Ion Channel Pharmacology.en.Id

Neurotherapeutics: Neurotherapeutics: The Journal of American Society for Experimental Experimental Neurotherapeutics  Neurotherapeutics 

Ion Saluran Farmakologi

Diana Conte Camerino, Domenico Tricarico, dan Jean-François Desaphy Farmakologi Divisi, Departemen Pharmacobiology, Sekolah Farmasi, Universitas Bari, Bari, Italia 

Ringkasan: Karena saluran ion yang terlibat dalam banyak proses seluler, obat

tions telah menunjukkan bahwa saluran mutasi dapat meningkatkan atau

yang bekerja pada saluran ion telah lama digunakan untuk pengobatan banyak

menurunkan afinitas untuk obat, memodifikasi efek terapi potensinya.

penyakit, terutama yang mempengaruhi elektroforesis jaringan trically

Bersama-sama dengan penemuan polimorfisme gen channel yang dapat

bersemangat. Tinjauan ini membahas macology farmakokinetik tegangan-gated

mempengaruhi farmakodinamik farmakodinamik obat, temuan ini menyoroti kebutuhan untuk

dan neurotransmitter-gated saluran ion yang terlibat dalam penyakit neurologis,

penelitian farmakogenetik untuk memungkinkan identifikasi obat dengan lebih

dengan penekanan pada channelopathies neurologis. Dengan ditemukannya

spesifik efek fi c pada isoform saluran atau mutan, untuk meningkatkan efficacy

nelopathies ion chan-, nilai terapeutik banyak obat dasar menargetkan saluran

dan mengurangi efek samping. Dengan pemahaman yang lebih besar genetika

ion telah con fi rmed. Pemahaman tentang hubungan genotipe-fenotip telah menyoroti kemungkinan mekanisme ac- tion obat lain secara empiris digunakan. Selain itu, saluran ion lainnya telah menunjuk sebagai target potensial obat baru. Berkaitan dengan terapi channelopathies, mantan-penyelidikan perimental dari intim obat-channel interaksi

saluran, struktur, dan fungsi, bersama-sama dengan pengidentifikasian channelopathies primer dan sekunder baru, jumlah obat saluran ion untuk channelopathies neurologis akan meningkat secara substansial. Kata Kunci: Tegangan-gated, neurotransmitter-gated, neurotransmitter-ga ted, saluran ion, terapi obat, channelopathy, pharmacogenetics.

PENGANTAR saluran ion yang terlibat dalam banyak, jika tidak semua, fungsi sel dan diubah dalam berbagai kondisi patologis baik langsung atau tidak langsung, seperti dalam channelopathies. Hal ini tidak mengherankan, karena itu, bahwa obat menargetkan saluran ion merupakan intervensi

saluran. 1 Di luar kegunaannya dalam pengaturan klinis, saluran ion alami ligan, terutama racun dengan tinggi mengikat afinitas, juga sebagian besar memberikan kontribusi terhadap penemuan berbagai saluran ion dan pemahaman struktur dan berfungsi jauh sebelum mereka molekul identifikasi.

terapi penting bagi sejumlah penyakit. Penggunaan modulator saluran ion sebagai obat adalah operasi jauh sebelum keberadaan mereka menjadi dikenal. Fungsi saluran ion dimodulasi oleh banyak agen alami

Secara historis, peran saluran ion adalah yang paling jelas dalam membran sel bersemangat elektrik, seperti neuron, yang miosit

dari hewan dan tumbuhan, yang berkontribusi terhadap efek

 jantung, dan dan otot rangka rangka serat. Akibatnya, Akibatnya, sejumlah sejumlah obat obat dapat

berbahaya dari racun atau manfaat efek resmi dari tanaman obat.

memodulasi rangsangan sel dengan bertindak pada saluran ion

Setelah terisolasi, senyawa timbal telah menjabat sebagai dasar untuk

tegangan-gated atau neurotransmitter-gated dalam jaringan ini telah

sintesis yang lebih spesifik ligan dengan efek samping yang lebih

mencapai status blockbuster di industri farmasi, menghasilkan laba

sedikit. Misalnya, kokain yang diekstrak dari coca daun memasuki

yang besar. Contohnya adalah obat antiepilepsi (AED), yang meliputi

praktek klinis di tahun 1880-an untuk sifat analgesik, tetapi terjadinya

blocker natrium dan kalsium saluran tegangan-gated, agonis GABA

SSP dan toksisitas kardiovaskuler menyebabkan ahli kimia obat untuk

reseptor, dan, baru-baru ini, pembuka saluran kalium dan antagonis

mensintesis turunan baru, sehingga menimbulkan kelas farmasi dari

reseptor glutamat AMPA dan NMDA. Hari ini lebih dari 400 gen

anestesi lokal, yang blockers selektif natrium

diketahui bahwa encode bahkan lebih ion subunit channel karena

 SEBUAH

splicing alternatif, masing-masing subunit menjadi kemungkinan target banyak agen farmakologis. Meliputi semua obat yang bekerja pada saluran ion adalah di luar lingkup ulasan ini, yang malah akan fokus terutama pada obat yang bekerja pada saluran ion yang terlibat dalam gangguan neurologis dan terutama penggunaannya  Alamat korespondensi dan permintaan permintaan cetak ulang ke: Diana Conte Camerino, Ph.D., Ph.D., Sezione di Farmacologia, Dipartimento FarmacoBiologico, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Bari, melalui Orabona 4 - CAMPUS, I-70125, Bari, Italia. E-mail: [email protected].

184 

Vol. 4, 184-198, April 2007 © The American Society for Experimental Neurotherapeutics, Inc.

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

185 

di channelopathies. Bagian yang mengikuti setiap detail

saluran berpartisipasi denga n r epolarisasi dari potensial aksi

farmakologi dari keluarga saluran ion. Selain itu, sinopsis

postsynaptic. 2,3 Kv3.1 / tikus menunjukkan keterampilan motorik

informasi obat untuk channelopathies neurologis disediakan di Tabel

dan otot berkurang kekuatan kontraksi. Ganda Kv3.1 / Kv3.3 tikus

1.

KO menunjukkan ataksia, mioklonus, dan kelainan neurologis lainnya. saluran kv juga terlibat dalam gejala neurologis diamati pada sindrom neurologis paraneoplastic, yang efek jauh kanker FARMAKOLOGI OF POTASSIUM SALURAN K saluran diklasifikasikan atas dasar urutan asam amino utama

dari unit pori yang mengandung ( subunit) menjadi tiga keluarga utama: 1) tegangan-gated saluran K (Kv) yang berisi enam atau tujuh daerah transmembran dengan pori tunggal, termasuk juga

dengan respon autoimun terhadap SSP dan antigen saraf perifer.  5 Dalam neuromyotonia terkait dengan ensefalitis limbik d an sel-sel kanker paru-paru sel kecil (SCLC), fungsi Kv1.1 / saluran Kv1.2 secara progresif hilang karena omset normal ditingkatkan dan degradasi protein. Sistem kekebalan tubuh j uga dipengaruhi oleh saluran Kv1.3, yang dinyatakan dalam banyak sel yang terlibat dalam respon imun dan merupakan target obat.  5

KCNQ, hERG, eag, dan Ca 2 - d   iaktifkan K saluran; 2) ke dalam recti ers fi (Kir) yang hanya berisi dua daerah transmembran dan pori tunggal; dan 3) dua-pori tandem saluran K yang berisi empat segmen transmembran dengan dua pori-pori. Subunit pori coassemble dengan subunit tambahan, mempengaruhi respon farmakologi dan modulasi oleh utusan kedua.

channel blockers Kv. Saluran K tegangan-gated telah diteliti

melalui penggunaan racun peptida dari hewan dan tumbuhan, seperti dendrototoxins, kalitoxin, hongotoxin, margatoxin, dan lain-lain yang menghalangi saluran pori pada picomolar untuk konsentrasi nanomolar dan berfungsi sebagai alat untuk analisis

Farmakologi kalium (Kv) saluran

hubungan fungsi-struktur mereka. racun ini memblokir Kv1.1-6

tegangan-gated

saluran subtipe. 2,6 Meskipun saluran Kv adalah yang pertama yang

Setelah kloning dari empat K gen saluran di

akan molekuler ditandai, tidak ada blocker selektif atau pembuka

Drosophila,b   eberapa anggota tegangan-gated K channel terkait (Kv)

yang saat ini tersedia. Tetraethylammonium (TEA) dan

gen yang diidentifikasi pada mamalia dan dibagi menjadi delapan

4-Aminopyridine (4-AP) yang klasik channel blockers Kv, yang dapat

keluarga gen: KCNA (Kv1.1-8), KCNB (Kv2.1-2), KCNC (Kv3.1-4) ,

membedakan antara berbagai subtipe channel. Saluran Kv1.1,

KCND (Kv4.1-3), KCNF (Kv5.1), KCNG (Kv6.1-4), KCNS (Kv9.1-3) dan

Kv3.1-4, dan Kv7.2 lebih sensitif terhadap TEA. Kv1.1-5, Kv1.7 dan

KCNV (Kv8.1-3). Keluarga Kv1-4 dapat membentuk saluran

Kv3.1-2 dihambat oleh konsentrasi mikromolar dari 4-AP, tetapi

heteromerik homoor dengan subunit lainnya dari dalam keluarga

konsentrasi milimolar diperlukan untuk memblokir Kv1.6, 1,8, 2,2, 3,3

mereka sendiri atau dengan keluarga diam elektrik (KV5, Kv6, KV8,

dan Kv4.1-3. anggota lain, seperti Kv2.1, Kv3.4, hERG, eag1, dan

dan Kv9). Itu -subunits saluran Kv di properti saluran memengaruhi, lalu

saluran KCNQ, tidak peka terhadap 4-AP. Beberapa analog 4-AP

lintas fi cking, dan tanggapan obat.  2

telah diuji terhadap saluran Kv, dan urutan potensi sebagai inhibitor Kv peringkat sebagai berikut

saluran Kv1.1-2 terlibat dalam channelopathies neuronal. Kv1.1 dinyatakan dalam banyak neuron, neuron motorik, retina, dan jantung dan otot rangka, sedangkan Kv1.2 dinyatakan terutama di otak kecil,

3,4-DAP 4-AP 3-AP 2-AP. 7 Obat ini menyebabkan saraf fi cincin dan

hippocampus, dan thalamus. Saluran ini bertegangan rendah diaktifkan,

pelepasan neurotransmitter seperti acetylcholine (ACh). Dengan demikian,

terletak di akson neuron, tidak mempengaruhi potensial aksi pertama

4-AP dan 3,4-Diaminopyridine (3,4-DAP) (EU / 3/02/124) (25-60 mg / hari)

tetapi meningkatkan tindakan potensial ambang batas. 3 Kv1.1 dan

yang efektif dalam kondisi-kondisi yang berhubungan dengan hilangnya

Kv1.2 dapat membentuk heteromultimers penting bagi repolarisasi dari

atau berkurangnya pelepasan quantal neurotransmiter seperti sebagai

presynapsis dalam neuron dan otot rangka.

ataksia episodik, myasthenia gravis (MG), Lambert- Eaton sindrom miastenia (LEMS), dan gangguan kognitif degeneratif.

Rugi-of-fungsi mutasi dari KCNA1 berhubungan dengan episodik ataksia tipe 1 (EA1), yang ditandai dengan kegagalan episodik eksitasi

Dalam episodik ataksia tipe 2 dan 6 (EA2 dan EA6) obat

serebelum, sedangkan hipereksitabilitas neuron motorik umumnya

meningkatkan rangsangan dari sumbu spinocerebellar yang terganggu

diamati. Ketidakseimbangan antara input hambat dan rangsang di otak

oleh gain-of-fungsi mutasi dari Ca (v) channel 2.1 kalsium subunit.

kecil mendestabilkan kontrol motorik selama latihan dan stres, yang

Mereka mengurangi frekuensi serangan tetapi tidak durasi, menunjukkan

menyebabkan ataksia. 2,4

mekanisme yang berbeda untuk memicu dan mempertahankan serangan.  8 Obat ini mungkin juga efektif dalam migrain, yang sering

saluran Kv neuronal lainnya adalah Kv3.1-2 mengendalikan

dikaitkan dengan ataksia.

pelepasan GABA. Ini tegangan tinggi diaktifkan

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

  1.7channel

v

v

.   . c anne

v

v  . c anne   1.4channel

Rmodulators GABA SEBUAH  R mutationsinthesamegenecan,

N  e  u r   o  t   h   e r   a  p  e othertargets Nav2.1subunit  u Nav1.2channel (resultindifferentdisorders  t   i    c   s   , V   o l   .4   , N Kphysostigmine Pyridostigmine, Diaminopiridines CBZ, fenitoin Immunosuppressivetherapyiseffective. physostigmine LA (lidokain, benzodiazepin  ACTZ, Felbamate, mexiletine) sulthiame Retigabine lamotrigin benzodiazepin topiramate Valproate, ethosuximide Symptomatictreatmentindependentongeneticorigin zonisamide lamotrigin, CBZ, Symptomatictreatmentindependentongeneticorigin oxcarbazepine, zonisamide,  ACTZ  ACTZ  Avalproate CTZ fenitoin  ACTZ Pyridostigmine,  ACTZ, dichlorphenamide  ACTZ,  ACTZ, dichlorphenamide dichlorphenamide  ACTZ CBZ, LAfenitoin (mexiletine, Symptomatictreatmentindependentongeneticorigin fl ecainide)  o .2  Symptomatictherapyisavailable  ,2  Clinicallyuseddrugsforneurologicalsymptoms -lossdiuretics (tiazid)  0   0  7  Melawan

Rmodulator, othertargets felbamate topiramate NMDAreceptorantagonist othertargets fenobarbital Singkatan: LA: localanesthetics; nAChR: nicotinicacetylcholinereceptor; GABA

CBZ, fenitoin  AED (valproate)

SEBUAH  R:

KA / AMPAreceptorantagonist gabapentin, pregabalin

-aminobutyricacidreceptortypeA;

Salbutamol,terbutaline

 ACTZ, dichlorphenamide Diaminopyridine, quinidine triamterene, spironolactone

 2 PositiveallostericGABA  2 Sodiumchannelblockade, K  ACTZmayworsenparalysisinsomepatients Inhibitionofacetylcholinesteraseenzyme BlockofpresynapticKvchannels Sodiumchannelblockade Gunakan-dependentblockofnervesodiumchannels PositiveallostericGABA reducedneuronal multipleionchanneltargets KCNQ2 HVAcalciumchannelblockade, PositiveallostericGABA fi BlockadeofT-typeCa ringthroughCAinhibition BlockadeofT-typeCa HVACachannelblockade Nachannelblockade, Nachannelblockade, Sodiumchannelblockade SeeEA1 SeeEA1 Sodiumchannelblockade; SeeEA1 PreventionofconvulsionsbyNa PossibleactivationofthepresynapticBK? BlockofpresynapticKvchannelsleadingtoAChrelease Inhibitionofacetylcholinesteraseenzyme SeehypoPP1 SeehypoPP1 Reductionofbloodpotassiumlevels DirectactivationofmuscleBKchannels; CLC-1channelactivationthroughCAinhibition, idem Gunakan-dependentblockofmusclesodiumchannels 2-  adrenoceptoragonists:

-sparingdiureticsinpatientsworsenedbyACTZ

GlyR: glycinereceptor; HVA: highvoltageactivated; LEMS: Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome; SMEI: severemyoclonicepilepsyofinfancy; BFNC: Begninfamilialneonatalconvulsions (BFNC); GEFS :

Mechanismofaction

SEBUAH

 Rmodulators

SEBUAH

saluran, saluran

SEBUAH

channelblockade

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

Pengobatan MG umumnya didasarkan pada penggunaan

187 

Farmakologi dari KCNQ, hERG, dan saluran eag1

antikolinesterase, seperti pyridostigmine, yang bekerja juga di LEMS.  9 Quinidine gen lain yang ditemukan untuk mengkodekan voltagedependent dan 3,4-DAP juga efektif dalam MG dan LEMS, karena mereka

berbeda K saluran, yang KCNQ1-5 (Kv7.1-5) saluran dan KCNH

meningkatkan pelepasan ACh yang terganggu oleh autoantibodi

(Kv10-12),

ditujukan terhadap terminal saraf motorik. Penghambatan Kv1.3 oleh Kv

KCNH1 (Kv10.1) dan hERG KCNH2 ( Kv11.1).  2,6 The KCNQ2-5 saluran

blocker juga dapat menjelaskan ef mereka fi keampuhan di LEMS dan

dinyatakan dalam neuron, yang bertanggung jawab untuk M-arus

MG. Memang, terapi imunosupresif berhasil dalam pengobatan dari

dihambat oleh Ach melalui reseptor muscarinic terlibat dalam

channelopathies paraneoplastic neuronal, tapi tidak

 Ach-dependent depolarisasi postsynaptic. Kombinasi KCNQ3 dengan

termasuk eag1

KCNQ2, KCNQ4, atau KCNQ5 menimbulkan berbagai saluran

di neurologis paraneoplastic lainnya

sindrom. The Kv blocker tidak efektif dalam neuromyotonia, bagaimanapun, yang ditandai dengan hipereksitabilitas saraf perifer.

heteromerik yang mendasari arus ini. mutasi pada  KCNQ2 atau KCNQ3 mengakibatkan hilangnya fungsi dan peningkatan rangsangan seluler, yang mengarah ke jinak kejang neonatal keluarga. mutasi pada  KCNQ4 menyebabkan gangguan pendengaran yang progresif.

Neuromyotonia merespon AED carbamazepine, phenytoin, dan pregabalin. Lainnya nonselektif Kv channel blockers termasuk linopirdine, saluran blocker KCNQ yang membangkitkan quantal rilis  Ach dalam SSP; obat antiaritmia fl ecainide dan bupivacaine (100-250 perempuan jalang); verapamil, nifedipin, nicardipine, diltiazem (20-200 mol / L), mereka semua vasodilatasi wellknown dan obat antiaritmia; dan riluzole (100-200 mol / L), agen saraf yang digunakan dalam mengobati amyotrophic lateral sclerosis.

Karena fungsi penting fisiologis mereka, saluran KCNQ potensi target obat. KCNQ1 dan hERG tidak terlibat dalam channelopathies neuronal, tetapi memiliki peran fisiopatologis dalam hati. 13 Memang, obat memblokir saluran ini dapat memicu interval QT panjang, dengan efek berpotensi fatal. Eag1 dinyatakan di beberapa daerah otak dan di otot rangka. KCNH1 terlibat dalam siklus sel dan proliferasi sel. Sebuah ekspresi yang abnormal ditemukan di 70% dari

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

Pengobatan MG umumnya didasarkan pada penggunaan

187 

Farmakologi dari KCNQ, hERG, dan saluran eag1

antikolinesterase, seperti pyridostigmine, yang bekerja juga di LEMS.  9 Quinidine gen lain yang ditemukan untuk mengkodekan voltagedependent dan 3,4-DAP juga efektif dalam MG dan LEMS, karena mereka

berbeda K saluran, yang KCNQ1-5 (Kv7.1-5) saluran dan KCNH

meningkatkan pelepasan ACh yang terganggu oleh autoantibodi

(Kv10-12),

ditujukan terhadap terminal saraf motorik. Penghambatan Kv1.3 oleh Kv

KCNH1 (Kv10.1) dan hERG KCNH2 ( Kv11.1).  2,6 The KCNQ2-5 saluran

blocker juga dapat menjelaskan ef mereka fi keampuhan di LEMS dan

dinyatakan dalam neuron, yang bertanggung jawab untuk M-arus

termasuk eag1

MG. Memang, terapi imunosupresif berhasil dalam pengobatan dari

dihambat oleh Ach melalui reseptor muscarinic terlibat dalam

channelopathies paraneoplastic neuronal, tapi tidak

 Ach-dependent depolarisasi postsynaptic. Kombinasi KCNQ3 dengan KCNQ2, KCNQ4, atau KCNQ5 menimbulkan berbagai saluran

di neurologis paraneoplastic lainnya

sindrom. The Kv blocker tidak efektif dalam neuromyotonia, bagaimanapun, yang ditandai dengan hipereksitabilitas saraf perifer.

heteromerik yang mendasari arus ini. mutasi pada  KCNQ2 atau KCNQ3 mengakibatkan hilangnya fungsi dan peningkatan rangsangan seluler, yang mengarah ke jinak kejang neonatal keluarga. mutasi pada  KCNQ4 menyebabkan gangguan pendengaran yang progresif.

Neuromyotonia merespon AED carbamazepine, phenytoin, dan pregabalin. Lainnya nonselektif Kv channel blockers termasuk linopirdine, saluran blocker KCNQ yang membangkitkan quantal rilis  Ach dalam SSP; obat antiaritmia fl ecainide dan bupivacaine (100-250 perempuan jalang); verapamil, nifedipin, nicardipine, diltiazem (20-200 mol / L), mereka semua vasodilatasi wellknown dan obat antiaritmia; dan riluzole (100-200 mol / L), agen saraf yang digunakan dalam mengobati amyotrophic lateral sclerosis.

Karena fungsi penting fisiologis mereka, saluran KCNQ potensi target obat. KCNQ1 dan hERG tidak terlibat dalam channelopathies neuronal, tetapi memiliki peran fisiopatologis dalam hati. 13 Memang, obat memblokir saluran ini dapat memicu interval QT panjang, dengan efek berpotensi fatal. Eag1 dinyatakan di beberapa daerah otak dan di otot rangka. KCNH1 terlibat dalam siklus sel dan proliferasi sel. Sebuah ekspresi yang abnormal ditemukan di 70% dari serviks dan payudara karsinoma manusia, sehingga merupakan penanda onkogenik. Tidak ada blocker Eag1 tersedia. 6,13

Pemblokiran saluran Kv oleh obat-obatan, seperti yang diamati dalam anorexigens dan agonis dopamin, dapat menyebabkan vasokonstriksi dengan peningkatan risiko hipertensi paru dan penyakit  jantung katup. Ekspresi mengurangi Kv1.5 dan Kv2.1 dikaitkan dengan hipertensi paru kronik pada manu sia. 10

KCNQ channel blockers. Minat saluran KCNQ tinggi oleh

pengamatan bahwa senyawa yang dikembangkan sebagai peningkat kognisi, seperti linopirdine dan XE-991, yang blocker saluran KCNQ. Memblokir dari M-arus mendasari peningkatan

channel Kv pembuka. Tidak ada obat yang tersedia yang terbuka baik

tipe liar Kv1.1 atau mutan Kv1.1 bertanggung jawab untuk EA1. Terapi saat EA1 didasarkan pada penggunaan acetazolamide (ACTZ) (nama dagang: Diamox; 250 500 mg / hari), sebuah anhidrase inhibitor karbonat yang

pelepasan transmitter oleh obat ini. 6 Linopirdine meningkatkan ACh rilis pada otak tikus dan meningkatkan kinerja pada model binatang pembelajaran dan memori. Meskipun data klinis dengan linopirdine tidak meyakinkan, beberapa analog seperti XE-991 dan DMP-543

mengurangi serangan kinesigenic dan mengoreksi dystonia pada manusia.

dikembangkan agen Ach-releasing secara lisan aktif dengan potensi

 Ada kemungkinan bahwa ACTZ efektif dalam EA1 tidak langsung oleh

pada penyakit Alzheimer. Heteromers berasal dari jantung KCNQ1 /

ameliorating neurotransmisi di otak kecil dan sumsum tulang belakang.

Mink adalah 14 sampai 18 kali lipat kurang sensitif terhadap XE-991

 ACTZ tidak berinteraksi dengan saluran Kv dalam sistem ekspresi

blokade dibandingkan dengan baik KCNQ1 sendiri atau neuronal

heterolog, menunjukkan bahwa efeknya dalam EA1 dimediasi oleh

KCNQ2 / 3 kombinasi, menunjukkan selektivitas senyawa ini untuk

faktor-faktor lain. Salah satu kemungkinan mencakup interaksi langsung

pelepasan neurotransmitter lebih fungsi jantung. Senyawa adalah 10

dari ACTZ dengan saluran BK neuronal yang memodulasi pelepasan

sampai 20 kali lebih kuat dalam melepaskan Ach dari hippocampus,

neurotransmitter di SSP, sehingga kompensasi untuk kurangnya Kv

dengan peningkatan paruh dan distribusi otak-plasma dibandingkan

presinaptik di EA1. ACTZ memang bisa terbuka rangka saluran BK otot. 11 Perlu

dengan linopirdine. Senyawa menghambat M-arus selektif

dicatat bahwa kurangnya saluran BK menghasilkan ataksia cerebellar

berpotensi berguna untuk mengobati kognitif CITS de fi di penyakit

bersama dengan disfungsi sel Purkinje pada tikus.

neurodegenerative dan cenderung akan datang. Senyawa ini juga menjanjikan obat dalam pengobatan EA2, EA6, dan LEMS.

efek menjanjikan di EA1 juga dapat diamati dengan KCNQ pembuka, seperti retigabine (saat ini digunakan sebagai antikonvulsan) dan fl upirtine (digunakan sebagai analgesik), yang keduanya juga efektif pada tikus mutan paroxysmal dystonia.  12 Kejang

KCNQ saluran pembuka. Ini adalah agen antiepilepsi terbaru.

pada EA1 dikendalikan oleh carbamazepine dan fenitoin (lihat diskusi

Hilangnya-of-fungsi mutasi pada saluran KCNQ terkait dengan

natrium channel blockers, di bawah).

 jinak kejang neonatal keluarga mendukung penggunaan golongan obat ini sebagai

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

188 

CONTE CAMERINO ET AL.

agen antiepilepsi. 6,12 Retigabine, yang desaza-analog dari fl upirtine

Farmakologi kalium kalsium-diaktifkan (K ca) saluran

(disetujui di Eropa untuk nyeri nosiseptif umum), awalnya diidentifikasi sebagai antikonvulsan. Retigabine efektif dalam berbagai model epilepsi

Tiga sub-famili dari Ca  2 - s  aluran K diaktifkan dapat dibedakan. Yang

dan ditunjukkan untuk mengaktifkan M-arus dalam berbagai jenis neuron

pertama adalah besar saluran konduktansi K  ca 1   .1 dikodekan oleh KCMNA1

berbudaya, menunjukkan KCNQ2 / 3 pembukaan sebagai modus baru

( s   lo1) gen (BK) dan K

aksi untuk obat antikonvulsan. M-saat ini adalah saat perlahan-lahan

 ca

4   ,1-2 dan K

 ca

5   .1 saluran, yang, bagaimanapun,

kurang Ca 2

sensitif tapi diaktifkan oleh Na dan OH ion. 16 saluran

mengaktifkan yang threshold dekat potensi istirahat. Retigabine menggeser aktivasi KCNQ M-saat ini untuk potensi membran lebih

BK secara luas diungkapkan dan terlibat dalam hipertensi, kejang

hyperpolarized, dan juga memperlambat penonaktifan dan mempercepat

arteri koroner, inkontinensia urin, stroke, psikosis, dan beberapa

aktivasi, mengurangi cincin fi neuronal. Retigabine bertindak pada semua

gangguan neurologis termasuk epilepsi dan skizofrenia. Subfamili

subunit KCNQ neuronal, tetapi tidak pada KCNQ1 jantung. Sebuah residu

kedua adalah konduktansi K menengah ca   3.1 dikodekan oleh KCNN4

236-triptofan tunggal dalam segmen S5 dari KCNQ2 sangat penting untuk

gen (IK), dinyatakan dalam thymocytes, di mana ia berperan

efek retigabine pada gating dan mengikat, dan diyakini menjadi bagian

dalam imunostimulasi dan eritrosit. Saluran ini juga dinyatakan

dari saku hidrofobik bila saluran terbuka. Retigabine meningkatkan

dalam beberapa baris sel kanker terlibat dalam proliferasi sel.

GABA-diaktifkan Cl saat ini pada konsentrasi yang lebih tinggi daripada

Ketiga dari subfamilies saluran kalium kalsium-diaktifkan adalah

yang mempengaruhi saluran KCNQ. Efek pada GABA  SEBUAH reseptor terjadi secara independen dari situs benzodiazepine. Hal ini sangat mungkin bahwa tindakan ini dapat berkontribusi, bersama dengan efek pada saluran KCNQ, untuk aktivitas antikonvulsan retigabine. Tampaknya  juga kemungkinan bahwa efek pada GABA dapat berkontribusi pada efek samping CNS dosis yang membatasi yang telah terjadi dalam uji klinis, termasuk mengantuk, pusing, ataksia, bingung, gangguan bicara, vertigo,

kecil saluran konduktansi K ca 2   ,1-3 dikodekan oleh KCNN1-3 gen (alias hSK1-3),d   itemukan di berbagai sel termasuk neuron simpatik, otot polos usus, kandung kemih otot polos, hepatosit, dan adiposit coklat. Pada sel bersemangat, saluran SK bertanggung jawab atas lambat setelah-hyperpolarization yang mengikuti potensial aksi. Calmodulin dikaitkan dengan SK subunit, dan diperlukan untuk Ca 2   mengikat dan gating.

tremor, amnesia dan pemikiran yang abnormal.

BK saluran pembuka. Obat ini menstabilkan sel dengan meningkatkan ef fluks dari K ion ketika intraseluler Ca 2

 Analog dari retigabine dengan lebih menguntungkan farmakologi pro fi le berada di bawah penyelidikan, termasuk benzanilide turunan ICA-27.243 yang merupakan pembuka KCNQ lebih selektif dan tidak mempengaruhi GABA SEBUAH reseptor atau Na saluran. 12 Retigabine telah mengalami Tahap III uji klinis pada pasien dengan kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder yang refrakter terhadap terapi yang tersedia. Indikasi efficacy diperoleh dalam uji coba

ion meningkat, menyebabkan hiperpolarisasi dan dengan demikian mengurangi rangsangan sel.  17 Saluran BK telah lebih menarik sebagai target terapi dari saluran K ATP-sensitif (KA  TP), k  arena ekspresi yang lebih rendah dari saluran BK dalam hati. Selain itu, luas K ef fluks dan pembukaan akhir saluran (sekitar 0 mV) menghindari efek jantung yang merugikan (hipotensi, refleks takikardia, dan arteri koroner mencuri) terkait dengan K ATP pembuka.

open-label dengan 35% sampai 44% dari responden ( 50% pengurangan frekuensi kejang). Dalam percobaan klinis multicenter double-blind, ada penurunan dosedependent frekuensi kejang dengan tingkat responden maksimum 33%. 12

Komposisi subunit yang berbeda dari saluran BK di berbagai  jaringan membuka kemungkinan fi nding tissueselective BK pembuka. Bahkan, BK otot rangka terdiri dari subunit saja, BK vaskular terdiri dari 1, dan jenis neuronal dari

Baru-baru ini, obat anti-inflamasi meclofenamate dan diklofenak

atau

4

3. Saluran ini juga menunjukkan respon yang berbeda

(10-40 mol / L) yang terbukti agonis dari KCNQ2 / 3 saluran. Efek dari

untuk modulator. racun peptida dapat membedakan antara perangkat BK

obat ini KCNQ2 / 3 selektif dan sinergis untuk retigabine, menunjukkan

yang dibentuk oleh subunit saja, yang sensitif terhadap Charybdotoxin

situs yang berbeda interaksi. Obat ini menunjukkan aktivitas

(ChTX), dan saluran BK neuronal yang dibentuk oleh

antikonvulsan in vivo di maksimal kejut listrik kejang (MES) tes. Hal ini

4 subunit, yang tahan terhadap

 juga dapat berkontribusi untuk efek mereka pada migrain, nyeri

ChTX tetapi sensitif terhadap iberiotoxin (IbTX). Slotoxin, dari

neuropatik, dan epilepsi. 14  Agen antistroke BMS-204.352 (nama

racun kalajengking, blok selektif subunit saluran BK mamalia (K  d

dagang: Maxipost) juga merupakan modulator dari semua saluran

1,5 nmol / L) dan dapat pembeda

KCNQ neuronal. 15 Efeknya adalah stereoselektif, kar ena S- e   nansiomer

guish antara .

adalah agonis dan R e   nansiomer adalah antagonis; kedua enantiomer

dari bisa IbTX.

merupakan antagonis KCNQ1.

1, dan

4 lebih efisien

BK pembuka terdiri serangkaian besar turunan benzimidazolone sintetis seperti NS004 dan NS1619, biaryl amina, biarylureas, amina piridil, 3-aryloxin-

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

Doles, benzopyrans, dihydropyridines, dan modulator alami seperti dihydrosoyasaponin-1 (DHS-1) dan avonoids fl. Kedua NS004 dan NS1619 dikenal sebagai

- subunit-selektif BK pembuka. NS1619 adalah satu-satunya senyawa

189 

itu KCMNA1 gen pengkodean slo1 BK subunit terkait dengan epilepsi umum dengan dyskinesia. fungsi abnormal dari saluran BK hadir dalam terminal presynaptic mempengaruhi pelepasan neurotransmitter inhibisi. Ca 2

tanpa efek pada saluran ion lainnya. 3-fl uoro aryloxindole analog

di fluks ke presinaptik

BMS-204.352 adalah saraf dan mengurangi ukuran infark dalam dua

terminal melalui tegangan-gated Ca 2 s  aluran memulai pelepasan

model tak tikus. BMS-204.352 tidak berpengaruh pada denyut jantung

neurotransmitter dan mengaktifkan saluran BK presinaptik, yang pada

dan tekanan arteri pada anjing sadar. Dalam ir isan hippocampal itu

gilirannya berakhir pelepasan neurotransmitter. saluran saraf BK terdiri

mampu mengurangi pelepasan glutamat (IC  50

dari varian 3-subunit ( 3b-V4) gagal untuk mengakhiri potensial aksi dan

352 nmol / L). BMS-204.352 ditoleransi dengan baik dalam fase I dan II uji klinis,

karenanya berkontribusi rangsangan saraf diamati pada epilepsi idiopatik. Saat ini, tidak ada blocker selektif yang tersedia untuk penggunaan klinis.

tetapi gagal untuk menunjukkan efficacy terhadap plasebo sebagai agen antistroke di fase III uji klinis. Baru-baru ini, BMS-204.352 menunjukkan dosis yang berhubungan anxiolytic efficacy karena aktivasi KCNQ2-5 saluran, dan   nansiomer juga mengaktifkan GABA R e

S   EBUAH

reseptor. 15 Sangat mungkin bahwa

Dalam hal ini, efek antiepilepsi inhibitor karbonat anhidrase termasuk  ACTZ, zonisamide, dan sulthiame tampaknya terkait dengan kemampuan mereka untuk menurunkan pH intraseluler melalui

obat ini akan menjadi manfaat t dalam kondisi penyakit lainnya.

penghambatan enzim CA neuronal dengan pengurangan cincin fi Selain derivatif benzimidazolone, keragaman struktural macam obat

neuronal. 21 Menurunkan pH intraseluler diketahui menghambat

yang menunjukkan sifat aktivasi BK telah muncul. Kami telah

beberapa saluran ion, termasuk saluran BK neuronal. Lainnya kurang

menemukan bahwa beberapa inhibitor anhydrase karbonat

benar BK blocker verapamil dan gallopamil, yang menghasilkan blok fl

meningkatkan K arus di patch membran yang diisolasi dari bers otot fi

ickering saluran BK pembuluh darah. The ketamin anestesi

dengan berinteraksi dengan saluran BK dan efek mereka struktur t erkait. 11

menghambat saluran BK oleh mekanisme tidak langsung. The

Urutan potensi sebagai BK saluran pembuka adalah ACTZ bendro fl

clotrimazole antijamur menghambat aktivitas BK, sehingga

umethiazide

meningkatkan sekresi hormonal dan rangsangan saraf. ethoxzolamide

dichlorphena-

mide (DCP) (nama dagang: Daranide). Aksi mereka sebagai BK saluran pembuka tidak berkorelasi dengan penghambatan enzim karbonat

IK channel blockers dan pembuka. IK channel blockers

anhidrase. ACTZ dan inhibitor anhydrase karbonat lainnya yang efektif

mungkin menarik terapi untuk terapi imunosupresif, melalui

dalam mencegah kelumpuhan insulin-induced dan memulihkan ka dar serum

modulasi thymocytes dan eritrosit fungsi.

K di K tikus -depleted, sehingga menjelaskan ef mereka fi keampuhan

seperti clotrimazole telah menunjukkan efek antiproliferatif pada

kelumpuhan periodik hypokalemic (hypoPP). 18  ACTZ dan DCP yang memang fi obat pertama-line di PP untuk mengurangi frekuensi serangan dan mengembalikan serum K tingkat. ACTZ efektif dalam hypoPP tipe 1,

 6

Nonselektif IK blockers

limfosit dan baris sel kanker. Evaluasi klinis obat ini sedang berlangsung.

tetapi efficacy di hypoPP tipe 2 tidak jelas. Kami telah mengidentifikasi saluran BK di otot kedutan lambat yang tahan terhadap ACTZ. 19

IK saluran pembuka mungkin bene fi cial hipertensi, cystic fibrosis, dan penyakit pembuluh darah perifer. Meskipun tidak sangat spesifik, 1-etil-2-benzimidazolinone (1-EBIO) dan benzoxazoles klinis digunakan digambarkan sebagai aktivator

Berbagai obat-obatan seperti ni fl Umic, fl ufenamic, dan asam

farmakologi dari saluran IK. 6

mefenamat, serta 17- estradiol, mengaktifkan saluran BK secara nonselektif. aktivasi saluran oleh 17- estradiol dapat berkontribusi untuk efek nongenomic pada pembuluh darah (vasorelaxation

SK channel blockers dan pembuka. SK channel blockers

akut). Tamoxifen, antagonis reseptor estrogen dengan sifat

telah disarankan untuk pengobatan distrofi otot myotonic, di

estrogenik campuran, mengaktifkan saluran BK pada konsentrasi

mana aktivasi abnormal saluran ini telah ditemukan. Mereka

terapeutik dan blok saluran ion lainnya seperti saluran Kv; ini

 juga mengusulkan dalam pengobatan dismotilitas

mungkin menjelaskan tamoxifen yang disebabkan perpanjangan

gastrointestinal, gangguan memori, epilepsi, narkolepsi, dan

QT dan aritmia. 17 Mekanisme aditif menjelaskan pelindung saraf

keracunan alkohol. Tiga kelas SKCa blocker dikenal: racun

oleh pembuka BK mungkin aktivasi saluran BK mitokondria, yang

peptida seperti apamin dan leiurotoxin I (scyllatoxin),

pasangan intraseluler Ca 2 t  ingkat untuk aktivitas listrik mitokondria.  20

bis-quinolinium blocker, dan blocker neuromuskuler seperti tubocurarine. 6

SK saluran pembuka mungkin penting dalam penyakit yang melibatkan

BK channel blockers. Blocker saluran BK mungkin memiliki peran

dalam kondisi-kondisi yang ber hubungan dengan aktivitas saluran BK

hilangnya plastisitas sinaptik, termasuk kehilangan yang berkaitan dengan usia memori dan pembelajaran pada penyakit Alzheimer. 6

abnormal.1  3,17 Gain-of-fungsi mutasi dari

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

190 

CONTE CAMERINO ET AL.

Farmakologi dari batin recti fi er kalium (Kir)

noxidil dan pinacidil mengaktifkan pembuluh darah yang kompleks Kir6.1 /

saluran

SUR2B. Namun, pertama-generasi KCO-K ATP memiliki penggunaan yang

Karena kloning awal yang pertama ke dalam recti ers fi Kir1.1 (ROMK1) dan Kir2.1 (IRK1), anggota baru dari keluarga ini telah

terbatas, dalam kurangnya selektivitas jaringan kontribusi untuk efek samping seperti hipotensi, takikardia, hipertrikosis, dan sakit kepala.

diidentifikasi, termasuk G protein-coupled Kir3 dan Kir6 ATP-sensitif. 22 Saluran ini memainkan peran penting dalam banyak organ termasuk

KCOs generasi kedua disintesis termasuk cyclobutenediones

otak, jantung, ginjal, sel-sel endokrin, telinga, dan retina. Tujuh anak

(WAY151616), 2 H- d   erivatif 1,4-benzoxazine, struktur terkait

suku Kir dikenal: Kir1.1 (KCNJ1), Kir2.1-4 (KCNJ2,4,12,14), Kir3.1-4

dihidropiridin (ZM244085), dan carbinols tersier (ZD6169), semua

(KCNJ6,5,9,3), Kir4.1-2 (KCNJ10 , 15), Kir5.1 (KCNJ16), Kir6.1-2

menunjukkan peningkatan potensi dan jaringan selektivitas. Namun,

(KCNJ8,11), dan Kir7.1 (KCNJ13). Kir2.1 dinyatakan dalam jantung,

senyawa ini gagal untuk menunjukkan keuntungan apapun atas obat

otot rangka, dan beberapa daerah otak, coassembling dengan Kir2

antihipertensi dan antiasthmatic lainnya dalam uji klinis Fase III. 23

lain untuk membentuk saluran fungsional. ATP membuka saluran Kir2, mungkin melalui fosforilasi oleh PKA atau PIP2. Rugi-of-fungsi mutasi dari Kir2.1 terkait dengan sindrom Andersen, yang merupakan

KCO-K ATP Efek telah juga diselidiki dalam gangguan neuromuskuler.

paralisis periodik berhubungan dengan aritmia, dysmorphisms, K Homeostasis Cromakalim repolarizes otot serat-serat pada pasien hypoPP serta di K tikus anomali, dan kelemahan. KA  TP saluran kompleks octameric dari

-depleted. Beberapa percobaan juga menunjukkan bahwa obat ini

Kir6.1-2 dan subunit reseptor sulfonilurea (SUR1, SUR2A, dan

mungkin,  in vitro,

SUR2B) dengan 1: 1 stoikiometri. Saluran ini metabolik diatur dan

menekan myo serat hipereksitabilitas abnormal pasien myotonic.

status energi beberapa sel dengan potensial membran. KA  TP saluran

Selanjutnya, pinacidil efektif dalam mengurangi frekuensi serangan

terlibat dalam beberapa proses fisiopatologis melibatkan metabolisme

dan memulihkan kekuatan ot ot di hypoPP. 24 Diazoxide juga

glukosa dan disfungsi kontraktilitas jantung. Dalam otot rangka,

ditemukan untuk memperbaiki kelemahan dan kelumpuhan di

aktivitas berkurang dari K ATP saluran pada pasien hypoPP manusia

hypoPP manusia, mungkin dengan membuka otot rangka K ATP saluran.

membawa R528H mutasi reseptor dihidropiridin ditemukan. Demikian

Obat ini hyperpolarize yang sarcolemma ketika rasio ATP / ADP

pula, di K tikus -depleted ekspresi atau aktivitas subunit / SUR2A

meningkat, mengurangi Ca 2  di ux fl dan aktivitas listrik. Ini memiliki

Kir6.2 berkurang diamati pada otot fasttwitch, menunjukkan kontribusi

manfaat efek Pejabat pada penghematan energi sel. Mekanisme

dari saluran ini untuk fenotipe hypoPP. saluran Kir lainnya berperan

tambahan telah diusulkan untuk diazoxide, yang juga dianggap

dalam transportasi epitel K ion seperti ROMK1, yang berhubungan

sebagai mitoK ATP pembuka. Hal ini menyebabkan pembengkakan,

dengan sindrom ginjal Bartter ditandai dengan hipokalemia. Kir3.1

stimulasi respirasi, penghambatan pori MPTP, dan Ca 2   pengurangan

(GIRK1) membentuk saluran heteromerik dengan anggota lain dari

kelebihan dalam mitokondria, sehingga berkontribusi untuk

keluarga, yang diaktifkan oleh protein G (G subunit) dan oleh PIP2.

pelindung saraf. 25 Namun, fi generasi pertama KCO-K ATP tidak otot rangka selektif. derivatif benzopyran baru, seperti 2 H-  analog 1,4-benzoxazine, karena itu telah disintesis dan diuji pada K otot ATP

saluran.  26 Senyawa ini dapat membuka K asli  ATP saluran dalam konsentrasi nanomolar rentang-yang menunjukkan bagaimanapun, berbentuk lonceng, kurva dosis-respons aneh yang mungkin membatasi

K ATP channel pembuka. Pengetahuan tentang ekspresi  jaringan-selektif berbagai subunit SUR (SUR1, SUR2A-B) dan Kir6.1-2 merupakan K ATP saluran telah memungkinkan pencarian pembuka jaringan-selektif. 23

penggunaannya in vivo.

The SUR subunit dari K ATP saluran memang reseptor untuk

merupakan fi nity situs pengikatan tinggi-af untuk sulfonilurea, memiliki

antagonis saluran pankreas, seperti sulfonilurea (glibenclamide dan

implikasi toksikologi. 27 Misalnya, interaksi sulfonilurea dengan Sarkolema KA  TP

tolbutamid) dan glinides dikembangkan sebagai obat antidiabetes,

saluran meningkatkan sensitivitas insulin, berkontribusi terhadap

dan untuk pembuka channel K (KCO-K ATP)   dikembangkan sebagai

hipoglikemia sulfonylurea tergantung. Sebaliknya, KCO-KA  TP dapat

antiangina, antihipertensi, dan obat-obatan antihypoglycemic.

menyebabkan resistensi insulin dengan mengurangi penyerapan glukosa.

Percobaan yang terus menerus dengan senyawa baru untuk mengatasi masalah ini. Temuan terbaru yang otot rangka, jantung, dan jaringan pembuluh darah mengekspresikan subunit SUR1 dan SUR2B, yang

Firstgeneration KCO-K ATP termasuk benzopyrans (cromakalim), cyanoguanidines (pinacidil), thioformamides (aprikalim), thiadiazines (diazoxide), dan nitrat piridil (Nicorandil, minoxidil). Diazoxide

channel pembuka kir. Farmakologi saluran Kir selain K  ATP tidak

mengaktifkan saluran Kir6.2 / SUR1 pankreas. Otot jantung dan

baik didefinisikan. Terapi sindrom Andersen adalah gejala dan

rangka Kir6.2 / SUR2A kompleks utama diaktifkan oleh cromakalim,

ditujukan terutama pada mengoreksi ventrikel fi brillation dan

dan pinacidil, dan cromakalim, diazoxide, Nicorandil, Mi-

aritmia. K diuretik -sparing seperti triamterene dan spironolactone efektif dalam gangguan ini, mungkin dengan meningkatkan

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

K homeostasis. ACTZ mungkin juga efektif dalam sindrom Andersen,

191 

ca V 1   .2 adalah isoform otot jantung dan halus yang terlibat dalam

melalui mekanisme yang belum diketahui. ACTZ dapat meningkatkan K homeostasis, kopling EC. Hal ini ditemukan juga dalam sel pankreas, di mana ia seperti yang diamati dengan K Diuretik hemat. Atau, intraseluler acidi fi

terlibat dalam sekresi insulin, dan di daerah somatodendritic neuron.

kasi karena CA penghambatan oleh ACTZ mungkin secara tidak

ca V 1   ,3-4 adalah isoform sensorik lokal di fotoreseptor dan sel koklea,

langsung mengaktifkan K jantung ATP dengan manfaat efek resmi pada

di mana mereka mengontrol pelepasan neurotransmitter, dan sel

potensial aksi. Obat lain mungkin efektif dalam gangguan ini adalah

endokrin, neuron, dan untuk tingkat yang lebih rendah dalam sel

 jantung KCO-K ATP pembuka, seperti Nicorandil dan pinacidil, yang dapat

 jantung, di mana mereka mengendalikan irama jantung. ca  V 2   ,1-3

memperbaiki kurangnya ke dalam recti fi er K arus di kardiomiosit dan

saluran terkait dengan EA2, EA6, dan migrain, gangguan yang

tindakan potensial perpanjangan. Hal ini tidak mungkin bahwa efek obat

ditandai dengan gain-of-fungsi mutasi dari saluran ini di otak kecil dan

pada sindrom Andersen melewati aktivasi saluran BK, yang tidak

sumsum tulang belakang dengan atrofi saraf dan degenerasi. ca  V 2   .2

dinyatakan dalam hati.

adalah saluran saraf yang terlibat dalam sensasi nyeri dan inflamasi fl. ca V 3   saluran dinyatakan di daerah somatik dan dendritik dari neuron di hippocampus, hipotalamus, thalamus, otak kecil, dan

K ATP dan Kir channel blockers. K ATP channel blockers, seperti

korteks dan bertanggung jawab atas Tcurrents. bukaan abnormal

sulfonilurea dan glinides, tidak digunakan di channelopathies

saluran ini merupakan dasar untuk debit frekuensi rendah (3 Hz) dari

neuronal. saluran kir diblokir oleh Ba  2 d   an Cs ion dan poliamina,

inti hipotalamus terkait dengan tidak adanya epilepsi.

yang merupakan kepentingan terapi kecil.

Farmakologi saluran kalium dua-pori

Saluran ion dua pori kalium (K2P) bertanggung jawab untuk K latar belakang konduktansi dalam sel saat istirahat.  28 Lima belas

ca V 1,1-1,4 antagonis saluran ca V subunit memiliki farmakologi yang sama dan target dari

gen mamalia milik keluarga KCNK pengkodean saluran K2P,

phenylalkylamines, dihydropyridines, dan benzothiazepines, dan

termasuk

digunakan sebagai obat antihipertensi dan antiaritmia seperti yang

TASK1-3, TREK1-2, TRAAK, TWIK1-2, TALK1-2, d   an lain-lain. Ini

dijelaskan sebelumnya. 29 Penggunaan Ca 2 a   ntagonis dalam pengobatan

dikendalikan oleh beberapa rangsangan, termasuk tekanan oksigen,

pasien hypoPP tidak berhasil.

pH, lipid, peregangan mekanik, neurotransmiter, dan protein-coupled reseptor G. Saluran ini juga merupakan target untuk anestesi volatil dan lokal. TUGAS terlibat di chemoreception; penghambatan oleh proton ekstraseluler atau hipoksia mendepolarisasi sel dan memulai fi cincin motor neuron pernapasan dengan peningkatan frekuensi dalam pernapasan ulang ongkos fl. saluran TREK dinyatakan dalam neuron yang terlibat dalam termoregulasi. Ini dipengaruhi oleh lipid dan asam lemak. anestesi volatile saluran TREK terbuka, sedangkan anestesi lokal memblokir saluran ini. Fakta bahwa agen riluzole neuroprotektif

ca V 2,1-3 antagonis saluran ca V 2   ,1-3 saluran tidak sensitif terhadap Ca klasik

 2

antagonis, tetapi secara khusus diblokir oleh racun peptida fi nity tinggi af. antagonis selektif akan menjadi manfaat t di EA2-6 dan gangguan migrain. Acetazolamide adalah fi pengobatan pertama-line di EA2 (yang demikian bernama ataksia acetazolamide-responsif) dan juga dapat membantu pasien EA6. Efek ACTZ di EA2-6 tampaknya dimediasi oleh mekanisme tidak melibatkan P / Q tipe Ca  2

adalah penggerak TREK menimbulkan pertanyaan, apakah itu bisa menjadi sasaran obat untuk pelindung saraf.

saluran. 30 Sangat mungkin bahwa pembukaan presinaptik saluran BK oleh  ACTZ akan penyangga P / Q peningkatan mutan tergantung dari presinaptik Ca 2

tingkat ion, sehingga con-

trolling pelepasan neurotransmitter. Selain itu, penghambatan R-type Ca 2 c   hannel oleh ACTZ akan mengurangi Ca  2

di fluks ke presynapsis itu. 31 Blocker dari Ca v  2.2

FARMAKOLOGI OF tegangan-gated

saluran memiliki kuat anti-inflamasi dan efek analgesik atau lebih

KALSIUM (CA V) SALURAN

unggul dibandingkan opiat. Saluran ini memang target Sepuluh gen yang berbeda mengkodekan berbeda

-subunit com-

berpose Ca tegangan-gated  2   saluran.  29 ca v 1   ,1-4 (  1S, 1C,

 dan

1D,

Y, dan substansi P. intratekal administrasi Ziconotide (nama

m   emediasi L-jenis Ca  2  arus; ca  v  2,1-3 (  1A, 1B, 1E) m   emediasi dagang: Prialt), analog sintetis dari

1F)

P / Q-jenis, tipe N, dan R-type Ca 2  arus, masing-masing; dan Ca  v  3,1-3 ( 1G, 1H, 1I)

cannabinoids, opioid, neuropeptide

- conotoxin MVIIA, efektif pada pasien yang tidak responsif terhadap opiat. blocker non-selektif dari saluran ini mibefradil,

 memediasi T-jenis arus. Itu -subunits coassemble dengan 2, . , dan subunit untuk membentuk fungsional

Piperazine, gabapentin, dan anestesi volatile.

saluran dalam jaringan yang berbeda. ca  V  1.1 adalah isoform otot rangka lokal di T-tubulus berpartisipasi dalam kopling EC. Rugi-of-fungsi mutasi yang terkait dengan hypoPP tipe 1 pada manusia.

ca v 3 antagonis saluran ca v 3   channel antagonis tidak berhubung an dengan obat yang menargetkan orang lain Ca  2 s  aluran.

 29

Mibefradil cukup selec-

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

CONTE CAMERINO ET AL.

192 

tive untuk T-jenis vs L-jenis Ca 2  arus, namun ditarik dari pasar untuk pharmacotoxicological rendah pro fi le. Peptida kurtoxin

anestesi, karena mereka pertama dikembangkan sebagai alternatif untuk kokain untuk mendapatkan anestesi dan analgesia. 1

menghambat aktivasi gating dari Ca v  3.1 dan Ca  v  3 ,2 saluran. 29 blockers

efek kardioprotektif mereka ditemukan kemudian, yang mengarah ke

nonselektif lainnya adalah pena fl uridol, pimozide, amiloride, dan

kelahiran saya antiaritmia kelas. aksi jantung Na channel blockers

fenitoin. Lebih spesifik dan tinggi-af blocker fi nity saluran Cav3 akan

dibahas di tempat lain dalam ulasan yang sangat baik. 35 Kebanyakan

berguna untuk terapi. Saluran ini merupakan target utama dari

klinis LA memiliki amina tersier terkait dengan cincin aromatik

ethosuximide, banyak digunakan melawan kejang adanya. AED lain

hidrofobik melalui amida atau ester Link. Data eksperimental

dengan beberapa mode tindakan, seperti zonisamide (nama dagang:

menunjukkan bahwa kedua ujung obat dapat berinteraksi dengan

Zonigram) dan valproate, dapat menghambat T-jenis Ca 2  saluran.  12

asam amino saluran pori-lapisan melalui hidrofobik atau

FARMAKOLOGI OF tegangan-gated SALURAN SODIUM Genom manusia mengandung sembilan gen yang mengkode

-interaksi interaksi kation. 36 Meskipun antiepilepsi Na channel blockers merupakan kelas kimia lebih heterogen, ia berpikir bahwa reseptor molekul mereka cocok, setidaknya sebagian, bahwa dari LA. 36 Karena LA situs pengikatan terletak dalam Na saluran pori, baik lipofilisitas dan pKa obat merupakan penentu penting dari blok saluran.

utama subunit tegangan-gated Na saluran ( SCN1A, SCN2A, dan

Pada pH fisiologis, LA menyeimbangkan antara bentuk netral liposoluble,

sisanya) dan setidaknya empat gen yang mengkode tambahan -subunits

yang dapat mencapai atau meninggalkan reseptor di fase plasma

( SCN1B untuk SCN4B),e   kspresi yang merupakan jaringan-spesifik.

membran lipid bahkan jika saluran tertutup, dan bentuk terprotonasi yang

Sebelum terobosan dibuat dengan genetika molekuler, kompleksitas

perlu membuka saluran untuk memasuki pori-pori dan menghambat Na

Na channel repertoar disarankan oleh respon yang berbeda mereka

arus dalam cara usedependent. 37 Selain itu, menurut hipotesis reseptor

racun alami. Sebuah perbedaan awal dilakukan atas dasar pada

termodulasi, pori-pori perubahan konformasi selama aktivitas saluran,

sensitivitas mereka untuk tetrodotoxin (TTX), racun lumpuh dari

sehingga memodifikasi obat mengikat afinitas sebagai fungsi negara

beberapa puffer ikan. Oleh karena itu saluran na dibagi menjadi

channel: mengikat afinitas dari LA jauh lebih besar untuk saluran natrium

TTX-sensitif, yang dinyatakan dalam otot rangka dibedakan dan

terbuka dan tidak aktif dibandingkan untuk saluran tertutup. Akibatnya,

dalam neuron pusat dan perifer, dan TTX-tahan, termasuk isoform

masih menjadi bahan perdebatan apakah lebih besar af obat fi nity untuk

 jantung dan beberapa subtipe dinyatakan dalam saraf perifer.

spesifisitas c Na channel isoform sehubungan dengan orang lain

perbedaan lebih lanjut adalah mungkin dengan penggunaan -conotoxins

tergantung pada perbedaan yang halus dalam situs reseptor atau

diisolasi dari siput kerucut laut, yang memiliki afinitas yang lebih

perbedaan dalam saluran gating yang sekunder mempengaruhi

tinggi untuk otot rangka Na saluran dari saluran saraf. Sedikitnya

aksesibilitas reseptor, atau keduanya. Negara tergantung afinitas obat

delapan neurotoxin yang berbeda situs mengikat telah diidentifikasi

untuk saluran Na memiliki dua implikasi penting untuk terapi. Pertama,

dalam Na channel protein, dengan efek yang berbeda pada

karena transisi dari saluran dari fi nity rendah af ditutup negara untuk

perembesan ion dan gating mengakibatkan baik penghambatan atau

high-afinitas keadaan terbuka atau tidak aktif tergantung pada tegangan

peningkatan arus Na. racun ini menyediakan alat penting untuk

membran, obat akan blok Na saluran dengan cara tegangan tergantung.

mengikat tes dan definisi dari hubungan saluran struktur-aktivitas.

Dengan demikian, saluran pemblokiran akan lebih besar di neuron

Misalnya, aktivasi otot Na saluran oleh laut anemon toksin ATX II

daripada di kerangka bers otot fi atau di daerah iskemik daripada di

digunakan sebagai model untuk karakterisasi biofisik dan

 jaringan sehat. Kedua, saluran blok akan meningkat dengan frekuensi

farmakologis dari saluran natrium myotonia. 32,33 Meskipun demikian,

rangsangan, karena saluran tersebut akan menghabiskan lebih banyak

waktu di negara-negara terbuka atau tidak aktif dan obat akan memiliki racun alami belum menemukan aplikasi terapi, sedangkan Na sintetis channel

ligan telah memberikan kita dengan anestesi lokal (LA), antiaritmia,

sedikit waktu untuk memisahkan dari saluran antara dua potensial aksi.

dan AED.

blok tergantung pada frekuensi (atau menggunakan tergantung) ini merupakan dasar untuk penggunaan klinis obat LA, yang memungkinkan tindakan selektif mereka pada jaringan hyperexcited sambil menjaga yang berfungsi normal.

channel blockers natrium

karena Na saluran bertanggung jawab atas upstroke dan propagasi dari potensial aksi di sebagian besar sel bersemangat, obat memblokir Na Aplikasi nd saluran fi di spektrum besar

Gunakan tergantung blok adalah dasar bagi penggunaan LA

gangguan hipereksitabilitas membran, termasuk aritmia jantung,

dalam pengobatan sindrom myotonic, yang ditandai dengan

epilepsi, myotonias, dan sakit kronis. 34 Banyak obat ini secara

pelepasan potensial aksi f rekuensi tinggi di otot rangka. 38 Saat ini,

kimiawi terkait, dan dikelompokkan dalam istilah generik lokal 

obat disukai terhadap myotonia adalah mexiletine, yang dipasarkan sebagai antiar-

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

193 

obat berirama. Lebih anekdot, Na channel blockers lain yang

zures di EA1, meskipun Na channel blockers dapat menyebabkan

digunakan terhadap myotonia termasuk tocainide, procainamide,

ataksia. Valproate, dalam kombinasi dengan AED lain, mungkin

Disopiramid, fenitoin, fl ecainide, dan carbamazepine. Ada,

berharga dalam epilepsi mioklonik parah bayi (SMEI), tapi lamotrigin

bagaimanapun, tidak ada terkontrol uji klinis yang tersedia untuk con fi

dapat memperburuk kejang. Pengetahuan ini berdasarkan

rm efficacy dan tolerabilitas terapi oba t di  myotonia.

pengalaman dokter, dan pendekatan genetika molekuler telah belum

 39

berdampak kecil terhadap terapi SMEI.  44 Karena SCN1A mutasi dapat Mexiletine diberikan dalam dosis 150 sampai 200 mg dua sampai

menghasilkan hilangnya fungsi saluran Na,  45 mungkin muncul wajar

tiga kali sehari dan umumnya ditoleransi dengan baik. fungsi jantung

untuk menghindari pengobatan dengan Na channel blockers pada

dan konsentrasi serum obat harus hati-hati dipantau, untuk mengurangi

pasien SMEI sebelum genotipe-fenotip korelasi yang jelas telah

risiko SSP dan toksisitas jantung. Fakta bahwa mexiletine berguna

muncul. Adapun Na channel myotonias, ada juga kemungkinan bahwa

dalam banyak pasien yang menderita baik Cl saluran atau Na channel

Na mutasi saluran pada epilepsi dapat memodifikasi efek AED.

myotonia, atau bahkan dari distrofi myotonic, menunjukkan bahwa

Baru-baru ini, mutasi epilepsi di bantu  1-  subunit (mutasi C121W di SCN1B) 

pengobatan mexiletine merupakan gejala. Obat, dengan menghalangi

ditunjukkan untuk memodifikasi tegangan-ketergantungan saluran Na

Na saluran, menetralkan hipereksitabilitas yang disebabkan oleh cacat

neuronal (  SCN3A),  akibatnya mengurangi sensitivitas saluran mutan

genetik yang berbeda. Dalam kasus Na channel myotonias,

untuk fenitoin.  46  Apakah temuan ini relevan untuk terapi tetap menjadi

bagaimanapun, mutasi sendiri dapat memodifikasi sensitivitas saluran

diverifikasi. Di sisi lain, penelitian terbaru menunjukkan bahwa umum

untuk mexiletine.4  0-42 kation modi fi ini mungkin akibat dari diubah intrinsik af obat fi nity atau dari mutationinduced gating diubah yang sekunder mengubah efek obat. Memang, kami mengusulkan bahwa tegangan-ketergantungan ketersediaan saluran dapat dianggap sebagai indeks umum mutan saluran responsif terhadap obat.  41

SCN1A polimorfisme dapat memengaruhi penggunaan klinis dari fenitoin dan carbamazepine, sehingga mendukung kegunaan pharmacogenetics. 47

Sebelum penggunaannya dalam epilepsi, carbamazepine awalnya Beberapa mutasi yang menggeser ini tegangan-ketergantungan

disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan neuralgia trigeminal,

terhadap potensi negatif meningkatkan sensitivitas mexiletine, dan pasien

sindrom nyeri kronis. AED lainnya, seperti fenitoin dan lamotrigin, dan

heterozigot mungkin merespon dengan baik untuk terapi, karena blok

beberapa LA, seperti lidokain dan mexiletine, juga ditemukan untuk

preferensial mutan sehubungan dengan saluran tipe liar. Di sisi lain,

menjadi fungsional dalam pengobatan nyeri neuropatik di kohort kecil

mutasi yang menggeser tegangan ketergantungan terhadap potensi yang

pasien. Hal ini diyakini bahwa tidak normal Na channel rangsangan

lebih positif mengurangi kepekaan obat; dalam hal ini, efek mexiletine

akson terluka dan masing-masing neuron ganglia akar dorsal mereka

mungkin disebabkan tipe liar blok saluran, dan pasien mungkin manfaat

adalah acara utama dalam nyeri neuropatik. Temuan baru-baru ini

dari obat memiliki tindakan fi c lebih spesifik pada saluran mutan. Dalam

memperkuat pandangan ini, karena keuntungan dari fungsi saluran

perjalanan untuk de fi ning strategi farmakogenetik pengobatan alamat

Nav1.7 dinyatakan dalam nociceptors ditunjukkan untuk menyebabkan

yang lebih baik pada pasien myotonic individu, kami menunjukkan bahwa

erythermalgia familial, sindrom nyeri diwariskan terkait dengan SCN9A mutasi

fl ecainide mungkin menunjukkan lebih besar manfaat t pada pasien yang

dan responsif terhadap lidokain dan pengobatan mexiletine,4  8,49 dan

membawa mutasi dengan positif bergeser ketersediaan

peningkatan ekspresi saluran Nav1.3 juga ditemukan di sepanjang jalur

tegangan-ketergantungan. 43

rasa sakit setela h cedera tulang belakang. 50 Selain itu, up-regulasi TTX-tahan Na saluran yang disebabkan oleh prostaglandin di nociceptors baru-baru ini menunjuk sebagai mekanisme kausal untuk

Dalam neuron terisolasi, penghambatan tindakan frekuensi tinggi

pengembangan hiperalgesia di sakit peradangan. 51 Meskipun

potensi debit oleh Na channel blockers termasuk fenitoin,

kesimpulan seperti itu baru-baru ini ditantang,5  2,53 dengan meningkatnya

carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigin, dan valproate diperoleh

pengetahuan Na Keterlibatan saluran dalam berbagai jenis rasa sakit,

dengan konsentrasi obat serupa dengan yang mampu menghasilkan

pengembangan isoform-spesifik channel blockers Na dengan lebih

efek anticonvulsive pada manusia. Obat ini banyak digunakan dalam

efisiensi dan efek samping yang lebih sedikit dapat mewakili daerah

epilepsi parsial dan gejala kejang tonik-klonik umum. Lamotrigin dan

merangsang di analgesia. Antidepresan trisiklik dikenal untuk

valproate juga yang efisien terhadap kejang tidak, yang paling

meringankan berbagai sindrom nyeri, dan Na channel bl okade oleh obat

mungkin karena mereka memiliki beberapa target lebih Na saluran.

ini diusulkan sebagai mekanisme kunci untuk menghilangkan rasa sakit.

Juga, AED antagonis glutamat, felbamate dan topiramate, mungkin

Misalnya, reseptor untuk amitriptyline antidepresan trisiklik tumpang

memblokir Na saluran. Ada, bagaimanapun, tidak ada gambaran

tindih dengan reseptor LA di saluran Na, dan Na channel blokade oleh

yang jelas apakah obat ini mungkin manfaat bagi pasien dengan

amitrip-

epilepsi berasal idiopatik dari channelopathy a.

Fenitoin dan carbamazepine digunakan untuk mengontrol terhadap barang

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

194 

CONTE CAMERINO ET AL.

tyline melestarikan keunggulan dari aksi LA.  54 Perlu dicatat bahwa antidepresan trisiklik seperti imipramine, clomipramine, dan amitriptyline telah meningkat myotonia pada pasien denga n distrofi myotonic. 55 channel blockers natrium ju ga semakin dipelajari untuk pelindung

aktivator saluran natrium Penggunaan terapi Na channel pembuka mungkin tampak tidak disarankan, karena mutasi menghasilkan Na channel gain sedikit fungsi dapat menginduksi overexcitability membran pada manusia. Hilangnya fungsi atau ekspresi Na saluran, bagaimanapun, telah ditemukan terkait

saraf. 56 Beberapa sangat menjanjikan Na channel blocker dalam uji

dengan beberapa natrium channelopathies menyebabkan kelumpuhan

klinis untuk pengobatan akut stroke serebral. na ion dan saluran

periodik, aritmia jantung, dan epilepsi. Dalam gangguan ini, obat-obatan

mungkin memiliki peran penting dalam kaskade kejadian yang

yang dapat mempromosikan arus Na mungkin berguna untuk

mengarah ke sel kerusakan setelah iskemia global atau fokal di otak,

mengembalikan rangsangan normal jaringan yang terkena, tetapi tidak

dan banyak Na channel blockers menampilkan efek saraf yang cukup

ada obat seperti saat ini tersedia untuk terapi. Salah satu kemungkinan

besar dalam model iskemia. Dalam amyotrophic lateral sclerosis,

menjanjikan adalah penggunaan pendamping farmakologis, yang

satu-satunya obat yang tersedia saat ini untuk mengurangi kerusakan

merupakan senyawa dengan berat molekul rendah yang mengikat

motor neuron adalah riluzole. Meskipun obat ini mungkin memiliki

protein selektif untuk intraseluler dipertahankan dan mempromosikan

banyak target molekul, ia berpikir bahwa pelindung saraf umumnya

lipat tepat dan membran penargetan. Sejumlah cacat genetik yang terkait

timbul dari Na channel blokade. Selain Na klasik channel blockers,

dengan epilepsi dan jantung aritmia Merusak Na saluran lalu lintas fi

sejumlah obat yang bekerja terutama pada target lainnya, serta

cking, sehingga haploinsuf defisiensi. Telah terbukti bahwa Na channel

beberapa senyawa diet, telah terbukti untuk memblokir saluran Na

ligan seperti mexiletine dapat menyelamatkan saluran mutan pada

pada konsentrasi klinis yang relevan. Contoh terbaru termasuk

membran permukaan.  60 Namun, sejumlah isu harus ditangani sebelum

antidepresan selektif inhibitor serotonin reuptake, fl uoxetine, dan

maju ke uji klinis pada pasien yang menderita natrium channelop athies.

polifenol anggur merah, seperti quercetin dan resveratrol.5  7,58 Contoh

Misalnya, obat mungkin dapat mencapai saluran penyelamatan tanpa

lain adalah obat-obat yang bekerja pada 2-r  eseptor adrenergik, yang

menghalangi aktivitas dan mempromosikan perilaku gating normal

mampu memblokir Na saluran dengan cara berlebihan ke LA. 59 Beberapa

saluran mutan diselamatkan. Atau, agen tersebut dapat meningkatkan

a   gonis adrenoseptor telah berhasil digunakan untuk mencegah

2-

ekspresi saluran tipe liar, yang dapat menangkal haploinsuf fi siensi

serangan pada pasien paralisis periodik hyperkalemic, paling mungkin

karena retensi dari saluran alel mutan (Desaphy dan Conte Camerino,

dengan menangkal depolarisasi membran otot melalui aktivasi

data tidak dipublikasikan).

electrogenic Na / K pompa. Tidak semua

 agonis dapat digunakan pada pasien hyperPP, namun, karena Na block

2-

channel yang diberikan oleh beberapa dari mereka (termasuk clenbuterol) dapat menonjolkan kelumpuhan. Sebaliknya, kami mengusulkan penggunaan clenbuterol pada pasien yang menderita distrofi myotonic, karena kemungkinan menggabungkan aksi anabolik yang terkenal dengan aktivitas antimyotonic melalui Na channel penggunaan tergantung blok. 59

FARMAKOLOGI OF tegangan-gated SALURAN KLORIDA Saluran klorida tegangan-gated dari keluarga CLC dikodekan oleh sembilan gen yang berbeda pada mamalia ( CLCN1, CLCN2, d   an sisanya). Keluarga ini dapat berfungsi sebagai paradigma untuk menggunakan penyakit keturunan manusia dan model tikus untuk

farmakologi empiris telah demikian disediakan kami dengan sejumlah

memfasilitasi penjelasan peran selular saluran, yang fungsinya dan

obat banyak digunakan bertindak terutama sebagai Na channel blockers.

bahkan keberadaan masih misterius sekitar 15 tahun yang lalu.

obat saat ini memiliki, bagaimanapun, selektivitas relatif rendah pro fi le,

Myotonia congenita (MC) adalah fi penyakit manusia pertama terbukti

bertindak sama pada berbagai Na channel subtipe. Saat ini, satu-satunya

disebabkan oleh ion channel cacat, sehingga mengarah ke

 jaminan untuk penggunaan yang aman disediakan oleh tegangan dan

penemuan CLCN1 gen yang mengkode saluran CLC-1 bertanggung

penggunaan tergantung karakteristik Na channel blokade. Dalam dekade

 jawab atas Cl konduktansi tinggi membran otot rangka. 38,61 Fungsi

terakhir, penemuan natrium channelopathies telah sangat meningkat

saluran klorida hilang dengan mutasi MC, sehingga memperburuk

pengetahuan kita tentang keterlibatan saluran Na dalam proses patologis.

rangsangan otot dan menyebabkan berjalan myotonic abnormal

Secara paralel, penjelasan obat situs pengikatan intramolekul memberikan

potensial aksi. mutasi manusia di lain CLCN gen telah dikaitkan

kesempatan untuk memahami interaksi saluran obat- kompleks. tonggak

dengan epilepsi idiopatik, penyakit ginjal dengan atau tanpa tuli, dan

ini berjanji pesatnya perkembangan pharmacogenetics, di mana obat lama

osteopetrosis. 61 Memang, saluran ini dinyatakan dalam membran

dan baru yang selektif mempengaruhi spesifisitas c Na subtipe saluran

plasma dan di organel intraseluler dari banyak jaringan, di mana

atau mutan akan dicocokkan dengan spesifik penyakit fi c atau bahkan

mereka melakukan berbagai fungsi termasuk regulasi

spesifik mutasi fi c.

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

195 

rangsangan seluler, volume sel, transportasi transepitelial, dan

perekplexia pada manusia, dan GABA SEBUAH R   mutasi telah dikaitkan

organel acidi fi kasi.

dengan epilepsi umum idiopatik dan sindrom Angelman, gangguan yang ditandai dengan keterbelakangan mental yang berat, kejang, dan

channel blockers klorida

menunda perkembangan motorik. 45

Banyak informasi mengenai CLC saluran farmakologi telah diperoleh dengan mempelajari otot rangka Cl konduktansi, yang mengarah ke pengidentifikasian serangkaian blocker-yang, bagaimanapun, kurang selektif, memblokir banyak Cl saluran dan transporter dalam berbagai sistem.  62 Dengan demikian, banyak pekerjaan yang diperlukan untuk mengembangkan channel blockers Cl dengan cukup afinitas dan spesifik kota fi untuk kemungkinan penggunaan terapi.

The GlyR memiliki farmakologis yang sangat sederhana pro fi le, da n tidak ada ligan terapi saat ini tersedia. 68 Hilangnya fungsi GlyR karena mutasi menunjukkan, bagaimanapun, bahwa agonis GlyR selektif mungkin fi aplikasi nd terapeutik pada penyakit yang ditandai dengan kurangnya kontrol motor.

Dibandingkan dengan GlyR, obat yang bekerja pada GABAS  EBUAH  R mencakup fi terapi luas lapangan, termasuk kecemasan, epilepsi, gangguan

pembuka saluran klorida Untuk saat ini, semua mutasi yang ditemukan di CLCN gen menghasilkan

mood, gangguan tidur, skizofrenia, gangguan kognitif, dan anestesi umum. 69

hilangnya fungsi saluran CLC yang dikodekan. Obat-obat yang menarik untuk

Obat afinitas tergantung pada komposisi subunit reseptor, sehingga

channelopathies klorida karena itu harus mampu meningkatkan Cl

menawarkan kesempatan untuk mengembangkan GABAS  EBUAH  R

arus, gol belum

subtipe-spesifik obat. Misalnya, 3 subunit dari GABAS  EBUAH R   mungkin

dicapai. 62 Satu-satunya pengecualian adalah asam lemak bisiklik,

penting untuk mempromosikan tidur, karena mutasi dalam subunit ini

disebut lubipr  ostone, yang selektif mengaktifkan CLC-2 saluran.  63  AS

ditemukan pada pasien dengan insomnia kronis dan 3 tikus subunit KO

Food and Drug Administration baru-baru ini disetujui lubiprostone

tidak sensitif terhadap oleamida, asam lemak promotor tidur endogen.

(nama dagang: Amitiza) untuk pengobatan sembelit kronis idiopatik.

Dengan demikian, fi nding obat yang bekerja secara istimewa atas 3 GABA

Identifikasi dari spesifisitas c CLC saluran pembuka akan berguna untuk menangkal hipereksitabilitas di myotonia dan epilepsi.

subunit mengandungS  EBUAH R   mungkin berguna dalam pengobatan insomnia. Positif GABA alosterikS  EBUAH R   modulator, seperti fenobarbital dan benzodiazepin (diazepam, clonazepam, lorazepam, dan sejenisnya), yang banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi parsial dan umum. Mutasi

Cara lain untuk meningkatkan Cl arus adalah untuk secara tidak langsung meningkatkan ekspresi saluran CLC atau fungsi dengan merangsang jalur biokimia intraseluler. Misalnya, otot Cl konduktansi

ditemukan dalam 1 dan 2 subunit dari GABAS  EBUAH R   terkait dengan hasil epilepsi pada penghambatan sinaptik berkurang, memberikan penjelasan untuk peningkatan kecenderungan untuk kejang. Benzodiazepin sehingga dapat terutama diindikasikan pada pasien membawa GABAS  EBUAH m   utasi R.

meningkat in vivo dan in vitro  setelah aplikasi dari faktor-1 insulin-like growth atau taurin.6  4,65 pengobatan kronis dengan taurin dapat meningkatkan myotonia. 55 Baru-baru ini, ACTZ, digunakan sebagai obat alternatif dalam myotonia, ditunjukkan untuk meningkatkan CLC-1 saluran arus dalam garis sel mamalia, kemungkinan besar melalui intraseluler acidi fi kasi. 66 Kami juga telah mengamati bahwa

Beberapa mutasi, bagaimanapun, mungkin juga merusak GABAS  EBUAH  R ekspresi atau benzodiazepine responsif, yang secara teoritis dapat menghambat penggunaannya pada pasien ini. Jelas, studi lebih lanjut diperlukan untuk memungkinkan pendekatan farmakogenetik untuk GABA epilepsiS  EBUAH R   channelopathies.  44

 ACTZ mampu meningkatkan fungsi dari myotonia bawaan Cl channel mutan. 67 Dengan demikian, aktivasi langsung dari tipe liar dan mutan CLC-1 saluran oleh ACTZ mungkin berkontribusi terhadap efek terapi pada gangguan otot.

FARMAKOLOGI OF NEUROTRANSMITTERGated channels KATIONIK FARMAKOLOGI OF NEUROTRANSMITTER-

saluran kationik neurotransmitter-gated termasuk reseptor

SALURAN KLORIDA Gated

Itu

nicotinic ACh, reseptor glutamat, dan reseptor serotoninergic.

  dan - asam dan glisin reseptor aminobutyric (GABA   SEBUAH R

Saluran reseptor nicotinic dinyatakan dalam plak neuromuskuler,

GlyR) adalah penghambat reseptor utama neurotransmitter-gated dalam

ganglion noradrenergik dan kolinergik, dan SSP. Beberapa subtipe

SSP. 68,69 Kedua reseptor yang pentameric, terbentuk dari subunit yang

reseptor nicotinic dikenal untuk menunjukkan respon farmakologi

diproduksi oleh gen yang berbeda atau varian sambatan, atau keduanya.

yang berbeda untuk obat dan racun. Meskipun kehilangan-of-fungsi

Setelah neurotransmitter mengikat, masuknya Cl

mutasi reseptor nicotinic terlibat dalam MG dan epilepsi, tidak ada

ion dalam

obat dikenal yang mampu memulihkan fungsi saluran normal.

sel hyperpolarizes membran postsynaptic, mengakibatkan

Obat-obatan dan racun yang menargetkan reseptor nicotinic malah

penghambatan neurotransmisi. Kedua reseptor dapat terjaga

digunakan sebagai ganglioplegic dan otot relaksan dalam anestesi.

keamanannya juga oleh taurin. Disfungsi GlyR dan GABA  SEBUAH R   telah

Saluran reseptor serotoninergic (5-HT 3  jenis) adalah

terlibat dalam berbagai channelopathies. mutasi GlyR menginduksi kelenturan pada tikus dan hy-

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

CONTE CAMERINO ET AL.

196 

dinyatakan dalam saraf dan daerah postrema perifer, di mana ia

Pendekatan farmakogenetik ditujukan untuk mendefinisikan obat terbaik untuk

berperan dalam antinociception dan tanggapan antiemetik. Obat

setiap individu.

menargetkan saluran ini, seperti ondansetron dan tropisetron, yang

Saat ini, teknologi standar emas untuk mempelajari saluran ion

digunakan sebagai antiemetik. saluran reseptor glutamat merupakan

farmakologi tetap teknik patch-clamp. Sinyal dan waktu resolusi yang

target bukannya penting untuk obat saraf dan antiepilepsi, dan

sangat baik dari rekaman patch-clamp memungkinkan diseksi fi ne

dengan demikian digunakan dalam channelopathies neuronal. Obat

interaksi obat-channel intim. The downside adalah bahwa ini adalah

yang bekerja pada reseptor glutamat mengurangi excitotoxicity di

prosedur melelahkan dan memakan waktu, yang membatasi

CNS, yang efektif dalam cedera otak hipoksia-iskemik akut dan

aplikasinya sebagai platform skrining. Dengan meningkatnya

penyakit neurodegenerative kronis seperti Alzheimer, Parkinson,

kesadaran akan pentingnya saluran ion dalam penemuan obat,

Huntington, dan amyotrophic lateral sclerosis. antagonis glutamat

karena sebagian pemahaman channelopathies, tinggi-throughput

 juga efektif dalam nyeri neuropatik, demensia, dan melanoma, serta

teknologi skrining sedang dikembangkan di industri farmasi. Di sisi

di pelindung saraf. Baru-baru ini, penggunaan agonis glutamat dalam

lain, penerapan genomik dan proteomik untuk saluran ion (yaitu,

skizofrenia telah diusulkan.

channelomics) menawarkan kesempatan yang luar biasa untuk menggarisbawahi peran saluran ion dalam banyak penyakit dan kontribusi mereka terhadap keberhasilan atau kegagalan terapi farmakologis. Dengan demikian kemungkinan bahwa dengan pemahaman yang lebih besar genetika saluran, struktur, dan fungsi,

KESIMPULAN

bersama-sama dengan pengidentifikasian channelopathies primer dan sekunder baru, ion obat saluran akan terus melihat pertumbuhan

Dalam ulasan ini, kami berusaha untuk menggambarkan

substansial sektor farmasi neurologis.

farmakologi saluran ion yang terlibat dalam gangguan neurologis dengan hal khusus untuk channelopathies neurologis. Banyak saluran lainnya telah dikeluarkan dari review karena fungsi atau farmakologi mereka tidak terasa terkait dengan penyakit neurologis (misalnya, cystic fibrosis conductance regulator klorida

Ucapan Terima Kasih: ini bekerja pada channelopathies ion didukung

saluran CFTR). saluran lain belum dibahas di si ni karena

oleh dana dari Telethon-Italia (Grant tidak ada. GGP04140),

farmakologi mereka, meskipun sangat menjanjikan, cukup j auh

Italia “Ministero dell'Istruzione, itu dell'Università e della Ricerca”(Hibah tidak ada. FIRB- RBNE01XMP4 dan PRIN-2005059597), dan Badan Antariksa Italia (Project OSMA).

dari aplikasi terapi (misalnya, reseptor sementara potensi saluran TRP). Juga channelopathies non-neurologis yang tidak tercakup dalam detail, seperti aritmia jantung (misalnya, QT panjang dan sindrom Brugada), penyakit ginjal (mi salnya, penyakit Dent,

REFERENSI

sindrom Bartter), dan diabetes neonatal. Perlu disebutkan, bagaimanapun, bahwa pembaca akan fi deskripsi nd baik dalam literatur channelopathies ini dan pengobatan mereka, yang dapat berfungsi sebagai paradigma pendekatan terapi mungkin dalam pengobatan channelopathies ion.

1. Ruetsch YA, Boni T, Borgeat A. Dari kokain ke ropivacaine: sejarah obat anestesi lokal. Curr Top Med Chem 2001; 1: 175182.

2. Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, et al. International Union of Pharmacology. LIII. Nomenklatur dan hubungan molekul s aluran kalium tegangan-gated. Pharmacol Rev 2005; 57: 473508.

3. Dodson PD, Forsythe ID. Presinaptik saluran K: electrifying regulator dari rangsangan terminal sinaptik. Tren Neurosci 2004; 27: 210-217.

kemajuan terbaru dalam kedokteran genetik, terutama di channelopathies ion, telah meningkat pesat pengetahuan kita tentang proses fisiopatologis menyebabkan gangguan neurologis. Dalam banyak kasus, pengetahuan ini memiliki con fi rmed keabsahan obat secara empiris digunakan menargetkan saluran ion, seperti blocker saluran natrium dan GABA yangS  EBUAH R   agonis pada epilepsi. Seperti dalam kasus ACTZ, mekanisme novel tindakan dari suatu obat empirik sedang terbongkar karena pemahaman kita tentang channelopathies obat-responsif. Selain itu, saluran ion lainnya telah menunjuk sebagai target calon baru untuk terapi obat, seperti saluran KCNQ kalium dengan retigabine saat ini dalam evaluasi uji coba fase III klinis untuk epilepsi parsial.

4. Lehmann-Horn F, Lerche H, Jurkat-Rott K. channelopathies otot rangka: myotonias, melumpuhkan periodik dan hipertermia ganas. Dalam: Stålberg E, Editor. neurofisiologi klinis gangguan otot dan neuromuscular junction, termasuk kelelahan. Handbook of Neurofisiologi Klinik 2. Boston: Elsevier Science; 2003: 457-483. 5. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Manajemen sindrom neurologis paraneoplastic: Laporan dari Task Force EFNS. Eur J Neurol 2006; 13: 682-690.

6. Coghlan MJ, Carroll WA, Gopalakrishnan M. Perkembangan terkini dalam biologi dan kimia obat kalium channel modulator: update dari satu dekade kemajuan. J Med Chem 2001; 44: 1627-1653. 7. Munoz-Caro C, Nino A. Sifat dari situs reseptor untuk reversibel K channel blocking oleh Aminopiridin. Biophys Chem 2002; 96: 1-14.

Khususnya di channelopathies, diseksi fi ne efek biofisik mutasi dapat membantu untuk mengejar 

8. Weisz CJ, Raike RS, Soria-JASSO LE, Hess EJ. channel blockers kalium menghambat pemicu serangan di saluran kalsium tikus mutan terhuyung-huyung. J Neurosci 2005; 25: 4141-4145. 9. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Pedoman untuk memperlakukan para

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

ION CHANNEL FARMAKOLOGI

ment gangguan transmisi neuromuskuler autoimun. Eur J Neurol 2006; 13: 691-699.

197 

31. McNaughton NCL, Davies CH, Randall A. Penghambatan 1E ca 2

saluran oleh inhibitor anhydrase karbonat. J Pharmacol Sci 2004; 95: 240-247.

10. Obat Michelakis E. anoreksia dan penyakit pembuluh darah: peran tegangan-gated K saluran. Vascul Pharmacol 2002; 38: 51-59.

11. Tricarico D, Barbieri M, Mele A, Carbonara G, Conte Camerino D. karbonat anhydrase inhibitor spesifik pembuka fi c dari otot rangka BK saluran K -de tikus fi sien. FASEB J 2004; 18: 760-761.

12. Rogawski MA. Mekanisme beragam obat antiepilepsi dalam pembangunan pipa. Epilepsi Res 2006; 69: 273-294. 13. Ashcroft FM. Dari molekul ke penyakit. Nature 2006; 440: 440-

32. Cannon SC, Corey DP. Kehilangan Na saluran inaktivasi oleh anem-

salah satu toksin (ATX II) meniru negara myotonic di paralisis periodik hyperkalaemic. J Physiol 1993; 466: 501-520.

33. Desaphy JF, Conte Camerino D, Franchini C, Lentini G, Tortorella V, De Luca A. Peningkatan halangan pada atom karbon kiral dari mexiletine meningkatkan blok tikus otot rangka saluran Na dalam model myotonia disebabkan oleh ATX. Br J Pharmacol 1999; 128: 1165-1174.

447.

14. Peretz A, Degani N, asam Nachman R. Meclofenamic dan diklofenak, novel template dari KCNQ2 / Q3 kalium saluran pembuka, menekan aktivitas neuron kortikal dan menunjukkan sifat antikonvulsan. Mol Pharmacol 2005; 67: 1053-1066.

15. Korsgaard MPG, Hartz BP, Brown WD, Ahring PK, Strøbæk D, Mirza NR. efek anxiolytic Maxipost (BMS-204.352) dan retigabine melalui aktivasi saluran KV7 neuronal. J Pharmacol Exp Ther 2005; 314: 282-292. 16. Wei AD, Gutman GA, Aldrich R, Chandy KG, Grissmer S, Wulff 

H. International Union of Pharmacology. LII. Nomenklatur dan hubungan molekul saluran kalium kalsium-diaktifkan. Pharmacol Rev 2005; 57: 463-472. 17. Ghatta S, Nimmagadda D, Xu X, O'Rourke ST. Besar-konduktansi, kalsium-diaktifkan saluran kalium: implikasi struktural dan fungsional. Pharmacol Ther 2006; 110: 103-116. 18. Tricarico D, Mele A, Conte Camerino D. karbonat anhydrase inhibitor memperbaiki gejala paralisis periodik hipokalemik pada tikus dengan membuka otot Ca  2 - s  aluran diaktifkan-K. Neuromuscul Disord 2006; 16: 39-45. 19. Tricarico D, Mele A, Conte Camerino D. Fenotipe tergantung sifat fungsional dan farmakologi dari saluran BK di otot rangka: efek mikro. Neurobiol Dis 2005; 20: 296302.

20. Szewczyk A, Skalska J, Glab M, et al. Mitokondria saluran kalium: dari farmakologi berfungsi. Biochim Biophys Acta 2006; 1757: 715-720. 21. Leniger T, Wiemann M, Bingmann D, Widman G, Hufnagel A, Bonnet U. karbonat anhydrase inhibitor sulthiame mengurangi intraseluler pH dan aktivitas epilepsi dari neuron CA3 hipokampus. Epilepsia 2002; 43: 469-474.

22. Kubo Y, Adelman JP, Clapham DE, et al. International Union of Pharmacology. LIV. Nomenklatur dan hubungan struktur-fungsi hati meluruskan saluran kalium. Pharmacol Rev 2005; 57: 509-526.

34. Clare JJ, Tate SN, Nobbs M, Romanos MA. natrium saluran tegangan-gated sebagai target terapi. Obat Discov Hari ini 2000; 5: 506520.

35. Glaaser IW, Clancy CE. Jantung saluran Na sebagai terapi target untuk agen antiarrhythmic. Handb Exp Pharmacol 2006; 171: 99-121.

36. Yarov-Yarovoy V, McPhee JC, Idsvoog D, Pate C, Scheuer T, Catterall WA. Peran residu asam amino di segmen transmembran IS6 dan IIS6 dari subunit di-tegangan saluran Na tergantung gating dan blok narkoba. J Biol Chem 2002; 277: 3539335.401.

37. Hille B. Ion saluran membran bersemangat. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer  Associates; 2001. 38. Heatwole C, Moxley RT III. The myotonias nondystrophic. Neurotherapeutics 2007; 4: 238-251. 39. Trip J, Drost G, van Engelen BG, Faber CG. terapi obat untuk myotonia. Cochrane database Syst Rev 2006; 1: CD004762. 40. Weckbecker K, Wurz A, Mohammadi B, et al. efek yang berbeda dari mexiletine pada dua saluran natrium mutan menyebabkan paramyotonia congenita dan paralisis periodik hyperkalemic. Neuromuscul Disord 2000; 10: 31-39.

41. Desaphy JF, De Luca A, Tortorella P, De Vito D, George AL Jr, Conte Camerino D. Gating dari myotonic Na saluran mutan mendefinisikan respon terhadap mexiletine dan turunan ampuh. Neurology 2001; 57: 1849-1857.

42. Takahashi MP, Cannon SC. blok mexiletine mutasi penyakit terkait di S6 segmen otot rangka saluran Na manusia. J Physiol 2001; 537: 701-714. 43. Desaphy JF, De Luca A, Didonna MP, George AL Jr, Conte Camerino D. Berbeda sensitivitas fl ecainide saluran hNav1.4 dan mutan myotonic dijelaskan oleh blok negara-dependent. J Physiol 2004; 554: 321-334. 44. Berkovic SF. Dalam memengaruhi kemajuan genetik molekular pada terapi untuk epilepsi idiopatik. Neurotherapeutics 2007 (in press).

23. Mannhold R. KA  TP channel pembuka: struktur-aktivitas hubungan-

45. Heron SE, Scheffer IE, Berkovic SF, et al. Channelopathies pada epilepsi idiopatik.

kapal dan potensi terapi. Med Res Rev 2004; 24: 213-266. 24. Ligtenberg JJ, Van Haeften TW, Van Der Kolk LE, et al. pelepasan insulin

46. Lucas PT, Meadows LS, Nicholls J, Ragsdale DS. Mutasi epilepsi di 1 subunit dari

normal selama hiperglikemia berkelanjutan di paralisis periodik hipokalemik: peran saluran kalium pembuka pinacidil kekuatan otot terganggu. Clin Sci

Neurotherapeutics 2007; 4: 295-304.

natrium hasil saluran tegangan-gated dalam sensitivitas saluran berkurang menjadi fenitoin. Epilepsi Res 2005; 64: 77-84.

(Lond) 1996; 91: 583-589. 25. Wu L, Shen F, Lin L, Zhang X, Bruce IC, Xia Q. pelindung saraf yang diberikan

47. Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, et al. prediktor genetik dari pasien dosis

dengan mengaktifkan mitokondria ATP-sensitif K channel dimediasi dengan

maksimum terima selama penggunaan klinis dari carbamazepine obat

menghambat mitokondria pori permeabilitas transisi. Neurosci Lett 2006; 402:

antiepilepsi dan fenitoin. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 5507-5512.

184-189.

26. Tricarico D, Barbieri M, Laghezza A, Tortorella P, Loiodice F, Conte Camerino D. tindakan dualistik dari cromakalim dan baru ampuh 2  H- d   erivatif 1,4-benzoxazine di K otot rangka asli  ATP saluran. Br J Pharmacol 2003; 139: 255-262.

48. Legroux-Crespel E, Sassolas B, Guillet G, Kupfer saya, Dupre D, Misery L.

27. Tricarico D, Mele A, Lundquist AL, Desai RR, George AL Jr, Conte Camerino D. Hybrid rakitan saluran K ATP-sensitif menentukan otot tipe-dependent-biofisik dan farmakologis sifat mereka. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 1118-

49. Waxman SG, Dib-Hajj S. Erythermalgia: dasar molekuler untuk sindrom nyeri

Pengobatan erythermalgia keluarga dengan asosiasi lidocaine dan mexiletine [Dalam bahasa Prancis]. Ann Dermatol Venereol 2003; 130: 429-433.

diwariskan. Tren Mol Med 2005; 11: 555-562. 50. Waxman SG, Hains SM. Api dan hantu setelah cedera tulang belakang: Na saluran dan nyeri pusat. Tren Neurosci 2006; 29: 207-215.

1123.

28. Lesage F. Farmakologi saluran latar belakang kalium neuronal. Neuropharmacology 2003; 44: 1-7. 29. Catteral WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Internasional Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenklatur dan hubungan fungsi-struktur saluran kalsium tegangan-gated. Pharmacol Rev 2005; 57: 411-425.

30. Spacey SD, Hildebrand ME, Materek LA, Bird TD, Snutch TP. implikasi fungsional mutasi EA2 novel dalam saluran kalsium P / Q-jenis. Ann Neurol 2004; 56: 213-220.

51. Lai J, Porreca F, Hunter JC, Gold MS. Tegangan-gated saluran natrium dan hiperalgesia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 371-397. 52. Nassar MA, Baker MD, Levato A, et al. cedera saraf menginduksi allodynia kuat dan pembuangan ektopik di Nav1.3 tikus nol mutan. Mol Nyeri 2006; 2: 33. 53. Sindrup SH, Jensen TS. Adalah natrium channel blockers berguna dalam nyeri neuropatik perifer? [Tajuk rencana]. Nyeri 2006 17 Okt [Epub depan cetak].

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

198 

CONTE CAMERINO ET AL.

54. Wang GK, Russell C, Wang SY. blok negara-tergantung dari voltagegated Na saluran dengan amitriptyline melalui reseptor anestesi lokal dan implikasinya untuk nyeri

editor. gerakan klorida melintasi membran sel. Kemajuan dalam Biologi Molekuler dan Seluler 38. Amsterdam: Elsevier; 2007: 83-107.

neuropatik. Nyeri 2004; 110: 166-174.

63. Cuppoletti J, Malinowska DH, Tewari KP, et al. SPI-0211 mengaktifkan 55. Meola G, Sansone V. Perawatan di myotonia dan paralisis periodik. Rev Neurol (Paris) 2004; 160: S55-S69.

transportasi T84 sel klorida dan rekombinan manusia CLC-2 arus klorida. Am J Physiol Sel Physiol 2004; 287: C1173- C1183.

56. Hemmings HC Jr. pelindung saraf oleh Na channel blokade. J Neurosurg Anesthesiol 2004; 16: 100-101.

57. Lenkey N, Karoly R, Kiss JP, Szasz BK, Vizi ES, Mike A. Mekanisme aktivitas-dependent penghambatan saluran natrium oleh antidepresan fl uoxetine dan desipramine. Mol Pharmacol 2006; 70: 2052-2063. 58. Wallace CH, Baczko saya, Jones L, Fercho M, Light PE. Penghambatan tegangan-gated sodium saluran jantung dengan polifenol anggur. Br J Pharmacol 2006; 149: 657-665. 59. Desaphy JF, Pierno S, De Luca A, Didonna P, Conte Camerino D. kemampuan yang berbeda dari clenbuterol dan salbutamol untuk memblokir s aluran natrium memprediksi penggunaan

64. De Luca A, Pierno S, Liantonio A, Camerino C, Conte Camerino

D. Fosforilasi dan jalur defosforilasi IGF-1-dimediasi mengontrol aktivitas dan sifat farmakologi dari saluran otot klorida rangka. Br J Pharmacol 1998; 125: 477482.

65. Conte Camerino D, Tricarico D, Pierno S, et al. Taurin dan gangguan otot rangka. Neurochem Res 2004; 29: 135-142. 66. Eguchi H, Tsujino A, Kaibara M, et al. Acetazolamide bekerja langsung pada saluran otot klorida kerangka manusia. Otot saraf 2006; 34: 292-297.

terapi mereka pada gangguan rangsangan otot. Mol Pharmacol 2003; 63: 659-670.

67. Desaphy JF, Rolland JF, Valente EM, Lomonaco M, Conte Camerino D. 60. Bezzina CR, Tan HL. penyelamatan farmakologi saluran ion mutan. Cardiovasc Res 2002; 55: 229-232.

61. Jentsch TJ, Penyair M, Fuhrmann JC, Zdebik AA. fungsi fisiologis CLC Cl saluran diperoleh dari penyakit dan mouse genetik model manusia. Annu Rev Physiol 2005; 67: 779-807. 62. Pusch M, Liantonio A, De Luca A, Conte Camerino D. Farmakologi saluran klorida CLC dan transporter. Dalam: Pusch M,

Neurotherapeutics, Vol. 4, No. 2, 2007 

perubahan Fungsional CLC-1 channel mutan terkait dengan kelemahan sementara di myotonia congenita [Abstrak 1291-Pos]. Biophys J 2007 [Epub di muka cetak]. 68. Bowery NG, Smart TG. GABA dan glisin sebagai neurotransmitter: sejarah singkat. Br J Pharmacol 2006; 147: S109-S119. 69. Cascio M. Modulating saluran ion ligand-gated penghambatan. AAPS J 2006; 8: E353-E361.