NEUROBIOLOGIA HUMANA DE LA COCAÍNA. La cocaína posee una amplia gama de potentes efectos sobre la conducta y la afectividad, y es francamente adictiva. Empezaremos revisando la fenomenología del abuso humano de la cocaína, desde la euforia a la disforia, el deseo vehemente y la adicción. La cocaín cocaína a puede puede produc producir ir toda toda la varied variedad ad de emocio emociones nes patoló patológic gicas as en humanos: de euforia extrema a megalomanía, depresión, ansiedad y cuadros parano paranoide ides s sever severos. os. La cocaín cocaína a tambié también n altera altera el funcio funciona namie miento nto de los sistemas transmisores centrales, como los dopaminérgicos, serotonérgicos y noradrenérgicos, ue se creen est!n implicados en la regulación del humor y en los trastornos afectivos en humanos. "ono "onoc cemo emos
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uedando mucho por aprender. En conclusión, nuestro conocimiento sobre la neurobiologia de la cocaína es, sin duda, parcial e incompleto.
FENOMENOLOGÍA DEL USO DE LA COCAINA. Las vías vías de admini administr straci ación ón son por aspira aspiració ción n nasal, nasal, por mastic masticaci ación, ón, por ingesta y por inyección. El efecto psiquiátricos descritos incluyen euforia, inestabilidad, aumento de la comu comuni nica caci ción ón verb verbal al,, aume aument nto o de la conf confia ianz nza a en sí mismo mismo,, inu inuie ietu tud, d, anorex anorexia, ia, insomn insomnio io e hipoma hipomania nia.. $na cantid cantidad ad de efecto efectos s desagr desagrada adable bles, s, asociados a dosis mas altas también son descritos, incluyendo agitación, llanto, irritabilidad irritabilidad,, alucinaci alucinaciones ones visuales, visuales, auditivas auditivas y t!ctiles, t!ctiles, delirios, delirios, paranoias paranoias,, amnesia, confusión y estupor. Los efectos fisio!"icos son: tauicardia, sudoración, aumento, a dosis ba#as, de la fuerza muscular, y a altas dosis, convulsiones y muerte. %e deduce un cuadro clínico por el uso crónico de la cocaina.
Los traba#os m!s recientes sobre los efectos de la cocaína en humanos se basan en las observaciones clínicas de la epidemia de abuso de la cocaína en los EE$$ en los <imos cinco a diez a'os. Estas observaciones son paralelas a las observaciones antiguas. Los efectos euforizantes y estimulantes ue se producen de forma aguda tras el consumo se contrarrestan con los efectos crónicos de depresión, irritabilidad, cambio de personalidad, conducta socip!tica, deseo ansioso y psicosis paranoide. $n modelo resumen de la fenomenología del uso humano de la cocaína se presenta en la figura (.). *osis ba#as tomadas en un corto periodo de tiempo produce una breve euforia, ue es muy recompensadora. Este efecto, puede crear una fuerte tendencia a consumir cocaína, dando lugar a adicción. La dosificación mas alta y de forma repetida provoca tolerancia aguda a la euforia y el desarrollo de efectos de rebote como depresión, síntomas paranoides y toxicidad. La adicción se produce como un intento de compensar efectos desagradables y también, de forma consecuente, el intenso deseo de sentir euforia de la cocaina ue los consumidores describen de forma típica.
NEUROFARMACOLOGÍA DE LA COCAÍNA. La amplia variabilidad de los efectos en función del tiempo, dosis y abstinencia, debe implicar series comple#as de mecanismos neuronales relacionados entre sí. En principio, los efectos de la cocaína en los sistemas de neurotransmisión dependientes de la dopamina +*-, noradrenalina+- y serotonina+/012%e describir!n mas tarde los efectos menos estudiados, ue incluyen otros neurotransmisores en otros sistemas neuronales, el efecto de anestésico local y el sistemas de segundos mensa#eros de calcio intracelular. 3 %istemas dopaminérgicos. 4uchos de los efectos de la cocaína, son atribuibles a los sistemas dopaminérgicos. La cocaína blouea r!pidamente la recaptación de * a nivel de las terminales nerviosas dopaminérgicas.
La recaptación es el principal mecanismo de eliminación de la * de la hendidura sin!ptica. El bloueo de la recaptación producido por la cocaina es seguramente responsable de la r!pida acumulación de * en el espacio sin!ptico y la estimulación de la transmisión dopaminérgica. La dopamina ha sido implicada como transmisor inhibidor en el n&cleo caudado y putamen, presentando un papel importante en la integración del movimiento, +se cree ue la lesión principal en la enfermedad de 5ar6inson se encuentra en esta región-. La dopamina ha sido también implicada en otras actividades del %". La cocaína también produce una hipermodulación de los receptores postsin!pticos dopaminérgicos. Efecto ue ha sido demostrado con la administración crónica y repetitiva de cocaina. Los receptores postsin!pticos sé hipermodulan en general cuando existe un déficit de neurotransmisores. Existen otras evidencias de ue la depleción de * es el resultado del consumo crónico de cocaina. 2aylor y 1o demostraron un incremento del consumo de la 2iroxin0hidroxilasa, el enzima limitador de la velocidad en la biosíntesis de dopamina, tras repetidas inyecciones de cocaína en ratas. Esto coincide con el incremento compensatorio de la actividad de este enzima en la cadena de síntesis cuando se produce un descenso de la dopamina. En resumen, el efecto agudo de la cocaína en las neuronas dopaminérgicas es estimulatorio por las vías del bloueo de la recaptación de *, por el incremento de la síntesis de *, y por la hipermodulación de los receptores * postsin!pticos. %in embargo el consumo crónico de cocaína da lugar a una depleción de *. %e ha demostrado ue el estimulo de la cocaína se generaliza
a
otros
agonistas
dopaminérgicos
y
se
distorsionan
con
antagonistas del sistema *. Las vías dopaminérgicas en sistema nervioso central consisten en un numero de tractos cortos y de mediana longitud entre el tronco cerebral y el hipot!lamo y en multitud de vías largas. Estos tractos largos se originan en la sustancia negra y en el !rea ventral tegmendal y se proyectan sobre al cuerpo estriado.
La activación por la cocaína del sistema dopaminérgico parece ser un hecho subyacente a varios efectos conductales, como la autoadministración, ue es un modelo de la capacidad de recompensa y adicción, y las propiedades de estímulo, ue son un modelo de los efectos sub#etivos como la euforia. El significado en términos de conducta de la supuesta depleción de * y de la hipermodulación de receptores por el consumo crónico de cocaina ueda por delimitar. 3 %istemas noradrenérgicos. En el caso de la noradrenalina, numerosos estudios han demostrado ue la cocaína inhibe la recaptación de la , como sucede con la *, este es el mecanismo m!s importante en la eliminación de la existente en el espacio sin!ptico. El bloueo de la recaptación da lugar a una acumulación de en el espacio sin!ptico y en consecuencia a un efecto estimulatorio en los sistemas noradrenérgicos. "omo ocurre en los sistemas dopaminérgicos, la cocaína activa la 2iroxin0 hidroxilasa, enzima limitador en la cadena de síntesis de la . Este es un hecho coherente con el incremento compensatorio de la síntesis de ba#o condiciones de depleción. Este efecto se podría explicar por una acción directa sobre el enzima. %e ha demostrado también ue la cocaína produce hipermodulación en los receptores adrenergicos beta. Las neuronas centrales se originan principalmente en el locus cereleus y en el puente. lgunos axones ascienden para inervar todas las !reas del cortex cerebral y cerebeloso y también !reas especificas del t!lamo y del hipot!lamo. La función especifica de estas neuronas no esta claramente determinada, aunue existen pruebas favorables a la modulación del estado de alerta y la vigilancia. Las neuronas est!n ampliamente implicadas en el sistema nervioso autónomo periférico. En este influyen gran variedad de efectos, como el aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, el aumento de la
contracción del m&sculo periférico, el incremento de glucosa sanguínea, la dilatación de las pupilas, la diaforesis y otros efectos, asociados todos al estado de excitabilidad conductal y al refle#o de lucha o huida. La tauicardia y otros signos de excitabilidad simp!tica periférica inducida por la cocaina parecen debido, a un efecto periférico, aunue es también posible ue se originen en una estimulación noradrenérgica central. 3 %istemas serotoninérgicos. La cocaína inhibe la recaptación de la /0hidroxitriptamina +/012- y de su precursor el triptófano, en las neuronas serotoninérgicas, este hecho no parece producir ning&n incremento del recambio de / 12. %in embargo parece m!s probable ue la inhibición de la captación de triptófano expliue la disminución en el recambio de la /012 inducido por la cocaina. La captación de triptófano parece controlar la actividad de la triptófano0 hidroxilasa, ue es el enzima limitador de la velocidad en la síntesis de /012 a través de la inhibición de la captación de triptófano. La cocaína produce una r!pida depleción de los niveles cerebrales de /012, ue se debe probablemente a un déficit en la síntesis de /12, acoplado al bloueo de la recaptación de /012. Las neuronas serotoninérgicas del %" se originan en las regiones del rafe del puente y del tronco cerebral superior. Las agrupaciones caudales de células proyectan axones principalmente hacia porciones mas dístales de la medula espinal. Las funciones fisiológicas y conductales de los circuitos serotonérgicos centrales son menos conocidas aun ue las funciones de los circuitos dopaminérgicos
y
noradrenérgicos.
La
estimulación
de
las
fibras
serotoninérgicas centrales tiene normalmente efectos inhibitorios y los primeros estudios con L%* demostraron ue esta sustancia e#erce su actividad alucinógena y psicotomimética interfiriendo con los efectos inhibitorios de la /12. 5arece razonable pensar ue los efectos de la cocaina pueden derivarse de la inhibición del sistema serotoninérgico. %e ha demostrado ue la lesión física o
uímica de las neuronas serotoninérgicas del rafe aumenta la actividad motriz inducida por la cocaína. 3 7tros sistemas neurobiológicos. Los efectos de la cocaína dentro de los sistemas , * y /12 son los mas estudiados. pesar de ello existen pruebas de ue la cocaina interacciona con otros muchos sistemas neurobiológicos. lgunas de estas interacciones pueden constituir efectos secundarios biouímicos o neuronales referentes a los sistemas afectados primariamente por la cocaína. Los conocimientos acerca de las interconexiones entre los sistemas neuronales son escasos. > Efecto de anestésico local. La cocaína ha sido usada desde el siglo 898 como anestésico local. La base para la producción de este efecto parece hallarse en el bloueo de los canales de sodio, interfiriendo en la propagación del impulso por los axones. > Endorfinas y otros polipéptidos. Los agonistas opioides comparten las propiedades de estimulo de la cocaína. Ello est! basado en acciones sobre diferentes lugares a lo largo de las vías dopaminérgicas mesolimbicas y mesocorticales, ue se creen ue median en la producción de recompensa. Los opi!ceos act&an en los cuerpos celulares del !rea tegmendal ventral, mientras ue la cocaina act&a en las terminales nerviosas. Existen por lo menos una docena de péptidos neuroactivos conocidos, e indudablemente muchos mas ue a&n no han sido descubiertos. La vasopresina es un neuropéptido con un probado papel en el aprendiza#e y la memoria. lgunos estudios sugieren ue los procesos de aprendiza#e y memoria, mediados en parte por la vasopresina, tendrían su lugar en la producción de los efectos de la cocaína. •
Acido gamma-aminobutírico.
El ; es un neurotransmisor inhibitorio de amplia distribución en el sistema nervioso central. +5or e#: el valium parece e#ercer sus efectos ansiolíticos y sed!ticos potenciando el ;. La administración crónica de cocaína no tiene efectos en el recambio de ; ni en la unión a otras !reas cerebrales, lo cual hace pensar ue estos efectos est!n relacionados con conexiones interneuronales específicas en el estriado m!s ue a un efecto directo de la cocaina sobre las neuronas gabaérgicas. Es posible pensar una sinergia entre la cocaína y el ;, aunue podría interpretarse también como un efecto sedativo no especifico buscado por los ue abusan de la cocaina para atenuar sus efectos. •
Acetilcolina.
La cocaína es estructuralmente parecida a los antagonistas colinérgicos como la atropina. %e ha visto ue la cocaina estimula el transporte de colina y ue incrementa de forma r!pida los niveles de cetilcolina en el n&cleo caudado. lgunas de las propiedades de tipo estimulante y de recompensa de la cocaína podrían estar producida por una inhibición de los sistemas ". o ueda claro si se trata de un efecto producido directamente por la cocaina sobre las neuronas " o un efecto indirecto basado en interconexiones entre neuronas " y sistemas afectados primariamente por la cocaína. •
Calcio.
El calcio es un componente fundamental de los sistema mensa#eros, ue traduce los efectos extracelulares como los potenciales de acción o la unión del neurotransmisor al receptor en efectos intracelulares. Este hecho desencadena el flu#o de calcio al interior de la célula. El calcio se une a la calmodulina, ue activa la proteinuinasas, ue a su vez fosforilan las proteínas intracelulares ue producen los efectos en el interior de la célula. El sistema calcio0 calmodulina parece estar implicado en ambos tipos de neurotransmisión: presin!ptica y postsin!ptica.
Feniletilamina.
La =E es una amina endógena presente en el %", ue es sintetizada por una vías metabólica alternativa partiendo del precursor de las catecolaminas, fenilalanina. Es captado activamente por el te#ido cerebral. Es también el sustrato preferido por la monoaminooxidasa de tipo ;+47 ;Los inhibidores específicos de la 47 ; comparten las propiedades de estimulo con la cocaina, cosa ue no sucede con el inhibidor de la 47 . El =E constituiría un an!logo endógeno de la cocaína o podría mediatizar los efectos de la cocaína.
#RANS#ORNOS INDUCIDOS $OR COCAINA. La cocaína cuando se consume por vía intravenosa o cuando es fumada en forma de crac6, tiene efectos potentes y r!pidos sobre el sistema nervioso central, produce de forma típica una sensación de bienestar, confianza y euforia. 5uede presentar cambios de comportamiento espectaculares en poco tiempo, sobre todo cuando hay dependencia. La dependencia a largo plazo produce comportamientos err!tico, aislamiento social y disfunción sexual. $na conducta violenta puede asociarse también a los efectos de cocaína. La intoxicación aguda por cocaína puede asociarse a lengua#e proli#o o confuso, dolor de cabeza, ideas transitorias de referencia y tinnitus. 5uede haber ideación paranoide, alucinaciones auditivas y t!ctiles, ue el propio usuario reconoce como efectos de la cocaína. %on frecuentes los cambios de estado de animo, como depresión, ideas suicidas, irritabilidad, anhedonía,
labilidad
emocional
o
alteraciones
de
la
atención
y
concentración,
especialmente durante la abstinencia de cocaína. Los su#eto con dependencia de cocaína presentan a menudo síntomas depresivos, no son raras las repetidas crisis de angustia, comportamiento afín a la fobia social y síndromes afines a la ansiedad generalizada. Los trastornos de la conducta alimentaria pueden también asociarse a esta sustancia. Las alteraciones mentales ue aparecen asociadas al consumo de cocaína se resuelven habitualmente horas después de interrumpir el consumo de cocaina, aunue pueden persistir semanas. La dependencia de cocaína puede asociarse al trastorno por estrés postraum!tico, trastorno antisocial de la personalidad y trastorno déficit de atención con hiperactividad. •
Enfermedades medicas asociadas al consumo de cocaina .
5ueden darse una amplia gama de enfermedades medicas seg&n la vía de administración de la cocaina. Las personas ue la consumen por vía intranasal presentan con frecuencia sinusitis, irritación y hemorragias de la mucosa nasal, y perforación del tabiue nasal. Los ue fuman cocaína tienen un riesgo mayor de presentar problemas respiratorios. Las personas ue se inyectan la cocaína presentan marcas en los brazos similares a los ue presentan los adictos a los opi!ceos. Las infecciones por <91 se asocian a la dependencia de cocaína debido al uso frecuente de inyecciones intravenosas y al aumento de la promiscuidad sexual. La depedencia de cocaina se asocia a frecuentemente a perdida de peso y malnutrición debido a los efectos supresores del apetito. En su#etos #óvenes con buena salud el consumo de cocaína se asocia a infarto de miocardio, muerte s&bita por paro respiratorio o cardiaco y accidentes vasculares cerebrales. Estos incidentes est!n provocados por la capacidad de la cocaína para aumentar la tensión arterial, provocar vasoconstricción y alterar la actividad eléctrica del corazón.
A%ANCES EN LA ADICCI&N A LA COCAINA. Los <imos estudios se centran en la llamada >vacuna contra la cocaína>. *esde hace a'os se estudia el uso de anticuerpos catalíticos, es decir, sustancias dise'adas para unirse a una molécula como la cocaína y destruirla. eorge ?oob, inmunologo del instituto %cipps de La @olla +"alifornia- acaba de publicar los <imos avances en este campo. ?oob ha considerado la cocaína como un agente invasor patógeno y ha dise'ado una sustancia capaz de inmunizar a las ratas contra él. Esta técnica permite blouear las moléculas de droga antes de ue llegue al cerebro, por lo ue el paciente vacunado no caería nunca en la adicción, por mucha cocaína ue consumiera. %in embargo, su aplicación es controvertida, ya ue no impide ue el paciente se pase a otro tipo de drogas. dem!s, su eficacia depende del tiempo ue tarde el anticuerpo en acoplarse a la molécula da'ina antes de ue esta llegue al cerebro. Las formas habituales de consumo de cocaína 0esnifada, fumada o inyectada0 tienen un efecto casi inmediato sobre la masa gris y no de#a opción a ue la vacuna haga su traba#o. "on vistas al futuro, un euipo de investigadores del 9nstituto tecnológico de 4assachusetts, del ue forma parte una espa'ola Ros'rio Mor't'', est! estudiando una terapia génica contra la cocaína. *e momento, se ha logrado crear una resistencia génica a la adicción en ratones, pero la técnica est! muy le#os de poder aplicarse en humanos Explicó el funcionamiento de las vacunas centr!ndose en el caso de la nicotina, contenida en el tabaco. >La vacuna secuestra la nicotina para ue no llegue al cerebro, de manera ue un #oven ue comienza a fumar no llega a ser adicto>, se'aló en declaraciones recogidas por *i"A2. 5ero adem!s, alguien ue ya es adicto al tabaco también se puede beneficiar de la actuación de este f!rmaco, ya ue >si la nicotina no llega al cerebro del fumador, no experimentar! placer y perder! el interés por fumar>, de forma ue la actuación de la futura vacuna sería doble, preventiva y curativa. En este sentido, el experto ha se'alado las diferencias ue existen entre las vacunas contra las adicciones ue est!n en pleno proceso de desarrollo y los
medicamentos ue ya se utilizan como tratamiento. En el caso de las primeras, se trata de >moléculas grandes, anticuerpos ue se usan como inmunoterapia ue se basan en evitar ue las sustancias ue provocan la adicción lleguen al cerebro>B mientras ue en el caso de los segundos, los medicamentos enfocados al tratamiento, la clave est! en >moléculas peue'as> capaces de llegar al cerebro para contrarrestar los efectos de las sustancias adictivas, de manera ue se trata de >a'adir m!s uímicos al cerebro>. *icho de otra forma: las vacunas serían preferibles, ya ue >como afirma el dicho, siempre es me#or prevenir ue curar>. 5ero adem!s, en el caso de la cocaína de y los opi!ceos, los anticuerpos monoclonales desarrollados en el laboratorio tendrían una aplicación m!s muy importante: los casos de sobredosis, en los ue pueden impedir ue la cocaína llegue al cerebro. 5recisamente, entre las prioridades ue tiene la división farmacológica del 9* de la ue es director ad#unto, 4ontoya destacó la b&sueda de un tratamiento de la dependencia de la cocaína, aunue advirtió ue se trata de >una
adicción
de
bases
cerebrales
comple#as,
con
gran
dificultad
neurobiológica>, de manera ue tras C/ a'os de investigación a&n no existe ning&n f!rmaco aprobado. %u >segunda prioridad> sería luchar contra la adicción a las metaanfetaminas, muy extendida en el oeste de Estados $nidos y cada vez m!s en 9beroamérica, sobre todo en ;rasil. En este caso, la línea de investigación es mucho m!s novedosa y los estudios a&n se encuentran en fases iniciales. Los derivados de opi!ceos como la heroína se sit&an en el tercer lugar de sus preocupaciones, sin olvidar las investigaciones sobre la adicción a la marihuana. >2ras cinco a'os de investigación neurobiológica, entendemos me#or ue hay receptores especiales en el cerebro para la marihuana e incluso hay sustancias cerebrales ue act&an provocando efectos similares a los ue provoca esta sustancia>, apuntó, destacando también ue ya se conocen posibles dianas terapéuticas.
