EL MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz

El método del Árbol de Síntesis MOb MOb

MP MP 11

MP MP 1111

MP MP

MP MP

MP MP 22

MP MP MP 1212 MP2121

MP MP 2222

MP MP MP MP MP MPMP MP MP MP MP MP

MP MP

MP MP

MP MP

MP MP

MP MP

MP MP

W

Rivera

M 1999

1


El MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS Por: Wilbert Rivera Muñoz La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.

Metodología de síntesis La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes: • • •

Metodología de la “asociación directa” Metodología de la “aproximación intermedia” Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos. Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc. “Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos

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que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1 El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis. “El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS. La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son: • •

El “árbol de síntesis” y Las “Hojas de síntesis”

Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.

La Elaboración de un Plan de Síntesis. Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales: • •

•

En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb). Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas. La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.

MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso. 1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas. 2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes: a. ¿Qué tipo de compuesto es? 1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37

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b. c. d. e. f.

¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado? ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones? ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?

3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes: a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb? b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación? c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema? 4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente: a. Centros de quiralidad b. Conformación y configuración de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos 5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional. a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es así. b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es. c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida? 6. Moléculas Precursoras (MP) El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final.

MOb

MP

El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final. La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema. En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino

MP

MP

MP

MP

MP

MP

MP MP MP MP MP MP

MP

Materiales de partida asequibles

ARBOL DE SÍNTESIS Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc. Solución Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico.

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Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico. El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y tribromuro de fósforo. La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor 2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído. El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de etilo. Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a ser utilizadas.

H 3C

CH 3 (MOb 01 )

H 3C

CH 3 HO

CH 3 CH 3

H 2 SO 4 80 % H3 C

CH 3 2) H 3 O

H 3C

+

H3 C

O

Mg H 3C

H3 C

Br éter seco

H3 C CrO 3 /H 2 SO 4

OH

H 3C

Mg

Br

H 3C 2) H 3 O

H 3C

+

H 3C CH 3 CH 2 MgBr

CH 3 CHO H 3C

éter seco Mg

PBr 3

OH

2) H 3 O

CH 3 CH 2 Br CH 3 MgBr

+

CH 3 CHO

éter seco CH 3 Br

Mg

EJEMPLOS DE SÍNTESIS. Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: MOb02. N-Hexanol La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace). El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.

OH (MOb 02 )

H3C 2) H 3 O

+

O

Mg Br

H 3C éter seco CH 2 =CH 2

H 2 /cat. Lindlar

HC

MCPBA

Mg

Br

H 3C

CH OH

H3C

2) H 3 O

PBr 3

+

O CH 3 CH 2 MgBr éter seco Mg

CH 3 CH 2 Br

PBr 3

CH 3 CH 2 OH

5


MOb 03. 7-metil-3-penteno La MOb 03, es un alqueno no simétrico. La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del catalizador de Lindlar. Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida. Nuevamente encontramos como molécula intermedia precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido.

H3C

H2/cat. Lindlar

CH3

CH3CH2Br

CH3 CH3

(MOb03)

H3C

H3C

H3C

HC

H3C

H3C

CNa Br

Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído

CH3

Br

+

2) H3O

Mg Br

O H3C

NaNH2

CH3

OH

H3C

CH

H3C

H3C

PBr3

CNa

PBr3

H3C CH3

éter seco CH3

CH3CHO

OH H3C

Mg

+

2) H3O CH3

CH3MgBr

MOb 04. Hexanodial El Hexanodial, es una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial. El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vía, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible.

O3/Zn, H2O OHC

CHO

KOH/calor

(MOb 04) Cl

Cl2/hv

hv H2C

CH CH

KOH/calor H3C

Br

H3C

Br

H2C

H2SO4 concentrado CH3CHO

H3C

Br2/CCl4

H3C +

2) H3O CH3CH2MgBr H3C

OH

H3C mayoritario

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro grupo –OH en la MOb.

6


Por lo tanto es correcto proponer como molécula precursora el 4-metoxi-1penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio, seguido de acidificación forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter.

CH3

OsO4/NaHSO3 OCH3

HO

(Me)2SO4 HO

OH

OCH3 H2C

(MOb 05)

CH3

CH3

H2C

2) H3O Mg/eter seco

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis

H2C

NBS H2C H2C

.

CH3CHO

Br

+

CH3CHO

Mg

Br

CH3

Ph3P=CH2

SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales. Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control. SIMETRÍA Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada. Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?: CH2=CH2

HOOCCH 2CH2COOH

Solución: La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos.

+

H 3O /calor HOOCCH2CH2COOH (MOb 06)

2NaCN Br 2/CCl4

NCCH2CH2CN BrCH2CH2Br

CH2=CH 2

Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.

SELECTIVIDAD La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis. Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad. Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona Regioselectividad: dónde reacciona Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)

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En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo. El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace

COOEt

COOEt NaBH

4

O

HO

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción. Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido

CH3

H3C

CH3

PhCOOOH H3C O

1 equiv CH2

CH3

CH2

CH3

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales. Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones. Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente.

OH2 HBr

H3C

CH2 HO

H3C

CH2

CH2

CH2 H3C

H3C Br

Br H3C

CH2

Br

H3C

Br 80%

20%

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro. Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria. La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos. OCH 3

H 3C

H2 H3C

O

O

Pd-BaSO 4/quinolina

OCH3 O

H H

O

Z

8

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz H CH 3

H 3C

Na NH 3 líquido

H3C

C H3

E

H

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo: H

H

H2/cat.Lindlar H3C

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica

CH3 H3C

CH3

Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral H3C

CH 2 CH 3 MeO

H2

((S)-BINAP)Ru(AcO)

H CH 3

2

MeO

CONTROL El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas. “El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera

Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo: • •

Protección y/o desprotección Activación y/o desactivación molecular

PROTECCIÓN En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción. La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento: • • •

Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos: •

La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

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• • •

El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla: Grupos Protectores más comunes Grupo Aldehído Cetona Ácidos (Ar)RCOOH

Alcohol

Forma de protección (GP) Acetal RCH(OR’)2

Operación de síntesis

Eliminación

El GP resiste a;

R’OH/H+

H2O, H+

Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores

CH2N2 EtOH, H+ BnOH, H+ t-BuOH, H+

H2O, OHH2, o HBr H+ H+

Ácidos y bases débiles Electrófilos

base

ácido

Nucleófilos

Acetales: THP

DHP, H+

H2O, H+

Nucleófilos, bases, agentes reductores

Electrófilos, ácidos

éteres: ROBn ROTr

BnBr, NaH TrCl, base

H2 o HBr H2O, H+

Ácidos y bases, oxidantes Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles

HX nucleófilo)

Bases, oxidantes, Nucleófilos “ “

Ácidos “ “

Ésteres (Ar)RCOOMe’ (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anión: (Ar)RCOO-

ROH

Sililéteres: TES TBDMS TBDPS Ésteres: R’COOR Dioles

Acetales

Tioles

Tioésteres

Aminas (Ar)RNH2

El GP reacciona con:

Amidas: R’CONHR Uretanos: R’OCONHR

TESCl TBDMSCl TBDPSCl R’COCl, piridina

F, o H2O, H+ “ “ H2O, H+ o H2O, OH-

Electrófilos, oxidantes

agentes

Electrófilo, ácidos Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores “ “ “ Electrófilos

(X=

ácidos

Ácidos, bases y nucleófilos

Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores Electrófilos -

R’COCl, base

H2O, OH H2O, H+

R’OCOCl, base

Si R’= Bn: H2, cat, o HBr Si R’ = t-Bu: H2O, H+

o

Electrófilos Electrófilos, oxidantes

agentes

Base, nucleófilos “

“

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.

10

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz O

O O OH

O

O

OH

O H 3O

2 CH 3 MgBr

+

H3C

H3C

COOMe

COOMe

OH

H3 C

CH3

HO

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona. PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales. Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves O mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un + cetoéster a cetoalcohol. R1 R2 La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo.

H

R'O

+

OR'

+

R1

2 R'OH

H2O

R2 acetal

En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona: O H3C

OH OH COOEt H

O

O H3C

+

COOEt LiAlH 4/THF

O H3C

CH2OH

H 3O

+

O

O H 3C

CH2OH

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS a) ésteres de etilo y metilo La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer.

O R1

OH

La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster.

+

R'OH

H

O

+

R1

OR'

+ H2O

éster

O

H2 O, H OR'

R éster

+

O

(ó H2O, OH-) R OH ác. carboxílico

b) ésteres de bencilo La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez.

11


Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

O

+ H2

O

R

CH3

O

Pd/C

+ OH

R

tolueno

ác. carboxílico

éster de bencilo

c) ésteres de t-butilo Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo.

H3C

O

+

O

R

CH3

O

CH3

+

H

H2O O

R

CH3

éster de t-butilo

H3C

OH

CH3 t-butanol

ác. carboxílico

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.

R

OH

+

RO RO

O alcohol

THP

O

dihidropirano (DHP)

acetal

b) como éteres de bencilo Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente,

R

OH

+

RO

NaH

Br RO

Na

+

Na

+

H2

SN2

+ R

NaBr

O bencil éter (ROBn)

cloruro de bencilo. CH3

+ R

O bencil éter (ROBn)

H2

Pd/C

R

OH

+

alcohol tolueno

mediante una reacción de hidrogenólisis.

c) como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.

12


Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

Ph R

N

+

OH

Ph

Ph

+

O

R

Cl

alcohol

Ph

cloruro de tritilo

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes

Ph

H

tritil éter (ROTr)

Ph

Ph H2O

+

+

O

R

Cl

+

N

Ph

Ph

H

R

HO

alcohol

Ph tritil éter (ROTr)

Ph

+

OH

Ph

c) como silil éteres Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (tBuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción

Et

+

Cl

alcohol

CH3

Cl

Ph

R

O

Si

CH3

+

N

CH3

Si

+

+

N H

Cl

Cl

H

TBDMS éter (ROTBDMS) H3C

CH3

N

R

O

Si

CH3

CH3

+

+

N H

Ph

Cl

TBDPS éter (ROTBDPS)

cloruro de t-butildifenilsililo

H3C O

H3C

CH3

Ph R

O

Et TES éter (ROTES)

+

CH3

Ph

Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano.

Et

CH3

N

CH3

Si

R Et

H3C

Ph H3C

+

Si

cloruro de trietilsililo

cloruro de t-butildimetilsililo

R OH alcohol

Cl

H3C CH3

Si

+

OH

H3C H3C R OH alcohol

Et

Et N

R

Si

CH3

Ph

+

F M

RO M

+

F

alcóxido

Ph

Si

CH3 CH3

Ph

TBDPS éter (ROTBDPS) +

RO M

+

H2O

H

R

OH

+

M OH

alcohol

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido. El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden: Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SuCl < t-Bu(Ph2)SiCl Aumenta el tamaño del reactivo de sililación d) protección como ésteres Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.

13


Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de proteccióndesprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos)

O

O

O N

R

OH

alcohol

+

H3C

O

R

CH3

O

CH3

+

NH2

acetato

anhidrido acético

+

N

CH 3COO

PROTECCIÓN DE AMINAS El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrónatrayente. La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la R NH2 Cl + deslocalización de la densidad amina electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrónico.

H

O

+

NH

base R1

N

R1

R

R1

R

O

O amida

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de tbutiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc H H3C

O R

NH2

+ Cl

amina

O

CH3

NH

O

R

base

CH3

O

CH3

H3C

cloruro de t-butiloxicarbonilo

N

+

O

CH3

R

CH3

O

CH3

H3C

uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz O

O H3C amina

NH2

R

base

+

Cl

O

NH

Ph

Ph

O

uretano (RNHCBz)

cloruro de benciloxicarbonilo

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis. Desprotección de N-CBz derivados: 1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis

O

O H 2, Pd/C

R NH

O

uretano (RNHCBz)

Ph

H

R NH

O

ácido carbámico

+

Ph

CH3

tolueno

14


2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

O

R H

R NH

N

O

H

+O

C

O

H

ácido carbámico

amina

4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos. a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se forma la acetanilida. El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para. Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfoacetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada. NH 2

NHCOCH 3

NHCOCH 3

NHCOCH 3

CH 3 COOH

H 2 SO 4

HNO 3

glacial

conc.

H 2 SO 4

NO 2

acetanilida

anilina

SO3 H mayoritario

SO 3 H H 2SO 4 (1 : 1 ) NH2 NO 2

o-nitroanilina

b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes: OLi

O N

O

LDA

N H

enolato enamina

SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar. CH3

MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. H3C

OH

(MOb 07)

H3C OH

15


Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente. Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído. Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose. La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula.

CH3 1) BH3

H3C H3C

CH2

CH3

2) H2O 2/-OH

OH

OH

H3C CH3

HO CH3

H3C

1) Mg/éter Br

H3C OH

2) HCHO 3) H3O

+

Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro. Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetónico no saturado. Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto de transformación de ella.

CH3

CH3 1) CH3MgBr H3C

CH2

H3C

+

O

H3C

2) H2O2/-OH

1) CH3MgBr/THF

CH3

+

2) H3O

OH

CH3 H3C

H3C

CH2

OH (MOb 07)

H3C

H3C

OH

CH2 O

1) EtONa

1) H3O

CH3

2) CH2=CHCH2Br

1) EtONa 2) CH3CH2Br

CH3

+

2) calor/(-CO2)

H3C

CH2 O

H3C CH3COCH2COOEt

OH

1) BH3

CH3

H3C

CH2

2) H3O

COOEt

COOEt O

En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7. O

El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera: CH2=CHCH3

NBS CH2=CHCH2Br

NBr

NBS =

O

16

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz O MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos H H CH3 H C que utilizan los insectos para sus comunicaciones. 3 C C El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente H3C estructura: MOb08) Proponer un plan de síntesis para la misma Solución: El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su a) O RCO 3 H esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un H2C CH 2 grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a b) HO Br continuación, que para la preparación de un grupo O OH HOBr epóxido se dispone de los métodos de la reacción de H2C CH2 un alqueno con un perecido y un alqueno con CH3 hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica . Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser: H

H3C

H C

CH3

C

H3C

La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno. El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas.

C

H

CH 3

C

H3 C H H3 C

(CH 2 )3

H C

(CH 2 )7

C

CH3

C 6H 5COOOH

CH3

H 3C

H 2/Pd-BaSO 4

(CH 2)3 (CH 2) 7

CH 3

CH3

Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples. Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica.

O

H

H3 C

(CH 2)3

H3 C

C

CNa

CH 3 (CH 2)8 CH2 Br

CH3 H3 C (CH 2 )4 H3 C

(A) NaNH 2

C CH

HC

CNa

H3 C (CH 2 )4 H3 C

(B)

Br

MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano

17


Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:

Li/NH 3 CH3 CH 3

(MOb 09)

Solución.

NaNH 2 CNa

Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído.

CH 3 CH 2Br

CH

NBS

Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros.

HC

Br

CNa

CH3

OH

Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.

2) H 3O

CH 3 CHO

Mg/THF

Mg

+

CH3

POCl 3

Br

Br

1) HBr/reflujo HCHO

Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de

PBr 3

2) Mg/éter seco

OH 2) H 3O

MgBr

+

OH

la hidrólisis ácida un alcohol.

MOb. 10. ¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?.

CH3 CH2

Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada.

estireno

Solución: La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del compuesto aromático. El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol. Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC.

CH3

H2 SO4 conc.

1) CH3MgBr

CH3 OH

2) H3O

+

CHO

(MOb 10)

CH2

OH

Py.CrO3.HCl

1) BH3 2) H2 O2, -OH

El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno

Compuestos aromáticos 18


7. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno: (MOb 12)

(MOb 13) CH(CH3 )2

(MOb 15)

(MOb 14)

H3C

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

H3C

CH(CH 3)2

1-isopropil-7-metilnaftaleno

OCH3

1-isopropil-6-metilnaftalen

2,7-dimetilnaftaleno

4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Solución: (MOb 12). En la estrategia se toma en cuenta que la última etapa tiene que ser un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico. Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

(MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen. El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.

CH(CH3)2 H3C

Pd/calor (-H2) CH(CH3)2 H3C

1) (CH3)2CHMgBr 2) H2SO4 conc.

(MOb 12)

O H3C O O HOOC

H3C

1) SOCl2

O HOOC

H3C

H3C

2) AlCl3

AlCl3 O Zn(Hg)/HCl

H 3C

Pd/calor (-H 2 )

CH 3

1) H 2 , CuCrO 2 H3 C

2) H 2 SO 4 conc.

CH 3

(MOb 13)

O H 3C

CH 3

O H3C O H 3C

HOOC

O H3C

CH 3

1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl 2 3) AlCl 3

AlCl 3 O

19


(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego deshidratarse el mismo. La molécula precursora de consigue con una acilación con el anhídrido succínico.

1) LiAlH4 H3C

2) H2SO4 conc.

1) (CH3)2CHMgBr 2) H2SO4 conc.

O

3) H2O

H3C CH(CH3)2 (MOb 14)

O

O

H3C CH(CH3)2

E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.

O O

O HOOC

H3C

O

O

+

OH

OH

H

H3C

H3C

AlCl3 O 1) SOCl2 O

2) AlCl3

MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo. El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege eterificándolo hasta el final.

H 3C Se, calor

CH 3

H 3C

1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl 2 3) AlCl 3 4) Zn(Hg)/HCl

CH 3 H 3C

CH3

OCH 3 (MOb 15)

CH 3 H 3C

OCH 3

HOOC

OCH 3 CH 3 H3C

CH 3

CH 3

CH3

O AlCl 3 O

NaOH, (CH 3 ) 2SO 4

H3C

H 3C

H3C O

CH3 H 2 SO 4 conc.

H 3C OCH 3

SO 3 H

O

NaOH, fusión OH

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la posición α , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posiciónβ, que es menos impedida estéricamente. COCH 3 COCH 3

AlCl 3, CH 2Cl 2

+

CH 3COCl

+

0º C AlCl 3, C 6H 5 NO 2

trazas

93% COCH 3

45º C

90%

20


La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros α y β, los cuales se usan en la síntesis de derivados del fenantreno

El tetralín, se acila exclusivamente en la posiciónβ, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales.

CO(CH 2 )COOH

O O O AlCl 3 , C 6 H 5 NO 2

CO(CH 2 )COOH

O

O

O

O AlCl 3 HOOC H3 PO 4 O

O

+

O

O Zn, dest. Zn, dest.

500º

300º

Naftaceno

1, 2 - Benzantraceno

Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a partir de benceno. (MOb 16). Es necesario preguntarse

“¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-bromobenzoico?”

?

Br

COOH

El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al ácido p-bromobenzoico.

21

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz CH3 Cl

Br2 FeBr3

AlCl3

KMnO4

CH3

Benceno

CO2 H

CH3

Br

Br

Br

CH3 Cl

Br2

AlCl3

FeBr3

Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado. p-Cloronitrobenceno

Cl

m-Cloropropilbenceno

o-Nitropropilbenceno

Cl NO 2

NO 2 HNO 3 H2 SO 4

Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilación de Friedel-Crafts.

Esta molécula no forma el isómero deseado por la reacción de cloración.

Cl NO 2

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:

O

O

O C l2

C H3C H2C C l A lC l3

Cl

F e C l3

Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo catalizado por un acido de Lewis.

H 2 , P d /C E ta no l

El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ hacia la posición meta requerida

Cl

HNO3 NO2

Cl

H2S O4

14. PROBLEMAS RESUELTOS Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?. CH

CH3

Br

MOb. 20

CH3

MOb. 24 22

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz OH

CH=CH2

OH

NO2

MOb. 25

MOb. 21 t-Bu

CH3

PhCH 2-CH2Ph CH2

MOb 26

MOb, 22 CH3

CH3

Br O 2N

Cl

MOb 23

MOb. 27

Soluciones: MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico vec-dibromado, que se obtiene por Bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno. MOb. 21 . El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.

CH KOH/etanol Br

Br 2 /CCl 4 CH 2 Br CH2

Br CH 3

calor

CH 2 =CH 2

Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

CH3

HF

Br 2

CH=CH 2 KOH/etanol Br

calor

Br 2

CH3 NO 2

En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar.

KOH/Etanol

CH 3

HNO 3 /H 2 SO 4

O 2N O 2N

CH 3

HF

CH 2=CH 2

23

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz PhCH 2 -CH 2 Ph

MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House. También es una buena ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo por la reducción de Clemmensen.

(PhCH 2 )2 CuLi

PhCH 2 Br

PhCH 3

Br 2 calor

CuI

PhCH 2 Li

Li

PhCH 2 Br

Br 2 /calor

PhCH 3

MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner.

NH 2 NH 2 /KOH O AlCl 3

O2N

De este modo se evita la presencia del Zn en medio ‘acido que afectaría al grupo nitro. Otra molécula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2NPhCH2Cl que actúe sobre una molécula de benceno, MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, la que se obtiene por Bromación de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquilico, sobre el anillo bencénico no se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentaría transposición. Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reducción de Clemmensen

COCl

O 2N

O 2N

CH 3 isómero mayoritario CH 3

SOCl 2

COOH O 2N HNO 3 /H 2 SO 4

CH3

Br

O 2N

KMnO 4

Br 2/hv CH3

CH 3

Zn(Hg)/HCl

CH 3

CH 3 O

CrO 3/H 2SO 4

H3 C

H3 C

H3 C

H3 C

CH3

O

OH

AlCl 3 O

CH 2OH H3 C

SOCl 2

H3 C

Cl

24

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz OH KMnO4 dil.

MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por un hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.

OH

KOH/etanol, calor

Br

CH2

NBS CH3 CH3 AlCl3

EtOH

t-Bu

MOb. 26. La molécula precursora, señala que una posible ruta toma en cuenta la formación del grupo etenilo a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo.

KOH/etanol t-Bu

Br 2 ( 1 mol)/hv Zn(Hg)/HCl

t-Bu

t-Bu Br

CH 2

CH 3

O CH3 CH 3

AlCl 3 t-Bu

AlCl 3

CH 3 COCl

t-BuOH

CH 3

MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de radicales.

HBr/ROOR Br

CH 3

EtONa/etanol CH 2

CH 3

Cl

CH 3 Cl

Cl 2 /AlCl 3

Cl Cl CH3 CH 3

Cl 2 /hv Cl

Cl

PCl 3

CH 3 OH H3C

H3C

CH 3

CH 3

CH 3 AlCl 3

15. PROBLEMAS PROPUESTOS: A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas: H3C

OH

CH3

Cl

NH2

H3C

CH3

CH3 CH3

Br

HO

NO2

COCH3

25

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz COOH

CH3

Br

Br

COOH

Cl

CH3

Br

O 2N

NO2

Br

NO2 NO 2

O 2N

CH3

F

COOH

Br

Cl

Br

Br

Br

Br Br

OH

CH3

N H

CH3 H3C

COCH3 CH3

COCH3

H3 CO

Br

Br OCH3

SÍNTESIS DE ALCOHOLES

10. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios: Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura. El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

HO H3C

CH3

H3C

CH3 NC

CH3

MOB. 28

H3C

H2SO4 conc., calor NBS, hv CH3

H3C

H3C

CH3 Br

NaCN, DMF

CH3

CH3

26


Estrategia: Se trata de un tío éter,

SCH 3

la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

MOb. 29

NBS, hv Br NaSCH 3 Br

NBS, hv

t-BuOK, calor

NBS, hv

t-BuOK, calor

Br

Estrategia: Es similar a la Ph

utilizada en la obtención de la MOb 28

Ph

HO Ph

Ph MOb 30

C H3 NC

H 2 SO 4 conc, calor

CH 3

NaCN, acetona Ph CH 3 Br

C H3

Ph

NBS, hv

Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la molécula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido en el aldehído obtenido del alcohol de partida.

H3C OH

H3C

H3C

CH3 MOb 31 OH

PCC

1) CH 3MgBr

H3C

2) H3O

CHO

+

H3C

CH3 O

1) CH 3CH 2CH 2MgBr 2) H3O

+

H3C

CH 3 OH

PCC

27


Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida

H3C

H3C

CH3

CHO MOb 32

H3C

H3C

H

H Br2, hv

H3C

H3C

CH3

PCC

CH2OH

H3C

H3C

H

H3C

Br

CH2 1) BH3/THF

H3C

NaOH alc.

2) H2O2/OH-

Estrategia: Se propone como molécula precursora un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol.

OH

CH3 MOb 33 Br

PCC HBr/ROOR OH

O 1) CH3MgBr 2) H3O

CH3

CH3

+

conc.

Estrategia: La MOb, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo que será preparada entre un Grignard y un aldehído formados de la misma molécula de partida

H2SO 4

O H3C

PCC H3C H3C

H3C

OH

CHO

PBr3

CH3 MOb 34 OH

H3C Mg Br

H3C

PCC CH3 +

MgBr

2) H3O

THF

28


Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse por

O

OH

HO

oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.

CH 3 MOb 35

El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación.

CrO 3 /H 2 SO 4 O

CH

HgSO 4 /H 2 SO 4

HO

1) H C 2) H 3 O

CNa +

Estrategia: El material de partida se oxida a aldehído con disiamilborano, que atacado por un Grignard adecuado para formar la MOb 36

OH H3C

H 3C

CH

CH3

1) (Sia) 2 BH, THF

MOb 36

1) EtMgBr

2) H 2O 2/OH-

2) H 3O

H3C

+

CHO

Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se

CHO

propone un alcohol como la molécula precursora, que a su vez, es preparado por apertura de un epóxido con un Grignard formado a partir del bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto necesario.

MOb 37 Br2, hv

PCC O 1)

Br

2) H3O

+

OH

MgBr Mg/THF

Estrategia: Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes, este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido como molécula precursora.

Cl

OH

Ph MOb 38 PCC

O

OH

HCl

Ph

1) PhMgBr 2) H 3 O

+

29


11. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes? OH

OH

CH3

OH

H3C

CH3

CH 2Br

OH

CH2CH2CH2OH

CH3 H2C

CH2CH3

CH3

CH2 OH

H3C

H3C

2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción. CH3

OH

CH3 H

CH3

H H

H3 O

H

CH3

+

H H

O

H

O Testosterona

3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes? CH3 O

H 3C

O

CH3 OH

CH3

H3C

O

CH3 H3C

H3C

HO

O

OH

HO

4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas: OH

OH

CH3

CH3

CH3

H3C OH

CH3

Ph

H3C

CH3

OH CH3

CH3 OH

H3C

CH3

OH H3C

COH 3

CH3

CH3

H3C

Ph HO

2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición

COOEt

CH3 OH

CH3

OH

OH CH3

México. 2004

30


OH

CH3

O

OH

CH3

OH COOH HOOC

O

H3C

CH3

O O

C 6H 5

O

OH C6 H5

O CH3

5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea más necesarios.

O H3C

H3C

CH3

CH3

H3C C2 H5

C2 H5 H3C

H NC

C2H5

CH3

OH n-Pr O

OH

O

OH

H

H HO H

S

O

a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol A partir del alcohol sec-butílico

COOH

O

CH 3

O

OH

O

OH CH

OH

OH H

H

OH

Alcoholes y éteres

5.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)? Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson

1) H 2SO 4/SO 3 OH

2) KOH/fusión

ONa

O NaH/reflujo.

CH 2CH2CH3

HBr/calor (MOb. 39)

CH 3CH2CH2Br

31


Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema

CH 3CHO

HO H3 C

O

CH2

H3 C

CH3

1) CH 3 MgBr/éter

CH3

2) H 3O

+

H 2 SO 4 conc.

1) Hg(CF 3 COO) 2 CH 3 2) NaBH 4

OH

(MOb. 40)

1) H 2SO 4 /SO 3 2) NaOH/fusión

Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente

MCPBA

O

H3C

CH3

H3C

H

Li/NH 3 CH3 Br

(MOb 41) H

H3C

CH3

CH NaNH 2 HC

Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.

HC

CH

2) H 3 O H3C

O

CH 3

+

CH 3 COOMe

CH 3 2 mol CH 3 MgBr

HO CH 3

CNa

1) Hg(CF 3 COO) 2

CH 3

2) NaBH 4 H3 C (MOb. 42)

1) Cl 2 /calor 2) NaOH/calor

Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.

CH3OH

H OCH3

2 CH3Br

PBr3

H H OCH3 (MOb 43)

El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.

Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al sistema de reacción

OH

H 3O

+

1) Cl 2/hv 2) KOH/calor

H

O

OH

MCPBA

H2C

O

CH3

calor

CH3CH 2OH/KOH

presión (MOb 44)

HC

CH

2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )

32


Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es

CH3

inaplicable para la MOb 46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración. Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reacción

(MOb 45)

CH3

1) Hg(CF 3COO) 2

H2SO4 dil.

2) NABH4 CH3CHO

OH H3C

CH3 Ph3P=CHCH 3

Br

Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46

H

H OCH3 H3C

(MOb 46) H3C

H

H

HBr PBr3 H OH H3C

H

CH3

CH3

Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del

OH

H

alqueno en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno unido al grupo isobutilo.

H CH3

CH3 CH3

CH3

HO

(MOb 47) H MCPBA H 3O

CH3

+

CH3 O

Estrategia: Es posible en esta MOb 48 utilizar la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo.

CH3

CH H3C

OCH3

H3C (MOb 48) Pd/Lindlar

H3C

CH2

H3C

Br

CH3ONa

HBr/hv

33

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz OCH 3

Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la molécula de partida.

CH

(MOb 49) CH3

H3C

H3C H2/Lindlar

1) Hg(CF 3 COO) 2 /CH3OH 2) NaBH4 H3C

CH2 O

Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido del

CH 3

epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno.

OH OH

1) CH 3 MgBr

El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida.

(MOb 50 )

2) H 3 O

H

+

OH

H3O

+

CH 3 O POCl 3

CH 3 MCPBA

1.

El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol) CH 2 CH=CH 2

O

Ph 3 P=CH 2

CH 2 CHO

O

O

O

CH 2 Cl

HCHO/H

+

O HO

Safrol (MOb 51)

CH 2 Cl

H 2 O/OH-

O

HO CH 3 Cl/AlCl 3

HO

CH 3 Cl 2 /hv

HO

HO

HO

5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas: CH3

O

O

H 3C H 3C

OH O

Cl

O CH3

H3C

H CH3

34

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz C 2H 5

CH3

CH3 HO O C2H5

O

Ph

CH3

HO

OH

NO 2

H

H

2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas. OH

OH O

Ciclohexeno

OCH3 Benceno

OCH 3

Br

OH

O

CH2 OH

CH2

OCH3

OCH3 OH

OC6H5

SÍNTESIS DE AMINAS

PROBLEMAS RESUELTOS 1.

En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:

La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2. Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la reacción de eliminación de Hofmann

LiALH 4

N (CH 2) 5 H2 N

N

MOb 52 (CH 2) 4 NC

NH

ClCH 2(CH 2) 3CN

H 2, Pd N

1 Equiv. NaCN

H

NH2

ClCH 2(CH 2 )2CH 2 Cl

+

CHO

CH 2

1) Cl 2 2) H 2/Pd

CH 2

2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978

35

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz HCHO

La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como la metilamina.

HCH=NH

OH

CHNHCH3

2) H3O

+

NH3

CH3NH2

NaBH3CN

O CH3

La molécula precursora es un epóxido que por acción de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol requerida. La amina es preparada a partir del formaldehído y amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig. El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch

MCPBA

MOb. 53

Ph3P=CHCH3

CH3 CH3

CHO

Gattermann Koch

3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución: La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano.

H3C CHNHCH 3

NaBH 3CN

CH3NH 2

H 3C

HgSO 4/H 2SO4

H3C

NCH3

CH

O

(MOb. 54)

PBr 3 MgBr 2) H 3O 1) Br 2 /hv 2)Mg/eter

HC

+

CH2OH

CNa

Br

HCHO

4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable. Solución:

36


L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.

O COOCH2CH2N(CH3)2

CH3CH2MgBr NH2NH2/KOH

2) H3O

COOCH2CH2N(CH3)2

+

CH3CH2CH2CH2OH CH 3CH2CH2COCl

+

NHCH2CH2CH2CH3

1) KMnO4/H

MOb. 55

COOCH2CH2N(CH3)2

2) SOCl2

NHCOCH2CH 2CH3 COOCH2CH2N(CH3)2 H2N

Sn/HCl NO 2

+

1) KMnO4/H

COCl

2)SOCl2

O 2N

(CH3)2NCH2CH2ONa

CH3 NO2

1) CH3Cl/AlCl3 O

2) HNO3/H2SO4 conc.

2) H3O

+

(CH3)2NCH2CH2OH

NaOH

(CH 3)2NH

5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?. Solución: La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.

(CH3) 2C=O OH (CH3) 2C=NH

O CH2 NHCH(CH3)2

NH3

(CH3) 2CHNH2 NaBH3CN

2) H3 O

+

O O

(MOb. 56

MCPBA O CH2

OH ONa

Br NBS

CH2 NaOH

H3C

CH2

PROBLEMAS PROPUESTOS: 37


6. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?

H2N

N=N

NH2

SO2NH2

Prontosil

CH3

7. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario.

OCH2CH(OH)CH2OH Mefenesina O

8. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.

S

H2N

NH S

O N

9. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: CH2NHCH 2CH3

NHCH 2(CH 2)4CH3

CH3

CH3(CH2 )3CH2NH2

CH3

NH2

CH3

NH2

COOH

N

CH3

NH2

NH2

NH2 NH2

COOEt

NH2 NH2

OCH 3

CH2CH 2NH2

NH2

HO NH2 COCH 3

NH2

10. Justificar las siguientes transformaciones químicas: NH2

H 3 CO

CH 3 H 3 CO NH2

+

CH 2 N(CH 3 )3 ClH 3C

CH 2NH 2

38


Aldehidps y cetonas

PROBLEMAS PROPUESTOS I. Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas: OH

CHO O2N

C 2H 5

O CH 3

Br H3C

Cl

CH3 CH 3

5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas? metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del alqueno resultante. La cetona metílica se obtiene a partir de la introducción del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.

O

CH3

Estrategia: La MOb 57, es una cetona

2-Hexanona H2/Lindlar HgSO4 H2SO4

H2C 1-Buteno

CH3

HC

CH3 1-Hexino

HBr/H2O2 Br

CH3 1-Bromobutano

HC

CNa

CH3

Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de partida.

CH3 (MOb 57)

H3C

HC 1-Butino

CH3

H3C H3C

H3C H

(MOb 58)

H CHO 2-metilpropanal

Br2/hv

PCC H3C

CH3

H3C

H3C

CH3

H

Br 2-bromo-2-methylpropane

CH 2OH H3C CH2

NaOH/alc H3C

1) BH 3, THF 2) -OH, H 2O 2

2-metil- 1-propeno

39


Estrategia: L MOb 60, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve.

Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial, hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se desea sintetizar.

O O OH 7-hidroxi-2-heptanona

5-bromo-2-pentanona H

(MOb 60)

H3C

Br

H3C

O 1)

+

2) H3O

+

OH OH O

O O

O H3C

MgBr

H3C

Br

Mg, THF

O H3C

OH

H3C

CH3 (MOb 59) PCC

PBr3

PCC

Br H3C H3C

OH

H3C

Mg THF

CH3

MgBr

H3O

H3C

+

CHO

CH3

Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora. El alcohol se prepara por la hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula de partida en medio básico.

CHO (MOb 61)

Br 1-bromo-1-metilciclopentano

ciclopentanocarbaldehido t-BuOK

PCC CH2OH

CH2

ciclopentilmetanol

metilenciclopentano 1) BH 3,THF 2) -OH/H 2O 2

O

Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un

(MOb 62)

alcohol secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.

PCC

NBS, hv

A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.

OH Br

1) Hg(AcO)2/H2O 2) NaBH4/EtOH t-BuOK

2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.

40


Estrategia: El acido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora una cianohidrina, que es deshidratada por la acción del POCl3. La cianohidrina se prepara por acción del HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2-metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboración de un alqueno formado entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig.

H3 O

CH3

+

(MOb 63) COOH

H3C

H3C

POCl3

CN

ac. 3-metil-2-butenoico

H3C H3C 3-metil-2-butenonitrilo

H3C

CN

HCN H3C

H3C OH 2-hidroxi-3-metilbutanonitrilo

CHO H3C 2-metilpropanal

O

H3C

H3C

CH2

H3C

H3C

CH2OH

Ph3P=CH2

PCC

H3C 1) BH3 , THF 2) -OH/H2O 2

Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol. El alcohol se forma a partir de la reacción de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.

1) CH 2 OHCH 2 OH/H (MOb 64 )

+

2) KMnO 4 /neutro 2) H 2 SO 4 dil./calor

CH 3

O OHC 4-( 2-oxopropil)benzaldehido

CH 3

OH OHC 4-( 2-hidroxipropil)benzaldehido

CH 3 CHO

2) H 3 O

+

MgBr

OHC

El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS.

CH 3

El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch

Br CH3 OHC 4-(bromometil)benzaldehido

tolueno OHC 4-metilbenzaldehido NBS/THF

CO 2 , HCl/Cu

Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2NH2), participa en dicha conformación. Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas correspondientes

CH3 t-BuOK

(MOb 65)

CH3

NH

OH

N

t-BuOK

CH3 H2N

NH

H3C N

3, 5-dimetil- 1H-pirazol

NH2

O NH2

H3C

CH3

2

N

O

HgSO 4 H2 SO 4

H3C O H3C

2 HC

HC

CH

CNa CH2Cl 2

41


Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede

O

formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se asume.

CH3

Ph 3P CH3 AlCl3

Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto.

CH3CH2COCl

1) LiAlH4 2) PBr 3

CH3

3) Ph 3PLi (MOb 66) O CH3 AlCl3

Los materiales de partida son el benceno y tolueno.

OCH2CH2N(CH3)2

COCl

1) KMnO4/OH-, calor 2) SOCl2

Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de benzoilo y la pirrolidina.

N (MOb 67)

Ph3 P=CH2 CH2 CH3 N

1-( 1-fenilvinil)pirrolidina

N H COCl

O

Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno

1) KMnO4 /OH, calor

1-benzoilpirrolidina

2) SOCl2

CH3CH2CH2OH

Estrategia: La molécula precursora el prolintano, MOb 68, es una enamina que ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de propil magnesio y el benzonitrilo, lo que orienta que los materiales de partida serán el tolueno y el npropanol.

CH3

H N

1)PBr3 2) Mg/THF

N

CH3CH2CH2MgBr

(MOb 68)

CH3

2)H3O

+

O

Prolintano

CH2CN 1) NBS

1-fenil- 2-pentanona

2) NaCN CH3

fenilacetonitrilo

42

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz CH3

Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene como precursora un amino alcohol, que por deshidratación y reducción catalítica, origina la misma. La molécula precursora a su vez se prepara del compuesto cetónico correspondiente, que ha sido aminado por una reacción básica entre un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida

1) Br 2/H CH3

O

CH3

2) CH 3NH2

NH CH3

HO CH3

CH3

NH

(MOb 69)

+

O

CH3 NH

2-(metilamino)- 1-fenil- 1-propano NaBH 4 1) HF seco CH3 CH3COCl

2)H2/Pd-C Metanfetamina

AlCl 3

Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones que se irán estudiando. Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones básicas y simples para poder construir dicha molécula. Sin embargo existen otras reacciones que podrían disminuir el número de etapas de la síntesis de manera considerable.

NH2 H3 C

Cl CH3

NH

CH3

1) NBS Cl

CH 3

2) NaBH 4

(MOb 70)

Cl

OH 1- ( 2-clorofenil)- 2-(isopropil)etanol

Br CH 3

OH

1) H 2 SO 4 ( 1: 1)

O

2) NaOH, alc.

HgSO 4 H 2 SO 4

Cl Cl

CH3

Zn/KOH

Cl

Cl Cl

CH2 Br 1- cloro- 2-etiinilbenceno

Br 2 /CCl 4

CH

Br

SO 3 H CH 3

Cl

1) H 2 SO 4 conc 2) Cl 2 /hv

Cl 2 /AlCl 3

CH 3 CH 3 CH 2 Cl SO 3 H

AlCl 3

6. PROBLEMAS PROPUESTOS II 1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R. a.

OH CH3 CH CH3

Na2Cr2O7 H+ / H2O / cool

43


b. c. d.

SOCl2

benzoic acid

LiAl(O-t-Bu)3H

reflux

CH3 CH CH CH3

CH3 CH2 OH

O3

Zn / H2O

KCN

H+

PBr3

SOCl2

i-Bu2AlH

H+ / H2O

H2O CH2CH2CH2OH

e.

CrO3

f.

(CH3CH2-)2CuLi

reflux

Hg+2 / H+ / H2O

CH 3 CH2 C CH

g.

SOCl2

H+ / H2O

reflux

NaOH(aq)

CH3 CH2 CH2 Br

PCC

O

h.

Cl AlCl3 CH 2 CH 2 Br

i.

S

S

H

j.

H3O +

ButLi

HgCl 2

H

benzoic acid

H3O+

2 CH2CH3-Li

2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican: O NO2 H3C

N

N

CH3 O O

N

OH

H3CO

OCH3

N CH3

O

O

3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios:

44


O

O

O

CH2OH

CH2 OH

CHO

O

OH

CHO

O

OH

CHO

O

OH

CHO

OH

O

OH

CH2OH

OH

COCH3

OH

CH(OH)COOH

CHO

CH3 CO(CH2 )4COCH3 CH

CH3

H3C

C 2 H5

CH3 COC 2H 5

CHO

CH3 CH2CHO

H3C CH2

O

CH2

CH3

O

CO2C2H5

O

CH2OH

O

CH3

OH CO2C2H5

O

COOC2H5

O

OH CH3

4. Justificar la siguiente transformación química. CH3

O

O N t-Bu

SUSTITUTCIÓNEN CARBONOS ALFA BETA INSATURADOS 6. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:

45


MOb 107 (CH3 )3 C

(CH 3 ) 3 C

(CH 3 ) 3 C

O

O (MOb 107) CH 2

CH 3

CH2

EtONa, calor

2-methyloxirane

Br 2 /HAc OH

O

(CH 3 ) 3 C

(CH 3 ) 3C

CH 2 Br

CH 2 Br NaBH 4 CHO

MOb 108

CHO (MOb 108 )

CHO

CHO

Br 2 /HAc

cyclohex-1-ene-1-carbaldehyde

EtONa/calor

Br

HAc, ácido acético O

MOb 109

CHO (MOb 109 )

CHO

EtONa/ etanol

NaBH 4

cyclopent-1-ene-1-carbaldehyde CHO

OH CHO

1) O 3 H 2 SO 4 conc.

2) Zn, CH 3 COOH

O

CH 3

MOb 110 H 3C

CH3

COCH 3 (MOb 110 )

H3C COCH3 1-(4-isopropylcyclopent-1-en-1-yl)ethanone

H 3C

HO

C H3

EtONa 1) CH 3 MgBr/THF

CH 3

2) H 3 O

CH 3

+

H 3C COCH 3 CH 3

H 3C

CHO

CH 3 1) O 3 2) Zn, HAc

HF, seco H 3C

CH 3

46


O

MOb 111 H3 C

O

(MOb 111)

O H3C

CH3

O

CH3

H3 C CH3

EtONa

benceno

H3C

O

3-isopropylcyclopent-2-en-1-one

CH3 P(Ph) 3

O

O CH3

CH3 O H3 C

CH3

CH3

OH

H3C NaCr 2O 7/H

CH3 1) BH 3

+

H3 C

2) H 2O 2, H 2O

H3C

MOb 112 H3C

H3C CH

H3C

CH2OH

(MOb 112)

CH H3C

H3C

CH

H3C

OH

CH3

CH2OH

CH2OH

H3C

CH3 OH 2,2,4-trimethylpentane-1,3-diol

PCC

NaBH 4 H3C

H3C CHO

H3C

H3C

H3C

2)

H3C

MOb 113

CH

1) EtONa

CH

CHO OH

CH3

CHO

CH 2OH

CH 2OH (MOb 113)

CH2 OH H3C

H3C

H3C PCC

1) LiALH 4

(2E)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol

2) H 2O CHO COOEt EtONa H 3C

COOEt

H3 C

47

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz C H3

MOb 114 CH3

(MOb 114 )

CH 2 OH

Ph

H3C

Ph

O PCC Hv

O

CHO

CH 3

CH 3

[6-(4-methylphenyl)cyclohex-3-en-1-yl](phenyl)methanone EtONa

CH 3

H3C H3C

Ph

Ph

O

O

O

O

MOb 115

(MOb 115 )

O

H N 1) H 3O

spiro[4.5]decan-6-one

+

2 ) i-PrOK, benceno N

N

+

Br

Br

Br

CH3

MOb 116 H3C

H3C

O

CH3

O

(MOb 116) OH

6-methylcyclohex-2-en-1-one

POCl 3 H3C

CH3 CH3

O

NaOH, CH 3 OH, H 2 O

CH3 CHO

1) O 3 2) Zn, HAc

2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos 48


2 PhCHO

MOb 117 Ph

Ph

Ph

Ph O

Ph

Ph

Ph

Ph

O

O

HgCl2/H 3 O

O O

HO

CrO3 / H 2 SO 4

O

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dien-1-one

Ph

Ph

Ph

O

NaCN

Ph

Ph

KOH, etanol

+

(MOb 117)

O S

SH

SH

S

PhCH2

S

S CH2 Ph

1) BuLi

HCHO

2) 2 mol PhCH 2Br

1) CH 3Cl/AlCl 3 2) KMnO 4 , 3) SOCl 2 4) EtONa

MOb 118 O

O O

O

OEt

O EtONa

1,3-diphenylpropane-1,3-dione

EtOH (MOb 118 )

O CH3

CH 3COCl/AlCl

3

49


MOB 119

CH3

O

O

CH3

O

O

CH3

(MOb

119 )

CH3 2) H 3O

2-(1-methyl-3-oxobutyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one

+

CH3

N

O CH3 EtONa

H

O

+

H 3C

H N

O

1 ) Zn(Hg)/HCl

AlCl

2 ) HF seco

O 3

O

OH

CH3

CH 3 CHO

HOOC

MOb 120

O

O

1) DDQ 2) a) Br3 B, b) H2O

OMe

OH HO (MOb 120)

1) Zn(Hg)/HCl

MeO

2) HF, seco OMe

HO

OMe

COOH MeO

HOOC CH3 COCl/AlCl3

COOH

MeO O

H2 Ni Raney

OMe

EtONa

COOMe COOMe

OMe

Diglima MeO

COOH OMe

HOOC O

AlCl 3

MeO COCl

H3C

50


MOb 121

COCl

Ph

AlCl 3

Ph

Ph Ph

CH3

Ph

Ph

CH 3 ONa/CH 3 OH

Ph

Ph Ph

O 2-methyl-3,4,6-triphenylcyclohex-2-en-1-one

CH 3

Ph

Ph

O

O Ph

(MOb 121 )

O Ph

H 2C

HCHO O

MeONa

MeOH CH 3

O

HgCl 2 /H 3 O

CH 3

Ph O

S

S CH 2 Ph

Et

O

MOb 122

calor

H3C

CH3COONa

El aldehído salicílico se prepara por la reacción de Reimer – Tiemann, que forma exclusivamente el –CHO en la posición orto a un grupo fenólico.

O CH3COONa

CH3COOH CH3COOH

H3C O

+

O

O HO OH

(MOb 122)

CHO O OH

O

O

CHCl3, NaOH ac.

2H-chromen-2-one

70º C OH

Cumarina

1) H2SO 4, SO 3 2) KOh, 500º C

1) H 2 SO 4 conc.

MOb 123

2) KOH/ fusión OMe

3) Me 2 SO 4 OMe OMe

O

AlCl 3

MeO 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone

1) NBS, hv

O

Cl

MeO O

(MOb 126)

2) NaCN, H 2 O 3) HO- /H 3 O

+

4) SOCl 2

MeO

CH 3 CH 3 Cl/AlCl

3

MeO OMe

51

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz HCHO

MOb 124 CH3 O

CH3 O

CH3

CH2

EtONa

NaH

CH3 O

CH3 O

CH3 O

CH2

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

O

O

CH3 O

(MOb 123)

CH3 O

CH3 CH3

CH3

CH3 O

CH3

MeOOC EtONa CH3

O CH3

MeOOC O CH3COOMe

O

CH3

EtONa

EtONa CH3

O

CH3

CH3

O

MOb 125

1) 2 mol SOCl

OCH 2CH 3 COOCH 2 CH 3 6

O

COOCH2CH3

O OH

COOCH 2 CH 3

1

O 6

EtONa/EtOH

ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate

2

2) 2 mol EtONa

1

La reacción de Dieckmann O

1) EtONa 2) CH3Br

CH3

CH3

CH3

O

CH3

OH

(MOb 124 ) 1 6

1) O 3 + 2) H 2 O 2 , H 3 O

1) Br 2 , hv 2) KOH, calor

52

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz 1) O

MOb 126 OEt

+

OEt O

OEt

OEt O ethyl 2-oxoindane-1-carboxylate

+

O

O

O

3

2 ) H 2 O 2 /H 3 O 3 ) 2 mol EtOH/H

EtONa

O (MOb 125 )

Zn(Hg)/HCl O

1 ) Zn(Hg)/HCl 2 ) HF, seco

HOOC AlCl

3

O O O

O

7. PROBLEMAS PROPUESTOS: 1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso. a) COCH2 CH3

O

f)

Cl 2

?

CH2Cl 2

C(CH3) 2

H3C

PhCH2 SH

?

dietil éter

Cl

O

b)

Br2

Ph

dietil éter

?

O

NaOH agua

H3C

Ph CHO

Cl

O

c)

+ CHO

O

g)

Ph

?

+

+

NaOH etanol-agua

LiCu(CH3)2

1) dietil éter 2) H3O

+

?

CH3

i) CHO

?

etanol

CH3

CH3

O

KOH

Ph

O

h)

H3C

d)

+

O

?

+

KOH CH 2 =CHCH 2 Br

?

O

e)

1) C2H5NH2 2) LiAlH4 in ether

j)

3) H3O(+)

1) NaOC2H5; luego C2H5-I 2) H3O(+) , calor 3) C6H5CHO , NaOH; calor

2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:

53


O

CH3

O

CH2

CH3

Br

CHO

H3C

CH2

CH3

O

CH3 OH

Br CH3

CH3

CH3

CH2

CHO H3C

CH3

O

O

Cl

O

O

CHO

O

O

Br

O

Br

COOH

COCH3

OCH2CH 3

OCH 2CH3 CN

Ph

O

H

CH3

H

O

CH3

CH3 CH 3

CH3

O

O

CH3

O

OH

O

3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación: CH3

CH3 CHO

O

CHO

Br C H3

Br

O

O COCH

HO

CHO

OH

Ph

CH3

HO

H3C

H3C

H3 C

H3C

3

CH3

O CH2

O HO

O CH3

Ácidos carboxílicos 54


7. PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan: Estrategia: El ‘acido carboxílico (MOb 71), presenta dos

COOH

sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado

Br

Br

1) H 3O

EtONa exceso

En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.

( MOb 71 )

H

COOEt

+

2) Calor (-CO 2)

COOEt

COOEt COOEt

Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula

O

CH2

precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente. El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida

O

COOH ( MOb 72)

HBr ROOR

H 3O O

Br

+

O CN

HCN

O

Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido

OEt (MOb 73)

CH 3 COCl/AlCl

EtONa

3

O COCl CH 3 Zn(Hg)/HCl

CH3

COOH SOCl 2

KMnO 4 /OH-, calor

55


COOH

Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente.

CH 3 ( MOb 74) CH 3 COCl/AlCl 3

2) H 3 O

+

O

MgBr CO 2

CH 3

El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d e Friedel – Crafts.

CH 3 Br

CH 3

CH 3

Zn(Hg)/HCl Mg/THF NBS/hv

CH 3

Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida. Para evitar la acción del gruido ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol,

O

O

H 3C

N

H 3C

Br

( MOb 75)

H

+

OH

OH

O

NHEt 2

O H3 C

O

CH 3

COCl

O Br

H 3C

O O NaCN

O

H3 C

SOCl 2

COOH

CN H 3C H3 O

+

56


Estrategia: La amida formada en la

CH 3

MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por los sustituyentes. Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.

H N

( MOb 76 ) piridina

1) KMnO 4 /OH-, calor 2) H 3 O

+

COCl NH 2

COOH

COOH NH 2

COOH NO 2 HNO 3 /H 2 SO 4

SOCl 2

se separa el isomero requerido H 2 /Pd-C

Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático.

CH3 O

CH3

(MOb 77)

Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard, formado a partir del derivado bromado de la molécula de partida. Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro mas sustituido.

CH3 OEt

CH3 Br 2, hv H3C

Br

H 3C

EtOH

CH3

CH3

Mg/THF

COCl

H 3C

MgBr H 3C CH3

COOH

SOCl 2

CH3 2) H 3 O

+

1) CO 2

57


Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requerido, para generar la molécula, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.

HO

CH2

COOMe (MOb 78)

H3C

NaBH4 /EtOH

H3C

1)BH3 /THF 2) -OH/H2 O2

O HO

COOMe

CH2OH H3C

H3C COOH

O

COCl

O

EtOH

Na2Cr2O 7 H2 SO4 H3C

H3C SOCl 2

O

Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro de acido y una amina.

CH3 Br

La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se forma por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida.

NH ( MOb 79)

NaCN

CH3COCl CN NH2

H 2/Pd-C

Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos

CH3

H3C

O

H3C ( MOb 80)

O

Ph O

NBs, hv H3C

Br H3C

PhCOOH COCl

H2 /Pd/C SOCl 2 H3C

Br

NaCN

H3C

H3C

CN

H3 O

COOH

+

58


2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: H3C

Estrategia: La MOb 81, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una fenilhidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.

Me2SO4

H3C

N

O

H3C

H3C

H3C

N

HN

Ph

HN

( MOb 81)

COOEt

N

COOEt

NH

NH

Ph

Ph

O N Ph EtONa/EtOH PhNHNH2

CH3COCH2COOEt CH3COOEt CH3

Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano,

1) KOH, H 2O 2) HCl,H2O

Cl Fenclorac ( MOb 82)

Cl COOH CH3Cl/AlCl 3

El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico. El material de partida puede ser un benceno.

CH3

CN CH3

CH3

CH3CH2Cl/AlCl 3

Cl Br

1) NaCN 2)

NBS, hv

CN Cl , AlCl 3

Cl2/ROOR

Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida.

O n-BuLi/Et 2O Li HBr/hv Br 1) PhCN 2) H3 O ( MOb 83)

+

CH2 Ph 3P=CH 2 O

59


Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de acido.

(MOb 84)

NH O

La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico.

B(OH)3/tolueno, reflujo

Por otro lado la amina aromática, puede ser preparado por reducción de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer

COOH

O

H2N

Zn(Hg)/HCl

LiAlH4 NC

COOH

AlCl3 O +

CuCN

N 2 Cl-

O O

1) HNO 3/H2SO 4 2) Sn/HCl 3) NaNO 2/HCl

CH3

Estrategia: El acido carboxílico MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro.

1) KOH, H 2O 2) HCl, H2O COOH

CH3

CH3

NaCN CH3 NBS, hv

CN

( MOb 85)

CH3

Br

CH3

CH3

H CH3

O H3C

CH3 H3C 1) NaBH 4

CH2 AlCl 3

2) KOH, alcohol

60


Estrategia: La MOb 86 es un agente

CH 3

antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico.

1) KOH/H 2 O

CH 3 COOH

H 3C

2) H 3 O

+

CH3 CH 3 CN

H 3C Ibuprofeno ( MOb 86)

NaCN

El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno.

CH 3

Zn(Hg)/HCl

CH 3

CH 3

Así, los materiales de partida serán el benceno y la acetona

Br

H 3C

CH3 Br

H3C O

CH 3

AlCl 3

CH 3

NBS, hv

H3 C

Br COCl CH 3 1) NBS, hv

H3 C CH3

CH 3 CH 2 Cl/AlCl 3

2) NaCN 3) KOH 4) HCl, H 2 O 5) SOCl 2

Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por l diclorodicianoquinona (DDQ). Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilacion de Friedel –Crafts.

OH

1) DDQ 2) a) BBr 3 , b) H 2 O

OMe

HO ( MOb 87 )

1) Zn(Hg)/HCl

MeO

2) HF, seco OMe OMe

COOH MeO

HOOC CH 3 COCl/AlCl 3

COOH

MeO O

H2 Ni Raney

OMe

EtONa

COOMe COOMe

OMe

Diglima MeO

COOH OMe

HOOC O

AlCl 3

MeO COCl

H3C

61


Estrategia: La MOb 88, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis malonica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo.

COOH

H3C

H3 O

COOH

H3C

+

COOH

COOEt COOEt

H3C

H3C H3C ( MOb 88)

El bromuro de butili, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo.

H3C

COOEt

EtONa

EtOOC CH3CH2Br

Br

H3C H3C

EtONa

COOEt

PBr 3

H3C COOEt 2) H3O

OH

+

CH3CH2MgBr/THF

1) KOH, reflujo

Estrategia: La MOB 89, podría también ser preparado por la síntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.

O

H3C

COOH

H3C CH2Ph ( MOb 89)

etilenglicol 2) HCl

H3C

H3C

Br

PBr 3

H3C

CN

CH2Ph

H3C CH2Ph

H3C

OH

H3C

NaCN

CH2Ph n-BuLi

PhCH2Li

PhCH3

2) H 2O H3C

PhCH2Br

O

NBS H3C

H3C CH2

Ph 3P=CH 2 H3C

MCPBA

O H3C CH3

O

Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido por la longitud de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una

Ph

PhCOCl NaOH/H2O

COOH

NH ( MOb 90)

H2N-(CH2)5-COOH H2SO4, calor

NH O

O

NH2OH

NOH

62


ciclohexanona

8. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. a.

b.

c. . d

Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R. O 2N

KMnO

CH 3

4

H 2O, 95°C

KMnO 4

CH 3(CH 2)7CH=CH(CH 2)7COOH

CrO 3

CH 3(CH 2)8CH 2 OH

H3O + O

Ag2O

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH

e .

H 3O +

NH 4OH

OH-/H2O

NaCN O

H3O +

hydrolysis of nitrile

CHCH 3 Br

Br

f.

H3C

CH3

Mg

1. CO2, Ether

Ether

2. H3O+

CH3

g...

CHO OHCannizarro

CHO

h.

H2C

OH-

O +

Cannizarro

O

i.

CH3 CH2 CH2 CH2 C OH

OH

COOH CH3MgBr

j.

COOH

k. H2N

l.

Think Acid-Base

COOH

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -Li

63


m.

COOH 1. LiAlH4

n.

COOH O2N

2. H3O+ Jones Reagent

O CH 3

o.

(CH 2)7 CH CH

(CH 2)7 C OH

COOH

1. BH 3, THF 2. H3O +

SOCl2

p. 2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas: Br

OH

COOH

H3C

COOH

COOH

H3C

H2C

HO

CH3

COOH

COOH

CH2Ph

Ph O

NHCOCH3

OH

COOH

HOOC

Ph NH2

COOPh

H3C

CON(Et)2

COOMe (CH3)3CO

H2N

OH

CH3

COOH

HOOC

Ph H2N

O Br

BIBLIOGRAFÍA

9.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad. Transformaciones químicas

Respuestas

64


Transformaciones químicas

Respuestas

MOb 91

H

CN CN

COOH

H COOH

H 2 NCH 2

H 3C

H

H 2 NCH 2

H3 C

H 2 /Pt, presión

H

KMnO 4

CN

HOOC

CH 2 NH 2

HOOC

LiAlH 4

CH3

MOb 92 CH3

CH3

CH3

N(CH2 CH3)2 Br

N(CH 2CH 3)2 Br

O

O

CH3

MgBr

CH3

COCl

1) CO 2, éter

H3C

CH3

CH3

H3C

N H3C

H3C

O

H3C

H3C

O

H3C

H3C H3C

H3C

CN CN

SOCl 2

COOH

2) H2O

MOb 93

HN(CH2CH3) 2

CH3

Mg/THF

CH3

H3C

CH3

N H3C

CH3

CH3

piridina H 3O

COCl

COOH

+

H3C

CH 3NHCH(CH3) 2

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

SOCl 2

65


O

MOb 94

O

OH

O

(CH3)2N

H3C

H3C

O

Cl

O O

OH

(CH3) 2N

H3C

H3C

SOCl 2

Cl

Cl

O

HO (CH3) 2N

H3C

NH(CH 3) 2

CH3

MOb 95

O CH3

N

O

CH3

N CH3 N(CH 3)2

(CH 3)2N

N(CH3)2

(CH3)2N CH3

AlCl3 Cl

AlCl3

CH3

N O

Cl

CH3

N CH3

Cl O

CH 3

MOb 96 CH3

CHO

CHO

KMnO 4

COCl

COOH

H 2 , 60º C Pd/BaSO 4 , quinoleina

SOCl 2

O

MOb 97

CHO O

N(CH3) 2

CHO N(CH3) 2

S

S

S

S

O

Al(C 4H 9) 2

DIBAH/tolueno, - 78º

H 2O N(CH3) 2 S

2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones No.

Reacciones

Respuestas

66


No.

Reacciones

Respuestas CH3

COOCH 2CH 3

a)

1) 2 EtMgBr/éter 2) H 3O

?

+

HO

CH3

COCl

b)

CH3

1) 2 CH 3 CH 2 Br, éter 2) H 3 O

?

+

OH CH3

c)

H3C

COOMe

H3C

1) DIBAH 2) H3O

CH3

?

+

COOEt

COOH

d)

CH 3 CH 2 OH

H

H

?

H 2 SO 4

CH 3

CH3

H

e)

CHO

H3C

H

H2C

H2C

COOEt 1) LiAlH 4 2) H3O

CH3

CH3

OH

f)

O CH3CO-O-COCH3 piridina

?

CONH2

g)

1) LiAlH 4 CH3

CH 2OH

?

+

2) H2O

CH3 O

CH 2NH 2

? CH3 O

h)

COOH

C 2O 2Cl 2

?

Cl

Br

Br

3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas: Estructura

Solución: Árbol de Síntesis

67


Estructura

Solución: Árbol de Síntesis NHCOCH

MOb 98 NHCOCH 3

3

H 3C O

H 3C

NH 2

O

O

H 3C

H3C

O

O

H 3C

Fe/HCl

O NO 2 calor

2 CH 3 COOH

H3C O

HNO 3 /H 2 SO 4 H 3C O 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) KOH, 500 º 3) Me 2 SO 4

O

MOb 99 COOH

H 3C

COOH

O O

CH 3

COOH

OCOCH3

OCOCH

H

3

+

CO 2 / 1502 , presión OH

COONa

(Kolbe-Schmidt)

OH ONa

NaH

1) H 2 SO 4 /SO 3 2 ) KOH/

OH

500 º

68

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz NCAl(CH 2 CH 3 ) 2

MOb. 100 H 3C

H3C NH2

H 3C

O

NH2

OH

CN

H 3C

OH

CH 2

1) LiAlH 4 /éter 2) H 3 O

O

+

EtONa/EtOH H 3C

CH 3 HCHO O

CH 2 I 2 /Zn(Cu)

H 2C

MOb 101

CH3

O

Br H 2C

O

CH3O

Mg/THF

Br

NBS

.

2

MgBr

O CH

2

2 Cd

CdCl

2

CH 3 O

1 ) 1 eq. H

O

2 ) SOCl

O

3O

+

2

CH 3 O O

O

Cl

CH 3 O

HCHO H 2C

EtONa CH 3 O

O

CH 3 O

CH3 EtONa

O

CH 3 O

O

O CH 3 O

CH3

2H 2 /Ni/ 50 psi, 80 º

MOb. 102 Ph Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

1) PBr 3

O NH 2

N H EtONa

Ph

Ph CN

2) NaCN

O

N H

Ph

Ph OH

O

MeONa

Ph O

PhCHO

H 3C

69


MOb 1103.

PhMgBr

NMgBr OCH

O Ph

3

Ph

O

OCH 3

éter

OCH

H 3 CO

3

Ph

NaCN

H 2O C H 3 C-O-CH

N

2 Br

CH 3 OH BrCH 2 Br

CH 3 ONa NaH

MOb 104 O

Br O

O

OH

Br 2 /FeBr 3

O

.

H3C

CH3

H

O

1) Mg/éter

+

2) CO 2

OH CH 3

H 3C

H 3C

CH 3

2) H 3O

+

CH 3CHO

1) PBr 3 2) Mg/éter

CH 3 MgBr CH 3OH

MOb 105

NH 3

NH 2

O NH2

CH3 CH 3

(PHCO) 2 O

NH 3 HN

N

Ph

CH 3

N

N

Ph

CH3

O

Ph N

H 2SO ( 1 : 1 )

O

Ph

NO 2 NH2

Fe/HCl

CH 3 O

HNO 3/H 2SO 4 CH 3

H 2SO 4/SO 3

HO 3S

NO 2

O CH3 O

HO 3S

CH 3COCl/AlCl 3

70

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz CH 3 COOH

MOb 106 Cl

2

O

H 3C

H3C

SOCl

1 ) Li, metálico 2 ) CuI

O O

H 3C

CH

2

CuLi CH 2 Br 2

Ph 3 P=CH

2

CH2 CHO

HBr, peróxido

Gattermann-Koch

9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)

Br

H3C

e)

CHO

COOH

H3C

H3C

OH CH3

O

b)

NO 2

f)

CH3

NH

O

H3C OH

c)

O H

CH3 O

O

O

O

O

g)

O O H3C O

d)

H N

h)

O

O

O OCH3

Oxalato de dimetilo N H

O

2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas: CH3

a)

O

1 b)

e) +

CH3 NH 2

ác. fenil acético

PhCH2OH

SOCl2

?

?

O

1) CH3CH2MgBr PhCOCl 2) H3O

c)

+

CH2N2 COOH

?

?

f) g)

PhCOOCH 3

1) NaBH 4 2) H 3 O

?

+

1) CH 3CH2MgBr Anh. Benzoico 2) H 3O

+

? 71


d)

O

h)

H3C Cl

LiAl(O-t-C 4H9 )3 THF/ -78ª C

H3C

?

OCH2CH3

+

NH2OH

calor

?

CH3

3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas H3C

a)

b)

O

O

c)

CH3

Et

d)

NH

N(Et) 2

NC

O

O

e)

f)

O

CH2CH2NH2

g)

CONH2

h)

N

OCH(CH 3) 2

CH3O

COOH

CH3O

OCH3 OCH3

O

i) O

Cl

j) H3C

NH CH3

k)

l)

O O

H3C

CH3

NH OEt O

COOMe

CH3

BIBLIOGRAFÍA

INTERACCIÇON DE GRUPOS FUNCIONALES

PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse para efectuar la preparación a partir de las moléculas señaladas. transformaciones indicadas. OH

MOb 127

OHC

OHC

CHO (MOb 127)

CHO HIO4, EtOH, H2O

hexanedial

CrO 3/H2SO4 O OH O OH SeO 2

O 2 NaBH4

72


O

MOb. 128 O

O

CH3

(CH2)2CH3

(MOb 128) éter

O

NaNH2 +

heptane-2,4-dione

MOb. 129

Na CH2

O (CH2)2CH3

(CH2) 2CH3

CH2COOH (MOb. 129)

CHCOOEt

CH2COOH

H3C

H3C

CH2COOH

3,3-dimethylpentanedioic acid

EtO

H3C

H3C

H3C

(CH2) 2CH3

CH3(CH2)2

(CH2 )2CH3

CH3(CH2 )2

H3C

O

O

CH2COOH

EtONa, EtOH Calor (-CO 2)

CH2(COOEt)2

H3C

H3C

CH2COOEt CH(COOEt)2

H3C

H3C H3 O

CH(COOH)2

+

O

MOb. 130

CH2COOH

O NH

O NH

(MOb 130 ) OH NH 2OH/H

N-phenylbenzamide

N

+

H 2 SO 4 /calor

CH 2COOH

MOb. 131

(MOb. 131) CH2COOH

CHO

CH 2COCH 3

CH2COCH3

Calor (-CO 2) CH3COOEt/EtONa

CH2COOH

5-oxo-3-phenylhexanoic acid

CH=CHCOOEt

COOH CH2COOEt COCH 3 COOEt

EtONa CH2(COOEt) 2

H 3COC

H3 O

+

73


MOb. 132

O

O

O OEt

O

O O

OEt O

(MOb. 132)

O EtOOC EtONa

ethyl oxo(2-oxocyclohexyl)acetate

COOEt

+

Na

O

MOb. 133 HO

O

H3C

(MOb. 133)

(CH2) 4COOEt O

O cyclohexane-1,3-dione

O

CrO3/H 2SO 4 H3C

1) EtONa

(CH2)4COOEt

2) H

H3C

MOb. 134

+

CH3

CH3

Br

CH3 Br

O

(MOb. 134)

CH3

H3C CH3

CH3 1) NaBH 4, 2) H3 O

1-bromo-1,2-dimethylcyclohexane

+

HBr, reflujo OH

HO

MOb. 135 H3C

CH3

H3C

CH3 O

O

H3C

CH3

H3C

CH3

O CH3

O

(MOb 135)

H3C

CH3 O 4-methoxy-4-methylpentan-2-one

H3C

O

POCl3 H3C

CH3

EtOH/NaOH, H 2O

O

MOb. 136

COOMe

O

HCHO

COOMe

CH3COOCH3

(MOb. 136)

EtONa

N

N

CH3

CH2 =CHCOOCH3 CH3 methyl 1-methyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate

CH3NH2

CH3N(CH2CH2 COOEt)2

EtONa

74


MOb. 137 HO

HO

HO

CH2OH

CH=CHCOOH (MOb. 137)

CH=CHCOOH

MeO

MeO

Piridina, calor

MeO (2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid

HO

CHO

COOH

PCC COOH ác. malónico

MeO

2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación: MOb. 138

+

O

H /H 2 O

O

O O

COOEt N

+

COOH COOH H 3O

3-(2-oxocyclohexyl)propanoic acid

+

O

(MOb. 138)

COOEt

O

NH H

N

+

H 2C O COOEt EtONa HCHO

1) HC

MOb. 139 H3C

H3C

2) H3O

OH

CLi +

OH

O H3C

OH CH H3C

CH2 H3C

CH3

3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol

CH 3 COOEt

CH2 H3C

CH3

CH3

CH3 H3C

CH3

H2/Cat. Lindlar

Linalool

O

O

(MOb. 139)

1) H 3O CH3

CH2

COOEt

CH3

EtONa

+

2) Calor (-CO

COOEt H3C

CH3

CH2Br H3C

CH2 HBr

H3C

CH3

75


O

MOb. 140 O

Br 2 /H

CH3

+

O O

O

CH2 Br

CH3 1-phenylpentane-1,4-dione

EtONa

O

COOEt CH2

O

O

CH3 O

1) H 3 O

CH3

COOEt

CH3

+

2) Calor (-CO 2 )

(MOb, 140)

2 CH3 COOEt

EtONa

CH3COOEt

COOEt

MOb. 141 CH2COOEt

COOEt

Br

+

Br 2/P 4

N

O

CH2COOEt O

N

H3 O

+

(Mob. 141) H

+

H N

O

O

MOb. 142

NaH

O

O

O

CHO Ph

Ph

Ph COOH

Ph COOEt

Ph

Ph COOH

Ph

H3C

Ph

Ph O

H 3O

COOEt

+

H3C

(MOb. 142) O H3C

PhCHO

NaH CH3

Ph COOEt

Ph

EtONa COOEt

CH3COOEt

76


CH3

MOb. 143 CH3

O

O O

COOMe EtONa

CH3

1) H3 O

CH3

CH3

EtONa

O

CH3

CH3

CH3

CH3

+

O

2) Calor (-CO 2)

2 CH3Br

(MOb 143)

OMe COOMe

CH3 O COOH

2 MeOH/H

+

COOMe CH3 1) O 3 2) H2O 2 /H2 O

calor

CH3

CH2 CH2

MOb. 144 O

O

O

O COOEt

EtO

EtONa/EtOH

OEt

COOEt

O O

NaH

CH3 CHO

H3C H3C

H3C

H2 , Pd/C

(MOb. 144)

H3C

EtONa/EtOH

H3C

O

CHO O

CH3 H3C 1) CH3MBr/THF 2) H3 O

CH2

+

EtONa

3) PCC HCHO

CH3COCH3

77


MOb. 145

PhCOOH

O

O

Cl

(CH2) 5COOH

SOCl 2

O

NH

(CH 2)5COOH NH

NaOH/H 2O H2N-(CH 2)5-COOH

O NH

(MOb. 145) H2SO 4, calor O OH

N

NH 2OH/H

+

OTMS

MOb. 146 O

CH3

OTMS

COOMe

O

LDA, TMSCl

CH3 O COOMe

CH3

CH 3

COOMe Br

COOMe

H2O

(MOb. 146 )

Br 2 /P 4

CH 3

MeOOC

S

MOb. 147 Cl N

S

Cl

N

S N

HO HO

KS

S

Cl

S

S

OEt

OEt

HO S ZnCl2/THF

Br

Cl

(MOb. 147)

N CH3

HO

Cl O

1) Br2, ACOH 2) NH2OH, HCl etanol, H2O

78


10. PROBLEMAS PROPUESTOS: 1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas: a)

b) O

CH3 CH3

O

OCOCH3

O

+

O

H3C CH3

O H3C

c)

CH3

d) OH

O

NH2 CH3

CH3 CH2=CHCOOCH 2 CH3

CH3

e)

f) O

CH2=CHCHO

COOCH3

Br

CHO

O

g)

h) O

O O

COCH 3

H3C

OEt H3C

OEt

O

N

i)

j) O

O

O

O

CH3

Ph

CH3

OEt

OEt

O

CHO

Ph

2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas: a)

b)

c) O

d) COOH

CHO

79


O CH3

CHO

CH3

O

O

EtO

e)

f)

O

O

i)

O

CO(CH2 ) 4CH3

COCH 3

CH2COCH3

CH2 CH=CHCH3

k)

j)

l)

O

O

COOEt

OEt

CH3

O

h)

g)

O

H3C

CH3

O O

CH3

CH3

O

CH3

O Ph

O

OH

COOEt

BIBLIOGRAFÍA

4. PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas: O

OH

MOb. 148 O

OH

CH3 O

calor

CrO3..(C6H5N) 2

CH3

H2C

CH2 CL2

H2C

CH3

MOb. 149 O HN

O HN

Br 2/CCl 4

HN

Br

O

Br Br O

MCPBA

O

Br

Zn/NaOH

80


MOb. 150

O O

O

O O

DDQ

O

O

O

MOb. 151 CH2OH calor

CH2OH

CH2 NaBH4, CsCl3

CHO

CHO

MOb. 152 CH2

CH2

CH2 CH2

CH2

S

calor

CH2

S

S

Br

Br

Br2 /CCl4

Zn/NaOH

H N

MOb. 153 H N

COOMe

NH MeOOC

COOMe

NH

Br2 /CCl 4

MeOOC

COOMe

Br NH

NH

Br

COOMe Zn/NaOH

2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas? MOb. 154

Cl

? dieno

? +

dienofilo

Cl

Cl

Cl

+

Cl Cl

Cl Cl

dieno

Cl

Cl

Cl

dienofilo

Cl

81


MOb. 155

?

? +

dieno

CH3

H3 C

O

dienofilo CH3

H3 C

H3C

CH2

H3C

CH2

CH3

CH2

dieno

+

O

dienofilo

H3C

CH3

O O

O

O

O

O

dieno

dienofilo

MOb. 157

COOCH3

? dieno

+

O

O

?

O

O

O

? +

CH3

CH3

dienofilo

CH2

dieno

H3C

+

MOb. 156

?

O

CH2 OCH3

dienofilo

OCH3

+ CH2

CH3

CH3

CH3

dieno

dienofilo

3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican? MOb. 158

O

O CH2

O

+

CH2

?

+

O O O

O

O

MOb. 159

OCH 3

O CH2 H3C

CH2

OCH 3

O

?

+

H3C

H3C

+ COOMe

H2C

H2C

OCH 3

O OCH 3

O

MOb. 160

O O

H

H

H

COOMe

?

+

O

+ H2C

H2C

MOb. 161 O CH2

?

+ CH2

O

O

O

O

CH2

+ CH2

O

82


MOb. 162

H3C

H3C

CH2

CH2

+ H3C

NC

CH2

H3C

CH2

CH2

+

?

H3C

CH2

CN

NC

CN

H3C

CN

CN

O

MOB. 163

O

O

O

?

O

+

O

+

O

O

O

O

O

O

MOb. 164 COOEt

+

N

COOEt

?

N

+

COOEt

N

N

N

O COOEt

N OEt O EtO

4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas OHCCOOEt

MOb. 165

COOEt

H3C

EtONa COOEt

COOEt

Br

COOEt

Br

CH3COOEt

Br 2/HBr

COOEt

COOEt

COOEt

diethyl 4-methylcyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarboxylate

H3 C

COOEt

Zn/NaOH

COOEt

H3C

COOEt

CH2

Zn/NaOH Br 2/CCl 4 H3 C

CH3

Br

CH3

CH2

H3 C

Br

CH3

CH3

O

EtONa H3C

CH3 Ph3 P=CHCH3

MOb. 166 H H3C

CH3

CHO

H H3C

CH3

CHO

CH2 CH2 CHO HCHO H3C

Cl H3C

EtONa

CH3

CH3CHO

Cl CH2 CH2

CH3

CH2 KOH, calor Li/NH3

83


H2C

MOb. 167 O

O

COOH

H2C

COOH

CH3

O

O O

H

COOH H3O

COOH

O

CH3

H

O

CH3

O

+

O

HO

COOEt

HO

O

O

EtO

+

O

EtO

H /calor

O O

O

NaH

EtO

OEt

CH3COOEt

CH3

MOb. 168

CH3CH2CHO

CH3

H

CH3 O CH3

Br

CH3

CH3 H O

H

CH3 O CH3

CH3

Br

CH2

Br2/CCl 4

NaOH, calor OH

CH3CHClCH 3/AlCl 3

H3C

H3C O

CH3

O

CH3 H

CH3 Ph3P=CHCH 3

H

CH3

O

OH

CH3

CH3 OH

CH3

CrO 3/H

H3C

CH3

+

OH

OH

CH3Cl/AlCl 3

OH Br2/CCl 4

MOb. 169

Br

O 2N

Br O2N

NaOH, calor O2N CH2

EtONa

CH3NO2

Ph3P

O

HCHO

MOb. 170

H

CN

H

CN

CN

CN CN

(2Z)-but-2-enedinitrile

Li/NH3

CN bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2,3-dicarbonitrile

84


5. PROBLEMAS PROPUESTOS 1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos? b)

a)

O

N

?

?

+

?

dienofilo

dieno

+

O

dienofilo

dieno

N

?

O

d)

c)

COOEt

O

?

+

? dienofilo

dieno

?

O O

+

dienofilo

dieno

CH3

N

?

e)

?

+

COOEt

?

O

N dienofilo

dieno

CH2

CH2

2. Justificar las siguientes transformaciones químicas: b)

a)

O O

Br

COOMe COOMe

O

d)

c)

O

HN NH

NH

O

COOPh

NH

O NH O

e) CH2

COOPh

CH2

COOPh

3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones? OCH3

a)

+ (CH3) 2SiO

MeOOC

C

C

COOMe

? 85

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz OCOCH3

b)

CH2 =CHCOOCH3

+

?

(CH3) 2SiO OCOCH3

c)

CH2=CHCOOCH 3

+

O

?

2,3-dimetil-1,3-butadieno + d)

+

O

e)

?

CH2=CHNO2

+

CH2=CHCOOCH 3

?

CH2 OCH3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas CH2

O

Ph

H

O

COOMe

O Ph H3C

COCH3

H

COOMe

O

O

O O O

O

O O

O

COOMe

O

O O

H Ph

H

CH3

O

O

Ph

O O CH3

O O

COOEt COOEt

BIBLIOGRAFÍA

Wilbert Rivera Muñoz Licenciado en Ciencias Químicas Especialista en Didáctica de la Química Máster en Educación Superior Docente Titular de Química Orgánica en la Carrera de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma “Tomás Frías” de la Ciudad de Potosí (BOLIVIA)

86


[email protected]

87

EL MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS

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