Nama : Achmad Rizki Yono NPM : 1406527803 LTM Pertanyaan Nomor 6 dan 7 Mekanisme Kerja Obat Selain Berikatan Dengan Reseptor Secara umum, mekanisme kerja obat dibagi menjadi dua yaitu dengan reseptor dan tanpa reseptor. Obat yang bekerja dengan reseptor akan berikatan dengan reseptor spesifik yang ada di membran ataupun di dalam sel. Mekanisme ini disebut mekanisme aksi spesifik. Sebagai contoh obat ACE Inhibitor yang berikatan dengan sisi aktif spesifik pada ACE.1-3 Namun, selain berikatan dengan reseptor, beberapa obat juga bekerja tanpa berikatan dengan reseptor atau disebut mekanisme aksi nonspesifik. Mekanisme aksi nonspesifik dibagi menjadi dua berdasarkan sifatnya yaitu:2,3 a) Sifat Fisika meliputi:
Osmosis yaitu kerja obat dengan prisip osmosis. Contoh: MgSO4 yang bersifat menyerap cairan sekitar atau disebut purgative osmosis;2
Rasa yaitu kerja obat degan prinsip manis atau pahit. Contoh: Gentian, sebuah senyawa pahit yang memacu aliran HCl ke lambung sehingga meningkatkan nafsu makan; 2
Adsorpsi yaitu keja obat dengan prinsip adsorpsi. Contoh: Kaolin dan karbon aktif untuk pengobatan diare; 2
Radioaktivitas yaitu kerja obat dengan prinsip radioaktif. Contoh: I131 untuk pengobatan hipertiroidisme; 2
Barrier Fisik yaitu kerja obat dengan prinsip perlindungan fisik. Contoh: Sukralfat untuk melindungi lapisan mukosa lambung dari HCl dan pepsin. 2
b) Sifat Kimia
Aktivitas Asam-Basa yaitu kerja obat dengan prinsip keseimbangan asam basa. Contoh: Mg(OH)2 untuk menetralkan HCl; 2
Aktivitas Oksidasi-Reduksi yaitu kerja obat dengan prinsip redoks. Contoh: Konsumsi vitamin C yang berperan sebagai reduktor; 2
Pembentukan Khelat yaitu cara kerja obat dengan prinsip pembentukan khelat (kompleks logam dan senyawa organik). Contoh: Pembentukan khelat tembaga dan dimerkaprol memudahkan tembaga keluar dari tubuh. 2 Mekanisme Kerja ACE Inhibitor
Definisi ACE (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor) Inhibitor merupakan sebuah senyawa obat yang menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, sehingga vasokonstriksi dan pembentukan aldosterone dapat dihambat.1,5-7 Angiotensin II merupakan zat yang dapat mengakibatkan vasokonstriksi dan mengaktifkan sekresi aldosteron. Aldosteron berfungsi untuk meningkatakan retensi natrium dan air sehingga konsentrasi darah akan meningkat yang kemudian meningkatkan tekanan darah.7 Namun, dengan adanya ACE Inhibitor, maka pembentukan angiotensin II dapat dicegah sehingga tekanan darah tidak naik.1,5-7 Farmakodinamik Salah satu pengaturan tekanan darah di dalam tubuh dikontrol oleh sistem RAA (Renin, Angiotensin, Aldosteron).4 Secara normal, apabila tekanan darah di dalam tubuh turun, maka sistem saraf simpatetik akan mulai mengaktifkan sistem ini. Dimulai dengan disekresikannya suatu hormon enzimatik yaitu renin oleh sel juxtaglomerular yang terdapat di glomerulus.4 Renin kemudian akan bersirkulasi di dalam darah dan mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I. Angiotensinogen merupakan protein plasma yang disintesis oleh hati. Angiotensin I yang melewati paru-paru akan diubah oleh Angiotensin Converting Enzyme (ACE) yang berada di permukanan endotel kapiler paru menjadi angiotensin II.1,4-7 ACE ini merupakan metallopeptidase yang terdiri dari dua homolog catalytic domain yaitu (N- dan C- domain) yang masing-masing memiliki sisi aktif berupa atom Zink.5 Lihat gambar struktur ACE di bawah ini.
Angiotensin II inilah selanjutnya akan menstimulasi korteks adrenal untuk mensekresikan aldosteron. Aldosteron akan berikatan dengan reseptor yang ada pada sel sehingga membentuk tambahan channel untuk ion Na+, akibatnya ion Na+ akan masuk ke dalam sel dan ke darah, sehingga konsntrasi bertambah yang kemudian menyebabkan tekanan darah naik.4 Selain itu, angiotensin II akan berikatan dengan reseptor AT1 yang berada di otot halus yang berpasangan dengan protein Gq dan IP3 melalui jalur transduksi sinyal sehingga menyebabkan vasokonstriksi arteri dan vena.6 Kerja ACE Inhibitor adalah menghambat kerja ACE sehingga Angiotensin II tidak terbentuk. ACE Inhibitor ini berperan sebagai inhibitor kompetitif dengan ACE.1 Adanya ACE Inhibitor yang berikatan dengan atom Zink pada sisi aktif ACE, akan mencegah angiotensin I berikatan dengan sisi aktif tersebut sehingga tidak terbentuk angiotensin II.5 Tidak adanya angiotensin II mengakibatkan tidak berjalannya sistem RAA, sehingga tidak terjadi vasokonstriksi dan sekresi aldosteron.1,4-7 Selain menyebabkan tidak terbentuknya angiotensin II, ACE inhibitor juga menghambat metabolisme bradykinin oleh ACE. Bradykinin merupakan vasodilator yang menyebabkan vasodilatasi. Bradykinin berasal dari kininogen yang dirubah oleh kalkrein menjadi bradykinin. Terhambatnya metabolisme bradykinin inilah yang menyebabkan terjadinya vasodilatasi karena bradykinin menumpuk. Bradykinin akan berikatan dengan reseptor BK2 pada pembuluh darah sehingga mengaktifkan ekspresi produksi prostaglandin. Prostaglandin inilah yang akan mengakibatkan terjadinya vasodilatasi. Perlu diketahui bahwa peningkatan bradykinin dipercaya bertanggung jawab sebagai penyebab batuk kering yang merupakan efek samping dari ACE
Inhibitor. Hal ini dikarenakan bradykinin berikatan dengan reseptor batuk di bronkus sehingga mengakibatkan munculnya refleks batuk.1,6 ACE Inhibitor menyebabkan vasodilatasi arteri dan vena, mengurangi volume darah (diuretik dan natriuretik), menghambat aktivitas saraf simpatetik, dan menghambat vascular hypertrophy.6 Mekanisme kerja ACE-Inhibitor dapat dilikat pada skema di bawah ini.
Sumber: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. 2014.
Indikasi dan Kontraindikasi ACE Inhibitor dapat digunakan sebagai obat hipertensi, gagal jantung, diabetes mellitus1, post-myocardial infraction.1,6,7 Kontraindikasi terhadap hipersensitivitas tinggi terhadap ACE Inhibitor dan kehamilan.6,7 Efek Samping Batuk kering (batuk tanpa dahak), angioedema (penumpukan cairan/edema pada lapisan derimi dan subkutan kulit) , hipotensi (tekanan darah rendah), palpitasi (detak jantung abnormal), dan hyperkalemia (kelebihan kalium (K) di dalam darah).6,7
Contoh Obat Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, benazepril, dan moexipril.6,7 Referensi: 1. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. 11th ed. USA: McGraw-Hill; 2009. 2. Prinsip kerja obat. Yogyakarta: UGM; [Internet]. [cited 2015 March 1]. Available from: http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/principle-of-drug-action-bw.pdf 3. Aznam N. Kimia farmasi. Yogyakarta: UNY; [Internet] 2010. [cited 2015 March 1]. Available
from:
http://staff.uny.ac.id/sites/default/files/pendidikan/Nurfina%20Aznam,%20SU.Apt.,Dr.% 20,%20Prof./Kimia%20Farmasi.pdf 4. Sherwood L. HumanPhysiology From cells to systems. 7th ed. USA: Brok/Cole; 2010. p.527-529. 5. Denti P, Sharp SK, Kröger WL, Schwager SL, Mahajan A, Njoroge M, Gibhard L, Smith I, Chibale K, Wiesner L, Sturrock ED, Davies NH. Pharmacokinetic evaluation of lisinopril-tryptophan, a novel C-domain ACE inhibitor. European Journal of Pharmaceutical Sciences [Internet]. 2014 Jun [cited 2015 March 1]:56(2);113-119. Available
from:
http://remote-lib.ui.ac.id:2086/S0928098714000566/1-s2.0-
S0928098714000566-main.pdf?_tid=29df97d8-c008-11e4-860e00000aab0f02&acdnat=1425210382_35f4acbcf205f8323511e2347c0e90bd 6. Klabunde RE. General pharmacology [Internet]. 2010 [updated 2010 March 11]. Available from: http://cvpharmacology.com/vasodilator/ACE.htm 7. Collard Cl, Johnson RH. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. South Med J [Internet].
2001
[cited
2015
March
http://www.medscape.com/viewarticle/421426_4
1];94(11).
Available
from: