Prostaglandinele- substante biologic active descoperite in 1930. Termenul “prostaglandina” a fost sugerat de savantul U. Von Euler, in 1935, la descoperirea lor in extracte de prostata si in continutul veziculelor seminale de berbec. In 1960, S. Bergsfröm a reusit sa izoleze din extractul de prostata de berbec PG E si F.
Au fost identificati drept acizi grasi analogi ai unui acid gras cu 20 atomi de carbon, caruia i s-a dat denumirea de acid prostanoic.
Deosebim: Prostaglandinele (clasice- PG şi
endoperoxizii prostaglandinici (PGG2 şi PGH2) Prostaciclina (PGI2) Tromboxanii (TX) Leucotrienele (LT)
Toate deriva din acidul prostanoic si sint AG nesaturati cu
20 atomi de carbon, dispusi intr-un inel ciclopentanic cu 2 lanturi laterale: - carboxilic; - alchilic;
PG se deosebesc intre ele prin: a) numarul si tipul functiilor oxigen;
b) numarul de legaturi duble atit in lanturile laterale, cit si in inelul ciclopentanic si in izomeria α/β Au fost izolate cel putin 15 PG, care au fost repartizate in serii, subserii si desemnate cu literele
E,A,B,F,C si D. La cele primare s-au adaugat si cele PG, produse din
sinteza chimica.
PGE1 – Efectele sale de
vasorelaxare și antihipertensiva sunt folosite pentru a trata disfunctia erectila masculina și de a furniza vasodilatație de urgență a ductul arterial la nou-născuții cu anomalii cardiace care au nevoie de manevră pulmonară pentru supraviețuire.
PGE2 e sintetizata
O
din acidul arahidonic.
Activitatea sa influențează inflamatia, fertilitatea și nașterea, integritatea mucoasei gastrice, si moduleaza sistemul imunitar.
COOH
HO
OH
PGE2
COOH
Arachidonic acid
PGA1 – a fost izolata prin dehidratarea PGE1 A fost demonstrat ca provoca vasodilatație renală, excreția crescuta de sodiu in urină, și reduce tensiunea arterială la pacientii cu hipertensiune. De asemenea, are o activitate inhibitorie asupra celulelor tumorale.
PGA2 Sintetizata prin dehidratarea PGE2 Afișeaza activitate antitumorala, pentru a induce γ-glutamilcisteina si apoptoza în celulele L-1210, poate provoca oprirea ciclului celular la faza G1 și inhibă replicarea virală la dozele non-toxice. Potrivit unui studiu recent, PGA2 activeaza caile intrinseci apoptotice prin stimularea directa a membranei mitocondriale exterioare de a elibera citocromului C.
PGB1 este un
produs neenzimatic de deshidratare a PGE1 și un metabolit al PGA1, care modifica răspunsurile vasopresoare la stimularea nervului simpatic. În plus, atunci când PGB1 este oligomerizat acesta inhiba fosfolipaza A2, și acționează ca un ionofor pentru calciu.
PGB2 este un produs non-enzimatic de deshidratare care rezultă din tratarea PGE2 sau PGA2 cu baza puternica.
TXA2 - induce agregarea plachetara, vasoconstricție, proliferare de limfocite și bronhoconstricție
TXB2- este un metabolit al tromboxanului A2, care este cunoscut a fi extrem de instabil în condiții fiziologice. Rolul sau este de a induce vasoconstrictie
LTB4 –inductor
puternic de chemotaxis al leucocitelor și de agregare, permeabilitate vasculară, proliferarea celulelor T și secreția de INF-γ, IL-1 si IL-2
LTC4este un
vasoconstrictor microvascular, provoaca permeabilitatea vasculară și bronhoconstricție și secreția de INF-γ, sporeste secretiile mucoase in intestin si in caile respiratorii.
-are loc la nivelul
tuturor tesuturilor; -EIC nu sint depozitati in celula, dupa sinteza sint eliberati si actioneaza imediat; -are loc activarea FLA2, care ataca hidrolitic legatura esterica din pozitia 2 a glicerolfosfolipidelor, eliberind acidul arahidonic. 2 cai biosintetice- sub actiunea ciclooxigenazei sau a lipooxigenazei
Cantitatea, seria si subseria de PG
sintetizate de diverse celule, depinde de: a) natura substratului disponibil (acid eicosa-tri, tetra sau pentaenoic); b) echipamentul enzimatic celular, balanta dintre ciclo-
si lipooxigenaza, prezenta altor enzime specifice, unor ramificatii; c) prezenta de inhibitori specifici ai uneia dintre cai; d) natura semnalului- trauma, ischemie, catecolamie.
Ciclooxigenaza - o homoproteina, cu activitate dubla: 1. dioxigenazica- incorporeaza O2 in substrat 2.peroxidazica- descompune peroxidul
-sub actiunea ei se obtin endoperoxizii ciclici (PGG2, PGH2)-substante vasoactive puternice. -PGG2 si PGH2 genereaza 3 cai de sinteza spre PG
clasice, prostaciclina (PS) si tromboxani (TS).
COOH
CONVERSIA
ACIDULUI ARAHIDONIC IN ENDOPEROXIZI
arachidonic acid 2 O2
Cyclooxygenase
O
COOH
O
PGG2
OOH 2 e
Peroxidase
O
COOH
O
PGH2
OH
TS se acumuleaza in: Creier Splina
Inima Fibroblasti de pulmon Leucocite
Plachete Prostaciclinele predomina in: Endoteliul vascular Inima Alte tesuturi
Lipooxigenaza -introduce o grupare peroxi in acidul arahidonic -rezulta 5-hidroperoxieicozatetraenoat (5-HPETE)compus instabil cu formarea leucotrienelor
Inhibitori Corticosteroizii- inhiba fosfolipaza A2intrerupe cascada de reactii la etapa initiala; -nu inhiba plachetele sangvine
Aspirina- retine ciclooxigenaza, prin acetilarea ireversibila a proteinei
Agentii antiinflamatori nesteroidici: -indometacina
-ibuprofenul actioneaza prin inhibitie competitiva cu acidul
arahidonic sau prin modificari conformationale ale ciclooxigenazei O
COOH O
C
CH3
Aspirin
+
Enz-Ser
CH2
OH
PGH2 Synthase (active)
COOH O
OH
+ Salicylic acid
Enz-Ser
CH2 O
C
CH3
Acetylated PGH2 Synthase (inactive)
Catabolismul T ½ pentru tromboxai dureaza pina la 30 min. pentru prostaciclina-3 min. PG primare sint eliminate rapid la nivelul pulmonului; Principalul metabolit-derivatii 15-ceto rezultati din
actiunea PG-15-hidrooxi-dehidrogenaza, precedata de activitatea unei reductaze-9-ceto PG reductaza. Prostaciclina e metabolizata la 6-ceto. Enzimele biosintezei necesita glutation redus si acid tetrahidrofolic.
Efectul biologic PG -sint mesageri chimici locali-
modificind concentratia nucleotidelor ciclice, nivelul intracelular al ionilor Ca++ sau transcrierea genetica PG primare -influenteaza asupra motilitatii, secretiei si absorbtiei la nivelul TGI.
PGA
-stimuleaza expresia unor gene in stres; -blocheaza ciclul celular la G2/M; -induc apoptoza in celulele tumorale; -inhiba replicarea virusilor; PGB -se intilnesc in osteoblasti; -induc hipertensia pulmonara; PGE si F -regleaza fluxul renal sangvin; -excretia de sodiu; -homeostazia apei -transmisia sinaptica in SNC; -determina modificarile la nivelul nucleotidelor ciclice; -declanseaza travaliul, avortul; -controleaza ciclul ovarian, spermatogeneza si fertilitatea la barbati.
Prostaciclina si tromboxanul
-sistem de control al homeostaziei tonusului vaselor sangvine si al agregarii plachetare; TX -proprietati de contractibilitate; -favorizeaza agregarea si formarea trombusului; PC -relaxeaza musculatura vaselor; -factor antitrombinic; Leucotrienele -agenti chemotactici si chemocinetici; -determina acumularea de neutrofile in focarul inflamator; -instigatori ai producerii socului anafilactic si astmului bronsic.
