BAB I PENDAHULUAN
Autakoid berasal dari bahasa yunani yaitu autos artinya sendiri dan akos artinya artinya menyembuh menyembuhkan. kan. Autakoid Autakoid adalah segolonga segolongan n zat yang terdapat dalam tubuh yang mempunyai reseptor yang beraneka macam yang dapat menimbulkan efek sistemik. Fungsinya seperti hormon lokal dan dihasilkan oleh jaringan. Yang termasu termasuk k autako autakoid id yaitu yaitu histam histamine ine,, seroton serotonin, in, dan obat-o obat-obat bat yang yang diguna digunakan kan untuk mengobati nyeri kepala migrain.
Histamin dan serotonin adalah amine yang secara biologis aktif, dapat ditemu ditemukan kan pada pada berbag berbagai ai jaring jaringan, an, mempun mempunyai yai efek patolo patologis gis dan fisiolo fisiologis gis melalui melalui berbagai berbagai subtipe subtipe reseptor, reseptor, dan sering dirilis secara lokal. lokal. Karena efeknya yang luas dan banyak tidak diinginkan, baik histamine ataupun serotonin tidak mempunyai aplikasi klinis dalam pengobatan penyakit.
1
BAB II PEMBAHASAN
2.1
HISTAMIN
Pada awal abad ke 19 histamin dapat diisolasi dari jaringan hati dan paru paru segar. Histamin juga ditemukan pada berbagai jaringan tubuh, oleh karena itu itu dibe diberi ri nama nama hist histam amin in (hist (histos os-j -jrin ringa gan) n).. Kemu Kemudi dian an terb terbuk ukti ti bahw bahwaa pada pada penggoresan kulit di lepaskan zat yang sifatnya mirip histamine (A-Subtance) yang kemudian terbukti histamin. A. FAR FARMAKOD AKODIINAM NAMIK
RESEPTOR HISTAMIN
Histam Histamin in berint berintera eraksi ksi dengan dengan resepto reseptorsp rspesif esifik ik pada pada berbag berbagai ai jaring jaringan an target. Reseptor histamine dibagi menjadi histamine 1(H1) dan histamine 2 (H2). Pengaruh histamine terhadap sel dari berbagai jaringan tergantung pada fungsi sel dan rasio reseptor H1:H2. `Aktifasi reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas pembulu darah, dan sekresi mucus. Sebagian dari efek tersebut mungkin mungkin diperantarai diperantarai oleh peningkatan peningkatan cyclicguan cyclicguannosin nosinee monophosp monophospht ht (cGMP) di dalam sel. HIstamin juga berperan sebagai neurotransniter dalam susunan saraf pusat. Aktifasi reseptor H2 terutama menyebabkan sekresi asam lambung. Selain itu juga juga berper berperan an dalam dalam menyeb menyebabk abkan an vasodil vasodilata atasi si dan flushi flushing. ng. Histam Histamin in menstimulasi asam lambung, meningkatkan kadar cAMP dan menurunkan kadar cGMP, sedangkan antihistamin H2 memblokade efek tersebut. Pada otot polos bronkus aktifasi reseptor H1 oleh histamine menyebabkan bronkokonstriksi sedang sedangkan kan aktifa aktifasi si resepto reseptorr H2 oleh oleh agonis agonis resepto reseptorr H2 akan akan menyeb menyebabk abkan an relaksasi.
2
Selain itutelah ditemukan pula reseptor H3, berfungsi menghambat saraf kolinergik dan non kolinergik yang merangsang saluran nafas. Blokade terhadap reseptor ini membatasi terjadinya bronkokonstiksi yang di induksi oleh histamine.
SISTEM KARDIOVASKULAR
Dilatasi kapiler, efek histamine yang terpenting pada manusia ialah dilatasi kapiler (arteriol dan venul), dengan akibat kemerahan dan rasa panas di wajah (blushing area), menurunnya resistensi perifer dan tekanan darah. Afinitas histamine terhadap reseptor H1amat kuat, efek vasodilatasi cepat timbul dan berlangsung singkat.Histamin terhadap reseptor H2, menyebabkan vasodilatasi yang timbul lebih lambatdan berlangsung lebih lama. Akibatnya pemberian AH1, dosisi kecil hanya dapat menghilangkan efek dilatasi oleh histamine dalam jumlah kecil, sedangkan efek histamine dalam jumlah llebih besar hanya dapat dihambat oleh kombinasi AH1 dan AH2. Triple Response. Bila histamine di suntikan Intradermal pada manusia akan
timbul 3 tanda khas yang disebut triple response dari lewis, yaitu: (1) becak merah setempat beberapa mm sekeliling 4 suntikan yang timbul beberapa detik setelah suntikan. (2) fare, berupa kemerahan yang lebih terang dengan bentuk tidak teratur dan menyebar ± 1-3 cm sekitar bercak awal.(3) udem setempat (wheal) yang dapat dilihat setelah 1-2 menit pada daerah bercak awal. Pembuluh darah Besar . Histamin cenderung menyebabkan konstriksi pembuluh
darah besar yang intensitasnya berbeda antar spesies. Jantung. Histamin mempengaruhi langsung kontraktilitas dan elektrisitas
jantung. Obat ini mempercepat depolarisasi diastol di nodus SA sehingga frekuensi denyut jantung meningkat. Tekanan Darah. Pada manusia dan beberapa spesies lain, dilatasi arteriol dan
kapiler akibat histamine dosis sedang menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik yang kembali normal setelah terjadi reflex kompensasi atau setelah
3
histamine dihancurkan. Bila dosis histamine sangat besar maka potensi tidak dapat diatasi dan dapat terjadi syok histamine.
OTOT POLOS NONVASKULAR
HIstamin merangsang atau menghambat kontraksi berbagai otot polos. Kontraksi otot polos terjadi akibat aktifasi reseptor H1, sedangkan relaksasi otot polos sebagian besar akibat aktifasi reseptor H2.
KELENJAR EKSOKRIN
Kelenjar lambung. Histamin dalam dosis lebih rendah dari pada yang berpengaruhterhadap tekanan darah akan meningkatkan sekresi asam lambung. Pada manusia histamine menyebabkan pengeluaran pepsin, bertambah sejalan dengan meningkatkan sekresi HCI. Kelenjar Lain. HIstamin meninggikan sekresi kelenjar liur, pancreas, bronchial,
dan air mata tetapi umumnya efek ini lemah dan tidak tetap.
UJUNG SARAF SENSORIS
Nyeri dan gatal.flare oleh histamine disebabkan oleh pengaruhnya pada ujung saraf yang menimbulkan reflex akson. Ini merupakan kerja histamine merangsang reseptor H1 di ujung saraf sensorik. Histamine intradermaldengan cara goresan, suntikan atau iontoforesis akan menimbulkan gatal, sedangkan pemberian SK terutama dengan dosislebih tinggi akan menimbulkan nyeri dise rtai gatal.
MEDULA ADRENAL DAN GANGLIA
Selain merangsang ujung saraf sensorik, histamine dosis besar juga langsung merangsang sel romafin medulla adrenal dan sel ganglion otonom. Pada pasien feokromositoma pemberian IV histamine akan meningkatkan tekanan darah.
4
B.
HISTAMIN ENDOGEN
Distribusi
Histamin terdapat pada hewan antara lain pada bisa ular, zat beracun, bakteri dan tanaman. Hampir semua jaringan mamalia mengandung prekursor histamin. Kadar histamin tertinggi ditemukan pada kulit, mukosa usus dan paru paru. Sumber, Sintesis dan Penyimpanan
Histamin yang asal makanan atau yang dibentuk bakteri usus bukan merupakan sumber histamin endogen karena sebagian besar histamin ini di metabolisme dalam hati, paru-paru serta jaringan lain dan dikeluarkan melalui urin. Setiap sel Jaringan mamalia yang mengandung histamin, misalnya leukosit, dapat membentuk histamin dari histidin. Ezim penting untuk sintesis histamin adalah L-Histidindekarboksilase. Depot utama histamin adalah mast cell dan juga basofil dalam darah. Histamin disimpan sebagai kompleks dengan heparin dalam secretory granules. Fungsi Histamin Endogen
Reaksi anafilaksis dan alergi. Reaksi antigen-antibodi menyebabkan kulit
melepaskan hitamin sehingga terjadi vasodilatasi, gatal dan udem.
Penglepasan histamine oleh zat kimia dan obat . Banyak obat atau zat
kimia bersifat antigenik sehingga akan melepaskan histamin dari mast cell dan basofil.
Pelepasan histamin oleh sebab lain . Proses fisik seperti mekanik, termal
atau radiasi cukup untuk merusak sel terutama mast cell yang akan melepaskan
histamine.
Pada
beberapa
orang,
pendinginan
menyebabkan kemerahan local, flare, gatal-gatal dan udem. C. HISTAMIN EKSOGEN
5
akan
Histamin eksogen bersumber dari daging, dan bakteri dalam lumen usus atau colon yang membetuk histamin dari histidin. Sebagian histamin ini diserap kemudian sebagian besar akan dihancurhan dalam hati. Farmakokinetik
Histamin diserap secara baik setelah pemberian SK atau IM. Efeknya tidak ada karena histamin cepat dimetabolisme dan mengalami difusi jaringan. Histamin ynag diberikan oral tidak efektif karena di ubah oleh bakteri usus (E. coli) menjadi N-asetil-histamin yang tidak aktif. Sedangkan histamin yang diserap dinaktivasi dalm dinding usus atau hati. Intoksikasi
Gejala utama berupa vasodilatasi umum, tekanan darah turun sampai syok, gangguan penglihatan dan sakit kepala (histamin chepalgia). Juga dapat terjadi muntah, diare, rasa logam, sesak napas dan bronkospasme. Pengobatan keracunan histamin yang paling baik ialah dengan memberikan adrenalin. AH1 hanya bermanfaat bila diberikan setengah jam sebelum keracunan terjadi. Sediaan Histamin fosfat tersedia sebagai obat suntuk yang mengandung 0,275
atau 0,55 mg/ml (sesuai dengan 0,1 0,2 mg dan 2,75 mg/ml histamin basa). Indikasi
Histamin digunakan untuk beberapa prosedur diagnostik : (1) Penetapan kemampuan skresi asam lambung. Basa histamin 0,3 -0,7 mg diberikan SK
sesudah puasa satu malam, setelah 60-90 menit akan terjadi sekresi asam lambung yang maksimal. Pada tukak duodenum dan sindrom zollinger – Ellison ditemukan hipersekresi asam lambung dengan tes ini. H 2 agonis asam misalnya dimaprit
dan impromidin bekerja lebih selektif dari histamin dalm mensekresi asam lambung. (2)Tes intregitas serabut saraf sensoris pada kelainan neurolgis dan lepra. Penyuntikan intradermal histamin akan menimbulkan flare melalui reflaksi akson; (3)Inhalasi histamin juga digunakan untuk menilai reaktifitas bronkus; (4)Diagnosa feokromositoma. Histamin 0,025-0,05 mg IV sewaktu tekanan darah turun akanmeninggikan tekanan darah.Peninggian tekanan darah ini
6
disebabkan karena histamin merangsang medula adrenal sehingga adrenalin dilepaskan dalam jumlah besar.
Kontraindikasi dan Efek Samping
Histamin tidak boleh diberikan pada pasien asma brankial atau hipotensi. Dosis kecil histamin (0,01 mg /kg BB, SK) untuk tes sekresi asam lambung akan menimbulkan
kemerahan
diwajah, sakit
kepala dan
penurunan
tekanan
darah.Hipotensi ini biasanya bersifat postural (hipotensi ortostatik) dan pulih sendiri bila pasien dibaringkan.
2.2
ANTIHISTAMIN
Efinefrin merupakan antagonis faalan pertama yang digunakan. Antihistamin misalnya antergan, neonergan, difenhidramin, dan trifelenamin, dalam dosis terapi efektif utuk mengobati udem, eritem dan pruritus tetapi tidak dapat melawan efek hipersekresi asam lambung akibat histamin. Farmakologi Antagonisme terhadap Histamin AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-
macam otot polos; selain itu AH 1 bermanfaat untuk mengobati hipersensitivitas atau keadaan lain yang disertai penglepasan endogen histamin berlebihan. Otot polos. Secara umum AH1 efektif menghambat kerja histamin pada otot
polos(usus, bronkus). Bronkokonstriksi akibat histamin dapat dihambat oleh AH 1 pada percobaan marmot. Permibialitas kapiler. Peninggian permibialitas kapiler dan udem akibat
histamin, dapat dihambat dengan efektif oleh AH 1. Reaksi
anafilaksi dan alergi. Reaksi anafilaksi dan beberapa reaksi alergi
refrakter terhadap pemberian AH1 karena disini bukan histamin saja yang berperan tetapi autakoid lain juga gejala akibat histamin.
7
Kelenjar eksokrin.Efek perangsangan histamin terhadap sekresi cairan lambung
tidak dapat dihambat oleh AH 1. AH 1 dapat mencegah asfiksi pada marmot akibat histamin, tetapi hewan ini mungkin mati karena AH 1 tidak mencegah perforasi lambung akibat hipersekresi cairan lambung. AH1 dapat menghambat sekresi saliva dan sekresi kelenjar eksokrin lain akibat histamin. Efek Samping
Efek
samping
yang
paling sering
adalah sedasi, yang
justru
menguntungkan bagi pasien yang dirawat di RS atau pasien yang perlu banyak tidur. Astemizon, terfenadin, loratadin tidak atau kurang menimbilkan sedasi. Efek samping yang berhubungan dengan efek sentral AH 1 ialah vertigo, tinitus, lelah, penat, inkoordinasi, penglihatan kabur, diplopia, euforia, gelisah, insomnia, dan trmor. Efek samping yang termasuk sering juga ditemukan ialah nafsu makan berkurang, mual, keluhan pada efigastrium, konstifasi atau diare; efek samping ini akan berkurang bila AH 1 diberikan sewaktu makan. Intoksikasi Akut AH1.
Pada anak, keracunan terjadi karena kecelakaan, sedangkan pada orang dewasa akibat usaha bunuh diri. Dosis 20-30 tablet AH 1 sudah bersifat letal pada anak. Pada anak kecil efek yang dominan ialah perangsangan dengan manivestasi halusinasi, eksitasi, aktasis, inkoorddinasi, atetosis, dan kejang. Kejang ini kadang-kadang disertai tremor dan pergerakan atetoid yang bersifat tolik-klonik yang sukar dikontrol. Gejala lain mirip gejala keracunan atropik misalnya midriasis, kemerahan dimuka dan sering juga timbul demam. Pengobatan .
Pengobatan diberikan secara simtomatik dan suportif karena tidak ada antidotum spesifik. Defresi SSP oleh AH 1 tidak sedalam yang ditimbulkan oleh barbiturat. Pernapasan biasanya tidah mengalami gangguan yang berat dan tekanan darah dapat dipertahankan secara baik. Bila terjadi gagal napas, maka dilakukan nafas buatan, tindakan ini lebih baik daripada memberikan analeftik yang justru akn mempermudah timbulnya konfulsi. Efek Samping
8
Insidens efek samping kedua obat ini rendah dan umumnya berhubungan dengan penghambat terhadap reseptor H2; bebrapa efek samping lain
tidak
berhungan dengan penghambatan reseptor. Efek samping ini antara lain nyeri kepala, pusing, malaise, malgia, mual, diare, konstipasi, ruam kulit, priritus, kehilangan libido dan impoten.
Interaksi Obat
Antasid dan metoklopramid mengurangi biovailaibilitas oral simetidin sebanyak 20-30%. Interaksi ini mungkin tidak bermakna secara klinis, akan tetapi di anjurkan selang waktu minimal 1 jam antara penggunaan antasid atau metoklopramid dan simetidin oral. Ketakonazol harus diberikan 2 jam sebelum pemberian simetidin karena absorbsi ketakonazol
berkurang sekitar 50% bila diberikan bersama simetidin. Selain itu
ketazonol membutuhakan pH asam untuk dapat bekerja dan kurang rfektif pada pH lebih tinggi yang terjadi pada pasien yang juga mendapat AH 2. Simetidin terikat sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, jadi obat lain akan terakumulasi bila diberikan bersama simetidin. Obat yang metabolismenya
dipengaruhi simetidin adalah
warfarin, fenitoin,
teofilin, fenobarbidin, karbamazefin, diazepam, propranol, metoprolol dan imipramin. . Nifedin warfarin, teotilin dan metoprolol dilaporkan berinteraksi dengan ranitidin. Selain penghambatan pada sitokrom P- 450 diduga ada mekanisme lain yang berperan dalam interaksi obat.Ranitidin dapat menghambat absorbsi diazepam dan mengurangi kadar plsmanya sejumlah 25%. Obat ini diberikan minimal dalam selang waktu 1 jam. FAMOTIDIN Farmakodinamik
Seperti hanya dengan simetidin dan ranitidin, famotidin, merupakan AH 2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung pada keadaan basal, malam dan akibat stimulasi oleh pentagastin. Famotadin tiga kali lebih poten daripada ranitidin dan 20 kali lebih poten daripada simetidin.
9
Indikasi
Efektifitas obat untuk ini tukak duedonum dan tukak lambung setelah 8 minggu pengobatan sebanding dengan ranitidin dan simetidin. Pada [penelitian berpembanding selama 6 bulan, famotidin juga mengurangi kekambuhan tukak duodenum yang secara ikhlas klinis bermakana. Famotidin kira-kira sama efektif dengan AH2 lainnya pada pasien sindrom zollinger- ellison, meskipun untuk keadaan ini omeprazol merupakan obat terpilih. Efektivitas famotidin untuk profilaksis tukak lambung, refluks esofagitis dan pencegahan tukak stress pada saat ini sedang diteliti. Efek Samping
Efek samping famotidin biasanya ringan dan jarang terjadi, misalnya sakit kepala, pusing, konstipasi dan diare. Seperti halnya dengan ranitidin, famotidin nampaknya lebih baik dari simetidin karena belum pernah dilaporkan terjadinya efek antiandrogenik. Famotidin harus digunakan hati-hati pada wanita menyusui karena beluim diketahui pakah obat ini disekresi kedalam air susu ibu. Interaksi Obat
Famotidin tidak mengganggu oksidasi diazepram, teofilin, warfarin ataufenitoin di hati. Ketokonazol membutuhkan pH asam untuk bekerja sehingga kurang efektif bila diberikan bersama AH 2. NIZATIDIN Farmakodinamik
Potensi nizatidin dalm menghambat sekresi asam lambung kurang lebih sama dengan ranitidine. Indikasi
Efektivitas untuk pengobatan gangguan asam lambung sebanding dengan ranitidin dan simetidin. Dengan pemberian satu atau dua kali sehari biasanya dapat menyembuhkan tukak duodonum dalm 8 minggu dan dengan pemberian satu kali sehari nizaridin mencegah kekambuhan. Meskipun data nizatidin masih terbatas efektivitasnya pada tukak lambung nampakny asama dengan AH 2 lainnya. Pada refluks esopagitis, sindrom Zolinger-Ellison dan gangguan asam lambung
10
lainnya nizatidin diperkirakan sama efektif dengan ranitidin
meskupin masih
diperlukan pembuktian lebih lanjut. Efek Samping
Efek samping ringan saluran pencernaan dapat terjadi. Peningkatan kadar asam urat dan transaminase serum ditemukan pada beerapa pasien dan nampaknya tidak menimbulkan gejal klinik yang bermakna. Seperti halnya dengan AH 2 lainnya, potensi nizatidin untuk menimbulkan hipatoksisitas rendah. Pada tikus nizatidin dosis besar berefek antiandrogenik, tetapi efek tersebut belum terlihat pada uji klinik. Nizatidin dapat mengahmbat alkohol dehidrogenase pada mukosa lambung dan menyebabkan kadar alkohol yang lebih tinggi dalm serum. Dalam dosis ekuivalen simetidin, niszatidin tidak menghambat enzim mikrosom hati yang memetabolisme obat. Pada sukarelawan sehat tidak dilaporkan terjadinya interkasi obat pada nizatidin bila diberikan bersam teofilin, lidokain, warfarin, klordiazepokside, diazepam, atau lorazepam. KETOTIFEN Efek Samping
Efek samping ketotifen sama seperti efek samping AH 1. Pernah dilaporkan ketotifen meningkatkan nafsu makan dan menambah berat badan. Kombinasi ketotifen dengan antidiabetik oral telah dilaporkan dapat menurunkan jumlah trombosit secara reversibel, karena itu kombinasi kedua obat itu harus dihindarkan. Ketotofen harus diberikan secara hati-hati pada penderita yang alergi pada obat ini. Indikasi
Ketotifen telah digunakan untuk profilaksis asma bronkial. Untuk tujuan ini ketotifen digunakn secara oral untuk jangka waktu 12 bulan. Sediaan
Ketotifen tersedia dalm tablet 1 mg dan sirup 0,2 mg/ml. Satu mg ketotifen identik dengan 1,38 mg ketotifen fumarat. Dosis dewasa ketotifen fumarat untuk propilaksis asma bronkial ialah 2 kali 1,38-2,76 mg.
SIPROHEPTADIN
11
Farmakologi
Siproheptadin merupakan antagonis histamin(H 1) dan siproheptadin yang kuat. Siproheptadin melawan efek bronkokonstriksi akibat pemberian histamin pada marmot, dengan potensi yang menyamai atau melampaui anti histamin yang paling kuat. Obat ini juga menghambat efek bronkonstiktor, simulasi rahim dan udem oleh serotonin pada hewan coiba dengan aktivitas yang sebanding atau melebihi LSD. Selain itu siproheptadin mempunyai aktivitas anti kolinergik dan efek defresi SSP yang lemah. Shiproheptadin
bermanfaat
untuk
deramtotis pruitik yang tidak teraatasi
pengobatan
alergi
kulit
seperti
dengan antihistamin.Berdasarkan efek
antiserotoninnya, obat ini digunakn pada dumping syndrom pasca gastrektomi dan hipermotilitas usus pada kasrsinoid. Efek Samping
Yang paling menonjol ialah perasaan ngantuk. Efek samping lain yang jalan terjadi ialah : mulut kering, anoreksi, muyal, pusing, dan pada dosis tinggi menyebabkan
antaksia.
Yang
menarik
perhatian,
siproheptadin
sering
menyebabkan berat badan bertambah, yang pada anak-anak disertai dengan percepatan pertumbuhan. Mekanismenya mungkon melalui perubahan pengaturan sekresi hormon pertumbuhan. Penggunaanya dalam klinik sebagai penambah nafsu makan diragukan FLUOKSETIN Farmakologi
Fluoksetin ialah penghambat ambilan 5- HT
yang sangat selektif dan
poten. Obat ini diabsorbsi secara baik pada pemberian per oral, biovaliabilitasnya tidak di pengaruhi makanan. Fluoksetin dimetabolisme terutama dengan Ndemetilasi menjadi nurfluoksetin yang sama potennya.Waktu paruh plasma setelah pemberian dosis tunggal ialah 48-72 jam, sedangkan bila ditambah metabolit menjadi 7-15 hari. Obat ini terikat protein sebanyak 50-95%. Tidak ada hubungan antar kadar plasma fluoksetin dengan efek terapinya. Gangguan fungsi ginjal ringan tidak mempengaruhi kinetik fluoksetin secara bermakna. Bersihkan
12
fluoksetin dan nor fluoksetin berkurang pada pasien dengan gangguan faal hati yang berat. Efek Samping
Efek samping fluoksetin yang berbahaya jarang terjadi, tetapi pernah dilaporkan terjadinya faskulitis, eritemamultiporme dan serum siknes. Vaskulitis jika mengenai organ penting misaknya paru-paru, ginjal atau hatidapat berakibat patal. Penggunaan fluoksetin dalam dosis tinggi juga dapat menimbulkan mual, muntah, agitasi, kegelisahan, hipomania dan gejala-gejal perangsangan SSP. Tidak ada anti dotum spesipik untuk keracunan fluoksetin. Peananganan keracunan karena kelebihan dosis dilakukakan secara sintomatik (oksigenasi, fentilasi, pemberian karbon aktif, bilas lambung dan sebagainya). Efek samping fluoksetin pada dosis biasa dapat berupa: keluhan SSP ( cemas, imsomia, mengantuk, lelah, astenia, tremor) berkeringat, gangguan saluran cerna(anoreksia, mual, muntah, diare), sakit kepala dan “rash” kulit.Gejala lain juga dapat berupa demam, leukositosis, artralgia,edema,sindrom karpal, gangguan faal hati, dan sebagainya. Kontraindikasi
Fluoksetin tidak boleh diberikan bersama penghambat MAO. Walaupun tidak menimbulkan kelainan reproduksi pada hewan coba, fluoksetin sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil karena data pada manusia belum cukup. Obat ini tidak dianjurkan penggunaanya pada anak dan usia lanjut. Fluoksetin dapat berinteraksi
dengan
obat
lain
yaitu
anti
depresan,
litium,
diazepam,
warfarin,digitoksin, obat-obat SSP, sehingga penggunaanya bersamaan harus dilakukan secara lebih berhati-hati. Penggunaanya dilakukan secara hati-hati pada penyakit kardiovaskular, penyakit hati dan diabetes melitus. Indikasi
Fluoksetin di indikasikan pada defresi mental terutama bila sedasi tidak diperlikan atau pasien bulinia.
SERTRALIN Farmakokinetik
13
Absorbsi oral lambat, kadar puncak plasma baru tercapai 6-8 jam setelah pemberian. Pada pemberian bersama makanan area dibawah kurpa (AUC) mrningkat 30% dan C max 32% dibanding dengan pemberian pada lambung kosong. Kenyataanya ini mungkin berhubungan berkurangnya eliminasi presistemik, bila obat diberi bersama makanan. Obat ini mengalami metabolisme presistemik.
Farmakologi
Sertralin menghambat ambilan seritonin. Obat ini merupakan salah satu inhibitor ambilan serotonin selektif. Potensinya sebagai penghambat ambilan 5-HT lebihn kuat dibanding dengan klomipramin dan amitriptilin yaitu secar berurutan 1:0,16:0,02. Susunan saraf pusat . Pengaruh sertralin terhadap EEG yang mitip pengaruh
desipramin paling jelas 6 jam setelah pemberian, sewaktu kadar plasma puncak tercapai. Efek sedatif tidak terlihat samapi dosis 150 mg, tetapi dengan dosis 400 mg sedasi ringan terjadi. Ditinjau dari pengaruhnya terhadap EEG, sertralin berada antara obat antidepresan dan oabat angiolitik. Psikomotor. Secara umum sertralin dengan dosis 100 mg tidak mempengaruhi
fungsi psikomotor. Kardivaskular. Sertralin 3x50 mg tidak menimbulkan kelainan EKG pada orang
sehat. Pengaruhnya terhadap jantung diduga kurang dari anti depresan trisiklik.
Indikasi
Obat ini di indikasikan pada depresi. Indikasi pada obesitas dan gangguan kompulsit-obsesif masih dal tarap penjajagan. Efek Samping
Efek samping jarang (<5%) , dari yang terjadi berupa gejala SSP dan saluaran cerna. Gejala SSP berupa tremor, pusing, somnolens, dan hiperhidrosis. Gejala sakuran cerna berupa mual, muntah, tinja lembek dan dispepsia. Gangguan seksual serupa dengan gangguan akibat anti depresan trisiklik. Penurunan berat badan mungkin mengganggu, tetapin rata-rata pasien dengan berat badannya
14
hanya tirun 1-2 kg. Jarang sekali obat perlu dihentikan sehubungan penurunan berat badan. Empat kasus takar lajak (maksimum 2,6 gr) dilaporkan terjadi. Keempatnya pulih sempurna. Tidak ada anti dotum spesifik ; yang perlu dilakukan hanya terapi simtomatik dan suportif.
Posologi
Dosis awal: 50 mg sekali sehari dapat ditambah menurut kebutuhan samapi 200 mg/hari dosis tunggal. Tidak perlu penyesuaian dosis pada manula.Laki-laki dewasa mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi. Setralin tersedia sebagai kapsul berisi 50 dan 150 mg.
ONDANSETRON Efek Samping
Keluhan yang umum ditemukan ialah konstipasi. Gejala lain dapat berupa sakit kepala, flusing, mengantuk, gangguan saluran cerna dan sebagainya.Belum diketahui adanya interaksi dengan obat SSP lainnya seperti diazepam, alkohol, morfin, atau anti emetik lainnya. Kontraindikasi
Keadaan hipersensitivitas merupakan kontraindikasi penggunaan ondrasetron. Obat ini sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan,dan ibu masa menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI. Pasien dengan penyakit hati mudah mengalami insoksikasi,tetapi pada insufisiensi ginjal agaknya dapat digunakan dengan aman. Indikasi
Ondansetron digunakan untuk mengatasi mual dan muntah pada pengobatan kanker dengan radio terapi dan sitostatika.
SUMATRIPTAN
15
Sumatriptan merupakan suatu 5-HT1 agonis yang dikembangkan sebagai obat migrain. Aktivitas anti migrain diduga berdasarkan efek vasokonstriksi pembuluh darah kranial yang mengalami dilatasi sewaktu serangan dan penghambatan inflamasi neurogenik didurameter. Sumatriptan
merupakan
agonis
selektif
direseptor
5-HT1.
Like
yang
memperantarai konstriksi pembuluh darah kranial. Obat ini hampir tidak memperlihatkan aktivitas pada reseptor 5-HT1 lainnya yang memperantarai pasodilatasi pembuluh darah klanial, 5-HT2, 5-HT3, tetapi memperlihatkan efek pasokonstriksi lemah pada pembuluh darah koronel lewat reseptor 5-HT 1. Farmakokinetik
Media kadar puncak plasma 10 menit (rentang waktu 5-20 menit) setelah dosis 6 mg SK,dan 1 ½ jam (rentang waktu ½-4 ½ jam) setelah dosis 100 mg oral. Pada orang sehat kadar puncak 72 ug / L setelah 6 mg SK, 77 ug / L setelah 3 mg IV dan 54 ug / L setelah 100 mg oral. Bioavailabilitas hanya 14 % setelah pemberian oral karena metabolisme lintas pertama,setelah pemberian subkutan bioavailabilitas 96%. Ikatan protein plasma obat ini 14 – 21 % dan volume distribusi kata-kata 170 L. Sumatriptan mengalami metabolisme di hati,metabolit utamanya analog asam indolasetat yang inaktif. Ekskresi terutama melalui urin tetapi pada pemberian oral, jumlah yang di ekskresikan melalui tinja meningkat. Indikasi
Dalam waktu 2 jam suatu dosis tunggal 100 mg atau 200 mg mengatasi serangan secara tuntas pada 50-73 % serangan. Dalam suatu penelitian terbatas sumatriptan lebih baik mengatasi serangan migren dari pada kombinasi 2 mg ergotamin + 200 mg kafein atau 900 mg asetosal + 10 mg klopramid. Sumatriptan 5 mg mengatasi 70 – 77% pasien sakit kepala dalam 1 jam dan 75 % respons: 2 jam setelah pemberian 20 mg intranasal kanan – kiri selang 15 menit. Efek Samping
Mual / muntah dan gangguan rasa (taste) paling sering dilaporkan setelah pemberian oral. Gangguan rasa ini sebagian berhubungan dengan bentuk sediaan
16
dispersible tablet dan hilang setelah sediaan diubah menjadi berselut film. Nyeri, merah di tempat suntikan terjadi setelah pemberian subhutan dan juga parestesia ,flushing rasa panas dan terbakar. Posologi
Dosis subhutan ialah 6 mg diberikan sedini mungkin dalam serangan, boleh di ulang sekali selang 1 jam, selama 24 jam. Dosis oral 100 mg, sedini mungkin, boleh diulang. Dosis oral maksimal perhari 300 mg.
2.3
SEROTONIN
A. Mekanisme Kerja Efek serotonin terjadi melalui berbagai reseptor membrane sel. Tujuh keluarga tipe reseptor 5-HT telah diidentifikasi enam termasuk reseptor dihubungkan enam protein G dan satu merupakan suatu kanal ion yang ligand-gated. Diantara subtype reseptor tersebut, beberapa tidak diketahui fungsi fisiologisnya. B. Jaringan dan Efek Sistem Organ 1. Sistem saraf Serotonin berperan sebagai neurotransmitter dan hubungannya dengan efek obat yang bekerja pada sistem saraf pusat. Serotonin juga merupakan prekusor dari melatonin. Reseptor 5-HT3 pada saluran cerna dan pusat muntah di medulla berpartisipasi pada refleks muntah. 2. Saluran napas Serotonin memiliki efek stimulasi langsung yang kecil pada otot polos bronkioler pada manusia normal. 3. Sistem kardiovaskular Serotonin secara langsung menyebabkan kontraksi otot polos, terutama melalui
reseptor
5-HT2.
Pada
manusia
serotonin
merupakan
vasokontriktor yang kuat kecuali pada otot rangka dan jantung. 4. Saluran cerna
17
Serotonin
menyebabkan
kontraksi
otot
polos
saluran
cerna,
meningkatkan tonus, dan mempermudah peristaltic. Efek tersebut disebabkan oleh efek langsung serotonin pada reseptor 5-HT 2 otot polos ditambah dengan efek stimulasi pada sel ganglion yang berlokasi pada sistem saraf enteric.
Agonis 5-HT10
-
Sumatriptan
-
Naratriptan
-
Rizatriptan
-
Zolmitriptan
ANTAGONIS SEROTONIN
Sintesis serotonin dapat dihambat oleh p-chlorophenylalanin dan pchloroamphetamin. Sayangnya
agen tersebut
terlalu toksik
untuk
penggunaan umum. 2.4
ALKALOID ERGOT
Alkaloida ergot dihasilkan oleh Claviceps purpurea, jamur yang menginfeksi padi khususnya gandum hitam yang tumbuh dalam keadaan basah atau dalam penyimpanan. Jamur tersebut mensintesis histamine, acetylcholine, tyramine, dan produk-produk yang aktif secara biologis lainnya sebagai tambahan nilai bagi keunikan alkaloida ergot. Alkaloida ergot tersebut mempengaruhi adrenoseptor-α, reseptor dopamine, reseptor 5-HT dan mungkin tipe reseptor lain. Farmakokinetika
Alkaloida ergot diabsorpsi secara bervariasi dari saluran cerna. Dosis oral ergotamine sekitar sepuluh kali lebih besar daripada dosis intramuskuler, tetapi kecepatan absorpsi dan puncak kadar di dalam darah setelah pemberian obat per oral dapat ditingkatkan dengan pemberian bersama caffeine. Alkaloida amine juga diabsorpsi dari rectum dan rongga buccal dan pada pemberian dengan menghirup aerosol. Absorpsi setelah injeksi intramuskuler berjalan lambat, tetapi dapat dipercaya. Bromocriptine diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna.
18
Farmakodinamika A. Cara Kerja
Alkaloida ergot bekerja pada beberapa tipe reseptor. Efeknya termasuk agonis, agonis parsial, dan efek antagonis pada adrenoseptor-α dan reseptor serotonin (khususnya 5-HT 1A dan 5-HT1D; kurang pada 5-HT 1C, 5-HT2, dan 5HT3; dan efek agonis atau parsial agonis pada reseptor dopamine pada sistem saraf pusat. Beberapa anggota dari keluarga ergot mempunyai afinitas tinggi terhadap reseptor prasinaps, sedangkan yang lain lebih selektif pada reseptor pasca – junctional . Terdapat efek stimulasi yang kuat pada rahim yang diduga paling dekat berhubungan dengan efek agonis atau agonis parsial pada reseptor 5-HT2.
B. Efek Sistem Organ 1. Sistem saraf pusat
Alkaloida alami tertentu merupakan halusinogen yang kuat. Lysergic acid diethylamide adalah suatu senyawa ergot sintetis yang jelas mempunyai efek tersebut. Obat tersebut telah digunakan di laboratorium sebagai antagonis 5HT2 perifer yang kuat, tetapi terbukti bahwa efek pada tingkah lakunya tejadi sebagai efek agonis pada pra- junctional atau reseptor 5HT2 pasca- junctional pada sistem saraf pusat. Reseptor dopamine di dalam sistem saraf pusat memainkan peran penting sebagai pengendalian motor ekstrapiramidal dan regulasi rilis prolactin. Dari semua turunan ergot yang tersedia saat ini, bromocriptine dan pergolide memiliki selektivitas paling tinggi untuk reseptor dopamine pituitari. Obat tersebut dapat menekan sekresi prolactin secara langsung dari sel pituitari dengan mengaktifkan reseptor regulatorik dopamine. Mereka bersaing dengan dopamine dan agonis dopamine lain seperti apomorphine untuk mengikatkan diri pada tempat tersebut.
19
2. Otot polos pembuluh darah
Ergotamine dan senyawa yang berhubungan dapat menyebabkan kontriksi sebagian besar pembuluh darah manusia dengan sifat yang dapat diduga, dalam masa yang panjang dan kuat. Respons tersebut sebagian dapat disakat oleh agen penyakat-α konvensional. Bagaimanapun, efek ergotamine juga dihubungkan dengan “epinephrine reversal” dan dengan penyakatan terhadap respons agonis – agonis α lain. Ketika efek vasokontriksi yang disebabkan oleh alkaloida ergot dianggap berasal dari efek agonis parsial pada adrenoseptor-α, sebagian diduga berasal dari efek pada reseptor 5-HT. Ergotamine, ergonovine dam semua methysegide mempunyai efek agonis parsial pada reseptor vaskular 5-HT 2. Pada overdosis ergotamine dan agen – agen yang serupa, terjadi vasospasme parah dan dalam jangka waktu yang lama. Vasospasme tersebut tidak dapat diperbaiki dengan pemberian antagonis-α, antagonis serotonin, atau kombinasi keduanya. 3. Otot polos rahim
Efek stimulasi alkaloida ergot pada rahim, seperti pada otot polos vaskular, diduga merupakan kombinasi antara agonis α, serotonin, dan efek lain. Dalam dosis yang sangat kecil, sediaan ergot dapat menimbulkan kontraksi dan relaksasi ritmis rahim. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, obat tersebut menyebabkan kontraksi yang kuat dan lama. Ergonovrine lebih selektif daripada alkaloida ergot lain dalam mempengaruhi rahim dan merupakan obat pilihan untuk aplikasi obstetrik. 4. Organ otot polos lain
Pada sebagian besar pasien, alkaloida ergot tidak emmiliki efek bermakna pada otot polos bronkial. Saluran cerna, sebaliknya, mmpunyai sensitivitas beragam diantara pasien. Mual, muntah, dan diare dapat terjadi pada dosis rendah pada beberapa pasien, tetapi hanya terjadi pada dosis tinggi bagi yang lain.
20
Penggunaan Klinis A. Migrain
Patofisiologi migrain jelas melibatkan beberapa komponen vasomotor, karena awal serangan sakit kepala kadang dihubungkan dengan peningkatan besar amplitudo dari pulsasi arteri temporal, dan penyembuhan rasa nyeri dengan pemberian ergotamine kadang diikuti dengan penurunan pulsasi pembuluh arteri. Efikasi turunan ergot pada terapi migraine sangat spesifik sehingga dapat digunakan sebagai tes diagnosis. Terapi tradisional (ergotamine) paling efektif bila diberikan selama permulaan dan menjadi kurang efektif jika ditunda. Ergotamine tartrate tersedia untuk penggunaan oral, sublingual, supositoria rectum, dan sediaan hisap. Sering diberikan dalam kombinasi dengan caffeine (100 mg caffeine untuk setiap 1 mg ergotamine tartrate) untuk mempermudah absorpsi alkaloida ergot. Untuk tiap serangan yang parah, ergotamine tartrate 0,25-0,5 mg, dapat diberikan secara intravena atau intramuskuler. Dihydroergotamine, 0,5-1 mg intravena, disukai oleh beberapa dokter untuk pengobatan migrain yang sukar sembuh. Sumatriptan dan kongenernya adalah alternative ergotamine yang efektif
untuk serangan migrain akut pada banyak pasien. Bagaimanapun mereka seyogyanya tidak digunakan pada pasien dengan risiko penyakit arteri koroner. Propranolol dan amitriptyline terbukti pula efektif untuk profilaksis
migrain pada beberapa pasien. Seperti methysergide, mereka tidak bernilai untuk pengobatan migrain akut. B. Hiperprolaktinemia
21
Peningkatan kadar serum hormon pituitari anterior prolactin dihubungkan dengan sekresi tumor kelenjar tersebut dan juga dengan penggunaan antagonis dopamine yang mempunyai titik tangakap kerja di pusat, khususnya obat antipsikosis. Bromocriptine sangat efektif dalam menurunkan kadar prolactin yang dihasilkan dari tumor pituitary dan dihubungkan dengan terjadinya regresi tumor pada beberapa kasus. Dosis bromocriptine lazimnya adalah 2,5 mg dua atau tiga kali sehari. C. Perdarahan Pascapartus
Rahim sangat sensitive terhadap efek stimulasi ergot, dan bahkan dosis sedang dapat menyebabkan spasme otot yang berlangsung lama dan kuat, tidak seperti yang terjadi secara alami pada masa persalinan. Turunan ergot hanya digunakan untuk mengontrol perdarahan rahim sesudah persalinan dan tidak boleh diberikan sebelum kelahiran. Ergonovine maleate, 0,2 mg biasanya diberikan secara intramuskuler, efektif dalam 1-5 menit dan kurang toksik jika dibandingkan dengan turunan ergot lain pada penggunaan tersebut. D. Diagnosis Variant Angina
Ergonovine segera menyebabkan terjadinya vasokontriksi selama angiografi korener untuk menegakkan diagnosis variant angina. E. Insufisiensi Serebral Senilis
Dihydroergotoxine, campuaran antara dihydro-α–ergocryptine dan tiga alkaloida ergot peptide yang mirip terdehidrogenasi (ergoloid mesylates) telah dipromosikan untuk mengurangi senilitas dan yang lebih baru adalah penggunaannya untuk pengobatan demensia Alzheimer. Toksisitas dan kontraindikasi
Efek toksik yang paling lazim dari turunan ergot adalah gangguan saluran cerna, termasuk diare, mual, dan muntah. Efek toksik terjadi sebagai akibat dari
22
aktivasi puast muntah di medula dan juga reseptor serotonin saluran cerna terlibat. Efek toksik yang lebih berbahaya pada overdosis obat sepeti ergotamine dan ergonovine adalah vasospasme yang berlangsung lama . Terapi
kronis
menggunakan
methysergide
dihubungkan
dengan
perkembangan perubahan fibroplastik di dalam daerah retroperioneal, rongga pleural dan jaringan endokardial jantung. Efek toksik lain dari alkaloida ergot termasuk mengantuk dan di dalam hal methysergide, kadang terjadi stimulasi pusat dan halusinasi. Kontraindikasi penggunaan ergot terdiri dari penyakit vskular obstruktif dan penyakit kolagen.
Ergot Alkaloids Dihydroergotamine
Nasal (Migranal): 4 mg/mL nasal spray Parenteral (D.H.E.45): 1 mg/mL for injection Ergonovine (generic, Ergotrate maleate)
Parenteral: 0,2 mg/mL for injection
23
