Hidrogenación asimétrica Salvar
La hidrogenación asimétrica es una reacción química que agrega dos átomos de hidrógeno preferentemente a una de las dos caras de una molécula de sustrato insaturado , como un alqueno o una cetona. La selectividad se deriva de la manera en que el sustrato se une a los catalizadores quirales . En la jerga, este enlace transmite t ransmite información espacial (lo que los químicos denominan quiralidad ) del catalizador al objetivo, favoreciendo f avoreciendo al producto como un único enantiómero . Esta selectividad tipo enzima se aplica particularmente a productos bioactivos tales como agentes farmacéuticos y agroquímicos .
Una hidrogenación asimétrica genérica de N-acetil deshidroaminoácidos Historia En 1956, se demostró que un catalizador heterogéneo hecho de paladio paladiodepositado depositado sobre seda producía una hidrogenación asimétrica. [1] Más tarde, en 1968, los grupos de William Knowles y Leopold Hornerpublicaron Horner publicaron de forma independiente los ejemplos de hidrogenación asimétrica utilizando catalizadores homogéneos . Mientras que exhiben solamente excesos enantioméricos modestos , estas reacciones r eacciones tempranas demostraron viabilidad. En 1972, se alcanzó un exceso enantiomérico del 90%, y la primera síntesis industrial del fármaco para el Parkinson L-DOPA comenzó utilizando esta tecnología. [2] [3]
L-DOPA
El campo de la hidrogenación asimétrica continuó experimentando experimentando una serie de avances notables. Henri Kagan desarrolló DIOP , una difosfina C-simétrica fácilmente preparada que daba altos ee en determinadas deter minadas reacciones. Ryōji Noyori introdujo los catalizadores a base de rutenio para los sustratos asimétricos hidrogenados polares, tales como cetonas y aldehídos. La
introducción de los ligandos P, N expandió aún más el alcance de los ligandos C-simétricos, aunque no son fundamentalmente superiores a los ligandos quirales que carecen de simetría rotacional . [4] Hoy en día, la hidrogenación asimétrica es una metodología de rutina en química orgánica a escala industrial y de laboratorio. La importancia de la hidrogenación asimétrica fue reconocida por el Premio Nobel de Química 2001 otorgado a William Standish Knowles y Ryōji Noyori .
Mecanismo Se han propuesto dos mecanismos principales para la hidrogenación catalítica con complejos de rodio : el mecanismo insaturado y el mecanismo de dif erencia dihidruro . Aunque es difícil distinguir entre los dos mecanismos, la diferencia entre los dos para la hidrogenación asimétrica es relativamente poco importante ya que ambos convergen en un intermedio común antes de que se transfiera cualquier información estereoquímica a la molécula del producto. [5]
Mecanismos propuestos para la hidrogenación asimétrica La preferencia por producir un enantiómero en lugar de otro en estas reacciones a menudo se explica en términos de interacciones estéricas estéricasentre entre el ligando y el sustrato proquiral . La consideración de estas interacciones ha llevado al desarrollo de diagramas de cuadrantes donde las áreas "bloqueadas" se denotan con un cuadro sombreado, mientras que las áreas "abiertas" se dejan sin llenar. En la reacción modelada, los grupos grandes en una olefina entrante tenderán a orientarse para llenar las la s áreas abiertas del diagrama, mientras que los grupos más pequeños se dirigirán a las áreas bloqueadas y la entrega de hidrógeno ocurrirá a la cara posterior de la olefina, fijando el estereoquímica estereoquímica.. Tenga en cuenta que solo se muestra m uestra una parte del ligando de fosfina quiral en aras de la claridad.
Modelo de cuadrante para hidrogenación asimétrica Metales metales del grupo del platino El rodio , el primer metal que se utiliza en una hidrogenación asimétrica homogénea, [6] continúa siendo ampliamente utilizado. Los objetivos para la hidrogenación asimétrica con rodio generalmente requieren un grupo de coordinación cercano a la olefina . [5] Si bien este requisito es una limitación, muchas clases de sustratos poseen dicha funcionalización, por ejemplo, amidas insaturadas. [7] La hidrogenación asimétrica de Noyori se basa en el rutenio . [8] [9] El trabajo posterior se ha expandido sobre la plantilla de catalizador original de Noyori, lo que lleva a la inclusión de sustratos tradicionalmente difíciles como las tbutilcetonas [10] y 1-tetralonas [11] como sustratos viables para la hidrogenación con catalizadores de rutenio. La hidrogenación de transferencia basada en Ru y Ts DPEN también ha tenido éxito comercial. [12] Los catalizadores de iridio son útiles para varios sustratos "no tradicionales" para los que no se han encontrado buenos catalizadores con Ru y Rh. [13] Las olefinas no funcionalizadas [14] son el caso arquetípico, pero existen otros ejemplos que incluyen cetonas [15] [16] . Una dificultad común con el catalizador basado en iridio es su tendencia a trimerizar en solución. [16] El uso de aniones BAr F - ha demostrado ser la solución más aplicable al problema de agregación. [16] [17] Otras estrategias para mejorar la estabilidad del catalizador incluyen la adición de un brazo de coordinación adicional al ligando quiral,[15] aumentando el volumen estérico del ligando, [18] utilizando un ligando dendrimérico , [19] aumentando la rigidez del ligando, [20] inmovilizando el ligando, [21] y utilizando sistemas heterobimetálicos (con iridio como uno de los rieles). [21]
Metales básicos El hierro es un objetivo de investigación popular para muchos procesos catalíticos, debido principalmente a su bajo costo y baja toxicidad en relación con otros metales de transición. [22] Se han realizado métodos asimétricos de hidrogenación con hierro, aunque en términos de velocidad y selectividad, son inferiores a los catalizadores basados en metales preciosos. [23] En algunos casos, las nanopartículasestructuralmente mal definidas han demostrado ser la especie activa in situ y la modesta selectividad observada puede ser el resultado de sus geometrías no controladas. [24]
Ligando clases ligandos de fosfina Los ligandos de fosfina quirales , especialmente los ligandos C-simétricos , son la fuente de la quiralidad en la mayoría de los catalizadores de hidrogenación asimétrica. De estos, el ligando BINAP es bien conocido, como resultado de su aplicación ganadora del Premio Nobel en la hidrogenación asimétrica Noyori . [2] Los ligandos de fosfina quirales se pueden clasificar generalmente como mono o bidentados . Se pueden clasificar además según la ubicación del centro estereogénico - fósforo frente a los sustituyentes orgánicos. Los ligandos con un elemento de simetría C han sido particularmente populares, en parte porque la presencia de dicho elemento reduce las posibles conformaciones de unión de un sustrato a un complejo metal-ligando dramáticamente (a menudo dando como resultado una enantioselectividad excepcional). [25]
Monofosfina quiral, ligandos monodentados Los ligandos de tipo monofosfina estuvieron entre los primeros en aparecer en la hidrogenación asimétrica, por ejemplo, el ligando CAMP. [26] Las investigaciones continuas sobre estos tipos de ligandos han explorado ligandos unidos a P-alquilo y P-heteroátomo, con ligandos de P-heteroátomo como los fosfitos y fosforamiditas que generalmente logran resultados más impresionantes. [27] Las clases estructurales de ligandos que han tenido éxito incluyen aquellas basadas en la estructura de binaptilo de MonoPHOS [28] o el sistema de anillo espiro de SiPHOS. [29] Notablemente, estos ligandos monodentados pueden usarse en combinación entre sí para lograr una mejora sinérgica en la enantioselectividad; [30] algo que no es posible con elligandos de difosfina . [27]
Un derivado de ferroceno
El ligando CAMP
Un derivado de BINOL
Ligandos de difosfina quiral Los ligandos de difosfina han recibido mucha más atención que las monofosfinas y, tal vez como consecuencia, tienen una lista mucho más larga de logros. Esta clase incluye el primer ligando para lograr alta selectividad ( DIOP ), el primer ligando que se utilizará en la síntesis asimétrica industrial ( DIPAMP [31] [32] [3] ) y lo que es probablemente el ligando quiral mejor conocido (BINAP). [2] Los ligandos difosfina quirales ahora son omnipresentes en la hidrogenación asimétrica.
Ligandos de difosfina históricamente importantes Ligandos P, N y P, O
Generic PHOX ligand architecture
Ligando eficaz para diversos procesos de hidrogenación asimétrica
El uso de P, N ligandos en hidrogenación asimétrica se puede remontar a la simétrica C ligando bisoxazolina . [33] Sin embargo, estos ligandos simétricos pronto fueron reemplazados por ligandos mono ( oxazolina ) cuya falta de
simetría C no ha limitado de ningún modo su eficacia en la catálisis asimétrica. [34] Dichos ligandos generalmente consisten en un heterociclo que contiene nitrógeno aquiral que está funcionalizado con un brazo colgante que contiene fósforo, aunque tanto la naturaleza exacta del heterociclo como el centro de fósforo del entorno químico han variado ampliamente. Ninguna estructura única ha surgido como consistentemente efectiva con una amplia gama de sustratos, aunque ciertas estructuras privilegiadas (como la fosfinaoxazolina oArquitectura PHOX ) se han establecido. [14] [34] [35] Además, dentro de una clase de sustrato estrechamente definida, el rendimiento de los complejos metálicos con ligandos P, N quirales puede acercarse a una conversión y selectividad perfectas en sistemas que de otro modo serían muy difíciles de alcanzar. [36] Ciertos complejos derivados de ligandos de PO quelantes han mostrado resultados prometedores en la hidrogenación de cetonas y ésteres α, β-insaturados. [37]
Ligandos NHC
Catalizador desarrollado por Burgesspara hidrogenación asimétrica
Se ha comprobado que los ligandos simples basados en carbene Nheterocíclico (NHC) no son prácticos para la hidrogenación asimétrica. Algunos ligandos C, N combinan un NHC con una oxazolina quiral para dar un ligando quelante. [38] [39] Los ligandos basados en NHC del primer tipo se han generado como bibliotecas grandes a partir de la reacción de bibliotecas más pequeñas de NHC individuales y oxazolinas. [38] [39] Los catalizadores basados en NHC que presentan un metalociclo voluminoso de siete miembros sobre iridio se han aplicado a la hidrogenación catalítica de olefinas no funcionalizadas [38] y alcoholes de éter vinílico con conversiones y ee en los 80 o 90 grados. [40] El mismo sistema se aplicó a la síntesis de varios aldol, [41] dimetil vecinales [42] y desoxipoliquidida [43]motivos, y a los deoxypolyketides sí mismos. [44] C-simétricos NHCs han demostrado ser muy útiles ligandos para la hidrogenación asimétrica. [45]
Sustratos acíclicos Los sustratos acríclicos insaturados ( olefinas , cetonas , enaminas iminas) representan los sustratos proquirales más comunes. Los sustratos que son particularmente susceptibles de hidrogenación asimétrica a menudo presentan un grupo funcional polar adyacente al sitio que se hidrogenará. En ausencia de este grupo funcional, la catálisis a menudo resulta en bajos ee. Para olefinas no funcionalizadas, iridio con ligandos basados en P, N) han demostrado ser catalizadores exitosos. La utilidad de catalizador dentro de esta categoría es
inusualmente estrecha; en consecuencia, se han desarrollado muchas categorías diferentes de problemas catalíticos resueltos y no resueltos. Las olefinas 1,1-disustituidas, 1,2-diaril trisustituidas, 1,1,2-trialquil y tetrasustituidas representan clases que se han investigado por separado,[46] [47] e incluso dentro de estas clases pueden existir variaciones que hacen que las diferentes soluciones sean óptimas. [48]
Ejemplo de hidrogenación asimétrica de olefinas no funcionalizadas
Ligandos de fosforamidita y fosfonito quirales utilizados en la hidrogenación asimétrica de enaminas.
A la inversa del caso de las olefinas, la hidrogenación asimétrica de las enaminas ha favorecido a los ligandos de tipo difosfina; se han logrado excelentes resultados con sistemas basados tanto en iridio como en rodio. Sin embargo, incluso los mejores sistemas a menudo sufren de bajos ee y una falta de generalidad. Ciertas enaminas derivadas de pirrolidina de cetonas aromáticas son susceptibles de hidrogenación asimétrica con sistemas de fosfonito catiónico de rodio (I) e I y un sistema de ácido acético con valores de ee generalmente superiores al 90% y potencialmente tan altos como el 99,9%. [49] Un sistema similar que usa iridio (I) y un ligando de fosforamidita muy relacionado es efectivo para la hidrogenación asimétrica de enaminas de tipo pirrolidina donde el doble enlace estaba dentro del anillo: en otras palabras, de dihidropirroles.[50] En ambos casos, la enantioselectividad disminuyó sustancialmente cuando el tamaño del anillo se incrementó de cinco a seis.
Iminas y cetonas
Arquetipo de los catalizadores de Noyori para la hidrogenación asimétrica de cetonas
Las cetonas y las iminas son grupos funcionales relacionados, y las tecnologías efectivas para la hidrogenación asimétrica de cada una están estrechamente relacionadas. De estos, el sistema de difosfina-diamina quiral de rutenio de Noyori es quizás uno de los más conocidos. [51] Se puede emplear junto con una amplia gama de fosfinas y aminas (donde la amina puede ser, pero no es necesario, quiral) y se puede ajustar fácilmente para una compatibilidad óptima con el sustrato diana, generalmente logrando excesos enantioméricos ( ee) por encima del 90%. [52] [53] Para carbonilo y sustratos de imina, de extremo en, η 1 coordinación puede competir con η 2 de modo. Para η 1 sustratos -bound, el carbono de hidrógenoaceptar se retira del catalizador y se resiste a la hidrogenación. [54]
Los sistemas basados en Iridium / P, N ligand también se usan comúnmente para la hidrogenación asimétrica de cetonas e iminas. Por ejemplo, un sistema consistente para las ariliminas bencílicas usa el ligando P, N SIPHOX junto con iridio (I) en un complejo catiónico para lograr una hidrogenación asimétrica con ee> 90%. [20] Uno de los catalizadores más eficientes y efectivos jamás desarrollados para la hidrogenación asimétrica de cetonas, con un número de renovación(TON) de hasta 4.550.000 y ee hasta 99.9%, usa otro sistema de iridio (I) con un ligando tridentado estrechamente relacionado . [15]
Sistema altamente efectivo para la hidrogenación asimétrica de cetonas A pesar de sus similitudes, los dos grupos funcionales no son idénticos; hay muchas áreas donde divergen significativamente. Uno de estos es en la hidrogenación asimétrica de iminas N-unfunctionalized para dar aminas primarias. Dichas especies pueden ser difíciles de reducir selectivamente porque tienden a existir en equilibrios complejos de tautómeros de imina y enamina , así como de isómeros (E) y (Z). [55] Una aproximación a este problema ha sido utilizar cetiminas como su sal de hidrocloruro y confiar en las propiedades estéricas de los grupos alquilo o arilo adyacentes para permitir
que el catalizador diferencie entre las dos caras enantiotópicas de la cetimina. [56] [57]
Sustratos aromáticos La hidrogenación asimétrica de sustratos aromáticos (especialmente heteroaromáticos ) es un campo muy activo de investigación en curso. Los catalizadores en este campo deben lidiar con una serie de factores complicados, que incluyen la tendencia de compuestos aromáticos altamente estables a resistir la hidrogenación, las capacidades potenciales de coordinación (y por lo tanto envenenamiento catalítico) del sustrato y producto, y la gran diversidad en patrones de sustitución que puede estar presente en cualquier anillo aromático. [58]De estos sustratos, se ha observado el éxito más consistente con heterociclos que contienen nitrógeno, en los que el anillo aromático se activa a menudo por protonación o por funcionalización adicional del nitrógeno (generalmente con un grupo protector que retira electrones). Tales estrategias son menos aplicables a los heterociclos que contienen oxígeno y azufre, ya que son menos básicos y menos nucleofílicos; esta dificultad adicional puede ayudar a explicar por qué existen pocos métodos efectivos para su hidrogenación asimétrica. Quinolinas, isoquinolinas y quinoxalinas Existen dos sistemas para la hidrogenación asimétrica de quinolinas 2sustituidas con rendimientos aislados generalmente superiores al 80% y valores de ee generalmente superiores al 90%. El primero es un sistema de iridio (I) / quiral fosfina / I, reportado por primera vez por Zhou et al. [59] Mientras que la primera fosfina quiral utilizada en este sistema fue MeOBiPhep, las iteraciones más recientes se han centrado en mejorar el rendimiento de este ligando. Con este fin, los sistemas usan fosfinas (o ligandos relacionados) con estabilidad mejorada del aire, [60]reciclabilidad, [60] facilidad de preparación, [61] menor carga de catalizador [19] [62] y el papel potencial de los aditivos de la fosfina aquiral. [63]A partir de octubre de 2012, no parece haberse propuesto ningún mecanismo, aunque se han documentado tanto la necesidad de I o un sustituto de halógeno como el posible papel del N heteroaromático en la asistencia a la reactividad. [58] El segundo es un sistema de hidrogenación de transferenciaorganocatalítica basado en ésteres de Hantzsch y un ácido de Brønstedquiral . En este caso, los autores prevén un mecanismo en el que la isoquinolina se protona alternativamente en un paso de activación, luego se reduce mediante la adición conjugada de hidruro del éster de Hantzsch. [64]
Mecanismo organocatalítico propuesto Gran parte de la química de hidrogenación asimétrica de quinoxalinas está estrechamente relacionada con la de las quinolinasestructuralmente similares . Se pueden obtener resultados efectivos (y eficientes) con un sistema Ir (I) / phophinite / I [65] y un sistema organocatalítico basado en ésteres Hantzsh, [66] ambos son similares a los sistemas discutidos anteriormente con respecto a las quinolinas .
Piridinas Las piridinas son sustratos muy variables para la reducción asimétrica (incluso en comparación con otros heteroaromáticos), ya que hay cinco centros de carbono disponibles para la sustitución diferencial en el anillo inicial. A partir de octubre de 2012, no parece existir ningún método que pueda controlar los cinco, aunque existe al menos un método razonablemente general. El método más general de hidrogenación asimétrica de piridina es en realidad un método heterogéneo, donde la asimetría se genera a partir de una oxazolidinona quiral unida a la posición C2 de la piridina. La hidrogenación de tales piridinas funcionalizadas sobre varios catalizadores metálicos heterogéneos diferentes dio la piperidina correspondiente con los sustituyentes en las posiciones C3, C4 y C5 en una geometría completamente cis, con alto rendimiento y excelente enantioselectividad. El auxiliar de oxazolidinona también se escinde convenientemente bajo las condiciones de hidrogenación. [67]
Hidrogenación asimétrica de piridinas con catalizador heterogéneo Los métodos diseñados específicamente para la hidrogenación de piridina 2sustituida pueden implicar sistemas asimétricos desarrollados para sustratos
relacionados, como quinolinas y quinoxalinas 2-sustituidas. Por ejemplo, un sistema de iridio (I) \ quiral fosfina \ I es eficaz en la hidrogenación asimétrica de 2-piridinios activados (alquilados) [68] o de ciertas piridinas fusionadas con ciclohexanona. [69] De manera similar, la catálisis quiral de ácido de Brønsted con un éster de Hantzsh como fuente de hidruro es efectiva para algunas 2-alquilpiridinas con sustitución activadora adicional. [70]
Indoles La hidrogenación asimétrica de los indoles inicialmente se centró en los indoles N-protegidos, donde el grupo protector podría servir tanto para activar el heterociclo como para la hidrogenación y como un sitio secundario de coordinación para el metal. Trabajos posteriores permitieron que los indoles desprotegidos se direccionaran a través de la activación ácida Brønsted del indol. En el informe inicial sobre la hidrogenación de indol asimétrica, los indoles Nacetil-2-sustituidos podrían protegerse con altos rendimientos y ee de 87 95%. Los indoles 3-sustituidos tuvieron menos éxito, con la hidrólisis del grupo protector superando la hidrogenación del indol. [71] Elcambio a un grupo protector de N-tosilo inhibió la reacción de hidrólisis y permitió que los indoles 2 y 3-sustituidos se hidrogenan con alto rendimiento y ee. [72] [73]El problema con ambos métodos, sin embargo, es que los grupos N-acetilo y N-tosilo requieren condiciones de escisión severas que podrían ser incompatibles con sustratos complejos. El uso de un grupo N-Boc fácilmente escindido aliviaría este problema, y pronto se desarrollaron métodos altamente efectivos para la hidrogenación asimétrica de tales indoles (tanto 2 como 3-sustituidos). [74] [75]
Método para la hidrogenación asimétrica de indoles protegidos contra boc A pesar de estos avances en la hidrogenación asimétrica de indoles protegidos, se puede obtener una considerable simplicidad operacional eliminando por completo el grupo protector. Esto se ha logrado con sistemas catalíticos que utilizan ácidos Brønsted para activar el indol. El sistema inicial usó un sistema Pd (TFA) / H8-BINAP para lograr la hidrogenación cis enantioselectiva de los índoles 2,3 y 2-sustituidos con alto rendimiento y excelente ee. Un proceso similar, donde se produce la alquilación secuenciales de Friedel-Crafts y la hidrogenación asimétrica en un recipiente, permite que las indolinas 2,3sustituidas asimétricas se preparen selectivamente a partir de indoles 2 sustituidos con rendimientos y ee similares. [76] [77]
La alquilación secuencial y la hidrogenación asimétrica de indoles 2-sustituidos También existe un método organocatalítico prometedor para la hidrogenación asimétrica de indoles 2,3-sustituidos que utilizan una base quiral de Lewis, aunque los ee observados no son completamente equivalentes a los de las hidrogenaciones basadas en metales. [76]
Pirroles Lograr la conversión completa de pirroles en pirrolidinas mediante hidrogenación asimétrica ha resultado hasta ahora difícil, con productos de hidrogenación parcial que a menudo se observan. [78] [79] La reducción enantioselectiva completa es posible, y el resultado depende tanto del sustrato inicial como del método. La hidrogenación asimétrica de pirroles 2,3,5-sustituidos se logró mediante el reconocimiento de que tales sustratos llevan el mismo patrón de sustitución que los indoles 2-sustituidos, y un sistema de hidrogenación asimétrica que es eficaz para uno de estos sustratos podría ser eficaz para ambos. Tal análisis condujo al desarrollo de un sistema base de rutenio (I) / fosfina / amina para NBoc pirroles 2,3,5-sustituidos que pueden dar dihidro o tetrahidropirroles (pirrolidinas), dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes de pirrol . Un patrón de sustitución de todo fenilo conduce a dihidropirroles con un rendimiento muy alto (> 96%) y una enantioselectividad esencialmente perfecta. El acceso al dihidropirrol completamente cis completamente hidrogenado puede ser accesible a través de hidrogenación heterogénea diastereoselectiva. La sustitución de alquilo puede conducir al dihidro o al tetrahidropirrol, aunque los rendimientos (> 70%) y las enantioselectividades (a menudo> 90%) generalmente permanecen altos. losla regioselectividad en ambos casos parece estar gobernada por agentes estéricos, con el doble menos sustituido que se hidrogena preferentemente. [78]
La hidrogenación asimétrica de N-Boc pirroles 2,3,5-sustituidos Los 2,5-pirroles no protegidos también pueden hidrogenarse asimétricamente mediante un método de ácido Brønsted / Pd (II) / catalizado por fosfina quiral, para dar las correspondientes 1, 5-disustituidas 1- pirrolinas en aproximadamente 70-80% de rendimiento y 80-90 % ee. [79]
Heterociclos que contienen oxígeno
La hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos hasta ahora ha demostrado ser un desafío. [80] Algunos complejos Ru-NHC catalizan hidrogenaciones asimétricas de benzofuranos [81] y furanos. [82] con altos niveles de enantioinducción.
La hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos Heterociclos que contienen azufre Como es el caso con heterociclos que contienen oxígeno, la hidrogenación asimétrica de compuestos en los que el azufre es parte del sistema de unión pi insaturado inicial hasta ahora parece estar limitada a tiofenos y benzotiofenos . El enfoque clave para la hidrogenación asimétrica de estos heterociclos implica un catalizador de rutenio (II) y carbene quiral, C simétrico N-heterocíclico (NHC). Curiosamente, este sistema parece poseer excelente selectividad (ee> 90%) y diastereoselectividad perfecta (todos cis) si el sustrato tiene un anillo de fenilo fusionado (o directamente unido) pero produce solo producto racémico en todos los demás casos probados. [83]
La hidrogenación asimétrica de tiofenos y benzotiofenos Catálisis heterogénea La investigación sobre la hidrogenación asimétrica con catalizadores heterogéneos se ha centrado generalmente en tres áreas. El más antiguo, que se remonta a la primera hidrogenación asimétrica con paladio depositado sobre un soporte de seda, implica la modificación de una superficie metálica con una molécula quiral, generalmente una que se puede extraer de la naturaleza. Alternativamente, los investigadores han utilizado diversas técnicas para intentar inmovilizar lo que de otro modo serían catalizadores homogéneos en soportes heterogéneos o han utilizado ligandos orgánicos sintéticos y fuentes de metal para construir estructuras químicas orgánicas (MOF) quirales .
Cinchonidine , uno de los alcaloides Cinchona
Los mayores éxitos en la modificación quiral de las superficies metálicas provienen del uso de alcaloides cinchona, aunque se han evaluado muchas otras clases de productos naturales. Se ha demostrado que estos alcaloides aumentan la tasa de hidrogenación del sustrato 10-100 veces, de modo que se necesita menos de una molécula de alcaloide cinchona para cada sitio reactivo en el metal y, de hecho, la presencia de demasiado del modificador quiral puede causar una disminución en la enantioselectividad de la reacción. [84] Una técnica alternativa y que permite un mayor control sobre las propiedades estructurales y electrónicas de los sitios catalíticos activos es la inmovilización de catalizadores que se han desarrollado para catalizadores homogéneos sobre un soporte heterogéneo. La unión covalente del catalizador a un polímero u otro soporte sólido es quizás la más común, aunque la inmovilización del catalizador también puede lograrse por adsorción en una superficie, intercambio de iones, o incluso encapsulación física. Una desventaja de este enfoque es el potencial de la proximidad del soporte para cambiar el comportamiento del catalizador, disminuyendo la enantioselectividad de la reacción. Para evitar esto, el catalizador a menudo se une al soporte mediante un conector largo, aunque se conocen casos en los que la proximidad del soporte puede realmente mejorar el rendimiento del catalizador. [84] El enfoque final implica la construcción de MOF que incorporan sitios de reacción quirales de una serie de componentes diferentes, que incluyen potencialmente ligandos orgánicos quirales y aquirales, iones metálicos estructurales, iones metálicos catalíticamente activos, y / o núcleos organometálicos catalíticamente activos preensamblados. [85] Este campo es relativamente nuevo, y existen pocos ejemplos de hidrogenación asimétrica quiral utilizando estos marcos. Uno de estos se informó en 2003, cuando se informó un catalizador heterogéneo que incluía circonio estructural , rutenio catalíticamente activo y un fosfonatoderivado de BINAP.como ligando quiral y ligador estructural. Tan solo el 0,005% en moles de este catalizador resultó suficiente para lograr la hidrogenación asimétrica de las arilcetonas, aunque las condiciones habituales presentaban 0,1% en moles de catalizador y daban como resultado un exceso enantiomérico de 90,6-99,2%. [86]
El sitio activo de un catalizador de fosfonato de zirconio heterogéneo para la hidrogenación asimétrica Aplicaciones industriales
(S, S) -Ro 67-8867
La investigación de Knowles sobre la hidrogenación asimétrica y su aplicación a la síntesis a escala de producción de L-Dopa [3] dio a la hidrogenación asimétrica un fuerte comienzo en el mundo industrial. Más recientemente, una revisión de 2001 indicó que la hidrogenación asimétrica representaba el 50% de la escala de producción, el 90% de la escala piloto y el 74% de los procesos enantioselectivos catalíticos a escala de laboratorio en la industria, con la advertencia de que los métodos catalíticos asimétricos en general aún no estaban ampliamente usado. [87] El éxito de la hidrogenación asimétrica en la industria se puede ver en varios casos específicos en los que el reemplazo de los métodos basados en la resolución cinética ha resultado en mejoras sustanciales en la eficiencia del proceso. Por ejemplo, Roche's Catalysis Group fue capaz de lograr la síntesis de (S, S) -Ro 67-8867 con un rendimiento total del 53%, un aumento espectacular por encima del 3,5% que se logró en la síntesis basada en la resolución. [88] La síntesis de mibefradil de Roche también se mejoró al reemplazar la resolución con la hidrogenación asimétrica, reduciendo el conteo de pasos en tres y aumentando el rendimiento de un intermedio clave al 80% del 70% original. [89]
Hidrogenación asimétrica en la síntesis industrial de mibefradil Referencias 1. Akabori, S .; Sakurai, S .; Izumi, Y .; Fujii, Y. (1956). "Un catalizador asimétrico". Naturaleza. 178 (4528): 323. Bibcode : 1956Natur.178..323A . doi : 10.1038 / 178323b0 . PMID 13358737 . 2. Noyori, R. (2003). "Catálisis asimétrica: ciencia y oportunidades (conferencia Nobel 2001)". Síntesis y Catálisis Avanzada. 345 (12): 1541. doi : 10.1002 / adsc.200390002 . 3. Knowles, WS (2002). "Hidrogenaciones asimétricas (Conferencia Nobel)". Angewandte Chemie Edición internacional. 41 (12): 19982007. doi : 10.1002 / 1521-3773 (20020617) 41: 123.0.CO; 2-8 . 4. Pfaltz, A. (2004). "Característica especial de la catálisis asimétrica Parte II: Diseño de ligandos quirales para catálisis asimétrica: de P, P y N, Nligandos C simétricos a P, N-ligandos no simétricos estónicamente y electrónicamente" . Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. 101 (16): 5723 5726. Bibcode : 2004PNAS..101.5723P . doi : 10.1073 / pnas.0307152101 . PMC 395974 . 5. Gridnev, ID; Imamoto, T. (2004). "Sobre el mecanismo de la estereoselección en la hidrogenación asimétrica catalizada por Rh: un enfoque general para predecir el sentido de la enantioselectividad". Cuentas de investigación química. 37 (9): 633 - 644. doi : 10.1021 / ar030156e . PMID 15379579 . 6. Knowles, WS; Sabacky, MJ (1968). "Hidrogenación asimétrica catalítica que emplea un complejo de rodio soluble, ópticamente activo". Chemical Communications (Londres) (22): 1445. doi : 10.1039 / C19680001445 . 7. Pilkington, C .; Lennon, I. (2003). "La aplicación de la hidrogenación asimétrica para la fabricación de productos farmacéuticos intermedios: la necesidad de la diversidad del catalizador". Síntesis. 2003 (11): 1639. doi : 10.1055 / s-2003-40871 . 8. Miyashita, A .; Yasuda, A .; Takaya, H .; Toriumi, K .; Ito, T .; Souchi, T .; Noyori, R. (1980). "Síntesis de 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo (BINAP), una bis (triaril) fosfina atropisómera quiral, y su uso en la hidrogenación asimétrica catalizada por rodio (I) de α- (acilamino) ácidos acrílicos ". Revista de la American Chemical Society. 102 (27): 7932. doi : 10.1021 / ja00547a020 . 9. Noyori, R .; Ohkuma, T .; Kitamura, M .; Takaya, H .; Sayo, N .; Kumobayashi, H .; Akutagawa, S. (1987). "Hidrogenación asimétrica de ésteres beta-cetocarboxílicos .Un acceso práctico y puramente químico a los \ beta - hidroxiésteres en alta pureza enantiomérica". Revista de la American Chemical Society. 109 (19): 5856. doi : 10.1021 / ja00253a051 . 10. Ohkuma, Takeshi; Sandoval, Christian A .; Srinivasan, Rajagopal; Lin, Quinghong; Wei, Yinmao; Muñiz, Kilian; Noyori, Ryoji (2005-06-
01). "Hidrogenación asimétrica de terc-alquil cetonas". Revista de la American Chemical Society. Sociedad Química Americana. 127 (23). doi : 10.1021 / ja052071 . ISSN 0002-7863 . 11. Ohkuma, T .; Hattori, T .; Ooka, H .; Inoue, T .; Noyori, R. (2004). "Complejos BINAP / 1,4-Diamina-Rutenio (II) para la hidrogenación asimétrica eficiente de 1-Tetralonas y análogos". Letras orgánicas. 6(16): 2681 - 2683. doi : 10.1021 / ol049157c . PMID 15281743 . 12. Ikariya, T .; Blacker, AJ (2007). "Hidrogenación por transferencia asimétrica de cetonas con catalizadores moleculares basados en metales de transición bifuncional †". Cuentas de investigación química. 40 (12): 13001308. doi : 10.1021 / ar700134q . PMID 17960897. 13. Church, TL; Andersson, PG (2008). "Catalizadores de iridio para la hidrogenación asimétrica de olefinas con sustituyentes funcionales no tradicionales". Revisiones de Química de Coordinación. 252 (5-7): 513. doi : 10.1016 / j.ccr.2007.09.015 . 14. Lightfoot, A .; Schnider, P .; Pfaltz, A. (1998). "Hidrogenación enantioselectiva de olefinas con catalizadores de iridiofosfodihidroxazol". Angewandte Chemie Edición internacional. 37 (20): 2897. doi : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981102) 37: 203.0.CO; 2-8 . 15. Xie, JH; Liu, XY; Xie, JB; Wang, LX; Zhou, QL (2011). "Un grupo de coordinación adicional conduce a catalizadores de iridio quirales extremadamente eficientes para la hidrogenación asimétrica de cetonas". Angewandte Chemie Edición internacional. 50 (32): 7329. doi : 10.1002 / anie.201102710 . PMID 21751315 . 16. Pfaltz, A .; Blankenstein, JR; Hilgraf, R .; Hörmann, E .; McIntyre, S .; Menges, F .; Schönleber, M .; Smidt, SP; Wüstenberg, B .; Zimmermann, N. (2003). "Hidrogenación enantioselectiva catalizada por iridio de olefinas". Síntesis y Catálisis Avanzada. 345 (12): 33. doi : 10.1002 / adsc.200390027 . 17. Cui, X .; Burgess, K. (2005). "Hidrogenaciones asimétricas homogéneas catalíticas de alquenos grandemente inofuncionalizados". Comentarios químicos. 105 (9): 3272 - 3296. doi : 10.1021 / cr0500131 . PMID 16159153 . 18. Xu, Y .; Mingos, DMP; Brown, JM (2008). "El catalizador de Crabtree revisitado, los efectos del ligando sobre la estabilidad y la durabilidad". Comunicaciones químicas (2): 199. doi : 10.1039 / B711979H . 19. Wang, ZJ; Deng, GJ; Li, Y .; Oye m; Tang, WJ; Fan, QH (2007). "Hidrogenación enantioselectiva de quinolinas catalizadas por Ir (BINAP) - Dendrímeros de Cobertura: Mejora dramática de la actividad catalítica". Letras orgánicas. 9 (7): 1243-1246. doi : 10.1021 / ol0631410 . PMID 17328554 . 20. Zhu, SF; Xie, JB; Zhang, YZ; Li, S .; Zhou, QL (2006). "Complejos catiónicos de espiro quiral / fosfina-oxazolina bien definidos para la hidrogenación altamente enantioselectiva de las Iminas a presión ambiental". Revista de la American Chemical Society. 128 (39): 12886 - 12891. doi : 10.1021 / ja063444p . PMID 17002383 .
21. Blaser, HU; Pugin, BT; Spindler, F .; Togni, A. (2002). "Hidrogenación de imina enantioselectiva con catalizadores de difosfina Ir: desactivación de lucha". Comptes Rendus Chimie. 5 (5): 379. doi : 10.1016 / S1631-0748 (02) 01391-7 . 22. Enthaler, S .; Junge, K .; Beller, M. (2008). "Catálisis metálica sostenible con hierro: ¿desde el óxido hasta una estrella en ascenso?". Angewandte Chemie Edición internacional. 47 (18): 3317. doi : 10.1002 / anie.200800012 . PMID 18412184 . 23. Mikhailine, A .; Lough, AJ; Morris, RH (2009). "Hidrogenación de transferencia asimétrica eficiente de cetonas catalizadas por un complejo de hierro que contiene un ligando tetradentado P-N-P formado por síntesis de plantilla". Revista de la American Chemical Society. 131 (4): 1394 1395. doi : 10.1021 / ja809493h . PMID 19133772 . 24. Sonnenberg, JF; Coombs, N .; Dube, PA; Morris, RH (2012). "Nanopartículas de hierro que catalizan la hidrogenación de transferencia asimétrica de cetonas". Revista de la American Chemical Society. 134 (13): 5893 - 5899. doi : 10.1021 / ja211658t . PMID 22448656 . 25. Whitesell, JK (1989). "Simetría C2 e inducción asimétrica". Comentarios químicos. 89 (7): 1581 - 1590. doi : 10.1021 / cr00097a012 . 26. Knowles, WS; Sabacky, MJ; Vineyard, BD (1972). "Hidrogenación asimétrica catalítica". Revista de la Sociedad Química, Comunicaciones Químicas (1): 10. doi : 10.1039 / C39720000010 . 27. Jerphagnon, T .; Renaud, JL; Bruneau, C. (2004). "Ligandos de fósforo monodentados quirales para la hidrogenación asimétrica catalizada por rodio". Tetraedro: Asimetría. 15 (14): 2101. doi : 10.1016 / j.tetasy.2004.04.037 . 28. Van Den Berg, M .; Minnaard, AJ; Schudde, EP; Van Esch, J .; De Vries, AHM; De Vries, JG; Feringa, BL (2000). "Hidrogenación altamente enantioselectiva catalizada por rodio con ligandos monodentados". Revista de la American Chemical Society. 122 (46): 11539. doi : 10.1021 / ja002507f . 29. Fu, Y .; Xie, JH; Hu, AG; Zhou, H .; Wang, LX; Zhou, QL (2002). "Nuevos ligandos de espiro-fósforo monodentados para reacciones de hidrogenación catalizadas por rodio". Comunicaciones químicas (5): 480. doi : 10.1039 / B109827F . 30. Reetz, MT; Sell, T .; Meiswinkel, A .; Mehler, G. (2003). "Un nuevo principio en la catálisis metalica de transición asíncrona combinatoria: mezclas de ligandos P monodentados quirales". Angewandte Chemie Edición internacional. 42 (7): 790. doi : 10.1002 / anie.200390209 . PMID 12596201 . 31. Vineyard, BD; Knowles, WS; Sabacky, MJ; Bachman, GL; Weinkauff, DJ (1977). "Hidrogenación asimétrica. Catalizador de bisfosfina quiral de rodio". Revista de la American Chemical Society. 99 (18): 5946. doi : 10.1021 / ja00460a018 .
32. Knowles, WS; Sabacky, MJ; Vineyard, BD; Weinkauff, DJ (1975). "Hidrogenación asimétrica con un complejo de rodio y una bisfosfina quiral". Revista de la American Chemical Society. 97 (9): 2567. doi : 10.1021 / ja00842a058 . 33. Müller, D .; Umbricht, G .; Weber, B .; Pfaltz, A. (1991). "C2-Symmetric 4,4 ', 5,5'-Tetrahydrobi (oxazoles) y 4,4', 5,5'-Tetrahydro-2,2'-methylenebis [oxazoles] como ligandos quirales para la comunicación preliminar de catálisis enantioselectiva". Helvetica Chimica Acta. 74 : 232. doi : 10.1002 / hlca.19910740123 . 34. Helmchen, GN; Pfaltz, A. (2000). "PhosphinooxazolinesA Nueva Clase de Versátil, Modular P, N-Ligandos para Catálisis Asimétrica". Cuentas de investigación química. 33 (6): 336-345. doi : 10.1021 / ar9900865 . PMID 10891051 . 35. Franzke, A .; Pfaltz, A. (2011). "Complejos de Iridium zwitteriónico con P, NLigandos como catalizadores para la hidrogenación asimétrica de alquenos". Química: un periódico europeo. 17 (15): 4131. doi : 10.1002 / chem.201003314 . 36. Maurer, F .; Huch, V .; Ullrich, A .; Kazmaier, U. (2012). "Desarrollo de catalizadores para la hidrogenación estereoselectiva de cetonas α, βinsaturadas". The Journal of Organic Chemistry. 77 (11): 5139 5143. doi : 10.1021 / jo300246c . PMID 22571628 . 37. Rageot, D .; Woodmansee, DH; Pugin, BT; Pfaltz, A. (2011). "Complejos de ligando / iridio P, O basados en prolina como catalizadores altamente selectivos: hidrogenación asimétrica de alquenos trisustituidos". Angewandte Chemie Edición internacional. 50 (41): 9598. doi : 10.1002 / anie.201104105 . PMID 21882320 . 38. Perry, MC; Cui, X .; Powell, MT; Hou, DR; Reibenspies, JH; Burgess, K. (2003). "Complejos ópticamente activos de Iridium Imidazol-2-ilidenooxazolina: preparación y uso en hidrogenación asimétrica de arilalquenos". Revista de la American Chemical Society. 125 (1): 113123. doi : 10.1021 / ja028142b . PMID 12515512 . 39. Nanchen, S .; Pfaltz, A. (2006). "Síntesis y aplicación de ligandos ChiralNheterocíclicos de carbeno-oxazolina: hidrogenación enantioselectiva catalizada por iridio". Química: un periódico europeo. 12 (17): 4550. doi : 10.1002 / chem.200501500 . 40. Zhu, Y .; Burgess, K. (2008). "Hidrogenación asimétrica catalizada por iridio de éteres de vinilo". Síntesis y Catálisis Avanzada. 350 (7-8): 979. doi : 10.1002 / adsc.200700546 . 41. Zhao, J .; Burgess, K. (2009). "Chirons de tipo Aldol de hidrogenaciones asimétricas de alquenos trisustituidos". Letras orgánicas. 11 (10): 20532056. doi : 10.1021 / ol900308w . PMID 19368378 . 42. Zhao, J .; Burgess, K. (2009). "Síntesis de dimetilquinonas Vicinal por hidrogenación asimétrica de alquenos trisustituidos". Revista de la American Chemical Society. 131 (37): 13236 - 13237. doi : 10.1021 / ja905458n . PMID 19719102 .
43. Zhou, J .; Burgess, K. (2007). "Α, ω-Functionalized 2,4-Dimethylpentane Dyads and 2,4,6-Trimethylheptane Triads a través de hidrogenación asimétrica". Angewandte Chemie Edición internacional. 46 (7): 1129. doi: 10.1002 / anie.200603635 . PMID 17200966 . 44. Zhou, J .; Zhu, Y .; Burgess, K. (2007). "Síntesis de (S, R, R, S, R, S) 4,6,8,10,16,18- Hexametildocosano de Antitrogusparvulusvia Diastereoselective Hydrogenations". Letras orgánicas. 9 (7): 13911393. doi : 10.1021 / ol070298z . PMID 17338543 . 45. Urban, S .; Ortega, N .; Glorius, F. (2011). "Hidrogenación asimétrica y altamente regioselectiva controlada por ligandos de quinoxalinas catalizadas por complejos de carbeno N-heterocíclico de rutenio". Angewandte Chemie Edición internacional. 50 (16): 3803. doi : 10.1002 / anie.201100008 . PMID 21442699 . 46. Pàmies, O .; Andersson, PG; Diéguez, M. (2010). "Hidrogenación asimétrica de olefinas terminales mínimamente funcionalizadas: una estrategia alternativa sostenible y directa para la preparación de hidrocarburos enantio enriquecidos". Química: un periódico europeo. 16 (48): 14232. doi : 10.1002 / chem.201001909 . 47. Woodmansee, DH; Pfaltz, A. (2011). "Hidrogenación asimétrica de alquenos que carecen de grupos coordinadores". Comunicaciones químicas. 47 (28): 7912 - 7166. doi : 10.1039 / c1cc11430a . PMID 21556431 . 48. Mazuela, J .; Verendel, JJ; Coll, M .; SchäFfner, BN; BöRner, A .; Andersson, PG; PàMies, O .; DiéGuez, M. (2009). "Catalizadores de fosfito-oxazolina de iridio para la hidrogenación altamente enantioselectiva de alquenos terminales". Revista de la American Chemical Society. 131 (34): 12344-12353. doi : 10.1021 / ja904152r . PMID 19658416 . 49. Hou, GH; Xie, JH; Wang, LX; Zhou, QL (2006). "Hidrogenación asimétrica altamente catalizada por Rh (I) asimilable de Enamines utilizando ligandos de fosfonito mono espiro". Revista de la American Chemical Society. 128 (36): 11774 - 11775. doi : 10.1021 / ja0644778 . PMID 16953614 . 50. Hou, GH; Xie, JH; Yan, PC; Zhou, QL (2009). "Hidrogenación asimétrica catalizada por iridio de enzimas cíclicas". Revista de la American Chemical Society. 131 (4): 1366 - 1367. doi : 10.1021 / ja808358r . PMID 19132836 . 51. Ohkuma, T .; Ooka, H .; Hashiguchi, S .; Ikariya, T .; Noyori, R. (1995). "Hidrogenación enantioselectiva práctica de cetonas aromáticas". Revista de la American Chemical Society. 117 (9): 2675. doi : 10.1021 / ja00114a043 . 52. Noyori, R .; Ohkuma, T. (2001). "Catálisis asimétrica por ingeniería molecular funcional y arquitectónica: hidrogenación práctica de quimio y estereoselectiva de cetonas". Angewandte Chemie Edición internacional. 40 (1): 40-73. doi : 10.1002 / 1521-3773 (20010105) 40: 13.0.CO; 2-5 . PMID 11169691 . 53. Hems, WP; Groarke, M .; Zanotti-Gerosa, A .; Grasa, GA (2007). "\ (Bisfosfina) Ru (II) Diamina] Complejos en la hidrogenación asimétrica:
ampliar el alcance del ligando diamina". Cuentas de investigación química. 40 (12): 1340 - 1347. doi : 10.1021 / ar7000233 . PMID 17576143. 54. Noyori, R .; Yamakawa, M .; Hashiguchi, S. (2001). "Catálisis bifuncional metal-ligando: un mecanismo no clásico para la transferencia asimétrica de hidrógeno entre alcoholes y compuestos de carbonilo". The Journal of Organic Chemistry. 66 (24): 7931 - 7944. doi : 10.1021 / jo010721w . PMID 11722188 . 55. Yu, Z .; Jin, W .; Jiang, Q. (2012). "Estrategia de activación ácida Brønsted en la hidrogenación asimétrica catalizada por metal de transición de N desprotegidas Imines, Enamines y compuestos NHeteroaromatic". Angewandte Chemie Edición internacional. 51 (25): 6060. doi : 10.1002 / anie.201200963 . PMID 22577004 . 56. Hou, G .; Gosselin, F .; Li, W .; McWilliams, JC; Sun, Y .; Weisel, M .; O'Shea, PD; Chen, CY; Davies, IW; Zhang, X. (2009). "Hidrogenación enantioselectiva de N-H Iminas". Revista de la American Chemical Society. 131 (29): 9882 - 9883. doi : 10.1021 / ja903319r . PMID 19569686 . 57. Hou, G .; Tao, R .; Sun, Y .; Zhang, X .; Gosselin, F. (2010). "IridiumMonodentate Phosphoramidite-Catalizado hidrogenación asimétrica de Benzophenone sustituido N-H Imines". Revista de la American Chemical Society. 132 (7): 2124-2125. doi : 10.1021 / ja909583s . PMID 20104899 . 58. Zhou, YG (2007). "Hidrogenación asimétrica de compuestos heteroaromáticos". Cuentas de investigación química. 40 (12): 1357 1366. doi : 10.1021 / ar700094b . PMID 17896823 . 59. Wang, WB; Lu, SM; Yang, PY; Han, XW; Zhou, YG (2003). "Hidrogenación altamente enantioselectiva catalizada por iridio de compuestos heteroaromáticos, quinolinas". Revista de la American Chemical Society. 125 (35): 10536 - 10537. doi : 10.1021 / ja0353762 . PMID 12940733 . 60. Xu, L .; Lam, KH; Ji, J .; Wu, J .; Fan, QH; Lo, WH; Chan, ASC (2005). "Complejo Ir- (P-Phos) estable al aire para hidrogenación altamente enantioselectiva de quinolinas y su inmovilización en poli (etilenglicol) dimetil éter (DMPEG)". Comunicaciones químicas (11): 1390. doi : 10.1039 / B416397D . 61. Lam, KH; Xu, L .; Feng, L .; Fan, QH; Lam, FL; Lo, WH; Chan, ASC (2005). "Hidrogenación altamente enantioselectiva catalizada por iridio de los derivados de la quinolina con quimiofosfáticos quirales H8BINAPO". Síntesis y Catálisis Avanzada. 347 (14): 1755. doi : 10.1002 / adsc.200505130 . 62. Qiu, L .; Kwong, FY; Wu, J .; Lam, WH; Chan, S .; Yu, WY; Li, YM; Guo, R .; Zhou, Z .; Chan, ASC (2006). "Una nueva clase de versátiles ligandos difosfínicos atropisoméricos con puentes quirales: notablemente eficaces síntesis de ligandos y sus aplicaciones en reacciones de hidrogenación altamente enantioselectivas". Revista de la American Chemical Society. 128 (17): 5955 - 5965. doi : 10.1021 / ja0602694 . PMID 16637664 .
63. Reetz, MT; Li, X. (2006). "Hidrogenación asimétrica de quinolinas catalizadas por complejos de iridio de difosfonitos derivados de BINOL". Comunicaciones químicas (20): 2159. doi : 10.1039 / b602320g . 64. Rueping; Antonchick, A .; Theissmann, T. (2006). "Una reacción en cascada catalizada por ácido de Brønsted altamente enantioselectiva: hidrogenación de transferencia organocatalítica de quinolinas y su aplicación en la síntesis de alcaloides". Angewandte Chemie International Edition en inglés. 45 (22): 3683 - 3686. doi : 10.1002 / anie.200600191 . PMID 16639754 . 65. Tang, W .; Xu, L .; Fan, QH; Wang, J .; Fan, B .; Zhou, Z .; Lam, KH; Chan, ASC (2009). "Hidrogenación asimétrica de quinoxalinas con ligandos de difosfinas: una síntesis práctica de tetrahidroquinoxalinas enantioenriquecidas y sustituidas". Angewandte Chemie Edición internacional. 48 (48): 9135. doi : 10.1002 / anie.200904518 . PMID 19876991 . 66. Rueping, M .; Tato, F .; Schoepke, FR (2010). "La primera reducción general, eficiente y altamente enantioselectiva de Quinoxalinas y Quinoxalinonas". Química: un periódico europeo. 16 (9): 2688. doi : 10.1002 / chem.200902907 . 67. Glorius, F .; Spielkamp, N .; Holle, S .; Goddard, R .; Lehmann, CW (2004). "Hidrogenación asimétrica eficiente de piridinas". Angewandte Chemie Edición internacional. 43 (21): 2850. doi : 10.1002 / anie.200453942 . PMID 15150766 . 68. Ye, ZS; Chen, MW; Chen, QA; Shi, L .; Duan, Y .; Zhou, YG (2012). "Hidrogenación asimétrica catalizada por iridio de las sales de piridinio". Angewandte Chemie Edición internacional. 51 (40): 10181. doi: 10.1002 / anie.201205187 . PMID 22969060 . 69. Tang, WJ; Tan, J .; Xu, LJ; Lam, KH; Fan, QH; Chan, ASC (2010). "Hidrogenación altamente enantioselectiva de quinolina y derivados de piridina con catalizador de iridio (P-Phos)". Síntesis y Catálisis Avanzada. 352 (6): 1055. doi : 10.1002 / adsc.200900870 . 70. Rueping, M .; Antonchick, AP (2007). "Reducción enantioselectiva organocatalítica de piridinas". Angewandte Chemie Edición internacional. 46 (24): 4562. doi : 10.1002 / anie.200701158 . PMID 17492817 . 71. Kuwano, R .; Sato, K .; Kurokawa, T .; Karube, D .; Ito, Y. (2000). "Hidrogenación asimétrica catalítica de compuestos heteroaromáticos, indoles". Revista de la American Chemical Society. 122 (31): 7614. doi : 10.1021 / ja001271c . 72. Kuwano, R .; Kaneda, K .; Ito, T .; Sato, K .; Kurokawa, T .; Ito, Y. (2004). "Síntesis altamente enantioselectiva de indolinas quirales sustituidas en 3 por hidrogenación asimétrica catalítica de indoles". Letras orgánicas. 6 (13): 2213 - 2215. doi : 10.1021 / ol049317k . PMID 15200323. 73. Kuwano, R .; Kashiwabara, M .; Sato, K .; Ito, T .; Kaneda, K .; Ito, Y. (2006). "Hidrogenación asimétrica catalítica de indoles utilizando un complejo de rodio con un ligando de bisfosfina quiral PhTRAP". Tetraedro: Asimetría. 17 (4): 521. doi : 10.1016 / j.tetasy.2006.01.016 .
74. Kuwano, R .; Kashiwabara, M. (2006). "Hidrogenación asimétrica catalizada por rutenio de N-Boc-Indoles". Letras orgánicas. 8 (12): 2653 2655. doi : 10.1021 / ol061039x . PMID 16737337 . 75. Baeza, A .; Pfaltz, A. (2010). "Hidrogenación asimétrica catalizada por iridio de indoles N-protegidos". Química: un periódico europeo. 16 (7): 2036. doi : 10.1002 / chem.200903105 . 76. Xiao, YC; Wang, C .; Yao, Y .; Sun, J .; Chen, YC (2011). "Hidrosililación asimétrica directa de indoles: base de Lewis combinada y activación de ácido de Brønsted". Angewandte Chemie Edición internacional. 50(45): 10661. doi : 10.1002 / anie.201105341 . PMID 21932274 . 77. Duan, Y .; Chen, MW; Ye, ZS; Wang, DS; Chen, QA; Zhou, YG (2011). "Un Enfoque Enantioselectivo para Indolinas 2,3-Disustituidas a Través de Reacciones Tándem Promocionadas de Acido Brønsted Consecutivo / Complejo". Química: un periódico europeo. 17 (26): 7193. doi : 10.1002 / chem.201100576 . 78. Kuwano, R .; Kashiwabara, M .; Ohsumi, M .; Kusano, H. (2008). "Hidrogenación asimétrica catalítica de pirroles 2,3,5trisustituidos". Revista de la American Chemical Society. 130 (3): 808 809. doi : 10.1021 / ja7102422 . PMID 18154340 . 79. Wang, DS; Ye, ZS; Chen, QA; Zhou, YG; Yu, CB; Fan, HJ; Duan, Y. (2011). "Hidrogenación parcial altamente enantioselectiva de pirroles simples: un acceso fácil a la 1-pirrolinas quirales". Revista de la American Chemical Society. 133 (23): 8866-8869. doi : 10.1021 / ja203190t . PMID 21591641 . 80. Wang, DS; Chen, QA; Lu, SM; Zhou, YG (2012). "Hidrogenación asimétrica de Heteroarenes y Arenes". Comentarios químicos. 112 (4): 2557 2590. doi : 10.1021 / cr200328h . PMID 22098109 . 81. Ortega, Nuria; Urbano, Slawomir; Beiring, Bernhard; Glorius, Frank (2012). "El rutenio NHC catalizó la hidrogenación altamente asimétrica de los benzofuranos". Angewandte Chemie Edición internacional. 51(7): 1710. doi : 10.1002 / anie.201107811 . PMID 22311814 . 82. Wysocki, Jędrzej; Ortega, Nuria; Glorius, Frank (2014). "Hidrogenación asimétrica de furanos disubstituidos". Angewandte Chemie Edición internacional. 53 (33): 8751. doi : 10.1002 / anie.201310985 . PMID 24554623 . 83. Urban, S .; Beiring, B .; Ortega, N .; Paul, D .; Glorius, F. (2012). "Hidrogenación asimétrica de tiofenos y benzotiofenos". Revista de la American Chemical Society. 134 (37): 15241 - 15244. doi : 10.1021 / ja306622y . PMID 22934527 . 84. Heitbaum, M .; Glorius, F .; Escher, I. (2006). "Catálisis Heterogénea Asimétrica". Angewandte Chemie Edición internacional. 45 (29): 4732 62. doi : 10.1002 / anie.200504212 . PMID 16802397 . 85. Yoon, M .; Srirambalaji, R .; Kim, K. (2012). "Marcos metabólicos metalúrgicos-homogéneos para catálisis heterogénea asimétrica". Comentarios químicos. 112 (2): 1196-1231. doi : 10.1021 / cr2003147 . PMID 22084838 .
86. Hu, A .; Ngo, HL; Lin, W. (2003). "Sólidos híbridos porosos quirales para la hidrogenación asimétrica heterogénea práctica de cetonas aromáticas". Revista de la American Chemical Society. 125 (38): 11490 11491. doi : 10.1021 / ja0348344 . PMID 13129339 . 87. Blaser, HU; Spindler, F .; Studer, M. (2001). "Catálisis enantioselectiva en la producción de productos químicos finos". Catálisis Aplicada A: General. 221 : 119. doi : 10.1016 / S0926-860X (01) 00801-8 . 88. Blaser, Hans-Ulrich; Federsel, Hans-Jürgen, eds. (2010). Catálisis asimétrica en escala industrial. Weinheim: Wiley-VCH. pp. 1316. doi : 10.1002 / 9783527630639 . ISBN 978-3-527-63063-9. 89. Jacobsen, EN; Pfaltz, Andreas; Yamamato, H., eds. (1999). Catálisis Asimétrica Integral. Berlina; Nueva York: Springer. pp. 1443-1445. ISBN 3540-64336-2.
