DolorOncologico

ACTUALIZACIONES El Médico

Actualización en dolor oncológico y dolor irruptivo oncológico

Emilio Blanco Tarrío Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Coordinador del CS de Béjar (Salamanca). Responsable Responsa ble del Área de Tratamiento del Dolor de SEMERGEN. SEMERGEN. 3,8 CRÉDITOS

Actividad acreditada por la Comisión Nacional de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 créditos Periodo de evaluación hasta el próximo marzo de 2012

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ACTUALIZACIONES El Médico Actualización en dolor oncológico y dolor irruptivo oncológico .................................. .................................... .................................... ................................... ................................... .................................... .................. INTRODUCCIÓN................

E C I D N Í

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.................................... .................................... ........................... ......... DOLOR ONCOLÓGICO, CONCEPTOS GENERALES.................. 6 ● ● ● ● ●

Definición ................ .................................. .................................... .................................... ................................... ................................... ........................... .........

6

.................................. .................................... ................................... ................................... .................................... ..................... ... Clasificación ................ Valoración .................. .................................... .................................... ................................... ................................... .................................... ........................ ......

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................................. .................................... .................................... ................................... ................................... .............................. ............ 10 Medición ............... Puntos Clave ................ .................................. .................................... ................................... ................................... .................................... ..................... ... 12

.................................. ................................... ................................... .................................... ..................... ... 13 DOLOR IRRUPTIVO ONCOLÓGICO ................ ● ● ● ● ● ● ●

................................... .................................... .................................... ................................... ................................... ........................... ......... 13 Concepto ................. .................................. .................................... ................................... ................................... .................................... ..................... ... 14 Clasificación ................ .................................. .................................... ................................... ................................... .................................... .................. 14 Características................ .................................. ................................... .................................... .................................... .................. 15 Prevalencia e impacto ................. Fisiopatología................. ................................... .................................... ................................... ................................... .................................... .................. 15 .................................. ................................... .................................... .............................. ............ 15 Evaluación y diagnóstico ................. Puntos Clave ................ .................................. .................................... ................................... ................................... .................................... ..................... ... 16

TRATAMIENTO DEL DOLOR ONCOLÓGICO................ .................................. .................................... .................................... ........................ ...... 17 ● ● ●

●

.................................. .................................... .................................... ........................ ...... 17 Medidas no farmacológicas................ Tratamiento farmacológico del dolor basal ............................................ 17

Tratamiento del dolor irruptivo oncológico. Medicación de rescate. Características diferenciales ................ .................................. .................................... ........................ ...... 26 .................................. .................................... ................................... ................................... .................................... ..................... ... 31 Puntos Clave ................

................................. ................................... .................................... .................................... ................................... ................................... ..................... ... 32 BIBLIOGRAFÍA ................

................................. .................................... .................................... ................................... ................................... .............................. ............ 34 WEBS DE INTERÉS ...............

3


Introducción

E

l dolor en el paciente con cáncer es muy prevalente y es causa de sufrimiento. Es frecuente que además se produzcan reagudizaciones transitorias que ensombrecen el pronóstico, empeoran la calidad de vida del paciente y suponen un reto terapéutico difícil. En esta actualización se revisan muy sucintamente algunos conceptos sobre el dolor oncológico y se hace especial énfasis en los últimos avances en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico, por considerar que su conocimiento es de gran utilidad para los médicos de Atención Primaria y un beneficio importante para los pacientes.

5 ÍNDICE


Dolor oncológico. Conceptos generales DEFINICIÓN

o c i g ó l o c n o o v i t p u r r i r o l o d y o c i g ó l o c n o r o l o d n e n ó i c a z i l a u t c A

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El dolor oncológico es un dolor debido al cáncer o su tratamiento, crónico casi siempre, con crisis recurrentes de dolor agudo o episódico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor sobre un dolor basal continuo controlado. En Oncología y en Medicina Paliativa, el dolor tiene una significación importante para el paciente y su familia, con gran impacto físico, psíquico, social y espiritual. Aproximadamente un 50% de los pacientes con cáncer presenta dolor en algún momento de su enfermedad, aumentando la prevalencia entre un 75 y un 90% en aquéllos que padecen la enfermedad en estadios avanzados. De los pacientes con dolor, más de un tercio califica su dolor como moderado o severo. La prevalencia combinada de dolor fue superior en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (70%; 95% CI 51% a 88%) (1). En el 75%, el dolor es debido a invasión directa del tumor en los huesos, articulaciones, músculos, tejido conjuntivo, estructuras neurales, vísceras y vasos sanguíneos; en el 20% de los casos el dolor es secundario a la cirugía, quimioterapia o radio terapia, y hasta en un 5% de los casos el dolor no está relacionado (2,3). En la Tabla 1 se exponen los síndromes más frecuentes (2-5).

CLASIFICACIÓN Existen tres tipos de dolor oncológico de acuerdo a su fisiopatología o mecanismo de producción: somático, visceral y neuropático (6,7) (Tabla 2). Los tres tipos pueden aparecer combinados en un mismo paciente, y suele ser lo más frecuente: 1. Dolor somático: se produce por activación de los nociceptores cutáneos o profundos (piel, huesos, músculos, articulaciones, ligamentos,...). Es de carácter sordo, punzante, constante y bien localizado. El más característico es el que producen las metástasis óseas. 2. Dolor visceral: es debido a infiltración, compresión, extensión o estiramiento de las vísceras torácicas, abdominales o pélvicas. Es de carácter profundo y opresivo, mal localizado. Son ejemplos los tumores de páncreas, las metástasis viscerales o peritoneales, obstrucción intestinal, cáncer de estómago, ÍNDICE

ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 1

Sí ndromes dolorosos en pacientes con cáncer 1. Relacionado con el tratamiento (19-25%): 1.1. Postquirúrgico: – Postoracotomía – Postmastectomía – Postdisección radical cervical – Postnefrectomía – Postamputación (síndrome del miembro fantasma) 1.2. Postquimioterapia: – Neuropatía periférica – Mucositis – Necrosis aséptica ósea 1.3. Postradioterapia: – Fibrosis del plexo braquial – Fibrosis del plexo lumbar – Mielopatía 2. Relacionado con el tumor (62-78%): 2.1. Dolor óseo: – Vertebral – Infiltración de la médula ósea – Destrucción atlantoaxial – Huesos largos – Articulación coxofemoral – Articulación sacroilíaca – Compresión medular

2.2. Dolor neuropático: – Neuralgia facial – Neuralgia del glosofaríngeo – Neuralgia del trigémino – Plexopatía cervical – Plexopatía braquial – Plexopatía lumbosacra – Radiculopatías – Mononeuropatías – Polineuropatías – Metástasis leptomeníogea 2.3. Cefaleas y dolor facial: – Hipertensión intracraneal – Invasión de la base del cráneo – Invasión de la órbita – Invasión del seno cavernoso 2.4. Dolor visceral: – Invasión de la pared torácica – Esofágico – Gástrico – Pancreático – Hepático – Carcinomatosis peritoneal – Obstrucción intestinal – Pélvico

3. Dolor no relacionado con el tratamiento (3-10%)

Tabla 2

Fisiopatología del dolor oncológico Tipos

Características

Ejemplos

Somático

• Sordo • Constante • Bien localizado

Metástasis óseas Síndromes vertebrales Osteorradionecrosis

Visceral

• Profundo • Opresivo • Mal localizado

Cáncer de estómago Cáncer de páncreas Cáncer de vejiga

Neuropático

• Urente • Quemante • Lancinante

Polineuropatías Plexopatías Dolor de muñón Dolor del miembro fantasma

Mixto

• De acuerdo a los tipos implicados

Dolor postmastectomía

7 ÍNDICE



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etc. Este dolor, con frecuencia, se relaciona con localizaciones cutáneas que pueden estar alejadas del sitio de la lesión (por ejemplo, el dolor de escápula y hombro derecho en lesiones biliares y hepáticas). 3. Dolor neuropático: se produce por lesión o disfunción de estructuras del sistema nervioso. Puede ser en ocasiones la manifestación inicial de la enfermedad neoplásica, por ejemplo, una neuralgia trigeminal de origen tumoral o una radiculopatía por metástasis ósea en un cáncer de colon o de próstata. En otras ocasiones se trata de neuropatías por tratamiento con quimioterapia o plexopatías por radioterapia. En el paciente con cáncer avanzado el dolor neuropático tiene un carácter frecuentemente severo e indica mal pronóstico. Los descriptores son términos que ilustran la sensación que el paciente percibe y son característicos, por ejemplo: quemazón, escozor, ráfaga, ardor, latigazo, calambre, etc. Su expresión espontánea o dirigida en la anamnesis orienta la tipificación de un dolor como neuropático y lo diferencia del nociceptivo. Las alteraciones de la sensibilidad que permiten un alto índice de sospecha son las parestesias y las disestesias. Una adecuada anamnesis permitirá conocer con detalle las áreas en las que se presentan. Los síntomas evocados son provocados por la exploración. La alodinia es una respuesta dolorosa a un estímulo no doloroso, por ejemplo, al calor, a la presión, a las caricias. La hiperalgesia es un aumento de la respuesta a estímulos dolorosos, por ejemplo, pinchazos, frío, calor. El dolor neuropático está con frecuencia asociado a dolor nociceptivo, y representa el 15-20% de los problemas dolorosos en los pacientes con cáncer.

VALORACIÓN En la entrevista clínica hay que recoger los antecedentes personales y familiares, hacer una historia de la enfermedad actual y una historia sistematizada por aparatos (Figura 1). Hay que completar la anamnesis con datos que circunscriban temporal y espacialmente el dolor, las circunstancias que influyen en su alivio o exacerbación, la calidad y su influencia sobre el organismo, y hay que evaluar su intensidad. Los datos temporales son la antigüedad, la duración, el calendario, el horario y el ritmo evolutivo. Los aspectos espaciales que hay que tener en cuenta son la localización o topografía lesional y la irradiación. La localización y extensión del dolor permiten establecer un diagnóstico de sospecha. En otros casos esta localización es imprecisa, y existen áreas de “dolor referido”, como en el dolor visceral. La irradiación del dolor es importante en el dolor neuropático o mixto. En las radiculopatías, el dolor se proyecta por el territorio del nervio afectado. La calidad del dolor se refiere a aquellos adjetivos que de alguna manera son utilizados para describirlo, son subjetivos y depenÍNDICE


Antecedentes: – Familiares – Personales

Historia actual

Historia psicosocial

Crónico Anamnesis

Temporal

Antigüedad Agudo Duración Carácter Ritmo Horario

Localización Espacial Irradiación

Escalas unidimensionales (EVA) Medición Escalas multidimensionales

Exploración física

Básica Puntos dolorosos Neurología

Pruebas complementarias

Figura 1. Algoritmo diagnóstico del dolor. Fuente: Blanco Tarrío E, Sánchez Domínguez F. Medea 2003.

den de la propia personalidad y cultura del paciente. Son incluidos como descriptores en cuestionarios y escalas de medición del dolor de tipo multidimensional. Las circunstancias que influyen en el dolor pueden ser posturales, mecánicas, cinéticas o funcionales. Las modificaciones posturales pueden ser antiálgicas, y las circunstancias mecánicas pueden empeorar el dolor óseo. Hay

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también circunstancias de tipo psicológico que influyen en el paciente con cáncer, por ejemplo, el insomnio, el cansancio, el aislamiento, la ansiedad, la depresión o la tristeza disminuyen el umbral del dolor, y una buena comunicación, la mejora del sueño y el alivio de los síntomas lo aumentan. La exploración física no debe diferir de la que debe realizarse en cualquier paciente, hay que insistir en la exploración neurológica, y siempre en el dolor neuropático. Debe comprender una exploración básica, sistematizada, y una exploración orientada a la patología. Tienen un gran valor semiológico los puntos dolorosos en relación con lesiones viscerales o con alteraciones del sistema nervioso. Un paño de algodón y una aguja de fino calibre pueden ser útiles para explorar la sintomatología neuropática, siempre comparando lugares simétricos. En el dolor oncológico tiene especial importancia la realización de una historia psicosocial. El dolor es una experiencia multidimensional y subjetiva. Hay autores que hablan de “dolor total”, término utilizado cuando el dolor llega a convertirse en el motivo central de preocupación del paciente por no ser aliviado. Es necesario recoger datos sobre factores que varían el umbral del dolor, su efecto psicológico sobre el individuo, las ideas del paciente sobre el dolor y su control, las circunstancias familiares, las creencias y actitudes previas ante el dolor, las consecuencias laborales y económicas y los factores sociales que puedan agravarlo. En algunos pacientes hay que explorar la posible existencia de patología psiquiátrica. La depresión está frecuentemente asociada, y remite cuando el paciente es capaz de afrontar su impacto. Es importante el apoyo social, familiar y psicoterapéutico. En cuidados paliativos es importante la figura del cuidador principal. Los objetivos de la entrevista clínica psicosocial se exponen en la Figura 2.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

COMPARTIR INFORMACIÓN: recoger y transmitir DETECTAR problemas manifiestos u ocultos APOYAR, creando un clima de confianza y empatía PARTICIPAR en la toma de decisiones y planificación de cuidados IDENTIFICAR al cuidador principal CONOCER al paciente y sus familiares y darse a conocer

Figura 2. Objetivos de la entrevista psicosocial.

MEDICIÓN Es un objetivo prioritario conocer la intensidad del dolor. Los instrumentos diseñados son subjetivos, y pueden clasificarse en dos grupos:

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ACTUALIZACIONES El Médico • Unidimensionales Pretenden medir el grado de dolor que tiene el paciente. Los resultados se obtienen después de pedir que nos describa la intensidad de su dolor. Las escalas más utilizadas son las siguientes:

Escala categórica verbal Consiste en un listado de adjetivos que se refieren a los distintos niveles de intensidad del dolor, entre los cuales el paciente elige uno. Hay muchas variantes, la más empleada es la siguiente: no dolor, dolor leve, dolor moderado, dolor intenso o severo y dolor insoportable o muy severo. Escala numérica verbal Al paciente se le pide que describa su dolor con un número del 0 al 10, siendo 0 la no existencia de dolor y 10 el peor dolor posible. Es rápida, sencilla y muy útil en ancianos. Escala visual analógica (VAS, EVA) (Figura 3) Es una línea horizontal orientada de izquierda a derecha de 10 cm de longitud, en cuyos extremos se señalan el mínimo y el máximo nivel de dolor. El paciente señala en la línea la intensidad con la que percibe su dolor. Es una escala más sensible y reproducible que la anterior y es la más utilizada en la clínica.

Figura 3. Escala visual analógica (EVA, VAS).

Escala de expresión facial (Figura 4) Es una escala de rostros faciales que se emplea en niños o en personas con trastornos del lenguaje o enfermedades mentales.

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Figura 4. Escala de rostros faciales.

• Multidimensionales


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Estas escalas tienen la ventaja de proporcionar una evaluación cuantitativa y también cualitativa de la experiencia dolorosa. Las más conocidas son: – El Wisconsin Brief Pain Questionnaire (BPQ), método autoadministrado, de fácil compresión y breve; – Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ), ampliamente utilizado, que produce puntuaciones en cuatro dimensiones (sensitiva, afectiva, de evaluación y varios); – Memorial Pain Assessment Card, o escala del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, instrumento validado, sencillo, y rápido que incluye EVA de intensidad, EVA de alivio del dolor, EVA del estado de ánimo, y un cuadro de adjetivos descriptores verbales, de los que el paciente debe elegir uno.

Puntos Clave El dolor oncológico es un dolor debido al cáncer o su tratamiento, crónico casi siempre, con crisis recurrentes de dolor agudo o episódico. ● Aproximadamente un 50% de los pacientes con cáncer presenta dolor en algún momento de su enfermedad, aumentando la prevalencia entre un 75 y un 90% en aquéllos que padecen la enfermedad en estadios avanzados. ● En el 75%, el dolor es debido a invasión directa del tumor. ●

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Dolor irruptivo oncológico CONCEPTO El dolor irruptivo oncológico, en inglés Breakthrought Cancer Pain, es una exacerbación transitoria del dolor de intensidad moderada o severa que cambia con el tiempo, sobre un dolor basal continuo que se controla de manera adecuada (8). También se ha definido como aquella exacerbación transitoria del dolor oncológico sobre un dolor basal persistente tratado con opioides (Figura 5) . Se presenta de forma espontánea o relacionada con una acción previsible o imprevisible, a pesar de que el dolor de base es estable y está adecuadamente controlado (9). Basándose en lo anterior, el término "dolor irruptivo" no debe emplearse para describir los episodios de dolor que suceden al inicio del tratamiento con analgésicos o durante el ajuste de la dosis, ya que en estos casos no se ha podido controlar el dolor basal del paciente. Estos episodios de dolor deberían llamarse "brotes" o "exacerbaciones" del dolor basal.

Figura 5. Dolor irruptivo (espontáneo, incidental).

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ACTUALIZACIONES El Médico CLASIFICACIÓN


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El dolor irruptivo oncológico se puede clasificar en las siguientes categorías: A. Incidental: el dolor está relacionado con una causa precipitante identificable, que puede ser voluntaria (movimiento, deglución, defecación o micción), no intencional (estornudo, tos) o debida a un procedimiento terapéutico. La causa más frecuente es la metástasis ósea. Otras causas pueden ser por ejemplo tragar en presencia de mucositis o el tacto en presencia de hiperestesia o en la alodinia. B. Espontáneo o idiopático: cuando no hay causa aparente y los episodios son imprevisibles. C. Dolor “fin de dosis”: es el que aparece antes de recibir la correspondiente dosis pautada de analgésico. Este tipo de dolor no es considerado por algunos autores como una categoría del dolor irruptivo. El dolor incidental y el dolor espontáneo necesitan siempre medicación de rescate; en cambio, el dolor por “fin de dosis” necesita un ajuste posológico en su medicación basal, ya que incrementar la dosis diaria podría causar toxicidad. Por ejemplo, un paciente puede tener “picos” de dolor previos a la siguiente dosis pautada de morfina de liberación retardada o al cambio del parche de fentanilo. En el primer caso, debe ser repartida la dosis diaria de morfina en tres tomas, y en el segundo caso se debe adelantar el cambio del parche a las 48 horas.

CARACTERÍSTICAS Las características clínicas varían de un individuo a otro y en un mismo individuo en el tiempo. El dolor puede aparecer una media de hasta 4 veces al día, aunque puede ser variable, el valor máximo de intensidad se alcanza en 35 minutos, suele tener una duración media de unos 30 minutos y suele ser de intensidad moderada-severa (Figura 6). ■ ■ ■

■ ■

Intensidad máxima en 3-5 minutos. Frecuentemente, el dolor es moderado a grave. El dolor irruptivo oncológico puede durar una mediana de 30 minutos (1-240 minutos). El dolor irruptivo oncológico puede producirse en cualquier lugar. El dolor irruptivo oncológico puede manifestarse varias veces al día, una mediana de 4 episodios al día.

Figura 6. Características del dolor irruptivo. Fuente: Portenoy & Hagen. Pain 1990;41:273-81; Portenoy, et al. Pain 1999; 81:129-34)

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ACTUALIZACIONES El Médico PREVALENCIA E IMPACTO La prevalencia oscila del 51 al 89% (10-12), variable dependiendo del grupo de pacientes estudiado y la definición empleada. Del 30-70% son espontáneos, el 20-40% están relacionados con el movimiento, y el 13-30% son por fin de dosis. En los pacientes con cáncer, supone una peor calidad de vida por la severidad del dolor, el peor pronóstico y su difícil manejo terapéutico (11). El dolor irruptivo oncológico afecta la movilidad, interfiere con el sueño y aumenta los niveles de depresión y ansiedad. También puede causar efectos físicos, psicológicos y sociales, con un impacto negativo importante sobre la calidad de vida de los familiares y cuidadores (12). El dolor irruptivo oncológico se asocia además con un mayor uso de los servicios sanitarios, y un aumento de los costes directos e indirectos para el sistema de salud, el paciente y sus cuidadores (13,14). También se asocia con un aumento en el uso de los servicios sociales y con pérdida de la productividad laboral del paciente y su cuidador (15).

FISIOPATOLOGÍA La etiología suele ser la misma que la del dolor basal y puede deberse al efecto directo o indirecto del cáncer (por ejemplo, secundario a una discapacidad), al efecto del tratamiento antineoplásico o al efecto de una enfermedad concomitante (16). El dolor irruptivo oncológico puede ser somático, visceral o neuropático. El dolor irruptivo neuropático puede requerir un tratamiento distinto por su respuesta variable a los opioides potentes.

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO La evaluación del dolor irruptivo oncológico es muy importante y debe hacerse siempre. La anamnesis debe incluir la etiología, localización, irradiación, causas desencadenantes y previsibilidad, factores que lo alivian, síntomas que lo acompañan, temporalidad, fisiopatología, severidad, respuesta a analgésicos e interferencia con las actividades de la vida diaria. Es muy importante diferenciarlo del dolor basal, especialmente del dolor basal no controlado (17) (Figura 7). Las consecuencias de no realizar una adecuada valoración y diagnóstico serán la toxicidad o en su caso un tratamiento ineficaz.

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Figura 7. Esquema de diagnóstico de dolor irruptivo. Fuente: Davies, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: Recommendations of the task group of the Association for Palliative Medicine of great Britain and Ireland. European Journal of Pain. 2009;12:331-338.

Puntos Clave ●

●

●

16

El dolor irruptivo oncológico es una exacerbación transitoria del dolor de intensidad moderada o severa que cambia con el tiempo, sobre un dolor basal continuo que se controla adecuadamente. El dolor irruptivo oncológico afecta la movilidad, interfiere con el sueño y aumenta los niveles de depresión y ansiedad. La evaluación del dolor irruptivo oncológico es muy importante y debe hacerse siempre. ÍNDICE


Tratamiento del dolor oncológico

E

n el tratamiento del dolor oncológico hay que valorar siempre la posibilidad de realizar tratamiento etiológico. La quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia y cirugía paliativa compiten al nivel especializado. El tratamiento será farmacológico y no farmacológico. Hay que diferenciar el tratamiento farmacológico del dolor basal o persistente del tratamiento del dolor irruptivo oncológico.

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS La intervención psicosocial (Tabla 2) al paciente y su familia es fundamental para conseguir un control eficaz del dolor. Hay que garantizar la accesibilidad permanente a los cuidados, disponer de una adecuada comunicación con el paciente y su familia, especialmente con el “cuidador principal”, y evitar la “conspiración de silencio” (22). Algunas medidas físicas empleadas para el alivio del dolor oncológico son la Estimulación Nerviosa Transcutánea (TENS), los masajes o las técnicas de relajación. En la Figura 8 se propone un algoritmo de abordaje y tratamiento del dolor oncológico.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR BASAL Se utilizarán los fármacos de acuerdo a la escalera analgésica de la OMS o la intensidad del dolor. La escalera analgésica de la OMS es una herramienta importante para la utilización escalonada de los fármacos analgésicos y coad yuvantes (Figura 9) (18). Se compone de tres peldaños secuenciales según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente. La escalera analgésica está validada en dolor oncológico (19). Actualmente existe consenso sobre el uso de opioides potentes cuando el dolor oncológico es severo o muy severo, sin necesidad de escalonamiento, pautando de acuerdo con la intensidad del dolor (“ascensor analgésico”) (20). Es importante la administración de analgésicos a intervalos regulares, anticipándose siempre a la aparición del dolor y combinar adecuadamente los fármacos, intentando conseguir analgesia aditiva con mínimos efectos secundarios. La respuesta al tratamiento está condicionada por la tolerancia a la analgesia y la toxicidad.

Analgésicos no opioides Los analgésicos no opioides que se utilizan en el tratamiento del dolor oncológico son los siguientes:

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ACTUALIZACIONES El Médico 1. Analgésicos sin actividad antinflamatoria Se emplean paracetamol y metamizol, este último sobre todo en dolor visceral. Se sitúan en el primer escalón de la escalera analgésica. Pueden asociarse a opioides consiguiendo una analgesia aditiva, y a coadyuvantes analgésicos.


18

. c o D n e g r e m e S n E . o c i g ó l o c n o r o l o D . F , z e u g n í m o D z e h f c d n p . á o S i c : g e o t l n o e c u F n o . / o c r i o g l o ó l d o c / c n o o d r n o e l o g r d e l m e e d s o t / s n e t e i i m s o a r t i c a r t m e / n j a e d g r r o e b m a e e s d / s o e . m n t i e r g o r g e l A m . e s 8 / a / r : u p g t t i F h

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Figura 9. Escalera analgésica de la OMS.

2. Analgésicos antinflamatorios no esteroideos (AINE) Son útiles en el tratamiento del dolor basal, y muy eficaces en el dolor óseo. Se incluyen en este grupo los AINE no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib. Tienen techo analgésico y efectos adversos importantes. Cuando el riesgo cardiovascular es elevado deberían evitarse, si hay riesgo gastrointestinal deben utilizarse AINE no selectivos con inhibidores de la bomba de protones y si el riesgo gastrointestinal es alto se deben utilizar coxib con inhibidores de la bomba de protones. Pueden asociarse a coadyuvantes analgésicos y a opioides. 3. Coadyuvantes analgésicos Tienen evidencia en el tratamiento del dolor neuropático. Los más prescritos son los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), los antidepresivos duales (duloxetina y venlafaxina) y los anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina).

Opioides Los opioides son fármacos que se van a unir a receptores específicos y producen analgesia a nivel periférico, medular y supraespinal. Los receptores pueden ser de tres tipos: μ, κ y δ. Los opioides menores se sitúan en el segundo escalón de la escalera analgésica de la OMS y están indicados en el dolor moderado, solos, o asociados con analgésicos no opioides y coadyuvantes. Cuando el dolor es severo o muy severo deben utilizarse opioides potentes de larga duración de acción (LAO), solos o asociados a analgésicos no opioides y coad-

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Clasificación de opioides Potencia analgésica

Afinidad con receptores μ

Opioides débiles • Codeína • Dihidrocodeína • Tramadol

Agonistas puros • Morfina • Fentanilo • Hidromorfona • Codeína • Metadona • Tramadol • Meperidina

Opioides potentes • Morfina • Metadona • Fentanilo • Hidromorfona • Meperidina • Oxicodona • Buprenorfina


20

Agonistas parciales • Buprenorfina • Pentazocina Antagonistas • Naloxona • Naltrexona

yuvantes. Los opioides potentes se sitúan en el tercer escalón de la escalera analgésica de la OMS. Los opioides se pueden clasificar de acuerdo a su potencia analgésica y a su afinidad con los receptores μ (Tabla 3). Las interacciones entre los distintos opioides se exponen en la Tabla 4. Las equivalencias entre ellos se exponen en la Tabla 5. Los opioides potentes se pueden administrar a través de una amplia gama de vías de administración. La vía de elección debe ser aquélla que logre el máximo efecto analgésico y reduzca al mínimo los efectos secundarios (Tabla 6). Los efectos secundarios más frecuentes son el estreñimiento, las náuseas y/o vómitos, la somnolencia, y la boca seca. La prevención es la conducta más importante. Desde el inicio del tratamiento con opioides potentes se deben utilizar laxantes, preferiblemente mezcla de estimulantes del peristaltismo como por ejemplo senósidos (12 a 72 mg/día) o bisacodilo y laxantes osmóticos como lactulosa (20 a 90 cc/día) o parafina líquida (15 a 45 mg/día), incluso pueden asociarse. Deben ser prescritos durante todo el tratamiento con opioides mayores. Los vómitos se tratan con metoclopramida (10-20 mg c/6-8 horas oral o sbc) o haloperidol (3-15 mg/día, vía oral o s.c.). Tienden a desaparecer después de los primeros días. La somnolencia desaparece en pocos días. Otros efectos adversos son la retención urinaria, el prurito, la depresión respiratoria (muy poco frecuente si se titula correctamente) y la neurotoxicidad. ÍNDICE

ACTUALIZACIONES El Médico 4 a l b a T

s e d i o i p o s o t n i t s i d s o l e r t n e s e n o i c c a r e t n I

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Equivalencias analgésicas de opioides Opioide Morfina Codeína Dihidrocodeina Tramadol Oxicodona Hidromorfona Opioide Morfina Fentanilo Buprenorfina


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Dosis analgésica equivalente oral (mg), comparada con 10 mg de morfina oral 10 90 60 50 7,5 2 Dosis analgésica equivalente transdérmico ( μg), comparada con morfina oral (mg) 30-60 mg 90 mg 120 mg 25 μg/h 37,5 μg/h 50 μg/h 35 μg/h 52,5 μg/h 70 μg/h

Las barreras al tratamiento con opioides potentes son la tolerancia, síndrome de abstinencia y adicción. La tolerancia es un estado de adaptación con una reducción en los efectos del fármaco. Necesita un incremento de la dosis para mantener la respuesta o el efecto del fármaco. El síndrome de abstinencia es debido a la suspensión brusca del tratamiento, una reducción importante de la dosis o la administración de un fármaco antagonista. Puede soslayarse con una reducción gradual de las dosis del fármaco. La adicción es un deseo intenso del fármaco y un estado de ansiedad permanente con comportamientos aberrantes, y por lo tanto una pérdida de control sobre su uso. Hay que diferenciarla de la pseudoadicción, que es la necesidad

Tabla 6

Vía de administración e indicación Vía Oral

Opioide Morfina, oxicodona, hidromorfina

Transdérmica Subcutánea Intravenosa Intratecal Bucal Intranasal

Fentanilo, buprenorfina Morfina Morfina Morfina Fentanilo Fentanilo

Indicación No en intolerancia o cáncer de cabeza y cuello avanzado Dolor basal y estable Agonía Excepcional Dolor intratable Dolor irruptivo Dolor irruptivo

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ACTUALIZACIONES El Médico de una mayor dosis del fármaco por un aumento del dolor. Es necesaria la evaluación permanente del paciente que está en tratamiento con opioides potentes. 1. Opioides menores Tramadol (Gelotradol®, Adolonta®): Es un opioide que actúa sobre los receptores μ y sobre la inhibición de la recaptación de la noradrenalina y la serotonina. Es conveniente instaurar las dosis de manera progresiva. Se presenta en cápsulas de 50 mg de liberación inmediata, cápsulas y comprimidos de liberación retardada de 50, 75, 100, 150 y 200 mg para su administración cada 12 horas, y comprimidos de liberación controlada para su administración cada 24 h, de 50, 100, 150, 200, 300 y 400 mg. Existe también la presentación en solución de 30 ml, que contiene gotas de 2,5 mg, y puede mezclarse con líquidos. Es posible su uso por vía subcutánea sin dilución (amp. de 100 mg). El mareo, las náuseas y los vómitos son sus efectos adversos más frecuentes. Estos efectos secundarios se pueden minimizar, comenzando la titulación con gotas y dosis inicial nocturna (una o dos pulsaciones cada 6-8 horas, que equivalen a 12,5 ó 25 mg, respectivamente). Codeína (Codeisan®, Perduvetas de codeína ®): se utiliza a dosis de 3060 mg cada 4/6 horas. Provoca vómitos, estreñimiento, vértigo y somnolencia. Es rara la depresión respiratoria y no produce tolerancia ni farmacodependencia. Dihidrocodeína (Contugesic®, Paracodina®): se emplea a dosis de 60 mg cada 12 horas, con perfil similar al anterior, mayor potencia analgésica y cómoda administración. Puede provocar alucinaciones en ancianos y está contraindicada en pacientes con hiperreactividad bronquial. 2. Opioides mayores Morfina: Es un opioide muy hidrofílico que atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica. Por vía oral su biodisponibilidad es muy variable, de un 15 a un 60%. Inicia su acción a los 30 minutos y su efecto máximo es de 1 a 2 horas. La morfina no tiene techo analgésico y la dosis máxima viene determinada por la aparición de efectos secundarios graves. El intervalo de dosis con la morfina de liberación inmediata es de 4 horas. La liberación retardada alcanza su máximo a las 3 ó 4 horas y se mantiene de 8 a 12 horas. Es útil en Medicina Paliativa el empleo por vía subcutánea. La equivalencia analgésica con la vía oral es de un 50%. En fases avanzadas y en situación de agonía es de elección la morfina por vía subcutánea. La vía óptima para la administración de morfina es la oral. Las presentaciones disponibles son:

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• Solución de morfina (Oramorph®), en envases unidosis de 5 ml, conteniendo 10 ó 30 mg y solución concentrada de 20 mg/ml; y solución oral de 2 mg/ml y 20 mg/ml. • Comprimidos de liberación inmediata de 10 y 20 mg (Sevredol®). • Comprimidos de liberación controlada de 5, 10, 15, 30, 60, 100 y 200 mg (MST Continus®). • Cápsulas de liberación gradual de 10, 30, 60, 100 y 200 mg (Skenan ®). Lo ideal es utilizar la formulación de liberación inmediata para el ajuste de la dosis, administrada cada 4 horas, y la liberación modificada para el tratamiento de mantenimiento con una frecuencia no superior a las 12 ó 24 horas (de acuerdo con la duración prevista de la formulación). Si los pacientes no pueden tomar morfina por vía oral, la vía alternativa preferente es la subcutánea. La relación de equivalencia de la morfina oral y la morfina subcutánea se sitúa entre 1:2 y 1:3 (es decir, 20-30 mg de morfina por vía oral es equianalgésica a 10 mg de morfina mediante inyección s.c.). Su administración será en bolus cada 4 horas o en perfusión continua. En pacientes que necesitan morfina parenteral continua, el método preferido de administración es la infusión subcutánea, útil sobre todo en la situación de agonía y en la intolerancia oral. La utilización de infusores subcutáneos permite su administración mezclada con fármacos como metoclopramida, haloperidol, hioscina o midazolán. Fentanilo (Fendivia®, Durogesic®, Matrifen®): es un opioide disponible en parches de 12, 25, 50, 75 y 100 µg/h. Es cómodo y fácil de aplicar. Está indicado en el dolor basal relativamente estable, en los tumores de cabeza y cuello y en intolerancia a la vía oral. El parche se aplica cada tres días, aunque puede hacerse cada 48 horas si es necesario. Precisa de 12-18 horas para conseguir una analgesia adecuada al inicio del tratamiento y existe una limitación de dosis debida a la piel disponible. Hay que colocar el parche en un área seca sin vello, mantenerlo apretado durante 30 segundos, fijar bien los bordes y procurar una alternancia cutánea en su colocación. Los parches utilizan un sistema matricial que permite ser cortados. En pacientes en tratamiento con dosis máximas de opioides débiles y control inadecuado se dará la última dosis antes de acostarse y se coloca el parche de 12/25 µg/h, pautando medicación de rescate. Las ventajas de la vía transdérmica se exponen en la Figura 10. Buprenorfina (Transtec®): se emplea sobre todo por vía transdérmica. Los parches son de 35, 52,5 y 70 µg/h y se aplican cada 72 horas. Utilizan el sistema matricial. Oxicodona (Oxycontin®): Opioide tan potente como la morfina. Es un derivado sintético de la tebaína y análogo de la codeína. Su biodisponibilidad es del 50 al 70%. La eficacia analgésica es comparable a la de la morfina, con una relación oxicodona/morfina de 1/1,5-2. Se comercializa en cápsulas de li-

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ACTUALIZACIONES El Médico Útil en pacientes con dificultades de deglución. ■ Independiente de la ingesta de alimentos. ■ Ahorro de tiempo para el personal sanitario. ■ Control preciso y constante de la liberación del principio activo durante periodos prolongados. ■ Evita la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso hepático, sin efectos adversos debidos a fluctuaciones plasmáticas. ■ Mejor cumplimiento terapéutico. ■ Fácil manejo y gran aceptación por parte del paciente. ■

Figura 10. Ventajas de la vía transdérmica.

beración inmediata de 5, 10 y 20 mg, y solución de 10 mg/ml, y también en comprimidos de liberación controlada de 10, 20, 40 y 80 mg. En esta presentación se administra cada 12 horas y tiene una farmacocinética que permite un primer pico plasmático a la hora de la administración. Tiene estudios controlados en dolor neuropático. Metadona (Metasedin®): La metadona se utiliza principalmente por vía oral, aunque también puede administrarse por vía subcutánea. Administrada oralmente actúa entre los 30 y los 35 minutos. Tiene una vida media larga, entre 18 y 30 horas. Es un agonista con propiedades farmacológicas cualitativamente similares a las de la morfina, aunque más potente. Antagoniza los receptores NMDA del glutamato, y se ha utilizado en dolor neuropático. Produce menos estreñimiento que la morfina y menos efectos secundarios en general. Debe manejarse por personal entrenado, por la tendencia a acumularse en el organismo. Hidromorfona (Jurnista®): Es un opioide semisintético análogo a la morfina. Es de tres a cinco veces más potente cuando se administra por vía oral, y hasta 8,5 en la administración parenteral. La duración de la acción es de 4 horas. Tapentadol (Palexia®): Se presenta en comprimidos de liberación prolongada 100 mg. Su mecanismo de acción es dual, al ser agonista del receptor µ, eficaz en dolor nociceptivo, y bloquear la recaptación de la noradrenalina, que puede hacerle útil en dolor neuropático. La sinergia entre ambos componentes ejerce un efecto “ahorrador opioide”, y una menor incidencia de efectos adversos. Tapentadol se absorbe de forma rápida y completa después de la administración oral, y puede hacerse con o sin alimentos.

Rotación de opioides La rotación de opioides es el cambio a un opioide distinto por toxicidad o tolerancia excesiva. Para ello es preciso conocer las equivalencias analgésicas entre los opioides disponibles y reducir la dosis en un 30% (Tabla 5). Es una práctica

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ACTUALIZACIONES El Médico Fármaco

Morfina

Fentanilo transdérmico


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Presentaciones

Dosificación

Liberación rápida Sevredol comp. • Sin tratamiento previo con opioides: (administración cada 10-20 mg 5 mg/4 horas. 4 horas). Oramorph ® (solución • En tratamiento previo con opioides 10 mg/4 horas. acuosa de morfina): ®

Liberación retardada (administración cada • Sin tratamiento previo con opioides: 12 horas). 10-15 mg/12 h. • En tratamiento previo con opioides 2º escalón: 30 mg/12 h. • Sin tratamiento previo con opioides: Presentaciones: 12,5-25-50-75-100 µg. 12,5 µg/72 h. Cambio parche cada 72 horas. • Tratamiento previo con opioides 2º escalón: 25 µg/h. • Paciente en tratamiento previo con morfina: mg de morfina en 24 horas x 0,5 = dosis fentanilo en µg/h.

Oxicodona

• Sin tratamiento previo con opioides: Oxycontin ® 10, 20, 40, 80 mg Liberación retardada, administración cada 5 mg/12 h. • En tratamiento previo con opioides 12 horas. 2º escalón: 10 mg/12 h. • Tratamiento previo con morfina: dosis en mg de morfina/24 horas x 0,5.

Buprenorfina transdérmica

Presentaciones: 35, 52,5 y 70 μg/h Cambio de parche cada 72 horas.

• Sin tratamiento previo con opioides: 1/2 parche de 35 µg/h. • En tratamiento previo con opioides 2º escalón: 35 µg/h.

Figura 11. Opioides mayores, presentaciones y dosificación. Fuente: modificado de Pascual López L y Blanquer Gregori JJ. Tratamiento dolor crónico relacionado con el cáncer. Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria (SVMFYC) Disponible en http://svmfyc.aula-salud.com/fichas/f040/ficha040.pdf.

habitual, si bien la evidencia disponible es limitada (21). En la Figura 11 se expone un cuadro resumen con los distintos opioides mayores y sus presentaciones.

TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO ONCOLÓGICO. MEDICACIÓN DE RESCATE. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES El tratamiento del dolor irruptivo oncológico debe ser multimodal y etiológico, siempre que sea posible, e individualizado. Mientras el tratamiento basal del dolor oncológico se realiza con opioides de liberación prolongada en dosis estables y en escalada de dosis si el dolor progresa, el tratamiento del dolor irruptivo precisa medicación de rescate, excepto cuando se trata de un dolor por “fin de dosis” que precisará revisar el tratamiento de base, ajustando la pauta posológica. La medicación de rescate consiste en la administración de dosis “extra” de analgesia para cubrir las exacerbaciones del dolor, muy frecuentes en los pacientes oncológicos. Los objetivos que se pretenden con el tratamiento son los siguientes: • Inicio rápido de la acción. • Eficacia potente. • Duración de la acción corta. • Comodidad de uso. • Buen perfil de seguridad. ÍNDICE

ACTUALIZACIONES El Médico Las vías de administración de la medicación de res cate, inicio de acción y duración media de la analgesia se exponen en la Tabla 7. Para un correcto manejo del dolor irruptivo oncológico es muy importante diferenciar aquellos opioides de corta acción (SAO, short acting opioids ) de aquéllos de inicio de acción rápido (ROO, rapid onset opioids ). Una de las ventajas de los ROO es su comienzo de acción entre los 5 y 15 minutos, a diferencia de los SAO que está entre los 30 y 40 minutos (Figura 12). Los ROO han demostrado eficacia y están recomendados en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico espontáneo o incidental (9,23). Los SAO tienen su principal indicación al inicio del tratamiento con opioides potentes hasta la titulación de la dosis, siendo el dolor persistente tratado de forma estable preferiblemente con opioides de acción retardada (LAO, long acting opioids ) o cuando el dolor irruptivo es predecible como mínimo 30 minutos antes de que suceda. Sin embargo, los SAO no son útiles para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico impredecible o que se prevea en un tiempo inferior a los 30 minutos por su retraso en el inicio de acción. Es muy importante titular al paciente, ya que no existe equivalencia de dosis entre los distintos fármacos debido a su distinta biodisponibilidad. Dentro de los ROO, sólo hay un principio activo, el fentanilo, que se puede administrar de varias formas. La dosis óptima se determina por titulación, iniciando el tratamiento con las dosis menores. Si la dosis inicial no produce una analgesia adecuada, el paciente puede tomar una segunda unidad de la misma concentración 15 o 30 minutos después de la primera toma, excepto el fentanilo nasal, que hay que esperar 4 h desde el inicio del evento para administrar una nueva dosis. Si se manifiestan más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día durante varios días consecutivos, se debe volver a calcular la dosis del opioide de acción prolongada utilizado para el dolor basal. Los efectos secundarios esperados para el fentanilo son los mismo que para el resto de opioides.

Tabla 7

Medicación de rescate, vías y analgesia Vía de administración Intravenosa (morfina) Fentanilo (bucal, nasal) Subcutánea (morfina) Oral (morfina de liberación rápida, oxicodona de liberación rápida)

Tiempo medio para el Duración media de los comienzo de la analgesia efectos de la analgesia 5 minutos 5-15 minutos 10-15 minutos

1-2 horas 1-2 horas 3-4 horas

30 minutos

4 horas

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ACTUALIZACIONES El Médico OPIOIDES DE LIBERACIÓN CORTA: SAO

OPIOIDES DE RÁPIDO INICIO DE ACCIÓN: ROO


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Figura 12. Medicación de rescate, diferencias.

En función de la vía de administración del fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico diferenciamos: • Fentanilo oral transmucoso (Actiq ®): Se administra en forma de comprimido con aplicador para frotar en el interior de la mejilla. Su biodisponibilidad total es del 48%, absorbiéndose un 25% rápidamente a través de la mucosa oral (24). Los comprimidos no se deben masticar ni tragar, deben ser colocados en la boca en la parte interior de la mejilla y debe frotarse por toda la mucosa bucal utilizando el aplicador y siguiendo un ligero movimiento de cepillado. Para maximizar la efectividad, debería ser consumido en un tiempo lo más próximo posible a los 15 minutos. Si no se produce la analgesia deseada, el paciente se podrá administrar una segunda dosis a los 15 minutos. Las presentaciones comercializadas son de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 µg. • Fentanilo en comprimidos bucales (Effentora®): Utiliza una forma de liberación novedosa basada en la tecnología OraVescent ®, diseñada para acelerar y mejorar la disolución y la absorción más rápida de fentanilo (25). La biodisponibilidad total es del 65%. La absorción bucal por vía transmucosa es alta y rápida, corresponde al 48% de la dosis administrada porque evita el primer paso hepático. La abÍNDICE


Figura 13. Ajuste de dosis con fentanilo comprimido bucal (Effentora ®).

sorción digestiva es del 17% (26). Casi el 30% de la cantidad ingerida evita el primer paso hepático y pasa a circulación sistémica. Un estudio comparativo vs oxicodona ha demostrado alivio significativo del dolor a los 5 minutos (27). Se coloca el comprimido en la parte superior de la cavidad bucal, entre la mejilla y la encía, sin chupar, masticar o tragar, dejándolo hasta su completa disgregación. Suele tardar un promedio de 14-25 minutos en disgregarse. Pasados 30 minutos, si quedan restos del comprimido se podrán tragar, ya que son excipientes. Cabe destacar que la ma yoría de la absorción del fentanilo se produce aproximadamente en los primeros 15 minutos de la colocación del comprimido. Si el paciente lo prefiere, el comprimido se puede administrar también por vía sublingual. El fentanilo en comprimidos bucales puede utilizarse en pacientes con mucositis grado 1 y grado 2 (28). La dosis inicial para titular es de 100 µg. Si se necesita una segunda dosis, se debe esperar 30 minutos después del inicio de la primera, utilizando la misma dosis. Los pacientes tienen que esperar un mínimo de 4 horas antes de tratar, con fentanilo en comprimido bucal, otro episodio de dolor irruptivo. Si el alivio del dolor es insuficiente, se utilizarán comprimidos de 200 μg hasta un máximo de 4 (Figura 13). Una vez determinada la dosis eficaz, se debe utilizar un solo comprimido para tratar un mismo episodio. Las presentaciones comercializadas son de 100, 200, 400, 600 y 800 μg. • Fentanilo en comprimido sublingual (Abstral®): son comprimidos sublinguales de fentanilo. Se estima una biodisponibilidad alrededor del 70%, aunque no hay estudios que lo demuestren. El comprimido se coloca debajo de la lengua, sin chupar, masticar o tragar, dejándolo hasta su completa disolución. Se debe advertir a los pacientes de que no coman ni beban nada hasta que el

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ACTUALIZACIONES El Médico Bibliografía (1) Van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, van KM, Patijn J. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;18:1437-49. (2) Casado A. “Síndromes clínicos del dolor en pacientes con cáncer”. Ed. Aran. Madrid. Revisiones en Cáncer. 1999;13(Supl. 3):5-17. (3) Portenoy RK. Cancer pain. Epidemiology and syndromes. Cancer 1989;63(11 Suppl):2298-307. (4) Andersen G, Sjogren P. Epidemiology of cancer pain. Ugeskr Laeger 1998;160:2681-4. (5) Caraceni A, Weinstein SM. Classification of cancer pain syndromes. Oncology 2001;15:162740.

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Actividad acreditada por la Comisión Nacional de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 créditos Periodo de evaluación hasta el próximo marzo de 2012

Test de evaluación disponible en: http://doloroncologico.elmedicointeractivo.com

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comprimido bucal de fentanilo

Tecnología OraVescent

®

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Effentora 100 microgramos comprimidos bucales, Effentora 200 microgramos comprimidos bucales, Effentora 400 microgramos comprimidos bucales, Effentora 600 microgramos comprimidos bucales, Effentora 800 microgramos comprimidos bucales. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido bucal contiene: Effentora 100 microgramos: 100 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 200 microgramos: 200 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 400 microgramos: 400 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 600 microgramos: 600 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 800 microgramos: 800 microgramos de fentanilo (como citrato). Ver lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido bucal. Comprimido de cara s planas, de color blanco, redondo y con bordes biselados, con una “C” grabado en una cara y en la otra con “1” para Effentora 100 microgramos, con “2” para Effentora 200 microgramos, con “4” para Effentora 400 microgramos, con “6” para Effentora 600 microgramos, con “8” para Effentora 800 microgramos. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Effentora está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo (DI) en pacientes adultos con cáncer que ya reciben trat amiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico asociado a cáncer. El DI es una exacerbación tr ansitoria del dolor que se produce sobre un fondo de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes que reciben t ratamiento de mantenimiento con opioides son los que toman como mínimo 60 mg de morna oral diarios, 25 microgramos de fentanilo tr ansdérmico cada hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más. ■ Posología y forma de administración: El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo las directrices de un médico experimentado en la terapia con opioides en pacientes con cáncer. Los médicos deben considerar el riesgo del abuso del fent anilo. Se debe advertir al paciente que no debe utiliz ar dos concentraciones diferente s de fentanilo al mismo tiempo para el tratamiento del dolor irruptivo y que debe desechar cualquier producto de fentanilo prescrito para el dolor irruptivo cuando cambie a Effentora. Con objeto de prevenir confusiones y posibles sobredosis, los pacientes deben disponer en cada momento del mínimo número de concentraciones de los comprimidos. ■ Ajuste de la dosis: Effentora debe ajustarse de forma individual hasta obtener una dosis “ecaz” que proporcione la analgesia adecuada y minimice los efectos adversos. En los ensayos clínicos, la dosis ecaz de Effentor a para el DI no pudo predecirse a par tir de la dosis diaria de mantenimiento de opioides. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente hasta que se establezca la dosis ecaz. Ajuste de la dosis en pacientes que c ambian a Effentora desde otros medic amentos que no contienen fentanilo: La dosis inicial de Effentora debe ser de 100 microgramos, que se increment ará según sea necesar io dentro del rango de concentraciones de dosicación disponible s (100, 200, 400, 600 y 800 microgramos). Ajuste de la dosis en pacientes que cambian a Effentora tras recibir otros medic amentos que contienen fentanilo: Debido a los diferentes perles de absorción, el cambio no debe hacerse en una proporción de 1:1. Si el cambio se hace desde otro medicamento de fentanilo como citrato oral, se precisa un ajuste de la dosis independiente con Effentora puesto que la biodisponibilidad diere notablemente de un medic amento a otro. Sin embargo, en estos pacientes se puede conside rar una dosis inicial mayor de 100 micr ogramos. ■Proceso de ajuste de la dosis: Durante el ajuste de la dosis, si no se consigue una analgesia adecuada en los 30 minutos siguientes a la administración de un único comprimido, puede administrarse un segundo comprimido de Effentora de la misma concentración. Si para tratar un episodio de DI se precisa más de un comprimido, para el tratamiento de futuros episodios de DI debe considerarse un aumento de la dosis hasta la siguiente concentración disponible. Durante el proceso de ajuste de la dosis, se pueden combinar diferentes comprimidos. Se pueden utilizar hasta cuatro comprimidos de 100 microgramos o hasta cuatro comprimidos de 200 microgramos para tratar un episodio aislado de DI durante el proceso de ajuste de la dosis de acuerdo con el siguiente esquema: • Si el comprimido inicial de 100 microgramos no es ecaz, se podrá pre scribir al paciente dos comprimidos de 100 microgramos para tr atar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar un comprimido a cada lado de la boca. Si se establec e que esa es la dosis ecaz, los futuros epis odios de DI podrán seguir tratándose con un único comprimido de Effentora de 200 microgr amos. • Si un único comprimido de Effentora de 200 microgramos (o dos comprimidos de 100 microgramos) no resulta ecaz , podrá prescribirs e al paciente dos comprimidos de 200 microgramos (o cuatro comprimidos de 100 microgramos) para tratar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar dos comprimidos a cada lado de la boca. Si se considera que esa es la dosis ecaz, los futuros episodios de DI podrán seguir tratándose con un único comprimido de Effentora de 400 microgramos. • Para el ajuste de la dosis con comprimidos de 600 microgramos y 800 microgramos, deben utilizarse comprimidos de 200 microgramos. En los ensayos clínicos no se evaluaron dosis de más de 800 microgramos. No deben utilizarse más de dos comprimidos para tratar un mismo episodio de DI, salvo cuando el ajuste de la dosis se realice uti lizando cuatro compri midos, como se ha explicado antes. Dur ante el ajuste de la dosis, los paciente s deben esperar al menos 4 horas antes de tratar otro episodio de DI con Effentora. Tratamiento de mantenimiento: Una vez determinada la dosis eca z por medio del proceso de ajuste, los pacientes deben mantene r esa dosis y limitar el consumo a un solo comprimido con la concentración que corresponda. Los episodios de dolor irruptivo pueden variar en intensidad y la dosis de Effentora requer ida puede aumentar con el tiempo debido a una progresión de la enfermedad oncológica subyacente. En estos casos se puede utilizar un segundo comprimi do de Effentora de la misma concentración. En caso de que se necesite un segundo comprimido de Effentora en divers as ocasiones consecut ivas, se deberá reaju star la dosis de mantenimiento habitual (ver más abajo). Durante el tratamiento de mantenimiento, los paciente s deben esperar al menos 4 horas antes de tr atar otro episodio de DI con Effentora. Reajuste de la dosis: La dosis de mantenimiento de Effentora debe aumentar se si el paciente necesita má s de un comprimido por episodio de DI en varios episodios consecutivos de DI. Para el reaj uste de la dosis se aplican los mismos principios descr itos para Ajuste de la dosis (ver más arriba). Si el paciente presenta con f recuencia más de cuatro episodios de DI en 24 horas, se debe volver a calcular la dosis del tratamiento de mantenimiento con opioides. Interrupción del tr atamiento: El tratamiento con Effentora debe interrumpirse inmediatamente si deja de ser necesario. Niños y adolescentes: Effentora no está rec omendado para uso en niños ni en adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y ecacia. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): En los ensayos clínicos se ha obser vado que los pacientes mayores de 65 años necesit an dosis más bajas que los pacientes má s jóvenes. Se recomienda especial precaución al ajustar la dosis de Effentora en pacientes de edad avanzada. Pacientes con insuciencia hepática o renal: Effentora debe utilizarse con precaución en pacientes con insuciencia hepáti ca o renal moderada o severa. Pacientes con xerostomía: Se recomienda a los pacientes con xerostomía beber agua para humedecers e la cavidad bucal antes de la administración de Effentora. Si esta recomendación no basta para lograr una efervescencia suciente, es posible que haya que cambiar de tratamiento. Forma de administración: Cuando el comprimido de Effentora se expone a la humedad, inicia una reacción efervescente en la que se libera el principi o activo. Por ello debe advertirse a los pacientes que no abran el blister hasta el instante antes de colocarse el comprimi do en la cavidad bucal. Apertura del blister: Se debe explicar al paciente que NO trate de sacar el comprimido presionándolo contra el blister, porque eso puede dañar el comprimido bucal. La form a correcta de sacar el compr imido del blister es la siguiente: Separar una de las unidades del blister del resto rasgándola por las perforaciones. Seguidamente, doblar la unidad del blister a lo largo de la línea impresa en la lámina posterior. Retirar la lámina posterior para dejar expue sto el comprimido. También debe pedirse al paciente que no intente triturar ni par tir el comprimido. El comprimido no debe guardarse después de sac arlo del blister, pues no es posible garantizar su integridad ni evitar el riesgo de exposición accidental al medicamento. Administración del comprimido: Los pacientes deben extraer el comprimido del alveolo blister e inmediatamente colocar el comprimido de Effentora entero en la cavidad bucal (cerca de un molar, entre la mejilla y la encía). El comprimido de Effentora no debe chuparse, masticarse ni tragarse, ya que eso produciría unas concentraciones plasmátic as más bajas que cuando se disgrega en la boca. Effentor a debe colocarse y mantenerse dentro de la cavidad bucal durante el tiempo necesario para la disgregación del comprimido, que suele tardar unos 14-25 minutos. Como alternativa el comprimido puede colocarse en el espacio sublingual. Si al cabo de 30 minutos siguen quedando restos del comprimido de Eff entora, podrán tragar se con un vaso de agua. El periodo de tiempo que tarda el comprimido en disgregars e completamente después de su administrac ión bucal no parece que afecte a la exposición sistém ica temprana al fentanilo. Los pacientes no deben consumir ningún alimento ni bebida mientras tengan el compr imido en la cavidad bucal. En caso de irr itación de la mucosa bucal, se recomi enda cambiar el lugar de colocación del comprimido dentro de la cavidad bucal. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes que no estén en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresión respiratoria. Depresión respiratoria grave o enfermedad pulmonar obstructiva grave. Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo (p. ej. dolor postoperatorio, cefalea, migraña). Advertencias y precauciones especiales de empleo: Debe advertirse a los pacientes y a sus cuidadores que Effentora contiene un principio activo en cantidades que pueden causar la muerte a un niño, por lo que todos los comprimidos deben mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños. Con el n de minimizar los riesgos de efectos adversos relacionados con los opioides y para establecer la dosis ecaz, es indispensable que los profesionales sanitarios monitoricen cuidadosamente a los pacientes durante el proceso de ajuste de la dosis. Es importante que el tratamiento con opioides de acción prolongada utilizados para tratar el dolor persistente del paciente se haya estabilizado antes de iniciar el tratamiento con Effentora y que el paciente prosiga el tratamiento con el opioide de larga duración mientras esté tomando Effentora. Como con todos los opioides, hay riesgo de depresión respiratoria clínicamente signicativa asociada al uso de fentanilo. Debe prestarse especial atención al ajuste de la dosis de Effentora en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica no grave u otras afecciones que les predispongan a una depresión respiratoria, ya que incluso las dosis terapéuticas habituales de Effentora pueden reducir el impulso respiratorio hasta provocar insuciencia respiratoria. Effentora sólo debe administrarse con precaución extr ema en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos intrac raneales de la retención de CO2, como aquellos con un aumento constatado de la presión intracrane al o con alteración del estado de conciencia. Los opioides pueden enmascarar la evolución clí nica de un paciente con lesiones en la cabeza, y sólo deben utilizar se si están clínicamente justicados. El fentanilo intravenoso puede provocar bradicardia. En ensayos clínicos con Effentora no se ha observado evidencia clara de bradicardia. Sin embargo, Effentora debe administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias ya existentes. Además, Effentora debe administrarse con precaución a pacientes con insuciencia hepática o renal. No se ha valorado la inuencia de la insuciencia hepática o renal sobre la farmacocinética del medicamento; sin embargo, cuando éste se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que el aclaramiento del fentanilo está alterado en las enfermedades hepáticas y renales debido a la alteración del aclaramiento metabólico y de las proteínas plasmáticas. Tras la administración de Effentora, la insuciencia hepática y la insuciencia renal pueden ambas aumentar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y disminuir su aclaramiento sistémico, lo cual puede aumentar y prolongar los efectos opioides. Así pues, debe prestarse especial atención al ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática o renal moderada o grave. Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con hipovolemia e hipotensión. La administración repetida de opioides como el fentanilo puede inducir tolerancia y dependencia f ísica y/o psicológica. Sin embargo, rar a vez se produce adicción iatrogénica por el uso terapéuti co de opioides. Este medicamento

comprimido bucal de fentanilo

Tecnología OraVescent

®

contiene sodio (ver Lista de Exci pientes), lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: El fentanilo se metaboliza por medio del sistema del isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Effentora se administra concomitantemente con fármacos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración concomitante de fármacos que inducen la actividad 3A4 puede reducir la ecacia de Effentora. El uso concomitante de Eff entora con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomic ina, claritr omicina y nelnavir) o inhibidores moderados del CYP3A4 (como aprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, uconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo) puede aumentar la concentración plasmática

de fentanilo, causando en ocasiones reaccione s adversas graves, incluida una depresión respiratori a mortal. Los pacientes que reciban Effentor a e inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 concomitantemente deben controlar se estric tamente durante un amplio período de tiempo. El aumento de la dosis debe realizarse con precaución. El uso concomitante

con otros depresores del sistema nervioso central, incluidos otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínico s sedantes y alcohol, puede producir efectos depresivos aditivos. No se recomienda el uso de Effentor a en pacientes que hayan recibido inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) en los 14 días anteriores, porque se ha descrito que los inhibidores de la MAO producen una potenciación grave e impredecible de los analgésicos opioides. No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas opioides parciales (p.ej. buprenorna, nalbuna, pentazocina) ya que poseen una elevada anidad por los receptores opioides con una actividad intrínsec a relativamente baja y en consecuencia antagonizan parcialmente el efecto analgési co del fentanilo, pudiendo inducir síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides. Embarazo y lactancia: No existen datos sucientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Effentora no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese absolutamente necesario. El tratamiento prolongado durante el embarazo puede causar síntomas de abstinencia en el recién nacido. Se aconseja no administrar fentanilo durante el parto (aunque sea por cesárea), ya que atraviesa la placenta y puede causar depresión respirator ia en el feto. Si se administra Eff entora, debe disponerse fác ilmente de un antídoto para el niño. El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta tran scurrida s como mínimo 48 horas de la última administración de fentanilo. Efectos sobre la c apacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligro sas (p. ej., conducir un coche o utilizar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes de que no conduzcan ni utilicen maquinaria si sienten somnolencia, mareos o alteracione s visuales mientra s toman Effentora, y de que no conduzcan ni utilic en maquinaria hasta que no sepan cómo van a reaccionar. Reacciones adversas: Los efectos adversos que pueden esperarse de Effentora son los típicos de los opioides. Frecuentemente, esos efectos adversos propios de los opioides cesan o disminuyen en intensidad con el uso continuado del medicamento, o con el ajuste de la dosis más adecuada para el paciente. No obstante, las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que potencialmente puede culminar en apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y colapso, reacciones que deben vigilarse estrechamente en todos los pacientes. Los ensayos clínicos con Eff entora se diseñaron para valor ar la seguridad y ecacia en el tratamie nto del DI, y todos los pacientes tomaban ya opioides de forma concomi tante, como morna de liberación prolongada o fentanilo transdérmico, para su dolor persistente. Por consiguiente, no es posible distinguir con exactitud los efectos de Effentora solo. Se han

noticado las siguientes reacciones adversas con Effentora provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el término preferente de MedDRA por el sistema de clasicación de órganos y frecuencia (frecuencias se denen como: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles); las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS, FRECUENTES: Disminución de peso, POCO FRECUENTES: Descenso del recuento de plaquetas, Aumento de la frecuencia cardiaca, Descenso del hematocrito y Descenso de la hemoglobina. TRASTORNOS C ARDÍACOS, FRECUENTES: Taquicardia, POCO FRECUENTES: Bradicardia. TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO, FRECUENTES: Anemia, Neutropenia, POCO FRECUENTES: Trombocitopenia. TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO, MUY FRECUENTES: Mareos y Cefalea, FRECUENTES: Disgeusia, Somnolencia, Letargia, Temblores, Sedación, Hipoestesia y Migraña, POCO FRECUENTES: Nivel de conciencia deprimido, Trastornos de la atención, Trastorno del equilibrio y Disartr ia RARAS: Trastorno cognitivo y Disfunción motora. FRECUENCIA NO CONOCIDA : Pérdida de consciencia, TRASTORNOS OCULARES, POCO FRECUENTES: Alteraciones de la visión, Hiperemia ocular, Visión borrosa y Disminución de la agudeza visual RARAS: Sensación anómala en el ojo y Fotopsia. TRASTORNOS DEL OÍDO Y DEL LABERINTO, POCO FRECUENTES: Vértigo, Acúfenos y Molestias en el oído. TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORÁCICOS Y MEDIASTÍNICOS, FRECUENTES: Disnea y Dolor faringolaríngeo, POCO FRECUENTES: Depresión respiratoria y Síndrome de apnea del sueño FRECUENCIA NO CONOCIDA: Paro respiratorio. TRASTORNOS GASTROINTESTINALES, MUY FRECUENTES: Náuseas y Vómitos, FRECUENTES: Estreñimiento, Estomatitis, Sequedad de boca, Diarrea, Dolor abdominal, Enfermedad por reujo gastro-esof ágico, Molestias de estómago, Dispepsia y Dolor dental, POCO FRECUENTES: Íleo, Ulceración de la boca, Hipoestesia oral , Molestias orales, Decoloración de la mucosa oral, Trastorno de los tejidos blandos de la boca, Glosodinia, Ampollas en la lengua, Dolor gingi val, Ulceración de la lengua, Trastornos de la lengua, Esofagitis, Labios agrietados y Trastornos dentales, RARAS: Ampollas en la mucosa oral y Labios secos, TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS, POCO FRECUENTES: Retención urinaria, TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO, FRECUENTES: Prurito, Hiperhidrosis y Rash, POCO FRECUENTES: Sudor frío, Edema facial, Prurito generalizado y Alopecia, RARAS: Onicorrexia, TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO, FRECUENTES: Mialgia y Dolor de espalda, POCO FRECUENTES: Calambres musculares y Debilidad muscular, TRASTORNOS ENDOCRINOS, RARAS: Hipogonadismo, TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIÓN, FRECUENTES: Anorexia, INFECCIONES E INFESTACIONES, FRECUENTES: Candidiasis oral, POCO FRECUENTES: Faringitis, RARAS: Pústula oral, LESIONES TRAUMÁTICAS, INTOXICACIONES Y COMPLICACIONES DE PROCEDIMIENTOS TERAPÉUTICOS, FRECUENTES: Caídas, TRASTORNOS VASCULARES, FRECUENTES: Hipotensión y Hipertensión, POCO FRECUENTES: Enrojecimiento y Sofocos, TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN, MUY FRECUENTES: Reacciones en el lugar de la aplicación, como sangrado, dolor, úlcera, irritación, parestesia, anestesia, eritema, edema, hinchazón y vesículas, FRECUENTES: Edema periférico, Fatiga, Astenia, Síndrome de abstinencia y Escalofríos, POCO FRECUENTES: Malestar general, Pereza, Molestias en el pecho, Sensaciones anormales, Sensación de inquietud, Sed, Sensación de frío y Sensación de calor, TRASTORNOS HEPATOBILIARES, POCO FRECUENTES: Dilatación biliar, TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS, FRECUENTES: Depresión, Ansiedad, Estado confusional y Insomnio, POCO FRECUENTES: Euforia, Nerviosismo, Alucinaciones, Alucinaciones visuales, Cambios del estado mental, Drogo dependencia (adicción) y Desorientación.Tras la administración repetida de opioides como fentanilo puede desarrollarse tolerancia, dependencia física y/o psicológica. En estudios con Effentora se han observado síntomas de abstinencia de opioides tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos. Se han observado pérdida de consciencia y paro respiratorio en el contexto de una sobredosis. Sobredosis: Los síntomas de sobredosis con fentanilo son de naturaleza similar a los del fentanilo intravenoso y a los demás opioides, y son una prolongación de sus acciones farmacológicas, siendo los efectos graves más signicativos la alteración del estado mental, pérdida de la consciencia, hipotensión, la depresión respiratoria, distrés respiratorio y el fallo respiratorio con resultado de muerte. El tratamiento inmediato en caso de sobredosis de opioides consiste en retirar el comprimido bucal de Effentora, si el paciente todavía lo tiene en la boca, asegurando la apertu ra de las vías respiratoria s; estimulación f ísica y verbal del paciente; valoración del grado de conciencia, el estado ventilatorio y circulatorio; y respiración asistida (soporte ventilatorio) en caso necesario. Para el tratamiento de una sobredosis (ingestión accidental) en una persona que

no haya tomado nunca opioides, se debe colocar una vía intravenosa y utilizar naloxona u otros antagonistas de los opioides según esté indicado clínicamente. La depresión respiratori a causada por la sobredosis puede dur ar más que los efecto s de la acción del antagonista de los opioi des (así, la semivida de la naloxona var ía de 30 a 81 minutos), por lo que puede ser necesaria la administración repetida. Consultar los detalles sobre este tipo de uso en la cha técnica del antagonista de los opioides utilizado. Para el tratamiento

de una sobredosis en pacientes mantenidos con opioides, debe colocarse una vía intravenosa. El uso moderado de naloxona u otro antagonista opioide puede estar justicado en algunos casos, pero se asocia al riesgo de precipit ar la aparición de un síndrome de abstinencia agudo. Aunque no se ha observado rig idez muscular que interera con la respiración después del uso de Effentora, es una reacción que puede manifestarse con fentanilo y otros opioides. Si aparece, debe tratarse con respiración asistida, un antagonista de los opioides y, como último recurso, un agente bloqueante neuromuscular. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Manitol, Carboximetilalmidón sódico tipo A, Hidrogenocarbonato de sodio, Carbonato de sodio anhidro, Ácido cítrico anhidro, Estearato de magnesio. Cada comprimido contiene 8 mg de sodio para Effentora 100 microgramos y 16 mg en el resto de los comprimidos (200, 400, 600, 800 microgramos). Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 3 años. Precauciones especiales de conservación: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase: Blister laminado de PVC/lámina de aluminio/poliamida/PVC con cierre de papel/poliéster. Los blister se presentan en cajas de 4 ó 28 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tam años de envases. Precauciones especiales de eliminación: Hay que explicar a los pacientes y a sus cuidadores que desechen todos los comprimidos sin abrir que les sobren cuando ya no necesiten más el tratamiento. La eliminación del medicamento utilizado o no utilizado pero que ya no se necesita y de todos los materiales que hayan estado en contac to con él, se realizará de acuerdo con la normati va local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, F-94700 Maisons-Alfort, Francia. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/08/441/001-010. FECHA DE LA AUTORIZACIÓN : 04/04/2008. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO : Enero 2010. DISTRIBUIDO POR: Cephalon Pharma, S.L.U. Avda. Alcalde Barnils 70, 08174 Sant Cugat del Vallès (Barcelona). PRESENTACIÓN Y PRECIO: Cajas de 4 comprimidos: PVP: 35,30 €. PVP IVA: 36,72 €. Cajas de 28 comprimidos: PVP: 210,55 €. PVP IVA: 218,97 €. PRESCRIPCIÓN/ DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Con receta de estupefacientes. CONDICIONES DE REEMBOLSO: Reembolsable por el SNS. Aportación reducida.

Para información más detallada consultar la Ficha Técnica completa del medicamento.

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