Cetogénesis: Definición Producción de cuerpos cetónicos por oxidación de las grasas y de algunos aminoácidos.
Cetogénesis Durante altas tasas de oxidación de ácido grasos, sobre todo en el hígado, se generan granes cantidades de acetil.CoA. stos exceden la capacidad del ciclo del TCA, y un resultado de esto es la síntesis de los cuerpos cetónicos, o cetogénesis. Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, -hidroxibutirato, y la acetona. La formación de acetoacetil.CoA ocurre por la condensación de dos moles de acetil.CoA por medio de la reacción reversa de la reacción catalizada por la tiolasa en la oxidación de las grasas. La acetoacetil.CoA más una acetil.CoA adicional son convertidos a -hidroxi--metilglutaril.CoA (HMG-CoA) por acción de la HMG-CoA sintasa, una enzima encontrada en granes cantidades solamente en el hígado. La HMG-CoA en las mitocondrias es convertida a acetoacetato por acción de la HMG-CoA liasa. El acetoacetato puede experimentar una descarboxilación espontánea a acetona, o puede ser convierta enzimáticamente a -hidroxibutirato por acción de la -hidroxibutirato deshidrogenasa.
Sí ntesis
de cetonas
Cuando el nivel de glicógeno en el hígado es alto la producción de hidroxibutirato aumenta. Cuando la utilización de carbohidratos es baja o deficiente, el nivel de oxaloacetato también será bajo, dando por resultado un flujo reducido durante el ciclo del TCA. Esto a su vez lleva a la liberación creciente de cuerpos cetónicos del hígado para que puedan ser utilizados como combustible por otros tejidos. En los estadios tempranos del ayuno, cuando los últimos remanentes de la grasa se oxidan, el corazón y el músculo esquelético consumirá sobre todo cuerpos cetónicos para preservar la glucosa para uso del cerebro. El acetoacetato y el -hidroxibutirato, particularmente, también sirven como substratos importantes para la biosíntesis de lípidos cerebrales neonatales. Los cuerpos cetónicos son utilizados por los tejidos extrahepáticos por medio de la conversión del -hidroxibutirato a acetoacetato y de acetoacetato a acetoacetil.CoA. El primer paso implica la reacción reversa de la reacción de la -hidroxibutirato deshidrogenasa, y el segundo implica la acción (se indica abajo) del la acetoacetato:succinil.CoA transferasa, también llamada cetoacil-CoA-transferasa.
Utilización de los cuerpos cetónicos
La ultima enzima está presente en todos los tejidos excepto en el hígado. Importantemente, su ausencia permite que el hígado produzca cuerpos cetónicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos extrahepáticos tengan acceso a los cuerpos cetónicos como fuente de energía durante el ayuno y el hambre prolongados
Regulación
de la Cetogénesis
El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos esta determinado por el estado fisiológico de un individuo. La cetogénesis ocurre sobre todo en el hígado y puede afectarse por varios factores: 1. El control de la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo afecta directamente el nivel de cetogénesis en el hígado. Esto es, por supuesto, regulación a nivel de substrato. 2. Una vez que la grasa ingresa al hígado, tienen dos distintos destinos. Pueden ser activadas a acil.CoAs y ser oxidadas, o ser esterificadas al glicerol en la producción de triacilgliceroles. Si el hígado tiene suficientes fuentes de glicerol-3-fosfato, la mayor parte de las grasas serán usadas en la producción de triacilgliceroles. 3. La generación de acetil.CoA por la oxidación de las grasas puede ser oxidada totalmente en el ciclo del TCA. Por lo tanto, si la demanda de ATP es alta el destino de la acetil.CoA probablemente será su oxidación adicional a CO 2. 4. El nivel de oxidación de la grasa se regula hormonalmente por la fosforilación de la ACC, que puede activarlo (en respuesta al glucagón) o inhibirlo (en el caso de la insulina).
Importancia Clí nica de la Cetogénesis La producción de cuerpos cetónicos ocurre en una proporción relativamente reducida durante la alimentación normal y bajo condiciones fisiológicas normales. Las respuestas fisiológicas normales a la escasez de carbohidratos hacen que el hígado aumente la producción de cuerpos cetónicos a partir de la acetil.CoA generada por la oxidación de los ácidos grasos. Esto permite al corazón y al músculo esquelético utilizar principalmente cuerpos cetónicos como fuente de energía, de tal modo que se preserva la limitada cantidad de glucosa para uso del cerebro. La alteración más significativa del nivel de cetosis, llevando a manifestaciones clínicas profundas, ocurre en la diabetes mellitus insulinodependiente no tratada. Este estado patológico, la Cetoacidosis diabética
(DKA) resulta de una reducida disponibilidad de glucosa (debido a una disminución significativa de la insulina en la circulación) y de un aumento concomitante en la oxidación de los ácidos grasos (debido a un aumento concomitante de glucagón en la circulación). La producción creciente de acetil.CoA lleva a la producción de cuerpos cetónicos que excede la capacidad de los tejidos periféricos de oxidarlos. Los cuerpos cetónicos son ácidos relativamente fuertes (pKa alrededor de 3.5), y su aumento baja el pH de la sangre. Esta acidificación de la sangre es peligrosa principalmente porque deteriora la capacidad de la hemoglobina de unirse al oxígeno.
