BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG Dalam keadaan normal, sistem imun dapat membedakanself antigen (antigen tubuh sendiri) dari antigen asing, karena tubuh mempunyai toleransi terhadap self antigen (self-tolerance), tetapi pengalaman klinis menunjukkan bahwa adakalanya timbul reaksi autoimunitas.Idealnya, system imun dapat memelihara keseimbangan antara respon yang efektif terhadap antigen lingkungan dansistem pengendalian terhadap sejumlah molekul yang mempunyai kemampuan merusak diri sendiri. Autoimunitas terjadi karena self-antigen yang dapat menimbulkan aktivasi, proliferasi sertadiferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan jaringan dan berbagai organ. Respons terhadap selfantigen melibatkan komponen-komponen yang juga terlibatdalam respons imun, seperti antibodi, komplemen, kompleks imun, dan cell mediated immunity. Baik antibodi maupun sel T atau keduanya dapat berperan dalam patogenesis penyakit autoimun. Dalam populasi, sekitar 3,5 % orang menderita penyakit autoimun. 94 % dari jumlahtersebut berupa penyakit Grave (hipertiroidism), diabetes melitus tipe 1, anemia pernisiosa, artritisreumatoid, tiroiditis, vitiligo, sklerosis multipel dan LES (Lupus eritematosus sistemik). Penyakitdiemukan lebih banyak pada wanita (2,7 kali dibanding pria). Dalam autoimunitas, antigen disebut autoantigen, sedang antibodi disebut autoantibodi.Selautoreaktif adalah limfosit yang mempunyai reseptor untuk autoantigen.Bila sel tersebutmemberikan respon autoimun, disebut SLR (sel limfosit reaktif).Pada orang normal, meskipunSLR terpajan dengan autoantigen, tidak selalu terjadi respons autoimun oleh karena ada sistem yangmengontrol reaksi autoimun.
1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi autoimunitas Autoimunitas merupakan respons imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh hilangnya toleransi. Autoimun terjadi oleh karena dikenalnya self antigen yang menimbulkan aktivasi, proliferasi serta diferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan jaringan. Penyakit autoimun dapat organ spesifik misalnya diabetes melitus (pankreas sebagai organ sasaran) atau sistemik (nonorgan spesifik) seperti Lupus Eritematosus Sistemik (LES) yang terjadi pada berbagai organ. Penyakit autoimun dapat diklasifikasikan menjadi dua golongan, menurut mekanisme terjadinya, yaitu melalui antibodi/humoral, kompleks imun, selular, selular dan humoral atau menurut organ yang menjadi sasaran yaitu organ spesifik dan non organ spesifik atau sistemik. B. Klasifikasi Penyakit Autoimun Menurut Organ yang Terlibat Contoh alat tubuh yang menjadi sasaran penyakit autoimun adalah darah, saluran cerna, jantung, paru, ginjal, susunan saraf, endokrin, kulit, otot, alat reproduksi, telinga-tenggorok danmata. Berdasarkan organ yang menjadi sasaran, penyakit-penyakit autoimun dapat dianggap membentuk spektrum.Suatu upaya untuk mengelompokkan penyakit-penyakit utama yang dianggap berkaitan dengan autoimunitas dalam suatu spektrum penyakit autoimun yang organspesifik dan non organ spesifik (sistemik) diperlihatkan pada tabel 1.
2
Tabel 1. Spektrum Penyakit Autoimun Tiroiditis Hashimoto SPESIFIK ORGAN
Miksedema primer Tirotoksikosis Anemia penisiosa Gastritis atopik autoimun Penyakit Addison Menopause prematur (beberapa kasus) Infertilitas pada pria (beberapa kasus) Miastenia gravis Diabetes juvenile Sindroma Goodpasture Pemfigus vulgaris Pemfigoid Oftalmia simpatetik Uveitis fakogenik
NON SPESIFIK ORGAN
Sklerosis multipel (?) Anemia hemolitik autoimun Purpura trombositopenik idiopatik Leukopenia idiopatik Sirosis bilier primer Hepatitis kronik aktif dengan HBsAg negative Sirosis kreptogenik Kolitis ulserativa Sindroma Sjögren Artritis reumatoid Skleroderma Granulomatosis Wegener Poly/dermatomiositis LE discoid
3
Pada salah satu ujung spektrum kita lihat penyakit autoimun spesifik organ dengan autoantibodi spesifik organ. Penyakit Hashimoto pada kelenjar tiroid merupakan satu contohyang menunjukkan lesi spesifik pada tiroid yang diinfiltrasi dengan sel-sel mononuklear (limfosit, histiosit, sel plasma), destruksi sel-sel folikuler dan pembentukan pusat germinal, disertai produksi antibodi dengan spesifisitas absolut terhadap unsur-unsur tertentu kelenjar tiroid. Kalau kita bergerak menuju bagian tengah spektrum, terdapat kelainan yang cenderung menunjukkan lesi terbatas pada satu organ tetapi antibodi yang terbentuk tidak spesifik organ bersangkutan.Contoh yang khas adalah sirosis bilier primer di mana saluran empedu kecil merupakan sasaran utama infiltrasi sel-sel radang tetapi antibodi dalam serum yang ada – terutama mitokondrial – tidak spesifik untuk hati. Pada ujung lain dari spektrum terdapat penyakit autoimun tidak spesifik organ(sistemik)yang secara luas digolongkan penyakit reumatologik; salah satu contoh adalah lupus eritematosus sistemik (SLE) yang baik lesi maupun auto antibodinya tidak terbatas pada organ tertentu. Perubahan patologiknya tersebar terutama kelainan pada jaringan ikat dengan nekrosisfibrinoid. Kelainan tampak pada kulit (ruam kupu-kupu ‘lupus’ pada wajah yang merupakan cirikhas), glomerulus ginjal, sendi, membran serosa dan pembuluh darah. Di samping itu, unsur- unsur darah juga sering terkena. Sejumlah besar autoantibodi dapat dijumpai, beberapa diantaranya dapat bereaksi dengan DNA dan unsur nukleus sel lain di seluruh tubuh. Ada kecenderungan bahwa pada seseorang dapat dijumpai lebih dari satu jenis kelainan autoimun dan apabila ini terjadi maka seringkali kelainankelainan itu berada dalam satukelompok pada spektrum. Jadi penderita dengan tiroiditis autoimun (penyakit Hashimoto atau miksedema primer) lebih sering menderita anemia pernisiosa dibanding yang diharapkan pada populasi umum dengan umur dan jenis kelamin yang sama (10 % vs 0,2 %). Sebaliknya baik tiroiditis maupun tirotoksikosis sering dijumpai pada penderita anemia pernisiosa dengan frekuensi yang sangat tinggi. Hubungan
4
lain sering dijumpai antara penyakit Addison dengan penyakit tiroid autoimun dan pada remaja yang menderita anemia pernisiosa dan poliendokrinopati termasuk penyakit Addison, hipoparatiroidisme, diabetes dan tiroiditis. Tumpang tindih (over lapping) bahkan lebih besar dalam hasil pemeriksaan serologik.30% penderita penyakit tiroid autoimun juga mempunyai antibodi terhadap sel-sel parietal dalamserumnya. Di lain pihak, antibodi terhadap tiroid dapat dijumpai pada hampir 50 % penderitaanemia pernisiosa. Perlu ditekankan bahwa ini bukan antibodi yang bereaksi silang. Antibodispesifik tiroid tidak akan bereaksi dengan lambung dan sebaliknya. Bila serum bereaksi dengankedua organ, berarti bahwa ada dua populasi antibodi, satu dengan spesifisitas terhadap tiroidyang lain terhadap lambung. Kedua antibodi tersebut jarang ditemukan bersamaan dengan antibodi yang non organ spesifik atau sistemik seperti antibodi terhadap komponen nukleus dannukleoprotein (gambar 1). Gambar 1. Autoantibodi yang tumpang tindih
Pada ujung spektrum tidak spesifik organ, penyakit autoimun sistemik seperti SLEsecara klinis dihubungkan dengan atritis reumatoid dan beberapa yang lain yang jarang dijumpaitersendiri : anemia hemolitik, leukopenia idiopatik dan purpura trombositopenik,dermatomiositis dan sindrom Sjögren. Antibodi antinuklear (anti-DNA) dan antiglobulin (faktor rheumatoid) merupakan gambaran yang umum. Di samping itu sering pula ditemukan gejalaklinis yang sama pada kedua penyakit tersebut. Sindrom Sjögren menempati posisi yang menarik; di samping gambaran klinis danserologis yang dihubungkan dengan penyakit sistemik seperti disebut di atas, penyakit ini menunjukkan kelainan spesifik organ yang khas. Sering dijumpai antibodi yang bereaksi dengan saluran kelenjar
5
liur sekaligus dijumpai pula autoantibodi terhadap tiroid dengan angka kekerapan tinggi; secara histologik kelenjar air mata dan kelenjar liur yang terkena menunjukkan perubahan sama seperti yang tampak pada penyakit Hashimoto, yaitu penggantian unsur-unsur kelenjar dengan jaringan granuloma limfosit dan sel plasma. Hubungan antara penyakit-penyakit yang berada pada kedua ujung spektrum pernah dilaporkan, tetapi, sepertidapat diramalkan dari data serologik (tabel 2) hal ini tidak lazim. Tabel 2. Hubungan timbal balik data serologik antara penyakit spesifik organ dan non-spesifik organ pada manusia
Perbedaan dan kesamaan antara penyakit autoimun organ spesifik dan nonorganspesifik (sistemik) terlihat pada tabel 3. Tabel 3. Perbandingan Penyakit Autoimun Organ Spesifik dan Non-Organ Spesifik
Klasifikasi Penyakit Autoimun
6
a. Penyakit autoimun menurut system organ 1) Penyakit autoimunhematologi a) Anemia hemolitik autoimun (AHA) (1) AHA antibodi panas (2) AHA antibodi dingin (3) Hemoglobinuriadingin paroksismal (HDP) b) Neutropenia ( yang ditimbulkan oleh autoantibodi) c) Penyakit gangguanpembentukan darahautoimun (1) Sindrom kegagalanhematopoietik (anemiaaplastik) (2) Anemia aplastik didapat (AAD) (3) Sindrommielodisplastik (SMD) (4) Hemoglobinurianokturnal paroksismal (HNP) (5) Aplasia sel darahdidapat murni (ASDDM) (6) Trombositopeniaidiopatik (ITP) (7) Sindrom kegagalan sumsum kongenital (anemia Fanconi) (8) Penyakit lain-lain : Penyakit gangguan proliferasi LGL (large granular lymphocyte) Neutropenia siklik (NS) Trombositopenia amegakariositik (TA) 2) Penyakit autoimun salurancerna a) Anemia pernisiosa b) Aklorhidria (gastritisantral difus) c) Hepatitis autoimun(HAI) HAI tipe I HAI tipe II HAI tipe III d) Sirosis bilier primer (SBP) e) Penyakit inflamasi usus(inflammatory bowel desease/IBD) f) Crohn dan kolitisulseratif (KU) 3) Penyakit autoimun jantung a) Miokarditis dankardiomiopati b) Varian Miokarditis : Miokarditis sel datia Miokarditis eosinofilik Sarkoidosis jantung Miokarditis peripartumdan kardiomiopati c) Sindrom pasca perikardiotomi dan sindrom pasca infark miokard (penyakit Dressler) 4) Penyakit autoimun ginjal a) Nefropati imunoglobulin A b) Nefropati membran c) Sindrom nefropati idiopatik d) Glomerulonefritismesangiokapiler e) Glomerulonefritis yang berhubungan dengan infeksi
7
f) Nefritistubulointerstisial g) Sindrom Goodpasture 5) Penyakit autoimun susunansaraf a) Neuropati autoimun(sindrom Guillan – Barre atau polineuritis idiopatik akut) b) Vaskulitis saraf perifer c) Neuropati perifer lainnya (neuropati idiopatik dengan gamopati monoklonal dan neuropati demielinisasi motor multifokal) d) Sindrom paraneoplastik autoimun yang mengenai otak dan saraf perifer e) Sklerosis multipel f) Mielitis transversa g) Neuritis optik h) Neuromielitis optika(sindrom Devic) i) Ensefalomielitisdiseminasi akut (EMDA) 6) Penyakit autoimun endokrin a) Penyakit autoimunkelenjar hipofisis (hipofisitislimfositik) b) Tirotoksikosis(penyakit Grave,hipertiroidsm) c) Goiter d) Tiroiditis kronis(tiroiditis Hashimoto) e) Tiroiditis postpartum(tiroiditis yang silent,transient,
atau
limfositik) f) Penyakit adrenal autoimun (penyakit Addison) g) Hipoparatiroidismeautoimun h) Diabetes melitus Diabetes melitus tipe I / IDDM (insulindependent DM) /
juvenile DM Sindrom insulinautoimun Resistensi insulin tipe B Penyakit poliglandular
autoimun
(koeksistensi
endokrinopati) 7) Penyakit autoimun otot a) Miastenia gravis b) Polimiositis – dermatomiositis 8) Penyakit autoimunreproduksi a) Endometriosisautoimun b) Orkitis autoimun c) Kegagalan prematur ovarium autoimun d) Infertilitas 9) Penyakit autoimun telingadan laring (kepala dan leher) a) GranulomatosaWegener (GW) b) Sarkoidosis c) Tuli autoimun 8
d) Sialadenitis
autoimunrekuren
(pseudosialektasisautoimun,
sindrom Mikulicz, sindrom Sicca atau penyakit Sjogren primer, dan sindrom Sjogren sekunder) 10) Penyakit autoimun kelenjareksokrin – Sicca complex 11) Penyakit autoimun paru 12) Penyakit autoimun kulit a) Penyakit autoimunyang menimbulkan lepuh : (1) Pemfigus (2) Pemfigus foliaseus (3) Pemfigusvulgaris (4) Pemfiguseritematosus (sindrom Senear – Usher) (5) Pemfigus bulosa (6) Dermatitisherpetiformis (7) Pemfigoid gestasionis (8) Epidermolisisbulosa (EB) (9) EB simpleks (10) EB junctional (11) EB distrofis b) Penyakit-penyakitautoimun kulit lain : (1) Alopesia areata (2) Vitiligo (3) Penyakit autoimun nonorgan spesifik (LES) (4) Sklerosis sistemik (5) Dermatomiositis (6) Sklerosis lichen (7) Graft versus host disease 13) Penyakit autoimun mata a) Episkleritis b) Skleritis c) Sindrom Sjogren (SS) – keratokonjungtivitas sicca(KKS) d) Uveitis e) Mooren’s ulcer f) Penyakit pemfigoid sikatrikal (cicatrical ocular pemfigoid) g) Skleritis nekrotik h) Sindrom Vogt – Koyanagi – Harada (VKH) i) Sindrom Cogan j) Penyakit Behcet k) Sklerosis multipel (SM) l) Vaskulitis retina m) Sarkoidosis n) Oftalmia simpatetik o) Koroidopati serpiginus p) Neuritis optik q) Neuromielitis optika(sindrom Devic)
9
r) Penyakit-penyakit
mata
lain
yang
diduga
berdasarkan
autoimun(miastenia gravis,keratokonjungtivitis limbus superior Theodore, uveitis yang melibatkan lensa, neuroretinitis dan sindrom Schlossman) b. Penyakit autoimun non organ spesifik (sistemik) 1) Lupus eritematosus sistemik (LES) 2) Skleroderma (sklerosis sistemik progresif, sindrom CREST) 3) Sindrom Sjogren (SS) 4) Artritis reumatoid C. Klasifikasi Penyakit Autoimun menurut Mekanismenya a. Penyakit autoimun yang terjadi melalui antibody Berbagai antibodi dapat menimbulkan kerusakan langsung. Penyakitpenyakit yang ditimbulkannya serta autoantigennya terlihat pada table 5.
Tabel 5.Efek patogenik antibodi humoral langsung
b.
Penyakit autoimun yang terjadi melalui antibodi dan sel T
10
Pada
banyak
penyakit
autoimun,
kerusakan
dapat
ditimbulkan
olehantibodi (humoral) serta sel T (tabel 6). Tabel 6. Contoh-contoh penyakit autoimun yang terjadi melalui antibody
c. Penyakit autoimun yang terjadi melalui kompleks antigen-antibodi Kompleks imun yang terbentuk dalam sirkulasi menimbulkan Penyakit sistemik seperti LES.Sebaliknya, autoantibodi atau respons sel T terhadap self antigen menimbulkan penyakit dengan distribusi jaringan yang terbatas,organ spesifik seperti miastenia gravis,diabetes melitus tipe I dan sklerosismultipel. d. Penyakit autoimun yang terjadi melalui komplemen Oleh sebab yang belum jelas, defisiensi komplemen dapat menimbulkan penyakit autoimun seperti LES.Di samping itu beberapa alotipe dari komplemen memudahkan timbulnya autoimunitas.Diduga bahwa kompleksimun yang mungkin timbul dalam tubuh tidak dapat disingkirkan oleh system imun yang komplemen dependen. D. ETIOLOGI 1. Teori Fenomena Autoimun Ada tiga hipotesis yang mencoba menjelaskan tentang fenomenaautoimunitas Teori klon terlarang (forbidden clones theory) Teori antigen terasing (sequestered/hidden antigen theory) Teori defisiensi imun (immunologic deficiency theory)10 a. Teori klon terlarang (forbidden clones theory) Burnett mengajukan teori forbidden clones, yang menyatakan bahwatubuh menjadi toleran terhadap jaringannya sendiri oleh karena 11
sel-sel yangautoreaktif selama perkembangan embriologiknya akan musnah. Mutan yang memiliki antigen permukaan akan segera dibinasakan,sedangkan mutan yang memiliki antigen tersembunyi dapat hidup terus sehingga berfungsi dalam respon imun dan menimbulkan kerusakan.
Gambar 2. Bagan teori klon terlarang
b. Teori antigen terasing (sequestered/hidden antigen theory)
12
Pada masa embrio merupakan tahap pengenalan antigen. Sequesteredatau hidden antigen adalah antigen yang karena sawar anatomik tidak pernahterpajan dengan sistem imun misalnya antigen sperma, lensa mata, dan saraf pusat. Bila sawar tersebut rusak pada tahap dewasa, antigen yang tadinyaterasing sekarang terpapar sehingga limfosit mengenal sebagai asing sehinggadapat timbul penyakit autoimun.
Gambar 3. Bagan teori antigen terasing
13
c. Teori defisiensi imun Hilangnya self tolerance mungkin disebabkan oleh karena adanyagangguan sistem limfoid.Teori ini didasarkan atas kemunduran fungsi sistemimun. Adanya kenyataan pada pengamatan bahwa penyakit autoimun seringditemukan bersamaan pada individu dengan defesiensi imun, misalnya padalanjut usia. Gambar 4. Bagan teori defisiensi imun
14
Teori – teori lainnya
Determinan
antigen
baru:Pembentukan
autoantibodi
dapat
dicetuskanoleh karena timbul determinan antigen baru pada protein normal. Contohautoantibodi yang timbul akibat hal tersebut ialah factor rematoid (FR). FR dibentuk terhadap
determinan antigen yang terdapat pada imunoglobulin. Reaksi silang dengan mikroorganisme: Kerusakan jantung pada demamreumatik anak diduga terjadi akibat produksi antigen terhadap streptokok Ayang bereaksi silang dengan miokard
penderita. Virus sebagai pencetus autoimunitas: Virus yang terutama mengginfeksisystem limfoid dapat tmempengaruhi mekanisme kontrol imunologik sehinggaterjadi autoimunitas.
15
Autoantibodi dibentuk sekunder akibat kerusakan jaringan: Autoantibodi terhadap jantung ditemukan pada jantung infark. Pada umumnya kadar autoantibodi disini terlalu rendah untuk dapat menimbulkan penyakit autoimun. Autoantibodi dapat dibentuk pula terhadap antigen mitokondria pada kerusakan hati atau jantung. Pada tuberculosis dan tripanosomiasis yang menimbulkan kerusakan luas pada berbagai jaringan, dapat pula ditemukan autoantibody terhadap antigen jaringan dalam kadar
gula yang rendah. 2. Faktor yang Berperan pada Autoimunitas Sudah tidak diragukan lagi bahwa penyebab penyakit autoimun adalah multifaktor.Mungkin sebagian besar, kalau tidak semua, faktor-faktor tersebut berperan serta dalam berbagai kombinasi pada penyakit yang berbeda.Walaupunfaktor kelainan tersebur jarang dijumpai, asal-usulnya tetap belum jelas. Selain kepekaan genetik yang kompleks, kita berhadapan dengan proses penuaan padatimus, atau sel induk limfoid dan kontrol internal autoreaktivitas. Hormon seks mungkin juga berperan.Belum lagi sejumlah faktor lingkungan, khususnyamikroba yang dapat menyebabkan berbagai dampak pada organ sasaran, system limfoid dan jaring-jaring sitokin. a. Faktor keturunan/genetik Penyakit
autoimun
mempunyai
persamaan
predisposisi
genetik.Meskipun sudah diketahui adanya kecenderungan terjadinya penyakit pada keluarga, tetapi bagaimana hal tersebut diturunkan, pada umumnya adalah kompleks dan diduga terjadi atas pengaruh beberapa gen. Bukti yang ada hanya menunjukkan hubungan antara penyakit dan HLA. Halotipe HLA merupakanrisiko relatif untuk penyakit autoimun tertentu (tabel 7). Tabel 7. Hubungan antara HLA dan penyakit autoimun
16
Fenomena autoimun cenderung dijumpai pada satu keluarga tertentu.Misalnya, anggota keluarga generasi pertama (saudara kandung, orang tua dananak-anak) dari penderita penyakit Hashimoto mengandung autoantibodi(gambar 5) dan tiroiditis yang nyata maupun yang subklinis dengan angkakekerapan tinggi.Persentase anggota keluarga yang mengandung autoantibodilebih tinggi dalam keluarga dengan lebih dari seorang anggota keluargamenderita penyakit itu.Penelitian paralel mengungkapkan hubungan serupadalam keluarga penderita anemia penisiosa yang menunjukkan bahwa antibody terhadap sel-sel parietal sering dijumpai pada anggota keluarga yang cenderungmenderita aklorhidria dan gastritis. Antibodi terhadap mitokondria seringdijumpai dalam satu keluarga yang anggota keluarganya menderita sirosis bilier
17
primer, walaupun kekerapannya lebih sedikit. Kembali pada SLE, pernah dilaporkan adanya gangguan sintesis imunoglobulin dan kepekaan untuk menderita penyakit jaringan ikat, tetapi mengenai hal ini masih ada pertentangan yang belum dapat dipecahkan. Gambar 5. Autoantibodi terhadap tiroid dan lambung pada anggota keluargagenerasi pertama penderita penyakit Hashimoto dan anemia pernisiosa
Hubungan dalam keluarga ini dapat disebabkan oleh faktor lingkunganmisalnya kuman penyebab infeksi, tetapi ada bukti bahwa peran satu atau lebihkomponen genetik perlu dipertimbangkan secara serius. Pertama-tama, bilatiroiditis terjadi pada kembar, kemungkinan bahwa keduanya menderita penyakit yang sama lebih besar pada kembar identik dibanding kembar tidak identik. Kedua, autoantibodi terhadap tiroid lebih sering dijumpai pada penderita dengan disgenesis ovarium yang menunjukkan aberasi kromosom Xmisalnya XO khususnya kelainan isokromosom X. Selain itu, ada hubunganyang kuat antara 18
beberapa penyakit autoimun dengan spesifisitas HLA,misalnya DR3 pada penyakit Addison dan DR4 pada artritis reumatoid (tabel7). Analisis polimorfisme
pada
VNTR
(variable
number
of
tandem
repeat)mengungkapkan hubungan kepekaan terhadap diabetes noninsulin dependen pada individu dengan HLA-DR4. b. Faktor hormon dan seks Hormon dari kelenjar tiroid, hipotalamus dan adrenal memang diketahuimempengaruhi homeostasis sistem imun dan rangsangan terhadap antigen. Hormon seks berbeda yang terdapat pada pria dan wanita mungkin juga
berperan
pada
kekerapan
untuk
menderita
penyakit
autoimun.SLEdan artritisreumatoid lebih kerap berlaku pada wanita, danmyasthenia gravislebih kerap berlaku pada pria. Gambar 6. Angka kekerapan penyakit autoimun yang meningkat pada wanita
Ada kecenderungan umum bahwa penyakit autoimun lebih seringdijumpai pada wanita dibanding pria (gambar 6).Alasan pasti untuk hal ini belum diketahui. Ada kemungkinan bahwa kadar estrogen yang tinggi dijumpai pada penderita dan mencit dengan SLE. Kehamilan
19
sering dikaitkan denganmakin beratnya penyakit, terutama pada artritis reumatoid, dan kadang-kadangterjadi kekambuhan setelah melahirkan, pada saat mana terjadi perubahan kadar hormon yang drastis dan hilangnya plasenta. Juga harus dicatat sering terjadi hipotiroidi postpartum pada wanita yang sebelumnya telah menderita penyakit autoimun. c. Faktor mikroba (infeksi dan kemiripan molekular) Banyak infeksi yang menunjukkan hubungan dengan penyakit autoimuntertentu. Beberapa bakteri memiliki epitop yang sama dengan antigen selsendiri. Respons imun yang timbul terhadap bakteri tersebut dapat bermula pada rangsangan terhadap sel T yang selanjutnya merangsang pula sel B untuk membentuk autoantibodi (gambar 7). Gambar 7. Pembentukan autoantibodi
20
Infeksi virus dan bakteri dapat berkontribusi dalam terjadinya eksaserbasiautoimunitas.Pada kebanyakan hal, mikroorganisme tidak dapat ditemukanatau diisolasi.Kerusakan tidak disebabkan oleh penyebab mikroba, tetapimerupakan akibat respons imun terhadap jaringan pejamu yang rusak. Infeksivirus sebelum berlaku penyakit telah dikaitkan denganSLE,sklerosis multipel dandiabetes. Gambar 8. Streptokok grup A dan demam reumatik
Contoh penyakit yang ditimbulkan oleh kemiripan dengan antigen sendiriadalah demam reumatik (karditis reumatik) pasca infeksi streptokokus grup A,disebabkan antibodi terhadap streptokok yang diikat jantung dan menimbulkanmiokarditis.Homologi juga ditemukan antara antigen
protein
jantung
danantigen
klamidia
dan
tripanosoma
cruzi.Keduanya berhubungan denganmiokarditis (tabel 8 dan gambar 9). Gambar 9. Kemiripan pada autoimunitas
21
Contoh lainnya, penyakit sifilis yang disebabkan olehTreponema pallidum, antibodi yang dihasilkan terhadap organisma ini mungkin bertindak terhadap antigen eritrosit dan menghasilkan anemia. Pada penderita Hepatitis C dapat ditemukan berbagai autoantibodi. Infeksi saluran cerna oleh salmonela, sigela atau kampilobakter dansaluran kencing oleh klamidia trakomatis atau ureaplasma urealitikum dapatmemacu sindrom Reiter.Inflamasi insersi tendon dan ligamen pada tulangmerupakan ciri sindrom Reiter dan artritis reaktif. Berbagai infeksi yang berhubungan dengan eritema nodosum terlihat pada tabel 10.
Tabel 10. Infeksi yang berhubungan dengan eritema nodosum 22
d. Faktor non mikroba (lingkungan, makanan dan obat) Sinar matahari merupakan perangsang timbulnya kelainan kulit pada SLE. Pemaparan pada larutan organik dapat mengawali penyakit autoimunmembran basal yang menyebabkan sindroma Good-pasture – perhatikanfrekuensi tinggi penyakit ini pada individu dengan HLA-DR2 yang bekerja pada perusahaan ”dry-cleaning” atau terpapar pada minyak syphon yang berasaldari tanki minyak syphon orang lain. Keadaan yang lebih mengherankan adalahterjadinya penyakit yang sama pada tikus Brown Norway yang disuntik denganair raksa, tetapi hal itu memang terjadi. Beberapa jenis penyakit yang disebabkan oleh obat misalnya SLE,trombositopenia, miastenia gravis, anemia hemolitik autoimun dan lain-lain.Berbagai obat dapat memacu LES (tabel 11), misalnya hidralazin, klorpromazin, antikonvulsan
metildopa, sitokin,
prokainamid,
sulfalazin,
antibodimonoklonal,
(fenitoin,
kinidin
mefenitoin,etoksuksidin,
penisilamin, dan
kinin,
trimetadion,
karbamazepin, valproat dan primidon). Antibodiantifofolipid diinduksi obat-obatan yang sama yang menginduksi LES, terutamaklorpromazin, fenotiazin dan quinidin. Obat (penisilamin) dapat menginduksi pemfigus dengan
efek
direk
terhadap
epidermis
atau
indirek
melalui
modifikasisistem imun.Sejumlah obat seperti α-metil-dopa, iproniazid, minosiklin, asamtienilik, klometasin, halotan dan herbal dai-saiko dapat menginduksi hepatitismelalui produksi autoantibodi organ non spesifik.
23
IFN-α dan IFN-β, GM-CSFdan IL-2 dilaporkan berhubungan dengan timbulnya atau eksaserbasi psoriasis.20 Mekanismenya dihubungkan dengan kemiripan profil Th1 pada psoriasisidiopatik.Diduga bahwa β-bloker dapat menginduksi psoriasis melalui ikatan dengan reseptor β di kulit, sehingga menjadi lebih imunogenik. Antiboditerhadap reseptor yang diproduksi lagi akan merusak fungsi dan terjadinya psoriasis. Anemia hemolisisdapat terjadi pada individu rentan yang memakaiantibiotik penisilin. Tabel 11. Obat-obat yang berhubungan dengan LES
e. Sequestered antigen
24
Sequestered antigen adalah antigen sendiri yang karena letak anatominya,tidak terpajan dengan sistem imun. Pada keadaan normal, sequestered antigen tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun.Antigenantigen yang terdapatdalam beberapa tempat tertentu seperti otak, ovari, plasenta, testis, uterus dankebuk mata anterior dianggap sebagai antigen istimewa(immunologically privilege sites)dan tidak mempengaruhi reaksi imun dalam keadaan normalkarena tidak interaksi antara antigen ini dengan sel T. Perubahan anatomik dalam jaringan seperti inflamasi (sekunder
oleh
infeksi,
kerusakan
iskemia
atautrauma),
dapat
memajankan sequestered antigen dengan sistem imun yang tidak terjadi pada keadaan normal. Contohnya protein intraokular dan sperma.Uveitis autoimun pasca vasektomi diduga disebabkan respons autoimun terhadap sequestered
antigen.Inflamasi
jaringan
dapat
pula
menimbulkan
perubahan struktur pada self antigen dan pembentukan determinan baru yang dapat memacu reaksi autoimun(gambar 10). Gambar 10. Penglepasan sequestered antigen
f. Kegagalan autoregulasi Regulasi
imun
Gangguandapat
berfungsi terjadi
untuk
pada
mempertahankan
presentasi
antigen,
homeostasis. infeksi
yang
meningkatkan respons MHC,kadar sitokin yang rendah (misalnya TGF-
25
β) dan gangguan respons terhadapIL-2. Pengawasan beberapa sel autoreaktif diduga bergantung pada sel Ts atauTr. Bila terjadi kegagalan sel Ts atau Tr, maka sel Th dapat dirangsangsehingga menimbulkan autoimunitas. g. Aktivasi sel B poliklonal Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi sel B poliklonal olehvirus (EBV), LPS dan parasit malaria yang dapat merangsang sel B secaralangsung yang menimbulkan autoimunitas.Antibodi yang dibentuk terdiri atas berbagai autoantibodi (gambar 11).
Gambar 11. Aktivasi anergi anti-self sel B BAB III
26
PATOGENESIS, DIAGNOSIS, DAN PENGOBATAN
A. DAMPAK PATOGEN AUTOANTOBODI HUMORAL 1. Darah Antibodi terhadap eritrosit memegang peranan dalam destruksi eritrosit padaanemia hemolitik autoimun 1. 2. Reseptor Permukaan a. Tiroid Ada alasan untuk percaya
bahwa
pembesaran
kelenjar
tiroid
padatirotoksikosis disebabkan oleh aktivitas antibody yang bereaksi denganreseptor
pertumbuhan
dan
secara
langsung
merangsang
pembelahan sel. b. Otot Kelemahan otot sementara yang tampak pada bayi yang dilahirkan oleh ibudengan miastenia gravis mengingatkan kita pada trombositopenia danhipertiroidi neonatal akibat masuknya IgG ibu melewati plasenta dan padakasus
ini
IgG
tersebut
transmisineuromuscular.
memiliki
Dukungan
kuat
kemampuan terhadap
menghambat anggapan
ini
diperlihatkan olehadanya antibody terhadap reseptor asetilkolin otot (ACh-R)secara konsisten pada penderita miastenia dan tidak adanya reseptor ini pada saraf otot c. Lambung Kerusakan histopatologik yang mendasari anemia pernisiosa adalah gastritisatopik dengan infiltrasi sel-sel radang mononuclear disertai degenerasi kelenjar sekresi dan kegagalan memproduksi asam lambung. Terjadinya
aklorhidriahampir
selalu
meningkat
sejalan
dengan
peningkatan aktivitas antibody yangmenghambat pompa proton lambung, suatu ATP-ase yang bergantung padaH+, K+ yang terdapat pada membrane kanalikuli sekretorik dan mungkin jugareseptor gastrin d. Reseptor seluler lain Beberapa penderita dengan alergi atopik mengandung antibody penghambatterhadap reseptor β-adrenergik dan hal ini dapat merupakan salah satu tipe diantara berbagai factor yang dapat mengganggu sensitivitas dasar sel mastositdan menyebabkan seseorang mempunyai 27
resiko tinggi menderita penyakittersebut. Antibodi yang menutup reseptor insulin merupakan jenis antibody yang dapat dijumpai pada penderita akantosis nigrikans (tipe B) disertairesistensi terhadap insulin 3. Jaringan Lain a. Saluran Cerna Gastritis atropik jangka panjang yang mempunyai sel parietal tapi tidak mempunyai antibody terhadap factor intrinsic tidak menunjukkan keseimbangan B12.Anemia pernisiosa timbul bila antibody terhadap factor intrinsic memperberat gastritis atopik. b. Kulit Suatu antibody dapat menyebabkan penyakit pemfigus vulgaris bila ia dapat mengenali dan bereaksi dengan antigen 130 kDa pada sel epitel skuamosa yangmerupakan salah satu jenis molekul adhesi dalam kelompok cadherin. Samahalnya, antibody teerhadap desmoglein juga merupakan kandidat untuk penyebab timbulnya gelembung epidermis pada pemfigus foliaseus c. Sperma Pada beberapa pria infertile, antibody pengaglutinasi menyebabkan agregasisperma dan menyebabkan gangguan penetrasi sperma ke dalam lender serviks d. Membran Sel Glomerulus (g.b.m) Biopsi-biopsi ginjal pada penderita glomerulonefritis tertentu, khususnya yang berhubungan dengan hemoragi paru (sindroma Goodpasteur), menunjukkanendapan linier IgG dan C3 sepanjang membrane basal pembuluh darah kapiler glomerulus.Setelah nefrektomi, antibody terhadap g.b.m dapat dideteksi dalamserum.Lerner dkk melarutkan antibody g.b.m dari ginjal yang sakit danmenyuntikkannya pada monyet.Antibodi dengan cepat mengendap pada g.b.mhewan resipien dan menimbulkan nefritis yang fatal.Sulit mengelak darikesimpulan bahwa kerusakan pada manusia merupakan akibat langsung penyerangan g.b.m oleh antibody pengikat komplemen ini.Kelaianan paru pada sindroma Goodpasteur disebabkan reaksi silang dengan beberapa diantaraantibody g.b.m. e. Jantung
28
Lupus eritematous neonatal adalah penyebab utama terjadinya “complete heart block’ congenital yang menetap. Hampir semua kasus dihubungkan dengananti-La/SS-B
atau
anti-Ro/SS-A
maternal
dengan
titer
tinggi.Jantung ibu tidak terkena.Alasannya adalah karena anti-Ro dapat berikatan dengan jaringan jantung neonatus tetapi tidak dengan jaringan jantung dewasa, kemudianmengganggu arus listrik transmembran dengan menghambat repolarisasi.IgGanti-Ro masuk ke dalam sirkulasi janin melalui plasenta, dan walaupun jantungmaternal dan janin keduanya terpapar pada antibodi itu, hanya jantung janinyang terkena. B. DAMPAK PATOGEN KOMPLEKS DENGAN AUTOANTIGEN 1. Lupus Eritematosus Sistenik (SLE) Bila autoantibody dibentuk terhadap komponen terlarut kemudian terus-menerus terpapar padanya, akan terbentuk kompleks yang dapat mengakibatkan kerusakanyang menyerupai kerusakan pada serum sickness, terutama bila defek pada komponen komplemen klasik menghambat pembersihan secara efektif. Jadi walaupun defisiensi komplemen homozigot jarang menyebabkan SLE yangmerupakan model pertama penyakit kompleks imun, ia mewakili genotip kepekaan penyakit yang paling kuat yang ditemukan sejauh ini; lebih dari 80% kasus dengandefisiensi C1q dan C4 homozigot menunjukkan SLE. Ada banyak variasiautoantigen pada lupus,banyak diantaranya terdapat dalam nucleus, dan yang paling patonemonik adalah DNA untaian ganda. Kompleks DNA dan antigennucleus lain,
bersama-sama
dengan
imunoglobin
dan
komplemen
dapat
dideteksidengan pewarnaan imunofloresensi biopsy ginjal penderita disfungsi ginjal. Selamafase aktif penyakit, kadar komplemen serum menurun karena komponen
itu
terikatdalam
agregat
imun
dalam
ginjal
dan
sirkulasi.Pengendapan kompleks dapat tersebar luas dan walaupun 40% penderita dapatmenderita kelaianan ginjal, kerusakan organ yang umumnya terjadi adalah 98% pada kulit, 98% pada sendi/otot, 64% pada paru, 60% pada darah, 60% pada otak dan 20% pada jantung 2. Atritis Reumatoid
29
Kelaianan sendi pada arthritis rheumatoid pada dasarnya disebabkan oleh pertumbuhan ganas sel-sel sinovial sebagai suatu selaput yang melapisi danmerusak tulang rawan dan tulang. Membran sinovial yang mengelilingi danmembentuk rongga sendi menjadi sangat seluler sebagai akibat hipereaktivitasimunologik seperti yang ditunjukkan oleh adanya sejumlah besar sel-T, terutamaCD4, dalam berbagai stadium maturasi, biasannya disertai sel-sel dendrite danmakrofag; gumpalan sel-sel plasma sering terlihat dan bahkan kadang-kadang folikel sekunder dengan pusat-pusat germinal seolah-olah membrane synovial menjadi kelenjar limfe yang aktif. Memang telah diduga bahwa sintesisimmunoglobulin oleh membrane sinovial setingkat dengan yang dilakukan olehkelenjar limfe yang distimulasi.Sintesis autoantibody terhadap bagian Fc IgG yang dikenal sebagai antiglobulinatau factor rheumatoid, merupakan cirri khas penyakit ini, dijumpai pada hampir semua penderita dengan arthritis rheumatoidSalah satu hal yang menarik pada arthritis rheumatoid adalah penemuan bahwa IgG peenderita mengalami glikosilasi yang abnormal. Gangguan glikosilasi ini dapatmenyebabkan perubahan pada struktur Fc dengan 3 kemungkinan: a. Fc mempunyai sifat autoantigenitas yang meningkat b. Kompleks IgG yang saling berikatan dapat lebih kuat terikat satu dengan yanglain bla galaktosa terminal pada karbohidrat Fab IgG sesuai dengan bagianlektin pada CH2 yang kosong akibat tidak adanya galaktosa pada karbohidrat Fc. c. Interaksi dengan reseptor Fcγ pada sel-sel efektor tertentu atau dengan system komplemen dapat dimodifikasi Peningkatan kasdar agalakto-IgG tidak tampak pada arthritis reaktif yangdirangsang oleh yersina atau chlamidia, juga tidak pada radang kronik yang lain,tetapi kadar abnormal tinggi dapat dijumpai pada infeksi tuberculosis aktif,sehingga mendukung duugaan bahwa orgabisme yang tumbuhnya lambat(mikobakteria) dapat merupakan pencetus penyakit. Pasangan
penderita arthritisrheumatoid
juga cenderung
mempunyai kadar agalakto-IgG yang tinggi; apakah ini bukti adanya agen infeksi?
30
Telah diketahui bahwa wanita hamil yang menderita arthritis rheumatoid menunjukkan remisi penyakit bila kehamilannya mendekati cukup bulan tetapikambuhpost partum; bila arthritis rheumatoid menunjukkan remisi, kadar agalakto-IgG menurun dan bila penyakinya kambuh setelah melahirkan kadar agalaktosa Ig-G menjadi normal kembali, sehingga menunjukkan keterlibayannya pada proses penyakit. Penelitian jangka panjang pada populasi Indian Pima yang hidup berkelompok dan menunjukkan angka kekerapan arthritis rheumatoid yang tinggi,mengungkapan bahwa perubahan pada galaktosa IgG merupakan penanda dini bahwa seseorang akan menderita penyakit ini dikemudian hari kompleks sehinggaini dapat mempunyai nilai prognostic. Kompleks dapat distabilkan oleh molekul pengikat-Fcγ multivalent, factor rheumatoid IgM dan C1q, dan bila terdapat pada rongga sendi ia dapat mencetuskanreaksi Arthus yang berakibatkan influks sel-sel polimorf, sel-sel ini kemudian bereaksi dengan kompleks dan menghasilkan reaktiv oxygen intermediate; (ROI)dan enzim lisosom. Termasuk diantaranya, proteinase dan kolaginase yang dapatmerombak proteoglikan dan fibril kolagen. Kerusakan lebih lanjut terjadi apabilaskompleks itu melekat pada tulang rawan karena kompleks daapat diikat pada permukaann sel polimorf tetapi tidak terjadi internalisasi (fagosit yag frustasi);akibatnya adalah dilepaskannya hidrolase lisosom keluar sel dan masuk ke dalamcelah antara sel dengan tulang rawan sehingga ia terlindung dari inhibitor enzimseperti α2-makroglobulin. Agregat-agregat ini juga dapat merangsang sel-sel sepertimakrofag pada batas sinovial, baik secara langsung melalui reseptor permukaanatau secara tidak langsung melalui fagositosis dan resisten terhadap perombakanintraseluler. Sel sinovial yang teraktivasi tumbuh sebagai selaput ganas yangmenutupi tulang rawan dan pada batas jaringan granulasi yang makin lama makintebal ini dapat dilihat pengrusakan, yang hampir pasti disebabkan pelepasan enzim,ROI, dan khususnya IL-1, IL-6, dan TNFα. Makrofag yang teraktivasi jugamensekresi activator
31
plasminogen
dan
plasmin
yang
terbentuk
kemudianmengadakan
kolagenase laten yang diproduksi oleh sel sinovial. Sensitasi padakolagen yang dirombak partial, menyebabkan kerusakan lebih parah.Produk yangdisekresi oleh makrofag yang distimulasi dapat mengaktifkan sel kondrosit yangmerombak tulang rawan lebih lanjut, dan munculnya osteoklas yang menyebabkanresorpsi tulang, dan hal ini mrupakan komplikasi lebih lanjut pada penyakit yang parah.Nodul subkutan berbentuk granuloma yang mungkin terjadi akibat produksilocal antiglobulin tak terlarut yang saling berikatan. C. HIPERSENSITIVITAS DENGAN PERANTARAAN SEL-T SEBAGAI FAKTOR PATOGEN PADAPENYAKIT AUTOIMUN 1. Artritis Reumatoid Sinovium yang terkena radang kronik penuh dengan sel-T yang teraktivasi dan perannya yang penting pada proses penyakit. Seperti dijelaskan sebelumnya bahwasekresi TNFα dan GM-CSF oleh sel-T akan menyebabkan pembentukan selaputganas dengan konsekuensi erosi tulang rawan dan tulang.
2. Penyakit Endokrin Spesifik Organ a. Tiroiditis Autoimun Infiltrat radang pada tiroiditis autoimun biasanya hanya terdiri atas sel-selmononuclear dan walaupun bukan merupakan petunjuk pasti, hal ini dianggapmenunjukkan hipersensitivitas sel-T Bukti kuat partisipasi langsung limfosit-Tmasih harus dicari walaupun adanya molekul kelas II pada tirosit penderita dansel-T spesifik antigen dalam kelenjar tiroid sesuai dengan adanya keterlibatan selini b. Diabetes Melitus Insulin-Dependen (IDDM) Seperti halnya pada tiroiditis autoimun, pada IDDM terdapat infiltrasi radangkronik dan destruksu jaringan spesifik, yaitu destruksi sel-
32
selβ pulau Langerhans pancreas yang memproduksi insulin. Kelambatan timbulnya awal penyakit yangdisebabkan oleeh pengobatan awal siklosporin A dengan kadar yang hanyamemberi dampak sedikit pad produksi antibody, menunjukan bahwa sel-T efektor adalah penyebab destruksi karena obat itu ditujukan pada sintesis sitokin oleh sel-T secara sspesifik. In vitro, respons sel T terhadap antigen-antigen sel pulau,termasuk
glutamic
acid
decarboxylase,
secara
langsung
menggambarkan resiko perkembangan ke arah IDDM klinik.Dalam percobaan pada mencit diabetic non obese (NOD) yang menderita penyakitdiabetes spontan yang sangat mirip dengan IDDM pada manusia dalam perangaihistologik dan berbagai respon autoimunnya. Transfer sel T yang berasal darimencit diabetic dapat mencetuskan diabetic dini pada NOD muda; sel-sel CD4+menyebabkan infiltrasi sekitar sel pulau dan CD8+ menimbulkan insulitisdestruktif dalam sel pulau. c. Sklerosis Multipel (SM) Dugaan bahwa MS mungkin merupakan penyakit autoimun telah lama
diramalkan
berdasarkankemiripan
morfologik
dengan
ensefalomielitis alergik eksperimental(EAE), yaitu suatu penyakit dengan demielinasi yang berakibat paralysis motorik.Diduga bahwa sel-T mencetuskan radang local pada sel-sel endotel jaringan sawar darah-otak yang menyebabkan antibody dari darah bisa masuk ke dalam jaringanotak E. NILAI DIAGNOSTIK TES AUTOANTIBODI Autoantibodi dalam serum sering memberikan penanda diagnostic yang bermakna.Tes rutin yang paling berguna adalah skrining serum dengan imunofluoresen pada jaringan potong beku yang diperoleh dari blok berisi campuran jaringan tiroid danlambung manusia serta ginjal an hati tikus yang tidak difiksasi. Tes ini dilengkapidengan tes aglutinasi untuk mendeteksi factor rheumatoid dan tiroglobulin, tiroid peroksidase dan anti-eritrosit serta tes ELISA untuk mengukur kadar antibodyterhadap factor intrinssik, DNA dan IgG.
33
F. PENGOBATAN PENYAKIT AUTOIMUN 1. Pegontrolan Metabolik Pada
banyak
penyakit
spesifik
organ,
upaya
memperbaiki
metabolisme, biasanyamencukupi, misalnya pemberian tiroksin pada miksedema primer, insulin padadiabetes juvenile, vitamin B12 pada anemia pernisiosa, obat abtitiroid pada penyakit Graves, dan lain-lain. Obat antikolinergik biasanya digunakan untuk
pengobatan jangka panjang
miastenia gravis; timektomi bermanfaat untuk sebagian besar kasus dan dapat dimengerti bahwa kelenjar pada keadaanimunogenik tertentu mengandung reseptor terhadap Ach 2. Obat Anti Inflamasi Penderita dengan gejala miastenia berat memberikan respon baik terhadap steroiddosis tinggi, demikian pula prnyakit autoimun berat yang lain, misalnya SLE dannefritis kompleks imun di mana obat-obat itu mengurangi lesi inflamasi.Pada Artritis rheumatoid, selain steroid, obat anti inflamasi seperti salisilat danobat sintetik penghambat prostaglandin yang gtak terhitung banyaknya digunakansecara luas. Sulfasalazin, penisilamin, garam emas dan anti malaria sepertiklorokuin, semuanya mendapat tempat penting dalam tempat pengobatan, tetapicara kerjanya tidak diketahui. 3. Obat Imunosupresif Pada dasarnya karena siklosporin menghambat sekresi limfokin oleh sel-T, iadisebut obat anti inflamasi dank arena limfokin seperti IL-2 pada keadaan tertentu juga dapat meningkatkan proliferasi, siklosporin juga dapat dianggap sebagai obatanti mitotic. Obat ini telah terbukti bermanfat pada uveitis,, diabetes dini tipe I,sindroma nefrotik dan psoriasis, dan terbukti menunjukkan manfaat moderat pada purpura trombositopenia idiopatik, SLE, poliomiositis, penyakit Crohn, sirosis bilier primer dan miastenia gravis. Pada uji klinik obat dengan cara ‘double blind’acak, siklosporin menunjukkan penekanan gejala penyakit secara bermakna selama12 bulan walaupun tidak lengkap pada kelompok penderita arthritis rheumatoidyang sebelumnya refrakter.
34
4. Strategi Pengontrolan Imunologik a. Manipulasi Seluler Penguatan antigen jelas merupakan peristiwa berkelanjutan pada penyakitautoimun, sehingga anti CD4 seharusnyya dapat dipakai sebagai obat yangideal bagi penyakit ini kalau sel T masaih mampu menerima sinyal tolerogenik alami untuk menghentikan reaksi; hal ini mungkn tidak terjadi pada tiap kasustetapi pengobatan ini merupakan cara yang baik untuk menguji apakahmekanisme pengeenalan CD4 masih normal. b. Pengontrolan Idiotip dengan antibody Aktivitas imunosupresif yang kuat dari antibody-antiidiotip menimbulkan banyak harapan akan kemungkinan mengendalikan produksi antibody denganmemprovokasi interaksi yang tepat dalam system imun. Makin lama makindisadari bahwa secara umum, penekanan autoimun yang lebih mendasar dapat berhasil dengan mengunakan unsur-unsur internal jaringjaring idiotip dan bukan dengan reagen antiidiotip pyang dihasilkan oleh spesies lain.Yang anehadalah bahawa penyuntikkan Ig yang dikumpulkan dari banyak donor normalke dalam vena menunjukan hasil baik pada sejumlah
prnyakit
antikardiolipin,
darah
autoimun,abortus
dermatomiositis
juvenile
dan
berulang
diserta
penderitadengan
autoantibodii terhadap prokoagulan factor VIII. Yang terkhir telahditeliti secara rinci dan dampak hambatan fraksi (Fab’) Ig normal membuktikan bahwa hal itu merupakanreaksi antiidiotip; seolah-olah Ig normal itu menyusun kembali jaring-jaring yang dikontrol dengan benar. c. Vaksinasi dengan idiotip sel-T Vaksinasi dengan sel-T meningkatkan kinbetik respon terhadap antigen,meniadakan penekanan spesifik antigen, mengaktifkan sel-T antiidiotipik danmenghambat arthritis. Munculnya antiidiotip dan supresor spesifik antigenyang amat cepat segera setelah imunisasi dengan protein 65 kDa yangdipanaskan merupakan bukti kuat bahwa sebelumnya telah ada jarring-jaringyang berhubungan dengan epitop pada antigen seperti yang dianggap dalamkonsep ‘immunological homunculus’. Bila gangguan fungsi jarring-jaring itu menyebabkan penyakit autoimun,
35
vaksinasi dengan epitop reseptor sel-Tmerupakan upaya yang logis untuk mendapatkan kembali control normal. d. Manipulasi dengan menggunakan antigen Tujuannya adalah menampilkan antigen yang bersalah dalam konsentrasi yangcukup dan dalam bentuk demikian rupa hingga ia menghentikan responautoimun yang sedang berlangsung. Salah satu strategi adalah mendesain peptide analog yang akan berikatan erat dengan molekul MHC yang tepat danmenghentikan respon terhadap autoantigen. e. Plasmaferesis Penggantian plasma untuk menurunkan derajat endapan kompleks imun padaSLE hanya menghasilkan manfaat sementara tetapi bermanfaat pada kasusarthritis yang membahayakan. Hasil yang baik dijumpai pada sindromaGoodpasteur bila tindakan ini diterapkan bersama-sama dengan obat anti-mitotik, rrasionalnya adalah meningkatkan kecenderungan membelah diri padasel-sel yang reaktif terhadap antigen, karena dampak umpan balik IgG akan berkurang bila protein plasma dikeluarkan
BAB III PENUTUP
A. KESIMPULAN Autoimunitas merupakan respons imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh hilangnya toleransi. Autoimun terjadi oleh karena dikenalnya self antigen yang menimbulkan aktivasi, proliferasi serta diferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan jaringan. Sudah tidak diragukan lagi bahwa penyebab penyakit autoimun adalah multifaktor.Mungkin sebagian besar, kalau tidak semua, faktor-faktor tersebut berperan
serta
dalam
berbagai
kombinasi
pada
penyakit
yang
berbeda.Walaupunfaktor kelainan tersebur jarang dijumpai, asal-usulnya tetap belum jelas. Selain kepekaan genetik yang kompleks, kita berhadapan dengan
36
proses penuaan padatimus, atau sel induk limfoid dan kontrol internal autoreaktivitas. Hormon seksmungkin juga berperan.Belum lagi sejumlah faktor lingkungan, khususnyamikroba yang dapat menyebabkan berbagai dampak pada organ sasaran, system limfoid dan jaring-jaring sitokin.
DAFTAR PUSTAKA
Teori
Autoimunitas.
Maret
2008,dari
:http://harnawatiaj.wordpress.com/2008/03/09/teori-autoimunitas.html Penyakit Autoimun. Dalam :Imunologi Klinik Baratawidjaja, K.Autoimunitas.Dalam :Imunologi Dasar ed. ke-10. Jakarta:Balai Perbit FKUI; 2006 : 304– 334. Kresno, S. Penyakit Autoimun. Dalam :Imunologi : Diagnosis dan Prosedur Laboratorium.Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 2001 : 286 – 307. Baratawidjaja, K., Rengganis, I.Imunologi Dasar. Dalam :Buku Ajar IlmuPenyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit DalamFKUI; 2006 Subowo.Otoimunitas dan Penyakit Otoimun. Dalam :Imunologi Klinik .Bandung : Penerbit Angkasa Bandung; 1993 : 37 – 70.
37
Danial.
Penyakit
–
Penyakit
Autoimun.2008,
dari
:http://pkukmweb.ukm.my/~danial/Penyakit %20autoimun.html32m/doc/61604133/Makalah-Imunologi
38
