Manual de Antibióticos

ENERO DE 2011

MM manual de antibiÓticos

ÍNDICE DE PARTICIPANTES Coordinador de la edición Dr. Ernesto Calderón Jaimes Infectólogo Pediatra Jefe del Laboratorio de Inmunoquímica y Biología Celular del Hospital Infantil de México Federico Gómez

Dr. Antonio Arista Viveros Infectólogo Pediatra

Dr. Carlos Hermida Escobedo Médico Internista Infectólogo

Dr. Marte Hernández Porras Infectólogo Pediatra Médico Adscrito al Departamento de Infectología del Instituto Nacional de Pediatría

Dra. Guadalupe Miranda Novales Infectóloga Pediatra Unidad de Investigación del Hospital de Pediatría CMN Siglo XXI. IMSS

Dr. Demóstenes Gómez Barreto Infectólogo Pediatra Investigador C de los Institutos de Salud

Dr. Sarbelio Moreno Espinosa Infectólogo Pediatra Jefe del Departamento de Infectología, Hospital Infantil de México Federico Gómez

Dra. Mercedes Macías Parra Infectóloga Pediatra Médico Adscrito al Departamento de Infectología del Instituto Nacional de Pediatría

Dra. Patricia Saltigeral Infectóloga Pediatra

Dr. Luis Xóchihua Díaz Infectólogo Pediatra Dr. José Luis Fuentes Allen Médico Internista Infectólogo

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Dr. Alfredo Morayta Ramírez Médico Pediatra Neonatólogo Infectólogo Jefe de Infectología Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. ISSSTE Dr. Fortino Solórzano Santos Infectólogo Pediatra Director Médico del Hospital de Pediatría CMN Siglo XXI. IMSS

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Robert T. Lund 1918-1988 Augusto Peruggia Bissonetti 1926-1998 Director Marcelo Peruggia C. Coordinadora Corporativa Mayte Vega Fernández Vega Coordinadora Editorial Ma. Cristina Mendoza Mejía Redactor J. Gabriel González G. Diseño Gráfico Mauricio Morales Salcedo Captura Nancy A. Camacho Mina Corrección Silvia Solís Bernal Elías D. Briseño Estrada Producción Claudio Peruggia C. Tomás López Santiago Sria. de Dirección Caridad Ortiz Asesoría Médica Dr. Javier Rovalo Dr. Manuel Suárez del Real Promoción Publicitaria Marcos Lazcano V. Ricardo García Ch.

Corresponsales Argentina: Eliseo Castiñeira de Dios Patricia A. Lorenzo Oscar Jadzinsky Brasil: Lic. Ignacio Cortés Ramos EU: Europa: Marcela Mahr Tomás Zamoyski

Comité Consultivo Editorial Dr. Óscar Jorge Comas Rodríguez Dr. Fernando Martínez Cortés Dr. Federico Ortiz Quezada Dr. José Sanfilippo y Borrás Dr. Carlos Viesca Treviño

Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr.

Consejeros Fundadores Victorio de la Fuente Narváez Mario González Ulloa Eduardo López del Paso Carlos MacGregor S. N. Jesús Noyola Héctor Quijano Méndez Francisco Valdez la Vallina

MÉDICO MODERNO es una publicación mensual, producida y comercializada por Grupo Percano de Editoras Asociadas, S.A. de C.V., Rafael Alducin No. 20, Col. Del Valle, C.P. 03100 México, D.F. Teléfono: 5575 96 41, Fax 5575 54 11. Editor: Claudio Peruggia C. MÉDICO MODERNO se reserva todos los derechos, incluso los de traducción, conforme a la Unión Internacional del Derecho de Autor. Para todos los países signatarios de las Convenciones Panamericana e Internacional del Derecho de Autor, queda prohibida la reproducción total o parcial, por cualquier sistema, sin autorización por escrito del editor. El contenido de los artículos es responsabilidad exclusiva de los autores y no refleja necesariamente el punto de vista de los editores. Autorizada por la Dirección General de Correos con permiso No. PP09-0229, características No. 228451122. Licitud de contenido No. 1/432 “94”/ 10293 y licitud de título No. 8057. Reserva de Derechos al uso Exclusivo del Título No. 2896/94. Impresa en México por Compañía Impresora El Universal, Allende 176, Col. Guerrero, Tel. 51-1701-90. Distribuida por SEPOMEX y por MAC Comunicación e Imagen, S.A. de C.V. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial con registro No. 2797. Tiraje: 31,000 ejemplares mensuales, certificado por BDO Hernández Marron y Cia., S.C. Contadores Públicos y Consultores. e-mail: [email protected] http: www.percano.com.mx

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Contenido Diseño de portada:

Bárbara Gentil

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Aproximaciones al lector

Introducción El diagnóstico y el tratamiento antimicrobiano de las infecciones comunes, en la práctica clínica diaria, están basados en apreciaciones subjetivas. La decisión final para el uso de un esquema antibiótico es empírica, se respalda con el diagnóstico, el conocimiento epidemiológico, la potencial etiología y la susceptibilidad antimicrobiana del patógeno sospechado. Muchos de los eventos infecciosos estacionales son virales, la decisión de utilizar un antibiótico toma menos tiempo que explicarle al paciente porqué no debería prescribirse un antimicrobiano. En la mayoría de los casos, la evaluación tanto del diagnóstico como del tratamiento prescrito se basa exclusivamente en la respuesta clínica. La resistencia entre los diferentes patógenos gram-negativos y gram-positivos, ha llegado a tal magnitud que se considera como un problema de salud pública, lo cual ha conducido a las autoridades a establecer medidas de control para el uso de antibióticos. Ante esta realidad: ¿Qué tan urgente se debería actuar? …. Ahora. Al final de esta primera década del tercer milenio, el ejercicio de la medicina hace imperativo un sistema de educación continua, que refuerce y respalde la toma de decisiones en la atención de los pacientes bajo responsabilidad médica. Las regulaciones internacionales para la práctica médica, pretenden reducir al mínimo las acciones empíricas y temerarias, sancionando los errores por omisión, desconocimiento o exposición a riesgos innecesarios. Después de la primera impresión del “Manual de Antibióticos”, en Médico Moderno hemos decidido hacer este nuevo esfuerzo, con el objetivo de mantener actualizado a nuestro lector sobre los aspectos más sobresalientes de la terapéutica antimicrobiana, así como

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una perspectiva sobre las indicaciones precisas que tienen como apoyo el consenso internacional. La presencia, progresivamente creciente de resistencia bacteriana, se ha constituido en un problema que cada día se hace más complejo y demandante, baste aquí mencionar la enorme presión que representan las infecciones ocasionadas por cocos gram-positivos como Staphylococcus aureus y los Staphylococcus coagulasa negativa meticilino resistentes, Streptococcus pneumoniae con resistencia múltiple a muy diversos fármacos, además de la penicilina natural, Enterococcus faecium vancomicin resistente, Streptococcus pyogenes resistente a los macrólidos y algunos otros estreptococos como los viridans. Claro que los gérmenes gram-negativos como las enterobacterias y Pseudomonas spp., no han dejado de manifestar su variada resistencia a diferentes antimicrobianos, ensombreciendo así las perspectivas de solución de las infecciones tanto las adquiridas en la comunidad como en los pacientes hospitalizados. Llama fuertemente la atención, el repunte de la frecuencia de las bacterias gram-negativas que rebasan a las gram-positivas y que como agregado tienen mayor gravedad en los cuadros clínicos. Baste mencionar el panorama actual con el epígrafe ESKAPE, que representa Enterococcus faecalis y faecium, Staphylococcus aureus y coagulasa negativa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Clostridium spp. y otras enterobacterias. Todas las cuales tienen en común, su resistencia múltiple a los fármacos convencionales. La presión que ejerce la comunidad médica para disponer de nuevos fármacos que le permitan contender con las resistencias bacterianas, no se ha acompañado de nuevas moléculas, es así que los “nuevos” productos

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MM manual de antibiÓticos son simplemente cambios en el prototipo tales como cefditoren, una cefalosporina de tercera generación que no aporta nada espectacular comparada con las anteriores; un carbapenem como doripenem, cuyo uso se limita en adultos en infecciones graves de piel y tejidos blandos por Staphylococcus aureus que expresa resistencia múltiple, oxazolidina, daptomicina y tigeciclina, limitados para uso en infecciones sumamente graves principalmente por Staphylococcus aureus, que desde hace más de cinco años que se encuentran en el mercado, no han aportado realmente el beneficio que se esperaba y por lo contrario, la resistencia sigue en aumento. A medida de que se hace un uso inadecuado e incluso abusivo de los antimicrobianos, la respuesta de los diferentes patógenos no se hace esperar y ahora se tiene resistencia por la presencia de nuevas betalactamasas como la Amp-B-lactamasas, resistente a todo menos a carbapenem; metalobeta-lactamasas, resistente a todo menos a monobactam; betalactamasas de espectro extendido, resistentes a todo menos a monobactam y cefalosporinas de tercera generación; oxacilinasas, resistentes a todo menos a carbapenem o las Klebsiella pneumoniae carbapenemasas, resistentes a todos los antimicrobianos betalactámicos. No es de extrañarse que ante la falta de nuevos antibióticos se explore la actividad de fármacos pasados como, TMP/SMX, polimixinas, colistín, lincocinamidas y tetraciclinas. Los cuales ciertamente pueden representar una opción en pacientes sumamente graves, en donde se acepta el riesgo potencial de toxicidad que ya se había superado. La utilización de fármacos antibióticos y quimioterápicos no está restringida a una determinada especialidad del ejercicio médico, ya que casi todas las disciplinas contemplan algunas enfermedades infecciosas como problema de sus pacientes, de tal manera que esto hace imperativo el lograr que el clínico se familiarice con ellos, por medio de la información concisa y una descripción sistematizada de aquellos fármacos en uso cotidiano, los de reciente introducción y los que en un futuro próximo pudieran agregarse.

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En este número hemos respetado esos principios, de tal manera que su contenido sea de utilidad a los diferentes niveles del ejercicio de la medicina, tanto para el estudiante de pregrado, como para el especialista que se ve en la necesidad de utilizar los antimicrobianos. Asimismo, deseamos recordar al lector, que esta información debe ser considerada como una guía general sobre el uso de antimicrobianos, en relación a la selección más adecuada, las dosis precisas, los intervalos apropiados, las diferentes vías de administración y los efectos colaterales indeseables, derivados del conocimiento de la absorción, difusión, metabolismo y excreción de estos fármacos. De ninguna manera pretendemos adoptar una conducta rígida y arbitraria. Por el contrario, es nuestro deseo que el contenido de este nuevo “Manual de Antibióticos” sea sencillo de entender y fácil de poner en práctica. En esta edición se han ampliado las listas de los antimicrobianos y sus formas farmacéuticas. La selección se realizó tomando en cuenta la ética profesional y prestigio de las empresas farmacéuticas. Igualmente hemos eliminado diversos productos que ya no se encuentran en el mercado nacional. En esta nueva presentación de la información, el lector comprobara que se ha mejorado de forma notable el contenido de cada uno de los fármacos tratados, se ha ampliado la información de farmacocinética, biodisponibilidad, toxicidad y biotransformaciones en cada grupo de fármacos, con el propósito de reducir al mínimo la administración de antimicrobianos sin una causa rígidamente justificada, la selección rutinaria de fármacos de amplio espectro, ya sean solos o asociados a otro antimicrobiano y a la prescripción profiláctica con un alto grado de empirismo. Se pretende comprometer a la comunidad médica en el uso racional y prudente de cada uno de los antimicrobianos seleccionados para recetar a sus pacientes. Dr. Ernesto Calderón Jaimes

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Aminoglucósidos

Estreptomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina y neomicina Por el Dr. Ernesto Calderón Jaimes

Definición Son antibióticos bactericidas que surgieron a partir del aislamiento de Streptomyces grisens. La estreptomicina fue el primer antibiótico eficaz contra el Mycobacterium tuberculosis (descubierto en 1942 por Waksman y Woodruff); sin embargo, el comienzo del tratamiento eficaz de infecciones por gram-negativos por medio de aminoglucósidos se dio con la aparición de la kanamicina en 1957, producto del Streptomyces kanamyceticus. Poco después se sintetizaron agentes más nuevos entre los aminoglucósidos activos contra Pseudomonas aeruginosa y se tornaron en los antibióticos estándar para gram-negativos.

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Grupo al que pertenece La estreptomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina y neomicina, pertenecen al grupo de los aminoglucósidos, agentes bactericidas de amplio espectro hacia gram-negativos. Fórmula Los aminoglucósidos presentan un anillo de aminociclitol (un ciclohexitol o inositol con grupo amino) junto con dos o más aminoazúcares, unidos por enlaces glucosídicos al anillo de aminociclitol. Farmacocinética Los aminoglucósidos son poli cationes altamente polares, hidrosolubles, no absorbibles en el tracto gastrointestinal cuando se administran por vía oral, debido a que son inhibidos en medios ácidos y cationes divalentes, por lo que su vía de administración es obligadamente intravenosa o intramuscular, aunque se prefiere la primera porque se alcanzan concentraciones séricas máximas de los 30 a 45 minutos después de terminar la administración intravenosa; cuando ésta es muy rápida, se incrementan las cifras máximas, pero hay mayor riesgo de ototoxicidad y bloqueo neuromuscular. Su unión a las proteínas plasmáticas es muy baja, por lo que hay excelente distribución a los tejidos. Penetran adecuadamente en el espacio interarticular, pleural, pericardio y en la cavidad peritoneal. Los niveles en el líquido de cavidades es similar a los que se encuentran en suero y se eliminan casi por completo mediante filtración glomerular, debido a ello, sus dosis deben ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.

Gentamicina R1 CH

R3

41

R4

R2 O 51 NH-R8

O

R5

HO

NH2

O O

HO

CH3

NH

Espectro primario El espectro de los antibióticos aminoglucósidos son gram-negativos: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter spp. y Pseudomonas aeruginosa. Espectro secundario Otras bacterias usualmente sensibles; sin embargo, no son una indicación formal: Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus spp. No se deben considerar a los aminoglucósidos antibióticos de primera línea para tratar infecciones estafilocócicas; son una opción ante infecciones por estafilococos con resistencia múltiple, a menos que se asocie con betalactámicos. Indicaciones Los aminoglucósidos están indicados en infecciones hospitalarias por gram-negativos como: septicemia, meningitis, neumonía grave de hospital, endocarditis, infecciones intraabdominales, pielonefritis aguda, artritis séptica, de preferencia asociados con un betalactámico; respecto a esto, también como tratamiento empírico en todo proceso infeccioso sin aislamiento del agente patógeno como septicemia y meningitis, así como en pacientes inmunocomprometidos. También en infecciones de la comunidad, siempre y

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cuando se fundamente el proceso infeccioso de predomino bacteriano gram-negativo. Mecanismo de acción En el espacio periplásmico de las bacterias gram-negativas se lleva a cabo un proceso de transporte activo que requiere de oxígeno y los aminoglucósidos necesitan de ese mecanismo de transporte activo para penetrar en la célula bacteriana, de manera que la actividad del aminoglucósido queda fuertemente inhibida en un medio anaerobio, lo que explica tanto su inefectividad contra este tipo de gérmenes, como su gran afinidad hacia las bacterias gram-negativas, más que las gram-positivas. Una vez que estos antibióticos penetran en la bacteria, se unen a las subunidades 30S y alteran la lectura del código genético en la traducción del ARN, con la consiguiente formación de proteínas anómalas, lo que impide la multiplicación de la bacteria (algunas de ellas son proteínas de membrana que, al incorporarse a la bicapa lipídica, introducen imperfecciones en su funcionamiento y estructura). Los aminoglucósidos, una vez unidos a su receptor (subunidad 30S ribosomal), no se disocian y esta propiedad irreversible de interrumpir la vía metabólica esencial, contribuye a su actividad bactericida, excepto la estreptomicina, que es

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MM manual de antibiÓticos uno de los bacteriostáticos más puros. Si algún otro antibiótico ha detenido previamente la función ribosómica, los aminoglucósidos no actúan. Mecanismo de resistencia Éstos pueden ser varios debido a que las bacterias gramnegativas aerobias utilizan el oxígeno. Las bacterias anaerobias son resistentes. El resto de los mecanismos de resistencia está mediado por plásmidos y pueden ocasionar alteración de la permeabilidad de la bacteria debido al cierre de porinas que impiden a los aminoglucósidos llegar a su receptor; cambios en los receptores proteicos ribosomales 30S, así como la producción de aminoglucosidasas, enzimas que inactivan a estos antibióticos: a) Aminotransferasa que acetilan a: gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina y neomicina. b) Adeniltransferasa que adenilan a: gentamicina, tobramicina amikacina, kanamicina y estreptomicina. c) Fosforiltransferasa que fosforilan a: gentamicina, kanamicina, neomicina y estreptomicina. Dosis y vías de administración Algunos aminoglucósidos, como la kanamicina, se usan muy poco debido a sus efectos tóxicos. El uso de tobramicina intravenoso e intramuscular ha caído en desuso, ésta y la neomicina, prácticamente se han dejado para uso tópico en gotas oftálmicas. Con mucho, los más utilizados son la gentamicina, amikacina y netilmicina. Las dosis deben ajustarse a cada fármaco. En adultos, la gentamicina se dosifica a 2mg/kg/día, lo que equivale aproximadamente a 160mg en dosis única por vía IM o IV. En niños 5-7 mg/kg/día, dosis cada 24 horas VI. Sólo en caso de tendencia hemorrágica se utiliza la vía endovenosa, diluyendo el fármaco y pasándolo lentamente en 15 a 30 minutos. No mezclar con otro tipo de soluciones a difundir. La amikacina se administra en adultos en dosis de 500-1500mg cada 24 horas vía IM, la dosis máxima para adultos es de 1.5g al día; en preescolares, 100-200mg cada 24 horas y la dosis

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estándar ponderal se calcula de 7.5 a 15.0mg/kg cada 24 horas. La netilmicina se dosifica en cantidades de 5 a 7 mg/ kg/día en una dosis única diaria. Sus características farmacológicas son semejantes a las de la gentamicina. Efectos secundarios Sus dos efectos adversos más graves son la ototoxicidad, que por lo regular es irreversible y la nefrotoxicidad. El daño coclear es más característico de la amikacina, debido a que se encuentran concentraciones de 15 a 20 veces más en oído que en plasma, lo que ocasiona que el órgano de Corti se descame hacia al interior; en tanto la lesión vestibular se observa más con el uso de gentamicina y tobramicina. El riesgo de lesión del VIII par craneal se acentúa cuando los aminoglucósidos se administran con diuréticos del tipo furosemide, manitol y ácido etacrínico. Todo esto da como evento final la presencia de hipoacusia, y trastornos del equilibrio. Los efectos tóxicos se inician después del tercer al décimo día de administración y se reducen de forma considerable cuando la dosis se aplica cada 24 horas. Todos los aminoglucósidos que se empleen por vía parenteral, incluso a las dosis recomendadas y en sujetos con funcionamiento renal normal, pueden provocar alteraciones del riñón, lo cual se evidencia por la presencia de proteinuria, cilindruria y hematuria, que nos hablan de mal pronóstico, sobre todo si se emplean por largo tiempo, pues puede presentarse la insuficiencia renal aguda. Sin embargo, si se suspende el tratamiento antes de esta eventualidad, se consigue la normalización de la función renal. Dicha alteración se debe a la acumulación del antibiótico en corteza renal y células tubulares a concentraciones de 5 a 50 veces mayores que en el plasma, ocasionando ruptura de lisosomas y de mitocondrias del epitelio tubular, el cual se descama y ocasiona disminución de la filtración glomerular. Interacciones medicamentosas Estos antibióticos, en general, no se deben utilizar con bacteriostáticos, por el riesgo de ocasionar antagonismo. No deben administrase junto con anfotericina B, carbenicilina, fosfomicina y heparina.

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Amoxicilina Por el Dr. Ernesto Calderón Jaimes

Definición: Antibiótico bactericida de amplio espectro, con excelente penetración, absorción y altos niveles de concentración hemáticos y tisulares. Grupo al que pertenece La amoxicilina es un antibiótico betalactámico, semisintético, que pertenece al subgrupo de las aminopenicilinas, ya que es un derivado del núcleo alfa amino p-hidroxibencil penicilina y cuenta con un radical amino (NH2) y un oxidrilo (OH) en la posición del benceno. Este último lo diferencia de las demás aminopenicilinas y le permite una mejor absorción, distribución y concentración tanto en tejidos como en sangre, y no requiere transformarse en ampicilina para ejercer su actividad biológica. Fórmula Su forma oral es una alfa amino p-hidroxibencil penicilina y la inyectable una sal sódica de alfa amino p-hidroxibencil penicilina. Farmacocinética La adición del radical oxidrilo en la posición del benceno, le permite a la amoxicilina una extraordinaria absorción en el tracto gastrointestinal, con o sin alimentos, en menos tiempo y más intensamente que la ampicilina. Las concentraciones de la amoxicilina son al doble o más de lo que se puede alcanzar con ampicilina a dosis equivalentes; las CMI y CMB superan al doble de las concentraciones necesarias para erradicar a las bacterias que ocasionan enfermedades respiratorias y renales, lo que explicaría la menor frecuencia de resistencia del Streptococcus pneumoniae.

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Espectro primario Es Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Moraxella catarrhalis, Listeria monocytogenes y Neisseria meningitidis. Espectro secundario Es Escherichia coli, Salmonella typhi, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, anaerobios, excepto B. fragilis. Indicaciones Primera elección. La amoxicilina está indicada en las infecciones comunes de vías respiratorias tales como: otitis media, faringoamigdalitis estreptocócica, sinusitis aguda, neumonía adquirida en la comunidad. En la enfermedad úlcero-péptica ocasionada por Helicobacter pylori, siempre y cuando se asocie amoxicilina con omeprazol, lansoprazol, pantoprazol o ranitidina. Segunda elección. Se ha utilizado en infecciones urinarias con éxito debido a las altas concentraciones que alcanza. Mecanismo de acción Para que la amoxicilina ejerza su mecanismo de acción, es fundamental que la bacteria se encuentre en pleno proceso de fisión binaria y en el caso de ésta, no es diferente, debe tener íntegro su anillo betalactámico, el cual al pasar a través de las porinas de la bacteria se fijará en sus sitios de acción, que son las proteínas presentes por debajo de la pared celular, conocidas como proteínas fijadoras de penicilina PBPs (por sus siglas en inglés Penicillin Binding Proteins). Éstas se encuentran comprometidas con la formación de la pared celular bacteriana. Su mecanismo de acción tiene lugar en la tercera fase de la síntesis de dicha pared celular al inhibir las

enzimas d-alanilcarboxipeptidasa y peptidoglican-transpeptidasa, impidiendo la formación de los enlaces cruzados en la síntesis de la pared celular bacteriana. Una vez que el antibiótico betalactámico ha actuado, la falta de eslabonamiento de los peptidoglicanos debilita la pared celular y forma un orificio provocando el estallamiento de la bacteria por la presión osmótica del exterior.

Amoxicilina OH

CH NH2

CO

NH

CH

CO

Mecanismo de resistencia Al igual que todos los betalactámicos, la amoxicilina es susceptible de ser inactivada por enzimas (betalactamasas) que serán capaces de hidrolizar el anillo betalactámico y transformarlo en un anillo penicilinoico sin actividad antibacteriana. Dichas enzimas por lo general son producidas por Haemophilus influenzae de 10% a 20%, Moraxella catarrhalis del 70% al 80%, Staphylococcus aureus 70%, y otras como Escherichia coli, Proteus mirabilis y Neisseria gonorrhoeae. De manera reciente se han detectado en la mayoría de las bacterias, en especial del Streptococcus pneumoniae resistente, de 6 a 8 tipos diferentes de PBPs denominadas 1a, 1b, 2a, 2b, 2x y 3 en donde los antibióticos betalactámicos pueden actuar. Hasta el momento, se sabe que estas proteínas tienen como función dar morfología y viabilidad a dichas células bacterianas, y también que las proteínas más importantes son las 2b y 2x pues además de dar forma a la bacteria, también en ese sitio sufre la alteración de la pared celular que ocasionará que estalle, ya que la mayoría de los antibióticos betalactámicos (penicilina, ampicilina, y algunas cefalosporinas) se unen principalmente a la 2b y 2x, y en forma mucho más débil a las demás, lo que favorece a las bacterias,

ya que por lo general sólo pueden ser agredidas por éstas dos vías. El mecanismo de resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina, es modificar o alterar la unión del antibiótico betalactámico a la PBP 2b y 2x. Sin embargo, la amoxicilina se une a todas las PBPs de la bacteria, lo que asegura la destrucción en la mayoría de los casos; de ahí la paradoja que haya poca resistencia del Streptococcus pneumoniae hacia esta sustancia. Dosis y vía de administración La amoxicilina cuenta con diferentes preCH3 S sentaciones: inyecCH C table, suspensión, CH3 cápsulas y tabletas. Se N CH COOH administra una toma cada 8 horas. Dosis ponderales: 40mg/kg/día para administración cada 8 horas, por 10 días. 50mg/kg/día para administración cada 12 horas, por 10 días. Para Streptococcus pneumoniae resistente se aumenta la dosis para poder saturar todas las PBPs de dicha bacteria y se recomienda: 90mg/kg/día, por 10 días. Efectos secundarios Al igual que todos los betalactámicos, la amoxicilina puede presentar reacciones de hipersensibilidad, reacciones gastrointestinales como nauseas, vómito y de forma ocasional diarrea. Puede haber elevación de las transaminasas TGO y TGP en aparencia sin consecuencias cuando se termina o se interrumpe el tratamiento. Interacciones medicamentosas Es conocido que el probenecid aumenta la concentración plasmática de amoxicilina. El alopurinol puede incrementar la probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas.

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Ampicilina Por el Dr. Marte Hernández Porras

Definición Antibiótico bactericida de amplio espectro, para administración oral, intramuscular o intravenosa, cada seis horas.

Grupo al que pertenece Es el primer antibiótico de un subgrupo denominado aminopenicilinas; un betalactámico que pertenece al grupo de las penicilinas, el cual, a diferencia de éstas, tiene un radical amino en su cadena natural. Su estructura química está compuesta por un anillo betalactámico, un anillo tiazolidínico y un grupo amino en la cadena lateral unida a la estructura básica de la penicilina, lo cual le confiere la capacidad para administrarse por vía oral, ya que es resistente a los medios ácidos; asimismo, es responsable del amplio espectro de la ampicilina. Fórmula Ampicilina sódica: C16 H18 N3 NaO4S=371.4 Ampicilina trihidratada: C16 H19 N3 O4 S, 3H20=403.5 Farmacocinética La ampicilina tiene cierta capacidad para resistir la inactivación del ácido gástrico; después de administrarse por vía oral, se absorbe en cantidades adecuadas. Es recomendable no administrarla junto con los alimentos y dosificarla 30 minutos antes de las comidas, debido a que la presencia de éstos puede disminuir la cantidad de absorción. Las concentraciones hemáticas máximas se alcanzan de 1 a 2 horas después de su administración por vía oral, y una hora después por vía intramuscular.

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Se distribuye ampliamente en el organismo y alcanza concentraciones terapéuticas en diversos líquidos y tejidos infectados. Una pequeña cantidad se difunde hacia el LCR —líquido cefalorraquídeo—, excepto cuando las meninges están inflamadas (meningitis). Aproximadamente, 20% se une a proteínas plasmáticas. Se elimina por orina en forma de ácido penicilinoico. La bacampicilina y la hetacilina son antibióticos que se transforman en el hígado en ampicilina para ejercer su acción bactericida. Se trata de análogos de la ampicilina, que ya no se comercializan en México. Espectro primario Es un antibiótico de amplio espectro. Gram-positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y algunos Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus no productor de betalactamasas. Cocos gram-negativos: Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae. Anaerobios gram-negativos: Bacteroides no fragilis. Espectro secundario Proteus mirabilis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Clostridium perfringens, Clostridium tetani y Shigella spp. Indicaciones La ampicilina se emplea en el tratamiento de diversas infecciones causadas por organismos sensibles que ocasionan: faringitis, amigdalitis y bronquitis por Streptococcus pyogenes; aun cuando se prescribe para el tratamiento de las infecciones respiratorias comunes como en las mencionadas, no es superior en eficacia a la amoxicilina. Asimismo en gastroenteritis, gonorrea, infecciones estreptocócicas perinatales, peritonitis, neumonía, septicemia,

fiebre tifoidea, infecciones en vías biliares y paratifoidea; infecciones del aparato respiratorio causadas por Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis que no sean productoras de betalactamasas. Salmonelosis, shigelosis e infecciones por Escherichia coli. En infecciones causadas por bacterias productoras de betalactamasas, la ampicilina puede administrarse con inhibidores de betalactamasas como sulbactam. También se puede administrar junto con un aminoglucósido, para incrementar la cobertura antimicrobiana. En este caso es recomendable administrar los antibióticos por separado. Mecanismo de acción Como todos los antibióticos betalactámicos, actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular de las bacterias en multiplicación. La ampicilina inhibe la última etapa de la unión cruzada en la producción de peptidoglicano, al no cerrarse la pared celular, la bacteria muere por presión osmótica. Mecanismo de resistencia Al igual que las penicilinas, la ampicilina puede ser inactivada por acción de las betalactamasas. Se observan variaciones geográficas en la incidencia de resistencias, pero la mayoría de estafilococos y algunas cepas de Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, N. gonorrhoeae, Salmonella y Shigella spp., resultan resistentes.

Interacciones medicamentosas Se ha descrito un incremento en la frecuencia de exantemas en pacientes que reciben ampicilina junto con alopurinol, pero no ha podido confirmarse. La absorción de ampicilina se reduce en individuos al tomar cloroquina de forma simultánea. Se recomienda no administrarla junto con macrólidos o sulfas por el riesgo de antagonismo. Dosis y vía de administración La ampicilina se administra de manera preferente por vía oral en forma trihidratada y el inyectable como sal sódica. Las dosis habituales en pediatría son de 100 a 200mg, por kilo de peso por día, en dosis divididas cada 6 horas, por 10 días. Las dosis de 200mg se utilizan en casos de infecciones graves. Para pacientes con peso mayor a 40kg y adultos, la dosis recomendada es de 500mg cada 6 horas, por 10 días. En el tratamiento de la gonorrea no complicada, 2g de ampicilina y 1g de probenecid en dosis única. La ampicilina se administra mediante inyección en adultos a una dosis habitual de 500mg cada 4 a 6 horas por vía intramuscular o por inyección intravenosa lenta, durante 3 a 5 minutos o en infusión. En el tratamiento de la meningitis, 2g vía IV cada 6 horas.

Ampicilina CH3

S CH NH2

CO

NH

CH

CH

C

CO

N

CH

Efectos secundarios Los más frecuentes son reacciones alérgicas como exantemas, por hipersensibilidad a la ampicilina. Ocasionalmente se puede presentar diarrea, náuseas y vómito, por lo general, tras la administración oral. También se ha descrito, de manera eventual, colitis pseudomembranosa.

CH3 COOH

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Carbapenems

Imipenem cilastatina, meropenem, doripenem y ertapenem Por el Dr. Demóstenes Gómez Barreto

Definición Los carbapenémicos son antibióticos bactericidas de amplio espectro, estructura betalactámica. El primero de ellos fue la tienamicina, identificado de un producto natural del Streptomyces cattleya, un hongo de tierra. Por su inestabilidad fue modificado por medios sintéticos hasta dar N-formimidoiltienamicina, cuyo nombre genérico es imipenem. Más tarde se sintetizaron más carbapenémicos como el meropenem, doripenem y recientemente el ertapenem, este último, por sus características farmacocinéticas y espectro antibacteriano, está diseñado para algunas infecciones de la comunidad sin germen aislado.

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Grupo al que pertenecen El imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem pertenecen al subgrupo de los carbapenémicos del grupo de las penicilinas, pero se diferencian de éstos por poseer un átomo de carbono en vez de un átomo de azufre en la posición uno, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 de carbono en el anillo pentámero o de cinco componentes. Farmacocinética La farmacocinética de los carbapenémicos, en particular la del imipenem, se complica porque es metabolizado por vía renal por excreción por parte de una dehidropetidasa I (DHP-I) en el borde “en cepillo” de las células de los túbulos renales, la cual hidroliza y rompe el anillo betalactámico como si fuese una betalactamasa, por lo que se le asoció a este fármaco, un inhibidor DHP-I llamado cilastatina a partes iguales, imipenem/cilastatina. La cilastatina bloquea DHP-I y mejora la recuperación del imipenem en orina de 60 a 75%, sin variaciones dentro del propio enfermo. El meropenem, doripenem y el ertapenem son más estables a DHP-I que el imipenem y pueden administrarse sin cilastatina. Todos los carbapenémicos son fármacos hidrosolubles, insolubles en lípidos. La solubilidad en agua difiere: el imipenem es apenas soluble y necesita 200ml para disolver 1g, en tanto que 1g de meropenem, se disuelve en 5ml de solvente. El imipenem cilastatina se aplica IV por goteo en volúmenes de 100 a 200ml o por vía intramuscular en ampolletas de 2ml con lidocaína al 1%, en tanto que el meropenem y ertapenem pueden inyectarse IM o IV rápida o goteo breve (15 a 30 minutos). Penetran fácilmente los compartimientos corporales periféricos y alcanzan

Carbapenems C

R

R

O

N

por Pseudomonas spp., solos o con aminoglucósidos. En especial el ertapenem está indicado en pacientes adultos con infecciones de moderadas a severas como tratamiento empírico ante la ausencia o dificultad para aislar al microorganismo, en aquellos con infecciones intraabdominales, neumonía adquirida de la comunidad, infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, en especial las del paciente diabético; infecciones urinarias complicadas y septicemia. Es muy útil en ginecología en enfermos que cursen con infección pélvica aguda, endometritis posparto, aborto séptico e infecciones posquirúrgicas.

COOH

altos niveles en líquido cefalorraquídeo, suero. Doripenem se administra IV. Todos los carbapenémicos tienen unión a proteínas <25%, y se eliminan por vía renal y en insuficiencia renal será obligada la modificación de la dosis. Puede eliminarse por diálisis. Espectro primario El espectro primario de los carbapenémicos son Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Haemophilus influenzae productores o no de betalactamasas; Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Clostridium spp. (excepto Clostridium difficile), Eubacterium, Peptoestreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, Enterobacter spp., Salmonella spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia enterocolitica y Serratia marcescens, además de prácticamente a todos los anaerobios. Indicaciones Primera elección. Los carbapenémicos son antimicrobianos extraordinarios que tienen su aplicación máxima en el tratamiento inicial y empírico de pacientes gravemente enfermos en donde se debe esperar la comprobación microbiológica para hacer una selección antimicrobiana. Infecciones nosocomiales ocasionadas por gérmenes multirresistentes, infecciones polimicrobianas, falla con otros antibióticos en las terapias intensivas, bacteriemia, neumonía y meningitis, infecciones mixtas con aerobios/anaerobios. En infecciones

Mecanismo de acción Los carbapenémicos actúan cuando la bacteria se encuentra en pleno proceso de fisión binaria y gracias a su pequeña molécula pasan a través de las porinas y tienen una afinidad muy marcada por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) específicamente y con mayor intensidad a las de bacterias gram-negativas, comprometidas con la formación de la pared celular bacteriana e interfieren en la tercera fase de la síntesis de dicha pared provocando un orificio y por diferencias osmóticas la bacteria se lisará. Mecanismo de resistencia Los carbapenémicos son muy resistentes a la hidrólisis de las betalactamasas y la excepción serían las que contienen zinc (carbapenemasas) y que son producidas principalmente por la

Xanthomonas maltophilia, Aeromonas hydrophila y en raras ocasiones otras especies bacterianas. Más raramente se ha observado impermeabilidad de la membrana externa para que no lleguen los carbapenémicos a su sitio de acción (PBPs) como en algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Dosis y vía de administración Los carbapenémicos que se administran por vía parenteral son: Imipenem/cilastatina tiene dos presentaciones para administrar a goteo lento intravenoso y para administración exclusivamente intramuscular con lidocaína. Frasco ámpula de 500mg IV lento cada 8 o 12 horas. La dosis en adultos puede fluctuar entre uno y cuatro g al día, dividido en tres o cuatro dosis al día. Niños: Menores de 40kg y lactantes: 15mg/kg/día dividido en cuatro dosis y la dosis diaria no debe ser mayor a 2g. No hay estudios suficientes para recomendar su uso en menores de tres meses.

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MM manual de antibiÓticos Meropenem. Presentaciones de 250, 500 y 1000mg con diluyente de solución salina al 0.9%. La dosis es de 500 a 1.0g IV lento, cada 8 horas. Niños: de tres meses a 12 años se recomienda 10 a 40 mg/kg/dosis por vía intravenosa cada ocho horas según el tipo y la gravedad de la infección. Doripenem. Presentación de 500mg en frasco ámpula, en perfusión de una hora. En infecciones graves, una perfusión de 4 horas puede ser más adecuada. Duración habitual del tratamiento de 5 a 14 días. Ertapenem. Tiene presentaciones con frasco ámpula de 1g para administración IV y frasco ámpula de 1g con lidocaína para administración intramuscular, cada 24 horas, que es la dosis a administrar a partir de los 13 años de edad y adultos. En niños: de 3 meses a 12 años es de 15 mg/kg/dosis, dos veces al día (sin exceder de 1 g/día). Efectos secundarios Los carbapenémicos pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre. Alteraciones hepáticas como elevación transitoria de transaminasas y rara vez aumento de la fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica. Dolor y flebitis en el sitio de la aplicación. El imipenem no se debe utilizar en meningitis, ya que tiene un potencial epileptógeno; sin embargo, el meropenem si se puede utilizar. El ertapenem no tiene evidencia de uso en infecciones del sistema nervioso central. Interacciones medicamentosas Se han reportado crisis convulsivas si se administra imipenem/cilastatina intravenosa y ganciclovir. Esto no se ha observado con el meropenem y ertapenem. Probenecid compite con carbapenémicos por la secreción tubular activa y por lo tanto inhibe la secreción renal, por lo que aumentan la vida media y eliminación de estos antimicrobianos.

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Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas y Sulfopenicilinas Por el Dr. Demóstenes Gómez Barreto Definición Aunque pertenecen a tres grupos diferentes, se les conoce como penicilinas antipseudomonas por su espectro tan específico contra la Pseudomonas aeruginosa. La primera carboxipenicilina fue la carbenicilina la cual aminoró en grado extraordinario la tasa de mortalidad en pacientes infectados por esta bacteria; desafortunadamente, al poco tiempo se observó una resistencia cada vez mayor no sólo a la Pseudomonas aeruginosa, sino a otras bacterias. Hace más de nueve años que dejó de comercializarse en México y por tal motivo ya no la mencionaremos en este resumen. Posteriormente, dentro de este mismo grupo surgió la ticarcilina sódica, sustancia que ahora sólo se encuentra disponible en asociación con un inhibidor de betalactamasas. El segundo grupo, las ureidopenicilinas, representada por la piperacilina, sólo se encuentra disponible en asociación con un inhibidor de betalactamasas, pues también salió del mercado. El tercer grupo, las sulfopenicilinas, está representada por la sulbenicilina disódica, que es la única que no se encuentra en asociación con inhibidores de betalactamasas, y está considerada como una penicilina antipseudomonas, la cual ya no se comercializa en México.

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Grupo al que pertenece Estos tres subgrupos contienen ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), por lo tanto son antibióticos betalactámicos; a la ticarcilina se le agregó un radical carboxilo, en el caso de la piperacilina, es un derivado piperazínico de la ampicilina, el cual es 10 veces más activo que las carboxipenicilinas y por último, la sulbenicilina, compuesto al cual se le agregó un radical sulfobencil en la cadena lateral para obtener este antibiótico. Farmacocinética La diferencia entre estos betalactámicos es el tiempo de absorción, distribución y actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Proteus mirabilis y Morganella, y al igual que la mayoría de los betalactámicos tienen buena absorción y distribución a piel, tejidos blandos y hueso. Su unión a proteínas plasmáticas es pequeña y su vida media es de un aproximado de 60 minutos para todas ellas. La diferencia en la eliminación reside en el contenido de sodio, ya que para las carboxipenicilinas es de 5mEq/g y el de las ureidopenicilinas de 2mEq/g, luego entonces, en pacientes con insuficiencia renal se alterará la eliminación y en pacientes pediátricos deberá tomarse en cuenta esta cantidad de sodio para evitar hipernatremia. La ticarcilina, piperacilina y la sulbenicilina cruzan la barrera hematoencefálica adecuadamente y lo hacen mejor cuando se encuentran las meninges inflamadas. Espectro Para la ticarcilina, Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo y Morganella spp. Para la piperacilina habrá que recordar que tienen mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis y Bacteroides spp.

Carbenicilina CH3

S C

C

N

C

C

COO

C

CH3 COO

N

C

Ticarcilina S C

C

N

C

C

C

N

CH3 C CH3

S

COO

COO

Piperacilina CH3

S C

C

N

N C

C

C

C

CH3 COO

C

N

CH

CH

C

CO

C

CH

N

N C 2H 5

Sulbenicilina CH3

S CH SO3H

CO

NH

CH3 COOH

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MM manual de antibiÓticos Para la sulbenicilina sódica, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Escherichia coli y Klebsiella spp. Debemos tomar en cuenta que la ticarcilina y piperacilina se han rescatado parcialmente del problema de la resistencia bacteriana al asociárseles con inhibidores de betalactamasas, lo que ha incrementado su poder y espectro antimicrobiano, pero también su costo. Indicaciones Infecciones severas por Pseudomonas aeruginosa como septicemias, infección de piel y tejidos blandos; infecciones respiratorias bajas, bronquitis y bronconeumonía hospitalaria; genitourinarias por Pseudomonas aerugino-

sa y Enterococcus spp., sepsis abdominal, osteomielitis, artritis séptica y del aparato reproductor femenino, tomando en cuenta que tanto las carboxipenicilinas como las ureidopenicilinas solas han presentado niveles altos de resistencia, es aconsejable utilizarlos con los inhibidores de betalactamasas ya mencionados. Mecanismo de acción Al igual que todos los antibióticos betalactámicos, son bactericidas que ejercen su mecanismo de acción sobre bacterias susceptibles en plena multiplicación, ya que atraviesan las porinas de la bacteria y se unen a las proteínas fijadoras de penicilina, llamadas PBPs (por sus siglas en inglés); éstas son proteínas comprometidas en la formación de la pared celular bacteriana que alteran la tercera fase de la formación de dicha pared e impiden el eslabonamiento de las cadenas de peptidoglicanos dejando orificios en la bacteria que por condiciones de osmolaridad entrará en proceso de lisis. Si se le asocia ácido clavulánico a la ticarcilina y tazobactam a la piperacilina, entonces el mecanismo de acción sería que el inhibidor de betalactamasas (clavulanato o tazobactam), se une a las betalactamasas de forma irreversible y permanente, bloqueándolas y permitiendo que el antibiótico acompañante (ticarcilina o piperacilina) ejerza su acción de la manera habitual, pero sin la interferencia de las betalactamasas.

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Mecanismo de resistencia Tanto las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas son semejantes en su vulnerabilidad a algunas betalactamasas, por lo tanto, no son activas en bacterias productoras como Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae y algunas cepas entéricas y en particular Escherichia coli, todas productoras de betalactamasas. Dosis y vías de administración La ticarcilina con ácido clavulánico es para pacientes mayores de 40kg y la dosis varía de 3 a 5g cada 6 horas por vía intravenosa. Para el caso de piperacilina con tazobactam, solo está indicada para pacientes mayores de 12 años de edad y se administran de 12 a 18g, divididos cada 6 horas por vía intravenosa. Efectos secundarios Alergia, anafilaxia, urticaria, broncoespasmo, edema laríngeo, eritema nodoso, dermatitis exfoliativa y rash maculopapular. Nefrotoxicidad, aumento de transaminasas, hipernatremia y hepatotoxicidad. Interacciones medicamentosas El probenecid aumenta la vida media y concentraciones sanguíneas de las penicilinas antipseudomonas. Puede aumentar el efecto de la heparina o cualquier medicamento que afecte la coagulación.

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Cefalosporinas Por el Dr. Ernesto Calderón Jaimes

Definición Todas las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos, basados sobre el compuesto “C” cefalosporínico descubierto como un componente menor de un complejo antibiótico producido por Cephalosporium acremonium, un hongo cultivado de un drenaje de alcantarillado. El interés inicial en el compuesto “C” cefalosporínico fue debido a su estabilidad hacia las betalactamasas del Staphylococcus spp. Las cefalosporinas de primera generación son antibióticos de espectro selectivo para cocos gram-positivos y tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre.

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Primera generación Antecedentes El grupo de antibióticos betalactámicos que más se ha diversificado y utilizado en la terapéutica antiinfecciosa es el de las cefalosporinas, a las cuales, por razones comerciales, se les ha clasificado de la primera a la cuarta generación. Las de primera generación son para grampositivos; las de segunda son más equilibradas y tienen acción sobre gram-positivos y negativos. Las de tercera y cuarta están más orientadas hacia gram-negativos. Al igual que la mayoría de los antibióticos betalactámicos tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre. A la fecha se han desarrollado más de 100 cefalosporinas semisintéticas, pero no todas han logrado sobrevivir. En esta revisión vamos a referirnos solo a las cefalosporinas que actualmente se usan en México.

Clasificación de las cefalosporinas que se venden en nuestro país

Primera Generación • Cefadroxilo *

Segunda Generación • Acetilcefuroxime *

• Cefalexina * • Cefradina * • Cefalotina

Tercera Generación • Cefpodoxima *

• Cefaclor * • Cefprozil* • Cefuroxima Sódica

Cuarta Generación • Cefepime

• Cefixima * • Ceftibuten * • Ceftriaxona • Ceftazidima • Cefotaxima • Cefditoren* • Cefdinir* * orales

Cefalosporinas de uso actual en México

Grupo al que pertenece Son antibióticos betalactámicos cuyo núcleo activo es el compuesto 7-aminocefalosporánico, a partir del cual, agregando cadenas laterales, se logran producir compuestos semisintéticos con mayor actividad antimicrobiana que el original. En México se comercializan actualmente: cefadroxilo, cefalexina, cefradina, cefalotina.

S C

R

1

7

Anillo de dihidrotiacina

Anillo de -lactam

N

O

R2 COOH

Sustituciones de R1 O

N N

N

N

Sustituciones de R2

CH2

N

Cefazolina

N

O

O

O

C

CH2OCNH2

Cefuroxima OCH3

H 2N

S

S

CH2

Cefazolina

OCH3

C

N

N

C

N

O

C

C

Cefotaxima Ceftriaxona

Cefuroxima Cefotaxima

N

S

CH3

Fórmula El compuesto “C” de las cefalosporinas es un componente betalactámico en el cual el anillo betalactámico está unido a un anillo “6”, denominado dihidrotiazina, en contraste con las penicilinas, en las cuales la unidad comparable es un anillo “5” de tiazolidina. Farmacocinética Los agentes orales son por lo general bien absorbidos después de los alimentos, con una biodisponibilidad mayor de 85%. La unión a proteínas no es alta por lo que en general, tanto las de vía oral como parenteral se distribuyen adecuadamente. Se excretan en altas concentraciones por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja. Tienen buena distribución, ya que atraviesan placenta, pero no pasan a LCR (líquido cefalorraquídeo), humor vítreo ni acuoso. Su vida media varía de 30 a 120 minutos

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Espectro primario Está enfocado hacia bacterias gram-positivas como: Streptococcus pyogenes, otros Streptococcus spp. y Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina y Staphylococcus no productores de betalactamasas. Espectro secundario Abarca algunas bacterias gramnegativas: Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii, así como Escherichia coli. Pueden tener actividad mediana para Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella. Indicaciones Primera elección. Su administración por vía oral está indicada en infecciones de vías respiratorias altas tales como: faringoamigdalitis estreptocócica e infecciones de piel y tejidos blandos. No son mejores que la amino-hidroxipenicilina como la amoxicilina. Segunda elección. Neumonía no complicada adquirida en la comunidad e infecciones urinarias debido a las altas concentraciones que alcanza a nivel renal. Mecanismo de acción Es necesario que la bacteria se encuentre en pleno proceso de fisión binaria, ya que la cefalosporina actúa cuando el antibiótico se une a las proteínas fijadoras (PBPs), logrando así interferir con la tercera fase de síntesis de la pared bacteriana (síntesis del componente peptidoglicano que está comprometido con la formación de dicha pared celular). Una vez que la cefalosporina ha actuado, se pierde la pared y el agua del espacio extracelular penetra en el espacio intracelular por diferencia osmótica, provocando la salida de elementos intracelulares al estallar la bacteria por la presión osmótica del exterior. Mecanismo de resistencia Sus mecanismos de resistencia pueden ser mediados de tres maneras: 1. Alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular. 2. Producción de betalactamasas que inactivan a la cefalosporina. 3. Disminución en la habilidad del antibiótico para alcanzar el sitio blanco de las PBPs. A menudo, múltiples mecanismos pueden actuar para permitir la resistencia bacteriana.

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MM manual de antibiÓticos Dosis y vía de administración Por vía oral: 1. Cefadroxilo. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 500mg/5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 1g. En niños, la dosis ponderal es de 30mg/kg/día cada 12 horas. Adultos, una toma cada 8 o 12 horas. 2. Cefalexina. Presentaciones: suspensión de 125, 250mg/5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 500mg y 1g. En niños se recomienda una dosis de 25 a 50mg/kg/día, cada 8 o 12 horas. Adultos, una toma cada 8 o 12 horas. 3. Cefradina. Esta cefalosporina ya no se comercializa en México. Por vía parenteral: 1. Cefalotina. Presentaciones: ampolletas de 1g. En niños, se recomienda una dosis de 80 a 160mg/kg/día, en 4 a 6 dosis IV o IM. Adultos: 500mg a 1g cada 4 o 6 horas. 2. Cefazolina. Esta cefalosporina ya no se comercializa en México.

Efectos secundarios Pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, que varía de 0.5-10%, tales como exantema, eosinofilia y fiebre; toxicidad renal, misma que se ve potencializada por empleo de aminoglucósidos en forma concomitante; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y muy ocasionalmente diarrea. Alteraciones hematológicas: prueba de Coombs positiva (3%), leucopenia y trombocitopenia reversibles. Puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede haber reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas. Interacciones medicamentosas La administración de cefalosporinas de manera concomitante con la ingesta de alcohol, puede causar una reacción “disulfiran”, que, dependiendo de la severidad, se caracteriza por cefalea, bochornos, taquicardia, sudoración, náusea, vómito, hipotensión, confusión y visión borrosa. No se deben utilizar en combinación con antibióticos bacteriostáticos, por el riesgo de antagonismo.

segunda generación Definición Las también denominadas cefemas, son antibióticos betalactámicos con un espectro mayor que sus congéneres de primera generación y abarcan gram-positivos y gram-negativos. En nuestro país únicamente se comercializan: acetil cefuroxima, cefaclor y cefprozil, por vía oral y cefuroxima sódica para administración parenteral. Como todos los betalactá-

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micos, tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y buena concentración en tejidos y sangre. Grupo al que pertenece Pertenecen al grupo de las cefemas conocidas como cefalosporinas, ya que tienen un núcleo activo 7-aminocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos con mayor actividad y espectro antimicrobiano que las de primera generación.

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MM manual de antibiÓticos Fórmula Como todas las cefalosporinas, cuentan con un anillo betalactámico y otro de dihidrotiazina. Farmacocinética Las formas orales se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular, con baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales. Se eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja. A menos que se encuentren inflamadas las meninges, no pasan a LCR (líquido cefalorraquídeo) adecuadamente y poco a humor vítreo y acuoso. Su vida media varía de 60 a 120 minutos. Para que tengan actividad antibacteriana, han de cumplir cuando menos los tres requerimientos siguientes: a) Anillo betalactámico íntegro. b) Integridad tridimensional de la estructura de dicho ácido. c) Que las sustituciones se hagan sólo en determinados sitios de la molécula básica. Espectro primario Las bacterias gram-positivas y gram-negativas son sensibles a las cefalosporinas de segunda generación, tales como: Streptococcus pyogenes y otros

Streptococcus spp. y Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina, Haemophilus influenzae inclusive en algunas productoras de betalactamasas, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis. Tienen buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis, por lo que deben considerarse en infecciones intraabdominales y ginecológicas. Espectro secundario Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii; Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella spp.

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Indicaciones Primera elección. Padecimientos comunes como: faringitis, faringoamigdalitis, otitis media y sinusitis, que si bien han resultado útiles, no son de primera opción, ya que no son mejores que amoxicilina. Se corre el riesgo de que en un futuro no lejano, la resistencia bacteriana las deje obsoletas si se continúa abusando de ellas. Se han utilizado con éxito en neumonía adquirida en la comunidad, infecciones de piel y tejidos blandos, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis e infección de vías urinarias. Han demostrado su utilidad en septicemias y meningitis si se las asocia con aminoglucósidos. Mecanismo de acción Cuando la bacteria se encuentra en plena fisión binaria, las cefalosporinas llegan a su sitio de acción atravesando las porinas y el antibiótico se une con las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e interfieren en la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana. Como evento final, ocasionará un orificio en la pared celular y provocará el estallamiento de la bacteria por la presión osmótica del exterior. Mecanismo de resistencia Éstos dependerán de la impermeabilidad de la bacteria a la cefalosporina para alcanzar su sitio meta: las PBPs. Otro, sería la alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular. El mecanismo más común es la producción de betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactámico, convirtiéndolo en un derivado penicilánico sin actividad antibacteriana. Dosis y vía de administración Por vía oral: 1. Cefaclor. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 375mg /5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de liberación prolongada de 375 o 750mg. En niños se recomienda una dosis de 20 a 40mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis, dependiendo de la severidad de la infección. Adultos, cápsulas de 250 a 500mg cada 8 horas o tabletas de 375 o 750mg cada 12 horas, por 7 a 10 días.

2. Acetilcefuroxima. Suspensión de 125 y 250mg /5mL, tabletas de 250 y 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. Niños: 20 mg/kg/día, cada 12 horas. Por vía parenteral, solo se cuenta con cefuroxima sódica en ampolletas de 750 IV o IM; la dosis ponderal en niños puede variar de 30 a 100mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis. 3. Cefprozil. Suspensión de 125 y 250/5ml y tabletas de 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. Niños: 15 a 20mg/kg/día, cada 12 horas, por 7 a 10 días. Efectos secundarios Hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y en ocasiones diarrea. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación transitoria de transaminasas y en el caso de la cefuroxima sódica, puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede presentarse reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas —la hay entre las cefalosporinas y penicilinas—. Interacciones medicamentosas La administración de cefalosporinas de segunda generación junto con anticoagulantes orales, aumenta el efecto de estos últimos. Con diuréticos y aminoglucósidos debe vigilarse la función renal. No se deben utilizar en combinación con antibióticos bacteriostáticos por el riesgo de antagonismo.

Tercera y cuarta generación Definición Surgen como una respuesta a la creciente resistencia bacteriana en los hospitales. La mayoría se administra por vía parenteral, las de tipo oral aparecen para aquellos pacientes egresados del hospital, para completar el tratamiento en su domicilio. Son antibióticos betalactámicos bactericidas con amplio espectro hacia gram-negativos. Grupo al que pertenece Como ya se ha dicho, pertenecen al grupo de las cefemas, pues cuentan con un núcleo activo 7-aminocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos. Las cefalosporinas de tercera generación parenterales más utilizadas en nuestro país son: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima; las orales: cefixima, cefpodoxima proxetil, ceftibuten cefdinir y cefditoren. Las de cuarta generación parenterales: cefepime. Fórmula En estas cefalosporinas se logró hacer una sustitución de aminotiazolil en la posición R1, la cual incrementa la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e intensifica la actividad contra gram-negativos; además, aumenta la resistencia a las betalactamasas bacterianas. La sustitución en R2 prolonga la vida media y aminora la toxicidad. Las cefalosporinas de cuarta generación difieren de las de tercera por poseer una sustitución N-metilpirrolidina cuaternizada con carga positiva, en la posición 3 del núcleo cefem, de tal manera que la transformen un switterion; dicha propiedad mejora la capacidad para penetrar rápidamente las porinas de la membrana externa de las bacterias gram-negativas.

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MM manual de antibiÓticos Farmacocinética Las cefalosporinas de tercera generación son inactivadas en el estómago y su absorción en duodeno es parcial y limitada, por lo que la mayoría son para administración parenteral. Las de tipo oral se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular. Tienen una baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales, excepto la ceftriaxona, que su unión es de 96%. La aplicación de un solo gramo de casi todas las cefalosporinas orales en el transcurso de 30 minutos, genera niveles séricos de 42 a 150µ/ ml y la vida media de casi todas ellas es de 60 a 120 minutos, con excepción de la ceftriaxona, que es de cinco a 10 horas. Se eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja excepto la ceftriaxona, que se excreta por vía biliar en 40%. Pasan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que sus predecesoras de primera y segunda generación.

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Espectro primario Ceftazidima. Pseudomonas aeruginosa y Neisseria gonorrhoeae. Cefotaxima. Pseudomonas aeruginosa y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Neisseria spp. Ceftriaxona. Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Neisseria spp. En resumen, las bacterias gram-negativas susceptibles a las cefalosporinas de tercera generación son: Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces israelii, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi y Shigella. El objetivo de las cefalosporinas de cuarta generación: cefepime es recuperar el espectro hacia bacterias gram-positivas, cubriendo además las enterobacterias y Pseudomonas; están indicadas en pacientes hospitalizados en unidades de terapia intensiva.

Indicaciones Primera elección. Infección de vías urinarias, bacteriemia, neumonía y meningitis por gram-negativos. Infecciones mixtas con aerobios/anaerobios, infecciones en pacientes neutropénicos febriles, enfermedad de Lyme y enfermedades de origen venéreo; endocarditis, osteomielitis y artritis séptica. No se deben utilizar como antibióticos de primera línea en infecciones simples de la comunidad aunque estén disponibles las presentaciones orales. Mecanismo de acción Para que actúen estos fármacos es fundamental que la bacteria se encuentre en pleno proceso de reproducción. Estos antibióticos tienen afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) de las bacterias gram-negativas. Interfieren la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana, lo cual hace un orificio en la pared celular y provoca lisis bacteriana. Mecanismo de resistencia Hay cepas de Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter cloacae que han “aprendido” a producir betalactamasas capaces de inactivar a este grupo de antimicrobianos. Otros mecanismos de resistencia: eflujo del antibiótico al exterior y la impermeabilidad de la bacteria para que no actúen estas cefalosporinas. Dosis y vía de administración 1. Ceftriaxona. Se administra por vía IV o IM, frasco ámpula con 500mg y 1g en recién nacidos: 20-50mg/ kg/día. Lactantes: 50-80mg/kg/día. Niños mayores de 12 años y adultos: 1-2g cada 12 horas. 2. Cefotaxima. Se administra por vía IV o IM. Dosis en niños: 50-100mg/kg/día, cada 6 horas por vía endovenosa lenta (10-15 minutos). Adultos: 1g endovenoso cada 6 horas, aplicado directo y lento (10-15 minutos). El tratamiento debe sostenerse de 7 a 10 días. En caso de septicemia con meningitis, debe prolongarse hasta completar un mínimo de dos semanas. 3. Ceftazidima. Frasco ámpula IV con 1g. Dosis: recién nacido: 25-60mg/kg/día, cada 12 horas. Niños lactantes: 100mg/kg/día, cada12 horas. Escolares y adultos: 1 a 2g cada 8 horas.

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Las cefalosporinas de tercera generación orales: 1. Cefpodoxima proxetil. Comprimidos con 100mg. En adultos, 200 a 400mg cada 12 horas. En niños, 100-200mg cada 12 horas. 2. Cefixima. Sobres en granulado con 100mg. Suspensión, 100mg por cada 5ml. Cápsulas con 200 y 400mg cada una. Adultos: 400mg, cada 12 o 24 horas. Niños: 8 a 10mg/kg/día, cada 12 o 24 horas. 3. Ceftibuten. Cápsulas con 400mg. Suspensión con 180mg en 5ml. En adultos, 400mg y en niños menores 9mg/kg/día en dosis cada 12 horas. 4. Cefditoren. Cápsulas con 200 y 400mg solo indicada en adultos con infecciones por estafilococos con resistencia múltiple. Dosis 200 a 400mg cada 12 horas. 5. Cefdinir. Cápsulas con 300mg, suspensión 125mg/5ml y 250/5ml. Adultos, 600mg al día o 300mg cada 12 horas. Niños 14mg/kg/día o 7mg/kg/cada 12 horas. Dosis máxima 600mg al día. Cuarta generación: 1. Cefepime. Presentaciones de 500mg y 1g en frasco ámpula. Pacientes pediátricos menores de 40kg: 50mg/kg/día, cada 8 o 12 horas. Adultos dependiendo de la infección 500mg. 1 o 2g, cada 12 horas. 2. Cefpirome. Esta cefalosporina no se comercializa en México. Efectos secundarios Reacciones de hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre. Algunas se pueden utilizar en alérgicos a la penicilina. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación de transitoria de transaminasas y dolor y flebitis en el sitio de inyección. Entre las presentaciones orales, reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y ocasionalmente diarrea. Interacciones medicamentosas La administración con anticoagulantes orales produce aumento del tiempo de protrombina.

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Cloranfenicol Por la Dra. Mercedes Macías Parra

Definición Antibiótico de amplio espectro producido por Streptomyces venezuelae, aislado por primera vez en 1947 en forma simultánea en Caracas, Venezuela e Illinois, Estados Unidos.

Fórmula Derivado del ácido dicloroacético, tiene una porción nitrobenceno. La forma activa es levorrotatoria. Su presentación oral corresponde al palmitato de cloromicetin y por vía parenteral al succinato sódico. Farmacocinética En forma de suspensión, se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal. Después de una dosis de 1g, se alcanzan niveles séricos hasta de 12µg/mL. El palmitato de cloranfenicol es hidrolizado en el intestino al compuesto activo, con una biodisponibilidad equivalente a la obtenida en la presentación de cápsulas. El preparado intravenoso es succinato de cloranfenicol, del cual, 70% se hidroliza a cloranfenicol activo. La administración intramuscular produce niveles séricos pico y de sostén, similares a los obtenidos por vía intravenosa. En pacientes mayores su absorción puede ser errática. Se metaboliza sobre todo en el hígado, donde se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta en forma inactiva por el riñón, la presencia de otros metabolitos en suero sugieren otros mecanismos de biotransformación como la oxidorreducción. Sólo del 5 al 10% del compuesto activo se recupera en orina; sin embargo, en insuficiencia renal los metabolitos aumentan en forma significativa. Existe una gran variación en el metabolismo y excreción del cloranfenicol en los diferentes grupos etarios. Los recién nacidos metabolizan el antibiótico de forma más lenta por lo que la dosis se debe ajustar, lo que desde el punto

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de vista práctico limitó su uso debido a la necesidad de monitorizar niveles séricos del antimicrobiano. Su vida media es de 4.1 horas, por lo que se recomienda su administración cada 6 horas. Su unión a las proteínas es entre 25 y 50%. El cloranfenicol penetra adecuadamente en tejidos y en los líquidos pleural, sinovial, ascítico y cefalorraquídeo, siendo en este último donde alcanza concentraciones entre 30 y 50% con respecto a las concentraciones séricas, muy probablemente relacionadas con liposolubilidad, su baja unión a proteínas y bajo peso molecular. Los niveles en humor acuoso son 50% menores a los encontrados en el suero. El cloranfenicol atraviesa en forma ineficiente la placenta. Los niveles séricos de cloranfenicol no se modifican significativamente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se recomienda modificar la dosis. Espectro primario

Salmonella spp., S. tiphy, Shigella spp., Pasteurella multocida, Brucella spp., Bordetella pertussis, B. fragilis, Haemophilus influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Infecciones por Rickettsia (fiebre de las Montañas Rocosas, tifo murino, tifo de los matorrales, fiebre por mordedura de garrapata y fiebre Q). Espectro secundario Vivrio cholerae, Moraxella, Legionella pneumophila, Campylobacter fetus, Enterobacter, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus (meticilino sensible), Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Treponema pallidum, Leptospira, Mycoplasma y Chlamydia. Indicaciones Primera elección. El riesgo de efectos secundarios graves y la aparición de cepas resistentes han pro-

piciado que actualmente no se considere como antibiótico de primera línea. Segunda elección. Fiebre tifoidea, fiebre de las montañas rocallosas y en meningitis por Haemophilus influenzae en pacientes alérgicos a los betalactámicos.

Dosis y vía de administración Recién nacidos <7 días 25mg/kg/día en una dosis; 7 días a 4 semanas, 50mg/kg/día en dos dosis; mayores de 4 semanas, 50mg/kg/ día, en cuatro dosis. Adultos: 750mg cada 6 horas. Dosis máxima oral, 3g/día e intramuscular 4 a 6g/día.

Mecanismo de acción El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica en las bacterias y, en menor grado, en las células eucarióticas. Entra en la célula por un proceso dependiente de energía, una vez dentro, se une de forma reversible a la subunidad del ribosoma 70S y 50S (cerca del lugar de acción de los antibióticos macrólidos y de la clindamicina, a las cuales inhibe en forma competitiva). El fármaco evita el enlace de las terminales que contiene aminoácidos del RNA, con lo cual se impide la interacción de la peptidil-

Efectos secundarios Los efectos tóxicos más importantes se observan en la médula ósea. Se dividen en dos tipos. El primero es una supresión reversible debido a la acción del antibiótico sobre la síntesis proteica mitocondrial y se manifiesta en forma de anemia, leucopenia, plaquetopenia o la combinación de éstas. El segundo es una respuesta idiosincrásica muy poco frecuente, pero por lo general fatal, que se manifiesta en forma de anemia aplásica. Ocurre en uno de 24,500 a 40,800 pacientes tratados. Suele manifestarse semanas o meses después de haber tomado cloranfenicol. En el neonato se produce muy ocasionalmente el síndrome del niño gris, que se caracteriza por disCH2OH CH O2N CHOH tensión abdominal, vómito, flacidez, cianosis, deterioro hemodinámico y muerte. Esto sucede por su CHCI2 NH CO incapacidad para conjugar el cloranfenicol y excretarlo por la orina. Se ha reportado neuritis óptica, transferasa y su sustrato aminoácido inhibiendo la unión peptídica. Este por lo general reversible; otros efectos adversos incluyen neuritis bloqueo produce un efecto estático contra la mayoría de los microorga- periférica, confusión mental, cefalea, oftalmoplejia. En pacientes tranismos sensibles. Sin embargo, debido a las altas concentraciones alcan- tados por sífilis, brucella y tifoidea, se ha descrito un deterioro súbito zadas del cloranfenicol, éste se comporta como bactericida contra algunos al iniciar el tratamiento, por destrucción del germen y liberación de patógenos como H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. mediadores inflamatorios (reacción de Herxheimer). La administraAunque las células de los mamíferos contienen ribosomas 80S que no ción prolongada del cloranfenicol puede producir sangrado por la son afectados por el cloranfenicol, las mitocondrias contienen partícu- disminución en la síntesis de vitamina K. las 70S, por lo que se ha sugerido que el efecto sobre estas subunidades es la causa de la supresión de la médula ósea relacionada con la Interacciones medicamentosas dosis del compuesto, pero no así el de la anemia aplásica que ocurre El cloranfenicol prolonga la vida media de la tolbutamida, clorpropamien forma idiosincrásica. da, la fenitoína, la ciclofosfamida y la warfarina, por inhibir las enzimas

Cloranfenicol

Mecanismo de resistencia La resistencia de los microorganismos grampositivos y gramnegativos es mediada principalmente por una diversidad de enzimas cloranfenicol acetiltransferasa, estas enzimas intracelulares inactivan el fármaco a través de acetilación 3-O, codificada por genes plasmídicos o cromosómicos.

microsómicas hepáticas. La fenitoína, rifampicina y fenobarbital disminuyen las concentraciones séricas del cloranfenicol. Antagoniza la actividad de las penicilinas, cefalosporinas y al actuar cerca del lugar de acción de los antibióticos macrólidos y de la clindamicina, también los inhibe de forma competitiva.

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Daptomicina Por el Dr. Ernesto Calderón Jaimes Definición La daptomicina es un antibiótico con un mecanismo de acción diferente a los demás antimicrobianos. Tampoco se ha observado que la resistencia bacteriana hacia otros antibióticos afecte a la daptomicina.

Grupo al que pertenece Es un antibiótico nuevo y por lo tanto el primer representante de los lipopéptidos macrocíclicos, aislado del Streptomyces roseosporus, con una gran eficacia in vitro contra bacterias gram-positivas. Fórmula No está relacionada con otros antibióticos en cuanto a su estructura química, ni en su perfil farmacológico. Está formado por 13 aminoácidos y una cadena peptídica lateral. El último aminoácido de la cadena lateral es responsable de la acción antimicrobiana. Farmacocinética Ésta es dosis dependiente, se difunde en plasma, líquido intersticial y tejidos. Su unión a proteínas plasmáticas es reversible. No atraviesa las membranas celulares de los adultos sanos y se elimina por excreción renal. Espectro primario Es básicamente para gram-positivos, sobre todo el Staphylococcus aureus resistente a meticilina y vancomicina, Enterococcus spp., Clostridium perfringens, Streptococcus pyogenes y Peptostreptococcus spp. En

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infecciones mixtas donde se sospeche la participación de bacterias gram-negativas, debe combinarse con los antibióticos adecuados a las necesidades para cubrir el espectro requerido. No tienen actividad contra bacterias gram-negativas. Por ahora representa una opción para resolver infecciones graves por gram-positivos de pacientes hospitalizados que presenten alta resistencia bacteriana.

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Espectro secundario Éste es básicamente dirigido contra bacterias gram-positivas. Indicaciones Primera elección. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por bacterias gram-positivas, resistentes a meticilina o vancomicina, así como a Staphylococcus epidermidis. Mecanismo de acción El de la daptomicina es diferente al de los antibióticos conocidos. Se fija dentro de la membrana citoplasmática de las bacterias gram-positivas y causa una rápida despolarización de la membrana bacteriana, esta pérdida de la membrana produce una inhibición de síntesis de proteínas y de ADN y ARN dando como resultado final la muerte de la célula bacteriana. Mecanismo de resistencia La daptomicina es el primero de una nueva clase de antibióticos. Su mecanismo de acción es novedoso y hasta el momento no se ha encontrado resistencia cruzada con otros antibióticos. Algunos autores señalan una resistencia cercana a 0.7%. Dosis y vía de administración La dosis recomendada en adultos con infecciones por gram-positivos es de 4mg/ kg por vía endovenosa en una dosis diaria para infecciones de piel y tejidos blandos, durante 7 a 14 días. Para bacteriemia 6mg/kg, con endocarditis o sin ella, durante dos a seis semanas. Dosis en niños. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. Efectos secundarios Infecciones micóticas, eosinofilia, hiperglucemia, ansiedad e insomnio, vértigo, cefalea o arritmia supraventricular. Algunos trastornos gastrointestinales como diarrea, nauseas y vómito. Interacciones medicamentosas No se ha demostrado si existe interacción con la administración conjunta con otros antibióticos, warfarina o probenecid.

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Fosfomicina Por el Dr. Luis Xóchihua Díaz

Definición Es un antibiótico natural de amplio espectro, producto de la cepa Streptomyces fradiae; tiene una potente actividad sérica y tisular debido a su fácil penetración en los tejidos por su bajo peso molecular, a que no se une a proteínas plasmáticas y no sufre modificaciones en el organismo.

Grupo al que pertenece Pertenece a los fosfonatos y a pesar de que su mecanismo de acción se lleva a cabo en la primera parte de la formación de la pared celular, la fosfomicina, por su estructura química, no es un antibiótico betalactámico y no está relacionado con ningún otro de los conocidos. Fórmula Es un derivado del ácido propiónico, un epóxido con una unión directa entre el carbono y el fósforo, sin puente intermedio de oxígeno. La fosfomicina es una molécula muy simple, pero precisa que se mantenga íntegro el anillo epoxídico para conservar su actividad antibiótica. Farmacocinética Por vía oral, se absorbe de 30 a 50% a lo largo del tracto gastrointestinal, principalmente por el duodeno; la presencia de alimentos y la acción del jugo gástrico no

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afectan este hecho. La administración oral de 500mg cada 6 horas, da lugar a concentraciones variables, entre 6 y 8 mg/ml, lo que sugiere una absorción gastrointestinal errática. La administración parenteral es la óptima; por vía intramuscular se alcanzan valores altos en sangre de 17, 28 y 45mg/ml a la hora de introducir dosis de 0.5, 1 y 2g, respectivamente; por vía endovenosa, puede alcanzar cifras superiores a 100mg/ml. Penetra en forma adecuada en el sistema nervioso central al alcanzar de 20 a 40% de la concentración plasmática en el líquido ventricular y cefalorraquídeo. El fármaco se elimina 90% por vía renal. La fosfomicina atraviesa la placenta y se encuentra tanto en líquido amniótico en cantidades comparables a las del plasma en la madre como en su leche, en 8 a 10% de los valores plasmáticos.

Fosfomicina H

H C

C O

H3C

OH P O

OH

CH2OH H 2N

C

CH2OH

Segunda elección. Como alternativa en infecciones por estafilococos: osteomielitis, infecciones del S.N.C. (pacientes con válvula de derivación ventriculoperitoneal). Infecciones urinarias como: cistitis, pielonefritis, prostatitis, uretritis y uretritis gonocócica, debido a las altas concentraciones que alcanza. Mecanismo de acción Es bactericida porque bloquea la biosíntesis de la pared celular bacteriana en su primera etapa al interferir en el citoplasma de la bacteria, la síntesis del dímero, citado como sustrato de acción de la cicloserina. Impide de manera selectiva e irreversible la acción de la enzima piruvil transferasa, que cataliza la primera reacción en la síntesis de la pared celular al incorporar el fosfoenolpiruvato a la uridindifosfato-N-acetil glucosamina; reacción que normalmente conduce a la formación de uridin-difosfato N-acetil murámico. Mecanismo de resistencia La fosfomicina no se altera por la acción de enzimas bacterianas, hay ausencia de resistencia cruzada y no tiene reacción cruzada con otros antibióticos. Tiene mayor actividad in vivo que in vitro.

CH2OH

Espectro primario Tiene gran actividad tanto in vivo como in vitro, principalmente contra Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis; es activo in vitro contra la mitad de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a oxacilina. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli y Proteus. Espectro secundario Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp., Serratia spp., Enterobacter spp. y Klebsiella spp. Indicaciones Primera elección. En infecciones de vías respiratorias tales como: amigdalitis, faringitis, sinusitis, otitis media, laringitis, bronquitis, neumonía adquirida en la comunidad y bacteriurias durante el embarazo, así como infecciones de piel y tejidos blandos como: furunculosis, celulitis, piodermitis y heridas infectadas.

Dosis y vía de administración Suspensión de 250mg/5ml, cápsulas de 500mg, frasco ámpula de 500mg y 1g para aplicación intramuscular y solución inyectable de 1g para aplicación endovenosa. Niños: vía oral, 50mg/kg/día, c/6 u 8 horas, por 7 a 10 días; vía intramuscular, 50 a 100mg/kg/día, c/6 horas; vía endovenosa, 100 a 200mg/kg/día, c/6 horas, por 7 a 10 días. Adultos: vía oral 500mg a 1g, c/8 horas; vía intramuscular 250 a 500mg, c/6 horas; vía endovenosa 250mg a 1g, c/6 horas, por 7 a 10 días. Efectos secundarios Se puede presentar hipersensibilidad cutánea, vómitos, diarrea, flebitis, aumento de las transaminasas, hipernatremia (cada gramo de fosfomicina contiene 14.5meq de sodio). Interacciones medicamentosas Presenta sinergismo importante con cefotaxima en infecciones estafilocócicas, así como con piperacilina, contra Pseudomonas aeruginosa. En asociación con aminoglucósidos, aumenta la nefrotoxicidad de éstos.

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Glucopéptidos Por el Dr. Luis Xóchihua Díaz

Definición La vancomicina y la teicoplanina son antibióticos naturales bactericidas de corto espectro. La vancomicina fue descubierta en 1955 de una cepa de Amycolatopsis orientalis llamada antes Streptomyces orientalis, obtenida a partir de una muestra de tierra de Borneo.

Grupo al que pertenecen Ambas pertenecen a los glucopéptidos, donde el principal representante y más usado es la vancomicina. Fórmula La vancomicina es un glucopéptido con estructura tricíclica y la teicoplanina tetracíclica. Farmacocinética La vancomicina tiene que ser administrada por vía endovenosa en infecciones sistémicas, ya que la absorción oral es mala. La inyección intramuscular está contraindicada porque produce necrosis muscular, a diferencia de la teicoplanina que sí se puede administrar por esta vía. Las concentraciones máximas después de la administración intravenosa son de 20 a 50 mg/l, con un valle de 5 a 12 mg/L; presenta unión a proteínas del 30%; la eliminación renal es del 90% con posible nefrotoxicidad; buena penetración tisular; mala penetración a tejido óseo, de 15 al 20%.

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Espectro primario Los glucopéptidos son bactericidas contra gérmenes gram-positivos, entre ellos Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativa; Enterococcus faecalis y E. faecium, así como Streptococcus pneumoniae multirresistente. Espectro secundario Efectivos en contra de Streptococcus spp., Clostridium spp., Listeria spp. y Bacillus spp. Indicaciones Infecciones probadas por Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativa con resistencia a meticilina; infecciones graves donde sea alta la sospecha de las bacterias mencionadas, como infecciones asociadas a catéter, colocación de prótesis; endocarditis por gram-positivos con resistencia a meticilina; meningitis por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina en combinación con cefotaxima o ceftriaxona; meningitis posquirúrgica con gérmenes resistentes a meticilina; infecciones por Enterococcus resistentes a ampicilina; profilaxis en colocación de prótesis mayores —en hospitales que tengan registrada alta resistencia a meticilina—; en estos casos se recomienda una sola dosis antes de la cirugía y si el procedimiento dura más de 6 horas, la dosis deberá repetirse y descontinuarse; profilaxis contra endocarditis en pacientes con alergia a penicilina. Por su mínima absorción oral, se ha usado en el tratamiento de colitis pseudomembranosa, pero ante la emergencia de cepas de enterococos resistentes a vancomicina, el tratamiento de elección para esta entidad es metronidazol.

Mecanismo de acción Actúan sobre la segunda fase de la síntesis de la pared bacteriana inhibiendo la formación de peptidoglicano, interfieren en la formación del precursor D-alanil –D-alanina, afectan la permeabilidad de la membrana citoplasmática de los protoplastos y alteran la síntesis de RNA. Mecanismo de resistencia En general se considera que los porcentajes de resistencia en los gérmenes sensibles son bajos; sin embargo, existe preocupación mundial por Enterococcus resistentes a vancomicina, para lo cual se han descrito tres fenotipos; el Van A, muestra elevada resistencia a vancomicina y teicoplanina; el Van B, con moderada resistencia a vancomicina y sensibilidad conservada a teicoplanina, y Van C, con porcentajes bajos de resistencia a vancomicina y sensibilidad conservada a teicoplanina. Se ha informado

Glucopéptidos OH O H 2N OH O H 3N Cl

O

OH CH2OH O

CH2 O

Cl O

HO O HN

–

O C O

H 2o H

N H

O

H H

O

N O H H

C

OH

OH

H 2o H

OH

O

HN O C O HO

CH2

O NH2

CH CH3

NHR O

Cl

O

O

H N

O

H H N H

NH2 +

OH

O

Cl

OH HNCOCH3 O

N O H

OH O

H

O H

N H

H

H N

H OH O

OH O OH

OH

CH3OH OH

Dosis y vía de administración En pacientes adultos con función renal normal, la dosis usual de vancomicina es de 1g cada 12 horas IV (15mg/kg) o 500mg cada 6 horas (6.5 – 8mg/ kg); en pacientes graves con meningitis puede administrarse 1g cada 8 horas durante dos o tres días. En pacientes con deterioro renal, el intervalo entre dosis se ajustará de acuerdo con la depuración de creatinina: Más de 75ml/min = cada 12 horas. Entre 40 y 74 = cada 24 horas. Entre 30 y 39 = cada 48 horas. Entre 20 y 29 = cada 72 horas. Menos de 20 = cada 5 días.

CH3

O

H 3C

HOH2C

O

O

OH

c H 2o H

CH2OH

O O O CH2

H

HO

OH

sobre cepas de Staphylococcus aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina, donde no hay participación de los genes Van y se han propuesto mecanismos alternos (bypass), como D-ala-Dlactatosintetasa en enterococo R a vancomicina. Debido a que los betalactámicos actúan en la tercera fase de la síntesis de la pared celular, no hay resistencias cruzadas entre los glucopéptidos y los betalactámicos.

O N O H H O

OH

H

NH3

Los niveles séricos ideales deberán estar entre 8 y 20mg/l; los ajustes de acuerdo con los valores serán alargar o acortar dos intervalos de administración, según el caso; los niveles no deben exceder de 45mg/l. Por su dudoso valor clínico, no se considera estrictamente necesario determinar los picos de vancomicina en todos los pacientes que la reciben, excepto en aquellos con deterioro en la función renal. La vancomicina en niños por vía endovenosa se administra en dosis de 40mg/kg/día, dividida en 3 a 4 dosis. En infecciones severas como meningitis producida por S. pneumoniae resistente, la dosis puede aumentar a 40mg/kg/día en cuatro dosis, se pasa

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MM manual de antibiÓticos en 60 minutos. No es necesario medir las concentraciones séricas de rutina. La teicoplanina requiere de una aplicación diaria (400-800 mg); en adultos puede aplicarse IM o IV. Niños: dosis de ataque 10 mg/kg IV cada 12 horas, continuar con dosis de mantenimiento con 6mg/kg IV o IM una vez al día. Efectos adversos La administración intravenosa produce un exantema eritematoso mediado por histamina en la cara, cuello y tronco (“hombre rojo”), que puede asociarse con hipotensión; debido a que se asocia con la administración rápida del fármaco, ésta deberá ser lenta —más de 60 minutos— y se sugiere administrar antihistamínicos. La toxicidad renal es menor con los preparados actuales, pero suele aún presentarse en edad senil y uso de otros medicamentos nefrotóxicos, como principales factores de riesgo. La flebitis se presenta en el 10% de los casos en que se administra por vía periférica, por lo que es recomendable siempre administrarla por catéter central. La ototoxicidad es rara, al igual que trombocitopenia y neutropenia. Debe evitarse su uso en embarazadas. Interacciones medicamentosas Deberá vigilarse su administración concomitante con ciclosporina, aminoglucósidos y anfotericina B.

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Imidazoles Por el Dr. Carlos Hermida Escobedo

Definición El metronidazol, principal representante de este grupo, es introducido en 1959 para el tratamiento de la tricomoniasis vaginal; además de ser útil en otras infecciones parasitarias, es un antibiótico con gran actividad contra bacterias anaeróbicas y microaerofílicas.

Fórmula Además del metronidazol, se han desarrollado otros 5 nitroimidazoles de características farmacocinéticas similares y con espectro antibacteriano muy parecido. El tinidazol y el ornidazol son los más empleados. Otros que se han desarrollado para uso humano son el nimozarol, carnidazol o el secnidazol. Son derivados heterocíclicos con un núcleo de cinco átomos y un radical NO2. Solo metronidazol, tinidazol y secnidazol son comercializados en México. Farmacocinética Las características de los imidazoles son similares; se absorben muy bien por vía oral, su biodisponibilidad es superior a 90% y alcanzan sus máximas concentraciones entre una y dos horas después de su administración oral. Cuando se administran por vía endovenosa a dosis de 15mg/kg de peso seguida a dosis de 7.5mg/kg de peso cada 6 horas, se alcanzan concentraciones plasmáticas pico-valle de 25mg/L y 18mg/L, respectivamente. La vida media para el metronidazol es de 8 horas y para tinidazol y secnidazol un poco mayor. La absorción del metronidazol no se interfiere con los alimentos; cuando se administra por vía vaginal, la biodisponibilidad es de 20%.

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Se distribuye en forma amplia y alcanza prácticamente todos los líquidos y tejidos, su unión a proteínas es baja (<20%), atraviesa la barrera placentaria, así como la hematoencefálica y los niveles en líquido cefalorraquídeo son microbiológicamente activos; incluso sin inflamación de las meninges, el metronidazol es excretado por la leche materna, por lo que está contraindicado durante la lactancia. Es metabolizado en el hígado en 60%, se elimina fundamentalmente por la orina (60-80%) y por las heces (6-15%). Es importante considerar que cuando se indica a los pacientes con insuficiencia renal crónica, es eliminado con rapidez por hemodiálisis, pero no por la diálisis peritoneal. Espectro antimicrobiano El metronidazol es especialmente activo contra anaerobios: Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus,

Fusobacterium spp. y Clostridium perfringens. Es activo contra Gardnerella vaginalis y Helicobacter pylori. El espectro con los protozoarios incluye a Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis y Balantidium coli. Son moderadamente sensibles al metronidazol: Treponema pallidum y Campylobacter fetus. Indicaciones Es eficaz para el tratamiento de la mayoría de las infecciones por bacterias anaeróbicas y útil en combinación con aminoglucósidos para el tratamiento de infecciones polimicrobianas de tejidos blandos y para infecciones mixtas intraabdominales y pélvicas. Está indicado en el tratamiento de absceso cerebral, en los que hay sospecha de etiología de bacterias anaeróbicas. Es de primera elección para el tratamiento de la endocarditis infecciosa por anaerobios y en colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.

Metronidazol se ha utilizado con éxito para el tratamiento de la cervicovaginitis por Trichomonas vaginalis. Es el tratamiento de elección para el absceso hepático amibiano, amebiasis intestinal y giardiasis. Existen reportes de su eficacia para tratar infecciones por Balantidium coli. Se ha utilizado para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea, no obstante, no se considera como el tratamiento de elección. Es el tratamiento de elección para la vaginosis por Gardnerella vaginalis. El metronidazol es uno de los antimicrobianos más activos contra Helicobacter pylori; sin embargo, su desventaja estriba en la emergencia de cepas resistentes por lo que siempre debe asociarse a uno o más antimicrobianos.

Imidazoles CH2CH2OH N NO2

N

Mecanismo de acción Los nitroimidazoles tienen su acción antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuración del ADN. Tras ingresar en la célula mediante difusión pasiva, es reducido por proteínas del metabolismo anaerobio (proteínas de transporte de electrones de bajo potencial redox). El metronidazol reducido produce pérdida de la estructura helicoidal del ADN, ruptura de la cadena de inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y muerte celular. Administración y dosis Infección por anaerobios susceptibles: metronidazol 20 a 30mg/kg/ día en tres dosis, durante 10 días. Por vía oral, la dosis es de 500mg

cada ocho horas. Vaginosis bacteriana: metronidazol 500mg dos veces al día por 7 días por vía oral o metronidazol 5g gel intravaginal, dos veces al día por 5 días o presentación en óvulos de 500mg cada 24 horas, por 10 días. Tricomoniasis vaginal. Vía oral: metronidazol 250mg cada 8 horas por 7 días o 500mg cada 12 horas por 5 días. Amebiasis intestinal o extraintestinal: metronidazol 500mg cada 8 horas por 7 días, vía oral o intravenosa. Otra opción en amibiasis intestinal es secnidazol: en niños, 30mg/kg de peso en dos tomas, en un solo día de tratamiento. Adultos 1g cada 12 horas, en un día de tratamiento. Giardiasis intestinal: metronidazol 250mg tres veces al día por 7 días, por vía oral. Los otros nitroimidazoles fundamentalmente tienen como indicación el tratamiento de las infecciones por E. histolytica, G. lamblia y T. vaginalis. Uretritis y vaginitis por Trichomonas vaginalis. Adultos, secnidazol 2g en una sola toma. Amebiasis hepática. Niños 30mg/kg/día dividido en tres tomas, una cada ocho horas durante 10 días. Adultos. 1.5g por día en una o dos dosis por 5 días. Efectos secundarios Los más frecuentes: náuseas y diarrea; menos frecuentes: cefalea, vómito, dolor abdominal y pérdida del apetito, cambios en la sensación del gusto, estreñimiento, glositis, estomatitis y otras. Flebitis, cuando se administra en venas periféricas de bajo calibre. También se ha observado leucopenia leve y reversible, trombocitopenia y fiebre. Las reacciones graves se han asociado con el uso prolongado de metronidazol, entre ellas está la polineuropatía sensitiva y a nivel del sistema nervioso central se reporta incoordinación, ataxia, confusión, irritabilidad, depresión, abatimiento e insomnio. Interacción medicamentosa Cuando se asocia con el alcohol, el metronidazol puede ocasionar efecto disulfiram. El metronidazol inhibe el metabolismo, por lo que aumenta los niveles séricos de la fenitoína, anticoagulantes orales, carbamacepina y ciclosporina. Aumenta la toxicidad del litio, fluoracilo y cloroquina.

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Inhibidores de

betalactamasas (Clavulanato, Sulbactam y Tazobactam) Por el Dr. Antonio Arista Viveros antibióticos betalactámicos más sencillos en su estructura química que sus congéneres y aparecen como respuesta al incremento de resistencia bacteriana —mediada por plásmidos que producen enzimas (betalactamasas)— que inactiva a los antibióticos betalactámicos al hidrolizar el anillo betalactámico. Los inhibidores adquieren valor terapéutico solo si se combinan con otros betalactámicos: amoxicilina, ampicilina, ticarcilina y piperacilina, para recuperar su espectro original.

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Grupo al que pertenece El ácido clavulánico, que fue el primer inhibidor de betalactamasas producido por la cepa de

Streptomyces clavuligerus, quedó clasificado dentro de este grupo ya que posee anillo betalactámico. Más tarde se observó que dicho ácido era clínicamente útil en combinación con amoxicilina y ticarcilina. Estudios ulteriores permitieron sintetizar más compuestos de inhibidores útiles en la clínica como el sulbactam, que se ha mezclado con ampicilina y amoxicilina, y el tazobactam haciendo lo propio con piperacilina. Farmacocinética Los inhibidores de betalactamasas más utilizados son la amoxicilina más ácido clavulánico y amoxicilina más sulbactam, debido a que alcanzan concentraciones séricas y tisulares mayores que las de la ampicilina. La presencia de alimento en el estómago no interfiere con la absorción de la amoxicilina y el ácido clavulánico; sin embargo, eso no sucede cuando se administra ampicilina más sulbactam, pues en este caso se ve disminuida su absorción si se administra con las comidas. Se logran niveles de amoxicilina lo suficientemente elevados como para destruir a patógenos susceptibles, junto con niveles de clavulanato lo suficientemente elevados como para inhibir betalactamasas, en orina y esputo. Esto hace que amoxicilina más acido clavulánico, tenga un valor especial en el tratamiento de infecciones de las vías urinarias y respiratorias. También se ha mostrado que el clavulanato y la amoxicilina penetran bien en la bilis y los líquidos peritoneal, sinovial y pleural.

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MM manual de antibiÓticos Espectro Amoxicilina clavulanato, amoxicilina sulbactam y ampicilina sulbactam: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Salmonella spp., Enterobacter cloacae y Serratia spp. Ticarcilina más clavulanato y piperacilina más tasobactam: Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacer spp., Serratia spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae y otras gram-negativas Indicaciones Amoxicilina/ácido clavulánico y amoxicilina sulbactam. Estas combinaciones son particularmente útiles para combatir bacterias productoras y no productoras de betalactamasas, causantes de problemas como otitis media, sinusitis e infecciones de vías respiratorias de origen comunitario. También ha sido recomendado como una opción en infección de vías urinarias. Ampicilina/sulbactam. Posee un espectro de actividad semejante a las de amoxicilina/ácido clavulánico y amoxicilina sulbactam y tienen indicaciones similares en infecciones de la piel y tejidos blandos, incluidas las de mayor gravedad, así como infecciones intraabdominales y ginecológicas. Ticarcilina/ácido clavulánico y tazobactam/piperacilina. Han mostrado eficacia clínica contra las neumonías nosocomiales, infecciones graves de la piel y tejidos blandos, incluyendo las del pie diabético y úlceras por decúbito infectadas, así como infecciones de hueso y articulaciones, infecciones urinarias, abdominales y ginecológicas. En combinación con un aminoglucósido, ha sido útil en infecciones de pacientes inmunocomprometidos, ya que tiene buena actividad para las bacterias gram-negativas hospitalarias como Xanthomonas maltophilia y Pseudomonas aeruginosa. En la actualidad es un recurso ante infecciones con bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido.

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Mecanismo de acción El inhibidor de betalactamasas (clavulanato, sulbactam o tazobactam) se une a las betalactamasas de forma irreversible y permanente, bloqueándolas y permitiendo que el antibiótico acompañante (amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, etc.) ejerza su acción de la manera habitual, pero sin la interferencia de las betalactamasas. Dosis y vías de administración Las dosis de los inhibidores de betalactamasas se calculan con base en el antibiótico acompañante, tal es el caso de la amoxicilina 40 - 50mg/kg/día cada 12 horas, y de la ampicilina a 100mg/kg/día cada 8 horas, que son las presentaciones orales e inyectables. Parenterales tenemos a la ticarcilina más clavulanato e igual se dosifica sobre la base de ticarcilina a 200 – 300mg/kg/día en 4 dosis. Dosis diaria en adultos: 4 – 6g. Piperacilina más tazobactam, se dosifica de 250 a 500mg cada 8 horas. Dosis diaria en adultos: 12 a 18g. Efectos secundarios Semejantes a todos los betalactámicos, hipersensibilidad cutánea, aumento de tránsito intestinal (se puede disminuir al administrarse con los alimentos o ajustando la dosis), ocasionalmente náuseas y/o vómito, y rara vez ictericia. Interacciones medicamentosas Es conocido que el probenecid aumenta la concentración plasmática de la amoxicilina, ampicilina, ticarcilina y piperacilina. El alopurinol puede incrementar la posibilidad de las reacciones alérgicas cutáneas.

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Isoxazolilpenicilinas Dicloxacilina, flucloxacilina Por el Dr. Ernesto Calderón Jaimes Definición Antibióticos semisintéticos de amplio espectro (bactericidas) con excelente penetración, metabolismo, biodisponibilidad y excreción. Las modificaciones a la molécula del ácido 6-amino-penicilánico les confieren estabilidad y resistencia contra las betalactamasas, por lo cual son fármacos específicos en contra de Staphylococcus aureus y epidermidis, meticilino sensibles.

Grupo al que pertenecen Las isoxazolilpenicilinas como oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina, son antibióticos similares. La dicloxacilina y la flucloxacilina son los que se comercializan en México, de éstos, la dicloxacilina es el fármaco prototipo del grupo y el de más aceptación. La modificación en la cadena lateral del ácido 6-amino-penicilánico, al que se le acopla un radical isoxazolil con dos átomos de cloro, conduce a un antimicrobiano cuya característica fundamental es la resistencia a la hidrólisis de las betalactamasas. Fórmula La estructura de la molécula de la dicloxacilina se presenta en la figura donde los radicales R y R1 son ocupados por dos moléculas de cloro.

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Farmacocinética Por vía oral, la dicloxacilina tiene buena absorción en el tracto gastrointestinal, de preferencia se debe administrar de 30 a 60 minutos antes de los alimentos. La difusión a órganos y tejidos es satisfactoria, con excep-

ción de las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo, donde son impredecibles por su variabilidad. La unión a proteínas fluctúa de 90 a 96%. La eliminación se lleva a cabo en el riñón, donde son excretadas casi en su totalidad, tal como sucede con otros derivados penicilínicos naturales a semisintéticos. Una dosis oral de 500 mg, alcanza concentraciones mínimas inhibitorias del orden de 3 a 10 mg/ml, con una vida media promedio de 60 minutos, por lo que su administración se debe programar cada 6 a 8 horas. Las concentraciones circulantes son efectivas en contra de más de 95% de las cepas de Staphylococcus aureus y coagulasa negativa meticilina sensibles. Por vía parenteral, intramuscular o endovenosa, una dosis de 100 a 200 mg/kg/día puede superar los 50 mg/ml, con una vida media de 1 hora. La administración debe ser cada 6 horas. Las concentraciones tanto por vía oral como parenteral, superan ampliamente las concentraciones mínimas inhibitorias y bactericidas, requeridas para infecciones con gérmenes patógenos sensibles a la dicloxacilina. Espectro primario Se debe considerar a la dicloxacilina como un fármaco específico en contra de Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, por lo cual, es el prototipo de los antimicrobianos anti estafilocócicos, obviamente en infecciones adquiridas en la comunidad, donde se debe considerar como de primera elección. Espectro secundario La dicloxacilina tiene espectro en contra de algunos cocos grampositivos como Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae y Streptococcus agalactiae

(grupo B); sin embargo, su indicación no es aceptable ya que no son mejores que otros derivados betalactámicos, incluso la penicilina natural. No se debe confundir el espectro antibacteriano con la especificidad de dicloxacilina para resistir la acción de las betalactamasas de Staphylococcus spp.

Isoxazolilpenicilinas

Indicaciones Primera elección. Dicloxacilina se debe considerar como el fármaco específico en contra de las infecciones por Staphylococcus aureus y epidermidis productores o no de b–lactamasas, pero meticilino sensibles. La vía oral está indicada en procesos estafilocócicos no graves, sobre todo de piel y mucosas superficiales como celulitis, impétigo, foliculitis, furunculosis, infecciones secundarias de heridas, pequeños abscesos que no requieren ser drenados quirúrgicamente. De acuerdo con la naturaleza y gravedad del cuadro clínico, puede administrarse por vía IV o IM. Las infecciones más frecuentes son neumonía, empiema, abscesos drenados quirúrgicamente, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis, peritonitis y ventriculitis. Segunda elección. Bajo algunas circunstancias, cuando solamente se tiene sospecha de infección estafilocócica se puede realizar combinación con un aminoglucósido para ampliar el espectro. Mecanismo de acción A semejanza de todos los fármacos betalactámicos, la dicloxacilina requiere que la bacteria se encuentre en pleno proceso de reproducción, con crecimiento exponencial y síntesis de pared celular para efectuar su acción bactericida.

La dicloxacilina se une a las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), las cuales son un mosaico de ácidos nucleicos por lo cual, la afinidad a una u otra PBPs puede variar. La unión a las PBP altera la síntesis de la estructura de la pared celular, ocasionando un error en la tercera fase de eslabonamiento del peptidoglicano, lo que se interpreta como acción bactericida, ya que la bacteria no puede soportar los cambios osmóticos del exterior. Mecanismo de resistencia La resistencia a fármacos betalactámicos puede ser consecuencia de la ruptura del anillo betalactámico o de alteraciones en los sitios blanco de las PBPs sobre los que actúan éstos. La hidrólisis de las betalactamasas transforma la penicilina en ácido peniciloico. Las betalactamasas de bacterias gram-positivas son extracelulares, inducibles y con alta afinidad por sus sustratos. La resistencia de Staphylococcus aureus se obtiene por la capacidad de desarrollar una nueva PBP, que incluso puede ser a la meticilina. Esta situación se ve con frecuencia en infecciones nosocomiales donde se seleccionan clonas con resistencia a los fármacos clásicos anti-estafilococicos. Dosis y vía de administración Dicloxacilina cuenta con diferentes presentaciones: Suspensión, cada 5 ml contienen dicloxacilina sódica 125 y 250mg; dicloxacilina cápsulas de 250 y 500mg; solución inyectable en frasco con 500mg. Por vía oral para infecciones estafilococicas no graves, 50 a 100mg/ kg/día fraccionada cada 6 - 8 horas. Un lapso de cinco días de tratamiento conduce a la solución de más de 95% de las infecciones. Por vía parenteral, 100 a 200mg/kg/día, en dosis cada 6 horas, la vía endovenosa no es por infusión, se debe aplicar directa y lenta en 15 a 30 minutos. La duración del tratamiento es variable, 7 a 10 días. Es posible cambiar a la vía oral cuando la evolución es favorable. Efectos secundarios Son similares a todos los betalactámicos, molestias gastrointestinales y ocasionalmente erupciones mucocutáneas. La nefritis es ocasional. Interacciones medicamentosas No se debe asociar con tetraciclina, macrólidos, sulfas, ni otros antibióticos bacteriostáticos, por el riesgo de antagonismo. Evitar dicloxacilina cuando exista lesión renal evidente. La nefritis previa se puede agravar.

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Lincosamidas Lincomicina y Clindamicina Por el Dr. Antonio Arista Viveros Definición La lincomicina y clindamicina son antibióticos del grupo de las lincosamidas, bacteriostáticos; la primera fue descubierta por Mason y colaboradores en 1962, de un caldo de fermentación de la cepa Streptomyces lincolnensis, encontrada en los campos de Lincoln, Nebraska; en 1966, Magerlein y colaboradores, modificaron sintéticamente la estructura química de la lincomicina obteniendo clindamicina, la cual se introdujo como agente estafilocócico, pero más tarde se advirtió que también era un potente anaerobicida.

Lincomicina

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Grupo al que pertenece Durante muchos años se ha tratado de emparentar a las lincosamidas con los macrólidos; sin embargo, su estructura química es diferente, no obstante, la razón para estudiarlos juntos es que comparten características farmacológicas similares, tales como el ser bacteriostáticos. Son útiles para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina y contra anaerobios como Bacteroides

spp., e incluso infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; por otro lado, comparten el mismo mecanismo de acción que los macrólidos. Fórmula Las lincosamidas no contienen el núcleo macrolactónico como los macrólidos, ya que están constituidas por un ácido aminado y un azúcar unidos por una amida. La clindamicina es un derivado de la lincomicina; la diferencia estriba en que por vía sintética se suprime un grupo OH y se sustituye por una molécula de cloro en la posición 7. Farmacocinética La clindamicina, al igual que la lincomicina, son cristales blancos solubles en agua y en solventes orgánicos,

Clindamicina

son estables al calor y a las variaciones de pH. La absorción de la clindamicina por vía oral, es superior en más del doble que la lincomicina, con o sin alimentos, y la administración parenteral alcanza concentraciones altamente eficientes para las bacterias sensibles. La vida media de la lincomicina es de 4 a 5 horas y para la clindamicina de 2 a 4 horas, con una unión a proteínas de 75 a 94%, respectivamente. Espectro primario El espectro de la lincomicina cubre Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes. No es mejor que la amoxicilina en contra de los dos últimos patógenos. El espectro de la clindamicina es sobre Peptostreptococcus

spp., Actinomyces spp., Propionibacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Pneumocystis carinii, Corynebacterium diphtheriae y Chlamydia trachomatis. Indicaciones Las indicaciones de la lincomicina están enfocadas para aquellos pacientes alérgicos a las penicilinas con infecciones de vías respiratorias como amigdalitis, escarlatina, bronquitis y neumonía. Infecciones de piel y tejidos blandos como impétigo, furunculosis, erisipela, acné y heridas infectadas. Tratamiento de portadores con Neisseria meningitidis. La clindamicina está indicada principalmente en infecciones por anaerobios, respiratorias graves (abscesos pulmonares y empiemas), osteomielitis, infecciones abdominales generales y ginecológicas. En sus presentaciones locales, es útil en el acné y en algunos casos de infecciones por Chlamydia trachomatis. Mecanismo de acción Actúan en la síntesis de las proteínas bacterianas a nivel de las subunidades 50S de los ribosomas bacterianos, específicamente inhibiendo la síntesis de las proteínas al bloquear enzimas que actúan en la translocación de la cadena proteica, interfiriendo con la colocación adecuada del aa-ARNt. Es decir, producen proteínas anómalas que no permitirán que las bacterias se multipliquen; de ahí su efecto bacteriostático. Mecanismo de resistencia Las bacterias que tienen resistencia a los macrólidos también lo

son a la clindamicina y lincomicina que son inactivadas por metilasas y esterasas enzimas que producen estas bacterias. Dosis y vías de administración Para la lincomicina se administra en niños por vía oral a 30-60 mg/ kg/día en tres tomas y en infecciones graves vía IV o IM a 10-20 mg/ kg/día cada 8 horas. Adultos, una cápsula de 500 mg cada 6 – 8 horas por 10 días. En el caso de la clindamicina la dosis oral es de 10 a 25 mg/kg/día dividido en tres o cuatro tomas; parenteral es de 25 a 40 mg/kg/día dividido en tres o cuatro tomas. Adultos 600 mg/día en 4 tomas. Hay presentaciones tópicas en cremas para aplicación cutánea y vaginal. La administración intravenosa debe ser extremadamente lenta, por el riesgo de hipotensión que en ocasiones es severa Efectos secundarios En el caso de la lincomicina, pueden ser gastrointestinales: náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea y esofagitis, entre las reacciones de hipersensibilidad; edema angioneurótico, anafilaxia, rash cutáneo, urticaria y se le ha relacionado con la aparición del síndrome de Stevens-Johnson; a nivel hepático: ictericia y alteración de las pruebas de funcionamiento hepático, a nivel cardiovascular, con la administración rápida, hipotensión severa y alteraciones en el electrocardiograma. La lincomicina presenta fenómenos colaterales tales como: irritación gástrica, erupciones cutáneas, hepatotoxicidad con ictericia colestática y flebitis en casos de administración intravenosa. Por último, una de las más conocidas y temidas es la colitis pseudomembranosa, ya que puede favorecer el sobre crecimiento del Clostridium difficile, el cual produce exotoxina responsable de los fenómenos locales como diarrea, con diferentes grados clínicos y lesiones histopatológicas de colitis pseudomembranosa. Sin embargo, la frecuencia es ocasional. Interacciones medicamentosas Estos antibióticos, en general, no se deben utilizar con bactericidas debido a que su acción bacteriostática genera antagonismo. La lincomicina y clindamicina poseen propiedades de bloqueo neuromuscular y pueden potenciar la acción de otros agentes con estas propiedades. Es incompatible con ampicilina, aminofilina, fenilhidantoína sódica, barbitúricos, gluconato de calcio y sulfato de magnesio.

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Macrólidos Por el Dr. Marte Hernández Porras

Definición Son antibióticos naturales o semisintéticos con pH básico y espectro antimicrobiano intermedio; son bacteriostáticos al bloquear la síntesis de proteínas a nivel de las subunidades 50S ribosomales.

Grupo al que pertenece Se han descrito más de cincuenta antibióticos que pertenecen a este grupo; los más representativos y que se comercializan en México son: Eritromicina, es el antibiótico base, más importante y seguro de este grupo, es de primera elección en algunas entidades y principal sustituto de la penicilina G en pacientes alérgicos a ella. Claritromicina, azitromicina, roxitromicina, espiramicina, miocamicina y recientemente telitromicina; se les considera nuevos macrólidos, fueron sintetizados a partir de la eritromicina base, mejorando algunas de sus características farmacocinéticas con respecto a su penetración intracelular. Fórmula La estructura fundamental es un anillo macrocíclico lactona de 14 elementos unidos por un enlace glucosídico a dos azúcares (desosamina y cladinosa). Teniendo así a la eritromicina, claritromicina, roxitromicina y telitromicina con el mismo número de azúcares; la azitromicina cuenta con 15 elementos y finalmente la espiramicina y miocamicina con 16. Farmacocinética La eritromicina base es poco hidrosoluble, se inactiva rápidamente en el pH gástrico y es pobremente absorbida. Su estabilidad, solubilidad y absorción se mejoraron

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por la adición de alguna de las siguientes sales; con etilsuccinato se absorbe en 45%, mientras que con estolato de 20 a 30%. Su afinidad para unirse a las proteínas varía de 40 a 90%, pero al final todos los compuestos alcanzan concentraciones séricas similares; su vida media es de 1 a 2 horas. Se excreta principalmente por bilis y una mínima cantidad por orina. La claritromicina es ácido-estable, lo que le confiere una biodisponibilidad de 55% cuando se administra sola por vía oral, con alimentos aumenta. Su vida media es de 4-5 horas. Es metabolizada en el hígado a un compuesto activo: el 14-hidroxi-claritromicina, que es lipofílico, lo cual facilita su distribución en todos los tejidos del cuerpo. El 35% se excreta por orina y el resto por bilis. La azitromicina se absorbe rápidamente por el tubo digestivo, distribuyéndose en forma amplia en los tejidos, fluidos corporales y células, incluyendo los fagocitos, de donde se libera de forma prolongada. Las concentraciones séricas son bajas, pero a nivel tisular e intracelular muy altas, hasta cien veces. Su lenta liberación le confiere una vida media sérica de 10-57 horas, y se excreta por heces. Los nuevos macrólidos han mejorado su estabilidad en el pH gástrico y por lo mismo su biodisponibilidad al administrarse por vía oral, lo que reduce sus efectos indeseables locales. Espectro primario Es el grupo de antibióticos ideal para las infecciones por bacterias intracelulares como Mycoplasma pneu-

moniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis; también es de elección contra Bordetella pertussis y Campylobacter jejuni. Claritromicina es más eficaz que la eritromicina contra Chlamydia y Helicobacter.

Espectro secundario Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pasteurella spp., Grupo Brucella spp., Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Corynebacterium diphtheriae. Indicaciones Primera elección. Neumonías por Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum, enfermedad de los legionarios, tos ferina, vulvovaginitis por Chlamydia además de conjuntivitis y neumonía en el recién nacido, gastroenteritis por Campylobacter en desnutridos y lesiones genitales por Haemophilus ducreyi. En pacientes alérgicos a la penicilina, el espectro primario también sería Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae. Segunda elección. Infecciones por estreptococo betahemolítico del grupo A (faringoamigdalitis), sífilis en pacientes alérgicos a la penicilina, infecciones por Corynebacterium diphtheriae, profilaxis de fiebre reumática y neumonía por Streptococcus pneumoniae. Son potencialmente útiles (los nuevos) para el tratamiento de infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA. Mecanismo de acción Se unen de forma selectiva a las subunidades ribosomales 50S susceptibles inhibiendo la ARN sintetasa durante la elongación de la cadena proteica, causando el bloqueo de las reacciones de traspeptidación y/o translocación. Esto evita la multiplicación bacteriana por lo que son bacteriostáticos.

Macrólidos CH3 O

9

H3C

HO HO H 3C

10

11

12

8 7 6

CH3

OH

13

H3C O

H 3C

5 3

1 O

Eritromicina A

4

2 CH3

HO O

1-

CH3

N

2-

35-

O

4CH3

CH3

O

OCH3

12O

35-

CH3

4-

CH3

OH

Mecanismo de resistencia Se han reportado altos porcentajes de resistencia a estreptococos y estafilococos relacionados con: 1. Una menor permeabilidad por el cierre de porinas. 2. Por mutación cromosómica, una reducción en la afinidad de la proteína receptora del antibiótico. 3. Metilación de la adenina en la subunidad 23S ribosomal, mediada por plásmidos, transposones o cromosomas, dando el mismo efecto del inciso anterior. La resistencia cruzada entre la eritromicina y los nuevos macrólidos es obligada y absoluta. Dosis y vía de administración de productos en el mercado mexicano Eritromicina. Niños: 30 a 40mg/kg/día en 3 o 4 dosis VO. Adultos: 500 a 2000mg/día VO, por 7 -10 días. Claritromicina. Niños: 7.5 a 30mg/kg/día en 2 dosis VO. Adultos: 500 a 1000mg/día VO, por 7 - 10 días. Azitromicina. Niños: 30mg/kg/día por 5 días y adultos: 1.5 a 3g en 3 a 5 días. Roxitromicina. Niños: 6mg/kg/día en 2 dosis VO y adultos: 150mg dos veces al día VO, por 7 días. Telitromicina. Adultos: 800 mg cada 24 horas VO, por 5 a 10 días. Efectos secundarios Gastrointestinales: dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, meteorismo, flatulencia y dolor anal. Síndrome colestásico, reacciones de hipersensibilidad, ototoxicidad, cefalea, vértigo. Transaminasemia, alteraciones hematológicas como eosinofilia y leucopenia. Telitromicina, arritmias cardiacas, cuando se administra sola o con antihistamínicos de segunda generación (astemizol), procinéticos intestinales como cisaprida, vasodilatadores como la ergotamina, y estatinas. Interacciones medicamentosas Puede aumentar la absorción de digoxina en el tubo digestivo. Por interferencia del metabolismo hepático del sistema enzimático del citocromo p450, se incrementan los niveles séricos de teofilina, warfarina, metilprednisolona, midazolam, bromocriptina, carbamazepina, astemizol (que causa arritmias ventriculares severas). Existe inhibición competitiva con otros macrólidos, lincosamidas y cloranfenicol, al bloquearse sitios de unión comunes o sobrepuestos.

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Monobactámicos Aztreonam

Por el Dr. José Luis Fuentes Allen Definición Betalactámico natural obtenido del Chromobacterium violaceum; es diferente a los otros antimicrobianos betalactámicos por poseer un núcleo monocíclico. Es bactericida en contra de organismos aerobios gramnegativos.

Grupo al que pertenece Las palabras monobactams, monobactámicos o monobactama se originan de la composición química y de la fuente microbiológica de estos antibióticos cuya estructura se caracteriza por tener sólo el anillo betalactámico. Farmacocinética La biodisponibilidad del aztreonam es completa una hora después de su administración, ya sea intramuscular o intravenosa, y depende de la velocidad a la que sea infundido. No se absorbe por vía oral. El 56% de la dosis se une a proteínas. Se distribuye ampliamente en líquidos corporales y tejidos adiposo, cardiaco, hepático e intestinal; óseo, pulmonar, renal, vesícula biliar y leche materna. La difusión al LCR es variable: se pasa en concentraciones que exceden las MIC (8 – 40% de la concentración en sangre) cuando las meninges están inflamadas. Atraviesa la placenta. La mayor parte de la dosis administrada se excreta por filtración glomerular y secreción tubular. La vida media del antimicrobiano depende de la edad y función renal del sujeto:

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Neonatos <7 días de edad < (igual o menor a) 2.5 kg: 5.5 a 9.9 hrs. <7 días, >de 2.5 kg: 2.6 hrs una semana a un mes de edad: 2.4 hrs. Niños de 2 meses a 12 años de edad: 1.7 hrs. Adultos: con función renal normal: 1.7 a 2.9 hrs. Con insuficiencia renal terminal: 6 – 8 hrs. Espectro primario El aztreonam tiene una excelente actividad in vitro frente a bacterias gram-negativas aerobias y escasa o nula ante gram-positivas y anaerobias estrictas. Es efectivo contra Pseudomonas aeruginosa, Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila, Acinetobacter spp., Alcaligenes spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp. y Serratia spp. Espectro secundario Salmonella spp., Providencia spp., Proteus spp. y Proteus mirabilis; Escherichia coli, Citrobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Moraxella y Haemophilus influenzae. Indicaciones Primera elección. En septicemia, infecciones del tracto respiratorio inferior, piel y tejidos blandos graves; infecciones intraabdominales, urinarias y ginecológicas por Pseudomonas aeruginosa y bacilos aerobios gramnegativos. Cuando se asocia con un aminoglucósido, su acción es sinérgica. Puede emplearse en pacientes con alergia a penicilina o cefalosporinas. Mecanismo de acción Se une a una o varias proteínas fijadoras de penicilina (PBP), inhibiendo los pasos finales de la transpeptidación durante la síntesis del peptidoglicano, lo cual interfiere con la síntesis de la pared de la célula bacteriana. En particular, se une

a la PBP 3X de las enterobacteriáceas y Pseudomonas, dando lugar a organismos filamentosos inviables. Al final, la célula bacteriana se autoliza por la actividad de las enzimas autolíticas de la pared (autolisinas y murein-hidrolasas). Mecanismo de resistencia El principal mecanismo de resistencia para la mayoría de los betalactámicos es por medio de la hidrólisis del anillo betalactámico, ocasionado por las enzimas betalactamasas tanto plasmídicas como cromosómicas de las bacterias, principalmente por Klebsiella oxytoca y Burkholderia cepacia. La afinidad de las betalactamasas TEM-2 por el aztreonam, es muy inferior a la que presentan cefalosporinas de tercera generación e imipenem. No es buen sustrato de betalactamasas ni inductor potente de las mismas.

Monobactámicos CH3 C

N

CO

N H 2N

S

N CH3

O

C CH3

COO

N O SO3H

Dosis y vía de administración Neonatos: (vías IM o IV): Edad <7 días: <2kg de peso: 30mg/kg/dosis cada 12 hrs. >de 2kg de peso: 30mg/kg/dosis cada 8 horas. Edad >7 días: <1.2kg: 30mg/kg/dosis cada 12 horas. 1.2 a 2kg de peso: 30mg/kg/dosis cada 8 horas. >de 2kg de peso: 30 mg/kg/ dosis cada 6 hrs. Niños mayores de un mes de edad (vías IM o IV): 90 – 120mg/kg/ día divididos en 3 o 4 dosis (c/6 a 8 hrs). En fibrosis quística: 50mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. (Máximo 6 – 8 g/día). Adultos: Con infección de vías urinarias: vía IM o IV: 500mg - 1g cada 8 a 12 hrs. Infecciones sistémicas moderadamente graves: 1g IM o IV o 2g IV cada 8 – 12 hrs. Infecciones sistémicas que ponen en peligro la vida (en particular las

causadas por Pseudomonas aeruginosa): I.V: 2g cada 6 a 8 hrs, máximo 8g/día. Ajuste de dosis en insuficiencia renal: Depuración de creatinina mayor a 50ml/min: 500mg a 1g cada 6 – 8 hrs. 10 – 50ml/min: 50% a 70% de la dosis habitual al intervalo habitual.
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Nitrofuranos

Nitrofurantoina, furazolidona, nitrofurazona Por el Dr. Carlos Hermida Escobedo Definición Quimioterápicos sintéticos de estructura furánica, actividad bacteriostática y amplio espectro, que actúan sobre bacterias sensibles en la fase de crecimiento inhibiendo la síntesis proteica.

Grupo al que pertenecen Los nitrofuranos utilizados en la clínica son modificaciones de las cadenas laterales introducidas en posición 2: nitrofurantoína, nitrofurazona y furazolidona. Farmacocinética Nitrofurantoína. Se absorbe por completo vía oral, su distribución y excreción es tan rápida que no mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticas. Prácticamente no tiene volumen de distribución. En los riñones se separa de la proteína transportadora y se excreta por filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. En pacientes con insuficiencia renal la excreción de nitrofurantoína se disminuye en proporción a la reducción de la depuración de creatinina; en pacientes con insuficiencia renal grave las concentraciones plasmáticas de nitrofurantoína son mayores a 6mg/L, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con una depuración de creatinina <40 ml/min. Furazolidona. Se absorbe escasamente por tubo digestivo, por lo que se utiliza en exclusiva en infecciones gastrointestinales. Con frecuencia se prescribe en pacientes con diarrea considerada como “inflamatoria”, ya que tiene acción en el lúmen intestinal contra las bacterias enteropatógenas habituales. No se absorbe ni produce resistencias bacterianas.

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Nitrofurazona. Es otro miembro de esta familia destinado al tratamiento local de infecciones limitadas a la piel, oído externo, conjuntiva, etc. Espectro primario Dentro de las bacterias gram-negativas están: Escherichia

coli, Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Shigella spp., Salmonella spp. Entre las bacterias gram-positivas se encuentran: Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Clostridium spp. Tiene actividad frente a bacterias que causan infección de vías urinarias, E. coli, Staphylococcus saprophyticus, Citrobacter spp., y en contraste, en algunas la susceptibilidad es menor. Enterobacter spp. (20-50%), Klebsiella spp. (45%), Enterococcus faecium (50%) y otras son resistentes, como Pseudomonas aeruginosa. Indicaciones La nitrofurantoína está indicada en infecciones urinarias no complicadas como cistitis, cistouretritis y como profilaxis de infección recurrente de las vías urinarias. Es una buena opción en infección urinaria de la embarazada. No se debe utilizar en pielonefritis ni en infecciones recurrentes, principalmente porque su volumen de distribución es nulo. Infecciones intestinales. La furazolidona por vía oral puede reducir la diarrea en el cólera y en cierto modo acorta la excreción de vibriones. Su actividad en la luz intestinal se manifiesta contra bacterias causantes de enterocolitis; el espectro bacteriano incluye Shigella spp., Salmonella spp. y E. coli, y algunos protozoarios como Giardia lamblia y Entamoeba histolytica.

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Nitrofuranos O

O2N

CH = N — N

N—H

C

En giardiasis, furazolidona, adultos: 400mg al día, repartidos en 4 tomas, durante 7 días. En casos de cólera se puede utilizar como tratamiento de segunda elección la furazolidona a dosis de 100mg cada 6 horas por vía oral, por 3 días.

O

Infecciones locales. La medicación tópica con nitrofurazona es aplicable para el tratamiento de infecciones de heridas superficiales, quemaduras de la piel infectadas, úlceras varicosas infectadas. También se utiliza para el tratamiento local de conjuntivitis, cervicovaginitis por cándida y tricomonas. Mecanismo de acción Su mecanismo de acción es original, dependiente de oxígeno, tiene como profármaco que al ser activado al ingresar a la bacteria donde la nitrofurano sintetasa reduce el fármaco y así tiene acción bactericida sobre ADN, ARN y el sistema respiratorio de electrones. Su resistencia es muy baja. Mecanismo de resistencia Pueden aparecer mutantes resistentes por pases en presencia de estos fármacos. Algunas cepas de Escherichia coli contienen tres nitrofuranorreductasas, la pérdida de una de ellas es suficiente para conferir resistencia a los nitrofuranos. La resistencia actual en E. Coli varía del 3 al 7%. Dosis y vías de administración Infecciones de vías urinarias: nitrofurantoína 50 a 100mg, cuatro veces al día por 7 días. En niños: 5 a 8mg/kg de peso por día cada seis horas, por una semana. Contraindicada en recién nacidos. Furazolidona. Infecciones intestinales, 100mg cada 6 horas. En niños mayores de 6 años, 200mg al día, divididos en 4 tomas.

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Efectos secundarios Gastrointestinales: náuseas y vómito hasta 39%. Dermatológicas: exantema presumiblemente de tipo alérgico, se observa alrededor del 1%. Hepáticas: hepatitis aguda, con o sin colestasis, se ha observado con una frecuencia de 1 en 100,000, su curso es autolimitado y reversible. El uso prolongado de nitrofurantoína se ha asociado con hepatitis crónica, cirrosis y muerte. Se han reportado casos de neuropatía periférica mixta, el mecanismo no es claro y se asocia con la administración por periodos prolongados, así como en pacientes con insuficiencia renal. Interacciones medicamentosas La nitrofurantoína tiene una acción antagonista a los efectos del ácido nalidíxico y otras quinolonas in vitro. Puede reducir la actividad de ciertas drogas como el difenilhidantoinato sódico. La furazolidona tiene interacción con efedrina y pseudoefedrina ocasionando crisis hipertensiva. La furazolidona tiene interacción con el alcohol ocasionando reacciones parecidas al disulfiram.

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Oxazolidinonas Linezolid

Por la Dra. Guadalupe Miranda Novales Definición Las primeras oxazolidinonas fueron desarrolladas a finales de la década de 1970 para el control de bacterias y enfermedades de plantas. A mediados de 1980, dos derivados homogéneos: DUP105 y DUP721, mostraron actividad biológica antimicrobiana, tanto oral como parenteral, en contra de gérmenes gram-positivos. En 1990 se realizaron en ambas moléculas modificaciones químicas que condujeron a la creación de linezolid y eperezolid (U-10076 y U-100592) para ser utilizados en humanos.

Grupo al que pertenecen Las oxazolidinonas son compuestos totalmente sintéticos, sólo el linezolid ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para uso en humanos en nuestro país. El linezolid es bacteriostático en contra de muchos microorganismos susceptibles; sin embargo, bajo algunas circunstancias puede exhibir actividad bactericida sobre cepas de Streptococcus pneumoniae, Bacteroides fragilis y C. perfringens. En este producto sintético se permite establecer una relación directa entre actividad estructural y toxicidad, donde un átomo de flúor está estratégicamente situado para mejorar su actividad biológica y se une por un lado a un grupo morfolino que mejora su solubilidad y por otro lado, se liga a un grupo esencial C-5 acilaminometil y a una configuración puente 5(S). Fórmula La estructura de la molécula del linezolid se presenta en la figura, donde los diversos constituyentes le confieren las características de los compuestos fluorados. Farmacocinética Linezolid en presentación oral y/o parenteral, es muy bien tolerado; en la presentación oral tiene una absorción rápida y prácticamente total aun en presencia de alimentos. El pico máximo en estado estacionario es de 12 a 18µg/mL después de una dosis de 375 a 625mg administrados dos veces al día. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas. Se distribuye con facilidad en todos los órganos y tejidos, su unión a proteínas va de 6 a 31%. La vida media es de 5 a 7 horas, lo que permite ser administrado cada 12 horas. El volumen de distribución fue estimado en 45L.

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El metabolismo se produce por oxidación del ácido morfolino, donde no interviene el sistema del citocromo p450. Su aclaración es de 120ml/min, donde 70ml/min es renal y 50ml es por otras vías. Los principales metabolitos del linezolid pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal siendo un riesgo potencial para ese tipo de enfermos. En la actualidad hay pocos datos en pacientes pediátricos y casi nulos en neonatos. La información disponible

Linezolid O

O

N

N

F

O

O H N

C

CH3

considera una dosis en niños de 10mg/kg/ por vía endovenosa. La concentración es similar a la mencionada, pero tiene una vida media más corta y una aclaración más rápida. Lo interesante de este compuesto es que, independientemente de la vía de administración que se utilice, la concentración, vida media y biodisponibilidad es homogénea; de tal manera que bajo circunstancias especiales de cada paciente, se puede iniciar en forma de infusión endovenosa y posteriormente, cuando ya se encuentre estabilizado, terminar el esquema por vía oral. Espectro primario Se debe considerar al linezolid como un fármaco para situaciones específicas, donde se vean involucradas bacterias con características específicas, como Streptococcus pneumoniae multirresistente,

Staphylococcus aureus y coagulasa negativa meticilina resistentes, Enterococcus faecalis y faecium vancomicina resistentes. No se debe indicar simplemente por su espectro contra gram-positivos. Es necesario demostrar o tener un alto grado de sospecha de que se trata de ese tipo de bacterias con perfiles de resistencia a fármacos tradicionales. Por ahora representa una opción excelente para resolver problemas graves de pacientes hospitalizados. La limitante es su precio. Espectro secundario El linezolid puede tener acción en contra de otros gram-positivos y algunos anaerobios como Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. y Prevotella spp. Sin embargo, no es una indicación formal bajo cir-

cunstancias habituales. Existen otros fármacos de menor espectro y con mejor actividad. Indicaciones Primera elección. El linezolid se debe indicar en infecciones realmente severas y donde se ha demostrado la presencia de bacterias multirresistentes. Su indicación es de preferencia hospitalaria; sin embargo, la vía oral es semejante en farmacocinética y biodisponibilidad a la vía parenteral, por lo cual es posible hacer un cambio de una a otra vía cuando las condiciones del paciente lo permitan. La vía parenteral/oral está indicada en procesos por Estafilococo y Enterococos graves, neumonías isquémico-necróticas, septicemia, ventriculitis, peritonitis, artritis, osteomielitis, infecciones de catéteres, sondas, diálisis de larga duración, infecciones graves de piel y mucosas. Segunda elección. Bajo algunas circunstancias, cuando se tiene sospecha de infección estafilocócica, se puede realizar combinación con un aminoglucósido para ampliar el espectro. Mecanismos de acción El linezolid ejerce su acción por medio de la inhibición de la síntesis de proteínas en la fase más temprana, donde se une al sitio 50S del ARN ribosomal bacteriano evitando la unión a la subunidad 30S, por lo que no se forma el complejo 70S funcional, el cual es un

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MM manual de antibiÓticos componente esencial en el proceso de síntesis protéica. No se ha demostrado resistencia cruzada con otros fármacos que tienen acción en los ribosomas, como el de los macrólidos. Mecanismo de resistencia La resistencia al linezolid se desarrolla lentamente a través de mutaciones en múltiples etapas con una frecuencia menor a 1 x 10-9 a 1 x 10-11; por otro lado, no se ha descrito la transferencia de resistencia cruzada a linezolid, siendo extremadamente difícil porque existe una resistencia a las mutaciones por pases in vitro de Staphylococcus spp. Se ha asociado una posible mutación en la fracción 23S del ARN ribosomal perteneciente a la subunidad 50S; sin embargo, administraciones prolongadas a bajas dosis pueden generar cepas resistentes, por lo que se sugiere utilizar al linezolid en infecciones realmente graves y sobre todo, que se tenga la seguridad de que se trata de cepas nosocomiales con alta incidencia de resistencia a la meticilina. En este último año se han empezado a presentar estudios donde se demuestra la presencia creciente y progresiva de cepas (clonas), tanto de Staphylococcus como de Enterococcus resistentes al linezolid. Ésta es una imagen habitual en la mayoría de los fármacos, en cuanto se empieza a utilizar con más frecuencia se inicia el desarrollo de resistencias. En la medida en que se tenga una prescripción más razonada, este fármaco será una buena opción en la solución de infecciones contra patógenos con resistencia múltiple. Dosis y vía de administración La dosis recomendada en adultos es de 600mg dos veces al día, bien sea por vía parenteral en infusión o por vía oral. En niños la administración es de 10 mg/kg cada 12 horas. En estudios de fase II, el linezolid mostró ser seguro y bien tolerado, incluso a dosis de 1250mg/día en adultos. Efectos secundarios Los fenómenos colaterales que más preocupan en los adultos son los hematológicos: trombocitopenia y neutropenia, sobre todo en pacientes anémicos, así como en aquellos que inicialmente recibieron tratamiento con vancomicina. Por ahora se ha visto que estos efectos son reversibles. En niños los trastornos hematológicos son similares, con disminución de plaquetas y neutropenia, pueden agregarse convulsiones, vómito, erupciones mucocutáneas, bronquiolitis, neumotórax y manifestaciones de tipo catarral.

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Interacción con otros fármacos Es un inhibidor selectivo y reversible de la monoaminoxidasa, por lo que tiene interacción con agentes serotoninérgicos y adrenérgicos. Provoca reacción hipertensiva con la presencia de tiramina, que puede ser un constituyente en comidas y/o bebidas.

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Quinolonas Por el Dr. Carlos Hermida Escobedo

El ácido nalidíxico fue descubierto por Lescher y colaboradores en 1962, y fue la primera quinolona utilizada durante varias décadas para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias. Sin embargo, la importancia de este grupo antibiótico radica en las modificaciones que se introdujeron en la molécula 4- quinolona, que dio origen a un gran número de antimicrobianos los cuales ofrecen una elevada potencia, amplio espectro, buena biodisponibilidad, altas concentraciones plasmáticas; gran volumen de distribución en órganos, tejidos y líquidos corporales, con relativamente baja incidencia de efectos adversos en adultos.

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Estructura química Las quinolonas de uso clínico tienen una estructura química básica formada por dos anillos, con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carboxilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en la posición 3. Al adicionar un átomo de flúor en la posición 6, se incrementa la potencia y el espectro. La adición en la posición 7 de un grupo piperacínico (norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupo metilpiperacínico (ofloxacino, levofloxacino gatifloxacino) aumenta su potencia contra gram-negativos. Sustituyentes, metilo en el grupo piperacínico mejoran la absorción. Aquellos compuestos que llevan en la posición 7 un doble anillo derivado del anillo pirrolidónico aumentan su actividad contra bacterias gram-positivas (moxifloxacino). Un grupo metoxi en la posición 8 mejora la actividad contra anaerobios (moxifloxacino y gatifloxacino). Clasificación La primera generación está formada por el ácido nalidíxico y ácido pipemídico. Después apareció norfloxacino, incorporó un átomo flúor en la posición 6 y se llamó fluoroquinolona. Las concentraciones en suero y tejidos son bajas, por lo que no se usan en infecciones sistémicas. Ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino, mantienen las características de la norfloxacina, pero tienen una mejor actividad frente a gram-positivos y bacterias atípicas. Por sus características farmacocinéticas, ya que alcanzan altas concentraciones plasmáticas y tisulares, son utilizadas incluso para el tratamiento de infecciones sistémicas. Moxifloxacino aporta una mejor actividad frente a bacterias gram-positivas y anaerobios.

Farmacocinética Se absorben bien por vía oral; en la mayoría de las quinolonas la biodisponibilidad es mayor al 50%. Las concentraciones máximas plasmáticas van de 2 a 7 mg/L en las quinolonas de tercera y cuarta generación; la unión a proteínas es baja, principalmente se fija a la albúmina y su vida media es variable. Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente por el organismo, el volumen de distribución y concentraciones intracelulares son altas, lo que le da buena actividad en las infecciones por bacterias intracelulares facultativas u obligadas. Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos, es superior a la sérica. En líquido cefalorraquídeo es menor a 50% de las concentraciones plasmáticas. Las quinolonas se eliminan tanto por vía renal como hepática; en los casos donde la depuración de creatinina es menor de 50ml/min, se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino, así como cuando es menor de 30ml/min de norfloxacino y ciprofloxacino. Las quinolonas de tercera y cuarta generación que se administran tanto por vía oral como por vía intravenosa, alcanzan concentraciones plasmáticas similares, lo que permite el tratamiento secuencial.

Fluoroquinolona O F

N

H

N

CH3

6 7

5

4

8

1 N

N

3

COOH

2

CH2

CH3

Espectro de actividad Las fluoroquinolonas tienen mayor actividad contra bacterias gramnegativas que las primeras quinolonas como el ácido nalidíxico, además tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa y contra bacterias gram-positivas. Sin duda, ciprofloxacino es el más potente contra las bacterias gram-negativas.

El levofloxacino, pero sobre todo el moxifloxacino, tienen mayor actividad contra gram-positivos; el moxifloxacino es, además, activo contra anaerobios. Indicaciones clínicas En infecciones de pacientes adultos, tanto en la comunidad como intrahospitalarias. El ciprofloxacino es un antibiótico que recientemente se ha autorizado en pacientes pediátricos con fibrosis quística que cursen con neumonía por Pseudomonas aeruginosa resistente a otros antibióticos ya conocidos. Infecciones de vías urinarias en adultos ocasionadas por

Escherichia coli resistente a trimetoprim-sulfametoxazol, como uretritis y pielonefritis aguda. También se ha utilizado con buenos resultados en profilaxis de infecciones recurrente. En los casos de prostatitis, se reporta eficacia de 65 a 90%; los fracasos se han asociado con el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa y enterococos. Infecciones de transmisión sexual. El tratamiento suele ser empírico y ambulatorio y debe tomarse en cuenta la variedad de bacterias que pueden causar las infecciones que se manifiestan con secreciones como la uretritis, cervicitis y proctitis causadas por Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. En los casos de uretritis o cervicitis gonocócicas, una sola dosis de ciprofloxacino u ofloxacino. Infecciones gastrointestinales. Las fluoroquinolonas tienen una excelente actividad in vitro contra los principales patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli, Campylobacter spp. y otros). Desde el punto de vista farmacocinético, estos antibióticos alcanzan en el intestino niveles superiores a los séricos y algunas quinolonas se excretan por bilis, por estas razones han mostrado eficacia en los pocos casos en los que están indicadas. Infecciones óseas. Son útiles en osteomielitis crónicas. Infecciones de las vías respiratorias. Levofloxacino, gemifloxacino y moxifloxacino, cubren satisfactoriamente a los agentes causales más frecuentes de la neumonía adquirida en la comunidad: Streptococcus pneumoniae sensibles y resistente a los betalactámicos y macrólidos, Moraxella catarrhalis y Mycoplasma pneumoniae. Mecanismo de acción Actúa sobre el ADN bacteriano, en las topoisomerasas que inhiben a la ADN-girasa. Las topoisomerasas son enzimas que participan en la síntesis del ADN y se encargan del enrollamiento de éste. También liberan enrollamientos negativos.

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MM manual de antibiÓticos En las bacterias gram-positivas el principal blanco es la topoisomerasa IV, que tiene dos subunidades: Par C y Par E; la topoisomerasa IV separa las hebras del ADN tras cada replicación. Un paso importante en el mecanismo de acción es la formación de un complejo quinolona-enzima. Esto provoca un ADN roto. El efecto final es la degradación del ADN cromosomal y la muerte bacteriana. Mecanismo de resistencia Alteración de su enzima blanco: alteraciones en las subunidades de la ADNgirasa o de la topoisomerasa IV. Las mutaciones en gyr A, el gen que codifica las subunidad A del la ADN-girasa, es el mecanismo más común en los gram-negativos; mientras que las mutaciones en el par C, el gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente en gram-positivos En bacterias gram-negativas se han descrito resistencias de bajo nivel por alteración en las porinas que hay en la membrana externa. Se ha constatado que la sobreexpresión de bombas de expulsión activa puede llevar a resistencia a quinolonas, tanto en gram-positivos como en gram-negativos. Varios mecanismos pueden coexistir en la misma cepa. Dosis Cistitis: ciprofloxacino: 250mg o bien ofloxacino 200mg cada 12 horas por tres días, vía oral; o bien rufloxacino 400mg en dosis única. Pielonefritis aguda no complicada: ciprofloxacino 500mg u ofloxacino 400mg cada doce horas por siete días. Ambos por vía oral. Uretritis, cervicitis y proctitis gonocócica: ciprofloxacino 500mg u ofloxacino 400mg, por vía oral, en dosis única. Prostatitis aguda: ciprofloxacino, 500mg u ofloxacino 400mg, por vía oral, cada 12 horas, por 10 días. Prostatitis crónica: ciprofloxacino 500mg vía oral cada 12 horas, por cuatro semanas. Gastroenteritis, con germen aislado: ciprofloxacino 500mg vía oral, cada 12 horas, por tres días. Exacerbación aguda de bronquitis crónica: moxifloxacino 400mg; o levofloxacino 500mg por vía oral cada 24 horas, por siete días; o bien, lomefloxacino 400mg durante siete a 14 días. Neumonía adquirida en la comunidad: moxifloxacino 400mg, o bien, levofloxacino 500mg, por vía oral cada 24 horas durante siete días; o bien, gemifloxacino 320mg por cinco días. Sinusitis: moxifloxacino 400mg, o bien, levofloxacino 500mg, por vía oral, cada 24 horas, durante siete días. Fiebre tifoidea: ciprofloxacino 500mg, por vía oral, cada 12 horas, durante 10 días.

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Efectos secundarios Náuseas, diarrea, erupciones cutáneas (rash), astenia, candidiasis, vómito, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, trastornos hepáticos, anorexia, vértigo, cefalea, insomnio, agitación, confusión, artralgias, prurito, erupción maculopapular, urticaria, alteración del gusto y tromboflebitis. En animales jóvenes se ha demostrado alteraciones en el cartílago del crecimiento, por lo tanto su uso en pediatría es controvertido. Interacciones medicamentosas La administración simultánea de quinolonas por vía oral y hierro, sucralfato o antiácidos y medicamentos altamente amortiguadores (por ejemplo: antirretrovirales) que contienen Mg, Al o Ca, reducen su absorción, al igual que con productos lácteos o bebidas reforzadas con minerales como leche, yogurt, jugo de naranja o toronja; por lo tanto, deben evitarse. La administración simultánea con teofilina puede llevar a un aumento de efectos indeseables. Experimentos en animales han indicado que la combinación de muy altas dosis de quinolonas con ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (excepto ácido acetilsalicílico) puede conducir a crisis convulsivas. La administración simultánea con warfarina puede intensificar la acción del anticoagulante.

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Penicilinas naturales

Por el Dr. Sarbelio Moreno Espinosa

Definición La penicilina, el primer antibiótico betalactámico, fue descubierta por Alexander Fleming en el Hospital St. Mary’s de Londres, quien publicó este hallazgo en 1929 en el British Journal of Exprimental Pathology. Pero no fue sino hasta 1938 que un bioquímico que trabajaba con el profesor Howard Florey en la Universidad de Oxford, Ernest Chain, rescató la penicilina y entre ambos complementaron los estudios de Fleming. En 1943 comenzó la producción comercial de este antibiótico en Estados Unidos. En 1944, Alexander Fleming recibió un título nobiliario de la corona británica y en 1945, junto con Florey y Chain, obtuvo el Premio Nobel de Medicina. El hongo del que obtuvo la penicilina natural fue el Penicillium notatum, aunque para su fabricación actualmente se obtiene del Penicillium chrysogenum, de la familia Aspergiliaceas.

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Grupo al que pertenece Al tener ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), la penicilina es el antibiótico betalactámico base y un dipéptido ciclado por condensación de L-cys y D-val, que genera el anillo betalactámico y el anillo tiazolidínico. A la penicilina producida comercialmente se la llama penicilina G (bencilpenicilina), aunque el mismo hongo produce varios tipos más. Estos compuestos son ácidos fuertes e inestables, por esta razón los productos que se encuentran en el mercado son las sales de sodio, calcio, aluminio, potasio o procaínica; las que se comercializan en México son: penicilina G sódica, G potásica, G clemizol, V potásica (activa por vía oral), G procaínica, G benzatínica y combinaciones. Fórmula La estructura básica de la penicilina natural es un núcleo de tres componentes; un anillo heterocíclico de tiazolidina, uno betalactámico y una cadena lateral, la cual, al ser modificada, da lugar a una serie importante de penicilinas semisintéticas. Farmacocinética La diferencia entre estas penicilinas es el tiempo de absorción distribución y excreción, no así su vida media, que es de 30 a 60 minutos aproximadamente para todas ellas. Así tenemos que la absorción de la penicilina G sódica cristalina es rápida, al igual que su excreción, por lo que hay que administrarla cada 4 a 6 horas por vía intravenosa; la procaínica, que tarda más en eliminarse, puede administrarse cada 12 horas y en algunos casos, cada 24 horas, por vía intramuscular; finalmente la penicilina benzatínica, la cual se absorbe lentamente, pero su excreción es muy prolongada, por lo que se administra cada 14 a 21 días, también por vía intramuscular.

Espectro primario A pesar de ser el prototipo de los antibióticos en la práctica diaria por más de 50 años, tiene un espectro reducido, ya que actúa sobre gram-positivos, pero no frente a la mayoría de bacterias gram-negativas. Además son susceptibles a ser hidrolizadas por las bacterias productoras de betalactamasas y al incremento de cepas altamente resistentes de Streptococcus pneumoniae, en México (22 - 50%) y en el mundo, es preocupante. Sin embargo, el espectro primario es para Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani y gérmenes anaerobios.

Mecanismo de acción Todas las penicilinas naturales actúan sobre bacterias en multiplicación y al igual que las semisintéticas, tienen que pasar a través de las porinas de la bacteria para unirse a las proteínas fijadoras de penicilina, llamadas PBPs (Penicillin Binding Proteins), las cuales están implicadas en la síntesis y maduración de los peptidoglicanos que conforman dicha pared celular. Una vez unidas a estas proteínas, ocasionan un error en la tercera fase de la formación de la pared celular en la reacción de transpeptidación del peptidoglicano naciente; es decir, impiden los entrecruzamientos entre cadenas de peptidoglicanos formando orificios en la pared celular que por condiciones de osmolaridad la bacteria literalmente estallará.

Penicilinas naturales Cadena Lateral CH2

CO

NH

CH

S CH

CH

C

C

N

CH

Anillo beta-lactámico

Anillo Tiazolidina

Espectro secundario Bacillus anthracis, Clostridium perfringens, Streptococcus viridans y Leptospira spp. Indicaciones Primera elección. Son las infecciones respiratorias tales como: faringoamigdalitis, angina de Vincent, bronquitis y bronconeumonía; o bien infecciones documentadas o con fuerte sospecha de ser estreptocócicas. En el síndrome de shock tóxico asociado a otros antibióticos. Enfermedades de transmisión sexual: sífilis y gonorrea. Segunda elección. Debido a que en muchas infecciones de piel y tejidos blandos se ve involucrado o asociado el Staphylococcus aureus y éste es resistente a la penicilina, quedan entonces las penicilinas naturales como una alternativa en erisipela, impétigo y algunos casos de celulitis. Otras, como endocarditis bacteriana y en combinación con aminoglucósidos, septicemia, meningitis y otras infecciones, especialmente las causadas por gram-positivos.

CH COOH

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MM manual de antibiÓticos Mecanismo de resistencia La resistencia a la penicilina está mediada por plásmidos que pueden generar información para producir falla antimicrobiana por varios mecanismos: a) El cierre de porinas de la pared bacteriana impide la entrada del antibiótico. b) Modifica las PBPs para disminuir la afinidad por el betalactámico. En la mayoría de las bacterias, en especial de Streptococcus pneumoniae resistente, recientemente se han detectado de 6 a 8 tipos diferentes de PBPs (proteínas fijadoras de penicilina 1a, 1b, 2a, 2b, 2x y 3) en donde el antibiótico betalactámico normalmente actúa, pero al modificar el neumococo las PBPs, ya no puede actuar la penicilina. c) Por último, la bacteria puede inactivar a la penicilina por medio de betalactamasas excretadas al medio extracelular por gram-positivas, o presentes en el espacio periplásmico en las gram-negativas. Dosis y vías de administración Todas las presentaciones, excepto la V potásica, son inyectables. a) Penicilina G cristalina (sal sódica o potásica). Recién nacidos: 25,000 U dosis c/12 horas, en neonatos menores de 7 días de edad. Posterior a esa edad, la dosis se administra cada 6 a 8 horas, puede ser vía intramuscular o endovenosa. Lactantes y mayores. Las dosis varían de 50,000 a 250,000 U/kg/día, dependiendo de las infecciones moderadas o severas, repartiendo la dosis por vía IV cada 4 a 6 horas. Adultos. Dosis de 250,000 a 500,000 U c/4 o 6 horas, vía IV. En casos severos, se pueden administrar dosis de un millón cada 2 horas por vía endovenosa lenta. b) Penicilina procaína (400,000 y 800,000 U): no usarla en niños menores de 3 meses; posteriormente, a cualquier otra edad: 400,000 U c/12 horas, o bien 800,000 U c/24 horas, I.M. c) Penicilina benzatínica (600,000 y 1, 200,000 U): en niños menores de 6 años 600,000 U, en mayores 1, 200,000 U cada 14 o 21 días. d) Penicilina oral (V potásica), tabletas de 250mg con 400,000 U y suspensión con 200,000 y 400,000 U por cucharadita de 5ml En padecimientos más severos, 400,000 U c/6 horas son suficientes para su acción terapéutica. Efectos secundarios Alergia, anafilaxia, urticaria, broncoespasmo, edema laríngeo, eritema nodoso, dermatitis exfoliativa y rash maculopapular la penicilina V potásica. Interacciones medicamentosas El probenecid aumenta la vida media y concentraciones sanguíneas de la penicilina. La penicilina se inactiva en soluciones glucosadas a pH alcalino.

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Rifamicinas

(Rifampicina, rifamicina SV, rifaximina) Por la Dra. Patricia Saltigeral Definición Estos antibióticos semisintéticos pertenecen a la familia de las “ansamicinas”. Tienen efecto sobre bacterias grampositivas y negativas, pero especialmente sobre micobacterias, con excelente penetración sérica y tisular. En México tenemos disponibles la rifampicina, rifamicina SV —para aplicación tópica— y rifaximina.

Grupo al que pertenece La rifampicina y la rifamicina SV pertenecen al grupo de macrocíclicos complejos producidos por Streptomyces mediterranei; purificadas en 1957, son derivados semisintéticos de la rifamicina B. La rifaximina es un derivado de la rifamicina SV. Fórmula La rifampicina es un ión bipolar, soluble en agua de pH ácido y en solventes orgánicos. Farmacocinética Se absorbe completamente por vía digestiva, disminuyendo con las comidas grasas; en sangre se une 80% a proteínas plasmáticas y tiene una vida media de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel hepático por desacetilación, dando lugar a metabolitos muy activos. Es un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas (citocromo p-450), lo cual estimula su metabolismo. Por su gran liposolubilidad, permite alcanzar concentraciones tisulares similares a las plasmáticas,

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se distribuye ampliamente por los fluidos corporales con concentraciones adecuadas en LCR, hueso, pulmón y espacio pleural, humor acuoso y próstata. Penetra perfectamente a los macrófagos, por lo que es útil en infecciones causadas por gérmenes intracelulares. Por último, atraviesa la barrera placentaria y se han descrito efectos teratogénicos en modelos animales a altas dosis. No se recomienda su uso en caso de disfunción hepática. Espectro primario La rifampicina tiene actividad frente a bacterias grampositivas, con excepción del Enterococcus faecalis y en algunos casos S. aureus meticilino resistentes. También son susceptibles bacterias gram-negativas como Neisseria meningitidis y N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, Brucella spp., y Legionella spp. Tiene una excelente actividad frente a Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. kansasii, M. marinum, M. leprae y M. chelonae. El espectro de la rifaximina incluye a la mayoría de bacterias gram-positivas y negativas, aerobias y anaerobias causantes de infecciones intestinales. Este antibiótico actúa principalmente en el intestino. Espectro secundario A altas concentraciones se ha detectado que son sensibles Chlamydia trachomatis, C. psittaci y Coxiella burnetii, aunque no es un antibiótico de elección. No es útil para todas las bacterias gram-negativas, ya que presenta dificultades para penetrar a la bacteria por su membrana externa.

Indicaciones Primera elección: • La rifampicina es utilizada principalmente en infecciones por Mycobacterium tuberculosis. • Quimioprofilaxis de contactos por Haemophilus influenzae tipo B y enfermedad meningocócica. • La rifamicina SV se utiliza para heridas infectadas, abscesos y úlceras. • La rifaximina se utiliza para infecciones intestinales, no se absorbe, tiene acción en el lúmen intestinal en contra de la mayoría de enteropatógenos. Segunda elección: • También es útil para otras infecciones micobacterianas (M. avium-intracellulare, M. kansasii, M. marinum, M. xenopi y M. leprae). • En endocarditis infecciosa por Staphylococcus spp. meticilinorresistentes, Corynebacterium spp. y Coxiella burnetii. • En osteomielitis y artritis séptica en combinación con betalactámicos o vancomicina cuando el germen es S. aureus o especies de Staphylococcus coagulasa negativos. • Infecciones por Legionella, después de la eritromicina. • Brucelosis asociada con doxiciclina. Mecanismo de acción Tienen acción bactericida e inhiben la síntesis del ADN impidiendo la transcripción de la enzima ARN-polimerasa de los microorganismos sensibles y, por consecuencia, la iniciación de la cadena polipeptídica del ADN. Sólo actúa contra las bacterias y no sobre la célula humana. Mecanismos de resistencia Cuando la rifampicina se utiliza en monoterapia, su principal problema es la emergencia de resistencias, las cuales se producen por mutaciones genéticas que codifican la ARN polimerasa ADN dependiente. Debido a su elevado contenido en Staphylococcus spp., H. influenzae y N. meningitidis, por lo que debe utilizarse asociadas con otras drogas, excepto para profilaxis. Dosis y vías de administración La rifampicina se encuentra en diferentes presentaciones: inyectable, suspensión, cápsulas. VO: 10 a 20mg/kg/dosis cada 24 hrs., sin pasar de 600 mg de dosis máxima. IV 5 a 10mg/kg/dosis infundir en 30min., cada 24 hrs. Profilaxis de infecciones causadas por N. meningitidis es de 5mg/kg/dosis VO cada 12 hrs., por 2 días.

Profilaxis para infecciones por H. influenzae tipo b es de 10mg/kg/ día VO cada 24 hrs., por 4 días. La rifamicina SV cuenta con una presentación en frasco atomizador con 20ml para aplicación tópica, una vez al día. La rifaximina se administra en niños de 2 a 6 años: 100 a 200mg cada 12 horas. En adultos 200 a 400mg, dos o tres veces al día. Efectos secundarios La rifampicina puede ocasionar dolor abdominal, vómitos, cefalea, prurito y coloración anaranjada de orina y lágrimas. Elevación de aminotranferasas hasta insuficiencia hepática severa. Nefritis intersticial, glomerulonefritis, proteinuria. Rash cutáneo, dermatitis exfoliativa. Anemia hemolítica, trombocitopenia. Puede llegar a producir insuficiencia suprarrenal. Interacciones medicamentosas La rifampicina causa un descenso de la biodisponibilidad y disminución de la vida media de un gran número de medicamentos como: prednisona, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina, ciclosporina, tiroxina, ketoconazol, propanolol, teofilina, sulfonilureas, verapamil y, a su vez, los niveles de rifampicina pueden descender con el uso concomitante de hidróxido de aluminio y trimetoprim más sulfametoxazol.

Rifamicina

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Tetraciclinas

Oxitetraciclina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina

Por el Dr. Alfredo Morayta Ramírez

Las tetraciclinas son bacteriostáticos de amplio espectro, son efectivas contra gram-positivos y negativos; actúan sobre Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, espiroquetas y algunos protozoos. Grupo al que pertenece Proveniente de la familia de las tetraciclinas, la tetraciclina es el primer miembro de este grupo que se aisló del Streptomyces aureofaciens. Las tetraciclinas pueden ser de corta acción como la oxitetraciclina y tetraciclina, y de larga acción como la doxiciclina y minociclina. Tigeciclina es un derivado de la molécula de tetraciclina a la que se le une una molécula de glicil amido.

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eliminación es por orina y heces. La tigeciclina tiene un enorme volumen de distribución, se elimina por bilis y heces. Espectro primario Bacillus anthracis, Rickettsia, Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens, Brucella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Vibrio cholerae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus ducreyi. Propionibacterium acnes y Corynebacterium acnes.

Fórmula Este grupo cuenta con un núcleo hidronaftaceno, común a la unión de cuatro anillos; en este núcleo se realizan cambios estructurales que cambian sus propiedades farmacológicas y su estabilidad.

Espectro secundario Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, productores o no de betalactamasas, Shigella spp., Salmonella spp., Enterococcus spp., Escherichia coli, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus betahemolítico y Klebsiella spp. Tigeciclina en infecciones sumamente graves por: S. aureus, Acinetobacter spp., Enterobacter spp. y Klebsiella spp. y E. coli productores de betalactamasas de espectro extendido.

Farmacocinética Las tetraciclinas se absorben en el tracto gastrointestinal, sobre todo en duodeno, aunque se retarda con los productos lácteos, gel de hidróxido de aluminio, sales de calcio y de magnesio. Las tetraciclinas no son destruidas por el jugo gástrico o por los microorganismos del colon. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan de 4 a 7 horas. Alcanza buenas concentraciones en suero y tejidos. Atraviesa la placenta y poca cantidad a líquido cefalorraquídeo. Su

Indicaciones de primera elección Brucelosis, cólera; algunas neumonías de la comunidad, aunque el Staphylococcus aureus adquiere rápida resistencia. Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes. Acné, paludismo (en regiones donde el Plasmodium falciparum es resistente a la cloroquina). Leptospirosis causada por Leptospira spp. Cólera, causado por Vibrio cholerae. Se indica tigeciclina cuando se ha demostrado la presencia de cepas con resistencia múltiple.

Indicaciones de segunda elección Enfermedades de transmisión sexual como gonorrea y sífilis como una alternativa de la penicilina. Conjuntivitis por inclusión. Profilaxis contra la N. meningitidis. Mecanismo de acción Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 70S y 80S de los ribosomas, ya que bloquean la unión del complejo aminoácido (ARN de transferencia) con el ribosoma, por tal razón no se dispone de aminoácidos para el ARN mensajero y no se producen polipéptidos, impidiendo la síntesis de proteínas a este nivel.

Tetraciclinas 8 9

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4

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OH

CH3

OH

3 2 CONH — R

OH OH

CH3

O

Mecanismo de resistencia La aparición de resistencia a las tetraciclinas ha constituido un problema a nivel mundial debido al uso veterinario sobre las carnes de consumo humano. Las cepas sensibles rápidamente se hacen resistentes en forma importante, del 60 al 70% después de un tratamiento. La resistencia es especial inhibiendo el transporte del fármaco al interior de las bacterias o una mayor salida del antibiótico de la célula a su entorno, por lo que le es imposible llegar a su sitio de acción en el citoplasma bacteriano y la resistencia es cruzada con casi todas las tetraciclinas. La tigeciclina no se inhibe por betalactamasas, girasas ni los llamdos PBPs. Pierde su acción cuando se altera la afinidad de la molécula glicilamido por el ribosoma. Dosis y vías de administración Minociclina. Adultos: 200mg por vía oral la primera dosis, seguida de 100mg cada 12 horas. Tetraciclina. Adultos: 500mg cada 12 horas por vía oral o 250mg cada seis horas. La dosis máxima para infecciones severas es de 2g al día. En niños: 25 - 50mg/kg/día, dividida en cuatro dosis iguales. Doxiciclina. Adultos: 200mg el primer día por vía oral, después 100mg al día. Niños mayores de 8 años: 4mg/kg por vía oral el primer día, seguido de 2mg/kg/día dividido en una o dos tomas. Oxitetraciclina (tratamiento contra el acné). Adultos: 500mg por vía oral, al día, en dosis única. Tigeciclina se aplica por vía endovenosa. No se indica en niños. La dosis en adultos es de 100mg al inicio, seguido cada 12 horas de 50mg, durante 5 a 10 días. Efectos secundarios Diarrea, vómitos, depósito anormal en dientes y huesos, proctitis, náuseas, leucocitosis, fiebre medicamentosa, erupciones cutáneas, vaginitis, linfocitos atípicos, glositis, púrpura trombocitopénica, hipertensión intracraneana, flebitis, hepatotoxicidad, paso transplacentario con afección al producto, favorece la aparición de superinfecciones. Interacciones medicamentosas Cuando se usa simultáneamente calcio, magnesio o alimentos, disminuyen la concentración de las tetraciclinas. Con cisatracurio aumenta el bloqueo neuromuscular, con dicumarol y warfarina aumenta el riesgo de hemorragias. Con isotretinoina da efecto de pseudotumor cerebral. En la prueba de glucosa, da falsa positiva. Con zinc disminuye la eficacia del antibiótico.

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Trimetoprim sulfametoxazol

Por el Dr. Fortino Solórzano Santos

Definición En 1953, Domagk descubrió las sulfas, al observar que el Rojo de Prontosilo confería protección a ratones inoculados experimentalmente con estreptococos. Sin embargo, se vio que este compuesto no inhibía a los mismos estreptococos in vitro. La explicación la encontraron los investigadores Tréfouël en el Instituto Pasteur: el metabolismo de los ratones rompe el Rojo de Prontosilo, que por sí mismo es inactivo contra las bacterias, generando el compuesto activo: la sulfanilamida (=para-aminobencenosulfonamida). Desde entonces, a partir de la sulfanilamida se sintetizó gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas. Estos antibióticos quedaron relegados a segundo plano con el advenimiento de otros nuevos, pero fueron rescatados gracias al descubrimiento del trimetoprim por Hitchings y Bushby en 1961, que al unirlo con el sulfametoxazol, lograron adicionar sus efectos en contra de ciertas bacteria.

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Grupo al que pertenece Las sulfonamidas, sulfamidas, sulfacetamida, sulfatiazol y sulfisoxazol, son quimioterápicos sintéticos de estructura sulfanilamídica y al grupo en general se lo conoce como sulfas. El trimetoprim es de estructura bencilpirimidina y la combinación de trimetoprim más sulfametoxazol, es la más utilizada. Fórmula De la sustitución de un átomo de hidrógeno por nuevos radicales en el grupo amida (R) de las sulfonamida, se obtiene el sulfametoxazol. El trimetoprim se obtiene a partir del núcleo de la diaminobencilpiridimina y es un derivado trimetilado, pues incorpora sendos grupos metoxi en las porciones 3, 4 y 5 del radical bencilo de dicho núcleo. Farmacocinética Trimetoprim sulfametoxazol es una combinación antimicrobiana en una relación de 5:1 de cada compuesto, que pueden administrarse por vía oral y tienen patrones similares de absorción, la cual es rápida por vía gastrointestinal. La actividad sérica pico se produce después de una a cuatro horas de su administración oral y persiste más de 12 horas. La ruta de eliminación renal es por filtración glomerular y secreción tubular. Espectro primario Bacterias sensibles: Pneumocystis carinii, Shigella dysenteriae, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Moraxella morganii, Chlamydia trachomatis, Proteus mirabilis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.

Espectro secundario Cuando el paciente es alérgico a los betalactámicos y macrólidos: Streptococcus betahemolítico del grupo A, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Neisseria gonorrhoeae, Actinomyces, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis y Vibrio cholerae. Indicaciones Infecciones de la comunidad, especialmente en pacientes alérgicos a las penicilinas y macrólidos; infecciones respiratorias como otitis media, bronquitis y neumonía. Infecciones gastrointestinales con evacuaciones sanguinolentas y finalmente en infección de vías urinarias. Mecanismo de acción Ambos antibióticos actúan sobre los microorganismos sensibles en plena fase de reproducción, como antimetabolitos, por inhibición competitiva, en la síntesis del ácido para-aminobenzoico, precursor del ácido fólico, fundamental para la síntesis de nucleótidos. El sulfametoxazol compite con el ácido para-aminobenzoico y lo desplaza en la síntesis de dihidrofolato; el trimetoprim actúa en la misma vía metabólica, pero a un nivel posterior, inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, lo que inhibe la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Al no poderse formar ácido fólico, la bacteria se ve imposibilitada a reproducirse, por eso son bacteriostáticos. Mecanismo de resistencia a) Impermeabilidad de la bacteria que impide el paso de las sulfas al interior de la bacteria. b) Antagonismo de su efecto antimicrobiano por el ácido paraaminobenzoico, puesto que éste y la sulfamida van a competir por las mismas enzimas responsables del ácido fólico. c) Disminución de la sensibilidad de estas enzimas a la sulfamida. Estos mecanismos condicionan resistencia cruzada entre todas las sulfamidas. Dosis y vías de administración Para la combinación del trimetoprim/sulfametoxazol se toma como base la dosificación del trimetoprim de 6 a 10mg/kg/día dividida en 2 tomas iguales, que corresponden a 40 a 50mg del sulfametoxazol. Generalmente se recomiendan tratamientos de 10 días.

En adultos las dosis más utilizadas son de 400 a 800mg —una tableta— cada 12 horas. Efectos secundarios Gastrointestinales como náuseas, vómito, dolor abdominal y diarrea; también depresión de la médula ósea, anemia megaloblástica, erupciones cutáneas como el eritema polimorfo y dermatitis exfoliativa del tipo del síndrome de Stevens-Johnson y nefrotoxicidad. Elevación de transaminasas hepáticas. En embarazadas y recién nacidos prematuros, puede producirse hiperbilirrubinemia debido a que las sulfas compiten por la albúmina sérica ocasionando entonces Kernicterus. Interacciones medicamentosas No deben utilizarse con antibióticos bactericidas debido a que su acción bacteriostática genera antagonismo. Las sulfas potencian los efectos farmacológicos de la fenilbutazona, el ácido salicílico, las dicumarinas y los barbitúricos. Asimismo, pueden potenciar los efectos y por ende, la toxicidad de los anticonvulsivantes del tipo de las hidantoínas por inhibición de su metabolismo hepático, ya que todos compiten por la albúmina sérica.

Sulfametoxazol

Trimetoprim

Manual de Antibióticos

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