ANTINEOPLÁSICOS

ANTINEOPLÁSICOS

I. INTRODUCCION. El cáncer no es una enfermedad, enf ermedad, sino más bien muchas enfermedades. Pues a saber existen más de 100 tipos diferentes de cáncer. Cada Cada uno de ellos posee unas características particulares, que en algunos casos son completamente diferentes al resto de los otros cánceres, pudiendo considerarse enfermedades independientes, con sus causas, su evolución y su tratamiento específico.Todos los cánceres empiezan en las células. Las células son las unidades básicas que forman los tejidos del cuerpo. Para entender mejor qué es el cáncer, es necesario saber cómo las células normales se vuelven cancerosas.( 2) El cuerpo está compuesto de muchos tipos de células. Estas células crecen y se dividen para producir nuevas células conforme el cuerpo las necesita. Dichas células poseen la capacidad de invadir el órgano donde se originaron, de viajar por la sangre y el líquido linfático hasta otros órganos más alejados y crecer en ellos. Cuando las células envejecen, mueren y éstas son reemplazadas por células nuevas. (1) Pero a veces, este proceso ordenado de división de células se descontrola. Células nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa, las células viejas no mueren cuando deberían morir. Estas células que no son necesarias pueden formar una masa de tejido. Esta masa de tejido es lo que se llama tumor. No todos los tumores son cancerosos. ( 2) El nombre del cáncer depende del órgano o tipo de célula donde empezó u originó. Por ejemplo, el cáncer que empieza en el estómago se llama cáncer de estómago. Algunos cánceres no forman tumores. Por ejemplo, la leucemia es un cáncer de la medula ósea (el tejido esponjoso dentro de los huesos).

División Celular Normal  Nuestro organismo está constituido por un conjunto de células, sólo visibles a través de un microscopio, que se dividen periódicamente y de forma regular con el fin de reemplazar a las ya envejecidas o muertas, y mantener así la integridad y el correcto funcionamiento de los distintos órganos. (1)(2)

El proceso de división de las células está regulado por una serie de mecanismos de control que indican a la célula cuando comenzar a dividirse y cuando  permanecer estática. Cuando estos mecanismos de control se alteran en una célula, ésta y sus descendientes inician una división incontrolada, que con el tiempo dará lugar a un tumor o nódulo. (2) Cuando las células que constituyen dicho tumor no poseen la capacidad de invadir y destruir otros órganos, hablamos de tumores benignos. Pero cuando estas células además de crecer sin control sufren nuevas alteraciones y adquieren la facultad de invadir tejidos y órganos de alrededor (infiltración), y de trasladarse y proliferar en otras partes del organismo (metástasis), se denomina

tumor maligno, que es a lo que llamamos cáncer. (2)(7)

División Celular Normal  Nuestro organismo está constituido por un conjunto de células, sólo visibles a través de un microscopio, que se dividen periódicamente y de forma regular con el fin de reemplazar a las ya envejecidas o muertas, y mantener así la integridad y el correcto funcionamiento de los distintos órganos. (1)(2)

El proceso de división de las células está regulado por una serie de mecanismos de control que indican a la célula cuando comenzar a dividirse y cuando  permanecer estática. Cuando estos mecanismos de control se alteran en una célula, ésta y sus descendientes inician una división incontrolada, que con el tiempo dará lugar a un tumor o nódulo. (2) Cuando las células que constituyen dicho tumor no poseen la capacidad de invadir y destruir otros órganos, hablamos de tumores benignos. Pero cuando estas células además de crecer sin control sufren nuevas alteraciones y adquieren la facultad de invadir tejidos y órganos de alrededor (infiltración), y de trasladarse y proliferar en otras partes del organismo (metástasis), se denomina

tumor maligno, que es a lo que llamamos cáncer. (2)(7)

No en todos los cánceres aparece un nódulo.   En las leucemias  las células alteradas crecen e invaden la médula ósea (tejido que se encarga de la formación de las células de la sangre). Con el tiempo, las células salen al exterior e invaden la sangre y otros órganos. (2) (7)  No se puede comparar el proceso por el que pueden estar pasando dos personas que tienen un mismo diagnóstico de cáncer. Sus síntomas, tratamientos y evolución pueden ser totalmente diferentes.

La evolución de cada cáncer está sujeta a múltiples factores que van a interactuar entre sí. Estos factores varían dependiendo tanto del tumor como del paciente. Recuerde que “NO EXISTEN ENFERMEDADES, ENFERMEDADES, SINO ENFERMOS”.

Las características de las células de un tumor tu mor maligno son: 1. Displasia:  los mecanismos reguladores que mantienen el equilibrio de las células son incapaces de controlar su división, produciendo un cúmulo de células.  Normalmente da lugar a un bulto o tumor. 2. Neoplasia: las células presentan variaciones en su forma, tamaño y función. Estas células dejan de actuar como deben y adquieren nuevas propiedades que configuran el carácter maligno (cáncer).

3. Capacidad de invasión:  el cáncer puede extenderse por el organismo, utilizando para ello diferentes vías. Las más comunes son: 

La propagación local. Las células tumorales invaden los tejidos vecinos, infiltrándose en ellos.



La propagación a distancia.  Ocurre cuando algún grupo de células malignas se desprende del tumor original donde se generó para trasladarse a otros lugares del organismo. Fundamentalmente, se propagan por los vasos sanguíneos y linfáticos, para después desarrollar tumores malignos secundarios.

Mecanismos y teorías de la carcinogénesis Los estudios sobre el cáncer profesional son complicados porque no existen cancerígenos “completos”; las exposiciones en el  trabajo aumentan el riesgo de desarrollar cáncer, no significa que este desarrollo futuro de cáncer sea seguro. Además, pueden transcurrir 20-30 años (mínimo 5) entre la exposición profesional y la inducción posterior del cáncer, y algunos más hasta que éste sea clínicamente detectable y se produzca la muerte. Esta situación, que se da también con los cancerígenos no profesionales, es compatible con las teorías actuales sobre la causalidad del cáncer.Se han propuesto varios modelos matemáticos de carcinogénesis (Ej: Armitage y Doll 1961), pero el más compatible con los conocimientos biológicos actuales es el de Moolgavkar.En él se plantea la hipótesis de la mutación ocasional de una célula madre sana (inicio); si una exposición concreta estimula la proliferación

de

células

intermedias

(promoción),aumentan

las

posibilidades de que al menos una célula experimente una o más nuevas mutaciones y produzca un cáncer maligno (progresión). Así, las exposiciones profesionales pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer al causar mutaciones en el ADN o por diversos mecanismos “epigenéticos” de promoción (los que  no implican lesiones en el ADN),

incluido el aumento de la proliferación celular. La mayor parte de los cancerígenos profesionales descubiertos hasta este momento son mutágenos y, por tanto, parecen ser iniciadores del cáncer. Esto explica el largo período de “latencia” necesario para que tengan lugar nuevas mutaciones; en muchos casos, es posible que éstas no se produzcan nunca y que, por tanto, no se desarrolle el cáncer. En los últimos años ha aumentado el interés por las exposiciones profesionales (Ej: benceno, arsénico, herbicidas fenoxi) que no parecen ser mutágenas, pero que pueden actuar como promotoras. La promoción se puede producir en una fase relativamente tardía del proceso cancerígeno y, por tanto, los períodos de latencia de los promotores pueden ser más cortos que los de los iniciadores. Sin embargo, las pruebas epidemiológicas sobre la promoción

del

cáncer

siguen

siendo

muy

limitadas

en

estos

momentos.(4)

La malignidad de un tumor viene determinada por la agresividad de sus células, que le confiere una mayor o menor capacidad de invasión. La interacción de factores géneticos y estímulos ambientales provoca alteraciones en las células, que frecuentemente llevan a una proliferación celular anormal. El sistema inmune presenta diversos mecanismos celulares y moleculares que le permiten reconocer y eliminar las células transformadas, en estos eventos hay interacción de distintas moléculas como las del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el receptor de antígenos de linfocitos T (TCR), moléculas de adhesión, antígenos tumorales y citoquinas. Sin embargo, en algunas ocasiones, la respuesta inmune no es lo suficientemente efectiva para controlar el crecimiento celular anormal, lo que trae como consecuencia el desarrollo de un tumor. El papel que desempeña el sistema inmune en el control de tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la teoría de la "vigilancia  inmunológica". Esta teoría postula que, dentro de un

organismo, continuamente se están generando células malignas, pero que éstas

son identificadas y destruídas rápidamente por el sistema inmune. La importancia de la vigilancia inmunológica ha sido comprobada por el incremento en la aparición de tumores en animales timectomizados y en humanos que presentan inmunosupresión. A pesar de la inmunovigilancia, las células tumorales poseen mecanismos de evasión a la respuesta inmune, que permiten su crecimiento. Algunos de los mecanismos hasta ahora identificados son: a) Escasa inmunogenicidad de los antígenos tumorales.  b) Velocidad de crecimiento tumoral que supera la respuesta inmune. c) Ausencia o enmascaramiento de los antígenos del CMH clase I. d) Activación de una respuesta inflamatoria local que impide el reclutamiento de las células efectoras contra el tumor. e) Secreción de factores que inhiben la activación de la respuesta inmune.

MOLECULAS INMUNORREGULADORAS Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se requiere primero que los determinantes antigénicos sean expresados por las células tumorales; luego que los antígenos sean eficientemente presentados por las moléculas del CMH, posteriormente que el reconocimiento de estos antígenos estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y macrófagos y finalmente que las células efectoras sean capaces de llegar al sitio del mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la  participación de varios tipos de moléculas, como son las del CMH, el TCR, las moléculas de adhesión y antígenos tumorales. (6)

a)

Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) En humanos, los genes que codifican para las moléculas del CMH se localizan en el cromosoma 6 y codifican para dos grupos de proteínas membranales: las de clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una característica de estas moléculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada  persona posee un grupo único de alelos de CMH. La deducción de la estructura tridimensional de la molécula HLA-A1 mediante cristalografía de rayos X, confirmó que las proteínas del CMH sirven como moléculas presentadoras de antígenos procesados (clase I para los endógenos y clase II para los exógenos)  presentándolos en la superficie de las células.

b)

Receptores de antígenos de los linfocitos T . El TCR es una molécula de dos cadenas polipeptídicas que reconocen al complejo CMH más el antígeno (CMH/Ag). Se conocen dos isotipos del TCR: el TCR-ab, presente en la mayoría de los linfocitos T; y el TCR-g/d., presente en un  pequeño porcentaje de la población de linfocitos T. Los genes que codifican  para el TCR se encuentran conformados por varios segmentos, los cuales se rearreglan durante el desarrollo ontogénico de los linfocitos T (segmentos V, D, J y C para las cadenas beta y delta o V, J y C para las cadenas alfa y gamma. Uno de los 100 segmentos de la región variable V se rearregla con uno de los 75 segmentos de la región de unión J para el locus alfa, o con uno de los dos segmentos de la región de diversidad D y con uno de los 12 segmentos de la región de unión J del locus beta. Eventos similares ocurren para los loci g/d. El rearreglo y unión de los segmentos, así como el posterior procesamiento del ARNm, produce finalmente un linfocito T maduro con un TCR con un molde VJ-C- o V-D-J-C en cada una de las subunidades proteicas. El TCR forma un complejo molecular con la molécula CD3, interacción que es necesaria para la

iniciación y evolución de los eventos de diferenciación y proliferación de los linfocitos. (6)

c) Linfocitos T La reactividad de los linfocitos T, por péptidos asociados a moléculas del CMH, depende de la selección de los linfocitos TCR+ con especificidad para clase I o II. Durante la ontogenia intratímica los timocitos (CD4- CD8) son seleccionados  positivamente. El proceso de maduración involucra señales intracelulares apropiadas y concluye con la formación de linfocitos T maduros CD8+ (citotóxicos) o CD4+(Cooperadores), TCR-a/b+.En este proceso, los linfocitos T con TCRs que reaccionan contra antígenos propios son eliminados. La  predisposición de los linfocitos T con TCR- a/b CD4+ y CD8+ contra antígenos extra e intracelulares, se determina en la selección intratímica por interacciones

de las glicoproteínas CD4 y CD8 con moléculas del CMH. Los linfocitos T CD8+ que interactúan con moléculas clase I, tienen una función citolítica y eliminan células tumorales o infectadas por virus, ya que están involucrados en la respuesta a antígenos endógenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan con moléculas clase II y funcionan como células inductoras mediante la secreción de interleuquinas, en la respuesta celular a antígenos exógenos. Una población  pequeña de linfocitos T CD4- CD8, expresa el receptor TCR- g/d. La mayoría de los linfocitos T que expresan este tipo de receptor, se localiza en los tejidos epiteliales, por lo que se cree que tienen un papel importante en los mecanismos  primarios de defensa. La similitud del TCR- g/d. con el TCR-ab sugiere que los dominios g/d interactúan con antígenos presentados por el CMH. De ser así, las cadenas g/d pueden interactuar con elementos de restricción de polimorfismo limitado. Hay evidencias que apoyan la idea de que el reconocimiento de los antígenos por este tipo de linfocitos no está restringido por moléculas del CMH; sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgénicos contradicen estas evidencias. La función precisa de los linfocitos T RCT-g/d.+ aún se desconoce. Se ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, "in vitro", una variedad de citoquinas: interleuquinas 2 y 4 (IL-2, IL-4), interferón- gamma (INF- g), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores de colonias (CSGGM), y tienen una actividad citolítica inespecífica, lo que sugiere que  pueden estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria. Los linfocitos T con TCR-g/d.+ pueden tener una participación importante en el rechazo a tumores. Los linfocitos T g/d+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de  pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica (LLC), carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, sarcomas y melanomas.

d) Mecanismos de adhesión celular. La adhesión celular se regula por eventos bioquímicos que resultan de la activación celular. La expresión de moléculas de adhesión aumenta en células de

memoria, las cuales son responsables de la localización preferencial en tejidos y superficies epiteliales. Las moléculas CD4 y CD8 tienen una función dual por una parte funcionan como como moléculas de adhesión, lo que facilita la activación de los linfocitos T; y por otra parte funcionan como moléculas transductoras de señales, en asociación íntima con el complejo TCR/CD3. La unión de los linfocitos T a las células endoteliales y su infiltración en los tejidos, involucra diferentes clases de moléculas de adhesión celular en las que se encuentran las integrinas (LFA-1), CD4 y las selectinas (MEL-14, LAM-1). La activación de los linfocitos T induce la disminución de la expresión de MEL-14 y su retención en los tejidos después del reto antigénico. Los antígenos endoteliales inducidos por IL-4, IL-1 y TNF sugieren que las citoquinas liberadas en el sitio de inflamación son, en parte, responsables de la migración de los linfocitos T activados en estos sitios. La unión y el crecimiento de células metastásicas en varios tejidos, está relacionada con factores de crecimiento parácrino órganoespecífico derivados de células endoteliales. (6) MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE

A pesar de que el sistema inmune es altamente eficiente en su respuesta contra el cáncer, existen mecanismos a nivel molecular y de regulación de citoquinas, que son generados por los propios tumores y les permiten evadir dicha respuesta y desarrollarse en el organismo. Entre éstos pueden mencionarse: a) La falta de expresión de antígenos tumorales.  b) Una disminución de la expresión de las moléculas de clase I del CMH. c) La disminución de la expresión de genes que codifican para las proteínas TAP1/TAP2 (proteínas transportadoras de antígeno) d) La secreción de bajos niveles de citoquinas. e) La secreción de IL-10, citoquina supresora que inhibe la activación de los linfocitos T CD8+citotóxicos y células asesinas naturales -NK-) y/o la liberación de receptores solubles de TNF-alfa. f) La falta de respuesta de los linfocitos T citotóxicos a IL-2;

g) La inhibición de la expresión de IL-7. h) La falta de correlación entre la presencia de anticuerpos antitumorales y el desarrollo del tumor.

CITOQUINAS Las citoquinas son moléculas solubles involucradas en la regulación de la respuesta inmune. Cada citoquina es producida por más de un tipo celular y cada célula es capaz de producir diversos tipos de citoquinas, en una forma finamente regulada. Estas proteínas presentan diversos efectos pleiotrópicos y diversas citoquinas comparten algunas funciones. Normalmente estos factores solubles funcionan por mecanismos autócrinos o parácrinos. Casi todos los genes de citoquinas han sido clonados y secuenciados, por lo que es posible adquirirlas en forma de proteínas recombinantes y utilizarlas para determinar sus propiedades antitumorales. Las citoquinas presentan diversos mecanismos de acción a través de los cuales pueden provocar el rechazo de tumores, tu mores, ya sea: a) Actuando directamente contra la célula tumoral (citólisis, citostasis, daño vascular y diferenciación celular).  b) Aumentando la expresión de moléculas del CMH clases I y II, moléculas de adhesión y otros antígenos (algunas de ellas específicas o asociadas a tumores). c) Reclutando, expandiendo y estimulando células efectoras contra el tumor; tal es el caso para los mecanismos de acción del rechazo tumoral.

ACTIVIDAD

ANTITUMORAL

QUE

PRESENTAN

ALGUNAS

CITOQUINAS. a) Interleuquina 1 Inicialmente fue definida por su participación en los procesos de inmunidad e inflamación. Esta citoquina también participa en la regulación de la hematopoiesis mediante la activación de células pluripotenciales e induce la

 producción de factores estimulantes de colonias y sus receptores. En estudios  preclínicos con monos tratados con 5-Fluorouracilo (5-FU), la aplicación de IL1-beta disminuyó el tiempo de neutropenia severa causada por el fármaco, por lo cual se piensa que puede ser usada en pacientes inmunosuprimidos postquimioterapia.  b) Interleuquina 2 Juega un papel importante en la activación de la respuesta inmune contra tumores; tiene mayor actividad antitumoral, "in vitro" e "in vivo". Se ha demostrado que la aplicación de IL-2 estimula la actividad citotóxica de linfocitos T contra tumores y permite que se lleve a cabo el rechazo de tumores. tu mores. En experimentos con células tumorales poco inmunogénicas transfectadas con el gen de IL-2, se suprime en forma marcada el crecimiento "in vitro". El grado de supresión del crecimiento se correlaciona directamente con la cantidad de IL-2  producida por la célula tumoral. En estos modelos se observó además que las células efectoras que participan en el rechazo de los tumores son del fenotipo CD4+. La administración de IL-2 recombinante en pacientes con cáncer puede  provocar fases de remisión. En pacientes con leucemia mielocítica crónica (LMC), la aplicación de IL-2 posterior al trasplante de médula ósea (TMO) mostró elevación en la actividad de células asesinas naturales (NK) con reactividad hacia las células tumorales. Estos pacientes tuvieron una mejor respuesta que aquellos que no mostraron elevación de sus niveles de NK. La activación y propagación inducida con IL-2 sobre linfocitos no específicos, resulta en la generación de células con actividad citotóxica o linfocitos asesinos activados por linfoquinas (LAK), que tienen la capacidad de atacar a las células tumorales "in vitro". En pacientes con melanoma metastásico y carcinoma renal, el tratamiento con IL-2 y células LAK autólogas produjo disminución en el tamaño de los tumores.(21) Sin embargo, la frecuencia de respuesta completa en estos pacientes fue sólo del 15 al 20%. Los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) son células con mayor especificidad hacia las células tumorales y que pueden ser aisladas a partir de las células que infiltran los tumores como parte de la respuesta inflamatoria. En pacientes con

melanoma metastásico, el tratamiento con IL-2 y LIT resultó en un 50% de mejoría. (6) C) Interleuquina 3 Induce el crecimiento de progenitores hematopoiéticos. En pacientes con cáncer, el uso de IL-3 posttransplante de médula ósea, o bien en otro tipo de pacientes inmunosuprimidos, aumenta el número de linfocitos, neutrófilos, eosinófilos,  basófilos, plaquetas y reticulocitos. Estos efectos también se observan en  pacientes con síndromes mielodisplásicos. Es por esta est a propiedad que IL-3, junto con otras citoquinas, se utiliza principalmente como auxiliar para reducir el tiempo de recuperación en pacientes inmunosuprimidos. (6) d) Interleuquina 4 Es una citoquina que estimula linfocitos B y macrófagos; produce inhibición del crecimiento tumoral, pero el mecanismo parece ser diferente a la inhibición causada por IL-2. En tumores productores de IL-4, el crecimiento se suprime considerablemente tanto en ratones atímicos como en normales. En ratones atímicos, las células infiltrantes del tejido tumoral se han identificado como macrófagos activados y eosinófilos, pero no linfocitos. No está claro si estas células son efectoras o no, aunque una de las principales actividades de IL-4 es la inducción de macrófagos con actividad antitumoral. (6) e) Interleuquina 7 Es un factor de crecimiento para células pre-B; induce proliferación sobre timocitos y aumenta la respuesta inmune. Además, aumenta la expresión del receptor de IL-2 (IL-2R), la producción de IL-2 y la generación de linfocitos T citotóxicos. Esta citoquina es importante en el tratamiento del cáncer, ya que  participa en las fases iniciales de la respuesta inmune promoviendo la actividad de células inmunocompetentes y su respuesta a citoquinas en una forma similar  pero independiente de IL-1 e IL-6. Se ha investigado la actividad de esta citoquina; en modelos experimentales,m la estimulación de IL-7 genera una actividad celular específica contra sarcomas  poco inmunogénicos; en experimentos de transfección con el gen de IL-7 en células de sarcoma, retarda el crecimiento tumoral in vivo. Al igual que en otros

modelos, el retardo dependió de la cantidad de citoquina producida por la célula tumoral. Si bien se desconoce el mecanismo de inhibición del crecimiento, el análisis de las células infiltrantes de estos tumores mostró un aumento en el número de células CD4+, CD8+ y monocitos. Así entonces, el gen de IL-7  parece tener un efecto antitumoral similar al de IL-2. La IL-7 también se ha  probado simultáneamente con IL-2, observándose mayor actividad de las células citotóxicas estimuladas con estas citoquinas, comparada con la estimulación de cualquiera de las dos citoquinas solas. (6)

e) Interferón (INF). Se trata de una familia de moléculas que promueven la maduración de los linfocitos T e incrementan la expresión de moléculas de CPH clases I y II, de adhesión y probablemente algunos antígenos tumorales. Esta propiedad de los interferones podría ser la responsable de un aumento en la inmunogenicidad y susceptibilidad de los tumores al daño producido por linfocitos T y la subsecuente generación de rechazo. Además, los INFs son capaces de estimular linfocitos T, macrófagos y células asesinas, así como de inhibir la proliferación celular y la replicación viral. Todos los miembros de esta familia han demostrado capacidad antitumoral. El INF-alfa se ha usado en el tratamiento de las leucemias de células velludas, produciendo un 90% de respuesta, con 70% de los pacientes a su total normalización. Sin embargo, generalmente las remisiones completas en médula ósea en estos pacientes son  bajas y muchos pacientes sufren recaídas, aunque responden a un segundo tratamiento con INF-alfa. La actividad antitumoral del INF-gamma (producido  por células linfoides), se ha evaluado en pacientes con enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, leucemia mielocítica crónica, leucemia T del adulto, cáncer de ovario, melanoma y carcinoma renal. Pero, a pesar de sus buenos resultados en tumores hematológicos (respuestas de más del 50%), no se ha informado su uso como agente terapéutico en otros tipos de cáncer. (6)

Factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF-alfa es una citoquina producida por macrófago/monocito, con un amplio espectro de actividades. Esta citoquina inicialmente se definió como un factor  presente en el suero de ratones y tiene la capacidad tanto de producir necrosis hemorrágica en tumores a través del bloqueo en el suplemento sanguíneo al tumor, como de facilitar el influjo de células inflamatorias en el tejido tumoral. Esta citoquina tiene, además, un efecto citolítico directo sobre la célula tumoral. En estudios con ratones desnudos se ha observado que el crecimiento de tumores transfectados con el gen de TNF-alfa es más lento. Este retardo en el crecimiento es mediado directamente por el TNF-alfa, ya que el uso de anticuerpos anti-TNFalfa restituyó la velocidad de crecimiento de los tumores. En estos modelos experimentales, los linfocitos T no parecen intervenir en la inhibición del crecimiento, pero sí son importantes para que se lleve a cabo rechazo completo del tumor (31). Los macrófagos tienen una participación importante, ya que el tratamiento con anticuerpos anti-MAC-1 (anti-CR3), restituye la velocidad del crecimiento tumoral. Por estas características, se pensó que el TNF-alfa podía ser un buen candidato en la inmunoterapia contra el cáncer en humanos; sin embargo, en estudios preclínicos la aplicación del TNF-alfa recombinante causa una alta toxicidad y raramente muestra una actividad terapéutica, a menos que sea inyectado directamente en el tejido tumoral. No se ha establecido el potencial antitumoral del TNF-alfa "in vivo", como droga única. Esta citoquina parece tener un papel en el rechazo a tumores, al actuar con otras citoquinas (figura 1);  por ejemplo, en pacientes tratados con IL-2, la respuesta antitumoral correlacionó con niveles altos de TNF-alfa. Por otra parte esta citoquina es un buen marcador  predictivo de complicaciones en pacientes con transplantes de Médula Osea. Factores estimuladores de colonias (CSG).Estos son citoquinas que tienen la capacidad de estimular el crecimiento de colonias de granulocitos/monocitos. Es una familia constituida por tres miembros que se han utilizado principalmente en el establecimiento de la supresión causada por la quimioterapia. El CSG-G

estimula el crecimiento de colonias de granulocitos. Su capacidad antitumoral se ha evaluado principalmente en modelos experimentales con ratones. En tumores transfectados con el gen de CSG-G, el crecimiento tumoral se suprime aun en  bajas concentraciones de la citoquina. La célula efectora en este caso parece ser el neutrófilo. En estudios clínicos, la aplicación de CSG-G en pacientes con carcinoma de células pequeñas de pulmón, disminuye la fiebre y neutropenia causadas por la quimioterapia. Otro miembro de la familia es el CSG-GM, el cual estimula el crecimiento de colonias de granulocitos y activa granulocitos maduros. El CSG-GM se utiliza para disminuir el tiempo de neutropenia y el número de infecciones en pacientes con leucemia a quienes se les ha realizado transplantes de médula ósea. El tercer miembro de la familia es el CSG-M, también llamado CSG-1, que estimula el crecimiento de colonias de monocitos. Estudios clínicos de CSG-M en pacientes con melanoma metastásico mostraron que produce monocitosis y trombocitopenia moderada, con aumento tanto en el número de monocitos en sangre, como, posiblemente, en su actividad.En cultivos "in vitro", el tratamiento de monocitos humanos con CSG-M aumenta la fagocitosis, así como la actividad citotóxica dependiente de anticuerpos sobre células tumorales. Muchos investigadores consideran la posibilidad de usar más de una citocina en la inmunoterapia contra el cáncer. En pacientes con cáncer metastásico, las dosis  bajas de IL-2 e INF-gamma por vía subcutánea son menos tóxicas y tan efectivas como las altas de IL-2 por vía intravenosa. En modelos animales la combinación de IL-7 con IL-2 ofrece mejores resultados en tumores que el uso individual de cada citoquina. Aún se desconocen muchas de las actividades biológicas de estas moléculas, ya que pueden actuar en forma sinérgica o antagonista y pueden tener efectos diferentes dependiendo de la secuencia de aplicación y la concentración usada. En el contexto global de la respuesta inmune contra cáncer, hay que considerar que la respuesta inmune local tiene un papel muy importante. (6)

II. DISCUSION DEL CASO CLINICO

Una mujer de 56 años presenta NIC III  por lo que le recomienda una “conización” en frio. Comenta

que hace quince años le practicaron un PAP que

revelo “lesión escamosa intraepitelial, además fue infectada hace mucho con

el VPH. Tiene cinco hijos. Por falta de recursos recién se realiza la cirugía al año del diagnostico, parte del tejido extraído es llevado a patología para análisis histológico, los resultados son congruentes con  CIS. Le practican una

histerectomía total.  Luego de la histerectomía se manda una muestra al laboratorio el que informa células invasivas con compromiso en ganglios

aledaños, al parecer hay compromisos en la vejiga. La paciente va a comenzar con ciclos alternados de radioterapia y cisplatino a la dosis de 60 mg/m 2 IV

una vez cada 3 semanas . El peso de la paciente es 72 Kg. y su talla es 1.60 m. DESARROLLO El cáncer cérvico uterino (CECU) es la lesión maligna, del aparato genital femenino, más frecuente en América Latina y el Caribe, se calcula que en la región de las Américas se presentan alrededor de 68 000 casos nuevos de este tipo de cáncer cada año.1 Actualmente se cree que ciertos tipos de HPV son el factor etiológico central en la aparición del cáncer del cuello del útero y de sus lesiones precursoras. Hoy en día se conocen más de 75 sero-tipos diferentes de HPV, pero sólo algunos pueden ser un factor causal necesario, aunque insuficiente para el desarrollo del CECU. De acuerdo con su potencial o riesgo oncogénico los virus de HPV se clasifican en: 2 a) Bajo riesgo: 6, 11, 41, 42, 43, 44.  b) Riesgo medio: 31, 33, 35, 39, 51, 52. c) Alto riesgo: 16, 18, 45, 46. Una porción considerable de mujeres (40 ó 60 % probablemente) tienen HPV,  pero solamente una décima parte de este porcentaje va a necesitar atención clínica.3  En la mayoría de los casos la infección por el virus del papiloma humano ocurre por microtraumas durante el coito con una persona infectada.

Recordemos que también se plantea la posibilidad de infección por el uso de una toalla, el uso de un servicio sanitario y la vía perinatal. El cáncer asociado con HPV se encuentra en las áreas cervicales, vulvar, anal,  perineal, uretral, peneano, laríngeo, oral, lingual, paranasal, esofágico, bronquial, de la cornea, conjuntiva y en la piel. Con esto, por supuesto se abre todo un campo de discusión en cuanto a qué podemos hacer para prevenir esta afección. El cáncer cervical es claramente una enfermedad multifactorial y los virus del  papiloma no son suficientes en sí mismos para la inducción del tumor, siendo necesarios otros factores y cofactores adicionales como el tabaquismo, algunos microorganismos, deficiencias nutritivas, antioxidantes, retinoides y de modo muy específico la deficiencia del sistema inmunológico, algunos de estos al actuar sinérgicamente podrían en un tiempo de alrededor de 25 años, evolucionar hasta la enfermedad maligna pasando por las lesiones intraepitaliales. La primera nomenclatura descrita en la historia de la Ginecología fue la  propuesta por Papanicolaou en 1928, después en 1967 Richart y otros describieron la clasificación que se conoce como neoplasia intraepitelial cervical (NIC). En diciembre de 1988, se reunieron diferentes sociedades de patólogosginecólogos y acordaron una nueva nomenclatura conocida como Sistema Bethesta. TABLA. Nomenclatura en citología cervical. Sistema PAP Clase I

 Normal

Clase II

 Normal Displasia leve

Clase III

Clase IV Clase V

Displasia moderada Displasia severa

Richart

Bethesta

NIC I

HPV

 NIC II

Bajo grado

 NIC III

Alto

y/o Ca in situ

grado

Cáncer in situ Cáncer invasor Sistema Bethesta Bajo grado HPV, NICI + HPV, NICI sin HPV Alto grado NIC II, NIC III, Ca in Situ

CONIZACIÓN EN FRIO : La conización por bisturí, también llamada conización

en frio, es una de las alternativas utilizadas en el tratamiento de las anormalidades del cérvix. Es el nombre dado a un procedimiento quirúrgico en el cual se extirpa una parte del cérvix en forma de cono. Este procedimiento es el menos utilizado hoy en día, desde la aceptación de la criocirugía, la conización  por asa diatérmica, y el laser como técnicas mas apropiadas para el tratamiento de los problemas precancerosos mas comunes del cérvix. Este procedimiento  permite diagnosticar definitivamente el origen de la anormalidad reflejada en la  prueba de Papanicolaou, y muchas veces logra curar al mismo tiempo la enfermedad cuando se establece un seguimiento adecuado. Sin embargo, en algunos casos, podría afectar más tarde la fertilidad de la paciente. Algunas de las indicaciones para la conización en frio mediante bisturí incluyen: 1. Aquellos casos en que existe una prueba de Papanicolaou anormal de alto grado y sin embargo el examen colposcópico es completamente normal. 2. Cuando existen lesiones identificadas mediante la colposcopia que envuelven la parte profunda del canal endocervical, imposibilitando su tratamiento adecuado mediante la conización por asa diatérmica. 3. Aquellos casos en que el legrado endocervical demuestra lesiones significativas. 4. Cuando la prueba de Papanicolaou muestra células anormales de tipo glandular que requieren una biopsia más amplia. En estos casos puede estar indicada la conización mediante bisturí. 5. Cuando se sospecha la presencia de una lesión cancerosa microinvasora. Generalmente, la conización mediante bisturí se considera un procedimiento quirúrgico menor de tipo ambulatorio en el cual la paciente regresa a su casa el mismo día de la cirugía y no requiere hospitalización. Ya que se lleva a cabo bajo anestesia general, se recomienda estar en ayunas por 6-8 horas antes del mismo. Se le pedirá que firme un documento de consentimiento informado. La muestra obtenida se envía al patólogo para ser examinada y verificar que el área anormal

ha sido eliminada totalmente y que no exista un cáncer invasor del cuello de la matriz.

En estudios no aleatorizados, el éxito del tratamiento (es decir, ausencia de enfermedad residual en el seguimiento) de la conización con bisturí es del 90 al 94% (Bostofte 1986; Larson 1983; Tabor 1990) en estudios no aleatorizados.

Radioterapia: La radioterapia es el uso de determinado tipo de radiación llamada «radiación ionizante» para matar células tumorales y así disminuir el tamaño de los tumores e incluso lograr que desaparezcan. Aunque está relacionada principalmente con el tratamiento de las enfermedades oncológicas, no debe olvidarse su aplicación y utilidad en otros procesos no oncológicos, tumorales o no (tumores benignos, enfermedades inflamatorias, malformaciones arteriovenosas, degeneraciones maculares, queloides, prevención de estenosis coronarias, etc). Las radiaciones puede ser utilizadas como tratamiento único, asociado a quimioterapia o bien servir para reducir el tamaño de ciertos tumores  para que luego puedan ser extirpados mediante cirugía. El cisplatino es un agente quimioterápico muy empleado en el tratamiento de diversos procesos oncológicos.

Peso 72 kg Talla es 1.60 m.

IMC < 16 IMC= 17-20 IMC< 25 IMC> 27,5-30 IMC=30-35 IMC> 35

IMC= 28.12 La paciente está con un sobrepeso moderado DIAGNÓSTICO Displasia severa.

Desnutrición Peso bajo Peso Normal Sobrepeso moderado Obesidad Obesidad mórbida

1.- REALICE UNA REVISIÓN EPIDEMIOLÓGICA SOBRE EL CÁNCER DE CERVIX EN NUESTRO PAÍS Y ANALICE SU RELACIÓN CAUSAL

El cáncer cervicouterino sigue siendo un problemaimportante de salud pública entre las mujeres delmundo en desarrollo, especialmente en América Latina. Aunque esta enfermedad puede evitarse engran medida, los esfuerzos colectivos  para prevenirlano han logrado disminuir su carga en la Región de lasAméricas. (1) En 2000, se calculó que habría 470.606 casos nuevos y233.372 defunciones por carcinoma del cuello uterino(cáncer cervicouterino) al año entre las mujeres de todoel mundo. Además, se calculó que más del 80 porciento de esta carga se  presentaría en los países menosdesarrollados, donde esta enfermedad es la  principalneoplasia maligna entre las mujeres.(2) De acuerdo a los informes de la Agencia Internacional Contra el Cáncer 231,000 mujeres mueren cada año por cáncer de cuello uterino en el mundo. El CCU es la forma más frecuente de cáncer de las mujeres del tercer mundo: de los 460,000 casos nuevos de CCU que ocurrieron en el año 2,000, 370,000 (80%) se  presentaron en los países en desarrollo. En Latinoamérica la tasa de incidencia de cáncer cervical más alta fue reportada en Belem, Brasil con 64,8/100.000 habitantes, seguida por Trujillo, Perú con 53,5/100.000 habitantes y por Cali, Colombia con 34,4/100.000 habitantes, según la última publicación de incidencia del cáncer en los cinco continentes.Esta alta incidencia del cáncer cervical, se deben a que no se desarrollan los programas de detección masiva por la citología exfoliativa, ácido acético o lugol, con eficiencia, y reflejan las diferencias económicas sociales.(2) Los datos recientes de mortalidad de la OPS (1996-2001) indican una mortalidad  por cáncercervicouterino estandarizada por edades (TMEE)persistentemente alta en Nicaragua, El Salvador yPerú. Si bien las tasas de mortalidad en algunos otrospaíses parecen menores, ningún país en particularmuestra una tasa tan baja como la de Canadá, donde,en 2000, se registró una tasa de mortalidad por

cáncercervicouterino estandarizada por edades de 1,17defunciones por cada 100.000 mujeres. (2) El cáncer de cuello uterino es un problema importante de Salud Pública en Latinoamérica, donde constituye cerca del 30% del total de neoplasias en la mujer, afectando sobre todo al grupo etario en edad reproductiva y económicamente menos favorecido. En el Perú, se ha estimado la incidencia de cáncer cervical en 40/100 000, constituyendo la principal causa de muerte en mujeres. (3) El cáncer de cérvix uterino, en nuestro país, constituye un problema social y de salud, especialmente en mujeres que provienen de estratos socioeconómicos  bajos y a pesar de las políticas y programas orientados a disminuir su morbimortalidad. Se estima que más del 80% de los casos y muertes atribuibles al cáncer del cuello uterino ocurre en las regiones en desarrollo. Las tasas crudas de incidencia son de 16,6 casos nuevos por 100.000 mujeres-año en las regiones menos desarrolladas y de 13,6 por 100.000 en las más desarrolladas; mientras que las de mortalidad son de 9,5 y 6,4 muertes por 100.000, respectivamente. Luego de comparar sus tasas estandarizadas por edad, los países con menos desarrollo tienen 1,8 veces más incidencia y 2,8 veces más mortalidad que los más desarrollados. (4) El Registro de Cáncer de Lima y el de la ciudad de Trujillo han coincidido en que el CCU tiene en la mujer peruana, una de las incidencias más altas del mundo. En base a esos buenos registros la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer ha estimado que el número de casos esperados de CCU en la población femenina del Perú en el año 2000 fue de 4,101, y que este número se incrementará a 4,738 en el año 2,005. El impacto económico de esta carga asistencial - absolutamente evitable -, no ha sido evaluado ni ha merecido la atención que debiera. (5)

TABLA 1

CANCER DE CUELLO UTERINO 2000 - 2020 PROYECCIONES DE ACUERDO A LA IARC (AGENCIA INTERNACIONAL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER) Año

Tasa Incidencia x 100,000

Población femenina

Número de casos

2000 2005 2010 2015 2020

31.704 34.119 37.03 40.252 43.838

12.935.295 14.019.312 15.071.454 16.080.230 17.036.317

4,101 4,783 5,581 6,473 7,469

La curva de las tasas específicas de incidencia por grupo de edades muestra un crecimiento exponencial a partir de la edad de 30-35 años en la TEE de 13.5 hasta alcanzar una máxima de 97.58 en las edades de 55-59 años, y hacer un “plateau” que promedia una tasa de 80 en los 5 últimos quinquenios. El Riesgo

Acumulado, esto es la probabilidad de desarrollar cáncer de cuello uterino para las mujeres en Lima es de 4.01% que significa que una de cada 25 mujeres que viven hasta los 85 tendrían la posibilidad de desarrollar CCU. (6)

TABLA 2 CANCER DE CUELLO UTERINO: INCIDENCIA POR EDADES Edad (años)

Número de mujeres

Número de casos CCU

Tasa x 100,000

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84

369,676 314,753 272,234 231,751 183,799 141,306 112,613 89,671 79,302 58,069 41,275 28,375 19,263

20 76 147 259 314 370 320 350 245 200 144 83 72

1.8 8.05 18.01 37.35 56.83 87.2 94.96 130.3 102.5 113.0 117.0 96.0 126.0

El estado de progreso de la enfermedad se presenta en las tablas 3, 4 y 5. En ellas  puede verse la distribución por estadios clínicos de 11,620 casos de cáncer invasor de cuello uterino, según el Reporte Anual de la FIGO, 2001 y el de 1,198 casos de la misma patología atendidos en INEN el año 2000. En la casuística multinacional analizada por la FIGO, 42.99% de casos presentaban enfermedad confinada al cuello uterino. Lo que contrasta con el 8.93% de casos de CCU estadio I que presenta la serie de registro hospitalario del INEN-2000. Los estadios más avanzados de la enfermedad - II y III - conformaron el 53.9% de casos del registro de la FIGO, y el 84.8% de las enfermas de CCU atendidas en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas de Lima. (6) TABLA 3

CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO DISTRIBUCIÓN POR ESTADÍOS - FIGO ANNUAL REPORT 2001 Estadio Ia Ib II III IV

Total

Número de casos

Porcentaje

1,100 3,896 3,768 2,402 454

9.46 33.52 32.42 20.67 3.90

11,620

100.00

TABLA 4

CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO DISTRIBUCIÓN POR ESTADÍOS REGISTRO HOSPITALARIO DE CÁNCER DEL INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS - 2000 1,545 CASOS

Estadio

Cáncer in Situ Cáncer Invasor No clasificados IA IB II III IV

Porcentaje

15 85 8.1 1.8 5.1 33.0 32.6 4.8

Número de casos I.N.E.N. Todo el País 4.8 1,314 126 28 79 511 505 75

615 3,485 332 74 209 1,533 1,336 196

TABLA 5

CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO REGISTRO HOSPITALARIO DE CÁNCER, INEN, 2000 Estadío

Número de casos

Ia Ib II III IV

Porcentaje

28 79 511 505 75

Total

2.13 6.01 38.88 38.43 5.70

1,314

100.00

Las tasas de supervivencia al cáncer cervicouterinoson significativamente más  bajas en los países endesarrollo. En un estudio multinacional realizado  porInternational Agency forResearchonCancer (IARC),las tasas de supervivencia relativa a cinco años parael cáncer cervicouterino, estandarizadas por edades[SREE], variaron entre 28 y 64,9 por ciento en 10poblaciones tomadas de cinco países en desarrollo,entre ellos Cuba. Los análisis pusieron de manifiestodiferencias significativas entre países en desarrollo ypaíses desarrollados en cuanto a las tasas desupervivencia relativa al cáncer cervicouterino. Lasupervivencia decreciente a mayor edad fue másnotable para el cáncer cervicouterino en los 10registros que se examinaron, tomados de cinco  paísesen desarrollo. Además, entre 1986 y 1991, en las regiones conpaíses en desarrollo,

la

proporción

de

cáncercervicouterino

localizado

fue

considerablementeinferior que la observada en Estados Unidos (54%),con excepción de Cuba, con 44%. Esto indica que lamenor supervivencia en los  países en desarrollo sedebió en parte a que la enfermedad ya estabaavanzada al momento del diagnóstico. (6) (7) SOBREVIDA POR ESTADÍOS CLÍNICOS CÁNCER INVASOR DEL CUELLO UTERINO Estadio

I II III IV

Total

Número de Pacientes Tratadas 12,142 10,285 8,206 1,378

32,052

Sobrevida a 5 años Número Porcentaje 4,441 2,752 1,267 70

8,538

81.6 61.3 36.7 12.1

26.63

Mientras la mortalidad por todas las causas en el Perú viene descendiendo  progresivamente, la mortalidad por cáncer se viene incrementando, hasta constituirse en la segunda causa de muerte, según las cifras oficiales del Ministerio de Salud. Aceptando que existe sub-registro; sobre un total de 14, 844 muertes por cáncer a nivel nacional, registradas por el Ministerio de Salud (MINSA) en el año 2003, hubo 6,947 muertes de varones y 7,892 muertes de mujeres. Igualmente, entre 16,598 muertes por cáncer registradas en el MINSA durante el año 2004, a los varones les correspondió 7,718 muertes y 8,880 a mujeres.(8) Desafortunadamente no se cuenta con registros de personas atendidas a nivel nacional tanto en el MINSA como en EsSalud y por ello no se puede obtener tasas de incidencia, aunque se calcula que anualmente existen en el Perú 35,500 nuevos casos de cáncer. Vale la pena comentar aquí, que el aumento observado en la tasa de mortalidad por cáncer, es una clara indicación que la incidencia también está en aumento. Durante el año 2004, el MINSA ha registrado en los establecimientos de las diferentes regiones 74,521 atenciones por cáncer, de las cuales 48,386 corresponden a mujeres y 26,135 a varones.(8) Durante el año 2005 el número total de atenciones aumentó a 84,153, siendo 56,350 en mujeres y 30,503 en varones. Es interesante confirmar que en este mismo período el INEN ha registrado un total de 233,595 atenciones por cáncer correspondientes al año 2004 y un total de 237,481 atenciones por cáncer en el año 2005. En las cifras del MINSA, son las mujeres las que mayormente consultan por cáncer. En los establecimientos de salud del MINSA, a nivel de las regiones, se registra que la neoplasia de origen incierto es la más frecuente, lo que claramente evidencia deficiencias en el diagnóstico. Entre las mujeres, los motivos de atenciones más frecuentes por cáncer son: Cuello uterino, mama, tumores de origen incierto, estómago, piel, ovario, boca, linfoma no Hodgkin, tiroides, colon

y pulmón; en tanto que entre los varones los cánceres que motivan mayor número de atenciones son: tumores de origen incierto, próstata, estómago, linfoma no Hodgkin, piel, boca, pulmón, colon, hígado y vías biliares y tiroides. (8) EsSalud, durante el período de 1998 a 2004, ha generado 109,040 consultas por cáncer definitivo, correspondiendo la mayor carga a los cánceres de mama,  próstata, colon-recto-ano, cuello uterino, linfoma no Hodgkin, Ho dgkin, estómago, órganos genitales femeninos, tráquea-bronquios-pulmón, piel, tejidos mesoteliales y  blandos, y otros lugares. Según la Unidad de Epidemiología en la Internacional Agency forResearchonCancer (IARC) en Lyon, Francia, se diseñó varios estudios de epidemiología molecular en unos 25 países del mundo. Las conclusiones principales de estos estudios se pueden resumir así: 1- Una prevalencia de 99,7% de VPH en cáncer de cuello uterino tanto del tipo escamoso como del adenocarcinoma en todas las regiones geográficas estudiadas y en países con alta incidencia de cáncer de cuello uterino, como los países latinoamericanos y africanos, en países de bajo riesgo como España, y países de riesgo intermedio como Filipinas y Tailandia, nos llevó a concluir que el VPH es no sólo la causa central sino también necesaria de este cáncer. 2- Se propuso una clasificación epidemiológica de los varios tipos de VPH asociados con el cáncer de cuello uterino: 15 tipos fueron clasificados como de alto riesgo o tipos oncogénicos (VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), 12 tipos fueron clasificados de bajo riesgo (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 7 0, 72, 81 y CP6108) y 3 tipos como probablemente carcinogénicos (VPH 23, 53 y 66) . 3- Dos de los tipos oncogénicos de VPH (16 y 18) son los responsables de 70% de los cánceres de cuello uterino a nivel mundial, y de 65% en

América Latina. Siguen en orden descendente de frecuencia VPH 45, 31, 33, 52, 58 y 35. Estos 8 tipos de VPH son responsables de 90% de los cánceres de cuello uterino a nivel mundial. 4- El VPH es una causa necesaria pero no suficiente de cáncer de cuello uterino pues sólo una pequeña proporción de mujeres infectadas con VPH evolucionan a cáncer de cuello uterino. Nuestros estudios identificaron los siguientes cofactores que aumentan el riesgo de  progresar de infección hacia cáncer: tabaco, paridad alta, uso  prolongado de contraceptivos con traceptivos orales or ales y coinfecciones con herpes genital geni tal y Chlamydia trachomatis. (9) Aunque la evidencia epidemiológica ha sugeridoque el VPH es causa necesaria  para el desarrollodel cáncer de cuello uterino, no ha podido demostrarque sea también causa suficiente Porel contrario, diferentes cofactores que ayudan a definir grupos de riesgo se involucran en elproceso de carcinogénesis formando  parte de d e lared de causalidad y, dependiendo de su acción, pueden clasificarse en directos

(aquellos

que

pormecanismos

propios

ayudan

a

la

transformacióncelular) e indirectos (aquellos que aumentan elriesgo de infección  por VPH). Dentro del grupo de factores directos se encuentran el tabaquismo, la influencia hormonal, lainfección por Chlamydia trachomatis, el tipo de HLA, la inmunosupresión y la susceptibilidad genética. Loscarcinógenos del tabaco  pueden encontrarse en elmoco cervical de las mujeres fumadoras y, por tanto,el consumo de tabaco es una variable obligatoria enlos estudios de causalidad. La asociación entre eluso de contraceptivos orales y el carcinoma cervicalno es consistentey pierde significación cuandose ajusta por la presencia de infección  por VPH. (10) La C. trachomatisactuaría como cofactor del VPHconsiderándose de alto riesgo a sus tipos I, D yG. La dieta y la actividad física no han mostradoasociación causal. Otros agentes virales comoherpes simple tipo 2, citomegalovirus y el virus

deEpstein-Barr tampoco han mostrado asociacióncausal con el cáncer de cuello uterino. Los factores indirectos más frecuentementeestudiados son el inicio temprano de la actividadsexual, el número de compañeros sexuales, el tenerun compañero sexual de alto riesgo, el antecedentede enfermedades sexualmente transmitidas, el estadocivil y el antecedente de citología anormal. (10)

Relaciones Sexuales Desde hace cerca 160 años se comprobó que el principal responsable de la aparición del carcinoma del cuello uterino es el acto sexual comprobados inicialmente por Rigoni Stern en 1848, Gagnon 1950; Nix y otros, en más de 130,000 (ciento veinte mil) monjas; en ninguna de ellas hallaron carcinoma del cuello uterino; pero se desconocen porque mecanismos: Para que se inicien las alteraciones patológicas del epitelio de cuello uterino no se requieren largo tiempo de actividad sexual. Hein y Cols, realizaron citología exfoliativa seriada en 403 adolescentes de 12 a 16 años sexualmente activas; en 14 (3.5 %) halló displasia; en 21 determinó el tiempo de actividad sexual: 15 tenían actividad sexual de menos de 2 años y 6, entre 2 a 4 años. Por el corto intervalo coital que había hallado alteraciones decidió la revisión de los extendidos: 12 adolescentes inicialmente diagnosticadas como displasia tenían características citológicas de infección por el papiloma virus humanos y 2 displasia severa. Esto sugiere que cuando hay circunstancias adecuadas se requiere de corto tiempo para la aparición de las primeras alteraciones de la neoplasia maligna del cuello uterino.(11)

Papiloma Virus Humano (PVH)+ El PVH a pesar de ser el primer inculpado de desarrollar el carcinoma del cuello uterino, no se le detecta en la totalidad de los canceres del cerviz. Reid reporta  presencia de PVH en neoplasia intracervical e invasivo en solamente 49 %;  publican presencia del PVH en displasia 40 % e invasivo 90 %; otro autor

informa 95% (IARC). Jones investigó por 3 años mujeres con alteraciones citológicas del epitelio uterino con infección por el PVH 16: progresó a in situ 29.5 %, desapareció 29.5 % y permaneció inmodificado 41 %: con el PVH 16;  progresó a in situ 5.9 % y desapareció 41.2 %. Los tipos de PVH 6 y 11 ocasionan los condilomas y los tipos 16 y 18 se hallan entre el 70 % a 75 % en las displasias y cáncer invasivo; también se han hallado en el carcinoma del cuello uterino otros tipos de PVH: 31. 33, 35, 45, 51, 52, 56 y 58 y otros.(11) Las lesiones preneoplásicas del cuelo uterino se inician exclusivamente en la zona de trasformación y la infección por el PVH se desarrollan en otras zonas: vagina, vulva, periné, ano, etc. No hay evidencias del aumento del carcinoma del cuello uterino por el aumento de la infección por el PVH. La mayoría de las infecciones por el PVH son asintomáticas y el PVH como agente etiológico del carcinoma del cuello uterino no cumple los postulados de Koch: no se encuentra en el 100 %, cuando se inyecta no reproduce la neoplasia maligna y se halla en otra enfermedad; la presencia del PVH no es suficiente para el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, se requiere la compañía de varios factores exógenos y endógenos. (11)

Herpes Virus 2 (HV2) La relación del HV2 con el carcinoma del cuello uterino se inició en 1960 por estudios seroepidemiológicos. Namhias 1974 reportó en mujeres de más de 20 años con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian informó 100 % de positividad en pacientes con cáncer invasivo del cerviz uterino y 69 % en el grupo control (118). Naib informa que en 56,418 pacientes halló 245 (0. 43 %) infección asintomática y por biopsia comprobó 58 (59.18 %) con alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, |12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08 %) carcinoma invasivo (129); Hillinshead. reporta anticuerpos del HV2 en el 88

% de pacientes con carcinoma invasivo del cuello uterino y 11 % en pacientes sanas de control. Varios investigadores han demostrado que el HV2 en el laboratorio transforma a las células de los animales o células humanas embrionarias en células malignas (Rapp). Wentz produjo carcinoma in situ y carcinoma invasivo en la vagina y cuello uterino en ratones que fueron inoculados con HV2 inactivados. Muchas investigaciones no han comprobado que el HV2 sea el agente etiológico de esta  patología: puede considerarse como un cofactor. (11)

Historia Natural Hay opiniones divergentes en considerar que sí la displasia precede al in situ y este al invasivo. Algunos aseguran que hay pocas dudas que la displasia  precede al in situ que luego progresa al invasivo con los argumentos que el invasivo es más frecuente en mayores de 50 años y el in situ en menores de 25 años a 34 años. Se ha determinado que el 50 % de las displasias progresan a in situ, 28 %  permanece invariable y 22 % progresa hacía un mayor grado de displasia. La transición de displasia leve a moderada a severa e in situ es de 5, 3 y 1 año respectivamente; otros investigadores informan tiempos de progresión de displasia leve a moderada a severa e in situ de 58, 38 y 12 meses respectivamente y la progresión del SIL a invasivo del 0.17 % al 70 % a los 3 a 10 años (119) o de 6 a 20 años.(12)

Edad El carcinoma del cuello uterino es infrecuente en mujeres de menos de 30 años, rarísimo antes de los 20 años y desciende a partir de los 60 años, sin embargo  puede aparecer a cualquier edad; con la revolución sexual se está detectándose antes de los 20 años. Existen evidencias de que el carcinoma in situ está incrementándose en mujeres de menos de 19 años; en 117 de estas mujeres, en 88

(75.2 %) encontraron carcinoma in situ (Rusk); en otra investigación de 1000 mujeres menores de 19 años, halló en el 4.6 % anormalidad citológica y en este grupo halló 33 % con carcinoma in situ. La incidencia más elevada del cáncer del cuello uterino. está entre los 40 a 60 años; promedio: 45 a 55 años; desciende notablemente después de los 60 años, La máxima incidencia del carcinoma cervical in situ está entre los 30 a 40 años y el invasivo entre los 40 años a 50 años. Reportan edad promedio de la displasia 34 años, in situ 41 años e invasivo 48 años y de la neoplasia intraepitelial 30 años. (12)

Factores Económicos Por consenso se admite que el carcinoma del cuello uterino es más frecuente en mujeres de baja condición económica. En general mujeres de reducida condición económica y viven en zona urbana, tiene 3 veces más alta prevalencia de neoplasia maligna del cuello uterino; es más alta en mujeres que viven en zona urbana que las que viven en zona rural. El factor económico en sí no jugaría rol importante, sino que el bajo nivel económico condicionaría deficiente higiene, incluyendo la higiene sexual, inicio del coito a temprana edad, relaciones sexuales más frecuentes, múltiples parejas, matrimonios inestables, mayos promiscuidad, multiparidad, etc.; o por el nivel económico reducido ingerirían deficiente nutrientes o micronutrientes que llevarían a la disminución del sistema inmunológico sistémico o local del moco cervical.(13)

Multiparidad Se ha incriminado a la multiparidad como que jugara importante papel en la aparición del carcinoma del cuello uterino. Estudios histológicos del epitelio uterino en mujeres de 23.8 años promedio, arrojó prevalencia de displasia e in situ 36/1000 en mulípara, 128/1000 con un aborto del primer trimestre o un embarazo a término y 165/1000 con dos o más fetos viables; Runge halló

displasia y carcinoma in situ 5 veces más en multípara que en primíparas y que la frecuencia aumentaba con el número de hijos hasta el punto de ser el doble en la multípara que en la primípara. Si bien a la multiparidad lo relacionan con el cáncer del cuello uterino, no se debería a la lesión o infección del cérvix uterino por los partos, sino a la actividad sexual que da como el resultado de aquellos embarazos. Muchos embarazos significan muchos coitos, durante varios años, comienzo a temprana edad la actividad sexual, múltiples parejas sexuales, etc. Las prostitutas tienen carcinoma del cuello uterino 6 veces más elevado que el grupo control y raramente se embarazan. La paridad jugaría escaso rol en la génesis del cáncer cervical. (13) Tabaco

En el cigarrillo que se fuma hasta 1982 se identificaron 4720 compuestos químicos diferentes, siendo el más tóxico y que produce hábito la nicotina y 48 compuestos carcinogénicos comprobados en el laboratorio; hasta la actualidad se han identificado más de 5000 compuestos diferentes. Existe marcada asociación entre el cigarrillo con alteraciones del epitelio cervical, controlados con el número de parejas sexuales, embarazos fuera del matrimonio y años de uso de la píldora anticonceptiva (Harris). El tabaco también es inculpado como factor de riesgo de la neoplasia maligna del cérvix  pero se ignoran cómo actuaría. Los metabolitos del tabaco se han detectado en el mucus del cuello uterino: nicotina en el 25 % y la cotinina en el 84 % de las fumadoras, cuya concentración es directamente proporcional al tiempo y número de cigarrillos consumidos por día. El riesgo de neoplasia maligna del cuello uterino en fumadoras es de 1.9 a 14.6 veces más alta que en no fumadoras dependiendo del tiempo y número de

cigarrillos consumidos por día, debido a que algún metabolito del cigarrillo disminuiría la capacidad inmunológica del epitelio del cuello uterino o actuaría como un cofactor sinérgico en la trasformación maligna del epitelio cervical; en fumadoras se analizó la concentración de nicotina y cotinina en la sangre y mucus en el cuello uterino en pacientes con carcinoma in situ; se halló alta concentración de nicotina en el mucus del cuello uterino.(13)

Raza En USA la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en las negras es 3 veces más alta que en las blancas; Jordan observó en EEUU mayor incidencia en las caucásicas que en las indias de Nueva México; en New York en hispánicas blancas es dos veces y medio más elevada que en la blanca oriunda de USA; las hispánicas tienen más riesgo de desarrollar carcinoma escamoso y las asiáticas, adenocarcinoma. Se considera que la neoplasia maligna del cuello uterino es más frecuente en las negras por predisposición racial, pero con el mismo nivel económico las diferencias raciales desaparecen.

Sistema Inmunológico El sistema inmunológico es el encargado de controlar células mutantes, rebeldes. Por tal razón el sistema inmunológico disminuido jugaría rol importante en la aparición y desarrollo de la displasia tras la agresión del epitelio cervical por el carcinogénico. El carcinoma pre invasivo e invasivo es más frecuente en  pacientes sometidas a inmunosupresión; Porreco halló 14 veces más frecuente en mujeres con terapia inmunosupresora; como así también la infección por el PVH es más frecuente en inmunosuprimidas. La inmunosupresión no sólo aumenta el riesgo del carcinoma del cuello uterino sino también aumenta el riesgo del linfoma maligno, linfoma no Hodgkin y sarcoma de Kaposi (Kinlen); se ha demostrado también significativo incremento del PVH en el cuello uterino de pacientes infectados con el virus de la inmuno deficiencia humana (VIH) y en pacientes con el número de linfocitos CD4

disminuídos ( Jonson ): La regresión espontánea de los condilomas es frecuente y está bien documentado; como así también con la infiltración con célula mononucleares B y linfocitos T (Tagami) La alteración del sistema inmunológico más los otros factores promotores o sinérgicos, son necesarios para el inicio de la trasformación maligna del epitelio del cuello uterino.

Emfermedades De Transmisión Sexual La neoplasia maligna del cuello uterino se ha asociado a todas las enfermedades de transmisión sexual porque los factores de riesgo son similares; se ha sospechado de la sífilis, chlamidia, tricomonavaginali, hongos, decían que actuarían como mutagénicos, pero no hay evidencias: En la década del 60 fue incriminado el HVH2 y a partir del 70s el PVH, se ha determinado que las  prostitutas con sífilis tienen 6 veces más elevado el carcinoma del cerviz uterino que el grupo control.

Anticoncepción La mujer no embarazada produce estradiol de 100 ug a 300 ug por día que circula en la sangre 99% unido a globulinas y albúminas y 1 % libre; solamente este 1 % libre ejerce sus funciones a concentraciones extremadamente reducidas en el núcleo de la células unido al receptor. El dietilestilbestrol (DES) estrógeno sintético se usó desde su descubrimiento, para retener el aborto y otros fines y se comprobó que en las hijas de madres que había tomado el DES durante el embarazo, se enfermaron de carcinoma del cuello uterino y vagina, como así también tuvieron alteraciones morfológicas del árbol genital; por tales razones fue proscrito por la FDA (Hersbt et al); las embarazadas que tomaron anticoncepción oral en el primer trimestre, sus hijos tuvieron alteraciones congénitas el síndrome VACTREL, alteraciones de las vértebras, ano rectal, cardíaco, tráquea, renal, esofágica y reducción de los dedos. La anticoncepción oral está positivamente relacionada en la aparición y desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino. La frecuencia es más alta

en mujeres que usan la píldora y menos en las que usan métodos de barrera. Pacientes que usan anticoncepción oral desarrollan carcinoma cervical de 4 a .6.7/1000 y las que usan de barrera 1.8/ 000 a 3.8/1000 (37-63) porque las que usan métodos de barrera, se protegen de los agentes cancerígenos y las que usan la píldora inician el coito a menor edad, son sexualmente más activas y tiene múltiples parejas sexuales; En una investigación con 47.000 mujeres se comprobó que mujeres que usaban la píldora anticonceptiva por más de 10 años tuvieron 4 veces más elevada, que las no usuarias. También se lanza la hipótesis de que la anticoncepción oral intervendría en la aparición, y progresión de la displasia a carcinoma in situ e invasivo en mujeres susceptibles por reducción del folato que mantiene la integridad del epitelio uterino. Hay muchas razones por las que el Perú tiene una tasa muy alta de cáncer de cuello uterino: Aunque el examen de Papanicolaou (PAP) puede detectar las enfermedades precancerosas, pocas mujeres pueden acceder a su realización ya sea por una difícil accesibilidad geográfica, bajos recursos económicos, insuficiente material en los establecimientos de salud o simplemente desconocimiento de la importancia que tiene este examen. A esto se suma que algunos laboratorios no cuentan con un adecuado control de calidad y la aplicación de estándares uniformes para la tinción y lectura de las láminas de Papanicolaou. Se ha observado que las mujeres frecuentemente reciben un tratamiento  – en ocasiones- agresivo, por una enfermedad pre-cancerosa (Histerectomía radical) que resulta en un aumento de morbilidad innecesaria. Es importante resaltar que todos unidos, los profesionales de la salud y la población en general debemos de luchar por combatir esta terrible enfermedad. (14)

2. ¿CUÁLES SON LAS ESTRATEGIAS FARMACODINAMICAS PARA HACER FRENTE A UNA NEOPLASIA? UTILICE GRAFICOS, FIGURAS, ESQUEMAS, ETC.

El mecanismo de acción de los antineoplásicos es frenar la proliferación y/o el crecimiento celular. Actúan sobre el ADN, el ARN o la mitosis celular y en algunas ocasiones sobre la síntesis de proteínas. La acción no siempre es única, sino que puede realizarse por diversos mecanismos. La especificidad por las células tumorales es escasa y por ello dan lugar a toxicidad. Las células normales más afectadas son las que presentan mayor velocidad de división y crecimiento (médula ósea, gónadas, epitelios de la piel y mucosas). También hay órganos más afectados con cierta especificidad como el pulmón, el hígado, los riñones y el sistema nervioso. También puede provocar carcinogenicidad y depresión inmunitaria. Las células de un tumor, aunque se originen de un mismo grupo clonal, son heterogéneas y desarrollan características (bioquímicas, inmunológicas, morfológicas, etc.) distintas, que se traduce en una diferente sensibilidad a la acción de los antineoplásicos. Las células tumorales también se pueden encontrar en diferentes fases del ciclo celular, unas pueden estar es fases de gran crecimiento y otras en fase de reposo. Por todo ello, en el tratamiento de un tumor rara vez va a ser utilizado un único agente, de forma habitual es precisa la acción conjunta de varios fármacos, al mismo tiempo o de manera sucesiva. El tratamiento plurifarmacológico es más efectivo si son activos frente a mayor tipo de células, que actúen por mecanismos distintos o en fases celulares diferentes, que tengan diferente toxicidad y que presenten sinergia. Las células tumorales  pueden desarrollar resistencia frente a los antineoplásicos. (14) Las células tienen unas fases (G 0, G1, S, G 2, M) secuenciales de crecimiento y reposo. Sólo las células en período proliferativo añaden masa al tumor, las células en reposo son más rebeldes a la acción de los quimioterápicos. (14) Los fármacos antineoplásicos se pueden diferenciar en: 

Específicos de ciclo celular, que actúan en fase de síntesis de ADN o en la fase de mitosis. Éstos pueden ser específicos de fase celular o no.



 No específicos de ciclo celular, que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase del ciclo.

Hay quimioterápicos que actúan sobre el ADN, los agentes alquilantes modifican las bases del ADN que incapacitan la replicación y la división celular, los antibióticos antitumorales son sustancias producidas por bacterias y se unen al ADN produciendo radicales libres que provoca entrecruzamiento o roturas del mismo, los tóxicos de la topoisomerasa modifican las enzimas que replican el ADN, los antimetabolitos son compuestos con similitudes estructurales con las  purinas y pirimidinas que pueden producir daños directos al ADN o interferir en la síntesis de sus bases. Hay antineoplásicos que tienen una acción sobre los microtúbulos del huso mitótico y no permiten terminar el ciclo celular y los hay dirigidos a dianas moleculares (inhibidores de las cinasas y retinoides). (15) Hay tres objetivos relacionados con el uso de las utilizadas contra el cáncer los agentes más comúnmente. 1. El daño al ADN de las células de cáncer afectados. 2. Inhibe la síntesis de ADN nueva líneas de actuación a poner fin a la célula de la replicación, ya que la replicación de la célula es lo que permite que el tumor crezca.

3. Detener la mitosis o la división real de la célula original en dos nuevas células. Detener la mitosis se detiene la división celular (replicación) del cáncer y en última instancia, puede detener la progresión del cáncer. (16)

Efecto antitumoral de los fármacos antineoplásicos y su relación con el ciclo celular. Agentes alquilantes, antibióticos y cisplatino actúan a lo largo de todo el ciclo.

I)

FÁRMACOS ALQUILANTES.

En la actualidad se utilizan cinco tipos principales de fármacos alquilantes en la quimioterapia de enfermedades neoplasicas: 1) Mostazas nitrogenadas 2) Etileniminos 3) Alquilsulfonatos 4)  Nitrosoureas 5) Triazenos Además, en los fármacos alquilantesse incluyen la metilhidrazina y los complejos de platino, aunque los últimos no alquilan formalmente ADN y muestran un medio

diferente

para

formar

productos

covalentes

con

el

acido

desoxirribonucleico.

Mecanismo de acción:  los fármacos alquilantes quimioterapéuticostienen en común la propiedad de convertirse en electrófilos potentes a través de la formación

de

intermediarios

del

ion

carbono

o

complejos

de

transiciónrelacionados. Estos intermediarios reactivos forman enlaces covalentes  por alquilacion de varias moléculas nucleofilicas, como los grupos fosfato, amino,

sulfihidrilo,

hidroxilo,

carboxilo

e

imidazol.

Sus

efectos

quimioterapéuticos y citotóxicos se relacionan directamente con la alquilacion del ADN. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es particularmente susceptible a la formación de un enlace covalente con fármacos alquilantesbifuncionales y  bien puede representar el objetivo principal que determina sus efectos biológicos. Otros átomos en las bases purina y pirimidina del ADSN, incluyendo N1 y N3 en la adenina, N3 en la citosina y O6 en la guanina, reaccionan para formar enlaces con estos agentes, igual que los grupos amino y sulfihidrilo de las proteínas. Primero, una cadena lateral 2-cloroetilo sufre ciclaciónintermolecular de primer orden (Sn1), con liberación de Cl y formación de un intermediario etileniminoaltamente reactivo. A continuación, la amina terciaria es convertida en un compuesto de amonio cuaternario inestable, que puede reaccionar ávidamente a travésde la formación de un ion carbono con una diversidad de

sitios de densidad alta de electrones. Esta reacción prosigue como una sustitución nucleofilica de segundo orden (SN2). La alquilacion del N7 de residuos de guanina en el ADN, una reacción que se favorece en gran mediad, puede ejercer varios efectos de gran importancia biológica. Normalmente, los residuos de guanina en el ADN existen de manera predominante como el tautomeroceto y forman fácilmente pares de bases Watson- Crick mediante el enlace

de

hidrogeno con residuos de citosina. Sin embargo cuando se alquila el N7 de la guanina, el residuo de guanina es mas acido y se favorece el tautomeroenol. La guanina modigficada puede formar un par erróneo con residuos de timina durante la síntesis de ADN y conducir a la sustitución de un par de bases adenina- timina  por un par de bases guanina- citosina. Segundo, la alquilacion del N7 torna lábil el anillo imidazol y hace posible la abertura o depurinacion de este ultimo por excision de residuos guanina. Cualquiera de estos cambios debe repararse. Tercero, con fármacos alquilantesbifuncionales, como la mostaza nitrogenada, la segunda cadena lateral 2- cloroetilo puede sufrir una reacción de ciclizacion similar y alquilar un segundo residuo de guanina u otra moléculanucleofilica, lo que da por resultado el enlace transversal de las dos cadenas de acido nucleico o el enlace de un acido nucleico a una proteína, alteraciones que causarían una desorganización mayor en la función del ácido nucleico. Cualquiera deestos efectos explicaría adecuadamente tanto las acciones mutagénicas como las citotóxicas de los fármacos alquilantes. Sin embargo, la citotoxicidad de alquilantesbifuncionles

se

correlaciona

muy

de

cerca

con

el

enlacetransversalintercatenario del ADN.Se desconoce la causa final de la muerte celular relacionada con el daño del ADN. Las respuestas celulares específicas incluyen detención del ciclo celular e intentos para reparar el ADN. De manera alternativa, el reconocimiento por p53 del ADN dañado extensamente puede desencadenar apoptosis. Las mutaciones de p53 conducen resistencia al fármaco alquilante.(17)

Acciones citotóxicas: las acciones farmacológicas más importantes de los fármacos alquilantes son las que alteran la síntesis de ADN y la división celular. La capacidad de estos fármacos de interferir con la integridad y función del ADN e inducir muerte celular en tejidos que proliferan con rapidez proporciona la base  para sus propiedades terapéuticas y toxicas. Si bien ciertos fármacos alquilantes  pueden tener efectos perjudiciales en tejidos con índices mitóticos normalmente  bajos (p. ej., hígado, riñón y linfocitos maduros) estos tejidos con frecuencias se afectan en un periodo tardío. Los efectos agudos se manifiestan principalmente contra tejidos que proliferan con rapidez. La letalidad de la alquilacion del ADN depende del reconocimiento del aducto (complejo de inclusión), la formación de roturas en las cadenas de ADN por enzimas reparadoras y una respuesta apototica intacta. Aun no se caracteriza el mecanismo real d ela muerte celular relacionada con la alquilacion del acido desoxirribonucleico. En las células que no se dividen, el daño del ADN activa un punto control que depende de la presencia de un gen p53 normal. Las células bloqueadas así en la interfase G1/S reparan la alquilacion del ADN o sufren apoptosis. Las células malignas carecen de p53 o cuando este está mutando no pueden suspender la  progresión del ciclo celular, no sufren apoptosis y muestran resistencia a estos medicamentos. (18/) Agentes Alquilantes MOSTAZAS NITROGENADAS

ETILENIMINAS Y METILMELAMINAS

Mecloretamina

Enfermedad de Hodgkin, Linfomas, no Hodgkin

Ciclofosfamida Ifosfamida

Leucemias linfocíticas (aguda y crónica ) Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin Mieloma múltiple  Neuroblastoma Tumores mamarios y ovario Cáncer pulmonar Enfermedad de Wilms Cáncer cuello uterino, testículo Sarcomas de tejidos blandos

Melfalan (L-sarcolisina)

Mieloma múltiple Cáncer de seno y ovario

Clorambucil

Leucemia linfocítica crónica Macroglobulinemia primaria Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin.

Hexametilmelamina Tiotepa

Cáncer de ovario Cáncer de vejiga, mama y ovario

ALQUILSULFONATOS

Busulfan

Leucemia granulocítica crónica

NITROSOUREAS

Carmustina (BCNU)

Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Tumores cerebrales primarios Mieloma múltiple Melanoma maligno

Estreptozocina (Estreptozotocina)

Insulinoma pancreático maligno Carcinoide maligno

Dacarbazina

Melanoma maligno Enfermedad de Hodgkin

Temozolomida (Estreptozotocina)

Sarcomas de tejidos blancos Glioma, melanoma maligno.

TRIAZENOS

II)

ANTIMETABOLITOS

1) ANÁLOGOS DEL ACIDO FÓLICO:

El acido fólico es un factor dietético escensical. Se convierte mediante reducción enzimática en una serie de cofartores de tetrahidrofolato que proporciona grupos carbono para la síntesisde precursores de ADN (timilidato y purina) y ARN (purinas). El principal blanco del metotrexato esla enzima reductasa de dihidrofolato (DHFR). La inhibición de la DHFR origina agotamiento parcial de los cofactores de tetrahidrofolato (ácidostetrahidrofolicos de 5  –   10 metileno y N-10 formilo) necesarios para la síntesis de timidilato y purinas. Además, igual que sus equivalentes fisiológicos (los folatos), el metotrexato se convierte en una serie de  poliglutamatostanto en células normales como en las tumorales. (15)

Mecanismo de acción: A fin de funcionar como un cofactor en reacciones de transferencia de un carbono, la DHFR debe reducirse primero el folato en tetrahidrofolato (FH4). Se añaden enzimáticamente al FH4 fragmentos de un carbón en varias configuraciones y a continuación pueden transferirse en reacciones de síntesis específicas. Los inhibidores, como el metotrexato, con un afinidad alta por la DHFR impiden la formación de FH4 y permiten una acumulación inmensa de sustrato inhibidor tóxico, poliglutamato de FH2, antes de la reacción bloqueada.

Se suprimen las reacciones de transferencia de un carbón cruciales para la síntesis nueva de nucleótidos de purina y timidilato, con interrupción subsecuente de la síntesis de ADN y ARN. Igual que la mayor parte de los antimetabolitos, el metotrexato solo es  parcialmente selectivo para las células tumorales y tóxicas en todas las células normales en división rápida, como las del epitelio intestinal y la medula ósea. Los antagonistas del folato destruyen células durante la fase S del ciclo celular y son muy eficaces cuando las células están proliferando rápidamente. (15)

Antimetabolitos

Análogos de ácido fólico

Metotrexato (ametopterina)

Fluorouracilo Floxuridina

Análogos de la pirimidina

Citarabina (arabinósido de citosina) Gemcitabina

Análogos de la purina e inhibidores similares

Mercaptopurina (6mercaptopurina; 6-MP)

Leucemia linfocítica aguda Carcinoma, micosis fungales, Cánceres de mama, cabeza, cuello, pulmón, sarcoma osteógeno

Cánceres de mama, colon, estómago, páncreas, ovario, cabeza y cuello, vejiga, lesiones cutáneas premalignas (tópicas) Leucemias granulocíticas y Linfocíticas agudas Cáncer pancreático y ovario

Leucemia linfocítica y granulocítica aguda y crónica

Análogos de la purina e inhibidores relacionados

Tioguanina

Leucemia granulocítica aguda o crónica Leucemia linfocítica aguda

Pentostatina Cladribina Fludarabina

Leucemia de células vellosas Micosis fungoide Leucemia linfocítica crónica Linfoma de células pequeñas

2) ANÁLOGOS DE LA PIRIMIDINA

Mecanismo de acción: Los fármacos de esta clase mejor caracterizados son las pirimidinas halogenadas, un grupo que incluye fluorouracilo 85-fluorouracilo o 5-FU), floxuridina (5fluro-2- desoxiuridina, o 5- FUdR) e idoxuridina. Si se comparan los radicales de van der Waals de los diversos sustituyentes d ela posición 5, la dimensión del átomo de fluoruro semeja a la del hidrogeno, en tanto que las de los átomos de  bromo y yodo son más grandes y de un tamaño cercano al grupo metilo. En consecuencia, la yododesoxiuridina se comporta como un análogo de la timidina y su principal acción biológica provienede su fosforilacion e incorporación final en el ADN en lugar del timilidato. En el 5-FU, el flúormás pequeño en la  posición 5 permite que la molécula simule bioquímicamente uracilo. Sin embargo, la unión flúor- carbono es mucho más intensa que la de C-H e impide la metilación de la posición 5 de 5-EU por la sintasa de timidilato. En lugar de ello, en presencia del cofactor fisiológico tetrahidrofolato de 5,10- metileno, la fluoropirimidina bloquea la enzima en una estado inhibido e impide la síntesis de timidilato, un precursor necesario del acido desoxirribonucleico. Los análogos de la citidina también son fármacos antitumorales potentes. Los nucleótidos en ARN y ADN contienen ribosa y 2!- desoxirribosa, respectivamente. El reemplazo de la ribosa de la citidina con arabinosa  proporciono un fármaco quimioterapéutico útil, la citarabina. El análogo de la arabinosa se conoce enzimáticamente como un 21-desoxirribosido; se fosforila en un trifosfatonucleosido que compite con el trifosfato de desoxicitidina para incorporarse en el ADN. Cuando se incorpora en el ADN, bloquea el alargamiento de la cadena de ADN y su función de plantilla.(16)

Se han valorado extensamente en clínica otros análogos de la citidina. La azacitidina (5-azacitidina) y su desoxianalogo, decitabina, inhiben la metiltransferasa de ADN. Tienen diferenciación.

Un

análogo

acciones anti leucémicas, asícomo de másreciente,

21-21-difluorodesoxitidina

(gemcitabina), se incorpora en el ADN e inhibe el alargamiento de cadenas de ADN recién formadas. Su actividad es beneficiosa en varios tumores sólidos del ser humano, incluyendo cáncer pancreático, pulmonar y ovárico .

3) ANALOGOS DE LA CITIDINA

La citabarina (Ara-C)es el metabolito más importante utilizado en el tratamiento de la leucemia mielocitioca aguda. Es el fármaco aislado más eficaz para inducir la remisión de esta enfermedad.

Mecanismo de acción: Este compuesto es un análogo de la 2 1-desoxicitidina con el 21-hidroxilo en una  posición trans con el 31-hidroxilo del azúcar. El 21-hidroxilo impide la rotación de la base pirimidina alrededor del enlace nucleosidico e interfiere con el apiñamiento de bases. La citabarina penetra en las células mediante un proceso mediado por portador compartido por nucleosidos fisiológicos. Igual que la mayor parte de las purinas y los antimetabolitos d elapirimida, Ara-C debe activarse por conversión en el nucleótido 5 1- monofosfato (Ara-CDP), una reacción catalizada por cinasa de desoxicitidina. A continuación, Ara-CDP puede reaccionar con cinasas de desoxinucleotido apropiadas para formar los difosfatos y trifosfatos (Ara-CDP y Ara-CTP). Ara-CTP compite con el sustrato fisiológico desoxicitidina 5!trifosfato de ADN. El residuo Ara-CMP incorporado es un inhibidor potente de la polimerasa de ADN, tanto en la replicación como la reparación. La inhibición

de la síntesis de ADN se correlaciona con el Ara-C total incorporado en el ADN. Enconsecuencia, la incorporación de unas cinco moléculas de Ara-C por 104 bases de ADN disminuye la clonogenicidasd celular alrededor del 50%. Ara-C induce la diferenciación terminal de células leucémicas en cultivos de tejido, un efecto que se acompaña de una disminución de la expresión oncogén cmyc. Estos cambios en la morfología, diferenciación y expresión del oncogén ocurren cuando las concentraciones son mayores del umbral de citotoxicidad y es  posible que simplemente representen una lesión terminal de las células. Sin embargo, el análisis molecular de especímenes de medula ósea de algunos  pacientes leucémicos en remisión después del tratamiento con Ara-C, revelo  persistencia de marcadores leucémicos, lo que sugiere que pudo haber ocurrido diferenciación.(17) Aun no se comprende por completo la contribución de cada una de las acciones anteriores a la muerte celular causada por Ara-C. En estas células tratadas con este último se observa fragmentación del ADN y hay pruebas citológicas y  bioquímicasde apoptosis tanto en tejidos tumorales como normales. La exposición a Ara-C activa un sistema complejo de señales intracelulares secundarias que determinan si sobrevive una célula o se somete a apoptosis. Activa el factor de transcripción AP-1 y estimula la formación de ceramida, un inductor potente de apoptosis. Por otra parte, favorece un incremento de  proteincinasa y del factor de respuesta de daño celular NF-KB en células leucémicas. Por último, el grado de expresión de proteínas BCL-2 y BCL-X L se correlaciona con la sensibilidad relativa a Ara-C. Enconsecuencia, es posible que las acciones letales dependan de sus efectos relativos en las vías de respuestas  proapoptotica y de daño.

4) ANALOGOS DE LA PURINA

La 6-mercaptopurina (6MP) y la 6-tioguanina (6-TG) son medicamentos aprobados para leucemias en el ser humano y actúan como análogos de las  purinas naturales,hipoxantina y guanina. La sustitución del azufre por oxigeno en C6 del anillo purina origina compuestos que se convierten con facilidad en nucleótidos en células normales y malignas. Los nucleótidos que se forman a  partir de 6-MP y 6- TG inhiben la síntesis de purina y asimismo, se incorporan en ácidosnucleícos.

Mecanismo de acción: Tanto la 6-TG como La 6-MP son sustratos excelentes para la fosforribosiltransferasa de guanina e hipoxantina y son convertidos en una paso en

los

ribonucleótidos

6-tioguanosina-5!monofosfato

y

6-tioinosina-5!-

monofosfato, respectivamente. Debido a que T-IMP es un mal sustrato para la guanililcinasa, la enzima que convierte el monofosfato de guanosina (GMP) en difosfato de guanosina (GDP), se acumula T-IMP intracelularmente. Sin embargo, también pueden incorporarse en el ADN celular cantidades pequeñas de 6- MP en forma de desoxirribonucleotido de tioguanina. El T-IMP inhibe el  primer paso en la síntesis nueva de la base purina. También se inhiben la formación de ribosil-5-fosfato, asícomo la conversión de inosina-5!-monofosfato en nucleótidos adenina y guanina. De ellos, al parecer el punto de ataque más importante es la reacción de glutamina y 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)  para formar ribosil-5-fosfato, el primer paso comprometido en la víanueva. (18) III)

PRODUCTOS NATURALES

1) FARMACOS ANTIMITOTICOS: ALCALOIDES DE LA VINCA

Se han descrito en medicina popular las propiedades beneficiosas de la planta  pérvinca Madagascar, Catharanthusroseus (llamada con anterioridad Vinca rosea), una especie de mirto. Estos extractosproporciona cuatro alcaloides dimericos activos: vinblastina, vincristina, vinleurosina y vinorosidina.

La vinblastina y la vincristina son fármacos químicos importantes para el tratamiento de leucemias, linfomas y cáncer del testículo. Un derivado cercanamenterelacionado, vinorelbina, tiene actividad importante en los canceres de pulmón y mama.

Mecanismo de acción: Los alcaloides de la vinca son fármacos específicos de ciclo celular y, al igual que otros medicamentos, como colchicina, podofilotoxica y taxanos, bloquean células de mitosis. Las actividades biológicas d ela s vincas se explican por su capacidad de unirse específicamente a tubulina β y bloquear su capacidad de  polimerizar con tubulina α en microtúbulos. Cuando se incuban células con

Vinblastina, se disuelven los microtúbulos y se forman cristales muy regulares que contienen 1 mol de vinblastina unida por mol de tubulina. La división celular se detiene en metafase. Cuando no existe un huso mitótico intacto, no pueden alinearse los cromosomas duplicados a lo largo de la placa de división. Se dispersan en la totalidad del citoplasma o se aglomeran en grupos raros como  pelotas o estrellas. Las células que se bloquean en mitosis sufren cambios característicos de apoptosis. Además de su función conocida en la formación de los husos mitóticos, los microtúbulos se observan en concentraciones alta en el encéfalo y son esenciales  para otras funciones celulares, como el movimiento, la fagocitosis y el transporte axonal. Los efectos secundarios de los alcaloides de la vinca, como su neurotoxicidad, pueden deberse a una alteración de estas funciones.(19)

TAXANOS El primer compuesto de esta serie, poclitaxel 8taxol9, se aisló de la corteza del árbol occidental tejo en 1971. Este fármaco y su docetaxelsemisinteticocongénico (taxotere) muestran acciones farmacológicas únicas como inhibidores de la mitosis; se distinguen de los alcaloides d ela vinca y los derivados de la colchicina porque se unen en un sitio diferente en la tubulina β i favorecen, en lugar de inhibir, la formación de microtúbulos. Estos

fármacos tienen una función central en el tratamiento de canceres de ovario, mama, pulmón, esófago, vejiga y cabeza y cuello.

Mecanismo de acción: El interés en el paclitaxel aumento cuando se descubrió que el fármaco posee la capacidad única de facilitar la formación de microtúbulos a temperaturas frías y en ausencia de trifosfato de guanosina. Se une de manera específica a la subunidad tubulina β de los microtúbulos y antagoniza el desensamble de esta

 proteína citoesquelética fundamental, lo que da por resultado la aparición de  bases y estructuras aberrantes derivadas de estos últimos en la fase mitótica del ciclo celular. A continuación se detiene la mitosis. La destrucción celular depende tanto de la concentracióndel fármaco como del tiempo de exposición de las células. Los medicamentos que bloquean la progresión del ciclo celular antes de la mitosis antagonizan los efectos tóxicos de los taxanos. (16)

ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA Las campotecinas son fármacos antineoplásicoscitotóxicospotentes que se dirigen a la enzima nuclear toposiomerasa I. El compuesto líder de esta clase, la camptotecina, se aisló del árbol chino Camptothecaacuminata en 1966. La aclaración del mecanismo de acción y adelantos en los conocimientos de sus  propiedades fisicoquímicas durante el decenio de 1980 llevaron al desarrollo de análogos mas solubles y menos tóxicos. El irinotecan y el topotecan, los únicos análogos de la camptotecina aprobados para uso clínico en la actualidad, tienen una actividad establecida en canceres colorrectal, de ovario y pulmonar de células pequeñas.

Mecanismo de acción: Las topoisomerasas de ADN son enzimas nucleares que reducen el esfuerzo de torsión en el ADN superarrollado, que permiten que regiones seleccionadas de ADN se tornen suficientemente desenredadas y relajadas para permitir su replicación, recombinación, reparación y transcripción. Se conocen dos clases de topoisomerasas (I y II) que median la rotura y el sellamiento nuevamente de la cadena de ADN y ambas se han constituido en el blanco de quimioterapias del cáncer. Los análogos de camptotecina inhiben la función de topoisomerasa I, en tanto que una diversidad de distinta
epipodofilotoxinas, acridinas) inhiben la topoisomerasa II. La toposisomerasa I se une de manera covalente al ADN de doble cadena a través de una reacción de transesterificacion reversible. Esta reacción produce un complejo intermedio en el que se une la tirosina de la enzima al extremo 3!-fosfato de la cadena de ADN, y crea una rotura de ADN de cadena única. Este complejo segmentable permite la relajación del esfuerzo de torsión del ADN, sea por el paso de la cadena única intacta a través de la rotura o por rotación libre del ADN alrededor de la cadena no segmentada. Una vez que se alivia la tensión de torsión del ADN, la topoisomerasa I sella nuevamente la segmentación y se disocia de la doble hélice recién relajada. La camptotecina se une al complejo segmentable ADN-topoisomerasa I normalmente transitorio y lo estabiliza. Aunque no se afecta la acción de segmentación inicial de la topoisomerasa I, se inhibe el paso de nueva ligadura, y conduce a la acumulación de roturas de cadena única en el ADN. Estas lesiones son reversibles uy no son toxicas por si mismas para las células. Sin embargo, la colisión de una horquilla de replicación de ADN con esta cadena segmentada de ADN causa rotura irreversible del ADN de cadena doble, que conduce finalmente a muerte celular. En consecuencia, las camptotecinas son medicamentos específicos de fase S porque para la citotoxicidad se requiere la síntesis en curso de ADN. Este hecho tienerepercusiones clínicas importantes,  porque los fármacos citotóxicos específicos de la fase S suelen requiere exposiciones prolongadas de células tumorales a concentraciones delmedicamento mayores de un umbral mínimo a fin de optimizar la eficacia terapéutica. Aun no se aclara por completo la secuenciaprecisa de sucesos que conducen del daño celular del ADN inducido por el fármaco a la muerte celular. Estudios in vitro demostraron que el daño del ADN inducido por camptotecina suprime la activación del complejo p34 cdc2/ciclina B y conduce al paro del ciclo celular en la fase G2. Se ha observado, asimismo, que el tratamiento con camptotecina  puede inducir la transcripción de los genes de respuesta temprana c-fos y c-jun,

lo que ocurre asociado con la fragmentación internucleosomica del ADN, una característica de muerte celular programada. (16)

ANTIBIOTICOS DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D) Los primero antibióticos anti cáncer que se aislaron de un caldo de cultivo de una especie Streptomyces fueron la serie de actinomicinasdescubiertas en 1940. La más importante de ellas, actinomicina D, tienen efectos favorables en el tratamiento de tumores sólidos en niños y el coricarcinoma.

Mecanismo de acción: La capacidad de la actinomicina de unirse con ADN de doble hélice es la que le confiere su actividad y citotoxicidad biológicas. Los estudios con rayos X de un complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguanosina permitieron formular un modelo que al parecer explica la unión del fármaco al ADN. El anillo fenoxazonaplanar se intercala entre pares de bases guanina-citosina adyacentes del ADN, en tanto que las cadenas polipeptidas se extienden a lo largo del surco menor de la hélice. La suma de estas interacciones proporciona mayor estabilidad al complejo dactinomicina-ADN y como resultado d ela unión de la dactinomicina, se bloquea la transcripción del ADN por polimerasas de ARN; estas últimas, dependientes del ADN, son mucho más sensibles a los efectos de la dactinomicina que las polimerasas de ADN. Además, la dactinomicina causa roturas de cadena única del ADN, posiblemente a través de un radical libre intermedio o como resultado d ela acción de la topoisomerasa II. (14)

DAUNORRUBICINA, DOXORRUBICINA, EPIRRUBICINA, IDARRUBICINA Y MITOXANDRONA. Estos antibióticos de la antraciclina son unos de los medicamentos antitumorales más importantes. Provienen del hongo Streptococcuspeucetius variedad caesius. La idarrubicina y la epirrubicina son análogos de las antraciclinas que se  producen de manera natural, y solo difieren ligeramente en la estructura química,  pero tienen actividades clínicas un poco distintas.

Mecanismo de acción: Estos compuestos pueden intercalarse con el ADN y afectar directamente la transcripción y la replicación. Una acción más importante es la capacidad de estos medicamentos de formar un complejo de tripartita con topoisomerasa II y ADN. La formación del complejo tripartita con antraciclinas y etoposido inhibe la reunión de las cadenas de ADN rotas y conduce apoptosis. Debido a sus grupos quinona, las antraciclinas también pueden generar radicales libres en solución y en tejidos tantonormalescomo malignos. Las antraciclinas pueden formar intermediarios del radical semiquinona, que a su vez puede reaccionar con oxigeno para producir radicales anionicossuperoxido, que generan tanto  peróxido de hidrogeno como radicales hidroxilo que atacan al ADN y oxidan  basaese del ADN. La exposición de las células a antraciclinas conduce a apoptosis; los mediadores de este proceso incluyen el sensor p53de daño del ADN y caspasas activadas, aunque se hanrelacionado también en células tumorales seleccionadas, la ceramida, un producto del catabolismo de lípidos y el sistema ligando de receptor fas. (16)

EPIPODOFILOTOXINAS

La podofilotoxina, extraída de la planta mandrágora (podophyllumpeltatum), la utilizaron como remedio popular los indios norteamericanos y los primeros colonizadores por sus efectos eméticos, catárticos y antihelmínticos. Dos de sus muchos derivados: etoposido y teniposido que se sinterizaron durante los últimos 20 años, muestran actividad terapéutica importante en varias neoplasias del ser humano, que incluyen leucemia pediátrica, carcinomas de pulmón de célula

 pequeña, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin y linfomas de células grandes.

Mecanismo de acción: Etoposido y teniposido son similares en cuanto a sus acciones y el espectro de tumores humanos que afectan. A diferencias d elapodofilotoxina, pero igual que las antraciclinas, forman un complejo ternario con topoisomerasas II y ADN, y  previenen el nuevo sellamiento de la rotura normalmente consecutiva
ENZIMAS L- ASPARAGINASA En 1953, Kiddpúblico que el suero de cobayos tenía actividad anti leucémica e identifico la l- asparaginasa como la causa de esta actividad. Unos quince años más tarde, se introdujo la enzima en la quimioterapia del cáncer en un intento por aprovechar una diferencia cualitativa, precisa, entre las células normales y malignas. Es aun un fármaco estándar para el tratamiento de la leucemia linfocitica.

Mecanismo de acción: La l. asparagina cataliza la hidrólisis de asparagina circulante en ácidosaspartico y amoniaco, con lo que priva a esas células malignas de la asparagina necesaria  para la síntesis de proteínas y conduce a muerte celular. (18)

Productos naturales

Alcaloides de la Vinca

Taxanos

Vinblastina (VLB)

Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Cáncer mama y testículo

Vincristina

Leucemia linfocítica aguda  Neuroblastoma, Tumor de Wilms, rabdomiosarcoma Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Tumor pulmonar de células pequeñas Cánceres ovárico, mamario, pulmonar, de cabeza y cuello Tumores de testículos Células pequeñas de pulmón Otra neoplasia pulmonares Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Leucemia granulocítica Sarcoma de Kaposi Cáncer mamario Cáceres ovario y colon Cáncer pulmonar de células pequeñas

Paclitaxel Docetaxel Etopósido Tenipósido

Epipodofilotoxinas

Camptotecinas

Topotecán Irinotecán Dactinomicina (actinomicina D)

Carcinoma, Tumor de Wilms Rabdomiosarcoma Tumores de testículos Sarcoma de Kaposi

Daunorrubicina (daunomicina; rubidomicina)

Leucemias linfocítica y Granulocítica aguda

Doxorrubicina

Antibióticos

Bleomicina

Sarcomas de tejidos blandos Osteógeno y otros tipos Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Leucemias agudas Tumores de mama y de vías genitourinarias, tiroides, pulmonares, cáncer de estómago y neuroblastoma Tumores de testículos, cabeza, cuello, piel, esófago, pulmones y cáncer de las vías genitourinarias Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Cánceres de estómago, cuello uterino, colon, mama, páncreas, vejiga, cabeza y cuello

Mitomicina (mitomicina C) Enzimas

Modificadores de respuestas biológicas

L-Asparaginasa

Leucemia linfocítica aguda

Interferon alfa Interleucina 2

Leucemia de células pilosas Sarcoma de Kaposi, melanoma, tumores carcinoide, de células renales, ovrio y vejiga Linfoma no Hodgkin Micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia granulocítica crónica Melanoma maligno, cácer de células renales

IV) FÁRMACOS DIVERSOS HIDROXIUREA

Lahidroxiurea (HU) inhibe la enzima reductasa de difosfato de ribonucleosido. Esta enzima, que cataliza la conversión reductiva de ribonucleótidos en desoxirribonucleotidos, es un paso crucial que limitas el ritmo en la biosíntesis de ADN. La HU destruye un radical libre tirosil que une hierro en el centro catalítico de la subunidad hRRM2 de la reductasade ribonucleotido humano. El hierro es un mediador esencial de la reducción de nucleótidos y proporciona un electrón para esta reacción. El fármaco es especifico para la fase S del ciclo celular, en la que son máximas las concentraciones d elareductasa blanco, y causa detención en la interfase Gi-S, o cerca de la misma. La supresión del ciclo celular por HU es mediada por mecanismos dependientes e independientes de  p53. (19)

FARMACOS DE DIFERENCIACION

Varias entidades químicas, que incluyen la vitamina D y sus análogos, retinoides,  benzamidas y otros inhibidores de desacetilasa de histona, diversos fármacos citotóxicos y biológicos e inhibidores de la metilación de ADN, pueden inducir diferenciación in vitro en líneas de células tumorales.

RETINOIDES Tretinoina: El, mas importante de ellos para el tratamiento del cáncer es la tretinoina (acido retinoico todo-trans), que induce una tasa alta de remisión completa de leucemia  promielociticaaguda, como fármaco único y combinado con antraciclinas se ha constituido en parte de un régimen curativo de esta enfermedad.(19)

Mecanismo de acción:

Bajo condiciones fisiológicas, el receptor RAR-α se dimeriza con el receptor X retinoide para formar un complejo que une fuertementetretinoina y desplaza un represor de diferenciación. En células de leucemia promielociticas agudas, son insuficientes las concentraciones fisiológicas de retinoides para desplazar el represor. Sin embargo, los valores farmacológicos son eficaces para desplazar el represor, activar el programa de diferenciación y promover la degradación del gen de fusión PML-RAR-α. (20)

INHIBIDORES DE LA PROTEINCINASA DE TIROSINA Las proteincinasas son componentes ubicuos y críticos de las vías de transducción de señales que transmiten información sobre estados extracelulares o citoplasmáticos al núcleo e influyen en consecuencia en la transcripción génica, la síntesis de ADN, o ambos.En muchas neoplasias en el ser humano se demostró activación anormal de proteínas cinasas de tirosina específicas, tornándolas en  blancos moleculares atractivos en la terapéutica del cáncer. En la actualidad hay tres inhibidores de la proteincinasa de tirosina de peso molecular pequeño aprobados por la FDA: imatinib, gefitinib y erlotinib.

Imatinib Mecanismo de acción: El imatinib tiene actividad inhibitoria contra ABL y sus derivados activados vABL, BCR-ABL y EVT6-ABL. Estudios celulares demostraron que imatinib inhibió de manera específica la proliferación de líneas de células mieloides que expresan la proteína de fusión BCR-ABL asociada con CML. La inhibición completa de la proliferación con muerte celular a través de mecanismos apoptoticos ocurre a concentraciones entre 0.5 y 1 uM de imatinib. (16) Agentes diversos Platinos complejos Por coordinación

Antracendiona

Cisplatino (cis-DDP) Carboplatino

Cánceres de testículos, ovarios, vejiga, cabeza y cuello, pulmones, tiroides, cuello uterino, endometrio, neuro blastoma, sarcoma osteógeno

Mitoxantrona

Leucemia granulocítica aguda Tumor de mama y Cáncer de próstata

Hidroxiurea

Leucemia granulocítica crónica Policitemia vera Tromcitosis esencial Melanoma maligno

Provarbazina (N-metilhidrazina, MIH)

Enfermedad de Hodgkin

Urea sustitutiva

Derivados de metilhidrazina

Mitotano (o,p'DDD) Supresor de corteza Aminoglutetimina suprarrenal Inhibidor de la cinasa de tirosina

Imatinib

Cáncer de corteza suprarrenal Cáncer de mama Leucemia mielocítica crónica

V) HORMONOTERAPIA

El crecimiento de algunos tumores cancerosos tiene dependencia hormonal. El crecimiento desde estos tumores puede ser inhibido mediante extirpación quirúrgica de las gónadas, de las suprarrenales o dela hipófisis. Sin embargo, cada vez se opta más a menudo por la administración de hormonas o de antihormonas. Los tratamientos hormonales pueden producir efectos secundarios, cuya naturaleza va a depender de los efectos fisiológicos de la hormona administrada o antagonizada. No obstante, el tratamiento endocrinológico, en general, presentan la ventaja de producir mucho menos efectos adversos graves que los agentes citotoxicos. Las hormonas que se utilizan en el tratamiento antineoplásico hormonal son las siguientes: 1.- corticosteroides suprarrenales como la prednisolona, que inhibe el crecimiento de las neoplasias que asientan en los tejidos linfoides y en la sangre. Asimismo, se emplean para tratar algunas de las complicaciones del cáncer (p.ej. el edema cerebral). 2.- antagonistas estrogenicos, como el tamoxifeno; estos agentes ejercen una inhibición competitiva a nivel de los receptores de estrógenos. Al bloquear los efectos estrogenicos promotores del crecimiento tumoral, inhiben la división de las células del cáncer de mama. El uso del tamoxifeno esta indicado en la fase metastasica de las enfermedades en las mujeres posmenopáusicas, situación en la que ha demostrado claramente un aumento del tiempo de supervivencia.

3.- estrógenos, como el dietilestilbestrol, que presentan además un efecto anti androgénico, motivo por el cual se puede emplear para inhibir el cáncer de  próstata con dependencia androgénica. 4.- progestágenos, que inhiben el cáncer de endometrio y los carcinomas de  próstata y mama. 5.- antagonistas de los andrógenos como la flutamida, que inhiben el cáncer de  próstata con dependencia androgénica. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) presentan un efecto similar, ya que inhiben la liberación de GnRH a través de un efecto de retroalimentación negativa. (19) Hormonas y Antagonistas Corticosteroides suprerrenales

Progestágenos

Estrógenos Antiestrógeno Andrógenos Antiandrógenos Análogos de hormona liberadora de gonadotropina

Prednisona (otros preparados equivalentes)

Caproato de hidroxiprogesterona Acetato de Medroxiprogesterona Acetato de megestrol Dietilestilbestrol Etinilestradiol (otros preparados) Tamoxifeno Anastrozol Propionato de testosterona Fluoximesterona (otros preparados) Flutamida Leuprolida

Leucemias linfocíticas aguda y crónica Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Cáncer de mama Cánceres de endometrio y mama

Cánceres de mama y prostata

Cáncer de mama Cáncer de mama

Cáncer de próstata Cáncer de próstata

VI)TRATAMIENTO BIOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER

El tratamiento se basa en la idea, que no solo basta que una célula tenga  potencialidad tumoral, sino que es preciso además que el organismo lo permita. Requieren una respuesta activa por parte de la célula tumoral o por parte del hospedador para facilitar el efecto terapéutico, mientras que la quimioterapia va dirigida a imposibilitar la proliferación o a dianas moleculares con resultado de muerte celular. Hay varias estrategias inmunitarias para intentar vencer al cáncer:



Inmunidad mediada por células:  Los linfocitos T tienen capacidad para destruir las células tumorales. En este sentido, se están desarrollando tres vías de tratamiento: la transferencia de linfocitos T alogénicos (riesgo de desarrollar enfermedad de injerto contra huésped) principalmente en cánceres hematológicos, la manipulación in vitro de células T del paciente frente al tumor con devolución posterior al enfermo y el desarrollo de vacunas tumorales que intentan estimular la inmunidad de las células T.



Anticuerpos monoclonales:  En los tejidos tumorales existen mayor número de antígenos que en el tejido normal. Los anticuerpos pueden ser útiles como elementos efectores contra las células tumorales, como vectores

selectivos

de

fármacos

citotóxicos

y

como

agentes

inmunomoduladores del crecimiento. Se han incorporado dos anticuerpos que producen regresión del tumor: el trastuzumab en el cáncer de mama y el rituximab en los linfomas de células B. 

Citoquinas: Se han utilizado el interferon alfa y la interleukina-2. o

El interferon alfa, aunque no es curativo, ha inducido respuestas  parciales en algunos linfomas, algunas leucemias, el melanoma, mieloma múltiple y el sarcoma de Kaposi. Produce fiebre, astenia, síndrome pseudogripal, mielosupresión y depresión.

o

La interleukina-2 potencia la proliferación y la actividad de las células T y las natural killer . Ha producido regresiones del tumor en algunos pacientes con melanoma metastático y cáncer de células renales. Como efectos secundarios dificultad respiratoria, disminución del volumen intravascular, hipotensión, fiebre, escalofríos, exantema, hipofunción renal y hepática.(19)

QUIMIOTERÁPICOS ÚTILES EN ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Acción sobre el ADN

Antimetabolitos Análogos de ácido fólico Metrotexato Raltitrexed Lometrexol Pemetrexed Análogos de pirimidinas 5-fluoracilo Floxuridina Ftorafur Capecitabina Citarabina Gemcitarabina Análogos de purinas 6mercaptopurina 6-tioguanina Análogos de adenosina Pentostatina Cladribina Otros análogos Hidroxiurea    

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Agentes alquilantes Mostazas nitrogenadas Mecloretamina Clorambucilo Ciclofosmida Ifofosfamida Estramustina Melfalán Aziridinas Tiotepa Altretamina Complejos de platino Cisplatino Carboplatino Oxaloplatinno  Nitrosureas Lomustina Carbustina Semustina Estreptozotozina Alquilsulfonatos Busulfano Alquilantes no clásicos Dacarbacina Procarbacina Hexametilmetamina Temozolomida    

Inhibidores de la topoisomeras I y II Irinotecán Topotecán Etopósido Tenipósido    

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Antibióticos: Actinomicina D Bleomicina Daunarubicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitomicina C Mitoxantrona        

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Inhibidores del huso mitótico: fijadores de la tubulina

Alcaloides de la vinca Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina Inhibidores de las cinasas Imatinib Flavopiridol Agentes antiadrenales e inhibidores de la aromatasa Aminoglutetimida Anazostrol Exemestano Formestano Letrozol Mitotano Antiandrógenos Bicalutamida Flutamida Progestágenos Medroxiprogesterona Megestrol

Taxanos

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Paclitaxel Docetoxel

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Acción en dianas moleculares Hormonas

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Retinoides Isotretinoina 

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Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina Bureselina Goreselina Leuprolerina  Nafarelina Triptorelina     

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Andrógenos Testolactona 

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Antiestrógenos Fulvestrant Tamoxifeno  

3.- ¿QUE RELACIÓN HAY ENTRE EL VPH Y EL PROBLEMA DE SALUD DE LA PACIENTE? Los virus del papiloma humano (VPH), o papilomavirus, son un grupo de más de 100 tipos de virus. Se les llama papilomavirus porque algunos tipos pueden causar verrugas o papilomas, los cuales son tumores benignos (no cancerosos). Los VPH que causan las verrugas comunes que crecen en las manos y en los pies son diferentes de los que causan tumores en la garganta o en el área genital. Algunos tipos de VPH están relacionados con ciertos tipos de cáncer. Se les llama virus del papiloma humano oncogénicos o carcinogénicos de alto riesgo. Algunos tipos de VPH pueden causar que aparezcan verrugas alrededor de los genitales o el ano, o en ellos. Las verrugas genitales (técnicamente conocidas como condilomas acuminados) están relacionadas generalmente con dos tipos de virus del papiloma humano, el VPH – 6 y el VPH – 11. Las verrugas pueden aparecer varias semanas después del contacto sexual con una persona que esté infectada con VPH, o es posible que se tarden varios meses o años en aparecer; o, tal vez, puede ser que nunca aparezcan. Los VPH pueden también causar tumores  planos anormales en el área genital y en el cuello del útero o cérvix (la parte inferior del útero que se extiende a la vagina). Sin embargo, las infecciones de VPH generalmente no causan síntomas. Las infecciones persistentes por VPH se consideran ahora como la causa  principal de cáncer cervical. En 2007, aproximadamente 11 000 mujeres en Estados Unidos serían diagnosticadas con este tipo de cáncer y aproximadamente 4 000 morirían a causa del mismo. Anualmente, el cáncer cervical afecta a cerca de medio millón de mujeres en el mundo y cobra 250 000 vidas. Los estudios sugieren también que los VPH pueden desempeñar un papel en los cánceres de ano, vulva, vagina y pene. 1,2, 3, 5 Algunos estudios han encontrado también que la infección por VPH representa un factor importante de riesgo para el cáncer de orofaringe (cáncer que se forma en los tejidos de la orofaringe), la cual es la parte central de la garganta que incluye el paladar blando, la base de la lengua y las amígdalas. Los

investigadores descubrieron que una infección oral por VPH y la exposición anterior a los VPH aumentan el riesgo de padecer cáncer de orofaringe de células escamosas, independiente del uso de alcohol o tabaco, los cuales también son factores de riesgo de la enfermedad. Sin embargo, la exposición a los VPH junto con el uso intenso de alcohol y tabaco no tuvieron un efecto adicional. Algunos tipos de virus del papiloma humano se conocen como virus de "bajo riesgo" porque rara vez causan lesiones que se hacen cancerosas. Los VPH que tienen más probabilidades de llevar a la formación de cáncer se conocen como virus de "alto riesgo". Tanto los virus de alto riesgo como los de bajo riesgo  pueden causar el crecimiento de células anormales, pero sólo los tipos de VPH de alto riesgo pueden resultar en cáncer. Los VPH de alto riesgo que se transmiten  por contacto sexual son los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 y 73. Estos tipos de VPH de alto riesgo causan tumores en el cérvix que son,  por lo general, planos y casi invisibles, comparados con las verrugas externas causadas por los VPH – 6 y VPH – 11 de bajo riesgo. Los tipos 16 y 18 causan  juntos cerca del 70 por ciento de los cánceres cervicales. Es importante mencionar, sin embargo, que la mayoría de las infecciones de VPH de alto riesgo desaparecen por sí solas y no causan cáncer.

FACTORES DE RIESGO DE INFECCIÓN POR VPH Y EL CÁNCER CERVICAL Tener muchas parejas sexuales es un factor de riesgo de infección por VPH. Aunque la mayoría de las infecciones por VPH desaparecen por sí solas sin causar algún tipo de alteración, la infección por los tipos de VPH de alto riesgo aumenta la posibilidad de que alteraciones leves se conviertan en más graves o en cáncer cervical. Sin embargo, aun entre las mujeres que sufren cambios anormales en las células por un tipo de VPH de alto riesgo, sólo un pequeño  porcentaje presentaría cáncer cervical si no se extirparan las células anormales. Por lo general, cuanto más serios son los cambios celulares anormales, mayor es el riesgo de padecer cáncer. Los estudios sugieren que el hecho de que una mujer  padezca cáncer cervical depende de una variedad de factores que actúan juntos

con los VPH de alto riesgo. Los factores que pueden aumentar el riesgo de cáncer cervical en mujeres infectadas con VPH incluyen fumar y tener muchos hijos. La manera más segura de eliminar el riesgo de una infección genital por VPH es evitar cualquier tipo de contacto genital con otra persona. Para aquellas personas que optan por ser activas sexualmente, una relación a largo plazo, mutuamente monógama con una pareja no infectada es la estrategia con más posibilidades de evitar la infección genital de VPH. Sin embargo, es difícil determinar si la pareja que ha sido sexualmente activa en el pasado está infectada actualmente con el virus. La infección por VPH puede ocurrir en las áreas genitales que están cubiertas o  protegidas por un condón de látex, así como en las que no están cubiertas, tanto de los hombres como de las mujeres. Aunque no se conoce el efecto de los condones en la prevención de la infección por VPH, el uso de condones ha sido asociado con una tasa más baja de incidencia de cáncer cervical. En 2006, la  Food and Drug Administration  de Estados Unidos (FDA) aprobó Gardasil®, una vacuna altamente efectiva para prevenir las infecciones con los tipos 16 y 18, dos tipos de VPH "de alto riesgo" que causan la mayoría (70 por ciento) de los cánceres cervicales , y los tipos 6 y 11, los cuales causan la mayoría (90 por ciento) de las verrugas genitales .

1.2.3

ALTERACIONES DE LAS CÉLULAS CERVICALES La prueba de Papanicolaou se usa para detectar células anormales del cérvix. La  prueba comprende la recolección de células cervicales y su análisis al microscopio. Se han usado varios términos para describir las células anormales que se pueden ver en las pruebas de Papanicolaou. El sistema principal que se usa para informar sobre los resultados de las pruebas de Papanicolaou en Estados Unidos es el Sistema Bethesda. En este sistema, las muestras que tienen células anormales se dividen en las siguientes categorías:



ASC — células escamosas atípicas. Las células escamosas son las

células delgadas y planas que forman la superficie del cérvix. El Sistema Bethesda divide esta categoría en dos grupos: 1. ASC – US — células

escamosas

atípicas

de

significado

indeterminado. Las células escamosas no aparecen completamente normales, pero los médicos están inciertos sobre el significado de los cambios en las células. Algunas veces los cambios están relacionados con la infección por VPH. Una prueba de VPH se puede hacer para aclarar los resultados. 2. ASC – H — las células escamosas atípicas no pueden excluir una alteración intraepitelial escamosa de alto grado. Intraepitelial se refiere a la capa de células que forman la superficie del cérvix. Las células no aparecen normales, pero los médicos están inciertos sobre el significado de los cambios en ellas. ASC – H puede ser que represente un riesgo mayor de ser precanceroso comparado con ASC – US. 

AGC — células glandulares atípicas. Las células glandulares son

células que producen mucosidad y se encuentran en el canal endocervical (la abertura en el centro del cérvix) o en el revestimiento del útero. Las células glandulares no aparecen normales, pero los médicos están inciertos sobre el significado de los cambios en las células. 

AIS — adenocarcinoma endocervical in situ. Células precancerosas

que se encuentran en el tejido glandular. 

LSIL — lesión escamosa intraepitelial de bajo grado. De bajo grado

significa que hay cambios iniciales en el tamaño y la forma de las células. La palabra lesión se refiere a un área de tejido anormal. LSIL se consideran alteraciones leves causadas por la infección por VPH y son una afección común, especialmente entre las mujeres jóvenes. La mayoría de las LSIL regresan a su estado normal después de algunos meses o pocos años.



HSIL — lesión escamosa intraepitelial de alto grado.  Alto grado

significa que las células se ven muy diferentes en tamaño y forma de las células normales. Las HSIL son alteraciones más graves y pueden eventualmente resultar en cáncer si no se tratan. Los resultados de la prueba de Papanicolaou pueden también explicarse usando un conjunto más antiguo de categorías llamado "escala de displasia." Displasia es un término que se usa para describir células anormales. Aunque la displasia no es cáncer, se puede convertir en cáncer de cérvix en etapa muy inicial. Las células se ven anormales al microscopio, pero no invaden el tejido sano en su alrededor. Hay cuatro grados de displasia: leve, moderada, grave y carcinoma in situ. Carcinoma in situ es un estado precanceroso que comprende solo la capa de células en la superficie del cérvix y no se ha diseminado a los tejidos cercanos. En el Sistema Bethesda, la displasia leve está clasificada como LSIL; displasia moderada o grave y carcinoma in situ están combinados en HSIL.  Neoplasia intraepitelial cervical (CIN, siglas en inglés) es otro término que se usa algunas veces para describir resultados anormales en los tejidos. Neoplasia significa un crecimiento anormal de células. El término CIN junto con un número (1, 2 ó 3) describe qué tanto del grosor del revestimiento del cérvix contiene células anormales. CIN – 3 se considera un estado precanceroso que incluye carcinoma in situ.

ESTUDIOS REALIZADO SOBRE LOS CÁNCERES RELACIONADOS CON LOS VPH 

Investigadores en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), un componente

de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y en otras partes están estudiando en qué forma los VPH causan cambios precancerosos en las células normales y cómo pueden evitarse estos cambios. Científicos están también preparando vacunas contra VPH que sean estables a temperatura ambiente y que protejan contra más tipos de VPH. 1,2

La meta es crear una vacuna que no necesite refrigeración para su almacenamiento y distribución, lo cual facilitaría su uso en muchos climas y localidades. La investigación en el laboratorio ha indicado que los VPH producen  proteínas conocidas como E5, E6 y E7. Estas proteínas interfieren con las funciones celulares que normalmente impiden el crecimiento excesivo. Por ejemplo, la VPH E6 interfiere con la proteína humana p53. Esta proteína está  presente en toda la gente y actúa para impedir que crezcan los tumores. El objetivo de esta investigación es el de preparar formas de interrumpir el proceso  por el que la infección por VPH puede resultar en un crecimiento de células anormales.1.2 Investigadores en el Instituto Nacional del Cáncer y en otras partes están estudiando también lo que las personas saben y entienden acerca de los VPH y el cáncer cervical; sobre la mejor forma de comunicar al público los últimos resultados de investigaciones y la manera en la que los médicos hablan con sus  pacientes sobre los VPH. Esta investigación ayudará a garantizar que el público recibe información precisa y fácil de entender sobre los VPH, lo cual facilitará el acceso a pruebas apropiadas para quienes las necesitan. 

Los estudios en colaboración entre los doctores James McDougall, Janet Daling, Steve Schwartz, Peggy Porter, y Denise Galloway, investigadores del Centro Hutchinson, fueron los primeros en demostrar que el material genético del Virus del Papiloma Humano (VPH) se encuentra de forma consistente en los tumores del cérvix, y verificaron la relación entre la infección de VPH y el desarrollo de cáncer. Más recientemente, investigadores del Centro encontraron que una versión específica del Virus, llamada VPH 18, que se encuentra en 30 por ciento de mujeres con cáncer del cérvix, parece estar asociado con una mortalidad del doble de otros cánceres del cérvix



En particular, Galloway descubrió que la infección del virus del Papiloma Humano (VPH) puede activar las etapas iniciales del cáncer del cérvix. Sus estudios han mostrado que las infecciones de VPH genitales son sumamente comunes y que los anticuerpos se desarrollan despacio en los individuos

infectados, y se quedan en el cuerpo durante décadas para proteger contra la re-infección con el mismo tipo de VPH. 2.3 

Las muestras de los tejidos del cuello uterino de los pacientes de la provincia de Shandong se detecta mediante la técnica de Southern blot hibridación de ácido nucleico con la sonda de (alfa-32P)-dCTP HPV16 cortando un fragmento de ADN con BamHI. La tasa total positivo de HPV 16 secuencias de ADN relacionadas en 116 casos con cáncer de cuello uterino fue de 50,9%, y mucho más alto que en 36 casos con enfermedades no-cervical (5,6%). Hay una fuerte correlación entre el VPH y el cáncer cervical (OR = 17,60, P <0,001). Se encontró que no hubo asociación entre la tasa positiva de VPH 16 secuencias de ADN relacionadas con la edad, periodo y la apariencia clínica local en los casos de cáncer cervical. Este fue el primer documento se describe que el VPH 33 secuencias de ADN fueron encontradas en cuatro muestras de carcinoma de cuello uterino, y el VPH 31 secuencias de ADN en una muestra de carcinoma cervical bajo condiciones de poca estrictas de hibridación en la provincia de Shandong.4



Muestras de ADN de tejidos de cáncer diagnosticados histológicamente como carcinoma de células escamosas del cuello uterino fueron examinados para detectar la presencia de virus del papiloma humano (VPH) de ADN del genoma mediante hibridación Southern blot. De 63 muestras, 32 fueron encontrados en la hibridación con sondas de ADN del VPH, y 23 muestras (35%) con VPH tipo 16 (VPH16), uno (2%) con VPH tipo 18 (HPV18), cuatro (7%) con 52 ter tipo de VPH (HPV52b), y otras cuatro personas (7%) débilmente con HPV52b. Las muestras negativas para ADN del VPH con la hibridación de Southern blot se sometieron a la reacción en cadena de  polimerasa (PCR) para determinar la presencia de ADN del VPH en condiciones más sensibles. Después de PCR utilizando un conjunto de cebadores específicos para VPH 16 y HPV52b, 7 de cada 31 ejemplares fueron encontrados para tener HPV16 ADN. Ninguno fue positivo para HPV52b ADN. Nuestros resultados indican que HPV52b, así como HPV16 y HPV18, se asocia con el carcinoma de células escamosas del cuello uterino, y

la determinación más sensible de la infección por el VPH se puede hacer mediante la amplificación del genoma viral por PCR. 5



 Noventa y seis biopsias dirigidas por colposcopia de un carcinoma

epidermoide del epitelio del cuello uterino y 22 de la misma edad normal de las muestras de biopsia de control fueron examinados tanto por la hibridación de Southern blot y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la  presencia de diferentes virus del papiloma humano (VPH) tipos de ADN. El cáncer de cuello uterino, que es la enfermedad maligna más común en las mujeres indígenas, mostró una alta frecuencia (98%) de VPH, en comparación a los reportados para otras partes del mundo. El VPH tipo 16 fue encontrado para ser el dominante (64%) mientras que el tipo de frecuencia de VPH tipo 18 fue muy baja (3%). En escribiendo individuales del VPH, no biopsiados se encontró que contenía cualquier otro tipo de VPH conocidos bajo condiciones estrictas de hibridación, excepto un solo caso de VPH tipo 11. Sólo un caso de infección doble con los tipos de VPH 16 y 18 se registró. En condiciones de baja rigurosidad de la hibridación con una sonda mixta de los tipos de VPH 16 y 18, 29 biopsias adicionales se consideraron positivos. hibridación de Southern blot solo detecta el ADN del VPH en el 92% de los casos, pero ninguno en los controles. Por PCR, seis (6,25%) y cuatro casos más (18,18%) mujeres sanas resultaron ser positivas para VPH. Análisis del estado físico de VPH 16 se indica la integración en alrededor del 70% de los casos el carcinoma, mientras que el 30% de ellos estaban en forma episomal. Los resultados sugieren que la infección  por VPH es un factor etiológico importante para el desarrollo de cáncer cervical, que algunos de estos tumores pueden surgir sin infección por el VPH, y que la integración del ADN vírico en el genoma huésped no es siempre esencial para la  progresión maligna. 6

4.- LUEGO DE REVISAR LAS CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DEL CISPLASTINO, REALICE UN MAPA CONCEPTUAL SOBRE LAS MISMAS

Cáncer de: testículo, ovario, vejiga, esófago, pulmón, cabeza y cuello. Linfoma.

INDICACIONES

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C I S P L A T I N O



FARMACOCINÉTICA





El cisplatino es un fármaco antineoplásico utilizado cuyo mecanismo de acción no está completamente dilucidado. Su efecto tóxico está relacionado con su capacidad para dañar el ADN nuclear, provocando la formación de puentes entre bases de esta molécula denominados aductos. La formación de estos aductos, de no ser reparados, induce una serie de cascadas de reconocimiento del ADN y de respuesta celular al estrés que finalmente llevan a la muerte celular por apoptosis.

FARMACODINAMIA

DOSIS

Solo se administra por vía IV. Adultos: De 50 a 120mg/m2sc IV administrados en 2 a 24 h c/3 a 4 sem o 20mg/m2sc/día IV administrados en 2 a 24 h por 5 días c/3 a 4 sem. Por vía intraperitoneal, 100mg/m2sc en 1,500 a 2,000mL de solución para diálisis, apl icarlos mensualmente.

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

PRECAUCIONES

Unión a proteínas plasmáticas 90%. Se distribuye ampliamente en todo el organismo pero la penetración al LCR es pobre, se concentra en el hígado, los riñones y los intestinos, atraviesa la placenta. Se metaboliza mediante una rápida conversión no enzimática a metabolitos inactivos. Excreción renal del 13 al 17% inalterado en la primera hora, del 10 al 40% del platino en 24 h y del 27 al 43% en 5 días, después de 4 a 6 meses todavía puede detectarse platino en los tejidos. Su t½ es de 25 a 49 min.

Niños: Igual a adultos

Embarazo: presenta potencial mutagénico, teratogénico y carcinogénico, debe ser evitado en el primer trimestre.

Lactancia Pediatría - eriatria

Depresión de hepática la médula ósea Insuficiencia REACCIONES ADVERSAS

mielosupresión (anemia, leucopeniamoderada  neurotoxicidad (dosis limitante, neuropatía periférica  nefrotoxicidad (insuficiencia renal aguda o crónica en el 30% de pacientes  ototoxicidad (a dosis altas, pérdida de audición a sonido de alta frecuencia 

Frecuentes

Poco frecuentes 



 Aminoglucósidos, amfotericina B  Antigotosos:

reacción anafiláctica a los pocos minutos de administrado cisplatino, pérdida del apetito. Raras: síndrome urémico hemolítico, neuritis óptica, SIHAD, anemia hemolítica.

 Antihistamínicos, fenotiazinas Bleomicina, citarabina, metotrexato, ifosfamida:

Tiosulfato de sodio

INTERACCIONES Depresores de médula ósea y radioterapia

 Alteraciones en pruebas de laboratorio Puede incrementar las concentraciones séricas de transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, urea, creatinina

5. ¿QUE ESQUEMA TERAPEUTICO PROPONE EN CASO LA PACIENTE DESARROLLE NEUTROPENIA INTENSA DURANTE EL TRATAMIENTO QUE ESTA RECIBIENDO? FUNDAMENTE SU RESPUESTA.

Las decisiones de terapia antibacteriana empírica inicial en el paciente con episodios de NF se deben basar en tres factores principales: categorización de riesgo del episodio, manifestaciones clínicas, que orientan a una determinada localización de la infección, y estadísticas microbiológicas de cada institución hospitalaria.(1) Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo Para este grupo en que se espera una menor tasa de complicaciones se han  planteado estrategias de terapia selectiva, tales como uso de antimicrobianos orales, manejo secuencial hospitalizado-ambulatorio y manejo enteramente ambulatorio, las que analizaremos en detalle. (1)(2) Antimicrobianos orales. La terapia oral en el paciente que cursa un episodio de NF de bajo riesgo trae consigo varias ventajas: simplifica el manejo del episodio, evita el uso de catéter venoso y por lo tanto, los riesgos asociados de infección, y disminuye los costos económicos(1) Experiencias en adultos. Se ha explorado el uso de antimicrobianos orales mientras el paciente permanece hospitalizado, como terapia empírica inicial. En dos ensayos clínicos randomizados doble ciego, se comparó terapia oral con amoxicilina/ácido clavulánico más ciprofloxacina versus ceftazidima y versus ceftriaxona más amikacina respectivamente, con resultados similares 91,99. Recientemente se han publicado algunos estudios con levofloxacina oral con buenos resultados93, los que requieren aún mayor evaluación. En una revisión sistemática y en un meta-análisis, publicados durante el año 2004, se evaluaron datos de 15 ensayos clínicos controlados, randomizados, incluyendo 2.224 pacientes. Este análisis concluyó que no existe diferencia entre antibioterapia oral e intravenosa en pacientes con episodios de NF de  bajo riesgo, tanto en mortalidad (RR 0,83; IC 95% 0,49-1,41) como en falla de tratamiento (RR 0,94; IC 95% 0,84-1,05)94 Tratamiento ambulatorio. El manejo ambulatorio no se puede considerar una estrategia universal, sino que deberá limitarse a pacientes con bajo riesgo de

desarrollar una infección bacteriana invasora. Además debe asegurarse que los pacientes puedan acceder al hospital en cualquier momento y sin restricción horaria, de modo de garantizar su oportuna atención las veces que fuera necesaria. (1)(3) Experiencia en adultos. Se ha evaluado el tratamiento oral ambulatorio con ofloxacina amikacina96

versus y

intravenoso el

uso

de

intrahospitalario

con

ofloxacina

ambulatorio

oral

ceftazidima

y

versus

intrahospitalario97, observándose similar eficacia y seguridad en ambos, por lo que se puede recomendar la estrategia de tratamiento ambulatorio en  pacientes adultos muy bien seleccionados (A1). (1) Episodios de neutropenia febril de alto riesgo En vista de la gran variedad de los agentes reconocidos como responsables de infecciones invasoras en estos pacientes, y considerando además que la mortalidad se concentra en este grupo, debe recomendarse un esquema empírico inicial intravenoso, de amplio espectro, y siempre intrahospitalario. Elección de los antimicrobianos. Existen tres grandes preguntas: ¿Deberá contemplarse siempre cobertura anti Pseudomonas? ¿Es suficiente una monoterapia generalmente con ß lactámicos o deberá siempre asociarse un aminoglucósido? ¿Es necesario siempre incluir terapia anti cocáceas grampositivas desde el inicio? (1) (2)

Para la elección de un régimen antimicrobiano inicial, recomendamos: 1. Determinar el riesgo del paciente según criterios antes expuestos. 2. Si es de alto riesgo, administrar antimicrobianos por vía intravenosa. Si es de bajo riesgo, administrar antimicrobianos por vía oral o intravenosa, con manejo intra o extrahospitalario.

3. Si el paciente es tributario de un esquema con glicopéptidos, valorar la asociación: vancomicina más cefepime, o ceftazidima, o carbapenemo, con o sin aminoglucósidos. 4. Si la vancomicina no está indicada, comenzar monoterapia con cefalosporinas cefepime o ceftazidima) o un carbapenemo (meropenem, imipenem más cilastina) por vía intravenosa en casos no complicados. 5. Los adultos muy bien seleccionados pueden comenzar un tratamiento con ciprofloxacino más amoxicilina- ácido clavulánico. La selección para manejo extrahospitalario debe hacerse cuidadosamente en pacientes de bajo riesgo. 6. No es recomendable un régimen inicial oral en niños. 7. El patrón de susceptibilidad de los gérmenes, así como la epidemiología intrahospitalaria en general ayudan sustancialmente a la elección del antimicrobiano.(1)(2)

6. LISTE LAS RAMS DEL CISPLATINO Y LUEGO COPÁRELAS CON ESTUDIOC CLINICOS CUALES SON LAS MAS FRECUENTES. Las reacciones adversas del cisplatino son: 



 Nefrotoxicidad. Ototoxicidad; se manifiesta por acufenos y perdida de la audición de alta frecuencia; puede ser unilateral o bilateral, tiende a ser mas frecuente y grave a dosis repetidas y puede ser mas intensa en niños.



 Nauseas y vómitos; que suelen controlarse con la 5-Hidroxitreptamina.



 Neuropatía motora y sensorial periférica progresiva que puede empeorarse después de suspender el medicamento.



Mielosupresión leve a moderada. Con leucopenia y trombocitopenia temporales.



Anemia intensa después de múltiples ciclos de tratamiento.



Hipomagnasemia, hipopotasemia e hipofosfatemia

Las reacciones adversas descritas en un estudio tratamiento neo-adyuvante con gemcitabina y cisplatino en cáncer de pulmón (no células pequeñas) 25 pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) estadios III y

IV recibieron tratamiento con Gemcitabina (Gemzar) 1000 mg/m2 días 1 y 8, Cis-platino (platinol) 100 mg/m2 día 2, Granisetrón (Kytril) 3 mg días 1-2-8 como terapia neo-adyuvante, cada 18 días. El propósito del estudio fue evaluar respuesta y toxicidad del esquema propuesto. El principal efecto secundario encontrado fue astenia en el 80% de los casos, seguido por. toxicidad hematológica grado I-II en el 60% de los casos; un 20% presentó vómito los cuales en su mayoría no pasó de 3 episodios. Un 12% presentaron alopecia y trastornos renales caracterizados por disminución de la DC (no mayor del 25%) y un 8% presentó toxicidad neurológica caracterizada por acufeno y tinitus.(4) La nefrotoxicidad es un efecto adverso inherente a ciertas drogas antitumorales en el estudio concentraciones de glutamina en pacientes tratados con cisplatino  predicen el desarrollo de insuficiencia renal. Se estudian de forma prospectiva 54  pacientes con cáncer de pulmón, cabeza ó cuello, todos fuera de tiempo quirúrgico o con tumores testiculares, tratados con un esquema quimioterápico  basado en cisplatino. El cisplatino se administró en régimen de hospitalización a dosis de 100 mg/m2 en ciclos repetidos cada 21 días con pre-hidratación intravenosa de 3000 cc de glucosalino y antieméticos. De los 54 pacientes incluidos en el estudio, un total de 13 pacientes (24%) desarrolló en alguno de los ciclos, alteraciones de la función renal con elevación de la creatinina plasmática >1,5 mg/dl y/o disminución del ClCr < 50 ml/min. En 3 (23%) de los 13  pacientes, la toxicidad renal fue progresiva e irreversible, no respondiendo a la hidratación forzada y llegando hasta cifras de creatinina plasmática de 2.5, 3.1 y 8.1 mg/dl respectivamente y con ClCr de 32, 23 y 8 ml/min para cada uno de ellos, precisando éste último caso entrar en programa de diálisis. Al igual que en el estudio Reacciones adversas renales y hematológicas producidas por cisplatino y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cáncer de cuello uterino, realizado por Ana C. Lo Presti1, Yalitza Aular1, Luisa Morales1,2, Eliécer Payares . En relación al grado de nefrotoxicidad, muestra que de 16  pacientes quienes recibieron tratamiento con cisplatino concurrente a

radioterapia; dos presentaron nefrotoxicidad grado I (12, 5 %) y siete (43,75%)  presentaron nefrotoxicidad grado II, a partir del segundo ciclo de tratamiento.(6) La ototoxicidad; La quimioterapia empleada en pacientes pediátricos frecuentemente incluye al Cisplatino,cuya ototoxicidad está bien documentada,57 se ha reportado que ejerce efectos ototóxicos por alteración de los procesos  biomecánicos de las células pilosas cocleares y daño en la estría vascular. En la actualidad la ototoxicidad del Cisplatino puede ser detectada por la audiometría de tonos puros, sin embargo, este método puede revelar las anormalidades a edades tardías, cuando las alteraciones en la función auditiva son irreversibles.En el estudio Efectos del cisplatino en la función auditiva en niños con cáncer, realizado por René Toral-Martiñón, Adrián Poblano Se estudiaron 16 niños menores de 30 meses de edad tratados con Cisplatino por diferentes tipos de cáncer, internados en el Servicio de Oncología del Instituto Nacional de Pediatría en el lapso comprendido entre febrero de 1995 y noviembre de 1998. Todos los pacientes recibieron un número variable de ciclos de quimioterapia con Cisplatino. Cada dosis de Cisplatino fue de 80-120 mg/m2 de acuerdo al tipo de tumor presente. Donde se observó una pérdida de las EO-PD en las frecuencias agudas en los niños tratados con Cisplatino, ésta tuvo relación con las dosis acumuladas lo que demuestra que el nivel auditivo depende del daño a las células pilosas externas (CPE). Al igual que en otro estudio evaluación de ototoxicidad de cisplatino por el área bajo la curva audiométrica en retinoblastoma donde evaluaron la severidad de la perdida auditiva de acuerdo al gradiente de Brock, y compararla con el área bajo la curva audiométrica durante la administración de cisplatino en niños con diagnostico de retinoblastoma. El estudio es retrospectivo y se evaluaron 20 niños con diagnostico de retinoblastoma y quimioterapia con cisplatino, de los cuales hubo deterioro del grado de audición de

todos los pacientes, donde no se presento mejoría en el transcurso del tiempo si no progreso mas. (7)(9) En el estudio Quimioterapia-Radioterapia en cáncer pulmonar a células no pequeñas (CPCNP) por C. Otero, Jorge; Zaharía, Mayer; Moscol,  Alfredo donde trabajaron con 13 pacientes con cáncer inoperable de pulmón de células no pequeñas, recibieron tratamiento secuencial con quimioterapia y radioterapia. El régimen de quimioterapia consistió de cis-Platino (CDDP) 100 mg/m2/día, en una infusión intravenosa continua por 5 días; esta combinación fue administrada cada 21 días por 4 ciclos. En este estudo presentaron la toxicidad gastrointestinal (náusea y vómito) fue importante: Grado 3 (27 por ciento), Gr 2 (54 por ciento),Gr 1 (18 por ciento); toxicidad hematológica fue moderada: Gr 3 (27 por ciento), Gr 2 (18 por ciento) y toxicidad neurológica fue leve: Gr 3 (9 por ciento), Gr 2 (9 por ciento), Gr 1 (18 por ciento). No se observó toxicidad renal ni hepática. En otro estudio Cisplatino y doxorrubicina en sarcomas avanzados de partes blandas: esquema de primera línea por CalderilloRuiz G1, Juárez-Solís; donde fueron incluidos 31 pacientes con el diagnóstico de SPB localmente avanzado o metastático irresecable sin quimioterapia previa. Recibieron cisplatino 100 mg/m2 día 1 y doxorrubicina 70 mg/m2 día 1 cada 21 días. Se aplicaron un total de 126 ciclos de quimioterapia con un rango de 2-8, y una media de 4 ciclos. Se administraron a una intensidad de dosis de 83% para cisplatino y de 85% para doxorrubicina. La modalidad de tratamiento principal fue la paliativa, en un total de 23 pacientes (74%), y la de inducción en 8 pacientes (26%). Los 31 pacientes fueron incluidos en la evaluación de toxicidad. De la toxicidad hematológica grado 3-4, se observó leucopenia en 10 pacientes (32%), neutropenia en 22 (71%), anemia en 3 (9%) y trombocitopenia en 2 pacientes (6%). En 7 pacientes hubo necesidad de hospitalización, 3 para transfusión sanguínea por anemia, 2 por neutropenia más fiebre, 1 por neutropenia más herpes labial y 1 por pancitopenia.(6)(10)

En el estudio Reacciones adversas renales y hematológicas producidas por cisplatino y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cáncer de cuello uterino. En relación a los indicadores hematológicos durante el tratamiento cisplatino-radioterapia, se observó disminución significativa de los glóbulos  blancos. El 50 % de las pacientes mostró leucopenia grado I y el 31,25 % grado II y anemia grado II y trombocitopenia grado III, a partir del tercer ciclo de tratamiento. Sin embargo, no se evidenció relación entre las dosis acumuladas y la toxicidad hematológica presentada por las pacientes, resultados similares a los observados en un estudio, en pacientes con cáncer de cuello uterino que recibieron dosis de cisplatino semejantes a los de la presente investigación, leucopenia grado I y II. Cabe señalar que diversos estudios (15,16) destacan que la radioterapia produce mielosupresión, como uno de sus principales efectos adversos; por lo que la toxicidad hematológica. (5) 7.

SEGÚN LA PREGUNTA ANTERIOR ¿QUÉ ESTRATEGIAS

FARMACOLÓGICAS PROPONE PARA REDUCIR O PALIAR LA TOXICIDAD? Existen diversos estudios en animales que han puesto énfasis en disminuir los efectos adversos u tóxicos por ejemplo la flebitis que es causada por la infusión intravenosa de agentes antineoplásicos es uno de los problemas críticos en la terapia contra el cáncer. En un estudio referente al tema informa que tanto la infusión rápida y la dilución de la solución inyectable son métodos eficaces para reducir l a flebitis causada por vinorelbina (VNR) en conejos. El objetivo de este estudio fue explorar otros métodos prácticos para la prevención de la flebitis causada por VNR y doxorrubicina (DXR) en un modelo de conejo. VNR se utiliza a menudo con cisplatino, y dexametasona (DEX), ha sido co-administrado para la prevención de las náuseas inducidas por cisplatino. DXR se utiliza con prednisolona (PSL) en el régimen CHOP para el tr atamiento del linfoma no Hodgkin. Por lo tanto, el presente estudio ha investigado la

prevención de flebitis debido a VNR con DEX y que, debido a DXR con PSL. Los resultados demuestran que las características histopatológicas de flebitis provocadas por los agentes antineoplásicos difirió entre VNR y DXR: VNR no causó la pérdida de células endoteliales venosas, pero causó la infiltración de células inflamatorias, edema y degeneración de la epidermis. Por el contrario, DXR causado la pérdida de células endoteliales venosa y necrosis de condrocitos. El pre-tratamiento y posttratamiento con DEX disminuyó significativamente VNR-flebitis inducida en comparación con el grupo control y el tratamiento previo fue particularmente eficaz. Co-infusión de PSL también disminuyó significativamente la flebitis causada por DXR, pero su efecto fue menos marcado. Por tanto los hallazgos actuales sugieren que el pretratamiento con DEX puede ser un método útil para la prevención de flebitis debido a VNR, y que co-infusión de PSL tiene el potencial para prevenir la flebitis causada por DXR. (3)

Otro efecto toxico que induce el cisplatino es la cardiotoxicidad, por lo cual un estudio en animales evalúa si el Resveratrol podría prevenir la cardiotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. Los datos muestran que el cisplatino condujo a un deterioro cardíaco-función, lesión miocárdica, aumento de lactato deshidrogenasa, la creatina quinasa, las actividades de malondialdehído, y la disminución de las actividades de la superóxido dismutasa, glutatión, glutatión peroxidasa y catalasa. El tratamiento con Resveratrol obstaculiza efectivamente los efectos adversos del cisplatino en forma dosis-dependiente, como las lesiones del miocardio y la función cardíaca afectada. Un estudio in vitro citotóxicos mostró que el Resveratrol podría aumentar la actividad antineoplásica del cisplatino a las células A549 adenocarcinoma. Todas las líneas anteriores de evidencia sugieren que el Resveratrol protege los cardiomiocitos de la cardiotoxicidad inducida por cisplatino-a través de la supresión del estrés oxidativo. (4)

La inducción de Nefrotoxicidad del cisplatino es, lo que limita su uso clínico a largo plazo por lo que en un estudio se hizo uso de el Té verde (consumido desde la antigüedad y conocida por sus numerosos beneficios para la salud ) para ver si puede prevenir efectos nefrotóxicos inducidos en ratas Wistar macho. El efecto de la te verde se determinó sobre cisplatino toxico en los parámetros séricos y en diversas enzimas del metabolismo de los carbohidratos, las membranas del borde en cepillo, y el sistema de defensa antioxidante en la corteza y médula renal. Se determino que la administración del té verde en los animales de experimentación aumentó la actividad de las enzimas del metabolismo de los carbohidratos, las membranas del borde en cepillo, el estrés oxidativo, de transporte Pi. Por lo que mejora la respuesta ante los efectos nocivos nefrotóxicos y otros debido a su intrínseca propiedad antioxidante. (2)

Los estudios humanos mostraron una alta acumulación de cisplatino en el hígado. Se han reportado transaminasas séricas alcalinas elevadas y fosfatasa alcalina elevada, con signos clínicos de toxicidad hepática. Por lo cual debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática preexistente. Además el cisplatino exhibe una alta acumulación tisular en los riñones y muestra una nefrotoxicidad acumulativa y dosis relacionada. Se debe tener precaución con aquellos pacientes que presentan disfunción renal preexistente. Su administración a los pacientes debe ser con hidratación adecuada antes y por 24 horas luego de la administración de cisplatino para asegurar una buena producción de orina y minimizar la nefrotoxicidad. La hidratación puede obtenerse mediante infusión I.V. de 2 litros de glucosa al 5% en ½ a 1/3 de solución salina normal perfundida en un período de 2 a 4 horas. El Cisplatino en inyección puede adicionarse a 1 litro de solución salina normal y perfundido por el período de tiempo deseado. Además es importante

mantener una adecuada hidratación y producción de orina por 24 horas luego de la infusión. (1) Debido a lo antes mencionado, es que se realizó un estudio que proponía la suplementación con micronutrientes antioxidantes basados en que la toxicidad del cisplatino son causados principalmente por la formación de radicales libres, dando lugar a daños en los órganos oxidativo. Se contó con cuarenta y ocho pacientes con cáncer tratados con quimioterapia basada en cisplatino fueron aleatorizados de forma doble ciego para recibir suplementación con vitamina C, vitamina E y selenio disuelto en una bebida o para recibir una bebida placebo. Se analizo la nefrotoxicidad y ototoxicidad cocluyendo que no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de estudio con respecto a estas medidas. No obstante, los pacientes que alcanzaron las más altas concentraciones plasmáticas de los tres micronutrientes antioxidantes tenían una pérdida significativamente menor de alto tono de la audiencia.  Además, se encontraron correlaciones significativas entre el reducido coeficiente de vitamina C oxidada y de malondialdehído (MDA), los marcadores de estrés oxidativo, y la inducida por cisplatino ototoxicidad y nefrotoxicidad. La falta de protección contra la toxicidad inducida por cisplatino en pacientes en el grupo de la intervención puede estar relacionada con el mal cumplimiento y / o la suplementación adecuada. La suplementación con una dosis más alta (intensidad) y en combinación con otros antioxidantes se debe investigar más. (5)

8. REALICE UNA REVISIÓN SOBRE EL USO DE LA VACUNA CONTRA EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL Y NACIONAL. CONSIDERE: ASPECTOS MOLECULARES Y RIESGOS ASOCIADOS Se han desarrollado 2 tipos de vacuna que previenen la infección primaria por VPH. La proteína L1 del VPH, el antígeno en las vacunas, se produce con el uso de técnicas de recombinación. Las proteínas se ensamblan en partículas similares

a virus que son idénticas a los viriones VPH morfológicamente, pero no tienen corazón del ADN viral. Por lo tanto, las vacunas de partículas similares a virus inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus pero no implican ningún riesgo de infección o oncogénicos. Gardasil (también conocido como Silgard) es una vacuna tetravalente fabricada por Merck. Contiene antígenos similares a virus de partículas para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Cervarix, una vacuna bivalente, es fabricado por GlaxoSmithKline. Contiene antígenos similares a virus de partículas para el VPH-16 y HPV-18. Tampoco contiene la vacuna timerosal o antibióticos. En contraste a la infección natural, la vacunación es altamente inmunogénicas, tanto humoral como la activación de la respuesta inmune celular. La vacunación genera altas concentraciones de anticuerpos neutralizadores de la L1, y se piensa que la vacunación puede proporcionar  protección contra la infección por VPH a través de la neutralización del virus de IgG en suero que sale de los capilares de la mucosa epitelial genital. En términos de eficacia clínica, ni la incidencia de cáncer cervical invasivo ni la tasa de mortalidad por cáncer cervical ha sido evaluado como un punto final de  prueba para cualquiera de las vacunas. Los principales estudios han utilizado la  prevención de NIC 2 (neoplasia intraepitelial cervical grado 2), NIC 3 y adenocarcinoma in situ, los puntos de la eficacia final. (2) La Organización Mundial de la Salud y la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos recomendaron la evaluación de los ensayos clínicos fase 3, las lesiones precancerosas de alto grado; neoplasia intraepitelial de cérvix (NIC2/3), neoplasia intraepitelial de vulva (NIV2/3) y neoplasia intraepitelial de vagina (NIVa2/3). (5) La vacuna tetravalente (Gardasil®, Merck and Co, Inc.) se evalúa en 33,000 individuos de 33 países y la eficacia se ha analizado en distintas poblaciones de estudio se incluyen todos los individuos del estudio aun si algunos de estos sólo recibieron una dosis de la vacuna. Los resultados de los ensayos de las fases 2 y 3 en mujeres entre 16 y 26 años que completaron estrictamente el protocolo de investigación y sin previa exposición a cualquiera de los 4 tipos virales incluidos

en la vacuna, han demostrado una eficacia de 100% para la prevención de lesiones precancerosas de alto grado del cérvix(NIC 2/3) o adenocarcinoma in situ asociadas con VPH 16 y 18 y de 100% para lesiones de la vulva (NIV2/3) o de la vagina (NIVa2/3) asociadas con VPH 16, 18, 11 y 6. (5) Otro estudio en mujeres de 6 países latinoamericanos (Brasil, Colombia, Costa Rica, Guatemala,México y Perú) y que participaron en los estudios anteriores con la vacuna tetravalente, muestran en la población una eficacia de 95.3% para  prevención de NIC2/3 asociados conVPH 16 y18 y de 100% para la prevención de lesiones genitales externas (incluye lesiones pre-neoplásicas de vulva, vagina y verrugas genitales) asociadas con VPH 16, 18, 6 y 11. Con base en estos resultados obtenidos en los ensayos clínicos, esta vacuna se aprobó en unos 100  países en el mundo, incluyendo Colombia, Estados Unidos, Canadá, Australia,  Nueva Zelanda, Brasil, México, Perú, Argentina, Taiwán, Malasia, Chad, Togo y los países europeos. (5) Las conclusiones finales en los ensayos fueron que las vacunas profilácticas Gardasil®y Cervarix®, tienen una eficacia cercana a 100 % para prevenir las lesiones de alto grado (NIC2/3) y el cáncer de cérvix que se asocia con VPH 16 y 18 que causan 70% y 65% de los casos en el mundo y Latinoamérica respectivamente y además la vacuna Gardasil® tiene una eficacia similar para la  prevención de cerca de 90% de los casos NIV2/3 o NIVa2/3 causados por VPH 16, 18, 11 y 6. Esta alta eficacia se observa en mujeres sin exposición previa a infección con cualquiera de los genotipos incluidos en la vacuna, por lo que la edad de vacunación recomendada para programas de salud pública es antes del comienzo de las relaciones sexuales. (5) Como las vacunas previenen en gran parte pero no eliminan por completo el riesgo de cáncer de cérvix, por consiguiente no remplazan los programas de detección temprana y tanto las mujeres vacunadas como las que no alcancen a recibir la vacuna deben seguir siendo tamizadas. (5) La vacuna contra el VPH tetravalente fue autorizada en junio de 2006 por la Food and Drug Administration (FDA), y la indicación para su uso se amplió en

septiembre de 2008. Actualmente, la vacuna está indicada para uso en mujeres que tienen entre 9 y 26 años de edad para la prevención de los siguientes: vulvar cervical, y cáncer vaginal causados por VPH-16 o VPH-18, verrugas genitales causadas por el VPH-6 o VPH-11, y las lesiones causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 o 18 (NIC 1, NIC 2 y NIC 3; adenocarcinoma cervical in situ, y vulvar o vaginal neoplasia intraepitelial grados 2 y 3). La vacuna bivalente aún no está autorizada en los Estados Unidos. (2) En el Perú la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DIGEMID aprobó GARDASIL, la vacuna tetravalente y recombinante de Merck & Co. contra los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH). La vacuna contra el VPH es la primera y única vacuna para la prevención del cáncer de cuello uterino, cáncer vulvar y vaginal para las lesiones pre-cancerosas vulvares y vaginales causadas por los tipos 16 y 18 y para prevenir las lesiones precancerosas de bajo grado y las verrugas genitales causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. También se aprobó el uso de la vacuna contra el VPH de MSD  para prevenir las verrugas genitales y las lesiones cervicales de bajo grado. (NIC 1) causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Se aprobó el uso de la vacuna contra el VPH para niños y adolescentes de 9 a 17 años y mujeres de 18 a 26 años. (6) Los riesgo analizados sobre su uso previenen la administración en mujeres con antecedentes de hipersensibilidad inmediata a la levadura o a cualquier componente de la vacuna y la inmunización debe aplazarse en mujeres jóvenes con enfermedad aguda moderada a severa. Mujeres inmunocomprometidas  pueden recibir la vacuna tetravalente. Aunque la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna VPH en esta población no están bien establecidos, la vacuna no es contagiosa y podría ser especialmente beneficiosa en estas mujeres, ya que están en mayor riesgo de VPH relacionados con canceres. (2) La vacunación no se recomienda para mujeres embarazadas, pero ninguna de las vacunas ha demostrado ser causalmente asociada con resultados adversos en mujeres embarazadas o sus fetos. Si las mujeres embarazadas son vacunadas

inadvertidamente, la realización de la serie se debe retrasar hasta después del embarazo. Aunque las vacunas contra el VPH no son eficaces en la prevención de enfermedades del cuello uterino en mujeres jóvenes infectadas con la vacuna de tipo de VPH, la prueba del VPH no se recomienda antes de la vacunación sobre todo porque hay pocas mujeres infectadas con el VPH-16 y HPV-18 antes de vaccination. Las mujeres que tienen genitales verrugas o una prueba de Papanicolaou anormal puede ser vacunado, ya que es poco probable que esté infectado con virus del papiloma humano tipo todas las vacunas, pero los médicos deben informar a estas mujeres que la vacunación no tendrá ningún efecto terapéutico en la infección por VPH existentes vacuna de tipo o de la enfermedad. (2) La dosis de ambas vacunas contra el VPH es de 0,5 ml, administrada por vía intramuscular. La vacuna tetravalente se administra a los 0, 2, y 6 meses, y la vacuna bivalente se administra a los 0, 1 y 6 meses. La vacuna tetravalente debería readministrarse se si se dio en un intervalo más corto de lo recomendado. La serie de vacunas no necesita ser reiniciado si se interrumpe. Aunque hay datos limitados sobre la administración conjunta de vacunas contra el VPH y otras vacunas, 40 expertos han concluido que la vacuna contra el VPH tetravalente  puede ser administrado en la misma visita que otras vacunas recomendadas, como la difteria y toxoide tetánico y la conjugada contra el meningococo vaccines. Debido a que el síncope vasovagal puede ocurrir en los adolescentes después de la vacunación, el médico debe observar el destinatario durante 15 minutos después de la vacunación, mientras que el paciente está sentado o acostado. (2) En los ensayos clínicos de la vacuna tetravalente, eventos adversos leves que fueron más comunes en los vacunados que en quienes recibieron placebo fueron dolor, eritema e hinchazón en el lugar de inyección, así como dolor de cabeza, fatiga y mialgia. Las tasas de eventos adversos graves no fueron mayores entre los receptores de la vacuna que entre los receptores de placebo. (2)

 De acuerdo con los meta-análisis, el VPH 16 y 18 que representan un 70% de todos los cánceres cervicales en todo el mundo, necesitan un seguimiento más  prolongado para establecer el grado de protección contra otras cepas oncogénicas (incluyendo los tipos de VPH 31, 33, 35, 45, 52 y 58), pero los datos  preliminares son alentadores. El monitoreo a largo plazo determinará la duración de la protección y la necesidad de la vacunación de refuerzo. Esta vacuna se ha estudiado en 27.000 mujeres en 33 países y tiene licencia en más de 60 países. Los resultados de la vacuna bivalente HPV-16/HPV-18 demuestran una eficacia similar. Estos datos constituyen evidencia suficiente para apoyar las recomendaciones de política global para la introducción de cualquier vacuna contra el VPH. (3)

Grafica 1:Número de casos por cada continente refleja la incidencia anual de cáncer de cuello uterino. Los gráficos circulares muestran la proporción de casos causados por el VPH-16 o VPH-18. Los datos proceden de la base de datos Globocan 2002.

Pero manifiesta que a pesar de sus grandes logros, uno de los mayores obstáculos a la introducción de esta vacuna es el precio. La serie de tres dosis de la vacuna tetravalente de Merck tendrá un coste estimado de $ 360 en los Estados Unidos; escalonamiento espectacular de los precios será necesario para facilitar su uso oportuno de los países en desarrollo. La Alianza GAVI (antes conocida como la Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización) - una asociación de gobiernos nacionales, la Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial, Bill y Melinda Gates Foundation, la industria de las vacunas, las instituciones públicas de salud y organizaciones no gubernamentales - proporciona asistencia técnica y apoyo financiero para las vacunas en los países con una renta nacional bruta de menos de 1.000 dólares per cápita, así como en China, India e Indonesia. Con los subsidios de la Alianza GAVI, la vacuna contra el VPH puede ser llevada a las zonas más pobres del mundo. En el transcurso del próximo año, la GAVI revisará sus políticas de nueva vacuna para determinar si la vacuna contra el VPH debe estar entre las vacunas prioritarias para el apoyo. (3) Relacionado el uso de esta vacuna; se hizo un estudio sobre los conocimientos y las actitudes sobre la vacuna contra el VPH a mujeres peruanas de 65 años de edad que viven en 3 distritos de bajos ingresos en Lima, dando como resultado que el conocimiento fue bajo. Sin embargo, la aceptabilidad de la vacuna fue muy alto: 90% indicó que debería recibir una vacuna si la vacuna contra el VPH estaba disponible. Además, el 58% de la población estaba dispuesta a pagar "algo", frente a nada, para ser vacunados. Concluyeron que a pesar de su conocimiento era limitado, las mujeres adultas mediados del Perú tienen un nivel muy alto de aceptación de la vacuna contra el VPH. Los esfuerzos para educar a la población sobre el VPH y el cáncer cervical están garantizados, junto con otros estudios se investiguen las razones para la aceptación de la vacunación de alta  para ayudar a reducir la tasa de cáncer cervical. (4)

De la misma forma se hizo un estudio en Asia, a las madres y médicos, sobre los conocimientos y actitudes acerca de la vacuna contra el virus del Papiloma Humano para determinar por qué la captación de dicha vacuna es baja. Entre 480 medicos y 1617 madres urbanas, seleccionados al azar, que podrían usar vacunas contra el VPH en Corea, Malasia, Taiwán y Tailandia. Se concluyó en el rechazo de la VPH por las madres, vinculándose con el escaso conocimiento y la  percepción baja de la importancia. (1)

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