renales en todos los pacientes con insuficiencia renal, pero es necesario un grado elevado de sospecha de ateroembolia en el contexto adecuado (p. ej., después de una técnica vascular invasiva) para llegar al diagnóstico correcto. Es importante tener en cuenta las múltiples causas posibles de insuficiencia renal en los pacientes vasculares, como nefropatía por contraste, depleción de volumen secundaria a diuréticos, trombosis de la arteria o vena renal, estenosis de la arteria renal, fármacos nefrotóxicos (p. ej., antiinflamatorios, inhibidores de la angiotensina), nefritis intersticial inducida por fármacos y glomerulonefritis. La nefropatía ateroembólica también puede remedar una vasculitis. En muchos casos, la insuficiencia renal después de una angiografía se atribuye incorrectamente a una necrosis tubular aguda inducida por el contraste. Es importante distinguir clínicamente entre ambas. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO

El pronóstico de la nefropatía ateroembólica suele ser malo.1 Cerca del 30-40% de los pacientes con episodios ateroembólicos recidivantes tienen insuficiencia renal terminal que precisa hemodiálisis crónica.6,80,81 La dependencia de la diálisis también es un indicador de mal pronóstico. En un estudio, los que progresaban a insuficiencia renal terminal tenían una tasa de mortalidad del 75%, comparado con el 17% de los que recuperaban la función renal.35 Scolari et al. describieron los malos

resultados de 354 personas seguidas durante 2 años, de los cuales 116 precisaron diálisis y 102 fallecieron. Estos pacientes eran ancianos con enfermedad cardiovascular avanzada y trastornos concomitantes, como insuficiencia cardíaca y nefropatía.7,82 Otra serie describió también una tasa de mortalidad global del 58% en 15 meses. La mayoría de estos pacientes falleció por insuficiencia cardíaca.1 El resultado global y el pronóstico se ven influidos por la gravedad de la ateroembolia y la presencia de trastornos renales y cardiovasculares concomitantes previos. El tratamiento de la ateroembolia renal es preventivo (para evitar más episodios de ateroembolia) y de soporte.8 Medidas generales son evitar sustancias nefrotóxicas como el contraste de angiografía y los fármacos antiinflamatorios. La hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) deben tratarse con los medicamentos adecuados, como vasodilatadores y diuréticos. El tratamiento intensivo de la hipertensión podría reducir la proteinuria.79 Es posible que sea necesaria la diálisis por uremia, exceso de volumen y desequilibrios electrolíticos. Belenfant et al. mostraron resultados positivos con el tratamiento de soporte incisivo en 67 pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) renal para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda en el contexto de embolia multisistémica de colesterol. Las manifestaciones clínicas consistían en edema de pulmón, isquemia gastrointestinal, isquemia cutánea y embolias retinianas. El tratamiento consistió en suspender la anticoagulación, evitar técnicas invasivas, tratamiento de la ICC con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diuréticos del asa. Se empleó ultrafiltración o hemodiálisis en caso necesario, como tratamiento de soporte renal. Si era preciso, se administraba nutrición enteral o parenteral complementaria. Algunos pacientes recibieron un tratamiento empírico con corticoides. Describieron mejores resultados en la embolia multiorgánica de colesterol, aunque la tasa de mortalidad durante el ingreso fue del 16%. De los 56 pacientes que sobrevivieron al ingreso inicial y recibieron finalmente el alta, la supervivencia a 1 año fue del 77%, y a los 4 años, del 52%; el 32% permaneció en hemodiálisis de mantenimiento por insuficiencia renal irreversible.80 El tratamiento farmacológico de la ateroembolia renal es empírico porque no hay estudios clínicos aleatorizados ni se ha establecido un tratamiento definitivo. Unas pocas descripciones indican que el uso de corticoides reduce la reacción inflamatoria asociada a la ateroembolia renal.83,84 Los cristales de colesterol funcionan como cuerpos extraños, desencadenando una reacción inflamatoria con una cascada de mediadores sistémicos de la inflamación. Los corticoides reducen la reacción inflamatoria, y es posible que el paciente tenga una respuesta favorable.85,86 Belenfant et al. trataron con corticoesteroides a pacientes con embolias de colesterol de nueva aparición, así como aquellos cuya situación clínica se deterioraba, y observaron una mejoría de los síntomas constitucionales y la nutrición.80 Scolari et al. encontraron que el riesgo de diálisis y muerte era menor en los pacientes tratados con corticoides.7 En una descripción anecdótica, la simvastatina (40 mg/día) se asociaba con mejoría de la función renal en algunos pacientes con ateroembolia documentada en una biopsia renal.87 En el tratamiento de la nefropatía ateroembólica se han intentado corticoesteroides y plasmaféresis.88 Un caso descrito de un hombre con ateromatosis difusa y dedos de los pies gangrenados mencionó a la lovastatina como tratamiento de los dedos cianóticos.89 La prevención es el mejor tratamiento, especialmente evitar más técnicas angiográficas invasivas en los pacientes de alto riesgo con afectación ateromatosa extensa de la aorta. En caso necesario, los dispositivos protectores de embolias distales podrían mejorar el resultado en las intervenciones arteriales.90

Ateroembolia del tubo digestivo El tubo digestivo es uno de los lugares más frecuentes de ateroembolia aórtica, y ocupa el tercer lugar entre los órganos afectados, después de la piel y el riñón.63 La embolia de colesterol debería estar en el diagnóstico diferencial de todos los pacientes con ateroesclerosis que presenten síntomas gastrointestinales después de una técnica intervencionista vascular. Los síntomas pueden ser inespecíficos y difíciles de diagnosticar, pero consisten en dolor abdominal, fiebre y diarrea. También pueden aparecer hemorragias digestivas debidas a infartos de la mucosa y úlceras causadas por la isquemia intestinal.57,91,92 En los casos graves, el infarto intestinal precisaría cirugía urgente por necrosis o perforación del intestino. El colon es la porción más afectada. Los émbolos múltiples

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Capítulo 47  Ateroembolia

a lo largo de un período de tiempo pueden dar lugar a la formación de estenosis, obstrucción intestinal o lesiones polipoides.93-95 Excepcionalmente, la ateroembolia intestinal remeda un cáncer de colon.96 En ocasiones, los síntomas se diagnostican erróneamente durante meses hasta que se produce una complicación grave, como perforación del intestino delgado con peritonitis o hemorragias.97 El hígado, la vesícula biliar y el páncreas son también lugares infrecuentes de ateroembolia, pero se han descrito casos de pancreatitis aguda y colecistitis alitiásica aguda debidos a ateroembolia aórtica.98-103 También hay descripciones de embolias de colesterol con vómitos duraderos.104 El estómago casi nunca resulta afectado. La biopsia endoscópica debería incluir submucosa para detectar hendiduras de colesterol en arteriolas pequeñas.91 La mayoría de los pacientes con ateroembolia del tubo digestivo tiene ateroesclerosis avanzada, y la ateroembolia afecta a múltiples órganos.92 Cuando la ateroembolia alcanza el tubo digestivo, también se pueden observar embolias de colesterol en forma de livedo reticular o síndrome del dedo del pie azul asociado.97 Al menos la mitad de estos casos está desencadenada por una técnica angiográfica, y conllevan una tasa de mortalidad elevada.91

Extremidades inferiores y síndrome del dedo del pie azul

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En 1961, Feder y Auerbach describieron seis pacientes que presentaban dedos de los pies morados y dolorosos, y observaron que las plantas y las caras laterales del primer y segundo dedo en ambos pies tenían un color oscuro. Apreciaron que los dedos del pie eran dolorosos y sensibles al tacto, y que el color azul de la piel empalidecía con la presión local, hecho que a su juicio distinguía a esta entidad del hematoma lo­ calizado o la púrpura. Estos pacientes eran mayores, con edades de 53 a 69 años, y tenían enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, incluidas diabetes, ACV e ICC. La mayoría presentaba pulsos periféricos indemnes.42 Feder y Auerbach asociaron estas alteraciones cutáneas al inicio de la anticoagulación con warfarina, pero reconocieron que los hallazgos no se debían a una necrosis cutánea inducida por warfarina. Quince años después, en 1976, Karmody et al. acuñaron el término de síndrome del dedo del pie azul, al reconocer que el inicio brusco del dolor y la cianosis eran el resultado de una microembolia en las arterias digitales. La angiografía en varios de estos pacientes localizó el origen de la embolia en las arterias femoral, poplítea o aortoilíaca.9 El paciente prototipo con síndrome del dedo del pie azul presenta lesiones cutáneas cianóticas y dolorosas que aparecen bruscamente en uno o múltiples dedos del pie. La cianosis se debe a la reducción del flujo arterial, junto a la alteración del retorno venoso, que provocan estasis de sangre desaturada. Inicialmente, la cianosis palidece con la presión, pero cuando empeora la isquemia y la lesión tisular, el color azul permanece invariable. El dedo afectado tiene un color azul oscuro, es doloroso debido a la isquemia, y muy sensible al contacto. La isquemia digital puede progresar hasta causar necrosis cutánea, úlceras y gangrena negra. También puede haber livedo reticular del pie, en la base del dedo afectado, antepié, planta o talón (figs. 47-9 a 47-13). En ocasiones aparecen asimismo mialgias debido a ateroembolia muscular,

FIGURA 47-9  Síndrome del dedo del pie azul con infarto del quinto dedo.

FIGURA 47-10  Moteado ateroembólico del primer dedo del pie.

FIGURA 47-11  Ateroembolia grave en el antepié.

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Capítulo 47 FIGURA 47-12  Superficie plantar del mismo paciente que el de la figu­ ra 47-11, que muestra dedos violáceos y ateroembolia grave en el antepié.

FIGURA 47-13  Livedo reticular debida a ateroembolia en la cara lateral del pie y talón.

con las manifestaciones clínicas de dolor muscular local, a veces con una auténtica necrosis muscular.105 La exploración física debe ser el primer paso para determinar el origen de la ateroembolia. En el 78% de los pacientes, los pulsos periféricos, incluidos los del pie, están indemnes.1 Aunque los pulsos distales son palpables en el síndrome del dedo del pie azul clásico, hasta la mitad de los pacientes tiene enfermedad arterial oclusiva, determinada por un índice tobillo-brazo (ITB) inferior a 0,9.106 Una exploración meticulosa de los pulsos, con auscultación en busca de soplos, puede indicar enfermedad arterial proximal. Un pulso ensanchado y expandido en la femoral común o la poplítea apunta en ocasiones a un aneurisma. La palpación del abdomen pone de manifiesto a veces un aneurisma de la aorta. La localización de la livedo, como en el pie, muslo o abdomen, indica un lugar más proximal. Los émbolos ateromatosos de las extremidades inferiores tienen su origen en ateroesclerosis focal o difusa, estenosis o aneurismas,

y afectación por encima o por debajo del ligamento inguinal. 106 La afectación de ambas extremidades inferiores indica que el origen de la ateroembolia es proximal a la bifurcación aórtica. En el síndrome del dedo del pie azul unilateral, el lugar responsable está probablemente en la arteria ilíaca o distal a la misma. Zonas frecuentes de ateroesclerosis son la arteria ilíaca externa (AIE) o común, la arteria femoral superficial (AFS) en el hiato de los aductores (por estenosis), y la arteria poplítea (debido a un aneurisma local). El segmento aortoilíaco es el origen más frecuente de ateroembolias, con dos terceras partes de los casos.106-109 Un tercio de los casos surge de las arterias femoropoplíteas.106 Cuando no se identifica inmediatamente el origen de la embolia, es importante realizar pruebas de imagen de la aorta torácica, que pueden poner de manifiesto una placa en arrecife de coral (v. más adelante) o móvil como origen de la ateroembolia distal. En ocasiones, no es posible aislar un origen único de la embolia, debido a la naturaleza difusa de la ateroesclerosis. Por ejemplo, en un estudio, las arteriografías mostraron afectación difusa a nivel aortoilíaco y femoropoplíteo en el 40% de los pacientes, lo que dificulta la identificación del origen probable de la ateroembolia. Hace tan solo unos pocos años, la angiografía era la prueba de referencia para buscar la lesión responsable pero, hoy en día, con los avances en las pruebas de imagen no invasivas, angiografía por tomografía computarizada (ATC), angiografía por resonancia magnética (ARM), ecografía dúplex y ETE son métodos de primera línea bien establecidos para obtener imágenes de la aorta.110,111 Los dedos del pie azules debidos a ateroembolia deben diferenciarse de otros trastornos cutáneos y sistémicos (fig. 47-14). Los dedos del pie azules también pueden estar causados por el vasoespasmo benigno reversible inducido por el frío, similar al fenómeno de Raynaud de los dedos de la mano. Otras enfermedades vasculares que pueden manifestarse con dedos del pie azules son eritema pernio (sabañones), trombovasculitis obliterante (TVO, enfermedad de Buerger) y trombosis de las arterias digitales. Las paraproteinemias (p. ej., mieloma) y los trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia verdadera, trombocitosis esencial) pueden causar trombosis de pequeños vasos. La criofibrinogenemia se debe a la precipitación por el frío de complejos formados por fibrinógeno, fibrina y proteínas. Las formas secundarias se asocian a cánceres, infecciones y enfermedades reumatológicas. La crioglobulinemia es el resultado de inmunoglobulinas (Ig) que precipitan con el frío. Hay tres tipos: la crioglobulinemia de tipo 1 se produce en asociación con enfermedades linfoproliferativas (p. ej., linfoma linfocítico crónico); los tipos 2 y 3 pueden estar relacionados con hepatitis víricas. Hirchsmann y Raugi definen el síndrome del dedo del pie azul como sigue: «color azul o violáceo de uno o varios dedos de los pies en ausencia de traumatismos (fractura o esguince), lesiones inducidas por el frío (eritema pernio o congelación), o trastornos que producen cianosis sistémica (metahemoglobinemia o hipoxia)».60 El pronóstico a corto y largo plazo tras un episodio de ateroembolia es variable; depende de la extensión de la ateroembolia y la lesión tisular resultante. En muchos pacientes, el pronóstico de la ateroembolia es malo, y en ocasiones exige la amputación de la extremidad. Puede haber mejorías, pero es posible que el dolor tarde varias semanas en ceder, y los cambios de color cutáneo, incluso más tiempo en resolverse. En los casos más graves, los dedos afectados pueden progresar a necrosis con gangrena negra. Si se trata meticulosamente, la gangrena

FIGURA 47-14  Dedos del pie azules por causa desconocida.

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permanece seca y bien demarcada del tejido sano, permitiendo una autoamputación futura de la zona distal del dedo o de todo él. La gangrena húmeda puede provocar infecciones y requerir amputación quirúrgica. La amputación de un dedo del pie cicatriza bien en una línea de demarcación si la perfusión arterial de grandes vasos está indemne. Aunque algunas personas se recuperan de un único episodio de ateroembolia, las recidivas pueden causar más lesiones irreparables, con el resultado de lesiones tisulares extensas y necrosis. Los episodios embólicos espontáneos tienden a recidivar. Con ateroembolias muy extensas, se produce en ocasiones necrosis de la piel, que afecta a buena parte del pie; esto se ha denominado pie basura19 (fig. 47-15). Resulta potencialmente peligroso para la extremidad y se asocia con una elevada tasa de mortalidad, debido al trastorno multisistémico concomitante. En un estudio donde apareció un pie basura en 19 de 29 pacientes (en 7 casos, bilateral) tras intervenciones de revascularización de la aorta abdominal o la extremidad inferior, 8 pacientes se sometieron a amputaciones importantes, y 5 a amputaciones de menor tamaño.19 El riesgo de amputación importante tras una ateroembolia extensa oscila entre el 10 y el 27%, según la serie.9,106,112 La mortalidad también es notable en la ateroembolia multisistémica, como muestra un estudio reciente, en el que el 31% de los pacientes falleció durante un período de seguimiento de 15 meses.113

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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Una vez establecida la ateroembolia en las extremidades inferiores, los principios terapéuticos son prevenir episodios embólicos recidivantes y proporcionar cuidados locales a la extremidad afectada. Las medidas globales de tratamiento se describen más adelante, en la sección de tratamiento. Se ha recomendado la intervención quirúrgica o endovascular por la alta probabilidad de recidiva de la ateroembolia, que da lugar al empeoramiento de la isquemia tisular, irreversible, con riesgo de amputación de la extremidad. 9,112 Las recidivas embólicas pueden alcanzar el 50-80%, con un riesgo de pérdida de tejido del 40-60%.106,107 El objetivo de la intervención quirúrgica es extirpar o excluir la fuente de émbolos y prevenir recidivas que provoquen la pérdida de órganos o de extremidades. La elección del tratamiento está determinada por la localización y gravedad de la enfermedad. La intervención quirúrgica óptima depende del caso concreto. Se han descrito resultados eficaces con derivaciones arteriales, endarterectomía y angioplastia con colocación de endoprótesis en pacientes seleccionados, al prevenir embolias recidivantes.107,114 Un estudio retrospectivo del Washington University Medical Center presentó 62 pacientes con manifestaciones renales o cutáneas de ateroembolia. Se realizó angiografía en casi todos los pacientes. La aorta y las arterias ilíacas (80%) fueron consideradas los orígenes más frecuentes de la ateroembolia, seguidas de la arteria femoral (13%), poplítea (3%) y subclavia (3%).108 En 42 pacientes se realizaron intervenciones con implantes de derivación para excluir la arteria original afectada. Otros pacientes se sometieron a una combinación de endarterectomía e implantes de derivación. Se logró salvar la extremidad en el 98%, aunque en el 31% hubo que realizar amputaciones de escaso tamaño. No

FIGURA 47-16  Aortografía que muestra afectación ateromatosa difusa, la denominada aorta desestructurada, con un elevado potencial ateroem­ bólico.

Capítulo 47  Ateroembolia

FIGURA 47-15  Ateroembolia del pie tras una angiografía, resultante en isquemia crítica irreversible del pie que precisó una amputación infracon­ dílea.

se produjeron más episodios de ateroembolia a lo largo de un período de seguimiento de 20 meses de media.108 Keen et al. revisaron su experiencia en el tratamiento quirúrgico de la ateroembolia en 100 pacientes con ateroembolias viscerales, en las extremidades inferiores y las superiores seguidos durante 12 años.109 En 47 pacientes se encontraron oclusiones aortoilíacas, y aneurismas aórticos en 20 pacientes (tamaño promedio, 3,5 cm). Las intervenciones dirigidas a excluir la fuente de émbolos consistieron en derivación aórtica o endarterectomía aortoilíaca, endarterectomía femoral y­ poplítea, o implantes de derivación. En varios pacientes se realizaron reconstrucciones extraanatómicas.109 A pesar de la cirugía, 6 de 97 presentaron recidivas, y 9 requirieron amputaciones importantes de las piernas, con 10 amputaciones de dedos del pie. Friedman y Krishnasastry revisaron un grupo pequeño de pacientes quirúrgicos de alto riesgo que presentaban dolor en reposo, úlceras o gangrena debidos a émbolos de colesterol en ambas extremidades inferiores. Estos pacientes, que no eran candidatos a una reconstrucción aórtica directa por enfermedades médicas concomitantes previas, se sometieron a una ligadura de la AIE con derivación axilobifemoral. Se logró el rescate inicial de la extremidad en todos ellos, sin pérdida de la extremidad en los 52 meses siguientes.115 Kaufman et al. también describieron un grupo de escaso tamaño de pacientes de alto riesgo en los que se logró salvar la extremidad y cerrar las úlceras de los pies en la mayoría de los casos, gracias a una derivación axilobifemoral con exclusión de las ilíacas externas.116 Hollier et al. revisaron 88 pacientes con síndrome de la aorta desestructurada que sufrieron embolias ateromatosas (fig. 47-16). Se realizaron intervenciones quirúrgicas correctoras en 27 pacientes, mediante endarterectomía, ligadura de la ilíaca externa y sustitución del implante. El mejor resultado (mínima morbilidad y mortalidad) de los pacientes con ateroembolia de las extremidades inferiores se logró con la ligadura de la AIE distal y la derivación extraanatómica.117 Los autores destacaron que la cirugía no siempre era eficaz para prevenir infartos viscerales o insuficiencia renal.117 La angioplastia primaria para las lesiones ilíacas o de la femoral superficial también puede resultar eficaz en estenosis de grado alto focal de estas dos arterias.114,118 Aunque existe la duda de si podría causar más

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Capítulo 47

embolias, algunos estudios muestran buenos resultados. En una serie de 10 pacientes tratados con angioplastia primaria, ninguno presentó embolias en el momento de la intervención, y 8 de los 10 no padecieron episodios recidivantes de ateroembolia. Los pacientes de esta serie tenían con más probabilidad estenosis de grado alto únicas y focales de una arteria ilíaca o AFS susceptibles de tratarse mediante angioplastia, en vez de placas ateroescleróticas proximales más difusas.112,114 Se han utilizado endoprótesis autoexpandibles para tratar ateroembolias originadas en un segmento único de la arteria ilíaca.107 En placas más complejas, se han desplegado con éxito endoprótesis cubiertas, que tienen la ventaja de excluir la porción afectada al atrapar la placa de ateroma y el trombo bajo la endoprótesis cubierta.107,119 En una descripción de tres pacientes con afectación de la arteria ilíaca tratados con una endoprótesis autoexpandible cubierta con Dacrón, no se observaron microembolias recidivantes 16 meses después, y las lesiones de los dedos de los pies habían cicatrizado.107 Actualmente, las endoprótesis cubiertas aórticas se utilizan a menudo en el tratamiento de los aneurismas de la aorta abdominal. En un estudio retrospectivo de 19 pacientes con ateroembolia sintomática de las extremidades inferiores que presentaban úlceras isquémicas o gangrena de los dedos y un aneurisma abdominal, se utilizó una endoprótesis cubierta aórtica para excluir el aneurisma. En el seguimiento a 1 año, los síntomas isquémicos de los dedos se habían resuelto en ocho de nueve pacientes.113 Los autores mencionan que, aunque la reparación del AAA mediante endoprótesis cubiertas pueda prevenir embolias futuras, es importante no pasar por alto la afectación concomitante de la aorta torácica. También se han empleado filtros arteriales en la AFS, carótida, renal y muchos otros vasos. A medida que avance el desarrollo de los filtros, estos podrían convertirse en una futura estrategia complementaria.120

Ateroembolia de las extremidades superiores En la extremidad superior, la ateroembolia se considera infrecuente.108 El cayado aórtico y sus ramas pueden estar afectados por la ateroesclerosis. Dos zonas son especialmente importantes. La arteria subclavia es un punto frecuente de ateroesclerosis. Una discrepancia entre las presiones arteriales de las extremidades superiores debería suscitar la sospecha de afectación de la arteria subclavia o de una zona proximal a esta. La mayoría de las personas con ateroesclerosis subclavia no tiene síntomas, pero puede ser el origen de ateroembolias del brazo y los dedos (fig. 47-17). El síndrome de la salida torácica causa la compresión extrínseca de la arteria subclavia cuando pasa por debajo de la clavícula y por encima de la primera costilla. Esta es una zona de formación de aneurismas y ateroembolias posteriores a manos y dedos. Por último, en la muñeca, las lesiones por martilleo repetido en la cara hipotenar de la palma, como las que se producen en carpinteros y mecánicos de automóviles, pueden dar lugar a aneurismas de la arteria cubital con ateroembolias de la mano y los dedos.

Placa en arrecife de coral Una placa en arrecife de coral es una masa delimitada, exofítica y calcificada, susceptible de provocar embolias distales.121 Se localizan con más frecuencia en la pared posterior de la aorta suprarrenal.122 Aunque son infrecuentes, aparecen en pacientes con ateroesclerosis generalizada. Se tratan mediante tromboendarterectomía quirúrgica o derivación.123,124 La colocación de endoprótesis por técnicas endovasculares también ha tenido éxito en pacientes sintomáticos con claudicación debida al compromiso de la luz aórtica por una placa en arrecife de coral.125

Ateromatosis de la aorta ascendente/cayado y accidentes cerebrovasculares Hace 60 años, se especulaba con que el vasoespasmo cerebral causaba ACV. Hoy en día, sabemos que la afectación de la arteria carótida y la fibrilación auricular son las causas principales de ACV no hemorrágicos. Con la introducción del ETE, las placas del cayado aórtico han sido identificadas como fuentes potenciales e importantes de ACV embólicos.126,127 Los estudios prospectivos de casos y controles han mostrado una asociación clara entre ateroesclerosis de la aorta ascendente/ cayado y riesgo de ACV isquémico.128 En estudios de autopsias se encontraron placas ulceradas en el cayado aórtico del 26% de 239 pacientes con enfermedad cerebrovascular (ACV y hemorragia cerebral), pero solo en el 5% de los pacientes con otro diagnóstico neurológico.128,129 Otro estudio de gran tamaño que utilizó el ETE para detectar ateromas aórticos comparó a 215 pacientes consecutivos con un primer ACV o AIT con 202 controles, y confirmó que la ateromatosis de la aorta ascendente y el cayado es un factor de riesgo significativo de ACV.130 La caracterización de la morfología de las placas aórticas (placa hipoecoica, ulceración, calcificación, trombo sésil o móvil) es importante en la predicción de ACV.131 En concreto, el grosor de la placa en la aorta ascendente y el cayado se correlaciona con el riesgo de ACV. Cuando se compararon pacientes con ACV agudos con controles consecutivos, el 28% de aquellos con ACV no justificados tenía placas de 4 mm o más de grosor, a diferencia del 8% de los 172 pacientes que presentaban una causa conocida o sospechada del infarto cerebral.128 En el French Study of Aortic Plaques in Stroke, se realizó un ETE para cuantificar la ateromatosis del cayado aórtico en 331 pacientes de 60 o más años de edad ingresados en el hospital por ACV agudo. La incidencia de recidiva del infarto cerebral fue del 11,9% por 100 personas-año en aquellos cuyas placas aórticas tenían un grosor superior a 4 mm, comparado con el 2,8% para los que presentaban placas muy pequeñas (< 1 mm). Se encontró que la presencia de placas ateroescleróticas en el cayado de 4 mm o más de grosor era un factor predictivo independiente de infarto cerebral recidivante y episodios cardiovasculares.132 La ateromatosis, incluso la moderada (definida como grosor de la íntima de la aorta ascendente y el cayado > 2 mm) es un factor de riesgo significativo de ACV después de cirugía cardíaca.133

Ateroma móvil

FIGURA 47-17  Infarto cutáneo del quinto dedo de la mano debido a ateroembolia. Obsérvese el discreto moteado isquémico de los demás dedos.

Las placas de ateroma que protruyen hacia la luz y tienen pedúnculo se han correlacionado con un mayor riesgo de ACV. Sin embargo, la presencia de componentes móviles señala el riesgo máximo de ACV.109,132,134-141 En un estudio de 118 pacientes ancianos estudiados mediante ETE intraoperatorio, 3 de 12 pacientes (25%) con ateromas móviles en el cayado aórtico habían sufrido un ACV perioperatorio, a diferencia de 2 de 118 (2%) sin ateromas móviles.134 Una masa móvil por encima de una placa ateromatosa es probablemente un trombo adherido, y por tanto es más probable que responda a la anticoagulación que la propia placa situada por debajo. No obstante, el uso de la anticoagulación en los trombos móviles de la aorta sigue suscitando controversias. Se ha recomendado la anticoagulación con warfarina para el tratamiento de los ateromas móviles de la aorta. Un estudio de Dressler et al. documentó la eficacia de la warfarina en la prevención de embolias recidivantes en pacientes con ateromas móviles sintomáticos de la aorta torácica, comparado con los que no recibieron anticoagulantes.142 Los autores revisaron a 31 pacientes con ateromas aórticos móviles que presentaron embolias sistémicas. En el seguimiento, los pacientes que no recibieron warfarina tenían una incidencia mucho mayor de episodios vasculares (45 frente al 5%). Se produjeron ACV recidivantes en el 38% de los pacientes. No hubo ningún ACV en los tratados con warfarina.142 Hay que destacar que los pacientes con ateromas móviles

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Medidas terapéuticas generales en la ateroembolia

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Prevención Se ha repetido hasta la saciedad que el mejor tratamiento de muchas enfermedades es la prevención.147 La angiografía es la causa yatrógena más frecuente de ateroembolia, responsable de hasta el 80% de los casos, de modo que técnicas angiográficas más seguras y una tecnología novedosa podrían reducir la incidencia de ateroembolia inducida por cateterismo.8 Por ejemplo, se ha propuesto una «técnica sin contacto» para reducir el potencial de alteración de la íntima durante la colocación de endoprótesis en las arterias renales. Se sitúa una segunda guía dentro del catéter guía para minimizar el contacto entre este último y la aorta.148 También se han empleado con éxito filtros arteriales en la arteria superficial.120 Existen dispositivos protectores distales para las angioplastias renales y cerebrales.149-151 Los dispositivos de protección cerebral podrían reducir los ACV durante la inserción de endoprótesis en las arterias carótidas, pero tienen sus complicaciones.147,152 La reducción de la carga ateroesclerótica y la estabilización de las placas han sido objetivos importantes en la prevención de episodios coronarios, y también deberían serlo para prevenir la ateroembolia. Posibles estrategias futuras son reducción del contenido lipídico en el núcleo de la placa, disminución de la inflamación y de las células inflamatorias, y aminorar la neovascularización de los vasos vasculares. El control de los factores de riesgo asociados al estilo de vida supone dejar de fumar cigarrillos y la abstinencia de todos los productos de tabaco, evitar la obesidad, la diabetes del adulto, y los triglicéridos elevados, con la detección y el tratamiento del síndrome metabólico, y reducir la sal de la dieta. Evitar la inactividad física fomentando los programas de ejercicio aeróbico es un paso importante para prevenir la progresión de la ateromatosis y, por tanto, reducir el riesgo de ateroembolia.153

El tratamiento farmacológico consiste en estatinas, antiagregantes, IECA, a menudo en combinación, así como medicamentos para controlar la hiperglucemia y la hipertensión. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, o estatinas, son fármacos bien establecidos para reducir el colesterol y la mortalidad cardiovascular. Las estatinas probablemente tengan efectos múltiples, que comprenden propiedades antiinflamatorias, mejora de la función endotelial y reducción de la trombogenia sanguínea. Es posible que también posean efectos inmunomoduladores, reduciendo la llegada de monocitos y linfocitos T a la pared arterial y estabilizando las placas arteriales, disminuyendo así el riesgo de rotura de las placas.154 Muchos estudios de gran tamaño han confirmado los beneficios de las estatinas en la prevención secundaria de los episodios cardiovasculares.153,155 Ralentizar la progresión de la ateroesclerosis es un objetivo encomiable. Recientemente, se ha documentado la regresión del volumen de ateroma (en casi un 7%) en el estudio ASTEROID, que logró un descenso promedio en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 130,4 a 60,8 mg/dl, y un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) del 14,7%.156 Las directrices del programa de educación acerca del colesterol para los lípidos indican un objetivo terapéutico inicial de LDL inferior a 100 mg/dl, excepto en aquellas personas con el riesgo máximo que presentan ateromatosis establecida, cuyo objetivo de LDL es inferior de 70 mg/dl.153 No hay estudios aleatorizados de gran tamaño que evalúen las estatinas en la ateroembolia, pero sí existen varias descripciones observacionales de caso. Tunick et al. investigaron la tasa de embolias de colesterol en 519 pacientes con placas aórticas complejas observadas durante el ETE en un estudio retrospectivo, en el que se produjo ateroembolia en el 21%. Aunque el tratamiento no fue asignado aleatoriamente, el análisis multivariable mostró el beneficio de las estatinas, con una reducción del riesgo absoluto del 17%. No se encontraron efectos protectores para la warfarina ni los antiagregantes.157 Los fármacos antiagregantes previenen la activación plaquetaria y la trombosis. Los antiagregantes orales más usados son ácido acetilsalicílico (75-365 mg/día), dipiridamol más ácido acetilsalicílico, y clopidogrel (75 mg/día). Muchos estudios clínicos han documentado la eficacia del tratamiento antiagregante combinado en la enfermedad coronaria. El ácido acetilsalicílico, al inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX) 1, bloquea la síntesis de tromboxano A2 (TxA2), inhibiendo así la agregación plaquetaria. Las tienopiridinas actúan bloqueando la agregación plaquetaria mediada por difosfato de adenosina (ADP) a través del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa. El dipiridamol es un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) que reduce la degradación de los monofosfatos de adenosina y guanina cíclicos (AMPc y GMPc) y aumenta la actividad de la prostaciclina (PGI2), que inhibe la agregación plaquetaria.158 Se desconoce si los fármacos antiagregantes previenen recidivas de la ateroembolia. El cilostazol posee efectos antiagregantes y vasodilatadores. Un estudio con tan solo cinco pacientes describió la cicatrización de las úlceras distales de las extremidades y mejoría de la perfusión en vasos grandes y pequeños, pero carecía de grupo control, por lo que no hay indicios fehacientes de que la cicatrización de las úlceras estuviera relacionada con este fármaco.159 El tratamiento con iloprost se ha empleado en el síndrome por émbolos de colesterol.160 Hay algunas descripciones del uso de nifedipino y pentoxifilina para el síndrome del dedo del pie azul.161 En caso de afectación microvascular establecida, no hay beneficios claros del tratamiento con vasodilatadores en la mayoría de los pacientes con ateroembolia. Aunque la anticoagulación podría ser útil en los trombos móviles que recubren placas de ateroma, no se usa de rutina en pacientes asintomáticos con ateromas inmóviles.162

Medidas complementarias Hay que tratar la insuficiencia de órganos. Se debe vigilar la enfermedad renal, corrigiendo las anomalías electrolíticas, el exceso de volumen y la uremia. El tratamiento de sustitución renal mediante diálisis puede ser temporal o permanente. La insuficiencia cardíaca y la hipertensión se tratan con diuréticos, antagonistas del sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), b-bloqueantes y vasodilatadores. El estudio HOPE mostró la utilidad de los IECA en pacientes con enfermedad vascular o diabetes, con reducción de las tasas de ACV, infarto de miocardio y mortalidad global.163 Se desconoce la eficacia de la inhibición del

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pequeños no recibieron warfarina, y se produjeron ACV recidivantes en el 37% de estos pacientes.142 La warfarina resultó más eficaz que los fármacos antiagregantes en otro estudio de pacientes con ateromatosis grave de la aorta ascendente.140 Serán necesarios más estudios controlados y aleatorizados que se ocupen del tratamiento anticoagulante, comparado con los antiagregantes, en este asunto primordial. Se han descrito algunos casos de embolias periféricas debidas a trombos móviles asociados a placas de la aorta torácica tratados eficazmente con warfarina. En uno de los casos publicados, un hombre de 71 años presentó ateroembolia de los dedos del pie después de vomitar. El ETE identificó una gran masa móvil en la aorta torácica descendente. A los 3 meses de la anticoagulación con warfarina, la masa aórtica prácticamente había desaparecido, indicativo de que se trataba de un trombo que recubría una placa ateromatosa. El dolor y el color azul del dedo del pie, debidos a la ateroembolia, también se resolvieron por completo.104 Durante la cirugía de las carótidas pueden producirse ACV debidos a ateroembolias. En la endarterectomía carotídea se producen mi­ croémbolos y es posible detectarlos con ecografía DTC. Ackerstaff et al. encontraron una correlación positiva entre la aparición de microembolias durante la endarterectomía carotídea y AIT y ACV perioperatorios. La resonancia magnética también puso de manifiesto nuevas lesiones cerebrales isquémicas en estos pacientes.143 El masaje del seno carotídeo podría reproducir síncopes en pacientes con hipersensibilidad del seno carotídeo, pero también causa involuntariamente ACV ateroembólicos en pacientes con ateroesclerosis carotídea.144 Hay que sospechar ACV embólicos en el contexto clínico adecuado. En pacientes jóvenes con embolias inexplicables, el ETE ha identificado trombos móviles del cayado aórtico no sospechados, sitos sobre placas ateroescleróticas.127 Las pruebas de imagen cerebral muestran típicamente múltiples lesiones isquémicas de pequeño tamaño. La anatomía patológica cerebral también ha documentado múltiples émbolos de colesterol.145 Los infartos lagunares habitualmente se consideran debidos a infartos cerebrales de pequeño tamaño secundarios a la hipertensión. Es posible que algunos infartos lagunares estén causados por émbolos de colesterol.146

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sistema renina-angiotensina respecto a la prevención de ateroembolias recidivantes. En el tratamiento de la necrosis cutánea pueden ser necesarios los cuidados de las heridas, con desbridamiento quirúrgico y aplicación de fármacos tópicos y vendajes. En algunos pacientes es preciso realizar amputaciones limitadas de dedos del pie o del antepié, y en caso de isquemia irreversible con gangrena será necesaria la amputación de la extremidad. Los antibióticos son obligatorios en las infecciones. Un calzado vascular blando y acolchado puede proteger al pie isquémico frente a traumatismos. Las bombas arteriales neumáticas mejoran la perfusión arterial en algunos pacientes. Es muy importante el control eficaz del dolor; el dolor isquémico resulta en ocasiones grave, y persiste semanas después de la ateroembolia de las extremidades inferiores.164 Es posible que el grado de dolor debido al síndrome del dedo del pie azul parezca desproporcionado respecto a la magnitud del tejido afectado, pero refleja la necrosis microvascular. Aparte de opiáceos y fármacos que afectan a neurotransmisores, se han utilizado otras técnicas en el dolor asociado a la isquemia de las extremidades inferiores. La simpatectomía lumbar se popularizó hace 50 años, cuando las opciones quirúrgicas para la EAP eran más limitadas. Siempre ha habido disputas acerca del beneficio real en los pacientes con ateroesclerosis.165-168 Clásicamente, la simpatectomía lumbar se rea­ lizaba en la isquemia crítica de las piernas con gangrena, úlceras isquémicas y dolor en reposo. Se ha descrito una tasa de mejoría del 60%, aunque no todos responden a esta intervención. En una revisión retrospectiva de 45 pacientes (50 extremidades) con gangrena de dedos del pie tratados mediante simpatectomía lumbar, la tasa de amputación seguía siendo alta, del 40%.169,170 Más recientemente, algunos cirujanos siguen recomendando la simpatectomía lumbar para pacientes seleccionados en situaciones de peligro de pérdida de tejido. 162 La expectativa es que podría mejorar el flujo sanguíneo colateral y abrir las conexiones arteriovenosas al reducir la constricción del músculo liso. 162 Algunos estudios sí muestran una mayor perfusión tisular y mejora de la cicatrización, junto a la reconstrucción quirúrgica. Hoy en día, el bloqueo simpático lumbar puede realizarse mediante inyecciones locales, con el objetivo de mejorar la temperatura de la piel y el dolor. Los neuroestimuladores medulares han resultado útiles en unos pocos pacientes seleccionados.164 Otras opciones terapéuticas son el oxígeno hiperbárico o la compresión neumática de las piernas para mejorar la perfusión distal en casos seleccionados de ateroembolia de las extremidades.171

Conclusiones La ateroembolia es un trastorno infrecuente pero grave que puede producirse espontáneamente o bien ser una complicación de técnicas cardíacas y vasculares invasivas. La angiografía es la causa yatrógena más frecuente, responsable de hasta el 80% de los casos. 8 Hay que tener en cuenta que las alteraciones cutáneas ateroembólicas pueden remedar otros trastornos. El diagnóstico de presunción suele basarse en las manifestaciones clínicas. El diagnóstico exige un alto grado de sospecha en el contex­ to clínico apropiado, como exposición a un factor precipitante, insuficiencia renal inexplicable y signos cutáneos de ateroembolia.2 El diagnóstico definitivo exige la confirmación anatomopatológica de cristales de colesterol en una biopsia de músculo, piel o del órgano afectado. Ninguna prueba de laboratorio, excepto la biopsia del teji­ do afectado, confirma el diagnóstico de ateroembolia. Es importante determinar el origen más probable de los émbolos. Cuando la ateroembolia afecta a las extremidades inferiores, la ateroesclerosis y los aneurismas del segmento aortoilíaco son los responsables de dos terceras partes de los casos.107,108 La ateroembolia puede ser recidivante, y en ese caso el riesgo de pérdida de tejido es del 40-60%.106,107 El objetivo del tratamiento quirúrgico y endovascular es excluir el origen de los émbolos y prevenir recidivas. Las endoprótesis cubiertas y las derivaciones extraanatómicas podrían ser una opción en pacientes de alto riesgo. El tratamiento de los ateromas móviles resulta controvertido, pero la warfarina parece eficaz en la prevención de tromboembolias sintomáticas en algunos pacientes.142 La anticoagulación no es un tratamiento habitual en pacientes con ateroesclerosis difusa.

El mejor tratamiento de la ateroembolia es la prevención. En último término, la prevención de la ateroesclerosis se traducirá en la prevención de la ateroembolia.

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PARTE XIII VASOESPASMO Y OTRAS ENFERMEDADES VASCULARES RELACIONADAS C A P Í T U L O 48 Fenómeno de Raynaud Mark A. Creager, Todd S. Perlstein y Jonathan L. Halperin En su forma más simple, el síncope local es una manifestación perfectamente compatible con la salud. Las personas atacadas por él suelen ser mujeres. Con estímulos mínimos, en ocasiones sin causa apreciable, uno o muchos dedos palidecen y se enfrían repentinamente; en muchos casos, es siempre el mismo dedo el que resulta afectado en primer lugar; los otros quedan insensibles sucesivamente y en el mismo orden. Este es el fenómeno conocido como «dedo muerto». El ataque es insidioso, su duración oscila entre unos inutos y muchas horas. La causa determinante es con frecuencia la impresión del frío; pero lo que solo se produce habitualmente bajo la influencia del frío más extremo aparece en las personas de las que hablo ante un mínimo descenso de la temperatura; en ocasiones es incluso suficiente una simple emoción mental... la piel de las partes afectadas adquiere un color blanco cadavérico, en ocasiones amarillento; parece completamente desangrada. La sensibilidad cutánea se atenúa primero y después se anula por completo; los dedos se convierten en masas ajenas a la persona... la escasa importancia de esta abolición local de la circulación se debe probablemente al hecho de que es tan breve... el ataque se sigue de un período de reacción, con frecuencia muy doloroso, y que da lugar a una sensación bastante parecida a la insensibilidad por el frío... y en los casos más graves, que las pacientes compararon al cosquilleo del frío, o a la picazón de las ortigas... Por último, aparece un área color rojo escuro en los extremos de los dedos. Esta área da lugar al color rosa normal, y entonces se observa que la piel ha vuelto por completo a su estado original. – Maurice Raynaud1 La isquemia vasoespástica de los dedos fue descrita por primera vez por Maurice Raynaud en la cita anterior1 (fig. 48-1). El fenómeno de Raynaud comprende la aparición secuencial en los dedos de palidez, cianosis y rubor con la exposición al frío y el recalentamiento posterior 2 (fig. 48-2). La tensión emocional también desencadena el fenómeno de Raynaud. Los cambios de color suelen estar bien delimitados y se limitan básicamente a los dedos de manos y pies. La palidez se produce durante la fase isquémica del proceso, y es secundaria al vasoespasmo digital. Durante la isquemia se dilatan las arteriolas, los capilares y las vénulas. La cianosis se debe a la sangre desoxigenada en esos vasos. A menudo, las fases de palidez y cianosis están acompañadas de frío, insensibilidad o parestesias. Al recalentar la zona, el vasoespasmo digital cede, y el flujo sanguíneo aumenta espectacularmente en las arteriolas y capilares dilatados. Esta «hiperemia reactiva» confiere un color rojo brillante a los dedos. Además del rubor y calor, los pacientes experimentan con frecuencia una sensación palpitante durante la fase hiperémica. A continuación, el color de los dedos vuelve gradualmente a la normalidad. Aunque la respuesta trifásica del color es típica del fenómeno de Raynaud, algunos pacientes solo presentan palidez y cianosis; otros manifiestan únicamente cianosis. El fenómeno de Raynaud se clasifica a grandes rasgos en dos grupos: 1) idiopático, denominado fenómeno de Raynaud primario, y 2) secundario, asociado a otros trastornos o causas conocidos de vasoespasmo © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

(cuadro 48-1). Las causas del fenómeno de Raynaud secundario son colagenosis, enfermedad arterial oclusiva, síndrome de la salida torácica, varios trastornos neurológicos, discrasias sanguíneas, traumatismos y algunas sustancias.

Revisión del fenómeno de Raynaud primario El fenómeno de Raynaud primario, denominado también vasoespasmo digital episódico idiopático, es el diagnóstico más frecuente en los pacientes que presentan el fenómeno de Raynaud.2 El diagnóstico se basa en los criterios establecidos por Allen y Brown,3 que consisten en: 1) ataques intermitentes de palidez isquémica de las extremidades; 2) ausencia de oclusiones arteriales estructurales; 3) distribución bilateral; 4) alteraciones tróficas (cuando existen, están limitadas a la piel y nunca son gangrena macroscópica); 5) ausencia de síntomas y signos de enfermedades sistémicas que pudieran justificar la aparición del fenómeno de Raynaud, y 6) duración de los síntomas igual o superior a 2 años. Si a estos criterios se añaden una velocidad de sedimentación globular (VSG) normal, exploración capilar en el pliegue ungueal normal, y resultados negativos en la prueba de anticuerpos antinucleares (ANA), el diagnóstico es más firme. Las mujeres resultan afectadas unas cinco veces más que los hombres. En un estudio de gran tamaño, el promedio de edad al inicio del fenómeno de Raynaud era de 31 años; el 78% de los pacientes tenía menos de 40 años cuando comenzaron los síntomas.4 En las mujeres, los síntomas pueden manifestarse entre la menarquia y la menopausia. El fenómeno de Raynaud también se ha descrito en niños pequeños.5,6 La prevalencia del fenómeno de Raynaud primario varía según el clima, con el 4,6% de la población afectada en climas cálidos, frente al 17% de climas más fríos.6 Hay una agregación familiar significativa en el fenómeno de Raynaud. Cerca del 26% de los pacientes conoce a uno o más familiares con el mismo problema, lo que indica una predisposición genética.7 En la inmensa mayoría de los pacientes, los dedos son el área que primero se afecta.2 Al principio, la palidez o cianosis solo atañe a uno o dos dedos (fig. 48-3). Posteriormente, pueden aparecer cambios de color en otros dedos, y los síntomas son bilaterales. En aproximadamente el 40% de los pacientes, el fenómeno de Raynaud afecta a los dedos del pie además de los de la mano. El fenómeno de Raynaud aislado de los dedos del pie solo se produce en el 1-2% de los pacientes. Excepcionalmente, resultan afectados los lóbulos de las orejas, la punta de la nariz o la lengua. Los episodios del fenómeno de Raynaud suelen estar desencadenados por la exposición al frío ambiental o por la exposición directa de las extremidades a temperaturas bajas. Algunos pacientes presentan el fenómeno durante la exposición al frío o por tensión emocional; infrecuentemente, la tensión emocional es el único factor desencadenante. La duración, frecuencia y gravedad del fenómeno de Raynaud aumentan durante los meses fríos. Varios estudios han correlacionado el fenómeno de Raynaud con las migrañas y la angina variante, apuntando a un mecanismo común del vasoespasmo.8-10 También se ha descrito una asociación con el

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Capítulo 48 FIGURA 48-1  Paciente con fenómeno de Raynaud. (Tomado de Raynaud M: Local asphyxia and symmetrical gangrene of the extremities, London, 1862, New Sydenham Society. Por cortesía de la Boston Medical Library en la Francis A. Countway Library of Medicine.)

vasoespasmo de los vasos renales,11 retinianos12 y pulmonares.13 Esta se ve respaldada por la descripción de una familia con vasoespasmo arterial sistémico en tres generaciones que manifestaban fenómeno de Raynaud, angina variante y migrañas.14 Las diferencias en la respuesta a los fármacos hacen menos atractiva a esta hipótesis de un mecanismo común. 15 El propranolol se ha utilizado con éxito para prevenir las migrañas. 16 Por el contrario, los b-bloqueantes no son útiles en la angina variante, y pueden causar el fenómeno de Raynaud.17,18 Del mismo modo, los nitratos se emplean en la angina variante, pero no son útiles en el fenómeno de Raynaud y causan cefaleas con frecuencia. Los alcaloides del cornezuelo del centeno son eficaces en las migrañas pero pueden provocar vasoespasmo coronario y digital.19,20 La exploración física de los pacientes con fenómeno de Raynaud primario suele ser completamente normal. En ocasiones, los dedos de manos y pies están fríos y es posible que presenten una sudoración excesiva. La exploración de los pulsos es normal: los pulsos radial, cubital y pedio deben palparse fácilmente. Se han descrito alteraciones tróficas tales como esclerodactilia (engrosamiento y endurecimiento del tejido subcutáneo digital) hasta en el 10% de los pacientes, pero estos estudios se realizaron antes de la capilaroscopia del pliegue ungueal y las pruebas de ANA. La exploración física es sumamente importante para descartar causas secundarias del fenómeno de Raynaud. De todas las formas del fenómeno, el primario tiene el mejor pronóstico. En el grupo de pacientes diagnosticados por Gifford y Hines 4 y seguidos durante un período de 1 a 32 años (12 años de promedio), el 16% refirió empeoramiento de los síntomas, y mostraron ausencia de cambios, mejoría y desaparición de los síntomas el 38, 36 y 10%, respectivamente. Aparecieron esclerodactilia o alteraciones tróficas de los dedos en cerca del 3% de los pacientes a lo largo del seguimiento, y menos del 1% perdió parte de un dedo. En algunos pacientes, se desarrolla esclerodermia más de 20 años después de presentar el fenómeno de Raynaud como único síntoma. Wollersheim et al.21 describieron que la determinación de ANA mediante inmunofluorescencia e inmunotransferencia en pacientes con fenómeno de Raynaud tenía un valor

FIGURA 48-2  El fenómeno de Raynaud puede tener tres fases de distinto color: palidez, cianosis y rubor. (Tomado de Creager MA: Raynaud's phenomenon. Med Illus 2:84, 1983.)

589 Cuadro 48-1  Causas secundarias de fenómeno de Raynaud Colagenosis

Enfermedad arterial oclusiva

Ateroesclerosis de las extremidades Trombovasculitis obliterante (TVO) (enfermedad de Buerger) Tromboembolia

Trastornos neurológicos

Síndrome del túnel del carpo Distrofia simpática refleja Accidente cerebrovascular Trastornos de los discos intervertebrales Siringomielia Poliomielitis

Síndrome de la salida torácica  Traumatismos

Exposición a herramientas vibradoras («dedo blanco por vibración») Lesión por electricidad

Lesión térmica Lesión por percusión Síndrome del martillo hipotenar

Fármacos y tóxicos

Alcaloides del cornezuelo del centeno Metisergida Vinblastina Bleomicina Gemcitabina b-bloqueantes Cloruro de vinilo

Discrasias sanguíneas

Síndrome de hiperviscosidad Enfermedad por crioaglutininas Crioglobulinemia Criofibrinogenemia

Trastornos mieloproliferativos  Otras causas

Hipotiroidismo Fístula arteriovenosa (FAV) Hipertensión pulmonar

Cuadro 48-2  Posibles mecanismos fisiopatológicos del fenómeno de Raynaud Estímulos vasoconstrictores

Hiperreactividad vascular digital («fallo local») Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático Bloqueo de los receptores b-adrenérgicos Hormonas vasoactivas circulantes Angiotensina II (Ang II) Serotonina Tromboxano Endotelina 1 (ET-1) Administración de vasoconstrictores exógenos Alcaloides del cornezuelo del centeno Simpaticomiméticos

Reducción de la presión intravascular FIGURA 48-3  Fenómeno de Raynaud que se manifiesta por palidez en un dedo.

predictivo positivo del 65 y el 71%, y un valor predictivo negativo del 93 y el 83%, respectivamente, para el desarrollo de una enfermedad del tejido conjuntivo.

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Fisiopatología Aún no se ha identificado con exactitud la causa del fenómeno de Raynaud. Es bastante probable que varios factores fisiológicos y patológicos contribuyan o causen el vasoespasmo de los dedos2 (cuadro 48-2 y fig. 48-4). En condiciones normales, la regulación del flujo sanguíneo periférico depende de varios factores, que comprenden el tono vascular intrínseco, la actividad del sistema nervioso simpático, propiedades hemorreológicas como la viscosidad sanguínea, y distintas hormonas circulantes. A diferencia de otras circulaciones regionales inervadas por fibras simpáticas vasoconstrictoras y vasodilatadoras, los vasos cutáneos de manos y pies solo reciben la inervación de fibras simpáticas adrenérgicas vasoconstrictoras. En estos lechos vasculares, la vasodilatación neurógena tiene lugar por la retirada del estímulo simpático. El descenso de la temperatura desencadena una vasoconstricción refleja en manos y pies, mediada por el simpático a través de las neuronas que tienen su origen en los receptores cutáneos. El frío ambiental, o

Presión arterial sistémica baja Trastornos arteriales oclusivos (p. ej., ateroesclerosis, trombovasculitis obliterante [TVO]) Oclusiones de las arterias digitales (p. ej., esclerodermia) Hiperviscosidad

enfriar ciertas zonas corporales, como cabeza, cuello o tronco, causa normalmente una reducción del flujo sanguíneo digital. El enfriamiento local de los dedos también induce vasoconstricción, pero la vasoconstricción digital causada por este mecanismo no está mediada por el sistema nervioso simpático. Así pues, la vasoconstricción de los dedos podría ser una respuesta fisiológica al frío local o a la activación refleja del sistema nervioso simpático debida a la exposición al frío ambiental o a la tensión emocional. El fenómeno de Raynaud no es una respuesta fisiológica normal sino un episodio de vasoespasmo de la arteria digital que provoca la interrupción del flujo sanguíneo a los dedos. Hay que distinguir entre vasoespasmo y vasoconstricción. Se puede definir la vasoconstricción como la reducción esperable en el tamaño de la luz del vaso debido a factores endógenos nerviosos, hormonales o metabólicos que causan la contracción del músculo liso. Vasoespasmo implica una respuesta vasoconstrictora a estímulos que normalmente provocarían una ligera contracción del músculo liso, pero que causa sin embargo la obliteración de la luz vascular. La apertura de la arteria digital depende de un

Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

Esclerodermia (esclerosis sistémica) Lupus eritematoso sistémico (LES) Artritis reumatoide Dermatomiositis y polimiositis Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) Síndrome de Sjögren Vasculitis necrosante

590

Capítulo 48

FIGURA 48-4  Fisiopatología del vasoespasmo digital. El vasoespasmo digital puede deberse a estímulos vasoconstrictores, reducción de la presión intravascular, o ambos. Los mecanismos que contribuyen a la vasoconstricción son la hipersensibilidad vascular local a estímulos vasoactivos (p. ej., aumento de la sensibilidad de los receptores a-adrenérgicos), actividad eferente simpática y hormonas vasoactivas locales o circulantes tales como la angiotensina II (Ang II), la endotelina 1 (ET-1), la serotonina y el tromboxano A2 (TxA2). La presión arterial baja, incluso en personas jóvenes sanas, podría predisponer a sufrir el fenómeno de Raynaud cuando la persona se expone a estímulos vasoconstrictores. Los trastornos que pueden reducir la presión intravascular son la oclusión arterial en arterias proximales (p. ej., ateroesclerosis), oclusión vascular digital (p. ej., esclero­der­ mia) o hiperviscosidad. TVO, trom­bovas­culitis obliterante.

equilibrio favorable entre las fuerzas contráctiles de la pared muscular de la arteria y su presión intraluminal. Así pues, aquellas situaciones en las que se produzca una fuerza vasoconstrictora excesiva o menor presión intravascular alteran este equilibrio y se traducen en vasoespasmo. Con estos conceptos, bastante sencillos, se han propuesto distintas teorías que intentan explicar el vasoespasmo digital episódico definitorio del fenómeno de Raynaud.

Aumento de los estímulos vasoconstrictores Varias teorías implican el exceso de estímulos vasoconstrictores como causa del fenómeno de Raynaud. Los factores propuestos son hiper­ reactividad vascular local, aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, concentraciones elevadas de hormonas vasoconstrictoras (p. ej., angiotensina II [Ang II], serotonina, tromboxano A2 [TxA2]), y sustancias exógenas como alcaloides del cornezuelo del centeno y simpaticomiméticos.

Hiperreactividad vascular local La observación de que el vasoespasmo digital episódico aparece con la exposición al frío ha llevado a varios investigadores a considerar la posibilidad de que el fenómeno de Raynaud se deba a una hiper­ reactividad vascular local. En 1929, Sir Thomas Lewis observó que, con la exposición del dedo al frío, podía producirse vasoespasmo incluso después de un bloqueo nervioso o una simpatectomía.22 Estos experimentos fueron repetidos y confirmados 60 años después.23 Por tanto, la respuesta vasoespástica del fenómeno de Raynaud podría aparecer en ausencia de los nervios digitales eferentes. Jamieson et al.24 evaluaron la posibilidad de una hiperreactividad vascular local. Compararon la magnitud de la vasoconstricción refleja en cada mano consiguiente a la aplicación de hielo en cuello mientras una mano se mantenía a 26 °C y la otra, a 36 °C.9 A 36 °C, la respuesta vasoconstrictora refleja era comparable en las personas normales y los pacientes con fenómeno de Raynaud primario. En la mano enfriada a 26 °C, sin embargo, la vasoconstricción refleja era exagerada en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Esta respuesta llevó a los investigadores a postular que los receptores a1-adrenérgicos estaban sensibilizados por la exposición al frío. Una serie de estudios de Vanhoutte et al.25 han respaldado la hipótesis de que el enfriamiento potencia la respuesta vascular a la activación nerviosa simpática. La vasoconstricción en respuesta a la norepinefrina exógena también se ve aumentada por el frío. La potenciación de la vasoconstricción debida al enfriamiento y mediada por fibras adrenérgicas tiene lugar a pesar de la reducción generalizada de la maquinaria contráctil y la menor liberación de noradrenalina por parte de las terminales nerviosas simpáticas en la pared del vaso. La hipótesis más probable es que el frío causa cambios en el receptor

adrenérgico, como un aumento en la afinidad por la noradrenalina, o mayor eficacia del complejo agonista/receptor. Vanhoutte et al.25 han descrito que los receptores a2-adrenérgicos son más sensibles que los a1-adrenérgicos a las variaciones de la temperatura. Mientras que el enfriamiento reduce ligeramente la vasoconstricción mediada por los receptores a1-adrenérgicos, potencia notablemente las respuestas mediadas por los receptores a2-adrenérgicos. Y viceversa, el calentamiento potencia la vasoconstricción a1-adrenérgica y reduce la vasoconstricción a2-adrenérgica.26 Estas observaciones experimentales podrían tener implicaciones importantes en la fisiopatología del fenómeno de Raynaud. Flavahan et al.27 examinaron la distribución de los receptores a1- y a2-adrenérgicos en el tejido arterial procedente de extremidades amputadas de pacientes sin enfermedad vascular. Comunicaron que los receptores a2-adrenérgicos eran más abundantes en las arterias digitales. Chotani et al.28 encontraron que las arteriolas dérmicas humanas expresaban selectivamente receptores a2C-adrenérgicos. Jeyaraj et al.29 observaron que el enfriamiento redistribuía los receptores a2C-adrenérgicos del aparato de Golgi a la membrana plasmática en células renales embrionarias humanas. Por este motivo, resulta intrigante la observación de Keenan y Porter en el sentido de que la densidad de los receptores a2-adrenérgicos está aumentada en las plaquetas de pacientes con enfermedad de Raynaud.30 A favor de estos hallazgos, Coffman y Cohen describieron que los receptores a2-adrenérgicos eran más importantes que los a1 para mediar la vasoconstricción inducida por los nervios simpáticos en los dedos.31 Administraron prazosina, un a1-antagonista, y yohimbina, a2-antagonista, a pacientes con fenómeno de Raynaud durante la vasoconstricción simpática refleja causada por el enfriamiento del cuerpo. Mientras que la prazosina no causaba cambios significativos en el flujo sanguíneo ni la resistencia vascular de los dedos, la yohimbina sí aumentaba significativamente el flujo sanguíneo de los dedos y reducía su resistencia vascular. Este estudio confirmó que existen receptores a2-adrenérgicos postsinápticos en los dedos humanos, y resultó muy indicativo de que estos receptores contribuyen a la vasoconstricción digital durante el descenso de la temperatura ambiental en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Posteriormente, Coffman y Cohen demostraron que, comparado con personas normales, los pacientes con fenómeno de Raynaud eran hipersensibles a los efectos vasoconstrictores de la clonidina, un agonista de los receptores a2-adrenérgicos, pero no a la fenilefrina, un a1-agonista.31 Cooke et al.32 encontraron que los antagonistas de los receptores a1- y a2-adrenérgicos inducían vasodilatación de los dedos en pacientes con fenómeno de Raynaud agudo, pero no inhibían la vasoconstricción digital causada por el frío local en los dedos. Aunque sigue siendo una especulación, estos estudios apuntan a que el vasoespasmo digital

591 episódico podría ser secundario a un predominio de los receptores a2-adrenérgicos postsinápticos en los dedos de pacientes con fenómeno de Raynaud primario.

Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático

Bloqueo b-adrenérgico El fenómeno de Raynaud se observa a menudo en personas tratadas con antagonistas de los receptores b-adrenérgicos.37-39 De esta observación es posible deducir que la vasodilatación b-adrenérgica atenúa en condiciones normales el tono vasoconstrictor de los dedos. Cohen y Coffman40 estudiaron el efecto de isoproterenol y propranolol sobre el flujo sanguíneo de las puntas de los dedos tras inducir vasoconstricción mediante la perfusión de noradrenalina o angiotensina en la arteria braquial, o bien de forma refleja con frío ambiental. La administración intraarterial de isoproterenol aumentaba el flujo sanguíneo de la punta de los dedos durante las perfusiones de noradrenalina y angiotensina, pero no con la vasoconstricción simpática refleja. Y al contrario, el propranolol potenciaba la vasoconstricción causada por la noradrenalina intraarterial, pero no la provocada por la vasoconstricción simpática refleja. Los investigadores concluyeron que podría estar activo un mecanismo vasodilatador b-adrenérgico en los dedos, pero no modula la vasoconstricción simpática. No hay datos científicos que respalden la propuesta de que la reducción de la sensibilidad o del número de los receptores b-adrenérgicos contribuya a la fisiopatología del fenómeno de Raynaud en ausencia del bloqueo farmacológico de los receptores b-adrenérgicos.

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Vasoconstricción causada por agonistas circulantes del músculo liso vascular Varios neurotransmisores, hormonas y productos intermediarios liberados por las plaquetas son capaces de constreñir el músculo liso vascular y causar vasoconstricción de los dedos. Estas sustancias son Ang II, serotonina, TxA2 y endotelina 1 (ET-1). Sería difícil atribuir todos los casos del fenómeno de Raynaud a concentraciones excesivas de estas sustancias vasoconstrictoras, pero en algunas causas secundarias del fenómeno de Raynaud, cualquiera de ellas podría contribuir a la vasoconstricción. La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) es un neurotransmisor sintetizado y liberado por ciertas neuronas y células entéricas cromafines. La serotonina causa vasoconstricción mediante la activación directa de receptores serotoninérgicos en las células musculares lisas (CML). Es posible que la vasoconstricción también se deba a la activación directa de receptores a-adrenérgicos de las CML, o bien de forma indirecta al facilitar la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas adrenérgicas. Aunque ciertos indicios respaldan la participación de la serotonina en la fisiopatología del fenómeno de Raynaud, la contribución de este neurotransmisor al vasoespasmo digital sigue siendo hipotética. La posibilidad de que los vasoconstrictores liberados durante la agregación plaquetaria pudieran ser relevantes para la fisiopatología

Reducción de la presión intravascular La apertura de un vaso sanguíneo exige un equilibrio entre la tensión de la pared arterial (que favorece el cierre del vaso) y la presión de distensión intravascular. Landis midió la presión intravascular en pacientes con fenómeno de Raynaud introduciendo una micropipeta en un capilar digital grande.47 Durante la cianosis, la presión capilar caía a 5 mmHg, aproximadamente, y el flujo se interrumpía. Estos hallazgos indicaban que el punto de oclusión era proximal a los capilares a nivel arterial. Curiosamente, Thulesius describió que la presión sanguínea de la arteria braquial en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario era significativamente menor que la presente en la población normal control.48 Cohen y Coffman también encontraron que la presión arterial era más baja en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario que en los controles normales.49 Además de un presión arterial braquial más baja, la presión arterial sistólica (PAS) medida en las arterias digitales proximales y distales era 18 mmHg menor, de promedio, que la encontrada en dedos normales. Una presión baja en las arterias digitales puede aparecer en distintos trastornos asociados al fenómeno de Raynaud, como enfermedad arterial oclusiva de grandes vasos secundaria a ateroesclerosis, embolias o síndrome de la salida torácica. Cuando se aplica una fuerza vasoconstrictora extrínseca, estos vasos podrían colapsarse y causar isquemia digital. Las oclusiones vasculares distales secundarias a trombovasculitis obliterante (TVO), vasculitis o lesiones por vibración también reducirían la presión de las arterias digitales en la zona distal al segmento vascular afectado. La hiperviscosidad disminuye la velocidad del flujo sanguíneo en los vasos digitales, produciendo un descenso de la presión intravascular. Ciertamente, aparece fenómeno de Raynaud en pacientes con hiperviscosidad secundaria a policitemia verdadera o macroglobulinemia de Waldenström.50,51 En pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a trastornos tales como crioglobulinemia y enfermedad por crio­ aglutininas, la hiperviscosidad causada por el frío podría contribuir al vasoespasmo digital.52-54 Sin duda, se ha demostrado que el enfriamiento elimina el flujo sanguíneo de la mano en pacientes con crioaglutininas, posiblemente porque los vasos se ocluyen por eritrocitos aglutinados.54 Sin embargo, los datos que implican a la hiperviscosidad como causa del fenómeno de Raynaud en pacientes sin discrasias sanguíneas establecidas no son tan convincentes.

Causas secundarias del fenómeno de Raynaud Las causas secundarias del fenómeno de Raynaud son colagenosis, enfermedades arteriales oclusivas, síndrome de la salida torácica, varios trastornos neurológicos, discrasias sanguíneas, traumatismos y algunas sustancias (v. cuadro 48-1).

Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

Aunque resulte atractivo como posible mecanismo del vasoespasmo digital, el concepto de una respuesta vasoconstrictora simpática refleja exagerada ante el frío ambiental no se ha demostrado de manera fehaciente. Un investigador33 encontró que las concentraciones de adrenalina y noradrenalina en sangre venosa periférica extraída en la muñeca eran más elevadas en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario que en los controles, pero otros determinaron que las concentraciones locales de noradrenalina en muestras de sangre venosa y de la arteria braquial eran normales.34 Este último grupo de investigadores describió que la respuesta vasoconstrictora refleja de la mano al estímulo del frío en los pacientes afectados es similar a la del grupo control, y se observaron respuestas vasoconstrictoras equiparables a la perfusión intraarterial de tiramina, un fármaco que causa vasoconstricción al liberar noradrenalina en las terminales nerviosas simpáticas. También se ha comunicado que la termorregulación central de la temperatura cutánea es similar en controles y pacientes con fenómeno de Raynaud primario.35 Por último, los registros mediante electrodos de la actividad simpática en la piel no mostraron anomalías en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario.36 No se encontró hipersensibilidad de los vasos ante estímulos simpáticos fuertes ni un aumento anómalo de la actividad simpática eferente.

del fenómeno de Raynaud ha sido evaluada mediante estudios que medían las concentraciones de TxA2 o bien administraban un inhibidor de la tromboxano sintetasa.41,42 Coffman y Rasmussen compararon un inhibidor de esta enzima, el dazoxibeno, con placebo en pacientes diagnosticados de fenómeno de Raynaud primario o secundario.41 El dazoxibeno no afectaba al flujo sanguíneo total ni el capilar de las puntas de los dedos, medidos en un ambiente cálido (28,3 °C) o frío (20 °C). Con el tratamiento crónico, se producía un pequeño descenso en la frecuencia de los episodios de vasoespasmo en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario. A pesar de todo, en el momento actual los indicios a favor de la implicación del TxA2 en el vasoespasmo digital son insuficientes. La concentración plasmática de Ang II, un potente vasodilatador, casi nunca está aumentada en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Por tanto, es improbable que esta hormona contribuya a la fisiopatología del vasoespasmo digital en la mayoría de los casos. Se ha propuesto que en la patogenia del fenómeno de Raynaud interviene la ET-1, un potente vasoconstrictor de acción prolongada derivado del endotelio. Esta sustancia aumenta en respuesta a una prueba presora con frío y constriñe los vasos sanguíneos cutáneos.43 Los estudios que cuantifican la ET-1 en el fenómeno de Raynaud primario o secundario han obtenido resultados discordantes. 44 Los estudios clínicos controlados del tratamiento de la enfermedad de Raynaud con antagonistas del receptor de ET-1 apenas han logrado beneficios.45,46 Por tanto, es dudoso que participe en el fenómeno de Raynaud.

592 Colagenosis ESCLERODERMIA (ESCLEROSIS SISTÉMICA)

Capítulo 48

El 80-90% de los pacientes con esclerodermia presenta fenómeno de Raynaud; podría ser el síntoma inicial en cerca del 33% de los casos. En algunos pacientes, la esclerodermia se desarrolla después de que el fenómeno de Raynaud haya estado presente como único síntoma durante muchos años. La frecuencia y gravedad del fenómeno de Raynaud en pacientes con esclerodermia suelen ser mayores que las observadas en aquellos con fenómeno de Raynaud primario. La incidencia de úlceras y gangrena de los dedos es mayor, posiblemente dando lugar a amputaciones. El diagnóstico de esclerodermia está indicado por la presencia de las típicas alteraciones cutáneas escleróticas. Estas consisten en engrosamiento, rigidez e induraciones sin fóvea en las extremidades, la cara, el cuello o el tronco. Cuando aparecen en los dedos, estas anomalías alteran el contorno de los dedos de manos y pies, proceso conocido como esclerodactilia. Otras manifestaciones de la esclerodermia son cicatrices hundidas en las puntas de los dedos, pigmentación cutánea normal y telangiectasias. Las manifestaciones viscerales consisten en fibrosis pulmonar, alteraciones de la motilidad esofágica y divertículos del colon. También pueden estar afectados el corazón y los riñones. A medida que avanza la enfermedad, la piel y el tejido subcutáneo de los dedos se hacen más rígidos, las articulaciones pierden su movilidad y aparecen contracturas. Una variante de la esclerodermia es el síndrome CREST, una forma de esclerodermia limitada que comprende calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias sin afectación de los órganos internos. Varias pruebas serológicas son compatibles con el diagnóstico de esclerodermia. La VSG puede estar elevada, y los ANA están presentes en la mayoría de las personas que padecen este trastorno. Es posible que los pacientes tengan anticuerpos frente a antígenos nucleolares, ribonucleoproteína nuclear y región centromérica de los cromosomas en metafase. En los pacientes con esclerodermia y fenómeno de Raynaud, la microscopia capilar suele mostrar asas capilares más grandes y deformadas rodeadas de áreas relativamente avasculares, especialmente en el pliegue ungueal.55 La angiografía pone de manifiesto a menudo obstrucciones de los vasos digitales. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El fenómeno de Raynaud aparece en el 10-35% de las personas con lupus eritematoso sistémico (LES), aproximadamente. También se produce un vasoespasmo digital persistente, debido a menudo a endoarteritis proliferativa de los pequeños vasos digitales, que puede dar lugar a gangrena. El diagnóstico de LES se basa en la presencia de 4 o más de los 11 criterios siguientes: 1. Erupción malar. 2. Eccema discoide. 3. Fotosensibilidad. 4. Úlceras orales. 5. Artritis. 6. Serositis, como pleuritis o pericarditis. 7. Trastornos renales, incluidos proteinuria persistente o cilindros celulares. 8. Trastornos neurológicos, como convulsiones y psicosis. 9. Trastornos hematológicos, como anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia o trombocitopenia. 10. Trastornos inmunológicos. 11. Valores anómalos de ANA, especialmente dirigidos al ácido desoxirribonucleico (ADN).56 ARTRITIS REUMATOIDE

El fenómeno de Raynaud también aparece en pacientes con artritis reumatoide. Estas personas pueden tener vasculitis de vasos de tamaño mediano, así como endoarteritis proliferativa de pequeños vasos. En ocasiones, se observan acumulaciones de pequeñas manchas marrones en los lechos ungueales y el pulpejo de los dedos. El flujo sanguíneo digital suele estar reducido en los pacientes con artritis reumatoide, y la angiografía muestra con frecuencia oclusiones en una o más arterias digitales.57 Este diagnóstico queda apuntado en pacientes que tienen sinovitis en al menos una articulación, la sinovitis no se explica por otros trastornos, y puntúan 6/10 puntos o más en los siguientes criterios diagnósticos de consenso:58

1. Afectación de 2 a 10 articulaciones grandes (1 punto). 2. 1-3 articulaciones pequeñas (2 puntos). 3. 4-10 articulaciones pequeñas (3 puntos). 4. Más de 10 articulaciones (5 puntos). 5. Factor reumatoide (RF) positivo bajo o proteína/péptido anticitrulinado (ACPA) positivo bajo (2 puntos). 6. RF o ACPA positivos altos (3 puntos). 7. Proteína C reactiva (CRP) anormal o VSG anormal (1 punto). 8. Duración de los síntomas igual a 6 semanas como mínimo (1 punto). DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS

El 30% de los pacientes con dermatomiositis y polimiositis tiene asociado el fenómeno de Raynaud. Las manifestaciones musculares consisten en debilidad de los músculos proximales de las cinturas, especialmente los de las extremidades inferiores. Los pacientes también pueden referir dolor en nalgas, muslos y pantorrillas. Algunos aquejan disfagia o disnea. Cerca de la tercera parte de estas personas desarrolla miocarditis. Las alteraciones dermatológicas de la dermatomiositis son eritema localizado o difuso, erupción maculopapular y dermatitis eccematoide. Puede aparecer una erupción violácea (en heliotropo) en el párpado superior, cara, tórax, extremidades o alrededor de los lechos ungueales. El diagnóstico de laboratorio de la dermatomiositis y polimiositis se basa en el aumento de las concentraciones séricas de las enzimas del músculo esquelético, como creatina cinasa, aldolasa, glutámico-oxaloacético transaminasa y ácido láctico deshidrogenasa. Puede existir mioglobinuria, y la VSG suele estar alta. El electromiograma pone de manifiesto la presencia de miopatía. SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmunitaria que afecta fundamentalmente a las glándulas exocrinas y produce sequedad de ojos y boca, pero puede tener manifestaciones extraglandulares. Se ha descrito el fenómeno de Raynaud en el 13-33% de los pacientes, y es posible que anteceda a los síntomas de sequedad en muchos casos.59 La presencia de anticuerpos anticentrómero aumenta la probabilidad del fenómeno de Raynaud asociado, quizás porque esté relacionado con un incremento en los tejidos fibrosos.60 La evolución clínica suele ser más leve que la correspondiente a los pacientes con esclerodermia. Los ANA son positivos con frecuencia, pero el diagnóstico se establece habitualmente por el cuadro clínico. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO

La enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) es un trastorno en el que se superponen características clínicas del LES, la esclerodermia y la miositis, junto a la presencia de un anticuerpo distintivo dirigido a la ribonucleoproteína (RNP) U1. El fenómeno de Raynaud es el síntoma principal en la EMTC, y a menudo se observan alteraciones tróficas de los dedos. Un título elevado de anticuerpos anti-RNP-U1, y un patrón anormal en la capilaroscopia son específicos de este trastorno.61

Enfermedad arterial oclusiva La enfermedad oclusiva de las arterias proximales a los vasos digitales se asocia a menudo con fenómeno de Raynaud. Es posible que las oclusiones arteriales proximales reduzcan la presión intravascular y alteren el equilibrio entre la tensión mural de la arteria y la presión de distensión intravascular. Esto provocaría que el vaso sea más susceptible al vasoespasmo cuando se expone a estímulos que activan el sistema nervioso simpático. La ateroesclerosis de las extremidades tiende a producirse con más frecuencia en hombres mayores de 50 y mujeres mayores de 60 años. Cuando aparece el fenómeno de Raynaud en estas personas, suele ser unilateral y relacionado con la extremidad afectada. Habitualmente solo están afectados uno o dos dedos. El diagnóstico está indicado por la anamnesis y la exploración clínica. Los síntomas de claudicación, o hallazgos que apunten a la presencia de ateroesclerosis en otras zonas, como los vasos cerebrales o coronarios, indican a menudo el trastorno subyacente. En la exploración física es notoria la reducción o ausencia de pulsos en la extremidad afectada. Estas anomalías pueden confirmarse mediante pruebas vasculares no invasivas. La isquemia grave se manifiesta en ocasiones con palidez o cianosis persistentes en los dedos, y debe diferenciarse del vasoespasmo digital episódico propio del fenómeno de Raynaud.

593 La TVO (o enfermedad de Buerger) es un trastorno vascular inflamatorio y oclusivo que afecta a arterias y venas de tamaño mediano y pequeño, y se acompaña a menudo del fenómeno de Raynaud (v. capítulo 44). Además del fenómeno de Raynaud, las manifestaciones clínicas de la TVO son claudicación de la extremidad afectada y trombosis venosas superficiales y migratorias en hombres jóvenes. La compresión del haz neurovascular en el punto donde pasa por el cuello y el hombro puede dar lugar a un complejo sintomático que consiste en fenómeno de Raynaud, dolor, debilidad y parestesias en hombro y brazo, y claudicación de la extremidad superior afectada (v. capítulo 62). El fenómeno de Raynaud podría deberse a la reducción de la presión intravascular causada por la compresión extrínseca de la arteria subclavia. Desconocemos si la compresión del plexo braquial altera la actividad del sistema nervioso simpático.

Trastornos neurológicos Varias enfermedades neurológicas, especialmente las que dan lugar el desuso de la extremidad, pueden asociarse con trastornos vasomotores de la circulación. Estas son accidentes cerebrovasculares (ACV), siringomielia, afectación de los discos intervertebrales, tumores de la médula espinal y poliomielitis. La extremidad afectada, incluidos la mano y el pie además de los dedos, puede estar fría y cianótica. A diferencia de la naturaleza episódica del fenómeno de Raynaud, estas alteraciones tienden a ser persistentes. Se ha descrito el fenómeno de Raynaud en cerca del 10% de los pacientes con síndrome del túnel del carpo.62 Esta neuropatía por atrapamiento se debe a la compresión del nervio mediano en el punto donde atraviesa el túnel del carpo. Puede deberse a gestación, tenosinovitis localizada, traumatismos, hipotiroidismo, amiloidosis y actividades asociadas a movimientos repetidos de la muñeca. Los pacientes suelen sufrir parestesias o debilidad en el territorio del nervio mediano. El diagnóstico queda indicado cuando los síntomas se reproducen al golpear con suavidad la superficie anterior de la muñeca (signo de Tinel) o manteniendo la muñeca en flexión (maniobra de Phalen). Las pruebas de conducción nerviosa suelen mostrar anomalías del nervio mediano en la muñeca. El tratamiento de soporte consiste en férulas y fármacos antiinflamatorios. En caso de síntomas persistentes graves, la liberación quirúrgica del ligamento del carpo puede ser útil. El síndrome de dolor regional complejo, denominado anteriormente distrofia simpática refleja o causalgia, es otro trastorno neurológico asociado a cianosis en las extremidades, y consiste en dolor e hipersensibilidad al tacto en la zona distal de una extremidad, con inestabilidad vasomotora acompañante (v. capítulo 52).

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Discrasias sanguíneas Síndromes de hiperviscosidad, proteínas plasmáticas que precipitan con el frío, anomalías de la aglutinación de eritrocitos y ciertos trastornos mieloproliferativos se asocian con el fenómeno de Raynaud, así como con isquemia digital persistente. Los pacientes con crioaglutininas desarrollan en ocasiones el fenómeno de Raynaud. Se acepta por lo general que este aparece cuando las proteínas precipitan sobre los eritrocitos y se aglutinan dentro del vaso digital con la exposición al frío. Una exposición prolongada puede causar trombosis y gangrena digital consecuente. La enfermedad por crioaglutininas suele consistir en anticuerpos de inmunoglobulinas (Ig) M reactivos frente al antígeno I.63 El título de anticuerpos es elevado a 4 °C y bajo a 37 °C. Estos anticuerpos también pueden causar hemólisis inducida por el frío. No suele producirse aglutinación con temperaturas superiores a 32 °C. Las crioaglutininas pueden surgir espontáneamente o bien aparecen en pacientes con neumonía por micoplasma, mononucleosis infecciosa o trastornos linfoproliferativos. Es posible que la enfermedad por crioaglutininas sea transitoria en los pacientes con causas infecciosas, pero a menudo es persistente en aquellos con trastornos linfoproliferativos. Las crioglobulinas son un grupo de proteínas que precipitan en el suero frío y pueden causar el fenómeno de Raynaud.64 Se asocian con gammapatías mono- y policlonales en trastornos tales como macroglobulinemia de Waldenström, LES y artritis reumatoide. La crioglobulinemia se ha dividido en tres subtipos. Las crioglobulinas de tipo I comprenden las inmunoglobulinas monoclonales de una sola clase, asociadas habi-

Traumatismos Varias lesiones traumáticas se asocian con el fenómeno de Raynaud, y han recibido el nombre de enfermedades vasoespásticas traumáticas. Las causas de las enfermedades vasoespásticas traumáticas son lesiones por electricidad, lesiones térmicas como congelación, y lesiones mecánicas percutoras asociadas a tocar el piano y escribir en teclados. La causa traumática más frecuente del fenómeno de Raynaud es la exposición repetida a herramientas vibradoras. Esto se ha denominado en ocasiones síndrome del dedo blanco por vibración. Se ha descrito en leñadores y otros usuarios de motosierras, cortadores de piedra que emplean martillos neumáticos, operarios de molinillos manuales y llaves de impacto neumáticos en la industria de fabricación de maquinaria, y los que manejan martillos neumáticos en las calles y carreteras. La prevalencia del fenómeno de Raynaud inducido por la vibración oscila entre el 33 y 71% en los miembros de las poblaciones en riesgo, y aumenta en paralelo al tiempo de exposición.66,67 Se ha apuntado que la combinación de vibración y exposición al frío en muchos de estos trabajadores es la responsable de la aparición del fenómeno de Raynaud.68 En estas personas, las alteraciones fisiopatológicas podrían afectar al sistema vascular y el neurológico, y es posible que contribuyan al vasoespasmo de los dedos. Se ha observado un engrosamiento de la íntima de arterias periféricas en animales expuestos a vibraciones repetidas, pero no se han demostrado constantemente alteraciones patológicas de los vasos sanguíneos.69 Un estudio encontró hipertrofia muscular de la capa media y fibrosis subíntima en piezas de biopsias de arterias digitales de los pacientes, pero otros no presentaron estos hallazgos. La capilaroscopia del lecho ungueal ha mostrado una reducción en el número de capilares. La arteriografía de estos pacientes muestra oclusión arterial de la zona distal de la arteria radial y la cubital, y frecuentemente también del arco palmar. No se han demostrado constantemente anomalías neurofisiológicas en los pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a vibración. Aunque algunos han hallado un número elevado de electromiogramas anormales, otros encuentran que los episodios de fenómeno de Raynaud aparecen independientemente de las alteraciones electromiográficas.70 Las velocidades de conducción en nervios periféricos suelen ser anormales en los operarios de herramientas vibradoras, y también se han descrito alteraciones patológicas en los nervios de pacientes con dedo blanco por vibración, como degeneración axónica, desmielinización y colagenización del perineuro y endoperineuro. Así pues, no está clara la fisiopatología exacta del fenómeno de Raynaud en pacientes expuestos repetidamente a estímulos vibratorios. Algunos han indicado que la sobreexcitación de los corpúsculos de Pacini causa una actividad refleja en los nervios simpáticos eferentes. Otros apuntan que, con la vibración, los vasos cutáneos se hacen más reactivos a los estímulos simpáticos. Otra causa de fenómeno de Raynaud inducida por traumatismos es el síndrome del martillo hipotenar. Los pacientes desarrollan trombosis de la arteria cubital tras martillear con la palma de las manos o practicar kárate.

Fármacos y toxinas En el desarrollo del fenómeno de Raynaud o del vasoespasmo digital se han visto implicados varios fármacos (v. cuadro 48-1). Aunque algunos

Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

Síndrome de la salida torácica

tualmente con trastornos linfoproliferativos como mieloma múltiple. El tipo II consta de crioglobulinas mixtas, que contienen IgM monoclonal o factor reumatoide e IgG policlonal. Puede producirse en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström o hepatitis crónica activa. En los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, cerca del 10% de las macroglobulinas son crioglobulinas. La crioglobulinemia de tipo III incluye inmunoglobulinas IgM e IgG policlonales, como aparecen en ocasiones en el LES. Ciertamente, cerca del 80% de los pacientes con lupus tienen precipitados insolubles con el frío. En estas personas, la concentración de factores reumatoides crioprecipitantes de clase IgM es significativamente mayor que en otros pacientes. La mayoría de los diagnosticados de crioglobulinemia mixta tiene hepatitis C crónica. La criofibrinogenemia es un trastorno infrecuente que puede asociarse con vasoespasmo digital.65 El plasma de estos pacientes, pero no el suero, forma un precipitado gelatinoso a 4 °C. Las enfermedades asociadas a criofibrinogenemia son coagulación intravascular diseminada, colagenosis, tromboembolia y diabetes mellitus.

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Capítulo 48

actúan causando directamente vasoconstricción, se desconoce el mecanismo por el que otros provocan el fenómeno de Raynaud. Los derivados del cornezuelo del centeno causan vasoespasmo, básicamente por estimulación de los receptores a-adrenérgicos. Es posible que la ergotamina también estimule los receptores serotoninérgicos. El vasoespasmo se produce habitualmente cuando se administran dosis excesivas de estos fármacos. El espasmo puede afectar a vasos digitales además de los vasos coronarios, carotídeos y femorales, y arterias coronarias, carótidas, femorales y esplácnicas. El mesilato de bromocriptina, un derivado del cornezuelo del centeno con actividad agonista dopaminérgica usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia y acromegalia, se ha asociado al fenómeno de Raynaud. La metisergida, empleada en las migrañas, es otro derivado ergótico asociado a isquemia digital. También se ha descrito espasmo arterial causado por imipramina, un antidepresivo tricíclico, y anfetaminas. El fenómeno de Raynaud se ha relacionado asimismo con el uso de al menos tres quimioterápicos: vinblastina, gemcitabina y bleomicina. Aunque se desconoce el mecanismo responsable, se ha descrito que la bleomicina causa alteraciones anatomopatológicas en los pequeños vasos sanguíneos. La vinblastina puede provocar una neuropatía periférica, y quizás interfiera con los reflejos autónomos. El tratamiento con gemcitabina se ha asociado al fenómeno de Raynaud e isquemia digital debido a lesiones endoteliales secundarias a alteraciones inflamatorias, y a microangiopatía trombótica.71 La exposición industrial a los procesos de polimerización del cloruro de vinilo puede causar acroosteólisis de las falanges distales de los dedos, alteración asociada ocasionalmente con el fenómeno de Raynaud, pero un estudio reciente ha encontrado que el fenómeno es menos frecuente en estos operarios que en la población general.72 Los b-bloqueantes causan en ocasiones fenómeno de Raynaud. Aunque el mecanismo es desconocido, posibles explicaciones serían la estimulación sin oposición de los receptores a-adrenérgicos vasculares o una vasoconstricción simpática refleja desencadenada por el efecto depresor central sobre el sistema cardiovascular del bloqueo b-adrenérgico. Sigue suscitando controversia si los b-bloqueantes cardioselectivos causan fenómeno de Raynaud con menos frecuencia que los no selectivos, y si habría menos vasoespasmo digital con aquellos fármacos que poseen también efectos antagonistas sobre los receptores a-adrenérgicos o actividad simpaticomimética intrínseca. Un estudio controlado con placebo evaluó b-bloqueantes cardioselectivos y no selectivos en pacientes que ya padecían el fenómeno de Raynaud.73 Comparado con placebo, ni metoprolol ni propranolol reducían el flujo sanguíneo de las puntas de los dedos, a pesar de la exposición al frío ambiental. Además, el tratamiento crónico no aumentaba el número de episodios vasoespásticos en los pacientes que tomaban cualquiera de los dos fármacos, respecto al placebo. A partir de estas observaciones, podríamos concluir que los b-bloqueantes causan fenómeno de Raynaud en algunos pacientes, pero estos fármacos no parecen afectar negativamente a la frecuencia de episodios vasoespásticos, ni reducen el flujo sanguíneo de los dedos en pacientes con fenómeno de Raynaud.

pulmonar primaria y fenómeno de Raynaud es una coincidencia o está relacionada con un mecanismo neurohumoral o inmunológico común. El fenómeno de Raynaud paraneoplásico es una complicación infrecuente de distintas neoplasias malignas (p. ej., carcinomas, sarcomas, linfomas, leucemias), acompañada en ocasiones de dermatomiositis paraneoplásica y caracterizada por hallazgos en la capilaroscopia similares a los de la esclerodermia.79,80

Pruebas diagnósticas Se emplean pruebas vasculares no invasivas para evaluar a los pacientes con fenómeno de Raynaud (v. capítulo 12). El efecto del enfriamiento local con isquemia sobre la presión sistólica de los dedos es una prueba objetiva del fenómeno de Raynaud,81 pero resulta demasiado engorrosa para emplearse habitualmente porque supone medir la presión sistólica digital con enfriamiento más 5 min de isquemia a cuatro temperaturas diferentes (fig. 48-5). Los pacientes con fenómeno de Raynaud tienen una mayor reducción o pérdida de la presión sistólica del dedo con el enfriamiento, comparado con los controles, que muestran un descenso gradual. La onda de volumen del pulso podría diferenciar a los pacientes con fenómeno de Raynaud que tienen isquemia digital secundaria a lesiones vasculares oclusivas (fig. 48-6). Durante el calentamiento local de los dedos, los vasos se dilatan. La onda del pulso suele ser normal durante el calentamiento en los pacientes con fenómeno de Raynaud si no hay lesiones obstructivas, y puede ser anómala en caso de alteración del flujo sanguíneo digital debida a ateroesclerosis, TVO y otros trastornos vasculares digitales que causen obstrucción permanente. Varias pruebas serológicas, como las propias de las colagenosis y discrasias sanguíneas, son útiles para buscar causas secundarias del fenómeno de Raynaud. Estas pruebas son VSG, electroforesis de las proteínas séricas y determinaciones de ANA, factor reumatoide, crioglobulinas y crioaglutininas. La indicación de realizar estas pruebas serológicas y otras proviene habitualmente de la anamnesis y la exploración física. Puede emplearse la microscopia capilar en el lecho ungueal para detectar las asas capilares deformadas y áreas avasculares típicas de las colagenosis55 (fig. 48-7). La radiografía de la columna cervical se usa para detectar costillas cervicales. Casi nunca está indicada la angiografía, puesto que el diagnóstico del fenómeno de Raynaud se basa fundamentalmente en la historia clínica. No obstante, la angiografía estaría indicada en pacientes con isquemia digital persistente secundaria a ateroesclerosis, TVO o émbolos procedentes de un aneurisma de la arteria subclavia, con el fin de planificar las intervenciones de revascularización (fig. 48-8).

Causas diversas El hipotiroidismo puede asociarse con fenómeno de Raynaud.74 En estos casos, el tratamiento sustitutivo mejora los episodios de vasoespasmo digital. Aunque el mecanismo es desconocido, es posible que en los pacientes hipotiroideos se produzca una vasoconstricción periférica para conservar calor. Otra explicación es que el engrosamiento edematoso de la pared vascular podría predisponer al cierre del vaso ante la estimulación simpática normal. Los pacientes con fístulas arteriovenosas (FAV) desarrollan en ocasiones el fenómeno de Raynaud; es especialmente prevalente en los pacientes de hemodiálisis.75 Podría ser secundario a la reducción del flujo sanguíneo y la presión arterial en los dedos de la extremidad que contiene la fístula. Puede aparecer hipertensión pulmonar y fenómeno de Raynaud en los mismos pacientes. Es posible que algunos de estos tengan un trastorno del tejido conjuntivo como esclerodermia.76 Cerca del 30% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) presenta títulos elevados de ANA.77,78 El 10% de las mujeres con HAP tiene fenómeno de Raynaud.78 Esta frecuencia no es distinta de la presente en la población general, de modo que no está claro si la asociación entre hipertensión

FIGURA 48-5  Medición de la presión arterial sistólica (PAS) en la porción proximal del dedo utilizando un extensómetro para detectar el incremento en el volumen de la punta del dedo mientras el manguito proximal se desinfla lentamente desde una presión suprasistólica. Las pulsaciones y el aumento de volumen de la punta del dedo no se detectan hasta que la presión del manguito baja a 110 mmHg, punto de apertura de la arteria digital.

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Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

FIGURA 48-6  Registros de volumen del pulso (RVP) digital. Las ondas de volumen del pulso digital fueron registradas durante el enfriamiento (izquierda; 24 °C) y recalentamiento (derecha; 44 °C). En una persona sana (superior), la amplitud del volumen del pulso aumentó durante el calentamiento. En un paciente con isquemia digital secundaria a la oclusión vascular, la amplitud del volumen del pulso disminuye en el enfriamiento y recalentamiento (inferior).

Tratamiento El programa terapéutico debe ser individualizado y diseñado según la causa subyacente del fenómeno de Raynaud y la gravedad de los síntomas. El tratamiento dirigido específicamente a los síntomas puede clasificarse en: 1) medidas conservadoras; 2) fármacos, y 3) simpatectomía quirúrgica (cuadro 48-3). En personas con causas secundarias bien definidas, el tratamiento también debería estar dirigido específicamente a la causa responsable. Por ejemplo, si un paciente ha estado tomando un fármaco vasoactivo, como alcaloides del cornezuelo de centeno, o ha recibido un b-bloqueante para la hipertensión, la suspensión del medicamento responsable podría reducir o eliminar el fenómeno de Raynaud. Del mismo modo, otras causas secundarias como trastornos arteriales oclusivos, colagenosis y discrasias sanguíneas, recibirían un tratamiento específico. Los tratamientos destinados a aliviar el fenómeno de Raynaud se abordan a continuación.

Medidas conservadoras

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Los pacientes con fenómeno de Raynaud primario a menudo se benefician de explicaciones tranquilizadoras. La descripción de la frecuencia

FIGURA 48-8  Angiografía de una mujer joven con isquemia digital persistente. Se aprecia oclusión vascular digital en múltiples zonas. Una biopsia de vasos sanguíneos estableció el diagnóstico de vasculitis necrosante.

del problema en la población general, sus factores precipitantes y el pronóstico favorable les tranquiliza y anula el miedo a la amputación. Los pacientes deben evitar la exposición innecesaria al frío y llevar prendas cálidas y sueltas. Además de guantes y la protección apropiada para los pies, hay que mantener caliente el tronco y la cabeza para evitar la vasoconstricción refleja. Casi nunca es posible mudarse a un clima más cálido; además, el vasoespasmo podría inducirse tras el traslado por variaciones incluso menores en la temperatura ambiental. Los pacientes deben usar una crema hidratante en los dedos para prevenir su sequedad y agrietamiento. No tendrían que fumar cigarrillos, porque la nicotina causa vasoconstricción cutánea. Como el sistema nervioso simpático media la respuesta vasoconstrictora al frío y la tensión emocional, se ha propuesto la terapia conductual con el fin de mejorar los síntomas del fenómeno de Raynaud. Los estudios han obtenido resultados a favor y en contra de la eficacia del entrenamiento en biorretroalimentación en este trastorno.78,82-87 La mayoría de estos estudios empleó distintas

FIGURA 48-7  La microscopia capilar del pliegue ungueal se realiza con una lupa, oftalmoscopio o microscopio compuesto (10 aumentos) para visualizar un pliegue ungueal limpio cubierto con aceite de inmersión. A. En condiciones normales, los capilares superficiales son asas en horquilla dispuestas en intervalos regulares. B. Esta prueba arroja resultados anómalos en los pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo. En el pliegue ungueal de este paciente con esclerodermia se observan áreas avasculares y asas capilares aumentadas de tamaño y deformadas. En los pacientes con dermatomiositis y polimiositis se aprecian capilares desorganizados en el pliegue ungueal asociados con áreas avasculares y hemorragias (10 aumentos). (Por cortesía de H. Maricq, MD.)

596 Cuadro 48-3  Tratamiento del fenómeno de Raynaud Medidas conservadoras

Capítulo 48

Prendas de vestir cálidas Evitar la exposición al frío Abstinencia de nicotina Suspender el fármaco responsable (si existe) Terapia conductual

Fármacos Antagonistas del calcio Nifedipino Diltiacem Felodipino Isradipino Amlodipino

Simpaticolíticos Prazosina Reserpina Guanetidina Fenoxibenzamina

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 Sildenafilo Tadalafilo

Grupos farmacológicos sin eficacia comprobada

Antagonistas serotoninérgicos Ketanserina Fluoxetina Prostaglandinas (PG) vasodilatadoras Iloprost Inhibidores del tromboxano Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) Antagonistas del receptor de la angiotensina Antagonistas del receptor de la endotelina Nitratos orgánicos

Simpatectomía

Extirpación del ganglio estrellado Simpatectomía lumbar Simpatectomía digital

Inyección de toxina botulínica 

técnicas de entrenamiento en biorretroalimentación. Además, los medios objetivos de valorar las respuestas eran variables, desde la determinación de la temperatura digital durante la exposición al frío hasta preguntas referentes a mejorías sintomáticas. Varios estudios no controlados indican que, con el entrenamiento en biorretroalimentación, los pacientes eran capaces de aumentar la temperatura en los dedos, y posiblemente reducir la frecuencia de los episodios de vasoespasmo.78,82-85 Los pacientes se entrenaban habitualmente para aumentar la temperatura digital durante la exposición al frío local o ambiental. En un estudio controlado que comparaba la biorretroalimentación de temperatura con nifedipino para el tratamiento del fenómeno de Raynaud primario, la biorretro­ alimentación no resultó mejor que el tratamiento control, y fue inferior al fármaco.88 Otra forma de terapia conductual, el condicionamiento pavloviano, ha demostrado que aumenta la temperatura digital durante la exposición al frío.89 Aunque la terapia conductual podría ser eficaz en algunas personas, los datos son insuficientes para respaldar su uso habitual en los pacientes con fenómeno de Raynaud.

Fármacos Dos clases de fármacos son eficaces para tratar el fenómeno de Raynaud: inhibidores del sistema nervioso simpático y antagonistas del calcio.2,90,91 Otros grupos farmacológicos cuya eficacia no ha sido establecida con certeza son antagonistas serotoninérgicos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y relajantes del músculo liso de acción directa como nitratos, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) y prostaglandinas (PG) vasodilatadoras.

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Los bloqueantes de la entrada de calcio son los fármacos más eficaces para tratar el fenómeno de Raynaud. Buena parte de los datos científicos acumulados hasta la fecha se ocupan del nifedipino, que interfiere con la contracción del músculo liso vascular antagonizando la entrada de calcio. Este fármaco reduce la resistencia vascular digital en los pacientes con fenómeno de Raynaud durante la exposición al frío ambiental, y aumenta la PAS digital y la temperatura cutánea de los dedos en la exposición local al frío.92,93 En múltiples estudios controlados con placebo, el nifedipino reducía la frecuencia y gravedad del fenómeno de Raynaud.2,90 También se ha descrito su eficacia en los niños.94 Aunque el nifedipino no es útil en todos los casos, los síntomas mejoran en unas dos terceras partes de las personas. Los pacientes con fenómeno de Raynaud primario y secundario han mostrado mejorías. Hay que usar los preparados de acción prolongada, comenzando con 30 mg/día y subiendo a 60, 90 o 120 mg si es necesario.2,95 Los efectos secundarios son hipotensión, mareo, molestias digestivas y edema periférico. Hay menos información acerca de los demás antagonistas del calcio. No obstante, varios estudios han descrito que el diltiacem mejora los síntomas del fenómeno de Raynaud.96,97 Un informe preliminar también indicó que era eficaz en pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a lesiones por vibración.98 El felodipino, en dosis de 2,5 o 5 mg, podría ser igual de eficaz que el nifedipino, pero no se ha es­ tudiado tanto.99,100 Algunos estudios de escaso tamaño han descrito la utilidad de isradipino y amlodipino. Por el contrario, el verapamilo no ha demostrado ser eficaz en los pacientes con fenómeno de Raynaud.101 INHIBIDORES DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

La respuesta vasoconstrictora al frío o la tensión emocional está mediada por el sistema nervioso simpático. Los simpaticolíticos utilizados en el tratamiento del fenómeno de Raynaud son prazosina, reserpina, guanetidina, fenoxibenzamina y metildopa. El clorhidrato de prazosina es un bloqueante de los receptores a1adrenérgicos. Como en los vasos digitales hay receptores a1-adrenérgicos postsinápticos, sería de esperar una mejoría clínica con la administración de este fármaco.2,91 Sin embargo, un estudio comunicó que el aumento del flujo sanguíneo de los dedos con la perfusión intraarterial de prazosina solo era discreto. Observaciones no controladas han indicado que la prazosina es eficaz en aproximadamente la mitad de los pacientes con fenómeno de Raynaud. Unos cuantos estudios de pequeño tamaño, doble ciego y controlados con placebo, apuntan que la prazosina, en dosis de 1-4 mg/12 h reduce la frecuencia de los episodios.102-104 Con este fármaco puede aparecer taquifilaxia, que a menudo exige aumentar la dosis hasta 10 mg/8 h. Los efectos secundarios de la prazosina incluyen hipotensión, especialmente con las primeras dosis, que da lugar a mareo o síncope. Además, es posible que los pacientes sufran cefaleas, somnolencia o cansancio. Los bloqueantes de los receptores a1-adrenérgicos de acción prolongada, como doxazosina y terazosina, no han sido estudiados en pacientes con fenómeno de Raynaud, pero probablemente tengan efectos similares a los de la prazosina. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Un estudio de pequeño tamaño encontró que la fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), reducía el número y la gravedad de los episodios de vasoespasmo en 53 pacientes con fenómeno de Raynaud primario o secundario, comparado con el nifedipino; se necesitan más datos de estudios clínicos.105 Se ha descrito la eritromelalgia como complicación del tratamiento con ISRS del fenómeno de Raynaud.106 INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

No es probable que la angiotensina II medie el vasoespasmo digital en la mayoría de los pacientes con fenómeno de Raynaud.107 Si esta hormona está elevada debido a otros trastornos, posiblemente contribuya al vasoespasmo digital en pacientes ya predispuestos a sufrir el fenómeno de Raynaud. Un ejemplo de estos pacientes sería las personas con esclerodermia e hipertensión maligna. Un artículo describió dos pacientes con esclerodermia, hipertensión maligna, insuficiencia renal e isquemia digital que fueron tratados con el

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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Algunas series y descripciones de casos han presentado la utilidad de los antagonistas del receptor de la endotelina en el tratamiento del fenómeno de Raynaud refractario.111-113 En un estudio de escaso tamaño, controlado con placebo, de pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia, el bosentán, un antagonista dual del receptor de la endotelina, no reducía la frecuencia, duración, dolor, ni la gravedad de los episodios.45 En un gran estudio multicéntrico doble ciego y controlado con placebo, que evaluó el tratamiento con bosentán durante 24 semanas en 188 pacientes con esclerodermia, el fármaco reducía la aparición de nuevas úlceras digitales pero no afectaba a la cicatrización de las úlceras; otros criterios de valoración secundarios, como dolor y discapacidad, resultaron negativos.46 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5

Los inhibidores de la PDE5 impiden la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), causando la relajación de las células musculares lisas vasculares (CMLV) y vasodilatación. Cada vez más indicios respaldan el uso de estos fármacos en los pacientes con fenómeno de Raynaud.114 En un estudio cruzado, controlado con placebo, de pacientes con fenómeno de Raynaud secundario resistente al tratamiento con vasodilatadores, el sildenafilo, inhibidor de la PDE5, reducía la frecuencia del vasoespasmo y acortaba la duración del episodio, además de mejorar la velocidad media del flujo capilar.115 En un estudio de diseño similar, otro inhibidor de la PDE5, el tadalafilo, disminuyó la frecuencia y gravedad de los episodios de vasoespasmo y logró la resolución de las úlceras digitales.116 El sildenafilo también reducía la frecuencia de los episodios vasoespásticos en un estudio controlado con placebo de 57 pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia cutánea limitada.117

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RELAJANTES DIRECTOS DEL MÚSCULO LISO VASCULAR

El problema asociado a la mayoría de los vasodilatadores es que provocan un descenso global de la resistencia vascular, y pueden realmente restar sangre a los dedos afectados. Como resultado, los pacientes sufren a menudo efectos secundarios adversos, hipotensión incluida, sin obtener ningún beneficio para el fenómeno de Raynaud. Los preparados con nitrato orgánico, incluidos los parches de nitroglicerina transdérmica, se usan con frecuencia en pacientes con fenómeno de Raynaud. Un estudio comunicó que el trinitrato de glicerina tópico era un tratamiento eficaz en estos pacientes, pero su utilidad quedaba limitada por la cefalea.118 Un nuevo preparado de nitroglicerina tópica, el gel MQX-503, podría ser útil en el fenómeno de Raynaud y tolerarse mejor que los parches de nitroglicerina transdérmica.119 En el vasoespasmo grave del ergotismo se ha empleado el nitroprusiato. No hay más indicios convincentes de que el tratamiento crónico con preparados a base de nitrato mejore el fenómeno de Raynaud.90

o aumentos en los índices del flujo sanguíneo de los dedos durante 9 se­manas como máximo. En un estudio que comparó iloprost i.v. con nifedipino oral, ambos fármacos lograban beneficios subjetivos, pero los parámetros del flujo sanguíneo digital solo aumentaban con iloprost. Los efectos secundarios del iloprost dependen de la dosis, y consisten en cefalea, enrojecimiento, náuseas, vómitos y dolor en la mandíbula. Desafortunadamente, los preparados orales de prostaciclina no han demostrado ser útiles en el tratamiento del fenómeno de Raynaud. ESTATINAS

Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa («estatinas») ejercen múltiples efectos sobre la función endotelial, y por tanto sería de esperar que demoraran el trastorno vascular del fenómeno de Raynaud. Un estudio clínico prospectivo controlado con placebo que evaluó el uso de atorvastatina (40 mg/día) mostró mejoría de las úlceras digitales en pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia.120 N-ACETILCISTEÍNA

Se ha propuesto que la N-acetilcisteína, un potente antioxidante, reduce la lesión del endotelio debida a radicales libres. Un estudio piloto de N-acetilcisteína i.v. durante 5 días en 22 pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia reducía la frecuencia y gravedad de los episodios de vasoespasmo, respecto a las cifras previas al tratamiento.121 Se necesitan estudios controlados de este compuesto tan interesante, que se usa con seguridad en otros trastornos. OTROS FÁRMACOS

Algunos medicamentos que ya no se usan habitualmente en el tratamiento del fenómeno de Raynaud son reserpina y guanetidina (que reducen la liberación de noradrenalina por parte de las terminales nerviosas), los antagonistas adrenérgicos a-metildopa y fenoxibenzamina, la ketanserina (antagonista serotoninérgico) y el dazoxibeno, inhibidor de la tromboxano sintetasa.

Simpatectomía La tasa de éxito de la simpatectomía en el vasoespasmo digital episódico de la extremidad superior no es tan buena como cabría esperar. El fenómeno de Raynaud recidiva en la mayoría de los pacientes.2,122,123 La mejoría de la isquemia digital es menor en pacientes con formas secundarias que en aquellos con fenómeno de Raynaud primario. Por el contrario, la mayoría de los pacientes experimenta una mejoría de los síntomas de las extremidades inferiores con la simpatectomía dorsal. Posiblemente, la simpatectomía lumbar es más completa que la toracodorsal, en la que pueden desarrollarse vías simpáticas residuales después de la cirugía. La simpatectomía digital, también conocida como extirpación de la adventicia, ha sido propuesta por algunos cirujanos para el tratamiento de la isquemia digital, especialmente la secundaria al fenómeno de Raynaud grave.124 Esta técnica podría mejorar el flujo sanguíneo de los dedos y permitir la cicatrización de las úlceras digitales.2,88,90

Inyección de toxina botulínica La toxina botulínica de tipo A es una neurotoxina que provoca parálisis muscular flácida. Varias series de casos han descrito que la inyección de toxina botulínica en el tejido perineurovascular de la muñeca o zona distal de la palma, o bien a lo largo de los dedos, mejora el fenómeno de Raynaud refractario, pero no se han publicado estudios clínicos controlados.125,126

PROSTAGLANDINAS

BIBLIOGRAFÍA

Las prostaglandinas inhiben la agregación plaquetaria y son vasodilatadoras. Varios estudios no controlados han indicado que las perfusiones intravenosas (i.v.) de prostaglandina E1 (PGE1) promueven la cicatrización de las úlceras digitales en los pacientes con esclerodermia.2,90 Sin embargo, en un estudio multicéntrico controlado con placebo, la PGE1 i.v. no resultaba más eficaz que el placebo para reducir los síntomas del fenómeno de Raynaud ni curar las úlceras digitales. A pesar de todo, varios estudios controlados con placebo han descrito beneficios a largo plazo en el tratamiento del fenómeno de Raynaud grave con iloprost i.v., un análogo de la prostaciclina (PGI2), durante 3-5 días, o con prostaciclina durante 3 semanas.2,90 Se produjeron descensos significativos en la frecuencia, duración y gravedad de los episodios de vasoespasmo,

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Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

IECA captopril. Con la administración de este fármaco mejoraron la hipertensión, la insuficiencia renal y la isquemia de los dedos.108 Sin embargo, otro estudio encontró que el captopril reducía los episodios vasoespásticos en los pacientes con fenómeno de Raynaud primario, pero no en aquellos con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia.109 Otros estudios no controlados han indicado que el captopril reduce los síntomas en la enfermedad de Raynaud. El losartán, un antagonista del receptor de la angiotensina, disminuyó la frecuencia y gravedad de los episodios de vasoespasmo en 15 pacientes con fenómeno de Raynaud primario.110 Se necesitan más estudios con es­te grupo farmacológico.

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Capítulo 48

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Capítulo 48  Fenómeno de Raynaud

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CAPÍTULO

49 Acrocianosis Veerendra Chadachan y Robert T. Eberhardt

El término acrocianosis deriva de las palabras griegas akron (que significa «extremidad») y kianos («azul»). Como problema médico, la acrocianosis es un trastorno vasoespástico funcional infrecuente caracterizado por un color azulado persistente, básicamente en manos y pies. La descripción original de la acrocianosis se considera obra de Crocq en 1896, de ahí su epónimo, enfermedad de Crocq. Clásicamente, la acrocianosis afecta a mujeres jóvenes de hábito asténico en regiones con clima frío. A diferencia del síndrome de Raynaud, el color azulado de la acrocianosis es persistente en vez de episódico, y no se asocia con molestias.1 La acrocianosis primaria no se asocia con una causa identificable y suele ser un trastorno benigno con buen pronóstico; las úlceras cutáneas y la pérdida de tejido son absolutamente excepcionales. Los pacientes con la enfermedad primaria suelen ir bien con medidas conductuales como evitar la exposición al frío; casi nunca es necesaria la farmacoterapia. La acrocianosis secundaria se produce en asociación con otro trastorno subyacente. Es posible observar acrocianosis acompañando a cualquier enfermedad que cause cianosis central o reduzca notablemente el flujo sanguíneo de la extremidad. El tratamiento y pronóstico de la acrocianosis secundaria dependen de la enfermedad responsable.1

Epidemiología Apenas hay información acerca de muchos aspectos epidemiológicos de la acrocianosis primaria, como de su incidencia y prevalencia precisas. Se considera que la acrocianosis es más frecuente con un índice de masa corporal (IMC) bajo, trabajo al aire libre y en áreas con climas más fríos.2 A pesar de que las primeras descripciones indicaban que se repartía por igual entre los dos sexos, la acrocianosis parece afectar más a las mujeres, con una proporción 6:1.3 Es más frecuente en las personas más jóvenes, y el intervalo típico de edad es de 20 a 45 años.4 Además, la incidencia de acrocianosis parece reducirse con la edad, independientemente del clima local.5 Se observa a menudo en pacientes con anorexia nerviosa; afecta hasta el 20% de las mujeres con este trastorno.6 Se ha apuntado que hasta el 10% de los pacientes tiene antecedentes familiares de acrocianosis en un familiar de primer grado, indicativo de una base genética.4

Etiología Como mencionamos, la acrocianosis es habitualmente un trastorno primario o idiopático no asociado a ninguna causa identificable. También aparece como trastorno secundario relacionado con enfermedades del tejido conjuntivo, algunos trastornos hematológicos, anorexia nerviosa, trastornos neurovasculares, fármacos, toxinas, infecciones, metabolopatías hereditarias y algunas neoplasias malignas.7 Además, se produce una coloración acrocianótica acompañando a cualquier enfermedad que cause cianosis central o reduzca notablemente el flujo sanguíneo de las extremidades (cuadro 49-1).

Fisiopatología La acrocianosis se debe a un descenso en la cantidad de oxígeno transportado a los tejidos de las extremidades. Se han propuesto varios mecanismos para la acrocianosis primaria, pero aún se desconoce el responsable. Posibles alteraciones fisiopatológicas son anomalías del tono arteriolar, alteración de la capacidad de respuesta microvascular con dilatación y estasis de capilares y vénulas, y una actividad anormal del sistema nervioso simpático (cuadro 49-2). La anomalía esencial en la acrocianosis primaria parece ser una vasoconstricción cutánea periférica debida a un aumento del tono de las arteriolas, asociada a vasodilatación secundaria de los capilares y plexos venosos subpapilares.8 La vasoconstricción arteriolar produce el

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color cianótico, y la dilatación compensadora de las vénulas en el esfínter poscapilar da lugar a la sudoración excesiva. La vasoconstricción persistente en el esfínter precapilar crea un ambiente hipóxico local que podría causar una mayor liberación de mediadores vasodilatadores, como adenosina, en los lechos capilares.9 Esto, a su vez, provoca la dilatación de las vénulas poscapilares. La diferencia en el tono del vaso crearía un sistema de intercambio contracorriente con el fin de conservar calor, y esto provoca la sudoración. Posibles mediadores que podrían contribuir a la patogenia de la acrocianosis son serotonina, adrenalina, noradrenalina y endotelina (ET) 1. Se ha demostrado que las concentraciones de estos mediadores están aumentadas en la acrocianosis.3,10 La causa exacta de la alteración del tono arteriolar en la acrocianosis es desconocida. La mayoría de los indicios apunta a la sensibilidad local al frío de las arteriolas y una respuesta exagerada del sistema nervioso simpático. Los primeros estudios plantearon la presencia de una respuesta vasoconstrictora exagerada al frío en las arteriolas digitales,11 mientras que los estudios posteriores han implicado al sistema nervioso simpático.1 Un caso interesante describió la normalización de la vasorreactividad cutánea térmica en las manos de una niña con acrocianosis durante la sedación inducida con fenobarbital. En este estado, sus manos respondían al calor y el frío del mismo modo que el resto del cuerpo. Este hallazgo respalda la hipótesis de que el tono vascular anormal de la acrocianosis podría tener un origen central. 12 Otros mecanismos propuestos son aumento de la viscosidad sanguínea,13 reducción del flujo sanguíneo distal con temperaturas bajas y mediadores vasoconstrictores permanentemente elevados, como las concentraciones de ET-1,14 pero no hay indicios convincentes que respalden estas hipótesis.

Presentación clínica La acrocianosis primaria aparece típicamente en mujeres jóvenes y delgadas que no son activas físicamente. Presentan habitualmente un color azulado persistente en manos y pies. La distribución es simétrica.5 Con menos frecuencia, afecta a los antebrazos, las orejas, los labios, la nariz o los pezones. Es el color lo que motiva la búsqueda de atención médica por parte de los pacientes. También refieren una sensación de frialdad en las áreas afectadas, pero no suelen ser dolorosas. Es posible que los dedos estén ligeramente tumefactos y suden más. Aunque el color es persistente, las emociones y el frío pueden intensificarlo, y el calor, reducirlo.1 La frialdad y la coloración azulada empeoran en los meses fríos, pero es característico que persistan incluso durante el verano. La exploración pone de manifiesto el color azulado de manos y pies, que están fríos y a menudo sudorosos (fig. 49-1). El color también ha sido descrito como rosa azulado o anaranjado con un tinte rojizo, y es posible observar matices diferentes en distintos momentos. Se ha descrito un color amarillo parduzco en el dorso de manos y pies, atribuido a la exposición al sol porque es más aparente en verano. La presión sobre la piel afectada causa palidez, y el color retorna lenta e irregularmente. Es posible que los dedos estén hinchados, pero no hay alteraciones tróficas. En los pacientes con el trastorno primario, no hay otros hallazgos anómalos en la exploración física. Los pulsos arteriales son normales, indicativo de la ausencia de obstrucción arterial en grandes vasos.8 La elevación de una extremidad cianótica por encima del nivel del corazón produce palidez, lo que indica que no hay obstrucción venosa. Los pacientes con acrocianosis secundaria pueden presentar las manifestaciones clínicas del trastorno subyacente. No se producen episodios de palidez ni rubor en los dedos, aunque algunos pacientes pueden © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

601 Cuadro 49-1  Diagnóstico diferencial de la acrocianosis Acrocianosis primaria o idiopática 

Esclerodermia Lupus eritematoso sistémico (LES) Artritis reumatoide Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Síndrome de anticuerpos antifosfolípido

Hematológicas

Crioglobulinas Crioaglutininas Trastornos linfoproliferativos

Infecciones

Neumonía por Mycoplasma Mononucleosis Hepatitis C

Medicamentos y toxinas

Antidepresivos tricíclicos, interferón a (IFN-a), desoxicolato de anfotericina B, blasticidina S Arsénico, nitrato de butilo

Anorexia nerviosa  Trastornos hereditarios

Aciduria etilmalónica Enfermedades mitocondriales Fucosidosis Enfermedad de Fabry

Trastornos neurovasculares

Lesión de la médula espinal Síndrome de dolor regional complejo Síndrome de taquicardia ortostática postural

Neoplasias malignas Linfomas

Enfermedades cardiopulmonares Hipertensión pulmonar (HP) Cardiopatía cianótica Insuficiencia respiratoria

Enfermedades arteriales oclusivas

Embolia ateromatosa Coagulación intravascular diseminada (CID) Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) Embolia séptica

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Cuadro 49-2  Mecanismos fisiopatológicos propuestos en la acrocianosis primaria Tono arteriolar anormal Alteraciones de la reactividad microvascular Actividad anormal del sistema nervioso simpático Aumento de la viscosidad sanguínea Mediadores vasoconstrictores permanentemente elevados

tener a la vez acrocianosis y fenómeno de Raynaud. Esto sucede especialmente en pacientes cuya causa subyacente es la esclerodermia o el lupus eritematoso sistémico (LES).

Diagnóstico La acrocianosis primaria se diagnostica clínicamente de acuerdo con una anamnesis y exploración física minuciosas. No suele ser necesario realizar pruebas de laboratorio ni de imagen.15 La cianosis tiene una distribución simétrica y estará presente en el momento de la exploración,

FIGURA 49-1  Acrocianosis primaria en las manos.

puesto que es persistente. Además, no hay por lo general alteraciones tróficas cutáneas asociadas, dolor localizado ni úlceras. La exploración de los pulsos periféricos es normal, lo que descarta una enfermedad arterial oclusiva periférica significativa. La oximetría de pulso revela una saturación de oxígeno normal. La sospecha de acrocianosis secundaria se establece por la distribución asimétrica del color, presencia de dolor o alteraciones tróficas de los dedos de manos y pies. La hipoxemia o la ausencia de pulsos indican cianosis central o enfermedad arterial obstructiva, respectivamente. Son necesarias ciertas pruebas de laboratorio escogidas para confirmar el diagnóstico de acrocianosis secundaria. La gasometría arterial es adecuada para evaluar la hipoxemia. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son típicamente negativos, pero su presencia apunta a un trastorno subyacente del tejido conjuntivo. Si la anamnesis y la exploración física son indicativas, deben realizarse pruebas dirigidas a detectar crioglobulinas, anticuerpos antifosfolípido, crioaglutininas o anticuerpos frente al virus de Epstein-Barr. La capilaroscopia del pliegue ungueal es con frecuencia anormal en la acrocianosis. Sus características incluyen morfología capilar anómala, edema pericapilar e incluso hemorragias. Los hallazgos de la capilaroscopia no suelen ser diagnósticos, y podrían estar asociados a la enfermedad secundaria. Se ha demostrado que la densidad capilar media es menor en los pacientes con acrocianosis que en controles normales, pero no en el grado observado en pacientes con fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia.16 Otras anomalías capilares son asas capilares cuyo diámetro es superior al normal. La presencia de megacapilares y áreas con capilares escasos o ausentes indica esclerodermia o enfermedad mixta del tejido conjuntivo, mientras que los capilares frondosos apuntan al LES. Se han descrito otros hallazgos, como reducción de las oscilaciones sobre la arteria radial y de los sonidos de los vasos digitales en la exploración Doppler, pero son inespecíficos.17

Anatomía patológica No suele ser necesaria una biopsia de piel para el diagnóstico de acrocianosis. Los hallazgos descritos en la biopsia son engrosamiento de la capa media de las arteriolas y dilatación de los capilares papilares y subpapilares. Otras características son infiltración perivascular leve, edema dérmico discreto y fibrosis cutánea con formación de vasos sanguíneos nuevos.4

Diagnóstico diferencial La acrocianosis primaria debe diferenciarse de otros trastornos vasoespásticos asociados al frío, como síndrome de Raynaud, eritema pernio y livedo reticular.15 Esta distinción se basa en el aspecto general, la distribución y persistencia de la cianosis. Además, el hallazgo de acrocianosis exige tener en cuenta otras características locales o sistémicas que indicarían un trastorno secundario subyacente.18 La hipoxemia sistémica con aumento de la desoxihemoglobina es una causa frecuente de acrocianosis. La presencia de cianosis central

Capítulo 49  Acrocianosis

Acrocianosis secundaria Trastornos del tejido conjuntivo

602

Capítulo 49

con hipoxemia arterial debe poner en marcha la búsqueda de procesos cardiopulmonares subyacentes.19 La cianosis periférica se produce en ocasiones por una alteración de la hemoglobina (Hb), con acumulación de su forma oxidada, la metahemoglobina.20 Esto se observa en la exposición a sustancias oxidantes como anilina, benzocaína, dapsona, fenazopiridina, nitratos y naftaleno. Las crioaglutininas y la crioglobulinemia pueden causar acrocianosis.21,22 Las crioaglutininas se asocian en ocasiones con mononucleosis infecciosa y neumonía por Mycoplasma, pero también aparecen en trastornos linfoproliferativos. Se ha descrito la acrocianosis como manifestación clínica del linfoma de Hodgkin.23 La acrocianosis también está causada por la crioglobulinemia asociada a la infección por hepatitis C y otras enfermedades.24 La acrocianosis es bien conocida en la anorexia nerviosa.25 Tiende a aparecer en las pacientes más enfermas y desnutridas. Típicamente, presentan palidez en la cara y el tronco, frecuencias cardíacas más bajas y concentraciones elevadas de glucosa plasmática en ayunas. También muestran un descenso del flujo sanguíneo distal y alteración de la vasodilatación en respuesta al calor.6 Múltiples trastornos del tejido conjuntivo pueden dar lugar a acrocianosis, pero suelen estar presentes otros signos de estas enfermedades. Los pacientes con esclerodermia y LES presentan en ocasiones acrocianosis y ataques episódicos del fenómeno de Raynaud.16,26 Es posible detectar ANA en los pacientes con trastornos del tejido conjuntivo. La acrocianosis también aparece hasta en la tercera parte de los pacientes con anticuerpos antifosfolípido, y puede observarse junto a otras manifestaciones cutáneas como dermatografía, urticaria, livedo reticular, nódulos cutáneos, úlceras y púrpura.27,28 Varios medicamentos y toxinas se asocian con acrocianosis, como antidepresivos tricíclicos, interferón a (IFN-a) 2a, anfotericina B, arsénico y nitrito de butilo.29-33 Por tanto, es importante tener en cuenta a los medicamentos y tóxicos como posibles causas. Se ha observado acrocianosis en varios trastornos neurológicos que cursan con una presunta inestabilidad neurovascular. Es posible observar acrocianosis en las lesiones de la médula espinal o el síndrome de dolor regional complejo.34 Este último trastorno se produce a menudo después de un traumatismo, y está caracterizado por dolor y desregulación autónoma. También se ha descrito acrocianosis y edema en las zonas bajas de las extremidades en el síndrome de taquicardia ortostática postural, y se ha atribuido al remanso venoso.35 La acrocianosis secundaria a metabolopatías heredadas aparece con más frecuencia en la infancia o adolescencia. Estos trastornos se sospechan ante la presencia de otras manifestaciones características asociadas. Los lactantes con aciduria etilmalónica tienen petequias, diarrea, signos piramidales y retraso mental.36 Los niños con enfermedades mitocondriales pueden presentar anomalías en el cabello, trastornos de la pigmentación e hipertricosis.37 La acrocianosis también puede aparecer en pacientes con microémbolos, microtrombos o embolia ateromatosa. Los pacientes con émbolos ateromatosos son típicamente ancianos con otros signos de ateroesclerosis, y presentan otros signos cutáneos como petequias, livedo reticular y lesiones cutáneas dolorosas en los dedos del pie (el denominado síndrome del dedo del pie azul).38 Los microtrombos y/o microémbolos pueden aparecer en pacientes con enfermedades agudas y coagulación intravascular diseminada (CID), trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o embolia séptica secundaria a endocarditis.39

Tratamiento La acrocianosis primaria es un cuadro benigno que habitualmente solo precisa medidas conservadoras; no hay ningún tratamiento médico ni quirúrgico eficaz y curativo (cuadro 49-3). El tratamiento suele dedicarse a aliviar los síntomas o, con más frecuencia, la estética. Algunos pacientes están tan afectados que rehúyen el contacto social.15 Tranquilizarlos y la aplicación de medidas conductuales, como evitar la exposición al frío y usar prendas protectoras, mejoran a menudo el color.40 Además, algunas técnicas psicofisiológicas como entrenamiento en biorretroalimentación, condicionamiento de reflejos y la hipnosis podrían mejorar parcialmente el cuadro. Casi nunca son necesarios los fármacos. Se han recomendado varios medicamentos, pero no hay estudios controlados. Hay descripciones de mejorías sintomáticas con antagonistas del calcio, derivados del ácido nicotínico, bloqueantes adrenérgicos (rauwolfia, guanetidina, reserpina y a-bloqueantes), ciclandelato, minoxidilo tópico y compuestos de

Cuadro 49-3  Tratamiento de la acrocianosis primaria Tranquilizar al paciente Medidas conductuales: Evitar la exposición al frío Uso de prendas protectoras Medidas psicofisiológicas: Entrenamiento en biorretroalimentación Condicionamiento de reflejos Hipnosis Fármacos: Antagonistas del calcio Derivados del ácido nicotínico Bloqueantes adrenérgicos Ciclandelato Minoxidilo tópico Bromocriptina Simpatectomía

rutina.18 La bromocriptina mejora la acrocianosis en unos días, pero puede causar fenómeno de Raynaud en cerca de la tercera parte de los pacientes.41 La simpatectomía, o la interrupción de las fibras del sistema nervioso simpático dirigidas a la zona mejorará habitualmente la acrocianosis, pero esa intervención tan agresiva casi nunca es apropiada para un cuadro benigno.42 El tratamiento de la acrocianosis secundaria depende de la causa responsable.

Pronóstico Aunque no tiene cura, el pronóstico de la acrocianosis primaria es muy bueno. No se asocia con un mayor riesgo de muerte, amputación, ni otras complicaciones. Aparte del color azulado, los pacientes con acrocianosis primaria no suelen tener otros signos ni síntomas tales como dolor, úlceras cutáneas o pérdida de tejido. Lo esperable es que puedan tener una vida normal. Por el contrario, el pronóstico de la acrocianosis secundaria parece ser muy variable, en función de la enfermedad subyacente.

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Capítulo 49  Acrocianosis

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CAPÍTULO

50 Eritromelalgia Mark D.P. Davis y Thom W. Rooke

Definición y perspectiva histórica La eritromelalgia es un trastorno infrecuente de las extremidades caracterizado por la tríada de enrojecimiento, calor y dolor. El complejo sintomático de calor, dolor y eritema intermitentes en zonas acras que define a la eritromelalgia lleva más de 150 años bien documentado en la literatura médica. Graves1 describió casos de «piernas calientes y dolorosas» en 1834. El término eritromelalgia fue acuñado en 1878 por Mitchell,2 a partir de erytros (rojo), melos (extremidad) y algos (dolor); desde entonces, algunos la han denominado enfermedad de Mitchell. Cuanto más conocemos acerca del vínculo entre una vasculopatía y una neuropatía en este síndrome, más parece que Mitchell acertó proféticamente al titular el manuscrito original «Sobre una neurosis vasomotora infrecuente de las extremidades». Smith y Allen3 destacaron otro componente esencial de este síndrome cuando lo renombraron eritermalgia en 1938 para hacer referencia al calor (thermé) en la extremidad afectada durante los períodos de enrojecimiento. Aunque muchos autores están de acuerdo en que eritermalgia es probablemente más exacto, eritromelalgia es el término más usado, y el que aparece en este capítulo. Aunque inicialmente este síndrome clínico no estaba bien caracterizado,4-6 se han producido avances importantes en su descripción, con la publicación de grandes series de casos.7-10 Aunque el trastorno es enigmático, no lo es tanto como se pensaba.9,10 Se ha propuesto que William Harvey podría haber padecido eritromelalgia, no gota.11 Buena parte de nuestro conocimiento actual acerca de la eritromelalgia deriva de las series de casos de mayor tamaño publicadas.7,8,10,12,13

Nomenclatura En la nomenclatura de la eritromelalgia hay una notable confusión. 14 Se han usado muchos términos, y algunos autores han propuesto que esos términos deberían hacer referencia a distintas formas de eritromelalgia, como se detalla más adelante. No obstante, esos sinónimos no se usan mucho, y la mayoría de los autores emplea actualmente el término de eritromelalgia como acuñó originalmente Silas Weir Mitchell (1829-1914). Los nombres relacionados que utilizan algunos autores son enfermedad de Weir-Mitchell, enfermedad de Mitchell y acromelalgia. Michiels et al.15 propusieron restringir el término eritromelalgia a los casos secundarios a trastornos mieloproliferativos que responden al tratamiento con ácido acetilsalicílico. Emplearon el término eritermalgia para describir el trastorno idiopático o aquellos secundarios a otras enfermedades que no responden al tratamiento con ácido acetilsalicílico. Un término aparatoso, eritermomelalgia, incluye los cuatro signos y síntomas cardinales de la enfermedad, pero no se usa habitualmente.16 También se ha empleado eritralgia.5,17 La bibliografía en lengua alemana emplea el término eritroprosopalgia, derivado de prosopon (cara), para describir la eritromelalgia facial.5,14,17

Criterios diagnósticos No existen criterios objetivos para el diagnóstico de eritromelalgia, lo que dificulta la interpretación de algunos casos descritos en la bibliografía.14 El diagnóstico suele ser clínico, basado en la anamnesis y los hallazgos de la exploración física, porque no hay pruebas objetivas diagnósticas ni de laboratorio,14 y porque los hallazgos de la eritromelalgia pueden faltar debido a la naturaleza, a menudo intermitente, del trastorno.8

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Distintos autores han propuesto varios criterios diagnósticos. Weir Mitchell2,8 aplicó los tres criterios de inclusión empleados en la descripción original del síndrome: extremidades rojas, calientes y dolorosas. Brown18 añadió tres criterios más en 1932: inducción y exacerbación de los síntomas por el calor, alivio con el frío y ausencia de respuesta al tratamiento. Los criterios se describieron como sigue: 1) durante los ataques (dolor quemante bilateral o simétrico en manos y pies), las partes afectadas están enrojecidas, congestionadas y calientes; 2) los ataques se inician o agravan por estar de pie, hacer ejercicio o exponer la extremidad a temperaturas superiores a 34 °C; 3) los síntomas mejoran con la elevación de la extremidad o exponiéndola al frío, y 4) el trastorno es refractario al tratamiento. Thompson et al.19 propusieron los cinco criterios siguientes: 1) dolor quemante en las extremidades; 2) el dolor empeora con el calor; 3) el dolor mejora con el frío; 4) eritema de la piel afectada, y 5) aumento de la temperatura en la piel afectada. Estos cinco criterios han sido empleados en varias publicaciones.10,14,20-23 Lazareth et al.24 usaron tres criterios mayores y dos de cuatro menores para establecer el diagnóstico. Los criterios mayores eran dolor paroxístico, dolor quemante y enrojecimiento de la piel afectada. Los criterios menores consistían en los factores desencadenantes característicos (exposición al calor, esfuerzos), factores mitigantes típicos (frío, reposo), aumento de la temperatura en la piel afectada y respuesta de los síntomas al ácido acetilsalicílico. Drenth et al.25-28 señalaron tres tipos de trastornos que cursan con enrojecimiento, congestión y dolor de las extremidades que deben diferenciarse para un tratamiento eficaz según su causa: 1) eritromelalgia en la trombocitemia; 2) eritermalgia primaria, y 3) eritermalgia secundaria. Kurzrock y Cohen29 la clasificaron en eritromelalgia de inicio precoz y tardío, independientemente de su causa. Littleford et al.30 propusieron la clasificación de eritromelalgia de tipo 1 (la forma típica) y tipo 2 (forma incompleta), en la que está ausente la característica quemante del dolor y el frío o la elevación de la extremidad no siempre alivian los síntomas. Mørk y Kvernebo14 establecieron las siguientes distinciones: 1) se utiliza el término síndrome cuando los síntomas, localizados en pies y piernas, se inician en la infancia y adolescencia de forma gradual; en todos los demás casos se aplica fenómeno; 2) la eritromelalgia es primaria cuando es idiopática, y secundaria si los síntomas están causados por una enfermedad primaria como trastornos hemorreológicos, metabólicos, del tejido conjuntivo, musculoesqueléticos o infecciosos; han sido inducidos por fármacos, o son parte de un síndrome paraneoplásico; 3) si los síntomas alcanzan su cénit en el mes posterior al inicio, se denomina aguda, y 4) podrían ser útiles los términos de eritromelalgia limítrofe, eritromelalgia y eritromelalgia grave.14

Controversias clínicas Aún existen varias controversias acerca de la eritromelalgia: nomenclatura, criterios diagnósticos, sistemas de puntuación de la gravedad clínica y patogenia. La clasificación de la eritromelalgia en primaria y secundaria puede ser complicada cuando los trastornos concomitantes se consideran erróneamente enfermedades subyacentes causantes de la eritromelalgia. La clasificación de las formas incompletas de eritromelalgia también resulta controvertida; por ejemplo, algunos pacientes refieren que tienen los pies azules en presencia de los síntomas. El problema de todas las definiciones es que cada criterio depende de un juicio clínico subjetivo. El diagnóstico de eritromelalgia se basa en

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Capítulo 50  Eritromelalgia

FIGURA 50-1  La eritromelalgia (zonas acras rojas y calientes) de las extremidades inferiores puede afectar solo a los dedos del pie, la parte distal del antepié (A), todo el pie (C), o extenderse hacia la pierna, incluso por encima de la rodilla (C). Suele ser bilateral (C).

la historia clínica porque no hay hallazgos físicos objetivos. Esto puede dar lugar a diagnósticos incorrectos.

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Presentación clínica Los elementos básicos de este síndrome clínico, como describe su nombre, son enrojecimiento intermitente (en ocasiones continuo) de zonas acras (p. ej., extremidades, cabeza y cuello) asociado a dolor y calor. El dolor se describe a menudo como «penetrante», «quemante» y «molesto».8 El dolor y la sensación de quemazón pueden ser extremadamente graves. Los pacientes refieren que modifican sustancialmente su estilo de vida para no desencadenar los episodios. Durante estos, intentan enfriar los pies de muchas formas, en ocasiones llegando a adoptar medidas extraordinarias para aliviar el dolor, como poner los pies en hielo o caminar descalzos sobre la nieve. La eritromelalgia afecta a los pies en la mayoría de los casos (fig. 50-1A-B); una minoría tiene síntomas similares en las manos. 8 En ocasiones, solo están afectadas las manos. La eritromelalgia puede extenderse proximalmente hasta las rodillas en las extremidades inferiores (fig. 50-1C) y los codos en las superiores. La afectación de las extremidades suele ser simétrica. Excepcionalmente, la eritromelalgia

afecta a la cara y las orejas. En la serie de mayor tamaño publicada (168 pacientes) los síntomas se producían predominantemente en los pies (148 pacientes, 88,1%) y las manos (43 pacientes, 25,6%).8 En la mayoría de los pacientes, los síntomas son intermitentes; los episodios, precipitados por desencadenantes específicos, duran de minutos a horas. En una minoría, los síntomas de eritromelalgia son continuos, aunque su intensidad puede variar. Los pacientes con síntomas continuos suelen referir que se iniciaron de forma episódica, y fueron aumentando en frecuencia y duración hasta hacerse permanentes. En la serie de 168 pacientes,8 los síntomas eran intermitentes en 163 pacientes (97%) y continuos en 5 (3%). El desencadenante específico de la eritromelalgia varía según la persona, pero el más frecuente es un aumento de temperatura en la zona acra afectada. Este puede deberse a un aumento de la temperatura ambiental, y los pacientes sufren a veces un incremento en la gravedad y frecuencia de los episodios durante el verano. La eritromelalgia de los pies suele estar desencadenada por un aumento de la temperatura local secundario al ejercicio aeróbico. Los síntomas también pueden estar desencadenados o intensificarse por bajar la parte afectada. Factores agravantes frecuentes son habitaciones, suelos o agua calientes; situar la extremidad cerca de fuentes de calor; dormir arropado, y

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Capítulo 50

llevar zapatos y guantes. Caminar, hacer ejercicio, la sedestación, la posición baja de las extremidades y la aplicación de presión sobre la piel pueden intensificar los síntomas. Algunos pacientes relatan que los episodios de eritromelalgia aparecen espontáneamente, sin factores desencadenantes claros. El ácido acetilsalicílico puede mejorar los síntomas espectacularmente en un subgrupo de pacientes con trastornos mieloproliferativos subyacentes, pero en otros casos este fármaco casi nunca es eficaz. Más adelante, en la sección de tratamiento, se presentan otros medicamentos que han sido descritos como útiles para mejorar los síntomas. Muchos pacientes refieren que sumergir los pies en agua helada durante el episodio alivia los síntomas. Con frecuencia aseguran que las extremidades afectadas deben estar expuestas a superficies frías o en habitaciones con aire acondicionado, o bien inmersas en cubos de agua fría o helada para mejorar los síntomas. Es posible que un descenso de la temperatura local disminuya la gravedad de la eritromelalgia o incluso ponga fin a un episodio. Algunos pacientes duermen con las extremidades desarropadas, y otros adoptan conductas inusuales como dormir con los pies en la ventana, introducirlos en un frigorífico, andar descalzos sobre la nieve o guardar los zapatos en el congelador. Kvernebo10 describió una paciente que, durante casi 25 años, vivió día y noche con un cubo de agua helada a su lado, sumergiendo los pies a intervalos de 15-30 min cada hora. Así pues, en lo que parece superficialmente la antítesis del fenómeno de Raynaud, los pacientes buscan alivio enfriando la extremidad afectada. Los síntomas de eritromelalgia son intermitentes, y la exploración clínica suele ser normal. Si se explora al paciente durante un episodio de eritromelalgia, la extremidad afectada está sensible al tacto, eritematosa y objetivamente caliente. Hasta en dos terceras partes de los pacientes, las extremidades afectadas tienen un color anómalo (azul/cianótico, rojo, o moteado) y sensación de frío o fresco al tacto, con molestias en grado variable entre los episodios. El fenómeno de Raynaud no es infrecuente entre los ataques; aparecía en el 15% en una serie.31 El síndrome de eritromelalgia se ve agravado a menudo cuando los pacientes intentan aliviar los síntomas. Por ejemplo, sumergen los pies en hielo y agua, lo que puede provocar dermatitis irritativa por contacto o incluso congelación. También se producen en ocasiones dermatitis por contacto alérgicas ante las sustancias aplicadas a los pies afectados. Otros problemas vasculares frecuentes en las extremidades inferiores, como edema, insuficiencia venosa y linfedema, pueden empeorar con la eritromelalgia. Es posible que los pacientes requieran analgésicos en dosis altas y lleguen a ser adictos o dependientes de los opiáceos. En ocasiones aparecen problemas psiquiátricos como depresión y conductas obsesivo-compulsivas destinadas a evitar los episodios de eritromelalgia. El síndrome puede ser socialmente discapacitante si los pacientes evitan hacer ejercicio, pasear, participar en actividades deportivas o salir de casa, lo que da lugar a sentimientos de discapacidad, aislamiento y soledad. El síndrome afecta a menudo al rendimiento laboral (especialmente en casos de trabajo manual o los que exigen estar de pie) y doméstico. La eritromelalgia afecta predominantemente a personas de raza blanca y cualquier edad. En la mayor serie publicada,8 los 168 pacientes eran blancos, la proporción entre mujeres y hombres resultó 3:1, aproximadamente, y la media de edad fue de 55,8 años (intervalo, 5-91). Los síntomas habían estado presentes desde la infancia en siete pacientes (4,2%), y seis (3,6%) tenían un familiar de primer grado con eritromelalgia. La eritromelalgia también puede aparecer en los niños. En la mayor serie pediátrica descrita, con 32 pacientes (22 niñas, 69%) atendidos en la Mayo Clinic,32 la edad media era de 14,1 años (intervalo, 5-18), y el diagnóstico se demoraba; el período de tiempo hasta el diagnóstico era de 5,2 años de media. Siete pacientes (22%) tenían un familiar de primer grado con eritromelalgia; cuatro eran de la misma familia. La actividad física estaba limitada en 21 pacientes (66%), y la asistencia escolar se vio afectada en 11 (34%). Estos pacientes no presentaban hipertensión arterial. Por el contrario, Drenth et al. 33 describieron nueve niños en los que la eritromelalgia era transitoria (siete niñas y dos niños; media de edad, 11,6 años); en siete de ellos, la hipertensión estaba relacionada directamente con los síntomas, y el tratamiento de la hipertensión con nitroprusiato sódico intravenoso (i.v.) mejoraba los síntomas.

Diagnóstico El establecimiento del diagnóstico suele ser problemático porque es posible que no existan hallazgos objetivos en la exploración física, de modo que el diagnóstico solo dependería de la historia clínica. No obstante, como el diagnóstico diferencial es muy amplio, es mejor obtener indicios que respalden el diagnóstico. Los siguientes puntos pueden ser útiles: 1. Explore y valore al paciente durante un episodio y entre los ataques. Pida al paciente que realice una actividad, como subir escaleras, que desencadene un episodio. 2. Si no es posible explorar al paciente durante un episodio, pídale que tome fotografías de las áreas afectadas durante un episodio.

Clasificación La mayoría de los autores coinciden en los aspectos básicos del diagnóstico de eritromelalgia, pero hay muchos criterios descritos para el diagnóstico y múltiples subclasificaciones de la eritromelalgia. El uso de estas subclasificaciones depende de si uno es «agrupador» o «separador».28,29,34 La clasificación más usada de la eritromelalgia la divide en formas primarias y secundarias.

Eritromelalgia primaria La eritromelalgia primaria está formada por los pacientes en los que no se encuentran causas. Este grupo incluye las formas hereditarias.

Eritromelalgia secundaria El cuadro 50-1 presenta las posibles causas de eritromelalgia secundaria. Esta se ha descrito en asociación con enfermedades mieloproliferativas, trastornos hematológicos, fármacos, infecciones, ingesta de alimentos (setas), neoplasias, enfermedades del tejido conjuntivo, estados fisiológicos (gestación) y neuropatías. En China se ha comunicado una epidemia.66 En ocasiones, no está clara la relación entre eritromelalgia y muchos trastornos subyacentes, y es posible que el trastorno sea un problema concomitante accidental en vez de la enfermedad subyacente. En las series descritas, la asociación con los trastornos mieloproliferativos parece ser la más constante.8,35-37 En el momento del diagnóstico y después de este hay que buscar indicios de un trastorno mieloproliferativo subyacente. La eritromelalgia puede anunciar el inicio de una de estas enfermedades. En una serie, la eritromelalgia fue el síntoma inicial de trombocitemia esencial en 26 de 40 pacientes (65%);36 en otra, la eritromelalgia resultó el síntoma inicial en 11 de 268 pacientes con trombocitemia (4%).37

Incidencia En un estudio poblacional del condado de Olmsted, Minnesota, la tasa de incidencia global ajustada por edad y sexo (intervalo de confianza al 95% [IC al 95%]) calculada fue de 1,3 (0,8-1,7) por 100.000 personas y año. La incidencia de eritromelalgia primaria y secundaria resultó de 1,1 (0,7-1,5) y 0,2 (0,02-0,04) por 100.000 personas y año, respectivamente.89 Se observó que la incidencia había aumentado en las últimas 3 décadas. Esta incidencia era unas cinco veces mayor que la descrita en Noruega, donde la cifra calculada fue de 2,5 a 3,3 por millón de habitantes y año en la población noruega, correspondiente a una prevalencia anual de 18 a 20 por millón.10 Los casos de eritromelalgia limítrofe no estaban incluidos en estas cifras.9,10

Fisiopatología La fisiopatología de la eritromelalgia no se conoce con exactitud. Parte de la dificultad estriba en la heterogeneidad de la población afectada.90 Los mecanismos patológicos subyacentes implicarían con más probabilidad una desregulación compleja del flujo sanguíneo cutáneo que en último término da lugar a isquemia microvascular. Ha resultado además muy difícil determinar la naturaleza de esta disfunción porque el control del flujo sanguíneo cutáneo depende de una compleja interrelación entre señales locales y sistémicas que no conocemos en su totalidad.90 Probablemente, una neuropatía de fibras pequeñas contribuya a la desregulación.91,92

607 Cuadro 50-1  Causas descritas de eritromelalgia secundaria Trastornos o sustancias Enfermedades mieloproliferativas y trastornos hematológicos

Fármacos

Ciclosporina48 Norefedrina49 Verapamilo50 Nicardipino51,52 Nifedipino53-55 Mesilato de pergolida56 Bromocriptina57-59

Enfermedades infecciosas

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)60,61 Vacuna de la hepatitis B62 Vacuna de la gripe63 Mononucleosis infecciosa64 Virus de la viruela65 Organismo desconocido66

Sustancias ingeridas Setas22,60

Neoplásicas

Cáncer abdominal67 Síndromes paraneoplásicos68 Astrocitoma69 Timoma maligno70

Enfermedades del tejido conjuntivo Lupus eritematoso sistémico (LES)71-74 Vasculitis75

Estados fisiológicos Gestación76

Neuropáticas

Neuropatía sensitiva hereditaria77 Neuropatía78 Polineuropatía79 Síndrome de Riley-Day80 Esclerosis múltiple81 Neuropatía diabética aguda82 Neurofibromatosis83

Hereditarias

Eritromelalgia: ¿una neuropatía? 84

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¿Dominante ligada a X? Autosómica dominante85 Desconocida86 Familiar87,88

Eritromelalgia: ¿una vasculopatía? El control termorregulador del flujo sanguíneo cutáneo humano es vital para el mantenimiento de la temperatura corporal normal cuando se ve comprometida la homeostasia térmica normal. El control nervioso simpático del flujo sanguíneo cutáneo comprende el sistema vasoconstrictor noradrenérgico y un sistema simpático vasodilatador activo; este último es el responsable del 80-90% de la notable vasodilatación cutánea que tiene lugar cuando todo el organismo se somete al calor. Con el calentamiento del organismo, la magnitud de la vasodilatación cutánea es asombrosa; el flujo sanguíneo de la piel puede llegar a 6-8 l/min durante la hipertermia.93

Varios grupos de indicios indican que la eritromelalgia se asocia con una neuropatía, porque se ha descrito en relación con muchos tipos de esta. En una gran proporción de pacientes con eritromelalgia se observan neuropatías de fibras grandes y pequeñas (v. cuadro 50-1).91,92,96 De los 57 pacientes con eritromelalgia evaluados mediante la detección de reflejos autónomos, los resultados fueron anormales para 49 (86%), indicativo de neuropatía de fibras pequeñas. Las anomalías más frecuentes fueron las sudomotoras (es decir, ausencia o reducción de la producción de sudor).91 En una serie anterior, se encontraron hallazgos similares en 17 de 27 pacientes (63%); no está claro si la neuropatía observada dio lugar a la eritromelalgia, o viceversa. 92,98 Otro estudio respalda esta asociación: los resultados de las pruebas de sudor termorregulador fueron anormales en 28 de 32 pacientes (88%), y las pruebas cuantitativas del reflejo axónico sudomotor arrojaron resultados anormales en 22 pacientes (69%); las alteraciones observadas en las pruebas del sudor termorregulador oscilaban entre hipohidrosis o anhidrosis local y anhidrosis global.96 Además, en una serie de 321 casos de neuropatías autónomas, la mayoría tenía eritromelalgia.99 Orstavik et al.100 usaron la eritromelalgia como modelo para estudiar el dolor crónico, y encontraron

Capítulo 50  Eritromelalgia

Trastornos mieloproliferativos8,35 Trombocitemia esencial36-41 Policitemia roja verdadera42,43 Síndrome mielodisplásico44 Anemia perniciosa45 Púrpura trombocitopénica trombótica 46 Púrpura trombocitopénica idiopática47

La eritromelalgia es un trastorno microvascular cutáneo. Su fisiopatología parece estar relacionada con trastornos del control termorregulador local o reflejo de la circulación de la piel.93 Se han realizado dos observaciones paradójicas respecto al flujo sanguíneo en un episodio de eritromelalgia. Durante los síntomas, el flujo sanguíneo está aumentado. Sandroni et al.,92 Mørk et al.9 y Kvernebo10 confirmaron que el eritema y calor observados se asocian con un aumento del flujo sanguíneo. Con Doppler láser, Sandroni et al. midieron el flujo sanguíneo durante los síntomas y demostraron el aumento de la perfusión en los episodios. Paradójicamente, sin embargo, este flujo sanguíneo incrementado se acompaña de hipoxia local. Aunque la perfusión es mayor durante los episodios, las cifras de presión transcutánea de oxígeno son muy bajas, bajas, o no se modifican; en otras palabras, durante los síntomas, los valores de la oximetría transcutánea disminuyen o no varían.9,10,91,92 Para explicar esta paradoja, Mørk et al.23 propusieron y demostraron la hipótesis de que el aumento del flujo sanguíneo probablemente se deba a cortocircuitos a través de las anastomosis arteriovenosas, que dan lugar a hipoperfusión de los capilares nutricios más superficiales. Si se deriva sangre de los capilares cutáneos normales, la piel estará hipóxica. Mørk et al. demostraron que, a pesar del aumento global del flujo sanguíneo dirigido a la piel, la inducción de los síntomas de eritromelalgia se acompaña de una menor perfusión del plexo vascular superficial, manifestada por el descenso de la densidad de capilares cutáneos. Así pues, su hipótesis es que la dilatación de las anastomosis arteriovenosas es la responsable directa de desviar la sangre arterial del plexo vascular superficial. Además, estos mismos autores 21 postularon que la eritromelalgia no es una enfermedad, sino una respuesta fisiológica ante estímulos tales como infecciones, traumatismos o tumores, y que los síntomas están causados por la hipoxia tisular inducida por la mala distribución del flujo sanguíneo microvascular en la piel, con aumento del flujo termorregulador y una perfusión inapropiada. Sandroni et al.92 plantearon que los efectos de una perfusión reducida podrían ser exacerbados por el aumento de las necesidades metabólicas en respuesta a la hipertermia, resultando en último término en daño hipóxico del tejido y dolor. El alivio del dolor con el frío podría explicarse por el descenso resultante en la tasa metabólica y la disminución correspondiente de la necesidad de oxígeno. Littleford et al. 30 describieron una tendencia vasoconstrictora subyacente en los pacientes con eritromelalgia que podría estar relacionada con alteraciones funcionales o estructurales de los microvasos sanguíneos, y observaron que el flujo eritrocítico cutáneo y la temperatura de la piel basales eran menores en pacientes con antecedentes de eritromelalgia que en controles. Como mencionamos previamente, se ha descrito el fenómeno de Raynaud en pacientes con eritromelalgia. 94,95 También se ha apreciado acrocianosis en estas personas.94 Davis et al.91 han observado además que, entre los episodios, la piel está fría y ocasionalmente cianótica en dos terceras partes de los pacientes.31

608

Capítulo 50

alteraciones en las propiedades conductoras de las fibras C en pacientes con eritromelalgia indicativas de neuropatía de fibras pequeñas. Asimismo, se postuló la contribución activa al dolor crónico de fibras mecanoinsensibles. Uno y Parker101 describieron que la densidad de terminales nerviosas que contienen catecolaminas y positivas para acetilcolinesterasa en los plexos periarteriales y de las glándulas sudoríparas era mucho menor en la piel del pie eritermálgico que en la piel indemne del mismo paciente, y muy inferior a la piel del pie de una persona sana. Layzer102 escribió que parece plausible considerar la eritromelalgia como un problema de los receptores de fibras C polimodales en una piel sensibilizada. El umbral de las fibras C para la activación por el calor descendería a un valor entre 32 y 36 °C; las fibras C activadas causarían vasodilatación mediante reflejos axónicos, resultando en enrojecimiento, calor y sudoración. Con el frío, aumentaría el umbral de los nocirreceptores. Kazemi et al.97 describieron que el 72,7% de los pacientes estudiados tenía reflejos simpáticos anormales, que podrían deberse a una anomalía de los nervios simpáticos. En un paciente se encontró una actividad nerviosa simpática normal en la piel sin la respuesta vasoconstrictora asociada.103 Littleford et al.104 también observaron hallazgos indicativos de que los pacientes con eritromelalgia tienen una menor respuesta vasoconstrictora simpática ante la provocación mediante el frío en el brazo contralateral y la bocanada inspiratoria; se postuló una interacción entre sustancias nerviosas y vasoactivas.

Eritromelalgia hereditaria Un subgrupo de la eritromelalgia es hereditario. En la mayor serie descrita, la proporción de casos heredados era aproximadamente del 5%.8 Se han descrito herencia autosómica dominante (29 personas afectadas en cinco generaciones) y dominante ligada a X. El inicio clínico en los casos familiares suele producirse en la infancia, con más frecuencia antes de los 5 o 6 años, pero en ocasiones se observa con 10-12 años y, en unas pocas familias, en edades incluso superiores. MUTACIONES DE GANANCIA DE FUNCIÓN EN NERVIOS SENSITIVOS E HIPEREXCITABILIDAD NERVIOSA RESULTANTE

En las formas heredadas de la eritromelalgia se han producido avances en el conocimiento de la enfermedad. Parece ser que las mutaciones en ciertos canales de sodio de los nocirreceptores de nervios sensitivos provocan la descarga de los nervios ante una pequeña provocación; en otras palabras, los nervios sensitivos son hiperexcitables. En 2001, Drenth et al. estudiaron el ADN procedente de cinco familias con eritromelalgia hereditaria mediante un análisis de ligamiento, y localizaron el gen responsable en la región 2q31-32.105 Basándose en ese trabajo, Yang et al. publicaron posteriormente que las mutaciones en el gen SCN9A de este cromosoma causaban eritromelalgia primaria. 106 Cummins et al. demostraron que este gen codificaba funcionalmente el canal de sodio Nav 1.7; las mutaciones de dicho gen dan lugar a una alteración de la función del canal en los nervios.107 Estas mutaciones se expresan predominantemente en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y de ganglios simpáticos. En 2005, Michiels et al. describieron la presencia de una mutación de este gen en los cinco miembros afectados de una familia flamenca, y en ninguno de los cinco miembros no afectados.108 Han et al. presentaron un paciente en el que la eritromelalgia se manifestó en la segunda década de la vida, y apuntaron que las mutaciones que dan lugar a alteraciones menores en la activación del canal de sodio se asocian con menos excitabilidad neuronal y un inicio más tardío de los signos clínicos.109 Las consecuencias de estos hallazgos son importantes, porque estos canales de sodio mutados podrían ser objetivos terapéuticos y, en un contexto más amplio, otros síndromes dolorosos también implican una alteración de la función del canal de sodio.110 En una editorial de 2005, Waxman y Dib-Hajj escribieron: «la eritromelalgia es el primer trastorno humano en el que ha sido posible asociar la mutación de un canal iónico con el dolor neuropático crónico... la eritromelalgia podría convertirse en un modelo de enfermedad que implique un conocimiento más global acerca de la neurobiología molecular del dolor crónico».111 Es importante tener en cuenta que, hasta ahora, estos hallazgos se han descrito en la forma heredada de la eritromelalgia, y no en las formas

más frecuentes, no hereditarias. Además, la mutación del SCN9A no siempre está presente en la eritromelalgia hereditaria. Drenth et al. identificaron esta mutación solo en 1 de 15 pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad.112 ERITROMELALGIA ASOCIADA A ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS

La eritromelalgia en casos de trombocitemia o enfermedades mieloproliferativas parece ser una entidad distinta, aunque su presentación clínica es similar a la de otras formas de eritromelalgia. La identificación del trastorno mieloproliferativo asociado es esencial, porque en estos tipos concretos de eritromelalgia, el ácido acetilsalicílico logra un alivio inmediato y duradero de los síntomas. En las investigaciones de la eritromelalgia se han tenido en cuenta la trombina, la función plaquetaria y la genética. Van Genderen et al.113 observaron que puede aparecer una eritromelalgia asociada a la trombocitemia a pesar del tratamiento con anticoagulantes orales o heparina, lo que indica que la generación de trombina no es un requisito previo para el desarrollo de eritromelalgia. En la eritromelalgia asociada a trombocitemia se ha visto implicada una alteración de la función plaquetaria que afecta a la microvasculatura.114

Controversias fisiopatológicas En la eritromelalgia aún quedan cuestiones sin resolver. ¿Es la neuropatía la causante de la vasculopatía, o viceversa?91 ¿Qué causa la neuropatía, si no se debe a una vasculopatía? En la forma heredada, las mutaciones del canal de sodio provocan la hiperexcitabilidad de los nervios sensitivos. No se han descrito mutaciones similares en las formas esporádicas, que suman el 95% de los casos. ¿Cuál es la fisiopatología de estas formas? ¿Cómo afecta la disfunción del esfínter precapilar a esta enfermedad? Schechner90 señaló que no sabemos si la derivación de sangre a través de las anastomosis arteriovenosas, por sí misma, es capaz de inducir una hipoxia tan importante como para producir dolor, especialmente en áreas que contienen pocas anastomosis arteriovenosas. Es posible que una dilatación compensadora potencialmente inadecuada, o incluso la constricción inapropiada del esfínter precapilar, agraven los efectos de la hipoperfusión relativa. ¿Qué factores son los responsables de la disfunción vascular? En los pacientes con eritromelalgia se han observado neuropatía autónoma21,92 y lesión endotelial,115 pero se desconoce si este menoscabo de los componentes vasorreguladores esenciales es primario o secundario a la hipoxia crónica.

Diagnóstico diferencial Cualquier trastorno causante de dolor en las extremidades puede confundirse potencialmente con la eritromelalgia. Especialmente, el diagnóstico erróneo de eritromelalgia se establece en ocasiones en cualquier situación clínica que incluya sensación de quemazón en las extremidades. 116 Sin embargo, el síndrome de eritromelalgia es específico de extremidades rojas y calientes. El diagnóstico diferencial comprende las siguientes enfermedades: ● Neuropatías: neuropatía periférica, neuropatía de fibras pequeñas, distrofia simpática refleja. ● Vasculares: enfermedad de grandes vasos, enfermedad de pequeños vasos, fenómeno de Raynaud, enfermedad de Raynaud, insuficiencia arterial, insuficiencia venosa (que puede producir sensación de calor en los pies, a menudo por la noche, con edema y mayor calor local). ● Metabólicas: crisis de dolor asociadas a la enfermedad de Fabry (esfingolipidosis hereditaria transmitida con el cromosoma X que aparece predominantemente en los hombres, con frecuencia comienza al inicio de la infancia con una sensación quemante en las extremidades). ● Piel: dermatitis, pie de inmersión. ● Infecciosas: erisipela. ● Hueso: osteomielitis. ● Exógenas: acrodinia (una enfermedad infrecuente causada por la ingesta excesiva de mercurio y confirmada con el aumento de las concentraciones urinarias de mercurio, cuyo signo principal es la alteración vasomotora de las extremidades, y el dolor intenso, quemante y paroxístico en las manos y los pies, de color rojo).

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Evolución natural y pronóstico

En la investigación de una posible eritromelalgia, el médico debe seguir los siguientes pasos: 1. Obtener una anamnesis detallada, y realizar la exploración física concerniente a cada elemento de la anamnesis reseñado anteriormente. 2. Si no hay signos de eritromelalgia en la exploración, pedir al paciente que tome fotografías del área afectada cuando aparezcan los síntomas. 3. Evaluar los resultados de un hemograma completo, que incluya los leucocitos totales y la fórmula diferencial. 4. Estudiar una posible enfermedad subyacente, según quede indicada por la edad del paciente, la anamnesis y la exploración física. 5. Plantear otras pruebas, como las indicadas en el cuadro 50-2, especialmente destinadas a evaluar neuropatías de fibras pequeñas y grandes, y estudios vasculares no invasivos durante los síntomas y en los períodos asintomáticos (como detallan Davis et al.91) para definir mejor la fisiopatología. Los resultados de estas pruebas son útiles para confirmar el diagnóstico y ayudar a dirigir el tratamiento. 6. En la forma heredada, es posible realizar en la práctica clínica las pruebas de genética molecular para buscar mutaciones del SCN9A.

El conocimiento acerca del pronóstico de este trastorno es limitado.8,12 En un estudio de la evolución natural de la eritromelalgia en 168 pacientes, con un seguimiento de 8,7 años de media (intervalo, 1,3-20 años), las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mostraron un descenso significativo en la supervivencia, comparado con la esperable en personas equiparables respecto a edad y sexo de la población general de EE. UU. (P < 0,001).8 De los 94 pacientes encuestados acerca de sus síntomas, 30 (31,9%) refirieron que los síntomas habían empeorado, 25 (26,6%), que no habían variado, en 29 (30,9%) habían mejorado, y en 10 (10,6%) se habían resuelto por completo. Cuando se realizó el seguimiento más reciente, 45 de los 168 pa­ cientes (26,8%) habían fallecido. Las causas de muerte fueron enfer­ medades mieloproliferativas, cardiovasculares y cáncer. Resulta muy importante que tres pacientes con síntomas graves se hubieran suicidado. En una serie de pacientes pediátricos, uno había muerto por suicidio.32 Kalgaard et al.12 comunicaron que cerca de dos terceras partes de los 87 pacientes estudiados tenían formas primarias, y en torno a tres cuartos padecían algún tipo de trastorno crónico. Con el tiempo, en los pacientes con eritromelalgia, el trastorno empeoraba gradualmente. En pacientes con eritromelalgia aguda primaria o secundaria, el trastorno mejoraba, mientras que en aquellos con eritromelalgia crónica, primaria o secundaria, el trastorno permanecía estable. Así pues, globalmente, de estos estudios se podría concluir que algunos pacientes empeoran, otros se estabilizan, y algunos mejoran o incluso la eritromelalgia se resuelve totalmente con el tiempo. Hay que destacar que algunos pacientes se curaron.8

Hallazgos de la biopsia Hay pocas descripciones de biopsias cutáneas en la eritromelalgia. En las serie descrita por Davis et al.,8 solo se realizó biopsia en 12 de los 168 pacientes con eritromelalgia, y las piezas de biopsia no mostraron anomalías específicas. Drenth et al.115 describieron tres casos de eritromelalgia primaria y, del mismo modo, las piezas mostraron alteraciones inespecíficas. Las alteraciones anatomopatológicas en los casos de eritromelalgia asociados a trombocitemia han sido caracterizadas por Michiels et al.36 Observaron inflamación arteriolar, proliferación fibromuscular de la íntima y oclusiones trombóticas.117 Croue et al.118 presentaron alteraciones similares en un caso de eritromelalgia asociada a trombocitemia esencial. Se han descrito las biopsias de unos cuantos pacientes con eritromelalgia inducida por fármacos. La biopsia de un paciente con eritromelalgia inducida por verapamilo mostró un infiltrado mononuclear perivascular discreto y edema perivascular moderado.50 En tres pacientes con eritromelalgia secundaria a bromocriptina, las biopsias arrojaron un infiltrado linfocítico perivascular notable y edema perivascular de la dermis sin vasculitis aparente.58

Cuadro 50-2  Protocolo de estudio diagnóstico para los pacientes con eritromelalgia Clínica

Anamnesis Exploración física

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Laboratorio vascular periférico

Estudios de los siguientes parámetros en las extremidades afectadas, con o sin síntomas: Cambio de coloración Temperatura cutánea y central Flujo sanguíneo (flujometría Doppler con láser) Saturación de oxígeno (oximetría transcutánea) Índices tobillo-brazo (ITB)

Evaluación neurológica

Electromiograma Estudios de nervios autónomos: Prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor (QSART) Respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda y cociente de Valsalva (funcionamiento cardiovagal) Prueba de la función adrenérgica Prueba de la sudoración termorreguladora Interconsulta con un neurólogo especialista en estudios de nervios autónomos si los resultados de las pruebas anteriores son anormales Modificado de Davis MDP, Sandroni P, Rooke TW, et al: Erythromelalgia: vasculopathy, neuropathy, or both? A prospective study of vascular and neurophysiologic studies in erythromelalgia. Arch Dermatol 139:1337, 2003.91

Calidad de vida La eritromelalgia tiene un efecto muy negativo sobre la calidad de vida. Un estudio midió directamente parámetros de calidad de vida.8 Empleó la Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey, y comparó los resultados de este cuestionario con los índices obtenidos en una cohorte de la población general estadounidense. El cuestionario consiste en una encuesta estándar que determina parámetros de calidad de vida asociados y la salud y mide ocho conceptos (o dominios) de salud en una escala de Likert de cinco puntos: funcionalmente físico, limitaciones del desempeño debidas a enfermedad física, dolor corporal, salud global, vitalidad (energía y cansancio), funcionamiento social, limitaciones del desempeño debidas a problemas emocionales y salud mental (estrés psicológico y bienestar psicológico). Todos los índices de los dominios de salud, excepto uno, eran significativamente menores en la población del es­ tudio que en la población general de EE. UU. Los índices más bajos estaban en el dominio del funcionamiento físico.

Tratamiento El tratamiento de la eritromelalgia es complicado. No hay estudios controlados y aleatorizados de tratamientos, y ninguno es eficaz en todos los casos. La bibliografía está repleta de descripciones de casos y series de escaso tamaño que describen mejorías con un tratamiento u otro. Cuando se encuestó a un grupo mayor de pacientes con eritromelalgia, la mayoría refirió que ningún tratamiento era muy eficaz. Se han revisado varios de los tratamientos empleados en la eritromelalgia.119 A continuación, presentamos una estrategia en forma de algoritmo para el tratamiento de la eritromelalgia: 1. Medidas generales: a. Educación del paciente acerca del trastorno. b. Evitar los factores que desencadenan episodios. c. Uso cauteloso de los factores que mejoran el dolor durante los síntomas. d. Grupos de apoyo de pacientes como la Erithromelalgia Association. 2. Medicamentos tópicos: a. Parches de lidocaína.120,121 b. Amitriptilina/ketamina.122 3. Medicamentos sistémicos (v. más adelante). 4. Programa de rehabilitación del dolor.123

Capítulo 50  Eritromelalgia

Estudio diagnóstico

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Capítulo 50

Se ha descrito que el ácido acetilsalicílico3,36,42 elimina la eritromelalgia, especialmente en las primeras descripciones del síndrome. Cada vez es más obvio que este fármaco podría ser eficaz en la eritromelalgia secundaria a enfermedades mieloproliferativas, pero casi nunca es útil en otras formas de eritromelalgia.8,124 Están aumentando las descripciones de la eficacia de fármacos que actúan sobre el sistema nervioso para inducir la remisión de la enfermedad o controlar los síntomas. Estos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la sertralina,125 inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina),126 antidepresivos tricíclicos (amitriptilina)77 y antiepilépticos como la gabapentina.127 La lidocaína i.v. seguida de mexiletina oral128 indujo la remisión en un paciente con eritromelalgia de larga evolución. La capsaicina tópica resultó útil en un caso descrito,129 pero no en otros.8 Las benzodiacepinas, clonacepam por ejemplo, son eficaces ocasionalmente.72 Hay descripciones tanto de mejorías como de exacerbaciones de la eritromelalgia con la simpatectomía y los bloqueos de nervios simpáticos.16,130-133 La talamotomía estereotáctica,134 el aplastamiento y la neurectomía de nervios del tobillo,135 y la estimulación de la médula espinal 136 han sido descritos como útiles. Es posible que los fármacos que actúan sobre el sistema vascular (fármacos vasoactivos) sean beneficiosos. Dos b-bloqueantes, propranolol137 y labetalol,33 han resultado eficaces en casos únicos. Hay descripciones de mejorías y empeoramientos de la eritromelalgia con los antagonistas del calcio.8,124 El magnesio, en dosis variables, ha mejorado los síntomas en algunos casos.138 Las perfusiones de nitroprusiato sódico podrían ser útiles en niños con eritromelalgia,139-142 pero en un adulto, la enfermedad empeoró con este fármaco.124 La prostaglandina E1 (PGE1), un potente vasodilatador e inhibidor plaquetario, logró inducir la remisión administrada por vía i.v. 10,30,139 El iloprost, un análogo sintético de la prostaciclina, mejoró los síntomas de los pacientes más que el placebo.143 Algunas descripciones de casos mencionan el uso de alcaloides del cornezuelo del centeno, como maleato de metisergida.82,144 La heparina de bajo peso molecular (HBPM) empeoró la eritromelalgia según un artículo.140 El control del dolor es un factor muy importante en la eritromelalgia. Se han empleado anestésicos, incluidos lidocaína tópica (parches de lidocaína),145 una combinación de amitriptilina y ketamina tópicas,122 y la perfusión epidural de analgésicos opiáceos como bupivacaína, en ocasiones combinada con otros opiáceos.146-149 Los analgésicos opiáceos pueden administrarse por varias vías: oral, intravenosa, intramuscular (i.m.),150 epidural149 o intratecal,151 solos o combinados con otros fármacos. Es posible que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como piroxicam,152 sean útiles ocasionalmente. La pizotilina, un derivado benzocicloheptatiofénico usado principalmente en la profilaxis de la migraña, se ha empleado también en la eritromelalgia.33,153,154 Los corticoesteroides sistémicos, como prednisona155 y prednisolona,156 y la hormona del crecimiento157 han resultado útiles en casos únicos. También se ha descrito la eficacia de antihistamínicos como la ciproheptadina,158 pero muchos pacientes refieren que es inútil. Podría ser beneficiosa la combinación de fármacos.63,159 La eficacia de tratamientos no médicos como acupuntura, biorretroalimentación, hipnosis y magnetismo ha sido variable.124,160 La rehabilitación del dolor es un método útil para tratar el deterioro asociado al dolor en el funcionamiento físico y mental de los pacientes con formas graves de eritromelalgia.123

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Capítulo 50  Eritromelalgia

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Capítulo 50

CAPÍTULO

51 Pernio (sabañones) Jeffrey W. Olin y Amjad Al Mahameed

El eritema pernio o perniosis, conocido popularmente como sabañones, es un trastorno inflamatorio localizado inducido por el frío que se manifiesta por lesiones cutáneas predominantemente en zonas acras expuestas. Es característica la tumefacción de los dorsos de las falanges proximales de los dedos del pie y la mano (fig. 51-1). Pernio es una palabra latina que significa «congelación». Se desconoce el origen del término castellano lego, sabañón. La lesión tisular y vascular es menos grave en el eritema pernio que en la congelación; en esta última, la piel se congela realmente. Los múltiples términos usados para describir este síndrome crearon confusión y equívocos de esta entidad1 (cuadro 51-1). A mediados del siglo xix, se intentó clasificar mejor la enfermedad2 y en 1894, Corlett fue el primero en describir las características clínicas del eritema pernio, al que denominó dermatitis hiemalis.3

Epidemiología El primer estudio epidemiológico que describió la prevalencia de la perniosis y su impacto sobre la productividad de las mujeres soldado fue realizado en 1942 por parte del U.S. Medical Department de la War Office.4 El estudio concluyó que al menos el 50% de las participantes en el cuestionario tenía sabañones antes de los 40 años durante la II Guerra Mundial (1939-1943). Aunque el eritema pernio es más frecuente en mujeres jóvenes, se ha descrito también en todas las edades y en ambos sexos.5-8 El número de casos descritos es mayor durante las épocas con clima húmedo y casi helado, y menor en caso de heladas secas o climas muy fríos.9 El eritema pernio es más frecuente en el norte y oeste de EE. UU.; se han descrito casos aislados en climas más cálidos en períodos de humedad y menor temperatura.5,6,10-12 Como muestra un estudio transversal reciente realizado por el U.S. Army, la tasa anual de lesiones producidas por el frío descendió de 38,2/100.000 en 1985 a 0,2/100.000 en 1999.13 Esta y otras observaciones procedentes de la práctica clínica indican que la frecuencia de la enfermedad está disminuyendo por la mejor climatización de hogares y centros de trabajo, y el mayor uso de las prendas adecuadas en los meses fríos invernales. Además, el estudio confirmó investigaciones previas en el sentido de que las lesiones por el frío en los hombres y mujeres afroamericanos son unas 4 y 2,2 veces más frecuentes, respectivamente, que en los caucásicos.

Fisiopatología La primera reacción ante el frío es la vasoconstricción de la dermis y el tejido subcutáneo. La pérdida de calor se minimiza gracias al cierre de los lechos capilares distales y la reducción del aporte sanguíneo a las partes acras de las extremidades para mantener la temperatura corporal central. La estasis y la derivación del flujo sanguíneo de los vasos superficiales son secundarias a la constricción arteriolar, la relajación de las vénulas y el aumento de la viscosidad sanguínea asociado al frío. El resultado de estas alteraciones es anoxia tisular superficial e isquemia.7,9,14-16 La vasoconstricción arteriolar descrita en el eritema pernio ha sido puesta de manifiesto en estudios anatomopatológicos y radiológicos.6,7 El predominio en las mujeres podría estar relacionado con una mayor capacidad de respuesta de su circulación cutánea al frío. Ciertamente, la frecuencia de inestabilidad vasomotora, manos y pies fríos, y fenómeno de Raynaud es mayor en las mujeres.8,17-19 La humedad es muy importante en la fisiopatología del eritema pernio porque potencia la conductividad del aire, promoviendo la pérdida de calor en la piel.5,8 La mayoría de las personas tolera la exposición al frío húmedo sin llegar a helar, pero otros pueden sufrir eritema pernio, fenómeno de Raynaud, acrocianosis o urticaria por el frío.8,18 Las manifestaciones clínicas de las lesiones por el frío están relacionadas con © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

la duración, gravedad y humedad de la exposición, así como la predisposición inherente a la persona a las lesiones por el frío y el momento en que busca atención médica.7 La piel expuesta de las personas afectadas permanece fría durante más tiempo y tarda más en calentarse que la de los controles, hecho que recalca la importancia de la susceptibilidad individual en el desarrollo de eritema pernio con la exposición al frío.6-8,20 La mayor incidencia de perniosis en los familiares de pacientes afectados apunta a la posibilidad de una predisposición genética.4 Se ha propuesto que otros trastornos promueven la vulnerabilidad a esta enfermedad (cuadro 51-2). No está claro por qué un paciente expuesto al frío desarrolla el fenómeno de Raynaud y otro, eritema pernio. Ambos trastornos coexisten con frecuencia en la misma persona, de modo que es posible que estas enfermedades sean parte del mismo grupo: el fenómeno de Raynaud representaría un vasoespasmo agudo y rápidamente reversible, y el eritema pernio sería un vasoespasmo más prolongado con alteraciones más crónicas.8,21 Varios trastornos se han visto asociados con el eritema pernio. Weston y Morelli describieron la presencia de crioproteínas en cuatro de ocho niños con perniosis.11,22 Como es posible detectar crioproteínas y crioaglutininas durante un corto espacio de tiempo tras infecciones víricas, propusieron que la exposición al tiempo frío y húmedo durante la crioproteinemia transitoria podría dar lugar a una lesión tisular exagerada manifestada como eritema pernio. Se ha descrito eritema pernio en mujeres con grandes cantidades de grasa en las piernas y en aquellas con almohadillas grasas insuficientes, como sucede en la anorexia nerviosa.5-7 La posibilidad de que el eritema pernio sea una manifestación de un estado preleucémico, en concreto del tipo mielomonocítico crónico, ha sido apuntada por varias descripciones de casos, en las que se observaron lesiones cutáneas y una evolución clínica similar a la del eritema pernio.5,23-25 En algunos de esos casos, la leucemia se diagnosticó de 6 a 36 meses después del trastorno similar a la perniosis. Viguier et al. presentaron sus observaciones a lo largo de 38 meses de una cohorte de 33 pacientes con sabañones graves, definidos como duración de las lesiones superior a 1 mes.21 Dos terceras partes de los pacientes presentaban manifestaciones clínicas o pruebas de laboratorio que respaldaban el diagnóstico de trastorno del tejido conjuntivo: 12 pacientes tenían lupus eritematoso sistémico (LES) y 10 pacientes presentaban al menos uno de los criterios revisados del American College of Rheumatology para LES en el momento del diagnóstico del eritema pernio. En este último grupo, todos los pacientes, excepto uno, tenían anticuerpos antinucleares (ANA) positivos. Estas observaciones llevaron a los autores a concluir que, cuando las lesiones persisten más allá de la estación fría, las lesiones podrían indicar un LES subyacente. Por este motivo, en los pacientes en que se inicia con eritema pernio, se recomienda realizar pruebas de laboratorio escogidas para buscar los trastornos recogidos en el cuadro 51-2, así como el seguimiento a largo plazo.26

Anatomía patológica Aunque no suelen ser necesarias para establecer el diagnóstico, en ocasiones los profesionales sanitarios no familiarizados con esta enfermedad solicitan biopsias.27 Las características anatomopatológicas de las lesiones del eritema pernio pueden variar según el estadio cronológico de la enfermedad y la presencia o ausencia de problemas secundarios superpuestos, como infecciones o úlceras.7,28,29 Las características anatomopatológicas típicas de la perniosis se observan habitualmente en la dermis y el tejido subcutáneo, pero no son

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Capítulo 51 FIGURA 51-1  Alteraciones típicas del eritema pernio en la porción dorsal (A) y los pulpejos (B) de los dedos del pie. La distribución alrede­ dor del lecho ungueal (A) y los dedos hinchados con lesiones de color amarillo parduzco (B) son caracterís­ ticos del eritema pernio. En esta fase, suele haber prurito y quemazón en las extremidades afectadas.

Cuadro 51-1  Distintos nombres usados en la literatura médica para describir el eritema pernio o los trastornos similares al eritema pernio Eritema pernio Sabañones Vasculitis nodular Eritrocianosis Erythrocyanose sur malléolair Eritema indurado Lupus pernio Kibes Perniosis Dermatitis hiemalis Frostchaeden Eritrocianosis fría Eritrocianosis crural de las niñas Enfermedad de Bazin L’engelune Paniculitis fría

Cuadro 51-2  Grupos de enfermedades asociadas a eritema pernio Alteración de la reactividad vasomotora cutánea

Fenómeno de Raynaud Acrocianosis Síndrome de dolor regional complejo (distrofia simpática refleja [DSR]) Poliomielitis anterior Siringomielia Livedo reticular

Isquemia crónica de las extremidades subyacentes Enfermedad arterial periférica (EAP) Eritromelalgia (fase avanzada)

Síndrome de hiperviscosidad Leucemia Lupus eritematoso sistémico (LES) Disproteinemia (crioproteínas)

Distribución anormal de la grasa

Obesidad con exceso de grasa en las piernas Almohadillas grasas inadecuadas (anorexia nerviosa)

patognomónicas. Consisten en edema de la dermis papilar, vasculitis caracterizada por infiltrados perivasculares de las arteriolas y vénulas de la dermis y la grasa subcutánea formados por células mononucleares y linfocitos, engrosamiento y edema de las paredes de los vasos sanguíneos, necrosis grasa y reacción inflamatoria crónica con células gigantes.8 No todas estas alteraciones están presentes necesariamente, y a menudo faltan la necrosis grasa y la formación de células gigantes. La característica más constante es el infiltrado perivascular linfocítico o mononuclear.28 Los episodios repetidos de vasoespasmo o el vasoespasmo prolongado pueden causar anoxia tisular, produciendo así una imagen anatomopatológica idéntica a la que aparece en la perniosis.1 El patrón histológico de las lesiones del eritema pernio puede remedar una vasculitis cutánea, pero carece típicamente de depósitos fibrinoides, células inflamatorias en la pared del vaso y trombosis, características de las auténticas vasculitis.5-7,11,27,29-33 Los vasos sanguíneos en el eritema pernio de larga evolución se parecen a los de cualquier proceso vascular oclusivo crónico. La oclusión y fibrosis presentes se deben a lesiones crónicas; esta imagen anatomopatológica se observa en muchos otros tipos de enfermedades vasculares. La revisión de las series y los casos publicados apoya el concepto de que el eritema pernio puede presentar características histológicas distintas y apenas relacionadas.33 Cribier et al. compararon retrospectivamente las biopsias de lesiones de las manos de 17 pacientes con sabañones con las correspondientes a 10 pacientes con LES demostrado y lesiones similares al eritema pernio en las manos.27 El estudio solo incluía lesiones agudas (duración < 1 mes) que aparecieron durante el período frío del año. El hallazgo más característico en los sabañones (47% de los casos) fue la asociación de edema e infiltrado en la dermis reticular que mostraba un refuerzo periecrino: edema dérmico (70% de los sabañones frente al 20% de las lesiones por LES), infiltrado superficial (papilar) y profundo (reticular), (82 y 80%), y refuerzo periecrino profundo (76 frente al 0%). El infiltrado estaba compuesto principalmente por linfocitos T, que en su mayoría eran CD3+. Es notable que el 29% de las lesiones por sabañones de este grupo mostrara indicios de microtrombos (comparado con el 10% en el grupo de lupus), característica observada habitualmente en las vasculitis, y el 6% presentara múltiples vacuolas (comparado con el 60% del grupo con lupus). En otro estudio, Viguier et al. estudiaron prospectivamente a 33 pacientes con sabañones graves prolongados (es decir, las lesiones duraban > 1 mes) e intentaron distinguir las características anatomopatológicas de las lesiones del eritema pernio «idiopático» de las correspondientes a las lesiones de tipo perniosis de los pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo o lupus pernio. 21 Se realizaron biopsias en sacabocados de la piel en 5 de los 11 pacientes del grupo con eritema pernio «idiopático», y estas mostraron infiltrado linfocítico perisudoríparo en la dermis profunda (100%), edema dérmico (75%),

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necrosis de los queratinocitos (62,5%) y vacuolas en los queratinocitos (50%). Sin embargo, las biopsias de 7 de los 12 pacientes diagnosticados de LES (sabañones del LES) mostraron un infiltrado celular perisudoríparo en solo dos pacientes (a diferencia de 8/8 del grupo con sabañones «idiopáticos»; P = 0,007). Casi nunca es necesaria una biopsia en el diagnóstico del eritema pernio, pero puede ser útil para diferenciar entre embolia ateromatosa y eritema pernio en una lesión de aspecto isquémico (fig. 51-2).

Manifestaciones clínicas

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El eritema pernio afecta con más frecuencia a mujeres en la adolescencia y comienzo de la etapa adulta, pero puede aparecer a cualquier edad y en los dos sexos. Las lesiones afectan típicamente a las zonas acras de los dedos del pie y el dorso de las falanges proximales, pero es posible que se presenten en la nariz, las orejas y los muslos1-4,7,21,34-38 (fig. 51-3). La localización de las lesiones parece depender del trabajo, el estilo de vida y las prendas de vestir utilizadas habitualmente. Las manos y los dedos de la mano se afectan aparentemente con más frecuencia en ordeñadores y jardineros; las nalgas, en mujeres que conducen tractores en invierno, y la afectación de la zona lateral de los muslos ha sido descrita en mujeres que llevan pantalones de tela fina y montan a caballo o conducen motocicletas en invierno.3,18,39-44 Hay una descripción reciente de sabañones en las caderas de chicas jóvenes que llevan pantalones vaqueros ajustados de cintura baja.45 La parte distal del tobillo y la pantorrilla son zonas frecuentemente afectadas en mujeres jóvenes que llevan faldas cortas.46 Se han descrito lesiones faciales en lactantes, y excepcionalmente en los adultos.21,47 Típicamente, la presentación inicial es la del eritema pernio agudo, en el que las lesiones aparecen en los meses fríos y desaparecen cuando aumenta la temperatura. Esto puede repetirse varios años y seguir un patrón estacional similar.7,8 Las lesiones varían en cuanto a la forma, el

FIGURA 51-4  Esta mujer estaba expuesta a un clima frío y húmedo, con el resultado de eritema pernio. Obsérvense la lesión descamada, ama­ rilla y parduzca del pulgar (A) y las lesio­ nes en proceso de cicatrización en el segundo y tercer dedo (B).

número y tamaño, y suelen asociarse con síntomas funcionales como prurito, quemazón o dolor. Se pueden describir como parduzcas, amarillas o cianóticas sobre un fondo de tumefacción subcutánea pastosa o eritema (v. figs. 51-1 y 51-3). Pueden ser frías al tacto o más frías que la piel circundante. En ocasiones, las lesiones agudas son autolimitadas y se resuelven en unos días o semanas (especialmente en los niños) a no ser que persista la exposición al frío, las lesiones se infecten o la piel se rompa por causas yatrógenas como autotratamiento con calor intenso o masajes vigorosos.38,48 De no ser así, las úlceras no son frecuentes en el eritema pernio agudo y, cuando aparecen, las lesiones suelen ser superficiales con un fondo hemorrágico7,8 (v. fig. 51-2). El eritema pernio crónico se produce cuando persiste la exposición repetida y prolongada al frío durante la fase aguda y/o el paciente pasa por varias estaciones de eritema pernio agudo. Las lesiones del eritema pernio crónico son similares a las observadas en el período agudo pero, si se producen a lo largo de muchas estaciones, pueden asociarse con cicatrices, atrofia, color anómalo permanente y posibles úlceras (v. fig. 51-2). Inicialmente, el eritema pernio comienza al final del otoño o principios del invierno y desaparece al inicio de la primavera. Sin tratamiento, las lesiones pueden empezar antes en la estación fría y resolverse más tarde, hasta que por último se pierde la variación estacional. El eritema pernio tiende a ser más grave en los adultos y es posible que, sin tratamiento, provoque en último término un trastorno oclusivo macrovascular.6,8 Los niños, por otra parte, tienden a presentar recidivas de la perniosis a lo largo de varias estaciones.38 Aunque en la mayoría de los niños el trastorno desaparece con la edad, las personas de mediana edad que presentan eritema pernio recuerdan en ocasiones episodios agudos en la infancia. Se han descrito varias formas distintas de eritema pernio. El eritema pernio de los ordeñadores suele afectar a las manos, y puede ser incapacitante y obligar a la persona afectada a dejar de ordeñar42 (fig. 51-4). En lengua inglesa, kibe significa un área inflamada o agrietada de la piel, especialmente en el talón, debida a la exposición al frío o a un sabañón ulcerado.49 Se ha descrito en mujeres con sobrepeso

Capítulo 51  Pernio (sabañones)

FIGURA 51-2  Fase avanzada del eritema pernio. Los dedos del pie están cianóticos, y hay una úlcera superficial en el tercer dedo derecho. Esta fase del eritema pernio suele ser bastante dolorosa y puede confundirse con una embolia ateromatosa en pacientes ancianos.

FIGURA 51-3  Aspecto característico del eritema pernio. Obsérvense la hinchazón bulbosa y el color amarillo parduzco característicos en el tercer dedo izquierdo. Son frecuentes la descamación, el prurito, la sensación de quemazón y el dolor.

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Capítulo 51

que montan a caballo y llevan pantalones ajustados, en mujeres que conducen motocicletas y llevan pantalones de tela fina, y en hombres que cruzan ríos fríos con prendas inapropiadas en los muslos.18,39 Las lesiones tienden a localizarse en la zona externa de los muslos y a menudo causan dolor y discapacidad importantes. Es posible que el dolor dure hasta 1 semana y suele ceder cuando las lesiones cicatrizan.18 Se ha descrito una forma similar en mujeres conductoras de tractores durante el invierno, que tienden a presentar lesiones en las nalgas.44 El término lupus pernio hace referencia a lesiones papulares en las extremidades y se asocia con LES.50 Aún es objeto de debate si se trata de un subtipo de eritema pernio o es una manifestación del lupus similar a la perniosis. Algunos autores indicaron que la mayoría de los pacientes con lupus pernio tiene lesiones en las manos, pero esta localización anatómica no era un factor diferenciador entre el eritema pernio idiopático y el lupus pernio, según otros autores.8,21,26 Las características que apuntan a perniosis secundaria a LES son inicio del eritema pernio en la tercera década, sexo femenino, origen africano y presencia de las lesiones mucho después de que haya terminado el frío. La eritrocianosis afecta a mujeres adolescentes y jóvenes, y aparece típicamente en las extremidades inferiores. Algunos autores la han considerado como la «forma crónica nodular» del eritema pernio; las lesiones tienen un aspecto rojo violáceo y tumefacto.8

Diagnóstico No suele ser difícil diagnosticar el eritema pernio. Una anamnesis exhaustiva y exploración física completa son el método fundamental para establecer correctamente el diagnóstico de perniosis. La correlación cronológica entre el tiempo frío sin llegar a helar y la aparición de las lesiones típicas que mejoran al comenzar el buen tiempo deberían ser muy indicativas del diagnóstico. Horas después de exponerse al frío húmedo, y con frecuencia al principio del invierno, el paciente desarrolla ampollas moradas o amarillas, placas parduzcas o úlceras superficiales en los dedos del pie, que a menudo queman, pican o son dolorosas. Estas lesiones desaparecen típicamente cuando suben las temperaturas al comienzo de la primavera. Sin embargo, en algunos casos crónicos cuyas lesiones no desaparecen con el calor, o en los que las lesiones causan pigmentación y desfiguración graves de la parte distal de la pierna, el diagnóstico puede ser más difícil. El obstáculo principal al diagnóstico del eritema pernio es la ausencia de conocimiento del profesional sanitario de la enfermedad. Como muchas de las manifestaciones dermatológicas asociadas a la perniosis son superponibles a las de otras enfermedades graves, no es infrecuente que los pacientes con eritema pernio se sometan a estudios diagnósticos innecesarios y el tratamiento adecuado se demore innecesariamente.5,47,51 Es característico que los pulsos periféricos y las determinaciones de presión arterial periférica sean normales, a no ser que el paciente tenga enfermedad arterial periférica (EAP) subyacente o el eritema pernio sea tan duradero que se haya desarrollado un trastorno vascular oclusivo crónico.6 Los registros de volumen de pulso (RVP) y las presiones arteriales segmentarias pueden ser anormales en los pacientes con perniosis. Esto puede deberse a vasoespasmo (la prueba se normalizará al calentar la extremidad) o enfermedad vascular permanente secundaria a eritema pernio de evolución prolongada.52 Como el diagnóstico de eritema pernio es clínico, no suele ser necesario realizar pruebas de laboratorio sofisticadas, pero sí es importante descartar otros trastornos que puedan remedar este cuadro. Es posible solicitar las siguientes pruebas: hemograma completo con fórmula diferencial, título de ANA, factor reumatoide (RF), panel metabólico exhaustivo, crioglobulinas, criofibrinógeno, crioaglutininas y medidas de viscosidad sérica. La arteriografía y la biopsia cutánea no son obligatorias para establecer el diagnóstico de eritema pernio, excepto en aquellos casos infrecuentes en los que no es posible obtener una historia clínica clara o se sospecha un problema vascular concomitante (p. ej., embolia ateromatosa). El diagnóstico diferencial de la perniosis abarca varias enfermedades. La ateroembolia (síndrome del dedo del pie azul) es el trastorno que más difícil resulta diferenciar del eritema pernio, porque pueden aparecer lesiones similares en ambos trastornos (v. capítulo 47).53 Cuando el antecedente de exposición al frío sea incierto, y en los pacientes con ateroesclerosis establecida o sospechada, las pruebas de imagen suelen ser necesarias para demostrar ateromas en la aorta o los vasos ilíacos.

Una biopsia de las lesiones, que muestre las hendiduras de colesterol características, establece el diagnóstico de embolia ateromatosa.53 El siguiente grupo de enfermedades que puede confundirse con el eritema pernio son aquellas con lesiones eritematosas, nodulares y ulcerosas crónicas y recidivantes: eritema indurado, vasculitis nodular, eritema nudoso y paniculitis fría. El eritema indurado (enfermedad de Bazin) es con frecuencia, aunque no siempre, una forma cutánea de tuberculosis que afecta a adolescentes del sexo femenino y se manifiesta por lesiones nodulares ulcerantes en las pantorrillas. 7,54 Las formas no tuberculosas de nódulos dolorosos y recidivantes se denominan vasculitis nodular.54 Suele afectar a mujeres mayores de 30 años, y no se conoce la causa. Aunque los nódulos de la vasculitis nodular son extremadamente dolorosos, casi nunca se ulceran. El eritema nudoso se diferencia de la perniosis en que puede asociarse con fiebre, artralgias, malestar general y una enfermedad subyacente. Las lesiones son dolorosas y habitualmente no se ulceran. La paniculitis fría es otra entidad importante caracterizada por nódulos dolorosos que aparecen en la piel tras la exposición al frío y pueden reproducirse aplicando un cubito de hielo. La anatomía patológica de estas lesiones revela necrosis grasa.55 La lesión purpúrica palpable presente en ocasiones en el eritema pernio debe distinguirse de otros tipos de vasculitis, especialmente la leucocitoclástica. La ausencia de manifestaciones sistémicas y anomalías en las pruebas de laboratorio que aparecen en la vasculitis leucocitoclástica, y la relación de las lesiones con la exposición al frío en el eritema pernio sirven para diferenciar estos dos trastornos. Rara vez puede ser necesaria una biopsia de piel para establecer el diagnóstico definitivo.

Tratamiento Como el desencadenante fundamental del eritema pernio es la exposición al frío, la prevención es el tratamiento principal. Trabajar en un sótano húmedo y frío, o vivir en un apartamento con calefacción insuficiente puede suponer un cambio de trabajo o mudarse a una casa con la climatización adecuada. Los pacientes no siempre ofrecen espontáneamente la información relativa a la temperatura ambiental de sus domicilios o centros de trabajo, de modo que es posible que el médico tenga que preguntar específicamente por la calidad de los sistemas de calefacción y el grado de humedad presente. Hay que enseñar a los pacientes métodos para vestirse adecuadamente. Es posible que sea necesario un aislamiento corporal correcto, con guantes, calcetines, calzado y prendas para la cabeza. Al igual que sucede en el tratamiento del fenómeno de Raynaud, todo el cuerpo debe mantenerse caliente. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos, como el nifedipino, son bastante eficaces en los pacientes con eritema pernio. En un estudio piloto cruzado, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, Dowd et al. comunicaron que el tratamiento con nifedipino, 20 mg/8 h, cuando se administraba poco después de la aparición de las lesiones, conducía a la resolución de las mismas en 7-10 días, comparado con 20 a 28 días en el caso del placebo. Además, el dolor cedía antes del quinto día en el grupo tratado con este fármaco, mientras que tardaba 20-25 días en desaparecer en el grupo placebo.56 En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, Rustin et al. han demostrado que el nifedipino, administrado en dosis de 20-60 mg/día, reduce la gravedad de los síntomas, acorta su duración, favorece la resolución de lesiones previas, y previene el desarrollo de nuevas lesiones.57 De acuerdo con estos estudios y la experiencia de los autores, se prescribe nifedipino o amlodipino a todos los pacientes para facilitar la curación de las lesiones y prevenir su recidiva. Otros han logrado resultados favorables con a-bloqueantes como la prazosina.52 Cuando la primavera y el verano se acercan, los medicamentos se suspenden y vuelven a instaurarse el otoño siguiente. Estos tratamientos farmacológicos deben utilizarse junto a otras estrategias preventivas ya comentadas. Un estudio reciente describió mejoría de los síntomas en cuatro de cinco pacientes tratados con hidroxicloroquina.58 No obstante, hay que mencionar que los cuatro pacientes que mejoraron tenían una enfermedad del tejido conjuntivo subyacente (síndrome de Sjögren [1], LES [2] o antecedentes familiares de enfermedades del tejido conjuntivo [1]). A pesar de que se ha especulado con que podría favorecer la resolución de las lesiones activas y lograr mejorías subjetivas, la simpatectomía no previene la recidiva de las lesiones y tiene pocos efectos (o ninguno) sobre la pigmentación y el engrosamiento en las zonas con lesiones de perniosis. Hay datos discordantes acerca del uso de otras modalidades terapéuticas descritas, como vasodilatadores tópicos, corticoesteroides

617 tópicos o sistémicos, calcio, vitamina D y vitamina K por vía intramuscular (i.m.). Debido a las controversias y la ausencia de estudios prospectivos, no se recomienda el uso habitual de estos fármacos.8,19

BIBLIOGRAFÍA

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Capítulo 51  Pernio (sabañones)

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PARTE XIV ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA CAPÍTULO

52 Trombosis venosa Jeffrey I. Weitz y John W. Eikelboom

Definiciones

El término trombosis venosa profunda (TVP) alude a la obstrucción de una vena profunda por un trombo, que suele ocurrir en la pelvis o las piernas, aunque en ocasiones se produce en los brazos. Los trombos originados en estas localizaciones pueden desplazarse hacia los pulmones y ocasionar una embolia pulmonar (EP), que es el proceso de obstrucción de una arteria pulmonar por efecto de un trombo. Este proceso se denomina tromboembolia venosa (TEV). El bloqueo del flujo de sangre a través de los pulmones, con el consiguiente aumento de la presión en el ven­ trículo derecho, justifica los síntomas y signos de la EP,1 mientras que la obstrucción del flujo de retorno de la sangre desde la venas ocluidas en los brazos o las piernas provoca los síntomas y signos propios de la TVP.

Epidemiología La TEV, que incluye la TVP y la EP, es la tercera causa de muerte cardio­ vascular más frecuente tras el infarto de miocardio (IM) y los accidentes cerebrovasculares (ACV). Cada año en EE. UU. 1 de cada 1.000 personas desarrolla un primer episodio de TEV.2 La incidencia aumenta de forma exponencial con la edad y alcanza un valor de 5 casos por cada 1.000 per­ sonas a los 80 años. Aunque hombres y mujeres se afectan por igual, la in­ cidencia es más alta en pacientes de raza blanca y afroamericanos que en hispanos o asiáticos originarios de las islas del Pacífico.3 Aproximadamente un tercio de los pacientes con TEV se presentan con una EP, mientras que los restantes lo hacen solo con una TVP.4 Hasta la mitad de los pacientes con un primer episodio de TEV no refieren factores de riesgo identificables y se dice que tienen una TEV no provocada o idiopática. Los demás desarrollan una TEV secundaria a factores de riesgo transitorios bien conocidos, como la cirugía o la inmovilización. La EP ocasiona aproximadamente un 15% de las muertes de pacientes hospitalizados y cada año se producen al menos 100.000 muertes por EP en EE. UU.

Biopatología La EP y la TVP son parte del espectro de la TEV y comparten los mismos factores de riesgo, genéticos y adquiridos, que condicionan el riesgo intrínseco de TEV en cada individuo5 (fig. 52-1). Los factores de ries­ go genéticos incluyen alteraciones asociadas a hipercoagulabilidad de la sangre, entre las que destacan por su mayor frecuencia el factor V Leiden y las mutaciones del gen de la protrombina 20210. Los factores de riesgo adquiridos incluyen la edad avanzada, los antecedentes de TEV previa, la obesidad o la presencia de cáncer activo, factores todos ellos que limitan la movilidad y se pueden asociar a hipercoagulabilidad. A este riesgo basal se le añade con frecuencia la existencia de un factor desencadenante, que aumenta el riesgo por encima de un umbral crítico y causa la TEV. Estos factores desencadenantes (p. ej., cirugía, embarazo, tratamiento con estrógenos) provocan lesiones vasculares, estasis y/o hipercoagulabilidad, que son los componentes de la tríada de Virchow. Al menos en un 90% de los pacientes, la EP se origina a partir de una TVP de las extremidades inferiores y hasta un 70% de los pacientes con una EP demostrada siguen teniendo una TVP que se puede identificar en la presentación. Los trombos suelen iniciarse en las venas de las © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

pantorrillas.4 Aproximadamente un 20% de estos trombos de las panto­ rrillas se pueden extender hacia las venas poplíteas u otras venas más proximales de las piernas, desde las que tienen más probabilidad de causar embolia. Aunque con frecuencia son asintomáticos, un 50% de los pacientes con TVP proximal presentan EP detectable. La TVP de las extremidades superiores que afecta a las venas axilar y/o subclavia también puede dar lugar a una EP, aunque solo el 10-15% de estos pacientes desarrollan este trastorno. La TVP de la extremidad superior es más frecuente en pacientes con cáncer, sobre todo en aquellos con un catéter venoso central permanente. Se puede observar TVP de la extremidad superior no provocada (que suele afectar a la extremidad dominante) cuando se realiza un esfuerzo extenuante, lo que constituye el denominado síndrome de Paget-Schroetter.6

Manifestaciones clínicas En ocasiones resulta difícil reconocer una TEV, dado que los síntomas y signos de la TVP y la EP no son sensibles ni específicos de estos tras­ tornos.1 Se necesita un elevado índice de sospecha, ya que la TVP suele ser asintomática y muchos casos de EP no se sospechan antes de la muerte. Se debe sospechar clínicamente una TEV ante la existencia de una constelación de factores de riesgo, síntomas, signos, hallazgos de la electrocardiografía, la radiografía de tórax, la ecocardiografía y los datos analíticos. Aunque la mera valoración clínica resulta insuficiente para confirmar o descartar una TEV, las reglas de predicción clínica resultan útiles para establecer la probabilidad previa a la prueba, lo que permite clasificar a los pacientes como de probabilidad baja, intermedia o alta de sufrir una TVP y/o una EP y como probable o poco probable TVP y/o EP en función de la prevalencia estimada de la enfermedad. Por tanto, la valoración de la probabilidad clínica previa a la prueba es la base de los algoritmos para el diagnóstico de TVP y EP.7

Síntomas y signos Aunque la mayor parte de las TVP se originan en las venas de las panto­ rrillas, los síntomas y signos son infrecuentes hasta que se extienden hacia las venas más proximales con la consiguiente obstrucción del flujo de retorno desde la pierna. Los síntomas y signos de la TVP pueden ser agudos y progresivos, o pueden remitir de forma espontánea si el trombo se lisa o provoca una embolia. Entre las manifestaciones de la TVP des­ tacan la hipersensibilidad o el dolor, el edema y el eritema con aumento de temperatura de la piel. La aparición de dolor a la dorsiflexión forzada del pie (signo de Homans) no se considera sensible ni específico de TVP. El diagnóstico diferencial de la TVP se debe plantear según la presentación clínica y los factores de riesgo de TEV existentes. Los traumatismos, la celulitis, un quiste de Baker roto, el dolor musculo­ esquelético o el aumento de tamaño asimétrico sin relación con TVP pueden provocar signos y síntomas compatibles con una TVP aguda.

Diagnóstico de la trombosis venosa profunda Como las características clínicas son inespecíficas, el diagnóstico de TVP exige pruebas objetivas. Para decidir en qué pacientes es necesario realizar estas pruebas, se debe conocer la probabilidad previa a la

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620

Capítulo 52 FIGURA 52-1  Umbral para la trombosis. Los factores de riesgo hereditarios y adquiridos se combinan y dan origen a un riesgo de trombosis intrínseco para cada individuo. Este riesgo aumenta por los factores desencadenantes extrínsecos. Cuando las fuerzas intrínsecas y extrínsecas superan un umbral crítico en el que la formación de trombina supera los mecanismos protectores, se produce una trombosis. TEV, tromboembolia venosa.

TABLA 52-1

 Modelo de predicción clínica de Wells para la probabilidad de trombosis venosa profunda

VARIABLE

PUNTOS

Factores predisponentes Cáncer activo

1

Parálisis, paresia o inmovilización reciente con escayola

1

Encamado más de 3 días o cirugía mayor reciente

1

TEV previa

1

Síntomas Hipersensibilidad localizada en las venas profundas

1

Edema de toda la pierna

1

Pruebas diagnósticas

Signos Engrosamiento de la pantorrilla más de 3 cm en comparación con la extremidad sana

1

Edema con fóvea

1

Venas colaterales superficiales

1

Juicio clínico Existe un diagnóstico alternativo al menos igual de probable PROBABILIDAD CLÍNICA Baja

TEV como baja, moderada o alta, o como improbable o probable, y esta valoración permite luego orientar la selección de algunas pruebas analíticas, como la determinación del dímero D, y otra serie de pruebas invasivas y no invasivas para el diagnóstico definitivo de la TVP. Las pruebas para el diagnóstico de TVP también son relevantes en pacientes con sospecha de EP, ya que en estos casos el diagnóstico de TVP se con­ sidera argumento suficiente para comenzar el tratamiento, dándose el caso de que el abordaje terapéutico de la EP y la TVP suele ser el mismo. Entre las pruebas no invasivas se encuentran la angiografía pulmonar por tomografía computarizada (TC) o la gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión (V/Q), para el diagnóstico de la EP, y la ecografía de compresión venosa, para el de la TVP. Estas pruebas han sustituido en gran medida a la angiografía pulmonar (para el diagnóstico de la EP) y la venografía (para el de la TVP).

–2

PUNTOS TOTALES <1

Intermedia

1-2

Elevada

>2

Improbable

<2

Probable

≥2

TEV, tromboembolia venosa. Adaptado de Scarvelis D, Wells PS: Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ 175:1087–1092, 2006.

prueba de TVP, usando las reglas de predicción clínica validadas (ta­ bla 52-1), que incluyen componentes de la valoración clínica, presencia de factores de riesgo de TEV y ausencia de diagnósticos alternativos que justifiquen los síntomas y signos.8 A partir de los resultados de esta valoración, es posible clasificar la probabilidad previa a la prueba de

DÍMERO D

Producto de degradación de la fibrina entrecruzada derivado de la plasmina, el dímero D se puede medir en sangre o plasma para propor­ cionar un índice indirecto de la activación mantenida del sistema de la coagulación. La sensibilidad de la concentración aumentada del dímero D para diagnóstico de la TEV oscila entre el 85 y el 98%, aunque todas las pruebas comercializadas para el dímero D tienen una especificidad baja.9 Se pueden encontrar incrementos del dímero D falsos positivos en pacientes de edad avanzada, en trastornos inflamatorios crónicos, en los tumores malignos y durante las últimas etapas del embarazo y el período de posparto. Además, la probabilidad de que los pacientes hos­ pitalizados presenten un incremento de la concentración de dímero D es mayor que la de los pacientes ambulatorios, lo que reduce la utilidad de esta prueba en este caso. Dada esta falta de especificidad, la utilidad de la prueba del dímero D radica en su elevado valor predictivo negativo y en el hecho de que un resultado normal de la misma puede reducir la probabilidad de TEV lo suficiente como para evitar la realización de más pruebas diagnósticas en pacientes con una probabilidad previa a la prueba baja o moderada, situación que se produce en hasta un 30% de los pacientes con sospecha de TEV. ECOGRAFÍA DE COMPRESIÓN

El diagnóstico de TVP (v. también capítulo 12) se suele basar en la ecografía de compresión venosa (fig. 52-2), que tiene una sensibilidad y una especificidad aproximadas del 95% para el diagnóstico de una TVP

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Capítulo 52  Trombosis venosa

FIGURA 52-2  Venografía y ecogra­ fía de compresión venosa (ECV) que muestra una trombosis venosa pro­ funda (TVP). La venografía permite ver un defecto de repleción intraluminal en la vena femoral proximal, que se extiende hacia la vena ilíaca. La exploración me­ diante ECV muestra la incompresibilidad de la vena femoral común (A y B).

proximal.10 En el caso de la TVP de la pantorrilla esta sensibilidad de la prueba solo es de en torno a un 73%. Dada la menor sensibilidad para detectar la TVP de la pantorrilla, muchos centros limitan la ecografía al estudio de las venas proximales y solo barren las venas de la pantorrilla a la altura de su unión con la vena poplítea.

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VENOGRAFÍA POR TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

Combinada con la angiografía por TC pulmonar, la venografía por TC es una prueba sencilla para diagnosticar una TVP porque para realizar las dos pruebas solo es preciso inyectar contraste una vez. En comparación con la angiografía por TC pulmonar sola, la combinación de angiografía por TC pulmonar y venografía por TC aumenta la sensibilidad del 83 al 90%, aunque la especificidad no se modifica, de forma que el valor predictivo negativo solo aumenta ligeramente.8 La venografía por tomo­ grafía computarizada aumenta de forma significativa la exposición a radiación y solo mejora de forma marginal la frecuencia de detección global, de forma que se prefiere la ecografía de compresión venosa, dado que aporta la misma información y no expone a los pacientes a radiación ionizante. La venografía convencional no se recomienda en pacientes con sospecha de EP. VENOGRAFÍA CON CONTRASTE

Aunque la venografía con contraste sigue siendo la prueba de referencia para el diagnóstico de TVP,11 en muchos centros ya no se suele realizar (v. fig. 52-2). La venografía resulta segura en general, pero puede ser incómoda y verse complicada por reacciones de hipersensibilidad o flebitis superficial. Cuando se dispone de ella, se debe plantear su realización en casos en los que las pruebas no invasivas no hayan resultado diagnósticas.

Estrategias diagnósticas Las estrategias diagnósticas suelen iniciarse valorando la probabili­ dad de TEV previa a la prueba, para lo cual se emplean modelos de

valoración del riesgo validados para la TVP (v. tabla 52-1) o la EP (v. ca­ pítulo 14) en función de la presentación clínica.12 Los pacientes se cla­ sifican como de riesgo bajo, intermedio o alto de TEV previo a la prue­ba, o como candidatos improbables o probables a sufrir una TEV y luego se realizan las correspondientes pruebas según el algoritmo que sea adecuado. ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

En los pacientes con una baja probabilidad previa a la prueba de TVP o poca probabilidad de sufrir este proceso, se debe solicitar la determi­ nación de dímero D (fig. 52-3). Un resultado negativo de esta prueba descarta el diagnóstico de TVP, mientras que un resultado positivo debe llevar a la realización de una ecografía de compresión venosa.13 Si esta última prueba arroja resultado negativo, se descarta el diagnós­ tico, mientras que si es positiva, se confirma. Los pacientes con una proba­ bilidad de TVP previa a la prueba intermedia o alta o que tienen probabilidad de sufrir una TVP deben ser derivados de inmediato para la realización de una ecografía de compresión, cuyo resultado positivo establecerá el diagnóstico de TVP. Si la ecografía fuera negativa, sería útil realizar la prueba de dímero D, porque si resulta negativa se descartará el diagnós­ tico, mientras que si es positiva se debe solicitar una ecografía de com­ presión de seguimiento en 1 semana para descartar una posible TVP de la pantorrilla con extensión en el intervalo. Cuando no se solicite dímero D, siempre se debe realizar de forma habitual la ecografía de seguimiento en 1 semana. Si el resultado de esta prueba fuera negativo, el diagnóstico quedaría descartado. La exploración mediante una ecografía de compresión de toda la pierna puede evitar la necesidad de realizar un control en 1 semana.14 Esta técnica exige más tiempo y consiste en valorar de forma detenida y con un ecógrafo de alto rendimiento todo el sistema venoso; esta técnica debe ser realizada por un operador experto. La ventaja de esta técnica es que detecta la TVP de la pantorrilla además de la posible afectación por

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Capítulo 52 FIGURA 52-3  Manejo clínico de los pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda (TVP). ECV, ecografía de compresión venosa.

Aunque la base del tratamiento de la TEV sigue siendo los anticoagu­ lantes, los pacientes con una EP grave pueden necesitar un tratamiento de reperfusión urgente para aumentar el flujo de sangre a las arterias pulmonares, que permita reducir la presión en la arteria pulmonar. Por tanto, es fundamental una estratificación rápida del riesgo para orientar el tratamiento (v. capítulo 14). La utilidad del tratamiento de reperfusión está menos clara en los pacientes con TVP. En pacientes con una TEV que tengan contraindicaciones para los anticoagulantes puede ser necesario colocar un filtro de la vena cava inferior.

nico o quirúrgico. El primero consiste en la administración sistémica de un fármaco fibrinolítico, mientras que la reperfusión mecánica incluye la embolectomía percutánea con catéter que realiza una fragmentación del trombo y que evita el uso de fármacos fibrinolíticos por completo16 o la administración dirigida con catéter de un fibrinolítico, que permite emplear dosis inferiores de estos fármacos a las empleadas para adminis­ tración sistémica. En algunos centros la embolectomía quirúrgica a la altura de la pulmonar puede ser una opción en pacientes con una EP grave y que tienen un riesgo elevado de sangrado si se emplean fibrinolíticos sistémicos o que no han respondido a este tratamiento.17 Para realizar técnicas mecánicas se necesitan operadores expertos, pero son una alternativa útil a los fibrinolíticos sistémicos en pacientes con EP grave y alto riesgo de sangrado. La función del tratamiento de reperfusión está menos clara en el caso de la TVP.18 Es típico reservar este tratamiento para casos de TVP extenso con afectación de las venas ilíacas y femorales. Es raro que un tratamiento fibrinolítico sistémico resulte eficaz en estas condicio­ nes, de forma que se prefiere una fibrinólisis dirigida con catéter o un tratamiento farmacomecánico. El tratamiento farmacomecánico, que consiste en macerar el coágulo o emplear dispositivos de extracción junto con tratamiento fibrinolítico, no solo consigue una lisis más rápida que la que se logra con el tratamiento fibrinolítico dirigido con catéter, sino que también se asocia a menos sangrado porque se emplean dosis más bajas de fármacos fibrinolíticos. Aunque existen claras evidencias de que el tratamiento de reperfusión consigue una frecuencia de permeabilización superior a la obtenida con anticoagulantes aislados, algo que reduce el riesgo de síndrome pos­ trombótico, no se dispone de evidencias definitivas de beneficios a largo plazo. Por eso, el tratamiento de reperfusión solo se debe plantear en pacientes con bajo riesgo de sangrado y cuya esperanza de vida es suficiente como para apreciar estos beneficios tardíos. En los pacien­ tes con una TVP iliofemoral extensa o afectación de la vena cava inferior con riesgo para la extremidad, el tratamiento de reperfusión puede representar la mejor opción. En este momento se está realizando un es­ tudio clínico en pacientes con una TVP menos extensa que afecta a las venas ilíacas-femorales o femoropoplíteas para valorar si el tratamiento de reperfusión consigue mejorar de forma más rápida los síntomas y reducir el riesgo de síndrome postrombótico en comparación con la administración exclusiva de anticoagulantes (www.clinicaltrials.gov: NCT00790335).

Tratamiento de reperfusión

Tratamiento anticoagulante

Los pacientes con una EP grave asociada a hipotensión o shock se pue­ den beneficiar de un tratamiento de reperfusión farmacológico, mecá­

El tratamiento anticoagulante es la clave del tratamiento de la TEV y se debe comenzar de forma inmediata usando anticoagulantes parenterales,

TVP de venas más proximales. Sin embargo, la precisión de la ecografía de compresión para detectar la TVP de la pantorrilla es menor que para la TVP proximal y, en consecuencia, solo se debe realizar una ecografía de toda la pierna en centros en los que se haya validado esta prueba. OTRAS PRUEBAS

Tras establecer el diagnóstico de TVP, entre las pruebas que se deben realizar de forma habitual se incluye el hemograma completo (HC), el recuento de plaquetas, el cociente normalizado internacional (INR) basal y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) para orien­ tar la anticoagulación. La determinación de creatinina (Cr) y nitrógeno ureico en sangre (BUN) también aporta información útil para orientar la selección del tratamiento, igual que la medición de los electrólitos séricos y las enzimas hepáticas. Se ha planteado realizar pruebas de trombofilia para reconocer a los pacientes con una TEV no provocada (idiopática), que tienen un elevado riesgo de recaída y que se podrían beneficiar de un tratamien­ to de anticoagulación indefinido. Aunque los trastornos trombófilos hereditarios frecuentes (v. tabla 52-1) predicen un aumento del riesgo de TEV en algún momento de la vida, no parece que se asocien a un aumento del riesgo de recaída en los pacientes que ya han sufrido un episodio de TEV. En consecuencia, no es frecuente que los resultados de estos estudios modifiquen el manejo clínico.15 Las excepciones serían los escasos pacientes homocigotos para las mutaciones del factor V Leiden o el gen de la protrombina; los pacientes con deficiencias de antitrombina o proteínas C o S; los pacientes que sufren más de un trastorno trombófilo, y aquellos con síndrome por anticuerpos antifos­ folípido. Estos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento con anticoagulantes a largo plazo (v. «Tratamiento»).

Tratamiento

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 Regímenes de tratamiento con heparina TABLA 52-2 de bajo peso molecular y fondaparinux de la tromboembolia venosa FÁRMACOS

DOSIS

INTERVALO

Enoxaparina

1 mg/kg 1,5 mg/kg

Dos veces al día Una vez al día

Dalteparina

100 unidades/kg 200 unidades/kg

Dos veces al día Una vez al día

Tinzaparina

175 unidades/kg

Una vez al día

Fondaparinux

5 mg (peso < 50 kg) 7,5 mg (peso = 50-100 kg) 10 mg (peso > 100 kg)

Una vez al día Una vez al día Una vez al día

la warfarina para la prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular,23 pero este fármaco todavía no se ha aprobado para trata­ miento de la TEV. Se ha comparado rivaroxabán con el tratamiento anticoagulante convencional (HBPM seguido de warfarina) en pacientes con una TVP;24 se ha terminado un estudio en pacientes con EP, pero todavía no se han publicado los resultados. En los pacientes con una TVP, la frecuencia de TEV de repetición y hemorragia fue similar con rivaroxabán (15 mg cada 12 h durante 3 semanas seguidos de 20 mg diarios posteriormente) y con el tratamiento anticoagulante convencional. Los estudios que se están realizando en este momento están valorando apixabán o edoxabán como alternativas posibles a la warfarina. Los pacientes que desarrollan una TEV como complicaciones ante un factor de riesgo reversible, como una cirugía, un traumatismo o una enfermedad médica, muestran un bajo riesgo de recaída cuando se interrumpen los tratamientos anticoagulantes.19 En consecuencia, el tratamiento con warfarina durante 3 meses se considera adecuado en estos pacientes, siempre que se hayan resuelto los factores de riesgo. Las mujeres que desarrollan una TEV con el tratamiento estrogénico también pueden recibir este ciclo de 3 meses de tratamiento, siempre que se retiren las hormonas. Por el contrario, en los pacientes con una TEV no provocada, la frecuencia de recaída es superior cuando se interrumpen los anticoagu­ lantes y con frecuencia reciben tratamientos más prolongados. Algunos expertos recomiendan mantener los anticoagulantes de forma indefini­ da, siempre que el riesgo de hemorragia se mantenga bajo.19 Un mes des­ pués de interrumpir los anticoagulantes, la persistencia de un dímero D elevado o alteraciones en la ecografía de compresión venosa residuales permite identificar a los pacientes con un mayor riesgo de recaída y que se podrían beneficiar de una anticoagulación indefinida.25,26 Tras un ciclo de tratamiento mínimo con 3 meses con warfarina de intensidad ha­ bitual (objetivo de INR entre 2 y 3), un régimen de menor intensidad (objetivo de INR entre 1,5 y 2) podría simplificar el manejo al reducir la frecuencia de monitorización del INR y reducir el riesgo de sangrado, aunque el riesgo de TEV de repetición es ligeramente más alto con este régimen de warfarina de menor intensidad.27

Filtros para la vena cava Los filtros para la vena cava inferior, que se colocan por vía percutánea, se suelen colocar por debajo del nivel de las venas renales, aunque se pueden colocar más altos cuando los trombos se localizan en la vena cava inferior. Se puede reducir el riesgo de EP de repetición con filtros permanentes o extraíbles, pero no se ha demostrado que prolonguen la supervivencia, dado que los filtros permanentes se pueden asociar a complicaciones a largo plazo, entre otras la oclusión de la vena cava inferior por trombo, la recaída de la TVP y el síndrome postrombótico.28 Los filtros extraíbles, que están diseñados para extraerlos a las 2-4 sema­ nas de su colocación, pueden evitar estas complicaciones a largo plazo, pero se describe la migración del dispositivo o la trombosis hasta en el 10% de los pacientes con filtros temporales porque la mayoría no se llegan a extraer. Dados estos posibles problemas, el uso de filtros para la vena cava se debe limitar a pacientes con alto riesgo de recaída de la EP y que tienen una contraindicación absoluta para la anticoagulación, como aquellos que desarrollan una EP en los días previos o al poco tiempo de una cirugía mayor; los que sufren hemorragias graves con el tratamiento anticoagulante, o las gestantes que sufren una EP poco antes del parto. En estos casos se deben emplear filtros extraíbles, que deben ser retirados en cuanto sea posible comenzar el tratamiento anticoagulante con seguridad. Los filtros permanentes se consideran adecuados para los pacientes con contraindicaciones permanentes para la anticoagulación. Cuando se implanta un filtro permanente, se debe plantear la anticoagulación durante toda la vida si se resuelven las contraindicaciones para ella, lo que reduciría el riesgo de que se formen coágulos sobre el filtro.29

Subgrupos específicos de pacientes Los pacientes que sufren una TEV cuando tienen un cáncer activo, las mujeres que la desarrollan durante la gestación o los casos de hiper­ tensión pulmonar crónica asociada a tromboembolias necesitan un tratamiento especial. Además, es preciso hacer un comentario especial sobre el manejo de la TVP de la extremidad superior y la tromboflebitis superficial.

Capítulo 52  Trombosis venosa

como heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fonda­ parinux, incluso mientras se esperan los resultados de las pruebas de confirmación ante la sospecha de TEV.19 En general, se prefiere la heparina en pacientes con EP grave o TVP extensa porque en este con­ texto no se ha evaluado bien la utilidad de la HBPM o el fondaparinux. También se debe optar por la heparina en pacientes con un trastorno grave de la función renal (eliminación de Cr < 30 ml/min) porque la HBPM y el fondaparinux se eliminan por vía renal. Si se emplean estos dos últimos fármacos durante períodos de tiempo prolongados en pacientes con una disfunción renal moderada (eliminación de Cr = 30-50 ml/min), se deben medir las concentraciones de anti-factor Xa en los valles de concentración del fármaco para asegurarse de que no se acumulan. La heparina se debe administrar mediante infusión intravenosa (i.v.) continua y dosificarla usando nomogramas basados en el peso. Es típico que una embolada de 80 unidades/kg se siga de una infusión a una velocidad de 18 unidades/kg/h y las dosis siguientes se ajusten en función de los resultados del TTPA.20 Es importante conseguir y mantener con rapidez un TTPA terapéutico para reducir el riesgo de TEV de repetición. Además de monitorizar el TTPA, se deben realizar mediciones frecuentes del recuento plaquetario por el riesgo de trom­ bocitopenia inducida por heparina (TIH). En la mayor parte de los pacientes con una TVP se puede emplear HBPM o fondaparinux, siguiendo alguno de los regímenes ilustrados en la tabla 52-2.19 A diferencia de la heparina, estos fármacos no exigen una monitorización de la coagulación. Además, el riesgo de TIH es inferior con la HBPM que con la heparina y es mínimo con fondaparinux. El manejo extrahospitalario se considera seguro para los pacientes con una EP de bajo riesgo y la mayor parte de los pacientes con TVP. En las EP de riesgo intermedio se puede plantear el manejo extrahospitalario, pero puede ser más segura una hospitalización breve. Tras un tratamiento inicial con un anticoagulante parenteral, la mayo­ ría de los pacientes con una TEV reciben un tratamiento ampliado con un antagonista de la vitamina K (warfarina) para prevenir la reaparición de la TVP y la EP. En la mayoría de los pacientes con TVP se puede empezar el tratamiento con warfarina el mismo día que se inicia el tratamiento anticoagulante parenteral. Este tratamiento anticoagulante parenteral se debe mantener durante al menos 5 días y solo se debe interrumpir cuando el INR se encuentre dentro del rango terapéutico entre 2 y 3, que se necesita para el tratamiento a largo plazo, durante 2 días consecutivos. El comienzo del tratamiento con warfarina se debe retrasar en pacientes con una TVP extensa que afecte a las venas iliofemorales; estos pacientes deben recibir anticoagulantes parenterales hasta que se estabilicen. Están surgiendo varias opciones para sustituir a la warfarina, en­ tre las que se incluyen dabigatrán etexilato, un inhibidor oral de la trombina,21 y rivaroxabán, apixabán y edoxabán, que son inhibidores orales del factor Xa. Exentos de interacciones con los alimentos y con escasas interacciones con otros fármacos, estos nuevos anticoagu­ lantes orales consiguen un nivel de anticoagulación tan predecible, que se pueden administrar en dosis fijas sin necesidad de monitorizar de forma habitual la coagulación.22 En los pacientes con una TEV, la frecuencia de TEV de repetición y hemorragia fueron similares con dabigatrán (150 mg cada 12 h) y warfarina en dosis ajustadas. Se ha autorizado el uso de dabigatrán etexilato como alternativa a

624 CÁNCER

Capítulo 52

El cáncer activo y el tratamiento mediante quimioterapia, radioterapia y factores de crecimiento u otros fármacos biológicos aumentan el riesgo de TEV.30 Los pacientes con un cáncer avanzado suelen tener una movilidad limitada, lo que aumenta su riesgo de TEV. Además, los catéteres venosos centrales permanentes pueden fomentar la aparición de una TVP de la extremidad superior, con riesgo de EP. Por tanto, se debe mantener un elevado índice de sospecha en pacientes oncológicos que consulten con síntomas y signos sugestivos de EP y/o TVP.31 Los avances en las técnicas de imagen diagnósticas permiten descubrir una EP incidental en TC realizadas para la estadificación o para monitorizar la respuesta al tratamiento. Aunque un 20% de los pacientes con una TEV tienen un tumor maligno de base, no existen datos para recomendar la re­ alización habitual de cribado de cáncer en los pacientes con una TEV.32 Igual que en los pacientes no oncológicos, el tratamiento inicial de la TEV en pacientes oncológicos consiste en la administración de un anticoagulante de acción rápida por vía parenteral. Sin embargo, para el tratamiento prolongado la HBPM reduce el riesgo de recidiva de la TEV en mayor medida que la warfarina.33 Además, como la ingesta nu­ tricional es mala, los pacientes suelen tener náuseas y vómitos intensos, pueden sufrir trombocitopenia transitoria o necesitar intervenciones invasivas, resulta más sencillo manejar la HBPM que la warfarina. Los pacientes oncológicos que desarrollan una TEV tras una cirugía con intención curativa o asociada a quimioterapia adyuvante por una enfermedad limitada deben ser tratados durante al menos 3 meses o hasta completar la quimioterapia. Los pacientes que desarrollan una TEV asociada a un cáncer evolucionado tienen un riesgo de recaída al menos del 20% durante el primer año posterior a la suspensión del tra­ tamiento anticoagulante, por lo que necesitan tratamiento indefinido.21 TROMBOEMBOLIA VENOSA DURANTE EL EMBARAZO

El tratamiento de la TEV en el embarazo se centra sobre todo en la heparina o la HBPM porque, a diferencia de la warfarina, estos fármacos no atraviesan la placenta.34 Aunque ambos compuestos se pueden administrar por vía subcutánea, la HBPM ajustada según el peso aporta ventajas sobre la heparina porque se puede administrar una dosis diaria sin necesidad de monitorización rutinaria y porque los riesgos de TIH y osteoporosis son menores con la HBPM que con la heparina.35 Se debe plantear una monitorización de anticuerpos frente al factor Xa durante el tratamiento con HBPM en mujeres en pesos extremos o en aquellas con alteraciones de la función renal. Se debe plantear el uso de fondaparinux en gestantes con antecedentes de TIH o que desarrollan reacciones en el lugar de inyección de la heparina o la HBPM. Se debe mantener la administración de heparina o HBPM durante todo el embarazo. Se debe evitar la warfarina porque atraviesa la placenta y puede ocasionar malformaciones óseas y del sistema nervioso central (SNC), hemorragia mortal o desprendimiento de la placenta.36 Durante el parto, se debe evitar la analgesia epidural salvo que se hayan suspendido las dosis profilácticas de HBPM durante al menos 12 h y las terapéuticas durante al menos 24 h antes de la colocación del catéter epidural; se podrá reiniciar el tratamiento a las 6 h de retirar el catéter. 37 Tras el parto, se debe mantener la anticoagulación durante al menos 3 meses; es posible emplear warfarina porque no se excreta en la leche materna. Se han empleado con éxito fármacos fibrinolíticos como tratamiento de la EP grave durante el embarazo, pero pueden ocasionar hemorragia, en general originada en el tracto genital. Si se desarrolla una EP al final del embarazo, un filtro extraíble puede prevenir la recaída durante el parto cuando sea preciso retrasar la anticoagulación. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LAS EXTREMIDADES SUPERIORES

La TVP de las extremidades superiores suele afectar a las venas axilar y/o subclavia y puede ser no provocada, relacionarse con un esfuerzo o ser secundaria a un catéter venoso central permanente. 38 La TVP no provocada de la extremidad superior es poco frecuente y es más habitual la asociada a un esfuerzo, que se denomina síndrome de PagetSchroetter, y suele afectar al brazo dominante de individuos jóvenes y sanos y aparece tras un esfuerzo agotador, como remar o levantar pesas. Parece probable que un agotamiento poco habitual produzca lesiones en la pared venosa y los traumatismos repetidos induzcan trombosis, sobre todo si se produce una obstrucción mecánica al flujo de sangre. Esta obstrucción puede relacionarse con una compresión

de la vena subclavia en el lugar por el que parte de la salida torácica y puede deberse a una hipertrofia muscular o alteraciones de las costillas cervicales o la columna cervical. Estas alteraciones se detectan con frecuencia en las radiografías simples de tórax y columna cervical. Sin embargo, la causa más frecuente de TVP de la extremidad superior es un catéter venoso central, sobre todo en pacientes oncológicos. Los pacientes con una TVP de la extremidad superior suelen presentar dolor y edema en el brazo y pueden referir molestias asociadas en el hombro o el cuello. Si la TVP se extiende y afecta a la vena cava superior, el edema afectará también al cuello y la cara. Los pacientes con un síndrome de la salida torácica pueden tener dolor que se irradia hacia los dedos cuarto y quinto como consecuencia de una lesión concomitante del plexo braquial y los síntomas se agravarán por la hiperabducción del hombro o el levantamiento de objetos pesados. El diagnóstico de TVP se suele establecer mediante una ecografía de compresión.39 La venografía con contraste o la venografía por resonan­ cia magnética (RM) pueden ser útiles si los resultados de la ecografía no son concluyentes. La determinación del dímero D puede tener menor utilidad en el diagnóstico de TVP de la extremidad superior que de la inferior porque el volumen de trombo es en este caso menor. Por tanto, un resultado negativo en la determinación del dímero D no permite descartar una posible TVP de la extremidad superior. La anticoagulación es la clave del tratamiento de la TVP de la ex­ tremidad superior.19 El tratamiento suele iniciarse con HBPM y luego se puede cambiar a warfarina. Se debe mantener durante al menos 3 meses el tratamiento. Los pacientes oncológicos que desarrollan una TVP de la extremidad superior relacionada con el catéter deben ser tratados mejor con un ciclo ampliado de HBPM, que se debe mantener mientras el catéter siga puesto. Dada la importancia del acceso venoso en estos pacientes, no es preciso retirar el catéter venoso central, siempre que siga siendo funcional. Se puede plantear un tratamiento fibrinolítico dirigido con catéter o farmacomecánico en pacientes jóvenes y sanos con una TVP extensa de la extremidad superior para reducir el riesgo de síndrome postrombótico. Esta consideración es importante porque las evidencias recientes indican que el síndrome postrombótico es una complicación frecuente y a menudo discapacitante de la TVP de la extremidad superior, sobre todo cuando se afecta el brazo dominante.40 La descompresión quirúrgica de una obstrucción de la salida torácica se puede plantear cuando los síntomas no se resuelven con un tratamiento más conservador.41 TROMBOFLEBITIS SUPERFICIAL

La trombosis de las venas superficiales puede producirse de forma es­ pontánea o como complicación de la colocación de un catéter i.v.42 La tromboflebitis espontánea es estéril, mientras que la que aparece como complicación de la colocación de un catéter puede ser estéril o séptica. La tromboflebitis estéril se caracteriza por un cordón doloroso, que sigue el trayecto de las venas superficiales, en general de una extremidad. La piel suprayacente puede estar eritematosa y caliente al tacto. Sin embargo, en la tromboflebitis séptica estas características están muy aumentadas y es frecuente encontrar una secreción purulenta en el lugar de punción previa de un catéter i.v. La tromboflebitis superficial se puede extender hacia el sistema venoso profundo a través de las venas perforantes y puede ocasionar una EP.43 Por eso, se debe realizar una ecografía para descartar una TVP en los pacientes con tromboflebitis superficial asociada a edema de la extremidad o en los que se afecte el segmento proximal de la vena safena mayor. La tromboflebitis séptica suele necesitar antibióticos. La trombo­ flebitis estéril localizada se puede tratar con antiinflamatorios, como ibu­ profeno o naproxeno. Los pacientes con síntomas graves o enfermedad más extensa suelen obtener un alivio más rápido con anticoagulantes, bien HBPM o fondaparinux.44,45 Se pueden administrar dosis terapéuticas de estos fármacos por vía subcutánea durante 4-6 semanas o hasta la resolución de los síntomas. La mayoría de los pacientes con una tromboflebitis superficial tienen un pronóstico excelente. Los que tengan este cuadro como compli­ cación de unas varices venosas se suelen beneficiar de unas medias de compresión creciente. La tromboflebitis superficial recidivante o migratoria puede afectar a pacientes con una vasculitis, como la panarteritis nudosa o la enfermedad de Buerger, o que tienen cáncer, sobre todo de páncreas.

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Prevención de la tromboembolia venosa

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Pronóstico Si se establece el diagnóstico y se inicia el tratamiento anticoagulante adecuado, la mayor parte de los pacientes con una TEV sobrevivirán.47,48 La mortalidad al mes del diagnóstico de TVP o EP es del 6 y 12%, res­ pectivamente. Los pacientes con una EP grave en quienes se manifiesta con shock presentan la máxima mortalidad y muchos fallecen en la primera hora posterior a la presentación. Aunque la mortalidad de los pacientes con EP duplica a la observada en la TVP, muchas muertes se deben a trastornos comórbidos más que a la propia EP, de forma que es poco probable poder prevenirlas con tratamiento anticoagulante. Los factores asociados a la mortalidad precoz tras la TEV incluyen presentación como EP, edad avanzada, cáncer y enfermedad cardiovas­ cular de base. La complicación más grave a largo plazo de la EP es la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, un trastorno poco frecuente que se asocia a una morbilidad y mortalidad importantes (comentado anteriormente). El síndrome postrombótico es una complicación mayor de la TVP de la extremidad inferior49 (v. también capítulo 55). Este cuadro se caracteriza por edema declive en la pierna, con dolor en la misma, induración de la piel, prurito y telangiectasias y su incidencia oscila entre el 20 y el 40%. La incidencia de síndrome postrombótico grave, que puede asociarse a úlceras venosas, es aproximadamente del 3% al año y del 9% a los 5 años, incluso usando medias de compresión creciente. Este síndrome postrombótico se activa por la lesión de las válvulas venosas. La oclusión venosa secundaria a un trombo residual y el re­ flujo de la sangre a través de unas válvulas insuficientes aumenta la presión venosa, reduce la perfusión de los músculos de la pantorrilla, aumenta la permeabilidad vascular y ocasiona el consiguiente edema en partes declives y el dolor. El tratamiento fibrinolítico dirigido con catéter o farmacomecánico puede mejorar la permeabilidad venosa en los pacientes con una TVP extensa y prevenir las lesiones valvulares, lo que reduce el riesgo de síndrome postrombótico. Un tratamiento anticoagulante inadecuado y la TVP de repetición son factores de riesgo del síndrome postrombótico.50 Por tanto, uno de los objetivos del tratamiento de la TVP es conseguir una anticoagulación de intensidad y duración adecuadas. Los pacientes con una TVP proxi­ mal extensa tienen más riesgo de desarrollar síndrome postrombótico comparados con aquellos que tienen una TVP distal. El uso de medias de compresión creciente en pacientes con TVP parece reducir el riesgo de síndrome postrombótico. A pesar del tratamiento anticoagulante, aproximadamente el 6% de los pacientes sufrirá una TEV de repetición durante los primeros 6 meses. Mientras reciben anticoagulación, el riesgo de recaída de los pacientes con TEV no provocada y secundaria será similar. Por el con­ trario, cuando se interrumpe la anticoagulación, el riesgo de recaída de los pacientes con una TEV no provocada será del 10% al año y del 30% a los 5 años, en contraste con los pacientes con una TEV secundaria con riesgos del 3 y el 10% para estos mismos períodos temporales, respecti­ vamente. Las recaídas suelen parecerse a los episodios índice; tras una EP inicial, aproximadamente el 60% de las recaídas serán EP, mientras que cuando el proceso inicial fue una TVP, el mismo porcentaje (60%) será TVP en la recaída. Dado el alto riesgo de recaída en los pacientes con TEV no provocada, muchos expertos recomiendan un tratamiento anticoagulante indefinido en estos pacientes.19 Por el contrario, dado el bajo riesgo de recaída, en los pacientes con una TEV secundaria será posible interrumpir la anticoagulación a los 3 meses si los factores de riesgo se han resuelto.

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Capítulo 52  Trombosis venosa

Al menos la mitad de los pacientes ambulatorios con una TEV de recien­ te diagnóstico refieren antecedentes de ingreso hospitalario reciente y la mayoría no recibieron profilaxis de la trombosis durante el mismo. En consecuencia, la EP es la causa de muerte prevenible más frecuente en los pacientes hospitalizados de EE. UU. Existen unas recomendaciones para la profilaxis primaria, que se deben seguir.46

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Capítulo 52

CAPÍTULO

53 Embolia pulmonar Samuel Z. Goldhaber, Jeffrey I. Weitz y Gregory Piazza

La embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) constituyen la tromboembolia venosa (TEV), una enfermedad compleja que debe ser manejada de forma primaria o derivada a especialistas en medicina vascular. El Surgeon General estima que la EP ocasiona entre 100.000 y 180.000 muertes solo en EE. UU., lo que convierte a este proceso en la causa prevenible más frecuente de muerte intrahospitalaria.1 La EP y la TVP han atraído el interés de los profesionales sanitarios, políticos y público en general a nivel nacional. Los avances en los conocimientos sobre la epidemiología, prevención, diagnóstico y tratamiento de la EP están siendo rápidos.

Epidemiología de la tromboembolia venosa Un error de concepto clave es pensar que la EP resulta mucho más benigna que las enfermedades cardiovasculares arteriales, como el infarto agudo de miocardio (IAM). De hecho, la mortalidad por caso de la EP es muy superior que la del infarto de miocardio (IM), posiblemente por la mayor dificultad para detectarla y la ausencia de medidas definitivas de tratamiento, como la trombólisis o la revascularización coronaria mecánica. Según los datos de un registro internacional sobre EP que recoge datos de 52 centros en 7 países, la mortalidad fue del 17% a los 3 meses de seguimiento. En este registro no existen criterios de exclusión.2 La elevada mortalidad tras una EP solo representa la punta del iceberg. La EP se asocia también a múltiples efectos adversos. En un registro holandés de 866 pacientes con EP se recogieron los efectos adversos a lo largo del tiempo: muerte, recaída de la TEV, episodios cardiovasculares arteriales, cáncer e hipertensión pulmonar crónica de origen tromboembólico (HTPCTE). Aproximadamente el 30% de esta cohorte holandesa experimentó efectos adversos en 1 año y el porcentaje aumentó hasta superar el 40% a los 2 años y fue superior al 50% a los 4 años.3 La HTPCTE4 se consideraba una complicación poco frecuente de la EP, pero los estudios epidemiológicos actuales indican que aparece en el 1-3% de los pacientes con una EP aguda. Esta complicación provoca una disnea marcada y hace que los pacientes tengan riesgo de sufrir una muerte súbita de origen cardíaco. Aproximadamente la mitad de los pacientes con una TEV desarrollarán una insuficiencia venosa crónica, que se denomina también síndrome postrombótico (v. capítulo 55). Este problema es causa de edema y molestias crónicas en las piernas, sobre todo en bipedestación. Puede aparecer una pigmentación parda de la piel, sobre todo en el maléolo medial. En casos extremos el paciente desarrolla úlceras venosas. El síndrome postrombótico no ocasiona muertes, pero reduce la calidad de vida de los afectados.5 Aunque la frecuencia con la que se diagnostica EP entre los pacientes hospitalizados está aumentando en EE. UU., la mortalidad está disminuyendo. En 1998 se estima que se diagnosticaron 127.000 casos de EP y esta carga aumentó hasta 230.000 en 2005. Estos datos reflejan una infraestimación importante, dado que la mayor parte de las EP se diagnostican por error como trastornos cardíacos, incluido IAM o muerte súbita de origen cardíaco. A pesar de todo, la mortalidad de la EP se redujo del 12,3% en 1998 al 8,2% en 2005. Durante este mismo período de tiempo el coste estimado por paciente hospitalizado con EP casi se duplicó, pasando de 25.000 dólares en 1995 a 44.000 en 2005.6 La incidencia de TEV oscila entre 1 y 2 por 1.000 adultos de EE. UU. La prevalencia es parecida en ambos sexos y la frecuencia de EP aumenta con la edad. Se describen aproximadamente el doble de casos de TVP que de EP. La mitad son idiopáticos (llamados EP primaria) y la otra mitad provocados (llamados EP secundaria) y aparecen después de una cirugía, traumatismo, inmovilización o asociados al cáncer, el uso de anticonceptivos orales, el embarazo o el tratamiento hormonal sustitutivo tras la menopausia. Algunas mutaciones genéticas, como el factor V de Leiden o la mutación del gen de la protrombina, predisponen a la TEV (v. capítulo 10). © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

En la mitad de los casos aproximadamente la TEV se asocia a factores de riesgo adquiridos (cuadro 53-1) o hereditarios (cuadro 53-2). Los antecedentes de TEV aumentan el riesgo de recaída. Los factores de riesgo de TEV suelen ser modificables y se solapan con los factores de riesgo de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Dejar de fumar, mantener un peso adecuado, limitar la ingesta de carnes rojas y controlar la hipertensión puede reducir el riesgo de EP y TVP. Los pacientes hospitalizados con un riesgo especialmente alto incluyen ancianos y pacientes oncológicos, con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)7 o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), además de los sometidos a cirugías.8 Tres de cada cuatro EP se producen en pacientes ambulatorios. Los pacientes ambulatorios con EP que pueden evolucionar mal son aquellos con antecedentes de ICC, cáncer e infecciones graves.9 Según los datos del registro prospectivo DVT FREE sobre 5.451 pacientes,10 las comorbilidades adquiridas más frecuentes fueron hipertensión (50%), cirugía en 3 meses (38%), inmovilización en 30 días (34%), cáncer (32%) y obesidad (27%). El cáncer aumenta el riesgo de TEV11 por numerosos mecanismos, entre otros una actividad procoagulante intrínseca del tumor y algunos factores extrínsecos, como los fármacos quimioterápicos y los catéteres venosos centrales permanentes. Los cánceres de páncreas, pulmón, estómago, aparato genitourinario y mama se asocian a un riesgo especialmente alto de TVP y EP. Según datos del registro de cáncer de California,12 la máxima incidencia de TEV en pacientes oncológicos se produjo durante el primer año de seguimiento. El número de episodios de TEV por 100 pacientes-años fue 20 en el caso del cáncer de páncreas, 11 para el gástrico, 8 para el cáncer de vejiga, 6 para los tumores renales y uterinos y 5 para el pulmón. La quimioterapia antineoplásica aumenta las concentraciones de los factores de la coagulación, suprime la actividad anticoagulante y fibrinolítica y lesiona de forma directa el endotelio. Algunos pacientes con una TEV de reciente diagnóstico albergan un cáncer oculto, sobre todo cuando es idiopática y no provocada.13 La EP mortal asociada a los viajes en avión de larga duración ha captado la atención del público en general. Aunque es poco frecuente, el riesgo de EP aumenta de forma progresiva cuando la distancia del vuelo supera 5.000 km.14 Parece existir una relación dosis-respuesta y se estima que el riesgo de TEV aumenta un 18% por cada 2 h de incremento de la duración del vuelo.15 La TEV puede influir de forma adversa sobre la salud femenina. Los anticonceptivos orales,16 el embarazo17 y el tratamiento hormonal sustitutivo18 aumentan el riesgo de EP y TVP. La mayor parte de los anticonceptivos orales son fármacos de segunda generación que duplican o triplican el riesgo de TEV. Los fármacos de tercera generación más recientes contienen desogestrel o gestodeno como componente progestágeno y provocan menos acné e hirsutismo, pero parece que ocasionan una resistencia adquirida a la proteína C activada (APC), duplicando o triplicando el riesgo de TEV en comparación con los anticonceptivos de segunda generación. El síndrome por anticuerpos antifosfolípido es el factor de riesgo adquirido más ominoso y se asocia a tromboembolia arterial y venosa y abortos de repetición. Los autoanticuerpos se ligan a los receptores endoteliales para estimular la liberación del factor tisular y suprimir la activación del plasminógeno en la superficie celular.19 La trombofilia a menudo es hereditaria. Se deben buscar antecedentes familiares de TEV en todos los pacientes con TVP o EP. Se discute si es preciso realizar de forma habitual pruebas de laboratorio en todos los pacientes con EP. La mutación del factor V de Leiden, una mutación de una sola base (sustitución de A por G en la posición 506), es un polimorfismo genético frecuente asociado a la resistencia a la APC (fig. 53-1). Esta mutación genética es también un factor de riesgo de

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628 Cuadro 53-1  Factores de riesgo adquiridos frecuentes para la tromboembolia venosa

Capítulo 53

Inmovilización/traumatismo/cirugía Cáncer Antecedentes de tromboembolia venosa (TEV) Comorbilidades médicas, incluida obesidad, insuficiencia cardíaca, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección y ateroesclerosis Edad avanzada Embarazo/posparto Anticonceptivos orales/tratamiento hormonal sustitutivo Catéter venoso central permanente Síndrome por anticoagulante lúpico/anticuerpos antifosfolípido Viajes en avión de larga duración

Cuadro 53-2  Estados de hipercoagulabilidad hereditarios asociados a tromboembolia venosa Factor V de Leiden Mutación G20210 de la protrombina Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Deficiencia de antitrombina III Disfibrinogenemia Trastornos del plasminógeno

FIGURA 53-1  La trombina convierte los factores VIII y V en sus formas activadas, factores VIIIa y Va. Un complejo formado entre la trombina y el receptor de la célula endotelial (CE) trombomodulina activa la proteína C (APC). La APC inactiva los factores VIIIa y Va en la superficie de las plaquetas. Esta reacción se acelera por el cofactor de APC, que se cree corresponde al factor V inactivado, y también por la proteína S libre. (Tomado de Bauer KA: Hypercoagulability—a new cofactor in the protein C anticoagulant pathway. N Engl J Med 330:566, 1994.)

abortos de repetición, posiblemente en relación con trombosis venosa placentaria. La mutación del gen de la protrombina es una mutación trombófila, que se localiza en la región 39 no traducida del gen de la protrombina (sustitución de A por G en la posición 20210). Esta mutación aumenta la concentración de protrombina y se asocia a un aumento del riesgo de TEV. El uso de anticonceptivos orales por parte de las pacientes con una mutación del factor V de Leiden o el gen de la protrombina se asocia a un elevado riesgo de TEV.

Fisiopatología En 1856, Rudolf Virchow postuló que una tríada de factores predispone al desarrollo de la TEV: traumatismos locales en la pared vascular, hipercoagulabilidad y estasis. Los trombos venosos, constituidos principalmente por fibrina y eritrocitos, suelen originarse en focos de lesión del vaso. En general se forman primero en las venas de la pantorrilla y posteriormente se extienden en sentido proximal para afectar a las venas poplíteas, femorales y pélvicas. Los motivos por los que los trombos se separan de las venas de las piernas y la pelvis y embolizan a las arterias pulmonares siguen siendo un misterio. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EP no tienen evidencia de TVP en la exploración ecográfica venosa, posiblemente porque el trombo ya se ha roto y ocasionado la EP. Al embolizar, la presión de la arteria pulmonar (PAP) suele aumentar la poscarga del ventrículo derecho (VD), con el consiguiente aumento de la tensión en la pared del VD, lo que suele producir una dilatación y disfunción ventricular derecha. El tabique interventricular se desplaza hacia el ventrículo izquierdo y esto provoca una repleción inadecuada del ventrículo izquierdo, con disminución de la distensibilidad diastólica del mismo. Este cambio puede reducir el gasto cardíaco, alterar la perfusión coronaria y provocar una isquemia miocárdica. Esto culmina en una espiral de deterioro, con reducción del flujo de sangre en la arteria coronaria derecha, aumento de las necesidades de oxígeno del miocardio, infarto del VD, colapso circulatorio y muerte. La EP puede manifestarse con los siguientes efectos fisiopatológicos cardiopulmonares:20 1) aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) por obstrucción vascular, agentes neurohumorales, barorreceptores de la arteria pulmonar o aumento de la presión en la arteria pulmonar; 2) alteraciones en el intercambio de gases en relación con el aumento del espacio muerto alveolar por obstrucción vascular e hipoxemia en relación con la hipoventilación alveolar, unidades con una relación ventilación/perfusión (V/Q) baja y derivación derechaizquierda, además de alteraciones en la transferencia del monóxido de carbono en relación con una pérdida de superficie para el intercambio de gases; 3) hiperventilación alveolar por estimulación refleja de los receptores de irritación; 4) aumento de la resistencia de la vía aérea por broncoconstricción, y 5) disminución de la distensibilidad pulmonar secundaria a edema o hemorragia pulmonar y pérdida de surfactante. La hipoxia arterial y el aumento del gradiente de tensión alvéoloarterial de oxígeno son las alteraciones del intercambio de gases más frecuente. El desequilibrio entre la ventilación y la perfusión es la causa más frecuente de alteración en la transferencia de oxígeno pulmonar. La EP determina una redistribución del flujo de sangre, de forma que algunas unidades de intercambio de gases tienen un cociente ventilación-perfusión bajo, mientras que otras tienen un cociente elevado. La derivación derecha-izquierda contribuye aún más a la hipoxia arterial porque la sangre venosa entra al sistema arterial sistémico sin atravesar las unidades de intercambio de gases ventiladas de los pulmones. Un bajo gasto cardíaco secundario a una disfunción del ventrículo izquierdo (VI) aumenta la extracción de oxígeno en los tejidos, lo que reduce todavía más la presión parcial de oxígeno en la sangre venosa. La hipercapnia sugiere una EP masiva y se debe a un aumento de los espacios muertos anatómico y fisiológico. Las alteraciones hemodinámicas son frecuentes en los pacientes con una EP aguda. El aumento de la RVP y la PAP provocan fuerza de cizallamiento del VD y microinfartos. Es posible cuantificar el grado de fuerza de cizallamiento del miocardio midiendo las concentraciones del péptido natriurético encefálico (BNP).21 El aumento de las concentraciones de troponina indica una isquemia miocárdica con microinfartos.22 La isquemia y los microinfartos de miocardio posiblemente se produzcan por dos mecanismos: aumento de las necesidades de oxígeno en el VD que está fracasando y reducción de la perfusión coronaria en relación con una disminución del gasto cardíaco sistémico.

629 TABLA 53-1 Posibles estrategias profilácticas SITUACIÓN Cirugía general

ESTRATEGIA PROFILÁCTICA Enoxaparina 40 mg una vez al día Dalteparina 2.500 o 5.000 unidades una vez al día HNF 5.000 unidades cada 12 o cada 8 h

Prótesis total de rodilla

Enoxaparina 40 mg una vez al día Fondaparinux 2,5 mg una vez al día

Cirugía por fractura de cadera

Enoxaparina 40 mg una vez al día Fondaparinux 2,5 mg una vez al día

Neurocirugía

MCP y CNI más HNF 5.000 unidades cada 12 h o enoxaparina 40 mg una vez al día MÁS una ecografía venosa previa al alta en pacientes con un tumor cerebral

Traumatismo (no craneal)

Enoxaparina 40 mg una vez al día

Cirugía torácica

MCP, CNI y HNF 5.000 unidades cada 8 h

Pacientes médicos

HNF 5.000 unidades s.c. cada 8 h MCP o CNI Enoxaparina 40 mg una vez al día Dalteparina 5.000 unidades una vez al día

CNI, compresión neumática intermitente; HNF, heparina no fraccionada; MCP, medias de compresión progresiva; s.c., subcutáneo.

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Prevención Resulta más sencillo y barato prevenir la EP, que diagnosticarla o tratarla. La política de profilaxis habitual de la TEV resulta rentable. 23 Virtualmente todos los pacientes que permanecen ingresados en el hospital más de 1 día deberían recibir profilaxis frente a la TEV. Se han generado recomendaciones detalladas para la prevención de la TEV en varias conferencias de consenso. El consenso más influyente es el patrocinado por el American College of Chest Physicians, en el que se recomienda que «todo hospital desarrolle una estrategia formal orientada a la prevención de la TEV».24 El tipo de estrategia profiláctica elegido debería ajustarse al nivel de riesgo de desarrollar una trombosis venosa (tabla 53-1). A pesar de la existencia de medidas eficaces para la prevención de la TEV, se sigue realizando poca profilaxis, incluso en pacientes ingresados en el hospital de alto riesgo. Solo la mitad de los pacientes de alto riesgo que participaron en una encuesta sobre 15.000 pacientes médicos con enfermedad aguda procedentes de 52 hospitales de 12 países recibieron profilaxis.25 En el estudio ENDORSE de un tamaño incluso mayor (68.000 pacientes con participación de 32 países de 6 continentes) solo el 58% de los pacientes de servicios quirúrgicos y el 40% de los pacientes de servicios médicos con riesgo moderado o alto de TEV recibieron profilaxis.26 Sin embargo, los reguladores gubernamentales, los comités de mejora de la calidad hospitalaria o el sistema médico-legal no van a tolerar más esta falta de prevención de la EP y la TVP dentro de los hospitales. Por ejemplo, Medicare ha dejado de abonar el aumento de los costes de la asistencia invertidos en el tratamiento de los pacientes a los que se coloca una prótesis total de cadera o rodilla, que desarrollan una TEV.27 Se puede discutir si esta nueva política resulta razonable o equitativa,28 pero es indudable que contribuirá a aumentar la profilaxis de la TEV y reducir la frecuencia de TEV postoperatoria. Se deberían aplicar programas de prevención para establecer y reforzar los protocolos demostrados y estandarizados.29 Es posible aumentar la utilización de las medidas profilácticas con sistemas de recuerdo generados por ordenador.30,31 En un estudio aleatorizado sobre 2.500 pacientes de alto riesgo, un programa de alerta informatizado aumentó el uso por parte de los médicos de la profilaxis de la TEV y redujo la frecuencia de TVP y EP sintomática más del 40%.32 En el hos-

Capítulo 53  Embolia pulmonar

Prótesis total de cadera Enoxaparina 40 mg una vez al día Fondaparinux 2,5 mg una vez al día Warfarina

pital Brigham and Women's (Boston, Mass.), el sistema de alerta por ordenador fue mejorado pasando de una versión inicial con una única pantalla a un conjunto de alertas en múltiples pantallas. Este algoritmo avanzado aumentó el uso de la profilaxis frente a la TEV en médicos que se habían negado a indicar medidas preventivas tras un aviso mediante el sistema de alerta tradicional con una pantalla única inicial.33 Además, la alerta multipantalla tiene una opción por defecto, en la que se indica de forma automática la profilaxis de la TEV salvo que el médico la anule de forma específica. Muchos hospitales no disponen de la infraestructura electrónica y de tecnología de la información necesaria para dar soporte a estos sistemas de alerta electrónica para la profilaxis de la TEV tan sofisticados. Una estrategia alternativa es usar una alerta humana. Este sistema es una notificación escrita directa de un miembro de la plantilla del hospital al médico responsable cuando sus pacientes de alto riesgo ingresados no estén recibiendo la profilaxis. Según un estudio aleatorizado multicéntrico, este programa de notificación directa al médico por parte de un profesional del hospital mostró tendencia a aumentar el uso de la profilaxis y reducir la frecuencia de TVP y EP sintomática aproximadamente un 20%, aunque esta mejoría no alcanzó significación estadística.34 Las alteraciones relacionadas con la TEV afectan a 2 de cada 100 enfermos médicos agudos ingresados en el hospital. Los más afectados son aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca o respiratoria, neumonía o cáncer. Al realizar modelos de probabilidades se ve que el riesgo de TVP y EP sintomática y la mortalidad por TEV se puede reducir a la mitad si se emplea profilaxis de forma universal.35 Además, los beneficios a largo plazo persistirán durante al menos 5 años si se reduce de forma drástica el número de casos de complicaciones tardías, como el síndrome postrombótico y la HTPCTE.36 Las medidas de profilaxis mecánica utilizan medias de compresión progresiva (MCP) y compresión neumática intermitente (CNI). Las MCP aumentan el flujo de sangre venosa y previenen la venodilatación perioperatoria en las piernas. Los dispositivos de CNI comprimen las venas con más fuerza que las MCP y también estimulan el sistema fibrinolítico endógeno. La profilaxis mecánica de la TEV se debería indicar en pacientes con hemorragia activa o un riesgo extraordinariamente elevado de sangrado grave; sin embargo, parece que la profilaxis farmacológica resulta mucho más eficaz para la prevención de la TEV que la CNI en pacientes de cirugía general.37 Además, en un amplio estudio sobre pacientes con accidentes cerebrovasculares debilitantes graves, la aplicación de MCP hasta la altura del muslo sin profilaxis farmacológica no aportó protección alguna para evitar el desarrollo de una TVP en la parte proximal de las piernas.38 La administración subcutánea de heparina no fraccionada (HNF) o heparina de bajo peso molecular (HBPM) ayuda a prevenir la TEV. La HBPM aporta varias ventajas sobre la HNF. Se une menos a las proteínas plasmáticas y las células endoteliales que la HNF, por lo que suele tener una respuesta a la dosis más predecible, un mecanismo de eliminación más independiente de la dosis y una semivida plasmática más prolongada que esta última. Además parece que la osteoporosis y la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) son menos frecuentes cuando se administra HBPM que HNF. En la mayor parte de los estudios sobre prevención de la TEV, la HBPM se administra en una inyección subcutánea diaria con dosis fijas o ajustadas según el peso y no es preciso monitorización de laboratorio ni ajuste de la dosis. El fondaparinux, un pentasacárido, es un fármaco antagonista del factor Xa y es eficaz para la prevención de la TEV tras la cirugía ortopédica, cuando se administra una dosis baja fija de 2,5 mg diarios. También parece reducir de forma marcada la incidencia de TEV en pacientes médicos de alto riesgo.39 Además de los anticoagulantes, parece que otros dos abordajes farmacológicos son prometedores como profilaxis de la TEV: los suplementos de vitamina E y la rosuvastatina. El estudio Women's Health Study asignó de forma aleatorizada 39.876 mujeres para recibir 600 uni­ dades de vitamina E o placebo. Tras una mediana de seguimiento de 10 años, se observó una reducción de la incidencia de TEV del 21% en las mujeres del grupo tratado con vitamina E. Dicha reducción fue más importante en las mujeres que tenían una TEV antes de la aleatorización y en aquellas que tenían el factor V de Leiden o una mutación del gen de la protrombina.40 En el estudio JUPITER se analizó el tratamiento con estatinas como profilaxis de la TEV en 17.802 hombres y mujeres aparentemente sanos

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Capítulo 53

que tenían unas concentraciones normales de colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un aumento de las de proteína C reactiva (CRP) de alta sensibilidad. Estos pacientes fueron asignados de forma aleatorizada para recibir 20 mg de rosuvastatina diarios o placebo. Tras un período de seguimiento mediano de 1,9 años, se observó una reducción de TEV sintomática del 43% en el grupo tratado con rosuvastatina.41 En un estudio con mujeres de mediana edad sometidas a cirugía, se observó un aumento significativo del riesgo de TEV durante las primeras 12 semanas postoperatorias, sobre todo cuando la cirugía era para colocar una prótesis total de rodilla o cadera o por un cáncer.42 En el amplio registro RIETE de TEV, el tiempo medio que transcurrió entre la cirugía y la aparición de la TEV fue de 3 semanas.43 Estos hallazgos indican que es necesario prolongar la duración de la profilaxis de la TEV en pacientes de alto riesgo y se debe mantener tras el alta hospitalaria. Un estudio aleatorizado y controlado a gran escala valoró la idea de profilaxis de duración ampliada para la TEV en pacientes médicos con enfermedades agudas hospitalizados con reducción de la movilidad.44 Todos los pacientes recibieron inicialmente 40 mg de enoxaparina durante 6-14 días como profilaxis de la TEV en la fase abierta del estudio. Algunos pacientes completaron esta profilaxis inicial de forma ambulatoria. Los que seguían teniendo un riesgo alto fueron aleatorizados para recibir 40 mg de enoxaparina diarios durante 28 días o placebo. Se observó una reducción de la TEV del 4 al 2,5% en el grupo sometido a profilaxis prolongada con enoxaparina, aunque aumentaron los episodios de hemorragia mayor del 0,3 al 0,8%. Los beneficios de esta administración prolongada de enoxaparina parecen limitarse a las mujeres, los pacientes mayores de 75 años y los que tienen una inmovilización importante y no se podían levantar al baño. Este estudio recibió críticas porque los criterios de inmovilidad se hicieron más estrictos en una modificación del protocolo que se introdujo cuando ya se había realizado la mitad del mismo.45

Diagnóstico Sospecha clínica de embolia pulmonar Es difícil diagnosticar la EP, a pesar de la existencia de modernas técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TC) torácica. Por tanto, es fundamental mantener un elevado nivel de sospecha clínica ante una posible EP. Los síntomas y signos más frecuentes son inespecíficos: disnea, taquipnea, dolor torácico y taquicardia. En general, en los pacientes en que se manifiesta con dolor torácico o hemoptisis presentan una EP pequeña anatómicamente cerca de la periferia del pulmón, donde la inervación nerviosa es máxima y es más probable que se produzca un infarto pulmonar por la mala circulación colateral. Es irónico que los pacientes con una EP que pone en riesgo su vida tengan una presentación indolora con disnea, síncope o cianosis. Es posible valorar la precisión diagnóstica en los pacientes con una sospecha de EP valorando la probabilidad clínica previa a la prueba. Wells et al.46 han evaluado una escala de valoración a la cabecera del paciente para estimar la probabilidad previa a la prueba de sufrir una EP. Se necesitan las siguientes variables clínicas para calcular esta escala: signos o síntomas de TVP (3 puntos), ausencia de un diagnóstico alternativo (3 puntos), frecuencia cardíaca superior a 100 latidos/ min (1,5 puntos), inmovilización o cirugía en las 4 semanas anteriores (1,5 puntos), antecedentes de TEV (1,5 puntos), hemoptisis (1 punto) y cáncer (1 punto). Más de un tercio de los pacientes de este estudio tenían una escala de Wells baja, con un valor de 2 o menos. Solo en el 2% de estos pacientes se confirmó una EP, lo que contrasta con los pacientes con un valor superior a 6 en la escala de Wells, de los que la mitad fueron diagnosticados de EP con pruebas complementarias. Se debería sospechar una EP en pacientes hipotensos cuando: 1) exista evidencia de factores predisponentes a la trombosis venosa, y 2) exista evidencia clínica de cor pulmonale agudo, como distensión de las venas del cuello, galope S3 o un VD saltón, sobre todo si existen evidencias electrocardiográficas (ECG) de cor pulmonale agudo, que se manifiesta como un patrón S1Q3T3 de nueva aparición, un bloqueo de rama derecha incompleto reciente o una inversión de la onda T en V1 a V4 (cuadro 53-3).

Pruebas para la embolia pulmonar ELECTROCARDIOGRAFÍA

El ECG puede ser normal o mostrar una taquicardia sinusal. En ocasiones se producen alteraciones más específicas en pacientes con

Cuadro 53-3  Hallazgos electrocardiográficos en la embolia pulmonar Taquicardia sinusal Bloqueo de rama derecha completo o incompleto S1Q3T3 Inversión de la onda T en las derivaciones V1-V4

una disfunción del VD, entre las que se incluyen el patrón S1Q3T3 o la inversión de la onda T en las derivaciones V1 a V4. RADIOGRAFÍA DE TÓRAX

Una radiografía de tórax prácticamente normal en un paciente con un compromiso respiratorio grave indica una EP masiva. La oligohemia focal (signo de Westermark) indica una oclusión embólica central masiva. Una densidad con forma de cuña periférica por encima del diafragma (joroba de Hampton) sugiere un infarto pulmonar. La radiografía de tórax permite descartar otras enfermedades, como una neumonía lobular o un neumotórax, que se pueden confundir con una EP, aunque estos pacientes también pueden tener una EP concomitante. GASOMETRÍA ARTERIAL

Ni la gasometría arterial realizada en pacientes que no reciben oxígeno ni tampoco el cálculo del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno permiten distinguir a los pacientes con una EP confirmada mediante angiografía de los pacientes con una angiografía pulmonar normal. 47 Por eso, la gasometría arterial no se debería realizar como prueba habitual ante la sospecha de EP. DÍMERO D

El dímero D es un producto de la degradación proteolítica específico, que se libera a la circulación por la fibrinólisis endógena de un coágulo de fibrina con enlaces cruzados. El aumento patológico de las concentraciones de dímero D en el plasma (> 500 ng/ml) determinado mediante un estudio de inmunoadsorción ligado a enzimas cuantitativo (ELISA; fig. 53-2) muestra una sensibilidad superior al 90% para la EP confirmada con la angiografía.48 Aunque las concentraciones plasmáticas elevadas de dímero D son sensibles para la presencia de una EP, no son específicas. Estas concentraciones están elevadas durante al menos 1 semana tras una cirugía y también lo están en mujeres embarazadas y pacientes con sepsis, cáncer o casi cualquier otra enfermedad sistémica. Por eso, esta prueba tiene la máxima utilidad en pacientes ambulatorios o en el servicio de urgencias ante la sospecha de EP en pacientes sin otras enfermedades sistémicas agudas asociadas.

FIGURA 53-2  Distribución de las concentraciones de dímero D plasmático en el enzimoinmunoanálisis de adsorción ligado a enzimas (ELISA), seleccionadas en función de los hallazgos angiográficos en 173 pacientes con sospecha de embolia pulmonar (EP) aguda. (Tomado de Goldhaber SZ, Simons GR, Elliott CG, et al: Quantitative plasma D-dimer levels among patients undergoing pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism. JAMA 270:2819, 1993.)

631 TABLA 53-2 PIOPED: estado de la embolia pulmonar Probabilidad clínica (%) CATEGORÍA DE GAMMAGRAFÍA PULMONAR

80-100 N/N (%)

20-79 N/N (%)

0-19 N/N (%)

0-100 N/N (%)

28/29 (96)

70/80 (88)

5/9 (56)

103/118 (87)

27/41 (66)

66/236 (28)

11/68 (16)

104/345 (30)

6/16 (40)

30/191 (16)

4/90 (4)

40/296 (14)

0/5 (0)

4/62 (6)

1/61 (2)

5/128 (4)

Baja Muy baja Total

61/90 (68)

170/569 (30)

21/228 (9)

252/887 (28)

Modificado de los investigadores de PIOPED: Value of the ventilation/perfusion (V/Q) scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263:2753–2759, 1990.

GAMMAGRAFÍA DE VENTILACIÓN/PERFUSIÓN

Antes la gammagrafía de ventilación/perfusión era la principal herramienta diagnóstica no invasiva, aunque se ha visto reemplazada por la TC torácica. Se debe plantear la gammagrafía pulmonar en pacientes alérgicos a los contrastes radiológicos, que sufren una insuficiencia renal grave o en gestantes. La gammagrafía de ventilación/perfusión es no diagnóstica (resultado de probabilidad baja o intermedia) en la mayor parte de los pacientes con sospecha de EP. Es posible mejorar la precisión diagnóstica de esta prueba cuando se interpreta su resultado a partir de la probabilidad clínica previa a la prueba49 (tabla 53-2). TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA DE TÓRAX CON CONTRASTE

La TC torácica se ha convertido en la prueba de imagen más útil para los pacientes con sospecha clínica de EP aguda.50 La validez clínica de la TC para descartar una EP es similar a la de la angiografía pulmonar invasiva.51 La adquisición de volumen continua y rápida durante una sola respiración permite el estudio en pacientes críticos. La última generación de dispositivos de TC multidetector (fig. 53-3) permite adquirir imágenes de todo el tórax con una resolución de 1 mm o inferior y el paciente solo tiene que permanecer menos de 10 s sin respirar. La TC torácica también permite diagnosticar enfermedades cardiopulmonares alternativas o concomitantes, como una disección aórtica, neumonía o taponamiento pericárdico. ANGIOGRAFÍA PULMONAR

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La prueba de imagen establecida como referencia para el diagnóstico de la EP es la arteriografía pulmonar invasiva con contraste clásica. En este momento la angiografía pulmonar no se suele realizar con fines

diagnósticos, dado que la TC torácica multiplano parece igual de exacta. Sin embargo, esta prueba se realiza durante algunas intervenciones terapéuticas, como la embolectomía con catéter. ANGIOGRAFÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA CON GADOLINIO

La angiografía por resonancia magnética (ARM) evita la radiación ionizante y los contrastes yodados. La angiografía por resonancia magnética es fantástica para valorar la función y el tamaño de los ventrículos derecho e izquierdo. Por desgracia, la ARM resulta inadecuada a nivel técnico en muchas ocasiones porque obliga a mantener la respiración durante mucho tiempo a pacientes que sufren disnea o taquipnea y su sensibilidad diagnóstica para la EP aguda es baja.52 ECOGRAFÍA VENOSA

La ecografía de las venas profundas es una técnica no invasiva, rentable y exacta para el diagnóstico de la TVP proximal de las piernas en pacientes sintomáticos.53 La ecografía se considera diagnóstica para la EP cuando confirma una TVP en un paciente con síntomas de EP. Sin embargo, entre un tercio y la mitad de los pacientes con EP no presentan evidencias en la ecografía o la venografía de TVP de las piernas, posiblemente porque el trombo haya embolizado ya a los pulmones. Por eso, si la sospecha clínica de EP es elevada, se deberían realizar todas las pruebas para descartar este diagnóstico aunque los pacientes no tengan evidencias clínicas o radiológicas de TVP. ECOCARDIOGRAFÍA

En general, la ecocardiografía no se emplea para el diagnóstico de EP porque es normal aproximadamente en la mitad de los pacientes

FIGURA 53-3  Tomografía computarizada (TC) multicorte con contraste en un hombre de 72 años con una embolia pulmonar aguda que muestra un «émbolo en silla de montar». La técnica de reconstrucción de volumen en color que se muestra desde una perspectiva craneal anterior (A) y anterior (B) permite una visualización intuitiva de la localización y extensión de la embolia. (Figuras por gentileza de Joseph Schoepf, MD, Department of Radiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)

Capítulo 53  Embolia pulmonar

Alta Intermedia

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Capítulo 53

consecutivos con sospecha de EP. Sin embargo, esta técnica detecta la sobrecarga del VD en los pacientes con una EP importante. La presencia de una hipocinesia moderada o grave del VD, una hipertensión pulmonar (HP) persistente, un agujero oval permeable y un trombo que flota libremente en la aurícula o el VD se considera signo de pronóstico ominoso en los pacientes con una EP. La ecocardiografía también ayuda a identificar algunas enfermedades, que pueden parecerse a una EP, como el IM o las enfermedades pericárdicas. En los pacientes en los que los estudios de imagen transtorácicos resultan insatisfactorios, se puede realizar una ecocardiografía transesofágica (ETE). En los pacientes críticos, que no se pueden trasladar con seguridad a una unidad de cuidados intensivos (UCI), puede tener especial utilidad una ETE realizada a la cabecera del enfermo.54

Estrategia diagnóstica global La evaluación inicial debe incluir la anamnesis, la exploración física, el ECG y la radiografía de tórax. Se debería determinar la concentración plasmática de dímero D con ELISA en todos los pacientes ambulatorios o en urgencias. Si la concentración de dímero D se encuentra por debajo del punto de corte específico para cada centro y la sospecha clínica no es alta, se podrá descartar básicamente una EP. La TC torácica estará indicada para establecer el diagnóstico en la mayor parte de los casos cuando el dímero D esté elevado o exista un alto grado de sospecha clínica (fig. 53-4). En los pacientes con alteración de la función renal, alergia a los contrastes o gestantes, la gammagrafía V/Q puede ser la prueba de imagen primaria. Cuando el diagnóstico siga siendo dudoso, el siguiente paso será realizar una ecografía venosa. Posteriormente, si persistiera un alto grado de sospecha clínica de EP a pesar del resultado negativo de la ecografía, se podría plantear una anticoagulación empírica o la realización de una angiografía pulmonar invasiva con fines diagnósticos.

Manejo Estratificación del riesgo La evolución de la EP es muy variable a nivel clínico, desde una forma benigna a algunas mortales. Cuando se consiguen niveles de anticoagulación terapéuticos con rapidez, la mayor parte de los pacientes evolucionan de forma favorable, aunque algunos casos de EP sufren un deterioro clínico rápido y presentan clínica de insuficiencia del VD.55 Estos pacientes suelen tener mal pronóstico si solo se realiza anticoagulación como tratamiento, porque en estos casos puede ser necesaria la trombólisis, la embolectomía, la ventilación mecánica, el soporte con inótropos o los fármacos vasopresores.

Es clave una estratificación rápida y exacta del riesgo para elegir la estrategia de manejo adecuada.56 Los pacientes se solían considerar de alto riesgo solo cuando tenían una EP masiva, que se define como una presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg sin respuesta a los fármacos presores. La estratificación actual del riesgo se centra en una detección rápida y precoz de una EP submasiva, que se define como una disfunción moderada a grave del VD a pesar de la normalidad de la presión arterial sistémica. Estos pacientes suelen tener un pronóstico ominoso si se tratan exclusivamente con anticoagulación.57

Evaluación clínica La aparición de disnea grave, cianosis y síncope suele indicar una EP con riesgo vital. La exploración clínica puede detectar signos de disfunción aguda del VD, como taquicardia, baja presión arterial, distensión de las venas del cuello, acentuación del componente pulmonar del segundo tono cardíaco o soplo por insuficiencia tricuspídea. El índice de gravedad de la embolia pulmonar ha atraído el interés como una herramienta de valoración clínica semicuantitativa, que permite valorar el pronóstico y clasificar a los pacientes con una EP aguda.58 Sin embargo, es tedioso porque obliga a calcular una escala ponderada en función de 11 variables distintas. Este índice se ha simplificado para facilitar su uso.59 La versión revisada clasifica a los pacientes con EP como alto riesgo si presentan una de las siguientes variables clínicas: edad superior a 80 años, cáncer, enfermedad cardiopulmonar crónica, frecuencia cardíaca de 110 latidos/min o superior, presión arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mmHg o saturación de oxígeno inferior al 90%.

Ecocardiografía La ecocardiografía transtorácica (ETT) se ha convertido en la herramienta de imagen más importante para la valoración del riesgo porque valora el tamaño y la función del VD. La función sistólica del VD se suele valorar de forma cualitativa. Los pacientes con una EP aguda pueden presentar una alteración del movimiento regional de la pared del VD específica, que se denomina signo de McConnell: una hipocinesia de la pared libre del VD con conservación de la contracción sistólica de la punta del VD.60 La dilatación del VD es un signo indirecto de sobrecarga de presión del VD. Un cociente entre el diámetro del VD y el VI igual o superior a 1 en la proyección de cuatro cámaras apical indica dilatación del VD. La sobrecarga de presión del VD puede ocasionar un movimiento paradójico del tabique (sistólico) hacia el VI. En la proyección paraesternal en el eje corto, el tabique interventricular se puede aplanar y condiciona que el VI adopte una forma de D (fig. 53-5). Otros signos indirectos de disfunción del VD incluyen una velocidad de insuficiencia tricuspídea aumentada superior a 2,6 m/s y una reducción del colapso inspiratorio de la vena cava inferior (VCI) dilatada.

Biomarcadores cardíacos Las troponinas cardíacas I y T y también el segmento N-terminal del propéptido natriurético encefálico (NT-pro-BNP) y BNP se han convertido en prometedoras herramientas para la estratificación del riesgo en la EP. Las troponinas cardíacas son los marcadores más sensibles y específicos de daño de las células miocárdicas. El aumento de las concentraciones de troponina en los pacientes con EP es menor que el observado en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). El estímulo para la síntesis y secreción de BNP en la EP aguda es la distensión de los miocardiocitos. La proteína transportadora de ácidos grasos de tipo cardíaco parece un marcador especialmente útil para estratificar el riesgo en pacientes con EP aguda normotensos.61

Anticoagulación Cuando se diagnostica o tiene un alto nivel de sospecha de EP o TVP, se debería iniciar la anticoagulación de forma inmediata, salvo que exista alguna contraindicación mayor. HEPARINA NO FRACCIONADA COMO PUENTE A LA WARFARINA

FIGURA 53-4  Estrategia diagnóstica sugerida para los pacientes con sospecha de embolia pulmonar (EP) sin shock cardiógeno. En esta estrategia, la tomografía computarizada (TC) torácica se emplea como principal técnica de imagen. *Las pruebas adicionales se deberían plantear cuando el diagnóstico de la TC sea no concluyente o negativo y persista la sospecha de EP. ELISA, inmunoanálisis de adsorción ligado a enzimas.

Una opción segura y eficaz para comenzar la anticoagulación es una embolada de HNF intravenosa (i.v.) (80 unidades/kg) seguida de 18 unidades/kg/h.62 El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) debería controlarse cada 6 h hasta que se mantenga de forma constante en niveles terapéuticos 1,5-2,5 veces por encima del límite superior de la normalidad. La corta semivida de la HNF es una ventaja en pacientes que pueden necesitar una embolectomía o trombólisis. Es posible

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FIGURA 53-5  Proyecciones paraesternales en el eje menor del ventrículo derecho (VD) e izquierdo (VI) durante la diástole (A) y la sístole (B). Se observa un abombamiento diastólico y sistólico del tabique interventricular (flechas) hacia el VI, compatible con una sobrecarga de volumen y presión del VD. El VD muestra una notable dilatación y una marcada hipocinesia, con escasos cambios aparentes en el área del VD entre la diástole y la sístole. DP, pequeño derrame pericárdico.

empezar la anticoagulación oral con warfarina en cuanto el TTPA se encuentre dentro de niveles terapéuticos. Los pacientes deberían recibir solapada la heparina al menos durante 5 días mientras se consigue un nivel adecuado de anticoagulación oral. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

La despolimerización química de la HNF da origen a la HBPM, que mejora la biodisponibilidad y reduce el riesgo de TIH en comparación con la HNF. La HBPM se prescribe en una dosis fija, que depende del peso, sin necesidad de monitorización de la coagulación con pruebas de laboratorio. Será preciso ajustar la dosis a la baja en pacientes con una nefropatía crónica, dado que la HBPM se metaboliza a nivel renal. En 2007, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó la HBPM dalteparina como monoterapia sin warfarina para el tratamiento de la TEV aguda en pacientes oncológicos. Esta aprobación se basó en los resultados de un estudio aleatorizado en el que se demostró que en estos pacientes la frecuencia de recaída de la TEV era un 50% menor si se empleaba dalteparina en monoterapia en lugar de emplear este fármaco como puente para administrar warfarina.63

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FONDAPARINUX

El fondaparinux es un anticoagulante sintético constituido por cinco unidades de sacáridos, que funcionan como sitio activo en el que la heparina se liga con la antitrombina. Este complejo fondaparinux-antitrombina inhibe el factor Xa. El fondaparinux tiene una semivida prolongada de 17 h, no presenta reacciones cruzadas con los anticuerpos inducidos por la heparina y con frecuencia se emplea para tratar la TIH sin trombosis, aunque no se encuentra entre sus indicaciones. Está aprobado por la FDA como tratamiento inicial de la EP aguda y la TVP como puente hacia la warfarina. El fondaparinux se elimina por vía renal. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA PARENTERALES

Estos fármacos se ligan de forma directa a la trombina. La FDA ha aprobado cuatro: hirudina y argatrobán para el tratamiento de la TIH, bivalirudina como anticoagulante para las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) y desirudina para prevenir la TEV durante la cirugía para colocar una prótesis total de cadera. WARFARINA

El antagonista de la vitamina K warfarina sódica inhibe la activación mediante g-carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X y de las proteínas C y S. Para obtener un efecto anticoagulante com-

pleto de la warfarina se necesitan unos 5 días de tratamiento, aunque se consiga el objetivo de cociente normalizado internacional (INR) con mayor rapidez. La warfarina es un fármaco difícil de dosificar y monitorizar y presenta múltiples interacciones medicamentosas y alimentarias. Una anticoagulación inadecuada con warfarina predispone a la TEV repetida y el accidente cerebrovascular. Una anticoagulación excesiva con warfarina puede ocasionar una hemorragia intracraneal y un sangrado digestivo masivo. Las hemorragias mayores se tratan mejor con concentrados de complejo de protrombina. Se puede administrar plasma fresco congelado en pacientes que tienen una hemorragia sin riesgo vital y que pueden tolerar grandes volúmenes de líquidos. El factor VIIa recombinante humano (rFVIIa) es una alternativa fuera de indicación para las hemorragias catastróficas, pero puede precipitar una trombosis. Se puede administrar vitamina K oral para el manejo de las hemorragias menores o cuando el INR es demasiado alto aunque no haya hemorragia. Las clínicas de anticoagulación centralizadas, que suelen ser dirigidas por farmacéuticos o enfermeros, han mejorado la calidad de la dosificación de warfarina. Un buen centro de este tipo puede mantener un INR terapéutico durante al menos el 60% del tiempo global. Los dispositivos para medir el INR de forma local emplean sangre obtenida de una punción en la yema del dedo y consiguen un resultado en 2 min. Algunos pacientes bien seleccionados pueden medirse ellos mismos el INR y a algunos se les puede enseñar a automanejar la dosis de warfarina, igual que sucede con algunos diabéticos, capaces de controlar la dosis de insulina por sí mismos. Los principales factores genéticos que determinan la respuesta a las dosis de warfarina incluyen: 1) alelos variantes CYP2C9, que alteran la hidroxilación de la S-warfarina y se traducen en una necesidad de dosis extremadamente bajas de este fármaco, como 1-2 mg diarios, para conseguir un INR entre 2 y 3, y 2) variantes del gen que codifica el complejo vitamina K epóxido reductasa 1 (VKORC1). Los algoritmos farmacogenómicos para iniciar el tratamiento con warfarina parecen aportar el máximo beneficio en pacientes que necesitan dosis muy elevadas (> 7 mg) o muy bajas (≤ 3 mg) de este fármaco.64 Puede resultar rentable emplear la información farmacogenómica cuando se inicia tratamiento con warfarina en pacientes en fibrilación auricular con alto riesgo de sangrado.65 Un estudio observacional con controles históricos demostró que una rápida determinación genética de los alelos CYP2C9 y los haplotipos VKORC1 reducía la frecuencia de ingreso hospitalario, incluido el riesgo de ingreso por sangrado o

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Capítulo 53

tromboembolia.66 Para ayudar a determinar cuál es la mejor estrategia de dosificación de la anticoagulación con warfarina, los National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) están patrocinando un amplio estudio (NCT00839657), que se llama Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG). En él se están aleatorizando más de 1.200 pacientes para recibir warfarina según un algoritmo de dosificación basado en el genotipo o en la clínica. La variable de resultado principal es el porcentaje de tiempo que los pacientes tienen un valor de INR terapéutico. Los resultados deberían estar disponibles en 2014. NUEVOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes orales más novedosos tienen un inicio de acción rápido y se administran en dosis fijas sin necesidad de monitorización habitual de la coagulación en el laboratorio.67 Como sus semividas son cortas, cuando se tienen que suspender para realizar una cirugía o prueba diagnóstica, no es precisa una fase de transición con un anticoagulante parenteral. Estos fármacos tienen pocas interacciones medicamentosas o alimentarias, lo que condiciona un uso más cómodo que el de la warfarina.68 El dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina (IDT), no es inferior a la warfarina según los resultados de un estudio doble ciego, doble enmascarado y aleatorizado a gran escala para el tratamiento de la TEV aguda.69 El dabigatrán se metaboliza principalmente a nivel renal, mientras que los otros fármacos anti-factor Xa, rivaroxabán y apixabán, dependen menos que el dabigatrán de la eliminación renal. El rivaroxabán no es inferior a la enoxaparina como puente a la warfarina en el tratamiento de la TEV aguda.70

Duración e intensidad óptimas de la anticoagulación La duración óptima de la anticoagulación depende sobre todo de si la TEV fue no provocada o idiopática o es secundaria a una cirugía, traumatismo, uso de anticonceptivos orales, embarazos o tratamiento sustitutivo con estrógenos tras la menopausia. La TEV idiopática se asocia a un riesgo mucho mayor de recaída (≈ 40-50% en los 10 años siguientes) que la provocada (≈ 20% en 10 años) cuando se interrumpe la anticoagulación. Las recomendaciones del American College of Chest Physicians sugieren mantener de forma indefinida la anticoagulación en los casos de TEV idiopática si el paciente lo acepta.71 En los casos de TEV provocada (secundaria), estas recomendaciones aconsejan 3 meses de anticoagulación.71 Sin embargo, en EE. UU. muchos expertos recomiendan la anticoagulación durante unos 6 meses para tratar la TVP proximal de las piernas o la EP. En ocasiones resulta difícil determinar si el episodio de un paciente ha sido idiopático o provocado. En esta situación puede estar justificado un tratamiento de duración limitada si existen indicadores pronósticos favorables, como la recanalización de la vena en las ecografías seriadas de las venas72 o si las concentraciones de dímero D se normalizan tras interrumpir la anticoagulación durante 1 mes.73 En estas circunstancias también puede ser útil hacer pruebas para estudio de la hipercoagulabilidad. Por ejemplo, los pacientes con síndrome por anticuerpos antifosfolípido se benefician de una anticoagulación indefinida. Los pacientes oncológicos con una TEV aguda reciben HBPM en monoterapia durante 3 meses y luego siguen con HBPM o se cambian a warfarina. La anticoagulación se debería mantener hasta que se cure el cáncer. Se discute cuál debe ser la intensidad óptima de la anticoagulación en pacientes con una TEV idiopática. Según los resultados del estudio PREVENT,74 que fue un estudio aleatorizado y controlado doble ciego sobre pacientes con una TEV que habían completado un promedio de 6 meses con warfarina de intensidad completa, la administración de un tratamiento de baja intensidad con warfarina (objetivo de INR de 1,5-2) durante un promedio de 2 años redujo la frecuencia de recaídas dos tercios. Los pacientes solo se debían medir el INR una vez cada 8 semanas. La estrategia de warfarina de baja intensidad a largo plazo tuvo una gran eficacia para la prevención de las recaídas en todos los subgrupos, incluso en los pacientes con un factor V de Leiden o mutación del gen de la protrombina. Según el estudio ELATE sobre 739 pacientes con una TEV idiopática,75 la administración de un ciclo de intensidad completa de warfarina durante un tiempo indefinido (objetivo de INR 2-3) resultó más eficaz e igual de segura que el tratamiento de baja intensidad con warfarina de forma indefinida (objetivo INR de 1,5-1,9).

Tratamiento trombolítico La trombólisis sistémica salva vidas y se considera el tratamiento convencional en pacientes con una EP masiva y shock cardiógeno. 76 La

trombólisis revierte con rapidez la disfunción grave del VD porque disuelve los trombos en la arteria pulmonar, que podrían ocasionar en caso contrario una HP crónica. La trombólisis disuelve también gran parte del origen de trombo residual de las venas profundas, reduciendo de este modo el riesgo de EP de repetición. En los pacientes con una EP aguda, la trombólisis resulta eficaz hasta 2 semanas después de aparecer los síntomas. El único régimen de trombólisis actualmente aprobado por la FDA es la infusión i.v. continua de 100 mg/2 h de alteplasa. Cuando no existe un shock cardiógeno relacionado con la EP, esta se clasifica como submasiva cuando existen evidencias de disfunción del VD. La administración de trombólisis sistémica se sigue discutiendo en estos casos, porque todavía no se ha demostrado que este tratamiento reduzca de forma significativa la mortalidad.57 En el estudio más amplio sobre trombólisis (MAPPET-3) con pacientes con una EP submasiva, se comparó la administración de heparina más alteplasa en infusión continua durante 2 h frente a heparina sola.77 Comparada con la heparina sola, la trombólisis redujo de forma importante los malos resultados clínicos del 25 al 11%, definiendo como tales la necesidad de reanimación cardiopulmonar, la ventilación mecánica, la administración de sustancias presoras, la utilización de una trombólisis secundaria de rescate o la embolectomía quirúrgica. No se encontró un aumento significativo de hemorragias graves ni tampoco se encontraron casos de hemorragia intracraneal al administrar alteplasa en pacientes con EP bien seleccionados. Solo se han realizado 10 estudios aleatorizados sobre EP tratada con trombólisis frente a heparina sola, en los que han participado 717 pa­ cientes en total. De forma global se observa una tendencia a la reducción en un tercio de la variable de resultado combinada mortalidad más EP de repetición, aunque se duplican las hemorragias mayores.78 Las recomendaciones de 2008 del American College of Chest Physicians sugieren valorar la trombólisis en pacientes con una EP submasiva que tengan bajo riesgo de hemorragia.71 En un estudio prospectivo sobre 200 pacientes con una EP submasiva, la presión sistólica de la arteria pulmonar aumentó a los 6 meses del diagnóstico en un 27% de los pacientes tratados exclusivamente con heparina. Casi la mitad de los pacientes con aumento de la PAP estaban sintomáticos con disnea. En general en esta cohorte de pacientes con una EP submasiva, la mediana de reducción de la presión sistólica estimada en la arteria pulmonar a los 6 meses fue 2 mmHg en los pacientes tratados exclusivamente con heparina, frente a 22 mmHg en los que recibieron alteplasa. Ninguno de los pacientes tratados con este último fármaco sufrió aumento de la PAP durante los 6 meses de seguimiento.79 El estudio Pulmonary Embolism International Thrombolysis Trial (PEITHO) es un estudio aleatorizado sobre EP submasiva, que se está realizando en este momento, cuya variable de resultado principal es la mortalidad por todas las causas o el colapso hemodinámico en los 7 días posteriores al diagnóstico (NCT00639743). Ya se han reclutado más de la mitad de los 1.000 pacientes que se esperaban y este estudio debería estar terminado en 2013.

Intervención con catéter La fragmentación del trombo con o sin embolectomía (tabla 53-3) es una alternativa a la trombólisis sistémica o la embolectomía quirúrgica en pacientes con una EP masiva.80 Es posible combinar la fragmentación

TABLA 53-3

 Dispositivos de intervención para el tratamiento de la embolia pulmonar masiva

DISPOSITIVO

MECANISMO

Catéter Greenfield

Embolectomía por aspiración

Catéter pigtail

Fragmentación mediante rotación del catéter sin embolectomía

Dispositivo Amplatz

Maceración del coágulo mediante una rotación a alta velocidad, que pulveriza, fragmenta y hace recircular las partículas pequeñas

AngioJet

Embolectomía a través de la inyección de salino a alta presión (efecto Venturi)

Catéter Aspirex

Maceración y extracción del coágulo

EKOS

Trombólisis facilitada mediante ultrasonidos

635 con catéter, la aspiración o la reólisis con la trombólisis local o sistémica.81 Este abordaje combinado se llama tratamiento farmacomecánico.

Embolectomía quirúrgica

Interrupción de la vena cava Las dos indicaciones fundamentales para la colocación de un filtro en la vena cava son las contraindicaciones mayores para la anticoagulación y las embolias de repetición a pesar de un tratamiento adecuado. Los filtros reducen el riesgo de EP, aunque aumentan el riesgo de TVP.83 Las complicaciones de los filtros de VCI incluyen su migración o mala colocación, que podría permitir a los tromboémbolos esquivarlos. En ocasiones se produce una obstrucción de la VCI por trombosis completa del filtro. Se pueden emplear filtros temporales extraíbles en pacientes con contraindicaciones para la anticoagulación que se puedan resolver con el tiempo.

Estrategia de manejo global Las decisiones terapéuticas en la EP aguda se basan sobre todo en la presentación hemodinámica del paciente (fig. 53-6). La clave del tratamiento sigue siendo conseguir con rapidez un nivel de anticoagulación terapéutico. Los pacientes con una EP masiva y shock cardiógeno deberían recibir un régimen de reperfusión, como trombólisis, embolectomía con catéter o embolectomía quirúrgica. El tratamiento óptimo de los pacientes con una EP submasiva que tienen una presión arterial sistémica conservada y disfunción del VD sigue discutiéndose. Los pacientes con una EP normotensos (que pueden parecer engañosamente estables en fases iniciales desde una perspectiva clínica) y que tienen un aumento de tamaño del VD y elevación de la troponina tienen un riesgo especialmente alto.84 La anticoagulación se suele suspender a los 3-6 meses en los pacientes con factores de riesgo de TEV transitorios, como cirugías o traumatismos. La anticoagulación indefinida con warfarina es eficaz y segura en la mayor parte de los pacientes con una EP idiopática.

Aunque la EP puede resultar igual de devastadora a nivel emocional como el IM, la carga psicológica para los pacientes con este cuadro puede ser incluso superior porque el público en general no conoce igual de bien la EP, sobre todo el riesgo de discapacidad a largo plazo y recuperación incompleta. Los pacientes jóvenes con EP suelen referir una situación parecida. Aunque parecen sanos, con frecuencia encuentran dificultades para expresar sus sentimientos y temores ante esta enfermedad que puede comprometer su vida a sus familiares y amigos. Comentar las implicaciones de la TEV con el paciente y su familia puede reducir la carga emocional. Un ejemplo es un grupo de apoyo a pacientes con EP dirigido por un equipo de médicos y enfermeros. Aunque estas sesiones tienen un componente educativo, el principal interés es el apoyo por parte de los expertos, que contribuye a aliviar la ansiedad generada después de una EP.

Embolia pulmonar no trombótica Entre las sustancias distintas de los trombos que pueden embolizar a los pulmones destacan la grasa, el gas, el líquido amniótico, las células tumorales, el talco en adictos a drogas por vía parenteral y los dispositivos médicos.

Síndrome de la embolia grasa EPIDEMIOLOGÍA

El síndrome de la embolia grasa suele aparecer tras un traumatismo, sobre todo con fractura de los huesos largos o la pelvis. 85 El riesgo aumenta al hacerlo el número de huesos fracturados y este síndrome se asocia más a las fracturas cerradas que a las abiertas. La embolia grasa también puede complicar una cirugía ortopédica o un traumatismo en tejidos ricos en grasa, como ocurre durante una liposucción. BIOPATOLOGÍA

El síndrome de embolia grasa se caracteriza por la combinación de manifestaciones respiratorias, neurológicas, hematológicas y cutáneas y refleja la combinación de una obstrucción vascular por los glóbulos de grasa y los efectos negativos de la liberación de ácidos grasos libres de estos glóbulos por acción de las lipoproteína lipasas.86 Estos ácidos grasos libres aumentan la permeabilidad vascular, inducen un síndrome de fuga capilar y pueden activar la agregación plaquetaria. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Es típico que los síntomas se desarrollen a las 24-72 h del traumatismo o la cirugía.87 Los pacientes suelen referir un dolor torácico vago con disnea. Es frecuente una taquipnea y fiebre asociadas a una taquicardia desproporcionada. Este síndrome puede evolucionar con rapidez a una hipoxemia grave, que necesite ventilación mecánica. Los síntomas neurológicos, que con frecuencia aparecen después de comenzar la dificultad respiratoria, incluyen obnubilación, confusión, reducción del nivel de conciencia y convulsiones. Los pacientes pueden desarrollar petequias, sobre todo en las conjuntivas, mucosa oral y mitad superior del cuerpo.

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DIAGNÓSTICO

Se debería sospechar un síndrome de embolia grasa cuando aparece dificultad respiratoria un día o más después de un traumatismo o cirugía ortopédica mayor, sobre todo si se asocia a defectos neurológicos y petequias. La radiografía de tórax muestra infiltrados alveolares difusos.88 Aunque pueden encontrarse gotículas de grasa en el líquido del lavado broncoalveolar, este hallazgo no es específico del síndrome de embolia grasa. PREVENCIÓN, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

La estabilización precoz de las fracturas de huesos largos reduce el riesgo de embolización de la grasa. Se debe realizar un tratamiento de soporte, con oxígeno y ventilación mecánica. Se sigue dudando sobre la utilidad de los corticoesteroides. Aunque se han publicado datos de mortalidad de hasta el 10%, el pronóstico es bueno en general.85 FIGURA 53-6  Estrategia de manejo sugerida para la embolia pulmonar (EP). Los pacientes con una disfunción del ventrículo derecho (VD) y que conservan la presión arterial son candidatos a la trombólisis si no tienen contraindicaciones. HBPM, heparina de bajo peso molecular; INR, cociente normalizado internacional; VCI, vena cava inferior.

Embolia gaseosa EPIDEMIOLOGÍA

La embolia gaseosa, que consiste en el atrapamiento de aire ambiental o gas exógeno en el sistema venoso, exige una comunicación directa

Capítulo 53  Embolia pulmonar

Se debería plantear la realización de una embolectomía pulmonar de urgencia en los pacientes con una EP con riesgo vital cuando: 1) exista un elevado riesgo de sangrado por la trombólisis; 2) haya fracasado la trombólisis, o 3) existan trombos en la aurícula derecha o el ventrículo derecho. La intervención exige una incisión de esternotomía mediana, la realización de una circulación extracorpórea y una hipotermia profunda con períodos de parada circulatoria. Se obtienen resultados óptimos cuando la EP es central y si la cirugía se realiza antes de que se desarrolle un shock cardiógeno o una insuficiencia multiorgánica.82

Apoyo emocional

636 entre el aire y una vena y también que el gradiente de presión favorezca la entrada del gas hacia la vena.89 El aire puede entrar a través de un catéter venoso central permanente, por una intervención médica o quirúrgica invasiva o tras un barotraumatismo. BIOPATOLOGÍA

Capítulo 53

Los émbolos gaseosos grandes en las venas obstruyen el flujo de salida pulmonar desde el VD, donde la mezcla entre las burbujas del gas y los trombos de fibrina pueden obstruir las arteriolas pulmonares. En cualquier caso, se producirá una insuficiencia del VD. Cuando existe un agujero oval permeable, los émbolos de gas venosos pueden acceder a las circulaciones coronaria, cerebral o sistémica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los síntomas y signos dependen del volumen del gas y la rapidez con la que entra en la circulación.90 Una embolada rápida de gran cantidad de gas se tolera menos bien que la entrada lenta de cantidades menores. Los émbolos pequeños pueden ser asintomáticos, mientras que en los grandes los pacientes suelen referir disnea y molestias torácicas retroesternales y pueden notarse mareados. La exploración física revela taquipnea, taquicardia y datos de dificultad respiratoria. Los pacientes pueden presentar signos de insuficiencia cardíaca derecha. Se puede auscultar un soplo continuo en rueda de moler parecido a un sonido de tambor, que refleja la presencia de aire en el VD. DIAGNÓSTICO

Los pacientes pueden mostrar datos de disfunción del VD en el ECG asociados a un aumento de las concentraciones de troponina, sugestivas de daño miocárdico. La ecocardiografía o la TC torácica pueden mostrar presencia de aire en el VD. Los pacientes pueden tener hipoxemia e hipercapnia y el recuento de plaquetas puede ser bajo.91 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Se deberían retirar todos los catéteres usando técnicas orientadas a reducir la embolia gaseosa. Se debe extraer el aire de todas las jeringas antes de realizar la inyección y durante la cirugía se debe tener cuidado para que no se formen burbujas de aire dentro de los vasos.92 Para evitar la embolia gaseosa asociada a los barotraumatismos, los buceadores deben recibir formación para sumergirse y ascender de forma segura. Se debería identificar la posible fuente de cualquier embolia gaseosa para evitar episodios posteriores. La colocación en decúbito lateral izquierdo puede beneficiar a los pacientes que tengan una burbuja de aire grande atrapada en el tracto de salida del VD; esta posición coloca el tracto de salida por debajo de la cavidad del VD, lo que permite que la burbuja se desplace hacia una posición no obstructiva. La aspiración del gas del VD con un catéter venoso central también puede resultar beneficiosa. Los pacientes deberían recibir un flujo alto de oxígeno adicional y se debería valorar la oxigenación hiperbárica en los pacientes con disfunción cardíaca o neurológica. PRONÓSTICO

El pronóstico depende de la magnitud de la embolia. Con un buen cuidado de soporte, la mortalidad puede ser inferior al 10%, incluso en casos de embolia gaseosa mayor. Sin embargo, es frecuente la persistencia de deficiencias neurológicas residuales.

Embolia de líquido amniótico EPIDEMIOLOGÍA Y BIOPATOLOGÍA

La embolia de líquido amniótico es una complicación infrecuente, pero catastrófica, del embarazo, que aparece aproximadamente en 1 de cada 8.000 a 1 de cada 80.000 gestaciones.93 El síndrome aparece cuando se produce la entrada al torrente circulatorio materno de líquido amniótico y células fetales a través de pequeños desgarros en las venas uterinas durante el parto. Las embolias cardíacas y pulmonares producen disfunción cardíaca y dificultad respiratoria. Además, el líquido amniótico y otros restos activan el sistema de la coagulación y la trombina que se forma estimula la formación de fibrina y la activación de las plaquetas e induce la coagulación intravascular diseminada (CID).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

Este síndrome suele manifestarse con disnea, cianosis e hipotensión de comienzo brusco, que pueden progresar con rapidez al colapso cardiovascular y la muerte. Las pacientes que sobreviven a esta fase suelen presentar manifestaciones de CID, con hemorragias difusas, petequias y equimosis.94 El diagnóstico se debe plantear en mujeres en la última fase del embarazo, con frecuencia incluso en el parto, que presentan de forma súbita dificultad respiratoria seguida de cianosis, hipotensión y shock. Estos hallazgos se suelen asociar a confusión y bajo nivel de conciencia, convulsiones y datos de coagulopatía de consumo. TRATAMIENTO

Las medidas de soporte incluyen oxígeno, ventilación mecánica y soporte hemodinámico. Se puede administrar plasma fresco congelado, crioprecipitados y transfusiones de plaquetas para reponer los factores de la coagulación y las plaquetas que se consumen. La heparina, con frecuencia en dosis terapéuticas bajas, puede ser útil en algunos casos. Si se produce una embolia de líquido amniótico antes o durante el parto, el pronóstico del feto será malo. En cuanto la madre se estabiliza, se debería hacer todo lo posible por extraer el feto. PRONÓSTICO

Aunque poco frecuente, la embolia de líquido amniótico sigue siendo una causa fundamental de muerte materna durante el parto y las primeras horas posparto. A pesar de los avances en cuidados críticos, la mortalidad materna y fetal sigue siendo aproximadamente del 60 y el 20%, respectivamente, aunque hasta la mitad de los supervivientes (tanto madres como hijos) presentarán una disfunción neurológica permanente secundaria a la hipoxia.

Embolia de otros materiales Muchas sustancias, como el talco, el almidón y la celulosa, se emplean como rellenos en la fabricación de las drogas. Algunas drogas son cortadas por los adictos, mezcladas con líquidos y posteriormente inyectadas por vía i.v. Las partículas de relleno pueden quedar atrapadas así en la vasculatura pulmonar donde inducen la formación de granulomas.95 Las embolias tumorales en el pulmón pueden confundirse con una neumonía, una tuberculosis o una neumopatía intersticial en la radiografía de tórax. Los cánceres de mama y próstata son los orígenes más frecuentes de estos émbolos, seguidos de los hepatocarcinomas y los cánceres de estómago y páncreas. Aunque se identifican hasta en un 26% de las autopsias de pacientes con un cáncer avanzado, es raro identificar la embolia tumoral antes de la muerte. Distintos dispositivos intravasculares pueden provocar embolias pulmonares, incluidos los filtros de la vena cava, las puntas de catéter rotas, los alambres guía, los fragmentos de endoprótesis o los alambres empleados en las embolizaciones. Muchos de estos dispositivos se alojan en la aurícula derecha o el ventrículo derecho o las arterias pulmonares. Es posible recuperar la mayor parte de los mismos por vía intravascular, aunque en el resto será precisa una cirugía abierta.

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Capítulo 53  Embolia pulmonar

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PARTE XV TRASTORNOS VENOSOS CRÓNICOS CAPÍTULO

54 Venas varicosas Alfonso J. Tafur y Suman Rathbun

Epidemiología

Las venas varicosas (VV) son venas superficiales tortuosas, dilatadas y protruyentes, que miden típicamente 4 mm o más.1 Las VV son la manifestación más frecuente de una insuficiencia venosa crónica (IVC) y afectan hasta a un 25% de las mujeres y un 15% de los hombres.1,2 En el estudio Framingham, en el que participaron pacientes de ambos sexos de entre 30 y 62 años originarios de la ciudad del mismo nombre, en Massachusetts, la incidencia de VV es del 2,6% en mujeres y del 1,9% en hombres.3 Los factores de riesgo incluyen sexo femenino, edad avanzada, antecedentes familiares, embarazo, permanecer mucho tiempo de pie, obesidad, malformaciones vasculares y tratamiento hormonal.1,4 Las VV son más frecuentes en pacientes de origen europeo que en negros o asiáticos.3 Aproximadamente el 4% de las mujeres con VV tienen reflujo en las venas pélvicas como etiología de base.5 El embarazo y el reflujo venoso profundo se asocian también a la reaparición de las VV tras el tratamiento.4 Otros patrones de patología venosa incluyen venas reticulares, que son venas más pequeñas (1-3 mm de diámetro), planas, de color azul verdoso y menos tortuosas.1 Las telangiectasias o arañas vasculares miden 1 mm o menos y tienen un color azulado, negro, morado o rojizo.1 Un estudio transversal de una muestra aleatoria de 1.566 sujetos de 18 a 64 años de la población general de Escocia demostró la existencia de telangiectasias y venas reticulares en el 80% de los hombres y el 85% de las mujeres, respectivamente.6 La naturaleza crónica de las VV tiene una notable influencia sobre los recursos sanitarios. Se estima que las úlceras venosas provocan una pérdida aproximada de 2 millones de días de trabajo al año, lo que genera unos costes superiores a 3.000 millones de dólares solo en EE. UU.3 Además, más allá de la mera repercusión económica de las VV, la enfermedad venosa crónica se asocia a una reducción de la calidad de vida, con una influencia especialmente negativa sobre las medidas del dolor, la función física y la movilidad.3 Sucede igual en los pacientes que desarrollan úlceras venosas, en los que la repercusión sobre la calidad de vida guarda una relación directa con la gravedad de la enfermedad.3

Anatomía De forma general las venas de la extremidad inferior se dividen en tres sistemas, que confluyen en una red única, que acaba drenando en la vena ilíaca externa. Esta red venosa incluye las venas superficiales, el sistema venoso profundo y las conexiones entre ambos, además de las venas perforantes (fig. 54-1). En el compartimento profundo se incluye el sistema venoso profundo, que está limitado por la fascia muscular. El compartimento superficial está delimitado en la parte externa por la dermis.7 El tejido que se localiza por debajo de la dermis se denomina tela subcutánea (tejido subcutáneo) y en él se localiza la vena safena. Dentro del compartimento superficial la ecografía permite identificar un estrecho espacio anatómico llamado compartimento safeno. Este compartimento, cuyo límite externo es la fascia de la safena, cubre las venas safenas propiamente dichas y sus orígenes. El término venas perforantes o, solamente, perforantes se reserva para las venas que atraviesan la fascia muscular y conectan el sistema superficial con el sistema venoso profundo. Por el contrario, las venas comunicantes conectan venas del mismo sistema venoso. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La vena safena mayor (VSM) es la más larga de todo el organismo humano. Comienza en la cara medial del pie y sigue un trayecto en sentido proximal siguiendo la cara medial de la pantorrilla como vena marginal medial en compañía del nervio safeno.7 Las principales tributarias son la VSM accesoria posterior y la VSM accesoria anterior. La vena sigue sola sobre la superficie medial del muslo y atraviesa el hiato safeno para drenar en la vena femoral común. El calibre normal de la VSM es 3-4 mm y tiene 10-20 válvulas.7 En un 20% de las piernas aproximadamente la VSM es bífida, pero la existencia de dos troncos venosos de la VSM en el mismo compartimento, que se considera una auténtica duplicación, solo se encuentra en el 1% de los casos. La vena safena menor (VSm) es la segunda vena más grande de la extremidad inferior. Comienza en la cara lateral del dorso del pie y tiene un trayecto a lo largo del margen lateral del pie en forma de vena marginal lateral. Atraviesa la fascia poplítea para unirse a la vena poplítea. En un tercio de los casos la sangre fluye a través de varios vasos comunicantes hacia el sistema de la VSM. En una décima parte de los casos fluye a través de las venas gastrocnemias y perforantes hacia el sistema venoso profundo. La VSm suele medir 3 mm de ancho y contiene 7-13 válvulas. Se acompaña de la arteria safena menor, que no se debe confundir con la vena cuando se realizan las inyecciones para escleroterapia.7 Algunas de las venas perforantes tienen una localización constante. Las perforantes del muslo incluyen las venas perforantes medial (previamente conocida como perforante de Hunter), anterior, lateral y posterior del muslo y la vena perforante pudenda. Las perforantes de la rodilla incluyen las venas perforantes medial de la rodilla (previamente conocida como perforante de Boyd), suprarrotuliana, lateral de la rodilla, infrarrotuliana y de la fosa poplítea. Las perforantes de la pierna incluyen las venas perforantes pararrotuliana, tibial posterior (previamente conocida como vena perforante de Cockett) y anterior, lateral y posterior de la pierna (gastrocnemias medial y lateral, intergemelar y paraaquílea). Otros grupos son las venas perforantes glúteas, del tobillo y del pie. El sistema de perforantes interviene de forma clave en la función de bomba muscular de la pantorrilla (fig. 54-2A). En la parte lateral del muslo y la pierna se extiende un sistema de venas subcutánea, que constituyen un resto del desarrollo de la vena marginal lateral embrionaria, que desaparece y se sustituye por el sistema de las venas safenas y que puede sufrir alteraciones durante el desarrollo en los pacientes con síndrome de Klippel-Trénaunay o ParkesWeber. En relación con la superficie existen tres niveles de plexos venosos: dérmico, hipodérmico y profundo. Las venas dérmicas incluyen los plexos venosos subpapilar superficial y dérmico profundo (v. fig. 54-3).7

Patogenia Las VV se producen por debilidad en la pared venosa y se clasifican en primarias o secundarias en función de la etiología de base. Las VV primarias se deben a defectos estructurales o funcionales idiopáticos del sistema venoso. Las VV secundarias son consecuencia de una obstrucción venosa de base, sobre todo una trombosis venosa profunda (TVP) o una insuficiencia venosa profunda1 (fig. 54-2B-C). Es más frecuente la insuficiencia valvular primaria, que afecta aproximadamente a 8 de cada 10 pacientes con VV. El reflujo valvular secundario se suele

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Capítulo 54 FIGURA 54-1  Esquema de la anatomía venosa de la extremidad inferior.

deber a traumatismos o trombosis. Las malformaciones congénitas solo aparecen en el 2% de los casos.3 La enfermedad venosa crónica secundaria progresa con mayor rapidez que la primaria. Un factor clave para el desarrollo de las VV es la hipertensión venosa. La presión venosa es directamente proporcional al peso de la columna de sangre que va desde la aurícula derecha hasta el pie y se reduce gracias a la presión generada por la contracción muscular. Cuando el paciente está en bipedestación, la presión venosa alcanza 90 mmHg. Aumenta de forma temporal gracias al bombeo muscular, pero luego se reduce con rapidez conforme las válvulas venosas funcionantes llevan la sangre hacia el corazón. Un mecanismo de bombeo de los músculos de la pantorrilla que funcione bien reduce la presión venosa por debajo de 30 mmHg.3 La agresión constante ocasionada por el aumento de la presión venosa determina la distensión, separación, rotura, adelgazamiento y formación de adherencias en las válvulas, lo que se asocia a inflamación.3 Los factores adyuvantes para que se desarrolle una hipertensión venosa excesiva incluyen el fracaso del sistema de bombeo de los músculos de la pantorrilla y la obesidad. En último término una hipertensión venosa prolongada provoca una insuficiencia valvular venosa o reflujo y dilatación de las venas.1 Los defectos venosos aumentan la hipertensión venosa y debilitan las paredes de las venas, con distensión anormal del tejido conjuntivo circundante y separación de las cúspides valvulares. El aumento de la presión venosa puede provocar también edema. El edema llamativo no suele caracterizar a las VV, pero es frecuente un edema episódico en los tobillos.8 Un pequeño porcentaje de los pacientes desarrollan complicaciones, entre las que destacan dermatitis, tromboflebitis superficial o hemorragia. La tromboflebitis puede producirse de forma espontánea o ser secundaria a una lesión. Los cambios cutáneos asociados a la enfermedad venosa crónica guardan una relación proporcional con la gravedad de la hipertensión venosa. Hasta un 100% de los pacientes cuyas presiones venosas tras el ejercicio superan 90 mmHg desarrollan úlceras venosas.3 Los pacientes con IVC e insuficiencia de las venas profundas tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar úlceras.9 Por el contrario, la dorsiflexión frecuente del tobillo y una bomba muscular de la pantorrilla eficaz son factores protectores (v. fig. 54-2A). Entre los factores de mal pronóstico que favorecen la progresión se incluyen la combinación de reflujo y obstrucción, la TVP ipsolateral de repetición y la afectación multisegmentaria.10 Los cambios inflamatorios contribuyen también a la aparición de VV. La sangre que regresa desde los pies y que ha estado en situación declive de forma pasiva durante 40-60 min no contiene leucocitos, lo que sugiere que estos se acumulan y participan a nivel local en la cascada inflamatoria.3 Los leucocitos circulantes y las células endoteliales (CE) vasculares expresan varios tipos de moléculas de adhesión. La unión a la integrina fomenta una firme adherencia de los leucocitos, que es el

punto de partida para su salida por migración de los vasos y posterior desgranulación. Los leucocitos activados secretan l-selectina hacia el plasma y expresan miembros de la familia de las integrinas.3 Esto constituye el esqueleto de la hipótesis del atrapamiento microvascular de los leucocitos. La inflamación local asociada a la expresión de la molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1) aumenta la adherencia de los monocitos y los macrófagos. La lesión valvular se agrava por las alteraciones con exceso de síntesis del colágeno de tipo 1, que aumenta la rigidez venosa.3 Por último, las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y las proteinasas de serina favorecen la acumulación de ma­ triz extracelular (MEC) en las VV.3,11

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de las VV oscilan desde problemas estéticos a síntomas graves, entre los que destacan úlceras. La IVC se puede clasificar en función de la presentación clínica, la etiología, la anatomía y la fisiopatología (clasificación CEAP)8,12 (v. capítulo 55). Sin embargo, a nivel clínico los patrones se pueden clasificar como varices complicadas y no complicadas. En las VV no complicadas solo se necesita un tratamiento estético o tranquilizar a los pacientes. Los pacientes con VV complicadas pueden sufrir pesadez, fatiga, dolor local, sangrado espontáneo y tromboflebitis superficial. Las VV pueden ocasionar edema, dolor y cambios cutáneos, como dermatitis de estasis y úlceras. Las úlceras venosas pueden tardar más de 9 meses en cicatrizarse y en un estudio se ha descrito que un 66% de ellas tardan más de 5 años.1 Todos estos síntomas alteran las actividades diarias.1 Múltiples cuestionarios e instrumentos miden los efectos de la enfermedad venosa sobre la calidad de vida. La mayor parte de ellos son subjetivos y es el propio paciente quien los cumplimenta. El Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (CIVIQ) fue validado en una muestra de 2.001 pacientes y mide dominios psicológicos, sociales, físicos y del dolor. En una versión revisada de este instrumento, el CIVIQ 2, se miden también de forma ponderada 20 preguntas para obtener una puntuación global y se emplea este valor para seguir la mejora de la calidad de vida (CDV) tras el tratamiento de la IVC, incluidas las VV. En el Aberdeen Varicose Vein Questionnaire (AVVQ) se incluyen 13 pre­ guntas relacionadas con los síntomas físicos y los aspectos sociales, entre ellos el dolor, el edema de tobillo, las úlceras, el uso de tratamientos de compresión y el efecto que tienen las VV sobre las actividades de la vida diaria. Este índice específico de la enfermedad se grada de 0 a 100 (síntomas venosos extremos).13 Esta medida ha sido también validada para el seguimiento de los pacientes tras la intervención.14 El Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Study (VEINES) comprende 35 aspectos en dos categorías y genera dos escalas resumen. Incluye las escalas VEINES-QOL con 25 preguntas acerca de la CDV y

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Capítulo 54  Venas varicosas FIGURA 54-2  «Bomba muscular» de la pantorrilla y venas varicosas (VV). A. Fisiología normal de la bomba muscular de la pantorrilla durante la relajación y la contracción. B. La obstrucción de una vena profunda indica insuficiencia de la vena perforante y de las VV asociadas de forma secundaria. C. Por el contrario, el sistema venoso profundo y el sistema de venas perforantes son independientes de las VV primarias. IVC, insuficiencia venosa crónica. (Adaptado de Sumner DS: venous dynamics–varicosities. Clin Obstet Gynecol 24:743–760, 1981.)

VEINES-Sym con 10 preguntas sobre síntomas.14 Esta medida se centra en los síntomas físicos de la enfermedad venosa, sobre todo en el síndrome postrombótico. Se ha validado en los pacientes con TVP. En 2004, Khan et al. compararon los sistemas VEINES y SF-36 (forma corta de la encuesta de salud con 36 preguntas) y la clasificación CEAP en 1.531 pa­ cientes de cuatro países para valorar el efecto de la percepción de la CDV relacionada con el paciente sobre la interpretación del resultado en los estudios venosos. La existencia de una clase CEAP más alta se asoció y fue predictiva directamente del VEINES-QOL. 14 El Charing Cross Venous Ulceration Questionnaire (CXVUQ) fue desarrollado para

pacientes con úlceras venosas y su rendimiento no se altera en función de la opción terapéutica elegida.14 Por último, el sistema de escala de gravedad venosa (VSS) deriva de la clasificación CEAP e incluye tres elementos: la escala de discapacidad venosa (VDS), la escala de enfermedad venosa segmentaria (VSDS) y la escala de gravedad clínica venosa (VCSS). Recientemente, se ha revisado la VCSS e incluye múltiples parámetros: dolor, VV, inflamación, edema, induración cutánea, pigmentación, úlceras (tamaño, número, duración) y el tratamiento de compresión.15 La escala de gravedad clínica venosa es útil para seguir los cambios con el tratamiento.14,15

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Capítulo 54 FIGURA 54-3  Drenaje venoso de la extremidad inferior. (Adaptado de Kachlik D, Pechacek V, Baca V, Musil V: The superficial venous system of the lower extremity: new nomenclature. Phlebology 25:113–123, 2010.)

Exploración física La inspección inicial de las piernas puede mostrar edema, llamativas VV, cianosis, plétora, hiperpigmentación, lipodermatoesclerosis o ulceraciones. A la inspección, se pueden observar las VV como venas superficiales tortuosas, dilatadas y protruyentes, que miden 4 mm o más; el paciente debería ser explorado en bipedestación para permitir el reflujo venoso.1 La lipodermatoesclerosis es consecuencia de una inflamación crónica localizada con fibrosis de la piel y el tejido subcutáneo de la parte inferior de la pierna.16 Los cambios cutáneos suelen afectar a la zona «de la polaina», situada por encima del maléolo medial. La atrofia blanca es una zona de piel atrófica, avascular, blanquecina, circular y localizada, que se rodea de capilares y en ocasiones de hiperpigmentación, compatibles con una IVC grave. Del mismo modo, una corona flebectásica (venas intradérmicas pequeñas a modo de abanico en la superficie medial o lateral del pie) pueden anticipar una insuficiencia venosa grave. Se pueden utilizar las pruebas de Trendelenburg y Perthes como parte de la exploración para distinguir la insuficiencia venosa profunda y superficial (v. también capítulo 55). En la primera, se eleva la pierna y se aplica un torniquete por encima de la rodilla, lo que obstruye las venas superficiales, que se rellenarán con rapidez al ponerse de pie cuando el paciente tenga una insuficiencia de las venas profundas (VV secundarias). Si cuando el paciente se pone de pie, la vena tarda más de 20 s en rellenarse, pero lo hace con rapidez cuando se retira el torniquete, la exploración se interpretará como compatible con unas VV primarias. En la prueba de Perthes se eleva la pierna y se pone el torniquete en el tercio medio del muslo o la parte proximal de la pantorrilla. Cuando el paciente se pone de pie y camina, las VV se rellenarán por las perforantes insuficientes16 (figs. 54-4 y 54-5). Estas maniobras se pueden complementar con la percusión de Brodie Trendelenburg: en esta prueba se coloca el dedo sobre la zona distal de una VV al tiempo que se realiza la percusión sobre el segmento proximal de la vena. La transmisión del impulso hacia el extremo inferior indica insuficiencia.

Pruebas radiológicas y estudios fisiológicos La ecografía dúplex es útil para la valoración de las VV (v. también capítulo 12). La prueba se realiza con el paciente en bipedestación o posición de Trendelenburg inversa y se emplea para detectar una trombosis aguda o crónica, cambios postrombóticos, flujo obstructivo e insuficiencia de las venas profundas. El reflujo, que se demuestra por una inversión del flujo, se considera patológico siempre que dure más de 0,5 s.17 La ecografía dúplex no es fiable para la valoración de las venas ilíacas y cavas, aunque resulta sensible para valorar el reflujo de la vena safena y útil para identificar unas venas perforantes insuficientes. La pletismografía de impedancia, la pletismografía de anillos de mercurio y la pletismografía de aire permiten detectar la obstrucción venosa y el reflujo en las venas grandes situadas por encima de la rodilla. La fotopletismografía, que se suele realizar con o sin un torniquete,

permite valorar la insuficiencia venosa superficial. Un tiempo de repleción venosa inferior a 20 s sin torniquete, que se normaliza y pasa a ser superior a 20 s cuando se pone un torniquete es compatible con insuficiencia de la VSM.17 La venografía puede aportar información acerca de la obstrucción de la vena pélvica en pacientes con una enfermedad postrombótica.16 La venografía ascendente se realiza colocando al paciente a 45°, sin apoyo en carga y las piernas se dejan colgando mientras se procede a realizar la infusión del contraste. Si este rellena la vena superficial, se debe sospechar una insuficiencia. La venografía ascendente resulta útil para determinar la obstrucción venosa, la colateralización y la recanalización. La venografía descendente resulta más útil para el diagnóstico de la insuficiencia venosa. En este caso se inyecta contraste en la vena femoral común por encima de la unión safenofemoral. Inicialmente el paciente se coloca en decúbito supino y, tras la inyección del contraste, se procede a inclinar la mesa colocando los pies hacia abajo. La fuga de contraste hacia la rodilla o más distal se considera anormal.17 La venografía suele estar indicada para realizar una intervención endovenosa, aunque resulta difícil cuando la pierna está edematosa. La experiencia para valoración de la insuficiencia venosa y las VV con la venografía por resonancia magnética (VRM) o tomografía computarizada (TC) es limitada.

Manejo Idoneidad del tratamiento El tratamiento de las VV puede dividirse en conservador e invasivo. El tratamiento conservador de las VV y la IVC posterior incluye modificaciones de la forma de vida, tratamientos compresivos y farmacoterapia. Todos los pacientes son adecuados para el tratamiento conservador, mientras que el uso de técnicas más invasivas dependen del tamaño de la vena y la existencia de complicaciones. En general, la ablación de una VSM insuficiente o varicosa se suele realizar para la descompresión de las varices más distales; sin embargo, la mayor parte de los pacientes necesitan tratamientos adicionales para conseguir unos resultados terapéuticos y estéticos adecuados. La ablación térmica de la VSM mediante tratamiento endovenoso con láser (TEVL) o ablación por radiofrecuencia (ARF) es la técnica más empleada. Cuando la VSM tiene un diámetro entre 3 y 12 mm, los pacientes son candidatos para ARF, mientras que el TEVL se considera una opción para vasos mayores de 3 mm. Es posible realizar una técnica menos invasiva, la escleroterapia de la VSM con espuma, cuando las venas miden menos de 1 cm, aunque también se ha empleado para venas de mayor calibre.18 Cuando la VSM mide más de 12 mm de diámetro, la cirugía es una opción.19 La tortuosidad del vaso también tiene importancia. Cuando se plantea ARF o TEVL, el segmento recto de la VSM debería extenderse 15-20 cm inmediatamente distal a la unión safenofemoral.18 En un estudio sobre 577 pacientes con reflujo de la VSM, el 55% fueron candidatos adecuados para la ARF o el TEVL y el 57% para

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Capítulo 54  Venas varicosas

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FIGURA 54-4  Exploración física de las venas varicosas (VV). A. Se observan VV de la vena safena mayor (VSM) medial en la pierna derecha. B. Se eleva la extremidad y se pone un torniquete por encima de la rodilla; cuando el paciente se pone de pie con este torniquete puesto, las VV no resultan evidentes, lo que sugiere una insuficiencia venosa primaria.

la escleroterapia con espuma. Cuando se tuvo cuidado a la hora de elegir bien los pacientes, solo el 41% de las extremidades resultaron adecuadas para todas estas intervenciones.18 En un estudio en el que se valoraron pacientes con VV recidivantes, menos del 40% de ellos tenían una extremidad adecuada para la ARF o el TEVL, mientras que la escleroterapia con espuma fue una opción en el 58% de los casos.18 Dado el riesgo de provocar quemaduras cutáneas, las venas tributarias superficiales no se consideran adecuadas para la ablación térmica con catéter. Es posible conseguir unos resultados terapéuticos óptimos combinando algunas modalidades.18

Manejo conservador DIETA Y CAMBIOS EN LA FORMA DE VIDA

La bipedestación o sedestación prolongadas pueden agravar los signos y síntomas de las VV. El paciente debería levantar las piernas por encima del nivel del corazón el máximo tiempo posible, perder el exceso de

peso y realizar ejercicio para reducir el edema y mejorar la función de los músculos de la pantorrilla.20 Además, el entrenamiento de intensidad moderada de las extremidades inferiores mejora la función vasodilatadora del endotelio microvascular en los pacientes operados de VV tras la cirugía.21 COMPRESIÓN

La compresión externa es la clave del tratamiento de las VV. Este tratamiento incluye las medias de compresión elástica graduadas y las vendas de alta elasticidad y resulta eficaz para reducir el dolor y el edema de las extremidades inferiores y prevenir la progresión de las VV y la IVC a una úlcera venosa.20 Entre los pacientes con úlceras venosas se consigue facilitar la cicatrización mediante sistemas de compresión de múltiples componentes, aunque las prendas compresivas multicomponente se deberían individualizar para garantizar el cumplimiento máximo en cada caso.20,22

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Capítulo 54

porque inhibe la expresión de ICAM-1 endotelial y de la molécula de adhesión de las células vasculares (VCAM).25 Un metaanálisis de estudios aleatorizados y prospectivos que emplearon FPMF en el que se incluyeron 723 pacientes con úlceras venosas sugirió que la cicatrización a los 6 meses era mejor en los pacientes que recibieron FPMF comparados con los tratados de forma convencional.25 El extracto de la corteza de pino marítimo francés y los rutósidos han tenido resultados poco constantes.20 Aunque estos productos de herbolario pueden resultar beneficiosos a corto plazo, no se ha demostrado su eficacia y seguridad a largo plazo y estos compuestos, que contienen cantidades variables de ingredientes activos e inactivos, no están regulados por la Food and Drug Administration (FDA).

Tratamientos invasivos El tratamiento invasivo de las VV grandes se divide en técnicas endovenosas, entre las que se incluyen la ablación química y térmica, y técnicas quirúrgicas (tabla 54-1). ESCLEROTERAPIA QUÍMICA

Los esclerosantes líquidos llevan siendo el tratamiento de las VV desde hace casi un siglo. La introducción de la escleroterapia endovenosa con espuma (EEE) en 1944 y la estandarización del método por parte de Cabrera a principios de la década de los noventa mejoraron la obliteración no quirúrgica de las VV. La EEE resulta especialmente eficaz cuando se administra bajo control ecográfico.20 Técnica

FIGURA 54-5  Exploración física de las venas varicosas (VV). A. Se eleva la pierna y se drenan las VV. B. Las VV solo reaparecen cuando se retira el torniquete. C. Hallazgos sugestivos de insuficiencia de las venas perforantes, compatibles con varices secundarias. FARMACOTERAPIA

Es frecuente que se prescriban diuréticos en pacientes con un edema significativo por VV, aunque tienen una eficacia mínima para reducir los síntomas de dolor y las molestias.20 Los pacientes con una dermatitis de estasis pueden recibir un tratamiento con un ciclo corto de corticoesteroides tópicos para reducir la inflamación. Se prescriben antibióticos que cubren gérmenes grampositivos para tratar la celulitis o las úlceras infectadas. La cobertura antibiótica se debería ampliar para incluir gérmenes gramnegativos y anaerobios en diabéticos.20 Dado el creciente problema que representan las resistencias bacterianas frente a los antibióticos, las actuales recomendaciones de prescripción aconsejan emplear antibioterapia exclusivamente en pacientes con una infección clínica, pero no en casos de colonización bacteriana. En este momento no existen evidencias favorables al uso habitual de antibióticos sistémicos para fomentar la cicatrización de las úlceras venosas en las piernas.23 SUPLEMENTOS DE HERBOLARIO

Algunos estudios a corto plazo han demostrado la eficacia del extracto de las semillas del castaño de indias (Aesculus hippocastanum) para reducir el edema, el perímetro del tobillo y la pantorrilla y los síntomas de VV con insuficiencia. Este árbol es originario de la parte suroriental de Europa y el ingrediente activo es la aescina.20,24 Este extracto tiene propiedades antiinflamatorias y vasoconstrictoras, que pueden tener un efecto positivo sobre el tono venoso y aumentar la velocidad de flujo de la sangre venosa.24 Se puede administrar por vía oral en dosis de 20 o 50 mg. En un metaanálisis realizado por Suter et al. una población de 219 adultos tratados por IVC estadio I/II mejoró con este tratamiento y ocho refirieron molestias digestivas.24 La fracción purificada micronizada de flavonoides (FPMF) está constituida en el 90% por diosmina y el 10% por flavonoides. La FPMF protege la microcirculación del aumento de la presión venosa durante la deambulación. Reduce la interacción entre los leucocitos y las CE

Se combina una sustancia esclerosante química (p. ej., polidocanol, morruato sódico, sulfato sódico de tetradecilo) con dióxido de carbono/oxígeno (CO2/O2) o aire ambiental para dar lugar a una espuma (concentración al 1-3%; volumen de 6-10 ml) usando el método de las dos jeringas o de Tessari26 (fig. 54-6). Dado que son más solubles en la sangre y el agua que el nitrógeno en el aire ambiental, CO2/O2 pueden reducir el riesgo de embolización de microburbujas. El método de Tessari genera espuma bombeando el contenido de dos jeringas desechables, una de las cuales contiene el líquido esclerosante y la otra con aire, hacia delante y atrás a través de una llave de dos vías.26 Se realiza una ecografía para localizar el segmento accesible más superficial de la variz o la VSM para poder introducir con facilidad un catéter en él. La espuma se prepara justo antes de la intervención y se inyecta en la VSM o sus tributarias bajo control ecográfico.26 Se eleva la pierna 45° durante la inyección y se realiza un masaje distal sobre la espuma para que rellene las tributarias. Posteriormente, se aplica una prenda compresiva sobre la pierna tratada.26,27 La espuma desplaza la sangre de la vena y ocasiona inflamación local, esclerosis y obliteración de la VV en 1-2 semanas.26,28 La eficacia de la escleroterapia con espuma radica en la utilización de esclerosantes detergentes, que actúan mediante la desnaturalización de las proteínas. Al formar una bicapa de lípidos, la superficie endotelial se rompe en ausencia de proteínas esenciales, lo que ocasiona la muerte celular tardía.27 Una revisión sistemática acerca de la EEE realizada por van den Bos et al.29 seleccionó 64 estudios y valoró 12.320 extremidades seguidas durante una media de 32 meses. En este estudio se encontró una frecuencia global de obliteración del 82,1% a los 3 meses (intervalo de confianza [IC] al 95%, 72,5-88,9), del 80,9% al año (IC al 95%, 71,8-87,6) y del 73,5% a los 5 años (IC al 95%, 62,8-82,1) (v. tabla 54-1). A diferencia de lo que sucede con las técnicas con catéter de tipo térmico, la edad no influye sobre la idoneidad de la escleroterapia.18 La EEE también resulta eficaz para tratar las úlceras venosas de estasis y las malformaciones congénitas vasculares.1 En un estudio realizado por Barrett et al. en el que se analizaron 100 extremidades inferiores con VV elegidas de forma aleatorizada en las que se había realizado una EEE bajo control ecográfico, la satisfacción del paciente fue alta, con una mejora del 90% de la CDV a los 2 años del tratamiento1 (v. tabla 54-1). En la revisión de van den Bos y una vez ajustado el seguimiento, el tratamiento con espuma y la ARF fueron igual de eficaces que el arrancamiento quirúrgico.29 Aunque no se han realizado estudios clínicos aleatorizados amplios de comparación entre las distintas técnicas, parece que estas mínimamente invasivas son al menos igual de eficaces que la cirugía como tratamiento de las VV de la extremidad inferior. La EEE se suele usar combinada con la ablación térmica para la esclerosis de las VV de tributarias.

645 TABLA 54-1 Comparación de los resultados del tratamiento de las venas varicosas Porcentaje de obliteración (IC al 95%) 1 AÑO 79,7% (71,8-85,8)

77,8% (70-84)

3 AÑOS

75,7% (67,9-82,1)

5 AÑOS

Hematomas (< 30%) Parestesias (4-25%) Infección de la herida (2-15%) TVP (< 2%)

COMPLICACIONES

TEVL

93,3% (91,1-95)

94,5% (87,2-97,7)

95,4% (79,7-99,1)

Dolor (50%) Equimosis (40%) Hematoma (24%) Flebitis (12%) Parestesias (10%) TVP (7%) Hiperpigmentación (< 4%)

ARF

87,7% (83,1-91,2)

84,2% (75,5-90,4)

79,9% (59,9-91,5)

Aparición de equimosis (50%) Parestesias (3-20%) TVP (16%) Hematoma (< 7%) Quemaduras (2-7%) Infección (< 2%)

EEE

80,9% (71,8-87,6)

77,4% (68,7-84,3)

73,5% (62,8-82,1)

Dolor (frecuente) Hiperpigmentación (frecuente) Flebitis (5%) TVP (< 1%) AIT (< 1%) Necrosis de la piel (poco frecuente)

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AIT, ataque isquémico transitorio; ARF, ablación por radiofrecuencia; EEE, escleroterapia endovenosa con espuma; IC, intervalo de confianza; TEVL, tratamiento endovenoso con láser; TVP, trombosis venosa profunda. Adaptado de Nael R, Rathbun S: Treatment of varicose veins. Curr Treat Options Cardiovasc Med 11:91–103, 2009; and van den Bos R, Arends L, Kockaert M, et al: Endovenous therapies of lower extremity varicosities: a meta-analysis. J Vasc Surg 49:230–239, 2009.

En un estudio sobre 1.931 sesiones de tratamiento con participación de 852 pacientes en los que se realizó una EEE bajo control ecográfico, el riesgo de oclusión venosa profunda fue menor cuando se trataban venas de menos de 5 mm de diámetro y cuando se limitaba el volumen de espuma que se inyectaba a menos de 10 ml.30 Las complicaciones más frecuentes fueron dolor leve a moderado e hiperpigmentación (hasta un 30%).1,13 La hiperpigmentación se resuelve típicamente en 612 meses.1 Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen la tromboflebitis superficial, la TVP y la embolia pulmonar (EP), el atrapamiento de un coágulo, los hematomas, la necrosis cutánea, alteraciones neurológicas transitorias (migrañas, trastornos visuales) y síntomas pulmonares (tos). Se produce el atrapamiento de un coágulo con la aparición de una tromboflebitis superficial en menos del 5% de las venas tratadas. La TVP se produce porque la espuma alcanza el sistema venoso profundo y afecta típicamente a las venas poplíteas y de la pantorrilla. La incidencia de TVP/EP es inferior al 1%.1,12 Pueden aparecer episodios neurológicos transitorios cuando se administran grandes cantidades de espuma a pacientes con un agujero oval permeable. Hasta la fecha se han publicado tres casos de alteraciones neurológicas tras el tratamiento (ataque isquémico transitorio [AIT] y accidente cerebrovascular) con sospecha de guardar relación con una EEE. En estos tres casos, los síntomas se asociaron a la existencia de un agujero oval permeable y se resolvieron en 2 semanas.1,12,31 ClariVein es un abordaje novedoso para la escleroterapia de VV grandes, que ha sido recientemente aprobado por la FDA. Consiste en un alambre rotatorio de dispersión mecánica que mezcla y dispersa una sustancia esclerosante sobre la pared vascular. Las posibles ventajas de este dispositivo es que no necesita anestesia por tumescencia, se puede emplear cerca de los haces nerviosos, es totalmente desechable y no necesita un generador.32 Sin embargo, hasta este momento no se han publicado estudios comparativos a gran escala. TRATAMIENTO ENDOVENOSO CON LÁSER

El tratamiento endovenoso con láser se introdujo en 1999 para obliterar la VSM y sus tributarias. La acción directa del láser sobre la pared de la vena y el calentamiento de la sangre venosa ocasionan lesiones en la pared venosa y, al cabo de semanas a meses, determinan la obliteración de la variz.20 El patrón de las lesiones se distribuye de forma excéntrica y las lesiones máximas se sitúan en el trayecto de contacto del láser. Las temperaturas durante el TEVL pueden alcanzar 1.000 °C en la punta de la

fibra y 300 °C en la zona de disparo. Durante el proceso fototermolítico se genera también vapor, aunque este solo justifica un 2% de la dosis de energía aplicada.33 La frecuencia de oclusión y las complicaciones del TEVL son proporcionales a la energía total (julios) por centímetro de vena (J/cm). La energía del láser se puede aplicar de un modo continuo o pulsado, de los que el primero resulta más eficaz. Técnica

El TEVL se realiza con anestesia tumescente. Se puede emplear una jeringa de 5 ml con una aguja de 25 G para infiltrar a nivel subcutáneo 2 ml de una solución de anestésico tumescente (420 ml de salino normal, 60 ml de lidocaína al 1% con adrenalina y 20 ml de bicarbonato sódico) en el lugar de acceso. Esta solución se administra por vía manual o con una bomba de infusión bajo control ecográfico y el objetivo es rodear el segmento de la vena que se desea tratar.20,34 Se introduce un catéter con un láser en la punta dentro de la VSM en la rodilla y se introduce hasta llegar a la zona distal a la unión safenofemoral bajo control ecográfico. Se introduce continuamente el láser hacia la parte distal de la VSM conforme se va aplicando energía continua sobre la vena. En la revisión sistemática realizada por van den Bos et al. (v. tabla 54-1) se encontró una frecuencia global de obliteración a los 3 meses del 92,9% (IC al 95%, 90,2-94,8), del 93,3% al año (IC al 95%, 91,1-95) y del 95,4% a los 5 años (IC al 95%, 79,7-99,1).29 Varios estudios han descrito que el TEVL resulta más eficaz que el arrancamiento venoso y otras intervenciones endovenosas en términos de frecuencia de obliteración y recidiva.1 La reaparición del reflujo en la vena tratada con láser endovenoso es secundaria a la aparición de nuevas perforantes insuficientes en el muslo y la pantorrilla y la insuficiencia de reciente aparición de la unión safenofemoral justifica la progresión de una enfermedad venosa de nueva aparición.35 En un estudio sobre 3.000 extremidades tratadas realizado por Ravi et al. se encontró una satisfacción global del paciente del 86%, valorada por el alivio de los síntomas y la ausencia de VV tras la ablación.36 No existen contraindicaciones absolutas para el TEVL.37 Entre las relativas se encuentran una coagulopatía no corregible, la disfunción hepática que limita el uso de anestésicos locales, la inmovilidad, el embarazo y la lactancia.37 Una energía más alta consigue mayores frecuencias de oclusión, pero también se asocia a una frecuencia de complicaciones más elevada, incluidas parestesias y lesiones térmicas. Otras complicaciones son dolor, edema, eritema, equimosis, hematoma, vesiculación,

Capítulo 54  Venas varicosas

TRATAMIENTO Ligadura y arrancamiento safenofemoral

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Capítulo 54 FIGURA 54-6  Bandeja preparada para la escleroterapia y pierna con el acceso marcado.

hipo- o hiperpigmentación, tromboflebitis superficial y TVP. 1,38 En un metaanálisis de 29 estudios, Luebke y Brunkwall describieron una incidencia superior al 50% de equimosis en 12 de los estudios que recogían esta complicación.13 En este mismo metaanálisis la incidencia de parestesias fue del 1,7%. Apareció un dolor moderado en la vena tratada y tromboflebitis superficial hasta en el 50 y el 12% de las extremidades, respectivamente.39 En el mismo metaanálisis, siete estudios con un total de 9.317 pacientes describieron solo 27 casos de TVP incidente (0,3%). En otros estudios la incidencia de TVP ha sido superior, incluso del 7%.1,13 No se han descrito casos de EP como complicación del TEVL.13 Dado que este tratamiento se suele realizar de forma ambulatoria, puede resultar más rentable que el tratamiento quirúrgico de las VV.1 ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA

La ablación por radiofrecuencia, que se introdujo en EE. UU. en 1999, consigue obliterar la VSM y sus tributarias mediante la aplicación controlada de calor que se genera por una energía de radiofrecuencia que atraviesa un electrodo endovenoso.1 La ventaja teórica de la ARF segmentaria es que el tratamiento de la vena es más constante y la ablación más rápida; cada segmento de 7 cm se puede tratar en 20 s.40

Técnica

La ablación por radiofrecuencia se puede realizar bajo anestesia general o local. Se necesita anestesia tumescente y se puede emplear una mezcla de lidocaína diluida en salino normal (50 ml de lidocaína al 1% con adrenalina 1:200.000 en 500 ml de salino al 0,9% para las intervenciones unilaterales o 1.000 ml de salino al 0,9% para las bilaterales). Los volúmenes de tumescencia suelen oscilar entre 75 y 100 ml por cada 10 cm de vena.40 Se emplea la ecografía para colocar el catéter y orientarlo durante la intervención (fig. 54-7). Se canula la VSM en la rodilla y se introduce el catéter hasta la unión safenofemoral. El mecanismo de la ablación por radiofrecuencia se basa en el calentamiento por resistencia (u óhmico) generado por la corriente. El calor que se genera en la pared de la vena (no en la punta del catéter) se disipa posteriormente y ocasiona una contracción controlada del colágeno o una termocoagulación total de la vena. El resultado es una destrucción controlada del tejido, que acaba sellando la luz con un trombo o coágulo mínimo.41 El efecto térmico es proporcional a la temperatura y el tiempo de tratamiento. Por ejemplo, cuando se emplea una temperatura de 85-90 °C y una velocidad de extracción de 3-4 cm/ min, el efecto térmico resulta suficiente para ocasionar la contracción del colágeno y la oclusión de la luz.41

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Capítulo 54  Venas varicosas

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FIGURA 54-7  Colocación del catéter de radiofrecuencia visualizando con ecografía el catéter colocado y la tumescencia.

Se aplica una prenda compresiva durante varios días tras la intervención. La recuperación tarda 3-5 días. Las complicaciones incluyen parestesias, hematomas, quemaduras cutáneas, infección, equimosis y tromboflebitis/tromboembolia. Se describen parestesias transitorias hasta en el 15% de los casos, hematomas en el 5%, quemaduras cutáneas en el 2,1%, tromboflebitis superficial en el 2,1%, TVP en el 16% y EP no mortal en el 1% de una serie de 286 extremidades tratadas.1 Un tamaño de las venas inferiores a 2 mm o superior a 15 mm, los antecedentes de tromboflebitis superficiales con obstrucción residual o una VSM tortuosa son contraindicaciones relativas para la ARF.37 En una revisión sistemática de más de 12.000 extremidades de pacientes tratados mediante arrancamiento de la vena, escleroterapia con espuma o ablación térmica, la frecuencia global de oclusión con la ARF fue del 88,8% a los 3 meses (IC al 95%, 83,6-92,5), el 87,7% al año (IC al 95%, 83,1-91,2) y el 79,9% a los 5 años (IC al 95%, 59,5-91,5).29 Se observó una mejora de los síntomas en un 85-94% de las extremidades con éxito a nivel anatómico y un 70-80% de las que fracasaron.1 En un metaanálisis realizado por Luebke et al. la CDV a las 72 h y a la semana fue significativamente mejor con la ARF que con cirugía.19 Se recomienda realizar una ecografía a las 72 h 1 semana después de la intervención para descartar una TVP. Aunque no existen estudios que validen la eficacia y seguridad de la prevención de la TVP, los pacientes con un elevado riesgo tromboembólico pueden ser candidatos a la tromboprofilaxis médica tras la intervención.1 La ablación

por radiofrecuencia exige una hospitalización más corta y permite una recuperación más rápida que las técnicas quirúrgicas. En un estudio sobre 458 pacientes tratados mediante ARF y seguidos a los 3 meses y al año, los principales factores predictivos de oclusión a largo plazo fueron la velocidad de extracción (cociente de probabilidades [OR], 3,7; IC al 95%, 1,1-12,4) y la clasificación CEAP (OR, 3,1; IC al 95%, 1,7-5,6).42 TÉCNICAS QUIRÚRGICAS

Las intervenciones quirúrgicas han sido el tratamiento alternativo tradicional de las VV cuando el tratamiento conservador no ha conseguido buenos resultados. Actualmente no se suelen realizar. Entre ellas se incluyen el arrancamiento de la vena safena, la ligadura de la unión safenofemoral y la flebectomía ambulatoria.1 La eficacia hemodinámica de las intervenciones quirúrgicas viene apoyada por los estudios con pletismografía de aire. En un estudio sobre 2.120 extremidades realizado por Park et al., se observó una mejora significativa de los parámetros hemodinámicos tras la cirugía, incluidos el volumen venoso, el índice de repleción venosa, la función del volumen residual y la fracción de eyección.43 Arrancamiento de la vena safena

Descrita por vez primera en 1844, esta intervención se realiza en pacientes con una insuficiencia de las VSM o VSm, reflujo a través de las uniones safenofemoral o safenopoplítea o presencia de una trombo-

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Capítulo 54

flebitis superficial en el estudio de ecografía dúplex.1 Con frecuencia se necesita además una escleroterapia adicional con sustancias químicas para las VV residuales en tributarias.44 El arrancamiento de la vena safena se realiza con anestesia general y consiste en realizar una incisión en la ingle y ligar la VSM y sus ramas principales. Se introduce un alambre rígido, aunque flexible, en el extremo libre de la VSM y se introduce toda la longitud para sacarlo por una segunda incisión en la parte superior de la pantorrilla. Posteriormente se ata la vena al alambre en la ingle y se extrae a través de la segunda incisión de la pantorrilla, de forma que se arranca toda la VSM. Luego se cierran las incisiones y se aplica un vendaje compresivo.1 Hay que destacar que no siempre es necesario arrancar la vena desde el tobillo a la ingle. La ligadura de la vena en la unión safenofemoral junto con la extirpación de la parte de la vena situada en el muslo permite también reducir el reflujo venoso. El arrancamiento venoso se puede conjugar con la ligadura de la unión safenofemoral, la flebectomía o la escleroterapia química. El arrancamiento de la vena safena tiene un coste inicial superior por el ingreso hospitalario y ocasiona una mayor pérdida de trabajo comparado con las intervenciones endovenosas.1 La recuperación tarda entre 2 y 3 semanas. Esta intervención está contraindicada en pacientes con antecedentes de TVP, síndrome de KlippelTrénaunay o presencia de una enfermedad arterial periférica (EAP) grave o una neuropatía, porque ambas pueden alterar la cicatrización y aumentar el riesgo de infecciones. En una extensa revisión sistemática, el arrancamiento de la vena produjo una obliteración persistente de la VSM y la VSm en un 80,4% de los pacientes a los 3 meses (IC al 95%, 72,3-86,5), un 79,7% al año (IC al 95%, 71,8-85,8) y un 75,7% a los 5 años (IC al 95%, 67,9-82,1).1,29 En un estudio con 245 extremidades en 210 pacientes operados por insuficiencia de la VSM o la VSm se encontró una frecuencia de recaídas de un 30%, medida mediante exploración ecográfica a los 14 años de la intervención, aunque solo un 6,9% de los pacientes tenían una recaída de las VV con importancia clínica.11 En un estudio multicéntrico se valoraron los factores predictivos de persistencia o nueva aparición de reflujo en 1.638 extremidades. Tras ajustar los datos en función del seguimiento, los factores predictivos independientes fueron: mapeo de la ingle mediante ecografía (OR, 0,28; IC al 95%, 0,2-0,4), incisiones de menos de 3 cm en la ingle o por debajo del pliegue inguinal (OR, 0,5; IC al 95%, 0,32-0,78), paridad previa (OR, 2,69; IC al 95%, 1,45-4,97), índice de masa corporal (IMC) superior a 29 (OR, 1,65; IC al 95%, 1,12-2,43), incisiones suprainguinales menores de 3 cm (OR, 3,71; IC al 95%, 1,7-5,88), arrancamiento de la vena hasta el tobillo (OR, 2,43; IC al 95%, 1,71-3,46) y embarazo en ese período (OR, 4,74; IC al 95%, 2,47-9,12).45 La insuficiencia de las venas perforantes y de venas profundas tras trombosis son también factores importantes para la recaída postoperatoria de las VV.46 Las causas exactas de la recaída de las VV se desconocen, aunque pueden incluir neovascularización, existencia de una insuficiencia venosa superficial y profunda, presencia de unas venas perforantes insuficientes o fracaso de la cirugía.4,8 Aunque el arrancamiento de la vena safena mejora la CDV en los pacientes con VV sintomáticas, un análisis retrospectivo multicéntrico con 376 extremidades de 296 pacientes tratados por VV primarias secundarias a una insuficiencia de la VSM demostró que la satisfacción de los pacientes se reducía del 86% al año a un 74% a los 5 años.4 Las complicaciones del arrancamiento venoso incluyen dolor, hemorragia (24%), infección (2-15%), lesiones nerviosas (25%), tromboflebitis superficial y tromboembolia venosa (< 2%).47 Ligadura de la unión safenofemoral

La ligadura de la unión safenofemoral se puede realizar en los pacientes con reflujo safenofemoral. Sin embargo, dada la elevada frecuencia de recaídas de las VV, se realiza típicamente junto con un arrancamiento venoso, flebectomía o EEE.1 La ligadura se realiza bajo anestesia local a través de una incisión paralela al ligamento inguinal en la unión safenofemoral. Se identifican las tributarias de la vena safena y se ligan hasta alcanzar la unión safenofemoral. Posteriormente, se liga la VSM en la unión con la vena femoral común. Luego se cierra la incisión y se aplican prendas compresivas.1 La ligadura se ha combinado con técnicas de ablación endovenosa para mejorar la eficacia y seguridad. En un estudio sobre 210 piernas en 182 pa­ cientes con una insuficiencia primaria en la unión safenofemoral, la

frecuencia de recaídas tras la ligadura de la unión fue un 5,4% al año y un 35,5% a los 4 años. El riesgo relativo de recaída tras la ligadura aislada de la unión safenofemoral fue 2,4 veces superior que cuando se realizó un arrancamiento venoso.48 Sin embargo, el porcentaje de pacientes con recaídas sintomáticas de las varices es bajo.1 En un estudio en el que se siguieron a largo plazo (10 años) 245 extremidades en 210 pacientes operados por insuficiencia de la VSM o VSm, solo se produjeron recaídas en el 7% de las extremidades (> 3 mm de diámetro) y la principal causa fue la neovascularización.49 Las complicaciones de la ligadura safenofemoral incluyen dolor, hemorragia y hematoma (< 30%), infección (2-15%), lesión nerviosa (4-25%), tromboflebitis y TVP/EP (< 2%).47 Las contraindicaciones son las mismas que las descritas para el arrancamiento venoso.1 Flebectomía por incisión o transiluminación

En 2000 se propuso la flebectomía por transiluminación (TIPP) como una alternativa más fiable y menos invasiva de tipo ambulatorio al arrancamiento de la vena safena.1 El uso de TIPP se asocia a menos incisiones que la flebectomía convencional por incisión, aunque el coste es más alto, el tiempo de intervención quirúrgica es más largo y la frecuencia de complicaciones más elevada. En la flebectomía por incisión se realizan pequeñas incisiones a lo largo de la VSM y sus tributarias, que se extirpan con un gancho de flebectomía y posteriormente se avulsionan. 1 La flebectomía por transiluminación se realiza con un canal luminoso de fibra óptica que se introduce en la VSM. Se hace una infusión de salino y anestésico local en el tejido subcutáneo para producir tumescencia y transiluminar la vena. Con un disector endoscópico dotado de una cuchilla rotante y un canal de aspiración, se resecan y aspiran la VSM y sus tributarias.50 Las contraindicaciones son parecidas a las descritas para el arrancamiento de la vena safena. Un estudio prospectivo y aleatorizado sobre 188 extremidades comparó la flebectomía con la TIPP observando una diferencia significativa en el número de incisiones para flebectomía entre los dos grupos (29 ± 1,28 frente a 5 ± 0,17; P < 0,001). Sin embargo, la frecuencia de recaídas a las 52 semanas fue más alta con TIPP (21,2 frente al 6,2%) sin diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones.51 Entre estas se incluyeron dolor, hiperpigmentación (< 2%), celulitis (< 3%), hematoma (5-12%) y lesiones nerviosas (hasta 25%).1 La frecuencia de hemato­ ma en la pantorrilla es más alta con la TIPP que con la flebectomía por incisión (25 frente al 2,5%).1 La flebectomía se considera útil para las venas troncales grandes, en las que un flujo venoso mayor limita la utilización de técnicas endovenosas y en pacientes más jóvenes con venas de paredes más gruesas.1 Esta intervención se suele combinar con una ligadura quirúrgica tradicional de la unión safenofemoral.1 Tanto la flebectomía por incisión como la TIPP prolongan el regreso al trabajo y el reinicio de las actividades de la vida diaria, aunque la mayor parte de los pacientes están totalmente recuperados a las 6 semanas de la intervención.52 Microflebectomía

El Dr. Robert Muller, un dermatólogo suizo de Neuchâtel, redescubrió esta técnica en 1956.53 La flebectomía ambulatoria es una técnica mínimamente invasiva, que se puede realizar en consulta. Puede ser adecuada para la VSM, VSm y las venas pudendas a nivel inguinal, aunque se emplea sobre todo en el tratamiento de venas reticuladas en el pliegue poplíteo o la parte lateral del muslo.53 Se identifican de forma cuidadosa las VV con un rotulador, mientras el paciente se encuentra en bipedestación. Tras poner anestesia tumescente se coloca al paciente en posición de Trendelenburg y se realizan incisiones en la piel con una hoja de bisturí de #11 o una aguja de 18G, orientadas verticalmente por el muslo y la parte inferior de la pierna siguiendo las líneas cutáneas en el tobillo o la rodilla.53 La distancia entre las incisiones viene condicionada por la anatomía, la experiencia y los antecedentes de flebitis. Posteriormente, se diseca la vena con el gancho de flebectomía y con unas pinzas de tipo mosquito. Las perforantes insuficientes se pueden disecar y extirpar con una tracción o torsión suave, aunque resulta más difícil. No es precisa una ligadura venosa, dado que se consigue la hemostasia mediante compresión local durante y después de la cirugía. No hace falta suturar la piel cuando las incisiones son pequeñas entre 1 y 3 mm. Es fundamental un vendaje postoperatorio.54 Los vendajes se deben retirar a las 24 o 48 h, aunque se

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CURA CHIVA

Se trata de un método ambulatorio relativamente reciente descrito por Franceschi en 1988. El método de manejo hemodinámico conservador ambulatorio de las venas varicosas (CHIVA) trata de conservar el sistema venoso superficial y su drenaje cutáneo y subcutáneo. El método CHIVA consiste en romper la columna de presión hidrostática desconectando las comunicaciones venosas. Para ello se utilizan ligaduras venosas que dependen de los datos hemodinámicos y generados mediante ecografía dúplex de los sistemas venosos superficial y profundo.55 Se puede realizar una variación de la técnica CHIVA en la que se emplea la escleroterapia.56 Las recaídas a los 5 años de seguimiento fueron curadas en un 44,3%, mejoraron en un 24,6% y fracasaron en un 31,1% según un estudio de Pares et al.55 No se publicaron casos de TVP, tromboembolia pulmonar, neuralgia de la vena safena o muerte. Las posibles complicaciones fueron hematomas (47,5%), infección de la herida (2,5%) y flebitis (1,3%).55 Aunque la técnica se inventó en 1988, todavía no está disponible de forma generalizada en EE. UU. Las recomendaciones prácticas del American Venous Forum y la Society for Vascular Surgery no recomiendan en este momento el uso generalizado de la técnica CHIVA.37

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Tratamiento de las venas perforantes insuficientes Una mala función venosa profunda secundaria a reflujo, obstrucción o fracaso de la bomba muscular de la pantorrilla acaba provocando un aumento de la presión venosa durante la deambulación y una recaída de las VV a través de unas perforantes insuficientes, lo que se traduce en una IVC. Las perforantes insuficientes en los pacientes con úlceras venosas se trataban antes mediante ligadura con la técnica abierta de Linton y en este momento se realiza en ocasiones una cirugía endoscópica subfascial de las perforantes (SEPS).1 De forma más habitual el tratamiento de elección de los pacientes con úlceras venosas que no responden al tratamiento compresivo conservador y necesitan la ablación de las perforantes insuficientes es la ablación térmica endovenosa o la escleroterapia. Las recomendaciones actuales de la Society for Vascular Surgery y el American Venous Forum sugieren tratar las denominadas venas perforantes patológicas, que se definen como aquellas que tienen un flujo hacia fuera de 500 ms de duración, con un diámetro de 3,5 mm o que están localizadas debajo de una úlcera venosa cicatrizada o abierta.37

Tratamientos quirúrgicos de las venas perforantes insuficientes Los pacientes que se realizan una ligadura de las venas perforantes tienen típicamente una IVC resistente grave complicada por úlceras venosas. La técnica de Linton fue introducida en la década de los cincuenta para tratar las venas perforantes y se ha sustituido en gran medida por SEPS. Aproximadamente un 45% de las venas perforantes insuficientes se encuentran localizadas en una zona unos 10-15 cm por encima del maléolo medial, que es la típica área de Cockett 2/3, pero la anatomía de los compartimentos subfasciales condiciona que solo un 32% de las venas perforantes de Cockett 2, un 4% de las Cockett 3 y

un 40% de las Cockett 4 estén disponibles en el compartimento posterior superficial para ser interrumpidas con una técnica de SEPS.57 TÉCNICA QUIRÚRGICA DE LINTON O ENDOSCÓPICA SUBFASCIAL PARA LAS PERFORANTES

La técnica de Linton consiste en realizar una incisión larga a través de la pantorrilla, que incluya el tejido patológico y formar un colgajo de piel/ tejidos blandos/fascia y ligar las venas perforantes bajo visualización directa.1 La SEPS se puede realizar de forma ambulatoria y se asocia a una menor pérdida de tiempo de trabajo. Esta técnica de SEPS consiste en realizar dos incisiones por debajo de la rodilla e introducir puertos en el espacio subfascial.1 El plano subfascial se mantiene abierto mediante la infusión de CO2 para la visualización de las estructuras. Se identifican y ligan las venas perforantes. Como se ha comentado antes, la intervención de Linton se ha sustituido en gran medida por SEPS por la frecuencia de complicaciones más alta, entre las que se incluyen las infecciones de las heridas (4050%), las lesiones nerviosas (11%) y la TVP (4%). Las complicaciones asociadas al SEPS son menos frecuentes e incluyen infección de las heridas (5-7%), lesiones nerviosas (6%), tromboflebitis superficial (3%) y celulitis (2,5%).18,20,51 La existencia de una EAP, que se asocia a riesgo de mala cicatrización de las heridas, se considera una contraindicación relativa para estas intervenciones. De un modo parecido el pronóstico de estas intervenciones es malo en los pacientes con una oclusión de las venas profundas.58 Se limita la actividad de la extremidad inferior durante 5-7 días.1 Se puede realizar la SEPS combinada con otras técnicas quirúrgicas o endovenosas que realizan una ablación de una VSM insuficiente. ESCLEROTERAPIA

En la escleroterapia con control ecográfico se emplea un catéter relativamente pequeño para acceder a la perforante insuficiente o sus tributarias. Masuda et al. trataron 80 extremidades en 68 pacientes mediante escleroterapia con morruato sódico líquido. La frecuencia inicial de cierre de las perforantes insuficientes fue del 90%, pero se redujo hasta un 70% tras un seguimiento medio de 20 meses.57 Tras el tratamiento el valor mediano de VCSS mejoró de 8 a 2. La necrosis cutánea es un efecto adverso descrito. ABLACIÓN ENDOVENOSA

La ARF endovenosa percutánea de las venas perforantes insuficientes se puede realizar a través de una incisión pequeña o una punción en la pantorrilla. Sin embargo, como este acceso suele localizarse en una piel afectada situada directamente por encima de la vena perforante, puede existir riesgo de infección o agravamiento de la herida. En un metaanálisis de 1.573 venas perforantes insuficientes tratadas mediante ARF, la frecuencia de oclusión a corto plazo osciló entre el 64 y el 99%.57 En un estudio de 37 pacientes controlados mediante ecografía Doppler a los 5 años de la ablación de perforantes insuficientes, se revisaron un total de 125 perforantes insuficientes, de las que 101 se cerraron (81%).59 Aunque esta técnica resulta prometedora, los datos sobre la frecuencia de cicatrización de las úlceras y la eficacia a largo plazo son limitados.57

Tratamiento de las venas reticulares/ telangiectasias Tratamiento superficial transcutáneo con láser El tratamiento superficial transcutáneo con láser se ha empleado para las telangiectasias y venas reticulares desde la década de los setenta. El láser oblitera la vena porque calienta la hemoglobina (Hb) en el interior del vaso y ocasiona lesiones al endotelio. Los avances recientes en la tecnología láser han permitido la administración de una cantidad suficiente de energía como para conseguir una necrosis panendotelial sin afectación de las estructuras de la epidermis. El tratamiento mediante luz pulsada de alta intensidad se desarrolló en 1990 como tratamiento de las VV pequeñas. Se diferencia del láser en que emite un espectro de luz, en lugar de una longitud de onda, que consigue obliterar la vena. TÉCNICA

Se enfría la piel del paciente antes y después de la intervención mediante la aplicación de cámaras de agua fría, gel de acoplamiento frío, dispositivos refrigeradores basados en aire o espráis enfriadores

Capítulo 54  Venas varicosas

recomienda mantener el tratamiento compresivo con vendas elásticas o medias durante 3 semanas. La escleroterapia química complementaria puede emplearse varias semanas después de la intervención inicial. Las complicaciones son menores y benignas y se resuelven de forma espontánea en general. Al poco tiempo de la intervención los pacientes deberían evitar la exposición al sol precoz porque se puede provocar una hiperpigmentación en los lugares de punción o incisión.53 Las complicaciones son edema, hemorragia, formación de hematomas, cicatrices, aspecto telangiectásico secundario al traumatismo, neotelangiectasias, ocasionales lesiones nerviosas con alteraciones sensitivas y ampollas en relación con los vendajes para las heridas.54 Es muy raro que se produzcan necrosis cutáneas en relación con el elevado pH ocasionado por haber añadido un exceso de bicarbonato a la solución anestésica. No se han descrito casos de TVP.54 Las contraindicaciones de la flebectomía ambulatoria incluyen reflujo en la unión safenofemoral o safenopoplítea. Estas uniones se pueden tratar mediante ablación térmica.53 Pequeños estudios o series de casos han descrito una elevada frecuencia de éxitos con esta intervención.

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Capítulo 54

refrigerados, lo que consigue comodidad durante la misma y reduce los efectos secundarios tras la intervención. El grado de enfriamiento previo depende del tipo de piel del paciente y el tamaño de las varices; los pacientes con una mayor pigmentación por melanina necesitan un enfriamiento más prolongado. La intensidad del enfriamiento tras la intervención depende del tamaño del vaso que se trata, de forma que los vasos más pequeños necesitan enfriamientos posteriores más prolongados. Se aplica el láser sobre la superficie de la piel y se emplea la longitud de onda de la luz sobre la Hb del vaso, lo que consigue calentarlo y obliterarlo. Los vasos superficiales de menor tamaño (< 1 mm), que contienen más Hb oxigenada, se tratan con longitudes de onda más cortas (580-1.064 nm), duraciones de pulso menores (15-30 ms), fluencias más elevadas (350-600 J/cm2) y tamaños del foco más pequeños (< 2 mm).40 Los vasos más profundos y de mayor calibre tienen menos Hb oxigenada y se tratan con longitudes de alta más largas (800-1.064 nm), duraciones de pulso mayores (30-50 ms), fluencias moderadas (100-350 J/cm2) y mayores tamaños del foco (2-8 mm).1 El tratamiento con luz pulsada emplea un espectro de luz de alta intensidad que se aplica sobre el vaso y lo oblitera. El tratamiento mediante luz pulsada se suele emplear para los vasos más largos. Lo típico es programar 1-3 tratamientos con láser con intervalos de 6-12 semanas.1 Los resultados de eficacia se basan en series de casos con pequeños números de pacientes. Un estudio sobre 40 mujeres de 24 a 58 años valoró el tratamiento de las venas de las piernas con micropulsos sincronizados de láser Nd:YAG de 1.064 nm de pulsos largos, con un tamaño del foco de 6 mm de diámetro y una fluencia de 130 y 140 J/cm.2 Tras 1-3 sesiones de tratamiento con láser se logró una desaparición del 5075% de las venas en aproximadamente un 60% de las extremidades a las 4 semanas y en más del 80% de las extremidades a las 12 semanas. El índice de satisfacción subjetiva de las pacientes, que valoró la estética, aumentó desde el 42,5% a los 6 meses al 75% a los 12 meses. La mejora objetiva del aspecto estético, medida mediante una fotografía médica valorada por un ordenador, aumentó desde un 57% a los 6 meses a un 82,5% a los 12 meses.60 El dolor tras la intervención es un efecto secundario frecuente del tratamiento con láser y luz. Otras complicaciones son edema, eritema, hematomas, formación de vesículas, hiper- o hipopigmentación, tinción transitoria con hemosiderina, aspecto telangiectásico y cicatrices. La intervención está contraindicada durante el embarazo y en pacientes con la piel bronceada u oscura, antecedentes de trastorno fotosensible o tendencia a cicatrizar con formación de queloides. Los pacientes deben evitar el bronceado antes de la intervención para evitar la absorción de las longitudes de onda cortas por la melanina inducida por el sol, algo que puede ocasionar ampollas e hiperpigmentación.3 Se recomienda el uso de una pantalla solar tras el tratamiento con láser. Los tratamientos con láser y luz son más caros que la escleroterapia con líquidos por el coste del equipo.

Escleroterapia química La escleroterapia que se realiza como tratamiento de las telangiectasias y las venas reticulares suele emplear sustancias esclerosantes líquidas (glicerina, salino hipertónico, polidocanol y tetradecilo sulfato sódico) en lugar de espuma, aunque también se puede emplear esta en volúmenes menores. Para reducir el aspecto telangiectásico y la hiperpigmentación tras la esclerosis, se recomienda reducir la cantidad de espuma en cada inyección (0,5 ml) y por sesión de tratamiento en el tratamiento de las telangiectasias y las venas reticulares. El aspecto telangiectásico alude a una red de vasos pequeños de menos de 0,2 mm de diámetro, que aparece en ocasiones después del tratamiento mediante escleroterapia.61 En un amplio análisis re­ trospectivo de 2.120 pacientes, la incidencia global de esta compli­ cación fue del 16%.61

Seguimiento y pronóstico Un aspecto importante que se debe aclarar antes de tratar a un paciente con VV es que los métodos actuales siguen necesitando un seguimiento a largo plazo y nuevos tratamientos. La posibilidad de recaída a los 5 años oscila entre el 5 y el 30%, dependiendo del tipo de tratamiento y los factores de riesgo mantenidos. La obesidad, los embarazos múltiples, las perforantes insuficientes y la insuficiencia de la unión safenofemoral son

algunos de los factores de riesgo de recaída que se suelen mencionar. El uso regular de las medias de compresión ayudará a reducir los signos y síntomas asociados a la recaída de las VV y la progresión de la IVC. Sin embargo, los pacientes suelen tener que regresar al médico para recibir nuevos tratamientos a lo largo de la vida.45,46

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Capítulo 54  Venas varicosas

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CAPÍTULO

55 Insuficiencia venosa crónica Nitin Garg y Peter Gloviczki

Se estima que 25-40 millones de estadounidenses sufren venas varicosas y más de 2 millones presentan una insuficiencia venosa crónica, que incluye edema venoso, cambios cutáneos o úlceras venosas.1 El coste de la asistencia de las úlceras venosas supera los 3.000 millones de dólares en EE. UU. y en Reino Unido se estima que supera los mil millones anualmente.2,3 Los pacientes con una enfermedad venosa avanzada tienen menor calidad de vida y en ocasiones padecen una enfermedad grave con riesgo para la extremidad.4,5

Definición La enfermedad venosa crónica (EVC) comprende una serie de trastornos clínicos de gravedad variable, que van de las venas varicosas en un extremo del espectro a las úlceras venosas en el contrario. El diagnóstico de insuficiencia venosa crónica (IVC) se utiliza en pacientes cuya disfunción venosa produce edema, cambios cutáneos o úlceras (clase 3-6 de CEAP; cuadro 55-1). La clasificación CEAP se emplea para definir, categorizar y gradar la gravedad de todos los trastornos venosos crónicos6 y esta clasificación aporta información sobre la presentación clínica (C), la etiología (E), la anatomía (A) y la fisiopatología (F) del trastorno venoso de base.

Presentación clínica Las venas varicosas (clase C2 de CEAP) son venas superficiales dilatadas (> 3 mm de diámetro en bipedestación)7 (v. capítulo 54). En la IVC se incluyen pacientes con enfermedad más evolucionada, independientemente de que tengan varices venosas. Estos pacientes presentan edema, cambios cutáneos parecidos a la dermatoesclerosis, pigmentación, corona flebectásica o eccema o úlceras venosas activas o cicatrizadas8,9 (v. cuadro 55-1). El aumento de la tensión venosa ambulatoria produce una serie de cambios en el tejido subcutáneo y la piel, principalmente en el tercio distal de la pierna (zona «del calcetín»), en o por encima del tobillo (fig. 55-1). Estos cambios se producen por la activación de las células endoteliales (CE), la extravasación de macromoléculas y hematíes, la diapédesis de leucocitos, el edema tisular y las alteraciones inflamatorias crónicas.7 Estos cambios son todos ellos consecuencia de una insuficiencia valvular, de una obstrucción venosa o de una combinación de ambas cosas.

Etiología La mayor parte de los casos de insuficiencia venosa se asocian a una etiología primaria de base. La causa más frecuente es probablemente una alteración morfológica o bioquímica intrínseca de la pared venosa. El origen del reflujo venoso en los pacientes con venas varicosas primarias puede ser una debilidad local o multifocal de la pared venosa, que puede asociarse o no a una insuficiencia valvular en la porción proximal de la vena safena.10 La IVC aparece como consecuencia de causas secundarias, como una trombosis venosa profunda (TVP) previa, la obstrucción venosa profunda, una tromboflebitis superficial o una fístula arteriovenosa (FAV). El síndrome de May-Thurner (oclusión o estenosis de la vena ilíaca izquierda por la compresión causada por el acabalgamiento por parte de la arteria ilíaca primitiva [AIP] derecha) es una causa de IVC mucho más frecuente de lo que antes se creía (fig. 55-2). Las venas varicosas pueden ser también congénitas, presentarse como una malformación venosa y acabar ocasionando una IVC. La insuficiencia venosa primaria representa aproximadamente un 70% de los casos de IVC avanzada (clases 4-6) y el resto afecta a las piernas después de una TVP.11,12

Anatomía Durante la última década, en la terminología venosa se han introducido cambios significativos, adoptados de forma uniforme y promocionados por las sociedades vasculares internacionales.13,14 Las venas superficiales de las extremidades inferiores son las localizadas entre la fascia profunda, que recubre los músculos de las mismas, y la piel. Las principales

652

venas superficiales son la vena safena mayor (VSM) y la vena safena menor (VSm; fig. 55-3). Se deben abandonar todos los nombres que se empleaban antes para describir estos vasos (magna, larga o mínima). La VSM se origina en las venas superficiales mediales del dorso del pie y asciende por delante del maléolo medial a lo largo del borde medial de la tibia, por detrás del nervio safeno. Existen venas safenas posterior y anterior en la pantorrilla y el muslo. La unión safenofemoral (USF) es la confluencia de las venas inguinales superficiales, que incluyen la VSM y las venas ilíaca circunfleja superficial, epigástrica superficial y pudenda externa. La VSM se localiza en el subcompartimento safeno del compartimento superficial en el muslo, entre la fascia safena y la fascia profunda. La VSm es la principal vena superficial en la cara posterior de la parte inferior de la pierna, se origina en una localización posterior al maléolo lateral y tiene un trayecto posterolateral por la parte inferior de la pierna hasta drenar en la vena poplítea, situada por detrás de la rodi­ lla. La vena femoropoplítea (vena de Giacomini) conecta la VSm con la VSM en la parte posterior del muslo.15 Las venas profundas siguen la circulación arterial en la extremidad y la pelvis y en general son pares en la parte inferior de la extremidad inferior y acompañan a las arterias tibiales recibiendo el mismo nombre. La vena poplítea o la femoral pueden ser también pares. La vena femoral circula paralela a la arteria femoral superficial (AFS) y se evita el término vena femoral superficial para no incurrir en confusiones sobre su importancia como vena profunda.14 Las venas pélvicas incluyen las venas ilíacas primitiva (VIP) externa e interna, que drenan en la vena cava inferior (VCI). Las gruesas venas gonadales drenan en la VCI en el lado derecho y la vena renal izquierda en el lado izquierdo. Las venas perforantes atraviesan la fascia muscular profunda y comunican el sistema venoso superficial y profundo a múltiples niveles en la extremidad inferior (v. fig. 55-3). Estas venas permiten principalmente drenar el sistema superficial hacia el sistema venoso profundo. Las venas perforantes de la pierna más importantes son las perforantes mediales de la pantorrilla.16 Las venas perforantes tibiales posteriores (llamadas en la nomenclatura antigua «perforantes de Cockett») conectan la VSM accesoria posterior con las venas tibiales posteriores y forman grupos inferior, medio y superior. Se localizan inmediatamente por detrás del maléolo medial (inferior), a 7-9 cm (medio) y a 10-12 cm (superior) del margen inferior del maléolo. La distancia entre estas perforantes y el margen medial de la tibia es de 2-4 cm.16 Las perforantes paratibiales conectan el tronco principal de la VSM con las venas tibiales posteriores. En la parte distal del muslo, las perforantes del conducto femoral conectan, en general de forma directa, la VSM con la vena femoral. En todas las venas de las extremidades inferiores existen válvulas venosas bicúspides, tanto superficiales como profundas, que son importantes porque facilitan el flujo venoso unidireccional normal. La VSM suele tener al menos seis válvulas (máximo 14-25),17 con presencia de una válvula constante a los 2-3 cm de la USF en el 85% de las personas (válvula preterminal).18 La VSm tiene una mediana de 7-10 válvulas (rango 4-13).17 Hay válvulas en las venas profundas de la extremidad inferior, pero la vena femoral primitiva o ilíaca externa solo presenta una válvula aproximadamente en un 63% de los casos.17 En el 37% restante no se reconoce ninguna válvula en la VIP. La vena ilíaca interna tiene una válvula en el 10% de los casos y sus tributarias en un 9%.19 Aunque una insuficiencia aislada grave del sistema superficial puede ocasionar úlceras con unas presiones ambulatorias altas, la mayor parte de las úlceras venosas se asocian a una insuficiencia multisistémica (superficial, profunda, perforantes) con afectación de al menos dos de los tres sistemas venosos.20,21 De 239 pacientes con úlceras venosas valorados mediante ecografía dúplex en tres estudios distintos, un total de 144 (60,3%) tenían venas perforantes insuficientes y 141 (59%) presentaban insuficiencia u obstrucción de las venas profundas.22-24 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

653 Cuadro 55-1  La clasificación CEAP (básica)

Adaptado de Eklof B, Rutherford RB, Bergan JJ, et al: Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg 40:1248–1252, 2004; utilizado con autorización.

Fisiopatología

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La mayor parte de los pacientes con IVC sufren insuficiencia valvular venosa primaria o secundaria. La obstrucción del flujo venoso puede ser consecuencia de una enfermedad venosa primaria (p. ej., síndrome de May-Thurner)25 o de una TVP previa. En ocasiones, malformaciones congénitas como la agenesia o hipoplasia de venas profundas originan una obstrucción del flujo venoso. La obstrucción de la vena produce congestión venosa, hipertensión venosa distal y claudicación de origen venoso. La mera obstrucción puede ser causa también de cambios cutáneos y úlceras venosas. Según la magnitud de la circulación colateral, estos pacientes desarrollarán también dolor, edema y pesadez en la extremidad. En ocasiones poco

Evaluación diagnóstica La anamnesis exhaustiva y la exploración física se deben complementar con una ecografía dúplex de las venas superficiales y profundas para valorar la obstrucción y la insuficiencia valvular, según recomiendan las recientes guías de la Society for Vascular Surgery y el American Venous Forum (recomendación de grado 1A).27 Las pruebas diagnósticas posteriores se basan en la presentación clínica y los hallazgos de la exploración.

Anamnesis Entre los síntomas secundarios a una IVC se incluyen parestesias, dolor, quemazón, dolorimiento, calambres musculares, edema, sensación de pesadez, prurito cutáneo, piernas inquietas, cansancio de las piernas, fatiga o úlceras en casos extremos.28 Estos síntomas sugieren una IVC, sobre todo si los pacientes observan que se agravan con el calor o la posición de declive durante el día y se alivian con el reposo, al elevar las piernas o con el tratamiento compresivo.29 El dolor durante o después del ejercicio que se alivia con el reposo y la elevación de las piernas (claudicación venosa) se puede deber también a una obstrucción del flujo venoso en relación con una TVP previa (síndrome postrombótico) o una obstrucción de las VIP (síndrome de May-Thurner).28 El dolor difuso se asocia con mayor frecuencia a reflujo venoso axial, mientras que una mala circulación venosa en venas varicosas prominentes produce sobre todo dolor local. El comité de recomendaciones aconseja emplear la Venous Clinical Severity Score (VCSS; tabla 55-1)30 para cuantificar gradualmente y documentar los síntomas de presentación de los pacientes con una EVC.27 Una anamnesis médica detallada permite establecer el diagnóstico de los problemas venosos primarios, secundarios o congénitos. En ella se deben valorar los antecedentes de TVP o tromboflebitis, los antecedentes personales o familiares de trombofilia, la medicación previa (sobre todo

FIGURA 55-1  Hombre de 53 años con una insuficiencia venosa crónica (IVC) de clase C4 de CEAP, que muestra extensos cambios cutáneos por hipertensión venosa con hiperpigmentación, eccema y lipodermatoesclerosis.

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

1. Clasificación clínica C0 Ausencia de signos de enfermedad venosa palpables o visibles C1 Telangiectasias o venas reticulares C2 Venas varicosas C3 Edema C4a Pigmentación y/o eccema C4b Lipodermatoesclerosis y/o atrofia blanca C5 Úlcera venosa curada C6 Úlcera venosa activa S Los síntomas incluyen dolor, molestias, opresión, irritación cutánea, pesadez, calambres musculares y otras molestias secundarias a una disfunción venosa A Asintomático 2. Clasificación etiológica Ec Congénita Ep Primaria Es Secundaria (postrombótica) En No se identifica etiología venosa 3. Clasificación anatómica As Venas superficiales Ap Venas perforantes Ad Venas profundas An No se identifica ninguna localización venosa 4. Clasificación fisiopatológica Pr Reflujo Po Obstrucción Pr,o Reflujo y obstrucción Pn No se identifica fisiopatología venosa

frecuentes, las formas más graves de obstrucción venosa pueden incluso interferir la viabilidad de la extremidad. Los pacientes con una insuficiencia valvular presentan en ocasiones síntomas parecidos a los de una obstrucción: varices, edema, cambios cutáneos o úlceras venosas. La claudicación venosa o la sensación de hinchazón y el edema no son en general tan intensos como en la obstrucción venosa y se alivian de forma inmediata al elevar la extremidad. Evidencias recientes sugieren que la obstrucción venosa puede ser más importante que la insuficiencia valvular. En una serie de 504 pacientes sometidos a la colocación de endoprótesis en la vena ilíaca por una obstrucción venosa los síntomas mejoraron tras la intervención, a pesar de la insuficiencia valvular asociada.26

654

Capítulo 55

uso de anticonceptivos orales), el tabaquismo, los antecedentes obstétricos y los antecedentes familiares de trastornos venoso (la mayor parte de los pacientes con venas varicosas pueden referir si sus padres o abuelos han sufrido esta enfermedad). En mujeres premenopáusicas con venas varicosas se debe preguntar también si tienen síntomas de congestión pélvica (dolor pélvico, molestias, pesadez o dispareunia). La edad avanzada es el principal factor de riesgo para las venas varicosas y la IVC, mientras que los antecedentes familiares y la obesidad son factores de riesgo de IVC.31

Exploración física

FIGURA 55-2  Venografía ilíaca que muestra una oclusión crónica de la vena ilíaca izquierda, posiblemente como consecuencia de la compresión provocada por la arteria ilíaca (síndrome de May-Thurner) en una mujer de 44 años con edema de la pierna izquierda y varices suprapúbicas.

La exploración siempre se debe hacer con el paciente en bipedestación en una habitación cálida bien iluminada y se debería establecer el tamaño, la localización y la distribución de las venas varicosas, además de centrarse en otros signos de enfermedad venosa, como edema (sobre todo si tiene o no fóvea), cambios cutáneos (induración, pigmentación, lipodermatoesclerosis, atrofia blanca, eccema, dermatitis, decoloración de la piel, aumento de la temperatura cutánea) y úlceras (cicatrizadas o activas). La inspección y la palpación son parte esencial de la exploración y la auscultación (para buscar soplos) resulta especialmente útil en pacientes con malformaciones vasculares y fístulas arteriovenosas.32 Las dilataciones varicosas o los aneurismas venosos, un cordón palpable en la vena y la existencia de sensibilidad dolorosa, frémito, soplos o pulsatilidad también se deben registrar. Se debe valorar también la movilidad del tobillo, porque los pacientes con una enfermedad venosa avanzada tienen una reducción de la movilidad en la articulación del tobillo. Se debe valorar la función sensitiva y motora de la extremidad y el pie para diferenciar este proceso de una neuropatía diabética u otro problema neurológico de base. Una masa abdominal o la presencia de ganglios pueden orientar sobre la causa de la compresión venosa y la obstrucción del flujo. La corona flebectásica (llamarada maleolar o del tobillo) es una lesión constituida por pequeñas venas intradérmicas con un patrón en abanico y que se disponen alrededor del tobillo o el dorso del pie.27 Este signo se considera un indicio precoz de enfermedad venosa avanzada. La inspección de la pared abdominal y las regiones perineal e inguinal

FIGURA 55-3  A. Venas superficiales y perforantes mediales de la extremidad inferior. B. Venas superficiales y perforantes posteriores de la extremidad inferior. (Reproducido con autorización de la Mayo Foundation for Medical Education and Research.)

655 TABLA 55-1 Escala de gravedad clínica venosa revisada DOLOR

NO: 0

U otras molestias (p. ej., pesadez, dolorimiento, fatiga, agotamiento, quemazón); se considera origen venoso

Se asume origen venoso; no incluye la pigmentación focal encima de las venas varicosas o la pigmentación por otras enfermedades crónicas (vasculitis, púrpura) INFLAMACIÓN

Dolor u otras molestias diarias (es decir, limitación de la mayor parte de las actividades habituales)

LEVE: 1

MODERADO: 2

INTENSO: 3

Pocas aisladas (varices aisladas de ramas o cúmulos de ellas); incluye también la corona flebectásica (llamarada del tobillo)

Limitado a pantorrilla o muslo

LEVE: 1

NO: 0 Ninguna o focal

MODERADO: 2 Se extiende por encima del tobillo y por debajo de la rodilla

LEVE: 1 Limitada a la región perimaleolar

NO: 0

MODERADO: 2 Difusa en el tercio inferior de la pantorrilla

LEVE: 1 Limitada a la región perimaleolar

NO: 0

MODERADO: 2 Difusa en el tercio inferior de la pantorrilla

LEVE: 1 Limitada a la región perimaleolar

Se asume un origen venoso de los cambios cutáneos y subcutáneos secundarios (p. ej., edema crónico con fibrosis, hipodermitis), incluye la atrofia blanca y la lipodermatoesclerosis N.° DE ÚLCERAS ACTIVAS

Dolor u otras molestias diarias (es decir, que interfieren con las actividades diarias, pero no las impiden)

Limitado a la región del pie y el tobillo

Más que una simple pigmentación reciente (eritema, celulitis, eccema venoso, dermatitis) INDURACIÓN

Dolor u otras molestias ocasionales (es decir, que no limitan la actividad diaria habitual)

NO: 0

Se asume un origen venoso PIGMENTACIÓN CUTÁNEA

INTENSO: 3

NO: 0

Las venas «varicosas» deben medir ≥ 3 mm de diámetro para ser tenidas en consideración en bipedestación EDEMA VENOSO

MODERADO: 2

NO: 0

MODERADO: 2 Difusa en el tercio inferior de la pantorrilla

1

2

Afectación de pantorrilla y muslo

INTENSO: 3 Alcanza y supera la rodilla INTENSO: 3 Distribución más extensa por encima del tercio inferior de la pantorrilla INTENSO: 3 Distribución más amplia por encima del tercio inferior de la pantorrilla INTENSO: 3 Distribución más amplia por encima del tercio inferior de la pantorrilla

≥3

Duración de la úlcera activa (la más persistente)

N/A

< 3 meses

> 3 meses y < 1 año

Ausencia de curación durante > 1 año

Tamaño de la úlcera activa (la más extensa activa)

N/A

Diámetro < 2 cm

Diámetro de 2-6 cm

Diámetro > 6 cm

TRATAMIENTO COMPRESIVO

NO: 0 No empleado

OCASIONAL: 1 Uso intermitente de medias

FRECUENTE: 2

SIEMPRE: 3

Emplea medias la mayor parte de los días

Total cumplimiento del uso de medias

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Adaptado de Vasquez MA, Rabe E, McLafferty RB, et al: Revision of the venous clinical severity score: venous outcomes consensus statement: special communication of the American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. J Vasc Surg 52:1387–1396, 2010; utilizado con autorización.

se debería realizar de forma habitual. Se pueden identificar varices perineales, vulvares o inguinales en los casos de obstrucción de la vena ilíaca o en la insuficiencia de la vena ilíaca interna o gonadal que producen el síndrome de congestión pélvica. La presencia de varices en el escroto puede ser un signo de insuficiencia de la vena gonadal, de compresión de la vena renal izquierda entre la arteria mesentérica superior (AMS) y la aorta (síndrome de cascanueces) o en ocasiones incluso de una lesión de la VCI o un carcinoma renal. En la actualidad no se suelen realizar las pruebas clásicas con torniquete para valorar la insuficiencia safena o de las perforantes o la oclusión venosa profunda (prueba de Trendelenburg, prueba de OchsnerMahorner, prueba de Perthes). Estas pruebas tienen fundamentalmente un interés histórico y se deben emplear para las infrecuentes situaciones en las que no se dispone de ecografía dúplex o Doppler.32 Sin embargo, la palpación distal y la percusión proximal de la vena safena son pruebas útiles para sospechar una insuficiencia valvular. También se deben registrar las lesiones cutáneas distintas de las descritas antes (malformaciones capilares, tumores, onicomicosis, escoriaciones). Una vena safena aneurismática se puede diagnosticar erróneamente de hernia femoral o al contrario. La existencia de una extremidad inferior más larga, una varicosidad lateral que se diagnostica al poco de nacer o las malformaciones capilares asociadas son indicios que sugieren una malformación venosa congénita (síndrome de Klippel-Trénaunay).33 El edema en el dorso del pie, el aspecto cuadrado de los dedos, la piel gruesa y el edema sin fóvea son signos de linfedema crónico. Se deben explorar todos los pulsos para descartar

una enfermedad arterial periférica. La exploración física se puede completar con una exploración Doppler manual, aunque esta última no sustituye a la exploración de la circulación venosa mediante dúplex color. El objetivo de la valoración clínica no solo es determinar los signos y síntomas de presentación y el tipo de enfermedad venosa (primaria, secundaria, congénita), sino también descartar otras etiologías (enfermedad arterial periférica, enfermedad reumatoidea, infección, tumor o alergia). El médico debería determinar también el grado de discapacidad provocado por la enfermedad venosa y su repercusión sobre la calidad de vida del paciente.

Ecografía dúplex La ecografía dúplex resulta segura, no invasiva, rentable y fiable y se recomienda como primera prueba diagnóstica en todos los pacientes con sospecha de EVC27,34,35 (v. también capítulo 12). La ecografía en modo B permite colocar de forma precisa el volumen de muestra del Doppler pulsado y la evaluación del flujo en color facilita la valoración de obstrucciones y turbulencias y permite definir la dirección del flujo arterial y venoso,36 aumentando la precisión diagnóstica en comparación con la ecografía Doppler de onda continua para la valoración de la insuficiencia venosa.37 La ecografía dúplex resulta excelente para la valoración tanto de la obstrucción venosa infrainguinal como de la insuficiencia valvular38 (fig. 55-4). Varios autores han descrito de forma detallada la técnica adecuada para la ecografía dúplex.39 Para el estudio de las venas profundas se suele emplear un transductor Doppler de onda pulsada de disposición lineal y

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

VENAS VARICOSAS

LEVE: 1

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Capítulo 55 FIGURA 55-4  A. Dúplex de la vena safena mayor (VSM) derecha que muestra una notable insuficiencia. B. Dúplex color de la vena ilíaca izquierda, que muestra ausencia de flujo en el segmento venoso donde se ha colocado la endoprótesis, lo que indica una oclusión.

8,4 a 9 MHz, mientras que el estudio detallado de las venas superficiales exige una sonda de frecuencia más alta (hasta 18 MHz). La valoración del reflujo se realiza con el paciente en bipedestación, de forma que tenga la pierna rotada hacia afuera, el talón apoyado sobre el suelo y cargue el peso sobre la pierna contralateral.35 La posición de decúbito supino da origen a resultados falsos positivos y negativos en la prueba de reflujo.40 Se evalúan todas las venas profundas de la pierna, tras lo cual se valoran las venas superficiales, incluidas la VSM, la VSm, las venas safenas accesorias y las venas perforantes, para que la exploración resulte completa. Los cuatro componentes esenciales de la exploración mediante ecografía dúplex completa para la EVC son la visibilidad, la compresibilidad, el flujo venoso y el aumento. La asimetría de la velocidad de flujo, la ausencia de variación respiratoria del flujo venoso y de los patrones de las ondas en reposo y durante el aumento del flujo en las venas femorales comunes sugiere una obstrucción proximal. Es posible conseguir el reflujo por dos mecanismos: 1) aumento de la presión intraabdominal mediante una maniobra de Valsalva para la vena femoral primitiva o la USF, o 2) compresión manual o con manguito y liberación de la extremidad distal al punto de exploración. La primera resulta más adecuada para valorar el reflujo en la vena femoral primitiva y la USF, mientras que la técnica de compresión y liberación es la preferida para regiones más distales de la extremidad.40 Las recomendaciones recogen un punto de corte para un flujo venoso inverso anormal (reflujo) de 1 s en las venas femoropoplíteas profundas y 500 ms en las venas superficiales y perforantes.27 Las venas perforantes se valoran en los pacientes con una enfermedad avanzada, en general clases C5-C6 de CEAP, o aquellos con venas varicosas recidivantes tras intervenciones previas. El diámetro de una «perforante patológica» con repercusión clínica (p. ej., situada por debajo de una úlcera venosa abierta o cicatrizada) puede predecir la insuficiencia valvular. La definición del SVS/AVF Guideline Committee de venas perforantes «patológicas» incluye las venas con un flujo hacia fuera superior a 500 ms, un diámetro superior a 3,5 mm, localizadas debajo de una úlcera venosa cicatrizada o abierta (clases C5-C6 de CEAP).27

Pletismografía La pletismografía venosa de aire o de anillos de mercurio es una forma no invasiva de valorar la función de bombeo de los músculos de las pantorrillas, el reflujo venoso global y la obstrucción al flujo venoso41-44 (figs. 55-5 y 55-6). La pletismografía de anillos de mercurio se suele realizar siguiendo el protocolo de Struckmann modificado, validado mediante la comparación con medidas de PVA registradas de forma simultánea.45 La pletismografía de anillos de mercurio o de aire comprende una pletismografía venosa de esfuerzo, en la medición de la repleción y el drenaje pasivos y una pletismografía de flujo. La pletismografía cuantifica el reflujo y la obstrucción venosa y se ha empleado para monitorizar los cambios funcionales venosos y valorar el pronóstico fisiológico de los tratamientos quirúrgicos.46,47 La pletismografía venosa aporta información sobre la función venosa en pacientes con una IVC y

es una exploración complementaria a la ecografía dúplex. Estos estudios resultan especialmente útiles en pacientes con sospecha de obstrucción al flujo de salida, pero cuyo estudio dúplex es normal y también en aquellos pacientes con sospecha de enfermedad venosa secundaria a una disfunción de la bomba muscular de la pantorrilla, pero en los que no se identifica reflujo ni obstrucción en la ecografía dúplex. La pletismografía de aire sigue siendo una de las pocas técnicas no invasivas que permiten cuantificar el reflujo; la utilidad de otros parámetros es variable.44,47 Según las nuevas recomendaciones, se aconseja emplear la pletismografía de aire como mejor prueba para evaluar a los pacientes con una IVC (C3-C6).27

Ecografía intravascular Una reciente reevaluación de los pacientes con una oclusión venosa iliofemoral sugirió que la ecografía intravascular (EIV) debe formar parte de la valoración de todos los pacientes con sospecha o confirmación de una obstrucción de la vena ilíaca. Es posible emplear la EIV en venas con obstrucción sin oclusión para determinar la morfología de la pared venosa y el espesor parietal e identificar trabeculaciones y recanalización, válvulas congeladas y compresión externa. Algunas de estas lesiones, según destacan Raju y Neglen, no se identifican en una venografía plana convencional y aportan medidas para la valoración del grado de estenosis.48 Además, en los pacientes sometidos a una intervención endovenosa, la EIV confirma la posición de la endoprótesis en los distintos segmentos de la vena y la resolución de la estenosis.48

Venografía con contraste y estudios hemodinámicos La venografía ascendente o descendente (o ambas) con contraste se realiza de forma selectiva en los casos de IVC con obstrucción venosa profunda, síndrome postrombótico, obstrucción trombótica o no trombótica de la vena pélvica (síndrome de May-Thurner), síndrome de congestión pélvica, síndrome de cascanueces, malformaciones vasculares, traumatismos venosos, tumores y cuando se planifica un tratamiento quirúrgico endovenoso o abierto. La venografía descendente permite estudiar la insuficiencia de las válvulas venosas. La maniobra de Valsalva sirve para gradar la gravedad del reflujo (grados 1-4; 1 = hasta la parte superior del muslo; 2 = hasta la parte distal del muslo; 3 = reflujo poplíteo, y 4 = reflujo hacia las tibiales y perforantes).49,50 Dado que actualmente no se suele realizar una reparación abierta de las válvulas, esta prueba se ha empleado menos en estos últimos años. La venografía ascendente se realiza en bipedestación para valorar la permeabilidad del sistema venoso superficial y/o profundo (fig. 55-7). Se puede combinar con las determinaciones directas de la presión venosa para valorar a los pacientes con venas varicosas y obstrucción asociada de la vena ilíaca (síndrome de May-Thurner). La venografía con contraste se suele realizar de forma habitual en la EVC antes de las intervenciones endovenosas, como la angioplastia o la colocación de una endoprótesis venosa, o de una reconstrucción venosa abierta. Un gradiente de presión a través de la obstrucción iliofemoral en reposo

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FIGURA 55-6  Pletismografía venosa multifase que muestra una reducción del flujo venoso, lo que sugiere una obstrucción en el lado derecho (A) y aumento de la velocidad de repleción que sugiere insuficiencia (B).

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

FIGURA 55-5  Pletismografía venosa multifase que muestra la fisiología normal de las venas de ambas extremidades inferiores.

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Capítulo 55 FIGURA 55-7  A-E. Venografía ascendente realizada mediante la inyección de contraste en las venas pedias, que muestra datos de cambio trombótico crónico e irregularidad de las venas tibiales pares (C) y un segmento normal de la vena poplítea y femoral (D). Las grandes colaterales venosas y la ausencia de contraste en la endoprótesis de la vena ilíaca derecha sugiere una obstrucción (E).

en el paciente en decúbito supino (3 mmHg) sugiere una obstrucción venosa funcional. Las determinaciones de presión venosa en el brazo/ pie y la medición de la presión venosa ambulatoria (PVA) en una vena dorsal del pie son otras pruebas que se pueden realizar. En la declaración de consenso se recoge una descripción detallada de estas pruebas y la técnica para realizarlas.2

Venografía por tomografía computarizada y resonancia magnética La enfermedad venosa precoz (C1-C2) no suele exigir pruebas de imagen avanzadas, salvo la ecografía dúplex. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) han progresado de forma tremenda en esta última década y consiguen una imagen excelente en tres dimensiones (3D) del sistema venoso. Ambas modalidades resultan adecuadas para identificar la obstrucción venosa pélvica o ilíaca en pacientes con varices en la extremidad inferior cuando se sospecha una obstrucción proximal o una compresión de la vena ilíaca (síndrome de May-Thurner).48 También resultan adecuadas para determinar la presencia de una compresión de la vena renal izquierda (síndrome de cascanueces),51 la insuficiencia de la vena gonadal y el síndrome de congestión venosa pélvica. La RM con gadolinio es especialmente útil para la valoración de los pacientes con malformaciones vasculares, incluidos los que tienen venas varicosas congénitas.52

Pruebas de laboratorio A partir de la anamnesis, en algunos pacientes seleccionados con TVP de repetición, trombosis en edades tempranas o trombosis de localizaciones poco frecuentes se debería plantear la realización de estudios para la detección selectiva de la trombofilia.27 Se necesitan pruebas de laboratorio también en pacientes con úlceras venosas recalcitrantes de larga evolución, dado que en un pequeño porcentaje de ellos podría existir una etiología secundaria de base, entre las que destacan neoplasias, inflamación crónica y otros trastornos.53 Los pacientes sometidos a anestesia general para tratamiento de una IVC deben rea­ lizarse las pruebas adecuadas que determinen si pueden someterse a estas intervenciones.

Gravedad de la enfermedad venosa Durante la valoración diagnóstica se debe obtener una información adecuada para cuantificar y clasificar la gravedad de la enfermedad venosa, usando la clase clínica CEAP y la VCSS.6,30 Se emplean los documentos VCSS revisados para establecer la gravedad de la enfermedad durante la primera exploración y poder cuantificar después la mejoría o el empeoramiento durante el seguimiento. En la clasificación CEAP básica solo se emplea la puntuación más alta para definir la clase clínica y se recogen los principales grupos anatómicos (superficial, perforante, profundo). El formato revisado de la clasificación6 incorpora dos elementos además de los hallazgos CEAP, que son la fecha y el nivel diagnóstico de la evaluación: ● Nivel 1: anamnesis, exploración física y estudio Doppler (manual). ● Nivel 2: no invasivo: ecografía dúplex, pletismografía. ● Nivel 3: invasivo: venografía, presión venosa, EIV, venografía por TC, venografía por RM. La fecha y el método empleado para confirmar la impresión clínica se pueden añadir después del registro CEAP entre paréntesis. El principal objetivo del uso de la clasificación CEAP en pacientes con venas varicosas es diferenciar la enfermedad venosa primaria que produce unas venas varicosas simples de una insuficiencia venosa postrombótica secundaria.7 La evaluación y el tratamiento de estos dos trastornos son claramente distintos. Se recomienda una clasificación CEAP y una valoración completa de la calidad de vida (CDV) antes y después del tratamiento para valorar la percepción que tiene el paciente de la carga de su enfermedad con fines de investigación. Para ello se debe emplear un instrumento general de CDV, como SF-36, y uno de los instrumentos de CDV específicos para la enfermedad (p. ej., VEINES, CIVIQ 2).4,54-56

Tratamiento de la insuficiencia venosa crónica Para el tratamiento de la IVC se necesita un abordaje multimodal y hay espacio para el tratamiento médico e intervencionista. La figura 55-8 representa un diagrama de flujo conciso para la toma de decisiones en el tratamiento quirúrgico/intervencionista.

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Tratamientos no invasivos

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

En EE. UU. la Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ningún fármaco flebotónico como tratamiento de la IVC. En otros países existen múltiples fármacos de este tipo para tratar los síntomas de la IVC, que también se emplean para reducir el edema del tobillo y acelerar la cicatrización de las úlceras. Se han ensayado muchos compuestos con éxito variable, aunque los fármacos más prometedores son g-benzopironas (flavonoides), rutósido, diosmina y hesperidina, la fracción flavonoide purificada micronizada (FFPM), el extracto de semilla de castaño de indias parecido a las saponinas (aescina), pentoxifilina y otros extractos vegetales, como el extracto de la corteza de pino marítimo francés. Entre los productos sintéticos destacan el dobesilato cálcico, la naftazona, la aminaftona y el cromocarbo.57 Se desconocen los mecanismos exactos de la acción de la mayor parte de estos fármacos, aunque se plantea que mejoran el tono venoso y la permeabilidad capilar. Parece que los flavonoides afectan a los leucocitos y al endotelio porque modifican el grado de inflamación y reducen el edema.9 En dos revisiones distintas de la Cochrane se encontró que los flavonoides58 y la aescina59 parecen influir sobre el edema y el síndrome de las piernas inquietas, aunque en estos meta­ análisis se llegó a la conclusión de que las evidencias para recomendar el uso global de flebotónicos en el tratamiento de la IVC es insuficiente. En recientes estudios clínicos controlados aleatorizados (ECA) sobre pentoxifilina se ha demostrado cierto beneficio para la cicatrización de las úlceras venosas, aunque en ninguno de los tres estudios se ha conseguido demostrar que el beneficio sea estadísticamente significativo.60-62 Las recomendaciones venosas del American College of Chest Physicians (ACCP) sugieren la administración de pentoxifilina oral (400 mg cada 8 h) a los pacientes con úlceras venosas, además de las medidas de cuidado local, uso de una prenda de compresión o de la bomba de compresión intermitente (BCI; grado 2B).63 Un metaanálisis sobre cinco ECA en el que participaron 723 pacientes con úlceras venosas demostró que a los 6 meses, la probabilidad de cicatrización de las úlceras fue un 32% superior en los pacientes tratados con FFPM adyuvante que en los tratados de forma convencional (reducción del riesgo relativo, 32%; intervalo de confianza [IC] al 95%, 3-70%).64 En los pacientes con úlceras venosas persistentes, las recomendaciones de la ACCP incluyen la administración de flavonoides en forma de FFPM oral o sulodexida intramuscular (i.m.) y posteriormente oral (grado 2B).63 TRATAMIENTO COMPRESIVO

El tratamiento compresivo sigue siendo el tratamiento habitual de los pacientes con IVC y úlceras venosas (clase C3-C6). Se recomienda la compresión para reducir la hipertensión venosa ambulatoria en los pacientes con una IVC, además de algunas modificaciones de las

costumbres vitales, como reducir el peso, practicar ejercicio y elevar las piernas siempre que sea posible. Las técnicas y los dispositivos para la compresión ambulatoria incluyen medias compresivas elásticas, botas realizadas con vendas (bota de Unna), vendas elásticas en múltiples capas, vendajes, vendas elásticas y no elásticas y prendas no elásticas. Los dispositivos de compresión neumática (p. ej., PCI), que se aplican fundamentalmente por la noche, también se pueden emplear en pacientes con edema refractario y úlceras venosas.65 Los motivos para emplear un tratamiento compresivo son compensar el aumento de la PVA. Las presiones necesarias para comprimir las venas superficiales en los pacientes en decúbito supino oscilan entre 20 y 25 mmHg, mientras que en bipedestación se ha demostrado que una presión aproximada de 35 a 40 mmHg reduce el calibre de las venas superficiales y se necesitan presiones superiores a 60 mmHg para ocluirlas.66 El tratamiento compresivo mejora la función de bomba de los músculos de la pantorrilla y reduce el reflujo en los segmentos de la vena de pacientes con una IVC.67,68 Aunque la compresión gradual es un tratamiento primario eficaz para facilitar la cicatrización de las úlceras venosas y sirve también como tratamiento adyuvante en las intervenciones para prevenir la recaída de las úlceras venosas, es fundamental el cumplimiento.69 Un estudio demostró que un 97% de los pacientes que cumplían el tratamiento se curaban, frente al 55% de los que no lo hacían (P < 0,0001) y la frecuencia de recaídas fue del 16% en los pacientes cumplidores y del 100% en los no cumplidores.69 Las revisiones sistemáticas del tratamiento compresivo de las úlceras venosas han llegado a la conclusión de que este tratamiento mejora la cicatrización de las úlceras comparado con la ausencia de compresión y que una compresión alta es más eficaz que una baja.70,71 Un metaanálisis reciente analizó los datos de 692 pacientes con úlceras procedentes de ocho ECA y demostró que la cicatrización de las úlceras se aceleró como media 3 semanas cuando se usaban medias en comparación con vendajes (P = 0,0002) y que el dolor era significativamente inferior (P < 0,0001).72 No existen evidencias de que los hidrocoloides o el uso de otros vendajes por debajo de la compresión sean más eficaces que la compresión exclusiva.73 En el estudio ESCHAR se aleatorizaron 500 pacientes con úlceras en las piernas para recibir tratamiento compresivo solo o combinado con cirugía sobre las venas superficiales.74,75 La compresión se rea­ lizó mediante vendajes compresivos en múltiples capas seguido de unas medias de clase 2 (compresión media, 18-24 mmHg) desde la rodilla. El tratamiento compresivo solo fue igual de eficaz que la compresión más cirugía para conseguir la cicatrización de las úlceras (65 y 65%; cociente de probabilidades, 0,84; IC al 95%, 0,77-1,24), pero la frecuencia de recaída de las úlceras a los 12 meses se redujo en el grupo de tratamiento que realizó cirugía además de compresión comparado con el que recibió exclusivamente compresión (12 frente al 28%; cociente

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

FIGURA 55-8  Evaluación y manejo de la insuficiencia venosa crónica (IVC). Un buen tratamiento compresivo, aunque no se incluye, es obligado en cualquier protocolo terapéutico. *, esencial descartar una obstrucción oculta de base; ** y líneas discontinuas, solo en casos seleccionados. EIV, ecografía intravascular; SEPS, cirugía endoscópica subfascial de las perforantes.

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Capítulo 55

de probabilidades, –2,76; IC al 95%, –1,78 a –4,27). Esta diferencia en la frecuencia de recaída de las úlceras entre los dos grupos se mantuvo a los 4 años.76 Por desgracia, en este estudio no se incluyó un brazo de tratamiento quirúrgico exclusivo; los datos sugieren que la desconexión de la vena safena mejora la función venosa y puede cicatrizar las úlceras venosas, incluso sin necesidad de emplear vendajes compresivos en los pacientes cuyas venas profundas sean normales.77

Tratamiento quirúrgico TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA DE LAS VENAS SUPERFICIALES

El tratamiento del reflujo superficial es la principal modalidad terapéutica para los pacientes con una IVC. El tratamiento del reflujo superficial reduce la recaída de las úlceras, según se ha demostrado en el estudio ESCHAR.74,75 Los lectores pueden consultar en el capítulo 54 detalles sobre la técnica y los resultados del tratamiento quirúrgico de la insuficiencia venosa superficial. Ligadura alta, división y arrancamiento

El arrancamiento quirúrgico de la VSM y/o VSm se realiza actualmente de forma selectiva tras la introducción de las técnicas de ablación endovenosa. Los pacientes que se pueden beneficiar del arrancamiento de la vena mediante cirugía abierta son los que tienen una VSM o accesoria muy superficiales, con venas grandes tortuosas o aneurismáticas y con venas parcialmente recanalizadas tras una tromboflebitis, que no se pueden canular con la sonda de ablación. Existen datos limitados acerca de la conservación de la VSM mediante el uso de las técnicas CHIVA78 o ASVAL79 en los pacientes con una IVC y estas técnicas se emplean de forma selectiva en unos pocos centros. Flebectomía

La flebectomía ambulatoria o la miniflebectomía permiten eliminar las grandes tributarias venosas.80,81 Son importantes complementos para el tratamiento de la insuficiencia de las venas superficiales y/o perforantes y se puede realizar con seguridad incluso en pacientes con una IVC. TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA DE LAS VENAS PERFORANTES

Gay82 estableció hace más de un siglo la asociación entre la insuficiencia de las venas perforantes y las úlceras venosas, y múltiples autores recomendaron la interrupción quirúrgica de las perforantes como tratamiento de las úlceras venosas.83-86 La importancia de las perforantes insuficientes en la IVC se confirma por la observación de que la mayor parte de los cambios cutáneos y las úlceras se localizan en la región del calcetín, en la que se encuentran las venas perforantes mediales de gran calibre insuficientes. Se ha demostrado correlación entre el número y el tamaño de las venas perforantes insuficientes determinado por dúplex y la gravedad de la IVC.20 A pesar de ello, se sigue debatiendo la contribución de la insuficiencia de las perforantes a los cambios por IVC y son necesarios más estudios aleatorizados para establecer una conexión firme. La interrupción de las venas perforantes se reserva para los pacientes con una IVC avanzada (clases C5-C6 de CEAP) y en los que la ecografía dúplex demuestra reflujo por las perforantes (v. criterios establecidos anteriormente). En general, se corrige primero el reflujo superficial. En muchos casos esta corrección permite resolver en parte la insuficiencia de las venas perforantes,74,87 aunque un estudio ha obtenido resultados conflictivos.88 Las contraindicaciones para la interrupción de las perforantes incluyen una enfermedad arterial oclusiva moderada a grave, una úlcera infectada o un paciente que no deambula o que no es apto para la cirugía por motivos médicos. Las contraindicaciones relativas son diabetes, insuficiencia renal/ hepática, obesidad mórbida, trastornos autoinmunitarios, TVP reciente y linfedema grave. La obstrucción venosa profunda proximal o poplítea también se considera una contraindicación relativa. En la sección previa se describe brevemente la anatomía de las venas perforantes, que se representa en la figura 55-1 y también se puede encontrar información más detallada en el artículo de Mozes et al.16 Todas las perforantes insuficientes que se identifiquen deben ser marcadas sobre la piel con un bolígrafo indeleble durante la prueba de ecografía dúplex perioperatoria. Interrupción abierta de las perforantes

La ligadura subfascial abierta descrita originalmente por Linton83 se abandonó por la elevada frecuencia de complicaciones de la herida, que llegaba al 24%.89,90 Se han propuesto muchas modificaciones para esta técnica, pero en este momento la única utilidad posible de la ligadura abierta de las perforantes es el compartimento fascial lateral, dado

que su especio es limitado. La ligadura abierta de las perforantes bajo control dúplex y con pequeñas incisiones puede limitar la extensión de la cirugía. En un ECA se observó una frecuencia de complicaciones de la herida significativamente superior con la ligadura abierta de las perforantes mediante técnica de Linton modificada que con la ligadura endoscópica de las perforantes (53 frente al 0%; P < 0,001).91 Cirugía endoscópica subfascial de las perforantes

La técnica endoscópica subfascial de las perforantes (SEPS) de Hauer fue introducida en 1985 92 y emplea un solo puerto; esta técnica se utiliza principalmente en Europa. O’Donnell fue el primer autor que introdujo el uso de instrumentación laparoscópica con una técnica de dos puertos;93 el equipo de la clínica Mayo94 y Conrad95 mejoraron la técnica e incorporaron la insuflación de dióxido de carbono a la misma. Entre 1992 y 2008 la técnica SEPS se ha convertido en la técnica de elección para la ablación de las perforantes, principalmente por la menor frecuencia de complicación de la herida.91,96 La SEPS se realiza bajo anestesia general o epidural. Se pueden emplear técnicas endoscópicas de puerto único o doble para la disección y división de las perforantes mediales de la pantorrilla. La mayor parte de los autores realizan una disección con balón y una insuflación con dióxido de carbono con una presión de 30 mmHg y emplean un torniquete neumático en el muslo insuflado hasta 300 mmHg para evitar cualquier sangrado en el campo quirúrgico.97 La división de la fascia del compartimento posterior profundo mediante una fasciotomía paratibial permite identificar todas las venas perforantes mediales importantes. Las perforantes se pueden incluir con clips endoscópicos, aunque la mayoría de los cirujanos emplean un bisturí armónico ultrasónico para dividir y cortas las perforantes. Se suturan las heridas, se desinflan los torniquetes y se rodea la extremidad con una venda elástica. La cirugía se realiza de forma ambulatoria y se recomienda a los pacientes deambular a las 3 h de la intervención. El registro North American SEPS11 describió los resultados de esta técnica en 17 centros estadounidenses sobre 155 extremidades, el 85% de las cuales tenían una enfermedad de clase C5 y C6. La frecuencia de cicatrización de las úlceras al año fue del 88% y el tiempo mediano hasta la cicatrización fue de 54 días. Las úlceras recidivaron en el 16% de los casos al año y en el 28% a los 2 años. Según este registro, se notificaron 27 pacientes con enfermedad de clase 6 tratados exclusivamente mediante SEPS y el 78% de las úlceras cicatrizaron. La frecuencia de curación de las mismas fue significativamente inferior (79%) a los 2 años en los pacientes tratados con SEPS comparados con los que recibieron esta intervención y una ablación superficial (95%; P < 0,05). La frecuencia de recidivas de las úlceras (35%) en el grupo tratado exclusivamente con SEPS a los 2 años no fue significativamente peor que la observada en pacientes sometidos a SEPS y ablación superficial (25%). En una revisión sistemática, Tenbrook et al.98 publicaron los resulta dos de la intervención SEPS asociada o no a ablación superficial en 1.140 ex­ tremidades incluidas en un ECA y 19 series de casos. Se consiguió cicatrizar las úlceras en el 88% de los casos, pero se observaron recaídas en el 13% de las mismas con un tiempo medio de 21 meses. Los factores de riesgo para la falta de curación y la recaída incluyeron las venas perforantes insuficientes tras la intervención, la obstrucción fisiopatológica, los antecedentes de TVP y un diámetro de la úlcera superior a 2 cm. Los autores llegaron a la conclusión de que es recomendable el tratamiento quirúrgico, que incluye SEPS asociado o no a ablación de la safena, en los pacientes con úlceras venosas, pero se necesitan ECA para determinar la contribución del tratamiento compresivo, la cirugía venosa superficial y la SEPS en pacientes con una IVC avanzada. Un reciente metaanálisis de SEPS realizado por Luebke y Brunkwall99 revisó los datos de los estudios publicados entre 1985 y 2008 y llegó a la conclusión de que la realización de SEPS como parte del régimen terapéutico para los pacientes con una IVC grave beneficia a la mayoría de los pacientes a corto plazo, en lo que respecta a la curación de las úlceras y prevención de sus recaídas, pero se necesitan más ECA para definir los beneficios a largo plazo de SEPS. TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA DE VENAS PROFUNDAS

Kistner publicó en 1968 la primera reconstrucción abierta de las válvulas venosas.100,101 Desde entonces, se han desarrollado y modificado muchas técnicas para tratar la insuficiencia venosa profunda. La reconstrucción de las válvulas profundas se reserva para los pacientes con una IVC evolucionada, que no han respondido a otras estrategias terapéuticas, incluido el tratamiento compresivo. La valoración preoperatoria incluye una venografía en todos los pacientes, principalmente para descartar una

la probabilidad de reflujo secundario.107 La enfermedad a múltiples niveles y la trombosis de repetición son los dos factores predictivos más importantes de una IVC futura.108 La lisis espontánea precoz consigue conservar la función valvular y se asocia a menos síntomas.109 Por tanto, puede tener utilidad plantear una lisis precoz del trombo para prevenir el reflujo venoso. Este aspecto se comenta en el capítulo 52 en detalle. Algunos datos recientes también sugieren que la obstrucción venosa es más importante que la insuficiencia valvular. En un estudio sobre 504 pa­ cientes sometidos a la colocación de una endoprótesis en la vena ilíaca, dicha endoprótesis fue suficiente para controlar los síntomas en la mayor parte de los pacientes con obstrucción del flujo y reflujo venoso profundo sin necesidad de corregir el reflujo de base.26 TRATAMIENTO DE LA OBSTRUCCIÓN DE VENAS PROFUNDAS

Las reconstrucciones quirúrgicas abiertas han representado un reto por la existencia de múltiples factores que influyen sobre la permeabilidad del injerto,110 como un material inadecuado para el mismo, un flujo venoso bajo y la trombofilia que con frecuencia se encuentra en estos pacientes. Las endoprótesis endovasculares son el tratamiento de primera línea con unos resultados excelentes a medio e incluso a largo plazo en pacientes con estenosis venosa crónica sintomática y oclusiones cortas,111 aunque no es posible colocar una endoprótesis o hacerlo con éxito en todos los pacientes con oclusiones venosas femoroiliocavas largas.112 Derivación cruzada femorofemoral

Es posible realizar una derivación cruzada femorofemoral para las obstrucciones iliofemorales unilaterales con transposición suprapúbica de la VSM (técnica de Palma-Dale; fig. 55-9). Se realiza una tunelización subcutánea de la VSM contralateral hasta la incisión inguinal en la extremidad afectada y se establece una anastomosis terminolateral entre la vena safena y la vena femoral primitiva ipsolateral. Es posible espatular esta anastomosis sobre la VSM ipsolateral si las venas femoral o femoral profunda están enfermas y la VSM recibe el principal flujo de la pierna afectada. Se emplea un injerto de politetrafluoroetileno (PTFE) de 1012 mm de diámetro con soporte externo cuando la VSM resulta inadecuada, tiene un diámetro inferior a 5 mm o es de mala calidad. Se realiza una FAV entre el conducto y la AFS en algunos casos seleccionados y se marca con una vaina de Silastic para facilitar una posterior identificación. Derivación femoroilíaca o iliocava

Para realizar una derivación femoroilíaca o iliocava, se expone la vena ilíaca a través de una incisión en un flanco y también la vena femoral por una incisión inguinal convencional. En los casos con oclusión de la VCI, se emplea la cava infrahepática para derivar el flujo y se expone por una incisión en la línea media. Estas derivaciones «cortas» aportan ventajas hemodinámicas por su longitud y alto flujo. Nosotros preferimos emplear un injerto de PTFE de 10-14 mm con soporte externo para estas derivaciones. Derivación femorocava o compleja

Las derivaciones largas desde la vena femoral hacia la VCI obtienen malos resultados por la hemodinámica del flujo a través de la vena femoral. La mayor parte de estos pacientes tienen también extensos cambios posflebíticos en las venas femorales y distales, lo que hace que estas técnicas supongan un reto técnico y muestren tendencia al fracaso por el mal aflujo de sangre. Los pacientes con enfermedad bilateral o que tienen una obstrucción de la VCI suprarrenal o suprahepática y en los que ha fracasado la intervención endovascular, deben ser valorados para una reconstrucción compleja en la que se podría emplear un injerto bifurcado o un injerto en tubo con un injerto secuencial contralateral. Derivación safenopoplítea

La derivación safenopoplítea se denomina popularmente técnica de MayHusni y está indicada para la obstrucción de la vena femoral o poplítea proximal. La VSM, que suele ser la principal vía de flujo de salida de las piernas a través de las colaterales en estos pacientes, se expone por encima de la rodilla y se realiza una anastomosis directa entre la VSM y la vena poplítea (terminolateral). Otra alternativa es emplear un conducto venoso o una prótesis en los casos en que la VSM ipsolateral no resulte adecuada. En un reciente trabajo sobre la reconstrucción quirúrgica abierta de la oclusión iliofemoral crónica, se realizaron 52 intervenciones abiertas para la reconstrucción en 50 pacientes con IVC durante un período de 25 años.113 En 29 pacientes se realizó una derivación femorofemoral cruzada y en 17 una derivación corta (femoroilíaca o femorocava). Se describió una oclusión precoz del injerto en un 17% de los pacientes, que obligó a

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

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661 obstrucción venosa proximal que provoque un reflujo valvular secundario, pero también para gradar la gravedad del reflujo, según se ha descrito antes. No existen estrategias específicas para cuantificar el reflujo en una estación valvular concreta. El aspecto patológico de las válvulas también varía en función de la causa de base para la insuficiencia, y el reflujo venoso profundo primario y secundario (postrombótico) contribuye aproximadamente en la mitad de los casos.102 En los pacientes con un reflujo valvular primario, las válvulas muestran una textura normal con una comisura ensanchada. Por otro lado, las válvulas postrombóticas presentan fibrosis de la pared venosa y engrosamiento de las cúspides valvulares, trabeculación y en ocasiones una destrucción completa de la estructura valvular. En los pacientes con una lesión extensa de la estructura valvular la valvuloplastia no es una alternativa y la reconstrucción se suele realizar mediante transposición valvular o venosa. La exposición y preparación de las válvulas es parecida para las técnicas de reparación y transferencia. Se prepara un brazo para permitir el acceso a la vena axilar/braquial si se necesitara una transferencia venosa. En general solo se repara una válvula, la primera válvula de la vena femoral, aunque exista reflujo en múltiples estaciones de la misma. También se repara la válvula de la vena femoral profunda (VFP) si presenta una insuficiencia. Se debe realizar una disección meticulosa para identificar las líneas de inserción de las válvulas, lo que puede obligar a una disección subadventicia en algunos casos postrombóticos. Las líneas valvulares intactas indican que se conserva el aparato valvular y en la mayor parte de los casos será posible repararlo, lo que contrasta con la ausencia o rotura de las líneas de inserción valvulares en los casos en los que no es posible la reparación.102 Se emplea una prueba de tira para confirmar la insuficiencia valvular. Es posible realizar una valvuloplastia desde el interior del vaso (interna, según la descripción original de Kistner) o desde el exterior del mismo (externa). El objetivo de ambos abordajes es aponer la comisura y conseguir tensar las válvulas. Una ventaja evidente de la valvuloplastia interna es la reparación bajo visualización directa, aunque la apertura de la vena aumenta el riesgo de traumatismo quirúrgico de la misma y del aparato valvular. Para superar esta desventaja de la valvuloplastia externa, nosotros hemos utilizado una técnica de valvuloplastia externa mediante angioscopia en la que se introduce un angioscopio desde una tributaria proximal a la válvula reparada y facilita la visualización mientras se colocan las suturas.103 La transferencia valvular se puede realizar con dos métodos: transferencia de un segmento de la vena con una válvula competente o usándola como injerto de interposición (en general con un segmento de la vena axilar/braquial del brazo) o transposición de la vena insuficiente a un segmento de vena competente (en general, se transpone la vena femoral a la VSM o VFP adyacente). Para la transposición de la vena se necesita una vena competente y permeable adyacente, algo que no se consigue en muchos casos en los que la VSM ya ha sido arrancada/ ablacionada y la VFP también es insuficiente. Además, la competencia a largo plazo supone un motivo de preocupación, dado el aumento del riesgo de reflujo por la dilatación secundaria al aumento de flujo.104 La transferencia de la vena axilar resulta técnicamente exigente y la incidencia de insuficiencia de las válvulas axilares in situ alcanza un 40% y se asocia a la morbilidad adicional de la segunda incisión. Otras técnicas menos empleadas son la reconstrucción protésica en manguito, la reconstrucción valvular de novo, los aloinjertos criopreservados y las válvulas venosas artificiales. Ninguna de estas técnicas se ha adoptado de forma generalizada y todos los intentos previos de emplear válvulas artificiales o criopreservadas han resultado fracasos. Una nueva técnica de «neoválvula» descrita por Maleti y Lugli105 resulta muy prometedora, pero sus excelentes resultados, al menos a corto plazo, no se han confirmado en otros centros Las complicaciones perioperatorias son infrecuentes y la mortalidad es mínima o nula. La incidencia de TVP oscila entre el 0 y el 11% y la frecuencia es más alta en pacientes postrombóticos.49,106 Los resultados a largo plazo de la insuficiencia venosa profunda describen un 60-80% de cicatrizaciones de las úlceras102 y los resultados son mejores en la enfermedad primaria y más favorables cuando se realiza una valvuloplastia en comparación con las técnicas de transferencia valvular.49 La prevención de la insuficiencia de las venas superficiales/profundas tras la trombosis puede ser un elemento clave en la intervención, dado el limitado éxito que se obtiene mediante la reconstrucción valvular cuando existen ya lesiones valvulares en estos pacientes. Se ha demostrado una clara influencia de la duración de la oclusión venosa sobre

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Capítulo 55 FIGURA 55-9  Presentación esquemática de una derivación venosa cruzada femorofemoral usando la vena safena mayor (VSM) contralateral (A) o un injerto protésico (B). En el recuadro pequeño se muestra una fístula arteriovenosa (FAV), con la vaina de Silastic de marcado. (Reproducido con autorización de la Mayo Foundation for Medical Education and Research.)

reintervenirlos, y la permeabilidad al alta fue del 96%. No se describieron casos de mortalidad o embolias pulmonares (EP). La permeabilidad primaria y secundaria para los injertos venosos de Palma fue del 70 y el 78%, respectivamente; estos porcentajes fueron del 63 y el 86% para las derivaciones femoroilíacas e ilioinfrahepáticas y del 31 y el 57% para las derivaciones femoroinfrahepáticas. El síndrome de May-Thurner con trombosis crónica asociada, el uso de injertos protésicos y el cultivo endoscópico de la vena se asociaron de forma adversa con la permeabilidad a largo plazo del injerto. Más del 60% de los pacientes no tenían claudicación venosa y el edema era mínimo o ausente.En múltiples series extensas se ha demostrado que la intervención de Palma consigue una cifra de permeabilidad a medio y largo plazo buena a excelente, que oscila entre el 70 y 85%.114

Tratamiento endovenoso TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA VENOSA SUPERFICIAL

El tratamiento endovenoso de la insuficiencia de las venas superficiales mediante ablación con radiofrecuencia (ARF) o láser (tratamiento endovenoso con láser [TEVL]) o escleroterapia con espuma ha conseguido importantes avances en la última década y ha sustituido al tratamiento quirúrgico abierto en la mayoría de los centros. De nuevo remitimos a los lectores al capítulo 54, en el que pueden encontrar detalles sobre estas técnicas de tratamiento endovenoso de la insuficiencia venosa superficial y sus resultados. TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA DE VENAS PERFORANTES

La aparición de la ablación térmica bajo control ecográfico y la escleroterapia en estos últimos años ha revolucionado las técnicas de ablación de las perforantes.96,115-117 Las ventajas de la ablación percutánea de las perforantes (PAPS) incluyen el bajo riesgo de una intervención mínimamente invasiva, que se repite con facilidad y se puede realizar bajo anestesia local de forma ambulatoria.118 La PAPS se realiza bajo control ecográfico, con punción directa con aguja de la vena perforante con anestesia local en un paciente colocado en posición de Trendelenburg inversa para conseguir una distensión completa de la vena. La punta de la aguja debería estar localizada en la vena a la altura de la fascia o justo por debajo de ella para reducir el riesgo de lesiones de los vasos profundos y los nervios. Tras confirmar la posición de la sonda, se emplea anestesia local para infiltrar los tejidos circundantes antes del tratamiento y entonces se coloca al paciente en posición de Trendelenburg.

La ablación por radiofrecuencia de las venas perforantes se puede realizar con uno de los nuevos dispositivos para la ablación endovascular (ClosureRFS Stylet). La ecografía permite confirmar la colocación intraluminal del estilete de RF y también se puede medir con la resistencia, dado que valores entre 150 y 350 Ω indican que la punta de la sonda está situada dentro del vaso. El tratamiento se hace con una temperatura diana de 85 °C. Se tratan los cuatro cuadrantes de la vena durante 1 min cada uno. Posteriormente se retira el catéter 1-2 mm y se aplica un segundo tratamiento. Este tratamiento termina aplicando compresión sobre la región de la vena perforante tratada. El TEVL de las perforantes se realizan con un angiocatéter de 16G (para una fibra de láser de 600 mm) o una aguja de micropunción de 21G (para una fibra de láser de 400 mm).119 La ecografía permite confirmar la posición intraluminal del catéter de acceso y se debe aspirar sangre justo a la altura de la fascia o por debajo de la misma. Se emplean diversos métodos de administración de energía y las venas perforantes se tratan a tres niveles, de forma que cada segmento recibe entre 60 y 120 J en uno o dos tratamientos.117,119 El resto de la intervención es parecida a la ARF. La escleroterapia de las venas perforantes se realiza con una aguja de 25, 27 o 30G. Se puede introducir un alambre guía en el sistema profundo para controlar mejor el acceso. La escleroterapia bajo control ecográfico puede emplear diversos medios de contraste. Se debe tener cuidado para no inyectar estos medios de contraste en la arteria acompañante; se inyecta 0,5-1 ml de la sustancia esclerosante en la pierna elevada para evitar que fluya hacia el sistema profundo y se aplica compresión sobre las perforantes tratadas.119 El resultado de PAPS se desconoce en gran medida. La mayor parte de los trabajos publicados recogen pequeños números de pacientes, seguidos durante cortos períodos de tiempo y con frecuencia tratados por una enfermedad leve (clase C2-C3). La mayor parte de los datos recogidos se refieren a la seguridad y otros criterios de valoración indirectos, como la oclusión de las venas perforantes; son menos los criterios de resultado clínicos o funcionales descritos. Una revisión sistemática de cinco estudios de cohortes publicados recientemente y siete series de casos no publicadas describe una frecuencia media de oclusión del 80% con un seguimiento medio inferior a 2 meses. 96 La escleroterapia bajo control ecográfico está ganando aceptación de forma rápida porque es posible acceder con facilidad a las venas perforantes con una aguja pequeña sin producir mucho dolor al paciente. Se ha descrito una mejora significativa de la VCSS tras la escleroterapia

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TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA DE VENAS PROFUNDAS

El tratamiento endovascular de la insuficiencia venosa profunda con endoprótesis montadas sobre válvulas nativas o artificiales ha resultado un fracaso. Los nuevos diseños en fase de desarrollo se encuentran todavía en fase inicial, y se espera obtener buenos datos clínicos.120 TRATAMIENTO DE LA OBSTRUCCIÓN DE LAS VENAS PROFUNDAS

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Recientemente se ha demostrado que la obstrucción de las venas profundas, tanto postrombótica como no trombótica, contribuye de forma significativa a la EVC. No se dispone de pruebas adecuadas para cuantificar la participación exacta de la obstrucción venosa profunda, por lo que actualmente los expertos recomiendan el uso habitual de la EIV para conseguir una valoración venosa detallada.111 En un estudio se demostró que más del 25% de los pacientes tenían una estenosis superior al 50% en la EIV, aunque la venografía no mostraba ninguna obstrucción.121 Las endoprótesis intravenosas (fig. 55-10) se colocan bajo anestesia local o general en una sala de intervenciones endovasculares. El acceso se realiza bajo control ecográfico a través de la vena femoral o yugular. Tras la venografía y la EIV (según sea necesario), se cruzan los segmentos obstruidos con un alambre hidrófilo. Se realiza una predilatación con balones de alta presión, lo que reduce el riesgo de rotura mucho e incluso lo hace desaparecer por completo. En las lesiones oclusivas crónicas suelen ser necesarias las dilataciones seriadas para conseguir un diámetro final de 12-18 mm. Se emplean endoprótesis autoexpandibles en todo el segmento afectado. La mayor parte de los equipos intervencionistas emplean Wallstent por la compresión externa generada por la elevada fuerza radial sobre la vena ilíaca primitiva. Es menos frecuente el uso de endoprótesis de nitinol de gran diámetro. La extensión de la endoprótesis a través del ligamento inguinal plantea menos temores en el segmento venoso.122 En los casos de obstrucción de la VCI se emplea un Gianturco de gran calibre o un Wallstent. Nosotros

preferimos emplear un Wallstent grande y dentro de él una endoprótesis Gianturco, avanzándolos hasta la bifurcación de la cava. La posterior colocación de endoprótesis en las ilíacas se realiza con una endoprótesis autoexpandible Wallstent o de nitinol.123 La cobertura de las venas renales por las endoprótesis Gianturco no representa ningún problema en nuestra experiencia ni tampoco para otros autores.124 En los pacientes con una obstrucción de la vena femoral primitiva y enfermedad proximal, puede resultar imposible el acceso vascular y ser precisa una reconstrucción híbrida. La recanalización endovenosa y la colocación de una endoprótesis se combinan con una endoflebectomía de la vena femoral y una angioplastia con parche en estos casos. La angioplastia con balón y la colocación de endoprótesis se hacen antes de completar la angioplastia con parche o justo en este momento. Se obtiene un acceso por la vena yugular para la recanalización retrógrada como alternativa o combinada con el acceso femoral. La endoprótesis se extiende proximalmente hasta la vena sana y a través del ligamento inguinal en la parte distal. La experiencia reciente nos lleva a extender el extremo distal de la endoprótesis hacia el parche venoso.113 La frecuencia de éxitos técnicos de la recanalización endovascular de la vena ilíaca oscila entre el 87 y el 100% según múltiples series.123 La oclusión de la VCI reduce la capacidad de atravesar el segmento ocluido y en estos casos la frecuencia de éxitos es del 66% según una serie.124 La permeabilidad secundaria a medio y largo plazo es muy buena en los casos que tienen buenos resultados y oscila entre el 75% a los 48 me­ ses y el 93% a los 36 meses. 123 Los pacientes con una obstrucción no trombótica consiguen unos resultados mucho mejores que los que tienen una oclusión de origen trombótico.125 La frecuencia acumulada de mejora del dolor y el edema a los 5 años del tratamiento de la obstrucción del flujo venoso fue del 78 y el 55%, respectivamente, y los parámetros de reflujo no empeoraron tras la colocación de una endoprótesis según un estudio amplio.26 En un estudio de la clínica Mayo, también hemos encontrado una mejora marcada de la hemodinámica, la función venosa y los síntomas tras el tratamiento exitoso de la obstrucción del flujo venoso mediante colocación de una endoprótesis126 (fig. 55-11). Hemos observado una mejora del flujo venoso y de la función de bomba de los músculos de la pantorrilla, y la fracción de volumen residual ha disminuido a expensas del reflujo venoso, que aumentó (incremento del valor mediano del índice de repleción venosa del 24%). La colocación de endoprótesis mejoró la clase CEAP de los pacientes. En todos los pacientes el tratamiento con endoprótesis eliminó la claudicación venosa incapacitante, presente en un 62,5% de ellos antes

FIGURA 55-10  Éxito en la recanalización y colocación de endoprótesis en la vena ilíaca izquierda de una mujer de 43 años, con un excelente resultado luminal y flujo predominante a través de la vena ilíaca (B) en lugar de por las colaterales pélvicas (A).

Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

bajo control ecográfico con morruato sódico en 80 extremidades con un predominio de la insuficiencia de las perforantes, y las úlceras se curaron con rapidez en un 86,5% de los pacientes con una media de tiempo hasta la curación de 36 días.116 La frecuencia de recaída de las úlceras fue del 32% con un tiempo medio de 20 meses a pesar del bajo cumplimiento (15%) con las medias de compresión. Se identificaron perforantes nuevas o recaídas en el 33% de las extremidades y la recaída de las úlceras se asoció a una reaparición de las perforantes y apar­i­ ción de síndrome postrombótico.

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Capítulo 55 FIGURA 55-11  A-F. Efectos del éxito del tratamiento de la obstrucción del flujo venoso con endoprótesis venosas. Hemodinámica venosa, incluido el flujo venoso (fracción de flujo a 1 s y a 4 s; A-B), función de bombeo de los músculos de la pantorrilla (fracción de eyección; C), magnitud del reflujo venoso (índice de repleción venosa; D) e hipertensión venosa (fracción de volumen residual; E) y clase clínica CEAP (F) en 23 extremidades con trombosis crónica (TVP) iliofemoral (IF) y de la vena cava inferior (VCI) y nueve extremidades control antes (30 días) y después (mediana, 8,4; amplitud intercuartílica, 3-11,8 meses) de la colocación con éxito de una endoprótesis venosa IF (VCI). Los datos se corresponden con la mediana y la amplitud intercuartílica. (Tomado de Delis KT, Bjarnason H, Wennberg PW, et al: Successful iliac vein and inferior vena cava stenting ameliorates venous claudication and improves venous outflow, calf muscle pump function, and clinical status in post-thrombotic syndrome. Ann Surg 245: 130– 139, 2007, con autorización.)

de la intervención. El estudio de la clínica Mayo llega a la conclu­ sión de que el tratamiento con éxito de la obstrucción del flujo venoso en pacientes con una IVC reduce la claudicación venosa, normaliza el flujo y mejora la función de bomba de los músculos de la pantorrilla, lo que se traduce en una mejora significativa de la clínica de la EVC. El aumento del volumen del reflujo venoso en las extremidades sometidas a la colocación de una endoprótesis indica que el soporte compresivo elástico o inelástico de las extremidades sometidas con éxito a esta intervención resulta clave para prevenir la progresión de la enfermedad. Este estudio también apoya la idea de que la obstrucción venosa posiblemente tenga más importancia que la insuficiencia valvular venosa.126

Valoración de los resultados del tratamiento Los estudios de resultados clínicos valoran los resultados de las intervenciones mediante la determinación de resultados centrados en los pacientes, entre los que se incluyen la mejora de los síntomas, la reaparición de las varices, la cicatrización o reaparición de las úlceras cutáneas, la mejora de los síntomas crónicos progresivos de la EVC, la mejora de la CDV y la mejora estética.127 Estos resultados se pueden valorar con múltiples cuestionarios, entre los que se incluyen medi-

das de CDV para el alivio sintomático y la clasificación CEAP, que se combinan con el VCSS revisado para medir los resultados relacionados con la gravedad de la enfermedad (el lector puede consultar los detalles en el apartado previo «Gravedad de la enfermedad venosa»). La clasificación Recurrent Varicose Veins After Surgery (REVAS),128 que es una valoración descriptiva de las varices recidivantes y residuales basada en la descripción del médico, se puede emplear para medir el resultado estético, aunque adolece de algunas limitaciones. Es frecuente emplear criterios de valoración indirectos para definir el resultado del tratamiento, aunque se debe tener cuidado. Entre ellas destaca la permeabilidad de la vena perforante o safena sometida a ablación, la permeabilidad del injerto o la endoprótesis venosa o los resultados hemodinámicos tras las intervenciones.

Conclusiones El tratamiento de la IVC ha progresado de una forma importante en la última década, algo que se puede explicar por un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad venosa, por una mayor conciencia de las complicaciones por parte de los pacientes y profesionales sanitarios y por la introducción de técnicas endovasculares y tecnología

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Capítulo 55  Insuficiencia venosa crónica

mínimamente invasiva. La prevención de las complicaciones cutáneas mediante el tratamiento compresivo y el tratamiento precoz de la IVC mediante la ablación térmica endovenosa es clave. La ablación endovenosa ha sustituido al tratamiento abierto del reflujo superficial y posiblemente consiga también sustituir al tratamiento quirúrgico abierto de la insuficiencia de las venas perforantes. En este momento las endoprótesis venosas son el tratamiento de primera línea para la obstrucción del flujo venoso profundo; la reconstrucción quirúrgica abierta solo estaría indicada para pacientes que no son candidatos a las endoprótesis o en los que estas han fracasado. Es preciso investigar más para desarrollar tratamientos más eficaces para la insuficiencia valvular de las venas profundas.

666

Capítulo 55

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PARTE XVI HIPERTENSIÓN PULMONAR CAPÍTULO

56 Hipertensión arterial pulmonar Stephen Y. Chan y Joseph Loscalzo

Definición y clasificación de la hipertensión arterial pulmonar La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define formalmente como una presión media en la arteria pulmonar (PAP) de 25 mmHg o superior en reposo o 30 mmHg o superior durante el ejercicio. Esta alteración se asocia a una resistencia vascular pulmonar (RVP) superior a 3 unidades Wood (UW) y una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar normal (< 15 mmHg) en ausencia de cualquier causa conocida de hipertensión pulmonar (HP). La HAP representa una de las cinco categorías de HP, según el sistema de clasificación más reciente.1 La fisiopatología y las características clínicas de las categorías 2 a 5 de HP (es decir, la HP asociada a una enfermedad cardíaca izquierda; hipoxia crónica/enfermedad pulmonar; HP por tromboembolia, y otros grupos) se revisan en el capítulo 57. En este capítulo nos vamos a concentrar en la HAP de la categoría 1, que incluye las formas idiopáticas y familiares de HAP, además de las asociadas a otras enfermedades diversas (cuadro 56-1). Hasta la introducción de mejores medidas terapéuticas durante las dos últimas décadas, la HAP se consideraba una enfermedad rara, pero rápidamente progresiva y devastadora, que ocasionaba la muerte por insuficiencia cardíaca derecha una mediana de 2,8 años después del diagnóstico.2 En estos últimos años se ha desarrollado un mejor marco conceptual para definir la patogenia y la presentación clínica de la HAP, que se ha acompañado de una mejora de los abordajes terapéuticos. A pesar de ello, la HAP sigue asociada a una mortalidad anual del 15% y los tratamientos actuales han sido más eficaces para retrasar la progresión de la enfermedad que para revertirla o curarla. En este capítulo se destacan los conocimientos moleculares actuales sobre esta compleja enfermedad mediante la interacción todavía caracterizada de forma incompleta de estímulos genéticos y exógenos proximales y efectos vasculares distales. Este marco se completará con las ideas actuales acerca de la presentación clínica y la progresión de la HAP y las modalidades terapéuticas existentes y en evolución.

Epidemiología Los datos epidemiológicos iniciales obtenidos en la década de los ochenta estimaron que la incidencia de HAP era 1-2 casos por millón de habitantes en la población general de EE. UU.2 Estimaciones europeas3 más recientes cifran la incidencia y prevalencia de HAP, respectivamente en 2,4 casos por millón al año y 15 casos por millón en Francia y 7,6 ca­ sos por millón al año y 26 casos por millón en Escocia. Globalmente puede que la prevalencia sea muy superior, dado que muchos factores de riesgo para el desarrollo de la HAP, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la esquistosomiasis, son más prevalentes en el mundo en desarrollo. Resulta difícil estimar una cifra exacta de forma global, dada la dificultad para el diagnóstico de la HAP y el éxito limitado de la atención sanitaria en todo el mundo.4 La enfermedad afecta a las mujeres más que a los hombres (1,7:1). Este predominio en mujeres es aún más importante en la población de origen africano (4,3:1), aunque la distribución racial global de los pacientes se corresponde con la observada en la población general. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La HAP primaria se manifiesta con mayor frecuencia en la cuarta década de la vida; la edad oscila entre 1 y 81 años, aunque un 9% de los pacientes superan los 60 años.5 Algunas fuentes indican que la distribución por sexo es parecida en los niños diagnosticados de la enfermedad, mientras que otros dicen que en niños ambos sexos tienen una frecuencia parecida.6 Típicamente resulta difícil diagnosticar la HAP primaria, y el tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta que se estableció el diagnóstico fue de 2 años según el registro de los National Institutes of Health (NIH).2 Sin embargo, más recientemente y gracias al mejor conocimiento clínico y el desarrollo de técnicas más sofisticadas de tipo invasivo y no invasivo para medir la PAP, se ha conseguido reducir de forma importante el tiempo hasta el diagnóstico, al menos en los países desarrollados.

Patogenia molecular de la hipertensión arterial pulmonar En las personas, se desconoce la evolución natural de las lesiones de HAP dado que los pacientes suelen manifestar una enfermedad ya avanzada. El aspecto patológico de una HAP grave es similar sea cual sea la causa, y refleja el estadio final de una respuesta común frente a una lesión vascular pulmonar. Las características histológicas comunes de casi todos los tipos de HAP se producen en las arterias pulmonares periféricas de pequeño calibre (100-1.000 mm) (fig. 56-1) e incluyen fibrosis de la íntima, localización distal y proliferación del músculo liso vascular y oclusión de la arteria pulmonar.7 Una característica de la enfermedad grave en fase terminal es la formación de una «neoíntima» vascular, que muestra un depósito aumentado de matriz extracelular (MEC) y miofibroblastos. Pueden predominar las lesiones plexiformes, que se caracterizan por una proliferación excesiva de células de aspecto endotelial que crecen rodeando la luz vascular. Múltiples tipos celulares de la pared arterial pulmonar y la circulación de la arteria pulmonar contribuyen a la respuesta específica frente a las lesiones y a la aparición de la remodelación vascular8 (fig. 56-2). El endotelio sirve como sensor central de los estímulos lesivos, como la hipoxia, la fuerza de cizallamiento, la inflamación y las toxinas. La desregulación de numerosos efectores vasculares distales puede ser consecuencia de una lesión o disfunción inicial de las células endoteliales (CE). Se ha planteado la hipótesis de que la apoptosis de las CE en fases precoces de la HAP inicia la selección de las CE resistentes a la apoptosis, que pueden proliferar mediante la amplificación monoclonal en poblaciones plexiformes. Esto ha llevado a plantear un modelo parecido al de la progresión en el cáncer para la HAP en estadio terminal, en el que predominarían la desregulación del ciclo celular y la apoptosis. También la desregulación del crecimiento de las células musculares lisas (CML) de la arteria pulmonar cumple una función esencial en la progresión de la HAP porque se suprime la apoptosis y aumenta la proliferación. Además de la disfunción endotelial y del músculo liso vascular, la de otros componentes alternativos de los vasos puede participar en estos procesos. De forma más importante, los fibroblastos de la adventicia aumentan su capacidad proliferativa en la HAP y también muestran una

667

668 Cuadro 56-1  Clasificación clínica de la hipertensión arterial pulmonar

Capítulo 56

Idiopática Familiar Asociada a: Enfermedad del colágeno vascular Comunicación sistémico-pulmonar congénita Hipertensión portal Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Fármacos y toxinas Otros: trastornos tiroideos, glucogenosis, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), hemoglobinopatías, síndromes mieloproliferativos, esplenectomía Asociadas a una afectación venosa o capilar significativa: Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis capilar pulmonar Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) Adaptado con autorización de Simmoneau G, Galiè N, Rubin L, et al: Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 43:5 S–12 S, 2004.

sensibilidad aumentada a la serotonina. La actividad de las metaloproteinasas en la MEC puede inducir la migración celular y la producción de factores mitógenos adicionales, lo que como consecuencia se traduce en el desequilibrio de múltiples factores vasoactivos secretados distales y regular la remodelación vascular a través de los procesos celulares patológicos. Esto exacerba todavía más la proliferación celular mal regulada, la vasoconstricción y la trombosis, lo que se asocia a patrones de inflamación y angiogenia más complejos. La transdiferenciación de las CE a células musculares lisas vasculares (CMLV) también puede participar en este proceso. Parece que en las fases tardías de la HAP y en las formas de enfermedad asociada a enfermedades del tejido conjuntivo e infecciones parasitarias como la esquistosomiasis predominan las células inflamatorias y las plaquetas activadas, pero nuestros conocimientos acerca del papel mecánico de estas poblaciones celulares en la progresión de la enfermedad siguen siendo limitados. Por último, se ha propuesto que las células progenitoras residentes o circulantes influyen de forma significativa en las lesiones de la pared vascular y su reparación y que la desregulación de estas funciones puede contribuir también a la HAP.

Asociación genética Es fundamental comprender el mecanismo de la predisposición genética a la HAP para identificar la clave de la patogenia (fig. 56-3). La variante familiar de HAP idiopática representa al menos un 6% de los casos de HAP.7 El análisis de familias ha demostrado una herencia autosómica dominante, con penetración variable; solo un 10-20% de los posibles portadores genéticos desarrollan una HAP clínica. Existe anticipación genética, dado que cada generación sucesiva de familias afectadas desarrolla la enfermedad a edades más tempranas y de forma más grave que la generación previa. RECEPTOR MORFÓGENO ÓSEO II

FIGURA 56-1  Histopatología de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). A. Tinción con hematoxilina y eosina de un corte histológico de los pulmones, en el que se reconocen las características lesiones vasculares por una HAP idiopática: vaso totalmente ocluido con una fibrosis concéntrica de la íntima y engrosamiento de la media (izquierda) y una lesión plexiforme con múltiples luces (derecha). B. Tinción para elastina de van Gieson de las láminas elásticas interna y externa que muestra la hipertrofia de la media y la formación de una neoíntima en una arteria pulmonar muscular pequeña en un paciente con una HAP idiopática. (Por cortesía de JL Faul, MD, Stanford University.)

Las mutaciones de la superfamilia del receptor del factor de crecimiento transformador (TGF) b se han vinculado genéticamente con la HAP y posiblemente tengan una función causal en el desarrollo de la enfermedad. Un grupo raro de pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) y HAP idiopática sufren mutaciones específicas de los genes ALK1 o endoglina, que codifican dos miembros de esta superfamilia del receptor TGF-b.9,10 Sin embargo, una cohorte más prevalente de pacientes con HAP son portadores de mutaciones del receptor de tipo 2 para la proteína morfógena ósea (gen BMPR2, que codifica BMPR2).11,12 Se han publicado más de 140 mutaciones de BMPR2 en pacientes con HAP familiar,13 que se localizan principalmente en el dominio extracelular donde se une el ligando, en el dominio serina/treonina cinasa citoplásmico o en el dominio carboxilo terminal largo. Estas alteraciones justifican un 70% de todos los tipos familiares de HAP y entre un 10 y un 30% de los casos de HAP idiopática.8 Las mutaciones con pérdida de función de BMPR2 solo se han descrito en estado heterocigoto. La ausencia de mutaciones de BMPR2 en algunas cohortes familiares y en la mayor parte de los casos esporádicos sugiere que existen mutaciones genéticas adicionales todavía no identificadas que pueden también predisponer al desarrollo de una HAP. Además, la penetración incompleta (aproximadamente en un 25% de los portadores de las familias afectadas se desarrolla la HAP clínica) y la anticipación genética sugieren que las mutaciones de BMPR2 son factores necesarios, pero insuficientes de forma aislada para que se produzca una enfermedad clínicamente relevante. El mecanismo de acción de BMPR2 es complejo y todavía no está clara su participación en la progresión de la HAP (fig. 56-4A). Se comporta como un receptor con actividad serina/treonina cinasa y activa una amplia gama de vías de transmisión de señales intracelulares.14 Cuando se une cualquiera de los múltiples ligandos posibles de la proteína morfógena ósea (BMP), BMPR2 forma un heterodímero con uno de los tres receptores de tipo I. BMPR2 fosforila el receptor de tipo I ligado, que a su vez fosforila una de las proteínas de la familia Smad y permite así su translocación nuclear, con unión al ácido desoxirribonucleico (ADN) y regulación de la transcripción génica. Otra alternativa es que la activación de BMPR2 dé origen a la transmisión de señales a través de la vía de la LIM cinasa, de las vías p38/proteína cinasa activada por mitógenos/cinasa regulada por señales extracelulares/c-jun NH 2-terminal cinasa (MAPK/ERK/JNK) o c-Src, independientemente de la activación de Smad.

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Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

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FIGURA 56-2  La biopatología arterial pulmonar implica la acción coordinada de múltiples tipos celulares. En la progresión histológica de la vasculatura pulmonar de la quiescencia a una activación patógena en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) participan muchos tipos de células vasculares y respuestas fenotípicas. Las lesiones iniciales del endotelio y/o los fibroblastos de la adventicia pueden iniciar las vías de transmisión de señales patógenas, que activan un desequilibrio de mediadores vasculares secretados que regulan las respuestas vasculares de vasoconstricción, proliferación, trombosis y desregulación de la apoptosis, que culminan en la formación de una capa de «neoíntima». Las células inflamatorias transportadas por la sangre y las plaquetas parecen cumplir también una importante función en estos procesos, aunque no están claras sus acciones mecánicas exactas. Los fenotipos patológicos que pueden influir sobre la progresión de la enfermedad incluyen la transdiferenciación de las células endoteliales (CE) a células musculares lisas vasculares (CMLV) y la transdiferenciación de los fibroblastos y las CMLV a miofibroblastos. También pueden participar el prendimiento y la diferenciación de células progenitoras vasculares. (Adaptado con autorización de Chan S, Loscalzo J: Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension. J Mol Cell Cardiol 44:14–30, 2008. Microfotografías de las arterias pulmonares por cortesía de www. scleroderma.org y Humbert M, et al: Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2004, 351:1425–1436, 2004. Derechos de reproducción 2004, Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)

Los efectos celulares de la activación de BMPR2 son multiformes. En el adulto, BMPR2 se expresa principalmente en el endotelio pulmonar, las CML de la media y los macrófagos.15 En condiciones normales, los ligandos de BMP se unen a BMPR2 y suprimen el crecimiento de las CMLV. Por el contrario, la unión a BMPR2 de BMP2 y BMP7 en el endotelio pulmonar protege frente a la apoptosis. Una hipótesis que se mantiene de forma generalizada sugiere que la falta de los efectos depresores de los ligandos de BMP sobre el músculo liso vascular y de los efectos protectores de los mismos sobre el endotelio puede activar la proliferación y la remodelación vascular. En consecuencia, en las CMLV derivadas de pacientes con HAP familiar y que portan mutaciones de BMPR2 la exposición a los ligandos de BMP no suprime la proliferación. En contraste con la respuesta del endotelio de tipo salvaje, la exposición de las CE cultivadas de los pacientes con una HAP idiopática a BMP2 no las protege de la apoptosis.16 Esta disfunción de las vías de transmisión de señales se ha confirmado en algunos modelos múridos de HAP. En correlación con estos datos, las concentraciones pulmonares de BMPR2 se encuentran disminuidas tanto en casos familiares de HAP sin mutaciones de BMPR2 como en los casos de HAP secundaria.15 Por tanto, la desregulación de la vía de transmisión de señales de BMP puede ser un hallazgo patógeno común en múltiples tipos de HAP secundaria a estímulos genéticos o exógenos, pero ha resultado difícil delimitar los efectos in vivo de estas mutaciones de forma definitiva. En concreto en los modelos múridos con mutaciones específicas de tipo

heterocigoto de BMPR2 no se ha conseguido demostrar una HAP en condiciones estáticas,17,18 lo que sugiere de nuevo que posiblemente la presencia de una BMPR2 disfuncional no es suficiente por si sola para causar la enfermedad. En consecuencia, todavía no se ha podido definir una explicación mecánica clara para la influencia de estas mutaciones de BMPR2 sobre la patogenia. OTRAS VÍAS GENÉTICAS

Además de la haploinsuficiencia de BMPR2, otros mecanismos alternativos que implican a genes «modificadores» complementarios pueden también contribuir a la predisposición genética a la HAP. Los datos más prometedores para identificar estos genes modificadores han analizado la asociación entre algunos polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP) concretos y el desarrollo de HAP. Hasta ahora, las variantes de SNP han orientado a algunos genes, como el transportador de serotonina (SERT), Kv1.5 y el canal catiónico trp, subfamilia C, miembro 6 (TRPC6).3 Estas asociaciones no siempre sugieren una relación causal, de forma que se necesitan datos mecánicos adicionales para poder interpretarlos de forma correcta. En el caso de SERT y la transmisión de señales por serotonina, los datos son más prevalentes. La serotonina es un vasoconstrictor y mitógeno que fomenta la hiperplasia e hipertrofia muscular lisa (fig. 56-4B). La serotonina se almacena sobre todo en los gránulos de las plaquetas y tras su secreción se liga a receptores de serotonina acoplados a la proteína G

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Capítulo 56 FIGURA 56-3  Se están empezando a valorar en la molécula los mecanismos patógenos que conectan los estímulos genéticos y exógenos que desencadenan la hipertensión arterial pulmonar (HAP) con fenotipos desregulados distales. Aunque existen numerosos factores de riesgo clínico para la HAP, hace poco que se han empezado a determinar los factores que conducen al desequilibrio de mediadores vasculares y el fenotipo relativamente estereotipado de desregulación vascular. MEC, matriz extracelular; SNC, sistema nervioso central.

(GPCR) presentes en las CML de la arteria pulmonar. La activación de estos receptores disminuye la concentración de adenilato ciclasa y monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), aumentando la contracción. Además, la SERT de la superficie celular permite que se transporte la serotonina extracelular al interior del citoplasma de las CML, lo que activa la proliferación celular directamente por acción de la serotonina o de forma indirecta a través de posibles mecanismos pleiotrópicos. Una serie de observaciones realizadas en los casos de enfermedad idiopática y familiar, en las formas congénitas y en los casos de exposición ambiental han implicado los efectos proliferativos de la serotonina en la HAP.19 En la forma idiopática de HAP se encuentra un aumento de la expresión pulmonar de receptores de serotonina y existe un aumento de las concentraciones plasmáticas de serotonina de forma crónica. Un modelo múrido de HP hipóxica refleja de forma paralela estos cambios.20 Se ha descrito una asociación positiva entre los defectos congénitos en la captación de la serotonina en las plaquetas (p. ej., enfermedad por depósito d) y el desarrollo de la HAP. La exposición crónica a anorexígenos, como dexfenfluramina (inhibidor de la recaptación de serotonina y estimulador de la secreción de esta sustancia), aumenta las concentraciones de serotonina libre circulante. En los ratones estos cambios se acompañan de un aumento de la respuesta de los receptores de tipo 2B de 5HT y la inhibición de las respuestas SERT. En las personas estos cambios se correlacionan con un aumento del riesgo de desarrollar una HAP. Además, la variante alélica L de SERT se asocia a un aumento de la expresión de transportadores y una mayor proliferación muscular lisa. En algunos estudios en personas,21 esta variante se ha vinculado con un aumento del riesgo de HAP en la población homocigota. Los modelos animales de HP han vinculado también la activación de la vía de la serotonina con la progresión de la enfermedad. El tratamiento con serotonina y la hipoxia crónica en un modelo múrido determinó un deterioro de la hemodinámica con aumento de la remodelación de

los vasos.22 La exposición a una mayor cantidad de serotonina empeoró la HP en un modelo múrido heterocigoto BMPR2+/−.23 De un modo similar, la sobreexpresión de SERT en ratones se tradujo en el desarrollo espontáneo de HAP en ausencia de hipoxia y al agravamiento de la HP tras la exposición al estímulo hipóxico.24 Por el contrario, la remodelación vascular y la HP hipóxica se redujeron en los ratones nulos para el receptor 5HT1B25 y desaparecieron en los ratones nulos para el receptor 5HT2B.20 En consecuencia, la transmisión de señales mediante serotonina modula la función del músculo liso pulmonar en situaciones normales y también patológicas y posiblemente contribuya a la progresión de la enfermedad en la HAP. Sin embargo, los intentos de administrar inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como abordaje terapéutico han obtenido resultados variables3 hasta la fecha. Es preciso aclarar mejor la participación exacta de este mecanismo a la HAP.

Factores adquiridos/exógenos Además de la predisposición genética, para que se desarrolle la HAP deben producirse diversos estímulos fisiológicos, adquiridos y/o exógenos. Estos factores se han estudiado suficientemente como para plantear una serie de posibles mecanismos patógenos (v. fig. 56-3). HIPOXIA CRÓNICA

La respuesta vascular pulmonar frente a la hipoxia ha sido bien estudiada en cultivo celular y modelos animales, 26 pero no está clara su repercusión sobre la HAP. En general, las respuestas vasculares pulmonares en la hipoxia aguda y crónica posiblemente permitan la propagación de la HAP y pueden contribuir a los estadios más avanzados de la enfermedad. La hipoxia aguda induce la vasodilatación de los vasos sistémicos, pero se asocia a vasoconstricción en las arterias pulmonares. Este efecto agudo y reversible viene mediado en parte por la regulación al alza de la endotelina 1 (ET-1) y la serotonina y, por otro

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Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar FIGURA 56-4  Mecanismos de transmisión de señales moleculares en la hipertensión arterial pulmonar (HAP). A. Transmisión de señales a través del receptor de tipo 2 para la proteína morfógena ósea (BMPR2) en la vasculatura pulmonar. Las mutaciones heterocigóticas con pérdida de función en BMPR2 se encuentran en todo el gen y determinan una compleja cascada de señales desreguladas, que predisponen a la HAP. Cuando se activa por el ligando de BMP, BMPR2 forma heterodímeros con BMPR1 para activar los factores de transcripción SMAD. La actividad de SMAD permite controlar la diferenciación celular, el tono vascular y la proliferación, además de otras funciones. BMPR1 puede activar también la transmisión de señales mediante el inhibidor de la apoptosis ligado a X (XIAP), que controla la activación del NF-kB y la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), sustancias ambas que facilitan la transmisión de señales proinflamatorias. El BMPR2 tiene también una cola citoplásmica larga, que se liga a numerosas moléculas transmisoras de señales, como SRC, TCTEX, receptor de la tirosina cinasa C activada 1 (RACK1) y dominio cinasa LIM 1 (LIMK1). El LIMK1 puede fosforilar la cofilina (Cfl1), que influye sobre la organización de la F-actina y la translocación nuclear del receptor de glucocorticoides (GR), importante en la inflamación. B. Transmisión de señales de serotonina en la vasculatura pulmonar. Durante la progresión de la HAP se observa un aumento en la biodisponibilidad de serotonina. Esta se debe a un aumento de la liberación por las plaquetas y un aumento de la producción por las células endoteliales (CE). Los receptores de serotonina (5HT-2A, 5HT-2B, 5HT-1B/1D) de las células musculares lisas vasculares (CMLV) se activan e inducen vasoconstricción y remodelación. La sobreexpresión del transportador de serotonina (SERT) aumenta el efecto mitógeno de la serotonina. Los receptores de la serotonina en las plaquetas potencian la agregación. C. El óxido nítrico (NO), la endotelina 1 (ET-1) y la prostaciclina son efectores vasoactivos desregulados en la HAP. En la vasculatura pulmonar, el NO se genera principalmente en las CE y se transporta hacia las CMLV; en ellas estimula la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que induce la relajación vascular y reduce la proliferación. La ET-1 se sintetiza principalmente en las CE, de donde se libera. Activa el receptor del subtipo A de la endotelina (ET-A) en las células musculares lisas (CML), que induce vasoconstricción y proliferación, al tiempo que estimula la liberación de NO y prostaciclina a través del receptor de subtipo B de endotelina (ET-B) de las células endoteliales. La prostaciclina se produce a partir del ácido araquidónico y se libera de las células endoteliales. En las células musculares lisas vasculares activa la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) que induce la relajación vascular e inhibe la proliferación. En la HAP, se encuentra una reducción significativa de las concentraciones de NO y prostaciclina, al tiempo que las concentraciones de ET-1 están notablemente aumentadas. Esto se traduce en un notable desequilibrio entre los mecanismos efectores vasoactivos, con la consiguiente vasoconstricción exagerada y la proliferación anormal de las células musculares lisas vasculares. AM, adrenomedulina; AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; BH4, tetrahidrobiopterina; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; GMP, trifosfato de guanosina; PDE, fosfodiesterasa; TGF-b, factor de crecimiento transformador b; TGF-bR, receptor del factor de crecimiento transformador b; VIP, péptido intestinal vasoactivo. (Adaptado de Archer SL, Weir EK, Wilkins MR: Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: new concepts and experimental therapies. Circulation 121:2045–2066, 2010.)

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Capítulo 56

lado, por la actividad de los canales de potasio sensibles a la hipoxia y la actividad redox en las CMLV pulmonares. De forma coordinada, estos acontecimientos determinan la despolarización de la membrana de las CML, aumentan el calcio citosólico y ocasionan vasoconstricción.27 Por el contrario, la hipoxia crónica induce la remodelación vascular y cambios menos reversibles, entre los que se incluyen la migración y proliferación de las CMLV y el depósito de MEC. Estos acontecimientos celulares de la hipoxia crónica se correlacionan con los fenómenos de remodelación propios de la HAP en estadio terminal; sin embargo, en el estudio histopatológico de la HP hipóxica no se reproducen todos los aspectos de la HAP, lo que indica la clara existencia de diferencias mecánicas en la patogenia, aunque no hayan sido definidas por completo. Estas consideraciones son importantes, sobre todo a la hora de interpretar los estudios sobre la HP hipóxica y extrapolar sus resultados a la patogenia de la HAP. TRASTORNOS DE LA HEMOGLOBINA

Las hemoglobinopatías se asocian a HAP, sobre todo las talasemias y la drepanocitosis.28 La hemólisis que acompaña a estos trastornos puede provocar la destrucción del óxido nítrico (NO) bioactivo por la hemoglobina libre o las especies reactivas del oxígeno (ROS). Además, las ROS pueden aumentar las concentraciones de oxihemoglobina, lo que altera todavía más el transporte de NO a la pared vascular. La falta de NO disponible estimula una cascada inflamatoria y proliferativa, que culmina en la HAP. En concordancia con esta hipótesis, se ha descrito una disminución de la biodisponibilidad de NO con desarrollo de HP tras la hemólisis en un modelo múrido de drepanocitosis29 y de forma aguda en un modelo múrido de hemólisis intravascular.30 Está pendiente encontrar una correlación in vivo con la enfermedad humana. HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

La hipertensión portopulmonar se define como una HAP asociada a hipertensión portal (presión portal > 10 mmHg) asociada o no a una hepatopatía.31 Aproximadamente un 9% de los pacientes con HAP grave tienen hipertensión portal. La hipertensión portopulmonar afecta a un 4-6% de los pacientes derivados para trasplante hepático. La mortalidad perioperatoria del trasplante hepático aumenta de forma significativa en los pacientes con una PAP media superior a 35 mmHg. El diagnóstico de HP suele establecerse unos 4-7 años después del diagnóstico de hipertensión portal, aunque en ocasiones antecede al desarrollo de la misma. El riesgo de HP aumenta con la duración de la enfermedad y se discute la correlación entre la gravedad de la hipertensión portal y el desarrollo de HP. El predominio femenino encontrado en la HAP primaria no se describe en la hipertensión portopulmonar. La supervivencia en estos casos es muy inferior a la descrita en la HAP de otras causas y la supervivencia mediana son 6 meses. Dado que se ha descrito esta entidad en pacientes con hipertensión portal de causa no hepática, parece que el desarrollo de la HAP depende no de la cirrosis, sino de la propia hipertensión portal, aunque se desconoce el mecanismo de la hipertensión portopulmonar. Entre las hipótesis para explicarla destacan la incapacidad de metabolizar la serotonina y otras sustancias vasoactivas en el hígado. Otra alternativa es que la fuerza de cizallamiento secundaria al aumento del flujo pulmonar de sangre ocasione lesiones endoteliales, que activan una cascada de acontecimientos que se traducen en la remodelación adversa característica, que se describe más adelante. ENFERMEDADES DEL COLÁGENO VASCULAR

La arteriopatía pulmonar complica algunas enfermedades autoinmunitarias, sobre todo las asociadas a la variante CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasia) de esclerosis sistémica limitada y, en menor medida, en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide.32 Se ha descrito HAP aproximadamente en el 10-30% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo, en el 5-10% de los pacientes con LES y de forma menos frecuente en asociación a la artritis reumatoide, la dermatomiositis y la polimiositis.33 Es raro que el síndrome de Sjögren se complique con una HAP rápidamente progresiva. Es especialmente importante distinguir la HAP y la HP tromboembólica en los pacientes con LES y síndrome por anticuerpos antifosfolípido. La aparición de HAP en estas enfermedades se ha asociado a fenómeno de Raynaud, lo que sugiere que al menos existen algunas similitudes en la patogenia.34 La presencia de enfermedad intersticial pulmonar y

fibrosis pulmonar, que se describen con frecuencias variables en estos síndromes autoinmunitarios, puede indicar un factor patógeno común en el desarrollo de HAP. En consecuencia, cuando aparecen una fibrosis pulmonar e hipoxia, se describe una significativa inflamación perivascular con depósito de MEC, lo que puede aumentar la vasoconstricción, la proliferación y la remodelación vascular. Los modelos múridos de neumopatía intersticial pueden ser importantes para explicar mejor los mecanismos patógenos. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

Se describe una asociación entre la infección por VIH y la HP aproximadamente en un 0,5% de todos los pacientes con la infección, lo que representa una frecuencia entre 6 y 12 veces superior a la de la población general.35 Es importante destacar que el VIH no infecta el endotelio de las arterias pulmonares, pero se ha propuesto que los mecanismos de la enfermedad son consecuencia directa de la infección por el virus.36 Entre ellos destacan la infección de las CML con la consiguiente alteración en la regulación de la proliferación, el desequilibrio de los mitógenos vasculares en respuesta a la infección sistémica por VIH y la lesión endotelial precipitada por los linfocitos T infectados por VIH. Las acciones directas de las proteínas codificadas por VIH pueden influir también en el desarrollo de HAP.8 La proteína gp120 del VIH puede inducir una disfunción endotelial pulmonar y apoptosis. En un modelo de macaco de infección por virus de la inmunodeficiencia del simio se ha descrito una interacción patógena de la proteína vírica Nef con la pared de los vasos pulmonares, que ocasiona una arteriopatía pulmonar. Los estudios de cultivos celulares han demostrado también la participación de la proteína Tat de VIH en la represión de la transcripción de BMPR2, que puede producir una respuesta proliferativa en la pared vascular. Se ha planteado que el virus herpes 8 humano (VHH-8), que es el agente causal del sarcoma de Kaposi y un patógeno oportunista muy vinculado a la infección por VIH, puede cumplir una función en el desarrollo de la HAP y la progresión a lesiones plexiformes. Aunque inicialmente se describió que la infección por VHH-8 se asociaba a la HAP idiopática,37 esta vinculación no se ha validado de forma constante tras el estudio de más poblaciones. A pesar de todo, la aparición de una HAP en pacientes con infección por VIH posiblemente sea consecuencia de efectos multifactoriales y la patogenia puede implicar tanto los resultados directos de la infección vírica como las secuelas indirectas de los patógenos asociados. FISIOLOGÍA DE LA COMUNICACIÓN

El aumento de flujo a través de la circulación pulmonar se ha asociado desde hace mucho tiempo al desarrollo de HAP. Algunos tipos de cardiopatías congénitas con comunicación sistémica-pulmonar funcional, como las comunicaciones interventriculares (CIV) no controladas o los conductos arteriosos persistentes (CAP) de gran tamaño, determinan siempre una remodelación de los vasos pulmonares con síndrome de HAP clínica durante la infancia (síndrome de Eisenmenger). 38 Aproximadamente un tercio de los pacientes con CIV o CAP fallecen por HAP. El momento en que se realiza la reparación quirúrgica influye en gran medida sobre el pronóstico. Si se repara la comunicación durante los primeros 8 meses de la vida, los pacientes suelen tener una presión pulmonar normal aunque tengan hallazgos patológicos, mientras que los pacientes operados después de los 2 años suelen desarrollar una HAP persistente. Es importante recordar que cuando la RVP iguala o supera la resistencia vascular sistémica, la corrección quirúrgica de la comunicación aumentará todavía más la carga sobre un ventrículo derecho (VD) que ya está sobrecargado, de forma que la situación clínica del paciente se deteriorará y no se revertirá la HAP. La existencia de una comunicación interauricular (CIA) con comunicación sistémica-pulmonar también puede culminar en una HAP con el tiempo.39 Sin embargo, y a diferencia de lo que sucede en la CIV no tratada y el CAP, solo un 10-20% de los pacientes con CIA evolucionan a HAP. Esta observación puede reflejar diferencias en la respuesta de la vasculatura pulmonar a la sobrecarga de presión (como sucede en las comunicaciones de la CIV y el CAP) en comparación con la sobrecarga de volumen (como sucede en la CIA). Además, en los pacientes con una CIA puede existir una predisposición genética específica no identificada para desarrollar una HAP que puede agravar la sobrecarga de volumen en la circulación pulmonar.

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HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIÉN NACIDO

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) se caracteriza por una elevación persistente de la RVP, comunicación derecha-izquierda e hipoxemia grave. Puede asociarse a las enfermedades parenquimatosas pulmonares, como la sepsis, la aspiración de meconio, la neumonía o la mala adaptación del lecho vascular pulmonar o no asociarse a ninguna causa aparente.42 La HPPRN puede causar la muerte durante el período neonatal o puede ser transitoria y resolverse de forma espontánea y completa. Una producción inadecuada de NO puede contribuir de forma importante a la HP persistente en los lactantes y el NO inhalado es útil como tratamiento de este trastorno. OTROS TRASTORNOS

La HAP se describe con menos frecuencia en pacientes con otros sín­ dromes clínicos, como la enfermedad venooclusiva pulmonar, síndromes mielodisplásicos crónicos con trombocitosis y trombocitemias idiopáticas, además de en personas expuestas a estimulantes del sistema nervioso central, como metanfetaminas y cocaína. La desregulación de la transmisión de señales serotoninérgicas8 puede contribuir, pero no explicar estas asociaciones por completo. Por último, la HAP idiopática muestra una predilección por sexo, de origen poco claro con un predominio evidente en las mujeres.43

Efectores vasculares Como consecuencia de los estímulos genéticos y adquiridos de la HAP, los procesos histopatológicos que predominan en las fases tardías de la enfermedad incluyen vasoconstricción, proliferación celular y trombosis. Estos cambios vienen condicionados por un complejo equilibrio alterado entre los efectos vasculares que controlan la vasodilatación y la vasoconstricción, los factores depresores y estimulantes del crecimiento y los mediadores pro- y antitrombóticos. La mayor parte de estos efectos se han descrito ya en revisiones exhaustivas y se describen aquí de forma

específica en relación con su participación conocida en la patogenia de la HAP (tabla 56-1). ÓXIDO NÍTRICO

Las moléculas vasoactivas gaseosas regulan la homeostasia vascular pulmonar y las alteraciones de su producción endógena se han relacionado con la progresión de la HAP. El óxido nítrico es el mejor descrito de estos factores (fig. 56-4C).44 Se trata de un potente vasodilatador arterial pulmonar y un inhibidor directo de la activación de las plaquetas y la proliferación de las CMLV. El óxido nítrico entra por difusión en las células receptoras (p. ej., células musculares vasculares), donde activa la guanilato ciclasa soluble (GCs) para producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). A su vez GMPc interactúa con al menos tres grupos de efectores distintos: proteína cinasas dependientes de GMPc, fosfodiesterasa (PDE) regulada por GMPc y canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos. La síntesis de NO viene mediada por una familia de enzimas NO sintasa (NOS). En la vasculatura pulmonar, las isoformas endoteliales (eNOS) son las más importantes y están reguladas por múltiples factores vasoactivos y estímulos fisiológicos, entre los que se incluyen la hipoxia, la inflamación y el estrés oxidativo. Una reducción de la concentración y la actividad de eNOS, una menor biodisponibilidad de NO, una alteración en la regulación del NO intracelular a través de las cavéolas y un aumento de la degradación de GMPc agravan la progresión de la HAP en estudios humanos y/o modelos animales. La desregulación de NO puede depender también de procesos todavía no bien caracterizados en el transporte de NO en la sangre.45 Los polimorfismos específicos de NOS se han asociado también a la HP. En conjunto estos efectos sugieren un mecanismo coordinado de vasoconstricción desregulada. En correspondencia, en los modelos múridos con una carencia genética de eNOS, GTP ciclohidrolasa 1 (la enzima que limita la velocidad de síntesis de un cofactor esencial de NOS, tetrahidrobiopterina) o dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH, una enzima importante para la degradación de los inhibidores de NOS) se encuentra una susceptibilidad exagerada al desarrollo de HP en respuesta a otros estímulos endógenos.3 Por último, la influencia de NO se traduce en su utilidad terapéutica en la HAP, en forma de NO inhalado46 o de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) dependientes de NO (se comentan de forma detallada más adelante). PROSTACICLINA/TROMBOXANOS

Los metabolitos del ácido araquidónico prostaciclina y tromboxano A2 (TxA2) también pueden tener una función clave en la vasoconstricción, la trombosis y, en cierto grado, la proliferación de la pared vascular (v. fig. 56-4C). La prostaciclina (prostaglandina I2) activa unas vías dependientes de AMPc y sirve como agente vasodilatador y antiproliferativo para el músculo liso vascular, además de ser inhibidor de la activación y agregación de las plaquetas. Por el contrario, el TxA 2 aumenta la vasoconstricción y activa las plaquetas.47 Las concentraciones de prostaciclina sintasa se reducen en las arterias pulmonares de pequeño y mediano calibre de los pacientes con una HAP, sobre todo de tipo idiopático.48 El análisis bioquímico de la orina de pacientes con HAP

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TABLA 56-1 Funciones de los efectores vasculares en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar EFECTOR VASCULAR

CAMBIO EN LA ACTIVIDAD DE LA HAP

EFECTO SOBRE LA VASOCONSTRICCIÓN

EFECTO SOBRE LA PROLIFERACIÓN CELULAR

EFECTO SOBRE LA TROMBOSIS

Serotonina

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Óxido nítrico

Disminuida (Aumentada en las lesiones plexiformes)

Aumentada

(¿?) Aumentada en las lesiones plexiformes

Aumentada

Tromboxano A2

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Prostaciclina

Disminuida

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Endotelina 1

Aumentada

Aumentada

Aumentada

N/A

Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

Disminuida

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) g

Disminuida

N/A

Aumentada

N/A

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

En las moléculas, los patrones de flujo fisiológicos de la fuerza de cizallamiento laminar, el flujo turbulento y la tensión cíclica son reconocidos por las CE, determinando la transducción de señales intracelulares y la modulación de una amplia gama de cambios fenotípicos.40 Importantes trabajos previos se han centrado básicamente en el endotelio de la vasculatura periférica, sugiriendo que el flujo laminar induce un estado vascular quiescente vasoprotector, mientras que el flujo turbulento determina un estado proinflamatorio y trombógeno. No está claro si estos fenotipos dependientes del flujo se recapitulan en la vasculatura pulmonar. En parte esto se debe a la dificultad para estudiar de forma directa los patrones de flujo in vivo en la anatomía de la arteriola pulmonar. Los modelos ex vivo de flujo pulsátil con altos niveles de fuerza de cizallamiento e inhibición crónica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) han demostrado apoptosis de las CE de la arteria pulmonar, seguida de un crecimiento y selección de las células resistentes a la apoptosis que proliferan.41 Por tanto, un aumento crónico del flujo puede permitir la selección de las células con un crecimiento de CE desregulado y la consiguiente expansión clonal o policlonal que da lugar a las lesiones plexiformes.

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Capítulo 56

demuestra una disminución de las concentraciones de un producto de degradación de la prostaciclina (6-ceto-prostaciclina F2a), asociado a un aumento de las concentraciones de un metabolito de TxA2 (tromboxano B2).49 Por tanto, parece que la producción de estos efectores se regula de forma coordinada y que el desequilibrio a favor de TxA2 potencia el desarrollo de HAP. Todavía se tiene que caracterizar la forma de regulación. A pesar de todo, el reconocimiento de este desequilibrio ha llevado al éxito del tratamiento con prostaciclinas y la mejora de la hemodinámica, la situación clínica y la supervivencia de los pacientes con una HAP grave.50 ENDOTELINA 1

La ET-1 se expresa en las CE pulmonares y se ha descrito como un mediador vascular importante en la HAP (v. fig. 56-4C).51 Se comporta como un potente vasoconstrictor en la arteria pulmonar y mitógeno en las CML pulmonares. La respuesta vasoconstrictora depende de la unión al receptor de endotelina A (ET-A) en las CMLV. Esta unión determina un aumento del calcio intracelular además de la activación de la proteína cinasa C (PKC), la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y los genes de respuesta de crecimiento precoces c-fos y c-jun. 52 La acción mitógena de ET-1 sobre las CMLV pulmonares se puede producir a través de ET-A y/o del receptor de tipo ET-B, según la localización anatómica de las células. El receptor A de la endotelina media principalmente la mitogenia en la arteria pulmonar principal, mientras que la mitogenia de las arterias de resistencia depende de las contribuciones de ambos subtipos. Se cree que la vasoconstricción, la mitogenia y la remodelación vascular consiguientes provocan significativos cambios hemodinámicos en la vasculatura pulmonar y ocasionan HAP. Las concentraciones plasmáticas de ET-1 están aumentadas en los animales y personas que sufren una HAP de distintas causas53 y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.54 También en este caso la mejora de la hemodinámica, la situación clínica y la supervivencia de los pacientes con HAP tratados con antagonistas del receptor de ET de forma crónica pone de relieve la importancia de estos efectos.55 PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO

La regulación a la baja del péptido intestinal vasoactivo (VIP) también puede cumplir una función patógena. Esta sustancia es un vasodilatador pulmonar, inhibe la proliferación de las CMLV, inhibe la agregación plaquetaria y elimina radicales libres. Se ha descrito una reducción de las concentraciones de VIP y receptores para VIP en el suero y tejido pulmonar de los pacientes con una HAP.56 Los ratones nulos para el péptido intestinal vasoactivo desarrollan una HP moderada.57 Los valores de presión arterial pulmonar (PAP) y la RVP se reducen en las personas tras el tratamiento con VIP.58,59 Todavía no se ha encontrado una respuesta sobre las cuestiones clave relacionadas con el modo de regulación de la expresión de VIP y su posible función causal en la HAP. RECEPTOR ACTIVADO POR EL PROLIFERADOR DE PEROXISOMAS g

El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) g y la apolipoproteína E (apoE) pueden ser factores integrales en la HAP.60,61 Los PPAR son factores de transcripción nuclear activados por ligando que forman heterodímeros con el receptor del retinoide X para la posterior unión de los elementos de respuesta a PPAR en los promotores de los genes diana. Los pacientes con una HAP idiopática tienen unas concentraciones reducidas de los transcritos de PPAR-g y apoE pulmonar. En concreto PPAR-g es una diana directa de BMP2 en las células musculares lisas de las arterias pulmonares (CMLAP) humanas, que condiciona la estimulación de la síntesis de apoE e inhibición distal de la proliferación de las CMLV. El PPAR-g también regula una serie de proteína cinasas implicadas en la proliferación y migración de las CMLAP. Los agonistas de PPAR-g son antiinflamatorios e inducen fenotipos proapoptosis, factores ambos inhibidores para la patogenia de la HAP. Los ratones con deficiencia del PPAR-g específico del músculo liso muestran una tendencia al desarrollo de HAP. De un modo parecido, los ratones macho con deficiencia de apoE tienen tendencia al desarrollo de una HAP cuando reciben dietas ricas en grasa. Este cuadro revierte mediante la administración de rosiglitazona, un agonista de PPAR-g. A pesar de ello, los resultados obtenidos al administrar rosiglitazona a ratones con HP hipóxica han sido menos convincentes, lo que indica que estos resultados pueden ofrecer una explicación parcial sobre la compleja patogenia molecular de la transmisión de señales por BMPR2 y la patogenia de la HAP.

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Los péptidos natriuréticos auricular y encefálico (ANP y BNP) se producen en el miocardio como respuesta a la distensión. Se unen a receptores de guanilato ciclasa (NPR-A y NPR-B), que inducen la producción de GMPc. El aumento de las concentraciones plasmáticas de estos péptidos en la HAP se ha empleado como marcador de la magnitud de la disfunción del VD.62 La inactivación genética de NPR-2 en ratones se asocia a HP;63 por el contrario, la administración de ANP reduce la HAP en modelos múridos.64 Además, la inhibición de la degradación metabólica de los péptidos natriuréticos mediante inhibidores neutros de la endopeptidasa ha obtenido resultados prometedores en estudios animales sobre HAP. Los estudios en humanos tienen todavía que confirmar esta eficacia. ADRENOMEDULINA

La adrenomedulina es un péptido endógeno que activa las vías de transmisión de señales (p. ej., AMPc, NO-GMPc, fosfatidilinositol-3-cinasa/ Akt) para inducir vasodilatación e inhibir la proliferación. Reduce la PAP media y la hipertrofia del VD en ratas hipóxicas.65 Un péptido relacionado, la adrenomedulina 2, se liga a los mismos receptores celulares que la adrenomedulina y se encuentra elevado en algunas formas múridas de HAP. OTROS EFECTORES

Otros factores que pueden contribuir son la angiopoyetina 1, los gases vasodilatadores monóxido de carbono y sulfuro de hidrógeno, la fosfodiesterasa 1, la survivina, la proteína transportadora de calcio S100A4/ Mts, los canales potencial receptor transitorios y Notch 3.66 Estos pueden ser elementos que participen de forma importante, aunque todavía no bien descrita, en la patogenia de este trastorno.8 Otros factores de crecimiento mitógenos y angiógenos, como VEGF, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento fibroblástico básico 2 (bFGF), el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF) 1 y el factor de crecimiento epidérmico (EGF), pueden tener también alguna implicación en los estadios tardíos de la HAP.

Vías patógenas Nuestros conocimientos sobre las acciones específicas de los efectos individuales han mejorado, pero todavía no está claro cómo se relacionan con los factores genéticos o exógenos proximales que desencadenan la HAP. De hecho, todavía no se ha conseguido vincular de forma definitiva ninguno de estos factores con la patogenia de la enfermedad. Se ha conseguido aclarar este tema porque muchos efectores conocidos parecen estar sometidos a vías reguladoras solapadas proximales que implican la acción de múltiples moléculas vasoactivas.67 La caracterización de estos mecanismos reguladores podría permitir la identificación de los factores moleculares fundamentales en el origen de la enfermedad y ofrecer nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos (v. fig. 56-3). METABOLISMO MITOCONDRIAL

La disfunción metabólica y mitocondrial pueden ser frecuentes en la HAP. Las CE y CMLV del tejido de pacientes con HAP muestran unas mitocondrias dismórficas e hiperpolarizadas. 68 Metabólicamente estas células muestran de forma preferencial una regulación a la baja del metabolismo mitocondrial con inducción de la glucólisis para producir energía. 69 En condiciones hipóxicas, este efecto denominado Pasteur es un acontecimiento adaptativo normal, que mejora la supervivencia celular optimizando la producción de trifosfato de adenosina (ATP), al tiempo que reduce los radicales de oxígeno generados en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Sin embargo, en condiciones de normoxia se cree que este desplazamiento hacia la glucólisis (efecto Warburg) confiere una resistencia anómala frente a la apoptosis y se encuentra de forma llamativa en varias líneas de tumores malignos. Estos cambios metabólicos en las mitocondrias dependen de un factor de transcripción maestro de la hipoxia, el factor inducible por la hipoxia 1a (HIF-1a), y sus dianas fundamentales distales, como la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK), entre otras. 70 En la HAP se produce una desregulación de HIF-1a y PDK1; por el contrario, el tratamiento con dicloroacetato, un inhibidor de PDK, reduce múltiples formas de HAP en modelos múridos (HP hipóxica crónica, HAP monocrotalina e HAP de la rata agouti).71 Cabe suponer que los tratamientos orientados a revertir esta

675 alteración de la regulación metabólica puedan conseguir la mejoría y/o regresión del fenotipo de HAP. DISFUNCIÓN DEL VENTRÍCULO DERECHO

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BIOLOGÍA DE LOS CANALES DE POTASIO

La modulación de los canales de potasio regulados por voltaje (Kv) puede ser un mecanismo patógeno que se superpone también en la HAP.71 Los canales Kv son canales tetraméricos que atraviesan la membrana y conducen de forma selectiva iones potasio; en las CMLAP los canales Kv ayudan a regular el potencial de membrana en reposo. La despolarización que tiene lugar en respuesta a la inhibición o regulación a la baja de Kv determina la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje, con el consiguiente incremento de la concentración intracelular de calcio e inicio de una serie de cascadas de transmisión de señales intracelulares que fomentan la vasoconstricción y la proliferación e inhiben la apoptosis. El análisis de matrices de expresión ha demostrado un agotamiento de canales Kv1.5 en el tejido pulmonar de los pacientes con HAP.74 Actualmente, se desconoce si estas anomalías de los canales Kv son congénitas o adquiridas, pero se han descrito una serie de polimorfismos del gen de los canales Kv1.5 (KCNA5), lo que puede sugerir una predisposición genética al agotamiento de los canales.75 Los fármacos anorexígenos (p. ej., dexfenfluramina, aminorex) son factores de riesgo para el desarrollo de HAP y pueden inhibir de forma directa Kv1.5 y Kv2.1. En la HAP aumentan distintos factores de transcripción (HIF-1a, NFAT y c-jun) con la consiguiente regulación a la baja de la expresión de Kv1.5 en las CMLAP. La inhibición de estos factores aumenta en consecuencia la expresión de Kv1.5, con aumento de la corriente Kv y, en algunos casos, mejora de la remodelación de la arteria pulmonar en los modelos múridos de HP hipóxica. La inhibición de las corrientes Kv en las CML puede estar regulada por la serotonina, el TxA2 y quizá NO. Además, la transmisión de señales por BMP puede regular la expresión del receptor Kv. En conjunto, la vía Kv puede representar un punto de regulación común en la patogenia. En consecuencia, cabría esperar que una mayor activación de Kv indujera vasodilatación y permitiera la regresión de la remodelación vascular. La transferencia in vivo del gen de los canales Kv a ratas con hipoxia crónica ha conseguido mejorar la HP y sugiere una posible utilidad terapéutica.76 TIROSINA CINASAS

Las fases finales de la HAP se caracterizan por una expresión o actividad exageradas de múltiples factores de crecimiento, entre los que se incluyen PDGF, factor de crecimiento fibroblástico (FGF) 1 y 2, EGF y VEGF. Parecen que todos estos factores contribuyen de forma importante a

TRANSMISIÓN DE SEÑALES MEDIANTE RHO CINASA

Múltiples tipos de células vasculares dependen de la vía de transmisión de señales de la Rho cinasa para mantener la función homeostática y responder ante las lesiones.81 Rho es una proteína transportadora de trifosfato de guanosina (GTP), que activa su diana distal, la Rho cinasa, en respuesta a la activación de diversos GPCR (incluidos los relacionados con la vía de transmisión de señales BMP/SMAD y de serotonina). La activación in vitro de estas cascadas de transmisión de señales modula múltiples procesos celulares, como un aumento de la vasoconstricción, proliferación, alteración en la respuesta endotelial frente a los vasodilatadores, remodelación pulmonar crónica y regulación al alza de citocinas vasoactivas a través de la vía de transcripción del factor nuclear kb (NF-kB). La actividad de la Rho cinasa se ha vinculado de forma específica con una serie de efectores conocidos en la HAP, como ET-1, serotonina y eNOS, entre otros. El aumento de la actividad Rho cinasa se ha demostrado en modelos animales de HAP82,83 y fasudil intravenoso, que es un inhibidor selectivo de Rho cinasa, induce vasodilatación pulmonar y regresión de la HAP en diversos modelos animales8 y también en pacientes con una HAP grave refractaria a los tratamientos convencionales.84,85 En conjunto, estos datos sugieren que la Rho cinasa puede controlar el «cambio» molecular maestro en la arteria pulmonar y pasar del estado quiescente de la salud a un estado activado propio de la enfermedad. En consecuencia, la Rho cinasa se considera una diana terapéutica proximal novedosa e interesante para el tratamiento de la HAP. INFLAMACIÓN

Según refleja la potente asociación entre la HAP y diversos estados autoinmunitarios e infecciosos y también la presencia importante de linfocitos B y T y macrófagos en las lesiones plexiformes, en la HAP en estadio terminal predomina una situación de inflamación grave. Las ratas desnudas atímicas, que no tienen linfocitos T funcionantes, muestran una mayor sensibilidad a la HAP.86 La desregulación de los linfocitos T puede tener una importancia importante porque los linfocitos T reguladores (Treg) están incrementados, mientras que los linfocitos citotóxicos CD8+ se reducen en la HAP idiopática.87 Además, una serie de citocinas quimioatrayentes y proinflamatorias de la arteria pulmonar están reguladas al alza en modelos animales y personas con HAP grave. Entre otros destacan interleucina (IL) 1b, TGF-b1, bradicinina, proteína quimiotáctica para los monocitos 1, fractalcina, RANTES y leucotrienos. La 5-lipooxigenasa (5-LO) regula la síntesis de leucotrienos, que a su vez potencian la liberación de citocinas. Esta 5-lipooxigenasa puede ser un posible factor proximal implicado en la aparición de un estado proinflamatorio y se han detectado concentraciones aumentadas de 5-LO en los macrófagos y el endotelio pulmonar obtenido de pacientes con una HAP idiopática.88 En diversos modelos múridos de HAP, la sobreexpresión de 5-LO ha empeorado la HP y agravado la remodelación vascular,89 mientras que los inhibidores de 5-LO han mejorado la HP. Por eso, resulta tentador plantearse que la propia 5-LO puede tener una función reguladora proximal en la progresión de la HAP. BIOLOGÍA DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

La actividad serina elastasa específica de los vasos se ha vinculado con la patogenia de la HAP mediante la regulación de la respuesta de remodelación en la MEC.90 En las arteriolas pulmonares, las serina elastasas se secretan hacia el espacio extracelular donde activan las metaloproteinasas de la matriz (MMP) e inhiben los inhibidores tisulares de MMP (TIMP). Tanto las MMP como las elastasas degradan la mayor parte de los componentes de la MEC, determinando la regulación al alza de la fibronectina (FN) y la posterior facilitación de la emigración celular. La degradación de la matriz también aumenta la transmisión

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

Tras el nacimiento se produce una reducción típica de la PAP, lo que condiciona la involución del VD a una estructura de pared delgada en el adulto. Durante los procesos patológicos que cursan con PAP aumentada en la HAP, se observa una hipertrofia del ventrículo derecho (HVD) y tensión sobre el mismo, que se sigue de insuficiencia ventricular derecha salvo que se realice tratamiento. Desde un punto de vista histórico se ha asumido que las vías moleculares que regulan la insuficiencia del ventrículo izquierdo (VI), que están mejor caracterizadas, participan también de forma importante en la insuficiencia del VD. Las evidencias actuales sugieren que pueden existir diferencias moleculares y fisiológicas evidentes entre la insuficiencia del VI y el VD, que actualmente están empezando a ser analizadas.72 Así, por ejemplo, PDE5, que se expresa en el VD fetal, se regula al alza de forma selectiva en el VD hipertrófico. Es interesante que la inhibición de PDE5 estimule la contractilidad del VD sin afectar al VI, dado que en este no se expresa PDE5. Se han descrito cambios metabólicos propios del VD. El VD normal puede emplear ácidos grasos o glucosa según demanda para producir energía. En la HVD el VD depende casi de forma exclusiva de la glucólisis. En la HVD se produce una activación de la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP), lo que conserva las concentraciones de ATP aumentando el transporte y la glucólisis de la glucosa al tiempo que inhibe el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) mediante la represión de la acetil-coenzima A carboxilasa.73 Además, durante la HVD se produce una activación de PDK, que determina un cambio metabólico que pasa de la fosforilación oxidativa a la glucólisis. En consecuencia, se ha planteado que el VD hipertrófico se comporta como un «miocardio en hibernación», lo que sugiere que el VD puede ser una diana terapéutica en la HAP.3

la remodelación arterial obstructiva característica de la HAP a través de vías sinérgicas y combinadas. Algunos de los receptores de estos factores de crecimiento son tirosina cinasas receptoras transmembrana, que activan una serie de vías de transmisión de señales intracelular diversas y solapadas. La inhibición de los receptores de EGF77 y PDGF78 mejora la hemodinámica y la supervivencia en la HAP. Se han publicado casos sobre el efecto beneficioso de añadir imatinib (un inhibidor no selectivo de tirosina cinasa)79 o sorafenib (un «inhibidor de múltiples cinasas»)80 al tratamiento basal de la HAP; sin embargo, es necesario aclarar mejor mecánicamente la función específica de las tirosina cinasas en la patogenia de la HAP.

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Capítulo 56

de señales a través de integrinas, con la consiguiente expresión de la glucoproteína tenascina C. La tenascina C actúa en colaboración con otros factores para fomentar la proliferación de las CML. Se ha descrito aumento de la degradación de la elastina91 en las arterias pulmonares de los pacientes con una cardiopatía congénita con la consiguiente HAP. En el tejido pulmonar de pacientes con una HAP que tienen mutaciones de BMPR2 y en modelos múridos de HAP, se ha descrito un aumento de la producción y actividad de las elastasas vasculares92 y tenascina C.93 Esta regulación al alza de la función de la elastasa puede ser inducida por una serie de efectores vasculares implicados en la HAP, entre los cuales se incluyen NO, serotonina y, en teoría, la vía BMP. Los inhibidores de la elastasa pueden inducir la apoptosis de las CML en cultivo celular y mejorar la HAP en modelos animales.94,95 Por tanto, la función de las elastasas podría representar una diana terapéutica novedosa.

Fisiopatología clínica El lecho vascular pulmonar muestra una notable capacidad de dilatarse y reclutar vasos no perfundidos, para adaptarse con facilidad a la llegada de un volumen mayor de sangre. En la HAP se pierde esta capacidad. La función del VD es muy dependiente de la poscarga y funciona con menos eficiencia cuando aumenta la RVP. Al aumentar la poscarga, el VD se hipertrofia y dilata. En los estadios precoces de la HAP, la PAP en reposo sigue siendo normal y se mantiene el gasto cardíaco (GC), pero con el esfuerzo la PAP sufre un aumento anormal y el VD no consigue aumentar el GC. Con la HP progresiva puede producirse al final una reducción de la PAP medida porque disminuye el GC, aunque la RVP sigue siendo elevada. La función cardíaca se caracteriza por una sobrecarga sistólica y diastólica del VD por insuficiencia tricuspídea. El VI no se afecta de forma directa en la enfermedad vascular pulmonar, pero cuando la PAP aumenta hasta un punto en el que el VD pierde su forma de semiluna normal para expandirse hacia el VI, se puede producir una alteración de la repleción del VI, con aumento de la presión telediastólica del VI y reducción del GC, fenómeno que se denomina efecto Bernheim inverso. Las dos causas más frecuentes de muerte en la HAP son la insuficiencia progresiva del VD y la muerte súbita. La insuficiencia ventricular derecha se puede exacerbar por la neumonía y la hipoxia alveolar puede agravar la vasoconstricción y alterar todavía más el GC. La muerte súbita se puede deber a arritmias, que se asocian a la hipoxemia y la acidosis, a embolias pulmonares agudas, a una hemorragia pulmonar masiva y a la isquemia subendocárdica del VD.96

Evaluación diagnóstica Abordaje inicial No existen hallazgos patognomónicos en la HAP, de forma que el diagnóstico se establece por exclusión. Se debe realizar una evaluación exhaustiva para descartar posibles factores que contribuyan, entre los que se incluyen las causas de las variantes secundarias de HP que exigen un abordaje terapéutico distinto. Es importante descartar antecedentes familiares de HP, muertes precoces sin causa que las explique, cardiopatías congénitas y enfermedades de colágeno vascular. En la anamnesis se deberían incluir todos los factores de riesgo asociados a la HP para tratar de explicar la aparición de la HAP y descartar causas de HP secundaria. Se debe realizar una valoración funcional según la clasificación funcional de la insuficiencia cardíaca congestiva de la New York Heart Association (NYHA), adoptada para la HAP en el simposio patrocinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS).1 Además de la anamnesis exhaustiva, en la evaluación diagnóstica se debería incluir exploración física, prueba de esfuerzo (p. ej., marcha de 6 m), radiografía de tórax, electrocardiografía, pruebas de función pulmonar, gasometría arterial y otras pruebas analíticas, pruebas radiológicas cardíacas y pulmonares no invasivas y cateterismo cardíaco con determinación de la respuesta a los vasodilatadores (fig. 56-5). SÍNTOMAS

Cuando los pacientes desarrollan síntomas, la HAP suele estar evolucionada y el GC está reducido. La falta de especificidad de los síntomas de presentación puede ser origen de un prolongado retraso en el diagnóstico en la mayor parte de los pacientes. El síntoma de presentación más frecuente es la disnea de esfuerzo, que afecta a casi todos los pacientes cuando progresa la enfermedad. Otros síntomas de presentación in-

cluyen fatiga, síncope o presíncope, dolor torácico, edema de las extremidades inferiores o palpitaciones. La disnea puede deberse a una alteración de la distribución del oxígeno durante el ejercicio, secundaria a la incapacidad de aumentar el GC para adaptarse al aumento de las demandas de oxígeno. El síncope se produce cuando el GC sufre una limitación importante y aparece una alteración del flujo cerebral, que resulta insuficiente durante el esfuerzo. El dolor torácico de la HAP puede deberse a una isquemia subendocárdica del VD. HALLAZGOS FÍSICOS

Los hallazgos clínicos iniciales de la HAP suelen ser sutiles. Los primeros signos de la enfermedad pueden ser el impulso del VD, un aumento del tono del segundo ruido cardíaco de origen pulmonar y un cuarto ruido cardíaco en el lado derecho. En ocasiones, se encuentra un tercer ruido cardíaco en el lado derecho y un soplo sistólico paraesternal izquierdo por insuficiencia tricuspídea. La aparición de distensión venosa yugular, ascitis y edema periférico indican una insuficiencia cardíaca derecha franca. La exploración física debe también valorar los signos asociados a enfermedades específicas asociadas a la HAP, como enfermedades del colágeno vascular, hepatopatías, VIH, THH, enfermedades tiroideas y todas las causas secundarias de HP. PRUEBAS ANALÍTICAS

Se deberían buscar causas secundarias de HAP y solicitar serologías para VIH y enfermedades del colágeno vascular, pruebas de función hepática (PFH) y exposición a tóxicos. La función tiroidea también se debería valorar. Puede existir una trombocitopenia en la HAP grave y a ella contribuyen muchas causas, como la activación y la agregación plaquetaria, el secuestro vascular pulmonar, la hepatoesplenomegalia con secuestro esplénico y un síndrome de mecanismo autoinmunitario similar a la púrpura trombocitopénica idiopática.97 La trombocitopenia puede asociarse a una hemólisis microangiopática cuando la sangre fluye a través de los depósitos de fibrina de las lesiones plexiformes, con el consiguiente cizallamiento de los eritrocitos y las plaquetas. La prostaciclina también puede inducir trombocitopenia. La trombocitosis puede aparecer en los pacientes después de la esplenectomía. En los pacientes con una HP, las elevadas concentraciones de ANP y BNP tienen una evolución paralela a la reducción de la función del VD. Las concentraciones de estos dos péptidos se reducen cuando se emplea el tratamiento con prostaciclinas y se asegura la mejora hemodinámica. El aumento posterior de BNP plasmático es un factor predictivo independiente de la mortalidad.98 ESTUDIOS RADIOLÓGICOS

La radiografía de tórax de los pacientes con una HP suele mostrar una hipertrofia del tronco pulmonar y las arterias pulmonares hiliares, con amputación de los vasos periféricos y obliteración del espacio claro retroesternal por el aumento de tamaño del VD (fig. 56-6). En ocasiones la radiografía de tórax puede parecer normal.5 Se emplea la tomografía computarizada (TC) de alta resolución para valorar el parénquima pulmonar y descartar una enfermedad intersticial a dicho nivel. La TC helicoidal permite valorar la presencia de trombos en las arterias pulmonares centrales. La gammagrafía de ventilación/ perfusión permite descartar una tromboembolia pulmonar crónica. En los pacientes con una HAP, estas gammagrafías pueden ser normales o mostrar exclusivamente defectos parcheados. Cuando estas pruebas no sean concluyentes, será preciso realizar una angiografía pulmonar, en la que se reconocerá la amputación de los vasos periféricos en la HAP y de este modo se podrá descartar por completo una enfermedad tromboembólica. El uso de la angiografía por resonancia magnética (ARM) no se ha generalizado, pero recientemente se ha demostrado que permite identificar a los pacientes con HAP con una sensibilidad y valor predictivo negativo elevado.98 ELECTROCARDIOGRAMA

El electrocardiograma (ECG) no es una herramienta sensible ni específica para la detección selectiva. En las formas avanzadas de la enfermedad, el ECG muestra en general signos de sobrecarga e hipertrofia del corazón derecho, incluida desviación del eje hacia la derecha y evidencia de hipertrofia ventricular derecha. La existencia de un trastorno de la conducción no es típica de la HAP. La evidencia de tensión sobre el corazón derecho en el electrocardiograma se ha asociado a una reducción de la supervivencia.2

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FIGURA 56-6  Radiografía de tórax en una hipertensión arterial pulmonar (HAP). Las arterias pulmonares son muy prominentes en ambos lados y muestran una abrupta pérdida de calibre (o «amputación») de los vasos debida a un aumento de la resistencia vascular periférica (RVP) y la reducción del flujo. Se observa un aumento de tamaño de la aurícula y el ven­ trículo derechos. El parénquima pulmonar es normal.

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

FIGURA 56-5  Evaluación diagnóstica ante la sospecha de una hipertensión arterial pulmonar (HAP). (Véase en el capítulo 58 el comentario sobre la hipertensión pulmonar se­ cundaria.) ECG, electrocardiograma; EPOC, enfer­ medad pulmonar obstructiva crónica; EVC, en­ fermedad vascular del colágeno; GA, gaso­ metría arterial; gammagrafía V/Q, gammagrafía de ventilación/perfusión; HAP, hipertensión­ arterial pulmonar; HC, hemograma completo; HP, hipertensión pulmonar; PECP, prueba de esfuerzo cardiopulmonar; PFH, pruebas de fun­ ción hepática; PFP, pruebas de función pulmonar; PSAP, presión sistólica arteria pulmonar; RVP, resistencia vascular pulmonar; Rx, radiografía de tórax; TC, tomografía computarizada; VI, ventrículo izquierdo; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

678 PRUEBAS DE FUNCIÓN PULMONAR

Capítulo 56

Las pruebas de función pulmonar (PFP) son importantes para descartar causas secundarias de HP, sobre todo enfermedad obstructiva crónica de la vía aérea. La obstrucción de la vía aérea no es típica de la HAP, aunque se han descrito casos de obstrucción bronquial secundaria a un aumento de tamaño de las arterias pulmonares. Los pacientes con HAP muestran típicamente datos límite de fisiología restrictiva, una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) e hipoxemia con hipocapnia.5 La reducción de DLCO se debe a una reducción del volumen de sangre en los capilares alveolares. En un estudio de función pulmonar realizado en 79 pacientes con HAP, se encontró una reducción significativa de DLCO (como media 68% de los valores predichos) en un 75% de los casos y una fisiología restrictiva leve en un 50% de ellos.99 ECOCARDIOGRAFÍA

La ecocardiografía transtorácica es una herramienta diagnóstica clave para valorar a los pacientes con una HP. 96 Puede determinar la existencia de una enfermedad del lado izquierdo del corazón, una enfermedad valvular y las comunicaciones intracardíacas y permite medir de forma no invasiva la PAP. Cuando se identifica una elevación de la PAP, se debería realizar un cateterismo de la arteria pulmonar. En la ecocardiografía de los pacientes con HAP se suele encontrar una hipertrofia y dilatación del VD, aumento de tamaño de la aurícula derecha y reducción del tamaño de la cavidad del VI porque el tabique interventricular se abomba en la enfermedad avanzada. La vena cava inferior se distiende típicamente y no se colapsa durante la inspiración en la enfermedad evolucionada. Es posible estimar la PAP sistólica mediante la determinación con Doppler de la velocidad de flujo insuficiente en la tricúspide. El límite superior de la PAP sistólica normal suele ser 40-50 mmHg en reposo, que se corresponde con una velocidad de insuficiencia tricuspídea de 3-3,5 m/s (aunque este valor depende de la edad, del índice de masa corporal [IMC] y la presión auricular derecha). Sin embargo, existen limitaciones para la determinación por Doppler de la PAP; pueden existir resultados falsos negativos en pacientes con imágenes de mala calidad o elevaciones moderadas de la PAP. Las estimaciones Doppler de las presiones dependen también del operador. Los estudios de comparación de los valores de PAP medidos con Doppler y los estimados mediante cateterismo obtienen resultados variables, aunque algunos describen que la determinación Doppler infraestima la PAP sistólica.98 La ecocardiografía posiblemente sea la mejor técnica por su elevado valor predictivo negativo, aunque una serie de rasgos ecocardiográficos de HAP sugieren un peor pronóstico.100 Entre ellos se incluyen principalmente los marcadores ecocardiográficos de disfunción del VD (p. ej., tamaño ventricular o auricular derecho, desplazamiento del tabique hacia el VI durante la diástole, desplazamiento del plano del anillo de la tricúspide para aproximar la fracción de eyección del VD, índice miocárdico en el VD). Sin embargo, es importante recordar que las estimaciones mediante ecocardiografía de la presión sistólica del VD no predicen la supervivencia.101 La ecocardiografía de esfuerzo es una prueba más sensible para detectar la presencia de una HAP precoz y tiene especial utilidad en los casos pediátricos, en los que puede condicionar las decisiones sobre la cirugía. Se han hecho estudios sobre la utilidad de la ecocardiografía de esfuerzo como herramienta para la detección selectiva, que permita identificar a los portadores asintomáticos de mutaciones de BMPR2 en las familias con HAP.102 Un ecocardiograma en reposo que muestre una presión normal en la AP suele descartar el diagnóstico de HP. Cuando existe una intensa sospecha de HP o el paciente presenta una disnea de causa no explicada, la ecocardiografía de esfuerzo puede mostrar una HAP inducida por el esfuerzo. CATETERISMO CARDÍACO

El cateterismo cardíaco sigue siendo la prueba de referencia para diagnosticar la HAP y clasificar el tipo de la misma. Esta prueba permite medir directamente las presiones en el corazón derecho y la AP y también mide la presión de enclavamiento de la arteria pulmonar y el GC. Se puede emplear también para valorar la reserva de vasodilatación (v. posterior comentario en el apartado sobre tratamiento vasodilatador) y es el principal factor que determina el pronóstico en la HP. Es posible realizar el cateterismo cardíaco durante el esfuerzo para valorar una

posible HP inducida por esfuerzo, situación en la que la PAP en reposo es normal, pero sufre una elevación anormal durante el esfuerzo. PRUEBAS DE ESFUERZO

No es necesario realizar pruebas de esfuerzo para diagnosticar la HP, aunque pueden aportar información útil sobre el pronóstico. La prueba de esfuerzo más empleada y reproducible es la prueba de la marcha de 6 min. Se suele realizar tras confirmar el diagnóstico mediante cateterismo cardíaco y a intervalos regulares para monitorizar la situación funcional. Se ha demostrado que la distancia recorrida en 6 min disminuye en proporción a la clase funcional de la NYHA y es un potente factor predictivo independiente de mortalidad. Los pacientes con una HAP que caminan 300 m o menos y muestran una reducción de la saturación de oxígeno arterial del 10% a la distancia máxima presentan un aumento significativo de la mortalidad.98 Se debería evitar la prueba de esfuerzo máximo porque se han descrito casos de muerte súbita y síncope. La prueba de esfuerzo cardiopulmonar con o sin ecocardiografía se emplea cada vez más en estudios de investigación y permite distinguir la HAP de la HP secundaria a una insuficiencia cardíaca diastólica. DETECCIÓN SELECTIVA

Se recomienda la detección selectiva en pacientes asintomáticos de alto riesgo de HAP.103 Se discute cuál es la población exacta en la que realizar la detección selectiva, dado que la prevalencia de la enfermedad es baja incluso en los grupos de pacientes de riesgo aumentado. Entre los grupos de pacientes que probablemente se podrían beneficiar de la detección selectiva destacan aquellos pacientes que tienen mutaciones predisponentes a la HAP conocidas, familiares de primer grado en un conjunto de casos de HAP familiar, pacientes con esclerodermia, hipertensión portal antes del trasplante hepático y pacientes con comunicaciones sistémico-pulmonares congénitas.104 Algunos pacientes deberían ser valorados para descartar una HAP exclusivamente cuando se manifiesten síntomas sugestivos de la enfermedad, como sucede en los pacientes con enfermedades del colágeno vascular distintas de la esclerodermia, pacientes con VIH, adictos a drogas por vía intravenosa, consumidores de fármacos anorexígenos y pacientes con una hipertensión portal que no sean candidatos al trasplante. La detección selectiva de los pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos debería iniciarse con una anamnesis exhaustiva y exploración física para descartar los síntomas o signos compatibles con una HP, tras lo cual se deberían realizar las pruebas diagnósticas si los resultados no fueran concluyentes. La ecocardiografía transtorácica es la mejor prueba no invasiva para la detección selectiva. PRUEBAS GENÉTICAS

Las pruebas genéticas de los individuos asintomáticos no se consideran en este momento un método eficaz de diagnóstico, dada la baja penetración de la manifestación de la enfermedad incluso en presencia de una mutación predisponente. El riesgo de enfermedad de los familiares de primer grado de los pacientes con HAP es relativamente bajo, lo que ha llevado a plantearse dudas sobre la necesidad de realizar detección selectiva genética en sus familiares. Los autores que defienden esta opción consideran que la detección selectiva de los pacientes asintomáticos puede mejorar el conocimiento de la prevalencia de HAP familiar y arrojar luz sobre si el tratamiento precoz influye en la patogenia del trastorno. La detección selectiva también permite que los individuos de riesgo conozcan el peligro que puede en teoría aumentar la penetración de la enfermedad.105 Sin embargo, las pruebas genéticas pueden tener resultados confusos; aunque los familiares tengan una mutación predisponente, sigue existiendo un riesgo aproximado del 80% de que no manifiesten ningún fenotipo discernible. Es destacable que esta situación puede resultar perjudicial desde un punto de vista psicológico, laboral y de coberturas por seguros y, si se realiza, debería venir seguida de un asesoramiento genético adecuado.

Tratamiento No se dispone de tratamientos curativos conocidos para la HAP, pero las opciones terapéuticas actuales mejoran de forma espectacular la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con una HAP. Recientemente la American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology han colaborado con el American College of Chest Physicians, American Thoracic Society y Pulmonary Hypertension Association para

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elaborar unas recomendaciones de consenso de tratamiento de la HAP103 (fig. 56-7).

Medidas generales Cualquier conducta que aumente la demanda de oxígeno o el GC puede empeorar los síntomas de la HAP y la insuficiencia del VD. Se debería evitar el esfuerzo físico intenso. Las alturas y los aviones no presurizados pueden inducir hipoxia y HP inducida por ella. Se deberían administrar suplementos de oxígeno en caso necesario si el paciente se va a exponer a una gran altura. La HAP se considera una contraindicación absoluta para el embarazo, dado que puede precipitarse una insuficiencia cardíaca derecha mortal. En teoría los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de hipercoagulabilidad, lo que puede provocar episodios de tromboembolia que podrían exacerbar la HAP. A pesar de todo, es frecuente que las mujeres no fumadoras con una HAP empleen estos fármacos sin sufrir episodios de tromboembolia.

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Anticoagulación La anticoagulación se ha incorporado al tratamiento de la HAP por la presencia de trombosis en AP pequeñas, el riesgo de que la HAP se complique con un componente tromboembólico y por el aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en presencia de un GC bajo. No se ha realizado de momento ningún estudio controlado sobre anticoagulación en la HAP, pero la anticoagulación se basa en la mejora de la supervivencia de los pacientes tratados con warfarina en estudios pequeños de tipo histórico.106 El valor que se suele recomendar es el cociente normalizado internacional (INR) es 2-2,5.107 Aunque la prostaciclina inhibe la agregación plaquetaria, es típico emplear anticoagulación adicional cuando no existen contraindicaciones. Dado que los pacientes con una comunicación sistémico-pulmonar congénita tienen un riesgo aumentado de hemoptisis, algunos médicos no recomiendan emplear en ellos anticoagulación.108

Oxigenoterapia La administración de oxigenoterapia adicional se debería plantear en pacientes con una hipoxemia en reposo (presión parcial de oxígeno en la sangre arterial [Pao2] < 55 mmHg o saturación de oxígeno en sangre

arterial [Sao2] < 88%). La hipoxemia inducida por la comunicación en los pacientes con un agujero oval permeable o una comunicación intracardíaca no responde a la administración de oxígeno adicional. No se ha realizado ningún estudio controlado, aunque la oxigenoterapia puede mejorar la calidad de vida porque mejora la disnea y la capacidad de realizar ejercicio, sin embargo el equipo empleado para administrar el oxígeno puede limitar la movilidad.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca derecha Los diuréticos reducen el volumen intravascular y la congestión hepática. Un uso cuidadoso de los diuréticos de asa y tiacídicos puede facilitar un manejo adecuado, pero se debe evitar una diuresis excesiva, dado que puede alterar el GC porque reduce la precarga del VD. La digoxina no se suele emplear en la HAP salvo para controlar el ritmo en las arritmias. Los inótropos intravenosos pueden mejorar de forma aguda los síntomas de la insuficiencia cardíaca derecha, pero no se pueden emplear de forma crónica.

Tratamientos específicos para la vasculatura pulmonar DETECCIÓN SELECTIVA INICIAL DE LA RESERVA VASODILATADORA

En general, se realizan pruebas de vasorreactividad aguda como prueba de detección selectiva inicial para medir la reserva vasodilatadora y la posible respuesta al tratamiento vasodilatador.109 En general, se acepta que una respuesta significativa frente a los vasodilatadores es una reducción de la RVP de al menos un 25% con una disminución de la PAP media por debajo de 40 mmHg. Otros parámetros incluyen una reducción superior al 20% de la PAP sistólica, una caída superior a 10 mmHg de la PAP media o un aumento del índice cardíaco del 30% o superior. Los fármacos que se emplean con más frecuencia en las pruebas de vasorreactividad aguda son NO inhalado y prostaciclina intravenosa (epoprostenol), adenosina e iloprost, un análogo de la prostaciclina con menos efecto sobre la vasculatura sistémica. La rea­ lización de pruebas con más de un fármaco no aporta ninguna ventaja. La provocación con vasodilatador se debería realizar con cuidado por el riesgo de hipotensión sistémica inducida por fármacos (p. ej., con prostaciclina) que puede reducir el flujo coronario del VD y causar isquemia en el mismo.

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

FIGURA 56-7  Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), adaptado de las recomendaciones de la AHA/ACC/ACCP de 2007. Las letras que acompañan a las recomendaciones se basan en una combinación del nivel de evidencia y el beneficio percibido: de forma que A, recomendación intensa; B, recomendación moderada; C, recomendación débil. Las recomendaciones seguidas de E se basan en la opinión de expertos en lugar de hacerlo en las evidencias generadas por estudios clínicos. AC, antagonistas del calcio; CF, clase funcional; HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática; inh., inhalado; i.v., intravenoso; s.c., subcutáneo. (Adaptado de Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al: Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 131:1917–1928, 2007.)

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Capítulo 56

La mayor parte de los estudios sobre la HAP describen un porcentaje de pacientes que responden a los vasodilatadores entre un 12 y un 25%.96 No existe ninguna característica específica clínica o de la enfermedad que permita predecir de forma fiable la respuesta a vasodilatadores. La falta de respuesta a los vasodilatadores administrados de forma aguda predice la respuesta al tratamiento con vasodilatadores orales (es decir, los pacientes que no responden al NO inhalado tampoco lo hacen a los antagonistas del calcio orales). Sin embargo, la respuesta a los vasodilatadores agudos no predice la respuesta a la prostaciclina. Se suele recomendar un tratamiento de prueba a largo plazo con antagonistas del calcio en los pacientes con una HAP que responden a la provocación con vasodilatadores con una reducción de la RVP de 50 o superior. ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Los antagonistas del calcio son los fármacos orales de elección para el tratamiento de los pacientes con una respuesta significativa a los vasodilatadores agudos.109 Se ha demostrado que estos fármacos mejoran la hemodinámica, la función del VD y la supervivencia en la subpoblación de pacientes con una HAP que responden a las pruebas de vasorreactividad aguda.110 No se recomienda el tratamiento empírico sin pruebas con vasodilatadores por la alta frecuencia de fracasos del tratamiento. Tanto el nifedipino como el diltiacem son eficaces en los pacientes adecuados y la elección entre estos dos fármacos depende de la frecuencia cardíaca en reposo. Las dosis de estos fármacos necesarias para reducir la RVP son muy superiores a las empleadas en otras indicaciones, lo que condiciona que los efectos secundarios sistémicos sean un problema relevante, especialmente por la hipotensión y el edema de las extremidades inferiores. El verapamilo no se emplea porque tiene más efectos inótropos negativos. La administración aguda de amlodipino provoca vasodilatación pulmonar, aunque no se ha estudiado su eficacia a largo plazo. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA 1

En este momento está aprobado el uso oral de tres antagonistas del receptor de endotelina en la HAP: dos en EE. UU. (bosentán y ambrisentán) y uno en Europa y Canadá (sitaxsentán).111 El bosentán es un antagonista inespecífico que reconoce los receptores de endotelina de tipos A (ET-A) y B (ET-B), mientras que ambrisentán y sitaxsentán son específicos de ET-A. Se cree que la inhibición específica de ET-A puede aportar más beneficios porque reduce los efectos vasoconstrictores de ET-A al tiempo que conserva los efectos vasodilatadores y de eliminación de ET-1 de los receptores de ET-B. Se ha demostrado que estos tres compuestos mejoran la capacidad de realizar esfuerzo y la hemodinámica en estudios clínicos de 12 a 16 semanas de duración.112-114 El bosentán también ha mejorado la supervivencia en algunos estudios abiertos y de comparación con datos de controles históricos.96 Los datos de supervivencia a largo plazo de los inhibidores selectivos de la endotelina también parecen favorables y algunos datos preliminares sugieren que el tiempo hasta el deterioro clínico mejora más con sitaxsentán que con bosentán. No se dispone todavía de datos de supervivencia claros generados en estudios clínicos bien diseñados. Dada la eficacia y facilidad de utilización, en este momento se recomienda la administración de bosentán para pacientes con una HAP en clase funcional III estables como tratamientos de primera o segunda línea. Una complicación fundamental de bosentán es el aumento dependiente de la dosis de las transaminasas hepáticas, que obliga a suspender el fármaco en un 2% de los pacientes y ajustar la dosis en un 8-12% de los casos. Pueden aparecer casos de toxicidad hepática. La teratogenicidad es un efecto de clase de estos fármacos. Cabría esperar un beneficio hemodinámico tardío, que contrasta con el efecto inmediato de las prostaciclinas. El bosentán puede modificar las concentraciones de anticonceptivos orales administrados por vía oral, inhibidores de la PDE o fármacos antirretrovíricos frente al VIH. El uso de sitaxsentán se ha visto complicado por una anticoagulación superterapéutica. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA

Comercializados inicialmente para la disfunción eréctil (DE), los inhibidores de la PDE5 orales, como sildenafilo, inhiben de forma selectiva la enzima PDE5 específica de GMPc, permitiendo que el NO endógeno tenga un efecto más mantenido.115 Esta PDE es muy abundante en la vasculatura pulmonar, de forma que estos fármacos son vasodilatadores pulmonares relativamente selectivos. Un inhibidor de PDE5 aprobado de forma más reciente para la HAP es el tadalafilo. En los pacientes con

fibrosis pulmonar y HAP, la administración aguda de sildenafilo suprime los efectos vasodilatadores del NO. Este efecto es similar al obtenido con epoprostenol intravenoso, salvo porque el sildenafilo es más selectivo para las áreas mejor ventiladas del pulmón, consiguiendo mejorar el intercambio de gases. Se ha descrito eficacia clínica mediante el uso de sildenafilo en los pacientes con una HAP primaria y una HAP asociada a comunicación congénita, LES y VIH. Los beneficios del tratamiento incluyen una mejora de los síntomas y la hemodinámica con aumento de la distancia recorrida en la prueba de 6 min de marcha. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico sobre el tratamiento de la HAP con sildenafilo se observó una mejora significativa de la capacidad de realizar esfuerzo y de la calidad de vida; en el estudio de seguimiento abierto, se encontró una supervivencia del 95% al año.116 Entre los principales efectos secundarios de los inhibidores de la PDE5 destacan la hipotensión sistémica, sobre todo cuando se emplea nitroglicerina. Las dosis aprobadas de sildenafilo en la HAP son tres veces al día, mientras que tadalafilo se administra en una sola dosis diaria. En este momento los inhibidores de la PDE están aprobados para pacientes con HAP de clase funcional II-III como fármacos de primera línea y como fármacos de segunda línea en pacientes de clase IV. PROSTACICLINA Y ANÁLOGOS DE LA PROSTACICLINA

La prostaciclina es una prostaglandina endógena (prostaglandina I2), que produce vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria. Además tiene una actividad antiproliferativa y fibrinolítica débil. La prostaciclina intravenosa (epoprostenol) se empleó por vez primera como tratamiento de la HAP a principios de la década de los ochenta. Desde entonces múltiples estudios con epoprostenol han demostrado una mejora de la supervivencia, de la capacidad de realizar esfuerzos y de la hemodinámica en pacientes con HAP en comparación con el tratamiento convencional.117 El epoprostenol fue aprobado para uso en la HAP en 1995 y actualmente se considera el tratamiento de elección en pacientes con una HAP en clase funcional IV y es una alternativa al trasplante pulmonar.107 Varios hallazgos han sugerido un efecto crónico, quizá de remodelación, de epoprostenol. Los pacientes que no presentan una respuesta aguda pueden tener una mejora hemodinámica tardía. La mejora de la hemodinámica aumenta en los pacientes con una respuesta inicial, y la disfunción del VD mejora tras el tratamiento a largo plazo. La semivida del epoprostenol es muy corta (unos 3-6 min), se debe conservar en frío y se administra por un catéter venoso central. Se debe iniciar la administración en el hospital a través de un catéter en la AP y sometida a una monitorización continua. Algunos clínicos siguen aumentando la dosis hasta que se vea limitada por la aparición de efectos secundarios o se alcance una meseta en la respuesta hemodinámica. Es importante recordar que al empezar la administración de epoprostenol puede aumentar el GC con sobrecarga del VI o edema pulmonar aislado, que se asocian a un deterioro clínico rápido. Las necesidades de dosis crónicas son muy variables entre los pacientes y el aumento posterior de las dosis se realiza de forma ambulatoria según los síntomas clínicos, los resultados de la prueba de esfuerzo y las determinaciones hemodinámicas. Entre los efectos secundarios frecuentes destacan el dolor mandibular, la cefalea, la diarrea, el enrojecimiento cutáneo, el dolor en las piernas, las náuseas y los vómitos. Los pacientes que reciben epoprostenol a largo plazo suelen desarrollar taquifilaxia con el tiempo. Las principales limitaciones del uso de epoprostenol incluyen la necesidad de acceso venoso central permanente, con el pequeño riesgo asociado de infección por el catéter y embolia gaseosa, la necesidad de manejar el catéter y la bomba y el alto coste del fármaco. La complejidad de la administración de epoprostenol ha llevado a algunos investigadores a buscar fármacos alternativos.118 Los análogos de prostaciclina, treprostinil, iloprost y beraprost, han sido analizados en estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración.117 Todos estos fármacos han conseguido mejorar de forma significativa la capacidad media de realizar esfuerzo. El treprostinil tiene una semivida más prolongada (≈ 4 h) que el epoprostenol y se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea con un sistema de bombeo similar al empleado para la insulina subcutánea. No es preciso reconstituir ni conservar en frío el treprostinil. El dolor en el lugar de la infusión subcutánea es un problema frecuente, que obliga a suspender el fármaco en un 8-12% de los casos. El iloprost es otro análogo estable químicamente, que se puede administrar por vía intravenosa o inhalada.

681 Este fármaco se puede emplear en una forma nebulizada que se debe inhalar 6-9 veces al día para conseguir un efecto continuo. El beraprost es un análogo oral, que se administra cada 6 h. El treprostinil y el iloprost están aprobados como tratamiento de la HAP, el primero para pacientes en clase funcional II-IV y el segundo para la clase funcional II-IV

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Las recomendaciones actuales de tratamiento no distinguen entre los subgrupos de pacientes con HAP para las recomendaciones de tratamiento inicial, pero la mayor parte de los datos citados que apoyan el uso de vasodilatadores proceden de poblaciones de pacientes con la forma idiopática de HAP. Además, se han realizado bastantes estudios sobre el tratamiento con vasodilatadores en pacientes con enfermedades del colágeno vascular, con buenas evidencias de beneficio.119 Igual que sucede en los pacientes con una HAP idiopática, los datos hemodinámicos basales no predicen la respuesta a epoprostenol en la HAP asociada a esclerodermia. La respuesta vasodilatadora aguda se describe en una proporción incluso menor de pacientes con enfermedades del colágeno vascular que en la HAP idiopática. Por eso, los antagonistas del calcio no resultan beneficiosos en este grupo de pacientes.120 A pesar de todo, el epoprostenol puede conseguir mejorar los síntomas, la hemodinámica y la supervivencia de forma eficaz. Las lesiones cutáneas de los pacientes con una esclerodermia pueden mejorar de forma notable con este tratamiento.121 Algunos casos publicados describen el éxito del tratamiento con epoprostenol de pacientes con HAP asociada al LES, pero el tratamiento de este grupo se complica por una trombocitopenia grave en algunos pacientes. Se ha estudiado también el pronóstico de los pacientes con CREST/esclerodermia, observando una mejora de los síntomas y la hemodinámica tras la administración de antagonistas orales del receptor de la endotelina. La eficacia de este tratamiento en otros subgrupos de pacientes con HAP también se ha estudiado, pero en menos pacientes. Se ha demostrado que epoprostenol mejora la capacidad funcional, la saturación de oxígeno y la hemodinámica en un grupo de adultos con síndrome de Eisenmenger afectados por una insuficiencia cardíaca clase III y IV de la NYHA.122 En algunos estudios clínicos sobre bloqueantes del receptor de endotelina e inhibidores de la PDE5 se han incluido un pequeño número de adultos con una cardiopatía congénita reparada o no, demostrando una mejora de la hemodinámica, de la capacidad de esfuerzo y de los síntomas.123-125 También se ha empleado epoprostenol con éxito en pacientes con una HAP secundaria a la infección por VIH. En los pacientes que sufren una hipertensión portopulmonar, este tratamiento ha facilitado la realización con éxito de un trasplante hepático.96 Se han publicado también casos de mejora de la HAP secundaria a la hipertensión portopulmonar mediante la administración de b-bloqueantes y nitratos, que también pueden reducir la incidencia de sangrado por las varices. A pesar de todo, también existen algunas limitaciones del tratamiento en esta población especial de pacientes. La anticoagulación se discute en estos casos por el riesgo de hemorragia. Además, la toxicidad hepática asociada a bosentán y sitaxsentán convierte a estos fármacos en opciones inaceptables para los pacientes con una hepatopatía.

Evolución de la enfermedad, pronóstico y monitorización Antes de introducirse los tratamientos vasodilatadores, la supervivencia mediana de los pacientes diagnosticados de HAP en EE. UU. entre 1981 y 1985 era 2,8 años, con supervivencias de un 68% al año, 48% a los 3 años y 34% a los 5 años.2 Dado este desolador pronóstico, la mayor parte de los pacientes eran derivados para la realización de un trasplante pulmonar en cuanto se diagnosticaban. Tras la introducción de tratamientos médicos eficaces para reducir la gravedad de la enfermedad, la supervivencia y la calidad de vida han mejorado de forma importante. En este momento, los pacientes inician el tratamiento médico en cuanto se diagnostican con reevaluaciones seriadas. La supervivencia a los 5 años de los pacientes tratados con epoprostenol oscila ahora entre un 47 y un 55%, superando incluso el 70% en los pacientes cuya clase funcional mejora a I o II.126,127 Tras iniciar el tratamiento médico, solo un pequeño subgrupo de pacientes se benefician de una mejora inmediata de la hemodinámica.96

Manejo de la hipertensión arterial pulmonar refractaria Tratamiento combinado Se ha defendido el tratamiento combinado al menos con dos clases distintas de fármacos para la HAP por la posibilidad de que los efectos sean aditivos o sinérgicos. Se ha descrito una mejora de la hemodinámica, la capacidad de esfuerzo y los síntomas en períodos de 12 a 16 semanas en los pacientes que no responden a los regímenes farmacológicos convencionales.129 Es típico que la mejora de la prueba de 6 min de marcha sea modesta (20-26 m) en comparación con la respuesta inicial a la monoterapia. Un único estudio a largo plazo, no controlado, en el que se estudió un tratamiento combinado seleccionado por el protocolo del estudio en pacientes que no habían conseguido los objetivos en la prueba de esfuerzo con monoterapia obtuvo buenos resultados de supervivencia (con un 93, 83 y 80% de supervivencia a los 1, 2 y 3 años, respectivamente) en comparación con los controles históricos que recibieron monoterapia.130 Se están realizando estudios más rigurosos y mejor controlados a largo plazo para comparar la supervivencia y la morbilidad. En este momento se puede plantear el uso de tratamiento combinado en pacientes con signos de insuficiencia cardíaca derecha, que recorren menos de 380 m en la prueba de marcha de 6 min y que tienen síntomas de clase funcional III-IV persistentes a pesar de la monoterapia durante más de 6 meses.

Septostomía auricular La justificación de la creación quirúrgica de un orificio interauricular para mejorar la supervivencia se basa en la observación de que la supervivencia de los pacientes con una HAP depende fundamentalmente de la función del VD y que el alivio del estrés sobre el VD en teoría mejora la HAP en general.131 Por ejemplo, los pacientes con HAP que sufren un agujero oval permeable o un síndrome de Eisenmenger suelen tener una función cardíaca mejor y sobreviven más tiempo que los pacientes que no tienen defectos intracardíacos. Una revisión de 64 pacientes a los que se realizó una septostomía auricular antes de los actuales regímenes terapéuticos encontró una mejora del estado clínico en 47 de 50 pacientes. La supervivencia mediana de los 54 pacientes que sobrevivieron a la intervención fue 19,5 meses (intervalo, 2-96 meses), lo que supone una mejora en comparación con los tratamientos que existían antes de epoprostenol. Sin embargo, dada la mejora de la eficacia de los vasodilatadores de los que actualmente se dispone, la septostomía auricular solo se debería considerar un tratamiento paliativo en los pacientes con una HAP grave y deterioro clínico a pesar de recibir el tratamiento médico máximo o como puente hacia el trasplante. Solo se debería realizar en centros con experiencia en esta intervención.

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades específicas

Sin embargo, la mayor parte de ellos mejoran de forma lenta en varios meses, lo que se traduce en un aumento de la distancia recorrida en la prueba de 6 min de marcha y la reducción de los síntomas. Esta mejora suele alcanzar el máximo a las 12-16 semanas de tratamiento y se puede mantener durante varios años, aunque no es rara una variabilidad importante e incluso el deterioro. Se deben realizar evaluaciones frecuentes cada 3 meses, midiendo de forma detenida la PAP y la función del VD una vez al año, para identificar a los pacientes que no responden al tratamiento y en los que se debe plantear el trasplante pulmonar. Los pacientes que desarrollan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca derecha tienen una supervivencia muy inferior a los que solo sufren un incremento de la PAP. Entre los datos que sugieren mal pronóstico tras el tratamiento se incluyen el aumento de la presión en la aurícula derecha, un índice cardíaco bajo, una saturación de oxígeno en sangre venosa mixta baja, la persistencia de síntomas de la clase funcional III/IV, una mala capacidad de esfuerzo, el derrame pericárdico o el aumento de las concentraciones de péptido natriurético de tipo B.100,126,128 En los primeros datos del registro de los NIH un DLCO bajo y la existencia de fenómeno de Raynaud también indicaban un mal pronóstico.2 El aumento de la PAP en sí misma puede también predecir un mal pronóstico cuando la función del VD sigue siendo relativamente normal. Por último, la falta de mejora tras el tratamiento de los síntomas, la hemodinámica y la capacidad de realizar esfuerzo se correlacionan con un peor pronóstico. En estos casos se debe plantear el tratamiento combinado, la septostomía auricular o el trasplante pulmonar.

682 Trasplante pulmonar

Capítulo 56

Antes de la introducción de epoprostenol, el trasplante era el tratamiento de elección para la HAP grave. Sigue siendo la última opción terapéutica para la HAP grave y la única opción curativa disponible.132 Los pacientes con síntomas de clase funcional III o IV persistentes, presiones en la aurícula derecha superiores a 15 mmHg o índice cardíaco inferior a 2 l/min/m2 deberían ser valorados para realizar un trasplante pulmonar. Las respuestas hemodinámicas a la infusión de epoprostenol durante 3 meses también pueden facilitar la identificación de un subgrupo de pacientes con HAP que podrían beneficiarse de una valoración precoz para trasplante pulmonar. Se ha descrito una supervivencia mala en los pacientes con clase funcional III o IV de la NYHA, que seguían en la misma clase o que no conseguían una reducción del 30% de la RVP tras recibir durante 3 meses epoprostenol i.v. continuo. En los pacientes con una HAP se ha empleado con éxito el trasplante corazón-pulmón y el doble trasplante de pulmón. El trasplante aislado de pulmón ha demostrado que la disfunción grave del VD es reversible e indica que el trasplante cardíaco no sería necesario salvo en los pacientes con una cardiopatía no relacionada con la HP. La disponibilidad de trasplante pulmonar único es mayor, algo importante dada la escasez de órganos, pero existen desventajas por el notable desequilibrio ventilación/perfusión y el riesgo de sufrir lesiones. Puede obtenerse una menor recuperación funcional y desarrollarse más complicaciones relacionadas con el injerto cuando se realiza el trasplante de un solo pulmón. La supervivencia a largo plazo puede ser ligeramente superior en el trasplante doble de pulmón.

La supervivencia en el período postoperatorio precoz es inferior en los pacientes con una HAP que en otros pacientes sometidos a trasplante pulmonar. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo de los pacientes con una HAP es similar al de cualquier paciente trasplantado en general.133 La supervivencia publicada a los 1, 3 y 5 años del trasplante ha sido del 65, 55 y 44%, respectivamente. No se ha descrito recaída de la HAP tras el trasplante, aunque no se ha realizado un análisis detenido de los pacientes con predisposición genética. Antes los pacientes con enfermedades del colágeno vascular eran excluidos del trasplante, aunque recientemente se ha demostrado que su supervivencia es parecida a la encontrada en otros grupos de pacientes. Se puede plantear el trasplante en los pacientes con una enfermedad del colágeno vascular que no tienen manifestaciones extrapulmonares graves. Dados los importantes riesgos intra- y perioperatorios, en general no se ofrece el trasplante hepático a los pacientes con hipertensión portopulmonar. Sin embargo, se ha publicado que la hemodinámica pulmonar mejora con el trasplante hepático y el riesgo de mortalidad durante la cirugía es mínimo cuando la PAP media es inferior a 35 mmHg. Cuando la PAP supera este valor, el tratamiento previo al trasplante con epoprostenol puede reducir el riesgo de mortalidad y se ha empleado como puente hasta el trasplante.

Tratamientos experimentales Además de los tratamientos más establecidos de la HAP, se siguen desarrollando algunos abordajes terapéuticos interesantes (tabla 56-2). A diferencia de los tratamientos médicos actuales, que como mucho

TABLA 56-2 Tratamientos establecidos y experimentales para la hipertensión arterial pulmonar DIANA

OBJETIVO

FÁRMACO

Canales de Ca2+ de tipo L

Reducir Ca2+ de CML

Antagonistas del calcio tipo L

Cascada de la coagulación

Reducir la trombosis

Warfarina

Receptores de prostaciclina

Aumentar el AMPc

Epoprostenol

Receptores A y B de endotelina

Inhibir la constricción y la proliferación

Bosentán

Receptor A de endotelina

Inhibir la constricción y la proliferación

Sitaxsentán

Inhibidores de PDE5

Aumentar el GMPc

Sildenafilo

Activadores de guanilato ciclasa

Aumentar el GMPc

iNO

Dianas nuevas Rho cinasa

Reducir la sensibilidad al Ca2+ de las CML 2+

Inhibidores de Rho cinasa: fasudil

Prenilación de Rho A

Reducir la sensibilidad al Ca de las CML

Estatinas

Elastasas de serina

Reducir la activación de MMP

Inhibidores de elastasas

Receptores asociados a cinasas

Inhibir la actividad de PDGF o EGF

Inhibidores de tirosina cinasas

PDH cinasa

Normalizar la función mitocondrial

Dicloroacetato

NFAT

Reducir bcl-2 antiapoptósico; retrasar la proliferación

Ciclosporina A

Sistema inmunitario

Inmunodepresión

Micofenolato mofetilo

Survivina

Inhibir el efecto antiapoptósico de la survivina

Transfección de dominante negativo

Guanilato ciclasa

Aumentar el GMPc

Activadores directos de GCs (p. ej., [BAY 63-2521]-DHEA)

COX

Inhibir el TxA2

Ácido acetilsalicílico

Ornitina descarboxilasa

Inhibir la síntesis de poliaminas

a-difluorometilornitina

CDKI g27

Inhibir la proliferación de las CML

Heparina

PPAR-g

Aumentar la actividad de PPAR-g

Rosiglitazona

Angiopoyetina y TIE2

Inhibir la proliferación de las CML

Transfección de genes mediante adenovirus

Transportador de serotonina

Inhibir la proliferación de las CML

ISRS

Receptores VPAC 1 y 2

Inhibir la proliferación de las CML

VIP, inhalado

Receptores de adrenomedulina

Inhibir la proliferación de las CML, vasodilatación

Adrenomedulina

BMPR2

Aumentar la transmisión de señales BMPR2

Transfección por adenovirus y/o fomento de la circulación de receptores hacia la membrana

eNOS

Aumentar la transmisión de señales GMPc y NO

CPE transfectadas con eNOS

eNOS

Aumentar la transmisión de señales GMPc y NO

Fibroblastos transfectados con VEGF

683 mejoran la enfermedad, estos nuevos paradigmas terapéuticos en estudio resultan prometedores y parece que pueden incluso conseguir la regresión de la remodelación vascular pulmonar y curar la HAP. TRATAMIENTO ALTERNATIVO BASADO EN EL ÓXIDO NÍTRICO

SEROTONINA E INHIBIDORES DEL TRANSPORTE DE LA SEROTONINA

La tergurida es un potente antagonista de los receptores de 5-hidroxitriptamina y en este momento se encuentra en estudios en fase II en los pacientes con una HAP.3 Ya ha recibido la consideración de fármaco huérfano en Europa. PRX-08066 es un antagonista selectivo del receptor 2B de la 5-hidroxitriptamina que inhibe el aumento mediado por la hipoxia de la PAP en humanos y también se encuentra en estudio en fase II. Dada la importancia de SERT en la biología de la transmisión de señales mediante la serotonina, la inhibición sinérgica de SERT y de los receptores de serotonina puede ser una potente estrategia futura para obtener beneficios terapéuticos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TRATAMIENTO DIRIGIDO FRENTE A BMPR2

Los recientes avances que vinculan la haploinsuficiencia de BMPR2 con la HAP sugieren que aumentar la actividad o la expresión de BMPR2 pudiera beneficiar o revertir la progresión de la HAP. Se ha propuesto el tratamiento de sustitución genética, pero todavía tiene que demostrar el éxito en modelos animales. También se ha descrito que algunas formas mutantes de BMPR2 en la HAP se traducen en una alteración de la circulación hacia la superficie celular en lugar de en una reducción de la expresión.137 En este caso, los fármacos que mejoran la circulación de las proteínas (p. ej., 4-fenilbutirato sódico que se emplea en la fibrosis quística) podrían resultar útiles; sin embargo, no está claro cuánta cantidad de BMPR2 mutante debe alcanzar la membrana celular para producir un efecto relevante in vivo. Por último, la disfunción de BMPR2 puede traducirse en un aumento de la transmisión de señales a través de otros miembros de la superfamilia del receptor TGF, como TGF-b/cinasa 5 parecida al receptor de activina. Es importante recordar que SB525334, un inhibidor de TGF-b/cinasa 5 parecida al receptor de

INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA

La experiencia inicial con el inhibidor de tirosina cinasa, imatinib, y el «inhibidor de múltiples cinasas», sorafenib, en pacientes con una HAP han resultado prometedores, pero todavía son preliminares. En las personas se han descrito casos con efectos beneficiosos tras la adición de imatinib al tratamiento convencional.79 El sorafenib revierte la HAP y la remodelación del VD en las ratas tratadas con monocrotalina.80 Recientemente se han realizado estudios clínicos en fase I que comparan ambos fármacos. INHIBIDORES DE LA RHO CINASA

Se han desarrollado inhibidores de Rho cinasa (p. ej., Y-27632, fasudil) para estudiarlos en la población con HAP.139 Estos medicamentos reducen la PAP en múltiples modelos múridos de HAP. En las personas, el fasudil induce una reducción modesta, pero inmediata, de la RVP. Sin embargo, un efecto adverso frecuente es la vasodilatación sistémica y la hipotensión. Las opciones de administración alternativa, como los preparados nebulizados o inhalados, pueden evitar este efecto secundario. Es interesante que uno de los efectos pleiotrópicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) incluya la inhibición de la actividad de la Rho cinasa. En algunos estudios múridos, la simvastatina reduce la HAP y mejora de forma significativa la supervivencia;140,141 sin embargo, estos efectos beneficiosos no se han confirmado en todos los modelos múridos.142 A pesar de todo, se están realizando varios estudios sobre estatinas en personas. OTRAS VÍAS

Diversas vías patógenas más han sido estudiadas en grado variable como dianas terapéuticas. La adrenomedulina inhalada reduce de forma modesta la RVP y aumenta el consumo máximo de oxígeno durante el esfuerzo en personas con una HAP.143 La administración de VIP nebulizado mejora la hemodinámica pulmonar en la HAP en mayor medida y, si se mantiene durante 3 meses, reduce la RVP y mejora la distancia en la prueba de la marcha de 6 min;56 sin embargo, VIP es susceptible de sufrir una degradación rápida. En este momento se está desarrollando una fórmula de VIP liposómica de liberación mantenida. Las heparinas y los inhibidores de angiopoyetina 1, STAT3, poliaminas, survivina y el ciclo celular han sido opciones con posibles beneficios terapéuticos, pero el grado de éxito ha sido variable.3 CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIALES

La infusión de células progenitoras es una opción terapéutica que puede ser potente, pero en este momento no está todavía definida. En concreto, las células progenitoras endoteliales (CPE) derivan de células madre mesodérmicas o hemangioblastos de la médula ósea. Desde allí se liberan y circulan por la sangre hasta que prenden en los focos de isquemia o lesión, donde inducen la angiogenia y la revascularización. Las CPE circulantes (que se definen por el perfil CD34+/ KDR+ y CD34+/CD133+/KDR+) están reducidas en los pacientes con síndrome de Eisenmenger.144 Algunas publicaciones han descrito unas concentraciones de CPE reducidas en los pacientes con una HAP idiopática.145 Además, las funciones de las CPE en cultivo celular (es decir, actividad formadora de colonias, adherencia, migración, potencial apoptósico) son distintas en las aisladas de pacientes con una HAP y los controles normales.144-146 La administración de CPE a ratas ha conseguido mejorar la hemodinámica pulmonar, la remodelación vascular y la supervivencia en modelos de HAP.147 Además, dos estudios pequeños en los que pacientes adultos148 o infantiles149 con una HAP idiopática recibieron una única infusión de células mononucleares autólogas apoyan la posible utilidad terapéutica de este tratamiento. Se ha iniciado un estudio terapéutico para valorar la seguridad de la administración de estas células a pacientes con una HAP. Todavía queda mucho por aclarar sobre el tratamiento regenerativo basado en células. Las diferencias en los marcadores empleados para la identificación de las CPE ha complicado la interpretación de los resultados. La compleja biología de las CPE cuando se prenden no se ha definido todavía y puede tener consecuencias negativas en algunas situaciones clínicas. Los efectos beneficiosos descritos previamente de las células progenitoras pueden ser consecuencia muy probable de los efectos paracrinos de los factores secretados, más que reflejar

Capítulo 56  Hipertensión arterial pulmonar

Además de los inhibidores de la PDE5, se están investigando una serie de abordajes terapéuticos orientados a mejorar la producción, liberación y actividad del NO en la vasculatura pulmonar. El gas NO inhalado reduce con éxito la PAP y mejora la oxigenación y la hemodinámica en las diversas variantes de HAP. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con NO plantea dificultades, exige una inhalación continua y se debe monitorizar de forma continua para evitar la toxicidad asociada a los óxidos de nitrógeno y la metahemoglobina. Entre las estrategias alternativas para la administración de NO destacan el uso de NONOatos, compuestos que liberan una cantidad predecible de NO cuando se exponen al pH fisiológico. Estos compuestos se han empleado mediante nebulización diaria en modelos de HAP múridos consiguiendo reducir la PAP sin hipotensión sistémica.134 Otra opción para aumentar las concentraciones de NO en la HAP se basa en aumentar la actividad de NOS. La tetrahidrobiopterina (BH4) es un importante cofactor de NOS, que se relaciona enzimáticamente con la oxigenación de l-arginina para formar NO y l-citrulina. Las concentraciones de BH4 pueden estar reducidas en los pacientes con una HAP, de forma que la administración de la forma sintética de BH4 (sapropterina) resulta prometedora en la HAP para aumentar la actividad de NOS y las concentraciones de NO en la vasculatura pulmonar.3 Por último, se han desarrollado activadores de GCs independientes de NO para los pacientes con una HAP.44 Existen activadores de GCs dependientes de hemo (BAY 41-2272) e independientes de hemo (BAY 58-2667 y HMR-1766).135 BAY 41-2272 estimula directamente GCs y lo sensibiliza al NO, con el consiguiente sinergismo. Este compuesto mejora la hemodinámica pulmonar en modelos de HP. Parece que los activadores de GCs independientes de NO tienen un efecto aditivo más que sinérgico cuando se combinan con donantes de NO. Tanto BAY 41-2272 como BAY 58-2667 reducen la gravedad de la HAP en modelos múridos, aunque este beneficio depende en parte de la actividad de NOS endógeno. BAY 63-2521 es un fármaco oral, tiene un perfil de seguridad favorable y en este momento se encuentra en estudios clínicos en fase III en la HAP. Es interesante que la deshidroepiandrosterona (DHEA), un corticoesteroide endógeno, también aumente la expresión de GCs, active los canales de potasio sensibles al calcio vasodilatadores (BKCa) en el músculo liso vascular e inhiba la HP hipóxica en ratas.136 Se necesitan más datos antes de realizar estudios en humanos.

activina, revierte la HAP y la HVD en un modelo múrido y puede aportar beneficios terapéuticos.138

684 un verdadero prendimiento y transdiferenciación a CE sanas. Además, algunos investigadores defienden que las CPE inducen el desarrollo de las lesiones plexógenas, de forma que su utilización pudiera empeorar la enfermedad en estadio terminal. Es evidente que se debe tener cuidado antes de adaptar esta opción terapéutica a gran escala.

Capítulo 56

Conclusiones La HAP es un síndrome clínico de enfermedad vascular con un patrón histopatológico estereotipado y se relaciona con diversos estados patológicos secundarios. Cada vez está más claro que el desarrollo de una HAP exige una compleja fisiopatología multifactorial. Aunque las mutaciones genéticas, las exposiciones exógenas y las enfermedades adquiridas pueden predisponer al desarrollo de una HAP, ningún factor de los identificados hasta el momento resulta suficiente para justificar todo el proceso patógeno. Igual que sucede en la carcinogenia, en la que una persona susceptible con una mutación genética específica necesita lesiones adicionales para manifestar la enfermedad, ha surgido una hipótesis de «múltiples golpes» para explicar la progresión a la HAP clínica (fig. 56-8). Los mecanismos mejor definidos de la enfermedad se han centrado en la fase terminal de la misma y en los efectos del desequilibrio de múltiples efectores vasculares. Algunos mecanismos unificadores de la enfermedad han resultado más evidentes y han relacionado la regulación de estos efectores en un modelo más cohesivo. En consecuencia se han desarrollado abordajes terapéuticos eficaces para mejorar la enfermedad y la supervivencia. A pesar de todo, nuestra comprensión sobre estos procesos celulares complejos es incompleta. Esto se explica en parte por la gran complejidad de los mecanismos patógenos solapados que regulan esta enfermedad única. En la era posgenómica, cabe suponer que algunos síndromes clínicos complejos, como la HAP, puedan ser redefinidos a partir de los crecientes datos genómicos, de transcripción y proteómicos. Un análisis de redes basado en sistemas puede ser útil para identificar las vías que se entrecruzan en la patogenia y facilitar la comprensión de las vinculaciones genéticas y mecánicas entre los estímulos que activan la enfermedad primaria y la enfermedad en estadio terminal. Además, un reto para la investigación sobre la HAP es la falta de un modelo con animales pequeños que pueda ser seguido y manipulado genéticamente desde el inicio a la progresión de una enfermedad grave. Se han obtenido buenos resultados en el estudio fisiológico de la HAP en grandes mamíferos, pero la identificación de los factores que contribuyen al proceso molecular de remodelación pulmonar ha sido difícil porque los datos genéticos son incompletos y por la falta de herramientas específicas para estos modelos.150,151 Por el contrario, aunque los estudios genéticos y moleculares en el ratón son más trazables, la inducción de una HAP importante en modelos múridos ha resultado más difícil. A pesar de todo, los avances recientes han orientado a la posibilidad de conseguir modelos animales de HAP más fáciles de trazar, que pudieran ser útiles para combinar el estudio genético y las exposiciones fisiopatológicas. Por último, al reducirse el número de pacientes con HAP que se someten a trasplante, se está reduciendo la capacidad de los investigadores de obtener tejido de pacientes con HAP para el análisis molecular por las vías tradicionales. A pesar de ello, los avances en algunos ámbitos, como el cateterismo de la arteria pulmonar, la biología de células madre inducibles y otros, pueden facilitar en el futuro el estudio molecular intrincado incluso de los tejidos humanos patológicos complejos, como ocurre en la HAP. La siguiente década de investigaciones conseguirá

FIGURA 56-8  Paradigma para la hipótesis de los «múltiples golpes» que favorece el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Las personas susceptibles con rasgos genéticos o adquiridos no evolucionan a HAP salvo que sufran unas agresiones adicionales, que actúan de forma sinérgica en la patogenia de la enfermedad.

posiblemente mejoras importantes en la prevención de la enfermedad en individuos de riesgo, permitiendo diagnosticar la enfermedad en momentos más precoces y quizá también identificar dianas terapéuticas útiles para la regresión del propio proceso patógeno.

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686

Capítulo 56

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CAPÍTULO

57 Hipertensión pulmonar en pacientes sin hipertensión arterial pulmonar Bradley A. Maron y Joseph Loscalzo

Revisión de la hipertensión pulmonar Definición y nomenclatura

La hipertensión pulmonar (HP) se define como un aumento mantenido de la presión media de la arteria pulmonar por encima de 25 mmHg y de la resistencia vascular pulmonar (RVP) por encima de 3 unidades Wood (240 dinas/s/cm–5) en reposo en presencia de una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) inferior a 15 mmHg.1 La HP es un síndrome clínico, que se caracteriza típicamente por hipoxemia, reducción de la capacidad de realizar ejercicio y disnea. En la inmensa mayoría de los pacientes, la HP se produce como consecuencia de la vasoconstricción pulmonar secundaria a la hipoxia, la congestión vascular o la resistencia al flujo circulatorio pulmonar en presencia de una enfermedad pulmonar o cardíaca primaria o una enfermedad tromboembólica vascular pulmonar. Por el contrario, la hipertensión arterial pulmonar media (HAPm), que es una forma infrecuente de HP, se debe a la interacción entre factores genéticos y moleculares, que inducen una disfunción del endotelio de los vasos pulmonares, con hipertrofia de las células musculares lisas vasculares (CMLV) y una remodelación negativa de las arterias pulmonares de pequeño y mediano calibre en ausencia de otra enfermedad cardiopulmonar.2 En la hipertensión arterial pulmonar (HAP) la presión arterial pulmonar (PAP) suele superar 40 mmHg y puede alcanzar niveles suprasistémicos en los casos graves; sin embargo, esto puede ocurrir con menos frecuencia en una HP derivada de una causa distinta de la HAP.3 Por tanto, la HP y la HAP son dos entidades fisiopatológicas distintas y, aunque los signos y síntomas clínicos suelen solaparse entre ambas, no son términos sinónimos.1 La clasificación actual de la HP fue creada por un panel internacional de expertos mundiales en el 4.° Simposio mundial sobre HP en 2008 (Dana Point, California) y divide en sentido amplio a los pacientes con HP en dos grupos: los que tienen una HAP o un trastorno asociado a HAP (los casos que antes se llamaban HP primaria) y la HP asociada a una enfermedad cardiopulmonar de otro tipo (es decir, la denominada antiguamente HP secundaria).4 El capítulo 56 se centra en la HAP y los trastornos asociados a la HAP, mientras que este capítulo resume la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos asociados a las formas secundarias de HP. En concreto, en este capítulo se revisan las enfermedades primarias que modulan la HP porque provocan: 1) hipertensión venosa pulmonar; 2) hipoxemia crónica; 3) tromboembolia pulmonar, y 4) rotura mecánica de los vasos pulmonares normales (es decir, los grupos de clasificación de la HP de la Organización Mundial de la Salud [OMS] 2-5; cuadro 57-1).5 En la práctica clínica y toda la bibliografía publicada se ha planteado el uso del término HP no asociada a HAP para describir a estos pacientes.

un patrón restrictivo en las pruebas de función pulmonar (PFP) y de la reducción de la saturación de oxígeno periférica. Sin embargo, en pacientes con sarcoidosis que tenían una disnea persistente, la prevalencia de HP alcanzó cifras superiores al 50%.9,10 La probabilidad de desarrollar una HP con repercusión clínica suele depender mucho de las características de la enfermedad cardíaca o pulmonar asociada. Por ejemplo, la HP sintomática en el contexto de una alteración de la función diastólica del VI secundaria a una hipertensión sistémica crónica es indolente y progresa en relación con el deterioro de la reducción de la distensibilidad del miocardio.11 Por el contrario, en la enfermedad de las alturas aguda se produce una forma grave de HP secundaria a la hiperemia y a una vasoconstricción de los microvasos pulmonares mediada por la hipoxia súbita y puede aparecer de forma independiente de la reserva pulmonar.12 El pronóstico de la HP, la selección del tratamiento y la respuesta clínica ante el mismo se asocian en gran medida al subtipo de enfermedad HP. En este momento, la Food and Drug Administration (FDA) solo ha aprobado el tratamiento médico orientado por objetivos con el fin de recuperar la función microvascular pulmonar mediante el uso de antagonistas de los canales del calcio, antagonistas del receptor para la endotelina (ARE), óxido nítrico inhalado (iNO), inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) o administración sustitutiva de prostanoides para los pacientes con HAP. Como se comenta de forma detallada más adelante, las conclusiones de diversos estudios clínicos pequeños han demostrado un efecto favorable de los distintos tratamientos frente a la HAP sobre la hemodinámica pulmonar y la tolerancia al ejercicio en algunos cuadros clasificados dentro de las clases 2 a 5 de la OMS,13 pero una administración inapropiada de tratamientos avanzados para la HAP a pacientes con una HP no asociada a HAP posiblemente resulte ineficaz e incluso lesivo.1,6 Por tanto, los algoritmos actuales de diagnóstico se centran en distinguir a los pacientes con una HAP de aquellos que no la sufren1 (fig. 57-1A). Con frecuencia se necesitan pruebas clínicas, radiológicas, serológicas, ecocardiográficas y/o hemodinámicas invasivas exhaustivas para confirmar la ausencia de situaciones patológicas que predispongan a la HP antes de establecer el diagnóstico de HAP7 (fig. 57-1B). La HP es una entidad infrarreconocida en la práctica clínica.14 Por eso, los médicos deben tener un índice bajo de sospecha clínica para comenzar las pruebas diagnósticas de HP y estos deben ser capaces de reconocer los datos que sugieren la fisiopatología de este trastorno, como los factores de riesgo familiares o genéticos de HAP o los trastornos asociados que aumentan la PAP.

Hipertensión venosa pulmonar

Epidemiología, diagnóstico y evolución natural

Fisiopatología de la hipertensión pulmonar secundaria a una cardiopatía izquierda

No está bien establecida la prevalencia de la HP en la población general y la incidencia varía mucho según el subtipo de enfermedad primaria. Un trabajo recientemente publicado sobre 455 pacientes con un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (VI) (pero sin una enfermedad valvular izquierda) observó que más de la mitad presentaban una HP comórbida6 y que existía una HP en más del 90% de los pacientes con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) seleccionados.7,8 La frecuencia de HP también varía de forma significativa dentro de una subpoblación de enfermedad primaria específica. Por ejemplo, Handa et al. describieron una prevalencia de HP del 5% en una cohorte de pacientes con sarcoidosis asintomática o solo ligeramente sintomática, a pesar de que la radiografía de tórax era anormal, de la existencia de

Una de las causas más frecuentes de HP es la cardiopatía izquierda secundaria a una disfunción sistólica o diastólica del VI o una enfermedad valvular del lado izquierdo (tabla 57-1). En las formas no valvulares de cardiopatía izquierda, el aumento de la presión telediastólica de llenado del VI se transmite de forma retrógrada hacia el lecho circulatorio arterial y venoso pulmonar. Los cambios agudos que se producen en la hemodinámica presión-volumen normal del VI, como sucede durante un infarto agudo de miocardio o como consecuencia de la rotura de una valva de la válvula mitral, predisponen al aumento súbito y muy importante de la presión en la aurícula izquierda y la PAP15 (fig. 57-2). Dada la delgadez y naturaleza no compacta de la pared del ventrículo derecho (VD), este

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INSUFICIENCIA CARDÍACA IZQUIERDA AGUDA

687

688 Cuadro 57-1  Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar según su etiología*

Capítulo 57

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) 1.1 Hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) 1.2 Hipertensión arterial pulmonar familiar (HAPF) 1.3 Enfermedades asociadas a HAP 1.3.1 Enfermedades del colágeno vascular 1.3.2 Comunicación sistémico-pulmonar congénita 1.3.3 Hipertensión portal 1.3.4 Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1.3.5 Fármacos y toxinas (p. ej., anorexogeninas) 1.3.6 Otros (p. ej., telangiectasia hemorrágica hereditaria, glucogenosis) 1.4 Asociada a afectación venosa pulmonar o capilar primaria 1.4.1 Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) 1.4.2 Hemangiomatosis capilar pulmonar 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) 2. Hipertensión pulmonar (HP) con cardiopatía izquierda 2.1 Cardiopatía auricular o ventricular izquierda 2.2 Enfermedad valvular izquierda 3. HP asociada a una neumopatía y/o hipoxemia 3.1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3.2 Neumopatía intersticial (NI) 3.3 Alteraciones respiratorias asociadas al sueño 3.4 Trastornos por hipoventilación alveolar 3.5 Exposición crónica a una gran altura 3.6 Malformaciones congénitas 4. HP secundaria a una enfermedad trombótica y/o embólica crónica 4.1 Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales (hipertensión pulmonar crónica de origen tromboembólico [HTPCTE]) 4.2 Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales (HTPCTE) 4.3 Embolia pulmonar (EP) no trombótica (p. ej., parásitos, cuerpos extraños) 5. Otras causas de HP (sarcoidosis, tumores malignos, mediastinitis fibrosante, arteritis de Takayasu, yatrógeno) *Las enfermedades de los grupos 2 al 5 se revisan en el presente capítulo. Adaptado de Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54(1 Suppl):S43–S54, 2009.

tolera mal una sobrecarga aguda de presión, que determina una disfunción sistólica del VD, un factor clave para el pronóstico de la HP.16 El aumento agudo de la PAP ocasiona una vasculopatía congestiva caracterizada por una reducción de la distensibilidad de las arteriolas pulmonares con pérdida de la autorregulación del tono vasomotor pulmonar normal.17 Estos cambios fisiopatológicos suelen ser reversibles con tratamiento farmacológico, que fomenta la vasodilatación pulmonar, reduce la precarga cardíaca (p. ej., donantes de óxido nítrico [NO] o alivia de forma directa la congestión vascular pulmonar (p. ej., diuréticos de asa). INSUFICIENCIA CARDÍACA IZQUIERDA CRÓNICA DE ORIGEN NO VALVULAR

Además de con la congestión vascular pulmonar pasiva, las concentraciones circulantes del péptido vasoactivo endotelina 1 (ET-1) se correlacionan de forma positiva con la gravedad de la HP en la insuficiencia cardíaca izquierda crónica.18 Las concentraciones fisiopatológicas de ET-1 alteran el tono vasomotor normal por activación de los receptores para ETA/B en las CMLV, con aumento de las concentraciones de calcio intracelular ([Ca+2]i). La endotelina 1 estimula también la liberación de catecolaminas (p. ej., noradrenalina).19,20 Estos dos procesos en conjunto se relacionan con la contracción de las CMLV y en la HP anulan las vías de transmisión de señales vasodilatadoras en las células, con la consiguiente vasoconstricción de las CMLV pulmonares. El aumento crónico de la presión venosa pulmonar induce un entorno celular de las arteriolas pulmonares caracterizado por inflamación y aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Con el tiempo, estos procesos moleculares mal adaptativos participan en el desarrollo de cambios patológicos irreversibles en la arquitectura normal de los vasos pulmonares, entre los que se incluyen la fibrosis de la íntima y la hipertrofia y proliferación de las CMLV. La sobrecarga crónica de presión sobre el VD también participa en la propagación del deterioro de la insuficiencia izquierda porque induce la aparición de cambios anormales en la forma de la cámara del VD, que influyen de forma negativa sobre la geometría del VI.21

Diagnóstico, tratamiento y evolución natural El diagnóstico de HP secundario a una insuficiencia cardíaca izquierda suele resultar evidente solo con la clínica. La aparición de mala tolerancia al ejercicio, disnea y edema de extremidades inferiores son frecuentes en la HP, aunque no siempre distinguen la insuficiencia cardíaca congestiva de origen derecho e izquierdo, por lo que se debe realizar una ecocardiografía para estimar la presión sistólica en la AP y valorar el tamaño y la función del VD. Una monitorización hemodinámica invasiva con cateterismo del corazón derecho confirma el diagnóstico de HP y descarta otras etiologías alternativas para los síntomas parecidos a la HP, como la pericarditis constrictiva, en la que la RVP suele ser normal. La PAP, la RVP y la función sistólica del VD son factores predictivos independientes del pronóstico en los pacientes con una insuficiencia cardíaca izquierda crónica. En un estudio sobre 377 pacientes sometidos a un cateterismo del corazón derecho por antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva con una baja fracción de eyección del VI, una presión en la arteria pulmonar media (PAPm) superior a 29 mmHg indicaba un aumento al triple de la mortalidad a los 36 me­ ses (independientemente de la función del VD) en comparación con los pacientes que tenían un valor de PAPm normal.22 Sin embargo, los datos de la hemodinámica pulmonar se deberían interpretar en función de la situación clínica específica de cada paciente concreto. Aunque típicamente la PAP muestra una correlación positiva con la gravedad de la HP en los pacientes con una insuficiencia cardíaca izquierda crónica, no siempre sucede así. Dado que la PAP depende de la función sistólica del VD, puede encontrarse una PAP anormalmente baja en casos de HP grave con insuficiencia del VD. En estos casos, la congestión vascular pulmonar secundaria a una insuficiencia cardíaca izquierda condiciona un aumento de la RVP, incluso en pacientes con una PAP normal o baja.18 Los índices hemodinámicos pulmonares que se suelen utilizar en la práctica clínica se resumen en la tabla 57-2. La farmacoterapia convencional para la insuficiencia cardíaca es la piedra angular en el tratamiento de la HP secundaria a una insuficiencia cardíaca izquierda de mecanismo no valvular. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), los bloqueantes de los receptores b-adrenérgicos, los diuréticos de asa y los vasodilatadores (p. ej., hidralacina) suelen reducir de forma eficaz la RVP y la PAP, lo que induce respuestas favorables en la función sistólica del VD. Un subgrupo de pacientes con una insuficiencia cardíaca izquierda crónica suele presentar un grado de HP desproporcionado a nivel clínico y hemodinámico para la gravedad de la disfunción del VI, lo que plantea la sospecha de participación de algunos procesos alternativos, además de la mera congestión vascular. 1,7 En general, los estudios clínicos aleatorizados de potencia suficiente para valorar los efectos de iNO, el aporte de prostaciclina y los ARE para tratamiento de la HP secundaria a una insuficiencia cardíaca izquierda crónica no han conseguido demostrar efectos beneficios sobre la hemodinámica vascular pulmonar o lo hicieron, pero a expensas de una serie de efectos clínicos adversos significativos, entre los cuales se incluyen la mortalidad precoz en un amplio estudio clínico sobre epoprostenol intravenoso.23 Parece que el sildenafilo, que induce vasodilatación mediante la inhibición de PDE5 en las CMLV del pulmón que consumen monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), reduce de forma segura la RVP y la PAP sin compromiso del gasto cardíaco13 (fig. 57-3). No se conocen todavía los efectos que tiene el sildenafilo sobre el pronóstico a largo plazo y la supervivencia de los pacientes con una insuficiencia cardíaca crónica.

Hipertensión pulmonar secundaria a una enfermedad valvular del lado izquierdo La HP asociada a una enfermedad valvular del lado izquierdo suele ser consecuencia de una insuficiencia mitral (IM) o estenosis de esta válvula o, con menos frecuencia, una insuficiencia aórtica grave. En la estenosis aórtica, la hipertrofia inicial del VI inducida por la sobrecarga de presión resulta protectora frente a la HP. Sin embargo, en la estenosis aórtica descompensada, la dilatación de la cavidad del VI secundaria a la sobrecarga de volumen se asocia a una HP progresiva.24 La vía final común en la fisiopatología de la HP, independientemente de la lesión valvular, es la hipertensión venosa pulmonar. Sin embargo, en la IM aislada, la HP es un factor clave para decidir el momento de tratamiento quirúrgico sobre la válvula. Las recomendaciones del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) aconsejan la

FIGURA 57-1  Algoritmo para el diagnóstico de la hipertensión pulmonar (HP). A. Un bajo índice de sospecha clínica inicia la valoración clínica para descartar una HP. La prueba principal ayuda al médico a establecer el diagnóstico de HP y determinar su clasificación más probable. Las pruebas secundarias dependen de los resultados de la prueba principal y aportan información adicional para determinar la etiología de la HP. B. Un algoritmo diagnóstico posible para diferenciar la hipertensión arterial pulmonar (HAP) de la HP secundaria a una cardiopatía primaria del ventrículo izquierdo. ANA, anticuerpos antinucleares; CCD, cateterismo cardíaco derecho; DD, disfunción diastólica; ECG, electrocardiograma; ECO, ecocardiograma; EP, embolia pulmonar; ETE, ecocardiografía transesofágica; FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GA, gasometría arterial; LES, lupus eritematoso sistémico; NO, óxido nítrico; PECP, presión de enclavamiento capilar pulmonar; PFP, pruebas de función pulmonar; PSAP, presión sistólica en la arteria pulmonar; PSVD, presión sistólica en el ventrículo derecho; RVP, resistencia vascular pulmonar; Rx, radiografía de tórax; TC, tomografía computarizada; UW, unidades Wood; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; V/Q, ventilación/perfusión. (A, adaptado de McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al: ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 53:1573–1619, 2009. B, adaptado de Hoeper MM, Barbera JA, Channick RN, et al: Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54[1 Suppl]:S85–S96, 2009.)

Capítulo 57  Hipertensión pulmonar en pacientes sin hipertensión arterial pulmonar

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689

690 TABLA 57-1

 Enfermedades cardiovasculares que predisponen a la hipertensión pulmonar

CARACTERÍSTICA CLÍNICA

MECANISMO

Capítulo 57

Hipertensión sistémica crónica

↑ sobrecarga ventricular izquierda (VI) → hipertrofia VI → ↓ distensibilidad VI → ↑ presión de llenado telediastólica VI → hipertensión pulmonar venosa

Diabetes mellitus

Disfunción microcirculatoria intramiocárdica y de los vasos coronarios epicárdicos → disfunción sistólica o diastólica del VI → hipertensión pulmonar venosa

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Isquemia miocárdica → disfunción sistólica o diastólica del VI → hipertensión pulmonar venosa

Fibrilación auricular

Pérdida del «golpe auricular» → ↑ congestión de la aurícula izquierda y venosa pulmonar

Alteración de la función diastólica

↑ presión de llenado telediastólica secundario a una miocardiopatía restrictiva, infiltrativa o genética → hipertensión pulmonar venosa

Estenosis mitral

↑ presión valvular transmitral ± fibrilación auricular → ↑ hipertensión pulmonar venosa

Insuficiencia mitral (IM)

Sobrecarga crónica de volumen VI → dilatación de la cavidad del VI → ↑ presión de llenado telediastólica del VI → hipertensión pulmonar venosa Al aumentar la fracción de insuficiencia mitral, también lo hace la presión en la arteria pulmonar (PAP) de forma secundaria al volumen circulatorio pulmonar y la sobrecarga de presión, especialmente durante el ejercicio

Insuficiencia aórtica

Sobrecarga crónica de volumen VI → dilatación de la cavidad del VI → ↑ presión de llenado telediastólica del VI → hipertensión pulmonar venosa

cirugía sobre la válvula mitral (clase IIa, nivel de evidencia C) en pacientes asintomáticos con una IM grave, que conserven la función del VI y que tengan HP (PAP sistólica > 50 mmHg).25 Magne et al. publicaron los resultados de una cohorte de 78 pacientes asintomáticos con una IM al menos moderada secundaria a una enfermedad degenerativa de la válvula mitral. En estos pacientes la existencia de una HP de reposo (PAP sistólica > 60 mmHg) o inducida por el esfuerzo se asoció a una supervivencia libre de síntomas a los 2 años significativamente inferior (36 ± 14% frente a 59 ± 7% y 35 ± 8% frente a 75 ± 7%, respectivamente). La HP inducida por el ejercicio (sobre todo cuando la PAP sistólica era > 56 mmHg) fue también un factor de riesgo independiente para el desarrollo de síntomas.26 Estos datos confirman que la HP inducida por el ejercicio es un marcador clínico que puede ser útil para estimar el momento de la intervención quirúrgica en la IM.

TABLA 57-2

 Medidas hemodinámicas pulmonares con sus valores normales

MEDIDA

ECUACIÓN

VALOR NORMAL

PA media en AD

Medida directa (catéter AP)

0-8 mmHg

PA en arteria pulmonar

Medida directa (catéter AP)

Sistólica (PSAP): 15-25 mmHg Diastólica (PDAP): 4-12 mmHg PAPm 10-20 mmHg

Presión de enclavamiento capilar en la AP

Medida directa (catéter AP) PSAP + (2 × PDAP)]/3

6-12 mmHg

Gasto cardíaco

Frecuencia cardíaca × volumen sistólico/1.000

4-7 l/min

RVP

80 × (PAPm-PECP)/gasto cardíaco

20-130 dinas/s/cm–5 o 0,25-1,6 unidades Wood

Gradiente transpulmonar

PAS media-PAAD media

5-8 mmHg

AD, aurícula derecha; AP, arteria pulmonar; PA, presión arterial; PAAD, presión arterial en la aurícula derecha; PAPm, presión arterial pulmonar media; PAS, presión arterial sistólica; PDAP, presión diastólica en la arteria pulmonar; PECP, presión de enclavamiento capilar pulmonar; PSAP, presión sistólica en la arteria pulmonar; RVP, resistencia vascular pulmonar.

Consideraciones para la cirugía cardíaca, el trasplante cardíaco ortotópico y el trasplante corazón-pulmón en los pacientes con una hipertensión pulmonar A diferencia de lo que sucede en algunos pacientes seleccionados con una HAP en fase terminal en los que puede estar indicado el trasplante pulmonar bilateral, en los pacientes con una HP distinta de la HAP grave existe un aumento de la frecuencia de evoluciones adversas tras la cirugía cardíaca que exige una circulación extracorpórea (CEC).27 En los candidatos a un trasplante cardíaco ortotópico, un gradiente transpulmonar superior a 15 mmHg o una RVP superior a 5 unidades Wood que no se consigue modificar antes de la intervención mediante el tratamiento farmacológico con donantes de NO o inhibidores selectivos de PDE5 se considera una contraindicación absoluta para la cirugía, dada la alta frecuencia de fracaso prematuro del injerto y la mortalidad precoz.28 Parece que la reversibilidad de la HP en respuesta al tratamiento con vasodilatadores pulmonares mejora la mortalidad a los 30 días del trasplante en comparación con los pacientes con una HP fija.29 Aunque no existen umbrales hemodinámicos pulmonares aceptados de forma universal, en la práctica clínica se emplea a menudo un valor diana de RVP inferior a 2,5 unidades Wood o un gradiente transpulmonar inferior a 12 mmHg para definir la optimización preoperatoria antes de una cirugía con CEC. En los pacientes con una HP fija que necesite un trasplante cardíaco, el uso de tratamientos con dispositivos de soporte ventricular izquierdo (DSVI) puede mejorar la situación de los candidatos quirúrgicos. Zimpfer et al. publicaron que en 35 pacientes consecutivos

FIGURA 57-2  Efecto de la insuficiencia mitral (IM) aguda sobre la presión en la aurícula izquierda. Registro hemodinámico durante la in­ tervención para valvulotomía mitral con balón, que muestra el espectacular in­ cremento de la presión en la aurícula izquierda (AI) media de 20 a 48 mmHg por una insuficiencia mitral aguda. Los cambios súbitos de la presión en la AI o pulmonares se toleran mal por parte del ventrículo derecho y puede provocar un cor pulmonale. VI, ventrículo izquierdo. (Adaptado de Ha JW, Chung N, Chang BC, et al: Acute mitral regurgitation due to leaflet tear after balloon valvotomy. Circulation 98:2095–2097, 1998.)

691

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

FIGURA 57-3  Transmisión de señales mediante la guanilato ciclasa soluble del óxido nítrico (NO) en las células musculares lisas vasculares (CMLV). El NO generado a partir de la óxido nítrico sintasa (NOS) o de fuentes farmacológicas (p. ej., nitroglicerina, NO inhalado [iNO]) activa la guanilato ciclasa soluble (GCs) heterodimérica para que catalice la conversión del trifosfato de guanosina (GTP) citosólica en monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que determina la relajación de las CMLV. En los vasos pulmonares, la fosfodiesterasa 5 (PDE5) hidroliza el GMPc para formar monofosfato de guanosina (GMP), de forma que reduce las concentraciones de GMPc bioactivo. El sildenafilo es un inhibidor selectivo de PDE5, que aumenta las concentraciones de GMPc y estimula la dilatación de las CMLV. El aumento de la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS), que se describe en distintos tipos de hipertensión pulmonar (HP), puede alterar también la activación de GCs mediante la oxidación del grupo hemo prostético o la cisteína 122 localizada en la subunidad b1 con actividad catalítica de GCs. eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible.

La EPOC es la causa más frecuente de HP y cor pulmonale inducida por hipoxemia y ocasiona más del 80% de los casos.36 Con un punto de corte de PAPm de 20 mmHg se consiguió identificar a un 91% de 120 pacientes con enfisema grave según los datos de un estudio retrospectivo que ha sido muy referenciado.1,8 Es raro que los pacientes con EPOC tengan valores de PAP superiores a 40 mmHg y si se emplea este valor para definir la HP, la prevalencia de la enfermedad se reduce de forma notable.1 DIAGNÓSTICO

La valoración de la presión venosa yugular cuando se detecta un componente pulmonar alto en el segundo tono cardíaco puede verse dificultada en los pacientes con EPOC y HP por la hiperinsuflación del tórax. En general es suficiente una ecocardiografía para diagnosticar la HP en pacientes con EPOC, pero los cambios rotacionales de la anatomía cardíaca normal en los pacientes con una hiperinsuflación importante pueden alterar la ventana acústica y limitar la detección de la envolvente del chorro de insuficiencia tricuspídea que se necesita para estimar la presión sistólica de la AP. En estos pacientes está indicado el cateterismo derecho. EVOLUCIÓN NATURAL

con una HP fija sometidos a trasplante cardíaco y que recibieron tratamiento con un DSVI, la RVP se redujo de 5,1 unidades Wood en el momento basal a 3,2 a los 3 días de la implantación del dispositivo y que este efecto se mantuvo durante 6 semanas.30 Se necesitan estudios clínicos más amplios para determinar bien el perfil riesgo/beneficio (incluidos los costes económicos) de la implantación de un DSVI en estas circunstancias. Se ignora la posible utilidad de los dispositivos de soporte para el ventrículo derecho (DSVD) en la HP.

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Hipertensión pulmonar en condiciones de hipoxemia La HP puede ser un componente de la mayor parte de los síndromes de enfermedad pulmonar crónica responsables de hipoxemia. Hace mucho tiempo que se ha determinado que la gravedad de la HP en la EPOC, la neumopatía intersticial (NI), la fibrosis quística y las bronquiectasias permite predecir la morbilidad y mortalidad.1,31 Este dato se apreció todavía más a partir de la última década en relación con los trastornos de la respiración asociados al sueño (TRS) y los trastornos por hipoventilación alveolar, en cuya evolución natural la HP cumple una función central. La vasoconstricción pulmonar por hipoxia es el proceso fisiopatológico clave común a todas las formas de HP asociada a la enfermedad pulmonar. La vasoconstricción de vasos pequeños y precapilares en respuesta a la hipoxia diferencia la circulación pulmonar de la coronaria, cerebral y esquelética; la reducción de la presión alveolar parcial de oxígeno (Po2) por debajo de 50 mmHg determina un incremento de la RVP del 50%.32,33 Múltiples mecanismos de transmisión de señales modulados por la hipoxia se han vinculado con la vasoconstricción pulmonar, como el aumento de la producción de ET-1, la activación mediada por la [Ca+2]i intracelular de los canales de Ca+2 sensibles al oxígeno en las CMLV y la activación local de los receptores a-adrenérgicos. Además, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a, un factor de transcripción «maestro» activado en respuesta a la hipoxia, puede modular la patogenia de la HP en la enfermedad pulmonar crónica a través de la proliferación de las

La progresión de la HP en los pacientes con EPOC es indolente, con un cambio medio de la PAPm de 0,5 mmHg/año.37 En un serie de 84 pa­ cientes sometidos a cateterismo cardíaco derecho tras comenzar el tratamiento mediante oxigenoterapia a largo plazo por una EPOC grave, la mortalidad a los 5 años de los pacientes con una PAP superior a 25 mmHg fue del 36 frente al 62% en el resto de la población del estudio.38 La identificación de los pacientes con EPOC con riesgo de disfunción del VD no exige la realización en todos los casos de una ecocardiografía o monitorización hemodinámica invasiva. La existencia de uno o más signos ecocardiográficos de cor pulmonale en pacientes EPOC se asocia a una reducción significativa de la esperanza de vida.39

Neumopatía intersticial La NI se caracteriza por alteraciones en el intercambio de gases, fibrosis colagenosa parcheada, depósito de focos fibroblásticos y, en ocasiones, granulomas sin necrosis caseosa en el estudio histopatológico del pulmón.40 Dada la compresión de los vasos pulmonares secundaria a la fibrosis, la HP es una posible complicación en la mayor parte de los tipos de NI. En la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la forma más agresiva de NI, los hallazgos histopatológicos incluyen una remodelación vascular adversa de las arterias pulmonares musculares de pequeño calibre, destrucción de los lechos capilares, engrosamiento de la adventicia de los vasos peripulmonares e hipertrofia de las CMLV con aumento del depósito de colágeno y elastina.41 Estos cambios contribuyen de forma conjunta a una reducción de la capacidad de difusión (DLCO) con aparición de HP, que son las características clásicas de este trastorno. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Un diámetro medio de la AP superior a 29 mm en la tomografía computarizada (TC) se considera sospechoso de HP, aunque la ecocardiografía o el cateterismo cardíaco derecho siguen siendo las pruebas diagnósticas de referencia para la HP en la NI.42 No existen unas recomendaciones universales para la administración de iNO, inhibidores de la PDE5, ARE o tratamiento de sustitución de la prostaciclina; el manejo actual pone énfasis en aliviar la hipoxemia mediante la administración

Capítulo 57  Hipertensión pulmonar en pacientes sin hipertensión arterial pulmonar

CMLV pulmonares mediada por el factor nuclear kb (NF-kB) y también de otras vías de transmisión de señales patológicas dentro de la célula, que inducen una remodelación negativa de los vasos pulmonares.34 Otra alternativa es que la supresión de HIF-1a necesita hierro (Fe[II]), lo que ha llevado a plantear que la administración de suplementos de este compuesto puede ser una vía terapéutica para atenuar la transmisión de señales patógenas dependientes de HIF-1a en la HP. Por ejemplo, Smith et al. han publicado recientemente que la infusión de hierro (Fe[III]hidróxido sacarosa, 200 mg) a individuos sanos que desarrollaron una HP tras la exposición a condiciones de hipoxia por gran altura reducía la presión sistólica en la AP de una media de 37 a 31 mmHg (P = 0,01).35 Los hallazgos finales en la HP mediada por hipoxia incluyen hipertrofia e hiperplasia de las CMLV, con engrosamiento de la media vascular, lo que puede contribuir a la HP porque reduce la superficie luminal de los vasos pulmonares.

692 de suplementos de oxígeno y en mejorar el intercambio alveolar de gases (p. ej., mediante la administración de corticoesteroides en caso adecuado). Se ha terminado un estudio clínico aleatorizado para valorar el iloprost en pacientes con una FPI y HP, pero todavía no se han publicado los resultados (clinicaltrials.gov; NCT00109681).

Capítulo 57

Hipertensión pulmonar en la apnea obstructiva del sueño La apnea obstructiva del sueño (AOS) es un síndrome clínico derivado de un colapso involuntario de los músculos faríngeos durante el sueño. La reducción de la presión parcial arterial de oxígeno (Pao2) y el aumento de los despertares durante el sueño y el incremento del tono simpático influyen de forma adversa sobre la función cardiovascular porque aumentan la poscarga del VI, la presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca. El efecto agregado de estas adaptaciones patológicas es un aumento de la frecuencia de la cardiopatía isquémica secundaria a la AOS, de la insuficiencia cardíaca congestiva y de las arritmias. Además, estos procesos aumentan la frecuencia de HP porque inducen una congestión vascular pulmonar pasiva secundaria a la insuficiencia cardíaca izquierda. La obesidad, que se asocia a un aumento del gasto cardíaco en comparación con los pacientes delgados, se correlaciona de forma positiva con la PAP, independientemente de AOS.43 Esta observación indica que el gasto cardíaco elevado puede contribuir al aumento de la frecuencia de HP descrito en los pacientes obesos, con SAO o ambos trastornos, quizá porque induce una vasoconstricción pulmonar reactiva por aumento del volumen de sangre circulante. La presión positiva continua en la vía aérea (CPAP), que mejora la función diastólica del VI en los pacientes con AOS, reduce la PAP (≈ 5 mmHg en 4 meses de administración de CPAP) y se asocia a una reducción de la mortalidad y la frecuencia de ingresos hospitalarios en pacientes con AOS.43-45

Exposición crónica a grandes alturas Más de 140 millones de personas residen a gran altura (GA) (> 2.500 m por encima del nivel del mar).46 Se describe una relación parabólica inversa entre la PAP y la saturación periférica de oxígeno (Sao2) en poblaciones nativas que residen a GA.46 Se cree que la vasoconstricción crónica mediada por la hipoxia secundaria a la baja tensión de oxígeno a GA determina varias adaptaciones cardiopulmonares, entre las que se incluyen la hipertrofia del VD, la hipertrofia de las CMLV de las arterias pulmonares pequeñas y las arteriolas distales, el aumento de la capacidad de transporte de oxígeno en relación con una eritrocitosis reactiva y un aumento de la frecuencia cardíaca basal y durante el ejercicio.46 Si se alteran estas respuestas protectoras, de forma típica en relación con un empeoramiento mediado por hipoventilación de la hipoxemia, se podrá producir una cascada de respuestas mal adaptativas, que ocasionan el síndrome de la enfermedad de la montaña crónica (SEMC). Entre las características clínicas clave del SEMC se encuentran una HP grave, cor pulmonale y policitemia excesiva. A diferencia de lo que sucede en la enfermedad aguda de las alturas, no es típico en este cuadro el edema pulmonar secundario a una HP grave. En general para curar el SEMC es preciso descender a menor altura.47

Hipertensión pulmonar secundaria a una enfermedad tromboembólica pulmonar Hipertensión pulmonar crónica de origen tromboembólico La HP crónica de origen tromboembólico (HTPCTE) se caracteriza por la obliteración de la luz de las arterias pulmonares centrales y distales, con la consiguiente aparición de HP e insuficiencia del VD. Los datos epidemiológicos que describen la frecuencia de HTPCTE en población general son limitados, aunque el 0,5-5% de los pacientes que sobreviven a una embolia pulmonar (EP) aguda desarrollan este trastorno.48 El análisis histopatológico muestra trombos intraluminales e in situ y estenosis secundaria a un depósito de tejido fibroso en las paredes de las arterias pulmonares.49,50 Existe una arteriopatía hipertensiva pulmonar en los vasos alejados del lugar del trombo, lo que sugiere que el trombo puede potenciar la aparición de lesiones difusas en la vasculatura pulmonar. Sería razonable plantearse que este síndrome sea una sencilla consecuencia de una EP recanalizada de forma incompleta, pero hasta un 50% de los pacientes con HTPCTE no tienen ningún diagnóstico previo de embolia pulmonar. Además, existe una asociación sorprendentemente potente entre la HTPCTE y la asplenia. En un análisis de casos controlado de 257 pacientes se encontró una esplenectomía en

el 8,5% de los pacientes con una HTPCTE, en contraste con el 2,5% de pacientes con HAP y el 0,5% de los pacientes con una neumopatía parenquimatosa crónica.51 Los mecanismos exactos que explican esta asociación siguen siendo especulativos. La pérdida de los sistemas de filtrado hematopoyéticos en los pacientes asplénicos pueden generar un entorno protrombótico en el tejido vascular, por aumento de las concentraciones de plaquetas circulantes y eritrocitos anormales. Una hipótesis sugiere que el efector vascular derivado de las plaquetas, la serotonina implicada en la formación de microtrombos y la constricción de las CMLV en los procesos que cursan con HAP, puede contribuir a la HP en pacientes asplénicos. Otra alternativa es que en estos pacientes los eritrocitos con alteraciones estructurales que no se filtran pueden comportarse como intermediarios procoagulantes porque expresan el fosfolípido de carga negativa fosfatidilserina en la membrana celular externa, donde interacciona con la trombina (v. hemoglobinopatías, más adelante).52,53 Otros factores de riesgo adicionales son los antecedentes de tromboembolia venosa, la positividad para los anticuerpos frente a la cardiolipina, la osteomielitis, las derivaciones ventriculoauriculares quirúrgicas, la enfermedad inflamatoria intestinal y los tumores malignos.54 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO MÉDICO

La HTPCTE suele manifestarse con una disnea de esfuerzo progresiva. Al evolucionar el cuadro, aparecen síntomas y signos de reducción del gasto cardíaco derecho, como dolor torácico de esfuerzo, aumento del pe­ rímetro abdominal y edema en las extremidades inferiores y síncope o presíncope. El soplo que se ausculta en los campos pulmonares hasta en un 30% de los pacientes refleja el flujo turbulento a través de unos vasos pulmonares parcialmente ocluidos.55 A diferencia de lo que sucede en la HAP y la mayoría de las demás formas de HP, la HTPCTE suele afectar a las arterias pulmonares proximales. Por eso, la existencia de uno o más defectos de la ventilación/ perfusión (V/Q) segmentarios (o más extensos) en la gammagrafía de V/Q suele ser un dato clave para distinguir la HTPCTE de la HAP. Hasta en un 45% de los pacientes con una HTPCTE la ecografía dúplex venosa de las extremidades inferiores sugiere una tromboembolia venosa.55 Aunque la angiografía pulmonar ha sido tradicionalmente la prueba diagnóstica de imagen de referencia para este trastorno, la TC multidimensional o la angiografía por resonancia magnética (ARM) son al menos igual de eficaces para determinar la carga de coágulo proximal, segmentaria y subsegmentaria y mejor para detectar otras enfermedades pulmonares alternativas asociadas a HP (p. ej., mediastinitis fibrosante, adenopatías, tumores de la arteria pulmonar)56 (fig. 57-4). A pesar de todo, la angiografía pulmonar es necesaria para definir el tipo de HTPCTE, que predice el éxito de la cirugía y se recomienda en todos los candidatos quirúrgicos (v. comentario posterior). En pacientes con una HTPCTE no operables, una PAP sistólica superior a 40 mmHg, un aumento de la RVP (> 584 dinas/s/cm–5) y/o un aumento de la presión en la aurícula derecha (>12 mmHg) se asocian a mal pronóstico. Un estudio realizado antes de la época de farmacoterapia actual para la HAP demostró que en los pacientes con una HTPCTE con valores de PAPm superiores a 50 mmHg que recibieron como único tratamiento anticoagulantes, la supervivencia a los 2 años era inferior al 20%.57 Estos datos contrastan con los obtenidos en estudios actuales en pacientes con HTPCTE no quirúrgica, que sugieren que el tratamiento con inhibidores de la PDE5, ARE o aporte de prostaciclina mejora el pronóstico. Por ejemplo, un reciente análisis retrospectivo publicado sobre 84 pacientes con HTPCTE no quirúrgicos que recibieron el tratamiento médico máximo describió una supervivencia del 68% a los 5 años.58 En el estudio BENEFiT se realizó una asignación aleatorizada de 157 pacientes con HTPCTE inoperable o sin respuesta a la cirugía para recibir tratamiento con ARE empleando bosentán como antagonista del receptor ETA/B o placebo. El bosentán se toleró bien y consiguió una reducción estadísticamente significativa del 24% de la RVP desde las concentraciones basales, pero no influyó sobre la tolerancia al esfuerzo.59 Los estudios piloto que valoraron los efectos de iNO y/o inhibidores selectivos de PDE5 han demostrado unos efectos beneficiosos similares sobre la hemodinámica vascular pulmonar.60 En este momento se recomienda comenzar tratamiento para la HAP en los pacientes con HTPCTE que se consideren malos candidatos a la cirugía o aquellos con una enfermedad refractaria a cirugía en espera de trasplante.

693

TABLA 57-3 Clasificación de la HTPCTE según los hallazgos intraoperatorios* CLASIFICACIÓN

DISTRIBUCIÓN

AFECTACIÓN ANATÓMICA

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Tipo I

30% de los casos quirúrgicos

Arterias pulmonares principales o lobulares

Trombo reciente Enfermedad de la pared vascular El coágulo se propaga hacia los vasos pulmonares primarios y secundarios

Tipo II

60% de los casos quirúrgicos

Proximal a las arterias pulmonares segmentarias

Engrosamiento de la íntima Fibrosis de la pared vascular ± trombo organizado

Tipo III

10% de los casos quirúrgicos

Arterias pulmonares segmentarias distales y subsegmentarias

Fibrosis del vaso Redes en la íntima Engrosamiento de la pared vascular ± trombo organizado

Tipo IV

< 1% de los casos quirúrgicos

Arteriolas distales

Vasculopatía microscópica arteriolar Ausencia de trombos visibles

*En la enfermedad de tipo III o IV existe una mayor probabilidad de aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) postoperatoria y de resistencia vascular pulmonar (RVP). Datos tomados de Jamieson SW: Pulmonary thromboendarterectomy. Heart 79:118–120, 1998; Thistlethwaite PA, Madani M, Jamieson SW: Pulmonary thromboendarterectomy surgery. Cardiol Clin 22:467–478, vii, 2004; and Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al: Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 76:1457–1462; discussion 1462–1454, 2003.

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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

El tratamiento principal de la HTPCTE es la tromboendarterectomía pulmonar para extirpar el tejido tromboembólico y fibrótico adherido a la pared de los vasos pulmonares61,62 (tabla 57-3). La parada circulatoria hipotérmica profunda con CEC es una estrategia que se emplea para reducir el sangrado en el campo quirúrgico y en los centros con experiencia consigue una baja frecuencia de morbilidad neurológica y un resultado favorable.63 Los factores que favorecen un buen resultado de la cirugía incluyen un coágulo proximal y una reducción de la PAPm en respuesta al tratamiento preoperatorio con iNO.64 Cuando la cirugía tiene buenos resultados, consigue una reducción notable de la carga de coágulo y la RVP65 (v. fig. 57-4). En un análisis retrospectivo de 181 pacientes con una HTPCTE, la tromboendarterectomía pulmonar comparada con el tratamiento no quirúrgico se asoció a una RVP significativamente inferior (586 ± 248 frente a 269 ± 201 dyn/s/cm–5) y también una reducción de la PAPm (45 ± 12 frente a 25 ± 11 mmHg).66 En este estudio las cirugías realizadas durante la última década se asociaron a una mortalidad del 6% o inferior. Se debería plantear el trasplante de pulmón en pacientes considerados inoperables o una respuesta incompleta a la tromboendarterectomía.55 Se recomienda la anticoagulación de por vida en todos los pacientes independientemente de que sean candidatos a cirugía o no.

Hipertensión pulmonar con hemoglobinopatías La HP secundaria a una discrasia hematológica primaria caracterizada por una estructura anormal de los eritrocitos o hemólisis es consecuencia de una reducción del NO disponible, aumento de la formación de

microtrombos y posiblemente también de un aumento de la síntesis de ET-1 endotelial vascular (v. detalles sobre los mecanismos más adelante). Entre los ejemplos de esta asociación destacan la drepanocitosis, la esferocitosis hereditaria, la b-talasemia (sobre todo en pacientes con una esplenectomía) y una estomatocitosis. La HP es parte del síndrome drepanocítico aproximadamente en un 40% de los casos. La mortalidad de los pacientes con drepanocitosis y HP es del 40%; cuando la presión sistólica del VD supera 30 mmHg, se observa un aumento en 10 veces de la mortalidad en comparación con los pacientes con drepanocitosis sin HP.67 Los hallazgos histopatológicos en los pacientes con drepanocitosis y HP asociada a hemólisis muestran una arteriopatía pulmonar parecida a la encontrada en la HAP. En concreto, en la autopsia de los pacientes con diversos trastornos primarios de la estructura de los eritrocitos se encuentra una hipertrofia de las CMLV pulmonares, una neomuscularización de las arterias pulmonares de calibre pequeño o mediano, microtrombos luminales y lesiones plexiformes68 (fig. 57-5).

Posibles mecanismos que vinculan la hipertensión pulmonar y la drepanocitosis MENOR BIODISPONIBILIDAD DE ÓXIDO NÍTRICO

En la vasculatura pulmonar el NO es un intermediario clave, que fomenta la vasodilatación, reduce la agregación plaquetaria y se comporta como un potente antagonista para la inflamación vascular. En la drepanocitosis y las anemias hemolíticas, la deformidad y la rotura de los eritrocitos condicionan la liberación de la hemoglobina (Hb)

Capítulo 57  Hipertensión pulmonar en pacientes sin hipertensión arterial pulmonar

FIGURA 57-4  A. Angiografía por resonancia magnética (ARM) pulmonar preoperatoria en un paciente con una hipertensión pulmonar crónica de origen tromboembólico (HTPCTE). B. Imágenes del mismo paciente tras la endarterectomía quirúrgica. (Adaptado de Hamilton-Craig C, Kermeen F, Dunning JJ, et al: Cardiovascular magnetic resonance prior to surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Heart J 31:1040, 2010.)

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Capítulo 57

en unas 30 veces. Es interesante que al bloquear el complemento C5 y reducir de este modo la hemólisis eritrocítica, el tratamiento con eculizumab consiguió reducir de forma significativa la hemólisis, las concentraciones de propéptido natriurético encefálico N-terminal y la disnea referida por parte del paciente.76 Otros mecanismos peor establecidos y que pueden influir sobre la biodisponibilidad de NO pueden incluir la dimetilarginina asimétrica (ADMA), un inhibidor de NOS, que se encuentra aumentado en el plasma de los pacientes con drepanocitosis.77 ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDAD

FIGURA 57-5  Hallazgos histopatológicos en la hipertensión pulmonar (HP) asociada a la drepanocitosis. Muestra teñida con hematoxilina-eosina de un vaso pulmonar distal en un paciente con drepanocitosis en la que se observa hipertrofia de las células musculares lisas vasculares (CMLV), engrosamiento de la íntima (línea) y una obliteración subtotal de la luz vascular en relación con una lesión plexiforme (marcada con flechas). Se reconoce también un trombo en un microvaso (asterisco). (Tomado de Machado RF, Gladwin MT: pulmonary hypertension in hemolytic disorders: pulmonary vascular disease: the global perspective. Chest 137[6 Suppl]:30 S–38 S, 2010.)

hacia el plasma. En la microcirculación la Hb libre interacciona con NO para formar metahemoglobina y nitrato (NO3–) [Hb – Fe2+ = O2 + NO → Hb-Fe3+ + NO3–], lo que reduce la concentración de NO disponible y aumenta la reactividad vascular pulmonar. Las lesiones por isquemia-reperfusión de las arteriolas de pequeño tamaño y los capilares pulmonares es una característica clave de la fisiopatología de las crisis oclusivas en la drepanocitosis.69,70 El efecto molecular distal de estos acontecimientos incluye la eliminación del NO biodisponible por el superóxido O2– en una reacción que genera anión peroxinitrito (ONOO–).71 Durante la isquemia-reperfusión se genera superóxido mediante: 1) activación directa de las enzimas generadoras de ROS (p. ej., xantina oxidasa); 2) aumento de la actividad de la NADPH oxidasa modulada por el aumento del reclutamiento de leucocitos hacia el endotelio vascular; 3) desacoplamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) por la depleción de cofactores enzimáticos (p. ej., BH4), y 4) formación de ROS mediada por NO dependiente de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).70 Además de eliminar NO, O2– se convierte en peróxido de hidrógeno (H2O2), sustancia que in vitro altera de forma demostrada las vías de transmisión de señales vasodilatadoras independientes del endotelio mediante la modificación por oxidación de un cisteinilo tiol clave, que participa en la percepción normal del NO por GCs72 (v. fig. 57-3). Las concentraciones intracelulares de arginasa, que convierte la l-arginina en ornitina, están aumentadas en los eritrocitos drepanocíticos y se libera hacia el plasma cuando sucede la hemólisis.73 Por eso se ha postulado que como la l-arginina es un sustrato para la síntesis de NO, este puede ser un mecanismo adicional que justifique la reducción del NO biodisponible en la drepanocitosis. En este momento los datos acerca del tratamiento de sustitución de la arginina, la inhibición de PDE5 con sildenafilo o la administración de iNO como tratamiento de la HP en la drepanocitosis se limitan a series de casos muy cortas o publicaciones de casos sueltos, aunque son alentadores.74 Se ha valorado la función de la arginasa en la modulación de la HP en otras discrasias hematológicas primarias. En la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una mutación adquirida determina la ausencia de proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol en la membrana del eritrocito, lo que predispone a la hemólisis mediada por complemento y la eliminación por parte de la Hb libre del NO. Los pacientes con una HPN expresan un estado de NO bioactivo bajo en varios aspectos, entre otros HP, hiperactividad del músculo liso digestivo y disfunción eréctil (DE).75 Los datos obtenidos de los pacientes participantes en el estudio Transfusion Reduction Efficacy and Safety Clinical Investigation Using Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (TRIUMPH) demostraron que la actividad arginasa plasmática es 10 veces superior a la normal, dato que se asocia a un aumento del consumo de NO

En la drepanocitosis, se cree que los accidentes cerebrovasculares, las crisis venooclusivas y la HP se deben en parte a la formación de trombos en las microcirculaciones cerebral y pulmonar. La menor biodisponibilidad de NO (por pérdida del antagonismo de la agregación plaquetaria), el aumento de la expresión del factor tisular en la sangre y de la formación de trombina y la disminución de las concentraciones de los inhibidores de la vía de la coagulación de la proteína C activada (APC) y la proteína S, que es su cofactor, contribuyen a la situación de hipercoagulabilidad. En la drepanocitosis, la b-talasemia y/o la asplenia, la disimetría de la membrana del eritrocito condiciona una exposición abundante de fosfatidilcolina, que se relaciona con un aumento de la adherencia de los eritrocitos a las células endoteliales vasculares y la activación de la trombina.78 Se recomienda el tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico en algunos pacientes de alto riesgo seleccionados con drepanocitosis para la prevención primaria de los accidentes cerebrovasculares isquémicos; sin embargo, no se ha valorado de forma adecuada el efecto de estos fármacos para modular una reducción de la PAP. A pesar de estas observaciones todavía no se ha aclarado la posible contribución a la fisiopatología de la HP de la eliminación del NO por la Hb libre. Se encuentra una sorprendente escasa diferencia en el recuento de reticulocitos y las concentraciones de lactato deshidrogenasa (LDH) en los pacientes con drepanocitosis que tienen HP y los que no, y además no existe una asociación positiva entre la intensidad de la hemólisis y la gravedad de la HP y tampoco se encuentran signos clínicos extrahematológicos sugestivos de una reducción del NO bioactivo, como espasmo esofágico o DE (p. ej., impotencia, no priapismo) y todo ello ha llevado a algunos autores a plantearse que existen mecanismos alternativos que pueden cumplir una función infrarreconocida en la aparición de la HP en la drepanocitosis.52 AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE ENDOTELINA 1

Los pacientes con drepanocitosis tienen una concentración de ET-1 circulante triple que los controles normales emparejados por edad.79 Esto parece ocurrir como consecuencia de la hipoxia microvascular y del aumento de la fuerza de cizallamiento en la drepanocitosis, que estimulan la secreción por el endotelio vascular pulmonar de ET-1. La exposición in vitro de las CE vasculares a los eritrocitos drepanocíticos aumenta de forma significativa la transcripción del gen de la ET-1, lo que sugiere que esta sustancia puede actuar como un intermediario vasoconstrictor en la drepanocitosis.80 Dada la función central de la ET-1 en la fisiopatología de la HAP, los investigadores han valorado la hipótesis de que el antagonismo del receptor ETA/B podría atenuar la gravedad de la HP en la drepanocitosis. Los primeros datos de estudios clínicos de pequeño tamaño han demostrado un aumento aproximado del 10% en la distancia recorrida durante la prueba de marcha de 6 min en los pacientes con drepanocitosis y HP que recibieron tratamiento con bosentán durante 6 meses. En el mismo estudio se encontró también una reducción media de 6 mmHg en la PAP sistólica estimada (por ecocardiografía).81 Se están realizando en este momento estudios clínicos más amplios controlados con placebo, doble ciego y aleatorizados para valorar mejor el tratamiento con bosentán en una cohorte parecida de pacientes (ASSET-1 y -2 en clinicaltrials.gov).82

Otras causas secundarias de hipertensión pulmonar Otros muchos procesos patológicos menos frecuentes se asocian a HP porque provocan una compresión directa de la vasculatura pulmonar por efecto masa o infiltración de la pared vascular. La mediastinitis fibrosante, que se asocia a enfermedades granulomatosas como la histoplasmosis, es una respuesta de mecanismo inmunitario frente a los ganglios caseosos. El estudio de autopsia de los pacientes con este

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Capítulo 57  Hipertensión pulmonar en pacientes sin hipertensión arterial pulmonar

cuadro ha demostrado un atrapamiento por la fibrosis de las arterias y venas pulmonares de gran y pequeño calibre cuando clínicamente existía una HP grave. Se ha planteado una fisiopatología parecida para la HP asociada a la sarcoidosis, proceso en el cual se produce resistencia al flujo de sangre pulmonar secundaria a la fibrosis de la vasculatura pulmonar en presencia de extensas lesiones parenquimatosas pulmonares o de una invasión directa de la íntima y la media de las arterias pulmonares por granulomas no caseificantes, con el consiguiente atrapamiento de los vasos sanguíneos. Otras causas menos frecuentes de HP son las enfermedades vasculares inflamatorias primarias, entre las que se incluyen la hemangiomatosis capilar pulmonar (caracterizada por la proliferación incontrolada de ca­ pilares que infiltran las estructuras vasculares, bronquiales e intersti­ ciales pulmonares) y la arteritis de Takayasu (v. capítulo 42). Una importante causa yatrógena de HP es la estenosis de la vena pulmonar como complicación de la ablación por radiofrecuencia aislada de la vena pulmonar como tratamiento de la fibrilación auricular. Durante la década previa se describió esta estenosis de la vena pulmonar hasta en el 20% de los pacientes sometidos a esta intervención, pero la mejora de la tecnología y la mayor conciencia de esta complicación entre los profesionales han conseguido una notable tendencia a la reducción de la frecuencia de esta devastadora complicación, de forma que las series contemporáneas describen frecuencias entre un 1 y un 3%.83

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Capítulo 57

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PARTE XVII ENFERMEDADES LINFÁTICAS CAPÍTULO

58 Enfermedades de la circulación linfática Stanley G. Rockson

Las enfermedades de la circulación linfática pueden ser congénitas o adquiridas. Las primeras se relacionan con alteraciones en el desarrollo de los vasos linfáticos con las consiguientes alteraciones en la circulación de la linfa, mientras que las segundas se relacionan sobre todo con una interrupción de los canales linfáticos, típicamente en el contexto de traumatismos, infecciones, neoplasias o intervenciones quirúrgicas. Sin tener en consideración la causa específica que prevalece, se acumula líquido intersticial y aparece edema cuando el flujo linfático regional resulta insuficiente para mantener la homeostasia tisular. Cuando la estasis linfática es crónica, aparecerán típicamente grados variables de fibrosis cutánea y subcutánea, con frecuencia asociados a un depósito notable de tejido adiposo en el tejido subcutáneo. De forma colectiva estos procesos patológicos caracterizan el trastorno linfático que se denomina clínicamente linfedema. El linfedema puede aparecer también en relación con síndromes proliferativos de la microvasculatura linfática, que condicionan que los vasos sean insuficientes a nivel funcional. La insuficiencia de los linfáticos viscerales puede originar también profundos trastornos metabólicos. Los vasos linfáticos satisfacen las necesidades fisiológicas de homeostasia de los líquidos y el tráfico inmunitario. En consecuencia, además de edema, la enfermedad linfática se caracteriza por un compromiso inmunitario funcional sistémico y regional evidente. Históricamente las limitadas opciones terapéuticas para las enfermedades linfáticas han reflejado una comprensión incompleta de la fisiopatología del linfedema; a pesar de todo, los recientes avances en los estudios de imagen y los tratamientos, además de los conocimientos generados por la biología vascular, son prometedores para la introducción de tratamientos más definitivos.

Anatomía de la circulación linfática El reconocimiento del sistema linfático y la comprensión de su importancia por parte de las comunidades científica y médica se produjeron de forma relativamente tardía. En el siglo xvii Gasparo Aselli se dio cuenta por vez primera de que los linfáticos eran una entidad anatómica definida.1 Este talentoso profesor de Anatomía y Cirugía de Milán recibía con frecuencia la solicitud de sus amigos y colaboradores de realizar sus elegantes vivisecciones y el 23 de julio de 1622 trataba de demostrarles la acción e inervación del diafragma canino: «Mientras trataba de hacerlo, motivo por el cual había abierto el abdomen y estaba introduciendo la mano entre los intestinos y el estómago,... de repente aprecié un gran número de cordones, de bello aspecto delgado y blanquecino, dispersos por todo el mesenterio y el intestino y que parecían originarse en un número de puntos casi innumerables... Me di cuenta de que los nervios que inervaban el intestino eran distintos de estos cordones y totalmente distintos de ellos, además de tener una distribución alejada. Sorprendido por este novedoso hallazgo, me quedé callado un rato... Cuando recuperé la tranquilidad para poder continuar el experimento y tras coger un bisturí muy afilado, tomé uno de estos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

cordones, de hecho uno de los más grandes. Apenas lo toqué, empezó a manar un líquido blanquecino, similar a la leche o la crema. Cuando vi esta imagen, no pude disimular mi alegría».1 El retorno quiloso del intestino de un animal recién alimentado permitió a Aselli reconocer los linfáticos; cuando repitió esta demostración a los pocos días, no pudo reconocer los vasos. Aselli terminó por darse cuenta de la relación entre la alimentación y la visibilidad de los linfáticos mesentéricos y duplicó el trabajo en varias especies (fig. 58-1). Durante el siguiente siglo, los trabajos de Aselli fueron ampliados por Pecquet, Bartholinus y Rudbeck, que describieron la anatomía macroscópica del sistema linfático in toto.1 En el siglo xviii Anton Nuck visualizó los conductos linfáticos más pequeños mediante el uso de inyecciones de mercurio. Con estas técnicas Sappey observó y describió el sistema linfático humano con exquisito detalle (fig. 58-2). Von Recklinghausen aportó un grado todavía mayor de resolución de la anatomía en 1862 cuando descubrió el endotelio linfático, que se teñía oscuro con nitrato de plata. Con esta técnica este autor distinguió los capilares linfáticos de los capilares sanguíneos. De forma más reciente los notables avances en las técnicas de inmunohistoquímica y microscopia electrónica de transmisión han posibilitado identificar de forma precisa la microcirculación linfática y distinguirla de los vasos sanguíneos.2,3 Actualmente está bien establecido que los capilares linfáticos son tubos de extremo ciego, formados por una sola hilera de células endoteliales (CE). Estas CE de los capilares linfáticos recuerdan mucho a las de los vasos sanguíneos y comparten el mismo origen embriológico.4 Igual que el endotelio vascular sanguíneo, las CE linfáticas forman en cultivo una monocapa en «empedrado» que «geman» para formar túbulos. Muestran los mismos marcadores histológicos (factor de von Willebrand [vWF], F-actina, fibronectina [FN] y cuerpos de WeibelPalade). A diferencia de lo que sucede en los capilares sistémicos, en los capilares linfáticos la membrana basal falta o muestra extensas fenestraciones, lo que permite una mayor entrada de las proteínas intersticiales y las partículas. Los capilares se reúnen para formar vasos de mayor calibre (100-200 mm) rodeados por músculo liso y con capacidad vasomotora. Estos vasos a su vez confluyen para formar conductos más grandes constituidos por tres capas definidas: íntima, media y adventicia. Estos conductos presentan unas válvulas intraluminales separadas entre unos pocos milímetros o algunos centímetros para garantizar el flujo centrípeto de la linfa.5,6 En las extremidades inferiores los conductos de mayor calibre forman un sistema de retorno linfático, que se divide en componentes superficial y profundo. El primero comprende canales medial y lateral. El canal medial se origina en el dorso del pie y sigue el trayecto de la vena safena. El lateral comienza en la cara lateral del pie y asciende hasta el tercio medio de la pierna, donde las tributarias cruzan en sentido anterior hacia la cara medial para seguir el trayecto de los linfáticos mediales hasta los ganglios inguinales. En general los linfáticos profundos no se comunican con el sistema superficial, salvo en los ganglios poplíteos

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Capítulo 58

e inguinales. Estos vasos se originan en el tejido subcutáneo, siguen el trayecto de los vasos profundos y al final atraviesan los ganglios inguinales. Los vasos linfáticos de calibre pequeño y mediano se vacían en unos canales principales, de los que el mayor es el conducto torácico. Este vaso, que mide unos 2 mm de diámetro y tiene una longitud de 45 cm, asciende desde el abdomen a través de la parte inferior del tórax hacia la derecha de la columna vertebral anterior a la misma. A la altura de aproximadamente la quinta vértebra torácica, atraviesa hacia la izquierda de la columna, por donde sigue ascendiendo a través del mediastino superior hasta alcanzar la base del cuello y acabar drenando en la vena braquiocefálica izquierda. Pueden existir otros conductos linfáticos grandes en el lado derecho e izquierdo, aunque su distribución, tamaño y trayecto son muy variables. Estos vasos se unen al conducto torácico principal o se vacían directamente en las grandes venas; representan importantes conductos colaterales en caso de obstrucción del conducto torácico.

Fisiología de la circulación linfática

FIGURA 58-1  Ilustración anatómica original de los linfáticos viscerales por Gasparo Aselli. (Tomado de la monografía de De Lactibus Sive Lacteis Venis, por cortesía de Harvard Medical Library, Francis A. Countway Library of Medicine.)

En 1786, William Hunter y dos de sus alumnos, William Cruikshank y William Hewson, publicaron los resultados de sus trabajos, sentando las bases de la fisiología del sistema linfático.1 La observación clínica los llevó a inferir correctamente que los linfáticos están implicados en la respuesta frente a las infecciones y también en la absorción del líquido intersticial. Un siglo más tarde, sus teorías fueron confirmadas a partir de los estudios experimentales de tipo fisiológico de Karl Ludwig y Ernest Starling. Ludwig canuló los vasos linfáticos, recogió y analizó la linfa y propuso que se trataba de un filtrado de plasma, mientras que Starling aclaró las fuerzas que determinan el desplazamiento de líquido desde los capilares sanguíneos al espacio intersticial y aportó evidencias de que las mismas fuerzas influyen sobre los capilares linfáticos. Este

FIGURA 58-2  Delimitación anatómica realizada en el siglo xix de los linfáticos cutáneos en el tronco (A) y la extremidad inferior (B). (Tomado del texto Anatomie, Physiologie, Pathologie des Vaisseaux Lymphatiques by P.C. Sappey [1874], por cortesía de Harvard Medical Library, Francis A. Biblioteca de Medicina Countway.)

Insuficiencia linfática (linfedema) Patogenia del edema Se produce edema cuando la producción de líquido intersticial (linfa) supera su transporte a través del sistema linfático. Por tanto, una sobreproducción de linfa (aumento de la carga de linfa) o una reducción de la capacidad de eliminarla (defecto del transporte) del intersticio pueden ser origen de edema. Entre los trastornos asociados a una sobre-

producción de linfa se incluye el aumento de la presión venosa, el incremento de la permeabilidad capilar y la hipoproteinemia. El aumento de la presión hidrostática en las venas condiciona un incremento de la filtración de plasma desde las vénulas y los capilares sanguíneos (como se describe en la insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] derecha, la insuficiencia tricuspídea y la trombosis venosa profunda [TVP]). Por el contrario, la inflamación local aumenta la permeabilidad capilar, acelerando la pérdida de proteínas y líquidos hacia el intersticio a pesar de que la presión hidrostática capilar sea normal. La producción de linfa puede aumentar 10-20 veces, superando el transporte de los linfáticos y produciendo un edema importante.16 La hipoproteinemia también puede ocasionar un importante edema, en cuyo caso la presión hidrostática y la permeabilidad capilar serán normales, pero la presión oncótica capilar estará reducida, lo que facilita el flujo por ósmosis hacia el intersticio. El edema que aparece en estos casos podría, en sentido estricto, denominarse linfedema exclusivamente cuando se demuestre una alteración de la eliminación linfática o evidencia física de las consecuencias de las alteraciones de la función linfática en la piel o el tejido subcutáneo.

Patogenia del linfedema Se produce linfedema siempre que no existen vasos linfáticos o los existentes están infradesarrollados u obstruidos. La resistencia al flujo linfático puede ser consecuencia de un defecto congénito (linfedema primario) o de una pérdida de permeabilidad adquirida (linfedema secundario). LINFEDEMA PRIMARIO

Resulta difícil valorar la prevalencia estimada de las causas hereditarias de linfedema y además son muy variables. Se piensa que el linfedema primario afecta aproximadamente a 1 de cada 6 a 10.000 nacidos vivos. Las mujeres se ven afectadas entre 2 y 10 veces más que los hombres.17,18 El linfedema primario es un cuadro heterogéneo de trastornos, lo que explica la existencia de múltiples esquemas de clasificación. Los individuos afectados se pueden clasificar según la edad de aparición, las características anatómicas y funcionales o el contexto clínico. Edad de aparición

Cuando se diferencia en función de la edad de aparición clínica, el linfedema primario se puede dividir típicamente en las siguientes categorías:19 1. Linfedema congénito, que se pone de manifiesto clínicamente en el momento del nacimiento o cerca del mismo. 2. Linfedema precoz, que se manifiesta después del nacimiento y antes de los 35 años de edad; el proceso llamado linfedema precoz, término empleado por Allen en 1934, aparece típicamente en los años peripuberales. 3. Linfedema tardío, que se manifiesta después de los 35 años. Patrones anatómicos

Un esquema de clasificación alternativo se basa en la descripción anatómica de los vasos linfáticos: 20,21 1. Aplasia: ausencia de vasos colectores. 2. Hipoplasia: se encuentra un menor número de vasos. 3. Hiperplasia numérica (definida por Kinmonth): se encuentra un mayor número de vasos. 4. Hiperplasia: además de aumento en el número, los vasos muestran insuficiencia valvular y son tortuosos y dilatados (megalinfáticos). Aproximadamente un tercio de los casos son secundarios a una agenesia, hipoplasia u obstrucción de los vasos linfáticos distales, con unos vasos proximales relativamente normales.26,27 En estos casos, el edema suele ser bilateral y leve y afecta con mayor frecuencia a las mujeres que a los hombres. El pronóstico de estos pacientes es bueno y en general superado el primer año con síntomas, se produce poca extensión por la misma extremidad o a las extremidades no afectadas. Aunque la extensión de la afectación se establece en fases precoces de la enfermedad aproximadamente en un 40% de los casos, el perímetro de la extremidad sigue aumentando. En más de la mitad de los casos, el defecto principal es una obstrucción de los linfáticos o ganglios proximales con falta de afectación inicial de los vasos linfáticos distales. Los estudios patológicos muestran fibrosis intraganglionar.15 En estos casos la tumefacción suele ser unilateral y grave, y parece existir un ligero predominio en mujeres

Capítulo 58  Enfermedades de la circulación linfática

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699 autor propuso que el desequilibrio de estas fuerzas podría ocasionar la formación del edema: «Por tanto, en la salud existen dos procesos: la producción y la absorción de la linfa, que son exactamente proporcionales. La aparición de una hidropesía depende de la pérdida de este equilibrio entre los dos procesos por exceso de producción de linfa sobre la absorción de la misma. Por ello, cualquier investigación sobre la causa de la hidropesía pasará en primer término por un análisis de los factores que determinan la magnitud de estos dos procesos y, en la medida de lo posible, los mecanismos mediante los cuales se producen».7 Como enunció Starling por vez primera, el líquido intersticial es en gran medida un ultrafiltrado de sangre. La velocidad de producción refleja el equilibrio entre los factores que favorecen la salida de los capilares por filtración (presión hidrostática de los capilares y presión oncótica tisular) y los que facilitan la reabsorción (presión hidrostática intersticial y presión oncótica capilar).7 En condiciones normales la filtración supera a la reabsorción a una velocidad suficiente para generar 2-4 l de líquido intersticial diarios. Se produce una filtración neta de proteínas (sobre todo albúmina) desde los vasos hacia el intersticio; cada día se produce la salida aproximadamente de 100 g de proteínas circulantes hacia el espacio intersticial. El líquido intersticial también recibe los productos de desecho del metabolismo celular, además de sustancias extrañas o microbios, que penetran a través de soluciones de continuidad de la piel o por vía hematógena. El volumen y la composición del líquido intersticial se mantienen en equilibrio por el sistema linfático. Las funciones de este sistema incluyen: 1) transporte del exceso de líquido, proteínas y productos de desecho desde el espacio intersticial al torrente circulatorio; 2) distribución de las células inmunitarias y las sustancias desde los tejidos linfoides a la circulación sistémica; 3) filtración y eliminación de las sustancias extrañas del líquido intersticial, y 4) en las vísceras, fomentar la absorción de los lípidos de la luz intestinal. No es sorprendente que los linfáticos necesiten una compleja interacción entre la anatomía y la función específica para satisfacer las demandas fisiológicas. Varias fuerzas regulan el flujo del líquido por el sistema linfático. Los vasos linfáticos del músculo esquelético se comprimen por las contracciones musculares extrínsecas, que propulsan el líquido en sentido central a través de unas válvulas unidireccionales. En otros tejidos, como los sistemas cutáneos y esplácnicos, las principales fuerzas que se generan guardan relación con las contracciones del músculo liso linfático.8,9 La frecuencia y amplitud de estas contracciones aumenta por el incremento de la presión de llenado, la actividad del sistema nervioso simpático y el shock, y puede verse modulada por las hormonas y los prostanoides circulantes.10-12 Se puede generar una fuerza notable gracias a estas contracciones; la obstrucción inducida experimentalmente del sistema linfático poplíteo aumenta la potencia y la frecuencia de las contracciones y llega a generar presiones de hasta 50 mmHg.13 Otros factores que pueden contribuir al flujo linfático incluyen la compresión intermitente ocasionada por las pulsaciones arteriales y el peristaltismo digestivo. Además, recientemente se ha propuesto que los linfáticos iniciales (capilares linfáticos pequeños que comienzan como tubos ciegos en los tejidos) posiblemente tengan un sistema con dos válvulas.14,15 Además de las válvulas intralinfáticas secundarias que se describen clásicamente, se cree que los linfáticos iniciales tienen un sistema valvular primario en el endotelio para garantizar el flujo unidireccional a este nivel. Cuando la linfa entra en el tórax, la presión intratorácica negativa generada durante la inspiración aspira el líquido hacia el conducto torácico (la «bomba respiratoria»).13 La falta de un sistema de transporte linfático adecuado fomenta el linfedema y posiblemente contribuya a la presentación patológica de una amplia gama de enfermedades vasculares linfáticas.

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Capítulo 58

dentro del grupo. En los pacientes con afectación proximal, la extensión y el grado de las alteraciones suelen progresar con mayor probabilidad y es precisa una intervención quirúrgica. Los vasos linfáticos distales, que inicialmente no se afectan, pueden obliterarse con el tiempo. Una minoría de los pacientes presenta un patrón de hiperplasia bilateral de los conductos linfáticos o unos megalinfáticos dilatados y tortuosos. En las variantes menos frecuentes de linfedema primario de este tipo predominan ligeramente los hombres. Los megalinfáticos se asocian a una afectación más extensa con peor pronóstico. Características clínicas

Como tercera alternativa, el linfedema primario se puede caracterizar a menudo por las anomalías clínicas asociadas o las alteraciones del fenotipo.21 Aunque son más frecuentes los casos de linfedema primario esporádico, existe una importante tendencia del linfedema congénito a agruparse dentro de las familias. Milroy fue el primer autor en describir, en 1892, un síndrome de predisposición familiar al desarrollo de linfedema congénito, que posteriormente se demostró guardaba relación con una herencia autosómica dominante de penetración variable.22 Este autor describió un «edema hereditario», que afectaba a 22 individuos de una familia a lo largo de seis generaciones. Aunque al final Milroy incluyó dentro del síndrome que recibe su nombre no solo el linfedema congénito,23 sino también las formas precoz y tardía del mismo, es frecuente denominar a la forma precoz de linfedema primario enfermedad de Meige.24 De hecho, existe una larga lista de trastornos asociados a las formas hereditarias de linfedema. Cada vez se están estudiando más esos trastornos con técnicas de mapeo cromosómico. El síndrome de colestasis-linfedema o síndrome de Aagenaes se ha localizado en el cromosoma 15q.25 En varias cohortes de familias con enfermedad de Milroy se ha determinado que el trastorno refleja mutaciones inactivadoras de sentido erróneo en el dominio tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 3 (VEGFR3), 26,27 lo que confirma que es probable que la patogenia de este trastorno se deba a un defecto hereditario de la vasculogenia linfática. Recientemente se ha conseguido un estudio de mapeo genético exitoso en varios síndromes de linfedema más.21 El síndrome distiquiasis-linfedema, que es un síndrome dismórfico autosómico dominante en el que aparece linfedema asociado a una fila suplementaria de pestañas originadas alrededor de las glándulas de Meibomio, se ha asociado a mutaciones truncadas del factor de transcripción relacionado con el forkhead FOXC2.28 Las mutaciones de FOXC2 se han asociado posteriormente con una amplia variedad de presentaciones del linfedema primario.29 Una forma poco frecuente de linfedema congénito, hipotricosis-linfe­ dema-telangiectasias, se ha relacionado con formas tanto recesivas como dominantes de mutaciones del gen del factor de transcripción SOX18.30 De forma más reciente, los análisis de ligamiento de tres cohortes de familias afectadas han vinculado la aparición de una displasia linfática congénita autosómica recesiva (síndrome de Hennekam) con el gen CCBE1,31,32 que también está reconocido como un factor fundamental para la linfoangiogenia en el pez cebra.31 Parece plausible que los estudios moleculares orientados a aclarar la patogenia de estos procesos asociados a las mutaciones de FOXC2, SOX18 y CCBE1 aporten conocimientos sobre los mecanismos de desarrollo anormal y normal de los linfáticos. Además, los análisis de mutaciones en las familias que expresan formas hereditarias de linfedema han revelado mutaciones específicas en el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) (que codifica HGF) y MET (el receptor de HGF).33 GJC2, el gen que codifica la conexina 47, también se ha relacionado con la aparición familiar de linfedema.34 En general, las formas recesivas autosómicas o ligadas al sexo de linfedema congénito son menos frecuentes que las formas dominantes. A pesar de todo, la lista de síndromes asociados a linfedema hereditarios es larga y está aumentando (cuadro 58-1). El linfedema primario se ha descrito en relación con diversas formas de aneuploidía cromosómica (p. ej., síndromes de Turner y Klinefelter), diversas anomalías genéticas dismorfogénicas (p. ej., síndrome de Noonan, neurofibromatosis) y con diversos trastornos todavía no relacionados, como el síndrome de las uñas amarillas, las linfoangiectasias intestinales, la linfoangioleiomiomatosis y las malformaciones arteriovenosas (MAV).35 Posiblemente la asociación entre el linfedema y las anomalías vasculares se deba a un origen embriológico común de los vasos linfáticos y venosos.

Cuadro 58-1  Trastornos hereditarios asociados a linfedema Aneuploidía cromosómica Trisomía 13 Trisomía 18 Trisomía 21 Triploidía Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner

Trastornos genéticos dismorfogénicos

Síndrome de Noonan Linfedema hereditario de Nonne-Milroy Linfedema de Meige (linfedema precoz) Linfedema-distiquiasis Síndrome de colestasis-linfedema (síndrome de Aagenaes) Linfedema-microcefalia-coriorretinopatía Neurofibromatosis tipo I (von Recklinghausen) Síndrome de linfedema-hipoparatiroidismo Síndrome de Klippel-Trénaunay-Weber Tomado de Rockson SG: Syndromic lymphedema: keys to the kingdom of lymphatic structure and function? Lymph Res Biol 1:181, 2003.21

LINFEDEMA SECUNDARIO

El linfedema secundario es un trastorno adquirido, que puede aparecer tras la pérdida u obstrucción de unos conductos linfáticos que eran previamente normales. Diversos procesos patológicos de muy diversa índole pueden provocar esta obliteración linfática. Infección

La linfangitis bacteriana de repetición provoca trombosis y fibrosis de los conductos linfáticos y es una de las causas más frecuentes de linfedema.36 Las bacterias responsables casi siempre son estreptococos, que suelen acceder a través de soluciones de continuidad en la piel o fisuras inducidas por una tricofitosis. La linfangitis bacteriana de repetición suele ser un factor que con frecuencia complica el linfedema de cualquier causa. La filariasis, una infección por nematodos endémica en algunas regiones de América del Sur, Asia y África, es la causa más frecuente de linfedema secundario a nivel mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de 130 millones de personas pueden estar afectadas por infecciones por filarias; solo en la India existen hasta 14 millones de casos sintomáticos. Entre las filarias tropicales frecuentes se incluyen Wuchereria bancrofti y Brugia malayi o timori. En América del Norte se encuentran otras especies de Brugia, que en ocasiones provocan obstrucción linfática. Las microfilarias se transmiten por un mosquito vector e inducen linfangitis de repetición e incluso fibrosis de los ganglios linfáticos. No está claro si son las propias filarias las que ocasionan la linfangitis o sencillamente predisponen al afectado a sufrir episodios repetidos de linfangitis bacteriana. También se pueden identificar filarias en las muestras de sangre de los tejidos obtenidos mediante punción con aguja fina de las áreas afectadas y la eosinofilia es una característica local y sistémica frecuente. La dietilcarbamacina sigue siendo el fármaco más popular para el tratamiento de la filariasis; aunque tiene frecuentes efectos secundarios, es extremadamente eficaz.37 La ivermectina es un nuevo fármaco antifilaria que puede sustituir a la dietilcarbamacina, porque es menos tóxico; parece que una dosis oral única (25 mg/kg) tiene la misma eficacia que un ciclo de 2 semanas de tratamiento con dietilcarbamacina.38 Traumatismos linfáticos

Dentro de este grupo, el mecanismo más frecuente de linfedema es con gran diferencia la extirpación quirúrgica de los ganglios,39 que suele producirse en pacientes con cáncer con fines terapéuticos y de estadificación. El linfedema asociado al cáncer de mama es la forma más frecuente de linfedema en EE. UU. La disección de ganglios axilares y la radioterapia adyuvante sobre la mama y la axila predisponen al desarrollo de linfedema secundario en la extremidad superior.40 En un seguimiento clínico durante períodos de hasta 13 años después del tratamiento invasivo de un cáncer de mama, cabe esperar una

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Neoplasias

Además del tratamiento oncológico, existen una serie de tumores malignos que pueden ocasionar un linfedema secundario. Las células tumorales pueden obstruir los vasos linfáticos e inducir linfedema de forma directa o predisponer al paciente a sufrir una linfangitis bacteriana. En los hombres, la causa neoplásica más frecuente es el cáncer de próstata y en las mujeres el linfoma. Otras causas

Otros trastornos que provocan una obstrucción de los linfáticos son la tuberculosis, la dermatitis de contacto, la artritis reumatoide y el emba­ razo.49 La destrucción autoinmunitaria de los linfáticos sigue siendo una etiología interesante, aunque todavía no demostrada.50 El linfedema facticio («edema bleu») también ocurre y este cuadro suele afectar a la mano, el brazo o ambos, ser unilateral y se induce por la aplicación de torniquetes, celulitis autoprovocadas o por mantener la extremidad inmóvil en una posición declive. Las inyecciones crónicas de drogas a nivel subcutáneo (sobre todo, clorhidrato de pentazocina) puede ser causa también de esclerosis linfática y obstrucción.

FIGURA 58-3  Biopsia cutánea en un caso de linfedema crónico, que muestra una hiperqueratosis e hipercelularidad características.

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Anatomía patológica del linfedema En las primeras fases de la evolución natural del linfedema se produce un engrosamiento variable de la epidermis; la piel se vuelve rugosa con hiperqueratosis y acentuación de los pliegues. La organización y la fibrosis pueden provocar papilomatosis. Posteriormente, puede encontrarse un edema importante en la dermis. La superficie de corte de las piezas macroscópicas muestra una dermis firme y grisácea, igual que la fascia profunda. En general en fases posteriores de la evolución, aunque a veces de forma bastante precoz, se encuentra una expansión del tejido adiposo subcutáneo, que con frecuencia muestra tabiques fibrosos prominentes. En algunas muestras, la compresión determina que la linfa exude desde la dermis y el tejido subcutáneo, aunque esta característica no suele ser llamativa. El estudio histológico revela hiperqueratosis con prominente fibrosis dérmica y grados variables de edema dérmico (fig. 58-3). En todos los casos se evidencia la presencia de abundante grasa subcutánea con llamativos tabiques fibrosos. Es frecuente encontrar células inflamatorias perivasculares (linfocitos, células plasmáticas y ocasionales eosinófilos). Con frecuencia resulta difícil visualizar los vasos linfáticos, que pueden estar obliterados o trombosados por episodios inflamatorios previos o estar ausentes o hipoplásicos de forma congénita. En ocasiones se encuentran linfáticos dilatados.

Presentación clínica Los signos clínicos de linfedema dependen en gran medida de la duración y gravedad de la enfermedad. Inicialmente el espacio intersticial se expande por la acumulación de un exceso de líquido relativamente rico en proteínas. Esta tumefacción asociada a la colección líquida es típicamente blanda, se desplaza con facilidad con la presión («edema con fóvea») y se puede reducir de forma notable al elevar la extremidad. En las extremidades inferiores, el edema se extiende típicamente hacia la parte distal de los pies y esto da origen a los típicos «dedos cuadrados» propios de este trastorno. En un período de años, las extremidades adquieren una textura leñosa conforme los tejidos circundantes se

FIGURA 58-4  Profundos cambios cutáneos y subdérmicos en el linfedema crónico de la extremidad inferior.

vuelven indurados y fibróticos (fig. 58-4). En estos estadios tardíos, el edema con fóvea deja de ser un componente importante y la elevación de la extremidad o la compresión externa reducen en mucha menor medida el perímetro de la extremidad. La proliferación de los tejidos conjuntivo y adiposo subcutáneos condiciona un engrosamiento de la piel con pérdida de la flexibilidad; la extremidad afectada muestra un aumento de tamaño evidente y la piel puede adoptar un aspecto empedrado. Es posible buscar una correlación a estos cambios en la exploración física, entre otras la piel de naranja que refleja una fibrosis de la piel y el tejido subcutáneo y el denominado signo de Stemmer (incapacidad para ahuecar la piel con la base de los dedos), que se considera patognomónico del linfedema si aparece en una extremidad tumefacta.51 En muchos casos de linfedema de larga evolución, se describe el depósito de una cantidad importante de tejido adiposo subcutáneo,52 que se puede explicar en teoría por alteraciones en la adipogenia o por acumulación de lípidos en el contexto de la estasis crónica de la linfa.53 Sin embargo, los mecanismos de esta consecuencia de la insuficiencia circulatoria linfática crónica todavía no se han aclarado.

Capítulo 58  Enfermedades de la circulación linfática

incidencia tardía de linfedema del 14% en las pacientes sometidas a tratamiento quirúrgico con radioterapia adyuvante posterior.41 Incluso en las pacientes sometidas a una cirugía menos radical (p. ej., tumorectomía) puede aparecer en ocasiones el linfedema como complicación. A pesar de las mejoras en las técnicas de cirugía y radioterapia, el linfedema sigue siendo una posible complicación.42,43 También puede aparecer edema de la pierna tras una cirugía por un cáncer pélvico o genital, sobre todo cuando se ha realizado una disección de ganglios pélvicos o inguinales o administrado radioterapia.44 La frecuencia de esta complicación oscila entre un 1 y un 47%.45,46 La radioterapia pélvica aumenta la frecuencia de linfedema de la pierna tras la cirugía del cáncer47 en procesos como melanoma, cáncer de próstata y tumores malignos ginecológicos. También puede aparecer linfedema como consecuencia de otros mecanismos de traumatismo linfático, como las quemaduras, las heridas extensas o circunferenciales de la extremidad u otras causas yatrógenas.48

702 Evolución natural y diagnóstico diferencial

Capítulo 58

La evolución natural del linfedema es bastante variable y con frecuencia comprende un intervalo sustancial de enfermedad asintomática subclínica. Por ejemplo, incluso a los 3 años de una mastectomía radical modificada con disección ganglionar axilar, más del 80% de las mujeres siguen libres de evidencia clínica clara de alteración linfática a pesar de la extensa destrucción yatrógena de la arquitectura linfática en estos casos. De un modo similar, en muchas variantes de linfedema primario, se puede encontrar una fase prolongada con una función linfática aparentemente adecuada a pesar de la existencia de una alteración patológica funcional o anatómica hereditaria. Los factores que precipitan el desarrollo de un linfedema franco se desconocen. Cuando se manifiesta el linfedema clínico, la tumefacción de la extremidad afectada se describe típicamente como fofa y, en ocasiones, los cambios edematosos pueden ser incluso intermitentes. Cuando se produce la cronificación, las estructuras afectadas desarrollan las características típicas de induración y fibrosis.54 En muchos de estos pacientes el aumento de volumen máximo de la extremidad afectada se determina durante el primer año desde el inicio clínico salvo que se produzcan algunas complicaciones superpuestas, como una celulitis de repetición. La tendencia a sufrir infecciones recidivantes de tejidos blandos es uno de los aspectos más problemáticos del linfedema de larga evolución. Además de las características proinfecciosas de los líquidos y proteínas acumulados, la disfunción linfática también altera las respuestas inmunitarias locales.55,56 Cuando se producen infecciones de repetición, se va generando una lesión progresiva de los capilares linfáticos. En casos poco frecuentes, el linfedema crónico de larga evolución se puede complicar por el desarrollo local de tumores malignos. Aunque no es necesario agobiar a los pacientes con el riesgo de sufrir un tumor maligno, se les debe indicar que deben notificar cualquier cambio en el aspecto de la extremidad. Los vasos sanguíneos o linfáticos pueden experimentar una transformación neoplásica en casos de linfedema de larga evolución de cualquier causa, tanto primario como secundario.57,58 Los angiosarcomas o linfoangiosarcomas pueden ser lesiones devastadoras, pero a menudo son complicaciones poco frecuentes del linfedema de larga evolución, descritas en menos de un 1% de los casos.59 Los linfoangiosarcomas pueden ser placas escleróticas o lesiones multicéntricas con nódulos de coloración azulada o cambios ampollosos. La detección precoz con amputación de la extremidad puede salvar la vida del paciente, aunque este cuadro se suele diagnosticar con retraso porque el paciente y el médico no son conscientes del riesgo. Otros tumores malignos descritos en relación con el linfedema crónico son linfoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma epidermoide y melanoma. La extremidad hipertrófica con piel engrosada del linfedema crónico se parece poco a la extremidad edematosa de la insuficiencia venosa profunda (v. capítulo 55). En este último caso destaca un edema con fóvea prominente, que se asocia a dermatitis de estasis, depósito de hemosiderina y varices venosas superficiales. La anamne­ sis y la exploración permiten diferenciar con facilidad el linfedema crónico de los trastornos venosos y otras causas de tumefacción de la extremidad (v. fig. 58-4). Sin embargo, en fases más precoces de la evolución puede resultar más difícil diferenciar el linfedema de la enfermedad venosa, la distrofia simpática refleja y otras causas de edema de la extremidad. El mixedema se puede caracterizar por edema de la extremidad inferior, que superficialmente recuerda al linfedema. En el hipotiroidismo, el edema se produce porque se acumulan depósitos anormales de material mucinoso en la piel. El depósito de proteínas ricas en ácido hialurónico en la dermis provoca edema con la consiguiente alteración en la integridad estructural y reducción de la elasticidad de la piel. En la tirotoxicosis este proceso se localiza en la región pretibial. El mixedema se caracteriza por un aspecto rugoso de la piel de palmas, plantas, codos y rodillas; uñas frágiles e irregulares; pelo mate y fino; decoloración amarillento-anaranjada de la piel, y menor producción de sudor. El lipedema es un trastorno que afecta de forma casi exclusiva a las mujeres, aunque puede encontrarse también en hombres con un trastorno feminizante. El edema se debe a la acumulación en la pierna de tejido adiposo subcutáneo, que respeta los pies. Aunque no está clara la fisiopatología del lipedema, cursa con un aumento de

adipocitos subcutáneos con alteraciones estructurales en las pequeñas estructuras vasculares de la piel. De hecho, las alteraciones regionales de la circulación pueden provocar la acumulación inicial de grasa en las regiones afectadas. La distribución característica, que respeta los pies, debería orientar el diagnóstico correcto y otro dato adicional es la ausencia del signo de Stemmer. Con más frecuencia el lipedema se produce a los 1-2 años de comenzar la pubertad. Además de los antecedentes de pesadez en las caderas y muslos, las pacientes afectadas suelen referir una tumefacción dolorosa. Además, estas pacientes suelen tener predisposición al desarrollo de hematomas, quizá como consecuencia de un aumento de la fragilidad de los capilares en el seno del tejido adiposo.

Modalidades diagnósticas En ocasiones hace falta obtener más información acerca de la naturaleza y el grado de afectación linfática cuando: 1) no queda clara la etiología del edema de una extremidad; 2) el diagnóstico resulta evidente, pero la etiología no está clara, o 3) se está planteando una intervención para drenaje quirúrgico. LINFOANGIOGRAFÍA

Los linfáticos humanos fueron visualizados in vivo por vez primera en el Rockefeller Institute en 1933 por Hudack y McMaster. 1 Estos autores se emplearon el uno al otro para demostrar los plexos linfáticos superficiales en el antebrazo y la cara interna del muslo, usando inyecciones subcutáneas de colorantes vitales. En 1948, Glenn canuló un vaso linfático de la extremidad posterior de un perro e inyectó contraste para obtener una linfoangiografía de la pata y la ingle canina.1 Posteriormente, Servelle y Deysson visualizaron los linfáticos de pacientes con elefantiasis mediante inyección retrógrada.1 La visualización de los canales linfáticos dilatados depende, sin embargo, de la existencia de una insuficiencia valvular parcial o completa. Kinmonth et al. desarrollaron la linfoangiografía directa con contraste en 1952.60 La técnica consiste en identificar un vaso distal que se hace visible mediante la inyección intradérmica de un colorante vital en los espacios intersticiales metatarsianos. El vaso se aísla y canula, y se inyecta contraste yodado. Tras la inyección se visualiza el contraste radiológicamente cuando circula en sentido proximal por los canales linfáticos. Esta intervención tiene varias desventajas, entre otras la frecuente necesidad de exposición quirúrgica de la extremidad edematosa, las técnicas microquirúrgicas para conseguir una canulación directa y la necesidad ocasional de anestesia general.27 Mayor importancia tiene que la irritación causada por el contraste sea origen de una linfangitis en un tercio de las pruebas realizadas y el riesgo de que esto empeore el linfedema.61 Por estos motivos, el uso de la linfoangiografía como herramienta diagnóstica para las extremidades edematosas se ha abandonado en gran medida y está contraindicado en los pacientes con linfedema. LINFOGAMMAGRAFÍA

La linfogammagrafía consiste en la inyección de macromoléculas radiomarcadas, como azufre coloide o albúmina, en el tejido subcutáneo distal de la extremidad afectada (p. ej., dorso del pie). Después se sigue la progresión del radionúclido por el sistema linfático con una cámara de radiogammagrafía. En el linfedema primario los canales estarán obliterados o ausentes, y en un pequeño porcentaje de casos ectásicos e insuficientes. En el linfedema secundario, que con frecuencia se asocia a dilatación de los canales vasculares, es posible determinar el nivel de la obstrucción.62 En el linfedema de cualquier origen se observa un retraso en la progresión proximal del radionúclido, y la acumulación en la parte distal de los conductos dilatados en la dermis se traduce en un patrón de «reflujo dérmico» (fig. 58-5). La linfogammagrafía es más sencilla de realizar que la linfoangiografía y no se ha descrito que produzca linfangitis. No tiene la resolución espacial de la linfoangiografía y la resolución se aumenta al máximo reduciendo la tumefacción de la extremidad lo máximo posible antes del estudio (reduciendo de este modo la dilución del radionúclido en la linfa que no circula). El uso eficaz de la linfogammagrafía para planificar las intervenciones terapéuticas pasa por un conocimiento de la fisiopatología del linfedema y la influencia de factores técnicos, como la selección del radiofármaco, los momentos en que se debe

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proceder a la visualización tras la inyección y la actividad del paciente tras la inyección en las imágenes.63 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

La tomografía computarizada (TC) de una extremidad con linfedema se caracteriza por un patrón en panal de la zona afectada.64 La TC no permite localizar directamente el nivel de la obstrucción. 65 Esta técnica permite, sin embargo, obtener información sobre los cambios de volumen en diversos compartimentos mediante el estudio de cortes transversales de la extremidad afectada.66 La mayor utilidad de la TC es que permite distinguir algunas causas de linfedema secundario (p. ej., linfoma, tumor pélvico). También es posible buscar el patrón en panal típico del linfedema. Además, es posible delimitar mejor los elementos del diagnóstico diferencial (obstrucción venosa, obesidad, hematoma, rotura de un quiste poplíteo) mediante el estudio de las imágenes de la TC.

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RESONANCIA MAGNÉTICA

La resonancia magnética (RM) es una técnica alternativa y posiblemente superior para la visualización de los tejidos blandos en el edema. 67 Entre los atributos discernibles mediante RM destacan: engrosamiento cutáneo con un patrón en panal de la subdermis; dilatación de los conductos linfáticos (cuando existe como consecuencia de un linfoangioma o reflujo linfático), y la acumulación en la dermis de líquido libre con fibrosis circundante. Esta técnica tiene la especial virtud de distinguir el linfedema del lipedema. Además, de forma más reciente se ha demostrado que las imágenes tridimensionales (3D) sin contraste con intenso refuerzo en T2 obtenidas mediante la adquisición y corrección prospectiva bidimensional (2D) permiten visualizar el conducto torácico, la cisterna del quilo y los linfáticos lumbares, al menos en voluntarios sanos.68

Tratamiento TRATAMIENTO MÉDICO

El éxito del tratamiento del linfedema exige una colaboración estrecha entre el paciente y el médico. Para ello el médico debería: 1) informar con cuidado al paciente sobre los detalles del programa médico, y 2) prestar atención a la repercusión psicológica de la enfermedad. No son infrecuentes los problemas emocionales asociados, a los que a

Capítulo 58  Enfermedades de la circulación linfática

FIGURA 58-5  Linfogammagrafía bilateral de la extremidad superior que se realiza mediante la inyección interdigital subcutánea de coloide de azufre radiomarcado. El estudio ilustra la ausencia de captación en los ganglios de la axila derecha, junto con un llamativo «reflujo dérmico» en el antebrazo derecho. Estos hallazgos confirman el diagnóstico de linfedema unilateral.

menudo los médicos no prestan atención.24 No se debe obviar la necesidad de valorar la repercusión psicológica de la desfiguración a largo plazo, sobre todo en pacientes adolescentes. A la hora de comentar estos aspectos con el paciente, el médico debería ser realista sobre la posibilidad de progresión, pero debería recordar al paciente que puede modular la evolución de la enfermedad si presta atención a los detalles del programa médico. El abordaje fisioterapéutico del linfedema se ha denominado tratamiento linfático descongestivo. Una meticulosa atención para controlar el edema puede reducir la probabilidad de progresión de la enfermedad y limitar la incidencia de infecciones de los tejidos blandos.69 Los elementos de este abordaje terapéutico se han diseñado para conseguir la reducción inicial del volumen de la extremidad edematosa, mantener estas ganancias terapéuticas y garantizar una salud óptima y la integridad funcional de la piel.70,71 Además de conseguir la máxima reducción aguda de volumen de la extremidad posible, se ha demostrado que un programa terapéutico bien mantenido acelera el transporte de linfa y fomenta la dispersión de las proteínas acumuladas. El tratamiento de descongestión linfática integra elementos de una atención meticulosa de la piel, masajes, vendaje, ejercicio y uso de prendas elásticas compresivas. Para hidratar y suavizar la piel se deberían aplicar emolientes hidrosolubles de forma constante y cuidadosa. En los casos de hiperqueratosis excesiva es posible suplementar estos emolientes mediante la aplicación de ungüentos de ácido salicílico. Cuando existe una llamativa fisuración de la piel, será preciso acoplar la higiene cuidadosa con el uso de antisépticos tópicos. La técnica de masaje especializado en estos pacientes (el denominado drenaje o tratamiento linfático manual) es de origen empírico. Su objetivo es aumentar la contractilidad de los linfáticos y aumentar o redirigir el flujo de linfa a través de los linfáticos cutáneos no obstruidos. No se debería confundir el drenaje linfático manual con otras variantes de masaje terapéuticos que no comparten la capacidad de aumentar la contractilidad linfática y que incluso pueden ser perjudiciales para la función de los linfáticos (p. ej., masajes atléticos). La leve compresión del tejido durante el drenaje linfático manual fomenta el llenado de los linfáticos iniciales y mejora la capacidad de transporte mediante la dilatación de los linfáticos cutáneos y el desarrollo de colectores linfáticos accesorios. 71 Es típico que se necesiten 815 sesiones de drenaje linfático manual diarias consecutivas para reducir de forma óptima el volumen de la extremidad en un paciente sin tratamiento previo. Durante el abordaje agudo de la reducción de volumen se deberían aplicar múltiples capas de vendajes compresivos no elásticos después de cada sesión de drenaje linfático manual (fig. 58-6). Estas vendas se llevan durante el esfuerzo muscular (que se recomienda) para prevenir que se reacumule líquido y fomentar el flujo de la linfa durante el esfuerzo. Los vendajes en múltiples capas ayudan también a revertir los cambios cutáneos, ablandar el tejido subcutáneo y reducir el grado de linforrea si existe. En la fase de mantenimiento del tratamiento del linfedema en general se dejan de emplear los vendajes en múltiples capas, que se sustituyen por el uso diario de prendas compresivas elásticas. Las medias de soporte elástico se deberían ajustar a la extremidad del paciente tras conseguir reducir al máximo el edema de la misma mediante compresión y elevación.36 Este detalle es importante. La media o la manga no reducen el tamaño del miembro, pero mantienen el perímetro al cual se ajustan. Sin embargo, si se ajusta la media cuando la extremidad está edematosa, esta se mantendrá edematosa por la media. La prescripción de prendas compresivas es un complemento necesario para todas las demás formas de tratamiento de mantenimien­ to del linfedema. Las mangas, medias y otra ropa interior relativamente inelásticas, que transmitan una compresión de alto grado (40-80 mmHg), evitarán que se reacumule el líquido después de emplear con éxito los tratamientos descongestivos. Las prendas deben estar bien ajustadas y se deben sustituir cuando pierdan elasticidad (cada 3-6 meses). Además de emplear prendas ajustadas estándar para las extremidades superiores e inferiores, actualmente se comercializan diversos dispositivos adicionales, que permiten mantener el volumen de la extremidad durante el sueño, momento en el que se quita la media o la manga, y durante diversos tipos de actividades. Si no se cuenta con la orientación del médico, algunos pacientes se volverán sedentarios por la sensación incómoda o de pesadez en la

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Capítulo 58 FIGURA 58-6  Vendaje compresivo poco distensible en múltiples capas en un caso de linfedema secundario de la extremidad superior.

extremidad afectada. La reducción de la actividad física en el trabajo y el hogar provoca apatía y malestar, y esto se puede evitar mediante la recomendación de actividad física con una ropa de soporte adecuada. Parece que el ejercicio regular reduce el linfedema siempre que se aplique soporte elástico (o presión hidrostática). Nadar es una actividad física especialmente beneficiosa para estos pacientes porque la presión hidrostática del agua que los rodea evita la necesidad de usar un soporte compresivo. Aunque los elementos del tratamiento de descongestión linfática tienen un origen empírico, la eficacia de estas intervenciones ha sido ya demostrada en múltiples observaciones prospectivas.72-74 La eficacia a largo plazo mejora especialmente si se centra la atención en enseñar al paciente a mantener el autocuidado.73 Se han investigado diversos abordajes terapéuticos complementarios. De todos ellos el más útil parece ser la compresión neumática intermitente (CNI). Existen unos dispositivos neumáticos multicámara que realizan una compresión intermitente de la extremidad; las técnicas que realizan una compresión gradual secuencial (técnicas en las que se insuflan los manguitos de forma secuencial de distal a proximal con un gradiente de presión desde el manguito más distal al más proximal) resultan las más eficaces.75 Sin embargo, las técnicas de compresión neumática no pueden eliminar el edema de las áreas adyacentes no sometidas a compresión de la extremidad. El desplazamiento del líquido como consecuencia de la compresión neumática obliga a descomprimir la raíz de la extremidad de forma manual, según se ha descrito antes. Algunas escuelas de fisioterapia defienden desde hace tiempo que se incorpore la CNI a un abordaje terapéutico multidisciplinar.75 Las publicaciones de casos aislados de complicaciones y falta de eficacia han reducido el entusiasmo sobre la utilización de la compresión neumática como tratamiento aislado. De forma más reciente se ha demostrado que cuando se combina la CNI con otros elementos establecidos del tratamiento de descongestión linfática, aumenta la respuesta terapéutica, tanto al tratamiento inicial como de mantenimiento del paciente. La compresión neumática se tolera bien y está notablemente exenta de complicaciones.76,77 Sin embargo, se debe recordar que cualquier tipo de tratamiento compresivo necesita una irrigación arterial suficiente en la extremidad. Cuando coexiste una enfermedad arterial periférica (EAP) grave, cualquier tipo de tratamiento compresivo mantenido podría comprometer todavía más el flujo arterial. Se están investigando otros tipos de tratamiento físico. El tratamiento con láser de baja intensidad puede ser eficaz en el linfedema tras la mastectomía; en una pequeña series de pacientes se demostró una mejora subjetiva asociada a la demostración objetiva de una mejora de

la biorresistencia y una menor acumulación de líquido extracelular e intracelular.78 Por otra parte, algunas técnicas, como la hipertermia local o la inyección intraarterial de linfocitos autólogos,79 han conseguido resultados favorables de forma independiente. En este último abordaje se plantea que la regresión del edema se vincula con la expresión de 79 l-selectina, una molécula de adhesión específica de los linfocitos. Las observaciones de estos estudios pilotos deben ser confirmadas en estudios controlados más amplios. Los abordajes terapéuticos convencionales se orientan a la prevención y control de la infección. Las celulitis de repetición y las infecciones locales representan una constante amenaza de exacerbación. Es fundamental la higiene de la piel. Además de aplicar emolientes sobre la misma, se deben evitar los traumatismos (durante la deambulación se deberían cubrir los pies con zapatos o zapatillas y un podólogo debería cuidar las uñas en caso necesario). Las infecciones fúngicas se deberían tratar agresivamente con antifúngicos tópicos y se debería indicar al paciente que tome antibióticos en cuanto presente el primer signo de celulitis y se le debe dar una receta con un ciclo de una penicilina semisintética oral o eritromicina (para los pacientes sensibles a la penicilina). En los pacientes con linfedema, los episodios inflamatorios agudos pueden no ocasionar una respuesta eritematosa claramente delimitada de la piel ni asociarse a evidencias sistémicas de infección. A pesar de todo, estas presentaciones más sutiles deberían ser tratadas con antibióticos. Tras un ciclo de tratamiento, el edema responde de nuevo al tratamiento compresivo y se resuelve el dolor. Se pueden emplear diversos antibióticos orales de amplio espectro con buen efecto, sobre todo si se presta atención a la actividad frente a los estreptococos y estafilococos. Salvo los antibióticos en los casos necesarios, la farmacoterapia tiene escaso papel en el tratamiento del linfedema. Los diuréticos, aunque se prescriben con frecuencia para este proceso edematoso crónico, no suelen resultar útiles e incluso pueden ser perjudiciales. Por otro lado, en el edema de origen mixto, los diuréticos pueden tener un efecto beneficioso porque consiguen reducir el volumen de sangre circulante y de este modo reducen también la filtración capilar. Conocer los mecanismos que inducen la proliferación del tejido conjuntivo subcutáneo y ocasionan el linfedema podría permitir un tratamiento más definitivo. Este conocimiento podría permitir el diseño de fármacos que modifiquen la relación entre el depósito y la lisis de las fibras de colágeno, a favor de la lisis y conseguir de este modo reducir la fibrosis.5 Las benzopironas (dicumarínicos, hidroxietilrutina) son una clase de fármacos que reducen el volumen de las extremidades afectadas, en apariencia mediante la estimulación de los macrófagos tisulares, que a su vez aumentan la proteólisis intersticial. Aunque parecía que los estudios iniciales eran favorables,80,81 la posterior valoración sugiere que la ganancia terapéutica es pequeña;82 además la utilidad de los dicumarínicos se ve limitada en gran medida por el riesgo de hepatotoxicidad de origen medicamentoso.83 Una importante duda que todavía no se ha respondido es si los dicumarínicos tienen un efecto aditivo a las medidas compresivas habituales. El uso de este fármaco no ha sido aprobado todavía por la Food and Drug Administration (FDA) en EE. UU. Otro tratamiento experimental es la inyección intralinfática de corticoesteroides, que pueden ser útiles porque inhiben la proliferación del tejido conjuntivo. El desarrollo de los esteroides angiógenos que muestran cierta especificidad tisular podría posibilitar este abordaje. Otra alternativa sería el uso de flavonoides, como hesperidina y diosmina, que se han empleado con efectos beneficiosos. Su utilización ha sido apoyada por las investigaciones experimentales preclínicas, que sugieren que estos fármacos pueden mejorar la permeabilidad microvascular y aumentar la actividad contráctil de los linfáticos. El extracto de la semilla del castaño de Indias que contiene escina, un bioflavonoide, reduce de forma demostrada la permeabilidad de los capilares y vénulas y el edema de origen linfático o venoso. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La cirugía es el último recurso, que se reserva para casos seleccionados y no se debería plantear de forma ligera. Cuando la obstrucción linfática es de tipo proximal y los conductos linfáticos distales a la obstrucción tienen un diámetro adecuado, en ocasiones se puede realizar un procedimiento de drenaje en algunas circunstancias bien definidas y solo por operadores expertos. Incluso en estas condiciones, solo se consigue

PERSPECTIVAS DEL TRATAMIENTO MOLECULAR

Aunque muchas estrategias terapéuticas del linfedema reducen de forma eficaz el exceso de volumen, minimizan las complicaciones

y optimizan la función, no existe curación para este proceso en el momento actual. Por estos motivos se ha puesto énfasis en la posible aplicación de tratamientos moleculares eficaces, de los que el más interesante hasta la fecha es la linfoangiogenia terapéutica, que se basa en los conocimientos sobre la biología del desarrollo de los linfáticos. Entre las sustancias mitógenas que inician y regulan el crecimiento de las estructuras vasculares, las relacionadas con la familia VEGF tienen una función central.86,87 VEGF-C y VEGF-D dirigen el desarrollo y crecimiento de los vasos linfáticos durante la vida embrionaria y posnatal mediante la unión a receptores VEGFR3 del endotelio linfático.88-90 La administración exógena de VEGF-C regula al alza al receptor VEGFR3, con la consiguiente respuesta de linfoangiogenia 92 y en los ratones transgénicos que sobreexpresan VEGF-C, los vasos linfáticos tienen una respuesta proliferativa hiperplásica con cambios cutáneos secundarios.90 Estas observaciones moleculares han aportado luz sobre los mecanismos que contribuyen a la expresión de la enfermedad en la forma hereditaria más frecuente de linfedema, el trastorno autosómico dominante denominado enfermedad de Milroy. Esta enfermedad se ha vinculado con el locus FTL3, que codifica el VEGFR3 vascular. 26 Los alelos asociados a la enfermedad albergan mutaciones de sentido erróneo que producen una tirosina cinasa inactiva, lo que impide la activación de los genes más distales. Se cree que la forma mutante de este receptor resulta excesivamente estable e inactiva, lo que reduce el mecanismo de transmisión de señales normal y condiciona el desarrollo hipoplásico de los vasos linfáticos.93 Las perspectivas de linfoangiogenia terapéutica en el linfedema humano se han visto reforzadas por la reciente descripción de un modelo múrido de edema hereditario de las extremidades basado en las mutaciones del mecanismo de transmisión de señales de VEGFR3 y la anatomía patológica similar a la observada en la enfermedad humana.91 En este modelo la sobreexpresión terapéutica de VEGF-C con un vector vírico induce la generación de nuevos linfáticos funcionales con reducción del linfedema. De un modo parecido, en un modelo múrido de insuficiencia linfática posquirúrgica adquirida (es decir, parecido al linfedema tras una mastectomía), la administración exógena de VEGF-C recombinante humano recupera el flujo linfático (valorado mediante linfogammagrafía), aumenta la vascularización linfática y revierte la hipercelularidad que caracteriza a un proceso de linfedema no tratado94-97 (fig. 58-7). Se necesitarán investigaciones intensivas en el futuro para confirmar el potencial terapéutico de estos abordajes y establecer las relaciones dosis-respuesta y la durabilidad de la respuesta terapéutica. Al igual que sucede con otros tipos de tratamiento angiógeno, se deberán establecer las virtudes relativas del tratamiento con factores de crecimiento (productos génicos) frente a la terapia génica.

Enfermedades de los vasos linfáticos Patología vascular compleja con anomalías linfáticas Existe una amplia gama de malformaciones congénitas de la circulación arteriovenosa, que alteran de forma simultánea la anatomía, la función o ambas. Estas malformaciones vasculares mixtas se caracterizan mejor en función de la alteración vascular predominante, que puede ser angiomatosa, venosa o arteriovenosa.20 Se remite al lector al capítulo 64 si desea más información sobre las anomalías vasculares. SÍNDROME DE KLIPPEL-TRÉNAUNAY

El síndrome de Klippel-Trénaunay es la anomalía venosa congénita que afecta a toda la extremidad más frecuente. Se trata de un trastorno congénito en el cual se encuentran venas varicosas, nevos cutáneos e hipertrofia de la extremidad. Se describe linfedema en un 5% de estos pacientes y se ha sugerido que este síndrome refleja una alteración generalizada del desarrollo mesodérmico, que da origen a las anomalías que con más frecuencia se asocian: sobrecrecimiento óseo, hipertrofia de los tejidos blandos, sindactilia, hipospadias e hipoplasia linfática. En general, el tratamiento se limita a un cuidado meticuloso de la piel (p. ej., hidratación, protección frente a los traumatismos), tratamiento compresivo del linfedema y la insuficiencia venosa asociados, prevención de la hemorragia superficial por las varices venosas y profilaxis frente a la TVP.

Capítulo 58  Enfermedades de la circulación linfática

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705 un drenaje exitoso en un 50% de los pacientes y con frecuencia de forma temporal. Se ha realizado la implantación de colgajos de tejido ricos en linfáticos en la región edematosa. En teoría si los vasos linfáticos de dicho colgajo fueran funcionales, al final se podrían anastomosar con los linfáticos circundantes y constituir una vía alternativa para el drenaje de la zona edematosa. El colgajo miocutáneo (para el que se usa dorsal ancho) es útil para la extremidad superior, y el colgajo intestinal (puente enteromesentérico) puede mejorar el drenaje de la extremidad inferior. Se han empleado también técnicas anastomóticas directas de tipo microquirúrgico.84 Se pueden establecer anastomosis linfovenosas entre los vasos linfáticos distales a una obstrucción y las venas pequeñas cercanas, lo que permite que la linfa de la región obstruida fluya de forma directa hacia el sistema venoso. También se pueden crear anastomosis de los ganglios a una vena adyacente. Una de las técnicas más recientes consiste en cultivar vasos linfáticos autólogos normales y emplearlos para realizar injertos de derivación alrededor de una obstrucción linfática. Todas estas técnicas microquirúrgicas exigen de la presencia de vasos linfáticos dilatados distales a la obstrucción. Es evidente que estas cirugías no tienen utilidad alguna cuando la obstrucción linfática se localiza en los vasos distales de menor calibre. Sin embargo, se ha planteado que las cirugías de derivación linfática se deberían realizar lo más pronto posible desde el comienzo de la obstrucción para evitar los cambios cutáneos secundarios al linfedema crónico y también la destrucción gradual de los conductos linfáticos distales. Un candidato adecuado para este tipo de cirugía sería un paciente con linfedema de reciente aparición secundario a un traumatismo, pero que tuviera un sistema linfático normal proximal y distal a la zona de obstrucción. En una serie amplia recientemente publicada de pacientes bien seleccionados, la anastomosis linfovenosa microquirúrgica consiguió reducir de forma objetiva el volumen de la extremidad en un 85% de los casos.85 En general, se han empleado las técnicas de reducción para las extremidades que han alcanzado un volumen tan importante o resultan tan desagradables a nivel estético que provocan una alteración significativa de la vida diaria. En general, se consideran estas intervenciones como el último recurso de los pacientes y por sí solas consiguen una extremidad más móvil, pero con cicatrices y desfigurada. Las técnicas de reducción consisten en resecar una parte de la piel y el tejido subcutáneo y cerrar la herida para reducir el diámetro de la extremidad. Las complicaciones agudas incluyen infección de la herida o necrosis del colgajo cutáneo; las complicaciones tardías son celulitis de repetición e hiperplasia verrugosa de los injertos cutáneos. Es más probable que la tumefacción de la extremidad progrese si no se controlan bien los brotes repetidos de celulitis o si no se realiza un tratamiento de soporte compresivo adecuado tras la cirugía (esta intervención no corrige la obstrucción al flujo linfático). En estas extremidades se deberá realizar un soporte compresivo de por vida y, dada la vulnerabilidad a la infección, se debe prestar una atención meticulosa a la higiene. Algunos de los pacientes más complejos que se tratan en los centros de linfedema son aquellos sometidos a una cirugía de reducción agresiva, que culmina en una extremidad mutilada y dolorosa, que están inmunodeprimidos y amenazados por las infecciones fúngicas y bacterianas de repetición. En este momento el tratamiento médico se orienta a la prevención de las complicaciones y el retraso de la progresión del trastorno, mientras que la cirugía es paliativa. Es interesante la aparición reciente de trabajos sobre el éxito terapéutico de la liposucción en el linfedema estable avanzado. Se ha descrito que la liposucción quirúrgica del linfedema crónico tras la mastectomía consigue excelentes resultados con una reducción mantenida del exceso de volumen. Según los datos de una serie se obtuvo una reducción media a largo plazo del volumen del edema del 106% en 28 pacientes con un volumen medio de edema de 1.845 ml.52 La liposucción combinada con el tratamiento para descongestión a largo plazo mediante compresión reduce el volumen del edema con más éxito que el tratamiento compresivo aislado. Sin embargo, la reducción de volumen no tiene buenos resultados, salvo que se mantenga el tratamiento compresivo tras la intervención quirúrgica.52

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Capítulo 58

FIGURA 58-7  Estudio histológico post mortem (cortes congelados teñidos con H-E) de piel de conejo tras el tratamiento con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) C humano recombinante (A) y en un linfedema no tratado (control con salino) (B). La histología de la muestra de piel normal (C) permite la comparación. El engrosamiento de las estructuras dérmicas y epidérmicas en el linfedema no tratado es tan intenso que, a diferencia de lo que sucede tanto en la muestra normal como en los casos tratados con VEGF-C, resulta imposible visualizar el cartílago subdérmico en el campo microscópico. Estos tres paneles están fotografiados al mismo aumento (escala = 100 mm). (Tomado de Szuba A, Skobe M, Karkkainen MJ, et al: Therapeutic lymphangiogenesis with human recombinant VEGF-C. FASEB J 16:1985, 2002.)

SÍNDROME DE MAFUCCI

El síndrome de Mafucci se describe como una discondroplasia grave asociada a múltiples linfoangiomas (v. comentario posterior). En este trastorno existe una hipoplasia típica de los vasos y ganglios linfáticos.20 SÍNDROME DE PARKES-WEBER

El síndrome de Parkes-Weber se caracteriza por la existencia de múltiples fístulas arteriovenosas (FAV) asociadas a aumento de perímetro de una sola extremidad. Este cuadro puede explicarse al menos en parte por una dilatación concomitante de unos linfáticos que adquieren un aspecto tortuoso con el linfedema consiguiente. La fisiopatología de este trastorno posiblemente refleja el enorme incremento del flujo de sangre como consecuencia de las FAV múltiples; a su vez este aumento del filtrado capilar provocará un aumento de la carga linfática, con dilatación vascular inicialmente y posterior insuficiencia. El reflujo de linfa en la extremidad puede condicionar la aparición de vesículas de linfa en la piel, que deben ser tratadas de forma conservadora. Nosotros hemos obtenido buenos resultados iniciales con la embolización intravascular y percutánea con catéter de las FAV asociadas (observaciones no publicadas).

Crecimiento proliferativo y neoplasias de las estructuras vasculares linfáticas LINFOANGIOMA

El linfoangioma es una malformación congénita, que se detecta por vez primera en lactantes. En sentido estricto no se trata de tumores, a pesar de su nombre, sino que son lesiones constituidas por un gran número de estructuras vasculares linfáticas dilatadas de pared delgada, que se encuentran dispersas por todo el cuerpo, aunque predominan en las extremidades proximales y las cinturas de las extremidades. En la piel se identifican vesículas pequeñas de contenido claro, que en ocasiones se asocian a hemorragia cutánea. Cuando estas lesiones se asocian a una discondroplasia, se denominan síndrome de Mafucci. LINFOANGIOMA CAVERNOSO E HIGROMA QUÍSTICO

El linfoangioma cavernoso y el higroma quístico son lesiones hamartomatosas que, si no aparecen desde el nacimiento, lo hacen durante los primeros años de la vida. Igual que los linfoangiomas, estas lesiones están constituidas por estructuras vasculares linfáticas dilatadas. Las lesiones cavernosas se localizan típicamente en la boca, el mesenterio y las extremidades, mientras que los higromas quísticos son más frecuentes en cuello, axila e ingles. Estas lesiones se suelen extirpar quirúrgicamente para prevenir las complicaciones. LINFOANGIOMIOMATOSIS

La linfoangiomiomatosis es un raro trastorno del desarrollo en el cual la proliferación de estructuras vasculares linfáticas afecta a la dermis, los tejidos blandos, el hueso y el parénquima de una forma difusa. Los órganos que con más frecuencia se afectan son hígado, bazo, pulmón y pleura. Pueden encontrarse linfoangiectasias asociadas en otros numerosos órganos, como hígado, riñones, testículos, ganglios linfáticos, suprarrenales e intestino. La afectación visceral se asocia típicamente a un peor pronóstico. En los pacientes que presentan un quilotórax, con frecuencia es precisa una toracocentesis de repetición y la pleurodesis.

En una serie pequeña de casos, todos los pacientes fallecieron entre 6 y 33 meses después de la presentación clínica.98 LINFOANGIOSARCOMA

Los linfoangiosarcomas, angiosarcomas que se desarrollan asociados al linfedema, aparecen como lesiones multicéntricas con una alta tendencia a provocar metástasis sistémicas. La inmensa mayoría de estas lesiones se han descrito en pacientes con linfedema supervivientes a un cáncer de mama y que tienen un edema crónico importante. Es raro encontrarlos en asociación a otros tipos de linfedema. Sea cual sea el sustrato clínico, el pronóstico en términos de supervivencia es malo, incluso después de una amputación radical. Los lectores deberán consultar el capítulo 64 si desean más información acerca de los tumores vasculares.

Trastornos linfáticos viscerales REFLUJO QUILOSO, QUILOTÓRAX, ASCITIS QUILOSA

Cuando existe una insuficiencia, obstrucción o hipoplasia de los linfáticos, el líquido puede sufrir reflujo. En la enfermedad visceral, este líquido puede ser linfa o linfa quilosa. La aparición de linfa quilosa indica una insuficiencia del flujo linfático que alcanza el nivel de los vasos quilíferos en el lugar en que se unen a los linfáticos preaórticos y la cisterna del quilo. La base anatómica de este problema puede ser primaria o secundaria. En las formas primarias existen unos linfáticos con insuficiencia hipoplásicos o dilatados, que se deben a una alteración hereditaria del desarrollo linfático; en las formas secundarias se produce una obstrucción del conducto torácico por secuela de una cirugía, traumatismo, proceso tumoral maligno o lesiones secundarias a una filariasis. El reflujo de la linfa o el quilo puede ocurrir de forma directa hacia las extremidades inferiores. Este líquido anormal drena directamente desde las vesículas en la superficie de la pierna o los genitales. Las variantes de esta misma presentación pueden ser origen de un quilotórax, ascitis quilosa, artritis quilosa y quiluria. En general cuando aparece quilo dentro del líquido corporal que refluye, el abordaje terapéutico debería incluir una dieta pobre en grasa con suplementos de triglicéridos de cadena intermedia. Si no se obtiene una respuesta satisfactoria, será posible conseguir una eliminación completa del quilo del líquido al menos de forma temporal administrando una nutrición parenteral total. El pronóstico de estas formas de presentación no es favorable. La evolución natural del reflujo refleja la tendencia del trastorno a empeorar con el paso del tiempo. En algunos pacientes se puede encontrar un patrón episódico de fuga con exacerbaciones súbitas. Otros pacientes sufren una tendencia progresiva lenta a la linforrea y el reflujo. En los pacientes con la forma secundaria, se debería realizar siempre una búsqueda detenida de procesos malignos u otras causas de obstrucción linfática extrínseca. En los pacientes con las diversas variantes de afectación visceral, en ocasiones se necesitan cirugías complejas para reducir las consecuencias funcionales y sintomáticas del reflujo hacia las cavidades serosas. ENTEROPATÍA CON PÉRDIDA DE PROTEÍNAS

La presencia de una enfermedad vascular linfática a nivel visceral puede predisponer al paciente a desarrollar la forma con riesgo vital de una

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Capítulo 58  Enfermedades de la circulación linfática

insuficiencia metabólica, que se conoce como enteropatía con pérdida de proteínas. Cuando el quilo refluye hacia las vellosidades como consecuencia de un bloqueo eficaz de su paso hacia los linfáticos centrales, este cuadro ocasiona una pérdida de peso, diarrea y esteatorrea, como malabsorción de proteínas, grasa, calcio y vitaminas liposolubles. Además de las formas secundarias de obstrucción linfática (en general malignas), los trastornos primarios que cursan con hipoplasia de linfáticos y linfoangiectasias pueden predisponer también a la enteropatía; en estos casos el linfedema de la extremidad suele preceder o acompañar al desarrollo de la enteropatía. Igual que sucede con otros tipos de reflujo, la estrategia terapéutica inicial debería incluir suplementos de triglicéridos de cadena intermedia, con limitación de la ingesta total de grasa en la dieta. Cuando la respuesta al tratamiento conservador es insuficiente, se ha planteado que el tratamiento sistémico con octreótido podría reducir la gravedad del proceso, aunque no se comprende por completo el mecanismo que explica este beneficio.99-102

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Capítulo 58

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PARTE XVIII CUADROS DIVERSOS CAPÍTULO

59 Infección vascular R. James Valentine y Mitchell M. Plummer

La infección vascular es un problema infrecuente, pero importante que se asocia a complicaciones potencialmente catastróficas. Considerando los numerosos episodios de bacteriemia que los seres humanos experimentan a lo largo de la vida, resulta sorprendente que la infección vascular sea tan poco frecuente en la población general. La resistencia a la infección es atribuible a varios mecanismos causales, muchos de los cuales pueden diferenciarse por comodidad en inmunitarios, estructurales y anatómicos. Los sistemas reticuloendotelial e inmunitario eliminan con rapidez los microorganismos de la circulación, lo que proporciona una excelente primera línea de protección frente a la invasión de la sangre. El recubrimiento continuo con células endoteliales (CE) del árbol arterial representa una importante barrera frente a la invasión de los microorganismos. El resistente recubrimiento que aporta la adventicia y la localización anatómica profunda de la mayoría de las arterias hacen improbable la penetración de microorganismos infecciosos desde el exterior. Hay muchos otros mecanismos de resistencia relacionados con la función de la pared arterial que se consideran en otro lugar de este texto. En general, la resistencia a la infección vascular es exhaustiva, excedente y eficaz. La presencia de una infección arterial implica un profundo fracaso homeostático. Los factores de riesgo son la lesión arterial, el trastorno arterial subyacente, la disfunción de las CE, la inmunodeficiencia y la presencia de un cuerpo extraño, por ejemplo, material protésico. Las infecciones protésicas son mucho más frecuentes que las infecciones arteriales primarias y existen importantes diferencias en la presentación, el tratamiento y el resultado de ambas. Este capítulo describe las ideas actuales sobre la infección vascular, y considera por separado las infecciones arteriales primarias y las infecciones de injertos secundarias. La experiencia en evolución continua en ambas áreas promete aportar un mejor conocimiento de la prevención y el tratamiento de estos complejos problemas.

Infecciones arteriales primarias La primera experiencia publicada con la infección arterial primaria se atribuye generalmente a Koch, que describió un paciente con una rotura de un aneurisma de arteria mesentérica superior (AMS) en 1851.1 Las infecciones arteriales no se apreciaban bien antes de ese momento porque los principios básicos de la bacteriología y la infección no estaban aún bien desarrollados. Los avances importantes que tuvieron lugar en la investigación bacteriológica humana gracias a Pasteur y otros investigadores a mediados del siglo xix conformaron la base del conocimiento básico de la fisiopatología y la clasificación de las infecciones vasculares.

Clasificación y etiología Casi todas las infecciones arteriales primarias dan lugar a la formación de aneurismas o seudoaneurismas. Osler acuñó el término aneurisma micótico en 1885 para describir los aneurismas infectados del cayado aórtico que contenían «vegetaciones micóticas frescas» en un paciente que tenía, además, vegetaciones en la válvula aórtica.2 Aunque el término aneurisma «micótico» se aplica solo al subgrupo con aneurismas © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

infectados por émbolos sépticos, su uso también se ha generalizado a todos los aneurismas infectados, independientemente de su etiología. Esta práctica es confusa e impide una comparación significativa entre las pequeñas series de aneurismas infectados publicadas en la literatura médica moderna. La clasificación más ampliamente aceptada de las infecciones arteriales la introdujeron Wilson et al. en 1978.3 En paralelo a la definición tradicional de Osler, estos autores clasificaron un aneurisma micótico como el que se producía en una arteria no aneurismática, por lo demás normal, como resultado de émbolos sépticos de origen endocárdico. Un aneurisma preestablecido que se ha infectado por bacteriemia se clasifica como aneurisma infectado. La arteritis microbiana es la infección de una arteria normal o ateroesclerótica (es decir, no aneurismática) que se ha infectado como consecuencia de una bacteriemia. Ello suele dar lugar a rotura, con formación de un seudoaneurisma. Los aneurismas traumáticos infectados comprenden los aneurismas infectados debido a traumatismos o a lesiones yatrógenas (p. ej., complicaciones de la arteriografía). La infección arterial contigua se debe a la extensión directa de una infección adyacente a la pared de la arteria, como la aortitis infectada asociada a osteomielitis vertebral. Siempre que resulte adecuado, en este capítulo se utilizará la clasificación específica basada en la etiología. Sin embargo, en aras de mayor claridad y la simplificación, se aplicará el término genérico aneurisma infectado para incluir a todas las infecciones arteriales analizadas. La etiología de los aneurismas infectados ha cambiado en los últimos 150 años. En la era preantibiótica, el 86% de los pacientes con infecciones arteriales tenían signos de endocarditis.4 Tras la generalización del uso de los antibióticos, la incidencia de endocarditis infecciosa ha relegado al verdadero aneurisma micótico a la condición de entidad infrecuente. En 1984, Brown et al. publicaron datos sobre una serie de aneurismas infectados basada en un estudio de la literatura médica inglesa.5 La etiología pudo determinarse en el 75% de un grupo de 180 sujetos. Los autores separaron la experiencia publicada en casos ocurridos antes de 1965 y en casos ocurridos después de esa fecha. La precisión de los resultados se ve afectada debido a importantes diferencias en el diagnóstico y las frecuencias de publicación entre los dos períodos. No obstante, esta experiencia colectiva sigue siendo el análisis comparativo de mayor tamaño sobre aneurismas infectados existente hasta la fecha. En la primera parte de la serie, la endocarditis era aún la principal causa de aneurismas infectados, aunque el traumatismo arterial, en cualquiera de sus tipos, se convirtió en la principal causa después de 1965. Los autores atribuyeron este cambio etiológico a una modificación sustancial en el patrón de uso de antibióticos para el tratamiento de la septicemia y el traumatismo.5 Otras explicaciones son la mayor prevalencia de consumo de drogas por vía intravenosa y la aplicación generalizada de las intervenciones transarteriales. El aumento de intervenciones fue particularmente notable después del trabajo pionero de Grunzig et al. en la década de los setenta. El entusiasmo por las técnicas endovasculares registrado en los últimos años indica que el traumatismo arterial puede convertirse pronto en una causa más importante de infección arterial.

709

710 Patogenia de los aneurismas infectados

Capítulo 59

Los mecanismos básicos que conducen a la formación de aneurismas infectados se han estudiado sobre todo en la aorta abdominal. Se cree que los aneurismas aórticos abdominales (AAA) crónicos no infectados son resultado de la destrucción de la elastina de la media y del colágeno de la adventicia (v. capítulo 37).6 Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) elastolíticas desempeñan un papel destacado, que lleva a la dilatación inicial de la aorta.6 La MMP colagenasa provoca un fallo en el colágeno que finalmente conduce a un aumento de tamaño macroscópico y rotura de los AAA. La extensa infiltración transparietal que se observa habitualmente en los AAA no infectados indica que la inflamación y las respuestas inmunitarias desempeñan una función significativa en la formación de los AAA.7 Resulta llamativo que también se hayan propuesto causas infecciosas: los estudios histoquímicos han demostrado que hasta el 55% de los AAA albergan Chlamydophila pneumoniae.7 De este modo, parece que los AAA infectados y sin infectar pueden representar los dos extremos del mismo espectro y que la progresión a la infección depende de la virulencia del microorganismo y de la resistencia al huésped. Se han observado varias diferencias clínicas importantes entre los aneurismas de la aorta abdominal infectados y los no infectados. Al contrario que los AAA crónicos, los AAA infectados siguen un curso más rápido, muestran predilección por la porción suprarrenal de la aorta y pueden limitarse a un pequeño segmento de una aorta por lo demás normal. Estudios recientes han revelado varios hallazgos interesantes relacionados con la etiología de los AAA infectados. En primer lugar, Buckmaster et al. demostraron que la actividad elastolítica deriva de los leucocitos del huésped, no de los microorganismos infecciosos.8 Sin embargo, los microorganismos infecciosos pueden desempeñar una función destacada en la degradación del colágeno. Muchas cepas bacterianas aisladas producen colagenasas,9 y las bacterias son capaces de activar el promotor de la colagenasa en las células de tipo macrofágico.10 Además, varias proteasas bacterianas activan a la MMP-1, la MMP-8 y la MMP-9.9 Por lo tanto, los AAA infectados parecen ser una consecuencia de las proteasas bacterianas que producen un catabolismo rápido del colágeno en una aorta antes normal.9 La actividad de la colagenasa está en ocasiones relativamente localizada, lo que conduce a la formación de un AAA sacular o a un seudoaneurisma en un vaso por lo demás de aspecto normal. La actividad de la colagenasa puede ser tan intensa que podría explicar la rápida evolución de los AAA infectados. No se ha aclarado la razón por la que los AAA infectados suelen estar en la porción suprarrenal de la aorta. Los hallazgos anatomopatológicos de los aneurismas aórticos infectados los describieron Hsu y Lin. 11 Los hallazgos típicos son la ateroesclerosis aórtica, la inflamación supurativa aguda, la infiltración neutrófila y los cúmulos bacterianos. Dos tercios de los pacientes de su serie mostraban una inflamación aguda superpuesta a una ateroesclerosis crónica acentuada; el resto presentaba ateroesclerosis con inflamación crónica o seudoaneurismas.

bacteriemia, en particular por especies de Salmonella.13,16 La septicemia por gramnegativos en los pacientes ancianos es un cuadro clínico frecuente en estas circunstancias.17 Parece que el patrón bacteriológico está evolucionando continuamente: varios artículos han identificado S. pneumoniae como causa cada vez más frecuente de aneurismas aórticos infectados.14,18,19 La prevalencia de microorganismos asociados a infecciones oportunistas como hongos y especies de Mycobacterium también puede estar aumentando debido a la creciente prevalencia de enfermedades crónicas asociadas a un deterioro de la inmunidad. Las infecciones por Salmonella merecen especial atención. Por razones inciertas, los microorganismos del género Salmonella tienen tendencia a infectar la aorta abdominal. Hasta el 36% de todos los aneurismas infectados en la aorta se deben a especies de Salmonella; a la inversa, el 65% de las infecciones vasculares por Salmonella se localizan en la aorta.20 Los seres humanos se infectan mediante la ingestión de alimentos o agua contaminados. De los pacientes que sufren una gastroenteritis por Salmonella, una pequeña proporción sufrirá una bacteriemia que puede dar lugar a una siembra extraintestinal y a infección. El intervalo entre el comienzo de los síntomas digestivos y el desarrollo de la infección aórtica puede ser de varias semanas.20 El diagnóstico es a veces difícil de determinar porque los signos y síntomas son inespecíficos: más de la mitad de los pacientes tienen rotos los aneurismas antes de hacer el diagnóstico.20 Las cepas aisladas con frecuencia de muestras de la pared aórtica son Salmonella choleraesuis, Salmonella typhimurium y Salmonella enteritidis. La aortitis por Salmonella es un trastorno sumamente grave que en estudios históricos se ha asociado a una mortalidad del 50% y a una frecuencia elevada de reinfección tras la revascularización.20 Sin embargo, esta tendencia parece estar invirtiéndose: en una serie más reciente, Hsu et al. registraron una mortalidad del 11% y demostraron que Salmonella era un factor predictivo de la supervivencia comparada con otros microorganismos.21 Gran parte de este efecto puede deberse al hecho de que los pacientes infectados por Salmonella en esta serie eran significativamente más jóvenes que los pacientes que murieron por otras infecciones. Los aneurismas sifilíticos, que en épocas pasadas fueron causa frecuente de muerte debida a la rotura del cayado aórtico, son ahora muy poco habituales. En una revisión de la literatura médica sobre los aneurismas aórticos infectados, Leon y Mills señalaron que los aneurismas sifilíticos son más comunes en la aorta ascendente y el cayado, mientras que son infrecuentes por debajo del sexto cuerpo vertebral.22 Estos aneurismas se deben a una intensa respuesta inflamatoria asociada a los treponemas alojados en los vasos vasculares.

Aneurismas aórticos infectados

En su estudio clásico de 1984, Brown et al. registraron 243 aneurismas infectados en 180 pacientes con la siguiente distribución: el 38% en la arteria femoral, el 31% en la aorta abdominal, el 8% en la AMS, el 7% en la arteria braquial, el 6% en la arteria ilíaca, el 5% en la arteria carótida, el 3% en las arterias cubital o radial, el 1% en la arteria hepática, menos del 1% en la arteria subclavia y menos del 1% en la arteria poplítea. 5 Resulta llamativo que ningún caso afectará a las porciones suprarrenal ni toracoabdominal de la aorta en esta serie. Informes más recientes han registrado una prevalencia mucho mayor de aneurismas aórticos infectados en los segmentos proximales a las arterias renales,12-15 lo que indica que la aorta es la zona más frecuente de afectación.

La definición de infección de un aneurisma aórtico se ha visto confundida por el hecho de que del 10 al 15% de los pacientes con AAA crónicos no infectados tendrán cultivos positivos del trombo intraluminal recogido en el momento de la reparación del aneurisma. Afortunadamente, los cultivos positivos no se asocian a un mayor riesgo de infección tardía del injerto.23,24 Sin embargo, esto subraya el hecho de que la definición de AAA infectado se apoya en otros criterios como los hallazgos quirúrgicos (inflamación y purulencia), los síntomas clínicos (fiebre, dolor, leucocitosis), la arquitectura del aneurisma (sacular o localizado) y el cultivo positivo de la pared del aneurisma.13 Una serie moderna de aneurismas aórticos infectados reveló que la mayoría de los pacientes afectados tenían un trastorno que se acompañaba de inmunodepresión como la diabetes, la insuficiencia renal crónica, el consumo crónico de esteroides, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el cáncer.13,25 Casi el 50% de los pacientes habían sufrido alguna infección reciente demostrada como la neumonía o una infección de la vía urinaria,13 y varios informes han demostrado la extensión directa de una osteomielitis vertebral.14,26,27

Estudio bacteriológico

Características

Alrededor del 75% de los aneurismas infectados sintomáticos tienen cultivos positivos.5 Se ha producido un cambio significativo en los patrones bacteriológicos de los aneurismas infectados que ha discurrido en paralelo al desarrollo de cambios en su etiología. Antes de 1960 predominaban los microorganismos grampositivos, en particular Streptococcus pneumoniae y Streptococcus y Staphylococcus aureus.3 Series más recientes han señalado la mayor prevalencia de microorganismos gramnegativos, en paralelo al número creciente de infecciones arteriales debidas a la

Los aneurismas infectados de la aorta pueden afectar a cualquier segmento desde la rama ascendente del cayado a la zona infrarrenal distal. En una serie de 43 pacientes con aneurismas aórticos infectados tratados en la Mayo Clinic en un período de 25 años, Oderich et al. registraron una amplia distribución de las lesiones.13 No se respetó ningún segmento de la aorta. Como puede verse en la figura 59-1, el 40% de los aneurismas infectados se localizaron en la aorta infrarrenal y el resto de las lesiones estuvieron distribuidas de forma casi homogénea en los segmentos

Localización anatómica

711  Presentación clínica y hallazgos de laboratorio TABLA 59-1 en 43 pacientes tratados en la Mayo Clinic por aneurismas aórticos infectados N.° DE PACIENTES (%) 40 (93)

Fiebre

33 (77)

Dolor (abdominal o lumbar)

28 (65)

Recuento de leucocitos > 12.000/mm3

23 (54)

Escalofríos

22 (51)

Sudoración

12 (28)

Aumento de tamaño del aneurisma

12 (28)

Náuseas/vómitos o diarrea

10 (25)

Masa pulsátil

7 (16)

Inestabilidad hemodinámica

3 (7)

Adaptado de Oderich GS, Panneton JM, Bower TC, et al: Infected aortic aneurysms: aggressive presentation, complicated early outcome, but durable results. J Vasc Surg 34:900, 2001.

Diagnóstico

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FIGURA 59-1  Distribución de aneurismas aórticos infectados en una serie de 43 pacientes tratados en la Mayo Clinic. (Tomado de Oderich GS, Panneton JM, Bower TC, et al: Infected aortic aneurysms: aggressive presentation, complicated early outcome, but durable results. J Vasc Surg 34:900, 2001, con autorización de la Society for Vascular Surgery y la American Association for Vascular Surgery.)

La mayoría de los pacientes con aneurismas aórticos infectados tienen síntomas. En la serie de Oderich et al., el 93% de los pacientes tenían síntomas, y los más frecuentes eran la fiebre, el dolor de espalda y la leucocitosis (tabla 59-1).13 Los hemocultivos son positivos en alrededor del 75% de los casos.13 La intensidad de los síntomas puede ser un indicador importante del pronóstico. Datos recientes indican que el síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), un marcador de septicemia, se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad en los pacientes con aneurismas aórticos infectados.14,29 Los criterios diagnósticos del SRIS son la presencia de dos o más de los siguientes: temperatura corporal por encima de los 38 °C o por debajo de 36 °C; frecuencia cardíaca por encima de 90 latidos/min; frecuencia respiratoria por encima de 20 respiraciones/min o una presión parcial de dióxido de carbono en la sangre arterial (Paco2) por debajo de 32 torr, y una leucocitosis superior a 12.000 células/mm3, menor de 4.000 células/mm3 o un 10% de formas inmaduras (bandas).29 El diagnóstico de los aneurismas aórticos infectados se apoya en varias técnicas de imagen. La presencia de un aneurisma sacular en un paciente con síntomas típicos es patognomónica y el diagnóstico se confirma si los hemocultivos son positivos. Las burbujas de gas y las bandas grasas periaórticas en la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) con contraste son también diagnósticos de infección (fig. 59-3) pero no están siempre presentes. Son signos más sutiles las bandas periaórticas, la proximidad a cúmulos anómalos de líquido o infecciones como una osteomielitis vertebral y la expansión rápida del aneurisma en pocos días.15 En algunos pacientes

FIGURA 59-2  Arteriografía de aneurisma infectado en porción infrarrenal de aorta abdominal. Obsérvense la forma sacular del seudoaneurisma y el aspecto normal de la aorta por encima y debajo de la lesión.

yuxtarrenal/pararrenal, paravisceral, toracoabdominal y torácico descendente. Otros han observado una distribución análoga.14,28,30 La mayoría de las infecciones aórticas pueden clasificarse como una aortitis bacteriana.11 La mayoría de las lesiones son saculares y están bien localizadas en una aorta con un aspecto por lo demás normal (fig. 59-2). Este aspecto es muy indicativo de una rotura de un seudo­ aneurisma aórtico, que es patognomónico de una infección aórtica. En una minoría de los casos, la infección de un aneurisma aórtico previo puede dificultar el diagnóstico. En estas circunstancias, la sospecha de una infección se apoya completamente en la información clínica.

FIGURA 59-3  Tomografía computarizada (TC) con contraste que demuestra burbujas de gas y bandas de grasa periaórticas indicativas de un aneurisma aórtico infectado. (Tomado de Oderich GS, Panneton JM, Bower TC, et al: Infected aortic aneurysms: aggressive presentation, complicated early outcome, but durable results. J Vasc Surg 34:900, 2001, con autorización de la Society for Vascular Surgery y la American Association for Vascular Surgery.)

Capítulo 59  Infección vascular

Sintomáticos

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Capítulo 59

se ha usado la gammagrafía con leucocitos marcados con indio 111, pero la sensibilidad y especificidad del 80% de esta prueba indican que tiene una utilidad limitada. La angiografía se ha recomendado para localizar la infección y planificar el tratamiento quirúrgico adecuado en todos los pacientes. Como alternativa pueden utilizarse nuevas técnicas de imagen como la angiografía por TC (ATC) para evaluar los tejidos periaórticos, localizar el proceso infeccioso y evaluar la anatomía vascular. Esta técnica tiene la ventaja de ser mínimamente invasiva comparada con la angiografía estándar y combina prácticamente dos pruebas en una.

Evolución clínica La evolución natural de los aneurismas aórticos infectados depende de la clasificación. La aortitis bacteriana, más frecuente, se asocia a una expansión inexorable del seudoaneurisma y a su rotura final. Se ha registrado su expansión rápida en 2 a 3 días; en más de la mitad de los casos, el seudoaneurisma ya se ha roto en el momento del diagnóstico. Las infecciones contiguas y traumáticas de la aorta, también asociadas a seudoaneurismas, tienen una evolución natural análoga. Siempre está indicada la reparación urgente de estas lesiones. Las infecciones que afectan a aneurismas aórticos previos son relativamente infrecuentes y se desconoce su evolución natural, aunque debido a su potencial de expansión rápida y rotura así como de bacteriemia recurrente, también está indicada la reparación urgente de estas lesiones. Los pacientes con aneurismas micóticos verdaderos tienen dos problemas: el aneurisma aórtico y la lesión valvular cardíaca primaria. El tratamiento puede exigir una estabilización preoperatoria extensa antes de reparar el aneurisma.

Tratamiento El tratamiento de los aneurismas aórticos infectados es quirúrgico. Aunque el tratamiento con antibióticos de espectro amplio puede «esterilizar» un aneurisma infectado, el aneurisma aún precisa tratamiento debido al riesgo significativo de rotura. En una serie de 22 pacientes de riesgo alto tratados con antibióticos pero sin resección, Hsu et al. publicaron que el 50% moría en el hospital y que el 59% de los que sobrevivían lo suficiente como para abandonar el hospital moría de rotura del aneurisma en el seguimiento tardío.30 Los aneurismas aórticos infectados son muy urgentes debido a su potencial de rotura con exanguinación. En una serie reciente, casi la mitad de todos los pacientes con AAA infectados ya los tenían rotos en el momento de la operación, incluidas roturas libres en el 20%.31 Una vez confirmado el diagnóstico con las técnicas de imagen adecuadas, la preparación preoperatoria debe completarse lo antes posible, preferiblemente en 2 o 3 h. A los pacientes con inestabilidad hemodinámica se les debe transportar de inmediato al quirófano. Los pacientes estables deben ingresar en una unidad de cuidados intensivos para una administración rápida de líquidos, la institución de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa y la colocación de los dispositivos de monitorización adecuados. La sangre debe tipificarse y cruzarse y debe disponerse al menos de cuatro unidades de concentrados de eritrocitos en el quirófano. El tratamiento quirúrgico de los aneurismas aórticos infectados depende de la localización y extensión de la infección. La operación más frecuente es la ligadura y desbridamiento del segmento arterial infectado, con la revascularización de las extremidades inferiores usando injertos de tejidos no infectados alejados de la zona infectada (derivación extraanatómica).28,32 Por ejemplo, los aneurismas infectados de la aorta infrarrenal pueden tratarse con una ligadura de la porción distal a las arterias renales de la aorta abdominal y una revascularización de las extremidades inferiores usando injertos de derivación axilofemorales. Sin embargo, los aneurismas aórticos proximales que afectan a las arterias renales, la aorta visceral o la aorta torácica descendente son mucho más complicados. Estos segmentos aórticos requieren una revascularización directa con el fin de conservar el flujo sanguíneo a los riñones, los órganos intraabdominales y la médula espinal. En estos casos es apropiado el desbridamiento aórtico con revascularización directa del segmento afectado dentro del lecho infectado (reconstrucción in situ). La reconstrucción in situ se ha realizado con injertos protésicos, pero la cifra de reinfecciones de hasta el 20% resta atractivo a esta opción excepto en los pacientes inestables en el momento de la operación.33,34 En estos pacientes se recomienda generalmente la administración prolongada de antibióticos.35 Como alternativa se ha recomendado da-

crón impregnado en gelatina ligada a rifampicina en los pacientes con infecciones arteriales causadas por microorganismos sensibles como S. aureus;36 sin embargo, estos injertos no son eficaces frente a infecciones por S. aureus resistente a meticilina o Escherichia coli.37 Otras alternativas son los aloinjertos humanos y los injertos autógenos de vena. Los resultados a medio plazo de los aloinjertos humanos conservados en frío son alentadores: Brown et al. publicaron una serie de 52 pacientes con aortas o injertos aórticos infectados a los que se colocaron aloinjertos conservados en frío.38 A los 20 meses de seguimiento, tres pacientes sufrieron trombosis o estenosis y uno una fístula ilioentérica recurrente; el resto no presentó signos de cambios aneurismáticos ni reinfección. La experiencia con los injertos de vena femoropoplítea superficial autógena (VFSP) es también alentadora. Varias serie pequeñas atestiguan las frecuencias mínimas de reinfección y la excelente duración de la reconstrucción VFSP in situ.14,39 El primer entusiasmo mostrado hacia esta opción se mantiene por la excelente experiencia con el uso de VFSP para reemplazar los injertos protésicos infectados de la aorta (v. más adelante). El entusiasmo moderno por el tratamiento endovascular se ha ampliado a los aneurismas aórticos infectados. Varias series pequeñas han señalado que los endoinjertos combinados con antibióticos a largo plazo representan un tratamiento definitivo de los aneurismas aórticos infectados con resultados similares a la reparación aórtica abierta.40,41 Sin embargo, estos datos contrastan con los informes de frecuencias altas de infección del injerto que exigen su extirpación o de la extensión de la infección aórtica a segmentos más proximales.42,43 Esto parece un riesgo particular en los pacientes con infecciones por Salmonella. Por lo tanto nosotros pensamos que la reparación endovascular podría ser una buena opción para tratar las complicaciones agudas de los aneurismas aórticos infectados como las fístulas aerodigestivas. Sin embargo, estos injertos no deben considerarse un tratamiento definitivo y está indicado un tratamiento quirúrgico adicional tras la resolución del problema agudo.42

Aneurismas de la arteria femoral infectados La localización superficial de la arteria femoral la convierte en una opción excelente para el acceso a la circulación arterial central, pero también proporciona una vía cómoda de acceso para los consumidores de drogas por vía intravenosa. Las infecciones de la arteria femoral tienden a ser extensas y se asocian a menudo a microorganismos virulentos o a aquellos que son resistentes a los antibióticos estándar. El tratamiento adecuado exige el desbridamiento radical y una consideración cuidadosa de las opciones para la revascularización. Los errores en la decisión quirúrgica resultan a menudo en infecciones recurrentes en la arteria femoral, con complicaciones desastrosas.

Infecciones de la arteria femoral asociadas a intervenciones invasivas Comparados con los métodos alternativos que implican la punción directa de la arteria axilar o de la aorta abdominal, el abordaje transfemoral se asocia a un menor riesgo de complicaciones. Los últimos resultados indican que la cifra global de complicaciones arteriales del cateterismo transfemoral es menor del 1%; el riesgo de infección de la arteria femoral es sumamente infrecuente.44,45 Sin embargo, la creciente popularidad de las técnicas con catéter indica que es probable que aumente el número absoluto de pacientes con complicaciones relacionadas con ellos. En un intento de reducir la incidencia de seudoaneurismas, muchos intervencionistas utilizan dispositivos de cierre percutáneo para sellar de forma mecánica el lugar de punción arterial. Comparada con la compresión manual, estos dispositivos han procurado una movilización y alta más tempranas de los pacientes después de un cateterismo arterial. Sin embargo, estos dispositivos se han asociado a un riesgo ligeramente superior de infección de la arteria femoral. En un metaanálisis reciente, Biancari et al. publicaron que el riesgo de infección en la zona de acceso es del 0,6% después de los dispositivos de cierre, comparado con el 0,2% sin tales dispositivos.46 Los factores de riesgo por infección son la diabetes, la obesidad, la intervención terapéutica y el hematoma inguinal. Las infecciones primarias de la arteria femoral se manifiestan como seudoaneurismas. Entre los hallazgos frecuentes tenemos el dolor en

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Infecciones de la arteria femoral en los consumidores de drogas por vía intravenosa Estas lesiones complejas son sumamente difíciles de tratar. Además de los problemas relacionados con la infección aguda, muchos pacientes afectados tienen trastornos importantes como la seropositividad frente al VIH y la hepatitis B. Los trastornos psiquiátricos asociados a la adicción crónica pueden hacer que estos sujetos no sean muy fiables y la mayoría no vuelve para el seguimiento después del alta hospitalaria. Por lo tanto, la mayoría de los autores recomiendan un tratamiento conservador que subraya la evitación de la reinfección y las complicaciones tardías. Alrededor de tres cuartas partes de todos los ingresos por inyecciones intravenosas accidentales de drogas afectan a la extremidad inferior y la arteria femoral es la zona más frecuente de afectación.52 La mayoría de los pacientes acuden con una masa inguinal dolorosa y pulsátil asociada a menudo a una celulitis situada por encima. El microorganismo que más se cultiva es S. aureus. El tratamiento adecuado implica la ligadura del segmento arterial afectado para reducir el riesgo de hemorragia y el desbridamiento de todo el tejido contaminado para eliminar el foco séptico. La conveniencia de una revascularización posterior sigue siendo discutida. Muchos autores recomiendan la ligadura sin revascularización, incluso aunque esto lleve a la amputación. El uso repetido de venas superficiales para la inyección de drogas elimina los conductos autógenos disponibles, lo que exige en muchos casos el uso de material protésico. La incidencia de reinfección es sumamente elevada en estas circunstancias, con riesgo de rotura del injerto y hemorragia con peligro para la vida. La evitación de la revascularización pocas veces conduce a la amputación. Los primeros informes registraron una frecuencia de amputación del 11% cuando se ligaba una arteria y del 33% cuando se ligaban tres.53 Informes más recientes indican que la incidencia de amputación es mucho menor. Ting y Cheng realizaron una ligadura sistemática en 34 seudoaneurismas femorales infectados, incluidos 24 que afectaban a la bifurcación femoral.54 El índice tobillo-brazo postoperatorio medio fue de 0,43 tras una triple ligadura y de 0,52 tras la ligadura de un vaso. Aunque el 88% de los pacientes tenía algún grado de claudicación intermitente tras el alta, no hubo ningún caso de pérdida tardía de la extremidad. Cheng et al. publicaron una cifra similar de claudicaciones tras la ligadura de uno o tres vasos, pero un paciente (5%) precisó una amputación por encima de la rodilla.55 Mousavi et al. publicaron los resultados de la ligadura de la arteria femoral por seudoaneurismas infectados en 134 consumidores de drogas. No hubo ninguna amputación en esta serie.56 El acuerdo actual es que los aneurismas femorales infectados en los adictos a drogas se tratan mejor mediante ligadura sola. La mayoría de los pacientes sufrirán algún grado de claudicación, pero el riesgo de amputación temprana y tardía es bajo. La revascularización inmediata debe limitarse a casos en los que no se detecte señal de Doppler en el tobillo después de la ligadura de la arteria femoral.57 En la gran mayoría debe considerarse la revascularización en etapas en los pacientes con claudicación limitante después de eliminar completamente la infección. La tendencia conocida a la infección del injerto protésico desde un lugar distante indica que es preferible el tejido autógeno en estas circunstancias. Sin una vena safena utilizable, la VFSP es una alternativa excelente.48

Aneurismas infectados de la arteria mesentérica superior La AMS es el tercer lugar más frecuente de aneurismas viscerales por todas las causas, pero es el sitio más frecuente de aneurismas infectados en la circulación esplácnica.58,59 Estudios originales de hace más de 20 años señalaron que alrededor del 60% de los aneurismas de la AMS tenían una causa infecciosa,60 pero esta proporción parece estar disminuyendo. La serie más reciente ha descrito una causa infecciosa en el 5 al 33% de los casos descritos.58,59,61 Los aneurismas infectados de la AMS suelen ser secundarios a una endocarditis bacteriana subaguda y el microorganismo aislado con mayor frecuencia es Streptococcus no hemolítico.58,62 La mayoría de los aneurismas de AMS infectados se dan en los pacientes menores de 50 años; se afectan por igual hombres y mujeres.58,60 Solo el 10% de los pacientes son completamente asintomáticos.58 Hay algún grado de molestias abdominales en dos tercios y hasta la mitad tienen una masa pulsátil y dolorosa.60 Puede haber además fiebre, náuseas, vómitos, hemorragia digestiva e ictericia. Los aneurismas de la AMS tienden a aparecer a menos de 5 cm del origen de la AMS, pero puede afectarse cualquier segmento. Los aneurismas pueden sospecharse cuando se observan calcificaciones vasculares en las radiografías simples del abdomen. El diagnóstico debe confirmarse con estudios de imagen adecuados que también localicen la extensión del aneurisma como la angiografía mesentérica estándar o la ATC (fig. 59-4). La mayoría de los aneurismas infectados de la AMS son únicos, con una afectación variable de las ramas viscerales. La evolución natural de los aneurismas infectados de la AMS es a la progresión y rotura final; de hecho, la rotura ya se ha producido en el momento de la presentación en el 38 al 50% de los pacientes. 58 La mortalidad publicada tras la rotura se acerca al 30%. 61 El tratamiento comprende la exploración transabdominal y la ligadura de los segmentos arteriales proximal y distal al aneurisma. La extirpación completa es peligrosa debido a la proximidad de la vena mesentérica superior y el páncreas; por lo tanto, el desbridamiento debe limitarse a las partes expuestas de la pared del aneurisma y al contenido del saco aneurismático. En la gran mayoría de los casos, la colaterización mesentérica extensa conserva la viabilidad intestinal tras la ligadura de la AMS. Por lo tanto, la ligadura con resección de segmentos cortos de intestino no viable es casi siempre apropiada. La revascularización directa es necesaria en alrededor del 15% de los casos. La derivación debe realizarse con tejido autógeno; hemos encontrado que la VFSP es una excelente alternativa con superior permeabilidad que la vena safena.63

FIGURA 59-4  Arteriografía por tomografía computarizada (TC) que demuestra un aneurisma mesentérico superior infectado en una mujer de 32 años con endocarditis.

Capítulo 59  Infección vascular

la zona de punción, la fiebre con tiritona y una masa inguinal pulsátil. El comienzo de los síntomas puede retrasarse hasta varias semanas después de la punción original. Predominan los microorganismos grampositivos, especialmente S. aureus, pero son frecuentes las bacterias gramnegativas. El tratamiento consiste en la institución de antibióticos de espectro amplio, el desbridamiento del segmento arterial infectado, la retirada de todo el material de cierre del dispositivo y la extirpación de los tejidos adyacentes infectados. La revascularización directa con vena safena autógena se ha asociado a un alto riesgo de reinfección y de explosión del injerto venoso.47 El uso de VFSP también se ha asociado a una excelente durabilidad y resistencia a la infección en dos series pequeñas.48,49 La simple ligadura de la arteria femoral común (AFC) es preferible si se afecta la bifurcación femoral. 50 Si es necesaria la revascularización, la derivación debe llevarse a través de tejidos extraanatómicos hasta las zonas infectadas. Una derivación a través del obturador es ideal en esta situación.51

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Aneurismas infectados de arteria carótida

Capítulo 59

Los aneurismas infectados son infrecuentes en la circulación carotídea extracraneal. En una serie de 67 aneurismas de arteria carótida tratados en un período de 35 años en el Texas Heart Institute solo se infectó uno.64 La mayoría de los pacientes acudieron con fiebre y una masa dolorosa pulsátil en el cuello. La desviación medial del seudoaneurisma puede llevar a encontrar signos que nos hagan pensar en una masa parafaríngea. Antes de la era antibiótica, la mayoría de las infecciones de la arteria carótida eran consecuencia de la propagación directa de infecciones faríngeas. La mayoría de las lesiones se deben actualmente a una septicemia por una endocarditis bacteriana. Los microorganismos grampositivos, especialmente S. aureus y S. pyogenes, son frecuentes en los aneurismas carotídeos infectados, pero se han descrito infecciones por Salmonella.65,66 El tratamiento implica la ligadura de todos los segmentos infectados, incluso aunque esto exija ligar las ramas carotídeas interna y externa. Debido a la posibilidad de rotura del injerto y de hemorragia exanguinante, pocas veces se indica la revascularización. Para impedir la propagación del trombo carotídeo interno en la circulación de la arteria cerebral media se recomienda la anticoagulación sistémica con warfarina. La anticoagulación debe continuarse en teoría hasta que el trombo se estabilice, un período no mayor de 6 semanas. Aunque es de esperar que la mayoría de los pacientes toleren la ligadura de la carótida interna sin secuelas, debe realizarse una oclusión temporal con un catéter con balón en el período preoperatorio. En los pacientes que sufren deficiencias neurológicas durante la oclusión con balón debe considerarse la derivación extracraneal-intracraneal profiláctica a través de tejidos alejados sin infectar. Como alternativa, algunos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento hipertensivo combinado con hipervolemia y hemodilución.66 Para reducir el riesgo de exanguinación durante la exposición carotídea, Wales et al. han aconsejado una reparación en pasos usando una endoprótesis endovascular cubierta para excluir de forma temporal el seudoaneurisma antes de proceder a un tratamiento quirúrgico temprano definitivo.67

Otros aneurismas infectados Las infecciones arteriales primarias de la extremidad superior son infrecuentes y generalmente la consecuencia de un traumatismo arterial. Los aneurismas infectados de las arterias axilar, braquial, radial y cubital se han descrito sobre todo en consumidores de drogas por vía intravenosa, pero estas lesiones también se han observado tras el cateterismo percutáneo para intervenciones diagnósticas. Los aneurismas infectados de la arteria radial se asocian con frecuencia a la presencia de catéteres para la monitorización arterial. Las cepas más aisladas son los microorganismos grampositivos, habitualmente S. aureus. Los pacientes pueden acudir con una masa dolorosa y celulitis por encima, pero la embolia digital ha sido la primera manifestación en muchos casos. El tratamiento consiste en la ligadura de las arterias proximales y distales al aneurisma, seguida de la extirpación de los tejidos infectados. Tras la extirpación, la mera afectación de las arterias radial o cubital no exige a menudo la revascularización; el flujo colateral en la mano suele ser adecuado. Sin embargo, la revascularización puede ser necesaria en casos infrecuentes de circulación incompleta en la mano. Las arterias más proximales deben revascularizarse usando tejido autógeno como el de vena safena. Aparte de los aneurismas de la arteria femoral, los aneurismas infectados de la extremidad inferior son sumamente infrecuentes. La gran mayoría de los aneurismas infectados de la arteria poplítea son consecuencia de la embolia séptica de una endocarditis infecciosa.68 También se han descrito aneurismas micóticos del tronco tibioperoneo y de los vasos tibiales. La mayoría de las infecciones se relacionan con microorganismos grampositivos como Streptococcus, pero se han recuperado especies de Salmonella en un número significativo de casos publicados recientemente. La presentación más frecuente es la rotura, aunque se ha descrito también la trombosis con isquemia del pie. El tratamiento consiste en la extirpación del segmento arterial infectado y la revascularización usando injertos de derivación autógenos.

Infecciones de injertos protésicos El desarrollo de una infección de un injerto protésico sigue siendo una complicación abrumadora. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento, las cifras actuales de morbilidad y mortalidad siguen

siendo prohibitivamente elevadas. Incluso después de un tratamiento exitoso, la recuperación de un tratamiento quirúrgico es a menudo prolongada y muchos pacientes precisan una rehabilitación extensa. El diagnóstico clínico sigue siendo difícil, porque muchas infecciones de injertos siguen un curso insidioso. De hecho, la mayoría de los pacientes acudirán con complicaciones de las infecciones latentes del injerto como las oclusiones o los seudoaneurismas meses a años después de la implantación. A pesar de las mejoras en los estudios de imagen, el diagnóstico radiológico sigue siendo muy difícil. Es necesario un índice alto de sospecha para diagnosticar las infecciones del injerto antes de que surjan complicaciones catastróficas inevitables. Una vez realizado el diagnóstico, es necesaria una planificación quirúrgica cuidadosa para minimizar el riesgo de pérdida de la vida y de la extremidad y asegurarse de que no recurra la infección. La llegada de los nuevos métodos endovasculares al tratamiento de la enfermedad arterial no ha eliminado el problema de las infecciones del injerto; en cambio, estos dispositivos han creado un nuevo grupo de problemas diagnósticos y terapéuticos para los cirujanos y los internistas.

Factores de riesgo y patogenia La patogenia de las infecciones del injerto es multifactorial y se relaciona en parte con el lugar de la implantación. La contaminación previa a la implantación debida a un fracaso de las técnicas de esterilización o a roturas en los envoltorios se considera muy infrecuente. Además, los fallos claros en la técnica estéril son infrecuentes. La mayoría de las infecciones del injerto se producen por una contaminación bacteriana pasada por alto en el momento de la implantación. La exposición del material del injerto a la piel vecina es una fuente probable; las bacterias viables permanecen en la dermis a pesar de los preparados antisépticos.69 La contaminación del injerto también puede deberse a infecciones alejadas como una celulitis o una pielonefritis. La gangrena húmeda de un dedo del pie puede aumentar el riesgo de infección en un injerto de derivación protésico femoropoplíteo. De forma análoga, las intervenciones intraabdominales concurrentes como la colecistectomía o la apendicectomía pueden exponer un injerto aórtico a la flora entérica del paciente, lo que incrementa el riesgo de infección del injerto. Varios factores de riesgo específicos se han asociado a las infecciones de injertos aórticos. La isquemia colónica que sigue a la reparación de aneurismas aórticos rotos o sin romper se asocia a un riesgo elevado de infección del injerto debida a contaminación directa o a una siembra hematógena desde una translocalización bacteriana.70 Hace tiempo que se sabe que las infecciones de los injertos son más frecuentes después de una reparación urgente de aneurismas aórticos rotos que en las operaciones programadas.71 La naturaleza urgente de la reparación de los AAA rotos lleva probablemente a interrupciones inadvertidas de las técnicas estériles cuando el equipo quirúrgico se apresura por conseguir el control vascular. Además, los pacientes que acuden con una oclusión aguda de la aorta o una rotura de un aneurisma aórtico tienen un riesgo alto de sufrir un SRIS postoperatorio. Esta respuesta del SRIS lleva a la producción inicial de una respuesta de citocinas proinflamatorias seguida de una respuesta de citocinas antiinflamatorias compensadora. Esta respuesta inmunodeprime al paciente y le coloca en riesgo de sufrir infecciones hospitalarias. En teoría, este estado de inmunodepresión puede contribuir al mayor riesgo de infección del injerto mediante la siembra hematógena durante los episodios de bacteriemia. Los injertos aórticos tienen una tendencia especial a la colonización bacteriana primaria en el momento de la reparación de un aneurisma aórtico. Como ya se ha observado, muchos estudios han demostrado que el trombo parietal que se encuentra en los aneurismas está colonizado con frecuencia por bacterias. Macbeth et al. encontraron que hasta el 43% de las paredes arteriales tenían cultivos positivos de bacterias en el momento de la intervención quirúrgica.72 En esta serie, todas las infecciones de injertos aórticos (0,9%) ocurrieron exclusivamente en los pacientes con cultivos positivos de pared aórtica. El microorganismo aislado con mayor frecuencia fue Staphylococcus epidermidis (71%) seguido de especies de Streptococcus (13%) y otras (16%).72 De forma análoga, Buckels et al. encontraron en 1985 que la infección del injerto era más frecuente en los pacientes con cultivos positivos del contenido aórtico que en aquellos con cultivos negativos.73 Estudios más actuales no han podido confirmar una asociación absoluta entre los cultivos aórticos positivos y las posteriores infecciones del injerto. Farkas et al.

A pesar de esto, la incidencia de infección del injerto sigue siendo baja, por debajo del 5% de todas las reconstrucciones. Las infecciones del injerto vascular pueden clasificarse en dos grupos generales: infecciones de injerto aórtico e infecciones del injerto tras la reconstrucción arterial infrainguinal. Estos dos grupos amplios pueden subdividirse en infecciones de injertos protésicos y autógenos. Casi todas las infecciones de injertos que siguen a las reconstrucciones aórticas son infecciones de injertos protésicos, pero puede producirse una infección tras reconstrucciones infrainguinales en los injertos autógenos y sintéticos. La configuración anatómica del injerto y el material que compone modifican las modalidades diagnósticas y terapéuticas. El diagnóstico y el tratamiento de las infecciones de injertos aórticos e infrainguinales se considerarán por separado en los apartados que siguen.

Infección de injerto aórtico En los últimos dos decenios, los refinamientos en el diagnóstico y el tratamiento quirúrgico de las infecciones de injertos aórticos han mejorado la mortalidad y la morbilidad. La mortalidad durante las primeras experiencias con las infecciones de injertos aórticos se acercaba al 50% y la pérdida de la extremidad era hasta del 75%. Con el refinamiento de la técnica, la mortalidad y la pérdida de extremidades se han reducido al 20% o menos en muchas series.77

Incidencia La incidencia exacta de infección del injerto tras una reconstrucción aórtica no se conoce de forma precisa porque la mayoría de las series son retrospectivas y sufren de la falta de un seguimiento inclusivo. Las mejores estimaciones señalan que la incidencia de infección del injerto tras las reconstrucciones aórticas se sitúa entre el 1 y el 5%.77-79 Pueden extraerse datos más recientes del U.K. Small Aneurysm Trial, un estudio aleatorizado de reparación de AAA en pacientes con aneurismas pequeños. Aunque este estudio no informa directamente de la incidencia de infección de injertos aórticos, se registraron varias complicaciones relacionadas con el injerto. Tres pacientes del estudio sufrieron una rotura aórtica tardía tras la reparación del AAA y cuatro pacientes murieron tras el desarrollo de una fístula aortoentérica. Puede suponerse que la mayoría de estas complicaciones representan complicaciones de una infección de un injerto aórtico y constituyen el 2% de todos los pacientes.80 La verdadera incidencia de infección de injertos aórticos sigue sin describirse de forma adecuada, pero la mayoría de los autores está de acuerdo con que la incidencia es muy baja y ciertamente inferior al 2% de la experiencia actual.

Clasificación Para entender mejor la patogenia y evolución natural de las infecciones de los injertos se han elaborado sistemas de clasificación. Las complicaciones de la herida que siguen a la reconstrucción vascular las clasificaron por primera vez Szilagyi et al. en 1972.81 Los autores caracterizaron las complicaciones de la herida tras la colocación de un injerto protésico en términos de implicación anatómica. Las lesiones de grado I afectaban solo a la dermis. Las lesiones de grado II se extendían al tejido subcutáneo sin afectar al injerto, mientras que las lesiones de grado III afectaban al injerto por extensión directa.81 Las lesiones de grado III pueden considerarse problemas técnicos asociados al cierre de la herida. Está claro que factores locales como el tejido isquémico pueden desempeñar una función significativa en las infecciones de la herida, pero pueden ser evitables. Este esquema de graduación es importante solo para las infecciones tempranas de los injertos, que son responsables de menos del 1% de todas las infecciones de los injertos.82 No tiene en cuenta las infecciones del injerto que se presentan durante el seguimiento tardío de la reconstrucción aórtica. Este esquema de graduación es más relevante para las infecciones que siguen a reconstrucciones arteriales infrainguinales, que suelen deberse a complicaciones de infecciones de la herida. Más relevante para entender la infección del injerto aórtico es el esquema elaborado por Bandyk, que las clasificó en función del momento de presentación tras la implantación del injerto.82 Esta clasificación ofrece un punto de vista mejor del origen de las infecciones del injerto y es más predictivo del tipo de bacteria que se encontrará infectando al injerto. Bandyk definió la infección temprana del injerto como aquella que se producía antes de pasados 4 meses desde la implantación

Capítulo 59  Infección vascular

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715 publicaron cultivos positivos en el 37% de 500 aneurismas aórticos. 24 Sin embargo, solo un paciente con un cultivo positivo presentó una infección del injerto. Por el contrario, 6 de 296 pacientes con cultivos negativos sufrieron infecciones en los injertos aórticos durante el seguimiento.24 Basándose en estas observaciones, está claro que la colonización del trombo parietal por bacterias desempeña como mucho una función secundaria en la patogenia de la infección del injerto aórtico. Los resultados de las experiencias más actuales pueden deberse al uso compatible del tratamiento antibiótico perioperatorio. Factores locales y regionales pueden también intervenir en el desarrollo de las infecciones de los injertos. El uso de incisiones inguinales (p. ej., derivación aortobifemoral) puede tener más del doble de riesgo de infección del injerto que los injertos aórticos que son completamente intraabdominales (p. ej., la derivación aortobiilíaca o las reparaciones de injertos tubulares aórticos). Esto puede relacionarse con el ambiente local de la ingle, una zona asociada a una de las mayores concentraciones de especies de Staphylococcus que se encuentran en el cuerpo.69 Además, la disección en la ingle interrumpe los abundantes vasos linfáticos femorales, lo que lleva a un riesgo de fuga linfática, rotura de la herida inguinal y contaminación directa del injerto. Además, el sistema linfático transporta bacterias desde las zonas distales de infección a los ganglios linfáticos inguinales; la apertura de estos conductos expone el injerto a una posible contaminación. Las bacterias translocalizadas se han demostrado en animales y seres humanos. En los pacientes que acuden con infecciones complejas del pie se han demostrado cultivos linfáticos positivos en el momento de la amputación en hasta el 20% de los pacientes.74 Los cultivos de ganglios linfáticos inguinales en el momento de la reconstrucción vascular han revelado bacterias en el 11%. Sin embargo, estos cultivos no se correlacionan con infecciones de la herida inguinal consiguientes.75 Las operaciones recurrentes en la misma localización, en particular en la ingle, representan un riesgo significativo de infección del injerto. El acceso repetido del catéter también aumenta el riesgo global. Los injertos de derivación aortofemoral colocados para tratar la enfermedad oclusiva, aunque duraderos, se trombosan y con frecuencia se les revisa mediante lisis o trombectomía. Las intervenciones utilizadas para restablecer el flujo a través de los injertos, ya sean quirúrgicas o endovasculares, exponen el injerto a una posible contaminación. Es frecuente encontrar a pacientes con infecciones tardías del injerto sometidos a múltiples intervenciones para restablecer el flujo arterial a través de tales injertos. El material del injerto también interviene en la patogenia de las infecciones del injerto. El sistema inmunitario responde al cuerpo extraño aislando al elemento lesivo. La primera respuesta es una inflamación aguda, con llegada de neutrófilos seguida de macrófagos. Estas células inflamatorias producen citocinas y liberan proteasas con el fin de intentar eliminar el cuerpo extraño. Esta primera respuesta tiene un efecto negativo sobre la supervivencia bacteriana; sin embargo, si el inóculo es grande, algunas bacterias pueden sobrevivir. Los intersticios del injerto pueden ofrecer un puerto seguro a las bacterias y permitirles sobrevivir a la primera fase inflamatoria. Después de una respuesta inflamatoria aguda empieza la fase de reparación. Este estadio se caracteriza por fibroblastos que depositan colágeno en respuesta a las citocinas secretadas en la zona. Una barrera resultante de tejido conjuntivo blinda a las bacterias e impide su detección y obliteración por las células inmunocompetentes. Esto da lugar a un espacio cerrado para que las bacterias prosperen y crezcan sobre las proteínas exudativas existentes en un ambiente ácido e isquémico. Sin infección, la fase de reparación culmina en la invasión tisular y la incorporación del injerto. Sin embargo, si hay colonización bacteriana, el injerto no se incorpora y la inflamación crónica continúa. El fallo en la incorporación puede deberse a la inhibición del fibroblasto por componentes bacterianos que se encuentran en el líquido que rodea al injerto.76 Esto da lugar a que no se oblitere el espacio cerrado que hay alrededor del injerto y a que no se produzca la incorporación. Se deja a las bacterias que prosperen en este espacio cerrado y finalmente se convierte en un absceso. Esto puede manifestarse en forma de líquido alrededor del injerto que puede salir a través de las incisiones con la formación de trayectos fistulosos. Además, la arteria puede degradarse en las líneas de sutura, lo que da lugar a la formación de un seudoaneurisma. Queda claro que múltiples factores intervienen en el establecimiento de las infecciones del injerto tras las reconstrucciones vasculares.

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Capítulo 59

y las infecciones del injerto tardías se manifestaban pasados 4 meses. Las infecciones del injerto se subclasifican en términos de presentación: infección alrededor del injerto, erosión injerto-entérica y fístula injertoentérica. La mayoría de las infecciones tempranas alrededor del injerto representan la secuela de la infección de la herida del grado III de Szilagyi; es decir, la extensión de infecciones locales de la herida hasta afectar al injerto. Los lugares alejados de infección (p. ej., gangrena húmeda) o la inmunodepresión se consideran factores secundarios en las infecciones tempranas del injerto.82 El diagnóstico de una infección temprana alrededor del injerto suele ser obvia: la mayoría de los pacientes acuden con un drenaje purulento de la herida, signos de septicemia con bacteriemia, la formación aguda de seudoaneurismas o una rotura anastomótica con hemorragia. Las infecciones tempranas se manifestarán casi exclusivamente en heridas localizadas a nivel femoral o por debajo. Puede esperarse que estas infecciones contengan uno entre varios microorganismos incluidos grampositivos y gramnegativos. Por el contrario, las infecciones tardías alrededor del injerto tienden a producirse meses o años después de la implantación. La mayoría se manifestará más de 1 año después de la implantación y la mayoría se deberá a una infección por S. epidermidis con producción de biopelícula. Bandyk subdividió a su vez las fístulas injerto-entéricas en erosiones injerto-entéricas y fístulas injerto-entéricas. Las erosiones injerto-entéricas son comunicaciones aortoentéricas que no afectan a una anastomosis. Muchos pacientes afectados carecen de signos de hemorragia digestiva. Estas lesiones aparecen tardíamente y se cree que son el resultado de la erosión por el injerto de un asa contigua de intestino por fuerzas mecánicas. La mayoría de las erosiones injerto-entéricas se producen en el cuerpo del injerto y algunos consideran las erosiones un paso preliminar en el proceso que finalmente se extiende hasta afectar a una anastomosis y lleva a la fístula aortoentérica. Los cultivos bacterianos de estas infecciones del injerto obtendrán sobre todo microorganismos patógenos gramnegativos. También se aíslan con frecuencia levaduras. Las erosiones injerto-entéricas se atribuyen a un cierre retroperitoneal inadecuado sobre el injerto protésico en el momento de la reconstrucción aórtica. Sin embargo, las erosiones injerto-entéricas pueden ser una manifestación de una infección no reconocida alrededor del injerto. El proceso infeccioso afecta al retroperitoneo situado por encima hasta el intestino y finalmente produce la erosión injerto-entérica. Las fuerzas mecánicas y la cobertura inadecuada del injerto contribuyen probablemente, pero en nuestra opinión la mayoría de las erosiones son el resultado de infecciones latentes alrededor del injerto. Independientemente de la etiología, el injerto asociado a la erosión entérica debe considerarse infectado. Las fístulas injerto-entéricas se comunican con una anastomosis vascular y se manifiestan con una hemorragia digestiva. Estas fístulas pocas veces se producen en el período postoperatorio temprano. Al contrario que las erosiones, las fístulas injerto-entéricas son el resultado de una infección alrededor del injerto que lleva a la rotura de la anastomosis y a la formación del seudoaneurisma en una línea de sutura. El seudoaneurisma erosiona entonces hasta llegar al intestino situado por encima, lo que conduce a la formación de la fístula y a la posible hemorragia exanguinante. Como las erosiones, los cultivos de las fístulas injerto-entéricas obtienen predominantemente microorganismos entéricos gramnegativos patógenos. Estos sistemas de clasificación no son exhaustivos. No todas las infecciones de los injertos aórticos se encuadran en una sola categoría, pero tales sistemas sirven de guía útil y nos permiten anticipar los microorganismos patógenos que es probable encontrar.

Etiología La mayoría de las infecciones de los injertos aórticos se atribuyen a la contaminación o extensión directa de infecciones adyacentes. No hay pruebas convincentes que confirmen que la bacteriemia contribuya a la infección del injerto aórtico en los seres humanos. Sin embargo, hay pruebas amplias procedentes de estudios realizados en animales de que puede producirse una bacteriemia en las infecciones de injertos protésicos.83,84 El tratamiento antibiótico durante la bacteriemia en modelos caninos impide las infecciones de injertos protésicos.84 Todos estos modelos consisten en una bacteriemia que sigue de inmediato a la implantación del injerto. En los seres humanos, la bacteriemia es frecuente después de las intervenciones quirúrgicas aórticas aunque aún la frecuencia de infección aguda del injerto es muy baja. La bacteriemia

desempeña probablemente un papel secundario en las infecciones agudas del injerto aórtico. La función de la bacteriemia en la infección tardía del injerto no se conoce, pero se cree que es una causa infrecuente de infección tardía del injerto. ¿Deben los pacientes con injertos vasculares recibir antibióticos profilácticos antes de intervenciones que se acompañan de bacteriemia, como la instrumentación dental o genitourinaria? Aunque informes de casos antiguos han señalado una posible asociación, hay pocas pruebas que indiquen que estas intervenciones lleven a la infección del injerto. Las infecciones tardías del injerto solo se deben en escasas ocasiones a microorganismos que se encuentran en la microbiota oral.85 La incorporación del injerto puede actuar como una barrera a la bacteriemia e impedir infecciones tardías del injerto. Al contrario que los pacientes con válvulas cardíacas protésicas, las directrices actuales de la American Heart Association (AHA) no recomiendan la profilaxis antibiótica después de la colocación de injertos vasculares en los pacientes que se someten a intervenciones dentales, respiratorias, digestivas ni genitourológicas.86

Presentación clínica Los signos de infección del injerto aórtico son muy variables. Como se ha señalado antes, las infecciones tempranas del injerto pueden identificarse con facilidad porque representan complicaciones de infecciones de heridas. Los pacientes afectados suelen acudir con induración y celulitis en la herida, drenaje purulento en la herida o dehiscencia de la herida con exposición del injerto. En los pacientes con reconstrucciones aórticas limitadas al abdomen, los síntomas de presentación tienden a manifestarse sin afectar a la herida. Los síntomas típicos son el retraso del crecimiento, el íleo, la fiebre, la leucocitosis o la septicemia franca. De forma análoga, el malestar general, la pérdida de peso y los síntomas constitucionales indefinidos pueden ser las únicas manifestaciones de la infección del injerto. Las infecciones del injerto pueden ser difíciles de diagnosticar en estos pacientes y el diagnóstico es a menudo fortuito durante el estudio de las fuentes más frecuentes. El paciente también puede acudir con un seudoaneurisma o una rotura catastrófica de la anastomosis aórtica. Cualquier paciente con una infección de la herida por encima de un injerto protésico requiere una exploración cuidadosa de la herida. Nosotros exploramos estas heridas en el quirófano a no ser que la infección se manifieste solo como una celulitis. La exploración quirúrgica es obligatoria porque la herida externa puede ser engañosa; solo la exploración directa puede revelar que el proceso infeccioso afecta al cuerpo del injerto. La celulitis con drenaje exige una exploración por un absceso subyacente. En el quirófano, la herida se explora y abre hasta su mayor profundidad de afectación. Si los tejidos profundos no están afectados (grado II de Szilagyi), la mayoría de los injertos no están contaminados. La presentación clínica de la infección tardía del injerto puede ser sutil. Las infecciones latentes del injerto pueden manifestarse como seudoaneurismas femorales crónicos. En la reparación, el injerto estará poco incorporado, con líquido rodeando al injerto. Estos hallazgos se consideran diagnósticos de infección del injerto y se han asociado a cultivos positivos en el 71% de los casos.87 La falta de incorporación del injerto es más sensible de infección del injerto; Padberg et al. encontraron que el 97% de los injertos incorporados no estaban infectados.87 La infección puede ser un proceso primario de la formación de un seudoaneurisma femoral anastomótico. Hasta el 60% de los seudo­ aneurismas femorales sin infección clínica tendrán un cultivo positivo en la reparación.88 La presencia de una infección latente del injerto debe considerarse en todos los casos de seudoaneurismas femorales. Otro signo sutil de infección latente del injerto es la trombosis del injerto. Esto es particularmente cierto si el injerto fracasó en el pasado, lo que exige una revisión quirúrgica o mediante trombólisis. A todos los pacientes con trombosis de una rama del injerto o seudoaneurismas femorales se les debe hacer una TC del injerto para excluir la infección antes de la reparación o revisión. La hidronefrosis también puede anunciar una infección latente del injerto.89 A todos los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica aórtica se les debe hacer una TC para evaluar una infección latente del injerto cuando se encuentre una hidronefrosis. Las presentaciones menos sutiles de las infecciones latentes del injerto son los senos que drenan de heridas inguinales (fig. 59-5) y el antecedente de hemorragia de un seudoaneurisma inguinal. La hemorragia de

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 Manifestaciones clínicas de las infecciones TABLA 59-2 del injerto aórtico* en 187 pacientes: experiencia del Southwestern Medical Center de la University of Texas MANIFESTACIÓN CLÍNICA

N.° DE PACIENTES (%)

Seno inguinal abierto

81 (43)

Seudoaneurisma femoral

68 (36)

Constitucional/pérdida de peso

61 (32)

Isquemia

52 (29)

Septicemia

40 (21)

Erosión o fístula aortoentérica

26 (14)

Hemorragia

23 (12)

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*Muchos pacientes tenían más de un signo. Adaptado de Ali AT, Modrall JG, Hocking J, et al: Long-term results of the treatment of aortic graft infection by in situ replacement with femoral popliteal vein grafts. J Vasc Surg 50:30, 2009.

la ingle en presencia de un seudoaneurisma es una urgencia quirúrgica y debe tratarse de inmediato. Tales episodios hemorrágicos anuncian una hemorragia más importante y hemorragias peligrosas para la vida si no se tratan de forma expeditiva. La infección del injerto también puede manifestarse con una hemorragia digestiva en un paciente con una intervención quirúrgica previa. En tales pacientes debe considerarse una fístula aortoentérica hasta que no se demuestre lo contrario. La rotura de una reparación previa de un aneurisma o seudoaneurisma en la anastomosis proximal debe considerarse la secuela de la infección del injerto. En la tabla 59-2 se encuentra un resumen actualizado de las manifestaciones clínicas de las infecciones aórticas del injerto en 187 pa­ cientes con infecciones aórticas del injerto tratados en el Southwestern Medical Center de la University of Texas. Esta experiencia es similar a la de otras series publicadas.85,90

Diagnóstico Se han usado numerosas modalidades para diagnosticar la infección del injerto aórtico, incluidas la TC, la RM, las gammagrafías con leucocitos marcados, la ecografía, la sinografía, la aspiración percutánea, la arteriografía y la exploración quirúrgica. Todos tienen ventajas y debilidades y a menudo se han usado varias pruebas en concierto para asegurar un diagnóstico preciso. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

La TC sigue siendo la prueba de referencia para el diagnóstico de las infecciones de los injertos aórticos. Los hallazgos en la TC indicativos de infecciones del injerto son la pérdida de la continuidad de la envoltura aórtica (es decir, la pared aórtica nativa residual cerrada sobre el injerto en el momento de la reparación), los seudoaneurismas, el líquido

FIGURA 59-7  Resonancia magnética (RM) con imágenes muy potenciadas en T2 de un paciente con derivación aortobifemoral infectada. Se observa líquido alrededor del injerto en la señal brillante (blanca) que rodea al injerto (flecha). Obsérvese el «halo» de líquido brillante que rodea al injerto infectado.

alrededor del injerto, la inflamación alrededor del injerto con pérdida de los planos tisulares, el aire alrededor del injerto y el engrosamiento focal de la pared del intestino. La presencia de cualquiera de ellos es muy indicativa de infección del injerto aórtico. La figura 59-6 muestra la presencia de líquido alrededor de un injerto en un paciente con un injerto aórtico infectado. Se vio que el mismo paciente tenía seudoaneurismas en las dos arterias femorales (fig. 59-7). La sensibilidad y la especificidad publicadas de las TC para diagnosticar todas las infecciones del injerto son del 95 y 85%, respectivamente.91 La sensibilidad y especificidad se acercan al 100% cuando se observa líquido alrededor del injerto, inflamación alrededor del injerto o gas ectópico.89,91 Sin embargo, la TC puede no ser capaz de diagnosticar con precisión infecciones sutiles del injerto que se manifiesten solo por la presencia de líquido alrededor del injerto. Aunque la TC de la infección de grado bajo del injerto aórtico tiene una especificidad del 100%, la sensibilidad es solo del 55%.89 La otra desventaja de la TC es la necesidad de contraste intravenoso. Este puede estar contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal crónica o alergia al contraste. Sin embargo, la TC es de fácil disposición, segura, barata y familiar para los médicos; sigue siendo la modalidad de elección para la evaluación inicial. RESONANCIA MAGNÉTICA

La principal ventaja de la RM, comparada con la TC, es la capacidad de diagnosticar pequeños cúmulos de líquido y de diferenciar los cambios inflamatorios de los hematomas crónicos. El líquido alrededor del

Capítulo 59  Infección vascular

FIGURA 59-5  Seno que drena en la ingle derecha en un paciente con una infección tardía del injerto aórtico.

FIGURA 59-6  Tomografía computarizada (TC) de un paciente con una derivación aortobifemoral infectada que muestra la presencia de líquido alrededor del injerto. La flecha apunta al líquido que rodea al injerto.

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Capítulo 59

injerto tiene una intensidad de señal baja a media en las imágenes potenciadas en T1 y una intensidad alta en las imágenes potenciadas en T2. Los injertos aórticos no infectados tendrán fibrosis alrededor del injerto sin el «halo» característico de líquido que se observa en los injertos infectados en las imágenes muy potenciadas en T2. El tejido que rodea a los injertos aórticos infectados exhibe con frecuencia una intensidad de señal heterogénea que no se observa en los injertos estériles.92 Olofsson et al. encontraron una sensibilidad y una especificidad de la RM en el diagnóstico de las infecciones del injerto del 85 y el 100%, respectivamente.93 La capacidad de la RM de detectar pequeñas acumulaciones de líquido en las imágenes potenciadas en T2 da a esta modalidad una ventaja clara sobre la TC en el diagnóstico de las infecciones de bajo grado por S. epidermidis del injerto. Nosotros utilizamos la TC como primera modalidad de imagen y la RM para encontrar infecciones latentes del injerto no detectadas por la TC. GAMMAGRAFÍA CON RADIOISÓTOPOS

La gammagrafía con radioisótopos se apoya en leucocitos marcados para localizar zonas de infección e inflamación. Se han ideado varias técnicas gammagráficas para ayudar al diagnóstico. El principal inconveniente de tales técnicas de imagen es la presencia de falsos resultados positivos. Al principio se usaban galio 67 e indio 111 para marcar a los leucocitos. Las sensibilidades y especificidades de las gammagrafías con galio e indio eran bastante altas, pero estos marcadores se han abandonado en gran medida porque el tubo digestivo y los riñones oscurecen la aorta y dificultan el análisis. De forma más reciente las técnicas de marcado de los leucocitos se han convertido en la norma. Las gammagrafías con leucocitos marcados con indio 111-oxina han resultado muy sensibles (82-100%), pero tienen una menor especificidad (80-83%).94-96 La baja especificidad de esta técnica se debe a que también marca las plaquetas, que pueden depositarse en las superficies no infectadas del injerto, lo que da lugar a una cifra inaceptablemente alta de falsos positivos. Se han empleado otras técnicas con el fin de intentar incrementar la sensibilidad de las gammagrafías con radioisótopos. Entre ellas están el marcado de los leucocitos con tecnecio 99m exametacima o tecnecio 99m d,l-hexametilpropileno amina óxido (Tc-99 m-HMPAO). Estas técnicas son más baratas y no adolecen de los problemas del marcado conjunto que se observan con el indio. Liberatore et al. publicaron una sensibilidad del Tc-99m-HMPAO del 100% y una especificidad del 92%.97 Otras técnicas son la gammagrafía con inmunoglobulina (Ig) G marcada con indio 111 y con biotina marcada con avidina/indio 111.92 Ambas técnicas parecen tener mayor especificidad que los leucocitos marcados con indio, pero la experiencia publicada es limitada. La función de la gammagrafía con radioisótopos no está completamente clara; algunos centros utilizan la gammagrafía con radioisótopos como principal técnica de imagen para las infecciones del injerto. Perera et al. han señalado que estas gammagrafías son las más útiles cuando el diagnóstico por TC es dudoso o hay una infección de bajo grado.77 Como todas las técnicas de imagen de la medicina nuclear, los resultados pueden depender de la habilidad y experiencia del radiólogo que la interpreta. El enfoque más racional es utilizar estas técnicas como un complemento de la TC y la RM. ECOGRAFÍA

La ecografía desempeña una función limitada en el diagnóstico de la infección del injerto aórtico. Aunque la ecografía puede diagnosticar con precisión la presencia de líquido alrededor del injerto (fig. 59-8), la porción intraabdominal de los injertos no es fácil de visualizar. La principal utilidad de la ecografía es diagnosticar los seudoaneurismas femorales y el líquido presente alrededor de los injertos infrainguinales o de los aórticos que se extiendan hasta la ingle. SINOGRAFÍA

Se ha descrito la inyección de contraste en los senos de drenaje asociados a injertos aórticos. Un estudio positivo mostrará el contraste siguiendo el seno hasta llenar una acumulación de líquido que hay alrededor de un injerto no incorporado. Se desconoce la utilidad de tales estudios, y se duda de si añaden nueva información a la que se obtiene con la TC o la RM. Además, la inyección de contraste en la acumulación de líquido alrededor del injerto podría dar lugar a una bacteriemia o hemorragia. Casi todos los senos que drenan los injertos vasculares protésicos representan la expresión externa de una infección

FIGURA 59-8  Ecografía dúplex de anastomosis femoral en paciente con derivación aortofemoral infectada. Obsérvese el anillo hipoecoico rodeando al injerto, compatible con líquido a su alrededor (signo del «halo»).

y, por ello es improbable que la sinografía ofrezca alguna información que ya no sepa el médico. ASPIRACIÓN PERCUTÁNEA

Algunos autores han aconsejado la aspiración percutánea para confirmar el diagnóstico de una sospecha de infección del injerto.98,99 En el diagnóstico habitual de la infección del injerto, esta modalidad ofrece poca información adicional más allá de las técnicas de imagen no invasivas, y la aspiración percutánea puede llevar a la introducción de bacterias en una acumulación de líquido por lo demás estéril. La aspiración percutánea puede ofrecer cierta ayuda en el paciente de riesgo alto para confirmar el diagnóstico antes de embarcarse en una reparación quirúrgica. La colocación simultánea de un catéter de drenaje externo puede ser una maniobra terapéutica. Belair et al. publicaron una serie de 11 pacientes tratados con drenaje percutáneo y tratamiento antibiótico.98 En esta serie retrospectiva, a cuatro pacientes se les trató de modo satisfactorio con drenaje percutáneo y tratamiento antibiótico. El resto de los pacientes exigió intervenciones complementarias (dos drenaje quirúrgico, cuatro extirpación del injerto) y un paciente murió de una complicación hemorrágica tras el drenaje.98 El drenaje percutáneo con tratamiento antibiótico de por vida puede ser una opción en el paciente de riesgo muy alto que no se piensa que sobreviva a la extirpación del injerto. ARTERIOGRAFÍA

La arteriografía desempeña un escaso papel en el diagnóstico de la infección del injerto aórtico. El seudoaneurisma no sospechado puede descubrirse en una arteriografía, pero las imágenes obtenidas aportarán pocos indicios sobre la posible causa infecciosa. Sin embargo, la arteriografía es vital para la planificación preoperatoria y debe hacerse antes de cualquier tratamiento quirúrgico planeado de injertos infectados. EXPLORACIÓN QUIRÚRGICA

En pocas circunstancias, puede haber un índice alto de sospecha de infección del injerto, sin indicios que apoyen una infección del injerto en las pruebas de imagen. En tales situaciones una exploración quirúrgica puede ser la única manera de determinar la presencia de una infección latente del injerto.78 Como se señaló antes, el hallazgo de un injerto no incorporado no es necesariamente diagnóstico de una infección del injerto, pero el hallazgo de un injerto bien incorporado la

719

Capítulo 59  Infección vascular

excluye. La exploración quirúrgica puede ser la más útil para determinar la extensión de la infección del injerto. Si se considera la conservación de una porción del injerto, la exploración quirúrgica es a menudo el único mecanismo para determinar si una infección del injerto se confina a un segmento del injerto o todo el injerto está infectado. Es necesaria una planificación quirúrgica cuidadosa antes de tales exploraciones quirúrgicas con el fin de asegurarse de no contaminar de forma inadvertida un injerto no afectado.

Dificultades diagnósticas en la infección temprana del injerto

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Aunque la mayoría de las infecciones tempranas del injerto son obvias, los hallazgos normales en el período postoperatorio inmediato pueden interpretarse erróneamente como signos de infección del injerto. No hay ninguna buena solución diagnóstica en tales casos. El líquido y el aire que rodean al injerto son hallazgos frecuentes en el período post­ operatorio temprano y no son necesariamente indicativos de infección. El hallazgo de aire alrededor del injerto suele observarse hasta 1 semana después de la implantación; el aire no se considera patognomónico de infección hasta que han pasado 4-7 semanas.100,101 De forma análoga, es frecuente encontrar líquido alrededor del injerto. Casi todos los pacientes tendrán algún grado de hematoma alrededor del injerto en el período postoperatorio temprano, pero el líquido que persiste pasados 3 meses es anómalo y muy sospechoso de infección del injerto.89 La evaluación con RM de la infección temprana del injerto sufre de los mismos inconvenientes que la TC. La RM no distingue entre el aire y el calcio en el resto de la pared aórtica y por ello depende del hallazgo de líquido alrededor del injerto. El marcado de los leucocitos para la gammagrafía tampoco es fiable en el período postoperatorio temprano. Ramo et al. encontraron que el 29% de las gammagrafías con leucocitos marcados con Tc-99m-HMPAO eran positivos en 24 pacientes estudiados 2 semanas después de la intervención quirúrgica.102 A los 3 meses, 4 de 24 estudios continuaban siendo positivos. Solo se vio finalmente que un paciente tenía un injerto infectado. Sedwitz et al. encontraron una falta similar de especificidad en el diagnóstico de la infección temprana del injerto (< 3 meses) usando la gammagrafía con leucocitos marcados con indio.103 La aspiración directa de líquido alrededor del injerto no es útil para diagnosticar la infección temprana del injerto y no se recomienda en el período postoperatorio temprano debido a la posibilidad de introducir bacterias en una acumulación de líquido por lo demás estéril.92 Cualquiera de estas modalidades de imagen puede ser útil en el período postoperatorio temprano si es negativa. Un estudio negativo llevará al médico a tener en cuenta otros diagnósticos que expliquen los hallazgos clínicos que han levantado la sospecha de infección temprana del injerto. Sin embargo, un estudio positivo no es útil; el médico tendrá que apoyarse en su juicio y la exploración quirúrgica puede ser la única solución a este dilema clínico molesto.

FIGURA 59-9  Colonoscopia en un paciente con sospecha de erosión entérica por injerto que muestra el material de injerto visible en el colon sigmoide.

hemorragia en la exploración quirúrgica es necesario excluir la fístula injerto-entérica. Durante la exploración hay que disecar todo el duodeno y cualquier otra asa adherida para excluir la fístula.

Bacteriología A partir de los injertos infectados puede cultivarse una amplia variedad de bacterias patógenas. El tipo de microorganismo patógeno que se aislará puede preverse por el momento de presentación. Los resultados del cultivo de la experiencia de Yeager et al. en el tratamiento de 60 injertos infectados104 son típicos y se presentan en la tabla 59-3. En las infecciones tardías del injerto predominan los Staphylococcus, y S. epidermidis es el más frecuente. Bandyk et al. publicaron que en el

TABLA 59-3

 Cultivos de injertos aórticos infectados en 32 pacientes

MICROORGANISMO

N.° DE CASOS (%)

Diagnóstico de la fístula aortoentérica

Staphylococcus aureus

14 (44)

El diagnóstico de la fístula aortoentérica puede ser tan difícil como el de la infección temprana del injerto. En cualquier paciente que acuda con hemorragia digestiva y antecedentes de reconstrucción aórtica debe considerarse una fístula aortoentérica hasta que se demuestre lo contrario. La RM y la TC pueden no diagnosticar las fístulas injerto-entéricas. La RM puede no demostrar con claridad el aire ectópico que puede malinterpretarse como calcificaciones en la pared aórtica. La TC puede no diagnosticar las fístulas debido a la inflamación limitada o el aire alrededor del injerto, lo que da lugar a interpretaciones erróneas.92 Si el paciente está estable, debe obtenerse una RM o una TC. Los hallazgos que deben preocuparnos son la falta de un plano de tejidos blandos entre el intestino adyacente y el injerto, así como el aire ectópico o el líquido alrededor del injerto. Casi nunca se observa la extravasación de contraste en el intestino. Todos los pacientes estables deben someterse a una endoscopia alta hasta incluir la cuarta porción del duodeno. La endoscopia pocas veces demuestra un injerto visible, pero debe rea­ lizarse para excluir otras causas de hemorragia digestiva alta, como la enfermedad ulcerosa péptica o las varices gastroesofágicas. La colonoscopia puede estar indicada en pacientes seleccionados con sospecha de erosiones en el colon provocadas por el injerto (fig. 59-9). En pacientes inestables o pacientes en los que no se encuentra ninguna fuente de

Staphylococcus epidermidis

14 (44)

Bacteroides

3 (9)

Escherichia coli

2 (6)

Streptococcus

2 (6)

Klebsiella

1 (3)

Pseudomonas

1 (3)

Enterococcus

1 (3)

Clostridium

1 (3)

Serratia

1 (3)

Candida

1 (3)

Corynebacterium

1 (3)

Propionibacterium

1 (3)

Sin crecimiento

2 (6)

Múltiples organismos

10 (31)

Adaptado de Yeager RA, Taylor LM Jr, Moneta GL, et al: Improved results with conventional management of infrarenal aortic infection. J Vasc Surg 30:76–83, 1999.104

720

Capítulo 59

60% de las infecciones tardías del injerto se cultivaba S. epidermidis.105 Aunque el microorganismo cultivado más frecuente responsable de la infección temprana del injerto es S. aureus,106 las infecciones tempranas del injerto tendrán una mayor frecuencia de bacilos gramnegativos y microorganismos atípicos como anaerobios y levaduras. Las fístulas aortoentéricas y las erosiones del injerto son características de las infecciones por bacilos gramnegativos y levaduras. Las infecciones por Pseudomonas destacan por su evolución virulenta. Son frecuentes la rotura del injerto y la arterial. Esto se relaciona con la producción de elastasa y proteasas alcalinas por Pseudomonas, lo que conduce a la degradación arterial y a su rotura final.69 El momento de presentación de la infección del injerto y los microorganismos encontrados en el momento del tratamiento guiarán el tratamiento antibiótico. La duración óptima del tratamiento con antibióticos tras la extirpación del injerto no se conoce. Algunos autores han recomendado un ciclo de 6 semanas de antibióticos parenterales seguido de 6 meses de tratamiento depresor para tratar la infección concurrente de la pared arterial.72 Macbeth et al. basaron su decisión terapéutica en los cultivos de muestras anatomopatológicas y biopsias aórticas en el momento de la extirpación del injerto infectado.72 Todos los pacientes con cultivos positivos de la pared arterial tratados solo con un mínimo desbridamiento y un ciclo corto de antibióticos sufrirán la rotura del muñón aórtico u otro tipo de rotura de la pared arterial. A consecuencia de estos hallazgos, los autores aconsejaron 6 semanas de antibióticos parenterales, seguidas de 6 meses de tratamiento depresor oral en los pacientes con cultivos positivos de la pared arterial. Nuestra práctica ha sido administrar un período corto de antibióticos perioperatorios tras la extirpación del injerto y la reconstrucción con vena femoral superficial/poplítea (VFSP) autógena (v. más adelante). Nosotros no tratamos habitualmente a los pacientes durante 6 semanas con antibióticos parenterales. Con la sustitución autógena y el desbridamiento quirúrgico adecuado del tejido infectado alrededor del injerto, no parece necesario un tratamiento antibiótico prolongado. Nosotros hemos experimentado una reinfección en un paciente con un cultivo positivo de Candida. En nuestra práctica solo los pacientes con infecciones virulentas como Pseudomonas o infecciones oportunistas como las de levaduras se consideran para el tratamiento antibiótico prolongado tras la reconstrucción con VFSP autógena.

Tratamiento de las infecciones de injertos aórticos El principio básico del tratamiento de los injertos arteriales infectados es la extirpación del injerto infectado y la revascularización a través de los planos tisulares no afectados (derivación extraanatómica). El tratamiento tradicional de los injertos aórticos infectados ha sido la derivación axilofemoral seguida de la extirpación del injerto y la ligadura del muñón aórtico. Esta técnica adolece de una escasa duración del injerto, el riesgo de infección de la derivación y el estallido del muñón aórtico. Innovaciones más recientes han incluido la reconstrucción en línea con injertos impregnados en antibióticos, homoinjertos arteriales y reconstrucción con VFSP autógenos. Cada abordaje tiene sus ventajas y desventajas y el tratamiento quirúrgico debe ajustarse a cada paciente.

Tratamiento antibiótico El tratamiento limitado usando antibióticos durante toda la vida o drenaje percutáneo y antibióticos son opciones para los pacientes con el mayor riesgo y una esperanza de vida limitada. Disponemos de pocos datos que apoyen tales regímenes terapéuticos. Roy y Grove publicaron una serie de pacientes de riesgo alto tratados solo con tratamiento antibiótico en infecciones del injerto probadas o sospechadas.106 Solo dos de los pacientes tenían infecciones demostradas de injertos previos. Todos los pacientes seguían vivos al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses sin síntomas sistémicos de infección. Aunque esto parece una opción razonable, debe destacarse que este tratamiento es adecuado solo en infecciones latentes del injerto debidas a microorganismos con baja virulencia, en particular S. epidermidis. Este tratamiento debe rechazarse en todos los pacientes menos los de riesgo alto. La infección por bacterias más virulentas tiene un pronóstico grave y el tratamiento antibiótico solo tendrá una escasa repercusión en la evolución natural de la infección.

Extirpación total del injerto sin revascularización En las primeras experiencias con el tratamiento de las infecciones del injerto aórtico era frecuente la extirpación del injerto sin reconstrucción arterial. El injerto infectado se extirpaba y se utilizaba una estrategia de espera expectante con el fin de determinar si las extremidades necesitaban alguna revascularización. Este abordaje condujo a frecuencias inaceptablemente altas de amputación y muerte. La extirpación del injerto solo puede considerarse en los pacientes con injertos ocluidos que no tienen ninguna isquemia que ponga en peligro la extremidad. La mayoría de los pacientes tolerarán la extirpación del injerto infectado y trombosado sin un empeoramiento de la isquemia previa; sin embargo, debe tenerse en cuenta el riesgo de interrupción de importantes colaterales durante la extirpación del injerto. Los pacientes a los que se coloca un injerto aórtico por claudicación pueden tolerar la extirpación del injerto sin revascularización. Es de esperar que tales pacientes vuelvan a su grado preoperatorio de isquemia después de la extirpación del injerto, suponiendo que no se hayan interrumpido colaterales importantes. Esta técnica debe reservarse para los pacientes que tienen un injerto aórtico terminolateral por una enfermedad aortoilíaca oclusiva. Debe obtenerse una arteriografía preoperatoria para determinar si la circulación nativa permanece intacta. La trombosis de la aorta nativa es frecuente en el seguimiento del injerto de derivación aortobifemoral terminolateral y debe excluirse antes de extirpar el injerto. En la mayoría de los pacientes y en casi todos los pacientes operados por una enfermedad aneurismática aórtica puede esperarse que la extirpación del injerto sin revascularización dé lugar a la amputación de la extremidad inferior.

Extirpación total del injerto y revascularización extraanatómica La extirpación total del injerto con derivación extraanatómica es el tratamiento tradicional del injerto aórtico infectado. Esta estrategia terapéutica consiste en una derivación extraanatómica mediante una derivación axilar-femoral-femoral o derivaciones axilar a femoral bilaterales con extirpación total del injerto. La secuencia de las operaciones es muy importante para evitar la contaminación cruzada del nuevo injerto. La derivación extraanatómica debe realizarse primero a través de los tejidos sin infectar y las heridas deben cerrarse y vendarse antes de exponer el injerto infectado. Además de evitar la contaminación del nuevo injerto, esta secuencia tiene la ventaja de limitar la isquemia en la pierna. Las derivaciones axilar-femoral-femoral se emplean en el tratamiento de los injertos infectados que no afectan a las arterias femorales; las de­ rivaciones axilar a femoral bilaterales se utilizan para tratar injertos de derivación aortobifemorales infectados. El abordaje de las derivaciones aortobifemorales infectadas exige una planificación cuidadosa y una tunelización inventiva. Para evitar la contaminación cruzada del nuevo injerto, los vasos femorales se abordan a través de los planos tisulares no afectados, habitualmente lateral al músculo sartorio. Las derivaciones se realizan desde la arteria axilar a la arteria femoral profunda o la arteria femoral superficial si está libre de enfermedad. La derivación axilar a poplítea tiene escasas permeabilidad y se ha abandonado prácticamente. Tras completar la derivación extraanatómica, se extirpan los injertos infectados. El momento de realizar los dos estadios es discutido. La derivación extraanatómica puede realizarse justo antes de eliminar el injerto infectado durante la misma intervención quirúrgica o las intervenciones pueden estadificarse y hacer la derivación extraanatómica varios días antes de extirpar el injerto infectado. La estadificación de las intervenciones da al paciente tiempo para recuperarse de la primera derivación y evita una intervención larga. Los partidarios de la intervención en estadios aducen una menor mortalidad quirúrgica y un mayor rescate de la extremidad que la estrategia quirúrgica en una sola intervención.107,108 La derivación extraanatómica con extirpación total del injerto tiene varias desventajas. La complicación más preocupante es la infección del nuevo injerto de derivación. Las frecuencias de reinfección pueden ser de hasta el 20%, pero la mayoría de las series comunican una frecuencia baja de reinfección de menos del 10%.67,68,108 La duración notoriamente baja de las derivaciones extraanatómicas es también motivo de preocupación. La mayor cifra de permeabilidad primaria

721

Extirpación total del injerto con sustitución in situ usando un injerto protésico La sustitución in situ de un injerto infectado por un nuevo injerto protésico es el método de revascularización más sencillo desde el punto de vista técnico y evita el posible estallido del muñón aórtico. Sin embargo, sustituir el injerto protésico infectado por una nueva prótesis posee un riesgo muy real de recidiva de la infección del injerto. La sustitución in situ del injerto puede utilizarse mejor como una operación de rescate para los pacientes inestables con una fístula aortoentérica o una rotura de los seudoaneurismas proximales. Afortunadamente, las cifras publicadas de reinfección clínica tras una sustitución in situ debida a una fístula aortoentérica son sorprendentemente bajas (< 15%).110,111 La sustitución por un nuevo injerto puede ser adecuada en infecciones localizadas del injerto como las que se encuentran en el marco de la fístula aortoentérica. La infección recurrente en el marco de la infección macroscópica del injerto ha sido decepcionante. Nosotros utilizamos la sustitución in situ con prótesis como puente hasta un tratamiento definitivo con sustitución autógena en una operación posterior. La llegada de los injertos de dacrón empapados en antibiótico parece mejorar los resultados de la sustitución protésica in situ. Esta modalidad parece la más adecuada para el tratamiento de las infecciones del injerto por S. epidermidis o S. aureus productores de biopelícula. Young et al. publicaron una serie de nueve pacientes tratados con injertos empapados en rifampicina y encontraron que la frecuencia de reinfección era del 11%.111 Bandyk et al. y Hayes et al. concluyeron que los injertos empapados en rifampicina eran aceptables para el tratamiento de las infecciones con biopelícula de baja intensidad del injerto por S. epidermidis y S. aureus.112,113 Bandyk et al. encontraron que se producía una infección recurrente en menos del 10% de los pacientes.112 Hayes et al. solo describieron la reinfección en los pacientes con infecciones por S. aureus resistente a meticilina (SARM).113 Parece que los injertos empapados en antibiótico pueden mejorar los resultados, pero solo en ciertos pacientes con infecciones de baja intensidad por S. epidermidis y posiblemente S. aureus. No suelen ser adecuados en casos en los que participan microorganismos más virulentos. Se han publicado hallazgos recientes similares con injertos de poliéster cubiertos de plata para la sustitución in situ. En una serie de 24 pacientes con diversas infecciones polimicrobianas del injerto, Batt et al. registraron una prevalencia del 40% de infecciones del injerto.114

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Extirpación total del injerto con sustitución in situ usando aloinjerto arterial Una alternativa a la sustitución in situ con injerto protésico es la sustitución con aloinjerto arterial. Los estudios realizados en animales han demostrado que el aloinjerto es relativamente resistente a la infección cuando se carga de antibiótico.115 La experiencia obtenida en los seres humanos ha confirmado este hallazgo. Leseche et al. publicaron una serie de 28 pacientes tratados con aloinjertos por infección del injerto o aneurismas aórticos infectados.116 No publicaron ninguna recidiva de la infección. En una serie de 49 pacientes, Vogt et al. describieron dos pacientes con infecciones recurrentes que dieron lugar a la muerte.117 Sin embargo, en esta serie hubo cuatro muertes relacionadas con complicaciones técnicas del aloinjerto. En tres pacientes, la rotura de la rama lateral del aloinjerto dio lugar a tres fístulas aortoentéricas que fueron siempre mortales. Un cuarto paciente murió durante la operación de una rotura de un aloinjerto friable. En un estudio reciente de 110 pacientes consecutivos con infecciones aórticas, Bisdas et al. publicaron una mortalidad quirúrgica global del 9%. Durante un seguimiento medio de 36 meses, el 6% precisó una reoperación por deterioro del injerto, pero no se observó ninguna recidiva de la infección.118 Otros han observado que la reoperación por reinfección o cambios degenerativos en los aloinjertos es frecuente (9-17%) y que se observan cambios patológicos en hasta el 26% de los pacientes.38,116 La sustitución in situ por aloinjerto

e injerto protésico es mejor utilizarla como técnica temporal hasta que pueda llevarse a cabo un tratamiento más definitivo.

Extirpación total del injerto con sustitución in situ usando venas autógenas Quizás la mejor solución para el tratamiento de la infección del injerto protésico sea la reconstrucción in situ con VFSP. Este conducto ha resultado ser el más resistente a la infección, tiene frecuencias de permeabilidad sin igual, evita el riesgo de estallido del muñón aórtico y pocas veces degenera. La mortalidad quirúrgica publicada tras la reconstrucción aórtica con VFSP es menor del 10%.119-123 La reinfección es muy infrecuente. En nuestra experiencia solo un paciente sufrió una infección de un injerto VFSP y el microorganismo causal fue Candida. Franke observó dos casos de infección del VFSP que se produjeron en el seno de una infección abrumadora por Pseudomonas.123 En nuestra experiencia, a todos los pacientes con infecciones por Pseudomonas se les ha tratado con éxito, pero debe señalarse que ninguno de nuestros pacientes se presentó con una septicemia abrumadora. A los pacientes con una septicemia abrumadora les puede ser más útil la derivación extraanatómica y la extirpación del injerto. La VFSP es muy duradera, con cifras de permeabilidad primaria mayores del 80%, y menos del 5% de los injertos precisan una revisión.122,124 La morbilidad venosa es mínima.125 La mayoría de los pacientes son adecuados para una reconstrucción aórtica con VFSP independientemente de la bacteria patógena. El único inconveniente de esta estrategia terapéutica es la intervención quirúrgica. La obtención de la VFSP exige dos equipos y un tiempo medio de intervención de 8 h. Debido a la duración necesaria, la reconstrucción aórtica con VFSP no es adecuada en pacientes inestables, en particular en los pacientes con fístulas aortoentéricas hemorrágicas. Sin embargo, a tales pacientes se les puede tratar mediante sustitución protésica in situ con conversión tardía a una VFSP tras un período de estabilización y recuperación. Nosotros hemos obtenido muy buenos resultados con esta estrategia. La derivación extraanatómica con extirpación del injerto ha sido el tratamiento estándar de la infección del injerto aórtico, pero creemos que la sustitución autógena con VFSP ha ganado su lugar como nuevo estándar de referencia en el tratamiento de tales pacientes.

Extirpación parcial del injerto Con la mejora de las técnicas de imagen, algunos autores han aconsejado la extirpación parcial del injerto si la infección del injerto aórtico puede localizarse en la porción femoral en las imágenes preoperatorias. La reconstrucción puede realizarse mediante derivación extraanatómica o injerto in situ. Esta técnica es más adecuada para los pacientes con infecciones tardías por S. epidermidis. No es adecuada en los pacientes con infecciones tempranas del injerto porque se afecta invariablemente casi todo el injerto.82 Towne et al. describieron el tratamiento de 14 pa­ cientes con infección confirmada por S. epidermidis o S. aureus usando la extirpación parcial del injerto, el desbridamiento local amplio y la sustitución in situ con injerto de PTFE.126 Solo 2 de los 14 pacientes sufrieron finalmente una infección en el resto del injerto, pero los injertos de PTFE nuevos permanecieron sin infección. Calligaro et al. demostraron que los restos de parcheados de injerto en los vasos infrainguinales pueden dejarse con seguridad in situ en el momento de la extirpación del injerto en alrededor del 92% de los pacientes.127 Reilly et al. han descrito buenos resultados con la extirpación parcial del injerto y la derivación extraanatómica. 77 Según la experiencia más reciente de los autores solo el 63% de los pacientes requieren la extirpación total del injerto. En nuestra experiencia, la extirpación subtotal del injerto puede intentarse si el cuerpo del injerto se encuentra incorporado en el momento de la exploración quirúrgica. En estas situaciones, la reconstrucción planificada con VFSP tiene una ventaja real. El cuerpo del injerto puede explorarse antes de violar la porción claramente infectada. Si todo el injerto está infectado, pueden hacerse la extirpación total del injerto y la reconstrucción con VFSP. Si el cuerpo del injerto no está infectado, el injerto puede dividirse y suturarse a la VFSP. La herida se cierra, se extirpa la porción infectada del injerto y se completa la reconstrucción. La extirpación subtotal del injerto solo debe considerarse en pacientes de riesgo alto con infecciones tardías del injerto. A tales pacientes se les debe seguir de cerca y debe preverse la infección del injerto residual.

Capítulo 59  Infección vascular

publicada en las derivaciones axilar-femoral-femoral es superior al 75%, pero las cifras de permeabilidad primaria publicadas de las derivaciones axilar-femoral unilateral se sitúan en torno a una media del 60% a los 3,5 años.107,109 La complicación más devastadora de esta intervención es la rotura del muñón aórtico suturado (estallido del muñón aórtico). Afortunadamente, esta complicación mortal es inusual. Debido a estas desventajas se han introducido otras opciones para la extirpación del injerto y la revascularización.

722 Infección del injerto tras reparación endovascular

Capítulo 59

La infección del injerto tras la reparación de la endoprótesis de aneurismas cada vez se comunica con mayor frecuencia. En 2010 había 102 ar­ tículos sobre infecciones de endoinjertos abdominales en la literatura médica.128 En una serie de 494 endoprótesis consecutivas (389 de aorta abdominal y 105 de aorta torácica), Heyer et al. publicaron prevalencias de infección de endoinjerto abdominal y endoinjerto torácico del 0,26 y el 4,8%, respectivamente.129 Todos los pacientes afectados sufrieron una morbilidad significativa. Aunque infrecuentes, las infecciones de endoinjertos son sumamente difíciles de diagnosticar. La presentación clínica típica y los hallazgos radiológicos asociados a las infecciones de las endoprótesis no se han descrito bien y esperan una experiencia más madura con estas técnicas endovasculares. Los injertos infectados se han asociado a microorganismos muy virulentos como Propionobacterium, Staphylococcus, Streptococcus y Enterobacter.129 El tratamiento de las endoprótesis aórticas abdominales infectadas comprende una extirpación completa del injerto y una derivación extraanatómica o in situ. Nosotros hemos usado la VFSP para la sustitución in situ con resultados gratificantes en estas circunstancias. Por otra parte, el tratamiento de las endoprótesis torácicas infectadas debe incluir la extirpación del injerto y la derivación con injertos protésicos empapados en antibiótico o aloinjertos crioconservados si hay microorganismos más virulentos.

Tratamiento de las infecciones de injertos periféricos La incidencia de infección del injerto tras una reconstrucción arterial periférica infrainguinal va del 2 al 5%.130 La mayoría de las infecciones de injertos periféricos se producen tras la extensión de infecciones locales de heridas. Las infecciones tardías de injertos autógenos son muy infrecuentes y la mayoría se produce en injertos trombosados. Las infecciones tardías son más frecuentes en injertos protésicos. Dado que la mayoría de las infecciones se deben a la extensión de infecciones de heridas (grado III de Szilagyi), los resultados microbiológicos pueden variar y los bacilos gramnegativos desempeñan una función prominente. En una serie de 68 pacientes con injertos autógenos infrainguinales infectados, Treiman et al. encontraron S. aureus y S. epidermidis, seguidos con frecuencia de Pseudomonas.131 Las infecciones periféricas del injerto pueden manifestarse en forma de drenaje de pus de la herida, oclusión del injerto o rotura del injerto con hemorragia. En un paciente que acude con hemorragia en la zona de una reconstrucción arterial infrainguinal debe considerarse una infección del injerto y es obligatoria una exploración quirúrgica. En los casos menos obvios, el diagnóstico de tales infecciones es similar al de las infecciones del injerto aórtico. La TC es la más útil y demostrará acumulaciones de líquido alrededor del injerto e inflamación. La RM puede diagnosticar con éxito los injertos protésicos infectados que tienen líquido a su alrededor. La ecografía puede ser también útil en tales casos. Los injertos son fácilmente accesibles y la ecografía es particularmente buena para identificar líquido a su alrededor. La piedra angular del tratamiento es la reconstrucción arterial a través de campos no infectados y la extirpación del injerto. En los pacientes con injertos ocluidos que no tienen isquemia que ponga en peligro la extremidad, el injerto puede extirparse sin reconstrucción arterial. Sin embargo, en los pacientes operados por una isquemia que pone en peligro la extremidad a los que se extirpa el injerto debe preverse la necesidad de revascularización o enfrentarse a una amputación inevitable. En los pacientes que precisarán una revascularización concurrente en el momento de la extirpación del injerto infectado, las opciones terapéuticas son diferentes en los injertos protésicos que en los injertos autógenos. En casi todos los casos de infección del injerto protésico, todo el injerto está afectado por el proceso infeccioso. Esto exige la total extirpación del injerto con revascularización a través de los tejidos no infectados. La revascularización se realiza primero con un conducto autógeno si es posible. Son necesarias la planificación cuidadosa y la tunelización ingeniosa si se quiere evitar una contaminación cruzada. Si el injerto se origina en la arteria femoral, puede utilizarse la arteria femoral profunda, abordada lateral al músculo sartorio, como zona de anastomosis proximal. Si la arteria femoral profunda está afectada, pueden usarse los vasos ilíacos y el injerto puede tunelizarse a través del agujero obturador hasta el muslo. La arteria receptora o la arteria

de desagüe deben estar un nivel por debajo del proceso infeccioso. Si la arteria poplítea está afectada por encima de la rodilla por el proceso infeccioso, el nuevo vaso de desagüe deberá estar en la arteria poplítea por debajo de la rodilla o en los vasos tibiales. La reconstrucción más distal a unos vasos tibiales no afectados será necesaria si el injerto infectado termina en el vaso poplíteo por debajo de la rodilla o más distal. A menudo el injerto tendrá que tunelarse a través de la porción lateral del muslo para evitar una zona medial del muslo violada previamente. La arteria poplítea por debajo de la rodilla, la arteria peronea y la arteria tibial anterior pueden abordarse a través de incisiones laterales en la pierna. Tras restablecer el flujo y cerrar las heridas, el injerto protésico se extirpa a través de una incisión separada. Si es posible, debe extirparse todo el injerto con un parche autógeno de las arterias del donante y del receptor con el fin de evitar las complicaciones tardías derivadas de los restos infectados del injerto. Los restos bien incorporados de injertos protésicos pueden dejarse en su sitio con una cicatrización satisfactoria y pocas complicaciones tardías, pero estos pacientes precisarán una observación estrecha.127 Casi todas las infecciones autógenas del injerto se producen en el lugar de infección de la herida. La infección del injerto autógeno se localiza a menudo en el segmento de injerto localizado directamente por debajo de la herida infectada. En estos casos, la porción no afectada del injerto puede dejarse en su sitio y un nuevo injerto autógeno puede originarse en las porciones sin afectar. Como en las infecciones de injertos protésicos, la mejor opción es la revascularización a través de planos tisulares sin infectar. Sin embargo, pueden colocarse nuevos injertos autógenos en los planos tisulares infectados, con la cobertura concurrente mediante colgajos musculares bien vascularizados. En los pacientes con injertos infectados pero sin interrupción del injerto puede intentarse conservar el injerto. El injerto puede dejarse in situ, cubierto con colgajos musculares y tratado con antibióticos intravenosos. En una serie de 16 pacientes con infecciones del injerto autógeno sin rotura, Calligaro et al. fueron capaces de rescatar 11 injertos.132 De estos pacientes, a seis se les trató con cobertura mediante colgajo muscular, con solo un fracaso y sin muertes asociadas al injerto. Los pacientes tratados con desbridamiento quirúrgico y cambios de vendajes empapados en antibióticos tuvieron más complicaciones y mayor mortalidad derivada de las complicaciones del injerto. Se rescató la extremidad en 6 de 10 pacientes. En esta serie, la mortalidad quirúrgica global fue del 19% y la frecuencia de amputaciones del 8%.132 Tukiainen et al. publicaron mejores resultados con la conservación del injerto, el desbridamiento intensivo y la cobertura con colgajos musculares en una serie de 14 pacientes con infecciones del injerto autógeno.133 Un paciente precisó una amputación tardía por una infección activa del injerto y cuatro pacientes sufrieron oclusiones tardías del injerto. En los cuatro pacientes con oclusiones tardías del injerto se hizo una reposición in situ con injerto nuevo por rotura del injerto y hemorragia. No hubo muertes relacionadas con el injerto ni roturas del injerto por infección recurrente.133 Treiman identificó la rotura del injerto con hemorragia, la leucocitosis, la fiebre y la insuficiencia renal como únicos factores predictivos del fracaso del injerto y de la pérdida de la extremidad tras la conservación selectiva del injerto.131 En nuestra experiencia, las infecciones de la herida que afectan a los injertos autógenos sin rotura del injerto representan una contaminación del injerto en lugar de infecciones de él. Tales injertos pueden tratarse conservando el injerto y mediante cobertura con colgajo muscular. Es imperativo usar músculo bien vascularizado para cubrir tales injertos. Si el injerto no se cubre con músculo, puede preverse la septicemia continua de la herida con progresión a la infección franca del injerto y su rotura. Las verdaderas infecciones del injerto se manifiestan en forma de degradación y hemorragia del injerto. El estudio anatomopatológico de tales injertos revelará microorganismos patógenos en su pared. Tales injertos deben tratarse mediante ligadura del injerto con revascularización a través de planos tisulares no infectados; las porciones no infectadas del injerto pueden dejarse en su sitio. Se ha publicado la reconstrucción in situ con nuevo injerto autógeno como vena safena contralateral o vena del brazo.134 En vista de la degradación y hemorragia del injerto, la cobertura con colgajo muscular no es una buena opción y debe reservarse solo para pacientes con un conducto autógeno limitado. En estas escasas circunstancias es necesaria una

723 estrecha observación con un tratamiento antibiótico prolongado. A tales pacientes se les debe vigilar en una unidad de cuidados intensivos hasta que la herida cicatrice y podamos asegurarnos de que no hay ninguna infección recurrente en el injerto. La ligadura del injerto con o sin amputación primaria puede ser el curso más seguro en tales pacientes.

El uso generalizado del tratamiento intravenoso en pacientes hospitalizados ha hecho que las infecciones venosas primarias sean más frecuentes que las arteriales. El término tromboflebitis supurativa implica una infección localizada de la pared venosa asociada a trombosis intraluminal, que debe diferenciarse de la septicemia relacionada con catéteres. Aunque ambas pueden relacionarse temporalmente en el mismo paciente, habitualmente se las puede distinguir por las siguientes características: 1) la septicemia del catéter no suele asociarse a supuración de la pared venosa, y 2) en la septicemia del catéter, el trombo intraluminal está adherido al catéter, no a la pared venosa. La siguiente exposición se centrará en el diagnóstico y el tratamiento de la tromboflebitis supurativa; en otros lugares se dispone de información más completa sobre la infección del catéter.135 La tromboflebitis supurativa puede clasificarse en cinco áreas: superficial, central/pélvica, portal (pileflebitis), seno cavernoso y yugular (síndrome de Lemierre).

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Tromboflebitis supurativa de vena periférica La tromboflebitis es la complicación más frecuente de la infusión venosa periférica y aparece en hasta una cuarta parte de los pacientes hospitalizados que reciben tratamiento a través de venas del antebrazo o la mano.136 La patogenia se ha relacionado con la irritación de la vena por el material del catéter, el líquido infundido o bacterias. La trombosis se debe a una estasis localizada y a la activación mediada por prostaglandinas de la cascada de la coagulación.137 La tromboflebitis superficial supurativa se debe a la infección del trombo, que se calcula que se produce en el 0,2 al 2% de las inserciones de catéteres en venas periféricas.138 El comienzo de la infección es un desarrollo importante, que da lugar a una morbilidad significativa y una estancia hospitalaria prolongada. Pueden aparecer infecciones peligrosas para la vida como la osteomielitis o la endocarditis tras un solo episodio de tromboflebitis superficial supurativa. Esta complicación es más frecuente en los catéteres de plástico que las cánulas de acero («vena de cuero cabelludo») y se relaciona con la duración del cateterismo intravenoso. 139 El cateterismo prolongado es el factor predictivo más importante de tromboflebitis por infusión de vena periférica; esto ha llevado a que los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomienden cambiar los catéteres intravenosos periféricos cortos cada 72 h. Aunque hay un mayor riesgo de tromboflebitis superficial supurativa en catéteres insertados en la extremidad inferior, la afectación de la extremidad superior es la presentación más frecuente. Los pacientes afectados tienen signos de inflamación local, como el dolor a la presión, el eritema, la induración y el calor sobre la vena superficial afectada. La diferenciación entre tromboflebitis no infectada y supurativa puede ser difícil. Los signos sistémicos de infección como la fiebre, la taquicardia y la leucocitosis no siempre están presentes. La bacteriemia se produce en la mayoría de los pacientes y puede encontrarse pus macroscópico dentro de la luz de la vena en hasta la mitad de los casos.139 El diagnóstico se apoya a menudo en un cultivo positivo de la punta del catéter. S. aureus es la cepa aislada con mayor frecuencia, pero los microorganismos gramnegativos son cada vez más frecuentes. Es frecuente la resistencia a los antibióticos. El tratamiento de la tromboflebitis superficial supurativa implica la retirada del catéter intravenoso, la institución de antibióticos de espectro amplio y la extirpación de la vena afectada. La vena afectada debe explorarse proximal al lugar más alto previsto de afectación, habitualmente varios centímetros por encima de la zona inflamada. El segmento venoso infectado y sus tributarias deben extirparse por completo usando un segmento venoso permeable sin inflamar como criterio de valoración. Las incisiones deben dejarse abiertas para que curen por segunda intención. Después de la operación, los antibióticos deben continuarse durante un período indeterminado. Las recomendaciones empíricas indican continuar con los antibióticos programados en función del cultivo durante al menos 2-3 semanas.

Se han descrito dos escenarios clásicos de tromboflebitis supurativa de venas centrales: 1) trombosis central residual tras la infección de una vía central, y 2) tromboflebitis supurativa pélvica asociada a complicaciones ginecológicas. La tromboflebitis supurativa de las venas torácicas se produce en el marco crónico, mientras que la tromboflebitis supurativa pélvica es más aguda. TROMBOFLEBITIS SUPURATIVA CENTRAL TRAS INFECCIÓN DE VÍA INTRAVENOSA

La tromboflebitis supurativa sigue a menudo al tratamiento intravenoso prolongado en los pacientes inmunodeprimidos. El trastorno es más frecuente en los pacientes que reciben nutrición parenteral total, en los pacientes en estado crítico que reciben tratamiento intravenoso por medio de catéteres venosos centrales y en aquellos con dispositivos de canulación prolongados como catéteres de Hickman o Broviac. La tromboflebitis supurativa central también puede ser consecuencia del consumo de drogas por vía intravenosa (v. exposición anterior). Las infecciones del catéter suelen deberse a microorganismos que migran desde la zona de entrada en la piel, pero también se ha implicado a la siembra hematógena y a los líquidos contaminados.135 La tromboflebitis supurativa se produce después de la infección del trombo que suele aparecer alrededor del dispositivo intravenoso. El trombo se une a la pared de la vena central y produce una inflamación localizada. La tromboflebitis supurativa central debe sospecharse en cualquier paciente que no mejore después de la retirada del catéter venoso central infectado. Los signos sistémicos de infección son más frecuentes que los síntomas venosos obstructivos como el edema en el brazo. El diagnóstico puede realizarse demostrando una trombosis venosa profunda (TVP) (por ecografía dúplex, venografía o RM) en un paciente séptico con hemocultivos positivos que no tiene otras fuentes de infección primaria.140 La TC puede ser útil para demostrar una trombosis venosa, especialmente si se detecta gas en la luz venosa.139 El tratamiento de la tromboflebitis supurativa central implica la retirada de los catéteres centrales, el uso de antibióticos de espectro amplio y la anticoagulación con heparina. En algunos casos puede ser necesario un tratamiento fibrinolítico141 o una trombectomía quirúrgica.142 Se recomienda la anticoagulación prolongada con warfarina para reducir el riesgo de embolia y trombosis recurrentes. Suele ser adecuado un ciclo de 2 a 3 semanas de antibióticos basados en el cultivo. TROMBOFLEBITIS SUPURATIVA PÉLVICA

La infección de las venas pélvicas profundas se produce 2 a 3 semanas después del parto o tras complicaciones ginecológicas como abortos ilegales u otras infecciones pélvicas graves. El diagnóstico de la tromboflebitis supurativa pélvica debe sospecharse en una mujer puerperal con fiebres altas, tiritona y dolor abdominal. Las venas grandes pueden producir una obstrucción ureteral, lo que produce un dolor intenso en el flanco.139 Casi el 80% de los casos están en el lado derecho debido a una compresión de la vena ovárica derecha sobre el ala pélvica del útero grávido.139 Aunque puede palparse una vena dolorosa en la exploración pélvica en hasta el 30% de las mujeres, la exploración física puede ser normal.139 La TC y la RM han sido útiles para confirmar la TVP pélvica; una prueba positiva en el contexto clínico de una septicemia confirma el diagnóstico. La tromboflebitis supurativa pélvica suele responder a antibióticos intravenosos de espectro amplio. Sigue siendo polémico si a las pacientes les resulta beneficiosa la anticoagulación con heparina. En ocasiones, las pacientes no responden al tratamiento médico y es necesario un drenaje del absceso pélvico o una ligadura de la vena afectada.

Tromboflebitis supurativa de vena porta (pileflebitis) La tromboflebitis supurativa de la vena porta suele seguir a una infección de un órgano drenado por la vena porta o una estructura contigua. La pileflebitis antes era más frecuente que la apendicitis.143 El uso generalizado de los antibióticos y el diagnóstico e intervención tempranos de las infecciones abdominales han hecho infrecuente este trastorno. Los casos más modernos se producen como una complicación de una diverticulitis, pero también ha seguido a otras infecciones intraabdominales como la apendicitis, la colecistitis aguda y la perforación por un cuerpo extraño.144 Sin embargo, algunas se deben a la infección de una

Capítulo 59  Infección vascular

Tromboflebitis supurativa

Tromboflebitis supurativa de vena central

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Capítulo 59

trombosis de vena porta asociada a un trastorno de hipercoagulabilidad como la cirrosis o una neoplasia maligna.145 La presentación clínica de los pacientes con pileflebitis es inespecífica: la mayoría tiene fiebre de origen desconocido con signos variables de toxicidad sistémica. Aparece dolor abdominal en alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes afectados y hasta el 20% tiene una septicemia grave. 144 La ecografía puede ser útil para detectar el trombo dentro de la luz de la vena porta, pero la TC es la prueba más frecuente para confirmar el diagnóstico. La angiografía por RM puede ser capaz de discernir el trombo agudo del crónico.144,145 Muchos pacientes tienen otros procesos intraabdominales como abscesos o cálculos en el colédoco. Puede haber también pequeños abscesos intrahepáticos. El tratamiento de la pileflebitis consiste en el uso de antibióticos intravenosos de espectro amplio y la erradicación de la infección subyacente. El tratamiento temprano es crucial para reducir el riesgo de infarto intestinal isquémico por una trombosis de vena mesentérica. Aunque la administración sistémica de antibióticos de espectro amplio suele ser adecuada, la infusión de antibióticos directamente por catéter en la vena porta puede lograr una mejoría más rápida.146 Las infecciones intraabdominales deben tratarse pronto mediante drenaje percutáneo o intervención quirúrgica. En casos infrecuentes de pacientes muy graves se han usado la laparotomía y la trombectomía del sistema portal.144 En todos los casos, los antibióticos deben continuarse hasta la completa resolución o la transformación cavernosa del trombo, confirmada con TC o RM.144 Esto suele exigir al menos 4 a 6 semanas. Afortunadamente, es infrecuente el desarrollo de la hipertensión portal aguda con hemorragia por varices.

Trombosis séptica de los senos cavernosos El uso generalizado de los antibióticos ha reducido de manera llamativa la incidencia de tromboflebitis del seno cavernoso, pero aún se observa en ocasiones en los pacientes con infecciones graves del cuello y la cabeza. La infección de los senos etmoidales y esfenoidales es la fuente primaria más frecuente que conduce a la tromboflebitis del seno cavernoso.147 Se aísla S. aureus en aproximadamente el 60 al 70% de los casos, seguido de S. pneumoniae, bacilos gramnegativos y anaerobios.147 El diagnóstico y tratamiento tempranos son sumamente importantes; en la era moderna aún se publica una mortalidad del 20 al 30%.147 Los pacientes con tromboflebitis del seno cavernoso suelen acudir con fiebre, ptosis, proptosis, quemosis y oftalmoplejía externa. 147 Los signos oculares se deben a una lesión de los nervios que atraviesan el seno cavernoso. La cefalea, el edema de papila y la tumefacción periorbitaria aparecen en más de la mitad de los pacientes afectados. El diagnóstico puede establecerse mediante TC de alta resolución o RM. El tratamiento comprende el de la infección subyacente (sinusitis, absceso dental, amigdalitis) y el uso de antibióticos de espectro amplio. Casi nunca se drena el seno cavernoso.147 Al menos un estudio148 hace pensar que la anticoagulación con heparina podría reducir la mortalidad en los supervivientes. Se han publicado secuelas graves en la mayoría de los pacientes que sobreviven, incluidos los abscesos pulmonares, encefálicos y orbitarios y la disfunción prolongada de nervios craneales. El diagnóstico y tratamiento tempranos siguen siendo la clave para reducir los posibles desastres en estos pacientes.

Tromboflebitis séptica de la vena yugular interna Este trastorno lo describió por primera vez en 1936 Lemierre, que publicó una mortalidad del 90% en sus pacientes.149 El uso generalizado de los antibióticos ha reducido la prevalencia y mortalidad de la tromboflebitis séptica de la vena yugular interna (también conocida como septicemia postanginosa o síndrome de Lemierre), pero la rareza del síndrome también significa que a menudo se pasa por alto. Se han descrito varios estadios.144 La tromboflebitis séptica de la vena yugular interna suele seguir a una infección orofaríngea aguda; el síntoma de presentación más frecuente es el dolor de garganta. En el segundo estadio, la invasión local del espacio parafaríngeo lleva a la tromboflebitis séptica de la vena yugular interna. Esta suele manifestarse en forma de tumefacción y dolor en el cuello, que deben considerarse un indicio importante en un paciente con faringitis. Se producen infecciones metastásicas en el tercer estadio, sobre todo en los pulmones y las articulaciones.

El diagnóstico del síndrome de Lemierre debe considerarse en cualquier paciente con faringitis actual o reciente que acuda con dolor en el triángulo cervical anterior. Los signos clínicos durante el curso de la enfermedad son la fiebre, el dolor abdominal y la hiperbilirrubinemia.144 La mayoría de los pacientes ya han sufrido infecciones metastásicas en el momento del diagnóstico. Se ha descrito una tríada de faringitis, dolor y tumefacción en el cuello e infiltrados pulmonares sin cavitar. 150 La cepa que se aísla con mayor frecuencia es Fusobacterium necrophorum, un bacilo gramnegativo anaeróbico que habita normalmente la cavidad oral.144,150 Deben utilizarse pruebas diagnósticas como la ecografía, la TC o la RM para confirmar la presencia de una trombosis de la vena yugular interna. La TC o la RM pueden ser útiles para delimitar la presencia de abscesos en el cuello que requieran drenaje; estas pruebas también son útiles para seguir la anatomía local una vez instituido el tratamiento. El tratamiento implica un ciclo de 3 a 6 semanas de antibióticos intravenosos; la extirpación quirúrgica de la vena yugular interna es lo único necesario en los pacientes con septicemia descontrolada o émbolos sépticos recurrentes a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado (< 10% de los casos).

Conclusiones Las infecciones arteriales primarias y las infecciones de los injertos siguen siendo un problema abrumador para los médicos. Es necesario un alto índice de sospecha y modernas técnicas de imagen para hacer el diagnóstico de la infección arterial, ya sea primaria o tras una reconstrucción arterial. Con la llegada de estrategias terapéuticas ingeniosas, la mortalidad y la morbilidad asociadas a tales infecciones han mejorado de forma constante. La VFSP es el conducto de elección para la reconstrucción de las arterias grandes con infecciones primarias como los vasos carotídeos y mesentéricos. La reconstrucción aórtica con VFSP es la estrategia terapéutica óptima en la mayoría de los pacientes con infecciones aórticas primarias o infecciones de injertos aórticos protésicos. La administración prolongada de antibióticos constituye la piedra angular del tratamiento de las infecciones venosas primarias; la extirpación quirúrgica se reserva para las infecciones que afectan a las venas superficiales y a las venas profundas en los pacientes que no mejoran con el tratamiento antibiótico adecuado.

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Capítulo 59  Infección vascular

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CAPÍTULO

60 Úlceras de la extremidad inferior Bauer E. Sumpio y Peter Blume

Las úlceras de la extremidad inferior son un trastorno frecuente que pro­ duce molestias e incapacidad significativas.1 Una úlcera se define como una rotura de la piel con erosión del tejido subcutáneo subyacente. Esta rotura puede extenderse más allá del músculo y el hueso contiguos. Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la formación de la úlcera son multifactoriales y comprenden la neuropatía, la infección, la isque­ mia y la estructura y biomecánica anómalas del pie. No es sorprenden­ te que el tratamiento del pie diabético sea un problema clínico complejo que exige un abordaje interdisciplinar.2,3 Un traumatismo leve, a menudo relacionado con el calzado, es el acontecimiento incitador frecuente. La úlcera crónica se define como un defecto cutáneo de espesor completo, sin reepitelización significativa, que dura más de 4 semanas. Tres causas de las úlceras en las piernas son responsables de casi el 95% de ellas: alrededor del 40 al 80% se deben a una enfermedad venosa subyacente, del 10 al 20% se deben a una insuficiencia arterial y del 15 al 25% son secundarias a diabetes mellitus; en el 10-15% de los pacientes hay una combinación de dos o más causas. La presión prolongada y la infección local son causas frecuentes de úlceras en las piernas, con mínima afectación vascular. Las causas infrecuentes son responsables de menos del 5% de todas las úlceras en las piernas4 (cuadro 60-1). Las entidades patológicas que suelen subyacer a las úlceras en las piernas (p. ej., insuficiencia venosa, enfermedad arterial periférica [EAP], diabetes mellitus) se asocian a una morbilidad y una mortalidad significativas. Es esencial conocer detalladamente el cuadro clínico, la patogenia, las pruebas diagnósticas relevantes, las modalidades terapéuticas y el diagnóstico diferencial de las úlceras en las piernas para planificar la estrategia terapéutica óptima (tabla 60-1). Un diagnóstico inicial incorrecto o tardío puede poner en peligro la vida del paciente y aumentar el riesgo de complicaciones graves, como la incapacidad permanente y las amputaciones. Se desconoce la prevalencia exacta de las úlceras en las extremidades inferiores en EE. UU. La prevalencia de úlceras en las piernas en la pobla­ ción general de los países occidentales es del 1 al 3,5%, y la prevalencia aumenta al 5% en la población geriátrica.5-8 Los datos procedentes de estos estudios suelen infravalorar la verdadera prevalencia, ya que no incluyen a los pacientes con úlceras en las piernas no integrados en el sistema sanitario. El coste del tratamiento de las úlceras en las piernas resulta ciertamen­ te ingente. Los estudios epidemiológicos realizados en Suecia estimaron unos costes anuales del tratamiento de las úlceras en la extremidad inferior de 25 millones de dólares. En Inglaterra, el coste estimado de la asistencia de los pacientes con úlceras en las piernas en una población de 250.000 es de unos 130.000 dólares anuales por paciente.9 Los factores que intervienen en la ecuación son las visitas al médico, los ingresos hospitalarios, la asistencia sanitaria domiciliaria, los dispositivos para el cuidado de las heridas, la rehabilitación, el absentismo laboral y las pérdidas de puestos de trabajo. A este coste contribuyen la naturaleza crónica de estas heridas, la elevada frecuencia de recidivas y la pro­ pensión a la infección. Es difícil calcular realmente el coste, debido al desconocimiento de la prevalencia real de la enfermedad. Dado que la enfermedad afecta al estilo de vida y actitud del pa­ ciente, el coste social de las úlceras en las piernas se va acumulando. La capacidad de trabajar puede verse afectada de forma temporal o permanente por el trastorno,8 y la reducción en la capacidad laboral se suma al coste médico para la sociedad. Se calcula que, en EE. UU. se pierden unos 10 millones de días laborables al año como consecuencia de las úlceras en la extremidad inferior, y es incluso posible que esta cifra sea una estimación a la baja.10,11 Un informe de 1994 se centró en las implicaciones económicas, sociales y psicológicas de las lesiones en la extremidad inferior en 73 pacientes.12 Entre los pacientes del estudio, el 68% refirió sensación de miedo, aislamiento social, enojo, depresión y © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

autoimagen negativa en relación con las úlceras. Además, el 81% de los pacientes sentían que su movilidad se veía afectada de forma negativa. Dentro de la población joven que aún seguía trabajando, se registró una correlación entre las úlceras en la extremidad inferior y el efecto adverso sobre la economía, el absentismo laboral y la pérdida del trabajo. Además, se apreció asimismo una importante correlación entre el tiempo empleado en el cuidado de la úlcera y las sensaciones de frustración y resentimiento. Estos factores combinados tienen una repercusión emo­ cional ciertamente negativa en la vida de los pacientes afectados.

Biomecánica de la marcha y formación de la úlcera A fin de comprender la etiología de las úlceras del pie es esencial con­ siderar la biomecánica necesaria para caminar. El pie es una estructura biológica complicada que contiene 26 huesos, numerosas articulaciones y una red de ligamentos, músculos y vasos sanguíneos. La marcha es un grupo complejo de episodios que requiere el movimiento del pie en tres planos y el control de múltiples ejes para una deambulación bípeda completa13 (fig. 60-1A). Cuando el talón golpea el suelo, primero lo toca su borde externo; el pie está en supinación, lo que lo hace duro y rígido. Las estructuras blandas (músculos, tendones y ligamentos) se relajan a continuación, lo que permite al pie pronar. El pie pierde rigidez y es capaz de aplanarse, absorber el impacto del apoyo en el suelo y de adaptarse a superficies desiguales. Durante el apoyo, el talón está por debajo del complejo articular del tobillo, las partes delantera y posterior del pie están alineadas y el pie apoya el peso con facilidad. Hacia el final del apoyo, las estructuras blandas empiezan a tensarse; el pie vuelve a colocarse en supinación y recupera su arco. El pie está de nuevo duro, actuando como una palanca para la propulsión. El talón se levanta del suelo, se balancea ligeramente hacia el lado interno y los dedos se levantan del suelo. Son necesarios los impulsos sensitivos de los sistemas visual, vestibular y propioceptivo para modificar los patrones motores aprendidos y los im­ pulsos musculares para ejecutar la acción deseada. Varias fuerzas externas e internas influyen en la función del pie.14 La combinación del peso del cuerpo empujando hacia abajo y la fuerza reactiva del suelo empujando hacia arriba crea unas fuerzas de fricción y compresión. Se produce una fuerza de cizallamiento del deslizamiento de los huesos del pie paralelo a su plano de contacto durante la pronación y la supinación. Las deformi­ dades del pie o un calzado mal ajustado favorecen los puntos de presión porque centran las fuerzas en una pequeña zona. Cuando el pie se aplana demasiado o prona en exceso, el tobillo y el talón no se alinean durante la fase de apoyo y algunos huesos se ven forzados a apoyar más peso. El pie se tensa bajo el peso del cuerpo, lo que hace que los músculos tiren con más fuerza en estas zonas y dificulta a los tendones y los ligamentos mantener los huesos y las articulaciones en el alineamiento adecuado. Con el tiempo, pueden surgir tumefacción y dolor en la parte inferior del pie o cerca del talón. Pueden formarse juanetes en la articulación del primer dedo del pie y deformidades de dedo en martillo en los demás. La biomecánica anómala del pie resultado de una movilidad articular limitada y de deformidades en el pie magnifica las fuerzas de separación, lo que aumenta la presión plantar sobre el pie durante la deambulación (fig. 60-1B-C). Esto puede ser una causa crítica de rotura tisular.

Fisiopatología de la formación de la úlcera Trastornos venosos Las úlceras venosas en las piernas son las heridas crónicas más fre­ cuentes de la extremidad inferior (fig. 60-2A) (v. también capítulo 56). La prevalencia de las úlceras en la extremidad inferior debidas a la enfermedad venosa crónica (EVC) en las poblaciones europeas y occi­ dentales se calcula que es del 0,5 al 1%. En EE. UU. se estima que entre

727

728 Cuadro 60-1  Causas de úlceras en la extremidad inferior Vascular Frecuente

Capítulo 60

Enfermedad venosa e insuficiencia Enfermedad ateroesclerótica periférica

Infrecuente

Vasculitis Enfermedad autoinmunitaria (esclerodermia) Hipertensión (úlcera de Martorell) Trombovasculitis obliterante (TVO) (enfermedad de Buerger) Linfedema Trastornos sanguíneos (anemia falciforme) Trastornos de la coagulación (síndrome antifosfolipídico)

Neurotrófico

Diabetes mellitus Uremia Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) Deficiencias nutricionales

Biomecánica

Pie de Charcot Artritis reumatoide (síndrome de Felty) Fractura, luxaciones

Otros

Enfermedades infecciosas Lesión física o química (traumatismo, úlceras por presión, quemaduras, congelaciones) Enfermedades metabólicas (porfiria, calcifilaxia) Neoplásica (melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, sarcomas) Reacciones a fármacos o efectos adversos (esteroides, warfarina) Enfermedades ulcerantes de la piel (piodermia gangrenosa)

600.000 y 2,5 millones de pacientes tienen úlceras venosas; los costes terapéuticos se calculan en 2,5 a 3 miles de millones de dólares, con una tasa correspondiente de 2 millones de días de trabajo perdidos al año.15 Hace 10 años, el coste anual estimado del tratamiento de los pacientes con úlceras venosas era casi de 40.000 dólares por paciente.16 Este coste ha subido desde entonces. La fisiopatología de las úlceras venosas es sencilla. La sangre vuelve desde las extremidades inferiores contra la fuerza de la gravedad hasta la vena cava inferior (VCI) a través de los sis­ temas venosos profundo y superficial. Las venas profundas se localizan dentro de los músculos y la fascia profunda de las piernas. El sistema superficial consiste en la vena safena mayor y la vena safena pequeña y se localiza dentro de la grasa subcutánea. Hay válvulas dentro de los tres sistemas que impiden el flujo retrógrado de sangre. Una parte de la sangre del sistema superficial se dirige hacia el sistema profundo a través de las perforantes comunicantes. Mientras se está de pie, en torno al 22% del volumen total de sangre se localiza en las extremidades inferiores y la presión hidrostática en las venas del pie puede alcanzar los 80 mmHg. En los sujetos sanos con válvulas venosas competentes, la eficiente bomba muscular de la pantorrilla puede reducir la presión venosa en dos tercios durante el ejercicio. La insuficiencia venosa aparece cuando alguno de estos elementos no funciona adecuadamente. La presión en el sistema venoso aumenta y (lo que es más importante) la presión ve­­

FIGURA 60-1  Biomecánica de las úlceras.

TABLA 60-1 Úlceras en la extremidad inferior caracterizadas por la etiología LUGAR

ASPECTO DE LA PIEL

CARACTERÍSTICAS DE LA ÚLCERA

OTROS HALLAZGOS

Venosas

Tercio inferior de la pierna; zona maleolar

Edema, hemosiderina, dermatitis, eccema

«Exudativa», bordes irregulares, dolorosa

Venas varicosas, «pierna en botella», ITB normal

Arteriales

Zonas más distales, dedos de los pies

Fina, atrófica, seca, «brillante», pérdida de pelo

Redonda, bordes regulares, sin hemorragia, base seca, muy dolorosa

Pulso débil/ausente, escaso relleno capilar, ITB < 0,8

Neurotróficas (diabetes mellitus)

Zonas de presión; talón y cabezas de metatarsianos

Celulitis

Redonda, profunda, secreción purulenta, indolora

Déficit sensitivo; ITB a menudo > 1,3 debido a calcificación vascular

ITB, índice tobillo-brazo.

729

Capítulo 60  Úlceras de la extremidad inferior

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FIGURA 60-2  Varias úlceras del pie. A. Estasis venosa. B. Isquémica. C. Neurotrófica. D. Pie de Charcot.

nosa durante la marcha aumenta durante el ejercicio de la pierna. La principal causa de la hipertensión venosa es la insuficiencia de las válvu­ las del sistema venoso profundo y de las venas perforantes de la parte inferior de la pierna. El mecanismo exacto por el que surgen las úlceras en los pacientes con insuficiencia venosa no está claro. Una teoría es que las úlceras se deben a un aumento de la presión intraluminal dentro del sistema ca­ pilar de la pierna. Los capilares se dilatan y alargan y el flujo sanguíneo se hace más lento, lo que da lugar a la formación de microtrombos y con frecuencia a la oclusión capilar. La fibrina, la albúmina y varias macromoléculas salen a la dermis, donde se unen a los factores de crecimiento y los atrapan, lo que impide su disponibilidad para el proceso de reparación tisular.17 La fuga de fibrinógeno a través de las paredes capilares da lugar al depósito de manguitos de fibrina peri­ capilares,18 lo que se ha considerado una barrera física que impide el paso del oxígeno.10 El depósito de hierro, la acumulación de leucocitos, la reducción de la actividad fibrinolítica y una miríada de respuestas inflamatorias al daño vascular se han propuesto como vías finales que

conducen a las úlceras venosas, pero aún no está claro si representan factores causales. La hipoxia tisular parece un factor subyacente importante en el desa­ rrollo de las úlceras venosas. Al contrario que las úlceras asociadas a la insuficiencia arterial, este estado hipóxico no se debe a una reduc­ ción del flujo sanguíneo a las piernas. Los pacientes con insuficiencia venosa suelen tener un flujo sanguíneo adecuado en las extremidades inferiores. Las medidas directas de las concentraciones transcutáneas de oxígeno en la región inferior de la pierna han demostrado que el ejercicio produce un aumento acentuado en la tensión cutánea de oxígeno en las piernas normales, pero no en aquellas afectadas por una insuficiencia venosa. El ejercicio reduce la presión venosa en los pacientes con válvulas competentes, lo que elimina el estímulo para la vasoconstricción refleja. En los pacientes con válvulas deterioradas, la presión venosa permanece alta durante el ejercicio y persiste la vasoconstricción refleja.19 En función de estos hallazgos, está claro que el tratamiento de las úlceras en la extremidad inferior secundarias a la insuficiencia venosa

730 debe incluir medidas que mejoren el retorno sanguíneo anómalo de la extremidad afectada. La elevación de la pierna, el tratamiento com­ presivo, el cuidado local de las heridas y la corrección quirúrgica del trastorno subyacente seleccionado son todos componentes importantes del plan terapéutico.

Capítulo 60

Enfermedad arterial La incidencia de úlceras en la extremidad inferior causadas por la EAP (fig. 60-2B) está aumentando en las naciones occidentales.8 El envejecimiento general de la población y la mejora de las técnicas diagnósticas pueden ser posibles explicaciones de esta observación. Los factores de riesgo para el desarrollo de las lesiones ateroescleróticas que producen la isquemia de la pierna son la diabetes mellitus, el tabaco, la hiperlipidemia, la hipertensión arterial, la obesidad y la edad.20 La falta de perfusión reduce la elasticidad tisular, lo que lleva a la muerte rápida del tejido e impide la curación de la herida (v. capítulo 17). La cica­ trización de la herida y la regeneración tisular dependen de un aporte adecuado de sangre en la región. La isquemia debida a la enfermedad vascular impide la curación al reducir el aporte de oxígeno, nutrientes y mediadores solubles implicados en el proceso de reparación.21

El pie diabético Las personas con diabetes mellitus son particularmente proclives a las úlceras del pie. El pie diabético es un trastorno clínico frecuente e importante que tiene sus características específicas. El American Diabetes Association Consensus Group encontró que entre las personas con diabetes, el riesgo de úlceras del pie aumentaba en los hombres, los pacientes que habían padecido la diabetes desde hacía más de 10 años y los pacientes con mal control de la glucosa o complicaciones de tipo cardiovascular, retiniano o renal.22 Se calcula que el 15% de los pacientes estadounidenses con diabetes sufrirán las manifestaciones del pie diabético a lo largo de su vida.23,24 En esta población, la prevalencia de úlceras en la extremidad inferior se sitúa entre el 4 y el 10%, con una incidencia anual del 2 al 3%.25 Aunque solo representa el 6% de la población, los pacientes con diabetes suponen el 46%25 de los 162.000 in­ gresos hospitalarios anuales por úlceras del pie. Las úlceras del pie aparecen en hasta el 25% de los pacientes con diabetes y preceden a más de 8 de cada 10 amputaciones no traumáticas. En 2005, alrededor de 1,6 millones de personas vivían con la pérdida de alguna extremi­ dad; se espera que este número aumente a más del doble en 2050.26 Las úlceras del pie diabético y sus secuelas, las amputaciones, son la principal causa de incapacidad, morbilidad, mortalidad y costes para estos pacientes.23 Las úlceras y la infección de las extremidades inferiores son una causa importante de hospitalización en los pacientes con diabetes.25 El tratamiento de los déficits de tejidos blandos pedios en la población de pacientes diabéticos sigue siendo un desafío médico y quirúrgico, lo que prolonga la duración de su incapacidad y aumenta significativamente el coste de la asistencia médica. Casi la mitad de todos los pacientes que sufren una amputación presentarán una is­ quemia que ponga en peligro la extremidad contralateral y muchos necesitarán una amputación de la extremidad opuesta en los siguientes 5 años. En 2000, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) calcularon que 12 millones de estadounidenses estaban diagnosticados de diabetes y que los costes anuales directos e indirectos del tratamiento de la diabetes en EE. UU. eran de alrededor de 174 miles de millones de dólares, y que 1 de cada 5 dólares gastados en la diabetes se dedicaba al cuidado de la extremidad inferior. La prevención de las úlceras y las amputaciones es crucial desde las perspectivas médica y económica.2 El desarrollo del pie diabético puede atribuirse a varios factores de riesgo primarios, como la neuropatía, la isquemia, la infección y el deterioro inmunitario. Se han identificado cuatro factores de riesgo relacionados con el pie en la génesis de las úlceras del pie: la alteración de la biomecánica, la movilidad articular limitada, la deformidad ósea y los problemas ungueales acentuados.22 NEUROPATÍA

La neuropatía es la causa subyacente más frecuente de las úlceras del pie y afecta con frecuencia a las fibras somáticas y autónomas. Aunque hay muchas causas de neuropatía periférica, la diabetes mellitus es con diferencia la más frecuente (v. cuadro 60-1). Tienen neuropatía el 42% de los pacientes diabéticos después de 20 años27 y suele ser una polineuropatía sensomotora simétrica distal. Se ha propuesto que la

neuropatía periférica es el resultado de alteraciones en el metabolismo, una de las cuales es la deficiencia del metabolismo del sorbitol a través de la vía del poliol.28,29 Las úlceras neurotróficas son típicas en la cara plantar del pie en las zonas de presión focal excesiva. Estas suelen encontrarse sobre las prominencias óseas de las cabezas de los metatarsianos y la región del antepié debido a los requisitos del apoyo y el despegue del talón durante el ciclo de la marcha (fig. 60-2C). La pérdida de la sensibilidad protec­ tora en el pie puede llevar rápidamente a las úlceras si no se educa al paciente y se instituyen medidas preventivas. Los pacientes diabéticos son especialmente proclives al desarrollo de una neuroosteoartropatía conocida como pie de Charcot.30 Este trastorno se considera debido a una disfunción nerviosa autónoma que da lugar a una perfusión anómala de los huesos del pie, lo que lleva a la fragmentación y colapso de los huesos (fig. 60-2D). El «pie en mecedora» resultante tiende a la rotura tisular y a las úlceras.23,30 Varios investigadores23,30,31 han demostrado que hay un aumento de las presiones estáticas y dinámicas en el pie.32 Hasta la fecha no se ha demostrado que las presiones altas por sí solas produzcan úlceras en el pie. Los pacientes reumatoideos con presiones plantares elevadas en el pie pero sin deficiencias de sensibilidad casi no tienen signos de úlceras del pie.33 Las fibras sensitivas del tipo A son responsables de la sensibilidad al toque ligero, la sensibilidad vibratoria, la presión, la propiocepción y la inervación motora de los músculos intrínsecos del pie. Las fibras sensitivas del tipo C detectan los estímulos dolorosos, los estímulos nocivos y la temperatura. Cuando se afectan estas fibras, se pierde la sensibilidad protectora. Esto se manifiesta en forma de una pérdida distal simétrica de la sensibilidad que se describe como distribuida en «calcetín» y resulta ser el factor primario que predispone a los pacientes a las úlceras y la infección.34 Los pacientes son incapaces de detectar cargas aumentadas, traumatismos repetidos o dolor producido por las fuerzas de corte. Por lo tanto, pasan por alto lesiones como las fracturas, las úlceras y las deformidades del pie. La tensión repetida en las zonas de alta presión o las prominencias óseas, que el paciente sin neuropatía interpretaría como dolor, también pasa desapercibida. La disfunción sensitiva da lugar a un aumento de las fuerzas de corte y a un traumatismo repetido sobre el pie.35,36 Los pacientes tienen una sensibilidad protectora inadecuada durante todas las fases de la marcha, de modo que las cargas altas no se detectan debido a la pérdida del um­ bral para el dolor, lo que da lugar a fuerzas prolongadas y elevadas.31,35 Estos problemas se manifiestan como puntos de presión anómalos, aumento de la fuerza de corte y mayor fricción en el pie. Como esto pasa desapercibido al pie insensible, los patrones de la marcha no cambian y la tensión produce finalmente rotura tisular y úlceras. La neuropatía motora se asocia a la desmielinización y a un daño de la placa motora, lo que contribuye a los defectos de conducción. Los nervios motores distales son los que más se afectan, lo que da lugar a una atrofia de los músculos intrínsecos pequeños del pie. La atrofia de los músculos lumbricales e interóseos del pie da lugar al colapso del arco y a la pérdida de la estabilidad de las articulaciones metatarsofa­ lángicas durante la fase de apoyo de la marcha. La tracción excesiva ejercida por los músculos extrínsecos puede llevar a una depresión de las cabezas de los metatarsianos, contracturas de los dedos y dedos en gatillo; deformidades en equino del tobillo, o un retropié en varo.37 La afectación autónoma provoca una interrupción de la sudoración normal a nivel epidérmico y cortocircuitos arteriovenosos en los niveles subcutáneo y dérmico. La hipohidrosis da lugar a una epidermis rígida que aumenta el riesgo de grietas y fisuras. Los cortocircuitos arteriove­ nosos reducen el transporte de nutrientes y oxígeno a regiones tisulares y la piel y el tejido subcutáneo se hace más proclive a la rotura.38 DEFORMIDADES OSTEOMUSCULARES

La atrofia de los músculos pequeños del pie da lugar a una alteración en el funcionamiento de los músculos intrínsecos del pie denominada pie sin músculos intrínsecos39 (v. fig. 60-1B). Los músculos que se afectan en primer lugar son los músculos flexores cortos de los dedos, los lum­ bricales y los interóseos. Estos grupos musculares estabilizan la falange proximal contra la cabeza metatarsiana, lo que impide la flexión dorsal en la articulación metatarsofalángica (AMTF) durante la fase de apoyo del ciclo de la marcha. Con la progresión de la neuropatía, estos mús­ culos se atrofian y no funcionan adecuadamente. Esto hace que las

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ENFERMEDAD ARTERIAL

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Uno de los principales factores que afectan al pie diabético es el desa­ rrollo de una enfermedad arterial en la extremidad inferior.26 Se calcula que la enfermedad arterial periférica es dos a cuatro veces más frecuente en las personas con diabetes que en los demás23,40 (v. capítulo 14). La ateroesclerosis se produce a una edad más temprana en las personas con diabetes que en otras y su principal característica es la afectación de los vasos tibioperoneos, con respeto de los vasos pedios. Además de ser más frecuente en la diabetes, la ateroesclerosis es más acelerada y da lugar a una mayor frecuencia de amputaciones.41-43 Las lesiones en personas con diabetes tienden a localizarse en la región infracrural. La relativa preservación de los vasos pedios ayuda a menudo a la deriva­

ción pedia. No son frecuentes en los pacientes diabéticos las lesiones oclusivas que afectan al pie y excluyen la revascularización.23 Las úlceras puramente isquémicas del pie diabético son infrecuentes, y representan solo el 10 al 15% de las úlceras de los pacientes con diabetes. Es más frecuente que las úlceras tengan un origen mixto isquémico y neuropático, lo que representa el 33% de las úlceras del pie diabético.23 El inicio de una úlcera isquémica suele exigir un factor precipitante como el estrés mecánico. Las úlceras aparecen a menudo en el dorso del pie sobre las cabezas del primero y quinto metatarsia­ no. Puede aparecer una úlcera en el talón por una presión constante aplicada mientras el talón está en posición en declive o durante una inmovilización prolongada y el reposo en cama. Una vez formada, el aporte de sangre necesario para que cure una úlcera es mayor que el necesario para mantener la piel intacta. Esto conduce al desarrollo de úlceras crónicas a no ser que mejore el aporte sanguíneo. INFECCIÓN

Los pacientes con diabetes parecen más proclives a varias infecciones que los no diabéticos.44 Varios factores aumentan el riesgo de sufrir infecciones del pie diabético, como la neuropatía diabética, la enferme­ dad arterial periférica y la inmunodepresión. Varios defectos en la res­ puesta inmunitaria se relacionan con el riesgo aumentado de infección en los diabéticos. Los pacientes diabéticos muestran una reducción en la función de los leucocitos polimorfonucleares que puede manifestarse como un descenso en la migración, la fagocitosis y una reducción de la actividad intracelular. Las pruebas señalan alteraciones en la res­ puesta inmunitaria celular así como anomalías en la función del com­ plemento.45,46 Algunos de los defectos parecen mejorar con el control de la hiperglucemia.47 Las úlceras neuropáticas limpias del pie no diagnosticadas se con­ vierten a menudo en infecciones agudas con absceso o celulitis. 48 Las infeccione del pie diabético pueden clasificarse en aquellas que no amenazan o sí a la extremidad o a la vida. Las infecciones del pie diabético que no amenazan la extremidad son a menudo infecciones leves asociadas a una úlcera superficial. Tienen con frecuencia menos de 2 cm de celulitis circundante y no muestran signos de toxicidad sis­ témica. Estas infecciones tienen una media de 2,1 microorganismos48 (tabla 60-2). Los cocos grampositivos aeróbicos son los únicos microor­ ganismos patógenos en el 42% de estos casos, y los más notables son Staphylococcus aureus, S. aureus no productor de coagulasa y Streptococcus. Estas infecciones de menor gravedad pueden a menudo tratarse mediante un cuidado local de la herida, reposo, elevación y antibióticos orales de forma ambulatoria. Una infección en el pie en un paciente diabético puede presentarse con un cuadro más grave que ponga en peligro la vida o la extremidad. En estos pacientes, suele haber úlceras más profundas o un absceso sin drenar, gangrena o fascitis necrosante. Cada vez se aísla más S. aureus resistente a meticilina (SARM).44 Tienden a tener más de 2 cm de celulitis alrededor, así como linfangitis y edema en la extremidad afectada. Estos casos de mayor gravedad se presentan generalmente con fiebre, leucocitosis e hiperglucemia. Al contrario que los sujetos sin diabetes, en las infecciones complejas del pie en los pacientes diabéticos suelen participar múltiples microorga­ nismos con ambientes de biopelícula complejos.49 Los estudios comuni­ can una media de cinco a ocho especies diferentes por muestra.50-53 Entre ellas está una combinación de grampositivos y gramnegativos aeróbicos y microorganismos anaeróbicos. Los microorganismos más frecuentes

TABLA 60-2 Frecuencia porcentual de cepas bacterianas aisladas de infecciones del pie diabético MICROORGANISMO

LOUIE (20)

SAPICO (32)

GIBBONS (100)

WHEAT (54)

CALHOUN (850)

SCHER (65)

Staphylococcus aureus

35

25

54

37

45,9

Staphylococcus no productores de coagulasa

30

9,3

32

32

22,6

Enterococcus

45

40,6

32

27

Proteus mirabilis

55

28,1

22

Pseudomonas aeruginosa

20

15,6

14

Especies de Bacteroides

85

67

67

Modificado de Caballero E, Frykberg R: Diabetic foot infections. J Foot Ankle Surg 37:248, 1998.

GRAYSON (96)

LEICHTER (55)

35,4

56

27,3

27,7

12,5

40

28,7

N/A

29

29

17

26,1

55,8

7,3

12,4

7

15,9

23,1

7,3

9,1

33

15,6

84,6

31

9,1

Capítulo 60  Úlceras de la extremidad inferior

AMTF se desestabilicen, lo que permite a los flexores largos (flexor largo de los dedos y flexor largo del dedo gordo) y a los extensores (extensor largo del dedo y extensor largo del dedo gordo) actuar sin freno sobre los dedos. Aparecen contracturas dorsales en las AMTF, con la aparición del síndrome del dedo en martillo, también conocido como enfermedad sin músculos intrínsecos. La deformidad flexiona en sentido plantar los metatarsianos, lo que aumenta las prominencias de las cabezas y aumenta la presión plantar creada por debajo de ellos (v. fig. 60-1B). También actúa reduciendo la cantidad de carga que soporta el dedo durante el ciclo de la mar­ cha, lo que también incrementa la presión sobre las cabezas de los metatarsianos. En la anatomía normal del pie, una almohadilla de grasa metatarsiana localizada plantar a las AMTF ayuda a disipar las presiones del suelo sobre las cabezas metatarsianas. Cuando se produce una deformidad de dedo en martillo, esta almohadilla grasa emigra en sentido distal y pierde su función, lo que eleva las presiones plantares que aumentan el riesgo de rotura de la piel y úlceras debido a las fuerzas de corte.1 La tracción excesiva de los músculos extrínsecos del pie también lleva a una deformidad en equino en el tobillo y a un retropié en varo. Puede surgir un tipo de pie en cavo varo, que reduce la amplitud de movimiento de las articulaciones del pie, produce una incapacidad para adaptarse al terreno y pierde la tolerancia al choque. En esencia, un adaptador móvil se convierte en una palanca rígida. La presión es igual al peso del cuerpo dividido por el área superficial, con lo que se reduce el área por debajo de una cabeza metatarsiana con defor­ midades rígidas concomitantes y aumentan las fuerzas o la presión sobre la planta del pie. Cuando la enfermedad neuropática del pie se asocia a deformidades congénitas en el pie como unos metatarsianos largos o cortos, un metatarsiano en flexión plantar, anomalías en la parábola metatarsiana o un pie de Charcot30 (v. fig. 60-2D), surge una tendencia a la rotura como consecuencia del aumento y la alteración de las presiones plantares en el pie. El aumento del peso corporal y la reducción del área superficial de contacto de los componentes del pie con el suelo aumentan la presión. Una baja presión pero una lesión constante sobre un período prolon­ gado pueden tener el mismo efecto ulcerógeno que una presión alta en un período corto. Este es el típico efecto del calzado ajustado. Si la magnitud de estas fuerzas en un área dada es lo suficientemente grande, se produce una pérdida de piel o la hipertrofia del estrato córneo (callo) (v. fig. 60-1C). La presencia de callos en los pacientes con neuropatía debe ser una señal de aviso debido a que el riesgo de úlceras en una zona callosa aumenta en dos órdenes de magnitud.

732

Capítulo 60

identificados fueron S. aureus, Staphylococcus no productor de coagu­ lasa, Streptococcus del grupo B, Proteus, Escherichia coli, Pseudomonas y Bacteroides. Recientemente, la infección por SARM se ha hecho más frecuente en las úlceras del pie diabético y se ha asociado a un trata­ miento antibiótico anterior y a un tiempo de curación prolongado.44,54,55 Las infecciones por anaerobios Clostridium también son frecuentes. Estos pacientes precisan una hospitalización inmediata, antibióticos intravenosos (i.v.) de espectro amplio y un desbridamiento quirúrgico intensivo. Los cultivos de la superficie de las heridas no son a menudo fiables porque pueden mostrar microorganismos responsables de la colonización que no influyen en la infección asociada. Los cultivos de heridas profundas u óseos son la mejor forma de evaluar con precisión la etiología microbiológica de una infección del pie diabético y evaluar la presencia de una osteomielitis.

Evaluación del paciente con una úlcera en la extremidad inferior El diagnóstico preciso de la causa subyacente de las úlceras de la ex­ tremidad inferior es esencial para el éxito del tratamiento. La etiología de la mayoría de las úlceras en las piernas puede determinarse de forma bastante precisa mediante una anamnesis cuidadosa y una exploración física centradas en el problema.32 Los estudios diagnósticos y de labora­ torio son en ocasiones necesarios para establecer el diagnóstico, pero más a menudo se realizan para guiar la estrategia terapéutica.56

Anamnesis Los pacientes con úlceras debidas a una insuficiencia venosa suelen quejarse de dolor y tumefacción en las piernas (v. capítulo 55). Pueden referir una historia de celulitis recurrente, trombosis venosa profunda (TVP) previa o intervención quirúrgica anterior en las venas superfi­ ciales. Los síntomas empeoran a menudo al final del día, se exacerban cuando la pierna está en posición en declive y se alivian al elevarla. La insuficiencia arterial la indican el antecedente de enfermedad cardíaca o cerebrovascular subyacente, los síntomas de claudicación o impotencia en las piernas o el dolor en la región distal del pie en decúbito supino (dolor en reposo; v. capítulo 18). Los síntomas de insu­ ficiencia arterial se deben a una perfusión inadecuada de la extremidad inferior respecto a su metabolismo. La hipoxia tisular y el consiguiente incremento de la concentración de ácido láctico producen dolor. Los pacientes pueden quejarse de dolor en las nalgas o las pantorrillas provocado por la actividad y que se alivia con el reposo (claudicación intermitente) o dolor en el antepié que se agrava con la elevación y se alivia con la posición en declive (dolor en reposo). La presencia de una úlcera en la extremidad es fácil de reconocer, pero es un signo tardío de insuficiencia vascular periférica. Los pacientes con úlceras en la extremidad inferior debidas a una enfermedad ateroesclerótica suelen tener un perfil de factores de riesgo que abarca la edad avanzada, el sexo masculino, el tabaco, la diabetes mellitus, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la obesidad.20,23 Los pacientes con úlceras en las piernas y múltiples factores de riesgo ateroescleróticos tienen a menudo ateroesclerosis en otros lechos arteriales.57 Hasta un tercio de los pacientes con diabetes mellitus pueden tener una enfermedad ateroesclerótica significativa sin síntomas específicos. Los síntomas frecuentes son los de la enfermedad neuropática, que incluyen el antecedente de entumecimiento, parestesias y dolor que­ mante en las extremidades inferiores. Los pacientes refieren a menudo episodios previos de úlceras del pie e infecciones cutáneas crónicas.

Exploración física Solo puede realizarse una exploración física completa con el paciente en decúbito supino y con una bata de exploración puesta. Se registran las constantes vitales del paciente y se anotan las anomalías; deben obtenerse la temperatura, la frecuencia respiratoria, la frecuencia car­ díaca y la presión arterial en las dos extremidades superiores. La fiebre puede indicar la presencia de una úlcera infectada y la taquicardia y la taquipnea pueden apoyar el diagnóstico de un pie infectado. Un clásico mire, escuche y sienta la exploración incluye la inspec­ ción de la piel de las extremidades, la palpación de todos los pulsos periféricos, la medida de los índices tobillo-brazo (ITB), la evaluación de la temperatura de la extremidad, la auscultación en busca de soplos y una exploración neurológica exhaustiva.32

La inspección visual unida a una anamnesis precisa puede deter­ minar la presencia de un trastorno vascular crónico (fig. 60-3A). El color de la piel lo aporta la sangre presente en la capa subpapilar y varía con la posición de la extremidad, la temperatura de la piel y el grado de oxigenación de la sangre (hemoglobina [Hb] reducida → azul). También en la insuficiencia arterial crónica, las arteriolas están dilatadas al máximo como una respuesta compensadora a la isquemia crónica, lo que intensifica los cambios de color. En la oclusión arterial aguda, las vénulas se vacían, lo que da un aspecto blanco calcáreo independientemente de la posición de la extremidad. La perfusión parcial pero inadecuada por una oclusión aguda o crónica incompleta permite acumular sangre en las vénulas, que pueden estar enrojecidas a temperaturas bajas o azules a temperaturas altas. Cuando la extremidad está a la altura del corazón, la sangre acumu­ lada enmascara el color que imparte el flujo arterial. La elevación de la extremidad por encima del nivel de la presión venosa central (pocas veces > 25 cm) permite a la sangre venosa acumulada drenar, lo que posibilita la evaluación del grado de flujo arterial. La extremidad normal permanece rosada, mientras que una con insuficiencia arterial se pone pálida. Por el contrario, la colocación de la extremidad en declive produce un intenso rubor o cianosis. El tiempo de retorno de la sangre a la extremidad en declive es un marcador útil de la gravedad del déficit (normalmente < 20 s). Con la disminución del aporte nutricional a la piel se produce un adelgazamiento y pérdida funcional de los anejos dérmicos, evidentes en forma de piel seca, brillante y lampiña. Las uñas se vuelven frágiles y muestran estrías. La comparación del color y los cambios tróficos entre extremidades ofrece una buena indicación de la gravedad del proceso a no ser que haya un déficit bilateral, en cuyo caso es necesaria la experiencia del explorador para hacer un diagnóstico preciso. La temperatura de la piel es un indicador fiable del flujo sanguíneo en los vasos dérmicos, aunque el flujo está gobernado sobre todo por la constricción o dilatación de las arteriolas para mantener una tempe­ ratura central constante. No obstante, la temperatura de la piel como marcador de perfusión es útil y puede evaluarse palpando suavemente la piel con el dorso de la mano y comparando lugares similares de una extremidad con los de la otra. Una extremidad isquémica está fría y la demarcación de la temperatura da una indicación aproximada del nivel de oclusión. De nuevo, la evaluación de las diferencias de temperatura es más difícil cuando las dos extremidades están afectadas. En las extremidades de los pacientes con insuficiencia venosa hay signos de edema crónico. La hipertensión venosa produce la trasuda­ ción de líquido seroso y eritrocitos al tejido subcutáneo. La hemoglobina de los eritrocitos se rompe para producir el pigmento hemosiderina, lo que lleva a la hiperpigmentación, especialmente en las zonas para­ maleolares mediales. Los pacientes con insuficiencia venosa sufren con frecuencia dermatitis por estasis. Este proceso enzimático puede propagarse desde la zona del maléolo medial y afectar a la pierna de forma circunferencial. La celulitis recurrente puede contraer el tejido subcutáneo en el tercio inferior de la pierna por debajo de la rodilla y junto al edema crónico puede producir un aspecto en «pierna de botella». EVALUACIÓN DE LA ÚLCERA

Es crucial la evaluación exhaustiva de las úlceras de la extremidad inferior para determinar su etiología e instituir una estrategia terapéutica adecuada. Durante la evaluación inicial deben registrarse las caracterís­ ticas específicas de la úlcera, como su localización, tamaño, profundi­ dad y aspecto, y en cada visita de seguimiento posterior debe registrarse el progreso y evaluar el régimen terapéutico.58 Las úlceras del pie deben explorarse suavemente con una sonda con punta de algodón para establecer la presencia de un trayecto fistuloso. Deben examinarse los bordes de la úlcera para evaluar la extensión de la destrucción tisular. Hay que buscar la extensión de la úlcera al tendón, el hueso o la articulación. La llegada de la sonda al hueso (fig. 60-3B) tiene un alto valor predictivo de osteomielitis y es un método de cribado sumamente sensible y rentable.59 Las úlceras de la extremidad tienen un aspecto característico de­ pendiendo de su origen. Las úlceras debidas a la isquemia se localizan habitualmente en las puntas de los dedos (v. fig. 60-2B) y entre los dedos. Estas lesiones aparecen a menudo como en sacabocados y son dolorosas pero exhiben poca hemorragia. Las úlceras isquémicas se

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caracterizan por la falta de hemorragia, dolor, traumatismo precipitante o deformidad subyacente del pie. A menudo también aparecen en el dorso del pie y sobre las cabezas del primer y quinto metatarsiano. Las úlceras isquémicas son infrecuentes en la superficie plantar porque la presión suele ser menos mantenida y la perfusión mejor. Puede surgir una úlcera en el talón por una presión constante aplicada mientras el talón está en posición en declive o durante una inmovilización y reposo en cama prolongados. No debe ser una sorpresa que un paciente con síntomas relativamente leves de insuficiencia arterial presente úlceras en extremidad que la pongan en peligro. Esto se debe a que una vez que hay una úlcera, el aporte de sangre necesario para cicatrizar la herida es mayor que el necesario para mantener la piel intacta. Aparecerá una úlcera crónica a no ser que el aporte de sangre mejore. La presión venosa elevada debida a la incompetencia de una vena perforante o profunda o a una trombosis venosa reduce el gradiente de presión para la perfusión. Se produce una perfusión tisular inade­ cuada por la presión venosa elevada, y el estasis venoso dificulta la eliminación de los productos de desecho. Sin embargo, las úlceras venosas pocas veces se presentan en el pie; se localizan más en la distribución en «polaina» de la pierna alrededor del maléolo medial, donde las presiones venosas son más elevadas. Estas se asocian a una pierna tumefacta con un aspecto característico de la piel (v. fig. 60-2A). Las úlceras venosas suelen aparecer en la cara medial del tobillo y están rodeadas de zonas de induración y pigmentación marrón de la zona de alrededor (induración fornida) y descamación cutánea. Estas úlceras son a menudo sumamente dolorosas y exudan un líquido seroso abundante. El aspecto de la extremidad en la insuficiencia venosa es carac­ terístico y pocas veces supone un problema distinguir entre ella y la insuficiencia arterial. Es importante diferenciar el rubor asociado a la insuficiencia vascular y la celulitis que acompaña a un proceso infeccioso. Los cambios de color celulíticos persistirán a pesar de elevar la extremidad. Con la insuficiencia venosa aislada, la extremidad está caliente y se hincha de forma variable, con los cambios característicos de la piel descritos antes. La insuficiencia vascular arterial aguda o crónica puede superponerse a los cambios de la insuficiencia venosa

crónica (IVC), lo que dificulta la curación de la úlcera venosa. En estas situaciones puede ser necesario revascularizar la extremidad inferior para ayudar a curar las úlceras venosas que no responden adecuadamente al tratamiento compresivo. Además, la presencia de una tumefacción significativa de la extremidad inferior o los cambios cutáneos pueden complicar las reconstrucciones arteriales al alterar el abordaje quirúrgico a las zonas distales arteriales. Las úlceras neuropáticas suelen aparecer en el talón o sobre las cabezas de los metatarsianos en la superficie plantar en los puntos de presión (úlcera por mal perforante; v. fig. 60-2C), pero también pueden aparecer en localizaciones menos características secundarias a traumatismos. Suelen ser indoloras. La neuropatía sensitiva en el paciente diabético puede permitir la progresión del proceso destructivo sin control, con la extensión al espacio plantar profundo y una mínima apreciación por parte del paciente. Además de las úlceras, los pacientes pueden acudir con grados varia­ bles de pérdida de tejido o una gangrena franca en los dedos, el antepié o el retropié. La presencia de gangrena seca es un proceso relativamente estable que permite una evaluación vascular completa; sin embargo, cualquier progresión a una gangrena húmeda infectada exige un des­ bridamiento quirúrgico inmediato. EXPLORACIÓN VASCULAR

Debe realizarse una exploración física cuidadosa en los pacientes con úlceras en las piernas con el objetivo de aclarar la causa subyacente (v. capítulo 11). Debe utilizarse la ecografía Doppler manual en el caso de que no pueda palparse fácilmente un vaso dado. Esto puede com­ plementarse con pruebas vasculares no invasivas (v. capítulo 12) y otras pruebas diagnósticas cuando sea necesario en cada situación clínica. Un ITB es una herramienta importante para evaluar la perfusión del pie. Los pacientes con un ITB menor de 0,6 experimentan a menudo claudicación y aquellos con un ITB menor de 0,3 pueden quejarse de dolor en reposo; en los pacientes con pérdida de tejido, el ITB es a menudo menor de 0,5.60 En los pacientes con diabetes e insuficiencia renal debidas a la calcificación del vaso, el ITB puede estar falsamente elevado y no es fiable para evaluar el grado de isquemia.

Capítulo 60  Úlceras de la extremidad inferior

FIGURA 60-3  Exploración del pie. A. Visual. B. Sondaje de la herida. C. Uso del monofilamento de Semmes-Weinstein. D. Oximetría transcutánea.

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Capítulo 60

Si la exploración física indica una insuficiencia venosa, debe rea­ lizarse una prueba de Trendelenburg con el fin de evaluar la función valvular del sistema venoso profundo y perforante. Se coloca al paciente en decúbito supino y se elevan las piernas. Tras una descompresión de las venas superficiales, se coloca un manguito neumático alrededor del muslo del paciente y se le pide que se ponga de pie. Si las venas varicosas no se rellenan en menos de 60 s por debajo del manguito, las válvulas del sistema profundo y perforante no están afectadas y es probable que la zona proximal de la vena safena sea incompetente. EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA

La exploración neurológica de la extremidad inferior es esencial y debe incluir pruebas de fuerza motora, reflejos tendinosos profundos y sensibilidades vibratoria, propioceptiva y protectora.61 La isquemia crónica puede dar lugar a diversos patrones de pérdida sensitiva que se encuentran habitualmente dentro de la distribución arterial afectada. La neuropatía se produce en el 42% de los pacientes con diabetes en los 20 años siguientes al diagnóstico de la enfermedad27 y altera la función motora, sensitiva y autónoma, que influyen directamente en la función di­ námica del pie durante la marcha. Debe observarse la marcha del paciente para detectar cualquier asimetría o inestabilidad. La neuropatía motora se asocia a una desmielinización y a un daño de la placa motora, lo que contribuye a los defectos de conducción. La atrofia de los pequeños músculos intrínsecos del pie es secundaria al daño nervioso motor distal. La atrofia de los músculos lumbricales e interóseos del pie da lugar a un colapso del arco y a la pérdida de la estabilidad de las articulaciones metatarsofalángicas durante la fase de apoyo de la marcha.1 La tracción excesiva de los músculos extrínsecos puede llevar a la depresión de las cabezas de los metatarsianos, las contracturas de los dedos y los dedos en gatillo. Estos cambios dan lugar a puntos de presión anómalos, aumento de la fuerza de corte y formación de úlceras. La neuropatía sensitiva diabética suele tener una distribución en guante y calcetín y se asocia a una reducción de la vibración y de la dis­ criminación entre dos puntos. La pérdida de la sensibilidad protectora debida a la neuropatía periférica es la causa más frecuente de úlceras en la población diabética. El uso de sondas de monofilamento (Sem­ mes-Weinstein) es una buena forma objetiva de evaluar la neuropatía diabética61 (fig. 60-3C). Los pacientes con una sensibilidad normal en el pie suelen sentir un monofilamento de 4,17 (equivalente a 1 g de presión lineal). Se considera que los pacientes que no pueden detectar un monofilamento de 5,07 cuando se aplica (equivalente a 10 g de presión lineal) han perdido la sensibilidad protectora.62,63 Varios es­ tudios transversales han señalado que las úlceras del pie se asocian con fuerza a umbrales de percepción de la presión cutánea elevados.61 Pero las magnitudes de la asociación se proporcionaron en un estudio de casos y controles,64 donde se observó un riesgo sin ajustar siete veces mayor de úlceras en aquellos pacientes (97% hombres) con insensi­ bilidad al monofilamento de 5,07. El cribado es vital para identificar pronto la neuropatía diabética, lo que posibilita una intervención y un tratamiento tempranos para reducir el riesgo de úlceras y amputación de la extremidad inferior. Aunque la prueba de referencia es la prueba de velocidad de conducción nerviosa (también llamada estudio de conducción nerviosa [ECN]), su coste y limitada disponibilidad impiden su aplicación generalizada como prueba de cribado de la neuropatía diabética. El monofilamento de Semmes-Weinstein es una alternativa cómoda, barata e indolora al ECN que debe utilizarse en la evaluación inicial de todos los pacientes con diabetes mellitus como cribado de una neuropatía periférica. Un resultado positivo con el monofilamento de Semmes-Weinstein es un factor predictivo significativo de futuras úlceras y probable amputación de la extremidad inferior también en los pacientes con diabetes mellitus.65 Si los pacientes diabéticos tienen un resultado positivo con el monofilamento, su probabilidad de úlceras aumenta un 10-20%, lo que corresponde a un riesgo 2,5 a 5 veces mayor que en los pacientes con una sensibilidad normal determinada con el monofilamento. Además, el riesgo de amputación de la pierna aumenta un 5-15%, lo que se corresponde con 1,5 a 15 veces más riesgo en los pacientes con diabetes mellitus con resultados positivos con el monofila­ mento que en aquellos con un resultado negativo con el monofilamento. El monofilamento de Semmes-Weinstein es una importante herramienta basada en pruebas para determinar qué pacientes están en riesgo de sufrir complicaciones durante el seguimiento, y mejora la selección

de los pacientes para una intervención y un tratamiento tempranos. Finalmente, el cribado con el monofilamento de Semmes-Weinstein podría mejorar los resultados clínicos de los pacientes con diabetes.65 La presencia de neuropatía obliga a prestar atención a la biomecánica del pie. La función del podólogo o del cirujano del pie en la evaluación de estos pacientes es muy importante.2 El uso de un sistema compu­ tarizado de análisis de la marcha para evaluar las zonas de presión excesivamente altas ha llevado a un mayor uso de los dispositivos ortopédicos con el fin de evitar roturas de la piel. Por ejemplo, un sis­ tema de exploración F usa un sensor ultrafino Tekscan que consiste en 960 células sensoras (5 mm2 cada una). El sensor se utiliza en un sistema de alfombrilla diseñado para medir las presiones plantares dinámicas del pie desnudo o con calcetín, y señala a aquellos sujetos con presiones de 6 kg/cm2 o más. Las fuerzas mecánicas anómalas que pueden dar lugar a úlceras deben abordarse con el uso de dispositivos de descarga u otras modalidades que ayuden a curar la herida. Hay que prestar una atención particular al registro de una exploración neurológica completa en los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular previo; gran parte de la base del rescate de la extremi­ dad se apoya en las posibilidades de rehabilitación. El resto de la ex­ ploración física debe llevarse a cabo prestando atención a la presencia de trastornos asociados que puedan influir en el proceso de toma de decisiones.

Pruebas y técnicas de imagen El uso de técnicas de imagen no diagnósticas mediante ecografía dú­ plex se ha tratado en profundidad en el capítulo 12. Otros métodos de imagen no invasivos útiles en la evaluación de los pacientes con úlceras en las piernas son la radiografía simple, la resonancia magnética (RM) y la angiografía por resonancia magnética (ARM; v. capítulo 13).66 Las técnicas de imagen pueden usarse para diagnosticar la osteomielitis y confirmar la presencia de deformidades óseas. La radiografía simple se usa sobre todo para excluir lesiones óseas como causa del dolor del paciente, evaluar la presencia de osteomielitis por debajo de una lesión ulcerada en el pie y valorar el grado de calcificación de la pared vascular (habitualmente junto a una angiografía estándar con con­ traste i.v.). Las radiografías simples del pie son relativamente baratas y pueden mostrar una tumefacción de tejidos blandos, una rotura de la corteza ósea y una elevación perióstica. La RM puede proporcionar deta­ lles sobre las características anatomopatológicas y tiene una elevada sensibilidad para la evaluación de la infección del espacio profundo y la presencia de osteomielitis en el pie diabético. La evaluación de un paciente con úlceras del pie provocadas por una EAP conlleva una anamnesis y exploración física exhaustivas con el uso complementario del laboratorio vascular incruento para confirmar, localizar y graduar las lesiones. 60 Aunque disponemos de múltiples métodos no invasivos e invasivos para evaluar los vasos periféricos, debe ser obvio que no todos los pacientes precisan una batería exhaustiva de pruebas para evaluar su estado vascular. En general, solo se realizarán aquellas pruebas que proporcionen información que modifique el curso de la acción. Los diferentes síndromes clínicos determinan la extensión de las pruebas vasculares periféricas. Es imperativo evaluar las lesiones arteriales que limiten el flujo y reconstruirlas o realizar derivaciones si queremos curar las úlceras isquémicas del pie.

Tratamiento de las úlceras General El desbridamiento quirúrgico intensivo, el tratamiento antibiótico sis­ témico y la evitación del apoyo del peso son las piedras angulares de un cuidado eficaz de la herida.67 El desbridamiento con bisturí en el quirófano o en la cama del paciente, cuando es adecuado, permite una extirpación completa de todo el material necrosado y optimiza el ambiente de la herida.68 Hay que extirpar todo el hueso necrosado más una pequeña porción del hueso no afectado, los tejidos blandos y de las estructuras desvascularizadas, y hay que determinar el grado de penetración de la infección.68 El legrado de cualquier cartílago expuesto o restante es importante para impedir que esta estructura avascular se convierta en un nido de infección. Los baños de pie, el tratamiento en piscinas de hidromasaje o el desbridamiento enzimático aportan un beneficio modesto pero pocas veces son eficaces y pueden macerar la piel o producir heridas. Ningún estudio prospectivo aleatorizado ha

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Úlceras venosas La elevación de la pierna es una simple maniobra que puede eliminar eficazmente (aunque de forma temporal) la hipertensión venosa. Debe animarse a todos los pacientes a elevar la pierna afectada por encima del nivel del corazón de 2 a 3 h durante el día y cuando se tumben en la cama por la noche. El tratamiento compresivo también es eficaz para controlar el edema y acelera la curación de las úlceras. Sin embargo, antes de aplicar la compresión en la extremidad hay que excluir una enfermedad arterial oclusiva significativa. El tratamiento compresivo está generalmente contraindicado en los pacientes con un ITB menor de 0,7 o con otros signos y síntomas de reducción del riesgo sanguíneo en la pierna. Disponemos de muchos tipos de dispositivos de compresión, como las bandas elásticas y no elásticas, las medias de compresión graduada (MCG) y las bombas de compresión. La forma más eficaz de comprimir se decidirá de forma individual. La compresión debe aplicarse justo antes de levantarse de la cama y retirarse al acostarse. El tratamiento de la dermatitis por estasis minimiza más el traumatis­ mo cutáneo producido por el rascado. El prurito puede controlarse con

corticoesteroides tópicos, antihistamínicos orales o ambos. El objetivo del cuidado local de la herida en los pacientes con úlceras venosas es minimizar la estasis, reducir la contaminación bacteriana de la úlcera y proporcionar una humedad saludable a la herida para promover su curación. Las úlceras venosas muy contaminadas con celulitis alrededor requieren tratamiento antibiótico sistémico además de un control local de la herida. Los microorganismos predominantes cultivados de las úlceras crónicas son grampositivos como S. aureus y Streptococcus pyogenes. La bacteria gramnegativa más frecuente es Pseudomonas aeruginosa, especialmente en la población diabética. Pueden usarse varios vendajes de retención de humedad junto al tratamiento com­ presivo para aliviar el dolor, desbridar el tejido necrosado y promover la formación de tejido de granulación. El objetivo del tratamiento quirúrgico en la insuficiencia venosa es corregir el trastorno subyacente. La intervención quirúrgica puede conseguir la curación en hasta el 90% de las úlceras y resultados a largo plazo modestos si los estudios diagnósticos pueden caracterizar y localizar adecuadamente las válvulas incompetentes de los sistemas superficial o perforante.81 La recidiva de la úlcera es significativamente menor después de la intervención quirúrgica en las venas superficiales y del uso de medias de compresión cuando se compara con el tratamiento compresivo solo.82,83 Si hay reflujo en el sistema venoso profundo, la ligadura y extirpación de la vena superficial obtiene pobres resultados y la frecuencia de recidivas de la úlcera son altas. En los pacientes jóvenes y que comprenden la importancia del tratamiento compresivo prolon­ gado y el tratamiento complementario antiagregante o anticoagulante, puede recomendarse la reconstrucción de las válvulas venosas.84,85

Úlceras isquémicas El tratamiento de las úlceras isquémicas sigue algunos principios bá­ sicos. Es imperativo evaluar las lesiones arteriales que limiten el flujo y reconstruirlas o realizar una derivación.86 En general, la estrategia óptima es realizar la revascularización, si está indicado, tan rápido como sea posible. El cierre de la úlcera por primera intención o cirugía reconstructiva secundaria se acelerará. Si no es posible revascularizar una úlcera isquémica por razones médicas o técnicas, es probable que se produzca la amputación del pie o de la extremidad. Las con­ traindicaciones a la revascularización son los pacientes que no pueden caminar y el flemón en el pie con septicemia o la gangrena excesiva en el pie, lo que excluye un pie funcional a pesar de intervenciones plásticas complementarias como los injertos de piel y los colgajos libres. El tratamiento médico de los pacientes con isquemia en la extremidad inferior consiste en medidas generales de cuidado de la herida. Sin embargo, la isquemia grave de la extremidad inferior exige general­ mente como regla un abordaje intervencionista. El método de revas­ cularización de la extremidad afectada depende de varios factores, entre los que los más importantes son las indicaciones quirúrgicas, el riesgo quirúrgico del paciente, los hallazgos arteriográficos y el material dis­ ponible para el injerto. El capítulo 21 revisa estos aspectos importantes.

Úlceras diabéticas La participación de un grupo multidisciplinario de consultores en el tratamiento de las úlceras diabéticas es fundamental.87 El éxito del tratamiento de las úlceras del pie implica el reconocimiento y la co­ rrección de la causa subyacente, así como el cuidado adecuado de la herida y la prevención de la recidiva. La evaluación de la úlcera consiste en determinar el tamaño y la profundidad de la herida e inspeccionar la zona vecina en busca de signos locales de infección o gangrena. Se han diseñado varios sistemas de clasificación con propósitos descriptivos que actúan como indicadores pronósticos.88 La falta de manifestaciones sistémicas como la fiebre, la tiritona o la leucocitosis es un indicador poco fiable de infección subyacente, es­ pecialmente en la población diabética inmunodeprimida. Es necesario con frecuencia usar radiografías simples para excluir la osteomielitis o los cultivos de zonas profundas de la herida.

Tratamiento neuropático y osteomuscular Para evitar amputaciones importantes en estas heridas neuropáticas crónicas, la cirugía reconstructiva del pie puede a menudo convertirse en el tratamiento conservador. El objetivo en las heridas crónicas del pie diabético debe ser reducir el número de amputaciones importantes, prevenir la infección, reducir la probabilidad de úlceras, mantener la

Capítulo 60  Úlceras de la extremidad inferior

demostrado la superioridad de los productos para el vendaje sobre la gasa estándar humedecida en salino a seca en el establecimiento de un lecho de granulación. Se recomienda el uso de vendajes húmedos en heridas con granulación limpias con el fin de mejorar el ambiente de la herida.21,69 Un vendaje ideal no solo ofrece protección contra una contaminación bacteriana adicional sino que mantiene un equilibrio de humedad que optimiza el pH de la herida, absorbe líquidos fibrinosos y reduce el dolor local. En la actualidad, se emplean varios vendajes para tratar características específicas de la herida;70 sin embargo, los vendajes humedecidos en solución salina normal son probablemente suficientes en la mayoría de las heridas. Estos vendajes baratos absorben muy bien el drenaje exudativo y mantienen el ambiente húmedo. En presencia de infección y celulitis debe instituirse un tratamiento antibiótico oral basado en el microorganismo patógeno sospechado y los hallazgos clínicos. Las infecciones graves deben tratarse con antibió­ ticos i.v. de espectro amplio,71 con un énfasis particular en la función de las de biopelículas.49 Tras controlar la contaminación bacteriana, las úlceras pequeñas pueden extirparse y cerrarse de inmediato. Pero las he­ ridas grandes abiertas se tratan en fases con frecuentes desbridamientos y el establecimiento de una base de granulación. Las heridas limpias pueden cerrarse entonces con tejido sano, mediante el uso de cobertura local o colgajos libres y la reparación de los tejidos blandos. Una recons­ trucción quirúrgica meticulosa puede ayudar a evitar la producción de tejido cicatricial inelástico sobre las superficies que apoyan el peso. Cualquier presión extrínseca o intrínseca restante puede reducirse usando ortesis después de la operación. La corrección quirúrgica de los defectos biomecánicos, la recons­ trucción plástica o con tejidos blandos y las medidas adecuadas para minimizar la presión del pie son esenciales para capacitar al paciente a caminar de forma eficaz de nuevo. En casos de infecciones macros­ cópicas de la herida y una celulitis rampante, puede ser necesario usar al principio medicamentos con plata para reducir la carga bacteriana. El tratamiento antibiótico oral debe instituirse en función del microorganis­ mo patógeno sospechoso y de los hallazgos clínicos. Los antibióticos i.v. deben administrarse en las infecciones graves. El uso de fármacos bioactivos (p. ej., factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF] recombinante) o sustitutos cutáneos (p. ej., Apligraf, Dermagraft) ha mostrado resultados prometedores y útiles en circunstancias específicas. Además, el uso del tratamiento con presión negativa de la herida ha supuesto un gran avance en el cuidado de las heridas avanzadas.72-74 En la figura 60-4 se ofrece un algoritmo clínico práctico para las úlceras del pie.75 Las estrategias de descarga como la férula de contacto total o los andadores desmontables han reducido de forma significativa los tiem­ pos de curación.76,77 Las tensiones ejercidas sobre el pie pueden ser intrínsecas, como se describió antes con respecto a las contracturas de los dedos, o de naturaleza extrínseca. Estas fuerzas externas pueden deberse a un calzado inadecuado, una lesión traumática o cuerpos ex­ traños. Los calzados demasiado ajustados o sueltos son un componente frecuente aunque prevenible para el desarrollo de úlceras neuropáticas. Varias modificaciones del calzado como el diseño con la suela en mecedora y diferentes tipos de plantillas han hecho posible reducir las presiones plantares, reduciendo así los riesgos de úlceras.78-80

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Capítulo 60 FIGURA 60-4  Algoritmo para la evaluación y el tratamiento de las úlceras del pie.

integridad de la piel y mejorar la función. Los resultados satisfactorios de la reconstrucción del pie diabético deben dar lugar a menos presiones intrínsecas por medio de amputaciones leves, artroplastias, osteoto­ mías, condilectomías, exostosectomías, intervenciones tendinosas y artrodesis.87 Las heridas abiertas pueden tratarse en una sola fase y se cierran de forma primaria con tejido premórbido usando reconstruc­ ción con colgajo local y reparación de tejidos blandos.89 La reparación quirúrgica plástica de estas heridas puede ayudar a producir un tejido cicatricial inelástico sobre las superficies que soportan carga.90 Las presiones extrínsecas e intrínsecas puede neutralizarse además con un adaptador para el calzado postoperatorio.76,77 La cirugía profiláctica del pie diabético es una opción cada vez más utilizada para evitar las úlceras recurrentes y reducir el riesgo de amputaciones importantes.91,92 La reconstrucción quirúrgica biomecánica, plástica y de tejidos blandos y la descarga adecuada son esenciales para crear una plataforma es­

table desde la cual mantener a estos pacientes difíciles libres de roturas tisulares y lo más funcionales posibles. El tratamiento de los déficits pedios de tejidos blandos en la po­ blación diabética continúa siendo un desafío médico y quirúrgico que prolonga la incapacidad del paciente y aumenta significativamente el coste de la asistencia médica. El simple cierre de estas heridas es a menudo difícil debido a la deformidad ósea previa, la inelasticidad tisular, la localización del defecto y la osteomielitis superpuesta. Los caminos clínicos relacionados con las úlceras del pie diabético conllevan con frecuencia el desbridamiento persistente con bisturí, el cuidado costoso de la herida, los antibióticos i.v. a largo plazo, las férulas con contacto total, las férulas con contacto total con alar­ gamiento del tendón de Aquiles, el uso de equivalentes del pie, la estimulación eléctrica, los dispositivos ortopédicos de descarga e incluso la amputación.

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Resumen En la práctica clínica se encuentran con frecuencia úlceras crónicas en las piernas. El coste de las heridas crónicas que no cicatrizan es enorme. A las úlceras de las extremidades inferiores se asocia una considerable morbilidad y mortalidad tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos. El papel del médico de atención primaria en la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento de las heridas de la extremidad inferior es crucial. Es necesaria una evaluación atenta de la enfermedad vascular, una evaluación y un tratamiento de las alteraciones biomecánicas y metabólicas y un tratamiento intensivo de cualquier infección. Un abordaje multidisciplinario proporciona un protocolo terapéutico exhaustivo y aumenta significativamente las posibilidades de cicatrización satisfactoria de la úlcera y de que no se produzca ninguna recidiva.

Agradecimiento Bauer E. Sumpio recibe becas de los National Institutes of Health (R01HL47345) y de la Veterans Administration (Merit Review). Este trabajo se ha apoyado en parte en una beca sin restricciones de la North American Foundation for Limb Preservation.

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Capítulo 60  Úlceras de la extremidad inferior

A las heridas se les permite a menudo formar tejido de granulación, contraerse y cicatrizar por segunda intención. El uso del tratamiento con presión negativa ha aumentado el arsenal de los especialistas en heridas y mejorado significativamente los resultados.74,87 Cuando estas heridas se producen en la cara plantar del pie, es frecuente que recidiven, dado que la cicatriz resultante ha reducido la extensibilidad y la movilidad. Los intentos de cierre primario de la herida de los defectos del pie diabético son con frecuencia infructuosos y pueden ser una secuela de una evaluación inadecuada de la herida, la falta de una evaluación adecuada de trastornos asociados y un plan terapéutico inadecuado.93 La cirugía reconstructiva se ha realizado tradicionalmente en pacientes seleccionados con deformidades acentuadas que no pueden ponerse calzado a medida. Algunos autores han recalcado la importancia de abordar los trastornos óseos subyacentes en el tratamiento de los pro­ blemas del pie diabético y han aumentado el miedo infundado a operar los pies diabéticos.89,91,92 La cirugía reconstructiva puede ir desde las simples resecciones de las cabezas de los metatarsianos a las calcanectomías subtotales. Los colgajos locales que son a menudo difíciles de elevar e insertar son más fáciles de movilizar y cortar cuando se consigue una resección ósea concomitante en el momento de crear el colgajo. Además, un colgajo local da lugar a una mayor exposición y visualización directa de las estructuras óseas subyacentes comparado con una sola incisión lineal o semielíptica. La realización de colgajos aleatorios locales puede eliminar la necesidad de realizar incisiones adicionales consideradas a menudo necesarias para acceder al defecto óseo en el antepié, el retropié o el mediopié. El tratamiento de la herida con presión negativa ha posibilitado en gran medida el rescate de estas heridas complejas de la extremidad.74,87

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Capítulo 60

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CAPÍTULO

61 Traumatismo vascular Chandler A. Long, Christopher J. Kwolek y Michael T. Watkins

El tratamiento del traumatismo vascular en los ámbitos civil y militar ha tenido una relación simbiótica. Aunque los cirujanos alemanes lograron realizar un número limitado de reparaciones arteriales en la primera parte de la Segunda Guerra Mundial, la ligadura de lesiones arteriales importantes no se abandonó hasta la Guerra de Corea en los años cincuenta. Hasta entonces se utilizaban de forma preferente ligaduras arteriales y algunos expertos de aquel entonces pensaban que el campo de aplicación para la reparación arterial definitiva de la herida de guerra era reducido. La revisión de las lesiones arteriales durante la Segunda Guerra Mundial reveló que la ligadura arterial iba seguida de gangrena y amputación en la mitad de los casos.1 Después de la Segunda Guerra Mundial, los avances significativos realizados en los hospitales civiles fueron las pinzas vasculares atraumáticas, las suturas de monofilamento, la arterio­grafía y los injertos protésicos. Estos avances hicieron posible la reparación de lesiones arteriales en el campo de batalla, de modo que durante la Guerra de Corea, la frecuencia global de amputación se redujo al 13%.2 Las más recientes innovaciones en la cirugía vascular, que conforman la «revolución endovascular», están cambiando con rapidez nuestro enfoque del tratamiento de algunos componentes del traumatismo vascular en el ámbito civil.3 No está claro hasta qué punto estas técnicas facilitarán la atención médica sobre el terreno en combate. El traumatismo sigue siendo la principal causa de muerte en el grupo de edad de 15 a 44 años en EE. UU. La prevalencia de lesión vascular yatrógena ha aumentado en paralelo al número de intervenciones invasivas con catéter.4 En general, las arterias en las extremidades inferiores se lesionan más que las de otras zonas anatómicas. En este capítulo se describen las definiciones básicas y las estrategias terapéuticas referidas al traumatismo vascular.

Conceptos básicos y definiciones El traumatismo vascular se produce en un número limitado de arquetipos que dependen directamente del mecanismo de la lesión. El traumatismo vascular se relaciona con dos categorías principales de lesión: penetrante y cerrada. La lesión producida en la arteria y su tratamiento varían de forma llamativa en función del mecanismo de la lesión. La presentación clínica de la lesión arterial puede incluir la hemorragia externa o interna, la isquemia regional, el hematoma pulsátil y el shock. La presentación clínica depende en gran medida de la localización del vaso o vasos dañados y del propio mecanismo. El traumatismo penetrante, habitualmente causado por una herida punzante o por un proyectil, crea grados variables de laceración en un vaso; el más grave de ellos es la disección. La sección completa de un vaso permite a los extremos del vaso retraerse y sufrir un espasmo y en algunos escenarios esto se asocia a una trombosis arterial. En tal caso, la trombosis impide la hemorragia, lo que conserva la homeostasis circulatoria. Debe señalarse que a menudo el espasmo vascular minimiza la hemorragia en un paciente que no ha sido lo suficientemente reanimado. Sin embargo, una vez que se ha reanimado adecuadamente al paciente (con líquido o hemoderivados intravenosos [i.v.]) y se han restaurado una presión arterial y una perfusión sistémica normales, la hemorragia a través de los extremos seccionados puede repetirse. Los vasos con una sección incompleta o con laceración tienden a sangrar más profusamente debido a su incapacidad para retraerse y sufrir un espasmo. La lesión cerrada en una arteria rompe la integridad y la estructura de la pared. La gravedad de la lesión va desde una rotura mínima de la íntima a una disección focal o una lesión transparietal con trombosis o extravasación. Las lesiones cerradas pueden ser más indolentes en su presentación, pero dan lugar a los mismos resultados devastadores de los traumatismos penetrantes. Las arterias que están ancladas en una porción o segmento a lo largo de su trayecto a través del cuerpo son © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

más sensibles a la lesión cerrada por la fuerza de corte asociada a la aceleración y la desaceleración. Las fuerzas de cizallamiento asociadas a la lesión provocan a menudo una deformación de la pared vascular que puede causar una rotura transparietal o disección, con frecuencia en la porción proximal de la aorta descendente. Las arterias más pequeñas sometidas a fuerzas de corte (p. ej., arterias renales) presentan colgajos de íntima focales.

Seudoaneurisma/fístula arteriovenosa traumática Los falsos aneurismas o seudoaneurismas difieren de los aneurismas verdaderos por el hecho de que carecen de tres elementos normales de la pared arterial. La etiología más frecuente de los falsos aneurismas es el traumatismo, relacionado con intervenciones con catéter o lesiones. El traumatismo vascular de la pared arterial que en ocasiones da lugar a un falso aneurisma puede ser de naturaleza penetrante o cerrada. La infección complica el curso clínico del seudoaneurisma cuando hay una punción inadvertida de las arterias asociada a consumo de drogas, contaminación o diseminación secundaria tras una intervención percutánea o como consecuencia de la diseminación bacteriana en presencia de una anastomosis vascular protésica. Las fístulas arteriovenosas (FAV) son comunicaciones directas anómalas entre una arteria y una vena. Estas comunicaciones pueden ser yatrógenas, congénitas o adquiridas.

Signos de traumatismo vascular Los signos más llamativos de traumatismo vascular aconsejan una exploración e intervención quirúrgicas urgentes o inmediatas (cuadro 61-1). En muchos casos, estos pacientes acuden con shock sistémico y es mejor coordinar los esfuerzos reanimadores en el quirófano. Los signos menos patentes de lesión vascular (v. cuadro 61-1) requieren una mayor evaluación diagnóstica con el fin de planificar la intervención si es necesaria. Dependiendo del estado hemodinámico de los pacientes con signos leves de lesión vascular, la evaluación posterior puede incluir técnicas de imagen invasivas o no.

Shock hemorrágico El shock hemorrágico es un trastorno causado por la menor perfusión tisular debido a un reparto inadecuado de sangre oxigenada, lo que da lugar a un metabolismo anaeróbico, acidosis y alteraciones perjudiciales sobre la función celular. Como la hemorragia puede ser una complicación importante asociada al traumatismo vascular, es importante proporcionar información sobre los tipos de shock que se asocian a estas lesiones. Hay cuatro tipos de shock hemorrágico, y su gravedad depende de la cantidad de sangre perdida. Las características clínicas asociadas al grado de shock hemorrágico se describen en la tabla 61-1.

Lesión por isquemia/reperfusión La isquemia/reperfusión es un proceso patológico complejo en el que intervienen mecanismos intracelulares y extracelulares que dan lugar a cambios metabólicos, trombóticos e inflamatorios en el encéfalo, el intestino, el corazón, el riñón y el músculo esquelético. Un componente potencialmente devastador de la lesión por isquemia/reperfusión es el aumento paradójico de la lesión tisular asociado al restablecimiento del flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos. El síndrome mionefropáticometabólico lo describió Haimovici en algunos pacientes sometidos a revascularización de la extremidad inferior después de una isquemia aguda a finales de los años cincuenta, lo que proporciona una de las primeras observaciones clínicas publicadas de isquemia y reperfusión de la extremidad.5,6 Estos pacientes sufrieron una necrosis de la extremidad inferior y una insuficiencia renal inducida por mioglobina en presencia de pulsos palpables.

739

740 xantina oxidasa (O). La xantina deshidrogenasa utiliza el NAD+ como aceptor de electrones durante la oxidación de la xantina y la hipoxantina. El calor, la proteólisis y las sustancias reductoras como los compuestos sulfidrilo pueden transformar la forma D en O, que es incapaz de usar el NAD+ como aceptor de electrones. La forma O usa el oxígeno como aceptor de electrones y genera anión superóxido y peróxido de hidrógeno durante la oxidación de la hipoxantina y la xantina. Algunos investigadores han propuesto que la activación de las proteasas mediada por el calcio convierte la forma deshidrogenasa en la forma oxidasa.

Cuadro 61-1  Signos duros y blandos de lesión vascular Signos duros

Capítulo 61

Hemorragia pulsátil Hematoma en expansión o pulsátil Pulso distal ausente Signos de isquemia distal (seis P*) Estremecimiento palpable o soplo audible

Signos blandos

Herida cercana a vaso conocido Hematoma estable Antecedente de hemorragia Déficit nervioso periférico

LESIÓN POR REPERFUSIÓN

En la lesión por reperfusión hay componentes metabólicos, trombóticos e inflamatorios. El grado en el cual la reperfusión restaura la integridad tisular o exacerba la lesión isquémica depende sobre todo de la duración de la isquemia. Es de hecho paradójico que la isquemia moderada seguida de la reperfusión pueda causar una lesión tisular postisquémica más fulminante que la isquemia sola. Sin embargo, sin reperfusión, la pérdida de la función en el encéfalo, el intestino, el corazón o la extremidad puede tener un resultado más catastrófico que el observado con la reperfusión. El endotelio vascular cumple una función importante en la modulación de la respuesta tisular a la reperfusión. La generación de metabolitos reac­ tivos del oxígeno mediante las vías dependientes de la xantina oxidasa y mediadas por el calcio durante la reperfusión contribuye a la lesión local, la permeabilidad vascular y las señales autocrinas y paracrinas. La mayor generación de metabolitos reactivos del oxígeno durante la reperfusión reduce la producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandinas (PG), lo que contribuye a alterar el tono vascular. Las menores concentraciones endoteliales de ATP dan lugar a una pérdida de la aposición de las monocapas endoteliales, lo que desencadena un incremento de la permeabilidad vascular y un descenso del tono vascular. Es la inducción de la síntesis o depósito de mediadores inflamatorios proteínicos, el menor tono vascular y la aposición de células endoteliales (CE) lo que lleva al desarrollo del fenómeno de falta de reflujo. Las células sanguíneas (macrófagos, linfocitos, neutrófilos, mastocitos, plaquetas) llevan mediadores inflamatorios a los tejidos reperfundidos. También se cree que elementos no celulares, como el sistema del complemento, las especies reactivas del oxígeno (ROS), el óxido nítrico y las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias modulan el escenario complejo de la lesión por reperfusión. Se piensa que la lesión por isquemia/reperfusión se manifiesta en la clínica en forma de desarrollo de arritmias cardíacas, la evolución del accidente cerebrovascular, el paso de bacterias a través de la pared intestinal después de la revascularización, la disfunción orgánica temprana tras el trasplante y el síndrome compartimental.

*Dolor (pain en inglés), palidez, sin pulso, parestesias, poiquilotermia, parálisis.

Uno de los componentes más graves de la lesión por isquemia/reperfusión, la reducción paradójica del flujo sanguíneo tras una restauración de la perfusión, se describió en un principio como fenómeno de falta de reflujo en el encéfalo,7 y May et al. describieron el mismo fenómeno 10 años después en colgajos de piel.8 Estos investigadores tipificaron la tumefacción celular, la agregación intravascular de los componentes celulares de la sangre (plaquetas, neutrófilos) y la fuga de líquido intravascular al espacio intersticial como mecanismos básicos en función de los cuales el flujo tisular disminuye durante la reperfusión, lo que proporciona la primera prueba histológica que apoya la existencia del fenómeno de falta de reflujo. Desde una perspectiva bioquímica, es útil exponer este proceso en función de sus componentes: lesión isquémica y lesión por reperfusión. LESIÓN ISQUÉMICA

La tolerancia a la isquemia tisular es de diferente nivel en los diversos órganos y dicho nivel depende de la demanda metabólica basal del tejido. La isquemia crítica del músculo esquelético humano en condiciones normotérmicas es mayor de 2 h, mientras que el yeyuno sufre cambios histológicos pasados unos 30 min de isquemia. El menor reparto de oxígeno al tejido da lugar a una menor producción de energía mitocondrial (síntesis de trifosfato de adenosina [ATP] mediante fosforilación oxidativa) y una reducción llamativa de los depósitos celulares de energía (contenido de ATP). Los depósitos inadecuados de energía dan lugar a trastornos en la homeostasis celular de los iones, la activación de las hidrolasas y aumentos de la permeabilidad de las membranas celulares. A medida que progresa la isquemia, hay un incremento logarítmico de la homeostasis iónica adversa y de la activación de hidrolasas. A la vez que se degrada el ATP, los lisosomas celulares dejan escapar iones de hidrógeno y las células aumentan su actividad glucolítica, lo que provoca una acidosis celular. La acidosis reduce la función de la Na+/ K+-ATPasa y de otras enzimas responsables del manejo de la homeostasis iónica celular, lo que aumenta a su vez las concentraciones citosólicas de Na+ y Ca2+. Las mayores concentraciones de Ca 2+ activan las fosfolipasas (especialmente a la fosfolipasa A2) y las proteasas (calpaínas), que potencian la lesión tisular. Las fosfolipasas y las calpaínas activadas degradan respectivamente las porciones fosfolipídicas de la membrana y las proteínas del citoesqueleto, exacerbando así la lesión tisular. Durante la isquemia se producen acontecimientos clave que determinan el estado para el empeoramiento de la lesión durante la reperfusión. Uno de ellos es la conversión de la xantina deshidrogenasa (D) en

Síndrome compartimental El síndrome compartimental agudo es una urgencia quirúrgica. El síndrome compartimental puede definirse como un aumento de la presión tisular en un espacio miofascial cerrado, lo que altera la microcirculación y conduce a una lesión isquémica neuromuscular irreversible.9 El síndrome compartimental agudo suele producirse después de un traumatismo de la extremidad inferior. La descompresión urgente mediante fasciotomías abiertas y extensas es el tratamiento de elección. La manifestación clínica cardinal es el dolor intenso, mayor de lo que sería de esperar por la lesión original. El dolor puede exacerbarse con la extensión pasiva de los tendones que cruzan el compartimento sintomático o surgir de los músculos que están dentro

TABLA 61-1 Clasificación del shock hemorrágico COMPENSADO (I)

LEVE (II)

MODERADO (III)

INTENSO (IV)

Sangre perdida (ml)

<1.000

1.000-1.500

1.500-2.000

>2.000

Frecuencia cardíaca (latidos/min)

<100

>100

>120

>140

Presión arterial

Normal

Cambio ortostático

Hipotensión acentuada

Hipotensión significativa

Relleno capilar

Normal

A veces tardío

Habitualmente tardío

Tardío

Frecuencia respiratoria

Normal

Aumento leve

Taquipnea moderada

Taquipnea significativa

Diuresis

>30 ml/h

20-30 ml/h

5-20 ml/h

Anuria

Estado mental

Normal o agitado

Agitado

Confuso

Letárgico y obnubilado

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TÉCNICA DE FASCIOTOMÍA

No existe ningún método de fasciotomía para todas las indicaciones. Muchos especialistas han tanto aconsejado como denostado la fasciotomía a través de incisiones limitadas en la piel. La base en la que se apoyan las incisiones limitadas en la piel es la idea de que la fascia es el tejido constrictivo limitador, mientras que la piel contribuye al taponamiento en ciertos casos. La fasciotomía con incisiones limitadas en la piel se asocia a una mínima o nula morbilidad. La infección es menos probable y esta técnica no deja grandes heridas abiertas que puedan complicarse en el marco del tratamiento anticoagulante. En la ejecución de la fasciotomía limitada, la piel no se corta a lo largo de la extremidad. Mediante dos o tres incisiones verticales cortas puede identificarse la fascia y cortarse. Son necesarias incisiones largas en la piel cuando hay una tumefacción masiva y cuando en la exploración clínica, la piel contribuye al proceso constrictivo. Las incisiones se planifican de tal modo que no se expongan las reparaciones vasculares ni nerviosas. En la incisión larga medial posterior, es necesario liberar el compartimento profundo retrayendo los músculos gastrocnemio y sóleo. En la incisión anterolateral, la fascia se corta y se separan los músculos extensor de los dedos y peroneo allí donde puede verse el nervio peroneo profundo. En las extremidades superiores, las incisiones se realizan justo proximales a la muñeca y hasta el codo.

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Lesión vascular torácica Con el corazón, los grandes vasos, los vasos braquiocefálicos y la aorta descendente dentro de los confines del tórax, la mortalidad tras la lesión vascular se asocia a una hemorragia exanguinante en la escena. El hemotórax asociado al traumatismo penetrante puede tratarse con un tubo de tórax, pero si se afectan estructuras vasculares importantes, la supervivencia del paciente depende en gran medida de si hay una hemorragia libre o un hematoma contenido. Se calcula que alrededor del 80% de los pacientes que sufren un traumatismo cerrado en la aorta morirán en la escena del accidente.11

Caja torácica/cardíaca Las heridas penetrantes en la «caja» torácica o cardíaca son preocupantes por la posible lesión del corazón, el árbol bronquial, el esófago y los grandes vasos. Las lesiones de estas estructuras pueden ser devastadoras y el retraso en el diagnóstico tiene consecuencias mórbidas. La caja torácica está limitada por el nivel de la salida torácica por arriba, las líneas medioclaviculares en los bordes laterales y el borde costal por abajo. Estas heridas deben explorarse por vía quirúrgica. Debe suponerse que todas las lesiones precordiales penetrantes que se producen entre las líneas del pezón en los bordes laterales, las

FIGURA 61-1  Lesión de la aorta torácica y lesiones no vasculares asociadas. La imagen de tomografía computarizada (TC) espiral torácica muestra la sección aórtica 2 cm distal (rodeada por un círculo) al origen de la arteria subclavia, con seudoaneurisma torácico traumático alrededor y una rotura intraparenquimatosa en el pulmón derecho (flecha).

clavículas por arriba y el epigastrio por debajo afectan al corazón has­ ta que se excluya. AORTA TORÁCICA

La rotura traumática aórtica es un problema clínico devastador que es difícil de tratar debido a la necesidad de abordar la reparación aórtica en concierto con el tratamiento de lesiones asociadas complejas de sistemas orgánicos no vasculares (fig. 61-1). La evolución natural de la sección aórtica es relativamente autoselectiva, de modo que una mayoría significativa de los pacientes sufren una exanguinación en la escena. De aquellos que llegan vivos al hospital, más del 38% mueren en gran medida debido a las lesiones asociadas.12 Fabian et al. estiman la incidencia de roturas aórticas traumáticas en EE. UU. entre 7.500 y 8.000 pacientes al año; alrededor de 1.000 a 1.500 de estos pacientes llegan vivos a los hospitales.13 Cincuenta centros tardaron 2,5 años en generar 274 pacientes para dar este informe prospectivo.Esto da una media de más de dos pacientes al año por centro.A pesar del bajo volumen, el análisis actual revela que de entre el 9 y el 19% de los que llegan vivos al hospital,14 alrededor del 30% morirán en las siguientes 6 h y en total, el 50% antes de 24 h.15 Hasta hace poco la intervención quirúrgica abierta de estas lesiones traumáticas precisaba una toracotomía, anticoagulación y la aplicación de una pinza aórtica. Estas maniobras quirúrgicas tenían el riesgo de exacerbar lesiones asociadas y lesiones de la médula espinal.13,16,17 La derivación aórtica proximal a distal usando una derivación de Gott, una derivación de las cavidades izquierdas con circuitos heparinizados y circulación extracorpórea (CEC) puede reducir significativamente la probabilidad de una paraplejía.18,19 De este modo, el estado actual de la rotura aórtica traumática y la reparación tradicional no es el ideal. Los avances en las técnicas de reparación endovasculares por rotura traumática han dado lugar a un cambio importante en el enfoque terapéutico de esta entidad clínica devastadora.20-22 Este cambio de abordaje se basa en la mejora de la mortalidad asociada a la reparación mediante técnicas endovasculares frente a abiertas en los pacientes con traumatismos múltiples23 (fig. 61-2). Abordaje quirúrgico abierto

La reparación abierta puede lograrse mediante pinzado directo o con apoyo circulatorio (derivación en el lado izquierdo del corazón con conductos heparinizados, CEC o derivación femorofemoral).19,24,25 La exposición óptima de la aorta torácica se obtiene por medio de una toracotomía posterolateral con una incisión en el cuarto espacio intercostal. El cayado aórtico puede controlarse con un pinzado entre la carótida izquierda común y la subclavia izquierda o justo distal a la arteria subclavia izquierda. La aorta torácica descendente se controla en su zona distal inmediatamente después de la lesión traumática para evitar sacrificar las arterias intercostales. La aorta puede repararse entonces con sutura directa o interposición de injerto.

Capítulo 61  Traumatismo vascular

de él. Entre otras manifestaciones clínicas, la primera suele ser la hipoestesia, seguida de una distensión compartimental y debilidad muscular en los estadios posteriores. La necesidad de una intervención rápida y los beneficios de la descompresión quirúrgica oportuna exigen un elevado índice de sospecha y una evaluación clínica eficaz que lleve al diagnóstico. La evaluación clínica puede apoyarse en medidas de la presión compartimental, en la que se introduce una aguja en el compartimento y se monitoriza la presión usando un transductor de presión. La presión que indica una necesidad de fasciotomía no se ha establecido de forma universal, aunque una presión mayor de 30 mmHg se acepta ampliamente como anómala. Otros autores aconsejan un umbral que se relacione con la presión arterial diastólica, de modo que las presiones compartimentales menores de 30 mmHg de la presión diastólica indican la necesidad de hacer una fasciotomía. Una revisión reciente de 10 años de la incidencia de síndrome compartimental en un centro traumatológico maduro de nivel I indicó que después de un traumatismo de la extremidad inferior, el 2,8% de los pacientes necesitó una fasciotomía. Una regresión logística escalonada identificó la presencia de lesión vascular (arterial, venosa o combinada), la necesidad de transfusiones de concentrados de eritrocitos, la fractura abierta en el hombre, la luxación del codo o la rodilla y la edad menor de 55 años como factores predictivos independientes de la necesidad de realizar una fasciotomía tras un traumatismo de la extremidad. La lesión arterial y venosa combinada dio lugar a una fasciotomía en el 42% de los pacientes.10

742

Capítulo 61

FIGURA 61-2  Rotura de la aorta torácica. A. Aortografía torácica que ilustra un seudoaneurisma de 4 cm (rodeado por un círculo) en la aorta torácica descendente, a 2 cm de la arteria subclavia. B. Aortografía después del despliegue de la endoprótesis que no revela ninguna fuga interna ni extravasación.

Abordaje endovascular

Los centros traumatológicos equipados con equipos radiológicos fijos o móviles con brazos en C y equipo angiográfico en los quirófanos serían lo ideal. Esto ofrece a los pacientes la oportunidad de ser tratados de su lesión vascular(es) por medio de un corte abierto o por vía percutánea en un marco donde las intervenciones quirúrgicas por lesiones asociadas también pueden tratarse si está indicado en ese momento.26 Aunque no se ha diseñado específicamente para tratar las secciones de la aorta torácica, el uso de manguitos de extensión aórtica abdominal endoluminal ha resultado factible desde el punto de vista técnico en varias series pequeñas.26-28 Esto ha sido particularmente evidente en sujetos jóvenes con aortas de tamaño normal. Hay que preparar el campo muy bien, ya que puede realizarse una intervención urgente por lesiones abdominales o torácicas mientras el paciente está anestesiado. Los pacientes deben colocarse en decúbito supino en la mesa de rayos X adecuada, con una ligera rotación hasta una posición en decúbito. Esta orientación del paciente proporciona acceso a los vasos femorales e ilíacos y a la aorta abdominal si es necesario. El diámetro de las endoprótesis debe ser al menos un 20% mayor que el obtenido en la angiografía por tomografía computarizada (ATC). Al contrario que el tratamiento de los pacientes con aneurismas degenerativos, el diámetro proximal aórtico de la aorta lesionada está más a menudo entre 18 y 26 mm. Un tamaño demasiado grande puede dar lugar al colapso de la endoprótesis.29 A veces, el radio de giro del cayado de los pacientes jóvenes puede ser demasiado estrecho para el alambre de Lunderquist. El menor endoinjerto torácico comercializado en EE. UU. es el dispositivo Gore TAG de 26 mm de diámetro. Nosotros hemos usado las extensiones de endoinjerto torácico proximal y distal Zenith TX2, los endoinjertos torácicos Gore TAG y las extensiones Medtronic de endoinjertos aórticos. La colocación precisa de la endoprótesis puede facilitarse ajustando la presión arterial media a 70 mmHg durante la implantación. Dependiendo de la frecuencia cardíaca del paciente, el dispositivo que se vaya a implantar y las lesiones asociadas, puede administrarse por vía i.v. adenosina para inducir una bradicardia o asistolia transitorias inmediatamente antes de desplegar el injerto. Debe realizarse una angiografía después de desplegar la endoprótesis para asegurar que se ha excluido el falso aneurisma. Tras extraer los sistemas introductores se repara la arteriotomía en la arteria femoral. Antes del alta, a los 3 meses, a los 6 meses y después una vez al año se realiza una tomografía computarizada (TC). La anticoagulación sistémica debe utilizarse de forma selectiva para evitar las complicaciones tromboembólicas asociadas a la oclusión transitoria de los vasos femorales y las manipulaciones del cable o del catéter en el cayado aórtico. Este es a menudo un aspecto importante en los pacientes con lesiones asociadas extensas, en particular en aquellos con un traumatismo craneal asociado. VENA CAVA TORÁCICA

La vena cava superior se forma por la confluencia de las venas braquiocefálicas izquierda y derecha en la región superior del mediastino a la altura del primer cartílago costal derecho. Desciende 5 a 7 cm hasta donde entra en la cara posterior de la aurícula derecha en el tercer cartílago costocondral. La vena cava inferior (VCI) entra en el tórax a la

altura de T8 y tiene un trayecto posterior corto hasta la aurícula derecha. Debido a la localización y los segmentos cortos de estas estructuras, la vena cava intratorácica pocas veces sufre una lesión traumática. La baja presión del sistema y la distensibilidad de los vasos hacen que el traumatismo cerrado sea pocas veces causa de la lesión. La lesión penetrante en el tórax o la lesión yatrógena son las causas más frecuentes. El taponamiento cardíaco puede ser una presentación frecuente tras la lesión de la vena cava torácica debido a la extensión pericárdica y el envolvimiento de las porciones proximales de los vasos antes de entrar en el corazón. Las lesiones simples aisladas de la vena cava torácica pueden tratarse mediante una venorrafia lateral. En estas circunstancias pueden usarse pinzas con oclusión parcial o la oclusión al flujo de entrada temporal para facilitar la reparación.30 Las lesiones complejas de la vena cava o las lesiones asociadas del corazón pueden precisar CEC o injertos de interposición para la exposición y la reparación. VASOS PULMONARES

El traumatismo de las arterias pulmonares principales derecha o izquierda es sumamente infrecuente y se encuentra de forma casi exclusiva después de una lesión traumática penetrante. Algunos informes de casos clínicos han descrito lesiones traumáticas cerradas de las arterias pulmonares principales, pero esto es sumamente infrecuente.31 Como en muchas lesiones de los grandes vasos, el taponamiento cardíaco o el hemopericardio son los hallazgos de presentación más frecuentes. El diagnóstico suele hacerse en el quirófano durante una toracotomía empírica por un hemopericardio. Pueden verse lesiones vasculares pulmonares distales más allá del mediastino después de un traumatismo cerrado y penetrante. La lesión vascular extensa o la lesión significativa de la región hiliar pueden exigir una neumectomía, lo que conlleva una mortalidad significativamente alta en situaciones de traumatismos.32

Traumatismo vascular carotídeo y vertebral Traumatismo penetrante de arteria carótida Las heridas punzantes o por proyectiles de alta velocidad son responsables de la gran mayoría de las lesiones civiles penetrantes de la arteria carótida. Los pacientes suelen ser hombres jóvenes y sanos, y el consumo de alcohol o drogas ilegales suele precipitar la lesión. Los estudios han demostrado que las lesiones carotídeas se producen en alrededor del 17% de todos los traumatismos penetrantes del cuello.33 La lesión de la arteria carótida primitiva (ACP) es más frecuente que las lesi­ones de la carótida interna. La lesión yatrógena de la arteria carótida suele deberse a intentos de colocación de un catéter venoso central. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Con las lesiones penetrantes del cuello, la profundidad, localización y presencia o ausencia de signos duros o blandos de traumatismo vascular determinan la progresión y trayectoria de la asistencia. Si la lesión penetrante no ha violado al músculo platisma, no se aconseja ninguna intervención quirúrgica inmediata. La presencia de signos blandos de lesión vascular en este escenario puede exigir más pruebas diagnósticas de imagen para excluir una lesión oculta. Si la lesión atraviesa el platisma o hay signos duros de lesión vascular no deben retrasarse la intervención quirúrgica ni el estudio diagnóstico (p. ej., ATC).

743 Pruebas de imagen

El cuello se divide en tres zonas anatómicas de lesión (cuadro 61-2). La zona I comprende la zona desde la salida torácica (el nivel de la escotadura yugular) hasta el cartílago cricoides, la zona II empieza a la altura del cartílago cricoides y termina en el ángulo de la mandíbula y la zona III se extiende desde el ángulo de la mandíbula hasta la base del cráneo. La división en zonas se basó en las relaciones anatómicas de las estructuras neurovasculares y aerodigestivas, así como en el abordaje quirúrgico para la exposición.

En las lesiones en las zonas I y III, a los pacientes con estabilidad hemodinámica y neurológica se les suele realizar una angiografía con catéter o una ATC para diagnosticar o definir la presencia y localización de la lesión en estas zonas anatómicas complejas. Las lesiones vasculares de la zona III son con frecuencia adecuadas para la embolización con bobina o las endoprótesis. Las lesiones de las zonas I y III, similares a las de zona II, suelen precisar una evaluación de la nasofaringe y de la vía aerodigestiva superior a través de una laringoscopia, una broncoscopia y una esofagoscopia rígida con el fin de diagnosticar lesiones ocultas. Las lesiones concomitantes de las estructuras no vasculares conllevan una morbilidad significativa si no se identifican pronto.

Lesiones en la zona II

ABORDAJE QUIRÚRGICO/TRATAMIENTO QUIRÚRGICO ABIERTO

CONSIDERACIONES ANATÓMICAS

En los pacientes estables, el tratamiento de las lesiones de la zona II del cuello es origen de cierto debate entre los centros traumatológicos. Todas las lesiones de la zona II se exploraban habitualmente por vía quirúrgica debido a la mejora de la mortalidad obtenida con la intervención quirúrgica inmediata, a diferencia de la intervención tardía o expectante.34 La facilidad relativa de la exposición quirúrgica en la zona II y la baja morbilidad de la operación, junto a las muchas estructuras vitales que pasan a través de esta región, la convirtieron en la piedra angular del tratamiento durante muchos años, a pesar de la elevada frecuencia de exploraciones negativas. Con los avances de las pruebas de imagen diagnósticas, la exploración selectiva se ha hecho más popular en los pacientes estables. De este modo, la decisión de si es necesaria o no la exploración quirúrgica puede basarse en una evaluación diagnóstica adicional y pruebas de imagen para confirmar o excluir la lesión vascular. Esta evaluación incluye habitualmente exploraciones físicas seriadas, esofagoscopia, broncoscopia y estudios de imagen (es decir, angiografía con catéter, ATC, angiografía por resonancia magnética [ARM] o ecografía dúplex) cuando se sospecha una lesión vascular.33,35-37 Los centros que han utilizado la angiografía para evaluar lesiones penetrantes en el cuello en pacientes con estabilidad hemodinámica han encontrado que solo el 13-17% de ellos tienen lesiones vasculares importantes (carotídeas y vertebrales) que

Cuadro 61-2  Estructuras anatómicas en cada zona del cuello Zona I

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Lesiones en las zonas I y III

Cayado aórtico Vasos subclavios Zona proximal de arterias carótidas Venas yugulares Tráquea Esófago Nervio vago Arterias vertebrales Conducto torácico Glándula tiroidea

Zona II

Arterias carótidas primitivas (ACP) Venas yugulares internas Arterias vertebrales Vena yugular externa Laringe/cuerdas vocales Esófago Nervio vago

Zona III

Arterias carótidas interna y externa Glándulas salivales y parótidas Pares craneales IX-XII

La exposición quirúrgica del cuello difiere mucho en función de la zona de lesión. La exposición de una lesión de la zona II es sencilla y suele lograrse mediante una incisión oblicua estándar a lo largo del borde anterior del esternocleidomastoideo. Esto aporta una exposición adecuada y una fácil accesibilidad a la vaina carótida y su contenido neurovascular. Los abordajes quirúrgicos a las lesiones de las zonas I y III pueden ser más complicados y difíciles. Para obtener un control vascular proximal adecuado y su exposición, las lesiones vasculares dentro de la zona I requieren con frecuencia una esternotomía media o una incisión supraclavicular de tipo «trampilla» además de la incisión oblicua cervical estándar. Las lesiones de la zona III pueden precisar una extensión cefálica de la exposición para conseguir el control vascular distal. No son infrecuentes maniobras como la deslocalización o resección parcial de la mandíbula, especialmente en las lesiones altas en la zona III. Puede conseguirse el control temporal de la hemorragia en o cerca de la base del cráneo mediante la inserción e inflado de un catéter de Fogarty en el vaso dañado.38 TRATAMIENTO ENDOVASCULAR

Aunque el tratamiento endovascular es menos frecuente en la lesión carotídea cerrada, ha proporcionado resultados algo prometedores en el tratamiento del traumatismo carotídeo penetrante, especialmente en las lesiones de la zona I y la zona alta III (arteria carótida interna [ACI]).39,40 Las lesiones de la ACI (seudoaneurismas y disecciones), aunque infrecuentes, aconsejan tradicionalmente una reconstrucción anatómica para impedir lesiones neurológicas isquémicas devastadoras. La operación en la zona alta del cuello es muy exigente desde el punto de vista técnico y puede asociarse a lesiones de nervios craneales; de este modo, la endoprótesis endovascular y la colocación de espirales podría limitar el daño yatrógeno asociado a la exploración abierta. Revisiones recientes han demostrado que las endoprótesis en los seudoaneurismas traumáticos de la ACI consiguen buenos resultados en los pacientes con síntomas neurológicos después de un traumatismo.41,42 Deben considerarse los episodios tromboembólicos asociados a la colocación de las endoprótesis, la posibilidad de formar una hiperplasia de la íntima y la reestenosis. La tortuosidad anatómica del vaso puede impedir cruzar de forma segura la lesión traumática con una guía. Una revisión retrospectiva reciente de 113 pa­ cientes con lesiones carotídeas cerradas o penetrantes mostró una permeabilidad a corto plazo prometedora (hasta 2 años) de las endoprótesis carotídeas (80%).43

Lesión cerrada de arteria carótida y vertebral La lesión cerrada de arteria carótida y vertebral (LCACV) se diagnostica más o menos en 1 de cada 1.000 pacientes.44 Aunque la LCACV se considera infrecuente, sin una asistencia rápida y adecuada, la isquemia cerebral se sitúa entre el 40 y el 80% y la mortalidad entre el 25 y el 60%.44,45 Las LCACV varían en su mecanismo y localización; las fracturas de la base del cráneo, por ejemplo, pueden producir una contusión en la porción intrapetrosa o cavernosa de la ACI. El traumatismo cerrado de la arteria carótida puede inducirse mediante tracción, torsión o

Capítulo 61  Traumatismo vascular

La angiografía con catéter sigue siendo la prueba de referencia para evaluar las lesiones vasculares, independientemente de su etiología. El beneficio de la angiografía sobre otras modalidades diagnósticas por imagen es la capacidad de realizar una intervención terapéutica durante la evaluación. Con los avances en las pruebas de imagen no invasivas, modalidades como la TC helicoidal con escáneres en filas de múltiples detectores y la ecografía Doppler en color han creado medios rápidos y accesibles de diagnóstico de la lesión vascular.

exigen una reparación.33,37 Debido a ello, algunos han empezado a aconsejar la angiografía solo en casos de sospecha de lesión vascular y se han pasado por alto muy pocas lesiones con este método. Estudios más recientes han aconsejado también la TC como complemento a la exploración física en las lesiones del cuello de la zona II, pero la angiografía sigue siendo la prueba de referencia.

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Capítulo 61

efecto de corte en el cuello. También se han descrito LCACV tras la estrangulación y la asfixia.45 Varios autores han propuesto signos, síntomas o patrones de lesión que deben plantear la sospecha de LCACV.44,46,47 Las fracturas de la base del cráneo, el macizo facial medio, la mandíbula y la columna cervical se asocian a LCACV y suscitan una preocupación saludable. El traumatismo cerrado significativo del tórax y del cuello en un paciente con una escala del coma de Glasgow de ocho o menos representa otro escenario clínico que aconseja una mayor investigación. Obsérvese que estas lesiones también pueden tener una presentación insidiosa, de modo que en un paciente con una escala del coma de Glasgow superior a ocho pero con un mecanismo de riesgo alto (accidente de vehículo a motor o lesión por desaceleración) o traumatismo en la cara y el cuello, debe sospecharse una LCACV. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

En la mayoría de las situaciones urgentes, la ATC con múltiples detectores sigue siendo la primera herramienta para evaluar las lesiones carotídeas porque a menudo puede realizarse de forma rápida en la sala de urgencias o cerca de ella. La idoneidad de la antigua ATC helicoidal de un solo corte estaba limitada por sus sensibilidades y especificidades del 68 y 67%, respectivamente.48 Sin embargo, varios estudios han demostrado la eficacia de la ATC de múltiples cortes y 16 canales en el diagnóstico de la LCACV,44,49 con sensibilidades y especificidades mayores del 94%. La naturaleza algo sutil de la lesión carotídea cerrada convierte a la angiografía por sustracción digital (ASD) en la prueba de referencia en el diagnóstico de la lesión carotídea cerrada. Las pruebas de imagen mediante ATC pueden verse menoscabadas en situaciones donde haya artefactos metálicos (metralla, placas, prótesis, etc.). Aunque la ASD es un método invasivo, no solo muestra la extensión y gravedad de la lesión vascular sino que también proporciona información sobre la integridad de la circulación cerebral. La angiografía por resonancia magnética es otra técnica segura y no invasiva que puede proporcionar datos sobre la forma de los vasos y el flujo sanguíneo. Su precisión en el diagnóstico de la LCACV puede rivalizar con la de la ATC, pero el tiempo que requiere el estudio, la difícil monitorización del paciente durante el estudio y su alto coste limitan su uso.45 La ecografía dúplex se utiliza más en el traumatismo carotídeo penetrante, pero no es lo suficientemente sensible como modalidad de cribado en la LCACV.44 CLASIFICACIÓN DE LA LESIÓN CAROTÍDEA CERRADA: LA ESCALA DE DENVER

La escala de Denver (tabla 61-2) se ha aceptado y usado ampliamente para clasificar la lesión carotídea cerrada.50 Se empleó para estandarizar y dirigir la asistencia para los diferentes grados de lesión vascular en función de los hallazgos de la ATC multiplano o la ASD. Las lesiones de los grados I a IV suelen aconsejar la anticoagulación como piedra angular del tratamiento, y considerar la intervención quirúrgica si hay alguna contraindicación a la anticoagulación o algún deterioro neurológico adicional. La lesión del grado V, que representa una sección completa con extravasación, se trata de forma más adecuada mediante una intervención quirúrgica, ya sea un abordaje endovascular o abierto.

TABLA 61-2 TIPO/GRADO

 Escala de Denver para la lesión carotídea cerrada HALLAZGOS Y CRITERIOS RADIOLÓGICOS Y ANGIOGRÁFICOS

I

Irregularidad de la pared vascular o disección/hematoma intraparietal con < 25% de estenosis luminal

II

Presencia de trombo intraluminal, elevación de colgajo de íntima o disección/hematoma intraparietal con ≥ 25% de estenosis luminal

III

Presencia de seudoaneurisma

IV

Oclusión vascular

V

Sección completa con extravasación

Tomado de Biffl WL, Moore EE, Offner PJ, et al: Blunt carotid arterial injuries: Implications of a new grading scale. J Trauma 47:845–853, 1999.

TRATAMIENTO CLÍNICO

A pesar de la mayor conciencia en la existencia de la lesión carotídea cerrada, no existe acuerdo en el mejor enfoque terapéutico. Los datos acumulados indican que el tratamiento conservador con tratamiento antitrombótico con heparina evita el infarto cerebral. De forma análoga, el tratamiento antiagregante y la anticoagulación con warfarina (cociente normalizado internacional [INR] de 2-3) mostraron la misma eficacia en cuanto a la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular tras una LCACV.45,51 En un análisis reciente de la base de datos traumatológica nacional se realizó una comparación de la independencia funcional tras la LCACV en los pacientes tratados de forma conservadora (anticoagulación y/o antiagregantes) comparados con los tratados de forma quirúrgica (tratamiento abierto y endovascular).52 No hubo ninguna diferencia en el resultado funcional en estos pacientes, independientemente de la intervención conservadora o quirúrgica. La única diferencia demográfica entre los grupos fue la mayor puntuación de la lesión en los pacientes sometidos a una reparación endovascular. En la mayoría de los estudios, la LCACV en las zonas con acceso quirúrgico se trató de forma quirúrgica; sin embargo, la gran mayoría de las LCACV se producen en zonas difíciles desde el punto de vista quirúrgico dentro del conducto carotídeo o del agujero transverso. Tales localizaciones dificultan los métodos quirúrgicos estándar para la trombectomía o la reconstrucción.53

Lesión venosa en el cuello La lesión venosa cervicotorácica importante puede tener una complejidad añadida a la situación traumática, especialmente cuando hay una lesión arterial concomitante. La hemorragia venosa puede controlarse con una presión directa y en escenarios de hemorragia problemática, pueden ligarse las venas braquiocefálica, yugular interna o subclavia con una impunidad relativa. Si puede conseguirse la reparación primaria sin afectar a más del 50% del vaso dañado, será adecuada una venorrafia lateral. La reparación o reconstrucción debe hacerse siempre en presencia de una hipertensión venosa obvia o en una de las venas braquiocefálicas o yugular interna si hay una lesión bilateral.

Lesiones vasculares abdominales La lesión vascular abdominal representa el 5 al 25% de todas las lesiones traumáticas abdominales54 y conlleva una mortalidad del 31 al 87%.55 Con el traumatismo penetrante, que es con diferencia la etiología más frecuente de lesión vascular traumática (> 90% de los casos), cualquier lesión penetrante en el tórax desde la parte superior del muslo hasta el nivel de los pezones deberá generar una alta sospecha de lesión vascular.56 La mayoría de los pacientes con una lesión vascular abdominal importante acuden con un hematoma retroperitoneal contenido o parcialmente contenido. Los pacientes que sufren una hemorragia intraperitoneal libre importante mueren con frecuencia en la escena de la lesión. Los pacientes con hemorragia retroperitoneal o intraabdominal libre que llegan al hospital suelen presentarse con una hipotensión profunda en shock hemorrágico de la clase IV.56 La incidencia de lesión arterial y venosa es similar y depende de la localización, la fuerza y el mecanismo de la lesión. La asociación del traumatismo vascular abdominal con asalto y conducta agresiva es responsable de un shock en el 90-95% de los casos.55 Cuando hay una lesión vascular en el abdomen, la aorta y la VCI son las que más se lesionan: el 25 y el 33%, respectivamente.57 La mortalidad global por lesiones vasculares abdominales penetrantes es del 45%, pero las lesiones asociadas de la aorta abdominal, las venas hepáticas, la vena cava retrohepática o la vena porta pueden aumentar hasta el 90%.35,54 A pesar de nuestros avances en la tecnología y las técnicas quirúrgicas y médicas, no se ha producido ningún cambio significativo en la mortalidad asociada al traumatismo vascular abdominal en los últimos 20 a 30 años. Esto refleja el potencial mortal de estas lesiones y el hecho de que los pacientes que acuden en shock con lesión vascular continúan teniendo una elevada mortalidad.58

Presentación clínica y evaluación De aquellos pacientes con lesión vascular abdominal que llegan al hospital, alrededor del 14% perderán las constantes vitales en el camino; de este modo, la reducción al mínimo del tiempo transcurrido entre la lesión y la asistencia médica puede dar lugar a una mejora significativa de los resultados.59 Además del tiempo prehospitalario, la presentación

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HEMATOMAS RETROPERITONEALES

Los hematomas retroperitoneales se producen en más del 90% de las lesiones vasculares abdominales.59 El retroperitoneo se divide en tres zonas principales de lesión: la zona I es el retroperitoneo central o medio, la zona II engloba el espacio perinéfrico y la zona III, el retroperitoneo pélvico. El tratamiento de los hematomas retroperitoneales varía en función de la localización anatómica y del mecanismo de lesión. Las lesiones de la zona I exigen una exploración en busca de lesiones penetrantes y cerradas debido a las estructuras vasculares importantes que residen en ella y a las consecuencias implacables del retraso del diagnóstico de esta lesión. El mesocolon transverso subdivide esta zona en los espacios supramesocólico central e inframesocólico. Los hematomas en el espacio supramesocólico central se desarrollan por detrás del epiplón menor y empujan el estómago hacia delante. Estos hematomas se deben a la lesión de la aorta suprarrenal, el eje celíaco, la porción proximal de la arteria mesentérica superior (AMS) o la porción proximal de las arterias renales. De este modo, para la exploración quirúrgica, el control proximal de la aorta debe obtenerse a la altura del diafragma y la exposición llevarse a cabo con una rotación visceral medial hacia el lado izquierdo (maniobra de Mattox). Los hematomas inframesocólicos centrales presentes por detrás de la raíz del mesenterio del intestino delgado son una consecuencia de la lesión en la aorta infrarrenal o la VCI. La exposición se obtiene a través de una abertura retroperitoneal en la línea media y el control de la aorta se consigue por encima del eje celíaco. Los hematomas de la zona II retroperitoneal suelen deberse a una lesión de los vasos o el parénquima renal. Todos los hematomas de la zona II secundarios a un traumatismo penetrante precisan una exploración quirúrgica por el riesgo de laceración vascular. Los hematomas estables de la zona II tras un traumatismo cerrado se tratan mejor de forma conservadora porque la exploración conlleva una abertura en la fascia de Gerota, que en estas condiciones tiene una elevada probabilidad de causar una lesión adicional a un riñón ya dañado. Los hematomas retroperitoneales pélvicos, o hematomas de la zona III, suelen tratarse de forma conservadora. La lesión del vaso ilíaco o su sospecha constituyen la única indicación real para la exploración quirúrgica. Esto es más frecuente tras una lesión penetrante de la pelvis, a diferencia de las debidas a mecanismos cerrados. Los hematomas que surgen por mecanismos cerrados suelen deberse a fracturas pélvicas, donde la fijación externa y la embolización angiográfica de espirales constituyen la mejor modalidad terapéutica.

Diagnóstico por imagen En muchos casos de lesión vascular abdominal penetrante con inestabilidad clínica, los estudios de imagen son irrelevantes porque el diagnóstico se realizará en el quirófano. Sin embargo, para un paciente con inestabilidad hemodinámica y que no precisa una intervención quirúrgica urgente, es adecuado usar modalidades de imagen para una evaluación adicional. Las radiografías simples proporcionan información sobre la localización de fragmentos de bala o metralla en

el abdomen. Esta información, junto a la localización de las heridas penetrantes, puede dar alguna idea de la trayectoria o vía del proyectil y así de las estructuras vasculares expuestas. La ecografía es un medio fácil y accesible para evaluar con precisión el hemoperitoneo tras un traumatismo del abdomen.63 La exploración Focused Assessment with Sonography in Trauma (FAST) se realiza inmediatamente después del estudio primario mediante el protocolo Avanced Trauma Life Support (ATLS). La confirmación de líquido en el abdomen durante la exploración FAST, unido a la inestabilidad hemodinámica, confirma el plan de laparotomía inmediata. La ecografía se ve limitada en su capacidad de perfilar la presencia de hematomas retroperitoneales y la forma de la lesión de la vasculatura visceral. Por lo tanto, no es la modalidad de elección para evaluar la extensión de la lesión vascular en el abdomen. Sin embargo, su uso es significativamente valioso para evaluar la forma de la lesión vascular en otros lugares del cuerpo. La TC de múltiples detectores sigue siendo la piedra angular para obtener una imagen fiable en el marco de un traumatismo, donde hay que tomar decisiones clínicas sólidas en el momento adecuado. La TC con contraste del abdomen revela la integridad de los órganos sólidos, confirma la presencia o ausencia de aire o líquido libres, dibuja la forma de los vasos y puede ilustrar el trastorno traumático en el retroperitoneo. Esto significa que las pruebas de imagen proporcionan la mayor cantidad de información precisa de forma no invasiva en el menor tiempo posible. En el traumatismo vascular abdominal, la angiografía desempeña una función más sustancial en los medios terapéuticos, como la embolización con espirales de la hemorragia con las fracturas pélvicas. En los pacientes con estabilidad hemodinámica en los que se encuentra una lesión vascular con la TC con contraste, la angiografía posterior unida a las técnicas endovasculares pueden constituir las mejores opciones terapéuticas.

Tratamiento quirúrgico y control del daño No debe retrasarse el traslado al quirófano del paciente que cumpla los criterios quirúrgicos. El quirófano debe haberse calentado previamente y debe disponer de líquidos i.v., hemoderivados y mecanismos de infusión para continuar los esfuerzos de reanimación iniciados durante la intervención quirúrgica. El paciente debe colocarse en decúbito supino con todo el torso desde el cuello a las rodillas preparado. El abdomen debe abrirse en la línea media. Si preocupa la existencia de lesiones vasculares concomitantes en el tórax y el abdomen, puede colocarse una almohadilla o rollo debajo del lado izquierdo del torso y la espalda para hacer más accesible las entradas abdominal y torácica. Se encontrarán diversos grados de hemorragia intraperitoneal o hematomas retroperitoneales, dependiendo del mecanismo del traumatismo. La lesión cerrada tiene más probabilidades de producir hematomas retroperitoneales y debe distinguirse si el hematoma es estable o se está expandiendo o es pulsátil. La lesión penetrante es más probable que produzca una hemorragia intraabdominal o una combinación de las dos. El abordaje quirúrgico y el tratamiento dependen de la localización del vaso dañado, la localización y características del hematoma retroperitoneal y el estado general del paciente. El pinzado aórtico puede ser una forma de obtener un control proximal completo en el seno de una hemorragia masiva y un complemento a la reanimación. El control debe obtenerse en la aorta suprace­ líaca a la altura del diafragma. Esta localización es fácilmente accesible y tiene menos probabilidades de producir lesiones yatrógenas en las estructuras vecinas. Si la lesión es proximal en la aorta abdominal, el control de la aorta puede conseguirse por vía torácica por medio de una toracotomía lateral izquierda. El pinzado de la aorta ayudará a controlar la hemorragia y a elevar la presión arterial, pero provocará isquemia en las vísceras abdominales y las extremidades inferiores. De este modo, el pinzado aórtico solo debe emplearse en las circunstancias más extremas. Pueden llevarse a cabo diferentes maniobras para acceder a regiones y estructuras particulares del abdomen. Para exponer toda la longitud de la aorta abdominal y la mayoría de sus ramas, Mattox et al. describieron en 1974 una rotación visceral medial hacia el lado izquierdo.64 La única arteria que no es accesible por esta vía es la arteria renal derecha. La maniobra de Mattox se realiza descolgando las inserciones peritoneales laterales del colon sigmoide e izquierdo. El colon izquierdo, el riñón izquierdo y el bazo se movilizan entonces en sentido medial hacia la

Capítulo 61  Traumatismo vascular

clínica dependerá del mecanismo de la lesión, el vaso lesionado, la gravedad de la lesión y la presencia de otras lesiones asociadas. El traumatismo cerrado produce una lesión vascular por medio de la desaceleración rápida, un aplastamiento anterior o posterior o una laceración por una fractura ósea ahusada. Estos pacientes acuden a menudo en un principio con las constantes vitales estables, pero pueden descompensarse con rapidez debido a la evolución insidiosa del traumatismo cerrado abdominal. Por el contrario, el traumatismo vascular penetrante en el abdomen se manifiesta de una forma menos sutil. Independientemente del mecanismo, la exploración quirúrgica es fundamental y debe hacerse con rapidez, antecediendo a cualquier prueba de imagen diagnóstica en un paciente con inestabilidad hemodinámica y sospecha de lesión vascular abdominal. Es prudente llevar a cabo una reanimación cautelosa en los pacientes con inestabilidad hemodinámica. La administración de un exceso de líquido a un paciente con una hemorragia activa puede potenciar la pérdida activa de sangre y la coagulopatía.60-62 Para mantener la perfusión de los órganos hasta obtener un control definitivo de la hemorragia, el cese de la hemorragia y la hipotensión permisiva deben ser los objetivos iniciales de la reanimación.

746

Capítulo 61

línea media, exponiendo el retroperitoneo y la aorta. También puede realizarse una rotación visceral medial en el lado derecho, lo que expone la porción infrarrenal de la vena cava y los vasos ilíacos. A esto se le llama maniobra de Kocher extendida. El colon derecho junto a la tercera y cuarta porción del duodeno pueden liberarse de sus inserciones laterales y después reflejarse en sentido medial y superior usando la maniobra de Cattell-Braasch.65 Esta maniobra proporciona una exposición adicional hasta la porción suprarrenal de la VCI y hace accesible al sistema venoso portal. Esta exposición es extensa y proporciona acceso a la mayoría de las estructuras del retroperitoneo. En otro lugar de este capítulo se explica el tratamiento quirúrgico de las diferentes zonas del retroperitoneo y de las lesiones vasculares específicas. Sin embargo, una vez identificada la extensión de la lesión, debe utilizarse la American Association for the Surgery of Trauma Organ Injury Scale (AAST-OIS) para la lesión vascular abdominal con el fin de determinar la gravedad de la lesión y el pronóstico global (tabla 61-3). Esta escala de graduación ha demostrado una excelente correlación entre la mortalidad y la extensión del daño vascular tras un traumatismo.66 Hay que tener en cuenta la extensión de la lesión y el riesgo de mortalidad en el plan de tratamiento que se determine. Muchos pacientes con lesión vascular abdominal que precisan una intervención quirúrgica inmediata se enfrentarán también a la «tríada traumatológica mortal»: acidosis, hipotermia y coagulopatía. En estas condiciones, una reparación o reconstrucción definitivas del vaso(s) dañado puede suponer una carga insuperable para el paciente. En estas circunstancias, una filosofía de control del daño es el tratamiento más adecuado.67 En un escenario de control del daño, se ligan las lesiones venosas importantes, la hemorragia leve generalizada o intensa se tapona con fuerza y se derivan temporalmente las lesiones arteriales. El abdomen se cierra temporalmente con un material protésico y se

 American Association for the Surgery TABLA 61-3 of Trauma Organ Injury Scale para la lesión vascular* GRADO

EXTENSIÓN DE LA LESIÓN VASCULAR

I

Lesión de una rama innominada de la arteria o vena mesentérica superior Lesión de una rama innominada de la arteria o vena mesentérica inferior Lesión de arteria o vena frénica Lesión de arteria o vena lumbar Lesión de arteria o vena gonadal Lesión de arteria o vena ovárica Arteria o vena pequeña innominada que requiere ligadura

II

Lesión de arteria hepática derecha, hepática izquierda o hepática común Lesión de arteria o vena esplénica Lesión de arteria gástrica derecha o izquierda Lesión de arteria gastroduodenal Lesión de arteria, tronco o vena mesentérica inferior Lesión de ramas con nombres primarios de arteria o vena mesentérica Vasos con otros nombres que requieren ligadura de la reparación

III

Lesión de vena o tronco mesentérico superior Lesión de arteria o vena renal Lesión de arteria o vena ilíaca Lesión de arteria o vena hipogástrica Lesión de porción infrarrenal de vena cava

IV

Lesión de tronco o arteria mesentérica superior Lesión del propio eje celíaco Lesión de vena cava, porciones suprarrenal e infrahepática Lesión de porción infrarrenal aórtica

V

Lesión de vena porta Lesión de vena hepática extraparenquimatosa Lesión de vena cava, porciones retrohepática o suprahepática Lesión aórtica, porciones suprarrenal y subdiafragmática

*Sistema de clasificación aplicable a lesión vascular extraparenquimatosa. Aumento de un grado por múltiples lesiones de los grados III o IV que afectan a > 50% de la circunferencia del vaso. Reducción de un grado si la laceración es < 25% de la circunferencia del vaso por lesiones de grado IV o V.

lleva al paciente a una unidad de cuidados intensivos (UCI) para su reanimación. La reparación vascular definitiva y el cierre abdominal se aplazan hasta que se haya reanimado adecuadamente al paciente y se haya estabilizado su estado.

Lesiones vasculares abdominales específicas AORTA ABDOMINAL

La aorta es la mayor arteria del cuerpo y su porción abdominal se extiende desde el lugar en que atraviesa el diafragma a la altura de T12 hasta donde se bifurca en las arterias ilíacas a la altura de L4/L5. Es la arteria que con mayor frecuencia se lesiona en el abdomen tras un traumatismo; muchas veces la lesión aórtica se presenta como un trastorno mortal. La lesión cerrada de la aorta abdominal suele asociarse a accidentes en vehículos a motor, seguido de caídas y golpes directos en el abdomen. La mortalidad asociada a una lesión aórtica cerrada se calcula en torno al 30%.56,68 El traumatismo penetrante sigue siendo la forma más frecuente de lesión de la aorta abdominal y conlleva una mortalidad significativamente mayor que la lesión cerrada. La mortalidad después de una lesión penetrante (p. ej., por arma de fuego, heridas punzantes, etc.), se calcula entre el 67 y el 85%.69 Muchos pacientes con una lesión aórtica significativa nunca llegan al hospital. Los pocos afortunados que llegan a un centro médico acuden con lesiones como roturas de la íntima, trombosis y/o hematomas retroperitoneales contenidos.54,55,59,63,70 La presentación clínica dependerá del mecanismo del traumatismo, el tipo de lesión aórtica, el tiempo transcurrido antes de llegar al hospital y las lesiones vasculares y no vasculares traumáticas asociadas. Las lesiones penetrantes suelen presentarse de forma llamativa con profunda hipotensión, shock y colapso hemodinámico. En ciertas condiciones, una toracotomía reanimadora urgente puede ganar tiempo al colapso cardiovascular con el fin de llevar al paciente al quirófano para una intervención quirúrgica definitiva. La ecografía durante la exploración FAST puede informar de inmediato al equipo traumatológico de la presencia de líquido libre intraperitoneal y, en el marco de una inestabilidad hemodinámica, la necesidad de intervención quirúrgica. Las lesiones cerradas tienden a tener una presentación menos llamativa con los pacientes normotensos, pero aún pueden tener una lesión significativa que lleve a la isquemia visceral, renal o de la extremidad inferior. La TC con múltiples detectores constituye un método rápido y preciso de evaluación de las lesiones aórticas en los pacientes con estabilidad hemodinámica. El diagnóstico en los pacientes inestables debe realizarse durante la laparotomía. Dependiendo de los hallazgos de la exploración clínica y de los estudios de imagen, pueden llevarse a cabo técnicas endovasculares para tratar las lesiones traumáticas agudas penetrantes y cerradas.3,71-74 La incidencia significativamente elevada de lesiones asociadas tras un traumatismo abdominal penetrante (> 90%)75 convierten a la intervención quirúrgica en el tratamiento de referencia para la reparación, en parte porque la evaluación y el tratamiento de las lesiones intestinales y de órganos sólidos son cruciales. Cuando se explora el abdomen, deben taponarse los cuatro cuadrantes, y después deben explorarse de forma meticulosa para identificar todas las lesiones, vasculares y no vasculares. En las lesiones supramesocólicas de la zona I, el control proximal se obtiene pinzando la aorta y comprimiéndola en el punto en que atraviesa el diafragma. Si la lesión de la aorta se sitúa alta en su porción abdominal, el control proximal puede obtenerse por encima del diafragma mediante una toracotomía izquierda. La porción lesionada de la aorta o los vasos dañados asociados pueden explorarse mediante una rotación visceral medial hacia el lado izquierdo (maniobra de Mattox). Los hematomas inframesocólicos de la zona I se deben a una lesión de la aorta infrarrenal o de la VCI. En este escenario, el control proximal se obtiene en la aorta supracelíaca y la exposición se consigue abriendo el peritoneo posterior en la línea media. El tratamiento endovascular se está haciendo cada vez más frecuente en el traumatismo aórtico y lo es más tras una lesión cerrada que una penetrante.3,73,74 Gran parte del ímpetu dado a su uso en el traumatismo se debe al éxito de las endoprótesis en el tratamiento de las enfermedades aórticas no traumáticas (p. ej., aneurismas, roturas, disecciones, formación de fístulas, trombosis). La extensión de las técnicas endovasculares en el marco del traumatismo es lógica y ha ofrecido más opciones terapéuticas para los pacientes que acuden con hematomas retroperitoneales contenidos. 73 Si un paciente tiene

747 una víscera perforada, una anastomosis en el intestino delgado, una colectomía parcial o una ostomía, el tratamiento endoluminal de las lesiones arteriales asociadas evita abrir el retroperitoneo y colocar un conducto protésico en un campo contaminado. LESIÓN DEL EJE CELÍACO

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LESIÓN DE LA ARTERIA Y LA VENA MESENTÉRICAS SUPERIORES

La lesión de la AMS se manifiesta como una hemorragia intraperitoneal libre, un hematoma retroperitoneal supramesocólico central (zona I), un intestino delgado proximal isquémico o una combinación de los tres. Las lesiones de la AMS suponen en torno al 10% de todas las lesiones vasculares abdominales59 y se diagnostican en menos del 0,1% de todos los ingresos traumatológicos.77 Es la segunda estructura vascular abdominal más frecuentemente lesionada después de un traumatismo cerrado, pero el traumatismo penetrante es responsable de la mayoría significativa de las lesiones de la AMS.77 La mortalidad asociada a la lesión de la AMS se calcula en hasta el 47-67%.54,56,59,77 La AMS se divide en cuatro zonas anatómicas de lesión, que fueron descritas por primera vez por Fullen et al.,78 quienes también correlacionaron el grado de isquemia con la localización de la lesión (tabla 61-4). La zona afectada, el grado isquémico y la AAST-OIS por traumatismo vascular abdominal se correlacionan bien con la mortalidad.77,79 El abordaje quirúrgico viene dado por la localización de la lesión. Las lesiones de las primeras dos zonas deben someterse a una reparación primaria siempre que sea posible. La ligadura de la arteria a estos niveles daría lugar a una isquemia significativa del intestino delgado y a un mal pronóstico sin revascularización. La revascularización con conductos autógenos o protésicos es otra opción y a veces exige vías extraanatómicas. Las lesiones de las zonas III y IV deben repararse también de forma primaria. Si la ligadura a estos niveles o de las ramas segmentarias se muestra necesaria para la hemostasia, solo se producirá una isquemia local del intestino delgado, que una resección intestinal segmentaria puede remediar. Será obligada una segunda laparotomía para evaluar la viabilidad e integridad del intestino delgado tras cualquier manipulación quirúrgica de la AMS. Se han llevado a cabo técnicas endovasculares en casos limitados, pero han resultado prometedoras.80 Las lesiones de la vena mesentérica superior (VMS) son infrecuentes pero incurren en una elevada mortalidad debido a la dificultad que supone obtener una pronta exposición y controlar la hemorragia, combinado con la elevada incidencia de lesión concomitante de la vena porta.81 La venorrafia lateral es el medio quirúrgico preferido de

LESIÓN DE LA ARTERIA Y LA VENA MESENTÉRICAS INFERIORES

La lesión de la arteria mesentérica inferior (AMI) suele tratarse mediante ligadura.56 En casos poco frecuentes, la circulación colateral a los segmentos descendente y sigmoide del colon y la porción superior del recto puede ser inadecuada y provocar una isquemia en estas regiones del intestino. De nuevo, este es un hecho infrecuente debido al rico flujo colateral a través de la arteria marginal y su arcada. La ligadura de la vena mesentérica inferior se tolera mucho mejor que la de la VMS y puede hacerse con impunidad. LESIONES RENOVASCULARES

La lesión renovascular es relativamente infrecuente tras un traumatismo. El propio riñón se lesiona solo en el 1,2% de todos los casos de traumatismos y la lesión vascular solo supone el 2,5-4% de ellos.82 Representa, sin embargo, alrededor del 16% de todos los traumatismos vasculares abdominales.59 La lesión renovascular es más frecuente después de un traumatismo cerrado que penetrante, y el traumatismo cerrado supone casi el 80% de los casos. La presentación clínica suele ser sutil con respecto a la propia lesión vascular, pero las lesiones asociadas pueden provocar un cuadro clínico más preocupante, con frecuencia antes que las lesiones renovasculares. Al contrario que otras lesiones vasculares, la exanguinación por los vasos renales es infrecuente y suele contenerse dentro del retroperitoneo. El dolor en el flanco, la proteinuria y la hematuria (macroscópica y microscópica) son hallazgos que indican la presencia de una lesión renal vascular, pero no están siempre presentes ni son específicas de la propia lesión vascular. La TC es la modalidad de imagen de primera línea para estudiar las lesiones renovasculares.83 Puede ilustrar la extensión del daño parenquimatoso y de la perfusión, junto a la forma del hematoma retroperitoneal. Es necesaria con frecuencia la angiografía unida a las técnicas endovasculares para confirmar y a veces tratar las lesiones vasculares. La función renal disminuye significativamente justo 3 a 6 h después de la lesión isquémica. Si se va a hacer una revascularización, debe conseguirse dentro de esta ventana, a pesar de un éxito del 28% en la conservación de la función renal.84 La revascularización puede hacerse por medio de una reparación primaria, una angioplastia con parche venoso, un injerto de interposición o una resección segmentaria con reanastomosis. Esto suele realizarse si la lesión se encuentra durante la exploración quirúrgica o cuando hay una lesión vascular bilateral en un intento de conservar parte de la función renal. Una nefrectomía es un tratamiento u opción quirúrgica para las lesiones renovasculares unilaterales devastadoras. Los estudios apoyan que la nefrectomía en el marco de una lesión vascular unilateral importante tiene una mortalidad, una función renal posterior al tratamiento, unas necesidades de transfusión y un nivel de servicio comparables a los de la reparación.82,85 La lesión de la vena renal puede repararse de forma análoga a la arteria. Si se produce una lesión devastadora en la vena renal izquierda, es aceptable la

TABLA 61-4 Clasificación anatómica de Fullen de la lesión de la arteria mesentérica superior por zona y grado ZONA

SEGMENTO DE ARTERIA

GRADO

CATEGORÍA ISQUÉMICA

SEGMENTOS INTESTINALES ISQUÉMICOS

I

Tronco proximal a primera rama principal (arteria pancreatoduodenal inferior)

1

Máxima

Yeyuno, íleon, colon derecho

II

Tronco entre arteria pancreatoduodenal inferior y arteria cólica media

2

Moderada

Segmento principal, colon derecho, intestino delgado o ambos

II

Tronco distal a arteria cólica media

3

Mínima

Segmento(s) secundario, intestino delgado o colon derecho

IV

Ramas segmentarias; arterias yeyunal, ileal o cólica

4

Ninguna

Sin intestino isquémico

Adaptado de Fullen WD, Hunt J, Altemeier WA: The clinical spectrum of penetrating injury to the superior mesenteric arterial circulation. J Trauma 12:656–664, 1972.

Capítulo 61  Traumatismo vascular

Las lesiones de la arteria celíaca son infrecuentes y casi siempre el resultado de un traumatismo penetrante. En una revisión de 302 pacientes con lesiones vasculares abdominales, la arteria celíaca se dañó solo en el 3,3% de los casos.59 El eje celíaco da lugar a las arterias gástrica izquierda, esplénica y hepática común. Las lesiones susceptibles de reparación primaria deben tratarse, pero la arteria puede ligarse sin secuelas isquémicas debido a la sólida circulación colateral de la porción proximal del tubo digestivo. Es decir, que las espirales endovasculares y la embolización constituyen una técnica usada con frecuencia para controlar la hemorragia de los vasos hepáticos y esplénicos tras el traumatismo cerrado.76 La mortalidad publicada por lesiones del eje celíaco se sitúa entre el 38 y el 75%.56 Sin embargo, muchos de estos pacientes tienen lesiones vasculares asociadas que contribuyen a la elevada mortalidad; la lesión aislada del eje celíaco conlleva una mortalidad mucho menor.

reparación de una lesión aislada de la VMS. Los conductos venosos pueden restaurar el flujo, pero la trombosis puede ser una complicación devastadora. La ligadura de la vena es una opción quirúrgica plausible, especialmente en pacientes con inestabilidad hemodinámica,81 pero conlleva un riesgo de isquemia venosa mesentérica secundaria al secuestro esplácnico. La reanimación intensiva es vital tras una ligadura venosa y de nuevo una segunda laparotomía será la norma, como en las lesiones de la AMS.

748

Capítulo 61

ligadura. La ligadura de la vena renal izquierda cerca de su confluencia con la VCI puede tolerarse debido al drenaje venoso accesorio a través de las venas gonadal izquierda, la suprarrenal izquierda y la lumbar. Debe intentarse reparar la vena renal derecha, dado que la ausencia de un flujo venoso colateral adecuado en el lado derecho llevará a una nefrectomía derecha. Los abordajes endovasculares para tratar el traumatismo renovascular han resultado útiles en casos seleccionados de formación de seudoaneurismas, roturas de la íntima o FAV.85-87 La mortalidad es difícil de estimar por la ocurrencia significativa de lesiones asociadas importantes que determinan los datos. Las cifras de insuficiencia renal postraumática e hipertensión arterial son bajas y en dos estudios se calcularon que eran de un 6,4 y un 4,5%, respectivamente.85,88 LESIÓN DE VASOS ILÍACOS

La exanguinación por lesiones en los vasos ilíacos es frecuente y se asocia a una elevada mortalidad debido a la hemorragia refractaria y las lesiones asociadas.89-91 La mortalidad se sitúa entre el 25 y el 40%, pero la incidencia de lesión en los vasos ilíacos representa el 10% de todas las lesiones vasculares abdominales y menos del 2% de todos los traumatismos vasculares.91 Controlar la hemorragia durante la intervención quirúrgica puede ser difícil y muchos de estos pacientes se presentan acidóticos, coagulopáticos e hipotérmicos debido a una pérdida extensa de sangre.90,91 La estrecha proximidad y trayecto compartido de las venas ilíacas convierten las lesiones arteriovenosas combinadas en un hecho frecuente. El intestino delgado, el colon, la vejiga urinaria y los uréteres cohabitan íntimamente en el microambiente de los vasos ilíacos y la lesión concomitante de estas estructuras es la regla en lugar de la excepción. La extensión de la lesión a las estructuras vecinas y el grado de contaminación entérica son los principales factores que pueden aumentar la complejidad del tratamiento con respecto a la reparación y/o la revascularización. La lesión de la arteria ilíaca o su sospecha son una clara indicación para la cirugía en las lesiones retroperitoneales de la zona III. El control proximal se obtiene en la aorta inframesocólica, con la obtención del control distal en la ilíaca externa a la altura del ligamento inguinal. El colon ascendente se refleja en sentido medial a través de una maniobra de Kocher o Cattell-Braasch, exponiendo el retroperitoneo pélvico. La arteriorrafia primaria es el método preferido para reparar una lesión simple. La reconstrucción también puede lograrse con anastomosis terminoterminales de vena safena autógena o injertos de politetrafluoroetileno (PTFE).90 Es importante ser conscientes del hecho de que los injertos protésicos pueden ser problemáticos en un ambiente contaminado por lesiones asociadas en el intestino delgado o el colon. Las lesiones ilíacas son susceptibles de intervenciones de rescate o de

control del daño en la circunstancia de un paciente en un estado crítico debido a otras lesiones traumáticas, donde una operación extensa tendría demasiado riesgo. En esta situación pueden emplearse la inserción de una derivación temporal, la ligadura arterial con reconstrucción extraanatómica tardía o taponamiento con balón de la lesión venosa. La lesión de la vena ilíaca puede ser incluso más compleja en lo que respecta a la obtención de acceso y el control del vaso. La arteria ilíaca puede dividirse en ocasiones para permitir un acceso adecuado a las estructuras venosas y después reconstruirlas tras la reparación venosa. La preocupación en torno al edema y el síndrome compartimental tras un tiempo de isquemia prolongado o la ligadura de la vena acon­sejan un umbral bajo para realizar fasciotomías en la extremidad inferior. Las técnicas endovasculares han demostrado su utilidad en ciertos casos de lesión aislada de la arteria ilíaca. Los pacientes con FAV, seudoaneurismas o roturas importantes de la íntima pueden tratarse con endoprótesis endovasculares o espirales en lugar de una exploración abierta92,93 (fig. 61-3). VENA CAVA INFERIOR

La VCI es el vaso que se lesiona con mayor frecuencia en el abdomen, responsable de una cuarta parte de las lesiones vasculares abdominales.59 Alrededor del 90% de las lesiones de la VCI son el resultado de traumatismos penetrantes y alrededor del 18% se han asociado a lesiones aórticas.94,95 Más de la mitad de los pacientes con lesiones de la VCI morirán antes de alcanzar el hospital. De aquellos que llegan a un centro médico, más de la mitad están en shock hemorrágico de la clase III.95 Los factores pronósticos más importantes que siguen a la lesión de la VCI son el grado de shock hemorrágico, el nivel anatómico de la lesión de la VCI y las lesiones vasculares asociadas.58,94-96 Las laceraciones suprahepáticas y retrohepáticas tienen el peor pronóstico y su tratamiento puede ser difícil. Algunas lesiones de la VCI se manifiestan con un hematoma retroperitoneal contenido en la zona I y el paciente permanecerá con una hemodinámica estable. En esta circunstancia sería razonable decidir un tratamiento expectante en busca de lesiones en las porciones retrohepática o suprahepática de la vena cava, a pesar del dogma terapéutico de los hematomas retroperitoneales de la zona I. Hay un grado considerable de dificultad y mortalidad asociado a la exploración quirúrgica.95,96 La exploración quirúrgica de lesiones situadas detrás del hígado puede exigir la entrada combinada en el tórax y el abdomen, y requiere una movilización extensa del hígado, una derivación auriculocava, una oclusión vascular total o un aislamiento vascular hepático. En circunstancias extremas, la exposición directa de la VCI también puede lograrse por medio de la división del hígado a lo largo de una línea de Cantlie, aunque se emplea poco y solo si hay una lesión hepática significativa.

FIGURA 61-3  Lesión penetrante en arteria ilíaca. A. Arteriografía que reveló un aneurisma de 10 cm en la arteria ilíaca primitiva (AIP) derecha con fístula iliocava tras una herida de bala en el abdomen. B. Arteriografía tras un despliegue y colocación satisfactorios de una endoprótesis con cubierta.

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LESIÓN DE VENA PORTA

La vena porta se forma por la confluencia de las venas mesentérica superior y esplénica por detrás del cuello del páncreas. Constituye el 80% del flujo sanguíneo hepático y proporciona el 50% de la demanda hepática de oxígeno. Su lesión es responsable del 5% de todas las lesiones vasculares abdominales.59 La gran mayoría son el resultado de un traumatismo penetrante (90%) y se asocian a otras lesiones vasculares el 70 al 90% de las veces.97 Tras una lesión penetrante, los pacientes suelen presentarse con un shock hemorrágico y requieren una laparotomía urgente. El traumatismo cerrado que produce un golpe directo en el abdomen o las fuerzas de desaceleración intensas pueden dañar la vena porta, habitualmente junto a la VMS. La exposición quirúrgica en busca de estas lesiones puede ser extensa, usando una rotación visceral medial extensa al lado derecho del colon ascendente y del duodeno. En algunas circunstancias, especialmente con las lesiones combinadas de la VMS, esta exposición puede no ser adecuada, lo que aconseja dividir el cuello del páncreas para aumentar la exposición. Estos pacientes acuden en una condición tan mala que las reconstrucciones complejas pocas veces son factibles o aconsejables. La reparación primaria, si es posible, es el mejor tratamiento quirúrgico. Las reconstrucciones complejas solo deben realizarse en los pacientes con lesión asociada de la arteria hepática que no sea susceptible de reparación. La falta combinada del flujo sanguíneo a través de la vena porta y de la arteria hepática no es compatible con la vida. Estas situaciones merecen una revascularización con injerto de vena safena autógena.97 La ligadura es otra opción que debe considerarse en las lesiones retropancreáticas devastadoras. Similar a la ligadura de la VMS, el secuestro en el lecho esplácnico puede llevar a una necrosis parcheada de la pared intestinal. Debe esperarse una administración masiva de líquido después de la intervención. Los datos históricos indican supervivencias entre el 55 y el 85% después de la ligadura.97-99 El abdomen debe dejarse abierto y envasarse al vacío, con un retorno al quirófano en unas 48 h. La mortalidad asociada a las lesiones de la vena porta puede ser de hasta el 50 al 72%.59,98,99

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Lesión vascular en la extremidad Los hombres de 20 a 40 años de edad representan la mayoría de la población afectada por un traumatismo vascular periférico. El traumatismo de las estructuras vasculares periféricas supone alrededor del 80% de todos los traumatismos vasculares y conlleva una incapacidad significativa a una población relativamente joven. La ligadura arterial ha sido el estándar de asistencia desde la época de Galeno y los juegos de gladiadores de Roma hasta la Segunda Guerra Mundial. Los avances realizados en la técnica y la filosofía quirúrgica durante las guerras de Corea y Vietnam respecto a la revascularización arterial y el resc­ ate de la extremidad impulsaron una reducción significativa de las cifras de amputación. Esto revolucionó el tratamiento vascular del traumatismo, redujo la morbilidad y mejoró significativamente los resultados. La evaluación de los pacientes con sospecha de lesión vascular periférica debe realizarse pronto y exhaustivamente. Debe prestarse una atención especial a los signos duros y blandos de lesión vascular, así como a la viabilidad de la extremidad. A pesar del hecho de que en torno al 80% de los pacientes con lesión vascular acudirán sin pulsos, con shock o con deficiencias neurológicas, algunos tendrán lesiones arteriales aunque tengan pulsos distales en la extremidad afectada y estabilidad hemodinámica.100

Puntuación de gravedad de la extremidad lesionada Evaluar la viabilidad de una extremidad tras un traumatismo puede ser difícil. Algunos pacientes requieren una amputación primaria debido a que es imposible salvar la extremidad después del traumatismo. La puntuación de gravedad de la extremidad lesionada (tabla 61-5) es un grupo objetivo de criterios usados para predecir la necesidad de amputación en las extremidades superiores e inferiores tras un traumatismo. Tiene en cuenta la extensión del daño de tejidos blandos y esquelético, el grado de isquemia, el nivel de hipotensión sistémica y la edad. Una puntuación de 7 o más es el umbral para realizar una amputación.

Estudios no invasivos La ecografía Doppler ha sido un recurso útil en la evaluación aguda de la lesión vascular de la extremidad. Su precisión para detectar la lesión vascular es alta, pero limitada en su capacidad para detectar defectos en la íntima y pequeños falsos aneurismas. La ecografía en modo B también es un estudio accesible y barato que proporciona una buena resolución y la capacidad de diagnosticar pequeños defectos vasculares que pasarían por alto el Doppler o la exploración física.100 La medida del índice tobillo-brazo (ITB) siempre es útil. El ITB es un cociente entre la presión arterial sistólica en el tobillo y la de la arteria braquial. Un ITB menor de 0,9 es indicativo de una enfermedad vascular y, en el marco del traumatismo, de lesión vascular. La ATC y la ARM son estudios más caros, pero ofrecen una evaluación anatómica no invasiva más precisa de la lesión vascular periférica. La ATC se usa con mayor frecuencia debido a la presencia de TC multiplano cerca de la mayoría de los centros traumatológicos o de urgencias de nivel I.

Angiografía En los pacientes con estabilidad hemodinámica, la angiografía por catéter con contraste es una modalidad excelente para la evaluación y proporciona la oportunidad de realizar medidas terapéuticas cuando esté indicado. En general, la angiografía se realiza con frecuencia después de una lesión cerrada en la extremidad pero puede ser útil en muchas circunstancias. Por ejemplo, puede ser sumamente útil en casos de daño global extenso de la extremidad, múltiples fracturas complejas, heridas de bala y lesiones que dan lugar a defectos extensos de tejidos

TABLA 61-5

 Puntuación de gravedad de la extremidad lesionada

FACTOR

PUNTUACIÓN

Lesión esquelética o de tejidos blandos Energía baja (puñalada, fractura simple, HB de baja energía)

1

Energía media (fracturas abiertas o múltiples, luxación)

2

Energía alta (HB de bajo calibre o «militar», aplastamiento)

3

Energía muy alta (condiciones anteriores más contaminación, avulsión)

4

Isquemia de extremidad (doble puntuación por > 6 h de isquemia) Pulso reducido pero perfusión normal

1

Sin pulso, parestesias, reducción del relleno capilar

2

Fría, paralizada, insensible, entumecimiento

3

Hipotensión PA sistólica > 90 mmHg

0

Hipotensión transitoria

1

Hipotensión persistente

2

Edad (años) <30

0

30-50

1

>50

2

HB, herida de bala; PA, presión arterial. Adaptado de Johansen K, Daines M, Howey T, et al: Objective criteria accurately predict amputation following lower extremity trauma. J Trauma 30: 568–572, 1990.

Capítulo 61  Traumatismo vascular

La ligadura de la cava infrarrenal puede ser un tratamiento aceptable en el paciente con inestabilidad hemodinámica con lesiones traumáticas asociadas significativas. La ligadura por encima del nivel de las venas renales daría lugar a una insuficiencia renal fulminante y no es una opción adecuada. La reconstrucción con vena autógena o los conductos protésicos son los tratamientos más adecuados a pesar de su baja frecuencia de éxitos debido a la condición extrema del paciente. Si se liga la VCI infrarrenal, las dos extremidades inferiores deben vendarse y elevarse para evitar el edema mórbido de la extremidad inferior. Los pacientes pueden experimentar un edema transitorio en las extremidades inferiores tras una reparación primaria de la VCI que produce una estenosis. Los pacientes mayores con estenosis de la VCI tras la reparación tienen un mayor riesgo de embolia pulmonar, de modo que algunos han aconsejado colocar un filtro en la vena cava por encima de la reparación.95

750 blandos.100 Su uso intraoperatorio e incluso para la evolución post­ operatoria la convierte en la prueba de referencia de la mayoría de las modalidades de evaluación y tratamiento vascular.

Lesiones vasculares periféricas específicas LESIÓN SUBCLAVIA/AXILAR

Capítulo 61

Gran parte del trayecto de la arteria y vena subclavia/axilar está cubierto por la clavícula y la musculatura pectoral situada por encima, lo que hace infrecuente la lesión de estas estructuras. El traumatismo penetrante es responsable de una abrumadora mayoría de los casos.101 Se produce una lesión concomitante de la arteria y la vena en alrededor del 20% de los casos.102 La lesión cerrada de estas estructuras es infrecuente, pero las fracturas y luxaciones de la clavícula y de la primera costilla se han asociado a la lesión vascular cerrada en múltiples estudios.102-104 Minimizar el tiempo previo al hospital es la clave para el tratamiento satisfactorio de estas lesiones. Tras la presentación, la isquemia crítica de la extremidad superior es infrecuente y puede haber un pulso palpable en la extremidad debido a la rica circulación colateral alrededor de la arteria axilar. La hemorragia incontenida debida a estas lesiones puede ser devastadora y provocar la muerte en la escena. Un estudio demostró una mortalidad global del 39% en una serie de 54 lesiones consecutivas de la arteria subclavia.101 Otra revisión de 79 pacientes ilustró que más del 20% de los pacientes con lesiones subclavias/axilares llegaban al centro médico sin constantes vitales o con una parada cardíaca inminente debido a una hemorragia masiva.102 Si se sospecha una lesión venosa proximal por una herida en el cuello o el tórax, debe colocarse al paciente en una posición de Trendelenburg para evitar un émbolo (basado en el principio de Bernouilli de la dinámica de los líquidos). En presencia de una hipotensión profunda, la hemorragia importante o un miembro isquémico o en peligro no hay que retrasar la intervención quirúrgica. En un paciente con estabilidad hemodinámica, una exploración cuidadosa del pulso de las extremidades superiores debe ir unida a un bajo índice de sospecha y debe llevar a una exploración adicional con ITB y/o estudios de Doppler con flujo en color. Similar a otros tipos de lesión vascular, las TC con múltiples detectores son una modalidad útil, especialmente en las lesiones penetrantes por proyectiles. Un estudio demostró que las TC con múltiples detectores eran útiles para evitar una angiografía innecesaria en el 85% de los casos de heridas transmediastínicas por bala.105 La angiografía se utiliza menos en el marco diagnóstico debido a la utilidad y eficacia del Doppler con flujo en color y la TC, pero continúa desempeñando una función vital en la arena terapéutica para el tratamiento de las lesiones subclavias y axilares.3,73,105-107 La incisión estándar para una lesión proximal axilar o en la mitad de la subclavia se extiende desde la escotadura yugular a lo largo de la clavícula y después hacia abajo en el surco deltopectoral. Esta incisión puede combinarse con una esternotomía media con el fin de exponer las lesiones subclavias proximales. Se ha descrito una incisión en forma de trampilla para las lesiones proximales de la subclavia izquierda, pero conlleva muchas complicaciones que pueden evitarse con una toracotomía anterolateral. El tratamiento endovascular se ha usado con mucho éxito en los traumatismos cerrados y penetrantes en pacientes seleccionados. Aquellos con estabilidad hemodinámica y con FAV traumáticas, falsos aneurismas y disecciones focales son los candidatos ideales. Es importante observar que las lesiones cercanas a los orígenes de las arterias vertebrales o ACP derecha pueden impedir el despliegue seguro de una endoprótesis sin cubrir el origen. Una serie revisó 23 pacientes sometidos a una intervención por lesiones traumáticas subclavias/ axilares. Los pacientes que cumplían los criterios para una endoprótesis endovascular y que la recibieron tuvieron tiempos quirúrgicos más cortos, menor pérdida de sangre y similares cifras de permeabilidad.107 LESIÓN DE LOS VASOS DEL BRAZO Y EL ANTEBRAZO

La incidencia de traumatismos vasculares en la extremidad superior ha sido del 30% de los traumatismos vasculares. El riego arterial de la extremidad superior procede de las arterias braquial y braquial profunda. El riego sanguíneo del antebrazo procede de las arterias radial, cubital e interósea. El traumatismo penetrante es la etiología más frecuente de la lesión y la arteria braquial se daña en más de la mitad de las ocasiones en las lesiones vasculares de la extremidad superior.108 El componente

vascular del traumatismo de la extremidad superior no desempeña per se un papel importante en la mortalidad global, comparado con las lesiones traumáticas asociadas. La lesión nerviosa se acepta ampliamente como el factor pronóstico o indicador más importante de la función.108 Se ha observado una lesión ósea, neural o venosa concomitante en hasta el 73% en algunos estudios.109 La angiografía sigue siendo la prueba de referencia para la evaluación o el diagnóstico de las lesiones de la extremidad superior, pero los estudios no invasivos son muy útiles en el marco agudo. La exploración física y la ecografía dúplex pueden diagnosticar la mayoría de las lesiones significativas, pero pueden pasar por alto lesiones más pequeñas o sutiles. Comparada con la angiografía tradicional, una serie pequeña ha demostrado que la ATC tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad cercana al 98% respecto a las lesiones vasculares de la extremidad superior.108 Esta precisión, combinada con la fácil accesibilidad de la ATC, la convierte en una de las modalidades más frecuentes usadas en la evaluación de estas lesiones. La reparación expeditiva de todas las lesiones arteriales braquiales o del antebrazo es vital. La isquemia crítica de la extremidad puede aparecer tan solo 4 h después de la lesión si no se repara.108 Además, estudios de lesiones arteriales de la extremidad superior reparadas no más de 12 h después del traumatismo indican que solo el 25% recuperan la función normal del brazo.110 La lesión aislada de la arteria radial o cubital suele tolerar la ligadura sin la isquemia consiguiente debido a la rica circulación colateral del antebrazo y de la mano. Sin embargo, es importante recordar que solo el 80 al 85% de la población tiene un arco palmar intacto. En estas circunstancias, el paciente necesitará una reparación de la arteria cubital o radial para evitar la isquemia de la mano. Aunque el síndrome compartimental se ve menos en la extremidad superior que en la inferior, debe considerarse una fasciotomía tras cualquier reparación arterial del brazo. VASOS FEMORALES

La lesión de los vasos femorales se encuentra entre las lesiones vasculares más frecuentes y constituye aproximadamente el 70% de todas las lesiones vasculares periféricas.111 Más del 90% de las lesiones de la arteria femoral se deben a traumatismos penetrantes, sobre todo por heridas de bala.100 Se produce la exanguinación después de estas lesiones, pero el trayecto superficial del vaso permite el control prehospitalario de la hemorragia mediante una presión directa. La lesión obvia de los vasos femorales aconseja el traslado al quirófano para su reparación. El control de los vasos ilíacos externos puede conseguirse antes de acceder al contenido del triángulo femoral. La exposición de los vasos femorales puede conseguirse mediante una incisión lineal a lo largo del borde medial del músculo sartorio por debajo del ligamento inguinal. La lesión venosa y arterial combinada puede resultar difícil de tratar, y la hemorragia venosa resulta en ocasiones más desafiante que la del circuito arterial. Desde el punto de vista histológico, las venas de la extremidad más habitualmente dañadas son la porción distal de la vena femoral (42%), la vena poplítea (23%) y la porción proximal de la vena femoral (14%).112 La extremidad contralateral debe prepararse para el caso de que se necesite un injerto venoso autógeno para reparar la arteria o la vena dañadas. En el caso de observar colgajos de íntima pequeños y seudoaneurismas, el tratamiento médico o las técnicas endovasculares (endoprótesis, espirales, etc.) pueden resultar eficaces. La anticoagulación puede no ser una opción en los pacientes que han sufrido traumatismos, dependiendo de las lesiones asociadas, pero si se toma la decisión de observar o de llevar a cabo un tratamiento médico, debe realizarse una reevaluación mediante métodos invasivos (angiografía) o no invasivos (ecografía, ATC, ARM) con el fin de confirmar la convalecencia. El diagnóstico y el tratamiento intensivo tempranos de la lesión del vaso femoral ha llevado a una frecuencia de amputaciones menor del 9%.100 Al contrario que la estrategia empleada para la lesión venosa en otras partes del cuerpo, se prefiere reparar la vena femoral a ligarla. Si se liga la vena femoral, deben hacerse una fasciotomía temprana y una monitorización meticulosa de las presiones compartimentales. LESIONES DE LOS VASOS DE LA PANTORRILLA

Los vasos de la pantorrilla son el circuito vascular que comienza y se extiende en sentido distal desde la fosa poplítea. Estos vasos comprenden las arterias poplítea, tibial anterior y posterior y peronea. La lesión de la arteria poplítea es una de las lesiones vasculares de la extremidad

751

LESIÓN VENOSA DE LA EXTREMIDAD

El abordaje intensivo de la lesión arterial en las extremidades no se ha equiparado con el de la reparación venosa. La ligadura venosa puede dar lugar a una trombosis e insuficiencia venosa, lo que lleva finalmente a una incapacidad crónica significativa. Un abordaje equilibrado debería incluir la ligadura de lesiones de las venas poco importantes y la reparación o reconstrucción de las venas de mayor tamaño cuando sea posible.

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Lesión vascular yatrógena Una mayor incidencia de lesión vascular yatrógena se ha asociado al desarrollo de intervenciones cardíacas y periféricas con catéter para tratar enfermedades cardiovasculares. La mayoría de estas lesiones caen dentro del dominio de las lesiones vasculares penetrantes. En una serie observacional reciente, la causa más frecuente de traumatismo vascular (y con la menor mortalidad) fue la lesión yatrógena producida con catéter. Aunque la lesión no yatrógena se produjo con la misma incidencia que el traumatismo penetrante o cerrado, se asoció a una mortalidad cuatro veces mayor.119 Muchas lesiones yatrógenas tienen soluciones terapéuticas que pueden depender de la intervención con catéter, pero en ocasiones es necesaria la reparación quirúrgica directa. La necesidad de intervención quirúrgica suele depender del estado hemodinámico del paciente en el momento de la lesión o la presencia de una isquemia significativa debida a la lesión.

Seudoaneurismas y fístulas arteriovenosas FALSO ANEURISMA

La sospecha de un seudoaneurisma yatrógeno debe aparecer en el marco de una ingle tumefacta, un dolor excesivo en la zona de inserción o un hematoma de tejidos blandos en el lugar de la punción. La presencia de un soplo y una hemorragia pulsátil activa es muy indicativa de un seudoaneurisma. La ecografía dúplex arterial tiene una precisión diagnóstica de casi el 100% y si hay alguna sospecha, ninguna duda debe retrasar la exploración (v. también capítulo 12). La prueba es simple, rápida y tiene una excelente sensibilidad y especificidad. La ecografía dúplex puede realizarse en cualquier localización en el hospital, pero puede ser menos eficaz en condiciones de obesidad mórbida o cuando

hay un hematoma muy grande. La localización de ciertos vasos, como las arterias subclavia, femoral profunda y visceral, puede dificultar la ecografía dúplex debido a la profundidad del vaso, el hueso situado por encima o el gas intestinal. La ecografía dúplex en los planos longitudinal y transverso es esencial para identificar el cuello, confirmar el flujo fuera de la arteria y medir con precisión el tamaño del seudoaneurisma. Las características típicas observ­adas en la ecografía dúplex son el remolino de flujo en color en una masa distinta de la arteria subyacente, la señal de flujo en color a través de un trayecto que conduce a un saco y una onda Doppler de un lado a otro en el cuello del seudoaneurisma. La definición precisa del tamaño y el cuello del falso aneurisma es uno de los parámetros más importantes para determinar las opciones terapéuticas. El cuello grande y la anchura se correlacionan a menudo directamente con defectos arteriales grandes que son generalmente más refractarios al tratamiento con técnicas mínimamente invasivas. En el marco de una reducción significativa de la presión arterial, la reducción del hematocrito o un paciente obeso, donde la ecografía dúplex es técnicamente difícil, una TC con contraste puede ser útil para confirmar el diagnóstico de un seudoaneurisma y excluir la presencia de un gran hematoma retroperitoneal. FÍSTULA ARTERIOVENOSA

Aunque la exploración física sola no es diagnóstica del seudoaneurisma femoral, puede ser muy precisa y específica para detectar la presencia de una FAV. Un soplo holosistólico o diastólico de un lado a otro en la zona de punción es diagnóstico y patognomónico de una FAV. Además, la intensidad del sonido se correlaciona con el tamaño de la fístula. Es improbable que una ecografía caracterice mejor la extensión del flujo arteriovenoso en presencia de estos hallazgos clínicos. En el marco agudo, la FAV femoral después de intervenciones inguinales tiende a tener un menor tamaño y un flujo significativamente menor que las FAV construidas para pacientes que precisan hemodiálisis. En ciertas situaciones, días, meses o años después del traumatismo o de una intervención en la ingle, el comienzo insidioso de una insuficiencia cardíaca, una tumefacción de la extremidad o una claudicación puede ser la presentación inicial de una FAV.120 El diagnóstico de una FAV puede hacerse mediante una ecografía dúplex cuando no hay hallazgos físicos característicos claros (v. también capítulo 12). Hay criterios estrictos en la ecografía dúplex para establecer un diagnóstico de FAV: 1. Una masa moteada llena de color en la fístula, con flujo turbulento en la conexión arteriovenosa. 2. Un aumento del flujo venoso en la región proximal de la vena femoral común comparada con el del lado contralateral a la fístula. 3. Ningún aumento del flujo venoso con el Valsalva. 4. Una reducción del flujo arterial distal a la fístula sospechada. La TC no es muy eficaz para confirmar el diagnóstico de una FAV fe­ moral, pero en los pacientes que tienen una fístula más central (FAV aortocava, arteria ilíaca-vena ilíaca), la TC es esencial para perfilar la localización arterial de la conexión y las estructuras adyacentes.

Opciones terapéuticas FALSOS ANEURISMAS

Sin una necrosis cutánea inminente, los síntomas de compresión del nervio femoral y la hemorragia continua a pesar de la compresión local, la mayoría de los seudoaneurismas pueden tratarse de forma conservadora con observación. En un estudio de aneurismas femorales de 3 cm o menos de diámetro, no asociados a dolor intenso y en un marco sin anticoagulación sistémica, hubo un 89% de trombosis espontáneas sin complicaciones. El tiempo medio de la trombosis fue de 23 días, con un número medio de 2,6 ecografías dúplex por paciente.121 La pérdida o reducción de la circulación distal, la necrosis de la piel situada por encima, la hemorragia incontrolada a pesar de la compresión y la reversión de la anticoagulación obligan a una intervención quirúrgica urgente para reparar el seudoaneurisma femoral. Compresión guiada con ecografía

El procedimiento de compresión directa suele realizarse en un paciente en ayunas (para limitar el riesgo de aspiración provocado por una respuesta vagal) cuyo tejido está infiltrado con una cantidad abundante de lidocaína. Puede colocarse una pinza en C o FemoStop en el vértice del falso aneurisma durante 30 a 40 min y aflojarlo lentamente a lo largo del tiempo.

Capítulo 61  Traumatismo vascular

más difícil de tratar. La arteria poplítea es la segunda arteria más dañada de la pierna y suele deberse a una lesión penetrante. La lesión poplítea cerrada se ve con mayor frecuencia tras luxaciones posteriores de la rodilla,113 lo que puede tener consecuencias ortopédicas y neurológi­ cas significativas. El resultado de la lesión poplítea depende de forma importante del modo de la lesión. Las frecuencias de amputación pueden alcanzar hasta el 20-50% después de una herida de bala a alta velocidad, lo que puede llevar a una lesión significativa de los tejidos blandos y a secuelas sépticas. Una revisión reciente de 24 series publicadas demostró una cifra de amputaciones mucho menor del 11%, lo que indica la llamativa mejoría de rescate de la extremidad en la serie civil moderna.113,114 La frecuencia de lesiones asociadas de las estructuras neurovasculares locales (vena poplítea, nervio tibial, arterias tibial/peronea, etc.) implicadas en la lesión poplítea penetrante va del 20 al 38%.113,115-117 El abordaje quirúrgico depende de la localización de las lesiones asociadas. Las lesiones de los vasos poplíteos deben considerarse muy en serio, y debe realizarse la reparación o la reconstrucción siempre que sea posible. Debido al riesgo significativo de lesión por reperfusión y congestión venosa, debe mantenerse un umbral bajo en lo que respecta a la realización de una fasciotomía en el marco de una lesión grave de los vasos poplíteos asociada a isquemia prolongada o combinada con una lesión arterial o venosa. La lesión de una de las tres arterias infrapoplíteas pocas veces da lugar a una isquemia de la extremidad sin una enfermedad oclusiva previa. En el marco de la hemorragia aislada de uno de estos vasos, una opción es la ligadura o la embolización. Sin embargo, cuando se han dañado el tronco tibioperoneo o dos o más de las arterias infrapoplíteas, la reparación o la revascularización son vitales para el rescate de la extremidad. El daño de los nervios, el hueso y los tejidos blandos en esta región del cuerpo desempeña un papel importante en el rescate de la extremidad. Los datos históricos demuestran una frecuencia de amputaciones del 54% cuando hay lesiones ortopédicas, nerviosas y de tejidos blandos asociadas.118

752 Inyección de trombina

Capítulo 61

La inyección de trombina guiada con ecografía (trombina bovina y humana) es en la actualidad el tratamiento preferido en muchos centros. Debido al riesgo de anafilaxia mediada por la inmunoglobulina (Ig) E, la forma bovina debe usarse con precaución en los pacientes con exposiciones previas. Existen pruebas que indican que son necesarias dosis considerablemente inferiores de trombina humana para tratar los seudoaneurismas, de modo que hay un menor riesgo de complicaciones. La inyección de trombina se consigue introduciendo una aguja del calibre 22 bajo visualización ecográfica directa a través de la cara superficial del seudoaneurisma. Se inyecta trombina (habitualmente 50-1.000 unidades) hasta que el flujo sanguíneo cese en la ecografía Doppler en color. Las cifras de recidiva van del 0 al 9%; por lo tanto, se obtiene una nueva ecografía o ecografías seriadas al cabo de 24 h de la primera inyección. La oclusión intraarterial con trombosis o embolización se calcula en un 2% y puede tratarse de forma expectante dependiendo de la situación clínica. La inyección de trombina está contraindicada en presencia de una FAV o un seudoaneurisma con un cuello muy corto y ancho debido al riesgo de embolizar el coágulo de trombina dentro de la arteria y hacia la pierna. Reparación endovascular

La lesión traumática de los vasos viscerales y pélvicos puede llevar a falsos aneurismas que se tratan mejor con métodos percutáneos incluidas espirales microvasculares, sustancias trombóticas y endoprótesis con cubierta. En muchas circunstancias, las prótesis ideadas para tratar aneurismas pueden modificarse para tratar roturas traumáticas y seudoaneurismas de los vasos de forma individualizada. Hasta la fecha, estas reparaciones endovasculares han sido duraderas y, sin una hemorragia que ponga en peligro la vida, debe considerarse a la luz de muchas lesiones asociadas significativas.3,122 La reparación endovascular de la lesión yatrógena de los vasos femorales puede hacerse con rapidez, pero podría ocluir de forma inadvertida la arteria femoral común (AFC) debido a la formación de bucles. La ingle es una zona de flexión repetitiva, que puede llevar a una fractura y trombosis de la endoprótesis. Intervención quirúrgica

En los pacientes con una necrosis cutánea inminente o la compresión del nervio o vena adyacentes está indicada la reparación abierta urgente de un seudoaneurisma. En pocas ocasiones, especialmente cuando la presentación es tardía o se sospecha un proceso infeccioso, puede ser necesario acceder al retroperitoneo para conseguir el control proximal del flujo de entrada en la extremidad inferior a la altura de los vasos ilíacos. Independientemente, debe obtenerse la exposición proximal y distal a la zona de punción y el control digital de la hemorragia. En la mayoría de los casos, el defecto en la arteria puede repararse de forma primaria. Es esencial comprobar la pared posterior de la arteria para asegurarse de que no haya otra fuente de hemorragia. Pocas veces, cuando hay una lesión significativa en una arteria con una afectación importante, puede ser necesario un parche para evitar afectar a la luz. Puede ser preferible la reparación con sutura discontinua en lugar de continua porque permite la colocación precisa de suturas individuales y evita ejercer una tensión excesiva sobre la reparación de la línea de sutura arterial. FÍSTULA ARTERIOVENOSA

Las FAV femorales tienden a persistir en los pacientes que reciben esteroides o sufren una insuficiencia renal crónica. Se ha descrito la implantación de endoprótesis cubiertas en la arteria femoral, pero parecen contraindicadas. Como se ha mencionado antes, hay una preocupación considerable en torno a las complicaciones de este abordaje, los riesgos de reestenosis, la fractura de la endoprótesis debida a la flexión frecuente de la región inguinal y las posibles limitaciones para futuras intervenciones femorales.123 Las investigaciones actuales proporcionarán un conocimiento definitivo de la utilidad de esta técnica para el tratamiento de las FAV femorales. Al contrario que la preocupación saludable sobre la duración de las reparaciones con endoprótesis cubiertas en las FAV de la femoral común, el uso de endoprótesis cubiertas para tratar las fístulas de vena ilíaca-arteria ilíaca o aortocavas han sido muy eficaces.124,125 La reparación quirúrgica de una FAV crónica puede ser arriesgada debido a la naturaleza friable de los vasos y al riesgo de pérdida considerable de sangre. El tratamiento óptimo exige

la obliteración de la fístula y la restauración del flujo arterial y venoso. A veces son necesarios el injerto de interposición o la angioplastia con parche para conservar el flujo sin estrechar los vasos. Si hay un defecto grande en la vena, la colocación preoperatoria de balones arteriales o venosos para la oclusión intraoperatoria puede ayudar a reducir la hemorragia durante la reparación de los vasos que alimentan la fístula.

Traumatismo vascular pediátrico El traumatismo vascular en la población pediátrica es infrecuente y ocurre solo en el 0,6% de todos los pacientes con traumatismos pediátricos. Aunque menos frecuente que en los adultos, el traumatismo penetrante es responsable de una ligera mayoría de lesiones vasculares pediátricas.126,127 El traumatismo vascular en los niños presenta un desafío único basado en las características de los vasos pequeños de paredes finas con escaso apoyo tisular y tendencia pronunciada al vasoespasmo en el marco de volúmenes intravasculares pequeños.127,128 Los vasos de la extremidad superior son los que se dañan con mayor frecuencia y se asocian a una baja mortalidad. Las lesiones de la aorta torácica y de los grandes vasos son infrecuentes. La lesión de la arteria carótida es sumamente infrecuente, pero puede tener una morbilidad y mortalidad devastadoras si no se reconocen y tratan pronto.129 Las decisiones respecto al tratamiento quirúrgico en la población pediátrica deben tener en cuenta el tamaño del vaso y el futuro potencial de crecimiento, lo que puede exigir una futura revisión vascular. Las amputaciones suelen reservarse para las extremidades muy afectadas; hay que hacer lo posible para salvar la extremidad. En general, los pacientes pediátricos tienen una mortalidad ajustada mayor que los adultos.130 Agradecimientos El Dr. Long es el Visiting Surgical Research Fellow del Department of Surgery, University of Tennessee–Knoxville. El Dr. Kwolek es el Program Director in Vascular and Endovascular Surgery en el Massachusetts General Hospital y Chief of Vascular Surgery en el Newton Wellesley Hospital. Los autores agradecen los fondos procedentes de los National Institutes of Health (1R01AR055843), la Foundation for Avanced Vascular Research (Wylie Scholar Award) y la Division of Vascular and Endovascular Surgery, Massachusetts General Hospital (The Geneen Fund). El Dr. Watkins es el Isenberg Scholar in Academic Surgery en el Massachusetts General Hospital.

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Capítulo 61  Traumatismo vascular

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Capítulo 61

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CAPÍTULO

62 Síndromes de compresión vascular Timothy K. Williams, Nancy Harthun, Herbert I. Machleder y Julie Ann Freischlag

Los tejidos adyacentes pueden comprimir las estructuras neurovasculares en diversas zonas del cuerpo. Aunque no es frecuente, estas situaciones provocan secuelas clínicas. Las regiones anatómicas más asociadas a los síndromes de compresión son la salida torácica, la fosa poplítea y la porción proximal de la arteria celíaca a su paso por el ligamento arciforme. La fisiopatología básica que subyace a estas lesiones se ve en ocasiones en alguna otra zona en enfermedades infrecuentes como el síndrome del cascanueces (compresión de la vena renal izquierda entre la aorta y la arteria mesentérica superior [AMS]), el síndrome de la compresión del canal del aductor (bandas anómalas desde el músculo aductor mayor que comprimen la arteria femoral superficial [AFS]) o la compresión de la zona distal de la arteria ilíaca externa (AIE) justo proximal al ligamento inguinal en los ciclistas. Este capítulo se centra en los síndromes más frecuentes.

Síndrome de la salida torácica El síndrome de la salida torácica (SST), o síndrome del estrecho torácico, describe un amplio espectro de síntomas y signos relacionados todos ellos con la compresión o lesión de las estructuras anatómicas clave que atraviesan este estrecho orificio en su camino hacia la extremidad superior. Este síndrome se manifiesta en tres formas principales dependiendo de los tejidos implicados: neurógena, venosa y arterial. La salida torácica neurógena es con diferencia la más frecuente, responsable del 98% de los casos.1 Le sigue a distancia la salida torácica venosa que ocurre en el 1,5%, seguida de la arterial en el 0,5%. Es considerable la controversia que rodea al diagnóstico del SST, especialmente a la forma neurógena. Sin embargo, décadas de investigación han servido para establecer mejor la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de este síndrome. En 1956, Peet et al. provocaron un cambio trascendental en la concepción moderna del SST cuando acuñaron el término síndrome de la salida torácica y describieron un programa terapéutico de ejercicio, prácticamente el primer programa de fisioterapia para el SST. 2 Esto coincidió con un cambio del enfoque terapéutico a la intervención quirúrgica. En 1962, Clagett describió la toracoplastia alta para la resección de la primera costilla, una operación que requiere seccionar el trapecio y los músculos romboides.3 En 1966, Roos describió el que ha llegado a ser para muchos el tratamiento moderno elegido para el SST, la resección transaxilar de la primera costilla.4 Esta operación se realiza después de la simpatectomía transaxilar. La resección de la primera costilla por esta vía ofreció una exposición razonable y una morbilidad mínima, especialmente cuando se la compara con las técnicas empleadas anteriormente.

Anatomía de la salida torácica El espacio limitado y el gran número de estructuras importantes que tienen que atravesar las zonas del cuello y del tórax en su camino hacia la región superior del brazo hacen de la salida torácica una zona diferente a cualquier otra del cuerpo. Aunque varias anomalías anatómicas predisponen o comprimen directamente las estructuras neurales, venosas o arteriales dentro de sus límites, la propia anatomía normal no deja mucha cabida a la posición forzada. Las definiciones pueden variar de un autor a otro, pero en general se reconoce que la salida torácica es la zona que va desde el borde de la primera costilla en sentido medial hasta la parte superior del mediastino y en sentido superior hasta el quinto nervio cervical. Puede decirse que la clavícula y los músculos subclavios forman un techo y la superficie superior de la primera costilla, el suelo. La descripción de Machleder de la salida torácica como un triángulo con su vértice apuntando hacia el manubrio es útil para visualizar la orientación tridimensional (3D) de las estructuras, así como los cambios dinámicos que puede ocasionar © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

la lesión.5 En este modelo, la clavícula y el músculo y tendón subclavio subyacentes forman la extremidad superior y la base es la primera costilla torácica. El punto en el que estas dos estructuras «se solapan» en sentido medial puede describirse como el fulcro de un par de tijeras que se abren y se cierran con los movimientos del brazo, lo que puede comprimir el contenido de la salida torácica (fig. 62-1). Aunque la mayoría de los síntomas del SST están relacionados con la compresión nerviosa, puede afectarse casi cualquier estructura que viaje a través de la salida torácica. Moviéndonos desde la parte anterior a la posterior, primero encontramos la vena subclavia que sale, generalmente adyacente a la región donde la primera costilla y la cabeza clavicular se fusionan para formar una articulación fibrocartilaginosa con el manubrio. Inmediatamente posterior a la vena está el músculo escaleno anterior, que se inserta en una prominencia de la primera costilla. Lo siguiente que encontramos es la arteria subclavia, con el músculo escaleno anterior situado entre la arteria y la vena. El plexo braquial es la siguiente estructura orientada en sentido superior, posterior y lateral a la arteria. Las raíces C4-C6 están orientadas en sentido superior y las C7-T1 en el inferior. En la zona posterior y lateral al plexo hay generalmente una inserción bastante ancha del músculo escaleno medio en la primera costilla (fig. 62-2). Otras estructuras que encontramos en la salida torácica son los nervios escapulares frénicos y dorsales, el ganglio estrellado, el nervio torá­ cico largo (en su salida a través del escaleno medio), el conducto torácico y la cúpula del pulmón. Podemos encontrarnos el conducto torácico si se lleva a cabo un abordaje supraclavicular izquierdo y hay que tener cuidado de no dañarlo ni ligarlo si se produce una lesión. Finalmente, hay que estar pendiente de la lesión pleural en cualquier abordaje del SST y estar preparado para evacuar el neumotórax cuando esté indicado. Algunos autores clasifican además la salida torácica basándose en las tres aberturas anatómicas que hay dentro de este espacio amplio: el triángulo interescaleno, el espacio costoclavicular y el espacio subpectoral.6 La abertura más medial que puede ocasionar la compresión neurovascular está dentro del triángulo interescaleno. La arteria y el plexo braquial juntos pasan a través de este espacio formado por el escaleno anterior en la parte anterior, el escaleno medio en la parte posterior y la primera costilla en la parte inferior. Las anomalías de los escalenos anterior o medio, la presencia del músculo escaleno mínimo (visto en < 50% de los pacientes y que se origina entre la raíz nerviosa T1 y el anterior y se inserta en la pleura y la primera costilla), la presencia de una costilla cervical (incidencia del 0,5%) y la presencia de adherencias (cicatrizaciones o congénitas) pueden producir una compresión neurovascular en este espacio.6 Lateral y anterior, esta puede ser la descripción del espacio costoclavicular, limitado por la clavícula con su músculo y el tendón subclavios en la parte anteromedial, la primera costilla, los músculos escaleno anterior y medio en la parte posteromedial y la escápula en la posterolateral. Las anomalías óseas, ya sean congénitas o adquiridas, pueden estrechar este espacio y provocar la compresión neurovascular. La vena subclavia es especialmente proclive a la compresión en esta región cuando pasa a través del espacio estrecho creado por la confluencia de la clavícula, el músculo y el tendón subclavios y la primera costilla.6 En profundidad a la inserción del músculo pectoral menor en la apófisis coracoides está la abertura subpectoral. Pocas veces se produce una compresión neurovascular en este espacio, generalmente por la hiperabducción del brazo, que comprime las estructuras contra la pared torácica.6

Fisiopatología del síndrome de la salida torácica La fisiopatología del SST se basa fundamentalmente en la presencia de una o más anomalías anatómicas que estrechan la salida torácica y comprimen de forma extrínseca las estructuras neurovasculares que están

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Capítulo 62 FIGURA 62-1  Esquema útil para visualizar la salida torácica, que muestra el efecto «tijera» entre la clavícula y la primera costilla. Aunque es una simplificación, indica cómo la eliminación de la clavícula o de la primera costilla puede descomprimir la región.

antecedentes traumáticos. Esta prevalencia de traumatismos es considerablemente más alta que la de muchos otros estudios, pero hace hincapié en el papel que puede desempañar el traumatismo en el trastorno.11 La sobrecarga repetitiva y los malos hábitos posturales también son causas de SST.10 Las profesiones asociadas al SST son los mecanógrafos, los violinistas o los trabajadores de cadenas de montaje. Otras actividades son el levantamiento de pesas o los deportes extenuantes, que hipertrofian la musculatura escalénica. Los estudios anatómicos han descrito la compresión provocada por este músculo sobre la vena subclavia dentro de la escotadura costoclavicular.12 Esto tiene claras implicaciones en la trombosis de la vena axilosubclavia. Además, algunos cirujanos ven una unión entre el síndrome de Paget-Schroetter y la hipertrofia del tendón subclavio, particularmente en presencia de un tubérculo de inserción aumentado de tamaño. Otros han implicado al músculo pectoral menor.13 En ocasiones poco frecuentes, los trastornos del tejido conjuntivo son una causa directa, en especial la esclerodermia localizada.14 Se encuentran varias anomalías óseas asociadas al SST, y la más frecuente de ellas es la presencia de una costilla cervical. Los estudios de necropsias indican que aproximadamente el 0,5% de la población general tiene esta estructura15 (fig. 62-3). Es más, la radiografía de tórax habitual demuestra una costilla cervical en aproximadamente el 0,7% de las personas.16 Una serie de EE. UU. describió costillas cervicales en el 10 al 65% de los pacientes con un SST, mientras que la literatura médica europea describió un 25%.15,17 Se desconoce la razón de esta discrepancia. Puede deberse al menos en parte al reconocimiento variable de la salida torácica neurógena en la población general, lo que sesga estas cifras. Los datos modernos indican un porcentaje mucho más bajo de pacientes con SST y costillas cervicales. Las costillas cervicales pueden estar completamente formadas o ser rudimentarias. En este último caso, casi siempre hay una banda compresiva de tejido que se extiende hasta la primera costilla torácica. Como se proyectan de las apófisis transversas, las costillas cervicales desplazan las estructuras implicadas hacia delante. La arteria subclavia es particularmente vulnerable en esta configuración, y algunos cirujanos consideran que pocas veces se producen cambios arteriales secundarios al SST sin una costilla cervical. Otra anomalía ósea frecuente es la presencia de una apófisis transversa de C7 alargada, que puede afectar de forma análoga a las estructuras neurovasculares. También puede haber adherencias desde una apófisis transversa de C7 alargada a la primera costilla, lo que empeora aún más el problema.9 Se han descrito frecuentemente cambios postraumáticos después de fracturas claviculares o de la primera costilla, con formaciones callosas en la clavícula y seudoartrosis de la primera costilla.18 Estos cambios pueden apreciarse frecuentemente en las radiografías.

Presentación del síndrome de la salida torácica SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA NEURÓGENO

FIGURA 62-2  Diagrama que muestra las relaciones anatómicas complejas que hay dentro de la salida torácica, incluyendo la inserción de base ancha del músculo escaleno medio. Se ha eliminado la clavícula para la exposición.

dentro. Las anomalías anatómicas asociadas al SST pueden clasificarse ampliamente como de tejidos blandos u óseos y pueden ser adquiridas o congénitas. Las adquiridas pueden estar relacionadas con la lesión ósea o de los tejidos blandos, así como con una actividad física que provoque una hipertrofia muscular. En la literatura médica se han descrito bien las anomalías congénitas de las tejidos blandos que creemos predisponen al SST. Los estudios con cadáveres realizados por Juvonen, Raymond y otros han arrojado luz en lo que respecta a la incidencia de anomalías anatómicas específicas en la población general.7 Este trabajo se basa en las observaciones iniciales de Roos, que clasificó de manera extensa las anomalías musculares y de bandas fibrosas vistas en los pacientes que se presentan con un SST.8 Muchas lesiones adquiridas de los tejidos blandos que originan el SST son el resultado directo de un traumatismo físico. Los estudios indican que la lesión de los tejidos blandos después de un traumatismo en un vehículo a motor (p. ej., un latigazo) puede ser la causa subyacente más frecuente.9,10 Otros patrones de lesión son las caídas sobre la cabeza y los hombros, que causan una lesión por distensión lateral. En un estudio de pacientes quirúrgicos con SST realizado por Sanders y Hammond,11 el 86% tenían

Los pacientes pueden presentar los síntomas del SST neurógeno a cualquier edad, aunque ocurre con más frecuencia en jóvenes por lo demás sanos y en personas de mediana edad. Afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres.1 La gravedad de los síntomas neurógenos puede variar de una molestia a un dolor muy debilitante. El síntoma más

FIGURA 62-3  Radiografía torácica que muestra una costilla cervical izquierda (flecha).

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SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA VENOSO (SÍNDROME DE PAGET-SCHROETTER)

El síndrome de Paget-Schroetter (trombosis venosa axilosubclavia o trombosis de «esfuerzo») generalmente se presenta de forma repentina en un paciente previamente sano sin síntomas precedentes. Es característico que el paciente sea un deportista o trabajador joven con un componente deportivo o laboral que requiera posiciones forzadas repetitivas o prolongadas de los brazos. Ejemplos de ellos serían los jugadores de béisbol, los nadadores, los levantadores de pesas, los jugadores de vóleibol y los mecánicos. La presentación generalmente es aguda y repentina, y suele motivar una atención médica urgente. La extremidad afectada sufre una inflamación aguda con varios grados de cambios de color que varían del rubor a la cianosis. El enrojecimiento puede confundirse con el eritema de una infección, lo que retrasa el diagnóstico. La exploración física puede revelar la presencia de venas colaterales dilatadas alrededor del hombro y la parte superior del brazo. El resto de la exploración física es generalmente normal. En ocasiones, también puede existir un dolor sordo debido a la rigidez de la piel, pero falta en la mayoría de los pacientes.20 Sin embargo, el espectro característico de síntomas que se ve en los pacientes con un SST neurógeno no está generalmente asociado al síndrome de Paget-Schroetter. Aunque infrecuente, con este trastorno puede verse una hiperactividad simpática ipsolateral. Puede darse una presentación alternativa con una lesión traumática aguda. Es característico que después de una lesión de la zona del hombro transcurran algunos días y se produzca un edema ipsolateral del brazo. La evolución natural de esta variante del síndrome de PagetSchroetter es la misma, lo que refleja el hecho de que es muy probable que la lesión contribuya a la compresión en la salida torácica. De este

modo, la trombosis asociada a una lesión es realmente el mismo traumatismo visto en la trombosis «espontánea». Si no se trata el trastorno, es característico que se resuelva el edema durante el transcurso de días o semanas. El paciente no suele tener síntomas en reposo aunque no puede usar el brazo en ningún período, particularmente en una posición forzada (en abducción y rotación externa). Los conductos colaterales que se desarrollan y permiten que el edema se reduzca no suelen ser adecuados para acomodar el incremento del retorno venoso que se produce con la actividad. SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA ARTERIAL

El síndrome de la SST arterial es la forma más infrecuente y amplia del SST. La compresión crónica de la arteria lleva gradualmente a cambios inflamatorios progresivos y a la cicatrización del vaso. Estos pacientes no suelen acudir al inicio del transcurso de este proceso. Incluso después de buscar atención médica, muchos de ellos tendrán una historia que apoye el diagnóstico, que incluye síntomas como la palidez, la cianosis y la intolerancia al frío episódicas. Los pacientes pueden presentar una serie de dolencias y hallazgos físicos, que van desde la claudicación intermitente de los brazos a los signos de embolia distal o isquemia evidente. Es infrecuente que los pacientes puedan presentarse con una rotura del aneurisma por la dilatación postestenótica prolongada.16 No es infrecuente diagnosticar erróneamente a los pacientes de una enfermedad vascular del colágeno, distintas formas de arteritis o la enfermedad de Raynaud. Sin embargo, cuando los síntomas son unilaterales y solo en la circulación distal de la arteria subclavia deberíamos estar alerta ante la posibilidad de un SST arterial. Debido a que hay un solapamiento entre la presentación clínica de la insuficiencia arterial y los trastornos neurógenos, a los pacientes se les puede diagnosticar erróneamente de un síndrome del túnel carpiano, una enfermedad del disco cervical o incluso un SST neurógeno. Es importante mantener un índice alto de sospecha ante esta entidad porque su presentación clínica no es clara.16

Diagnóstico del síndrome de la salida torácica Hay que realizar una serie de pruebas que no está generalmente aceptada para confirmar la presencia del SST. La mayoría de los médicos y cirujanos familiarizados con el trastorno requieren, como mínimo, una exploración física compatible con los síntomas, radiografías cervicales para descartar la enfermedad discal y una radiografía torácica para visualizar cualquier anomalía ósea. Cuando sea necesario, porque el diagnóstico no es evidente, pueden obtenerse otras pruebas. La necesidad de realizar pruebas invasivas o caras es un área de debate considerable. ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA

Debido a que la gran mayoría de pacientes con un presunto diagnóstico de SST lo tendrán del tipo neurógeno, esta sección se centra principalmente en este tipo de SST. Las formas venosa y arterial se explicarán más adelante. Como en cualquier evaluación inicial, debería recogerse una anamnesis extensa, que incluya todas las lesiones y la profesión del paciente. Si existen, hay que identificar los factores que exacerben y alivien los síntomas. Junto a una buena anamnesis, la mayoría de los casos de SST pueden diagnosticarse basándose en la exploración física. Una exploración completa no debería centrarse solo en la zona de las dolencias, sino también en otras áreas que suelen estar implicadas en los trastornos neurológicos. Estas incluyen el aspecto general del paciente y otros signos de la repercusión de los síntomas. Los reflejos profundos tendinosos, la fuerza de prensión y los pulsos deberían evaluarse siempre. Si está presente, hay que advertir la hiperhidrosis palmar. Machleder señala que incluso en el SST neurógeno pueden detectarse en ocasiones cambios en los pulsos.21 Debería observarse la simetría de los grupos musculares de los hombros y las extremidades superiores. Aunque en ocasiones hay una atrofia del serrato anterior con el SST (como demuestra una escápula alada), los pacientes no tienen generalmente una atrofia muscular obvia. De hecho, muestran a menudo exploraciones sensitivas y motoras aparentemente normales. Sin embargo, aun así puede obtenerse información útil si se emplea un abordaje sistemático. Puede ser útil la palpación inicial de las estructuras de la pared torácica, la región cervical y el hombro antes de acometer la prueba de provocación. La región que está sobre el músculo escaleno anterior es a menudo muy dolorosa en la compresión o irritación del plexo braquial. Además, la percusión de la clavícula puede reproducir dolor y parestesias en los pacientes con el SST. Algunas veces pueden aparecer puntos dolorosos junto al borde anterior del trapecio en la unión del cuello y el hombro

Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

frecuente es el dolor en el brazo, el hombro y el cuello. También suele haber parestesias de diferentes grados. Aunque menos frecuente, puede verse una debilidad subjetiva o una pérdida de la destreza. En ocasiones, esto se manifiesta con una disminución de la fuerza de prensión.1 Sin embargo, la disfunción motora general y la atrofia de las extremidades superiores es infrecuente. La descripción de Gilliat et al. del SST neurógeno clásico con atrofia muscular en la mano se ve muy pocas veces.19 El dolor puede originarse en cualquier parte de las extremidades superiores, pero el sitio más frecuente es la parte posterior del hombro. Puede afectarse la porción supraescapular del trapecio. Desde el hombro, el dolor puede extenderse hasta la extremidad ipsolateral a lo largo de la espalda y el cuello o incluso hacia la cara. Esta situación puede provocar cefaleas hemicraneales que pueden calificarse como jaquecas. El dolor que afecta al brazo puede centrarse en una distribución nerviosa particular o ser generalizado. Cuando es localizado, los síntomas cubitales tienden a ser los más frecuentes, lo que provoca dolor y parestesias en los dedos anular y meñique. Se ven con frecuencia estos denominados síntomas del plexo inferior (C8-T1). Sin embargo, también pueden verse manifestaciones del plexo superior (C5-C7), que se manifiestan con dolor en la parte lateral del brazo y el antebrazo, la parte lateral del cuello y la región deltopectoral.1 Los pacientes pueden describir dolor en reposo que no se alivia con el cambio de posición. Sin embargo, el paciente típico describe que las posiciones forzadas exacerban los síntomas. Este es particularmente el caso de las situaciones laborales. Las personas que tienen que rea­ lizar tareas con los brazos elevados o mantenerlos en otras posiciones incómodas observan que ya no son capaces de realizar estas tareas. Algunos ejemplos son los camareros, los mecánicos y los conductores de camiones. Si se fuerzan las posiciones de forma prolongada, los pacientes pueden describir cambios de color anómalos de los dedos, frialdad en las extremidades o incluso edema. Conducir un automóvil puede ser difícil con el entumecimiento concomitante y la sensación de hormigueo en los dedos que pueden ocurrir. Los pacientes describen a menudo que sus síntomas empezaron después de un episodio traumático. Pueden ser lesiones crónicas de tipo repetitivo, como las que se ven en los lanzadores de béisbol y otros deportistas. La lesión directa de la pared torácica o del hombro también puede precipitar los síntomas, particularmente si se asocian a una fractura clavicular o a una luxación acromioclavicular. Como se ha mencionado anteriormente, las lesiones de tipo latigazo también se asocian al SST. Incluso una lesión menor puede enmascarar el síndrome en una persona que antes era completamente asintomática.

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Capítulo 62

(punto de banda). Estas maniobras sencillas tienen que realizarse antes de realizar maniobras más complejas, ya que podrían oscurecer los hallazgos posteriores. La exploración física también es importante a la hora de descartar otras causas de los síntomas del paciente. Aunque los síntomas cervicales son frecuentes en el SST, no debería verse una limitación en la amplitud cervical, ni debería haber un dolor excesivo a la presión de los cuerpos vertebrales. La presencia de cualquiera de ellos indica otro diagnóstico. También pueden emplearse evaluaciones neurológicas específicas como la prueba de Spurling, que desencadena un signo de Tinel, y la maniobra de Phalen para descartar otros diagnósticos. Después de esta evaluación neurológica general, pueden realizarse pruebas más específicas para evaluar la presencia del SST. La prueba más útil para ayudar al diagnóstico del SST es la prueba de sobrecarga con los brazos elevados (PSBE), que describió por primera vez Roos en 1966 como una forma de provocar la claudicación de las extremidades superiores y los síntomas neurológicos.22 En la prueba, los brazos del paciente se colocan a 90° en abducción y rotación externa, con el codo en flexión de 90° («posición hacia arriba»). Entonces se pide al paciente que apriete y relaje los puños repetidas veces. Esta postura se ha ideado para contraer el espacio dentro de la salida torácica con el fin de intentar reproducir los síntomas del paciente. Cuando es positivo en los pacientes con el SST, esta prueba debería producir debilidad y parestesias en las distribuciones de los nervios cubital y mediano en menos de 3 min. La incapacidad de completar la prueba debido a los síntomas también se considera un resultado positivo. Hay que prestar atención al color de las manos durante la PSBE porque una puede volverse pálida e isquémica si hay una insuficiencia arterial. Los defensores de la PSBE argumentan que es específica del SST y que el tiempo hasta el inicio de los síntomas se correlaciona con la gravedad del SST. Sin embargo, algunos cuestionan la base anatómica para la prueba, particularmente cómo apretar y relajar los puños podría sobrecargar el plexo braquial.23 Esta prueba también tiene detractores. Aunque en algunos informes anecdóticos se describió una especificidad excelente, un estudio de 1985 encontró una prueba positiva en más del 80% de los pacientes con el síndrome del túnel carpiano. Otros estudios realizados en personas sanas también han presentado un índice alto de falsos positivos.24,25 Estrechamente relacionada con la PSBE, está la prueba de abducción y rotación externa (ARE). El brazo está en abducción y rotación, y se mantiene en esta posición. Esta prueba funciona con un mecanismo similar y produce de igual forma la debilidad y el entumecimiento vistos en la PSBE en una distribución similar, particularmente de las fibras de C8 a T1 que inervan a los nervios mediano y cubital. Además, algunas veces se puede detectar un soplo debajo de la porción lateral de la clavícula que es atribuible a la compresión parcial de la arteria axilar. Estas dos pruebas parecen especialmente adecuadas para el SST laboral y asociado al movimiento repetitivo.26 Aunque muchos médicos evalúan habitualmente los cambios en los pulsos con estas maniobras provocadoras, esto añade poca información útil a este tipo de prueba. La prueba de Adson original (elevación del mentón y rotación de la cabeza hacia el lado afectado) consistía en la evaluación del pulso radial; el signo de Adson es la pérdida consiguiente del pulso radial. Aunque históricamente se ha usado para cribar el SST, el signo de Adson también se ve con frecuencia en pacientes sin SST y no siempre está en aquellos con un SST confirmado. Por lo tanto, no debería emplearse para establecer el diagnóstico.1,27 Además, Wright describió la espalda en posición de hiperabducción en 1945, que también tiene poca utilidad clínica, dado que da un resultado positivo en la mayoría de las personas sanas. Además, hasta el 60% de las personas sanas que se someten a la PSBE mostrarán una disminución del pulso radial.25 Ninguna de estas pruebas anteriormente citadas es patognomónica, pero la presencia de una o más de ellas puede ayudar a apoyar el diagnóstico del SST. Combinadas con una anamnesis apropiada, puede establecerse el diagnóstico del SST, pueden descartarse de forma eficaz otros trastornos y pueden evitarse otras pruebas. PRUEBAS OBJETIVAS

Aunque numerosas modalidades objetivas se han mostrado útiles en el diagnóstico del SST, ninguna es diagnóstica y siguen siendo complementarias a una anamnesis y exploración física apropiadas. Quizás el estudio más útil es una radiografía de tórax simple. Este estudio económico puede identificar rápidamente las costillas cervicales, pruebas de una

fractura de las costillas o clavicular previa u otras anomalías de la pared torácica ligadas al SST. También es importante excluir otras causas posibles de los síntomas del paciente, sobre todo la enfermedad de la columna cervical, para lo que frecuentemente se emplea el diagnóstico por imagen de la columna cervical. Pueden obtenerse radiografías de la columna cervical, aunque esta modalidad ha sido sustituida en gran medida por la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) en el diagnóstico de los trastornos de la columna cervical. El uso de pruebas neurodiagnósticas objetivas para el SST ha producido resultados satisfactorios, aunque continúa siendo un área de controversia considerable. Esta modalidad se colocó en la vanguardia al inicio de la década de los sesenta, pero las restricciones anatómicas inherentes al intento de medir los cambios a través del plexo braquial siempre han hecho que su aplicación en esta posición sea difícil. Las técnicas específicas varían, pero principalmente estos estudios evalúan la velocidad de la conducción nerviosa así como su amplitud. Los estudios electrofisiológicos más frecuentes y básicos consisten en una prueba nerviosa motora y sensitiva directa a la altura de la raíz, la médula espinal, el tronco y el nervio. Las pruebas se consideran anómalas cuando las velocidades y las amplitudes se desvían de las normas aceptadas. Quizás la crítica principal a estas pruebas es que solo tienden a ser positivas en los pacientes con una enfermedad avanzada, en quienes tendrían que ser suficientes la anamnesis y la exploración física. Roos indica que ofrecen «poca información diagnóstica definitiva» y que «aún debemos basarnos en una cuidadosa anamnesis y exploración física».24 Todo esto refleja el hecho de que la mayoría de las pruebas electrofisiológicas evalúan las fibras nerviosas mielínicas más grandes, no las fibras más pequeñas cuyas lesiones intervienen en el dolor asociado al SST. Un estudio de Franklin et al. encontró que de 158 pacientes con el SST, solo el 7,6% tuvieron anomalías en las pruebas electrodiagnósticas.28 Además, esta modalidad diagnóstica está supeditada a un sesgo entre observadores significativo. No se han adoptado técnicas estandarizadas fácilmente reproducibles, y ninguna de ellas se ha estudiado de manera amplia ni mostrado útil en los pacientes con un presunto SST. Más allá de la función limitada al establecimiento del diagnóstico del SST, estos estudios pueden producir molestias significativas al paciente que ya sufre un dolor incapacitante. Por lo tanto solo deberían usarse en casos especiales. Estas técnicas pueden ser útiles, sin embargo, para excluir el diagnóstico del SST en los casos donde se sospeche que puede haber otro proceso neurológico (p. ej., el síndrome del túnel carpiano). Vamos a acercarnos más a algunas técnicas específicas que se han usado en los pacientes con trastornos neurológicos de las extremidades superiores. Primero, varios autores han descrito su experiencia con el empleo de la velocidad de la conducción cubital desde el punto de Erb (sobre la clavícula y lateral a la inserción del músculo esternocleidomastoideo) hasta el codo para evaluar el SST, pero esta técnica ha recibido críticas.21 Sin embargo, si hay una enfermedad grave con daño axónico simultáneo, pueden demostrarse cambios en los potenciales de la acción cubitales. Un abordaje razonable de los estudios de conducción incluye pruebas sensitivas en los nervios mediano y cubital de la muñeca para realizar una prueba de detección sistemática del síndrome del túnel carpiano y del SST, respectivamente. La electromiografía es capaz de proporcionar datos objetivos que apoyen el diagnóstico del SST cuando la enfermedad está avanzada. Este estudio demuestra la activación espontánea de las fibras musculares desnervadas de forma aguda (ondas agudas positivas, potenciales de fibrilación), pero esta no es la situación clínica habitual del SST. Después de la reinervación suelen verse potenciales prolongados e irregulares. Debido a que esto es un reflejo de la lesión por desnervación previa, muchos de estos pacientes tienen una atrofia de los grupos musculares afectados y el electromiograma (EMG) puede confirmar que la parte inferior del tronco del plexo braquial estaba lesionada. Sin embargo, en los pacientes sin signos de atrofia, no es probable que esta prueba revele estos hallazgos. Este hecho se apoya en estudios que muestran que las pruebas de EMG estándar son negativas en el 62% de pacientes con SST.29 Sin embargo, estas pruebas pueden usarse para examinar los músculos paravertebrales, lo que puede ser importante para descartar la radiculopatía como causa de los síntomas del paciente. Los estudios con ondas F son un concepto atractivo para la evaluación del SST porque permiten que la propagación del estímulo vuelva a la médula espinal, por lo que cruza el plexo braquial y evita la necesidad de acceder al nervio proximal. En esta técnica, la estimulación nerviosa

habría que esperar ver cambios de la velocidad. Primero, a medida que la arteria se comprime parcialmente, se incrementa la velocidad en la arteria. Una mayor abducción empeorará la compresión en el punto donde disminuye el flujo y en consecuencia debería verse una disminución de las velocidades. Finalmente, con la hiperabducción, la compresión puede ser tan intensa que los vasos se ocluyan, con el cese del flujo. Datos recientes han apoyado esta modalidad. En una pequeña cohorte de pacientes que presuntamente tenían un SST según sus síntomas y su exploración física, todos los pacientes han demostrado los cambios hemodinámicos anticipados descritos. Con 120° de abducción, las velocidades sistólicas máximas medias aumentaron más del 50%. A los 180° de abducción, las velocidades se redujeron por debajo de los valores iniciales y la hiperabducción reveló una falta de flujo en todos los pacientes de los que disponían datos. Como anticipamos, el dúplex venoso reveló cambios que indicaban la compresión venosa, es decir la pérdida de las dinámicas auricular y respiratoria, el incremento de las velocidades y el incremento de la turbulencia.33 Aunque este estudio no tenía poder estadístico para establecer definitivamente la ecografía dúplex como una modalidad diagnóstica demostrada en el SST, ofrece datos prometedores. Los estudios de validación deberían aumentar nuestro conocimiento de la función de la ecografía en el SST. DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA VENOSO

En el paciente con un SST que presenta edema en las extremidades superiores, el diagnóstico de trombosis de la vena axilosubclavia lo indican la anamnesis y la exploración física descritas antes. La evaluación del sistema venoso se inicia generalmente con la ecografía dúplex no invasiva y la flebografía dinámica (vista también en el capítulo 12). Una posición provocadora, como la rotación externa y la abducción, puede aumentar la sensibilidad de estas pruebas. Otros autores describen una técnica de dos posiciones, con los brazos completamente abducidos y después una abducción de 90°. No está claro en este momento de qué modo es útil la venografía por resonancia magnética (VRM) para la evaluación axilosubclavia. Parece que tiene limitaciones anatómicas similares a la ecografía dúplex, con mala calidad de las imágenes en el espacio retroclavicular. Muchos pacientes se someten a una venografía diagnóstica, que es la prueba de referencia para la trombosis en esta situación (fig. 62-4). Con esta modalidad diagnóstica se identifica rápidamente la oclusión de la vena axilosubclavia. Es característico que los pacientes también tengan numerosas venas colaterales que no se ven en las personas sanas sin trombosis. Aunque esta prueba confirma el diagnóstico de trombosis venosa, algunos pacientes necesitan una aclaración adicional de la causa. Generalmente no hay síntomas neurógenos y hay que confiar a menudo en la exclusión de las causas de la trombosis venosa en lugar del SST en esta situación. DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA ARTERIAL

Como se explicó antes, varios síntomas y signos son una consecuencia de la afectación arterial en el SST. Por esto el algoritmo diagnóstico no es sencillo. Una cuidadosa exploración física puede ser sumamente útil en los pacientes con un presunto SST arterial. Pueden verse cambios del pulso con las posturas provocadoras, soplos subclavios y diferenciales en la presión arterial entre las extremidades. Pueden usarse las posiciones forzadas descritas anteriormente. Dependiendo del grado de afectación arterial, los pacientes pueden carecer del pulso braquial o radial. Los pacientes al principio pueden evaluarse con una pletismografía digital o una ecografía dúplex arterial de las extremidades superiores. La angiografía por tomografía computarizada (ATC) también es útil para detectar episodios tromboembólicos en estos pacientes. A medida que se ha ganado experiencia con la angiografía por resonancia magnética (ARM), esta técnica también se ha aplicado con aprovechamiento. La arteriografía continúa siendo la prueba de referencia y casi siempre es necesaria en este ámbito. Cuando se sospecha la compresión arterial, primero hay que prestar atención al estudio del cayado, que también incluye las arterias subclavias y axilares más distales. Frecuentemente puede visualizarse mejor la compresión arterial si el brazo está abducido 90°, y la mayoría de los estudios se obtienen con los brazos en dos posiciones (fig. 62-5). Cuando se propone la embolización distal, la angiografía tiene que comprender los sitios diana, lo que a menudo exige estudios de la mano en el lado afectado. Puede utilizarse la colocación provocadora (abducción) junto a la angiografía para demostrar la compresión arterial.

Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

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759 en la muñeca no solo lleva al potencial de acción inmediato en los grupos musculares afectados, sino también a su propagación proximal con un reflejo simultáneo desde la médula espinal, lo que da lugar a un potencial de acción secundario. Este potencial que vuelve es la onda F. Generalmente se registran múltiples intentos, y el período más corto entre el estímulo percutáneo y la respuesta secundaria se toma como latencia. Este período se retrasa si las fibras nerviosas están dañadas, como puede verse con el SST. Muchos pacientes suelen tolerar mal estas pruebas y es prudente evitar su uso a menos que otras pruebas hayan resultado infructuosas y sea necesaria obtener información diagnóstica adicional. Los potenciales provocados somatosensitivos (PPSS) pueden intervenir en el estudio diagnóstico del SST. Actualmente, puede emplearse la evaluación de los nervios cubital y mediano como prueba de su compresión en la salida torácica. Cuando son anómalos, estos estudios suelen mostrar lesiones en la parte inferior del plexo (cubital) con una función normal del mediano. Esto se ve sobre todo como un despunte del punto máximo de Erb. Machleder et al.30 mostraron que el 74% de sus pacientes con un diagnóstico clínico del SST tenían respuestas provocadas anómalas. Además, cuando se estudió a estos pacientes después de la descomprensión quirúrgica de la salida torácica, en más del 90% hubo una correlación entre la mejoría de los síntomas y la normalización de sus PPSS.30 Puede aumentarse la sensibilidad de estas pruebas con maniobras provocadoras como la colocación de los brazos, aunque estas maniobras también pueden provocar cambios en los PPSS en los pacientes sin signos clínicos de SST. Aunque las pruebas neurodiagnósticas siguen siendo útiles como pruebas de exclusión, su función en el establecimiento del diagnóstico del SST neurógeno sigue siendo limitada. Otra técnica diagnóstica que se ha mostrado bastante útil en los pacientes con un presunto SST es el bloqueo del músculo escaleno anterior. Esto suele conseguirse con una inyección de lidocaína en el músculo escaleno anterior para inducir su relajación muscular. Esta prueba simula sobre todo la descompresión conseguida con la resección de la primera costilla y la escalenectomía. Por lo tanto, creemos que la mejoría sintomática con el bloqueo es un factor pronóstico de una respuesta positiva a la intervención quirúrgica. La colocación imprecisa de la aguja puede contribuir a los falsos resultados negativos de esta prueba, así como a confundir el problema al provocar una lesión nerviosa o una denervación somática o autónoma inadvertida. Puede usarse el electromiograma con guía ecográfica o de TC para localizar el músculo escaleno anterior, lo que facilita la colocación adecuada de la aguja. En un estudio realizado por Jordan y Machleder, 122 pacientes se sometieron al bloqueo del escaleno guiado con EMG por un presunto diagnóstico de SST. La reducción del dolor se evaluó entonces con maniobras provocadoras (generalmente la PSBE); a 38 pacientes se les realizó una descompresión quirúrgica, 32 de los cuales obtuvieron un resultado positivo con el bloqueo muscular. El 94% de los pacientes que tuvieron una respuesta positiva al bloqueo obtuvieron un resultado positivo a largo plazo con la cirugía, al contrario que solo el 50% de los pacientes con un bloqueo negativo.31 Más allá de su utilidad como un factor predictivo de un buen resultado después de la intervención quirúrgica, el bloqueo con lidocaína ofrece a los pacientes cierto alivio transitorio mientras esperan la operación. Sin embargo, este efecto no suele durar más de 1 mes. Algunos grupos abogan por la inyección de toxina botulínica en vez de la de lidocaína porque la duración de la acción es más larga. Esto es particularmente útil en los pacientes en que puede haber un retraso entre el bloqueo del escaleno y la operación. Jordan et al. también han demostrado en una cohorte de 22 pacientes que la inyección de botulina reduce los síntomas un 50% durante al menos 1 mes en el 64% de los pacie­n tes (duración media de 88 días). Esto contrasta con solo el 12% de pacientes que logran un alivio sintomático durante más de 1 mes cuando han recibido solo lidocaína.32 Finalmente, algunos centros abogan por el uso de la ecografía dúplex para evaluar la presencia del SST. Para realizar esta prueba, se emplean maniobras provocadoras junto al Doppler color con el fin de evaluar las velocidades del flujo sanguíneo en la arteria y vena subclavias. En teoría, los pacientes sin el SST mostrarán cambios de velocidad mínimos dentro de la arteria subclavia durante los diferentes grados de abducción del brazo. Si los síntomas del paciente están relacionados con el SST,

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Capítulo 62 FIGURA 62-4  Estas dos imágenes muestran con claridad la compresión de la vena axilosubclavia cuando el brazo se coloca en posición neutra (A) y en abducción forzada (B). Las imágenes deben obtenerse en posición normal y forzada con el fin de confirmar el diagnóstico de síndrome de la salida torácica (SST) venoso.

FIGURA 62-5  Angiografía que demuestra la oclusión de la arteria subclavia cuando se abduce el brazo (A) y la reanudación del flujo cuando el brazo vuelve a su posición neutra (B). Obsérvese la presencia de una dilatación postestenótica cuando el brazo está en aducción completa.

Tratamiento del síndrome de la salida torácica Con toda probabilidad, la gran mayoría de pacientes con un SST neurógeno no se diagnostican y por tanto no recibirán tratamiento. Esto refleja el abanico de estados de gravedad inherente al espectro de los síntomas asociados al SST. En todos aquellos que buscan intervención médica, está claro que la mayoría obtiene una mejoría sustancial sin operación. Aunque las cifras son polémicas y dependen de las modalidades empleadas para hacer el diagnóstico, más del 95% de los pacientes evitan la operación. Un debate considerable rodea actualmente a la cirugía del SST neurógeno, de modo que varios grupos no describen ningún beneficio a largo plazo derivado de la operación comparada con el tratamiento físico. No obstante, la mayoría de los cirujanos con una experiencia considerable en el SST neurógeno describen buenos resultados quirúrgicos en los pacientes seleccionados de forma apropiada. En el caso de muchos cirujanos del SST, los pacientes que reciben son los que no han conseguido resultados satisfactorios con el tratamiento conservador. Es importante que los cirujanos tengan en cuenta este sesgo de selección. También es importante disponer de un algoritmo para el tratamiento conservador que seleccione a los pacientes corr­e ctos para la operación. Es necesario un mínimo de 6 semanas de fisioterapia antes de poder evaluar sus efectos. También es importante usar el programa correcto porque se sabe que una fisioterapia inapropiada puede empeorar los síntomas del SST. En general, estos están diseñados para relajar los grupos musculares que estrechan la salida torácica mientras se acondicionan los que la abren. Aligne y Barral des-

cribieron un programa en el que se fortalecían los músculos trapecio, elevador de la escápula y esternocleidomastoideo y se relajaban los músculos del medio, subclavio y pectoral.34 Disponemos de otras intervenciones no quirúrgicas. Siguiendo el concepto de la obstrucción diagnóstica del escaleno, se ha intentado la obstrucción terapéutica de los músculos escalenos. Aunque la inyección de esteroides no ha dado buenos resultados, puede conseguirse un alivio sintomático temporal con inyecciones selectivas de toxina botulínica, lo que obtiene resultados satisfactorios en los reticentes a someterse a una intervención quirúrgica. Además, esta técnica puede permitir al paciente tolerar un período extenso de fisioterapia u otros ajustes como las modificaciones ergonómicas laborales. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Cuando un paciente sintomático que ha buscado tratamiento no consigue mejorar con la fisioterapia, es necesaria la intervención quirúrgica. La resección de la primera costilla y la escalenectomía anterior pueden realizarse mediante un abordaje transaxilar o supraclavicular. Basándonos en nuestra experiencia, usamos preferentemente el abordaje transaxilar debido a la excelente exposición de la primera costilla, su mínima morbilidad y el mejor aspecto estético. Se coloca al paciente en la posición de decúbito lateral, con la cabeza en posición neutra. No se usan relajantes salvo los fármacos de acción lenta para la inducción. Disponemos de varios dispositivos para elevar el brazo en el lado quirúrgico, todos los cuales deben permitir bajar fácilmente y

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de forma intermitente la extremidad a lo largo de la intervención para posibilitar períodos de incremento del flujo arterial y de disminución de la tensión en los nervios estirados (fig. 62-6). La incisión se sitúa entre el pectoral mayor y el dorsal ancho en la cara inferior de la axila. La disección se realiza en dirección inferior hasta la pared torácica, con cuidado de identificar los nervios braquiales intercostales cutáneos. Hay que evitar estas estructuras y conservarlas cuando sea posible, pero es preferible sacrificarlas en lugar de dejarlas lesionadas, dado que ello podría producir al paciente una causalgia. La disección profunda empieza directamente con la exposición roma de la superficie externa de la primera costilla. Usando un elevador perióstico, se liberan el músculo intercostal y las inserciones de tejidos blandos en la primera costilla (fig. 62-7). Se separa entonces de forma roma la pleura parietal de la superficie interna de la primera costilla. Se separan los tejidos blandos y las fibras del escaleno medio de la superficie anterior de la primera costilla, usando de nuevo el elevador perióstico. Hay que tener cuidado de no cortar las fibras del escaleno medio. A menudo el nervio torácico largo atraviesa el músculo en esta región y su lesión daría lugar a una escápula alada y a una incapacidad significativa a largo plazo. Entonces se separa de forma roma el tejido que está encima del nervio, la arteria y la vena. Ahora se aparta con

FIGURA 62-7  Eliminación de los tejidos blandos y del músculo intercostal de la primera costilla. Obsérvese la disposición anatómica de las estructuras neurovasculares dentro de la salida torácica, con la vena, el escaleno anterior, la arteria y el nervio colocados de anterior a posterior.

FIGURA 62-8  División del músculo escaleno anterior. Hay que tener cuidado de desarrollar el plano tisular a cada lado del músculo escaleno anterior para evitar dañar la arteria y vena subclavias.

cuidado el músculo escaleno anterior de los vasos subclavios y se divide su fijación a la primera costilla (fig. 62-8). El tendón subclavio también se divide. Se coloca después una cizalla costal en sentido anterior sobre la costilla, que se divide casi a la altura del cartílago costal. Hay que tener cuidado y evitar la vena subclavia en esta localización. Después de eliminar los músculos residuales y cualquier fijación fibrosa restante, la costilla se secciona en su parte posterior justo anterior al plexo braquial. Ahora la costilla está libre y se extrae. Hay que tener un especial cuidado después de extirpar la costilla de alisar el muñón posterior con el fin de evitar cualquier lesión de T1. En este punto hay que extirpar cualquier anomalía adicional que se encuentre (bandas fibromusculares, músculos escalenos mínimos). Las costillas cervicales se resecan de manera similar a la primera costilla, lo que exige cortar sus inserciones en el escaleno medio y los músculos intercostales. Antes de cerrar, se irriga la herida y se realiza una inspección por si hay alguna fuga pleural. Si la hay, puede usarse un pequeño tubo torácico para el drenaje pleural pero no suele ser necesario. Generalmente puede retirarse al día siguiente. Se obtiene una radiografía de tórax post­ operatoria. A la mayoría de los pacientes se les da el alta hospitalaria 1 o 2 días después de la intervención. También se realizan un seguimiento cuidadoso y fisioterapia al inicio del período postoperatorio. El abordaje supraclavicular para la escalenectomía (con o sin resección de la primera costilla) se considera en tres situaciones. La primera es cuando los síntomas del paciente hacen pensar especialmente en la afectación del plexo braquial superior (en oposición al plexo inferior, más frecuente). Como describió Roos,35 es razonable usar un abordaje en el que estos nervios puedan descomprimirse de manera más directa. La segunda situación es en los pacientes que se han sometido a la operación transaxilar, pero ahora tienen síntomas en el plexo superior. La tercera situación es una cuestión de preferencia, cuando un cirujano cree que el abordaje supraclavicular es igual de eficaz y seguro que la operación transaxilar. También se reseca la primera costilla como parte de esta intervención, aunque algunos argumentan que no puede hacerse con los mismos márgenes que el abordaje transaxilar. Como en el abordaje transaxilar, no se usan relajantes por lo que puede evaluarse la función nerviosa durante la intervención. El paciente se coloca en posición de semi-Fowler, con la cabeza girada en sentido opuesto al lado quirúrgico. La incisión se sitúa dos dedos encima de la clavícula y se extiende desde la vena yugular externa hasta el músculo esternocleidomastoideo. Este músculo se moviliza después en sentido medial y el músculo omohioideo generalmente se corta de forma transversal. La almohadilla grasa escalena se corta con cuidado, evitando el nervio frénico subyacente. Hay que proteger a este nervio durante toda la operación. Debajo del nervio está el músculo escaleno anterior. Este se divide en su parte inferior en su inserción en la primera costilla.

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FIGURA 62-6  Posición adecuada del paciente para la resección transaxilar de la primera costilla. Aunque es posible realizar las intervenciones mientras un ayudante sujeta la extremidad superior ipsolateral, se prefieren los sistemas separadores adaptados. Debe haber un mecanismo para el descenso intermitente apropiado del brazo con el fin de permitir la perfusión en una posición menos forzada durante el curso de la operación.

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Generalmente, hay adherencias entre el músculo y la arteria subclavia y el plexo braquial que también hay que liberar. El origen del músculo se secciona en sentido medial para exponer las raíces C5-C7. La zona que hay entre la raíz C7 y la arteria subclavia es lo siguiente que se limpia, incluida la división, si está presente, del músculo subclavio mínimo. En este punto, hay que limpiar completamente las cinco raíces y probarlas usando un estimulador nervioso, aunque muchos cirujanos han comprobado que es a menudo difícil evaluar la raíz nerviosa T1 de esta manera. Si la operación va a incluir la resección de la primera costilla, tiene que dividirse el músculo escaleno medio. La costilla se secciona en su parte posterior y se emplea un dedo para disecar la pleura mientras se eleva el extremo dividido. La arteria subclavia tiene que liberarse de la porción anterior de la costilla antes de dividirla. Entonces puede extraerse cuidadosamente. Se irriga la herida para evaluar una fuga pleural. Si está presente, puede colocarse un drenaje de aspiración cerrado flexible para que la punta drene el espacio pleural. También puede colocarse un drenaje para drenar la herida. Se obtiene una radiografía de tórax postoperatoria y generalmente se da el alta al paciente en 1 o 2 días. En este punto tenemos que hacer una breve mención a algunos otros abordajes quirúrgicos para los pacientes con el SST. Algunos apoyan un abordaje toracoscópico para la resección de la costilla y la escalenectomía. Aunque se ofrece en diversos centros, esta intervención no ha conseguido una aceptación generalizada. Muchos cuestionan los beneficios que se le han atribuido por encima del abordaje transaxilar.36 También se ha descrito en la literatura médica la resección transaxilar de la costilla con asistencia endoscópica y la escalenectomía. De nuevo, una serie extensa no ha demostrado que sea superior a los abordajes tradicionales. TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA

La oclusión venosa en la salida torácica tiene que tratarse con prontitud. Aunque esta enfermedad se ha tratado históricamente mediante un abordaje conservador con anticoagulación y elevación del brazo, ahora la mayoría de los protocolos terapéuticos ponen énfasis en la trombó­lisis, la anticoagulación y la descompresión quirúrgica como componentes clave del tratamiento. Cuando los pacientes tienen síntomas graves, como ocurre a menudo, hay que hacer de forma inmediata una fibrinólisis del coágulo dirigida con catéter. Actualmente, se usan fibrinolíticos como la alteplasa y la reteplasa que han reemplazado en gran medida a la estreptocinasa y la urocinasa debido a sus mejores perfiles de seguridad. Los pacientes suelen responder mejor al tratamiento trombolítico instituido unos días antes del inicio de los síntomas, pero puede ser eficaz en muchos pacientes a las 4 o 6 semanas.37 Después del tratamiento trombolítico, los pacientes deben recibir anticoagulación sistémica. Los médicos han abogado tradicionalmente por un período de anticoagulación de 1 a 3 meses después de la trombólisis y antes de la intervención quirúrgica. El trabajo anterior de Machleder y Kunkle demostró que este período prolongado permitió la curación de la íntima de la vena dañada y la reducción de la respuesta inflamatoria, lo que facilita un resultado quirúrgico satisfactorio. 38 En la era moderna, la mayoría de los médicos abogan por la intervención quirúrgica temprana para intentar disminuir el período de incapacidad.39,40 Algunos autores incluso promueven la resección de la primera costilla al principio de la hospitalización. Además, se ha demostrado que este abordaje es seguro. Angle et al.41 describieron recientemente una serie de pacientes tratados de esta manera, y observaron que no aumentaba la morbilidad en comparación con los pacientes en los que la operación se retrasó. En particular, ninguna de las preocupaciones teóricas en torno a la hemorragia después del uso de los trombolíticos se materializó, ni se observaron en estos pacientes problemas técnicos concretos secundarios a la respuesta inflamatoria de la trombosis. En 2007, Molina et al. describieron una serie de 97 pacientes que se sometieron a la descompresión quirúrgica inmediata después de la trombólisis, con solo una complicación hemorrágica.42 Por el contrario, muchos indican que la intervención quirúrgica temprana minimiza la incidencia de síntomas residuales, de síndrome postrombótico y de retrombosis.37,43 Aunque controvertidos, los datos recientes publicados por nuestro grupo indican que la trombólisis puede no ser necesaria. En una serie de 110 resecciones de la primera costilla y escalenectomías, el número de vasos permeables pasado 1 año era igual en el 91% de los pacientes que se sometieron a la trombólisis preoperatoria y aquellos que solo

tuvieron anticoagulación.44 Es necesario validar esto con más estudios, pero podría revolucionar el abordaje terapéutico de los pacientes que se presenten con esta enfermedad en el futuro. Más allá de los detalles subrayados antes para el tratamiento quirúrgico del SST, es importante enfatizar algunos puntos específicos del SST venoso. Debido a que la compresión venosa se produce generalmente dentro de la abertura costoclavicular, es muy importante descomprimir de manera adecuada este espacio. La lisis completa del tendón subclavio es parte integral de este proceso. Además, hay que cortar la primera costilla lo más anterior que sea posible, bien dentro del cartílago costal. Muchos apoyan la lisis de cualquier tejido fibroso que rodee a la vena, aunque esto puede aumentar la incidencia de lesión de esta. Algunos autores eliminan incluso una porción de la parte medial de la clavícula, aunque la mayoría de los médicos no apoyan este abordaje invasivo.40 En algunos casos, la vena está tan gravemente dañada que la única reparación operatoria posible es una derivación yugular-subclavia, aunque esto no suele realizarse.45 Después de la intervención quirúrgica, la mayoría de los médicos emplean la venografía habitual para diagnosticar y tratar la enfermedad residual.39,46 La angioplastia para las estructuras residuales parece funcionar bastante bien después de la descompresión quirúrgica.41 Aunque tentadora desde una perspectiva teórica, la colocación de endoprótesis intravasculares en la estenosis residual después de la angioplastia se ha mostrado perjudicial. Múltiples autores describen índices más altos de retrombosis con la colocación de endoprótesis que en los pacientes sometidos solo a la angioplastia.47-49 La mayoría de los autores coinciden en que la anticoagulación es un componente clave en el tratamiento del SST venoso, pero no hay consenso sobre la duración de la anticoagulación después de la operación. En la mayoría de los casos, los pacientes que acuden al especialista vascular después del diagnóstico de SST venoso ya están anticoagulados (generalmente con warfarina). Nosotros suspendemos la warfarina y empezamos con heparina de bajo peso molecular (HBPM), que se inicia 5 días antes de la intervención programada. Entonces se restablece la HBPM 3 días después de la intervención quirúrgica. Nosotros habitualmente continuamos con HBPM hasta que se obtiene una venografía 2 semanas después de la operación. Si la vena es permeable y no es necesaria la intervención, entonces se suspende la anticoagulación. Si la vena está estenosada, trombosada o sufre una intervención en forma de angioplastia, se reinicia la HBPM como un puente hasta la warfarina. En la consulta de seguimiento pasado 1 mes, los pacientes se someten a la ecografía dúplex. En los pacientes con pruebas de trombosis completa o incremento de la velocidad con la PSBE, se continúa con la anticoagulación durante 1 mes más. Si el vaso parece muy permeable, se suspende la anticoagulación en ese momento. TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES ARTERIALES DEL SÍNDROME DE LA SALIDA TORÁCICA

La obstrucción de la salida torácica puede dar lugar a varios problemas arteriales, aunque no son frecuentes. El tratamiento tiene que adaptarse a cada paciente dependiendo de la gravedad y la extensión del deterioro arterial. Estos pacientes son infrecuentes y difieren en su presentación, por lo que no se ha establecido ningún algoritmo estandarizado que guíe el tratamiento. La mayoría de los pacientes presentarán una forma subaguda. Igual que con las otras formas de SST, la piedra angular del tratamiento es la descompresión de la salida torácica. La mayoría de los pacientes pueden someterse de forma segura a la descompresión con un abordaje supraclavicular o transaxilar. La necesidad de la reconstrucción arterial, sin embargo, estipula el abordaje y la extensión de la exposición. Se emplean los abordajes habituales, con una toracotomía anterior alta para las lesiones proximales en el lado izquierdo y una esternotomía media para las lesiones proximales en el lado derecho. En las lesiones más distales pueden emplearse varias incisiones supraclaviculares e infraclaviculares. Los aneurismas o las oclusiones de segmento largo se tratan de forma característica mediante la resección y reconstrucción del injerto. El material del injerto depende de la preferencia del cirujano, pero se han usado material sintético, injertos venosos e injertos arteriales con resultados satisfactorios en esta posición. La anticoagulación post­ operatoria generalmente no está indicada y los pacientes tienden a evolucionar bien si la salida torácica se descomprime de forma adecuada y nunca más se somete el vaso a un traumatismo. Pueden usarse varios abordajes con catéter en el tratamiento de estos pacientes. Las zonas focales de estenosis pueden tratarse

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Resultados del síndrome de la salida torácica En la mayoría de los pacientes diagnosticados con el SST, el tratamiento conservador consigue resultados positivos. Después de la fisioterapia y las modificaciones de las actividades provocadoras como las posturas en el trabajo y los movimientos repetitivos, los pacientes pueden experimentar una reducción significativa o la resolución de los síntomas. Sin embargo, en los pacientes con síntomas más incapacitantes que se han sometido a la intervención quirúrgica, el pronóstico a largo plazo sigue estando mal definido. Hay algunos estudios recientes basados en los resultados que ofrecen un pronóstico prometedor. En un estudio reciente publicado por nuestro grupo, se evaluaron de forma prospectiva las medidas de la calidad de vida (CDV) en los pacientes con un SST neurógeno y venoso usando el formulario corto (SF) 12 y el instrumento Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand (DASH).50 Los pacientes completaron las encuestas sobre la CDV antes de la operación y después a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses. De los 105 pacientes idóneos, dispusimos de los datos a los 2 años de seguimiento de 70 pacientes, de los que 44 tenían un SST neurógeno. A estos pacientes se les realizó un seguimiento de 2 años después de la intervención, con resultados prometedores. Al inicio, el componente físico calificado con el SF-12 fue la puntación que disminuyó más notablemente, con una mediana de 33,8 puntos. Después de la intervención, este valor aumentó un total de 0,24 puntos por mes durante el período de seguimiento de 2 años, con un retorno a la normalidad de la CDV respecto al componente físico a una media de 23 meses. En particular, la normalización de la puntuación del componente mental se produjo al cabo de una media de 12 meses.50 En los pacientes con SST venoso del estudio, el período de recuperación medio fue notablemente más corto. La recuperación de la CDV normal ocurrió de media a los 11 meses para la puntuación del componente físico y a los 8 meses para la puntuación del componente psíquico. La vuelta a la actividad plena o el trabajo en ambos grupos se produjo antes que la recuperación funcional completa (50% a los 4 meses y 77% a los 5 meses). En particular, menos pacientes del subgrupo venoso han vuelto a la actividad plena a los 2 años (77%), y solo el 8% de los pacientes estaban incapacitados o desempleados antes de la intervención. Las razones de esto no están claras.50 En línea con este estudio, Cordobes-Gual et al. describieron de forma análoga resultados prospectivos usando también el instrumento DASH. Un total del 78% de los pacientes neurógenos describió una mejoría significativa en el estado funcional y la reducción de los síntomas durante el período de estudio. Hubo una reducción significativa en las puntuaciones DASH medias de 54 antes de la intervención a 18 después de ella en un seguimiento de 40 meses.51 Scali et al. también describieron recientemente resultados retrospectivos prometedores en una cohorte pequeña de pacientes neurógenos. Advirtieron una reducción del 91% en el uso de complementos terapéuticos (p. ej., opiáceos, fisioterapia, bloqueos del escaleno) después de la descompresión quirúrgica. Además, el 68% de los pacientes consideró su estado funcional bueno o excelente después de la intervención, en comparación con solo un 14% que lo consideraba bueno a aceptable antes de la intervención.52 A pesar de estos resultados prometedores, otros los han descrito peores. En una serie de 254 intervenciones realizadas para el SST neurógeno solo el 46% obtuvo un resultado satisfactorio después de la primera operación, lo que se definió como la reducción de más del 50% de los síntomas. Además, 80 pacientes se sometieron otra vez a la intervención por un «fracaso», con un porcentaje de éxitos secundario total del 66%. De los fracasos, el 89% se produjo en los 12 meses siguientes a la intervención quirúrgica.53 Las razones de los índices de éxito variables no están claros, pero probablemente estén relacionados con la variabilidad

en la selección de los pacientes para la intervención operatoria y la falta de medidas estandarizadas del resultado. Un estudio realizado por Sharp et al. se centró en la capacidad de los pacientes de volver al trabajo después de una operación por un SST y observó que el 80% de ellos eran capaces de hacerlo y que el 85% describían subjetivamente su estado como bueno a excelente.54 Los asuntos laborales y los relacionados con la incapacidad complican los resultados en el SST. En el estudio de compensaciones laborales del estado de Washington realizado por Franklin et al., el 40% de los pacientes operados por un SST aún no trabajaban 2 años después de ser operados; este porcentaje era aún peor a los 5 años (44%).28 Resulta interesante que los pacientes tratados de forma conservadora en este estudio no ofrecieran mejores resultados a este respecto, aunque se trataba de un estudio retrospectivo donde las cohortes no estaban especialmente bien emparejadas. Otros numerosos estudios han demostrado peores resultados cuando los pacientes tenían reclamaciones laborales o legales relacionadas con su SST.55 Se han estudiado otros factores que predicen el resultado después de una intervención por un SST. El traumatismo como un acontecimiento precipitante de un SST se asocia a malos resultados en varias series, pero no en otras.56,57 La depresión preoperatoria se ha ligado también a peores resultados. En un artículo escrito por Axelrod et al., los pacientes con depresión preoperatoria tenían más probabilidades de sufrir una incapacidad funcional y vocacional continua tras la operación.58 Este estudio combinó entrevistas preoperatorias y postoperatorias, evaluaciones psicológicas y exploraciones de los pacientes; en general, el 67% refirieron de forma subjetiva un resultado bueno o medio. Al cabo de una media de 47 meses de seguimiento, el 64% de los pacientes se sentían satisfechos con sus resultados y el 69% refirió que se sometería de nuevo a la operación si tuvieran los mismos síntomas. El 18% de los pacientes se consideraban a ellos mismos incapacitados. En una de las series más extensas de pacientes con SST, Roos publicó que en 1.844 resecciones transaxilares de la primera costilla, el 90% de los pacientes eran capaces de realizar tareas que eran incapaces de llevar a cabo antes de la operación. Además, el 97% dijo que recomendaría la resección costal a otros pacientes con síntomas por SST. Hubo una recidiva del 5%, que fue mejor que el 19% visto con la escalenectomía (aunque esto se hizo sin resección costal).35 Green et al. también publicaron una recidiva superior tras el abordaje anterior, aunque otros autores han señalado que los dos abordajes ofrecieron cifras de recidiva equivalentes.56,59 El pronóstico de la trombosis venosa axilosubclavia sin tratar ha sido el de una incapacidad progresiva. Se han descrito cifras de recidiva del 58 al 75% en los pacientes que reciben solo anticoagulación.60,61 Tras los protocolos terapéuticos modernos, la mayoría de los pacientes pueden esperar una recuperación funcional excelente y reanudar las actividades normales en un período relativamente corto. Urschel y Patel publicaron que el 96% de 506 pacientes experimentaron una respuesta buena a excelente al paradigma terapéutico actual de trombólisis temprana con resección costal y escalenectomía rápidas.61 Estos resultados prometedores tienen una particular importancia para este grupo de pacientes predominantemente jóvenes y por lo demás sanos. El factor más importante es el tiempo transcurrido hasta el tratamiento después de la trombosis, y la mayoría de los fracasos terapéuticos se producen si se retrasa el tratamiento. Feugier et al. publicaron que todos los pacientes tratados estaban asintomáticos después de un seguimiento medio de 45 meses.62 No son frecuentes las secuelas prolongadas si se trata a los pacientes rápidamente y si se consigue una recanalización completa de la vena y se extirpa la costilla que comprime. Si esto no puede lograrse, se producen problemas venosos repetidos que pueden conducir a resultados incapacitantes. El pronóstico de los pacientes con afectación arterial en el SST es muy variable y depende del patrón de la enfermedad. Si se elimina el elemento compresivo del proceso, el principal problema que influye en el pronóstico es el resultado de la reparación arterial. Los resultados de las reparaciones de la arteria subclavia reflejan generalmente los de las reparaciones hechas de otros procesos patológicos y suelen ser buenos.

Síndrome de May-Thurner Presentación El síndrome de May-Thurner es el trastorno clínico causado por una compresión extrínseca de la vena ilíaca primitiva (VIP) izquierda por la arteria ilíaca primitiva (AIP) derecha. La presentación típica de este síndrome consiste en tumefacción, dolor y otros signos de hipertensión

Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

satisfactoriamente con angioplastia y la colocación de endoprótesis. En los pacientes con embolia periférica, como ocurre habitualmente, la trombólisis dirigida con catéter puede ser beneficiosa. Sin embargo, los émbolos distales son a menudo de naturaleza crónica y pueden ser resistentes a la lisis. Estos casos plantean desafíos únicos y, dependiendo de la gravedad, requieren con frecuencia una trombectomía mecánica abierta o incluso la reconstrucción arterial distal. Una consideración adicional en estos pacientes es la presencia de la distrofia simpática refleja, la causalgia u otras disfunciones autónomas. La simpatectomía cervicodorsal o cervicotorácica puede ser útil en estos pacientes y puede realizarse a menudo a la vez que la reparación arterial mediante los abordajes habituales.

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venosa, como manifestación de trombosis venosa profunda (TVP), en la extremidad inferior izquierda.63,64 Este trastorno suele manifestarse en la primera fase de la vida adulta y hay un predominio femenino. Los niños pueden sufrir el síndrome de May-Thurner, aunque es infrecuente.65,66 Resulta interesante que pacientes con un agujero oval permeable hayan experimentado un accidente cerebrovascular como primer síntoma del síndrome; el trombo venoso pélvico profundo atravesó el agujero y viajó al encéfalo.67,68 El embarazo también puede precipitar una TVP en las pacientes con este hallazgo mecánico, debido probablemente a la compresión añadida de las venas pélvicas causada por un útero grávido. También se ha descrito la rotura de la vena ilíaca izquierda como presentación inicial.69

Fisiopatología La AIP derecha cruza anterior a la VIP izquierda en la confluencia con la aorta y la vena cava. Puede producir una compresión mecánica de la VIP izquierda, con hipotensión venosa y trombosis de la extre­midad inferior izquierda resultantes. Sin embargo, la compresión mecánica de la VIP izquierda se identifica con frecuencia en pacientes que están asintomáticos, lo que pone en duda la contribución de la compresión mecánica en el síndrome.70,71 Se ha implicado a los estados protrombóticos en la aparición de este síndrome,72-74 y no se sabe si la compresión mecánica es el único instigador de los síntomas o si participan otros factores en la mayoría de los pacientes.

Diagnóstico El diagnóstico puede retrasarse hasta que los síntomas persistan o se produzcan múltiples acontecimientos trombóticos, porque son necesarias la venografía por TC,75 la venografía por RM76 o la venografía tradicional de la pelvis para confirmar la presencia del síndrome de May-Thurner. La ecografía de la extremidad inferior no confirma con frecuencia el diagnóstico, especialmente en el marco de una TVP iliofemoral extensa.77 Aunque es bastante infrecuente, se han descrito también la compresión en el lado derecho y la de la vena cava.67,78-80

Tratamiento La TVP iliofemoral extensa sintomática en pacientes jóvenes de bajo riesgo se trata cada vez en mayor medida con tratamiento trombolítico. Si el tratamiento lítico resulta satisfactorio, la venografía debería confirmar el diagnóstico de síndrome de May-Thurner. Hay dos opciones para aliviar la compresión mecánica. El método tradicional es realizar una intervención quirúrgica abierta donde la AIP derecha se divida y lleve por debajo de la AIP izquierda. Los dos extremos de la arteria se reanastomosan de forma terminoterminal. Bandas fibrosas cruzan con frecuencia la VIP izquierda y se insertan en la vértebra lumbar subyacente. Estas deben seccionarse de forma precisa antes de volver a unir la arteria. Las endoprótesis endovenosas para el síndrome de May-Thurner están ganando popularidad con el fin de evitar la laparotomía y la sección arterial necesarias para la intervención abierta. 81-85 Las endoprótesis parecen tener la fuerza radial necesaria para superar la compresión y no se han publicado fracturas de la endoprótesis debidas a traumatismos repetidos. Las endoprótesis pueden emigrar y reestenosarse y precisar una reintervención.86 Las endoprótesis se despliegan con frecuencia en la VIP izquierda y se extienden a la vena cava. Esta colocación puede llevar a la trombosis del sistema venoso ilíaco derecho. Puede ser preferible el tratamiento endovascular cuando las pacientes que acudan con complicaciones aguda debidas al síndrome de May-Thurner estén además embarazadas.87,88 No se ha realizado ningún estudio aleatorizado que compare la endoprótesis endovenosa con la cirugía abierta y las opciones terapéuticas suelen individualizarse en cada paciente.

Resultados Los resultados endovasculares han sido excelentes, con un éxito técnico inicial publicado mayor del 90% y una frecuencia igualmente elevada de resolución de los síntomas.82,83,89,90 Entre las complicaciones encontramos sobre todo la hemorragia, relacionada habitualmente con la administración de sustancias trombolíticas. En un seguimiento aproximado de 2 años se produce una trombosis de la endoprótesis en

alrededor del 10% de los pacientes. La mayoría de las endoprótesis se reintervienen usando técnicas endovasculares. Las publicaciones sobre las técnicas quirúrgicas abiertas en el síndrome de May-Thurner son escasas. Con frecuencia se publican resultados de una mezcla de presentaciones clínicas que incluyen el síndrome de May-Thurner. La Mayo Clinic ha publicado dos artículos en los últimos 10 años.91,92 Estos muestran cifras de permeabilidad secundarias del 70% a los 5 años de seguimiento. La mayoría de estos pacientes recibió una derivación quirúrgica o una intervención híbrida y habían sido sometidos a otras intervenciones antes de la derivación quirúrgica.

Síndrome del cascanueces Presentación El síndrome del cascanueces es un trastorno clínico debido a una hipertensión venosa de la vena renal izquierda y sus ramas. Cuando se encuentra mediante estudios radiológicos en su forma asintom­ática se denomina fenómeno del cascanueces. Se afectan tanto hombres como mujeres, con un ligero predominio femenino. La edad de presentación es muy variable, pero es más frecuente al principio de la fase adulta.93-95 Hay muchos artículos que demuestran la presentación en la infancia.96,97 Los síntomas pueden incluir la hematuria (microscópica y macroscópica), la proteinuria ortostática, el dolor en el flanco izquierdo, el dolor abdominal, las venas varicosas en la extremidad inferior izquierda, el varicocele izquierdo (hombres) y el síndrome de la congestión pélvica (mujeres). Los síntomas del síndrome de la congestión pélvica son la dispareunia, la disuria, la dismenorrea, las varices vulvares y el dolor vaginal a la presión. Los niños y los adolescentes con el síndrome del cascanueces tienen con frecuencia problemas médicos asociados entre los que se encuentran la urolitiasis,98 la púrpura de Henoch-Schönlein,99 la nefropatía por inmunoglobulina (Ig) A,100 la hipercalciuria101 y la fiebre mediterránea familiar.102

Fisiopatología La vena renal izquierda pasa entre la AMS y la aorta antes de vaciarse en la vena cava inferior (VCI). El espacio que hay entre la AMS y la aorta es variable y puede producirse una compresión mecánica de la vena renal izquierda cuando el ángulo entre las dos arterias es demasiado agudo. La pérdida de peso aguda, que disminuye la cantidad de tejidos blandos mesentéricos y retroperitoneales, puede llevar a una reducción del ángulo existente entre la aorta y la AMS. Sin embargo, la pérdida de peso aguda es una variable de importancia impredecible; muchos pacientes con este problema no han sufrido ninguna pérdida de peso. La hipertensión de la vena renal puede causar hematuria e hipertensión de las venas que se vacían en la vena renal izquierda, lo que incluye la vena gonadal izquierda. La localización retroaórtica de la vena renal izquierda también se asocia al síndrome del cascanueces, y la vena renal izquierda queda atrapada entre la aorta y el cuerpo vertebral adyacente. A esto se le conoce como síndrome del cascanueces posterior.103 La vena cava en el lado izquierdo también puede dar lugar a un síndrome del cascanueces.104

Diagnóstico Las pruebas de imagen transversales que demuestran una hipertensión abdominal izquierda y venosa pélvica pueden confirmar el diagnóstico del síndrome del cascanueces. Para ello pueden usarse la ecografía, la TC, la RM y la venografía tradicional con medidas de la presión. Habitualmente se pretende demostrar el aumento de las presiones distal a la zona de compresión antes de recomendar un tratamiento invasivo. Los hallazgos ecográficos indicativos de un síndrome del cascanueces son el aumento de las velocidades máximas sistólicas en las porciones aortomesentéricas de la vena renal izquierda respecto a la porción hiliar, habitualmente con una relación > 5.105 El ángulo agudo de la vena renal izquierda (signo del pico) y una relación entre los diámetros mayor de 4,9 entre el hilio y el segmento aortomesentérico son hallazgos en la TC que demuestran la mayor correlación con los gradientes de presión venográficos.106 Los hallazgos de la TC se correlacionan con la proteinuria en los niños.107 La TC también se ha mostrado útil cuando los pacientes tienen una presentación compatible con el síndrome del cascanueces en el caso en que la compresión

765 de la vena renal izquierda lo produzcan estructuras inusuales como la vena esplénica, el páncreas, el duodeno y la cruz diafragmática derecha.108 Las imágenes de resonancia magnética de eco de espín rápido (FSE) potenciadas en T2 pueden mostrar un flujo venoso estancado en la vena renal izquierda y las varices asociadas, lo que puede obviar la necesidad de hacer una venografía.109 El tratamiento médico ha resultado eficaz en casos seleccionados.110,111 En particular, los pacientes pediátricos con una mínima hematuria pueden mejorar al crecer. El aumento de peso también puede aumentar el ángulo aorto-AMD. En los pacientes con problemas médicos concomitantes que puedan inducir una pérdida de peso aguda, el tratamiento de apoyo y la recuperación del peso pueden procurar una recuperación espontánea. El uso de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) ha resultado eficaz en los pacientes pediátricos para aliviar la proteinuria.112,113 Para los pacientes cuyos síntomas son demasiado intensos para un tratamiento médico o que no mejoran con las medidas conservadoras disponemos de una gran variedad de técnicas percutáneas mínimamente invasivas y quirúrgicas abiertas para abordar los síntomas del síndrome del cascanueces. Se han empleado muchas intervenciones quirúrgicas para aliviar la compresión de la vena renal izquierda. Entre ellas están la transposición de la vena renal izquierda (a una zona inferior en la vena cava),111,114 el autotrasplante renal,115,116 la colocación laparoscópica de una endoprótesis externa en la vena renal izquierda,117 la derivación laparoscópica de la vena esplénica renal,118 la transposición laparoscópica de vena renal izquierda119 y la transposición120 y ligadura121 laparoscópicas de la vena ovárica izquierda. También se ha procedido a la derivación sintética de la vena renal izquierda.122 Pocas veces se indica la nefrectomía en este trastorno. También se han colocado endoprótesis endovasculares y su popularidad parece estar creciendo.123-126 Este tratamiento es objeto de polémica porque muchos pacientes tratados son muy jóvenes y la endoprótesis implantada debe durar muchos años. Las intervenciones realizadas deben escogerse para que aborden los síntomas específicos del paciente. El varicocele y los síntomas de la congestión pélvica pueden tratarse mediante una embolización de la vena gonadal o una operación abierta y resección laparos­ cópica de las estructuras venosas ingurgitadas afectadas. El tratamiento de la vena renal izquierda aisladamente no mejora con frecuencia los síntomas pélvicos y son necesarias más intervenciones para tratar estos síntomas directamente.111

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Resultados La rareza del síndrome del cascanueces, el reconocimiento bastante reciente de esta entidad y el éxito del tratamiento médico en algunos pacientes se traducen en que carecemos de resultados procedentes de series extensas. Hay algunos informes de escasa entidad sobre los resultados a largo plazo tras intervenciones en el síndrome del cascanueces.94 Dos series y dos revisiones de técnicas quirúrgicas abiertas registran que la intervención más realizada es la transposición de la vena renal izquierda.93,111,127,128 Los resultados publicados son excelentes, sin ninguna mortalidad y una mínima morbilidad. Se observó la resolución de los síntomas en más del 80% de los pacientes tratados. El seguimiento ha sido variable, pero se sitúa a lo largo de muchos años. En ciertos casos fueron necesarias intervenciones secundarias para un tratamiento adicional de los síntomas pélvicos o la recanalización de las venas renales izquierdas que se ocluyeron después del primer tratamiento. Esta retrombosis se produjo solo en los pacientes con una oclusión de la vena renal izquierda en el momento de la presentación inicial.111 Los resultados de la endoprótesis también consiguen una frecuencia muy elevada de resolución de los síntomas y, de forma análoga, una cifra baja de complicaciones.127,129,130 No se ha descrito ninguna muerte relacionada con la intervención. Sin embargo, dos endoprótesis han embolizado y fue necesario retirarlas.127,130 También se han descrito la trombosis y estenosis de la endoprótesis.93 Como en otras modalidades endovasculares, la endoprótesis de la vena renal izquierda ofrece un tiempo de recuperación significativamente más corto. Sin embargo, necesitamos más datos para determinar el tratamiento óptimo del síndrome del cascanueces.

Presentación La compresión poplítea es un síndrome infrecuente causado por un trastorno anómalo congénito de la arteria poplítea y se inicia con síntomas similares a la claudicación. Suele manifestarse al principio de la edad adulta, aunque el síndrome se ha diagnosticado en niños.131,132 El síntoma más frecuente es el dolor en una sola extremidad inferior con el ejercicio. Este dolor se resuelve a los pocos minutos de cesar la actividad. La exploración física suele ser normal en reposo. Las maniobras provocadoras, entre las que se encuentran la flexión plantar forzada y la flexión dorsal pasiva, reducirán o anularán los pulsos pedios. La presentación puede ser además bilateral.133 Si el síndrome dura desde hace tiempo, los pacientes pueden acudir con una oclusión total o una degeneración aneurismática de la arteria poplítea. La oclusión del aneurisma de la arteria poplítea puede dar lugar a una isquemia significativa.134,135 La vena poplítea se afecta en pocos casos en la compresión, de modo que el síntoma de presentación puede ser también una TVP por debajo de la rodilla.136,137 Se ha descrito la compresión funcional de la arteria poplítea y también se observa en pacientes asintomáticos.138-140

Fisiopatología Las anomalías congénitas observadas en el síndrome de la compresión poplítea alteran las relaciones normales que hay entre la arteria poplítea y las estructuras musculares que hay dentro de la fosa poplítea.141 Hay seis presentaciones anatómicas distintas de este síndrome (cuadro 62-1). El tipo más frecuente (tipo I) hace que la arteria poplítea atraviese la fosa poplítea medial a la cabeza medial del músculo gastrocnemio normalmente configurado. Esta configuración da lugar a la compresión de la arteria contra la cabeza de la tibia cuando el músculo se contrae (habitualmente durante la deambulación). Una variante también comprime la vena poplítea combinada con la arteria o solo la vena.

Diagnóstico La RM y la ARM constituyen el estudio de elección para el síndrome de la compresión poplítea debido a la excelente visualización de los tejidos blandos y a la disposición anatómica arterial en esta región. No solo es diagnóstica sino que también proporciona suficiente información anatómica como para facilitar la planificación quirúrgica.142-144 También puede realizarse una angiografía con catéter, pero puede ser necesaria la flexión plantar o dorsal forzada para demostrar la anomalía, ya que el flujo puede ser normal en una posición neutra145 (fig. 62-9). Un trayecto medial de la arteria poplítea durante la angiografía también hace pensar en el diagnóstico. En casos de sospecha de oclusión de la arteria poplítea, puede ser necesaria la angiografía para la planificación quirúrgica de una derivación distal. También se ha usado la ATC y se ha estudiado su utilidad para diagnosticar el síndrome de la compresión poplítea.146,147 Como la ARM, la ATC muestra las estructuras vasculares y las relaciones de los tejidos blandos, ideal para confirmar el diagnóstico y planificar el tratamiento.148

Tratamiento Suele ser necesaria la reparación quirúrgica abierta para aliviar la compresión mecánica. Suele utilizarse la posición en decúbito prono y se realiza una incisión en forma de S sobre la fosa poplítea. Suele tolerarse la ligadura de los segmentos musculares causales sin una

Cuadro 62-1  Tipos de compresión poplítea Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V Tipo VI

La arteria poplítea se desvía medial a la cabeza medial del gastrocnemio con una configuración normal Inserción anormalmente lateral de la cabeza medial del gastrocnemio que desplaza la arteria poplítea en sentido medial La arteria poplítea está comprimida por las «sujeciones» accesorias del músculo gastrocnemio Compresión de la arteria poplítea por el músculo poplíteo, el tejido nervioso o bandas fibrosas Cualquiera de las anteriores con compresión añadida de la vena poplítea Compresión funcional

Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

Tratamiento

Síndrome de la compresión poplítea

766

Enfermedad quística de la adventicia Presentación

Capítulo 62

La enfermedad quística de la adventicia es una entidad infrecuente caracterizada por la acumulación de mucina dentro de la adventicia, lo que provoca una compresión vascular. En su forma más frecuente, el quiste comprime la arteria poplítea. Sin embargo, muchos informes de casos demuestran la aparición de estos quistes en otras localizaciones,154,155 lo que a veces comprime las venas156-159 en lugar de las arterias. Los síntomas de presentación son habitualmente los de la claudicación unilateral. Se han publicado casos con quistes bilaterales, que pueden provocar síntomas bilaterales.160,161 En ocasiones, la oclusión aguda de la arteria poplítea puede ser el acontecimiento que haga que alguien busque por primera vez atención médica.162 La edad de presentación es menor que la de los pacientes con atero­ esclerosis de la extremidad inferior, pero más variada que la de los pacientes con una compresión poplítea.163,164 Parece existir un predomi­ nio masculino en los pacientes con este trastorno.165 El quiste es benigno, pero tiene tendencia a recurrir. El carácter de la sustancia que hay den­ tro del quiste es gelatinoso.

Fisiopatología La causa del quiste no se conoce aún, pero hay indicaciones de que aparece cuando células productoras de mucina se recolocan desde una articulación adyacente. 164,166 Hay también posibilidad de que el quiste se comunique directamente con la sinovial de la articulación.167 FIGURA 62-9  Estas dos angiografías muestran con claridad la compresión de la arteria poplítea con la flexión dorsal forzada del pie (A) y el posterior llenado cuando se relaja la pierna (B). Obsérvese la presencia de una enfermedad subyacente en el segmento de arteria afectado y los vasos en que se vacía.

pérdida posterior de la función. En los casos en que debe seccionarse toda la cabeza medial del músculo gastrocnemio, debe recolocarse e insertarse en el cóndilo tibial. Si está indicado, la reconstrucción arterial puede lograrse fácilmente también a través de este abordaje. En los pacientes con una enfermedad de segmento corto, puede realizarse la reparación con resección del segmento afectado, la movilización de los vasos en la zona distal y proximal y la construcción de una anastomosis terminoterminal. Si el segmento afectado es demasiado largo, lo que excluye la reparación primaria, debe realizarse una reconstrucción usando un injerto de interposición de vena safena.149 El tratamiento endovascular puede incluir la trombólisis cuando haya un trombo y la presentación clínica no sea la de una isquemia avanzada irreversible.150 La descompresión de la compresión mecánica debe realizarse durante la misma hospitalización. Está contraindicada la colocación de endoprótesis en la anomalía arterial, especialmente si no se ha realizado la descompresión.151,152 En esta circunstancia, la endoprótesis está sujeta al mismo traumatismo mecánico que produjo la lesión arterial, lo que lleva a la fractura de la endoprótesis y a una posible lesión adicional de la arteria. Este abordaje puede llevar a una reparación abierta más sustancial (p. ej., derivación distal) cuando la descompresión sola, con o sin reparación primaria, podría haber sido suficiente.

Resultados Los resultados después de la intervención de un síndrome de compresión de la arteria poplítea dependen significativamente del grado de daño vascular que se haya producido antes del diagnóstico. La rareza del síndrome y el bajo índice de sospecha de insuficiencia arterial en esta población atípica de pacientes retrasan con frecuencia el diagnóstico hasta que se ha producido un daño arterial significativo y hay signos de isquemia avanzada. En estas situaciones, puede ser necesaria una reparación compleja,153 y la pérdida final de la extremidad puede ser inevitable. Cuando el síndrome se diagnostica en estadio tempranos, con síntomas de claudicación y sin oclusión arterial, la simple descompresión de las estructuras musculotendinosas causales será curativa.149

Diagnóstico Las pruebas de imagen transversales entre las que están la ecografía,168 la TC169 y la RM170,171 son útiles para determinar el diagnóstico de la enfermedad quística de la adventicia al demostrar el quiste cerca de las estructuras vasculares que se comprimen. La angiografía con catéter puede confirmar la compresión arterial. Entre los signos típicos de la enfermedad quística de la adventicia está el aspecto festoneado de la pared arterial.

Tratamiento El tratamiento se dirige a la resección o enucleación del quiste, lo que también incluye la pared arterial. La revascularización suele realizarse con un injerto de interposición de vena safena cuando sea adecuado. A pesar de que el objetivo del tratamiento es la resección completa del quiste, se sabe que recurren. La alternativas a la resección quirúrgica y la revascularización son la aspiración del quiste172 y la aspiración combinada con la introducción de una sustancia esclerosante dentro de él.173 Las endoprótesis endovasculares aisladas no han tenido éxito en el tratamiento de la enfermedad quística de la adventicia,174,175 aunque se ha publicado el tratamiento de la recurrencia con angioplastia sola.176

Resultados Es difícil determinar los resultados del tratamiento de la enfermedad quística de la adventicia debido a la rareza de este trastorno. La mayor parte de la literatura médica disponible son casos clínicos. Se ha descrito la resolución prolongada con aspiración del quiste guiada con pruebas de imagen.172 Pequeñas series (tres pacientes) mostraron buenos resultados con la resección quirúrgica y la revascularización.163,164

Síndrome del ligamento arqueado medio Presentación El síndrome del ligamento arqueado medio (SLAM) es un cuadro infrecuente caracterizado por una compresión de la arteria celíaca por los pilares diafragmáticos y el ligamento arqueado medio. Este síndrome es sobre todo un diagnóstico de exclusión, de manera que muchos pacientes han experimentado síntomas durante muchos años sin que se haya establecido el diagnóstico de SLAM. Se presenta en edades variables (adolescencia a final de la vida adulta), con un predominio femenino.177-179 Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal y la pérdida de peso. Los vómitos son frecuentes y hay con frecuencia un soplo epigástrico en la exploración física. El dolor puede ser episódico,

767 posprandial o constante. También se ha descrito el dolor abdominal relacionado con el ejercicio.180 Recientemente se ha señalado que el SLAM podría ser un síndrome familiar.177,181

Fisiopatología

Diagnóstico

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Los síntomas de presentación del SLAM son muy inespecíficos. Como se ha mencionado, puede verse una estenosis celíaca en pacientes asintomáticos. Estos dos factores obligan a estos pacientes a pasar a través de una evaluación exhaustiva con el fin de eliminar otras posibles explicaciones de sus síntomas.187-189 No hay ninguna batería estándar de exploraciones, pero hay que evaluar cualquier anomalía estructural o funcional de la parte superior del abdomen y tratarla en primer lugar. Tras excluir otros trastornos, es importante demostrar la estenosis u oclusión de la arteria celíaca. Si la arteria no está ocluida, es importante demostrar que la estenosis varía con la respiración con el fin de excluir otras causas más típicas de estenosis de la arteria celíaca como la ateroesclerosis.189 Algunos médicos recomiendan inyectar vasodilatadores190 durante la angiografía o medir la tonometría gástrica con el ejercicio191 como herramientas diagnósticas complementarias. La anatomía puede visualizarse usando la angiografía con catéter, la RM,192 la TC193-197 y la ecografía.198 La ecografía tiene la ventaja de proporcionar además información sobre el flujo a través de la arteria celíaca. Cuando se realiza la angiografía, deben capturarse imágenes durante la inspiración y la espiración porque el grado de compresión celíaco

FIGURA 62-10  Angiografías laterales del eje celíaco en la inspiración (A) y la espiración (B) que muestran la compresión característica de la arteria.

Tratamiento Hay que conseguir dos objetivos principales en el tratamiento del SLAM. El primero es seccionar el ligamento arqueado medio y todo el tejido fibroso denso que rodea a la arteria celíaca. Esto alivia la compresión mecánica sobre la arteria. El segundo objetivo es realizar también la revascularización en los pacientes que lo requieren. Estos pasos se han realizado tradicionalmente mediante una intervención quirúrgica abierta. En los últimos años han proliferado métodos intervencionistas menos invasivos que han aumentado probablemente el número de pacientes con esta enfermedad que se someten a tratamiento. Muchas publicaciones han aconsejado la cirugía laparoscópica para tratar la compresión mecánica esqueletizando la arteria celíaca (eliminando todos los componentes crurales y otros tejidos de revestimiento).189,199-204 Si es necesaria la revascularización, se realiza una segunda intervención endovascular o quirúrgica. También se han utilizado la cirugía robótica205 y la liberación endoscópica retroperitoneal206 para tratar el SLAM. No está claro cuándo deben los médicos realizar las revascularizaciones de la arteria celíaca. El escenario más sencillo sería el de una arteria celíaca ocluida con mínimo flujo colateral y síntomas de dolor posprandial y pérdida de peso. Sin embargo, muchos pacientes acuden con grados variables de estenosis celíaca que pueden no limitar el flujo, como una AMS muy permeable y síntomas que no son típicos de una mala perfusión intestinal. Con el uso creciente de las técnicas laparoscópicas para tratar el SLAM, ha aumentado en correspondencia la experiencia en pacientes a los que no se realiza la revascularización celíaca. Algunos autores aconsejan la descompresión sola con técnicas mínimamente invasivas, mientras que otros descomprimen y revascularizan a todos o a la mayoría de los pacientes de inmediato a través de un abordaje abierto.207,208 La rotura o el aneurisma de una rama de la AMS asociado a estenosis u oclusión celíaca es sumamente infrecuente y su tratamiento es difícil. Los pacientes pueden acudir con un dolor abdominal brusco e intenso en shock hipovolémico. Es preferible la embolización endovascular de esta entidad a la cirugía abierta184,185 porque estos aneurismas son muy difíciles de localizar y exponer por vía quirúrgica. Con frecuencia se afectan las ramas gastroduodenales y la cirugía abierta definitiva

Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

La arteria celíaca es la primera rama que se origina a partir de la aorta en el abdomen. El arranque celíaco forma un ángulo de 90° con la aorta. En esta localización, es proclive a verse comprimida por los pilares diafragmáticos durante el movimiento torácico en la respiración. El ligamento arqueado medio conecta los dos pilares. Esta compresión puede provocar una estenosis u oclusión de la arteria celíaca. En la mayoría de los pacientes, esto es asintomático y con frecuencia se encuentra accidentalmente.182,183 Los síntomas pueden manifestarse en aquellos pacientes que no tienen un flujo colateral adecuado en la AMS para cubrir la demanda de las estructuras del intestino anterior. Algunos pacientes experimentan dolor crónico, probablemente por la compresión de las estructuras neurales que rodean a la arteria celíaca y sus síntomas no se relacionan con la perfusión visceral. El aumento del flujo a través de la AMS puede llevar en algunos casos infrecuentes a la formación de un aneurisma o a la rotura de las ramas de la AMS.184-186

empeora durante la espiración completa (fig. 62-10). Sin embargo, puede demostrarse la compresión del eje celíaco durante la espiración en sujetos asintomáticos, lo que aumenta la dificultad que supone establecer el diagnóstico.

768 puede exigir una resección pancreática debido a la rica red colateral de arterias en esta localización.

Resultados

Capítulo 62

La selección del paciente es un componente clave para obtener buenos resultados con el tratamiento invasivo del SLAM. Es improbable que mejoren los síntomas si el diagnóstico original es incorrecto. Los síntomas pueden recurrir después de una mejora inicial.206 Los abordajes mínimamente invasivos del SLAM son difíciles de hacer desde el punto de vista técnico y tienden a las complicaciones hemorrágicas, lo que exige la conversión a una intervención abierta.189,203 Sin embargo, cuando tiene éxito, el abordaje laparoscópico del SLAM reduce la estancia hospitalaria y disminuye significativamente el tiempo de recuperación. También evita futuras complicaciones de la laparotomía. Independientemente del abordaje y de las intervenciones realizadas, la mayoría de las series muestran resultados favorables. La mayoría de los pacientes experimentan un alivio sintomático valioso. Generalmente hay poca morbilidad y mortalidad. Un artículo registró que en una serie de seis pacientes con un seguimiento largo, todos tuvieron que volver a ser intervenidos.209 El tratamiento actual de esta enfermedad aún está en desarrollo, así como la capacidad para reconocerla con precisión. Es probable que futuras investigaciones arrojen luz sobre la intervención ideal de los pacientes con este trastorno desafiante y elusivo.

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Capítulo 62  Síndromes de compresión vascular

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Capítulo 62

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CAPÍTULO

63 Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura Renu Virmani, Naima Carter-Monroe y Allen J. Taylor

Conexiones venosas anómalas

Una conexión venosa anómala conecta de forma alterada una vena sistémica o pulmonar a otra estructura venosa o directamente a las aurículas izquierda o derecha. Las conexiones se deben a un fallo en el de­ sarrollo o a la persistencia de comunicaciones venosas embrionarias nor­ males, la falta de regresión de comunicaciones venosas embrionarias normales o ambas.

Conexiones venosas pulmonares anómalas La conexión venosa pulmonar anómala se refiere a la falta de una o más conexiones venosas pulmonares con la aurícula izquierda, sin ninguna referencia al consiguiente drenaje de la vena(s) pulmonar des­ conectada de forma anómala. La conexión venosa pulmonar anómala total (CVPAT) se refiere a la falta bilateral de una conexión entre ambas venas pulmonares de cada pulmón a la aurícula izquierda. Las venas pulmonares se conectan directamente en la aurícula derecha o a una de sus tributarias. La CVPAT se asocia casi siempre a algún tipo de co­ municación interauricular (CIA) que se mantiene más allá del período neonatal.1 La conexión venosa pulmonar anómala parcial (CVPAP) es la presencia de una conexión de una o más –pero no todas– las venas pulmonares a la aurícula derecha o a una de sus tributarias. La CVPAT se encuentra en alrededor del 2% de los casos estudiados en necropsias con cardiopatías congénitas y tiene un predominio masculino. Las CVPAP constituyen en torno al 0,6% de los casos estudiados en ne­ cropsia de cardiopatías congénitas.1 La CVPAT es una anomalía aislada en dos tercios de los pacientes y se asocia a enfermedades cardíacas congénitas complejas en el tercio restante, especialmente los síndromes de heterotaxia (también llamados CVPAT isoméricas). EMBRIOLOGÍA

En el embrión humano, las yemas pulmonares y sus venas pulmonares se conectan con las venas del intestino anterior, el plexo esplácnico. Con el crecimiento, un nuevo conducto venoso pulmonar, la vena pulmonar primaria, crece en forma de yema de la aurícula izquierda. Al mismo tiempo, las venas intrapulmonares pierden sus conexiones con el plexo esplácnico y se fusionan con la vena pulmonar primaria. Las venas intrapulmonares forman finalmente las cuatro venas pulmonares y son absorbidas por la aurícula izquierda (fig. 63-1). La falta de separación de la conexión entre las venas intrapulmonares y esplácnicas da lugar a conexiones venosas pulmonares anómalas que pueden ser totales, parciales, bilaterales o unilaterales. La zona de drenaje de las venas pulmonares puede ser supradia­ fragmática o infradiafragmática (fig. 63-2). Cuando el drenaje es su­ pradiafragmático, los dos pulmones pueden drenar en una confluencia, que puede entonces drenar en la vena innominada izquierda y en la vena cava superior (VCS), o el drenaje supradiafragmático puede ir directamente a la VCS izquierda o indirectamente a la VCS a través de las venas ácigos o hemiácigos1 (v. fig. 63-2). Se ha descrito que la exposición materna a sustancias teratógenas ambientales como la pintura con plomo o los pesticidas produce pre­ disposición familiar a la CVPAT, en gran medida en presencia de un antecedente familiar positivo de anomalías cardíacas y no cardíacas.2,3 El retorno venoso pulmonar anómalo total familiar es probablemente un trastorno ligado al cromosoma X y autosómico dominante con expresión variable y penetrancia incompleta. Hasta ahora se han propuesto dos genes candidato. El gen TARVP1, que interviene en la vasculogenia, se sitúa en 4q12, lugar donde las regiones centroméricas contienen genes de receptor tirosina cinasa como el receptor con un dominio © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

cinasa (KDR). Recientemente se ha demostrado que la alteración de la regulación del gen PDGFRA (receptor para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas a) produce anomalías en la vía de entrada de las VP, incluida la CVPAT.4 CONEXIÓN VENOSA PULMONAR ANÓMALA TOTAL

El nivel de la anomalía respecto al corazón o el diafragma clasifica a la CVPAT. El tipo I denota una conexión anómala a nivel supracardíaco; el tipo II, la conexión anómala a nivel cardíaco; el tipo III, la conexión anómala a nivel infracardíaco, y el tipo IV, la conexión anómala a dos o más niveles.5 Las formas comunes de CVPAT se ilustran en la figura 63-3. En un reciente estudio multicéntrico6 de Reino Unido, Irlanda y Suecia con una cohorte de 422 casos nacidos vivos, la frecuencia de CVPAT supracardíaca (tipo I) fue del 48,6%, de infracardíaca del 26,1%, de cardíaca del 15,9% y de conexiones mixtas del 8,8%. Dos casos (0,5%) tenían una atresia de vena pulmonar común y 60 (14,2%) tenían ano­ malías cardíacas asociadas. De los casos de CVPAT supracardíaca, el 73,2% mostró una conexión a la vena innominada, el 21% a varias porciones de la VCS, el 2,9% a la vena ácigos y en el 2,9% la conexión no se conocía (no registrada o incapaz de determinarla). La mayoría de los casos de CVPAT de tipo cardíaco demostraron una conexión con el seno coronario (86,6%), seguido de conexiones a la aurícula derecha en el 11,9% de los casos y de ninguna conexión identificada en el 1,5% de ellos. En el caso de la CVPAT infracardíaca, la mayoría de los casos mostraron una conexión venosa pulmonar al sistema portal.6 Se ha demostrado que el tamaño de la CIA se relaciona con la longe­ vidad en la CVPAT; cuanto mayor es la CIA, mayor la supervivencia. El tamaño de la vena pulmonar del sujeto en el momento del diagnóstico es también un fuerte factor predictivo independiente de supervivencia en los pacientes con CVPAT.7 Las anomalías cardíacas asociadas son la transposición de las gran­ des arterias, las comunicaciones interventriculares (CIV) pequeñas,6 la atresia pulmonar, la coartación de la aorta (CAo) y las anomalías de las venas sistémicas. Hay una elevada frecuencia de CVPAT en los pacientes con cardiopatías congénitas y asplenia (síndromes de heterotaxia). En una serie reciente de necropsias de CVPAT asociadas a asplenia, la conexión venosa pulmonar anómala a la vena sistémica fue total en 42 (58%) de 72 y parcial en 2 (3%) de 72, con obstrucción en 24 (55%) de 44.8 En los pacientes con un agujero oval permeable amplio o una CIA, lo que permite una comunicación libre entre las dos aurículas y la mezcla de la sangre venosa, el flujo de sangre depende de la resistencia en los circuitos arteriales pulmonar y sistémico. En casos sin obstrucción venosa pulmonar, la resistencia en el nacimiento es igual; por lo tanto, la distribución de la sangre es igual entre los circuitos pulmonar y sistémico. Sin embargo, al cabo de unas semanas del nacimiento, la resistencia pulmonar disminuye y una mayor proporción de la sangre venosa mezclada vuelve al circuito pulmonar, lo que da lugar a una relación entre los flujos pulmonar y sistémico de 3:1 a 5:1 (casi 3 a 5 veces mayor) y a un igualamiento de la saturación de oxígeno entre las cavidades cardíacas derechas e izquierdas. En presencia de una obstrucción venosa pulmonar, hay una elevación de la presión veno­ sa pulmonar que da lugar a un edema pulmonar, un descenso del flujo pulmonar, una hipertensión pulmonar (HP), una hipertrofia ventricular derecha (VD) y finalmente una insuficiencia cardíaca derecha. Los signos y síntomas dependen, por lo tanto, de la hemodinámica sub­ yacente, es decir, de la presencia o falta de obstrucción venosa pulmonar y del grado de mezcla de la sangre entre las aurículas derecha e izquierda.

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Capítulo 63 FIGURA 63-1  Representación esquemática de los estadios secuenciales del desarrollo cardíaco y la contribución del primer y segundo campo cardíaco. El tubo cardíaco primario se muestra en marrón y el miocardio derivado del segundo campo cardíaco (e incorporado después en el corazón) en amarillo. A. El tubo cardíaco primario se forma después de la fusión de las placas bilaterales del mesodermo esplácnico en la placa primitiva. Este tubo ya tiene un polo venoso (PV) y un polo arterial (PA). B. Imagen lateral del embrión (≈ 23 días en seres humanos) que muestra un tubo cardíaco primario rodeado de gelatina cardíaca (azul) y el campo cardíaco secundario situado dorsal al corazón. C. El embrión humano a los 25 días. El tubo cardíaco primario se ha expandido en el PV y el PA, con miocar­ dio derivado del segundo campo cardíaco (amarillo). D. Esquema de la nomenclatura de los campos cardíacos primario y secundario. En el PV del corazón, el miocardio deriva del campo cardíaco posterior, que contribuye a la pared posterior de las aurículas, el nódulo sinoauricular (NSA), el miocardio del seno venoso (SV), las venas pulmonares (VP) y las venas cardinales (VC) incluido el seno coronario, parte del sistema de conducción central (SCC) y la protrusión dorsal del mesénquima (PDM). La contribución del segundo campo cardíaco al PV se expone con mayor detalle más adelante en esta revisión. (Reproducido con autorización a partir de Crawford MH, DiMarco JP, Paulus WJ: Cardiology: expert consult, ed 3, St. Louis, 2009, Mosby.)

FIGURA 63-2  Posibles lugares de drenaje para las conexiones venosas pulmonares anómalas en el sistema venoso. VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior. (Reproducido con autorización a partir de Becker AE, Anderson RH: Pathology of congenital heart disease, London, 1981, Butterworths, pp 47–66, 333.)

Si la mezcla interauricular es inadecuada, los síntomas aparecen en el na­ cimiento o poco después. En la CVPAT sin obstrucción venosa pulmonar, los pacientes suelen estar asintomáticos en el nacimiento, pero al menos el 50% se hace sintomático en el primer mes de vida (habitualmente no en las primeras 12 h de vida). Pero una vez que aparecen los síntomas, progresan con rapidez. El diagnóstico puede establecerse mediante angiografía, ecocardiografía o resonancia magnética (RM) de eco de espín potenciada en T1.9 CONEXIÓN VENOSA PULMONAR ANÓMALA PARCIAL

La CVPAP se define cuando una o más, pero no todas, las venas pul­ monares están conectadas a la aurícula derecha o a una vena sistémi­ ca. Habitualmente se afecta un pulmón o una parte del él. Las venas pulmonares derechas se afectan seis veces más que las izquierdas y los lóbulos superiores del pulmón se afectan con más frecuencia que los inferiores. Las venas pulmonares del lado izquierdo suelen conectarse con las derivadas del sistema cardinal izquierdo (es decir,

seno coronario y vena innominada izquierda). Las venas pulmonares derechas se conectan con los derivados del sistema cardinal derecho (es decir, VCS y vena cava inferior [VCI]) o la aurícula derecha. Las conexiones más frecuentes son las venas pulmonares derechas a la VCS, las venas pulmonares derechas a la aurícula derecha, las venas del pulmón derecho a la VCI y las venas pulmonares izquierdas a la vena innominada izquierda. El corazón suele exhibir una dilatación e hipertrofia leves de la aurí­ cula y el ventrículo derechos, con dilatación de la arteria pulmonar. Las cámaras izquierdas son normales. Habitualmente una CIA acompaña a la CVPAP; por el contrario, el 9% de los casos de CIA tienen CVPAP. En el caso de la conexión de la vena pulmonar derecha a la VCS, las venas de los lóbulos derechos superior y medio se conectan con la VCS. La vena del lóbulo inferior derecho suele entrar en la aurícula izquierda, pero puede conectarse con la aurícula derecha. La parte inferior de la VCS, por debajo de la vena ácigos y por encima de la aurícula derecha, está dilatada unas dos veces más de lo normal. La mayoría de los casos

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Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

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FIGURA 63-3  Los patrones más frecuen­ tes de circulación en la conexión venosa pulmonar anómala total (CVPAT). A. CVPAT a la vena innominada izquierda por medio de una vena vertical. B. CVPAT al seno coronario. C. CVPAT a la aurícula derecha. Las venas pul­ monares derecha e izquierda suelen entrar en la aurícula derecha por separado. D. CVPAT a la vena porta. AD, aurícula derecha; AI, aurí­ cula izquierda; CV, conducto venoso; HD, vena hepática derecha; HI, vena hepática izquierda; PD, vena porta derecha; PI, vena porta izquier­ da; SC, seno coronario; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VE, venas esplénicas; VI, ventrículo izquierdo; VII, vena innominada izquierda; VMS, vena me­ se­ntérica superior; VP, vena porta; VPC, vena pul­ monar común; VPD, vena pulmonar derecha; VPI, vena pulmonar izquierda; VV, vena vertical. (Reproducido con autorización a partir de Lucas RV, Krabill RA: Anomalous venous connections, pulmonary and systemic. En Adams FH, Emma­ nouilides GC, editors: Moss’ heart disease in infants, children and adolescents, ed 4, Baltimore, 1989, Williams & Wilkins, p 580.)

tienen un CIA asociado del tipo seno venoso, pero en ocasiones puede haber una CIA secundum o, pocas veces, uno primum (fig. 63-4). Son frecuentes los defectos cardiovasculares asociados y ocurren en hasta el 80% de los pacientes.10 Se encuentran anomalías cardíacas importantes en alrededor del 20% de los casos y son la tétrada de Fallot, la CIV, el ventrículo único, la CAo, la transposición de grandes arterias y el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. Entre las indicaciones quirúrgicas en la CVPAP aislada está el cociente de flujo pulmonar-­ sistémico mayor de 2.10 Cuando todas las venas pulmonares derechas drenan los lóbulos me­ dio e inferior derechos y entran en la VCI, bien por debajo o por encima del diafragma, el patrón de las venas pulmonares se altera, lo que da un aspecto de «abeto» (v. fig. 63-4). Esta malformación se llama síndrome de la cimitarra, tal y como la describió en un principio Chassinat en 1836,11,12 y su nombre deriva de la forma de la vena anómala en las radiografías de tórax.13 Este síndrome se asocia clásicamente a anomalías pulmonares derechas, dextrocardia, hipoplasia de la arteria pulmonar derecha y conexión anómala entre la aorta y el pulmón derecho. En el estudio multicéntrico de la European Congenital Heart Surgeons Association

(ECHSA), el 65% de los pacientes también presentaron una CIA del tipo secundum y el 16% tenían una CIV concomitante.14 En la conexión de las venas pulmonares izquierdas con la vena in­ nominada izquierda, las venas del lóbulo superior izquierdo o de todo el pulmón izquierdo se conectan con la vena innominada izquierda a través de la vena vertical. Suele haber una CIA del tipo secundum y el tabique pocas veces está intacto (v. fig. 63-4). Otros lugares de CVPAP son las venas pulmonares izquierdas que drenan en el seno coronario, la VCI, la VCS derecha, la aurícula derecha o la vena subclavia izquierda. En casos infrecuentes, las venas de los dos pulmones drenan de forma anómala, pero un pequeño segmento del sistema venoso pulmonar drena normalmente. Este trastorno se ha denominado conexión venosa pulmonar anómala subtotal de Edwards.

Cor triatriatum El cor triatriatum es una anomalía cardíaca relativamente infrecuente (0,4% de casos de necropsia con cardiopatía congénita, relación entre hombres y mujeres de 1,5:1).15 En este trastorno, las venas pulmonares entran en una cámara accesoria dispuesta detrás de la aurícula izquierda

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Capítulo 63 FIGURA 63-4  Los patrones de circulación más frecuentes en la conexión venosa anó­ mala parcial (CVPAP). A. Conexión anómala de las venas pulmonares derechas a la vena cava superior B. Conexiones anómalas de las venas pulmonares derechas a la vena cava inferior en presencia de un tabique interauricular intacto. C. Conexión anómala de las venas pulmonares izquierdas a la innominada izquierda por medio de una vena vertical. D. Conexión anómala de las venas pulmonares izquierdas al seno corona­ rio. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; SC, seno coronario; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VII, vena innominada izquierda; VPD, vena pulmonar derecha; VPI, vena pulmonar izquierda; VV, vena vertical. (Reproducido con autorización a partir de Lucas RV, Krabill RA: Anomalous venous connections, pulmonary and systemic. En Adams FH, Emma­ nouilides GC, editors: Moss’ heart disease in infants, children and adolescents, ed 4, Baltimore, 1989, Williams & Wilkins, p 580.)

y se unen a la aurícula izquierda a través de una abertura estrecha. Numerosos autores han aconsejado la siguiente clasificación amplia:16,17: 1. Cámara auricular accesoria que recibe todas las venas pulmonares y se comunica con la aurícula izquierda; ninguna otra conexión (cor triatriatum clásico). 2. Cámara auricular accesoria que recibe parte de las venas pulmo­ nares y no se comunica con la aurícula izquierda. 3. Cor triatriatum subtotal: a. Cámara auricular accesoria que recibe parte de las venas pul­ monares y conecta con la aurícula izquierda. b. Cámara auricular accesoria que recibe parte de las venas pul­ monares y conecta con la aurícula derecha. Desde la perspectiva fisiológica, cuando la sangre procedente de la cámara auricular accesoria drena en la aurícula derecha, las caracterís­ ticas hemodinámicas son las de la CVPAT. Una abertura estenosada entre la aurícula accesoria y la aurícula izquierda da lugar, sin embargo, a características de una obstrucción pulmonar acentuada. En el cor triatriatum subtotal, cuando la obstrucción afecta solo a un pulmón, el resultado es la obstrucción arterial pulmonar refleja con reducción del flujo a través de esa porción del pulmón. El resto del pulmón no obstruido recibe un mayor flujo, pero no hay ninguna elevación de la presión arterial pulmonar (PAP).17 Los pacientes con cor triatriatum clásico empiezan a tener síntomas en los primeros años de vida. Los pacientes suelen tener antecedentes de dificultad respiratoria y frecuentes infecciones respiratorias. Suele haber insuficiencia cardíaca derecha junto a signos de HP. La cirugía se aconseja ya en el período neonatal,18 y la dilatación con balón puede tener éxito en los niños más mayores.19 Algunos pacientes permanecen asintomáticos hasta la edad adulta20 o pueden acudir con un síndrome del seno enfermo a una edad avan­

zada.21 En los adultos, las manifestaciones clínicas en el momento de la presentación pueden simular las de la estenosis mitral debido a las propiedades obstructivas de la membrana;22 entre ellas están la disnea con aumento de la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) en el ejercicio.23 Como en otras anomalías del sistema venoso pulmo­ nar, puede haber anomalías asociadas, incluida una comunicación auriculoventricular.24 Los cambios vasculares pulmonares en el cor triatriatum son un en­ grosamiento medial progresivo y una fibrosis de la íntima en las arterias y venas pulmonares, acompañados de linfoangiectasias. Al contrario que los cortocircuitos izquierda-derecha persistentes, no se producen lesiones plexiformes ni estadios más avanzados de enfermedad vascular pulmonar, lo que puede explicar la reversibilidad de la HP debido a la obstrucción venosa pulmonar congénita.25

Estenosis congénita de las venas pulmonares La estenosis congénita de la vena pulmonar se asocia a menudo a otras anomalías, como las conexiones anómalas, el cor triatriatum y las CIV.26 La forma aislada atrae generalmente la atención del médico por síntomas relacionados con la HP.27 En su forma más grave, la estenosis congénita de la vena pulmonar es una enfermedad progresiva con HP rápida y escasa supervivencia más allá del primer año de vida.28 Hay dos tipos de estenosis de las venas pulmonares. Una es la es­ tenosis localizada de las venas pulmonares en la unión de la aurícula izquierda, que puede afectar a una o más venas pulmonares; la otra se caracteriza por un estrechamiento de la luz de la vena pulmonar, de localización intrapulmonar o extrapulmonar y se llama hipoplasia de las venas pulmonares. El último tipo está presente en ocasiones en los pacientes con atresia de la arteria pulmonar o síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. Los pacientes tienen síntomas respiratorios, que

775 pueden progresar hacia una insuficiencia cardíaca derecha. Debido a los malos resultados quirúrgicos, la angioplastia con balón y las endo­ prótesis se están evaluando actualmente como tratamientos no invasivos de la estenosis de la arteria pulmonar. En las formas más graves, el tras­ plante pulmonar aparece como una opción importante.28

Las conexiones venosas sistémicas anómalas, especialmente la VCS izquierda persistente, suelen ser asintomáticas y tener poca repercusión funcional debido a que no se ve afectado el flujo venoso sistémico a la aurícula derecha. Sin embargo, si no se reconoce, las anomalías venosas sistémicas pueden seccionarse accidentalmente durante una interven­ ción quirúrgica cardíaca. Una clasificación basada en los principios embriológicos comprende las anomalías del sistema venoso cardinal, las anomalías de la VCI y las anomalías de las válvulas del seno venoso.16 Las anomalías del sistema venoso cardinal son la VCS izquierda persistente; la VCS izquierda persistente con conexión a las aurículas derecha o izquierda, con y sin falta de desarrollo del seno coronario; la VCS derecha conectada a la aurícula izquierda, y las anomalías del seno coronario. Las anomalías de la VCI son la VCI doble, la VCI izquierda y muchas anomalías menores que no suelen tener relevancia clínica, excepto en que pueden presentar problemas al cirujano. 29,30 La inte­ rrupción infrahepática de la VCI con drenaje a través de la vena ácigos aumentada de tamaño hacia la VCS se ha encontrado en el 2,9% de los defectos cardíacos congénitos.16 Las anomalías de las válvulas del seno venoso afectan a las válvulas de Eustaquio y Tebesio y a la cresta terminal. La persistencia anómala leve da lugar a válvulas grandes y a una red de Chiari. El crecimiento de la válvula del seno venoso puede dar lugar a una subdivisión completa o parcial de la aurícula derecha. Como en las venas pulmonares anómalas, el retorno venoso sis­ témico anómalo es una característica de los síndromes de heterotaxia, especialmente la asplenia. En una revisión reciente de necropsias de 72 casos de asplenia, la VCS era bilateral en 51 casos (71%) y unilateral en 21 (29%). En nueve casos de VCS bilateral una de las VCS era parcial o totalmente atrésica. Aunque la VCI nunca estuvo interrumpida, se encontró una vena ácigos prominente en seis casos (8%). Un seno coronario intacto era infrecuente.8

Cor triatriatum dexter El cor triatriatum dexter es una anomalía cardíaca inusual con división entre el seno y las porciones auriculares primitivas de la aurícula dere­ cha. Los síntomas en los adultos con cor triatriatum dexter aislado son la cianosis con el ejercicio y la disnea durante toda la vida.31

Anomalías congénitas de arteria coronaria La incidencia de anomalías de arteria coronaria se sitúa entre el 0,46 y el 1,55% en series angiográficas y en el 0,3% en series de necropsia. Se expondrán brevemente las principales anomalías.

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Arteria coronaria principal izquierda anómala La anomalía coronaria más frecuente que produce síntomas clínicos es la arteria coronaria principal izquierda aberrante que nace en el seno coronario derecho de Valsalva. Hay una relación hombre:mujer de 4:1 a 9:1. Se produce una muerte súbita en hasta dos tercios de los sujetos con esta anomalía, el 75% durante el ejercicio.32 La mayoría de los pacientes son adolescentes o adultos jóvenes, aunque la muerte puede surgir ya en el primer mes de edad. A menudo hay síntomas premonitorios de síncope o dolor torácico, pero los electrocardiogramas (ECG) con sobrecarga y los ecocardiogramas con sobrecarga son a menudo negativos. Desde el punto de vista anatomopatológico existen diversas variantes de esta anomalía. La característica frecuente es la presencia del orificio principal izquierdo dentro del seno derecho. Este orificio suele estar cerca de la comisura y en algunos casos se dispone por encima de la comisura entre los senos derecho e izquierdo. El orificio está a menudo algo malformado y hay una cresta en él. La arteria proximal se dis­ pone dentro de la media aórtica y atraviesa entre la aorta y el tronco pulmonar. La secuencia fisiopatológica de la muerte súbita en los pacientes con una arteria coronaria principal izquierda aberrante puede tener relación con la compresión de la principal izquierda por el tronco pulmonar y la

Arteria coronaria derecha anómala Al contrario que la arteria coronaria principal izquierda anómala, la arteria coronaria derecha anómala del seno izquierdo suele ser un ha­ llazgo accidental, aunque hasta un tercio de los pacientes pueden morir de forma brusca. En la mayoría de los casos (67%), el vaso anómalo discurre entre la aorta y el tronco pulmonar, y el resto suele discurrir por detrás de la aorta.32 Casi el 50% de las muertes súbitas se relacionan con el ejercicio, y la mayoría ocurren en jóvenes o adultos de mediana edad (< 35 años). En general, hay dos orificios localizados en el seno izquierdo de Val­ salva. El orificio que da lugar a la arteria coronaria derecha puede tener características similares a los orificios izquierdos anómalos localizados en el seno derecho. En concreto, puede haber un desplazamiento hacia arriba, una localización cercana a la comisura y orificios en forma de hendidura con crestas. La porción proximal de la coronaria derecha anómala discurre también generalmente entre la aorta y el tronco pulmonar. La secuencia fisiopatológica de la muerte súbita es similar a la de la arteria coronaria izquierda anómala y, como esa anomalía, no se encuentran a menudo indicios de isquemia aguda o alejada del miocardio ventricular.

Arteria circunfleja izquierda anómala La arteria circunfleja izquierda anómala es la anomalía más frecuente del origen de una arteria coronaria, responsable del 28% de las anoma­ lías identificadas mediante cateterismo cardíaco y con una incidencia de 1 de cada 300.33 Esta anomalía se considera benigna. Es importante conocer esta anomalía durante las intervenciones quirúrgicas cardíacas con el fin de evitar problemas con la protección miocárdica o durante la colocación de una prótesis valvular.

Origen del tronco pulmonar La arteria coronaria principal izquierda surge del tronco pulmonar en 1/50.000 a 1/300.000 necropsias. La mayoría de los casos se identifican en el primer año de vida y la muerte súbita se produce en alrededor del 40% de ellos. En una minoría (≈ 20%) se desarrollan suficientes colate­ rales miocárdicas a partir de la arteria coronaria derecha normalmente estructurada, lo que posibilita la supervivencia hasta la vida adulta. En estos casos puede haber un soplo continuo con otros síntomas como la angina de pecho, el infarto de miocardio (IM), la disnea y el síncope. La muerte súbita suele producirse en reposo, pero puede hacerlo después de una actividad extenuante en niños mayores. La arteria aberrante surge del seno pulmonar izquierdo en el 95% de los casos. La arteria tiene una pared fina y un aspecto venoso y la arteria coronaria derecha, aunque de localización normal, es tortuosa.

Pruebas de imagen angiográficas y de otros tipos en el diagnóstico de las arterias coronarias anómalas La identificación angiográfica de una arteria derecha o principal iz­ quierda anómala que surge del seno coronario contralateral depende del trayecto del vaso entre la aorta y el tronco pulmonar. Este trayecto particular se aprecia en la angiografía en la proyección oblicua ante­ rior derecha cuando la principal izquierda forma un asa craneal pos­ terior (fig. 63-5). Otro método es realizar una arteriografía simultánea pul­ monar y coronaria o, de una forma más práctica, insertar un catéter en la arteria pulmonar como marcador angiográfico de la localización de los vasos pulmonares y después realizar una angiografía de la arteria coro­ naria aberrante en una proyección caudal anteroposterior inclinada. La ecocardiografía bidimensional (2D) estándar se ha usado como técnica de cribado de las anomalías coronarias en los deportistas. Un estudio de cribado ecocardiográfico de 3.650 deportistas encontró tres casos de arterias coronarias derecha (n = 2) e izquierda (n = 1) anómalas que salían del seno aórtico contralateral.34 Sin embargo, la especificidad de la ecocardiografía transtorácica (ETT) es insuficiente para que esta prueba sirva de herramienta de cribado precisa.35 Técnicas no invasivas alternativas en el caso de ecocardiogramas de cribado inadecuado serían la ecocardiografía transesofágica (ETE) y la reciente angiografía coro­ naria por resonancia magnética coronaria tridimensional (ACRM-3D).

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

Conexiones venosas sistémicas anómalas

aorta, la compresión diastólica del vaso dispuesto dentro de la media aórtica y el escaso llenado durante la diástole debido a las crestas o los orificios en forma de hendidura.

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Capítulo 63 FIGURA 63-5  Desarrollo de las arterias coronarias. Arriba, movi­ miento del órgano proepicárdico (OPE) hacia y sobre el corazón. Abajo, migra­ ción y diferenciación mesenquimatosa. El OPE se ve como una evaginación de la pared del cuerpo dorsal que se mueve hacia el asa cardíaca (rojo). A continuación, se ve el epitelio migrato­ rio extendiéndose sobre el corazón. En una sección transversal, el epitelio se ve como una sola capa de células. La transición epitelial/mesenquimatosa proporciona células que migran al mio­ cardio. Las células vasculógenas se dife­ rencian y se unen para formar plexos que inducen a otras células mesenqui­ matosas a convertirse en músculo liso. Estos plexos se remodelan en arterias definitivas y los puntos más proximales de las coronarias importantes se unen finalmente con la aorta. (Reproducido con autorización a partir de Reese DE, Mikawa T, Bader DM: Development of the coronary vessel system. Circ Res 91:761–768, 2002.)

En un estudio, la ACRM-3D confirmó el origen anómalo de las arterias coronarias en 8 de 15 (53%) casos pediátricos, sin usar contraste ni b-bloqueantes, lo que podría ser ventajoso en la evaluación de pacientes jóvenes.36

Malformaciones que afectan a los grandes vasos Coartación de la aorta La CAo se produce en forma de un estrechamiento congénito del caya­ do aórtico, ya sea un estrechamiento delimitado o uno de cierta longitud que suele localizarse adyacente a la unión del conducto arterioso.37 La obstrucción puede ser en forma de estrechamiento tubular uniforme de alguna parte del sistema del cayado aórtico, habitualmente el istmo (que se dispone entre la arteria subclavia izquierda y el conducto arte­ rioso) o como una coartación en forma de anaquel dentro del cayado (cuadro 63-1). Este último es la más frecuente de las dos lesiones. El estrechamiento puede tener una intensidad variable pero se hace sig­ nificativo solo cuando hay un gradiente de presión a través de la zona del estrechamiento. Esto suele ocurrir cuando hay una reducción del área transversal mayor del 50%, pero puede haber un estrechamiento menor por una coartación tubular. INCIDENCIA

La CAo aislada es la quinta o sexta anomalía más frecuente de todas las cardiopatías congénitas, con estimaciones de 1 cada 3.000 a 4.000 na­ cimientos vivos.38-41 En el estudio regional de Nueva Inglaterra de defectos cardíacos congénitos, la CAo supuso el 7,5% de las anomalías

en los lactantes menores de 1 año de edad.42 Esto podría tratarse de una estimación insuficiente, dado que la CAo en los recién nacidos puede no detectarse por una presión arterial similar en las extremidades superiores e inferiores.43 La relación hombre:mujer es de 1,74:1.44 En los pacientes mayores con una CAo aislada, la incidencia es también superior en los hombres. La mayoría de los casos de CAo parecen es­ porádicos, sin indicios de ningún patrón mendeliano de herencia.38 Sin embargo, se han descrito cardiopatías congénitas en alrededor del 4% de la descendencia de mujeres con CAo.40 Además, un análisis de ligamiento no paramétrico reciente indica una base génica para un subgrupo de casos de CAo. McBride et al. demostraron un posible locus de predisposición en los cromosomas 2p23, 10q21 y 16p12 en una cohorte de 289 sujetos de 43 familias distintas.40,45 La CAo es el defecto cardiovascular más frecuente que se encuentra en el síndrome de Turner. Las anomalías no cardíacas que se han descrito en la CAo son el hipospadias, el pie zambo y los defectos oculares.44 ANATOMÍA PATOLÓGICA

La gravedad del estrechamiento luminal en la región de la coartación en la necropsia revela un 42% de estenosis acentuadas (agujero de alfiler), un 25% de atresias y un 33% de estrechamientos moderados en los sujetos de 2 años de edad y mayores.46 En los casos de CAo con un anaquel intraductal, hay una invaginación de la media aórtica hacia la luz localizada opuesta al conducto arterioso, que se señala en el lado adventicial por una muesca localizada como una cintura en la pared aórtica.47 La aorta distal a la coartación muestra una dilatación postes­ tenótica y la pared de la aorta es más fina, mientras que en la proximal,

777 Cuadro 63-1  Clasificación de la coartación de la aorta Coartación de la aorta (CAo) localizada

Hipoplasia tubular (aislada o coexistente con CAo localizada) Afecta a la aorta más allá del origen de la innominada hasta el origen del conducto arterioso Afecta solo a parte del segmento de la aorta

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Modificado de JE Edwards: Congenital malformations of the heart and great vessels. En Gould SE, editor: Pathology of the heart and blood vessels, ed 3, Springfield, Ill., 1968, Thomas, pp 391–454.

donde la presión es mayor, la pared es más gruesa. El anaquel de la coartación puede ser preductal o posductal, pero suele ser yuxtaductal.48 Los patrones de flujo en el feto con varios defectos congénitos determi­ nan el desarrollo del istmo aórtico. En un feto normal, la concentración de flujo sanguíneo que atraviesa el istmo aórtico es menor (25% del gasto ventricular total combinado) que después del nacimiento; por lo tanto, el istmo aórtico en el nacimiento es más estrecho que la aorta torácica descendente.48 En la cardiopatía congénita con reducción del flujo arterial pulmonar (estenosis pulmonar), el diámetro del istmo es más ancho que el normal porque lleva un mayor flujo en el feto y la coartación es casi desconocida. En las lesiones que interfieren con el gasto ventricular izquierdo (VI) (estenosis mitral y aórtica), el istmo aórtico está poco desarrollado. Cuando hay una coartación yuxtaductal localizada, no hay obstrucción aórtica durante la vida fetal, pero cuando el conducto arterioso empieza a cerrarse en el nacimiento aparecerá la obstrucción después del nacimiento.49 El conducto se cierra a partir del extremo pulmonar; la obstrucción del extremo aórtico y el gradiente a través de la coartación pueden retrasarse. El propio tejido ductal desempeña una función importante en el me­ canismo de la formación de la coartación. El tejido ductal se compone normalmente en su mayor parte de células musculares lisas (CML), y se extiende solo parcialmente alrededor de la circunferencia de la aorta. En un paciente con obstrucción en el lado izquierdo hay un flujo derecha-izquierda a través del conducto en la fase intrauterina. Esto da lugar a la migración de tejido ductal a la pared aórtica adyacente, lo que resulta en una distribución circunferencial.48 Ho y Anderson, usando una técnica de sección seriada, han confirmado que el tejido ductal rodea completamente la porción yuxtaductal de la aorta de modo que «la aorta ductal y descendente forman un conducto común de continuidad estructural y el istmo entra en este conducto» en lugar de entrar el conducto en el istmo de la región aórtica descendente.50,51 CIRCULACIÓN COLATERAL

Olney y Stephens y Bahn et al. han publicado que la circulación cola­ teral en los lactantes que mueren con coartación está poco desarrolla­ da52,53 (fig. 63-6). Bahn et al. notaron que esto depende de la localización de la coartación en relación con el conducto arterioso; si la sangre del conducto entra en la aorta proximal a la coartación (preductal), entonces se desarrollará circulación colateral53 (fig. 63-7). Pero si el flujo sanguíneo ductal entra por debajo de la coartación (posductal), hay

FIGURA 63-6  Coartación de la aorta (CAo). La coartación produce una obs­ trucción acentuada del flujo sanguíneo en la aorta torácica descendente. La aorta descendente y sus ramas están irrigadas por conductos colaterales proce­ dentes de las arterias axilar y torácica interna por medio de las arterias intercos­ tales. (Reproducido con autorización a partir de Brickner ME: Congenital heart disease in adults. N Engl J Med 342:256–263, 2000.)

poca estimulación durante la vida fetal para el desarrollo de circulación colateral. En esta situación, el cierre posnatal del conducto da lugar a una hipertensión obstructiva y una hipovolemia, que juntas dan lugar a una insuficiencia VI. La circulación colateral en la CAo entre la aorta proximal y la aorta distal suele estar presente hasta cierto punto en el nacimiento, pero se desarrolla más a medida que el paciente crece. La circulación colateral afecta sobre todo a las ramas de las dos arterias subclavias, especial­ mente los troncos de la mamaria interna, la vertebral, la costocervical y la tirocervical, que llevan sangre a las extremidades inferiores, habi­ tualmente a través de la tercera y cuarta arteria intercostal y las arterias subscapulares. Las ramas arteriales subclavias aumentan mucho de tamaño y son responsables de los signos clásicos de la coartación, como las escotaduras costales, que se extienden desde la tercera a la octava costilla, y las pulsaciones paraescapulares.37,54,55 La circulación colateral también alcanza las extremidades inferiores por medio de la mamaria interna a la epigástrica superior, que a su vez conecta con las arteria epigástrica inferior y se une a las arterias ilíacas. La arteria vertebral anterior puede proporcionar más conductos colaterales por medio de su comunicación con las arterias vertebrales por encima de la coartación y con las arterias intercostales y vertebrales por debajo de ella.37,54 El desarrollo de una buena circulación colateral y de las manifes­ taciones clínicas varía en función de la presencia de estenosis de la arteria subclavia izquierda, que es una fuente importante de circulación colateral; las escotaduras costales solo se ven en el lado derecho. Si la arteria subclavia derecha surge de la cuarta rama y es distal a la coartación, no es una fuente de flujo colateral y las escotaduras costales aparecen solo en el lado izquierdo.38 TRASTORNOS ASOCIADOS

La CAo suele asociarse a la válvula aórtica bicúspide (VAB), pero su incidencia exacta sigue siendo especulativa (27-46%).51,56 Entre 250 pacientes con CAo estudiados por Tawes et al.,56 la valvulopatía bicús­ pide estuvo presente en 32 (13%). La lesión más frecuente es la estenosis y, habitualmente, la incompetencia, que aparece sobre la base de una válvula bicúspide con hipertensión persistente.57 Hay una elevada incidencia (85%) de defectos cardíacos importantes asociados a la CAo en los recién nacidos;48 en los lactantes de 1 a 11 meses, sin embargo, la incidencia disminuye al 52%. Después del primer año de edad, la incidencia disminuye aún más al 40% (excluida la válvula

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

Coartación distal al conducto arterioso: Con conducto cerrado Con conducto permeable Coartación proximal al conducto arterioso: Con conducto cerrado Con conducto permeable Coartación con anomalías de las arterias subclavias o del cayado aórtico: Atresia o estenosis de la arteria subclavia izquierda Estenosis de la arteria subclavia derecha Origen anómalo de la arteria subclavia derecha: Distal a la coartación Proximal a la coartación Cayado aórtico doble con estenosis del derecho y coartación del izquierdo Coartación en localizaciones inusuales Proximal a arteria subclavia izquierda: Con ramas normales Con origen anómalo de la arteria subclavia derecha En múltiples lugares De la porción inferior torácica

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Capítulo 63 FIGURA 63-7  Coartación de la aorta (CAo). A. Posductal. B. Preductal con conducto arterioso persistente (CAP). C. Hipoplasia tubular del cayado aórtico entre las arterias innominadas y subclavia con conducto arterioso permeable. D. Hipoplasia tubular (entre la carótida común y la subclavia izquierda) asociada a CAo (flecha). E. Fotografía macroscópica del corazón y de la aorta con CAo preductal. APD, arteria pulmonar derecha; ASI, arteria subclavia izquierda; ATD, aorta torácica descendente; CPI, arteria carótida primitiva izquierda; Inn., arteria innominada; TP, tronco pulmonar. (A-D, modificado de Moller JH, Amplatz K, Edwards JE: Congenital heart disease, Kalamazoo, Mich., 1974, Upjohn, pp 46–51.)

bicúspide), como publicaron Kirklin y Barratt-Boyes. 57 Los lactantes operados en los primeros 3 meses de vida tienen una incidencia del 60% de otras anomalías cardíacas congénitas, comparada con el 25% entre aquellos de 6 a 12 meses.57 El conducto arterioso permeable (CAP) está presente en casi todos los recién nacidos y se considera parte del complejo de la coartación.57 Hay una CIV en el 30 a 36% de los casos de CAo.38,54 La CAo en la trans­ posición de las grandes arterias aparece en el 10% y la CIA en el 6 al 7%.58 La valvulopatía mitral, que produce una estenosis e insuficiencia mitrales, aparece en menos del 10%.58 COMPLICACIONES

La rotura aórtica suele producirse en la segunda o tercera década y nor­ malmente afecta a la aorta ascendente, con el taponamiento resultante. La rotura aórtica también puede producirse distal a la coartación donde la aorta es fina y está dilatada (dilatación postestenótica).57 Algunas roturas pueden acompañarse de disección aórtica.57 Las mujeres con coartación tienen un riesgo elevado de disecciones aórticas durante el embarazo. El accidente cerebrovascular, tal y como publicaron Liberthson et al., suele aparecer en pacientes mayores: mayores de 40 años, 21%; de 11 a 39 años, 8%, y menores de 11 años, menos del 1%.58 La principal causa suele ser la rotura de un aneurisma en fresa congénito en el círculo de Willis y es secundaria a la presencia de hipertensión.59

Anomalías del cayado aórtico Las malformaciones del cayado aórtico son un grupo complejo de lesiones descritas por primera vez en el siglo xviii. La clasificación de las malformaciones del cayado aórtico se presenta en el cuadro 63-2. Anillo vascular es el término amplio usado para describir una malformación del cayado aórtico en la que la tráquea y el esófago están comprimidos. La primera descripción clínica de la compresión traqueal y esofágica por un cayado aórtico doble es de Wolman en 1939.60 INCIDENCIA

La verdadera incidencia de malformaciones del cayado aórtico y anillos vasculares es difícil de determinar porque muchas lesiones son asinto­ máticas. Los defectos cardíacos congénitos que afectan al segmento de salida, el cayado aórtico, el conducto arterioso y las arterias pulmonares suponen el 20 al 30% de todos los defectos cardíacos congénitos.61 Se cree que la incidencia de anillos vasculares es de alrededor del 1% de las cardiopatías congénitas. Las malformaciones conotroncales, incluido el cayado aórtico interrumpido y las anomalías aisladas del cayado aórtico, se incluyen en la constelación de hallazgos de los pacientes con el síndrome de la eliminación de 22q11.2 (del 22q11.2).62

Cuadro 63-2  Malformaciones del cayado aórtico Anillos vasculares

Cayado aórtico doble Cayado aórtico derecho: Sin componente retroesofágico Con componente retroesofágico Cayado aórtico izquierdo: Arteria subclavia derecha aberrante Cabestrillo de conducto arterioso

Aorta cervical  Interrupción completa del cayado aórtico  En 1948, Edwards propuso el modelo hipotético del cayado aórtico doble para conceptuar todas las malformaciones conocidas y posibles del cayado aórtico.63 Hoy se conoce mejor la embriología y se ha demos­ trado que la disposición y forma final de las grandes arterias requiere señales recíprocas entre el recubrimiento de células endoteliales (CE) de las arterias aórticas faríngeas y sus CML y mesénquima vecinos, deri­ vados de las células de la cresta neural (CCN)64 (fig. 63-8). La tabicación del tronco en la aorta y la arteria pulmonar se acompaña de la migra­ ción de la CCN cardíaca en los arcos faríngeos y el corazón, y esto ocurre en el embrión del ratón de los 9 (E9.0) días en adelante. La CCN también contribuye a los cayados aórticos bilaterales simétricos que surgen del saco aórtico y sufren una remodelación extensa, lo que da lugar a la formación de la aorta, el conducto arterioso y la porción proximal de las arterias subclavias, carótidas y pulmonares. La CCN se remodela para dar lugar a segmentos del cayado aórtico maduro, que está presente de los E12.5 días en adelante.61 Las arterias del tercer arco izquierdo y derecho forman las arterias carótidas primitivas (ACP), la arteria del cuarto arco derecho forma la porción proximal de la arteria subclavia derecha, la arteria del sexto arco izquierdo forma el conducto arterioso y la arteria del sexto arco derecho remite.65 Estudios recientes realizados con ratones transgénicos han demostrado qué factores pueden ser importantes para el desarrollo normal de los vasos del arco. Por ejem­ plo, la interrupción del factor de transcripción en cabeza de horquilla Mfh1 causa una hipoplasia de la cuarta arteria del cayado aórtico en los ratones, lo que da lugar a la falta del segmento transverso del cayado aórtico y se parece a la interrupción del cayado aórtico en el hombre.66 Como ya se ha dicho, las malformaciones del anillo vascular del cayado aórtico pueden rodear y comprimir a la tráquea, el esófago o ambos.67

779 mificación en imagen de espejo) y con un componente retroesofágico. Hay un cayado aórtico derecho en el 0,1% de la población.72 Cayado aórtico derecho sin componente retroesofágico

Cayado aórtico derecho con componente retroesofágico

FIGURA 63-8  Esquema del desarrollo de los vasos del cayado y de la región de salida del corazón. Las células de la cresta neural pueblan las arterias bilaterales simétricas del cayado aórtico (III, IV y V) y del saco aórtico (SA) que juntas contribuyen a segmentos específicos del cayado aórtico maduro, también con código de color. Células mesenquimatosas de la válvula cardíaca proceden­ tes de los segmentos conotruncal (CT) y de la válvula auriculoventricular (VAV). Se indican los días correspondientes del desarrollo embrionario humano. AI, au­ rícula izquierda; Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; ASD, arteria subclavia derecha; ASI, arteria subclavia izquierda; CA, conducto arterioso; CPD, arteria carótida pri­ mitiva derecha; CPI, carótida primitiva izquierda; VD, ventrículo derecho; VI, ven­ trículo izquierdo. (Reproducido con autorización a partir de Srivastava D, Olson EN: A genetic blueprint for cardiac development. Nature 407:221–226, 2000.)

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CAYADO AÓRTICO DOBLE

El cayado aórtico doble es el tipo más frecuente de malformación del cayado aórtico que produce un anillo vascular. La aorta ascendente sube normalmente y a medida que abandona el pericardio se divide en dos ramas, un cayado aórtico izquierdo y uno derecho que se unen en la zona posterior para formar la aorta descendente. El cayado izquierdo pasa por la parte anterior y a la izquierda de la tráquea en la posición habitual y después se convierte en la aorta descendente por el ligamento arterioso o el conducto arterioso. El cayado aórtico derecho pasa a la derecha y después posterior al esófago para unirse a la aorta des­ cendente del lado izquierdo, completando así el anillo vascular. 67 De cada cayado surge una arteria carótida y una subclavia (fig. 63-9). Los cayados no suelen tener el mismo tamaño, y el derecho suele ser mayor. Un cayado puede estar representado por un segmento atrésico; en ese caso, el cayado derecho suele persistir. En teoría es posible, usando el modelo del cayado aórtico doble, que el conducto arterioso sea bilateral o esté solo en el lado derecho o izquierdo. No se ha descrito ningún caso de cayado doble funcional con conducto arterioso bilateral. La aorta descendente puede estar en la derecha, en la izquierda o en ocasiones en la línea media.63,67-69 Las anomalías cardíacas en la mayoría de las series son pocas, pero se han descrito en hasta un 45% en la serie de Kocis et al. de 1997,70 y entre ellas están la tétrada de Fallot y la transposición de las grandes arterias.68 La mayoría de los pacientes acuden en el momento del diagnóstico con muchos síntomas, de los que los más frecuentes surgen del sistema respiratorio. Las sibilancias son las más frecuentes, seguidas del estridor, la neumonía, la infección de la vía respiratoria superior, la dificultad respiratoria, la tos y la cianosis respiratoria. Si aparecen tales síntomas en el recién nacido o el lactante joven y de forma recurrente, deben alertar al médico de la posibilidad de la presencia de anomalías del cayado.71 La reparación quirúrgica es la ideal y suele realizarse en torno a 18 meses después del diagnóstico inicial. CAYADO AÓRTICO DERECHO

Hay un cayado aórtico derecho cuando la aorta ascendente y el cayado pasan anteriores al bronquio principal derecho. Hay dos tipos principa­ les de cayado aórtico derecho: sin un componente retroesofágico (ra­

Suele haber un anillo vascular en el cayado aórtico derecho con com­ ponente retroesofágico. El cayado aórtico derecho se extiende a la izquierda, por detrás del esófago, en forma de divertículo. El anillo vascular se forma a partir del cayado derecho y un conducto arterioso situado en el lado izquierdo que surge de la arteria pulmonar izquierda, con extensión a la porción superior de la aorta torácica descendente. Este grupo de anomalías también incluye la arteria subclavia izquier­ da retroesofágica anómala. El cayado aórtico derecho con patrón en imagen en espejo se asocia a anomalías cardíacas congénitas y las más frecuentes son la tétrada de Fallot y el tronco arterioso.73 CAYADO AÓRTICO IZQUIERDO

Un anillo vascular se asocia con frecuencia a un cayado aórtico iz­ quierdo. Arteria subclavia derecha aberrante

La anomalía más frecuente del cayado izquierdo es la arteria subclavia derecha aberrante. La arteria subclavia derecha surge de la cuarta rama del cayado aórtico, distal a la arteria subclavia izquierda. La arteria subclavia derecha aberrante no se debe a un anillo vascular a no ser que haya un conducto arterioso derecho que se extienda desde la arteria pulmonar derecha hasta la arteria subclavia derecha (fig. 63-11). Esta anomalía tiene importancia debido a su frecuente asociación a la tétrada de Fallot y a la dificultad que supone usar este vaso para la anastomosis de Blalock-Taussig.74 La arteria subclavia derecha aberrante también se asocia a la CAo.68 CABESTRILLO DE CONDUCTO ARTERIOSO

Se ha descrito un conducto arterioso aberrante que se extiende des­ de la arteria pulmonar derecha entre la tráquea y el esófago hasta la aorta cerca del origen de una arteria subclavia derecha aberrante.75 El paciente puede tener disnea y sibilancias, que se alivian mediante la división quirúrgica del vaso. CAYADO AÓRTICO CERVICAL/CAYADO AÓRTICO INTERRUMPIDO

La interrupción completa del cayado aórtico es diferente de la coar­ tación del cayado aórtico en que no hay continuidad de la aorta. El cayado aórtico interrumpido es una rara malformación congénita que ocurre en tres de cada millón de nacidos vivos. Se define como una pérdida de la continuidad entre los segmentos ascendente y descendente de la aorta torácica y tiene mal pronóstico sin trata­ miento quirúrgico. Casi todos los casos tienen una CAP y anomalías intracardíacas asociadas como la CIV, la estenosis subaórtica y el tronco arterioso. Los síntomas de interrupción completa del cayado aórtico son los del cortocircuito derecha-izquierda acentuado. En los lactantes, la presentación clínica es la de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) grave. Si no se trata, el 90% de los lactantes morirán a una mediana de edad de 4 días. Solo se han descrito algunos casos en adultos.76 PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Los pacientes con anillos vasculares acuden en los primeros 6 meses de vida y cerca del 50% tienen síntomas en el momento del nacimiento. Los que tienen defectos cardíacos asociados pueden acudir antes. Los signos y los síntomas de compresión traqueal y esofágica varían con el grado de compresión. Los lactantes pueden acudir con estridor, sibilancias e infecciones respiratorias recurrentes. Muestran a menudo una mala alimentación y disfagia para alimentos sólidos.56 La cirugía

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

En el cayado aórtico derecho habitual hay una ramificación en imagen en espejo de los vasos del cayado comparada con el cayado izquierdo normal. El primer vaso es una arteria innominada izquierda, el segundo y el tercero son las arterias carótida común derecha y subclavia derecha (fig. 63-10). La mayoría de los pacientes tienen un conducto arterioso izquierdo que surge de la arteria pulmonar izquierda y se inserta en la arteria subclavia izquierda. El conducto permeable bilateral se asocia a anomalías cardíacas congénitas, habitualmente una tétrada de Fallot o un tronco arterioso.69 Esta anomalía no produce síntomas, pero puede diagnosticarse en las radiografías.

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Capítulo 63

FIGURA 63-9  A. Cayado aórtico doble, proyección anterior/craneal. La aorta ascendente se bifurca en una rama anterior izquierda, que da lugar a la arteria carótida primitiva izquierda y a la arteria subclavia izquierda, y en una rama posterior derecha, que da lugar a las arterias carótida común derecha y subclavia derecha. B. Cayado aórtico doble, proyección posterior/craneal. La continuación de la aorta vista desde detrás muestra la rama anterior izquierda que envuelve la tráquea y el esófago, así como la rama posterior derecha que surge por detrás del esófago. La porción distal de la aorta continúa como una estructura de localización central. ACPD, arteria carótida primitiva derecha; ACPI, arteria carótida primitiva izquierda; AoA, aorta ascendente; AoD, aorta descendente; ASD, arteria subclavia derecha; ASI, arteria subclavia izquierda; E, esófago; T, tráquea; VCS, vena cava superior; Vert. D, arteria vertebral derecha.

FIGURA 63-10  Cayado aórtico derecho con ramificación en imagen especular y conducto arterioso izquierdo. ACPD, arteria carótida primitiva derecha; ACPI, arteria carótida primitiva izquierda; ASD, arteria subclavia derecha; ASI, arteria subclavia izquierda; CAI, conducto arterioso izquierdo. (Reproducido con autorización a partir de Bankl H: Congenital malformations of the heart and great vessels. Synopsis of pathology, embryology, and natural history, Baltimore, 1977, Urban & Schwarzenberg, pp 159–166.)

está indicada cuando los síntomas de la compresión esofágica y traqueal son intensos.

Anomalías del tronco y las arterias pulmonares Las anomalías aisladas de la arteria pulmonar son infrecuentes y pueden dividirse en: 1) aquellas con irrigación arterial anómala en un pulmón en presencia de unas válvulas aórticas y pulmonares separadas (y sin interposición inherente de tejido ductal), y 2) aquellas con pulmones que reciben arterias pulmonares conectadas normalmente.

Origen de la arteria pulmonar derecha o izquierda en la aorta ascendente Cuando la arteria pulmonar derecha surge de la aorta, suele hacerlo de la cara derecha o posterior de la aorta ascendente.77 El origen suele

FIGURA 63-11  Arteria subclavia derecha aberrante desde una proyección anteroposterior (AP). (Reproducido con autorización a partir de Stewart JR, Kincaid OW, Edwards JE: An atlas of vascular rings and related malformations of the aortic arch system, Springfield, Ill., 1964, Thomas.)

estar a 1-3 cm de la válvula aórtica y la arteria pulmonar derecha es mayor que la izquierda.77 El lecho vascular pulmonar de los dos pul­ mones puede ser similar, especialmente en los pacientes que mueren en los primeros 6 meses de vida.78 En los pacientes más mayores, sin embargo, suele haber una enfermedad vascular hipertensiva y tiene una extensión similar en los dos pulmones.77 Esta lesión se ve como un defecto aislado en el 20% de los casos, pero lo más frecuente es que se asocie a una CAP (50%).79,80 En ocasiones, la lesión coexiste con una estenosis de la vena pulmonar izquierda.77 La estenosis pulmonar puede ser tubular o membranosa.77 El origen de la arteria pulmonar izquierda de la aorta ascendente es menos frecuente que la de la arteria pulmonar derecha de la aorta y suele verse asociada a un cayado aórtico derecho.77 Esta anomalía es aislada en el 40% de los casos y la lesión asociada con mayor frecuencia es la tétrada de Fallot. Parte de un pulmón puede recibir un aporte

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Comunicación aortopulmonar La comunicación o ventana aortopulmonar es una lesión anatómica definida con comunicación entre la aorta ascendente y el tronco pulmonar y la presencia de válvulas aórticas y pulmonares separadas.82 El defecto es una verdadera ventana, sin tramo hasta la comunicación entre la aorta y el tronco pulmonar. El defecto suele ser único, grande y oval; menos veces (< 10% de los casos) el defecto es pequeño.83 La comunicación suele estar situada en la pared lateral izquierda de la aorta ascendente (cerca del origen de la arteria coronaria izquierda) en comunicación con la pared derecha del tronco pulmonar (inferior al origen de la arteria pulmonar derecha).83,84 No es sorprendente, por lo tanto, que las arterias coronarias derecha o, menos veces, la izquierda puedan verse surgir del tronco pulmonar. En casos más in­ frecuentes la comunicación puede estar más abajo.83-85 Debido a que el defecto es a menudo grande, no es sorprendente que pueda desa­ rrollarse pronto una enfermedad vascular pulmonar, similar a la que se observa en las CIV y el conducto arterioso permeable.82,83 La ventana aortopulmonar se asocia a otras malformaciones cardiovasculares, como las CIV, la tétrada de Fallot, la estenosis subaórtica y, con es­ casa frecuencia, un cayado aórtico derecho, una CIA o un conducto arterioso permeable.83-86

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Anomalías vasculares Antes de la llegada del sistema propuesto por Mulliken y Glowacki en 1982, la clasificación de las anomalías vasculares estaba repleta de una terminología imprecisa y confusa. En 1996, montada sobre el sistema de Mulliken y Glowacki, la International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) estableció un sistema de clasificación más adecua­ do, dividiendo las anomalías vasculares benignas en dos categorías principales: 1) tumores vasculares, y 2) malformaciones vasculares (MV)87 (v. también capítulo 64). Aunque hay varios tipos de tumores vas­ culares, los hemangiomas son los tumores vasculares mayoritarios que se encuentran en pediatría, se consideran neoplasias vasculares benignas caracterizadas por una proliferación endotelial (al principio rápidamente progresivos) y no se consideran una causa significativa de cortocircuitos arteriovenosos. Las MV, por otra parte, se consideran anomalías congénitas de crecimiento lento asociadas a cortocircuitos arteriovenosos y desde el punto de vista histológico se caracterizan por una proliferación de elementos vasculares heterogéneos y a menudo displásicos, incluidas arterias, arterias displásicas, venas y venas arteriali­ zadas. Las MV se subdividen a su vez en función de la Modified Hamburg Classification, lo que incluye: 1) una clasificación primaria basada en el defecto vascular predominante, y 2) una subclasificación embriológica basada en la anatomía y el estadio de detención del desarrollo.88-91 Las MV pueden dividirse a su vez en grupos basados en el tipo vascular y las características del flujo. Las malformaciones capilares, venosas y linfáticas son lesiones de flujo bajo y las malformaciones arteriovenosas (MAV) y las fístulas (FAV) son lesiones de flujo rápido; pueden darse más lesiones combinadas. Cualquier proliferación (es decir, las MV, los hemangiomas) pueden asociarse a síndromes, especialmente cuando son múltiples.

Malformaciones vasculares MALFORMACIONES DE FLUJO LENTO

Malformaciones capilares

Desde el punto de vista clínico, las malformaciones capilares mejor conocidas se llaman manchas capilares descoloridas, manchas en vino de Oporto o malformaciones venocapilares, que representan algunas de las MV más frecuentes de la piel.87 Como grupo, las malformaciones capilares son un término genérico para describir un grupo

heterogéneo de manchas vasculares en la piel, lo que incluye las malformaciones linfático-venosas y las malformaciones observadas en los síndromes de Klippel-Trénaunay y Parkes-Weber. En el caso de la mancha facial en vino de Oporto o el nevo flamígero facial, las secciones histológicas pueden mostrar solo algunos pocos vasos dila­ tados de tipo capilar en niños pequeños o grupos de vasos dilatados dispuestos al azar en las dermis papilar y reticular en pacientes de mayor edad92 (fig. 63-12). Telangiectasias

Según la clasificación ISSVA actualizada, las telangiectasias se consi­ deran un tipo de flujo lento de malformación capilar que se manifiesta como dilataciones localizadas de los capilares y las vénulas que se suponen congénitas y pueden formar parte de un síndrome hereditario. Al contrario que los hemangiomas, no hay ninguna proliferación de los vasos, sino una dilatación idiopática de capilares y vénulas preexis­ tentes. Sin embargo, a menudo se ha utilizado el término hemangioma, especialmente en el ámbito clínico, para estas lesiones. La mayoría de las formas de telangiectasias están en la piel, pero pueden afectarse órganos internos como el encéfalo. Hay generalmente pocos o ningún síntoma atribuible a la propia telangiectasia aparte de los problemas estéticos cuando afecta a la piel o de las complicaciones hemorrágicas de los hemangiomas digestivos. Las telangiectasias accidentales del encéfalo se encuentran sobre todo en la protuberancia y solo se han descrito en escasas ocasiones como causantes de síntomas por hemo­ rragia. TELANGIECTASIAS CUTÁNEAS.  La telangiectasia cutánea con­ génita más frecuente es el nevo en llama o la mancha de nacimiento ordinaria. El nevo en llama aparece como una lesión macular moteada en la cabeza y el cuello y suele remitir. El nevo vinoso, o mancha en vino de Oporto, es una forma especializada de nevo en llama que no muestra tendencia a aclararse y a menudo se eleva, lo que recuerda al verdadero hemangioma. Al contrario que los verdaderos hemangiomas, las telangiectasias tienen el aspecto histológico de vasos normales congestionados que están separados por tejido intermedio. De hecho, en la mayoría de los casos no hay alteraciones histopatológicas detecta­ bles tras procesar el tejido para su exploración. SÍNDROMES CON TELANGIECTASIAS.  La ataxia telangiectasia es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se ca­ racteriza por una degeneración cerebelosa, una inmunodeficiencia, telangiectasias oculocutáneas, riesgo de cáncer y radiosensibilidad. Las manifestaciones vasculares están precedidas de la aparición en la infancia de telangiectasias en las conjuntivas bulbares y la piel de la cara y las extremidades.93 Las telangiectasias oculares no apare­ cen a menudo hasta varios años después de la ataxia. Los pacientes sucumben generalmente a una alteración inmunitaria subyacente que da lugar a infecciones recurrentes y al desarrollo de trastornos linfoproliferativos. El tipo más frecuente de neoplasia maligna es el linfoma, habitualmente del tipo de linfocitos B. También se produ­ cen leucemias.94 El estudio histológico de las telangiectasias muestra la presencia de conductos venosos subpapilares dilatados. En la actualidad, la base génica se cree relacionada con mutaciones en el gen de la ataxia-telangiectasia (ATM). Desde la clonación de ATM en 1995,95 se han registrado más de 100 mutaciones del ATM en los pacientes con ataxia-telangiectasia. Las mutaciones se distribuyen ampliamente a lo largo del gen ATM.96 El producto del gen ATM es una proteína de 350 kDa. El ATM participa en el reconocimiento del daño del ADN y en el control del ciclo celular en respuesta a lesiones producidas por la radiación ionizante. Hay pruebas de que el ATM también puede desempeñar una función en la transmisión de señales más general.97 Los homocigotos afectados tienen un mayor riesgo de sufrir una amplia variedad de neoplasias malignas; sin embargo, el mayor riesgo de neo­ plasias malignas no se observa en los heterocigotos A-T, con la posible excepción del carcinoma de mama.98 La telangiectasia esencial generalizada es otra forma localizada de telangiectasia asociada a telangiectasias cutáneas recurrentes.99 Otra forma de telangiectasia que puede dar lugar a una hemorragia digestiva es el estómago en sandía o ectasia vascular antral gástrica. El estómago en sandía se ha reconocido cada vez más como una causa importante de hemorragia digestiva oculta y de anemia. La característica histológica de esta entidad es la ectasia capilar superficial de la mucosa del antro gástrico y la trombosis microvascular en la lámina propia. Los hallazgos

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

vascular anómalo, llamado secuestro pulmonar. Una forma diferente de secuestro, el síndrome de la cimitarra (v. anteriormente «Conexión venosa pulmonar anómala parcial»), implica un aporte arterial anómalo así como un drenaje venoso en la VCI.81 El tipo más grave de secuestro se produce cuando el pulmón recibe la irrigación completamente de una fuente sistémica. Las arterias pulmonares surgen del tronco pulmonar, pero la arteria izquierda se conecta con el pulmón derecho y viceversa.81 Esta anomalía se ha descrito en el tronco arterioso, así como cuando el tronco pulmo­ nar está normalmente conectado al ventrículo derecho.81

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Capítulo 63

FIGURA 63-12  Malformaciones ca­ pilares (MC). A. MC facial con hiper­ trofia labial en un niño de 4 años, que muestra un número excesivo de con­ ductos similares a venas de paredes finas con luces estrechas (tinción de hematoxilina-eosina [H-E] × 100). B. MC facial con hipertrofia labial en un joven de 17 años que tiene un número aumen­ tado de conductos similares a venas de mayor tamaño con paredes finas y gruesas, sobre todo paredes fibrosas. El tejido fibroso intervascular está au­ mentado (tinción de H-E × 100). C. MC facial con engrosamiento y nód­ulos en un hombre de 35 años con un síndro­ me de Sturge-Weber. La piel de la nariz muestra un cúmulo nodular de gr­an­ des conductos anómalos que rec­uer­ dan a venas. Hay fibrosis y dilatación folicular además de tapones de quera­ tina (tinción de H-E × 40). (Reproducido con autorización a partir de Gupta A, Kozakewich H: Histopathology of vascular anomalies. Clin Plast Surg 38:31–44, 2011.)

endoscópicos de los pliegues antrales longitudinales que contienen columnas visibles de vasos ectásicos enrojecidos tortuosos (bandas de la sandía) son patognomónicos.100 El estómago en sandía suele ser aislado, pero se ha descrito en pacientes con enfermedades autoinmu­ nitarias, especialmente la esclerodermia.101-103 La naturaleza precisa de los defectos vasculares no está clara, pero la displasia fibromuscular (DFM) subyacente de las arterias gástricas se ha señalado como causa de las lesiones superficiales.100 Malformaciones venosas

Al contrario que las MAV, las MV son lesiones de flujo lento compuestas completamente de venas, que no muestran ningún realce significativo con las intervenciones radiológicas.104 Las características radiológicas, especialmente en la RM, son por lo demás similares a las de los heman­ giomas; de ahí el uso pasado de los términos hemangioma cavernoso, hemangioma venoso y angioma cavernoso aún presentes en libros de texto.105 Habitualmente hay un foco de unión al músculo en aquellos que aparecen en lugares profundos. Se han descrito hemangiomas venosos en varios lugares, incluidos el mediastino, el mesenterio, el músculo esquelético y el retroperitoneo.106-111 Las malformaciones venosas están compuestas en el estudio his­ tológico de nódulos de conductos vasculares de tipo venoso irregula­ res que pueden tener un tamaño variable. Esta disposición lobular o agrupada de vasos es útil para distinguir estas proliferaciones vasculares benignas de las malignas. Los mastocitos y las células intersticiales que expresan factor XIII son una característica compatible. Los espacios están recubiertos por un endotelio plano sin actividad mitótica resaltado por CD31, rodeado de músculo liso que parece atenuado o ausente respecto al tamaño del vaso.105 El síndrome del nevo gomoso azul (SNGA) es un trastorno del desarro­ llo identificado originalmente por la presencia de nevos azules cutáneos característicos, especialmente en la lengua, los labios, el cuello y el sis­ tema digestivo, con predilección por el intestino delgado.112 Los nevos cutáneos azules son de hecho malformaciones venosas nodulares que afectan a la dermis y el tejido subcutáneo.105 De forma más reciente, las MV del sistema nervioso central (SNC), incluidas las anomalías venosas, se han asociado al SNGA.113,114 La colonoscopia con fotocoagulación con láser es un método no quirúrgico de control de la hemorragia provocada por los hemangiomas colónicos, aunque puede ser necesaria la resección quirúrgica para un control de la hemorragia digestiva

crónica.115 Casi todos los órganos internos, incluida la órbita,116 se han descrito afectados por el SNGA, así como múltiples zonas de la piel. Hay a menudo una coagulopatía de consumo leve y difusa.117 El SNGA puede considerarse una manifestación particular de la mal­ formación venosa que se ha visto que es esporádica o familiar. En esta última, se hereda de forma autosómica dominante. Sigue sin demos­ trarse ninguna base génica para el SNGA. Los análisis de diferentes grupos han identificado un locus en el brazo corto del cromosoma 9 responsable de la malformación venosa en una sola gran familia,118 una mutación activadora en el gen que codifica el dominio cinasa del re­ ceptor TIE2 de la CE en otro análisis genético familiar119,120 y mutaciones somáticas esporádicas en TIE2.121 MALFORMACIONES VASCULARES DE FLUJO RÁPIDO

Malformaciones arteriovenosas

Las MAV son lesiones infrecuentes de flujo rápido que consisten en comunicaciones vasculares anómalas entre arterias y venas que se producen sin un lecho capilar intermedio y dan lugar a una masa. Estas malformaciones se denominan también fístulas arteriovenosas, hemangiomas arteriovenosos, aneurismas arteriovenosos y aneurismas racemosos o cirsoides. Malformaciones

arteriovenosas del sistema nervioso central,

la cabeza y el cuello

Aunque las MAV se han descrito en casi cualquier órgano del cuerpo, alrededor del 50% se localizan en la región de la cabeza y del cuello, in­ cluido el SNC.122-129 Las MAV congénitas son a menudo múltiples y tienen un predominio femenino. En ocasiones pueden ser MAV familiares sin un síndrome definido.130 Las MAV del SNC pueden deberse a convulsio­ nes o hemorragias subaracnoideas (HSA) y se tratan con una combina­ ción de cirugía, radiocirugía, embolización y radiación.130,131 Cuando la malformación da lugar a una vena de Galeno, el tratamiento consiste en la embolización de espirales.132 Puede haber una malformación venosa asociada dentro del encéfalo.133 Los síntomas de presentación de las MAV orales y maxilares varían, incluidos la tumefacción de tejidos blandos, el dolor, los cambios en la piel y en el color de las mucosas, las encías eritematosas y hemorrágicas, el soplo y las parestesias. El aspecto radiológico no es patognomónico. Las MAV de los huesos craneales pueden causar hemorragia después de una intervención quirúrgica dental y también se tratan con embolización.134 Algunas se consideran

783 hamartomas134 y pueden asociarse a otras anomalías vasculares, como la arteria trigeminal persistente.135 El tratamiento de las MAV óseas de la cabeza y del cuello comprende la inyección transósea directa de cianoacrilato. Malformaciones

arteriovenosas del pulmón

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Malformaciones

arteriovenosas de otros lugares

Otras localizaciones de las MAV son el tubo digestivo, el corazón, el hígado y el riñón. Las del tubo digestivo suelen manifestarse con hemo­ rragia o úlceras mucosas.143 Pueden aparecer en cualquier lugar del tubo digestivo y en la endoscopia se visualizan como lesiones elevadas que pueden mostrar alteraciones histológicas inespecíficas.144 Las que están en el riñón y la pelvis pueden manifestarse con diversos síntomas y se tratan en un principio mediante embolización.145 La multiplicidad y la edad temprana al inicio son signos de que la lesión puede formar parte de un síndrome, especialmente del síndrome de Klippel-Trénaunay o de la THH. Los hallazgos físicos en las MAV están muy relacionados con la localización y el tamaño de la lesión. Los pacientes pueden acudir con tumefacción, dolor o hemorragia. Si se localizan cerca de la piel, la lesión es a menudo una masa pulsátil con frémito o soplo. Puede haber eritema o cianosis distal a la lesión. Las MAV cutáneas o mucosas pueden ulcerarse y sangrar o puede haber trombosis, celulitis o ambas en la superficie. Puede producirse una hipertrofia de una extremidad si hay un gran cortocircuito presente. La cardiomegalia en la lactancia se debe en ocasiones a MAV no sospechadas y los aneurismas grandes, en particular en el encéfalo o el hígado, pueden causar una insuficiencia cardíaca neonatal. Las MAV del SNC pueden manifestarse como episo­ dios repetidos de hemorragia intracraneal o convulsiones secundarias a gliosis o atrofia de la corteza adyacente. En la angiografía, las lesiones tienen múltiples ramas arteriales anó­ malas y anastomosis con un llenado temprano del sistema venoso.

Anatomía

patológica

El diagnóstico anatomopatológico de las MAV reside en la presencia de arterias y venas comunicantes en una lesión vascular. En las MAV de mayor tamaño, el aspecto macroscópico de la muestra es el de múltiples espacios llenos de sangre, a menudo con dilataciones aneuris­ máticas (fig. 63-13). Una MAV de menor tamaño extirpada para el es­ tudio anatomopatológico puede exigir una sección extensa con el fin de demostrar la lesión, y finalmente el diagnóstico puede apoyarse en la correlación radiológica. En el microscopio, la MAV se caracteriza por la presencia de arterias y venas con escaso tejido intermedio. La comunicación directa entre una arteria y una vena puede ser difícil de localizar. Los vasos están a menudo alargados y dilatados y la estructura de las paredes vasculares en la MAV suele ser anómala. Las paredes arteriales están adelgazadas o pueden estar hipertrofiadas, con rotura y pérdida de la lámina elástica y del músculo liso medial (fig. 63-14). El músculo liso medial también puede formar nódulos que se proyectan a la luz vascular. Las paredes venosas se engruesan o arterializan, con la adquisición de lámina elástica interna. Pocas veces la malformación puede estar compuesta por completo de venas, lo que representa el también conocido como hemangioma venoso. Las tinciones elásticas pueden ser útiles, pero no siempre es posible en la MAV clasificar un vaso como una arteria o una vena.

Malformaciones vasculares combinadas: malformaciones capilar-venoso-linfáticas Esta categoría engloba lesiones con una combinación compleja de tipos vasculares, de ahí su designación de malformaciones capilarlinfático-venosas (MCLV).87 Las MCLV son la malformación vascular más frecuente asociada al síndrome de Klippel-Trénaunay (v. también capítulo 64). HEMANGIOMAS CARDÍACOS/MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS

Las MV dentro del corazón son la fístula coronaria-cameral y los he­ mangiomas cardíacos. Los hemangiomas que afectan al miocardio son un grupo diverso de lesiones que representan malformaciones hamar­ tomatosas o, con menor frecuencia, neoplasias benignas, a pesar de la designación de «hemangioma». La clasificación histológica incluye múltiples vasos dilatados de paredes finas (tipo cavernoso), vasos de menor tamaño que se parecen a los capilares (tipo capilar) y arterias y venas malformadas displásicas (hemangioma arteriovenoso, aneurisma cirsoide). Los hemangiomas cardíacos tienen a menudo características combinadas de los hemangiomas cavernoso, capilar y arteriovenoso, y

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

Las MAV pulmonares se describieron por primera vez en el siglo xix, pero el primer diagnóstico clínico basado en la tríada de cianosis, acropa­ quias y policitemia se hizo en 1939.136 Las MAV pulmonares producen un cortocircuito de sangre venosa desde las arterias pulmonares a las venas pulmonares, lo que reduce la saturación arterial de oxígeno. Aunque la mayoría de los pacientes son asintomáticos, las MAV pulmonares pueden producir disnea por cortocircuitos derecha-izquierda. Debido a los émbolos paradójicos se han descrito varias complicaciones del SNC, incluidos los accidentes cerebrovasculares y los abscesos encefálicos. Hay una fuerte asociación entre las MAV pulmonares y la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH). Hasta el 36% de los pacientes con MAV pulmonares solitarias y el 60% de los pacientes con múltiples MAV pul­ monares se han asociado a la THH.137,138 La radiografía de tórax y la tomografía computarizada (TC) con con­ traste son esenciales como primeras herramientas diagnósticas, pero la angiografía pulmonar es la prueba de referencia para establecer la presencia de cortocircuitos. La ecocardiografía con contraste es útil para el diagnóstico y el seguimiento posterior al tratamiento. Hay que tratar a la mayoría de los pacientes. Las opciones terapéuticas son la embolización angiográfica con espirales metálicas o la oclusión con balón y la extirpación quirúrgica.139 En ocasiones, una MAV pulmonar recibe sangre de una arteria sis­ témica además de una arteria pulmonar.140 Las MAV pulmonares pueden ser aisladas múltiples, pequeñas o lo suficientemente grandes para afectar a todo un pulmón. Pueden asociarse a MAV cerebrales en los pacientes con THH.141 Pueden manifestarse durante el embarazo con hemoptisis, a menudo anunciando la THH, y está indicado el tratamien­ to con embolización si el paciente tiene síntomas.133 Hay cianosis desde la infancia y en ocasiones desde el nacimiento. Los síntomas neurológicos pueden deberse a abscesos encefálicos provocados por la pérdida de la función de filtro del pulmón.142 En las MAV pulmonares desciende la saturación arterial de oxígeno, y la angiografía pulmonar muestra la malformación con un llenado tem­ prano de la aurícula izquierda. La frecuencia de complicaciones mortales es significativa en las MAV pulmonares.137 Entre ellas están la rotura, la hemorragia, la endocar­ ditis y el absceso encefálico. Está indicada la intervención quirúrgica con resección segmentaria siempre que sea posible para conservar la máxima cantidad de tejido pulmonar, aunque puede ser necesaria la lobulectomía.142

Los vasos están dilatados, alargados y tortuosos. La RM es capaz de diferenciar la MAV de otros tipos de hemangiomas, en el SNC y en la piel y el tejido subcutáneo.122 Las MAV pueden estar presentes en el nacimiento, manifestarse después de este o permanecer asintomáticas hasta la vida adulta.125 Al contrario que los hemangiomas capilares en los lactantes, las MAV no remiten pero crecen con el crecimiento del niño. Una forma especializada de MAV que aparece en la mucosa gás­ trica se denomina enfermedad de Dieulafoy y tiende a la hemorragia digestiva superior masiva. Las indicaciones para el tratamiento de las MAV son la ICC, la deformidad estética, la hemorragia o las úlceras. La embolización de espirales en las MAV hepáticas puede mejorar la insuficiencia cardíaca, aunque hay riesgo de daño hepático.104 Otras complicaciones de la embolización son el accidente cerebrovascular,128 el desprendimiento de piel y la ceguera.123 El tratamiento de las MAV se ajusta a la localización y el tamaño particulares de la lesión. Se han usado varias modalidades terapéuticas para tratar las MAV, incluidas la radiación, la cirugía y las técnicas de embolización. El tratamiento quirúrgico de las MAV implica su resección. La ligadura aislada del vaso no es curativa; la circulación colateral puede restablecer el flujo a la lesión.123,128 Las MAV recurren si no se extirpan por completo.127 La morbilidad quirúrgica se relaciona con la hemorragia, la coagulación intravascular diseminada (CID) y la deformidad estética.127 Se han utilizado diversos materiales para la embolización, tales como materiales autógenos como grasa o músculo, sustancias hemostáticas como esponjas de gelatina o alcohol de polivinilo y esferas de metilmetacrilato o de silicona. De forma más reciente se han usado espirales y balones. El grado de cortocircuito y el diámetro de los cortocircuitos determinan el tamaño de las partículas para la embolización.

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Capítulo 63

FIGURA 63-13  Malformaciones arteriovenosas (MAV) pulmonares. A. Imagen macroscópica de una gran MAV pulmonar que muestra espacios dilatados de tipo aneurismático. B. MAV pulmonar en el lóbulo superior izquier­ do del pulmón de un lactante de 4 días con puntuaciones de Apgar bajas y cianosis. El lactante murió por insufi­ ciencia cardíaca congestiva (ICC).

FIGURA 63-14  Malformaciones arteriovenosas (MAV). A. Las MAV muestran arterias y venas malforma­ das (tinción de hematoxilina-eosina [H-E]  × 20). B. MAV con tinción de Verhoeff-van Gieson (VVG) que destaca la lámina elástica interna rota en las arterias, con transición al patrón inde­ terminado de tipo elástico (vaso supe­ rior, tinción especial de VVG ×4). C. El vaso pequeño (componente prolifera­ tivo) en la MAV tiene focos de conductos pequeños con cúmulos de endotelio y pericitos (tinción de H-E × 400). (Repro­ ducido con autorización a partir de Gupta A, Kozakewich H: Histopathology of vascular anomalies. Clin Plast Surg 38:31–44, 2011.)

pueden contener tejido fibroso y grasa. Estas características son reminis­ centes de los hemangiomas intramusculares del músculo esquelético. Un hemangioma cardíaco intramuscular tiene un parecido superficial a una MAV, con la presencia de tipos vasculares heterogéneos, in­ cluidas arterias muscularizadas, venas y capilares. Al contrario que los hemangiomas capilares, son lesiones infiltrantes y aparecen dentro del miocardio. Tienen un aspecto histológico idéntico a los hemangiomas intramusculares dentro del músculo esquelético y pueden poseer, además de los vasos, grasa y tejido fibroso. Debido a estas últimas características, algunos hemangiomas cardíacos intramusculares se clasifican erróneamente como lipomas o fibrolipomas. La mayoría de los hemangiomas cardíacos se descubren de forma accidental, pero los pacientes pueden acudir por disnea con el ejercicio, arritmias, insuficiencia cardíaca derecha, pericarditis, derrame pericár­ dico y retraso del crecimiento.146 Los pacientes pueden tener síndromes vasculares asociados (p. ej., Kasabach-Merritt; v. capítulo 64). Aunque las radiografías de tórax están alteradas en la mayoría de los casos, el diagnóstico de un tumor cardíaco pocas veces se realiza solo con radiografías simples. Un rubor tumoral característico en la arterio­

grafía coronaria indica el diagnóstico de un hemangioma cardíaco.147 La ecocardiografía suele dirigir el diagnóstico hacia la masa cardíaca. Una TC con contraste o una RM pueden establecer el diagnóstico de tumor cardíaco hipervascularizado. Las localizaciones más frecuentes son la pared lateral del ventrículo izquierdo (21%), la pared anterior del ventrículo derecho (21%), el tabi­ que interventricular (17%) y en ocasiones la región de salida del VD.148 Los hemangiomas cardíacos son a menudo grandes y su aspecto macroscópico depende del tamaño de los espacios vasculares en el tumor. El tipo capilar está con frecuencia ligeramente elevado de la superficie endocárdica y aparece de color rojo a púrpura. Los tipos intramusculares aparecerán infiltrantes. Los hemangiomas cavernosos suelen ser grandes y también están poco circunscritos.

Tumores vasculares Según la clasificación ISSVA modificada, los tumores vasculares com­ prenden los hemangiomas infantiles, los hemangiomas congénitos, los angiomas acopetados, los granulomas piógenos, los hemangioendo­ teliomas kaposiformes y el hemangioblastoma/hemangioma capilar

785 asociado al síndrome de von Hippel-Lindau (v. capítulo 64). Se remite a los lectores a una revisión histológica reciente.92

Displasia fibromuscular

FIGURA 63-15  Esquema que muestra los patrones transversos y longitu­ dinales de afectación de las arterias por los principales tipos de displasia fibromuscular (DFM). (Modificado de Harrison EG Jr, McCormack LJ: Pathologic classification of renal arterial disease in renovascular hypertension. Mayo Clin Proc 46:161–167, 1971; y Luschner TF, Lie JT, Stanson AW, et al: Arterial fibromuscular dysplasia. Mayo Clin Proc 69:931–952, 1987.)

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Subtipos histológicos La clasificación histológica tradicional de la DFM se ha establecido en función de la capa del vaso afectada150 (fig. 63-15). La DFM se ha dividi­ do clásicamente en los tipos medial (fig. 63-16), de la íntima (fig. 63-17) y adventicial (fig. 63-18). La DFM medial supone hasta el 95% de los casos y se ha subdividido en la fibroplasia medial, la fibroplasia perimedial y la hiperplasia medial.151 La fibroplasia medial se correlaciona con el aspecto en cuentas de rosario o múltiples estenosis en la angiografía en el 62% de los casos. El tipo tubular con estenosis largas concéntricas se observa en el 14% y el tipo focal con estenosis solitaria de menos de 1 cm de longitud en el 7%. La fibroplasia medial se caracteriza por crestas fibromusculares de CML hiperplásicas y tejido fibroso, que se proyecta en la luz de la arteria afectada. La hiperplasia perimedial implica un predominio de tejido fi­ broso y la proliferación se da sobre todo en la capa externa de la media. La hipertrofia medial pura es bastante infrecuente y representa una hipertrofia concéntrica de la pared medial. La pared es relativamente lisa, carece de fibrosis y produce una estenosis intensa. Desde el punto de vista angiográfico y macroscópico, la estenosis suele ser subtotal, tubular y lisa. La hiperplasia de la íntima, que representa menos del 5% de las lesiones, se caracteriza por una proliferación de tejido fibroso, incluidas CML, dentro de la íntima. No hay depósito de lípidos ni infiltrado celular inflamatorio y se conserva la lámina elástica interna. La endoarteritis secundaria a los trastornos inflamatorios o traumatismos puede aso­ ciarse a una fibroplasia de la íntima en las arterias musculares que puede simular el cuadro histológico de las fibroplasias de la íntima. El aspecto morfológico puede ser casi indistinguible del de la fibroplasia de la íntima secundaria o reactiva observada tras la endarterectomía

FIGURA 63-16  Displasia arterial, tipo medial. El alto aumento demuestra un espacio en la media arterial. La sucesión de tales defectos da lugar al aspecto en collar de cuentas en la angiografía. (Reproducido con autorización a partir de Vir­ mani R, Burke AP, Farb A: Arterial dysplasia, aneurysms, and dissections. En Virmani R, Burke AP, Farb A, editors: Atlas of cardiovascular pathology, Philadelphia, 1996, Saun­ ders, pp 184–193.)

o en el estadio proliferativo inicial de la ateroesclerosis. La fibroplasia de la íntima puede surgir también a la vez que la DFM medial. En la fibroplasia adventicial o periarterial, la lesión primaria es una sustitución colagenosa densa del tejido fibroso laxo de la adventicia arterial. Esta fibrosis puede extenderse al tejido adiposo y conjuntivo vecino. En la fibroplasia periférica, la media y la íntima son normales.

Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

Displasia fibromuscular es un término genérico para un grupo de anomalías estructurales de una o más capas de arterias de tamaño mediano y grande que da lugar a un estrechamiento luminal por tejido fibroso, muscular liso o fibromuscular, con o sin aneurismas y disecciones asociadas de la media. La DFM es una angiopatía no inflamatoria ni ateroesclerótica infrecuente con predilección por las arterias renales y carotídeas. Las mujeres de raza blanca jóvenes o de mediana edad son las más afectadas. La afectación renal es la más frecuente (60-75%), seguida de las arterias cervicocraneales (25-30%), viscerales (9%) y de las extremidades (5%). La enfermedad consiste en un grupo heterogéneo de cambios histológicos que lleva finalmente a un estrechamiento arterial. Las manifestaciones clínicas reflejan el lecho arterial afectado, sobre todo la hipertensión (renal), el accidente cerebrovascular (carotídeo) y el dolor abdominal. La clasificación se basa en la localización histopatológica y en los pa­ trones de anomalías estructurales. Estos últimos determinan el as­ pecto angiográfico. La DFM es un diagnóstico anatomopatológico y se ha clasificado en los subtipos de íntima, medial y periarterial. Pueden usarse los cambios angiográficos característicos descritos como «rosario de cuentas», foca­ les y tubulares para hacer el diagnóstico en el marco clínico adecuado. Las lesiones más frecuentes se hacen sintomáticas en forma de estenosis de grado alto que producen hipertensión vasculorrenal o como fuente de émbolos en la circulación cerebral. El tratamiento se reserva para las lesiones sintomáticas. Las lesiones más simples se tratan de forma eficaz mediante una intervención con catéter. Se aconseja el tratamiento quirúrgico en las lesiones más complejas. Ambos producen resultados duraderos.149 Las causas de DFM siguen sin conocerse y pueden ser la exposición a los estrógenos, factores mecánicos, factores isquémicos, toxinas ambientales como el humo del tabaco y los autoanticuerpos. Hay una predisposición génica subyacente para el desarrollo de la DFM. Los sujetos de raza blanca tienen muchas más probabilidades de sufrir DFM que los de raza negra y muchos casos son familiares, con una transmisión autosómica dominante y una penetrancia variable. Sin embargo, no se ha descrito ninguna anomalía génica específica hasta ahora.

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Capítulo 63

FIGURA 63-17  Displasia fibro­ muscular (DFM), principalmente de la íntima. A una mujer de 55 años se le hizo un injerto de derivación arterial coronaria (IDAC). La arteria mamaria interna (demostrado mediante estudio histológico) tenía aspecto de cordón, como otras arterias del mediastino. A. Un aumento bajo muestra un engro­ samiento concéntrico acentuado de la íntima, con una media relativamente normal. Hay además un grado de cica­ trización de la adventicia. B. Mayor aumento de la íntima que muestra células musculares lisas (CML) dentro de una matriz de proteoglucano.

La clasificación histológica de la DFM se basa generalmente en la capa del vaso afectado. Aunque esta clasificación está bien establecida en la literatura médica, nosotros no siempre la hemos encontrado, como otros,152 útil ni reproducible. Recientemente, se ha propuesto una clasificación simplificada basada en la presencia de hiperplasia de músculo liso.152

Displasia fibromuscular de las arterias renales En los niños y los adultos jóvenes, la DFM de las arterias renales es la causa más frecuente de hipertensión vasculorrenal.153 Las arterias renales son el lugar más frecuente de DFM sintomática, responsable de alrededor del 75% de los casos. La DFM de múltiples vasos, que afecta a las arterias renales y a otras se produce en alrededor del 25% de los pacientes con DFM renal. El potencial de la DFM de afectar a los riñones trasplantados y de afectar al riñón del donante restante ha llevado al uso sistemático de la angiografía por sustracción digital (ASD) y la angiografía por resonancia magnética (ARM) en posibles donantes de riñón.154-158 Aunque la causa de la DFM de las arterias renales no se conoce, hay una asociación al antígeno HLA-DRw6. En una serie de pacientes, este antígeno HLA fue más frecuente en los 33 pacientes con DFM que en los 61 sujetos control donantes de riñón (cociente de probabilidades [OR], 2,5; P = 0,03).159 Los pacientes con DFM renal son a menudo mujeres jóvenes. El diagnóstico de la DFM suele hacerse en el estudio de una hipertensión inexplicada. La arteria renal derecha se afecta más a menudo que la izquierda y los casos de afectación bilateral se asocian a menudo a una DFM extrarrenal. En una extensa serie reciente de 104 pacientes hipertensos no emparentados (94 mujeres) con DFM de arteria renal, 81 pacientes tenían una estenosis multifocal, 16 unifocal y 7 ambos tipos de estenosis. Cincuenta y cuatro pacientes tenían una DFM bilateral. La prevalencia registrada de casos familiares fue del 11% en esta serie; todos los casos familiares mostraron el tipo multifocal y fueron con mayor frecuencia bilaterales. 160 Suelen afectarse los dos tercios distales de la arteria, con extensión frecuente a las ramas arteriales. La angiografía por tomografía computarizada (ATC) he­ licoidal, especialmente la combinación de secciones transversas y reconstrucciones en proyección de máxima intensidad (MIP), pueden revelar con fiabilidad la DFM de la arteria renal.161 Las complicaciones de la oclusión arterial y del infarto renal pueden ser el resultado de la disección arterial, la embolia originada en el aneurisma y de la trombosis aneurismática.

Displasia fibromuscular de los vasos del cayado aórtico La DFM se ha descrito en las arterias carótidas, subclavias y verte­ brales.162-164 La arteria carótida interna (ACI) suele afectarse a la altura de C1-C2 y suele ser una DFM medial «típica», lo que da lugar a un aspecto angiográfico clásico. La deficiencia heterocigótica de a1-antitripsina puede ser un factor de riesgo génico para el desarrollo de DFM de la ACI.165 La DFM es una causa infrecuente de isquemia

cerebral; sin embargo, la DFM de la ACI suele diagnosticarse des­ pués de síntomas como los ataques isquémicos transitorios (AIT), la amaurosis fugaz, el accidente cerebrovascular leve o los síntomas de isquemia cerebral no focales. La DFM de los vasos del cayado cada vez se encuentra más de forma accidental. La intervención quirúrgica en los casos sintomáticos comprende la tromboendarterectomía de la bifurcación, el injerto de interposición venoso y el parche venoso.166 Recientemente, se aplica con más frecuencia el tratamiento endovas­ cular. Las endoprótesis se han usado en los aneurismas relacionados con la DFM y la angioplastia con balón en los pacientes con AIT o accidente cerebrovascular.167 Los pacientes con DFM cerebrovascular tienen una elevada inciden­ cia de aneurismas en fresa en el círculo de Willis, especialmente en la porción intracraneal de la ACI y en la arteria cerebral media (ACM). Es probable encontrar aneurismas en estas localizaciones en mujeres con otras lesiones vasculares causadas por la DFM u otros aneuris­ mas. Por el contrario, los aneurismas de la arteria cerebral anterior (ACA) suelen ser esporádicos y se encuentran en los hombres. La prevalencia de aneurismas intracraneales en los pacientes con DFM de la zona cervical de la ACI o arteria vertebral es de alrededor del 7%, que no es tan alta como el 21 al 51% de prevalencia publicada anteriormente.168 La DFM subclavia y vertebral es menos probable que dé un aspecto angiográfico característico y se ha denominado DFM atípica en función de los hallazgos radiológicos. La DFM que afecta a más ramas distales del cayado aórtico, como la arteria braquial, es inusual.169 La DFM cerebrovascular y la DFM de las arterias subclavias son a me­ nudo asintomáticas y pueden ser un hallazgo angiográfico accidental. La incidencia global de esta enfermedad, y por lo tanto la proporción de casos que son asintomáticos, son desconocidas. Los síntomas aparecen si hay una estenosis significativa de arterias cefálicas importantes o de las subclavias o una embolia desde zonas trombosadas de DFM. Los síntomas comprenden los AIT, los accidentes cerebrovasculares y la HSA por aneurismas en fresa del círculo de Willis, el síndrome del robo de la subclavia y la debilidad o claudicación de los brazos. Las complicaciones de DFM cerebrovascular incluyen las disecciones arteriales y las fístulas cavernosas carotídeas. La DFM de la circulación cerebrovascular y de las arterias subclavias es más a menudo multifocal y bilateral que una DFM aislada de arteria renal. Los pacientes con DFM subclavia tienen a menudo una DFM sistémica, incluida una DFM de las arterias renales.170

Displasia fibrosa de otras localizaciones La DFM se ha descrito en las arterias viscerales,171-173 ilíacas,174 axilares, braquiales y coronarias y en la aorta.175 Las arterias típicas afectadas en la DFM de las arterias viscerales son la arteria celíaca, las arterias mesentéricas, la arteria hepática176 y la arteria esplénica. Estas se encuen­ tran a menudo asociadas a la DFM de arteria renal.173,177 La mediólisis arterial segmentaria, una forma infrecuente de arte­ riopatía mesentérica que suele dar lugar a disecciones espontáneas

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FIGURA 63-18  Displasia fibromuscular (DFM), principalmente de la adventicia. A. Aumento bajo de una arteria con media e íntima normales y una adventicia muy engrosada. B. Se observa una cicatrización de la adventicia con un aumento intermedio. C. Lámina elástica interna normal, media relativamente normal y adventicia celular.

y hemoperitoneo en los pacientes hipertensos, puede ser una forma de displasia arterial mesentérica. Los síntomas relacionados con las lesiones estenosadas de las arterias viscerales son infrecuentes debido a vasos colaterales bien desarrollados. La DFM de diversas arterias tiende a dar complicaciones análogas a las de la DFM renal y la DFM del cayado aórtico, incluidas la disección y la embolia.

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Capítulo 63  Anomalías congénitas y malformaciones de la vasculatura

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CAPÍTULO

64 Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares Francine Blei

Las anomalías vasculares no malignas pueden dividirse siguiendo un criterio funcional en dos grupos: lesiones vasculares proliferativas y malformaciones vasculares estáticas. Lamentablemente, esta distinción no se acepta de forma universal y los diagnósticos que aparecen en la literatura médica y en la práctica clínica son a menudo incorrectos debido a la falta de conocimientos y de claridad. El cuadro 64-1A presenta una clasificación propuesta en un principio por Mulliken y Glowaki1 y el cuadro 64-1B es una versión actualizada publicada por la International Society for the Study of Vascular Anomalies (acceso en www.issva.org/). La clasificación funcional ayuda en el tratamiento y el pronóstico. Este capítulo expone las anomalías vasculares periféricas (es decir, no las del sistema nervioso central [SNC] ni las cardíacas), incluidos los tumores vasculares y trastornos vasculares sindrómicos, y ofrece nueva información genética y puntos de vista sobre las vías transmisoras de señales que se han implicado en su desarrollo.

Anomalías vasculares proliferativas y tumores Los hemangiomas se consideran los tumores más frecuentes de la infancia. Son proliferaciones benignas de células endoteliales (CE), con una evolución natural única caracterizada por una fase rápida de crecimiento que suele comenzar en las primeras semanas de vida y continúa hasta los 9 a 12 meses de edad (fig. 64-1). La mayoría de los hemangiomas sufren posteriormente una involución espontánea gradual (pero extensa). La correlación histológica con la fase de crecimiento muestra la involución y se caracteriza por un aumento de tejido conjuntivo en la dermis y de grasa en los tejidos subcutáneos.2 Una excepción importante a este patrón de crecimiento y regresión es el grupo de hemangiomas congénitos de involución rápida (HCIR), que están presentes generalmente en el nacimiento (o incluso se detectan antes de él) y los hemangiomas congénitos que no involucionan (HCNO), que no cambian de tamaño después del nacimiento.3 Las curvas de crecimiento de estos hemangiomas se ilustran en la figura 64-2. Un subgrupo de pacientes con HCIR pueden tener lesiones de flujo alto con características de flujo alto prenatales o posnatales o una coagulopatía transitoria4,5 (fig. 64-3). North et at. han demostrado que los hemangiomas congénitos no progresivos son diferentes desde las perspectivas histológica e inmunofenotípica de los hemangiomas clásicos de la lactancia y se especula con que tengan una patogenia diferente.6 Se ha visto que las lesiones del tipo HCNO tienen un flujo alto (evaluado por Doppler), y esto se infiere en el estudio histológico en que se observan en las arterias pequeñas cortocircuitos con vasos lobulares o venas anómalas.7 Otro subtipo de hemangiomas son aquellos con un crecimiento mínimo o nulo, que se manifiestan como zonas de telangiectasias con volumen periférico. En una serie, la mayoría de este tipo de hemangioma se presentó en las extremidades inferiores.8 Los hemangiomas típicos se caracterizan por ser más frecuentes en las mujeres, los lactantes prematuros y en la región facial. Los resultados del Hemangioma of Infancy Study multicéntrico en unos 1.000 niños con hemangiomas mostraron una mayor incidencia en lactantes de raza blanca no hispanos, múltiples gestaciones, lactantes nacidos de madres de edad más avanzada y asociado a la placenta previa o la preeclampsia.9 Otros estudios han demostrado: 1) un aumento del riesgo tres veces mayor de hemangiomas en los lactantes nacidos de madres a las que se había hecho una toma transcervical de vellosidad coriónica que en aquellas a las que se había hecho una amniocentesis (la incidencia de hemangiomas en el grupo de amniocentesis fue equivalente a la incidencia de hemangiomas en la población general),10,11 y 2) una correlación con anomalías placentarias con circulación uteroplacentaria anómala.12,13 Waner et al. notaron una distribución no aleatoria de los hemangiomas faciales y encontraron dos patrones de crecimiento: lesiones focales (en el 76,3% de 205 pacientes evaluados) y lesiones difusas (en el 23,7%).

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Los hemangiomas focales se correlacionaron con 22 lugares de aparición, todos cerca de líneas mesenquimatosas y de fusión embrionaria mesenquimatoso-ectodérmica. Los hemangiomas difusos tenían una distribución segmentaria y se especificaron como frontonasales (27%), maxilares (35%) o mandibulares (38%). Hubo un aumento tres veces mayor en la incidencia de úlceras en los pacientes con hemangiomas difusos que en los pacientes con hemangiomas focales.14 Haggstrom et al. ampliaron la observación de la distribución no aleatoria, designando cuatro segmentos primarios (Seg1-Seg4) correspondientes a la localización cutánea15 (fig. 64-4).El tamaño grande del hemangioma,la localización facial y los hemangiomas segmentarios tenían más probabilidades de precisar una intervención médica.16 Los hemangiomas segmentarios pueden asociarse a una mayor incidencia del síndrome PHACE(S), hemangiomas viscerales y anomalías lumbosacras subyacentes (p. ej. disrafia vertebral oculta incluido el lipomielomeningocele con médula anclada).17-20 La asociación PHACE(S) es un acrónimo en inglés de las malformaciones estructurales de la fosa posterior, los hemangiomas (segmentarios), las anomalías arteriales, los defectos cardíacos, las alteraciones oculares (y las deformidades esternales y otras deformidades de la línea media)21 (fig. 64-5). Un paciente con un hemangioma segmentario y uno o más de estos criterios tiene PHACES. En una serie se vio que alrededor de un tercio de los pacientes con hemangiomas segmentarios faciales tenían PHACES, y tenían mayor riesgo aquellos con hemangiomas grandes que afectaban a más de un segmento anatómico y en la distribución frontonasal o frontotemporal. De los que tenían PHACES, la mayoría (90%) tenía más de un hallazgo extracutáneo (sobre todo la arteriopatía del SNC o la anomalía cardíaca).22 De forma análoga Oza et al. observaron que los pacientes con grandes hemangiomas segmentarios cutáneos faciales (Seg1-Seg4) tenían un riesgo especial de sufrir anomalías estructurales del SNC y cerebrovasculares, aquellos con hemangiomas con una distribución Seg1 tenían una mayor incidencia de anomalías ocultas y aquellos con una distribución Seg3 tenían anomalías en la vía respiratoria, ventrales y cardíacas. En esta serie, todos los pacientes con anomalías estructurales del SNC tenían arteriopatías concomitantes en el SNC. También se identificaron anomalías supratentoriales del SNC (disgenesia cortical y anomalías en la migración). Las arteriopatías suelen ser vasos displásicos con un trayecto aberrante que afecta a la arteria cerebral interna y a sus ramas embrionarias ipsolaterales respecto al lado del hemangioma cutáneo.23 También puede haber hipoplasia, agenesia o falta de arterias normales. En una revisión, alrededor del 20% de los pacientes tenían oclusiones y estenosis arteriales.24 Los cambios progresivos pueden llevar a la formación de aneurismas.23 La mayoría de los hemangiomas son asintomáticos y no requieren tratamiento. A pesar de esta evolución clínica, los hemangiomas pueden ser origen de una morbilidad psicosocial significativa (aunque esto no se ha estudiado bien). Puede considerarse una intervención temprana para evitar la morbilidad y/o excluir la necesidad de una futura intervención quirúrgica. Los hemangiomas pueden causar complicaciones que exijan un tratamiento médico con el fin de catalizar la fase de involución. Estas complicaciones pueden incluir la obstrucción de la vía respiratoria superior, los trastornos oftalmológicos, las úlceras o la hemorragia, la deformidad persistente de los tejidos blandos, la vasculopatía cerebral y la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de gasto elevado; todas se exponen más adelante.

Fenómeno de Kasabach-Merritt, hemangioendotelioma kaposiforme y angioma acopetado Se sabe que quedan atrapadas plaquetas y otros elementos sanguíneos (fenómeno de Kasabach-Merritt) en un subgrupo de anomalías vasculares desde su primera descripción en 1940.25 Este es un diagnóstico sumamente importante porque son esenciales la detección temprana © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

791 Cuadro 64-1A  Clasificación funcional de las anomalías vasculares Lesiones vasculares proliferativas no malignas* y tumores

Lesiones vasculares estáticas (malformaciones vasculares) Simples o combinadas Arteriovenosas Capilares Venosas Linfáticas

*Las figuras mitóticas están ausentes o son escasas.

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y la rápida evaluación y tratamiento (si produce síntomas clínicos). El fenómeno de Kasabach-Merritt no se asocia a hemangiomas frecuentes de la lactancia, pero sí al hemangioendotelioma kaposiforme (HEK) o los angiomas acopetados.26,27 En la exploración, la lesión es a menudo edematosa, pantanosa y equimótica (fig. 64-6). Muestra predilección anatómica por la pared torácica y el hombro, la ingle hasta la pierna, el retroperitoneo o la cara. La distribución por sexos tiende a ser igual. Las características hematológicas del fenómeno de Kasabach-Merritt comprenden la trombocitopenia, la hipofibrinogenemia, la elevación de los productos de degradación de la fibrina y los dímeros D. Las características radiográficas del HEK son el engrosamiento de la piel, el realce difuso con bordes mal definidos, vasos nutricios y de drenaje pequeños, bandas y depósitos de hemosiderina. Las características histológicas del HEK son las CE fusiformes que recuerdan al sarcoma de Kaposi (pero no asociadas a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), los vasos linfáticos anómalos, los microtrombos, la hemosiderina y la reducción de mastocitos y pericitos (que se observan a menudo en los hemangiomas). Puede haber un tumor residual después de la resolución de las anomalías hematológicas y los estudios radiológicos demuestran a menudo tumores vasculares persistentes. Los residuos de los tumores asociados al HEK pueden ser tumores vasculares latentes en lugar de cicatrices. A nivel clínico e histológico, difieren considerablemente de los hemangiomas involucionados. Un subgrupo de pacientes con HEK no tienen ninguna coagulopatía asociada.28 El tratamiento del HEK no se ha estandarizado, pero depende de la morbilidad, la localización y las características

Tumores vasculares

Hemangiomas infantiles: Hemangiomas congénitos HCIR HCNO Angioma acopetado (± síndrome de Kasabach-Merritt) Hemangioendotelioma kaposiforme (± síndrome de Kasabach-Merritt) Hemangioendotelioma fusiforme Otros hemangioendoteliomas infrecuentes (epitelioide, compuesto, retiforme, polimorfo, tumor de Dabska, linfoangioendoteliomatosis, etc.) Tumores vasculares adquiridos (granuloma piógeno, hemangioma en forma de diana, hemangioma glomeruloide, hemangioma microvenular, etc.)

Malformaciones vasculares

MC En mancha de vino de Oporto Telangiectasia Angioqueratoma MV MV esporádico común Malformación venosa cutánea y mucosa (MVCM) familiar MVG (glomangioma) Síndrome del nevo gomoso azul Síndrome de Mafucci ML Malformaciones vasculares de flujo rápido: MA FAV MAV Malformaciones vasculares complejas combinadas: MVG, MCL, MVL, MCLV, MAV-ML, MC-MAV

A, arterial; AV, arteriovenosa; C, capilar; FAV, fístula arteriovenosa; G, glomovenosa; HCIR, hemangioma congénito de involución rápida; HCNO, hemangioma congénito que no involuciona; ISSVA, International Society for the Study of Vascular Anomalies; L, linfática; M, malformación; V, venosa. Tomado de Enjolras O, Wassef M, Chapot R: Color atlas of vascular tumors and vascular malformations, Cambridge, 2007, Cambridge University Press.

radiográficas. El tratamiento multimodal puede incluir los esteroides, la quimioterapia (más frecuente con vincristina), el interferón (IFN), los fármacos antifibrinolíticos, los antiagregantes y la embolización. La afectación intramuscular difusa descarta la cirugía como opción. Se ha descrito el tratamiento con sirolimús en un caso2,29 y se está estudiando actualmente en un estudio clínico (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00975819?term=sirolimus&rank=82; v. tabla 64-4).

FIGURA 64-1  Hemangioma de la lactancia. A-B. Secuencia fotográfica de un lactante que presentó un hemangioma proliferativo intenso con consecuencias oftalmológicas y estéticas. En las primeras fases (A), esta lesión no es fácil de diferenciar de una malformación capilar.

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

Hemangiomas de la infancia: Hemangiomas congénitos de involución rápida de la infancia (HCIR) Hemangiomas congénitos que no involucionan de la infancia (HCNO) Hemangioendotelioma kaposiforme Angioma acopetado Granuloma piógeno Sarcoma de Kaposi

Cuadro 64-1B  Clasificación actualizada de la ISSVA de las anomalías vasculares

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Capítulo 64

FIGURA 64-2  Curvas de crecimiento del hemangioma infantil, el heman­ gioma congénito de involución rápida (HCIR) y el hemangioma congénito que no involuciona (HCNO). (Tomado de Mulliken J, Enjolras O: Congenital he­ mangiomas and infantile hemangioma: missing links. J Am Acad Dermatol 50:875– 882, 2004; usado con autorización.)3

FIGURA 64-3  Hemangioma congénito de involución rápida (HCIR). HCIR del muslo con úlceras (A) y durante la involución natural (B). C. HCIR de la pared torácica con componente de flujo alto que precisa sustancias inótropas, intubación y embolización. El lactante sufrió una coagulopatía transitoria. Obsérvese el halo circunferencial en ambos casos.

El angioma acopetado, descrito por primera vez a finales de los ochenta, es un tumor vascular benigno caracterizado por los copetes de capilares en la dermis. El aspecto clínico va desde los nódulos anulares indurados eritematosos a las placas, con o sin hipertricosis (fig. 64-7). Suelen producirse en el tronco y las extremidades y pueden asociarse al fenómeno de Kasabach-Merritt. Chu et al. señalaron que el HEK y el angioma acopetado pueden ser un espectro continuo; ellos publicaron un caso de transformación entre los dos tumores en un solo paciente.30

Granuloma piógeno El granuloma piógeno (también denominado hemangioma capilar lobular) es una lesión vascular adquirida de la piel y las mucosas que se observa en pacientes pediátricos (fig. 64-8). Las lesiones tienen una propensión a aparecer en la zona cervicofacial, pero también pueden localizarse en el tronco o las extremidades. La mayoría aparece en la piel y con menor frecuencia en las mucosas (cavidad oral y conjuntivas). Estas lesiones son pequeñas y papulares y tienden a sangrar. El tratamiento comprende: 1) extirpación y cierre lineal; 2) extirpación por afeitado; 3) cauterización; 4) crioterapia; 5) láser de dióxido de carbono (CO2) o con pigmento pulsado, o 6) es­ cleroterapia.31

Sarcoma de Kaposi

FIGURA 64-4  Patrones de distribución de los hemangiomas segmenta­ rios faciales. (Tomado de Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA, et al: Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development. Pediatrics 117:698–703, 2006.) Reproducido con autorización, derechos de autor de AAP.

El sarcoma de Kaposi es una neoplasia que se observa con frecuencia pero no de manera exclusiva en los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).32,33 Es una neoplasia vascular inusual que se describió originalmente en 1872. Empieza como máculas violáceas que progresan a placas y pápulas y después a nódulos. El sarcoma de Kaposi se considera multifocal en lugar de metastásico, con múltiples lesiones simultáneamente en diferentes localizaciones

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FIGURA 64-6  A. Hemangioendotelioma kaposiforme que se manifiesta con una masa difusa cenagosa, trombocitopenia y coagulopatía. B. Después de varios ciclos de tratamiento con vincristina.

FIGURA 64-8  Granuloma piógeno, una lesión vascular adquirida que se observa a menudo en niños. Las lesiones tienden a la hemorragia.

FIGURA 64-7  Angioma acopetado en la superficie abdominal. El paciente tenía el fenómeno de Kasabach-Merritt. Obsérvese el lugar que fue biopsiado.

anatómicas. Entre sus características histológicas están las células fusiformes y las CE con escasas figuras mitóticas. Las pruebas indican que el sarcoma de Kaposi es monoclonal, aunque estos datos son conflictivos. Se ha identificado un nuevo virus del herpes humano conocido como virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK) o virus del herpes 8 humano (VHH-8) en tejido de sarcoma de Kaposi, lo que apoya la etiología vírica. También se cree que los factores de crecimiento y las citocinas están implicados en el desarrollo del

sarcoma de Kaposi. Los tratamientos dirigidos contra el sarcoma de Kaposi son los fármacos antivíricos, los fármacos antiangiógenos y los inmunodepresores. Estudios recientes demuestran que el tratamiento antirretrovírico suprime el crecimiento del sarcoma de Kaposi asociado a VIH y el sida.34

Malformaciones vasculares Las malformaciones vasculares están presentes en el nacimiento y crecen en paralelo al crecimiento del niño, sin tendencia a involucionar espontáneamente. Se deben a anomalías del desarrollo de la vasculatura y pueden afectar a uno o varios tipos de vasos (arterias, venas, capilares o linfáticos). Las malformaciones vasculares se describen adecuadamente

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

FIGURA 64-5  Hemangiomas seg­ mentarios. Obsérvense la distribución de la zona de la barba y la distribución Seg3 (A). El paciente también tenía un hemangioma subglótico. B. Hemangioma Seg1/2 parcial que se extiende al cuello y la espalda. También se vio que el paciente tenía PHACE (malformaciones estructurales en la fosa posterior, hemangiomas [segmentarios], anomalías arteriales, defectos cardíacos, anomalías oculares).

794 ascitis quilosa, quilotórax, peritonitis, derrames pleurales); 3) síndromes por malabsorción con consecuencias metabólicas significativas; 4) distorsión craneofacial que interfiere con la deglución, las vías respiratorias o produce una disfunción visceral significativa; 5) recurrencias o complicaciones tras la operación quirúrgica, y 6) tumefacción de la anatomía afectada, con limitación funcional.38

Capítulo 64

Anomalías vasculares sindrómicas

FIGURA 64-9  Malformaciones capilares. El paciente tiene una malformación capilar facial y el síndrome de Sturge-Weber.

en función del conducto vascular anómalo afectado. Pueden ser desde malformaciones capilares (habitualmente denominadas manchas en vino de Oporto; fig. 64-9) hasta grandes proliferaciones voluminosas que pueden distorsionar las estructuras normales del cuerpo y llevar en potencia a un estado cardíaco de gasto elevado (malformaciones arteriales). Los estudios señalan que las malformaciones capilares pueden ser el resultado de una inervación anómala de lechos capilares concretos que causa una ectasia vascular focal crónica.35,36 En un estudio, la densidad neural estaba significativamente reducida en las biopsias de las malformaciones capilares, comparadas con las de la piel no afectada.37 Las malformaciones linfáticas pueden causar un linfedema focal o generalizado, dependiendo de la magnitud de los linfáticos aberrantes (fig. 64-10). El crecimiento anómalo de la circulación linfática abarca un desarrollo excesivo (en linfoangiodisplasias, linfoangiomas y linfoangiomatosis), un desarrollo insuficiente de los vasos linfáticos o ambos. Los trastornos de la circulación linfática son frecuentes, diversos y a menudo devastadores por sus consecuencias funcionales. Los aspectos clínicos frecuentes en las anomalías linfáticas reflejan la tendencia de estas malformaciones a desarrollar: 1) infecciones/celulitis locales y sistémicas (infecciosas y asépticas); 2) fugas (p. ej., ampollas superficiales,

Hay un espectro de malformaciones vasculares con un crecimiento incontrolado de tejido esquelético, adiposo o de tejidos blandos (tabla 64-1). El síndrome de Klippel-Trénaunay (malformación capilarlinfático-venosa con aumento de tamaño ipsolateral de la extremidad o hipoplasia, varices venosas o anomalías del desarrollo) es uno de los síndromes con malformaciones vasculares periféricas más frecuentes (fig. 64-11). Se afectan hombres y mujeres en la misma proporción y la extremidad inferior es el lugar más frecuente de la anomalía. En los casos graves puede acompañarse de diátesis hemorrágica caracterizada por un recuento de plaquetas normal a ligeramente reducido, reducción del fibrinógeno y aumento de dímeros D y productos de degradación de la fibrina39 (fig. 64-12). El síndrome de Sturge-Weber comprende una malformación capilar en la distribución del trigémino, una angiomatosis intracraneal y displasia, convulsiones y glaucoma (v. fig. 64-9). Otros ejemplos de síndromes dismórficos asociados a malformaciones vasculares son los síndromes de Turner y Noonan, el síndrome de Parkes-Weber, la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), el síndrome del nevo gomoso azul (fig. 64-13), el síndrome de Mafucci, el síndrome CLOVES (crecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevos epidérmicos, anomalías vertebrales o esqueléticas o escoliosis), el síndrome de Proteus, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruval­caba y el síndrome de Cowden (v. tabla 64-1). Los síndromes caracterizados por anomalías vasculares en el SNC son el del von Hippel-Lindau, la ataxia-telangiectasia, el de SturgeWeber y la esclerosis tuberosa; sin embargo, ahora sabemos que las anomalías del SNC y arteriales o venosas vertebrales se asocian a varias anomalías vasculares.23,40-45 Los síndromes dismórficos asociados a los hemangiomas se asocian de forma predominante a hemangiomas segmentarios superficiales como la asociación PHACES o los defectos sacros o genitourinarios, que se acompañan de hemangiomas en la zona lumbar.19,46

Síndromes hamartomatosos asociados a PTEN PTEN (proteína fosfatasa y homólogo a tensina) es un gen depresor de tumores. Los pacientes con una mutación de PTEN son proclives a los cánceres y precisan un estudio de cribado temprano y periódico. Algunos pacientes con anomalías vasculares (arteriovenosas, linfáticas, venosas) tienen la mutación de PTEN, como los que sufren los síndromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba.47 El antecedente familiar o la presencia de lipomas, trastornos tiroideos, tricolemas, macrocefalia y lentigos penianos puede señalar una mutación de PTEN. Está indicada la consulta con un genetista y el cribado de la familia en busca de mutaciones y un estudio de cribado temprano para descartar cánceres de tiroides, mama, encéfalo, ginecológicos y de otros tipos en todos los

FIGURA 64-10  Malformaciones linfáticas de la pared torácica (A), la lengua (B) y las nalgas/pierna (C).

795 TABLA 64-1 Anomalías vasculares sindrómicas e información génica CARACTERÍSTICAS

OMIM

Múltiples malformaciones venosas blandas pequeñas en la piel, el tubo digestivo y otros lugares

112200

Síndrome CLOVES

Crecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares y nevos epidérmicos, anomalías esqueléticas y vertebrales

612918

Síndrome de Gorham Síndrome de Gorham-Stout Angiomatosis quística del hueso, enfermedad ósea difusa evanescente

Linfoangiomatosis, destrucción ósea

123880

Síndrome de Klippel-Trénaunay

Malformación capilar, venosa ± linfática, hipertrofia de huesos relacionados y tejidos blandos ± sistema venoso profundo atrésico de la extremidad afectada

149000

Síndrome de Mafucci (osteocondromatosis/ discondroplasia con lesiones vasculares)

Encondromatosis y hemangioendoteliomas subcutáneos fusiformes, riesgo de condrosarcoma, otras neoplasias malignas incluidas las del SNC

166000

Síndrome de Proteus

Gigantismo (parcial) de las manos y los pies, nevos, crecimiento asimétrico y desproporcionado, hemihipertrofia, macrocefalia, tejido adiposo mal regulado, malformaciones vasculares

176920

MC-MAV; CMC1 5q13-22 Pérdida de función de RASA-1 (activador 1 de proteína RAS p21)

MC + MAV multifocales maculares pequeñas

608354

Malformaciones venosas múltiples cutáneas y mucosas; VMCM 9p21 Ganancia de función de TIE2/TEK AD (la mayoría esporádicos)

Dilatación venosa focal con células musculares lisas dispersas cutáneas y mucosas, ± zonas subyacentes

600195

Síndrome de Hennekam 18q21.32 CCBE1 Proteína 1 con dominio EGF ligadora de colágeno y calcio

Linfoangiectasia intestinal, linfedema acentuado, retraso mental

235510

Síndrome de hipotricosis-linfedema-telangiectasias SHLT 20q13.33 SOX18

Alopecia o zonas con escaso vello, piel transparente, linfedema, telangiectasias

607823

Síndrome de linfedema-distiquiasis 16q24.3 AD o de novo Pérdida de función de FOXC2

Edema de extremidades y filas dobles de pestañas (distiquiasis) ± otras anomalías asociadas como cardíacas, renales, vasculares, mutación de gen del SNC

153400

Enfermedad de Milroy 5q35.3 AD, AR o de novo FLT4 receptor para el factor de crecimiento endotelial vascular 3; pérdida de función de VEGFR3

Linfedema hereditario congénito primario del tipo Ia

153100

Linfedema precoz Enfermedad de Meige Linfedema de comienzo tardío

Linfedema hereditario del tipo II Comienzo peripuberal

153200

Linfoangioleiomiomatosis LAM 16p13.3, 9q34

Linfoangiomiomatosis pulmonar (y extrapulmonar); predominio femenino, inicio en adulto

606690

THH Osler-Weber-Rendu AD Pérdida de función THH tipo I 9q34.1 Endoglina (131195) Parte de complejo de receptor para TGF-b THH tipo 2 12q11-q14 ALK1 Receptor para activina A, cinasa 1 similar al tipo II; ACVRLK1 receptor de superficie celular para superfamilia de TGF-b THH tipo 3 5q31.3-q32 THH tipo 4 7p14 Poliposis juvenil/síndrome THH; JPHT 18q21.1 SMAD4 supresor de tumores; las mutaciones afectan a las señales de TGF-b

Telangiectasias cutáneas, mucosas y viscerales y MAV, epistaxis y hemorragia digestiva, ± fístulas AV pulmonares, MAV hepáticas, del SNC, vertebrales THH1: MAV cerebral > MAV pulmonar THH2: MAV hepática más frecuentes

187300 600376 601101 610655 175050

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

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NOMBRE Síndrome del nevo gomoso azul Síndrome de Bean

(Continúa)

796 TABLA 64-1 Anomalías vasculares sindrómicas e información génica (cont.) NOMBRE

CARACTERÍSTICAS

OMIM

Capítulo 64

Piel marmórea telangiectásica congénita PMTC Macrocefalia-piel marmórea telangiectásica congénita

Moteado reticulado cutáneo, telangiectasias y flebectasia, crecimiento insuficiente o excesivo de una extremidad afectada ± otras anomalías

219250

Malformación glomovenosa MGV AD 1p22-p21 Glomulina (601749) FKBP proteína asociada a (proteína ligadora de FK506), 48-KD; FAP48

Malformaciones glomovenosas Malformaciones venosas cutáneas con células del glomo rodeando conductos similares a venas distendidos

138000

Asociación PHACES

Malformaciones del encéfalo en fosa posterior Hemangiomas faciales segmentarios Anomalías arteriales Anomalías cardíacas Anomalías oculares Anomalías esternales o de la línea media

606519

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 10q23.31 PTEN Fosfatasa y homóloga a tensina; supresor de tumor

Macrocefalia, múltiples lipomas, anomalías vasculares, máculas pigmentadas del pene

153480

Síndrome de Cowden 10q23.31 AD PTEN Fosfatasa y homólogo a tensina; supresor de tumor PHTS

Macrocefalia, múltiples hamartomas, lesiones verrugosas cutáneas, pápulas gingivales/bucales, triquilemomas faciales, riesgo de neoplasias malignas de mama/tiroides/riñón/endometrio, trastorno cerebeloparenquimatoso VI (enfermedad de Lhermitte-Duclos)

158350

FIGURA 64-11  A. Paciente con síndrome de la malformación vascular de Klippel-Trénaunay complicado con discrepancia en la longitud de las piernas, asimetría en el tamaño de los pies que precisó ortesis, linfopenia y frecuentes episodios sépticos debidos a comunica­ ciones linfáticas anómalas. B. Paciente con síndrome de la malformación vascular de Klippel-Trénaunay, discrepancia en la longitud de las piernas con malformación capilar cutánea y ampollas que tienden a la hemorragia.

sujetos con la mutación de PTEN.47,48 Tan et al. recomiendan el cribado de las mutaciones de PTEN en los pacientes con malformaciones vasculares y los hallazgos descritos o con múltiples anomalías vasculares con un aspecto angiográfico característico, lesiones intramusculares con tejido adiposo y múltiples anomalías venosas del desarrollo intracraneales.40 Los pacientes con síndrome de Cowden tienen excrecencias cutáneas típicas que pueden recordar a pequeñas verrugas cutáneas y mucosas uniformes o marcas en la piel, así como macrocefalia y retraso cognitivo. Las neoplasias malignas que se observan en los pacientes con síndrome de Cowden suelen ser de mama, tiroides o endometrio. Otros

hallazgos son los tumores benignos, los nódulos tiroideos, las masas mamarias y la enfermedad de Lhermitte-Duclos, un tumor encefálico benigno no canceroso, que es patognomónico. A menudo la sospecha de un síndrome de Cowden comienza con un antecedente familiar de nódulos tiroideos, lipomas (masas grasas benignas) y/o cánceres. Si hay antecedentes familiares y espectro clínico (macrocefalia, hamartomas, excrecencias cutáneas), hay que remitir al paciente y a la familia a un especialista en genética para una exposición adicional del problema y la realización de pruebas sanguíneas en busca de la presencia de la mutación de PTEN. Dado que no pueden estudiarse todas las

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mutaciones, pueden ser necesarias pruebas más avanzadas si la inicial es negativa y el paciente o la familia cumplen los criterios del trastorno. Tras la sospecha o el diagnóstico de síndrome de Cowden, los sujetos deben ponerse en un programa de seguimiento del cáncer con el fin de facilitar la detección temprana y remisión rápida para una evaluación más profunda y tratamiento. El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba se caracteriza por macrocefalia, masas grasas no cancerosas (lipomas), malformaciones vasculares, pólipos intestinales, trastornos tiroideos, pecho excavado, articulaciones hiperextensibles, anomalías musculares proximales y predisposición a los cánceres de mama y tiroides. Los hombres tienen lentigos penianos. El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, que se diagnostica a menudo en la infancia, también se asocia a mutaciones del gen PTEN, por lo que se aplican las mismas directrices que para los pacientes con sospecha de padecer este trastorno, así como a los miembros de su familia.

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Diagnóstico prenatal de las anomalías vasculares Con la disponibilidad de técnicas ecográficas fetales y de resonancia magnética (RM), cada vez se detectan más las anomalías vasculares antes del nacimiento. La mayoría de las lesiones vasculares diagnosticadas antes del nacimiento son malformaciones vasculares. Las lesiones vasculares detectadas antes del nacimiento se identifican generalmente por la asimetría de las extremidades y/o lesiones con flujo elevado (p. ej., malformaciones arteriovenosas [MAV] o lesiones de flujo alto del tipo HCIR).49 Si son sintomáticas dentro del útero, como las lesiones vasculares de flujo alto que afectan al estado hemodinámico fetal, puede instituirse el tratamiento prenatal con esteroides o digoxina maternos. El tratamiento materno con esteroides puede ser útil para los hemangiomas fetales.50,51

Etiología de los hemangiomas y de las malformaciones vasculares FIGURA 64-13  Paciente con el síndrome del nevo gomoso azul. El paciente tiene una gran malformación vascular en el cuello y antecedentes de hemorragia digestiva grave debido a malformaciones vasculares similares presentes en el tubo digestivo.

¿Cómo se producen las anomalías vasculares? La respuesta sencilla es que se deben a muchas causas –mecánicas, ambientales, hormo­ nales y génicas– aunque ninguna única etiología es temática. En los últimos años, importantes descubrimientos científicos están revelando posibles factores etiológicos de la formación de las anomalías vasculares, como se detalla en excelentes revisiones.52-55

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

FIGURA 64-12  Paciente con mal­ formación vascular venosa de la pierna izquierda (A), con discrepan­ cia en la longitud de las piernas y afectación extensa, como puede ob­ servarse en la resonancia magnética (RM) (B). El paciente presentó después contracturas en la rodilla, dolor y coagulopatía.

798

Capítulo 64

Cuando los subtipos de hemangiomas con distribución cutánea segmentaria y anomalías viscerales asociadas se hicieron evidentes, los investigadores especularon con la implicación de las células derivadas de la cresta neural, lo que se apoyó además en la identificación de marcadores de célula de cresta neural (receptor para neurotrofina p75) en el tejido del hemangioma en proliferación.56 Varios estudios han demostrado marcadores de células madre mesodérmicas progenitoras (braquiuri, GATA) o CE y hematopoyéticas (molécula de adhesión plaquetaria endotelial [PECAM] 1 [CD31]), molécula de adhesión intracelular (ICAM) 3, expresión génica de bcl-2, KDR+, CD133+, CD34+, célula precursora endotelial, receptor linfático endotelial para hialuronano 1, factor de von Willebrand (vWF) y Snrk-1 en el tejido del hemangioma.57-60 Se ha identificado la activación constitutiva de las vías transmisoras de señales relacionadas con el receptor endotelial tie-2 y el receptor para el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR) 2 en hemangiomas humanos de lactantes.52,54,61 Se ha demostrado la clonalidad de las CE,62,63 y aclarado la posible participación de las CE en el desarrollo del hemangioma.64-66 Bischoff et al. aislaron células madre derivadas del hemangioma, que al contrario que otras células precursoras, crecieron en el laboratorio y se diferenciaron en células con propiedades hemangiomatosas, incluida la presencia final de adipocitos, como se observa en los hemangiomas en involución.2 Los hemangiomas y los vasos placentarios expresan proteínas comunes como el transportador de glucosa (GLUT) 1.67 Este descubrimiento tiene utilidad diagnóstica y encabeza las hipótesis basadas en la placenta. Por ejemplo, Mihm y Nelson proponen una teoría del nicho metastásico para el desarrollo del hemangioma, que indica que la placenta prepara a las células precursoras del hemangioma que se «alojan» en los lugares de crecimiento del hemangioma68 (fig. 64-14). Los hemangiomas en proliferación expresan VEGF-A así como genes implicados en vías relacionadas con el factor nuclear (NF)-kB.69,70 Además, los factores proapoptósicos y la aparición de los adipocitos durante la fase de involución apoyan la función de la inflamación y la inmunorregulación en este proceso71 (fig. 64-15). La gran mayoría de los hemangiomas parecen esporádicos; sin embargo, se han identificado casos familiares que albergan mutaciones en línea germinal de genes relacionados con la angiogenia (VEGF2 y el marcador de tumor de matriz endotelial [TEM8]).72 Parece necesario un segundo acontecimiento secundario para el desarrollo del hemangioma. El cuadro 64-2 resume las características de las CE del hemangioma.

Genética y malformaciones vasculares Hay mutaciones génicas recién identificadas en muchas anomalías vasculares hereditarias, como mutaciones génicas bien definidas y patrones de herencia (v. tabla 64-1). Aunque los modos de herencia no son siempre claros, los asesores genéticos cumplen una función cada vez más importante en el tratamiento de los pacientes y sus familiares. Además, la identificación de los genes asociados a las anomalías vasculares ha contribuido mucho a la multitud de investigaciones básicas que han estudiado los mecanismos transmisores de señales implicados en estos trastornos. El gen del linfedema hereditario se ha ligado a la porción distal cromosómica 5q, una zona en la que se ha situado el receptor para el VEGF-C (FLT4). El gen FLT4 es un marcador del endotelio linfático durante el desarrollo y se ha detectado receptor para el VEGF-C en los vasos linfáticos. La distiquiasis es la presencia de una segunda fila de pestañas que nace de las glándulas de Meibomio de los párpados. Esto puede heredarse aisladamente o como un componente del síndrome del linfedema-distiquiasis. En el síndrome linfedema-distiquiasis se han identificado mutaciones en el gen FOXC2 (un gen de cabeza de horquilla o gen Fox-box, que codifica factores de transcripción de hélice alada).65 Además, Brooks et al.73 identificaron la misma mutación en los pacientes con distiquiasis aislada, lo que lleva a pensar que la distiquiasis hereditaria y el linfedema-distiquiasis pueden ser el mismo trastorno con diferente expresión fenotípica. Levinson et al. publicaron correlaciones entre el genotipo y el fenotipo, con mutaciones de FLT4 asociadas al linfedema congénito y mutaciones de FOXC2 en el linfedema de comienzo puberal. Ambos grupos tenían una penetrancia similar en hombres y mujeres.74 Las mutaciones que se transmiten a través de la línea germinal y predisponen a los miembros de la familia al desarrollo del hemangioma

también pueden participar en los hemangiomas esporádicos. Compatible con esta especulación, dos estudios recientes indican su clonalidad, lo que demuestra la inactivación X no aleatoria y la pérdida de la heterocigosidad.62,63 Además, Walter et al. identificaron dos únicas mutaciones somáticas de los genes VEGFR, VEGFR2 (FLK1/KDR) y VEGFR3 (FLT4) en muestras de hemangioma.63 Las malformaciones capilares-malformaciones arteriovenosas (MC-MAV) se han correlacionado con mutaciones de RASA-1, caracterizadas por MAV en el encéfalo, las extremidades o la columna y malformaciones capilares cutáneas en evolución44,75,76 (fig. 64-16). Las mutaciones del receptor para la angiopoyetina TIE2/TEK, que aumentan Tie-2, se asocian a una malformación venosa cutáneo-mucosa multifocal (MVCM) con heterogeneidad fenotípica.77-79

Aspectos clínicos En las tablas 64-2 y 64-3 pueden encontrarse los aspectos clínicos que aconsejan una evaluación y tratamiento de los hemangiomas y las malformaciones vasculares, y los estudios clínicos previos se enumeran en la tabla 64-4.

Manchas faciales en vino de Oporto Cuando un lactante tiene manchas vasculares maculares que cubren la distribución del trigémino, el diagnóstico puede no estar claro al principio. Si la lesión no cambia, el diagnóstico es de malformación capilar y el niño tiene riesgo de sufrir un síndrome de Sturge-Weber (dismorfogenia del neuroectodermo cefálico) y debe seguirse en busca de la aparición de glaucoma, convulsiones y retraso del desarrollo. El riesgo de secuelas oftalmológicas es más alto en los pacientes con lesiones localizadas en la zona cutánea oftálmica (o trigeminal V1). En un estudio, las manchas en vino de Oporto de los párpados, la distribución bilateral de las manchas de nacimiento y las manchas en vino de Oporto unilaterales que afectaban a tres ramas del nervio trigémino se asociaron a una probabilidad significativamente mayor de tener complicaciones oculares, en el SNC o ambas.80 Se presentan los estudios abiertos que evalúan las pruebas de imagen, el láser, la epilepsia y otras evaluaciones en http://www.sturge-weber.org/research/ current-studies-seeking-participants.html. Los pacientes con hemangiomas faciales y en la parte superior del tronco segmentarios, especialmente similares a placas, deben evaluarse en busca de la asociación PHACES, con: 1) RM cervicofacial para evaluar las alteraciones estructurales y vasculares; 2) angiografía por resonancia magnética (ARM) del encéfalo, el cuello y la parte superior del tórax en busca de arteriopatías; 3) evaluación cardíaca; 4) evaluación oftalmológica; 5) estudios de función tiroidea, y 6) exploración exhaustiva en busca de hendiduras u otras anomalías (p. ej., esternón, paladar, rafe supraumbilical en la línea media).

Síntomas respiratorios El estridor recurrente con empeoramiento progresivo de los síntomas (en un lactante con o sin hemangiomas cutáneos) debe alertar al médico sobre la posibilidad de un hemangioma subglótico. El diagnóstico definitivo se hace mediante broncoscopia con visualización directa de la vía respiratoria. Orlow et al. publicaron un mayor riesgo de hemangiomas sintomáticos en la vía respiratoria asociados a una distribución del hemangioma cutáneo característica en la zona de la barba.81 Sin embargo, incluso sin signos cutáneos debemos también tener en cuenta este diagnóstico. Las posibilidades terapéuticas, todas ellas polémicas, para el tratamiento de los hemangiomas subglóticos son la cirugía (resección submucosa); el láser (CO2 o potasio titanilo fosfato [KTP]); el propranolol oral; los esteroides (intralesionales o sistémicos), y el interferón a (IFN-a), la traqueotomía o ambos. El láser de dióxido de carbono o KTP puede ser útil en los hemangiomas subglóticos que no son circunferenciales.82

Anomalías vasculares perioculares Las lesiones perioculares presentan problemas terapéuticos especiales. Lo que es visible desde fuera es la punta del iceberg. Así la evaluación radiográfica temprana mediante RM oftalmológica y el seguimiento son esenciales, dado que las lesiones vasculares ponen a los pacientes en un riesgo de blefaroptosis, ambliopía, estrabismo, proptosis, compresión del nervio óptico y anisotropía. La intervención temprana es esencial para minimizar las secuelas oculares. Los pacientes con PHACES o síndrome

FIGURA 64-14  Teoría del nicho metastásico del desarrollo del hemangioma. (Tomado de Mihm MC, Nelson JS: Hypothesis: the metastatic niche theory can elucidate infantile hemangioma development. J Cutan Pathol 37:83–87, 2010; usado con autorización.)

de Sturge-Weber deben vigilarse en busca de glaucoma. Los pacientes con PHACES también pueden tener retinopatías y otras anomalías. Los hemangiomas perioculares pertenecen a la clase de hemangiomas que aconsejan una evaluación estrecha y un tratamiento activo y temprano, porque algunos pueden amenazar o reducir de forma permanente la visión. No hacerlo así puede conducir a un trastorno visual acentuado y permanente al interferir con el eje visual, comprimiendo el globo ocular o expandiéndose en el espacio retrobulbar. Se observan complicaciones como la ambliopía, los errores de refracción significativos y el estrabismo en hasta el 80% de los pacientes con hemangiomas perioculares sin tratar. El tamaño del hemangioma

(> 1 cm en su diámetro mayor) y los hemangiomas segmentarios difusos se asociaron a la ambliopía en un estudio,83 y su tratamiento temprano revertió las secuelas oftalmológicas.84 De este modo, todos los niños con hemangiomas perioculares merecen una evaluación temprana y un seguimiento seriado mediante refracciones con cicloplejía seriadas periódicas que realice un médico entrenado en la retinoscopia de niños que aún no saben hablar. Los tratamientos comprenden el tapado con parche del ojo contralateral, la farmacoterapia tópica o sistémica y/o la intervención quirúrgica. Los riesgos únicos de los esteroides intralesionales en los hemangiomas perioculares son la oclusión de la arteria central de la retina o la despigmentación del iris.85,86

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

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799

800 Cuadro 64-2  Resumen de propiedades de las células endoteliales del hemangioma* Expresan

Capítulo 64

Glut-1, receptores para el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), CD31, CD34, VEGF-A, b-FGF, IGF-2, HIF-1a, Snrk-1, Tie-2, angiopoyetina 2 Marcadores de célula madre progenitora mesodérmica (braquiuri, GATA) Marcadores de célula endotelial y hematopoyética (molécula de adhesión plaquetaria endotelial [PECAM] 1; CD31), molécula de adhesión intracelular 2 (ICAM-3), expresión génica de bcl-2, KDR+, CD133+, CD34+ Receptor para hialuronano linfático endotelial 1 (LYVE-1) Enzima conversora de la angiotensina (ECA) y receptor 2 para la angiotensina (ATR2) Parcialmente diferenciado, se parece a células endoteliales fetales en cultivo Clonalidad

Señales de factor de crecimiento endotelial vascular intrínseco

FIGURA 64-15  Adipocitos en la involución del hemangioma. Fotografías y secciones congeladas teñidas con hematoxilina y eosina de hemangioma proliferativo extirpado de un niño de 3 meses (A, C) y hemangioma involucionado de un niño de 7 años (B, D). Obsérvese la presencia de adipocitos en el hemangioma involucionado. (Tomado de Yu Y, Fuhr, J, Boye, E, Gyorffy, S, Soker, S, Atalia, A, Mulliken, J, Bischoff. Mesenchymal Stem Cells and Adipogenesis in Heman­ gioma Involution. Stem Cells 2006;24:1605–1612,2 usado con autorización.)

Fibras nerviosas que contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Aumento de la expresión de TIE-2/aumento de la respuesta a la angiopoyetina 1 Células mesenquimatosas Aumento de pericitos durante la involución Aumento de mastocitos (producen inhibidores tisulares de metaloproteinasas [TIMP], interferón, factor de crecimiento transformador [TGF] b durante la involución)

Células progenitoras endoteliales o células madre

Proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1) en células perivasculares y monocitos; puede reclutar macrófagos durante la proliferación

¿Células placentarias embólicas?  *Resumen de varias revisiones y manuscritos.

FIGURA 64-16  Malformación arteriovenosa (MAV) con mutación RASA1. A. MAV del brazo observada en el nacimiento. El paciente tenía una vibración y un soplo en el brazo derecho y una insuficiencia cardíaca de gasto elevado. B. Resonancia magnética (RM) del paciente. C. Angiografía. Posteriormente se observó que el paciente tenía múltiples lesiones cutáneas maculares pequeñas dispersas y se identificó la mutación RASA1.

Hemangiomas hepáticos Los hemangiomas hepáticos constituyen una categoría especial. Aunque muchos hemangiomas hepáticos son asintomáticos, un subgrupo tiene una elevada morbilidad y mortalidad. Pueden ser solitarios o múltiples y pueden verse asociados a la hemangiomatosis cutánea o ser un hallazgo aislado. Aunque sea extensa en el estudio radiológico, el

espectro clínico va desde el estado asintomático hasta la amenaza para la vida, con ICC de gasto elevado o hipotiroidismo acentuado de consumo debido a la elaboración de yodotironina desyodinasa del tipo 3 por la masa.87 Los abordajes comprenden esteroides, propranolol, interferón, embolización, tratamientos antifibrinolíticos, resección quirúrgica y trasplante hepático, con resultados variables.88

801 TABLA 64-2 Aspectos clínicos significativos que aconsejan una evaluación de los hemangiomas HALLAZGOS CLÍNICOS

EVALUACIÓN RECOMENDADA Buscar hemangiomas parenquimatosos, especialmente hepáticos, del SNC o digestivos

Hemangiomas cutáneos en la distribución de la zona de la barba

Buscar hemangioma en vías respiratorias, especialmente si presenta estridor

Hemangioma facial que afecta a un área significativa de la cara

Buscar PHACES RM ± contraste para hemangioma orbitario ± malformación de fosa posterior ARM de encéfalo, cuello hasta aorta torácica Evaluación oftalmológica y cardíaca Buscar anomalías en línea media: rafe supraumbilical, atresia esternal, paladar hendido, anomalía tiroidea Evaluar función tiroidea ARM de vasos craneocervicales en busca de anomalía

Hemangioma periocular

RM ± contraste de órbita Evaluación oftalmológica

Lesión vascular paravertebral de la línea media

Ecografía (si < 6 meses de edad) o RM para buscar disrafia oculta ± lesión vascular subyacente

Vibración, soplo o ambos, asociados a hemangioma

Evaluación cardíaca y ecografía para excluir inversión del flujo diastólico en la aorta RM/Doppler de lesión vascular para evaluar características del flujo

Hemangioma grande, especialmente hepático

Ecografía Doppler del flujo RM ± contraste Estudios de función tiroidea

Posición preferente (p. ej., tortícolis, contractura en flexura)

Considerar evaluación fisioterápica

Tarda en conseguir las habilidades motoras

Considerar efecto adverso de corticoesteroides (miopatía, relacionada con peso) o interferón (especialmente diplejía espástica), problema en SNC, evaluación de la audición

ARM, angiografía por resonancia magnética; RM, resonancia magnética; SNC, sistema nervioso central.

TABLA 64-3 Hallazgos clínicos y tratamiento de los hemangiomas y las malformaciones vasculares HALLAZGOS CLÍNICOS

TRATAMIENTO RECOMENDADO

Hemangiomas Distribución segmentaria Úlceras acentuadas/maceración

Alentar régimen de limpieza dos veces al día Compresas empapadas en solución salina/secado con aire/gasa no adherente ± láser de colorante pulsado con lámpara de flash ± propranolol oral ± gel de metronidazol Analgésicos

Hemorragia (no fenómeno de Kasabach-Merritt)

Gelfoam/Surgifoam Tratamiento compresivo Kids QR Powder ± embolización

Hemangioma con secuelas oftalmológicas

Parche ocular dirigido por oftalmólogo Solución formadora de gel de maleato de timolol tópico o propranolol oral o cirugía

Hemangioma subglótico

Propranolol ± láser KTP ± cirugía Traqueotomía si es necesario

Fenómeno de Kasabach-Merritt

Corticoesteroides, ácido aminocaproico, vincristina, ± quimioterapia, interferón a ± embolización

Hemangioma hepático de flujo alto

Propranolol o corticoesteroides ± embolización ± quimioterapia, ± cirugía, ± levotiroxina Trasplante

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Malformaciones vasculares Tumefacción

Si está en vías respiratorias, considerar traqueotomía o cirugía Masaje, tratamiento compresivo Buscar fuente de infección y tratar

Flebolito

Fármaco antiinflamatorio

Discrepancia en longitud de las piernas

Pieza insertada en calzado o epifisiodesis u observación seriada

Discrepancia en tamaño del calzado

Llevar dos tamaños de calzado diferentes Epifisiodesis o resección de rayo

Dolor

Buscar flebolito o trombosis venosa profunda Analgésicos Anticoagulación si trombosis ± bloqueo neural, ± escleroterapia (si no hay trombosis)

Infección/tumefacción recurrente

Higiene local Rotación de profilaxis antibiótica oral

Ascitis quilosa

Drenaje/dieta pobre en grasa/nutrición parenteral/albúmina ± reposición de inmunoglobulinas

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

Hemangiomatosis: múltiples hemangiomas cutáneos pequeños

802 TABLA 64-4 Estudios clínicos TÍTULO DEL ESTUDIO

LUGAR

IDENTIFICADOR GUBERNAMENTAL DE ESTUDIOS CLÍNICOS

DETALLES

Capítulo 64

Phase 2 Study - Clinical Trial Assessing Efficacy and Safety of the mTOR Inhibitor Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies

Children's Hospital NCT00975819 Medical Center, Cincinnati

Edad hasta 31 años Hemangioendoteliomas kaposiformes, angioma acopetado, malformación linfática venosa capilar, malformación linfática venosa, malformación linfática microquística, linfoangiomatosis mucocutánea y trombocitopenia, malformaciones venosas arteriales linfáticas capilares, sobrecrecimiento PTEN con anomalía vascular, síndromes con linfoangiectasia

Vascular Malformations and Abnormalities of Growth

Medical College of Wisconsin

NCT01105676

Biopsia cutánea de malformación vascular y de piel normal Identificación de genes

Registry for Multifocal Lymphangioendotheliomatosis with Thrombocytopenia (MLT)

Medical College of Wisconsin

NCT00576888

Frotis bucal, biopsia de tejido si está disponible Cuestionario, información clínica

NCT00971789

Personas de 18 años de edad y mayores con síndrome de Cowden u otro síndrome tumoral hamartoma PTEN (PHTS)

A Pilot Study of Sirolimus (Rapamycin, Rapamune) in Subjects with Cowden Syndrome or Other Syndromes Characterized by Germline Mutations in PTEN REGISTROS

PATROCINADOR

ENLACE

DETALLES

PHACES Patient Registry

Texas Children's Hospital

http://www.texaschildrens.org/carecenters/ dermatology/phace.aspx

National Lymphatic Disease and Lymphedema Registry

Lymphatic Research Foundation

http://lymphaticresearch.org/main. php?menu=research&content= paciente-reg-new

Registry for Vasculares Anomalies Associated with Coagulopathy (VAC)

Medical College of Wisconsin

NCT00576888

Linfoangioendoteliomatosis multifocal con trombocitopenia (LMT) o con una anomalía vascular con coagulopatía

Vascular Malformations and Abnormalities of Growth

Medical College of Wisconsin

NCT01105676

Dos biopsias de piel a la vez

Genetic Basis of Hemangiomas

Medical College of Wisconsin

NCT00466375

Frotis bucal o muestra de sangre

Efficacy and Safety of Bevacizumab Hospices Civils de for the Treatment of Lyon Hemorrhagic Hereditary Telangiectasia (HHT) Associated with Severe Hepatic Vascular Malformations. Phase II Study (METAFORE)

NCT00843440

Edad 18 a 70 años 5 mg/kg cada 14 días, con un total de 6 inyecciones Se usará un método de Gehan en dos fases, con una primera fase destinada a eliminar un tratamiento ineficaz con rapidez y una segunda fase que permita la evaluación de la eficacia

The Effects of Aldara (Imiquimod) as an Adjunct to Laser Treatment

University of Kentucky

NCT00979550

Edad de 2 a 60 años Estudio controlado a doble ciego, aleatorizado Producto sin etiquetar (fármaco o placebo) aplicado a la mitad de la lesión tratada empezando la noche posterior a la cirugía con láser durante 4 semanas

Combined Photodynamic and Pulsed Dye Laser Treatment of Port Wine Stains (PDT/PDL)

University of California, Irvine

NCT00556946

Edad 18 años y mayor Tratamiento fotodinámico combinado (verteporfina i.v.) y tratamiento con láser de colorante pulsado

Combined Alexandrite and Pulsed Dye Laser Treatment of Port Wine Stain Birthmarks

University of California, Irvine

NCT00580944

Edad 12 años y mayor

Propranolol in Capillary Hemangiomas (HEMANGIOMA)

University Hospital, NCT00744185 Bordeaux

<4 meses de edad Estudio controlado a doble ciego, aleatorizado Placebo frente a propranolol × 30 días (3 mg/kg/día × 15 días y 4 mg/kg/día × 15 días) en hemangiomas que no están en peligro

Propranolol versus Prednisolone for Treatment of Symptomatic Hemangiomas

Children's Research Institute

NCT00967226

A simple ciego aleatorizado Fármaco: propranolol 0,5 mg/kg, v.o. 4 veces al día × 4-6 meses frente a Fármaco: prednisolona 1 mg/kg, v.o. 2 veces al día × 4-6 meses

Nadolol for Proliferating Infantile Hemangiomas

The Hospital for Sick Children

NCT01010308

1 mes a 1 año de edad, con hemangiomas en cabeza y cuello (no PHACES) con morbilidad inminente o registrada, comparados con controles históricos tratados con propranolol

803 PATROCINADOR

ENLACE

Topical Timolol 0.5% Solution for Proliferating Infantile Hemangiomas: a Prospective Double-Blinded Placebo-Controlled Study

Oregon Health and Science University

NCT01147601

Controlado con placebo aleatorizado Hemangiomas infantiles pequeños no complicados

Hemangioma Growth During the First 6 Months of Life

Mayo Clinic Medical College of Wisconsin University of California, San Francisco

NCT00911781

Edad 3 meses a 5 años Revisión retrospectiva de fotografías seriadas de hemangiomas

Corticosteroids with Placebo versus Corticosteroids with Propranolol Treatment of Infantile Hemangiomas (IH)

Seattle Children's Hospital

NCT01074437

Edad hasta 9 meses Estudio a doble ciego, prospectivo y aleatorizado para comparar la eficacia clínica del tratamiento del hemangioma infantil usando propranolol con corticoesteroides frente a corticoesteroides y placebo

Study to Demonstrate the Efficacy and Safety of Propranolol Oral Solution in Infants with Proliferating Infantile Hemangiomas Requiring Systemic Therapy (HEMANGIOL)

Pierre Fabre Dermatology

NCT01056341

Edad 35-150 días Doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado Hemangioma infantil facial proliferativo (hemangioma diana) con un diámetro de al menos 1,5 cm, que precisa tratamiento sistémico

A Study of CCCTC-binding Factor (CTCF) in Infantile Hemangiomas

Yale University

NCT00974129

Hasta 1 año de edad Una extracción de sangre para análisis genético del genotipo de CTCF, un factor de transcripción, en los pacientes con hemangiomas infantiles, para determinar si el genotipo CTCF es un factor predictivo temprano y fiable de crecimiento tumoral

Genetic Analysis of PHACE Syndrome (Hemangioma with Other Congenital Anomalies)

Oregon Health and Science University

NCT01016756

Sangre (4 ml) para ver líneas de linfocitos y ADN y muestra de tejido que se hubiera descartado en otras circunstancias después de la cirugía

A Prospective Study Comparing the Incidence of Infantile Hemangiomas Following Normal Pregnancies versus Pregnancies Complicated by Placental Abnormalities

Rady Children's Hospital, San Diego

NCT00490607

Se obtendrán muestras de suero materno y de sangre placentaria y de cordón en todos los sujetos Después del nacimiento, si se diagnostica un hemangioma en la descendencia, se obtendrá una muestra de sangre del lactante

Longitudinal Study of Neurologic, Cognitive, and Radiologic Outcomes of PHACE Syndrome

Medical College of Wisconsin

NCT01018082

Edad 4-6 años Cohorte de 30 pacientes de 4-6 años de edad, define el resultado funcional y del desarrollo neurológico del síndrome PHACE e identifica posibles biomarcadores que predicen la vasculopatía progresiva, el accidente cerebrovascular isquémico y el deterioro del desarrollo neurológico

Thalidomide Reduces Arteriovenous Malformation– Related Gastrointestinal Bleeding

Northport Veterans Affairs Medical Center Medical College of Georgia University of Massachusetts, Worcester

NCT00389935

Edad 18 años y mayor

Hemangiomatosis El niño con múltiples hemangiomas puede tener una hemangiomatosis neonatal difusa (HND), una dermatosis con un peor pronóstico, o una hemangiomatosis neonatal benigna. Un subgrupo de niños con numerosos hemangiomas cutáneos (pequeños) está predispuesto a los hemangiomas parenquimatosos, especialmente del hígado (también del SNC, el ojo, el páncreas, el tubo digestivo, los pulmones u otros órganos).

Lesiones ulceradas Los hemangiomas en las zonas mucosas (perineo, labio), intertriginosas o en los puntos de presión (p. ej., la espalda) tienden a ulcerarse, generalmente durante la fase proliferativa.89 Puede ser adecuado el cuidado

DETALLES

local de la herida (p. ej., metronidazol u otras cremas de antibióticos, gasas de vaselina, geles hidrocoloidales). Si se infectan están indicados antibióticos tópicos, sistémicos o ambos. Otros tratamientos necesarios pueden ser los esteroides intralesionales o sistémicos o el láser con pigmento pulsado con lámpara de flash. El imiquimod tópico90,91 y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)92,93 se han considerado tratamientos satisfactorios de los hemangiomas ulcerados, pero estos últimos tienen un aviso con recuadro negro. La eosina tópica se ha encontrado eficaz en los hemangiomas ulcerados.94 El dolor puede controlarse con analgésicos tópicos y orales. Las medidas simples pero útiles para aumentar el bienestar del lactante con un hemangioma ulcerado doloroso son los baños de asiento, el secado con aire y la construcción

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

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TABLA 64-4 Estudios clínicos (cont.) REGISTROS

804 de almohadillas de espuma de goma con zonas cortadas a medida para aliviar la presión directa sobre la zona dolorosa.

Hemorragia asociada a alteraciones de la coagulación y de otros tipos en los pacientes con anomalías vasculares

Capítulo 64

Como se dijo antes, la hemorragia debida al fenómeno de Kasabach-Merritt (trombocitopenia, hipofibrinogenemia y aumento de la fibrinólisis) se asocia a menudo al HEK o el angioma acopetado. Además del tratamiento dirigido al tumor primario, son útiles los fármacos antifibrinolíticos, los antiagregantes y la heparina. Puede observarse una coagulopatía transitoria en un subgrupo de lesiones del tipo HCIR.5 Puede producirse una hemorragia en los hemangiomas ulcerados. Puede conseguirse una hemostasia tópica con QR Powder, Surgifoam o Gelfoam. Se han establecido directrices consensuadas para el tratamiento de la THH, incluidos sus problemas hemorrágicos.95

Secuelas hemodinámicas En pocos casos, los hemangiomas pueden demostrar un flujo alto transitorio (hasta que sufren una involución significativa), imitando así a las MAV. Los hemangiomas con flujo alto suelen localizarse con frecuencia en el hígado. Estas lesiones pueden dar lugar a una morbilidad significativa con insuficiencia cardíaca de gasto alto. Los hemangiomas extrahepáticos, que tienden a desarrollar un componente de flujo alto, comprenden aquellos que afectan a la glándula parótida, el brazo, la pared torácica, el cuero cabelludo y (pocas veces) el labio superior. Estas lesiones parecen comportarse como hemangiomas arterializados de forma transitoria. Durante este tiempo, los pacientes pueden tener un cuadro con retraso del crecimiento, precordio hiperdinámico, taquicardia, pulso saltón con una presión diferencial aumentada y vibración o soplo sobre el hemangioma. Estos hallazgos deben alertar al médico responsable para que monitorice el estado hemodinámico de estos pacientes mediante una exploración física cuidadosa y frecuentes evaluaciones de seguimiento. Los hemangiomas del tipo HCIR pueden tener un flujo arterial diagnosticado antes o después del nacimiento. En general, una minoría de los pacientes presentan un estado con un gasto cardíaco alto que exige una intervención, incluidos diuréticos, fármacos inótropos o una embolización.

Aspectos ortopédicos Los aspectos ortopédicos asociados a las anomalías vasculares son los que se relacionan con las discrepancias en las medidas de las extremidades (p. ej., longitud de la extremidad, hipertrofia, atrofia, macrodactilia, polidactilia, gigantismo), la escoliosis y otros problemas ortopédicos menos frecuentes (p. ej., deformidades del pie y la mano, anomalías articulares). Las discrepancias en la longitud de las extremidades pueden asociarse a astenia del cuádriceps, dolor en la cadera o la zona lumbar o escoliosis secundaria. Se recomienda evaluar de forma seriada a intervalos regulares la longitud de las extremidades y la edad ósea. Las intervenciones son los elevadores del calzado o la epifisiodesis (cierre quirúrgico de la placa de crecimiento) en las discrepancias más modestas; sin embargo, en las discrepancias que se prevean mayores de 5 cm o en los pacientes que ya han alcanzado la madurez esquelética, el acortamiento y el alargamiento de la extremidad son las únicas opciones que quedan para igualar la longitud de las extremidades.96 La macrodactilia y el gigantismo pueden causar problemas funcionales y dificultades para ajustarse el calzado. Las opciones terapéuticas son el calzado a medida, la resección de rayos o dedos en la macrodactilia de los dedos de las manos o los pies, las intervenciones de reducción de volumen y la amputación en casos de hipertrofia que no responden a otras medidas.96 Estas intervenciones consisten en la extirpación de la grasa subcutánea y del rayo, la extirpación de uno o más metatarsianos y de las falanges asociadas. Los pacientes con anomalías vasculares también pueden presentar contracturas articulares debido al efecto masa producido por la lesión. La fisioterapia con ejercicios de estiramiento puede ser adecuada para aliviar los síntomas; sin embargo, puede precisarse la escleroterapia directa con o sin extirpación quirúrgica.

Aspectos ginecológicos en las pacientes con malformaciones vasculares Algunas mujeres con anomalías vasculares tienen una menorragia tan intensa que se someten a una histerectomía. Además, el embarazo no se ve a menudo como una opción en las mujeres con anomalías vasculares

graves de las extremidades inferiores debido a la exacerbación de la tumefacción de la pierna, el dolor y la hemorragia por el aumento de presión de un útero grávido. Los cambios fisiológicos normales del embarazo son el aumento del volumen plasmático y del gasto cardíaco, el aumento de la presión venosa, el edema en la pierna y la estasis venosa. Además, durante el embarazo hay 5,5 veces más riesgo de tromboembolia; este riesgo aumenta en las pacientes con anomalías vasculares, que ya tienen un riesgo protrombótico aumentado. El mayor riesgo de la trombosis con los anticonceptivos orales limita las opciones de estas pacientes para la anticoncepción. Este es un problema cuando se consideran los anticonceptivos orales para tratar la dismenorrea u otros problemas ginecológicos.97 El embarazo en las mujeres con anomalías vasculares, especialmente en las extremidades inferiores, puede causar problemas únicos relacionados con los cambios hormonales y la compresión de estructuras venosas por el útero aumentado de tamaño. Los datos preliminares indican que el riesgo de complicaciones obstétricas, especialmente de preeclampsia y de acontecimientos trombóticos, es mayor en las mujeres con anomalías vasculares de las extremidades inferiores.83 Se recomienda que el embarazo lo dirija un ginecólogo consciente de estos riesgos. El tratamiento con inyecciones diarias de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante el embarazo puede evitar algunas complicaciones protrombóticas.97 Además del embarazo, otros cambios hormonales, como los asociados a la pubertad (en hombres y mujeres) o del ciclo menstrual, pueden presentar un mayor riesgo de trombosis dentro de las lesiones vasculares que exijan una intervención médica con anticoagulantes.

Aspectos psicosociales A pesar del curso clínico benigno de los hemangiomas infantiles en la mayoría de los pacientes y la tendencia de estas lesiones a involucionar de forma espontánea, las familias de los pacientes sufren con frecuencia estrés relacionado con las interacciones sociales y la asistencia médica.98,99 Tanner et al. realizaron entrevistas a los padres de 25 niños (5 meses a 8 años de edad) con hemangiomas faciales.100 Encontraron una gran variabilidad de sentimientos de los padres respecto a la lesión. Sin embargo, el apoyo de la familia parecía un factor importante para afrontarlo. Las interacciones con extraños eran la principal fuente de estrés en la mayoría de los casos. Oster estudió las interacciones entre la madre y el niño, comparando las expresiones faciales en los lactantes con anomalías faciales (incluidas anomalías vasculares) y los controles, y demostró que los lactantes afectados eran capaces de mantener una comunicación emocional eficaz con una amplia variedad de expresiones faciales.101 Los primeros estudios realizados por este investigador reconocieron el papel de la emoción materna en una comunicación afectiva. El contacto con familiares estables (p. ej., miembros de la familia, amigos, preescolares) parecía ser menos estresante. Muchas familias no se sentían satisfechas con la asistencia médica por dos razones: 1) pla­ nes de tratamiento imprecisos, que son inherentes a la naturaleza de muchos hemangiomas, y 2) lo que los padres percibían como insensibilidad por parte de los médicos. Williams et al. evaluaron el perfil psicológico de los niños con hemangiomas y de sus familias en un estudio distribuido a padres de niños con hemangiomas. Los resultados señalaron que las familias, en lugar de los lactantes, experimentaban estrés emocional y psicológico.102 El contacto con otras familias que están pasando o han pasado por la misma experiencia capacita a las familias a ver la luz al final del túnel de este trastorno curable. En este sentido, los grupos de apoyo local para familias organizados en algunos centros médicos, así como las redes de apoyo nacionales y las reuniones, cada vez proporcionan más la estabilidad necesaria a las familias y a los pacientes. El estrés psicosocial relacionado con el linfedema lo ha revisado Ridner.103 Aunque el foco de esta revisión es sobre todo el de los pacientes con linfedema secundario relacionado con el cáncer, el asunto se aplica a pacientes con anomalías vasculares y también con linfedema. Internet ha ayudado mucho al intercambio de información, así como a la posibilidad de conectar entre sí a familias y médicos (tabla 64-5). A medida que el campo se hace más familiar, pacientes mayores que tuvieron hemangiomas cuando eran lactantes y niños se convierten en modelos, al publicar sus experiencias y hablar en reuniones, lo que refuerza un resultado optimista. Además, los pacientes adultos con malformaciones vasculares están estableciendo contactos con pacientes más jóvenes.

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Tratamiento de los hemangiomas Se recomienda una observación prudente en la mayoría de los hemangiomas, siempre que no haya un peligro inminente asociado a la lesión. Disponemos en la literatura médica de varias revisiones y guías para el tratamiento.86,120 El láser de colorante pulsado de lámpara de flash es una opción terapéutica en algunos hemangiomas cutáneos, especialmente en la primera fase. A través de una fototermólisis selectiva, el láser de colorante pulsado de lámpara de flash destruye selectivamente los vasos dérmicos superficiales mientras respeta el tejido de alrededor.121-125 El tratamiento con láser de colorante pulsado también puede ser un medio eficaz de tratar los hemangiomas ulcerados, aunque esto sigue siendo discutido. Más adelante se expone información adicional sobre el tratamiento con láser de los hemangiomas subglóticos. Antes, los corticoesteroides eran el medicamento más usado en los hemangiomas proliferativos que necesitaban una intervención médica. Junto a los informes que apoyaban su uso126,127 se muestra preocupación por efectos adversos indeseables como la hipertensión arterial, el seudotumor cerebral y la neumonía por Pneumocystis carinii,128-130 así como la despigmentación del iris, el retraso del crecimiento, la supresión suprarrenal, la celulitis y la oclusión de la arteria retiniana con su administración intralesional.85,131-135 El tratamiento con esteroides ha sido sustituido por el propranolol oral, un b-bloqueante no selectivo. En el 2008, Leaute-Labreze et al. observaron por casualidad un efecto espectacular del propranolol como tratamiento del hemangioma infantil proliferativo.136 Dos pacientes a los que se trató con corticoesteroides orales presentaron problemas cardíacos que exigieron tratamiento con propranolol. Una mejora inmediata de los hemangiomas llevó a un estudio piloto que confirmó esta observación perspicaz. Esto ha revolucionado la terapia del hemangioma infantil que precisa tratamiento y desde entonces se han publicado varios artículos, y la mayoría demuestra su eficacia.137-141 Se ha observado que los b-bloqueantes tópicos catalizan la involución de los hemangiomas superficiales.142,143 Los efectos adversos son la frialdad de las extremidades, los síntomas digestivos, la hipotensión y la bradicardia, con casos infrecuentes pero significativos de hipoglucemia.144-146 El medicamento debe suspenderse durante las enfermedades intercurrentes asociadas a una menor ingestión oral y/o síntomas respiratorios, así como antes de cualquier intervención que exija el ayuno del niño.147 Se está investigando el mecanismo de la involución inducida por el propranolol. La inhibición de: 1) la proliferación (a través de la parada en G0/G1 del ciclo celular) y la movilidad quimiotáctica y la diferenciación de las CE cultivadas, y 2) la fosforilación inducida por el VEGF de VEGFR2 y otras vías relacionadas con la angiogenia las demostraron Lamy et al.148 Itinteang et al. identificaron la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y el receptor 2 para la angiotensina (ATR2) en las células del hemangioma proliferativo e indicaron un efecto inducido por el propranolol sobre el sistema de la renina-angiotensina de los hemangiomas infantiles proliferativos,149 como se muestra en la figura 64-17. Otros posibles mecanismos implicados en la vasoconstricción son la reducción de la liberación de óxido nítrico (NO), la inhibición inducida por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) de la proliferación de las CE inducida por VEGF y el factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) b o la inducción de la apoptosis.150,151 Los hemangiomas ulcerados pueden responder al propranolol oral;152 sin embargo, se ha usado el tratamiento local con varios medicamentos. El PDGF recombinante ha sido eficaz en los hemangiomas ulcerados, pero un aviso en caja negra que asegura una mayor incidencia de muertes por cáncer en pacientes adultos que usaron tres o más envases de este medicamento limita su uso (http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmedhealth/PMH0001057).92,93 Se incluyen en las revisiones mencionadas antes varias combinaciones de tratamientos locales y sistémicos de los hemangiomas ulcerados. Los antibióticos tópicos o sistémicos pueden estar aconsejados en los hemangiomas ulcerados sobreinfectados. También pueden ser necesarios analgésicos tópicos y/o sistémicos, así como sustancias hemostáticas (p. ej., Kids QR Powder) para la hemorragia. Un estudio realizado por Lapidoth et al. demostró que la aplicación tópica de eosina, un pigmento trifenilmetano usado tradicionalmente como antibiótico tópico y para el tratamiento de la dermatitis del pañal, aceleraba la curación del hemangioma ulcerado. Los estudios de laboratorio han demostrado la supresión

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UCSF Vascular Anomalies Program

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Vascular Birthmarks Foundation

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Neoplasias malignas En los pacientes con anomalías vasculares pueden surgir neoplasias malignas secundarias relacionadas con el tratamiento que se deben a la radiación o la quimioterapia. Pueden aparecer el adenoma tiroideo, el carcinoma tiroideo, el angiosarcoma o el cáncer de mama en los pacientes que han recibido radioterapia (un tratamiento caduco) por hemangiomas cutáneos en la lactancia.104-106 Se produjo una leucemia mielocítica aguda en un caso de hemangiomatosis grave tratado con múltiples fármacos entre los que estaba la quimioterapia.107 Las neoplasias malignas como el fibrosarcoma infantil, el hemangiopericitoma, el rabdomiosarcoma, el glioma, el neurofibroma, el neuroblastoma, la leucemia y el linfoma en los lactantes pueden simular hemangiomas benignos de la infancia. 108-117 Una anamnesis y/o una exploración física atípicas o una masa dura fija inmóvil deben alertar a los médicos para que obtengan una confirmación histológica del diagnóstico. Se ha descrito la hemangiomatosis cutánea concomitante al hemangioendotelioma hepático infantil del tipo 2 (angiosarcoma).118 Otros casos publicados son aquellos de angiosarcoma en la fase adulta que surgen de lugares en que hubo hemangiomas o malformaciones vasculares,119 así como un caso de linfoangiosarcoma hepático metastásico en un niño con múltiples malformaciones capilares-linfáticasvenosas benignas cutáneas y viscerales.108 También puede observarse una frecuencia superior de neoplasias malignas en adultos jóvenes con síndromes de hamartomas PTEN y síndrome de Mafucci.

Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

TABLA 64-5 Recursos en Internet para pacientes y médicos PROGRAMA

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Tratamiento de las malformaciones vasculares

Capítulo 64 FIGURA 64-17  Modelo propuesto del mecanismo de acción del propra­ nolol mediante el efecto sobre el sistema renina-angiotensina en la proli­ feración y diferenciación de la célula endotelial (CE) del hemangioma. Se ha observado que los hemangiomas proliferativos expresan la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y el receptor 2 para la angiotensina (ATR2). Los lactantes prematuros, los sujetos de raza blanca y las mujeres (grupos con predilección por los hemangiomas) tienen las mayores concentraciones de renina, lo que contribuye a la producción de Ang II. El propranolol, al inhibir la producción renal de renina, bloquea este proceso. CE, célula endotelial; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. (Tomado de Itinteang T, Brasch HD, Tan ST, Day DJ: Expression of components of the reninangiotensin system in proliferating infantile haemangioma may account for the propranolol-induced accelerated involution. J Plast Reconstr Aesthet Surg 64:759–765, 2011; usado con autorización.)

del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la angiotensina (Ang II) en CE cultivadas.94 Otros fármacos son imiquimod tópico,90,91 IFN y vincristina. El interferón a se usó en los años noventa, con mejora de los hemangiomas peligrosos, pero su uso se ha desechado, sobre todo por su posible neurotoxicidad. 153-155 La vincristina se ha usado en los hemangiomas problemáticos, pero la necesidad de un acceso intravenoso (i.v.) y sus posibles efectos tóxicos limitan su uso en los hemangiomas no complicados.156 Lazaridou et al. publicaron recientemente el tratamiento de seis pacientes con lesiones vasculares superficiales con tacrolimús o pimecrolimús tópico, inhibidores de la calcineurina.157 Aunque los casos se presentan como hemangiomas en función de la edad de los pacientes, los resultados y las fotografías, algunos de ellos podrían haber tenido malformaciones vasculares. La calcineurina activa al factor nuclear del linfocito T activado citoplásmico (NFATCA), lo que lleva a la expresión de la interleucina (IL) 2 y a la activación del linfocito T. Los inhibid­ores de la calcineurina bloquean esta vía de activación. El gen de la región crítica del síndrome de Down 1 (DSCR1) proporciona una inhibición por retroalimentación endógena de la vía de señales de NFAT mediada por la calcineurina/VEGF en las CE.158,159

Cirugía Las indicaciones quirúrgicas y el momento de su realización en los hemangiomas siguen siendo discutidos. Algunos cirujanos prefieren la cirugía hasta que el hemangioma haya sufrido una involución sustancial, con el argumento de que la intervención será menos compleja y obtendrá mejores resultados estéticos. Otros cirujanos aconsejan una intervención temprana para evitar posiblemente complicaciones médicas o evitar el estrés psicológico del paciente y/o de la familia. En cualquier caso, una estrategia bien planificada con decisiones terapéuticas médicas, quirúrgicas y con láser expuestas entre médicos multidisciplinares puede proporcionar excelentes resultados. 160-171 En este capítulo no se exponen las técnicas quirúrgicas.

Debido a que las malformaciones vasculares representan un trastorno más crónico y disponemos de menos tratamientos específicos para ellas, a menudo se utiliza un abordaje más orientado al apoyo (v. tablas 64-2 y 64-3). La regla general es: «Si no está roto, no lo arregles». Si no hay síntomas clínicos, la observación alerta suele ser adecuada. Los pacientes con malformaciones vasculares venosas (v. fig. 64-12) experimentan a menudo episodios dolorosos –esto ocurre a menudo junto a un flebolito o coágulo local–. El tratamiento con ibuprofeno suele ser suficiente. La hemorragia por ampollas cutáneas puede responder a la cauterización con láser. La hemorragia más grave de la vía genitourinaria puede exigir un abordaje combinado con embolización guiada con angiografía, láser o escleroterapia. Las grandes trombosis sintomáticas pueden requerir anticoagulación, como la coagulopatía asociada a los casos graves. Marimastat, un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz (MMP), proporcionó alivio sintomático y revirtió la destrucción ósea en un niño con MAV intraóseas.172 El estudio clínico Safety and Efficacy Study of Sirolimus in Complicated Vascular Anomalies está evaluando la eficacia y la seguridad del inhibidor de la diana en el mamífero de la rapamicina (mTOR) en el tratamiento de los niños y adultos jóvenes diagnosticados de anomalías vasculares complicadas (http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00975819). A los pacientes con anomalías arteriales y venosas se les debe advertir sobre los desencadenantes. Las anomalías vasculares quiescentes pueden hacerse problemáticas debido a un traumatismo local, infecciones o fluctuaciones hormonales como la pubertad, la menstruación y el embarazo. Estos cambios suelen manifestarse en forma de un aumento de la plenitud de la malformación así como dolor. La etiología de estas dificultades no se conoce del todo, pero en el marco de origen hormonal es probable que se relacione con la estimulación hormonal de los receptores de superficie de la CE. El uso de anticonceptivos hormonales puede dar lugar a trombosis indeseables y/o dolor, por lo que se aconsejan medios alternativos de anticoncepción. Las malformaciones linfáticas se encuentran entre los casos más frustrantes encontrados. La evaluación de los pacientes con linfedema conlleva la exploración física y los estudios radiológicos, incluida la linfogammagrafía para el estudio de la afectación de la extremidad. Las alteraciones linfáticas que afectan a la boca y el tubo digestivo tienden a la infección, de modo que los pacientes con malformaciones linfáticas en estos lugares pueden mejorar con una higiene oral persistente y, en ocasiones, la rotación de regímenes antibióticos profilácticos. Las malformaciones linfáticas microquísticas de la cabeza y del cuello pueden responder bien a la escleroterapia (doxiciclina, bleomicina, picibanil), la cirugía o un enfoque combinado.173 El picibanil (OK-432) es una sustancia esclerosante derivada de una cepa de baja virulencia de Streptococcus pyogenes. Un estudio multicéntrico prospectivo sin asignación aleatoria demostró la eficacia del picibanil en el tratamiento de las malformaciones linfáticas cervicofaciales macroquísticas y otros informes corroboraron estos resultados.174-176 Importantes avances en la embriología y la biología de los vasos linfáticos han proporcionado nuevos datos sobre el potencial terapéutico de la linfoangiogenia con factores de crecimiento linfoangiógenos (p. ej., VEGF-C).177,178 El tratamiento suele ser de apoyo, con cuidado higiénico de la piel, escleroterapia cuando sea posible, fisioterapia descompresora completa con bandas de compresión y compresión neumática intermitente (CNI).179,180 Rockson y Mayrovitz proporcionan revisiones detalladas de estos tratamientos.181,182 Hasta la fecha, la intervención farmacológica (aparte de los antibióticos cuando están indicados) no ha sido fructífera. La liposucción para el linfedema ha tenido éxito en algunos pacientes con una enfermedad recalcitrante.183 A partir de estudios de laboratorio pueden surgir futuros tratamientos moleculares, como aquel que demostró que el VEGF-C, un factor de crecimiento linfático, mejoraba el linfedema en un modelo de ratón.184 Agradecimientos El autor extiende su gratitud a los pacientes con anomalías vasculares y a sus familias, así como al personal del Vascular Birthmark Institute de New York, el Institute for Reconstructive Surgery y al Stephen D. Hassenfeld Children's Center.

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Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

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Capítulo 64  Anomalías vasculares periféricas, malformaciones y tumores vasculares

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