28024346-Biofarmasetika

TIU:

Setelah Setelah mengikutikuliah mengikutikuliah Biofarmasiini, Biofarmasiini, Mahasiswasemester Mahasiswasemester IV Jurusan Jurusan Farmasi Farmasi FMIPA UNUD dapatmenerapkan dapatmenerapkan teoridasar Biofarmasidalam Biofarmasidalam merancangsediaan merancangsediaan farmasi farmasi dengan dengan benar. benar. (C3)

5. Menerapkan evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi (C3)

BIOFARMASETIKA

4. Menjelaskan biofarmasi sediaan yang diberikan melalui oral, rektum, kulit, mata, paru-paru dan parenteral (C2)

3. Menjelaskan teori pelarutan dan transpor trasmembran. (C2)

I M A Gelgel Gelgel Wirasuta Wirasuta Rasmaya Niruri Dewa Ayu

2. Menjelaskan parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat (C2)

1. Menjelaskan pengantar biofarmasi dan farmakokinetika (C2)

„Entry Behavior“

JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007 NO

Tanggal Pertemuan

1

5-2-07

Pendahuluan

1.Obat dan respons klinik 2.Dasar fisiologik perjalanan dan nasib obat dalam tubuh 3.Penelitian biofarmasetik

2

12-2-07

Parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat

1.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap LDA obat 2.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap keterserapan dan karakter fisiko-kimia zat aktif

Teori pelarutan dan transpor trasmembran

1.Teori umum pelarutan sediaan padat

Biofarmasi sediaan sediaan yang diberikan melalui melalui oral

1.Anatomi 1.Anatomi fisiologi fisiologi saluran saluran cerna, cerna, pembuluh pembuluh darahyang melewatisalurancerna 2.Komponen dan karakteristik cairan saluran cerna 3.Gerakan saluran cerna dan waktu transit

3

19-2-07

4

26-2-07

5

5-3-07

6

12-3-07

7

26-3-07

Pokok Bahasan

Sub Pokok Pokok Bahasan

Dosen Pengampu

Team

Materi pertemuan 1 s/d 6


Tanggal Pertemuan

13

7-5-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui parenteral

1.Anatomi dan fisiologi daerah penyuntikan 2.Pembuluh darah yang melalui daerah penyuntikan 3.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian secara parenteral 4.Evaluasi bifarmasetik sedian obat yang diberikan secaran parenteral

14

14-5-07

Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi

1.Metode uji ketersediaan hayati 2.Disain percobaan 3.Pemilihan subjek uji dan jenis sampel yang akan dikumpulkan

15

21-5-07

16

28-5-07

17

JadwalMIPA JadwalMIPA

Pokok Bahasan


Tanggal Pertemuan

Pokok Bahasan

8

2-4-07

Biofarmasisediaan yang diberikan melaluirektum

1.Anatomi dan fisiologi rektum, 2.Pembuluh darah yang melewati rektum, 3.Komponen dan karakteristik cairan rektum, 4.Gerakanrektumdan 4.Gerakanrektumdan waktu waktu transit, transit, 5.Berbaga 5.Berbagaii faktor faktor yangmempengaruh yangmempengaruhii proses proses LDA obatpada pemberian secararektal, 6.Evalusa 6.Evalusaii biofarmase biofarmasetiksedianobat tiksedianobat yangdiberikansecara yangdiberikansecara rektal

9

9-4-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui kulit

1.Anatomi dan fisiologi kulit, pembuluh darah yang melewati kulit 2.Komponen dan karakteristik tiap lapisan kulit 3.Berbagai faktor yang mempengaruhi LDA obat pada pemberian secara kutan 4.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diberikan secara perkutan

10

16-4-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui mata

1.Anatomi dan fisiologi mata 2.Pembuluh darah yang melewati mata 3.Karakteristik tiap lapisan mata 4.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian melalui mata 5.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diberikan melalui mata

11

23-4-07

1.Anatomidan 1.Anatomidan fisiologi fisiologi salurannafas salurannafas 2.Pembuluhdarahyang 2.Pembuluhdarahyang melaluisalurannafas melaluisalurannafas

12

30-4-07

Biofarmasisediaan yang diberikan melaluiparu-paru

1.Aspek teori transpor transmembran

1.Berbagaifaktor 1.Berbagaifaktor yang mempengaruhiLDA mempengaruhiLDA obat padapemberiansecaraoral 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberikan secara oral UTS I

Farmaseutika Dasar Toksikologi Umum Kimia Fisik Farmasi Anatomi fisiologi manusia

Sub PokokBahasan

Dosen Pengampu

1.Protokol pelaksanaan uji ketersediaan hayati 2.Perhitungan parameter ketersediaan hayati 3.Penetapanbioekivalen UTS II


Team

UAS


Team

Sub PokokBahasan

1.Berbagaifaktoryang 1.Berbagaifaktoryang mempengaru mempengaruhiprosesLDA hiprosesLDA obatpada pemberian melaluiparu-paru 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberikan melalui paru-paru

Dosen Pengampu

Pokok Bahasan  

Pendahuluan

  

Batasan dan kegunaan biofarmasi dalam farmasi Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh ”sejak dari sediaan sampai tereliminasi dari dalam tubuh” Faktor penentu aktivitas terapetik (Fase Biofarmasetik, Fase Farmakokinetik, fase farmakodinamik) teori umum pelepasan ”li ”li beration” beration” , pelarutan ”d isolution, isolution, dan difusi/absorpsi ”a ”absorption” (LDA) bsorption” (LDA) Faktor fisio-patologik yang mengubah aktivitas obat

I M. A. Gelgel Gelgel Wirasuta Wirasuta

Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Intensitas Efek Efek Obat Obat

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaanfarmeseutika)

Fase toksokinetik/ Farmakokinetik

Absorpsi

Deposisi

jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistem sistemik sistemik

Biotransformasi

Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Fase toksodinamik / Fase Farmakodinamik Farmakodinamik

Efek Farmakologis

Efek Klinis

laju absorpsi absorpsi dan faktor faktor formulas formulasii

terjadi interaksi tokson - reseptor reseptor dalam organ efektor

Efek Toksik

Biofarmasetika Obat Obat = Zat Zat Akti Aktiff + Pembawa

pelepasan (liberasi)

Dispersi padatan padatan zat aktif

pelarutan (disolusi)

Dispersi molekular zat aktif aktif



ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat



bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik



Ilmu yang mempelajari masuknya zat aktif obat ke dalam tubuh „Science „Science of input“ (BANNET)

Darah

penyerapan (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Pokok Bahasan  

Pendahuluan

  

Batasan dan kegunaan biofarmasi dalam farmasi Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh ”sejak dari sediaan sampai tereliminasi dari dalam tubuh” Faktor penentu aktivitas terapetik (Fase Biofarmasetik, Fase Farmakokinetik, fase farmakodinamik) teori umum pelepasan ”li ”li beration” beration” , pelarutan ”d isolution, isolution, dan difusi/absorpsi ”a ”absorption” (LDA) bsorption” (LDA) Faktor fisio-patologik yang mengubah aktivitas obat

I M. A. Gelgel Gelgel Wirasuta Wirasuta

Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Intensitas Efek Efek Obat Obat

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaanfarmeseutika)

Fase toksokinetik/ Farmakokinetik

Absorpsi

Deposisi

jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistem sistemik sistemik

Biotransformasi

Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Fase toksodinamik / Fase Farmakodinamik Farmakodinamik

Efek Farmakologis

Efek Klinis

laju absorpsi absorpsi dan faktor faktor formulas formulasii

terjadi interaksi tokson - reseptor reseptor dalam organ efektor

Efek Toksik

Biofarmasetika Obat Obat = Zat Zat Akti Aktiff + Pembawa


Dispersi padatan padatan zat aktif


Dispersi molekular zat aktif aktif



ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat



bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik



Ilmu yang mempelajari masuknya zat aktif obat ke dalam tubuh „Science „Science of input“ (BANNET)

Darah



Parameter Parameter fase biofarmseti biofarmsetik k yang berpengaruh berpengaruh langsung langsung pada kerja kerja obat obat serta serta faktor faktor fisiol fisiologi ogik k yang yang berper berperan an pada pada proses proses disposisi disposisi obat (WAGNER) Pre-disposisi Obat

 Bioavailabilitas obat:





mempengaruhi daya terapetik



aktivitas klinik, dan



aktivitas toksik

Liberasi

Pentingnya biofarmasetika adalah 

untuk mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu

Nasib Obat in vivo

Disolusi •Jalur pemberian obat •oral, rektal, topikal, atau parenteral •Cara pemasukan obat •Dosis dan ritme pemberian obat •Pengaruh bentuk sediaan obat •sifat fisiko-kimia bahan aktif •Teknologi pembuatan

Absorpsi

Interaksi •Kimia tempat pemasukan obat •aliran darah di tempat pemasukan obat •mekanika tempat pemasukan obat „gerak peristaltik“

Fase kerja eksposisi: eksposisi:

Prememory (Fase Kerja Toksik)

Prememory (Fase Kerja Toksik)

Fase eksposisi 

Lapisan Lapisan barier absorpsi absorpsi -sel kulit kulit

Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui: 

kulit



saluran pernafasan (inhalasi)



saluran cerna (oral)



injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme)

Toksikan Toksikan siap diabsorpsi diabsorpsi menuju sistem peredaran peredaran dara darah h (ketersediaan farmaseutika). farmaseutika).

-sel diding diding sal. pencernaa pencernaan n Toksikan

- sel epitel epitel alveol alveolii paru-p paru-paru aru

Kemampuan Kemampuan terabsorpsi terabsorpsi ditentukan ditentukan oleh:

Prememory (Fase Kerja Toksik) Faktor Farmaseutika

- sifat fisikokim fisikokima a toksikan toksikan - bentuk bentuk fisik sediaan sediaan farmaseuti farmaseutik k dan formulasi formulasi (padatan, semi solid larutan, larutan, gas) - tempat tempat pejana pejanan n (sifat (sifat membra membran n dan alirandarah alirandarah)) - sifat dinding dinding / barier barier absorpsi absorpsi

Diagram sistematis membran biologi. protein integral protein periferal

lapisan lemak bimolekul Formulasi - bentuk sediaan - bahan tambahan formulasi - parameter formulasi Sifat fisikokimia zat aktif - bentuk kristal - kelarutan - konstanta disosiasi

Sebelum melintasi membran biologik, zat aktif harus terlarut terlebih dahulu di dalam cairan di sekitar membran. (sebelum terserap zat aktif harus terlepas dari sediaan, terdifusi, dan kemudian terdispersi molekular)

Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972)

Fase Biofarmasetik 

Liberasi: 

dua tahap: pemecahan dan peluruhan



dipengaruhi oleh:





keadaan lingkungan biologis dan



mekanis pada tempat pemasukan obat (gerak peristaltik usus, dll)

Fase Biofarmasetik 





dari tahap liberasi diperolah suatu dispersi halus padatan zat aktif dalam cairan di tempat obat masuk ke dalam tubuh

Fase Biofarmasetik  Absorpsi 

masuknya zat aktif kesistem sirkulasi sistemik



bergantung pada berbagai parameter, terutama sifat fisiko-kimia zat aktif obat

Disolusi:



pelarutan zat aktif secara progresif, yaitu pembentukan dispersi molekuler dalam cairan di tempat obat masuk ke sistem sistemik termasuk pada proses penyarian pada sediaan pembawa minyak (emulasi) sediaan larutan karena faktor tertentu kadang terjadi pengendapan yang kemudian akan melarut lagi

Penelitian Biofarmasetik bertujuan mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi profil bioavailabilitas suatu zat aktif dan suatu metabolitnya guna meningkatkan aktivitas farmakologik dan aktivitas terapetik obat  Evaluasi dan interpretasi hasil peneltian ini merupakan: 

rancangan pengembangan obat „drug product design“  „drug-design“ 

Penelitian biofarmasetik meliputi 



Interaksi antara formulasi dan teknologi suatu bentuk sediaan dengan menentukan sifat-sifat fisiko-kimia dari obat jadi Interaksi diantara zat aktif dan organ tubuh, yang menentukan profil bioavailabilitas obat

Faktor-faktor yang berpengaruh pada aktivitas obat 



Faktor endogen: 

Faktor genetik



Keadaan fisiologik dan patologik yang berkaitan dengan fungsi berbagai organ tubuh (sistem pernafasan, peredaran darah, endokrin, dan pencernaan)

Faktor eksogen 

Faktor lingkungan,



farmasetika

Faktor fisiologik I.

Perbedaan spesies, memberi perbedaan pada a)

Faktor fisiologik

Reaksi biotransformasi yang disebabkan oleh perbedaan sistem enzimatik dan jenis reaksi transformasi „perubahan“

b)

Faktor Individu

II.

Perbedaan karakter air kemih (pH) yang berpengaruh pada jalu ekskresi xenobiotika

a.

Umur: Bayi baru lahir, anak-anak, dewasa, dan manula

b.

Jenis kelamin

c.

Morfotife (perbedaan ukuran fisik dan volume kompartemen) menyebabkan perbedaan distribusi dan akumulasi obat

d.

Kelainan genetik

e.

Kehamilan

f.

Keadaan Gizi

g.

Ritme Biologik

Faktor Patologik

Faktor Patologik

Perbedaan disebabkan oleh fungsi organ yang tergangu

II.

Faktor penghambat dan penurunan efek obat

I.

a.

b.

c.

Gangguan dalam penyerapan di saluran cerna karena adanya perubahan transit, pengeluaran getah lambung, dan keadaan mukosa usus Penurunan absorpsi parenteral akibat penurunan laju aliran darah (perifer dan sentral) Peningkatan eliminasi zat aktif melalui ginjal karena: alkalosis atau asidosis

Faktor Lingkungan 1.

Makanan dan diit Kekurangan nutrisi dan vitamin akan menghambat fungsi tubuh dan metabolisme Toksikomania • Kencaduan alkohol, alkohol berpengahur pada kliren obat di ginjal dan induksi enzim alkohol dehidrogenase Perokok, „kabon oksida perpengaruh pada CYP 450 • dan akan menurunkan hidroksilasi dari anilin hidrokabon polisiklik yang bersifat induktor Cemaran Udara dan air Faktor meterologi Stress dan kelelahan  Berpengaruh pada metabolisme xenobiotika •

2.

3. 4. 5.

Faktor penghambat dan peningkat efek obat a.

Peningkatan penyerapan karena terjadi kerusakan membran pada tempat kontak

b.

Kelainan penyakit yang dapat meningkatkan penyerapan obat melalui sawar darah otak „ pada meningitis terjadi peningkatan kadar zat aktif di cairan sefalo-rakhidien“

c.

Insufisiensi Hati

d.

Insufisiensi Ginjal

e.

Gangguan pada sistem endokrin berakibat pada penekanan laju reaksi biotransformasi

PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT

Obat = Zat Aktif + Pembawa

Dispersi padatan zat aktif


I M. A. GELGEL WIRASUTA

Dispersi molekular zat aktif


Darah


Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi


Sesuai dengan teori kinetik keseluruhan laju ditentukan oleh laju yang paling lambat dari rangkaian proses

Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada 1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik di sekitar membran 2. Karakter fisiko-kimia yang dapat mempengaruhi proses penyerapan 3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat aktif yang mudah atau susah diserap)

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi Hukum Noyes dan Withney

dC = K A (C s − C) dt dC/dt = laju pelarutan A

= Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut

Cs

= Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktif

C = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia K

= tetapan laju pelarutan

dC dt

=K

A (C s − C)

dW D A (C s = dt h

)

− C

Persamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadi dengan perantaran suatu lapisan difusi

dW D A (C s − C ) = dt h dW/dt =Laju pelarutan W

= Berat zat aktif yang terlarut

D Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suhu dan pengadukan) C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarut Cs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalm cairan disekitar partikel dengan tebal h Ht

= teballapisan pelarut

Persamaan ini menunjukkan: Zat aktif segera terlarut didalam lapisan pelarut yang sangat tipis di sekitar zat aktif hingga diperoleh suatu larutan jenuh Pada saat zat tidak dapat terlarut hingga bagian terlarut meninggalkan lapisan jenuh berdifusi ke lapisan tak jenuh Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan ke dalam sistem sistemik

Faktor-faktor yang berpengaruh pada laju pelarutan zat aktif 1. Ukuran partikel 2. Kelarutan zat aktif Perubahan sifat kimia (pembentukan garam, ester) Perubahan keadaan fisik (bentuk kristal atau amorf, polimorfisa,solvat dan hidrat) Formulasi dan teknologi (pembentukan eutetik dan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengubah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil)

a. b. c.

1.Ukuran partikel

S

log So

=

2 V γ

Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila pengecilan ukuran tersebut berpengaruhi proses pelarutan. Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju penyerapan tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa

= Kelarutan partikel yang dimikronisasi

So

= Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasi

γ

= Tegangan permukaan = Volume molar

R

= tetapan gas

T r

= suhu mutlak = jari-jari partikel

2.Pengaruh Kelarutan Zat Aktif dC dt

=K

A (C s − C)

dW dt

=

D A h

(C s − C )

Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C) Terdapat beberapa cara untuk mempengaruhi kelarutan: a. b. c.

Baik persamaan Noyes dan Withney aupun Nerst dan Bruner menyatakan laju kelarutan berbanding langsung dengan luas permukaan efektif dari zat aktif yang kontak Penurunan ukuran partikel zat aktif akan meningkatkan luas permukaan kontak zat aktif dan pelarut

1.Ukuran partikel Pertimbangan dalam menurunkan ukuran partikel Kesulitan dalam pembasahan atau terjadi reaglomerasi partikel akibat efek penumpukan energi yang terjadi selama pengadukan mekanik yang kuat, akibatnya laju pelarutan diperlambat

2,303 RTr

S

V

1. Ukuran partikel

Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan garam, ester, kompleks dll, Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat Farmasetik: pebambahan eksipien (bahan penglarut, pembentukan kompleks dll)

Penggunaan ukuran partikel lebih besar untuk menghambat laju absorpsi Bila ukuran partikel tidak berpengaruh pada jalu absorpsi Peningkatan luar permukaan spesifik dapat meningkatkan keraktifan obat

2.a.1. Pengaruh pembentukan garam Pembentukan garam bertujuan untuk merubah senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh peningkatan jalu kelarutan

2.a.2. Pengaruh pembentukan ester

2.b.Faktor Fisik Bentuk kristal dan amorf

Pembentukan ester dimaksudkan untuk

Bentuk kristal umumnya lebih sukar larut daripada bentuk amorfnya

Polimorfisa

Menghindari penguraian zat aktif di lambung „eritromisin atau linkomisin“ Menghambat atau meperpanjang aksi berbagai zat aktif Menutupi rasa tidak enak „ester palmitat dari kloramfenikol“

2.b.Faktor Fisik

Bentuk metastabil paling mudah larut, tetapi bentuk ini secara lambat laun akan berubah menuju bentuk yang stabil Contoh „ Andreson: kloramfenikol bentuk pilomorf A, B, C dan amorf hanya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B“metastabil“ memberi bioavailabilitas 10 kali lebih besar dari bentuk amorfnya →

→

2.c. Faktor Formulasi dan teknologi

Solvat dan Hidrat

i.

Selama kristalisasi, molekul air dan molekul pelarut dapat berikatan kuat dengan zat aktifnya menghasilkan solvat, bila pelarut air terbentuk hidrat Umumnya senyawa anhidratnya menunjukkan laju pelarutan yang lebih tinggi dibantingkan bentuk hidratnya Hidrat atau solvat dapat terbentuk pada pembuatan atau penyimpanan obat

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Campuran ini dibuat dengan cara meleburkan ke dua campuran tersebut mencampurnya hingga dingin dan memadat diserbukkan Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular padat Bila campuran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan zat aktif dengan demikian dapat meningkatkan kelarutan →

→

Pembentukan Eutetik atau larutan padat 



Campuran padatan dua senyawa yang masing-masing umumnya mempunyai suhu lebur dibawah suhu lebur masing-masing senyawa penyusun Larutan padat merupakan campuran padatan yang terdiri dari suatu matriks padat yang sangat larut dalam air dan tidak aktif secara farmakologi dan campuran zat aktif yang sukar larut

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Contoh campuran eutetik dan larutan padat Manitol Urea (dengan kloramfenikol), atau (dengan sulfatiasol) Asam suksinat (dengan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin atau dengan reserpin) Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikholin

2.c.2. Pembentukan Kompleks Merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau molekul obat yang tidak terikat secara kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan: Intermolekular Ikatan hidrogen, Van der walls dll

Sehingga terjadi perubahan: Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusian dan koefisien partisi antara minyak-air

2.c.2. Pembentukan Kompleks Contoh pembentukan kompleks Penyerapan logam Fe disaluran cerna dapat ditingkatkan dengan pembentukan kompleks asam sitrat dan asam etilendiamina-tetrasetat

Pembentukan clathrates atau „senyawa dalam sangkar“ yang menjebak senyawa lain dalam ruang strukturnya

2.c.2. Pembentukan Kompleks Zat Aktif + Bahan kompleks

K s

=

kompleks

[kompleks] [zat aktif ][bahan kompleks]

Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan Tetapi kompleks tidak dapat melintasi membran, namun karena ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible, sehingga kopleks dapat kembali terputus dan terserap oleh membran

2.c.3. Bahan yang dapat mengubah tetapan dielektrik cairan Penambahan senyawa tertentu seperti gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol, dll dapat mengubah tetapan dielektrik cairan fisiologik sehingga memudahkan kelarutan →

Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit

2.c.3. Bahan penglarut miselar Surfaktan merupakan suatu molekul yang mempunyai rantai lipofil dan bagian hidrofil Surfaktan dapat meningkatkan atau menurunkan penyerapan zat aktif Misel tidak dapat melintasi membran karena susunan steriknya sehingga misel tsb tidak dapat menembus poripori membran Namun misel dapat menembus membran secara difusi pasif, karena karakter polar feriper

Kinetika pengerapan misel menurut GIBALDI

Zat Aktif

Zat Aktif terlarut dalam misel M

Zat Aktif bebas dalam cairan saluran cerna (U)

Zat Aktif dalam darah

Keterserapan dan Karakter fisiko kimia a) Proses penyerapan khusus, seperti penserapan aktif, pinositosis tidak banyak terjadi pada absorpsi molekul obat b) Transpor pasif Sebagian besar zat aktif diserap secara difusi pasif mengikuti hukum fick



dQ dt

=

DKA (∆C ) h

C = perbedaan konsentrasi A = luas permukaan membran yg kontak dengan pelarut K = koefisien distribusi (partisi) xenobiotika D = koefisien difusinya h = tebal membran

Berdasarkan hukum Fick maka penyerapan: Berbanding langsung dengan tebal membran,

dalam hal ini tebal membran tidak dapat diubah

Bendanding lurus dengan luas permukaan mukusa yang kontak dengan cairan yang mengandung zat aktif Berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran Berbanding lurus dengan K koefisien partisi zat aktif ke dalam membran biologik dan cairan membran biologik yang mengandung zat aktif terlarut dan kontak dengan mukosa penyerap Laju perlintasan membran berbanding dengan koefisien difusi D senyawa melintasi membran

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif

Model Koefisien Partisi [dalam fase lemak ] K = [dalam fase berair ] Untuk mencari pendekatan harga K yang tepat dengan sistem biologi telah dilakukan berbagai penelitian diperoleh, bahwa harga koefesien partisi zat aktif dalam sistem noktanol/air pH 7 yang paling tepat dengan sistem biologi

Transfor secara penyaringan Ukuran partikel dan bentuk molekul Ukuran diameter pori 4 – 10 Å

Muatan dielektrik Diantara kedua kutub membran terdapat perbedaan potensial, sehingga sejumlah molekul yang terionkan dapat ditolak atau sebaliknya ditarik melintasi membran dengan gradien listrik

Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

Henderson-Hasselbalch: asam (HA) rasio

=

[ HA ]

[ A ] −

= 10

( pKa

−

pH

Basa

rasio

=

[B ]

[BH ] +

= 10

( pKa − pH )

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya

Faktor sediaan yang berperan pada keterserapan zat aktif Tahap liberasi Interaksi dengan bahan tambahan Stabilitas zat aktif dalam cairan biologik

)

TUGAS 

Jelaskan mekanisme bahan pengubah tetapan dielektrik solven dalam meningkatkan kelarutan zat aktif

TEORI DASAR • SEDIAAN PADAT TERDIRI DARI

PELARUTAN SEDIAAN PADAT I M.A. Gelgel Wirasuta

PROSES PELARUTAN 1. PERUBAHAN PADAT – CAIR a. b. c. d.

PEMBASAHAN PARTIKEL TAHAP PENEMBUSAN TAHAP PELARUTAN PERGANTIAN LAPISAN CAIR DISEKITAR ZAT PADATAN

– TABLET – BUTIRAN KAPSUL – SEDIAAN SUPOSITORIA

• DALAM MENGERTI PROSES PELARUTAN HARUS TERJADI PROSES TRANSFER ZAT AKTIF BAIK DARI PADATAN KE CAIRAN ATAU DARI CAIRAN KE LAPISAN CAIRAN LAIN • BAHAN TERLARUT=LINARUT = SOLUT • SOLVEN = PELARUT

1.a. PEMBASAHAN • Pembasahan tergantung pada tegangan permukaan cairan • Sudut kontak yang terbentuk antara padatan dan cairan tergantung pada: – Gaya tarik relatif antara padatan dan cairan dan diantara molekul-molekul cairan tersebut

1.b. Tahap Penembusan

1.c. Tahap pelarutan

• Penembusan cairan ke dalam pori-pori padatan mengikuti hukum washburn

• Pelarutan dimulai dengan bagian terluar zat aktif akan masuk ke dalam pelarut

p

2γ cos φ =

r

γ = tegangan permukaan φ = sudut singgung

padatan/cairan • r = jari-jari pori

• Penembusan cairan lebih cepat terjadi bila tegangan permukaan kecil dan jari-jari pori besar

– Penghambatan terjadi bila bagian berpori secara perlahan mengering membentuk suatu rintangan yang memperlambat laju pelarutan zat aktif yang berada pada bagian pori lebih dalam – Dinding pori dapat bertingak sebagai mekanisme penghambatan pelarutan: Osmose pelarut yang diikuti oleh dialisis zat aktif (mikrokapsul) akan mengatur pemindahan pelarut ke bagian paling dalam →

1

1.c. Tahap pelarutan • Laju linarut memasuki larutan dapat dinyatakan dengan menggunakan bilangan SCHMIDT (Sc) Sc

1.d. Penggantian lapisan cairan disekitar padatan • Teori film – Kesetimbangan linarut dan pelarut sesuai dengan hukum Fick • Difusi merupakan mekanisme utama dalam proses pelarutan dan aliran yang terjadi di atas permukaan padatan berbentuk laminar

kekentalan =

bobot jenis x koefisien difusi – Sc : rendah kesetimbangan difusi segera tercapai – Sc : tinggi koefisien difusi rendah dan kekentalan tinggi, sehingga diperemajaan permukaan cairan di permukaan padatan dpt meningkatkan laju kelarutan

• Teori perubahan permukaan yang tidak tetap – Perpindahan linarut ke dalam pelarut dapat dinyatakan dengan perubahan luas permukaan „S“, dan perbedaan konsentrasi „Cs-C“, difusi dan jari-jari partikel

→

• Teori ini menyatakan bahwa teori film tidak dapat diterapkan pada aliran tubulen.

→

2.

• Oleh sebab itu USP dalam menguji kelarutan menggunakan metode keranjang berputar yang menghasilkan perputaran laminar danturbulen, tergantung pada laju perputaran dan masa jenis tablet yang dianalisis

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN

2.

a. PRUBAHAN LINARUT DAN PELARUT b. PERUBAHAN SECARA KONVEKSI DAN DIFUSI c. PELARUTAN PADA PERMUKAAN d. PENGATURAN PELARUTAN

• Perubahan linarut-pelarut

2.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN • Pelarutan pada permukaan – Interaksi antara cairan dan kandungannya • Gerakan tergantung dgn pengadukan. • Bilangan REYNOLDS menyatakan energi yang berhubungan dengan kekentalan • Nilai bilangan ini bergantung pada sifat aliran yang laminar dan turbulen

– Interaksi antara cairan dan partikel pengeringan • Pada kontak antara pelarut dan sediaan uji, keadaannya perlu diatur agar aliran pelarutan bersifat laminar, sehingga sediaan berada dalam hidrodinamik seperti dalam saluran cerna.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN – Pada penerapan teori film pada transfer zat aktif antar padatan dan pelarut, diusahakan agar diperoleh suatu larutan yang homogen • Mencerminkan kinetik pelepasan zat aktif dari sediaan padat

• Perubahan secara konveksi dan difusi: bilangan PECLET – Teori fenomena ini mengatur transfer bahan antara padatan dan massa larutan, transfer dijamin dgn pengadukan.

2.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN

• Penjenuhan permukaan berpori oleh pelarut – Metode ini berhubungan dengan metode ETIENNE yang berkaitan dengan penyarian atau pengadukan suspensi dan ditetapkan pada padatan dari alam

• Pengaturan pelarutan – Pada pelarutan zat aktif yang berada di dalam media porous, spt tablet, terjadi persaingan antara kinetik fisik dan kimia pada batas permukaan antara linarut dan pelarut • Jika sed sangat larut, maka pengaturan difusi mengendalikan pelepasan zat aktif • Jika sed sangat sukar larut, maka sebaliknya pengaturan kimia yang akan mengendalikan pelepasan zat aktif

2

1.3. KINETIKA PELARUTAN •

PENGENDALIAN PELEPASAN –

KINETIKA PELEPASAN TERGANTUNG PADA SIFAT FORMULASI SEDIAAN, MISAL PADA TABLET PENGEMPAAN TUNGGAL PELEPASAN ZAT AKTIF MENURUT SATU (1) KINETIK →

•

PERNYATAAN MATEMATIK KINETIK PELARUTAN •

• • •

BERKURANGNYA ZAT AKTIF DALAM SEDIAAN PADAT DAPAT DINYATAKAN SEBAGAI FUNGSI WAKTU MENURUT ORDE KINETIKA PELAPASANNYA (NOL; SATU, DLL)

PERNYATAAN GRAFIK PERNYATAAN STATISTIK KORELASI

PENERAPAN • Mekanisme pertukaran antara padatan dan cairan serta pengulangannya pada laju pelepasan zat aktif, serta pernyataan matematik dari fenomena yang terukur merupakan dasar yang diperlukan pada pengembangan metode dan peralatan farmasetis untuk merancang formula atau pengawasan mutu sediaan

PENERAPAN • Adalah penting untuk memahami keadaan hidrodinamika yang terkait dengan peristiwa pertukaran yang terjadi antara sediaan dan pelarut.

3

Pendahuluan ASPEK TEORI PELINTASAN MEMBRAN

Membran dapat berupa fase padat, setengah padat / cair, dengan ukuran tertentu, tidak tercampur dengan lingkungan sekitarnya dan umumnya dipisahkan oleh fase cair

Membran

Biologis

Sintesis

Biofarmasetik

I M. A. GELGEL WIRASUTA

Membran Sintetik

Sebagai model dalam mempelajari: 1. pendekatan membran biologik pada studi penyerapan 2. kompleks atau interaksi antara zat aktif dan bahan tambahan, 3. proses pelepasan dan pelarutan

1. Membran Polimer berpori

1. Membran polimer berpori (membran heterogen)

Disebut juga:

2. Membran polimer tak berpori (membran homogen)

Hanya molekul dengan ukuran sama dengan / lebih kecil dengan pori membran dapat melintas dan tanpa melarut dengan senyawa penyusun membran Laju transpor tergantung pada:

3. Membran lipida tak berpori

Membran dialisis Membran semipermeabel

Ukuran pori Sifat molekul Komposisi dan kekentalan larutan di kedua sisi membran

1. Membran Polimer berpori Dalam uji pelepasan zat aktif dari sediaan semi solid → membran ini dapat berperan sebagai sawar pemisah sediaan dengan cairan sekitarnya Dlm uji diperlukan untuk mengatasi kesulitan yang disebabkan oleh perubahan yang cepat dari luas permukaan sediaan yang kontak dengan larutan uji

1. Membran Polimer berpori Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam studi fenomena perlintasan guna menghindari kesalahan dalam pengambilan kesimpulan: Penyerapan di membran atau pembentukan kompleks Sifat pembagian membran Peruraian dan kerusakan zat aktif di dalam pori membran Konsentrasi di sekitar reseptor „keadaan hilang“

Contoh membran polimer berpori lihat buku hal 215 dan Uji pelepasan invitro hal 216

1

2. Membran polimer tak berpori Transpor terjadi karena kelarutan dan difusi molekul pada permukaan membran dan adanya peresapan Kelebihan membran ini adalah Impermeabel terhadap ion-ion tertentu dari larutan dapar yang digunakan dalam uji (membran SILASTIC ® ) Impermeabel terhadap molekul-molekul kecil (air dan molekul ion) tetapi meloloskan molekul non-ionik dan ionik ber-BM tinggi (membran NILON )

ASPEK TEORI TRANSPOR TRANSMEMBRAN Bahasan dibatasi hanya pada aspek umum proses transpor transmembran-biologis dan faktor yang berpengaruh terhadap laju transpor-transmembran tersebut Penerapan hukum FICK pada membran Faktor yang berpengaruh dalam difusi pasif Faktor di luar membran

3. Membran Lipid Tak Berpori Terdiri dari support mekanik inert berfungsi sebagai penyangga inegritas membran dan kandungan fase lipida dan posfolipidanya Digunakan untuk meniru sifat membran biologis sehingga memungkinkan terjadinya transpor pasif melintasi membran karena keterlarutan bahan obat dalam bahan penyusun dinding sel Contoh membran ini lihat buku hal 219

Penerapan Hkm FICK pada membran Tahapan transpor transmembran-sintetik: Proses difusi zat aktif menuju permukaan yang kontak dengan membran Proses pengangkutan Penstabilan gradien konsentrasi molekul yang melintasi membran → sehingga difusi berlangsung secara homogen dan tetap Difusi konstan → perbedaan konsentrasi tidak berubah sebagai fungsi waktu (hipotesa: interaksi zat aktif-pelarut dan pelarut-pelarut tidak berpengaruh pada aliran zat aktif)

Faktor di dalam membran Faktor di luar dan di dalam membran Difusi Hkm FICK I : J = dQ

dt

HKM FICK I J =

dQ dt

=

D ' A(Cd − Cr ) h

J = fluks atau jumlah Q linarut yang melintasi membran setiap satuan waktu t A = luas permukaan efektif membran Cd & Cr = konsentrasi pada permukaan, berturutan dalam kompartemen awam „Cd“ dan dalam reseptor (konsentrasi rendah „r“) h = tebal membran D‘ = tetapan dialisa atau koefisien permeabilitas

Pada membran berpori: D‘ = fungsi koefisien difusi linarut dalam air, kerumitan „turtuositas“, dan luas permukaan pori. Pada sebagian besar membran biologis, biofarmasetis, D‘ tergantung pada konsentrasi zat aktif.

=

D ' A(Cd − Cr ) h

Bila Cd & Cr berubah menurut fungsi waktu dan volume larutan (V) disetiap sisi membran Log (Cd − Cr ) =

−

D ' AK

2,3.V .h

t + tetapan

K = kefiesien partisi membran air Dengan merajah data percobaan koefisien (-D‘AK/2,3Vh) dapat dihitung, → tetapan ini secara keseluruhan menggambarkan sifat membran dan zat aktif Hkm FICK hanya berlaku pada larutan yang sangat encer dan tanpa adanya interaksi zat aktif - pelarut

2

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif Bahasan dibatasi pada senyawa yang tidak terionkan, tanpa pembicaraan gradien elektrokimia, osmotik dan termik yang berpengaruh pada proses trasnpor

Faktor di luar membran: Konsentrasi: C merupakan daya dorong dlm difusi pasif Bila ∆ C = 0 → dC/dt = 0, maka selama percobaan konsentrasi dalam reseptor mendekati nol. Keadaan pengenceran tak terbatas menyebabkan proses perubahan mengikuti orde ke nol, hal ini tercapai apabila telah tercapai keadaan setimbang

∆

Kekentalan: Peningkatan konsentrasi akan meningkatkan kekentalan pelarut →menghambat difusi

Suhu

D

Do .e

−

Ea

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif Faktor di dalam membran (berhubungan langsung dengan karakteristik membran) Porositas: kemudahan transpor ditentukan oleh: Ukuran pori membran dan molekul yang melintas Komposisi dan kekentalan pelarut

Kerumitan „turtuositas“: menyatkan ketidak teraturan dari ukuran pori, panjang dan bentuk kanal pori yang menyebabkan menyebabkan panjang pori tidak sesuai dengan tebal membran

RT

= Kenaikan suhu menyebabkan kenaikan koefisien difusi

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif Faktor di luar dan di dalam membran: Kesalingtergantungan Kesalingtergantungan antara membran dan larutan di luar membran terutama pada kelarutan relatif zat aktif dan waktu laten Koefisien antara membran dan fase luar – K= Cm/Ca → sering dinyatakan dalam koefisien permeabilitas – Cm & Ca: konsentrasi zat aktif dalam membran membran dan air r

Waktu laten – Adalah waktu (periode (periode waktu) yang yang diperlukan zat zat aktif yang pertamakali mencapai reseptor (menembus membran). – Mencerminkan penahanan zat aktif aktif dalam membran membran –

3

Buku

BIOFARMASETIK

1.

2.

SEDIAA SEDIAAN N PER – ORAL ORAL -pertemuan pertama3.

Shargel, Leon. et all, Applied all, Applied Biopharmac Biopharmaceutics eutics & Pharmacokin Pharmacokinetics etics,, Fifth edition, edition, Mc.Graw Mc.Graw Hill, Singapore, Singapore, Chapter 13 -14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Far Widji.Farmas masetik etika a 2 Biofar Biofarmas masii , edisi kedua, Airlangga Airlangga University University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Pengantar Bentuk Bentuk Sediaan Sediaan Farmasi Farmasi , edisi 4, UI Press, Press, Jakarta, Jakarta, Bab 3, 1989 1989..

Grafik:

konsentrasi konsentrasi plasma plasma setelah setelah pemberian pemberian obat dengan dengan dosi dosis s sama sama deng dengan an 3 rute rute berb berbed eda a 

JENIS SEDIAAN

Sharge Shargell edisi edisi 5 ha 445

l

SOLID

LIQUID

Tablet



Larutan



Bukal



Suspensi



Sub Lingual



Emulsi



Tablet



Tablet salut



Tablet Tablet lepas lambat lambat

Serbuk

Kurva Kurva kadar kadar nitrog nitroglis liseri erin n dalam dalam plasma plasma menuru menurutt berbag berbagai ai bentuk bentuk sedia sedian n

Perban Perbandin dingan gan dosis dosis dan kineti kinetika ka tablet tablet nitrog nitroglis liseri erin n dalam dalam berbag berbagai ai sediaa sediaan n (Ansel, Howard C;Pengantar C;Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi

(Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi , edisi 4, UI Press, Press, Jakarta, 1989

4, UI-Press,jakarta, hal 92)

Bentuk sediaan

Dosis lazim lazim (mg) (mg)

Onset kerja (menit)

Kerja puncak

Sublingual

0,3 0,3 – 0,8 0,8

2-5

4-8

1010- 30 menit

1-3

2-5

4 - 10

30 – 300 300 menit

6,5 – 19,5 19,5

20 - 45

45 - 120 120

2 – 6 jam jam

Bukal Oral

(menit)

Durasi (menit (menit atau jam)

1

Biofarmasetik

Diskusi Diskusi tentang: tentang: 

Bagaim Bagaimana ana perjala perjalanan nan obat obat didala didalam m tubuh? tubuh?



Faktor-faktor yang mempengaruhi?

Serbuk



Bagaim Bagaimana ana proses proses pelepa pelepasan san bahan bahan aktif? aktif?



Larutan





Suspensi



Emulsi



Bukal



Tablet



Sub Lingual



Tablet Salut





Tablet lepas lambat

ANATOMI ANATOMI - FISIOLOGI FISIOLOGI

A. MULUT ANATOMI BAGIAN-BAGIAN BAGIAN-BAGIAN MULUT  HISTO PATOFISIOLOGI a. Mukosa - Lida Lidah h - Permuk Permukaan aan bagian bagian dalam dalam mulut mulut Mukosa Mukosa tipis, tipis, banyak banyak penyerapan penyerapan Vaskularis Vaskularisasi asi bagus: bagus: … terdap terdapat at vena vena dari dari daerah daerah mulut mulut yang yang mengal mengalir ir ke jantun jantung, g, selanj selanjutn utnya ya ke oragn oragn lain, lain, dan kemudi kemudian an ke hati hati b. Air Liur (pH, enzim ptialin) ptialin) 

Evalua Evaluasi si yang yang dilak dilakuka ukan n untuk untuk sediaa sediaan n perperoral?

ANATOM ANATOMII - FISIOL FISIOLOGI OGI

Sediaan yang mengalami mengalami abso absorb rbsi si di mulu mulutt 

Sub lingual Sediaa Sediaan n dileta diletakka kkan n dibawa dibawah h lidah lidah contoh:nitrogliserin, ISDN, Isoproterenol



Bukal Sediaa Sediaan n disisi disisipka pkan n dipipi dipipi contoh: progesteron, ISDN

2

PELEPASAN ZAT AKTIF : Sub lingual /bukal

Lintasan penyerapan saluran cerna

Sub lingual / bukal Bahan aktif akan lepas dari tablet bersaman dengan melarutnya tablet didalam mulut Dengan permukaan mukosa yang tipis dan vaskularisasi dalam mulut, maka akan memudahkan penyerapan bahan aktif (:jantung →organ target →hati)

PERTANYAAN Apakah untuk sediaan bukal / sub lingual akan mengalami efek lintas pertama hepatik?

LAMBUNG  

Isi



pH



Volume





Gambar Motor Activity responsible for gastric emptying

Anatomi

Gerakan lambung – waktu transit – waktu pengosongan lambung Tegangan permukaan

Gambar gastrointestinal Motility

Shargel, edisi 5 , hal 390 Shargel, edisi 5 , hal 389

3

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG



Volume



Makanan

- Posisi tidur (kiri / kanan)



Tekanan Osmotik (hipertonik?)

- Viskositas (kental / encer)



Besar partikel pada cairan lambung



pH (acids/ alkali)

- Emosi (depresi atau aggressive /stress emotional state)



Micellaneous

- Penyakit



Micellaneous

diabetes, pylorus ulcer, hypotyroid ( ↓) hypertyroid (↑) - Gastric surgery

ANATOMI - FISIOLOGI

C. USUS HALUS 

Anatomi - Duodenum - Jejenum - Ileum



Isi - Getah pankreas - Getah Empedu - Sekresi bikarbonat

C. USUS HALUS 

USUS BESAR

pH



- Duodenum : bulbe

:4-5

bagian menurun: 5 -6 - Jejenum

: 6 -7

- Ileum

:7-8

 





Tegangan permukaan

Konsistensi masa : viscous Absorbsi terbatas Ada beberapa obat yang mengalami absorbsi disini: Theopylin, Metoprolol Well candidate for an oral sustained released dosage form

4

Efek keberadaan makanan pada penyerapan obat di saluran cerna Reduced

Amoxixillin ** Aspirin **

Delayed

Acetaminophen Cephalexin

Pada beberapa obat perlu diminum dengan segelas penuh air minum

Increased * Mengapa Demikian ?

Griseofulvin Metoprolol

Mengapa demikian ??????? Shargel, edisi 5, hal 393

FAKTOR YANG BERPERAN PADA PENYERAPAN A.

FAKTOR FISOLOGIK

B.

FAKTOR PATOLOGI

C.

CARA PEMBERIAN

A. FAKTOR FISIOLOGIK    

   

B. PATOLOGI 

Gangguan Fungsi Penggetahan - pemarah /depresi - sakit: tukak lambung



Permukaan penyerap Umur Sifat membran biologik Laju Pelewatan dan waktu tinggal di lambung pH Tegangan permukaan Kekentalan Isi Saluran cerna yang dapat mengubah aksi zat aktif

C. CARA PEMBERIAN 

Dengan atau tanpa cairan



Keadaan Puasa / Saat Makan

Gangguan transit - penyempitan pylorus - depresi



Gangguan penyerapan

5

PROSES TERLEPASNYA ZAT AKTIF DARI SEDIAAN SEDIAAN(: Zat aktif dalam sediaan) penghancuran

PELEPASAN ZAT AKTIF

:TABLET, SERBUK

pelepasan

ZAT AKTIF DALAM PARTIKEL pelarutan

Biofarmasi, Edisi 2, Hal 271

ZAT AKTIF TERLAR Penyerapan

ZAT AKTIF TERSERAP

Rate Limiting Step in Drug Absorption

Bentuk Sediaan, Karakteristik Bahan Tambahan Sifat Fisika Kimia Bahan obat Rute Pemberian Menentukan proses Disintegrasi, Disolusi, Absorbsi Biovailaibitas obat

Shargel, edisi 5, Hal 413



tugas

Minggu depan 

Faktor formulasi (termasuk bahan tambahan) yang berpengaruh pada distegrasi, pelarutan, absorbsi, dll



Sediaan lepas terkendali



Evaluasi sediaan oral

SEDIAAN LEPAS TERKENDALI - Apakah itu? Contohnya? - Sebutkan berbagai macam jenis Sediaan Lepas terkendali, berdasarkan kerjanya? - Tujuan dan kelebihan dari sediaan ini? - Bagaimana proses Disintegrasi-Disolusi Absorbsi secara umum? - Apakah yang menjadi Rate Limiting Stepnya? - Bagaimana Bentuk kurva kadar obat dalam plasma? DIKUMPULKAN : SENIN, 12 MARET 2007

6

BROADEN YOUR VISION……. How do pharmacists work?

BIOFARMASETIK

SEDIAAN PER – ORAL -Pertemuan 2-

Buku 1.

2.

3.

4.

5. 6.

Pertimbangan Biofarmasi dalam Merancang Produk Obat

Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, Chapter 13 -14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi , edisi 4, UI Press, Jakarta, Bab 3, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8,1999 Ganiswara, Sulistia G., Farmakologi dan terapi , edisi 4, Bagian Farmakologi FKUI,1995 Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri , edisi 3, UI Press, Bab 14, 1994.

Dalam hal ini Biofarmasi diperlukan untuk mempelajari efek secara invitro dari sifat fisika kimia obat dan produk obat dalam perjalanan obat tersebut dalam tubuh pada kondisi normal atau dalam keadaan sakit. Tujuan: Untuk membuat suatu produk obat sehingga bisa memberikan suatu efek terapetik yang optimal.

Mempelajari Biofarmasi untuk menghasilkan suatu rancangan yang rasional untuk suatu produk obat tergantung;

Sifat fisika kimia bahan obat Rute pemberian  Anatomi –Fisologi dari organ yang berhubungan dengan rute pemberian  Efek farmakodinamik yang diinginkan (immediate atau prolonged activity)  Sifak toksikologik dari obat  Keamanan bahan tambahan  Efek dari bahan tambahan pada drug delivery 

BAHAN TAMBAHAN, a.l: 

Bahan pelincir (Lubricant) - Umumnya bersifat: hidrofob (talk, Mg Stearat)





Disintegrant - contoh: Avicel



Bahan pengencer (diluent) - Cair / padat - Hidrofil (laktosa) / hidrofob (selulosa)

7




Ka, t max, AUC ?

Pengaruh bahan tambahan terhadap Ka, t max, dan AUC Bahan Contoh Tambahan

Ka

t max

AUC

Lubricant

↓

↑

↓/ -

Disintegrant Avicel

↑

↓

↑/-

Diluent

Laktosa

↑

↓

↑/-

Selulosa

↓

↑

↓/-

Talk

hidrofil Diluent hidrofob

SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI

SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI

Biofarmasetik 2 hal 337 



Keuntungan -

Mengurangi frekuensi pemberian obat

-

Men gurangi E.S obat

-

Meningkatkan kepatuhan pasien Perubahan segera dalam hal kebutuhan obat selama terapi tidak bisa segera dilakukan

Extended Release Tidak semua obat cocok

Delayed release -------- enteric coated

contoh : E-Mycin (erythromycin) delayed release---enteric coated tablet

Kerugian -







Extended release



Repeat Action

Karakter obat yang cocok untuk extended release 

Kecepatan Absorpsi/ekskresi tidak terlalu cepat atau terlalu lambat



Dapat diabsorbsi secara seragam di saluran cerna



Dosis yang diperlukan relatif kecil



Mempunyai index keamanan terapi yang bagus





Tidak untuk obat yang memerlukan dosis spesifik per individu Digunakan untuk terapi penyakit kronis bukan akut

8

Extented release teknologi Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8, page: 233.1999

Prinsip: ? Jenis teknologi, a.l.: 

Butir atau granul salut



Mikroenkapsulasi



Obat dimasukkan di bahan plastik yang inert



Resin penukar ion



Pompo osmotik/Oros system

Contoh Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8, page: 236,1999

(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM HAL 238)

Extended release Coated Particles

Indocin SR capsul (indometacin)

Coated pellet for sustained release

Extended Release inert matrix

Procanbid ( procainamid )

Extended release with a core tablet of non erodible matrix

Extended release with microencapsulated

K-Dur tablet (KCl)

Immediately dispersing drug microenkapsulated

Extended release Osmotic

Glukotrol XL (glipizide) tablet

Controled release osmotic system

PEMBERIAN LABEL : DO NOT CRUSH/JANGAN DIKUNYAH

RATE LIMITING STEP

PROFIL KADAR OBAT DI DALAM DARAH




?

9

PROFIL KADAR OBAT REPEAT ACTION

EVALUASI, a.l: Biofarmasetik 2 hal 372 -391

STUDY KASUS 1 

Mengapa sebagian obat akan diabsorbsi lebih baik dengan adanya makanan dan sebagian lain akan lebih baik dengan tidak adanya makanan?

STUDY KASUS 3 

Apabila anda bekerja sebagai apoteker di Industri apa yang akan anda lakukan, pada obat yang tidak stabil terhadap asam lambung dan absorbsinya akan lebih baik jika diberikannya tidak bersama makanan?



Waktu hancur



Uji Disolusi

STUDY KASUS 2 

Sebagai seorang apoteker yang berkerja di apotek, untuk obat yang terganggu penyerapannya dengan adanya makanan , maka apa saran anda pada pasien, supaya absorbsi lebih optimal?

STUDY KASUS 4 Apakah semua obat per-oral akan mengalami first pass effects?

10

STUDY KASUS 5

Study kasus 5 Faktor biologis apa yang paling mempengaruhi penundaan absorpsi dari obat? (lihat slide no 27 – 30)

Efek adanya penyakit dengan absorbsi obat atau Efek penggunaan obat terhadap obat lain Karena bisa menyebabkan perubahan, a.l:  Aliran darah pada saluran cerna parkinson / anticholinergic/  Motilitas saluran cerna ( metoclopramide)  Waktu pengosongan lambung (HIV)  pH lambung yang mempengaruhi kelarutan obat, ionisasi obat,  Sekresi empedu/enzym/asam lambung  Flora normal usus

MENGAPA PERUBAHAN – PERUBAHAN TERSEBUT DIATAS BISA MENGAKIBATKAN PERUBAHAN ABSORBSI OBAT?

Buat grup diskusi SMOGA SUKSES DI UTS!!!

11

Literatur: SUPPOSITORIA & SEDIAAN REKTAL

1.

2.

3.

4.

Rasmaya 5.

Apa yang perlu

diketahui? (2)

Apakah suppositoria itu?  Keunggulan & Kerugian  Tipe dan bentuk suppo  Vaskularisasi Rektum  Mekanisme kerja  Kinetika absorpsi zat aktif  Faktor yang mempengaruhi absorpsi zat aktif  Evaluasi 

Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, hal:386 & 444-445, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi , edisi 4, UI Press, Jakarta, hal114-117 & Bab 14, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), Maryland, USA, p:279282,1999 Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri , edisi 3, UI Press, Bab 19, 1994.

Tipe dan bentuk Suppo dan sediaan rektal 









Suppositoria rektum contoh : dulcolax, borraginol, Dumin,profenid Suppositoria vagina contoh :Flagyl Enema contoh : Stesolid rektal Larutan contoh : Betadine vaginal douches Dll (lihat di Anshel)

Rektum

VAskularisasi Rektum

Panjang : 15 – 20 cm  Ketika dalam keadaan kosong, t.a. 2-3 ml cairan rektum  Dalam keadaan istirahat, rektum tidak ada motilitas  Tidak vili/mikrovili pada mukosa  Tapi ada vaskularisasi yang bagus  pH 7-8  Suhu normal 37°C







Vena haemorrhoidales superior Vena haemorrhoidales medialis dan Vena haemorrhoidales inferior

1

Vaskularisasi 

Mekanisme kerja Suppositoria

AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, hal 410, 198 2 



Karakteristik dosis 





Dosis yang diperlukan untuk sediaan suppo bisa lebih besar /lebih kecil dibandingkan dengan sediaan oral . Umumnya satu setengah atau dua kali lebih besar dibanding dengan sediaan oral Hal ini tergantung pada: - Sifat fisika kimia obat - Kemampuan obat dalam menembus barier agar dapat diabsorbsi - Sifat dari pembawa / basis suppo dan kemampuannya untuk melepaskan obat sehingga obat bisa tersedia di cairan rektum untuk dapat diabsorpsi

Berefek Lokal contoh: pencahar, anti wasir, obat cacing Berefek Sistemik contoh : analgesik, antipiretik

Kinetika Absorbsi zat aktif AIACHE, J.M.et all: Soeratri,Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya,hal 415, 1982

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor yang mempengaruhi absorpsi

Faktor fisiologis

Faktor fisiologis  Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya





 

Kandungan kolon Jalur Sirkulasi pH

2


Faktor fisiologis 

Faktor fisiologis

Kandungan kolon - Absorbsi lebih bagus pada keadaan rektum kosong - Dibanding dengan keadaaan rektum yang digelembungkan oleh feses atau dalam keadaan lain seperti: diare,dan tumor


Faktor fisiologis 


pH - netral 7-8 - hal ini akan mempengaruhi: pelepasan obat dari basisnya ↓ disolusi obat di cairan rektum ↓ Absorpsi obat




Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya   


Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya 

Kelarutan lemak – air - koefisien partisi lemak air !!!!! - Apabila suatu obat yang lipofil terdapat pada basis suppo yang lipofil maka apa yang terjadi? - Apabila suatu obat yang lipofil/hidrofil terdapat pada basis suppo yang hidrofil maka apa yang terjadi?

Jalur Sirkulasi Obat bisa dan / atau tidak mengalami first pass effect ? Mengapa?

Kelarutan lemak – air Ukuran partikel Sifat basis



Ukuran partikel - Semakin kecil ukuran partikel akan semakin mudah melarut dan lebih besar untuk dapat diabsorbsi ?????

3



Sifat basis - Basis harus mampu mencair, melunak, melarut supaya dapat melepaskan kandungan obatnya - Bagaimana jika terjadi interaksi antara basis dan obat yang menghambat pelapasan obat? - Bagaimana jika basis mengiritasi membran mukosa rektum?

Kurva obat dalam darah Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri , edisi 3, UI Press, Bab 19 (hal 1155), 1994.

Evaluasi

Study kasus1

Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri , edisi 3, UI Press, Bab 19, 1994.



   

Uji Uji Uji Uji

kisaran leleh pencairan /waktu melunak kehancuran disolusi

Mengapa suppo bisa mengalami first pass hepatic? Dan ada yang tidak?

Study kasus2 

Apakah paracetamol dapat diberikan dalam bentuk suppo? Bagaimana peran Koefisien partisi zat aktif dalam fase lemak dan cairan rektum dalam transfer zat aktif dari sediaan ke cairan rektum?

SKS X

4

Studi Biofarmasetik

ANATOMI FISIOLOGI KULIT

Sediaan melalui Kulit

FUNGSI KULIT :

Dewa Ayu Swastini



Pembatas terhadap serangan fisika kimia



Termostat suhu tubuh



Pelindung dari serangan mikroorganisme dan UV



Pengatur tekanan darah

1. EPIDERMIS 

Lapisan epitel tebal 200 µm



Terbagi atas 2 bagian : a. Stratum Korneum (lapisan tanduk) b. Stratum germinativum (badan malfigi)

a. Stratum Corneum  Komposisi

dalam keadaan kering (75-80% protein, 15-20% lemak dan 15% air)

 Ketebalan

berbeda

 Tahan

terhadap reduktor keratolitik (jembatan disulfida, ikatan kovalen dan serat keratin)

 Elemen

pelidung utama

1

a. Stratum Corneum

b. Stratum Germinativum

 Protein

 Tersusun

(urea, asam amino, dan asam organik) bersifat higroskospis

 Lemak

(as. Lemak bebas dan ester, fosfolifid dan skulalen) dapat teremulsi dengan air

atas sel berbentuk kubus

 pusat

kegiatan metabolik (Pembelahan sel dan sel sub-junction)

 Elemen spesifik:  Protein

(tonofibril dan granul keratohialin)

 Lemak

(lembar olland)

2. Dermis dan Hipo dermis  Dermis

(80% protein), tebal 3-5 mm

 Pemasok

nutrisi epidermis

 Terdiri

atas 2 bagian (papiler jaringan kendor dan lapisan letikuler)

 Hipo

Dermis

 Mengandung

kelenjar sebaseus dan kelenjar keringat

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN) Lokalisasi sawar : 1. Lapisan lipid,lap. tanduk ,dan lap. Epidermis 2. Celah (sebum dan sel germinativ) Tiga jalur penetrasi : 1. Stratum korneum 2. Kantung rambut 3. Kelenjar keringat

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN) Efek Depo pada stratum korneum:  Vickers (Fluosinolon asetonida, efek

penyempitan pembuluh darah s/d 3 minggu tanpa pengulangan pengolesan)  Munro (adanya obat

kortikosteroid menghambat mitosis sel epidermis sehingga waktu penahanan senyawa ini menjadi lebih lama)

2

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)  Obat-obat

yang tertahan dalam stratum

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN) Efek Depo pada dermis :

korneum :

 Pycmen (lemak hipodermis)

(hidrokortison, heksaklorofen, griseofulvin, asam/na fusidat, betamethason, dan surfaktan anionik dan kationik, serta pestisida jenis fosfat dan klor organik

 Estradiol,

tiroksin (dermis)

Efek depo juga dapat terjadi : Senyawa terikat secara metabolit sesudah penyerapan sistemik (griseofulvin dan asam amino yang mengandung belerang) tergabung dalam struktur kulit

TEORI DIFUSI PADA PERKUTAN

3

Pembatasan Hukum Fick  Berlaku Debit

jika :

aliran darah ds/dt tetap

Integritas

kulit memenuhi syarat

Konsentrasi Sel

senyawa (C1) kecil dan tetap

reseptor tidak jenuh

Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan


1.Keadaan dan umur kulit  efektivitas sawar berkurang perubahan/kerusakan sel tanduk  Keadaan patologis  Striping  Pelarut organik (pengikisan lemak)s

2. Aliran darah  Kecepatan

penembusan molekul

 Terutama

saat kulit luka/zat aktif secara ionoforesis

3. Tempat pengolesan 

tergantung ketebalan kulit

 Permeabilitas

meningkat (telapak kaki dan telapak tangan

EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN MELALUI KULIT

4. Kelembaban dan suhu tubuh

 jumlah

 Keadaan

normal ST 5-15%

 ST

yang lembab memiliki afinitas yang sama thd seny yang larut air atau lipid

 Kelembaban mengurangi BJ dan tahanan difusi

ST  Suhu

secara in vivo tetap, in vitro Blank dan Schuplein alkohol alifatik suhu 0 C-50 C laju penyerapan meningkat sebagai fungsi dari suhu ˚

˚

senyawa yang diserap sedikit dan sulit dilacak  Pemakaian molekul bertanda  Teknik in vitro :  Sederhana : penggunaan sel difusi (kulit binatang/manusia)  Senyawa lewat epidermis ke cairan diukur  Laju penetrasi (radioaktif) dan luas permukaan (auoradiografi)

4

Teknik in vitro

Teknik In vivo

 Cara

 Teknik

Modern:

 Tanpa

membran

 Reseptor/sink menggunakan kloroform

dan isopropil miristat  Pelarut  Faktor

bahan obat dipilih alkohol air

yang berpengaruh (kelarutan dalam pembawa dan Kp pembawa dan reseptor)

histologis menggunakan perunut

 Analisis

jaringan dan cairan tubuh

 Pembawa respon

biologis(sekresi keringat, vasodilatasi, vasokontriksi, pigmentasi)

 Analisis  Teknik

urin (banyak kelemahan)

in vivo sangat terbatas

5

Pendahuluan

BIOFARMASETIKA OBAT YANG DIBERIKAN MELALUI MATA oleh Dewa Ayu Swastini

Anatomi Mata

Studi Biofarmasetika obat melalui mata :  Penyerapan kurang baik - arah air mata, pengenceran - struktur khas kornea  Kontak singkat - kapasitas menahan dan menyimpan terbatas

Anatomi Mata Tiga lapisan (luar ke dalam): 1. Sclera (lap. serabut)  Conjunctiva (pengolesan obat)  Kornea (penyerapan obat) 2. Choroidea (lap. vasculer)  mulucus ciliaris dan proseus ciliaris  Iris dan pupil 3. Retina (lap. saraf) 

Sistem lakrimal   

Kornea mata

Segmen anterior (camera anterior & posterior) Segmen posterior Fungsi : 1. menjaga tekanan dalam mata 19 mm Hg 2. menjaga kelicinan mata 3. melindungi kornea dari penguapan (seny sejenis lipida) 4. menetralkan efek sediaan mata

1

Kornea mata    

Lap epitel bersifat lifofil Lap stroma hidrofil (kolagen) Membran decement Endothelium lapisan monoseluler bersifat lifofil

PENETRASI OKULER 



Pemberian melalui jalur sistemik (oral maupun parenteral) - epitel corpus ciliaris - dinding kapiler jaringan sekitar iris Pemberian secara topical - penyerapan lewat kornea - perlintasan melalui konjungiva,

Laju penetrasi melalui kornea Tergantung pada faktor : 



Koefisien partisi zat aktif dalam lipid atau air (daya kelarutan dalam lemak tinggi, laju penembusan besar) derajad ionisasi (semakin kecil laju penetrasi semakin besar)

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati A. Faktor Fisiologis  Keadaan dan fungsi dari kornea dan konjungtiva, (perlukaan epitel)  Ikatan molekul obat dengan protein pada air mata  Penguraian metabolisme obat ( oleh enzym dalam air mata)

2

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati B. Faktor Fisika-kimia 1. Tonisitas Maurice “tidak terjadi peningkatan permeabilitas epitel kornea pada konsentrasi senyawa 0,9-10% NaCl, sedangkan pada larutan yang hipertonis terjadi peningkatan permeabilitas

2. pH (pendaparan) 

2. pH (pendaparan) • Obat memiliki aktivitas terapeutik tertinggi pada pH yang mengandung molekul yang tak terion • Basa lemah terionisasi pada pH > pKa • Asam lemah terionisasi pada pH < pKa

pH-pKa = log konsentrasi asam konsentrasi garam

pH air mata normal 7.4

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati 3. Kekentalan • memperpanjang waktu kontak • kelompok turunan selulose :  pembentukan

misel

 meningkatkan aksi

obat (pilokarpin,

kloramfenikol)  regenerasi

sel epitel kornea

Sediaan untuk mata Salep Mata Larutan

kontak beberapa menit, salep 24 jam, larutan dalam minyak 1 jam, emulsi a/m 2-3 jam

faktor

yang berperan:

aksi mekanik kelopak mata, tebal lapisan dan kapasitas pengolesan salep

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati 4. Surfaktan menurunkan tengangan antar permukaan  meningkatkan tercampurnya obat dengan air mata  memperluas permukaan epitel kornea  meningkatkan kontak obat dengan kornea dan konjungtiva  meningkatkan penembuasan dan penyerapan obat

Sediaan untuk mata Suspensi obat mata • meningkatkan waktu kontak dengan kornea • memberikan kerja lepas lambat Ophthalmic insert • system occusert • melepaskan obat sesuai dosis • mengurangi frekwensi pemakaian

3

Metode Evaluasi Sediaan Mata

Metode Evaluasi Sediaan Mata

• In Vitro

• In Vivo

• Spesifikasi cara perlintasan melalui kornea

• Pengukuran konsentrasi obat dalam cairan

• Barelet dkk penegasan fungsi se; yang terdiri atas dua kamera dgn satu kornea dari kelinci (tekanan, dan cairan meniru oculer, oksigenasi cepat dan kontrol suhu)

• Mengikuti semua keadaan yang sebenarnya • Sulit menentukan kinetika penembusan

Menguji permeabilitas kornea

4

Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Paru

Anatomi dan Fisiologi Saluran nafas

Aerosol oleh Dewa Ayu Swastini

The respiratory system is made up of the organs involved in breathing and consists of the: • nose • pharynx • larynx • trachea • bronchi • lungs

The upper respiratory tract includes the: • nose • nasal cavity • ethmoidal air cells • frontal sinuses • maxillary sinus • larynx • trachea The lower respiratory tract includes the: • lungs • bronchi • alveoli

Diantara Trakea dan Sacus alveolaris terdapat 23 cabang yang terbagi :  16

percabangan I (Daerah konduksi) • Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan luar • Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus Terminalis  17 percabangan II (Daerah transisi) • Zona peralihan dan zona respirasi tempat terjadinya pertukaran gas • Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolari dan Alveoli

1

DAERAH KONDUKSI Hidung • jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan bulu yang keras • pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet • Fungsi hidung : - respirasi - menjaga proses kelembabapan - penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut getar, mukosa) - mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk (bersin, membuang ingus atau penelaan)

•

Faring (persimpangan antara jalan

pernafasan dan makanan) - nasofaring - orofaring - laringofaring • Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri) • Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran

Silia

Getah bronkus

• Fungsi : pertahanan (getah bronkus dan cairan aveolar) • pergerakan terjadi dari depan ke belakang • perpindahan dari belakang menuju ke depan secara spiral searah jarum jam ( proses clearence)

• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar) • Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu • DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida 0,840% bagian bukan air 5% • Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak terbagi atas 3 fase : – Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat – fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri) – Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)

DAERAH TRANSISI • Bronkiolus Respiratorius • Duktus Alveolari • Alveoli Sel penutup tipe I dan tipe II ( surfaktan) Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)

2

surfaktan

AEROSOL

• Merupakan lap penyelubung alveoli • Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida dan asam lemak bebas • menurunkan tegangan permukaan alveoli • Keadaan patologi ↓ surfaktan : membran hyalin (utama) emboli, edema paru perokok

• Dispersi butiran cairan yang sangat halus didalam udara dan berdiameter rata- rata 5 µm • Terdiri atas dua fase :

AEROSOL

Forms of Drug Inhalation

• Tipe aerosol : 1. Aerosol monodispersi partikel sangat halus, diameter 1 um, stabil, efek sistemik segera, alat penyemprot klinis 2. Aerosol polidispersi partikel besar dan beragan, kurang stabil, penembusan dan penyerapan pada sal nafas atas, bahan pendorong gas

• Smoke: of burnt reeds, plants or minerals. • Powder for snuffing or insufflation. • Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer, Atomizer or Nebulizer. • Vapours inhaled by Inhalers, Vaporizers or Humidifier. • Gases, Therapeutic or anaesthetic (14)

DI INDONESIA •

METERED-DOSE INHALER (MDI) bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut dan/atau surfaktan MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding Chamber’ mengurangi pengendapan di orofarinks dan meningkatkan penghantaran obat ke paru-paru

– fase pendispersi (fase penyebar) campuran udara dan gas – fase terdispersi (fase yang tersebar) larutan dalam air

INHALER SERBUK KERING HALUS • Alat RotahalerÒ (obat dalam bentuk kapsul) • TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ (obat dalam blister) LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER) • Rumah sakit/ klinik • Tidak perlu keahlian

3

diskaler

rotahaler

turbohaler

Indications

Medicaments for Inhalation Therapy

Nasal vasoconstrictors

Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine

Bronchodilators

Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, Turbutaline Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes amine Cortisone acetate, Hydrocortisone, Dexamethasone Beclomethasone

Prevention and Control of Burn Shock

Glucocosticoids

Control of acute pain crisis

Nitric oxide gas

Antimicrobials and Antivirals

Tobramycin

Neurolgicaland Metabolic diseases

Hyperbaric oxygen

Control of Diabetes mellitus

Insulin powder

Control of Hydrogen sulphide toxicity

Amyl nitrite

Local anaesthesia

Lidocaine

General anaesthesia

Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)

Vaccination

Anthrax vaccine Anti influenza vaccine

Immunologic agents

Diethyl carbamazine, Chloroquine Cromolyn sodium

Care of Premature infants

Lung surfactant

Tahap Perjalanan Aerosol • • • •

Transit/penghirupan Penangkapan/depo Penahanan dan pembersihan Penyerapan

4

Transit/Penghirupan 1. Ukuran Partikel • Penyebaranannya tergantung ukuran partikel • Partikel dengan koefisien difusi dan gravitasi rendah dapat menembus bag paru lbh dalam • Tergantung juga pada mekanisme difusi udara inspirasi dan ekspresi

Transit/Penghirupan 2. Pernafasan dan Laju aliran udara • Perjalanan nafas normal 12-15 daur/menit, volume inspirasi danekspirasi 500 ml • ↑ laju inspirasi partikel ukuran besar ikut ke daerah transisi • ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinggal partikel, ↑ retensi aerosol

Transit/Penghirupan 3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen) • Aliran laminer (HK Poisseuille) :

• Jika ukuran tabung tetap maka laju pengaliran berbading lurus dengan kekentalan

Transit/Penghirupan Aliran Turbulens • Melewati saluran yang berkelok • Bilangan Reynols :

• Pada respirasi tenang (v=0,33 l/detik) Re<2000 • Respirasi sedang atau kuat, Re>2000 • Turbulnsi yang kuat memperlambat pengaliran gas, terjadi penimbunan dini partikel pada sal. nafas bag atas

• Re>2000 (aliran turbulens)

5

Transit/Penghirupan 4. Kelembapan • Paru bagian dalam (kand. air 44g/m3) • Aerosol kejenuhannya 34g/m3 • Pertumbuhan partikel sebagai fungsi dari kelembaban • Perubahan ukuran partikel tergantung kelarutan (> kelarutan, ukuran partikel >)

Penahan atau Depo Cara Penahanan : • 1. Tumbukan karena kelembaban • Terjadi pada permukaan hidung, pharyng dan trakea-bronkus

Transit/Penghirupan 5. Suhu • Partikel bergerak suhu ↑ ke suhu ↓ • Gerakan berbanding lurus dengan perubahan suhu dan diameter partikel 6. Tekanan • Selama inspirasi tek paru turun 60-100 mmHg dibawah tek atmosfer • Pemakaian tek positif pada aerosol ↑ perbedaan tek hingga 4-22 mmHg

2. Pengendapan karena gravitasi • akhir bronkus ( laju pengaliran rendah) • Lebih besar jika debit inspirasi dan ekspirasi = 0

• Tumbukan tidak tejadi dialveoli

3. Difusi (gerakan brown) • Timbul akibat tumbukan molekul gas dan partikel yang tersuspensi dalam udara • Pada bronchiolus terminalis dan alveoli • Ukuran partikel sub mikron (0,0020,5 µm)

Faktor yang mempengaruhi penahan / depo 1. Anatomi dan fisiologi sal nafas

Luas permukaan total sal udara meningkat secara bermakna dari trake sampai BT (1:60)

6

1. Anatomi dan fisiologi • Hambatan dan laju aliran udara berkurang • Kecepatan aliran udara besar pada daerah konduksi, penahanan oleh tumbukan karena kelembaban • Semakin ke dalam kecepatan alir udara semakin kecil atau = 0, maka penahanan terjadi karena gravitasi atau gerak brown • Fisiologi ?????

2. Faktor Fisika Kimia b. Muatan partikel • Partikel yang bersifat bipolar meneingkatkan terjadinya koagulasi sehingga meningkatkan depo (belum terbukti) c. Bobot jenis • Lihat persamaan 2 • Manakah yang laju penahanannya lebih besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm 3 atau d=2 ,bj= 1g/cm2)

Penyerapan • 1. Hidung • Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan terkecil dari seluruh sal pernafasan bag atas • Zat yang diserap cepat (sulfur anorganik, amoniak) • Zat yang diserap lambat (histamin, nikotin, efedrin dll)

2. Faktor Fisika Kimia a. Ukuran partikel

Penahanan dan pembersihan • Partikel tertahan dipermukaan tempat depo • Aktivitas tergantung laju pelarutan dan difusi • Pembersihan dilakukan oleh mukosilia (100 jam) • Tergantung sistem aerosol : - Larut dlm cairan biologis (penyerapan oleh mukosa sal nafas) - Tidak larut cairan biologis (partikel tersimpan dalam sal nafas bag bawah)

2. Mulut • Luas permukaan penyerapan mulut dan pharing 75 cm2 • Sebagian dapat tertelan (masuk sal cerna) • Sebagian terserap melalui bukal • Diserap dengan baik (nitrogliserin, tetosteron, alkaloid) • Sedikit terserap (barbiturat, protein (insulin) dan heparin)

7

3. Trakea • Air / normal salin tidak terserap ditrakea • Bahan larut lemak tidak terserap (barbital, tiopental, striknin) • Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay tapi lebih lama dibandingkan dengan iv • Penisilin dengan penetesan menghasilkan kadar dalam darah 2x lebih lama dari im

4. Penyerapan di Bronkus • Penelitian sulit (pemisahan daerah yang diteliti sulit dan adanya percabangan) • Otot polos bronkus sangat peka thd senyawa iritan (aktivitas lokal) • Reseptor α pada pembuluh darah (vasokontriksi dan dekongesti mukosa bronkus) • Reseptor β pada otot bronkus (relaksasi otot bronkus)

5. Penyerapan di Alveoler • Permukaan luas dan penuh kapiler (pertimbangkan efek sistemik) • Mekanisme perlintasan tidak dapat ditetapkan dengan pasti

6. Penyerapan di Saluran Cerna • Untuk partikel yang terhenti dipermukaan hidung/mulut • Senyawa antara lain (isoprotenolol atau kromoglikat) • Jumlah total penyerapan sulit diramalkan

8

Evaluasi Ketersediaan Hayati • Tergantung dari efek yang diinginkan • Untuk efek sistemik dapat diperkirakan aktivitas farmakologi atau terapetik • Untuk efek lokal (tidak bisa, karena sangat tergantung ukuran partikelnya) • Evaluasi yang dilakukan evaluasi ketersediaan hayati relatif • Membandingkan berbagai formulasi

Tahap-tahap Evaluasi 1. Pemilihan tempat aksi (efek yang diinginkan) • Aksi setempat/lokal atau Sistemik • Tergantung pada sifat zat aktif (stabilitas fisiko-kimia, laju penyerapan, metabolisme dll) • diameter ukuran partikel

2. Pembuatan aerosol Pengujian dengan studi in vitro • Pemilihan bahan dan alat yang sesuai untuk pembuatan sediaan (diameter partikel, higroskopisitas) • Sesuai dengan cara pemberian (tergantung tujuan : bukal, nasal, masker wajah dll) • Pengujian dengan studi in vitro

3. Studi in Vivo • Dengan mengunakan hewan penelitian (anjing, kelinci) • Dipasangkan pipa khusus ke berbagai tempat saluran nafas untuk mengamati reaksi yang terjadi • Dikonversikan ke dosis manusia (hati-hati)

• Jaringan organ terpisah: Sel paru terpisah, hancuran jaringan, cincin trakea, paru terpisah, getah bronkus, surfaktan aveoler dll • Model in vitro tiruan Saluran cerna dari bahan plastik, trakea dan bronkus tiruan, labu berpalung

4. Evaluasi pada subjek manusia • Keadaan pemberian dan penghirupan partikel harus tepat • Ritme pernafasan diatur • Kedua hal diatas berhubungan dengan jumlah aerosol yang dihirup dan jumlah zat aktif yang diserap • Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :

9

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup 1. Penaksiran : C= p/V

C: konsentrasi/menit P : vol larutan pendispersi V : debit udara

2. secara kimia (barbotage)

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup Evaluasi biofarmasetik : • Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan • Studi radiologi • Evaluasi kadar obat dalam darah/efek farmakologi • Evaluasi sifat alir getah bronkus • Model kompartemen (satu kompartemen,task group, lung dinamic, mamilum)

10

LITERATUR

BIOFARMASETIKA





SEDIAAN PARENTERAL



oleh



Rasmaya

SEDIAAN PARENTERAL

KEUNTUNGAN  

= Sediaan steril yang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi, infus, atau implan dalam dalam tubuh

Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi , edisi 4, UI Press, Jakarta, 1989 Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, 2005 Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1994 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982







Memberikan efek yang cepat Tidak melalui First Pass Effect Dapat diberikan apabila penderita dalam keadaan tidak dapat bekerjasama dengan baik, tidak sadar, atau tidak dapat dengan cara pemberian lain (seperti oral) Kadar obat didalam darah yang hasilnya lebih bisa diramalkan Dapat untuk obat yang rusak /tidak diabsobsi dalam sistem saluran cerna contoh: insulin ( protein drug ) Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore,Chapter 13, 2005

JENIS SEDIAAN

KERUGIAN



CAIR –





Contoh : cairan infus

Apabila sudah masuk ke dalam tubuh susah untuk dikeluarkan terutama apabila terjadi kasus toksisitas Hargal relatif lebih mahal



♥

NaCl 0,9% (normal saline)

♥

Neurobion injeksi

♥

Lidocaine

SERBUK –

Harus direkontitusi terlebih dahulu

–

Contoh : antibiotika Ampicilin

♥ 

TABLET SUSUK

1

KARAKTERISTIK SEDIAAN 






Sterile

Sterile - bebas dari mikroorganisme a.l. pyrogen /bakteri - efek farmakologis yang ditimbulkan dengan

Bebas dari partikel yang berukuran besar ( free from particulate matter)

adanya pyrogen, a.l: fever, malasie, headache,

Stabil secara fisika dan kimia dalam kurun periode tertentu



Bebas dari partikel yang berukuran besar (free from particulate matter) -

yaitu: partikel yang melayang ( mobile), tidak larut dalam sediaan parenteral.

-

idealnya sediaan parenteral = jernih dan tidak ada partikel yang dapat dilihat dengan mata telanjang


Stabil secara fisika dan kimia dalam kurun periode tertentu Hal ini menentukan bahwa sediaan steril akan berada dalam bentuk cair atau serbuk

Bebas dari partikel yang berukuran besar (free from particulate matter) - Standar USP Perhitungan partikel dilakukan dengan : electronic liquid-borne particle counter with light- obscuration sensor Pada sediaan volume kecil (<100ml) Tidak lebih dari 1000 partikel perkontainer dengan (diameter) 10µm dan/atau 1000 partikel perkontainer dengan 25µm Pada sediaan volume besar Tidak lebih 50 partikel per-mili literdengan 10µm dan/atau tidak lebih 5 partikel per-mili liter dengan 25µm

JENIS RUTE 

Intra Vena ( IV drip dan IV bolus)



Intra Muskular



Sub Kutan



Intra Dermal



Epidural



Intra arterial



Intra cardiac



dll

2

Grafik:

konsentrasi plasma setelah pemberian obat dengan dosis sama dengan 3 rute berbeda

ANATOMI Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi , edisi 4, UI Press, Jakarta, halaman 401, 1989



Shargel edisi 5 ha 445

l

Intra vena

IV bolus :





IV drip : 

 

Biasanya vena di daerah Antecubital (dibagian depan siku) – Vena : besar, di permukaan, dan mudah dilihat Cara memasukkan jarum: Potongan yang miring hadap keatas & ujung tertajam hadap ke vena Dengan t eknik aseptis Bahaya: – terbentuknya trombus akibat rangsangan jarum pada dinding vena terutama yang cairan mengiritasi – Trombus Embolus Emboli Bisa untuk volume besar / kecil Volume tetesan : 2-3 ml/permenit

Intra Muskular  

 









Efek tidak secepat IV tapi biasanya lebih lama? Biasanya Absorbsi larutan >suspensi dan sediaan air > minyak Pada otot rangka Tempat injeksi sebaiknya sejauh mungkin dari saraf utama Biasanya di otot gluteus maksimus (pantat), otot deltoid (lengan atas), Pada bayi di pantat otot belum berkembang dengan baik, sehingga i.m. di otot deltoid (lengan atas), otot midlateral (di paha) Kerusakan akibat i.m.: hematom, emboli, terkelupasnya kulit, kerusakan saraf Volume umumnya 5ml (di gluteal), 2ml (deltoid)

Sub Kutan  

 

Dibawah permukaan kulit Umumnya di jaringan interstitial longgar lengan bawah, paha, atau pantat Volume suntikan jarang lebih besar dari 2 ml Obat yang mengiritasi, larutan suspensi kental sebaiknya tidak dengan s.c.karena dapat menimbulkan sakit, lecet, abses

3

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS 

FAKTOR FISIKOKIMA



FAKTOR FISIOLOGI



FAKTOR FORMULASI

FAKTOR FISIKOKIMIA  

(Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, Chapter 7, 1994)



LAJU DISOLUSI KOEFISIEN PARTISI dan KELARUTAN DALAM LEMAK INTERAKSI OBAT (ZAT AKTIF) DAN BAHAN TAMBAHAN LAIN DALAM SEDIAAN

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS FAKTOR FISIKOKIMIA


LAJU DISOLUSI

FAKTOR FISIOLOGI

Noyes & Whitney: D=K.D.S (C ss – C)

TERUTAMA DALAM ABSORBSI OBAT 

Particle size Average Blood Level



Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application , 3rd edition, LippincottWilliams & Wilkins, Baltimore, USA, P: 99, 1994

µm

(units/ml)

150-250

1,37

105 – 150

1,24

58 – 105

1,54

35-38

1,64



2,40

1-2

2,14

Pengaruh obat suatu obat yang dapat mempengaruhi obat lain (interaksi obat) contoh:

 

< 35

Aliran darah dari bagian tubuh / area ynag diinjeksikan------- kecepatan absorbsi

Gerakan Tempat injeksi (terutama i.m)


FAKTOR FISIOLOGI

obat yang menyebabkan vasokontriksi / vasodilatas


FAKTOR FORMULASI

TERUTAMA DALAM ABSORBSI OBAT  Tempat injeksi (terutama i.m)  tabel: : Konsentrasi puncak cephradine setelah injeksi i.m. dengan berbagai rute Injection site

Males

Female

Gluteus Maximus

11,1

4,3

Deltoid Muscle

11,7

10,2

Vastus Lateralis

9,8

9,4



INTRA VENA



IM, SC – – – –

Aqueous Solution Aqueous Suspension Oleaginous Solution Oleaginous suspention

4

EFEK OBAT DENGAN BERBAGAI FORMULASI DARI OBAT DENGAN BENTUK SEDIAAN SUSPENSI Formulation Variable

EVALUASI

Effect on Release 

Solubility in Water

Particle Size

Total Amount of Drug in Dose

Rate

Constant

Constant

Increase

Increase

Unchanged

Constant Decrease

Constant

Increase

Decrease

Constant

Increase

Constant

Decrease

Increase

Increase

Constant

Constant

Increase

Decrease

Decrease Constant

Constant

Decrease

Increase

Duration of Absorption

  

Uji Stabilitas Fisika Kimia a.l.: - penampilan fisik seperti : warna, bau, rasa, konsistensi - viskositas, homogenitas - perubahan kandungan zat diuji pada rangkaian kondisi spesifik tertentu dimana suhu, pH, intensitas cahaya, dan konsentrasi obat pada selang waktu tertentu. Uji Mikrobiologi Uji Invivo

Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application , 3rd edition, LippincottW illiams & Wilkins, Baltimore, USA, P: 106, 1994

TEAM WORK

5

Studi Ketersediaanhayati

Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi



Ketersediaanhayati menunjukkan kinetik dan perbandingan kadar zat aktif yang mencapai sistem sistemik terhadap laju obat yang diberikan Laju (rate)  Intensitas (extent) 



I M. A. Gelgel Wirasuta

Alasan utama dilakukan studi bioekivalen adalh karena produk yang dinyatakan ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sama pada penderita

Kesetaraan

Profil kuantitatif ketersediaanhayati



Kesetaraanf armakoklinik



Kesetaraan kimia



Kesetaraan farmasetik



Kesetaraan biologik (bioequivalen)



) l 3 m / g µ 2,5 ( i s a r t n 2 e s n o k 1,5

Max Efect Cons

Min Efect Cons

1

) l m / g µ ( i s a r t n e s n o k

4 3,5 Max Efect Cons

3

2



1,5

Min Efect Cons

1 0,5



2,5

0,5

0 0

60

120

180

240

waktu

0 -0,5 0



60

120

180

240 waktu



Dua obat umumnya dengan sifat fisiko-kimia yang sama, diberikan dalam dosis yang sama dan bentuk sediaan yang hampir mirip Kesetaraan antara dua bentuk sediaan yang sama dengan zat aktif dan dosis lazim yang sama. Kesetaraan ini harus memenuhi FARMAKOFE Obat memiliki kesetaraan kimia ata farmasetik, yang bila diberikan dengan posologi yang sama dan mengacu pada kadar obat dalam darah, menunjukkan kriteria ketersediaanhayati yang sama pada setiap individu

Kesetaraan klinik atau terapetik 

Dalam perencanaan sediaan farmasetik berbagai faktor perlu dipertimbangkan guna mencegah hal yang tidak dinginkan, maka diperlukan EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI

Dua obat dengan molekul berbeda tetapi mempunyai aktivitas intrinsik yang sama dan secara in vivo bekerja pada subtrat molekul aktif yang sama



Obat dengan kesetaraan farmakologik, kimia, atau farmasetik, yang bila diberikan pada subjek yang sama dan dengan posologi yang sama akan memberikan efektivitas terapetik yang sama dan terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama. Produk obat dikatakan ekivalen terapetik jika:    

Kesetaraan Biologik vs Kesetaraan Terapetik

EVALUASI BIOAVAILABILITAS 

Obat B

Obat A

Ekivalen farmasetik Ekivalen biologik Berlabel yang cukup Difabrikasi memenuhi ketentuan GMP fabrikasi yang baik

Kendala-kendala  

Efek

Tinjauan multi displin Pemahaman kinetika dan biometabolisme zat aktif  

Pendekatan efek yang sama ditentukan oleh Kesetaraan biologik, tetapi tidak cukup untuk menyatakan kesetaraan terapetik karena kesetraan terapetik tergantung pada faktor obat dan penderita



Pemahaman dalam fase disposisi obat Pemahaman metode analisis dengan kehandalan tinggi Penerapan protokol percobaan yang ketat

Padat modal  Objek percobaan umumnya manusia (masalah etik) 

1

Tujuan studi kesetaraanhayati 

Pengembangan obat baru: menentukan cara pemberian dan bentuk sediaan suatu obat baru



Setelah keputusan dibuat obat baru: penetapan mutu dan pengaturan kondisi pemakaian sebagai fungsi dari keadan penderita Berkaitan dengan Undang-Undang:







Sebagai syarat agar obat dapat dipasarkan



Jaminan keselamatan konsumen

Pemilihan subyek

Dosis tunggal / ganda Protokol pemerian obat



Molekul kimia yang dianalisis (Zat aktif tidak berubah atau metabolitnya) Spesimen (darah, ekstraksta, urin) Frekuensi pengambilan spesimen

 



Ketersediaanhayati relatif , ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan dengan suatu standar yang diketahui

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan

Pemilihan subyek 

 

Analisa data percobaan

 



Masalah yang timbul pada subyek manusia   

Etik Resiko terjadi interaksi obat Resiko perubahan molekul obat secara interinsik

DIPERLUKAN KONTROL KESEHATAN TERUTAMA PADA FUNGSI ORGAN SUBYEK Kriteria pemilihan subyek: 



  

Kriteria kelompok (umur, jenis kelamin) yang jelas Pemeriksaan klinik lengkap Subyek harus memiliki catatan pemeriksaan:  



Tidak menanggung resiko khusus pada saat penelitian Tidak memberikan keragaman hasil penelitian yang luas

Cuplikan memenuhi kreteria percobaan biologik

Pemilihan cara pemberian

Pemilihan elemen analisis

Dosis Tunggal Keuntungan: cepat pengerjaan sehingga lebih nyaman buat subyek, jumlah obat sedikit, Kerugian: tidak mewakili waktu pengobatan sebenarnya, jumlah data tidak cukup banyak untuk ekstrapolasi sebagai model farmakokinetik, mungkin menimbulkan bias eksptrapolasi





Dosis Ganda 

 



Subyek sudah terbiasa dengan kondisi percobaan Cukup data untuk ekstrafolasi fungsi farmakokinetik dengan kesalahan minimal Analitik lebih mudah karena jumlah analit lebih besar dalam tubuh

Kerugian: Umumnya minimal

Posologi: menjadi pertimbangan mendasar Protokol Pemberian Obat 



Keuntungan: 

Analit: 





Untuk percobaan pendahuluan Obat yang memberi efek ketergantungan






Manusia sehat merupakan subyek ideal yang peka terhadap perubahan minimal salama penelitian Manusia sakit, Hewan:






Subyek 

Pemilihan elemen analisis 

4.



Pemilihan cara pemberian 

3.

Pada pemberian zat aktif secara iv akan diperoleh nilai ketersediaanhayati absolut, obat langsung masuk pada sistem sirkular

Manusia sehat, sakit, dan juga pada berbagai jenis hewan



2.



Untuk memastikan kesetaraan mutu obat yang diteliti dengan mutu obat sejenis yang dihasilkan pabrik lain, sehingga memungkinkan penggantian obat

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan 1.

Availabilitas Relativ dan Absolut



Senyawa induk atau metabolitnya

Spesimen 

Darah: spesimen yang paling ideal



Urin

Tahapan analis

Kronologi: Jadwal pemberian obat: jadwal ditetapkan untuk menghindari pengaruh kronobiotik Rentang waktu pemberian obat: pengulangan dosis tunggal diharap sudah terjadi klearance secara sempurna Aturan pakai obat: Subyek penelitian: menghindari interaksi dengan makanan → puasa 12 jam sebelum uji Tidak mengkonsumsi obat lain sebelum uji untuk mencegah interaksi obat  





 

2

Metode Penilaian Bioavailabilitas 



Bergantung pada  Tujuan studi  Metode analisis penetapan kadar obat  Sifat produk obat Parameter-parameter penting:  Data plasma:   



 

 



tmaks: menggambarkan perkiraam laju absorpsi zat aktif menuju sistem sistemik  Bila t maks menjadi kecil berarati sedikit waktudiperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak jalu absorpsi obat tinggi Cpmaks:  pentunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik untuk memberi suatu perspon terapetik  memberi petunjuk kemungkinan adanya kadar toksik obat AUC:  mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.  AUC tidak selalu berbanding lurus dengan dosis, penyimpangan apabila terjadi kejenuhan eliminasi obat →



Waktu konsentrasi plasma(darah) mencapai puncak (t maks) Konsentrasi plasma puncak (Cp maks) Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC)

Data Urin: 

Data Plasma

Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (D u) Laju ekskresi obat dalam urin (dD u/dt) Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t )



∞

Efek farmakologi akut Pengamatan klinik

Hubungan Dosis vs AUC

Data Urin 

) 3 l m / g µ 2,5 ( i s a r t 2 n e s n o 1,5 k

A B

C



1 0,5 0 0

60

120

180

240 waktu

2500

C U A

2000

C U A

Agar didapat perkiraan yang sahih, maka obat harus diekskresi dalam jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap Du berhubungan langsung dengan jumlah total obat terabsorpsi  Obat tereliminasi sempurna pada titik C, dimana konsentrasi plasma mendekati nol, sehingga diperoleh jumlah maksimum obat diekskresi dalam urin Du t , bagian kurva A-B, berkaitan dengan laju absorpsi obat, sedang titik C dikaitkan dengan waktu total yang diperlukan untuk oabsorpsi dan ekskresi secara sempurna ∞

∞



1500 1000 500

∞

0 200

400

600

800

1000

Dosis

Dosis

Data Urin

Efek Farmakologik Akut 



dDu/dt pemahaman grafik laju ekskresi obat akan memberi gambaran tentang kurva kadar obat dalam plasma-waktu Pada grafik laju ekskresi maksimum berada pada titik B, sedangkan laju ekskresi minimum terletak pada titik A dan C.





Gambaran biovailabilitas dapat diperoleh dari gambaran kurva efek farmakologik akutwaktu Efek farmakologik akut: Diameter pupil Kecepatan denyut jantung  Tekanan darah  



Kurva efek farmakologi akut – waktu dapat digunakan untuk menentukan biovailabilitas memerlukan adanya kaitan dosis-respons.

3

28024346-Biofarmasetika

Recommend Documents