Resumen
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Conceptos farmacocinéticos
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FC del propofol
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FC del remifentanilo
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TCI (Target Controll Infussion)
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TCI “del sur”
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Consideraciones generales
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Conclusiones
Resumen
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Conceptos farmacocinéticos
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FC del propofol
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FC del remifentanilo
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TCI (Target Controll Infussion)
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TCI “del sur”
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Consideraciones generales
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Conclusiones
Conceptos farmacocinéticos
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Volumen de distribución
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Modelos compartiméntales
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Vida media de eliminación
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Vida media Ke0
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Vida media contexto sensible
Volumen de distribución
Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún espacio anatómico ad hoc sino sin o que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada CP. Es por la tanto una expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros).
CP = Dosis/Vd.
Modelos Compartiméntales
Monocompartimental Es el modelo más sencillo y el fármaco se comporta como si tras la administración, se “disolviera” en un único compartimento semejante a un recipiente. Su diámetro sería el VD, la altura la CP, y la salida la velocidad de eliminación. Así cuanto mayor sea el diámetro (mayor VD) menor altura y por lo tanto la velocidad de eliminación será menor: se conoce que cuando más se distribuye un fármaco menor CP y por lo tanto menor velocidad de eliminacion prolongándose el t1/2.
Tricompartimental Puede ser representado conformado por tres recipientes: !
COMPARTIMENTO CENTRAL (V1): el plasma y los tejidos mejor irrigados. Es precisamente en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del fármaco.
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COMPARTIMENTO PERIFÉRICO RÁPIDO (V2): territorios peor irrigados pero de rapida difusion desde el central: masa muscular.
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COMPARTIMENTO PERIFÉRICO LENTO (V3): tejidos pobremente perfundidos (piel o grasa), es el compartimento donde el fármaco difunde con la lentitud mayor desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede “captar” a los fármacos muy liposolubles, pudiendo actuar como “reservorio”.
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La evolución temporal de las CP, se describe mediante una ecuación triexponencial:
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1a.- Después de la administración en el compartimento central (V1) comienza la fase de distribución rápida alfa hacia los tejidos peor irrigados (V2).
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2a.- Fase de distribución lenta beta se caracteriza por el paso del fármaco desde el V1 hacia el territorio englobado en V3 y también por el retorno del V2 hacia V1.
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3a.- Fase de eliminación o terminal gamma en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos de efectos prolongados (recurarización, remorfinización) y se desarrolla la mayor parte del verdadero Cl metabólico y/o eliminación.
Vida media de eliminación !
Se define como el tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50%. t 1/2= 0.639*Vd/Cl
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La t1/2 esta relacionado directamente con el Vd e indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatológicas de ambos parámetros afectaran también al t 1/2.
“Uso practico” de la vida media de eliminacion La t 1/2 de eliminación tiene una gran importancia cuando los fármacos se administran en bolo. No obstante este parámetro tiene un valor limitado cuando se utilizan infusiones de fármacos con distribución multicompartimental ya que al existir varios compartimentos se producen “movimientos” del fármaco entre los mismos, originando una disminución precoz de la CP, pero con un retorno posterior del fármaco al compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en la t1/2, encontrándose la paradoja que para un mismo fármaco la t1/2 era diferente si se administraba en bolo o en infusión, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definición independiente de la dosis.
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Vida media contexto sensible
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Se define como el tiempo necesario para que la CP de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla.
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Es el tiempo que debe transcurrir para que la concentración en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto. Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando se administraba un fármaco en infusión, los pacientes se recuperaban antes que la t1/2 trascurriera.
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Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2, V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos.
Vida Media Ke0
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El retraso (histéresis) que se observa entre la administración y el comienzo de los efectos clínicos está regulada por una constante de tiempo: ke0. Cuanto mayor sea su valor, con mayor rapidez (velocidad) el fármaco accederá y también abandonará el compartimento del efecto (biofase).
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El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentración en el receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio.
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En este sentido interesan fármacos en los cuales el ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rápido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0 pequeño en poco tiempo de perfusión se alcanza la situación de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario).
FARMACO Tiopental Propofol Ketamina Midazolam Fentanilo Remifentanilo Vecuronio Atracurio
Ke0 (min) 0,6 0,2 1,3 0,14 0,10 0,6 0,1 0,1
T1/2 Ke0 (min) 1,01 2,67 0,67 4,8 6,6 0,9 3,7 5,9
FC del Propofol
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Unión a prot.: 98%
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T ! alfa: 2- 4 min.
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T ! beta: 30 – 60 min.
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T ! gamma: 4 – 7 hs.
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Cl: 30 ml/kg. min.
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T ! Ke0: 2,67 min
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VMCS: 15 a 20 min.
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VD inicial: 20 – 40 l.
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VD final: 170 – 360 l.
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Metabolismo: hepático
FC del Remifentanilo
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Unión a prot.: 70%
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T ! alfa: 50 seg.
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T ! beta: 6 a 9 min.
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Cl: 30 – 40 ml/kg. Min.
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T ! Ke0: 0,9 min.
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VMCS: 3- 4 min.
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VD inicial: 33 l.
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Metabolismo: esterasas plasmáticas
TCI
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Conceptos
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Modelos farmacocinéticos
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Practica con bomba Braun
Concepto
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TCI (Target Controll Infussion) es una técnica de administración de drogas IV, basada en una simulación farmacocinética y farmacodinamica en tiempo real. Su objetivo es controlar y mantener un nivel terapéutico adecuado al estimulo.
Modelos farmacocinéticos
Fármaco
Modelo
Objetivo
Marsh
Plasma
Parámetros Peso
Plasma
Propofol
Altura, Sexo, Peso, Edad
Schnider Efecto
Plasma Remifentanilo
Minto Efecto
Valores mínimos aceptados: # Peso = 30 Kg # Edad = 16 años # Altura = 130cm
Altura, sexo, peso, Edad
Practica con bomba Braun
Establecemos una concentración objetivo en plasma o efecto
El modo TCI calcula la dosis/flujo necesaria en la bomba para alcanzar el objetivo establecido
El anestesiólogo conoce en todo momento la Ce y Cp estimada por el algoritmo
Se administra la medicación al paciente a la dosis calculada
Inicio de la anestesia 1. Acceso a la librería de fármacos 2. Selección del fármaco
3. Selección de la concentración 4. Selección del modelo
5. Introducción parámetros modelo 6. Introducción del objetivo 7. Inicio de la terapia
Pantalla de infusión
Nombre del medicamento
Modo TCI, Modelo, Objetivo
Objetivo actual
Concentración objetivo dentro de los límites de seguridad Concentración plasmática real
Concentración efecto real
Estado de la terapia y datos #
Estado de la terapia
1. Pantalla de infusión
2. Información de estado básica
3. Gráfica evolución
•Área blanca: Concentración efecto real •Línea continua: Concentración plasmática real •Línea punteada instante actual
#
Datos del paciente
•Visualizamos los 15min pasados y los 5min futuros
El despertar Tenemos dos opciones:
1.- Establecer un objetivo (plasmático o efecto) igual a 0 2.- Detener la infusión
#
Tanto en la pantalla de estado como en la gráfica veremos como la Cp y la Ce decrecen lentamente.
#
Visualizaremos una estimación para el tiempo de despertar
Consideracion: Relación Concentración Plasmática – Efecto sin limitación Concentración5 ["g/ml]
Pico Plasma (4 "g/ml)
4
Concentración de Plasma 3 2
Concentración Efecto
E-Obj: 1 !g/ml 1 Paciente duerme 0 -1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tiempo 10 [min]
Concentraciones muy elevadas de propofol pueden provocar efectos cardiovasculares adversos*.
Relación Concentración Plasmática – Efecto con limitación al 200% Concentración5 ["g/ml] 4 3
Cp pico = 200% Ce P-Límite = 200%
Pico Plasma (3 "g/ml)
Concentración de Plasma
2 Concentración Efecto E-Obj: 1!g/ml1 Paciente duerme 0 -1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tiempo 10 [min]
Los efectos colaterales (retraso en alcanzar el obj) son despreciables con lo que parece razonable limitar el pico plasmático *.
Retraso en alcanzar objetivo < 1 min. $ Despreciable
Posibilidad de limitar el pico plasmático cuando trabajamos en modo efecto
TCI “del sur”
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Nomogramas
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Entendiendo los nomogramas
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Nomograma de remifentanilo y CP de remifentanilo
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Aplicación del nomograma
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Nomograma de propofol y CP de propofol
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Aplicación del nomograma
Nomogramas
Los nomogramas son una opción práctica para estimar la concentración plasmática (CP) de un medicamento y así poder administrarlo de forma farmacocinética. Poder estimar y alcanzar la CP deseada en un paciente ayuda a la administración de una anestesia más segura y predecible con menos eventos adversos.
Entendiendo los Nomogramas
Los nomogramas tienen cuatro variables: la primera, en el eje de la X, corresponde al tiempo en minutos de infusión del medicamento. La segunda, en el eje de las Y, representa la tasa de infusión en mg/ Kg/hora para el propofol, y en mcg/Kg/min para el remifentanilo. Las líneas curvas representan las concentraciones plasmáticas . Para el nomograma de remifentanilo las líneas rectas representan la concentración según la edad. En el extremo inferior, los pacientes con 80 años, y en el superior, los de 20. La división proporcional de estas líneas permite ubicar las diferentes edades. Así, el punto medio representaría a los pacientes con 50 años.
Nomograma de RMF
CP Intubación = 7 – 8 ng/ml CP Cirugía de tórax = 6 -7 ng/ml CP Cirugía de abdomen = 5 - 6 ng/ml CP Tejidos blandos = 3,5 - 4 ng/ml CP Extubación = 3 - 3,5 ng/ml CP Sedación = 2 - 3 ng/ml
Aplicación del nomograma INTUBACIÓN
Para el caso de un paciente de 30 años, con 70 kilogramos de peso ¿cuál será la infusión de remifentanilo para alcanzar un objetivo de 7 a 8 ng/ml en plasma?
Observando el nomograma de remifentanilo , el rombo (20 años), el cuadrado (50 años) y el círculo (80 años) de color amarillo, que se encuentran ubicados en una hilera, representan la concentración plasmática entre 7 y 8 ng/ml después de seis minutos infusión. Así, entre los extremos de 20 y 80 años se pueden ubicar las diferentes edades. Toda vez que el paciente tiene 30 años de edad, necesitará una infusión de 0,5 mcg/Kg/ min en seis minutos para alcanzar el objetivo deseado.
ENTONCES: 0,5 (mcg/kg/min) x 70 kg x 60 min = 2100 mcg/hora Nuestra concentración habitual es de 10 mcg/ml: (2100 mcg/hora) / (10 mcg/ml) = 210 ml/h Se ajusta la primera tasa de infusión a 210 ml/hora para que le infunda 21 ml. ¿De dónde resultan estos 21 ml? Como la infusión se debe pasar en seis minutos, y este tiempo es el 10% de 60 minutos (1 hora), entonces: 210 ml/hora x 10% hora = 21 ml. Por lo tanto, cada vez que se calcule la tasa de infusión para intubación en 6 minutos, basta con dividir la tasa de infusión por hora entre 10 y se obtiene el volumen a infundir.
Extrapolando los datos del nomograma se tiene que las dosis de intubación en seis minutos para las diferentes edades son las siguientes:
• • • • • • •
20 años – 0,55 mcg/Kg/min 30 años – 0,50 mcg/Kg/min 40 años – 0,45 mcg/kg/min 50 años – 0,40 mcg/kg/min 60 años – 0,36 mcg/kg/min 70 años – 0,33 mcg/kg/min 80 años – 0,30 mcg kg/min
MANTENIMIENTO
Para el mismo paciente que será llevado a una colecistectomía laparoscópica (cirugía abdominal), ¿cuál es la tasa de infusión para mantener una CP de 5 ng/ml? Para el ejemplo, se debe elegir la línea azul (5ng/ml). En ésta se ubica la edad del paciente , y se elige la tasa de infusión que le corresponde en el eje de las Y, en este caso, 0,23 mcg/kg/min.
ENTONCES: 0,23 mcg/Kg/min) x 70 Kg x 60 min = 980 mcg/hora. (980 mcg/hora) / (10 mcg/ml) = 98 ml/hora.
Debe programarse la bomba a 98ml/hora para alcanzar una CP aproximada de 5 ng/ml.
EXTUBACIÓN Para el mismo caso, y al momento de extubar al paciente con la menor incidencia de tos posible, se requiere una CP de entre 3 y 3,5 ng/ml de remifentanilo. ¿Cuál es la tasa de infusión por hora de remifentanilo requerida para mantener la CP deseada? Para esta CP se ubica la línea verde (3ng/ml) de acuerdo con la edad del paciente, encontrando que la tasa de infusión por hora que le corresponde en el eje de las (Y) es de 0,14 mcg/kg/min. Esta debe ser ajustada aproximadamente 10 minutos antes del despertar. (0,14 mcg/Kg/min) x 70 Kg x 60 min = 590 mcg/hora. (590 mcg/hora) / 10 mcg/ml = 59 ml/hora.
La tasa de infusión de la bomba es de 59ml/hora para poder extubar al paciente con la menor incidencia de tos.
Nomograma de propofol
CP Intubación = 2,5 - 3,5 mcg/ml CP Mantenimiento = 1,8 - 2,5 mcg/ml CP Extubación = 1 - 1,7 mcg/ml CP Sedación = 1,5 - 2 mcg/ml
Aplicación del nomograma INTUBACIÓN Paciente de 40 años con 60 kilogramos de peso, el cual requiere una infusión de propofol para mantener una CP de 3 mcg/ml. ¿Cuál es la tasa de infusión? El primer paso para encontrar esta tasa es buscar la curva en el nomograma con la concentración plasmática de 3 mcg/ml, la cual es de color violeta Observando el inicio de la curva en el eje de las Y, la tasa de infusión con la que se debe iniciar es de aproximadamente 11 mg/Kg/hora Como la constante de Ke0 del propofol no es tan rápida, el estado estable no va a ser tan rápido. Por lo tanto, el próximo cambio en la tasa de infusión será en 10 minutos, es decir, en el punto B. Observando el eje de las Y, la tasa de infusión que le corresponde a ese punto es de aproximadamente 9 mg/Kg/hora. Infortunadamente, este tipo de infusión no es práctica pues se necesitan 20 minutos para alcanzar una concentración deseada, razón por la cual es preferible una dosis de infusión rápida de 2 mg/ Kg, iniciando la infusión directamente con el mantenimiento.
MANTENIMIENTO
Para el mismo paciente que será llevado a una colecistectomía laparoscópica (cirugía abdominal), ¿cuál es la tasa de infusión para mantener una CP de 2 mcg/ml? Lo primero es ubicar en el nomograma la curva de la CP plasmática deseada, línea curva de color rojo (2 mcg/ml). Inmediatamente finalizada la dosis de 2 mg/kg se inicia la infusión. Para ello se ubica la línea roja localizada en el nomograma. Como ya se tiene una dosis de carga con la cual se omitieron 20 minutos de infusión, se inicia la infusión en el punto C, como si hubieran transcurrido 20 minutos de infusión. La infusión que le corresponde en el eje de las Y es de aproximadamente 5,2 mg/Kg/hora).
RESUMIENDO Primer paso: dosis de 2 mg/Kg. 60 Kg x 2 mg/Kg = 120 mg de propofol en bolo. Segundo paso: infusión a 5,2 mg/Kg/hora. 5,2 mg/kg/hora x 60 kg = 312 mg/hora Usando bomba de jeringa por ej. se programa a 31 ml/hora. Diez minutos después de iniciada la infusión, se pasa al punto D de la línea roja (2 mcg/ml), y se observa en el eje de las Y que la tasa de infusión que le corresponde a este punto es de aproximadamente 4,8 mg/ Kg/hora (28 ml/hora). Luego se saltea al punto F de la línea roja (2 mcg/ml) y se mantiene (24 ml/hora). Con esta técnica se logra dosis de intubación y se mantiene la concentración deseada.
EXTUBACIÓN Es hora de finalizar la anestesia, ahora se requiere una CP aproximada de 1,5 mcg/ml de propofol para extubarlo con la menor incidencia de tos. Los primero es ubicar en el nomograma la CP de 1,5 mcg/ml. Para alcanzar esta concentración se toma directamente el punto F de la línea negra (1,5 mcg/ml ). Tomando en el eje de las Y la tasa de infusión que le corresponde a este punto, se observa que es de aproximadamente 3,1 mg/Kg/hora. Por lo tanto, se ajusta la infusión a 18 ml/hora, 10 minutos antes de extubar.
Consideraciones grales
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Cateter venoso grueso: el calibre nos puede afectar la infusión.
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Si se desea reponer líquidos hacerlo por una via venosa extra.
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Disminuir el espacio muerto: prolongadores cortos de la llave de 3 vias al paciente.
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Considerar coadyuvantes: ketamina y dexmedetomidina (o clonidina)
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NO OLVIDAR ANALGESIA POSTOPERATORIA
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Raro pero no olvidar: síndrome de infusión de propofol
Conclusiones
La investigación científica está centrada en el estudio y desarrollo de nuevos modelos farmacocinéticos, que permitan mayor exactitud y precisión en la infusión. El uso de monitores de la profundidad anestésica, permite ajustar en tiempo real la cantidad de fármacos administrados al paciente de acuerdo a sus necesidades reales; así como efectuar una modulación de la infusión de las drogas, permitiendo incrementar la dosis necesaria desde una sedación hasta una anestesia, dependiendo de la etapa del procedimiento quirúrgico.
