ACHONDROPLASIA
I.
PENDAHULUAN Achondroplasia merupakan bentuk dwarfism terbanyak yang memberikan gambaran perawakan tubuh yang pendek. Achondroplasia dialami oleh lebih dari 250.000 orang di seluruh dunia. Dimana 95% pasien memiliki mutasi yang sama pada gen Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) dan sekitar 80% merupakan mutasi baru.
(1,2)
Achondroplasia sudah diketahui sejak berabad-abad yang lalu, hal ini dapat dilihat pada lukisan bangsa Mesir, Yunani, dan Romawi. Sejak dahulu, orang hanya mengetahui bahwa Achondroplasia merupakan perawakan pendek saja namun, dengan adanya perkembangan ilmu dan penelitian tentang Achondroplasia yang berkembang pesat 40 tahun belakangan ini maka, pemahaman baru dalam hal temuan klinis, gambaran radiologi, patofisiologi, dan komplikasi telah didapatkan.
II.
(1)
INSIDEN & EPIDEMIOLOGI Insiden kelahiran dengan Achondroplasia diperkirakan sekitar 1/10.000 sampai 1/30.000 kelahiran dan lebih dari 90% kasus bersifat sporadik. terbanyak.
Achondroplasia Achondropla sia merupakan penyebab perawakan pendek (1,2)
Adapun angka kejadian lahirnya anak dengan Achondroplasia meningkat seiring dengan meningkatnya usia ayah pada saat terjadi konsepsi dimana, hal ini dihubungkan dihubungkan dengan kualitas dari sperma.
III.
(1,2)
ETIOLOGI Adanya mutasi pada gen yang mengode Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) dan bersifat autosomal dominan. Sekitar 80% mutasi merupakan mutasi baru yang terjadi sejak masa embrional.
(1,3)
1
IV.
ANATOMI & FISIOLOGI TULANG
Tulang dalam garis besarnya dibagi atas
(4)
:
1. Tulang panjang Yang termasuk tulang panjang misalnya femur, tibia, fibula, ulna dan humerus dimana daerah batas disebut diafisis dan yang berdekatan dengan garis epifisis disebut metafisis. Didaerah ini merupakan suatu daerah yang sangat sering ditemukan adanya kelainan atau penyakit, oleh karena di daerah ini merupakan daerah metabolik yang aktif dan banyak mengandung pembuluh darah. Kerusakan atau kelainan perkembangan pada daerah lempeng epifisis akan akan menyebabkan kelainan kelainan pertumbuhan tulang. 2. Tulang pendek Contoh dari tulang pendek antara lain tulang vertebra dan tulang-tulang karpal. 3. Tulang pipih Yang termasuk tulang pipih antara lain tulang iga, tulang scapula dan tulang pelvis.
Tulang terdiri atas daerah yang kompak pada bagian luar yang disebut korteks dan bagian dalam yang bersifat spongiosa berbentuk trabekula dan diluarnya dilapisi periosteum. Periosteum pada anak lebih tebal daripada orang dewasa, yang memungkinkan penyembuhan penyembuhan tulang pada anak akan lebih l ebih cepat dibandingkan orang dewasa. Pada tulang panjang terdapat bagian-bagian khas antara lain diafisis atau batang, adalah bagian tengah tulang yang berbentuk silinder. Bagian ini tersusun dari tulang kortikal yang memiliki kekuatan yang besar.
(4)
Metafisis juga menopang sendi dan menyediakan daerah yang cukup luas untuk perlekatan tendon dan ligamen l igamen pada epifisis. Lempeng epifis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anak-anak, dan bagian ini akan menghilang pada tulang dewasa. Kebanyakan tulang panjang mempunyai arteri
2
nutrisi khusus. Lokasi dan keutuhan dari arteri-arteri inilah yang menentukan berhasil atau tidaknya proses penyembuhan penyembuhan tulang yang patah. Berdasarkan histologis, maka dikenal (Gambar 2)
(4)
:
1. Tulang imatur (non-lamellar bone, woven bone, fiber bone) Tulang ini pertama-tama terbentuk dari osifikasi endokondral pada suatu perkembangan embrional dan kemudian secara perlahan-lahan menjadi tulang yang imatur dan pada umur satu tahun tulang imatur kemudian secara perlahan-lahan menjadi tulang yang matur. 2. Tulang matur (mature bone, lamellar bone) o
Tulang kortikal (cotical bone, dense bone, compacta bone)
o
Tulang trabekuler (cancellous bone, trabecular bone, spongiosa)
Proses pembentukan tulang imatur telah dimulai pada usia gestasi 8 minggu. Dimana pada saat tersebut tulang telah dibentuk dari struktur tulang rawan (kondrosit). Seiring dengan waktu, terbentuklah vaskularisasi sehingga memungkinkan suplai darah ke tulang imatur dan mengaktifkan fungsi osteoblast untuk menyekresikan kompenon osteoid sehingga terjadi ossifikasi (proses pengkakuan) primer dan menjelang kelahiran, osteoclast mengalami aktivasi untuk membuat kanal-kanal medular. Setelah lahir, proses ossifikasi terjadi pada daerah diafisis & kondrosit epifisis yang mengalami ossifikasi terus-menerus hingga mencapai tinggi maksimum.
(4)
Gambar 1: Pertumbuhan dan perkembangan perkembangan tulang sejak embrional hingga dewasa (dikutip dari kepustakaan 4).
3
Secara histologik, pada masa pertumbuhan, lempeng epifisis memiliki (5)
zonazona yang berbeda berdasarkan berdasarkan maturitas tulangnya (Gambar 2) . Tulang matur ditandai dengan sistem Havers yang memberikan kemudahan sirkulasi darah melalui korteks yang tebal. Tulang matur kurang mengandung sel dan lebih banyak substansi semen dan mineral dibanding tulang imatur (Gambar 3 & 4).
(4)
Gambar 2 : Gambaran histologi pada lempeng pertumbuhan tulang yang mengalami proses ossifikasi enchondral. (1) Zona cadangan proliferasi (3) Zona hipertrofi
(2) Zona
(4) Zona mineralisasi (5) Zona spongiosa
primer (dikutip dari kepustakaan 5).
Gambar 3 :
Gambar 4 :
Makrostruktur tulang matur
Mikrostruktur tulang matur
(dikutip dari kepustakaan kepustakaan 4)
(dikutip dari kepustakaan kepustakaan 4)
4
V.
PATOFISIOLOGI Achondroplasia terjadi akibat adanya mutasi pada gen yang mengode Fibroblast Growth Factor Receptor Receptor 3 (FGFR3). Pada mamalia, mamalia, FGFRs terdiri dari 4 macam reseptor Tirosin Kinase (FGFR1-4) yang memiliki afinitas yang berbeda-beda terhadap Fibroblast Growth Factors (FGFs). Adapun FGF 1,2, 4, 8, dan memiliki afinitas tinggi untuk mengaktifkan FGFR3. FGFs terdiri dari 18 protein struktural misalnya, heparin-binding polypeptides yang memegang peranan pada pertumbuhan
dan differensiasi berbagai jenis sel yang berasal dari mesenkim dan neuroektodermal. Selain itu, FGFs juga memenggaruhi kemotaksis, angiogenesis, angiogenesis, dan apoptosis sel tersebut.
(1,2)
Pada keadaan normal, adanya akitivasi pada FGFR3 membuka jalur STAT1, MAPK-ERK, MAPK-p38, dan jalur lainnya untuk menginhibisi proliferasi kondrosit, sintesis matriks post-mitotik, dan diferensiasi akhir (hipertrofi) sel. Dengan teraktvasinya FGFR3 maka, teraktivasi pula C-type Natriuretic Peptide (CNP) melalui interaksi dengan reseptornya, Natriuretic Peptide Receptor B (NPR-B). CNP menginduksi Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) sehingga menginhibisi jalur MAPK yang akhirnya akan menyebabkan proliferative dan pra-hipertrofi pada zona lempeng pertumbuhan
(1,2)
.
Gambar 4: Aktivasi FGFR3 oleh FGF membuka jalur STAT1, MAPKERK, MAPK-p38, dan jalur lainnya serta, induksi CNP yang menghambat jalur MAPK (dikutip dari kepustakaa kepustakaan n 1).
5
Adanya mutasi pada FGFR3 menyebabkan aktivasi berlebih pada
FGRF3
sehingga
diferensiasi pada kondrosit.
VI.
menyebabkan
hambatan
pertumbuhan
dan
(1)
DIAGNOSIS
Gejala klinis Achondroplasia Achondroplasia ditandai dengan batang tubuh yang panjang dan kecil serta ektremitas bawah, khususnya bagian proksimal yang pendek. Pada kepala, ukuran cranium frontal besar sedangkan wajah lebih kecil oleh karena mengalami hipoplastik karena berasal dari endokondrial dasar cranium. Hiperekstensi terutama pada sendi lutut dan tangan. Ektremitas atas juga pendek dengan jari-jari membentuk trisula
(1,2,6)
.
Gibbus thorasikhus biasanya telah ada sejak lahir namun, tampak lebih jelas pada usia 4 bulan. Hipotoni dari ringan hingga sedang sering ditemukan pada bayi baru lahir. Selain itu, bayi sering memiliki posisi abduksi pada sendi panggul saat dibaringkan.
(1)
Gambar 5 : Tampilan fisik pada anak dengan achondroplasia (dikutip dari kepustakaan 4)
6
Gambaran radiologi
Foto konvensional Pada pemeriksaan foto konvensiona k onvensional, l, didapatkan
(6,7,8)
:
Pelebaran tulang cranium (kalvari) dengan bagian frontal yang menonjol disertai hipoplasia midface
(6)
.
Gambar 6: Gambar menunjukkan adanya pembesaran kalvaria dengan bagian basis cranium yang mengecil disertai bagian frontal cranium yang menonjol (dikutip dari kepustakaan kepustakaan 6).
Ekstremitas dan tulang rusuk yang lebih pendek dari panjang batang tubuh (ratio ekstremitas dan costa costa dibanding trunkus (6)
bertambah) .
Gambar 7 : Gambar menunjukkan adanya pemendekan tulang rusuk (dikutip dari kepustakaan 6).
7
Rongga pelvis yang menyempit dan adanya pemendekan jarak interpedikular serta tampak gambaran champagne glass-pelvis (6,9)
.
Gambar 8: Champagne-glass appereance dengan berkurangnya sudut acetabulum, dan sayap iliaca berbentuk persegi (dikutip dari kepustakaan 6).
Adanya tridend hand , dimana tulang-tulang falang yang memendek dengan jarak antara jari yang melebar (gambaran (6)
trisula) .
Gambar 9
(5)
: Tridend hand (dikutip dari kepustakaan 6)
8
Berkurangnya jarak interpedicular pada kolumna vertebra dilihat
dari
arah
caudal
anteroposterior dari vertebra
dan
berkurangnya
diameter
(6,9,10)
.
a
b
Gambar 10 a : Berkurangnya Berkurangnya jarak interpedicular vertebra dilihat dari arah caudal (dikutip dari kepustakaan 10). Gambar 10 b : Gambar vertebra dari posisi lateral dimana menunjukkan gambaran berkurangnya diameter anteroposterior (AP) tulang belakang (dikutip dari kepustakaan 4).
Ultrasonografi Pemeriksaan ultrasonografi biasanya dilakukan saat perawatan antenatal oleh ibu hamil yang beresiko tinggi memiliki anak dengan achondroplasia. Pemeriksaan ultrasonografi dapat membedakan heterozigot.
achondroplasia
yang
bersifat
homozigot
dan
(8,11)
Pada
achondroplasia
yang
bersifat
homozigot,
didapatkan panjang batang tubuh yang normal, tengkorak yang berbentuk daun semanggi ( cloverleaf ), ), dan adanya perbedaan proporsi yang nyata antara ukuran tengkorak dan/atau diameter biparietal (BPD) dengan panjang tungkai dimana, panjang femur berada di bawah percentile ke-3 sesuai usia gestasinya. Gambaran ini sudah dapat dinilai pada usia gestasi 13 minggu. Adapun kasus
9
ini bersifat letal akibat hipoplasia paru yang dihubungkan dengan hambatan pertumbuhan rongga dada. Pada
achondroplasia
(11)
yang
bersifat
hererozigot,
gambaran ultrasonografi trimester awal kehamilan menunjukkan gambaran normal dan kelainan baru dapat diamati pada akhir trimester II (usia gestasi >24-28 minggu). Dimana kelainan dari gambaran ultrasonografi bersifat ringan dengan ekstremitas yang pendek, ukuran batang tubuh yang kecil, peningkatan lingkar kepala dan BPD, dahi menonjol, dan jarak interpendikular pada tulang belakang berkurang.
(8)
CT-Scan Pemeriksaan CT-Scan sering digunakan untuk menilai ukuran foramen magnum pada penderita achondroplasia. Hal itu dikarenakan, pada 96% penderita achondroplasia, ukuran foramen magnumnya berada pada 3 standar deviasi dibawah rata-rata
(8)
.
Selain itu, periksaan CT-Scan juga digunakan untuk menilai adanya penjepitan maupun penekanan pada medullaspinalis akibat kompresi dari corpus vertebra cervical I dengan foramen magnum yang berukuran kurang dari normal. Adapun komplikasi otitis media yang sering didapatkan pada penderita achondroplasia dapat pula dinilai melalui pemeriksaan tulang temporal pada CTScan
(8)
.
MRI Pemeriksaan MRI yaitu pemeriksaan craniocervical dilakukan untuk menilai adanya kompresi pada medulla spinalis yang melewati kanal vertebra cervical I. Selain itu, dengan pemeriksan MRI dapat pula dinilai adanya penyempitan ruang subarachnoid pada pertemuan cervical dan medulla otak, adanya ventriculomegaly derajat ringan hingga sedang serta anomalianomali lain yang sering menyertai achondroplasia
(8)
.
10
Gambar 11 : Gambaran MRI pada anak berusia 6 tahun yang merupakan penderita achondroplasia dengan defisit neurologis. Gambar ini menunjukkan adanya penyempitan foramen magnum pada cervical I dan penyempitan ruang subarachnoid (dikutip dari kepustakaan kepustakaan 8). 8 ).
VII.
DIAGNOSIS BANDING
Hipochondroplasia Hipochondroplasia merupakan penyakit yang juga disebabkan oleh mutasi gen FGFR3 yang bersifat autosomal dominan. Penderita hipochondroplasia memiliki ciri-ciri yaitu berperawakan pendek, micromelia, dan lordosis lumbar tanpa disertai rhizomelia, mesomelia, atau acromelia. Adapun gejala klinis, gambaran radiologi, dan gambaran histopatologinya serupa dengan achondroplasia namun, dengan derajat yang lebih ringan
(2)
.
Gambar 13 : Penderitta hipochondroplasia dengan perawakan tubuh yang pendek namun, dengan tampilan fisik dan keadaan yang lebih 11
ringan
dibanding
penderita
pada
achondroplasia
(dikutip
dari
kepustakaan 2)
Thanatoporic dysplasia Thanatoporic dysplasia merupakan salah satu bentuk tersering displasia tulang yang bersifat letal. Adapun thanatoporic dysplasia ini berciri-ciri
yaitu,
micromelia,
tulang
punggung
yang
pendek,
makrosefal, platispondilis, dan menurunnya ukuran rongga thoraks. Biasanya, penderita thanatoporic dysplasia meninggal pada masa neonatus
(2,12)
.
SADDAN dysplasia SADDAN dysplasia merupakan penyakit yang bersifat fenotip dimana, biasanya menyerang 3 sistem tubuh yaitu, kulit, tulang, dan otak. Adapun SADDAN dysplasia berciri-ciri perawakan yang sangat pendek, achantosis nigrans, keterlambatan perkembangan tubuh dan otak. Penderita dengan SADDAN dysplasia seringkali memiliki riwayat kejang, hidrosefalus pada masa bayi, dan keterbatasan perkembangan motorik dan intelektual yang berat
(2)
.
Gambar 14 : Gambar ini menunjukkan penderita SADDAN dysplasia yang berusia 20 tahun. Tampak perawakan yang sangat pendek dan memiliki
keadaan
yang
lebih
berat
dibandingkan
penderita
achondroplasia achondroplasia (dikutip dari kepustakaan 2).
12
VIII.
PENATALAKSANAAN Sampai saat ini, penatalaksanaan penatalaksanaan pada penderita achondroplasia masih dalam penelitian. Kesulitan penatalaksanaan dikarenakan penyebab yang mendasari terjadinya achondroplasia adalah mutasi gen. Namun, pada beberapa kasus, pemberian hormon pertumbuhan ( growth hormone) pada penderita achondroplasia yang masih kecil sering dilakukan karena pada beberapa kasus, terjadi peningkatan pertumbuhan tulang. Akan tetapi, mekanisme kerjanya belum jelas sehingga belum direkomendasikan pada pengobatan achondroplasia.
IX.
(1,2)
KOMPLIKASI Komplikasi yang dapat dialami oleh penderita achondroplasia yaitu
(1,13)
:
Hambatan pertumbuhan tulang yang normal, dimana tinggi badan penderita berada dibawah percentile ke-3 kurva tinggi badan.
Apneu spontan dan depresi nafas. Hal ini dikarenakan, hambatan pertumbuhan
tulang
dasar
tengkorak
yang
memungkinkan
terjepitnya batang otak dan mengganggu pusat pernafasan sehingga regulasi pernafasan normal terganggu. t erganggu.
Defisit neurologis dan retardasi mental oleh karena hambatan pertumbuhan tulang tengkorak sehingga terjadi pula hambatan dalam pertumbuhan dan maturasi sel-sel otak.
Otitis media dan kelainan telinga lainnya. Mekanisme kelainan telinga dikarenakan posisi telinga secara anatomis berbeda dari normal oleh karena, gangguan pertumbuhan tulang sehingga meningkatkan resiko terjadinya infeksi dapa telinga.
13
X.
PROGNOSIS Prognosis hidup penderita achondroplasia bergantung kepada derajat komplikasinya. Makin berat komplikasi yang dialami maka, makin buruk pula prognosisnya. Pada penderita achondroplasia homozigot, prognosisnya jauh lebih buruk dibandingkan achondroplasia heterozigot. Penderita biasanya sudah meninggal pada masa janin atau beberapa saat setelah dilahirkan. Selain itu, pemantauan berkala pada bayi yang lahir dengan achondroplasia menjadi sangat penting karena k arena dapat mengantisipasi bahkan menghindari terjadinya komplikasi yang berat
(14,15)
.
14
DAFTAR PUSTAKA
1.
Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia, Achondroplasia, vol.370. Amerika Serikat: Lancet, 2007. Hal.162-172.
2.
Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. The molecular and genetic basis of fibroblast growth factor receptor 3 disorders: The achondroplasia achondroplasia familiy of skeletal dysplasias, muenke craniosynostosis, and crouzon syndrome with achanthosis nigricans. Amerika Serikat: The Endocrine Society, 2000. Hal.23-36.
3.
Horton WA, Hecht JT, The skeletal dysplasias, dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson Jenson HB, Nelson textbook textbook of pediatrics, ed.17. ed.17. Amerika Serikat: Elsevier, 2004.
4.
Grant A, The skeleton, dalam: Waugh A, Grant A, Ross
& Wilson’s
anatomy & physiology in health & illness, ed.9. London: Elsevier, 2004. Hal.389-90. 5.
Rosenberg EA, Bones, joints, and soft tissue tumors, dalam: Robbins, Abbas, Fausto, Robbins & Cotran’s pathologic basis of disease, ed.7. Amerika Serikat: Sanders, 2008.
6.
Khan AN. Achondroplasia [online]. 2011. 2011. [copied on 11 December December 2011]. Available
from
URL:
http://emedicine.medscape.com/article/941280-
overview#showall 7.
Chapman S, Nakielny R. Aids to radiological differential diagnosis, ed.4. Amerika Serikat: Elsevier, 2003. Hal.525.
8.
Khan AN. Achondroplasia radiography [online]. 2011. [copied on 15 December
2011].
Available
from
URL:
http://emedicine.medscape.com/article http://emedicine.meds cape.com/article/415494-overview#a /415494-overview#a22 22 9.
Eisenberg, Ronald L. Clinical imaging: An atlas of differential diagnosis, ed.5. Philadelphia: Lippincott, 2010. Hal.1202-3.
10.
Helms CA, Miscellaneous bone lesions, dalam: Brant WE, Helms CA, Fundamentals of diagnostics radiology, ed.3. Amerika Serikat: Lippincott, 2007.
15
11.
Cheema JI, Grissom LE, Harcke HT. Radiographic characteristics of lower-extremity bowing in children. RSNA, 2003. Hal.871-80.
12.
Miller E, Blaser S, Shannon P, Widjaja E. Brain and bone abnormalities of thanatropic
dwarfism.
Amerika
Serikat:
American
Journal
of
Roentgenology, Roentgenology, 2009. Hal.48-51. 13.
Collins W, Choi SS. Otolaryngologic manifestations of achondroplasia. Arch otolaryngol head nec surgery association, 2007. Hal.237-44.
14.
Gollust SE, Apse K, Fuller BP, dkk. Community involvement in developing policies for genetic testing: Assessing the interests and experiences of individuals affected by genetic conditions. Vol.95. No.1. Amerika Serikat: American Journal of Public Health, 2005. Hal.35-39.
15.
Trotter TL, Hall JG, dkk. Health supervision for children with achondroplasia vol.116, no.3. Amerika Serikat: American Academy of Pediatrics, 2005. Hal.771-83.
16
L A M P I R A N
R E F E R E N S I
17
