Diuréticos

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA SINOPSIS: DIURÉTICOS Los diuréticos son drogas que alteran los mecanismos fisiológicos renales que producen la orina, de tal manera que existe un aumento en el flujo de orina con mayor excreción de sodio (natriuresis) y otros electrolitos además de sustancias orgánicas, induciendo cambios importantes en la composición hidroelectrolítica y pH de los líquidos corporales con importantes implicaciones en la terapéutica de diversas enfermedades. Las anormalidades en la composición de los líquidos y electrolitos son problemas clínicos comunes e importantes que producen un aumento en la morbilidad y mortalidad de no ser tratados adecuada y rápidamente. Muchas sustancias químicas con efecto diurético se han conocido desde la antigüedad, pero no fue hasta 1957, con la síntesis de la clorotiacida, que la terapia diurética práctica y útil se hizo disponible. La mayoría de los diuréticos (tiacidas, diuréticos en asa, amilorida, triamtereno etc.), ejercen sus efectos sobre proteínas de transporte específicas de la membrana luminar de los túbulos del nefrón; otros ejercen efectos osmóticos que previenen la reabsorción de agua en los segmentos permeables al agua del nefrón (manitol), inhiben enzimas (acetazolamida) o interfieren con receptores hormonales específicos en las células epiteliales renales (espironolantona). Los efectos de los diuréticos, pueden ser entendidos conociendo los diferentes mecanismos fisiológicos de reabsorción de agua y electrolitos así como otras sustancias orgánicas en diferentes sitios del nefrón. Siendo el nefrón la unidad anatómica y funcional del riñón es indispensable el conocimiento de la fisiología así como la microanatomía renal. Ver Fig.1 MECANISMOS DE TRANSPORTE RENAL TUBULAR CONCERNIENTES A MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS DIURÉTICOS TÚBULO PROXIMAL El bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, glucosa, aminoácidos y otros solutos orgánicos son reabsorbidos en su mayor parte mediante sistemas de transporte específicos en el túbulo contorneado proximal. El agua se reabsorbe en forma pasiva para mantener constante la osmolaridad del contenido tubular. Aproximadamente 85 % del bicarbonato de sodio, 40 % del cloruro de sodio, 60 % del agua y virtualmente todos los solutos orgánicos son reabsorbidos en el túbulo proximal. De los diuréticos actualmente disponibles solo la acetazolamida actúa principalmente en este túbulo bloqueando la reabsorción de bicarbonato de sodio. La absorción de HCO3-, por el túbulo proximal es iniciada por la acción de un intercambiador de Na+-H+ localizado en la membrana apical de la célula epitelial de túbulo proximal. Este sistema de

transporte permite el intercambio de sodio hacia el interior celular por un protón expulsado hacia la luz tubular en un intercambio uno a uno. La ATPasa de

Fig. 1 Esquema del nefrón y los principales sitios de reabsorción de electrolitos y otras sustancias orgánicas. Relación con el sitio de acción de los diuréticos. Tomado de Harrison’s th Principles of Internal Medicine 16 Edition.

Na+-K+ expulsa el sodio intracelular hacia el intersticio manteniendo el sodio intracelular bajo. El protón secretado hacia la luz se combina con bicarbonato para formar acido carbónico- H2CO3. El acido carbónico no es directamente transportado hacia la luz tubular, y en su lugar el H2CO3 es deshidratado para formar H2O y CO2, el cual es transportado fácilmente a través de la membrana de la célula epitelial. Esta reacción de deshidratación es catalizada por la enzima anhidrasa carbónica. El CO2 dentro de la célula es nuevamente combinado con H2O para formar de nuevo H2CO3 el cual es desdoblado de nuevo a HCO3- más H+. El H+ es intercambiado por un Na+ al exterior celular y el HCO3- a través de la membrana basolateral al intersticio y la sangre. El resultado final es la reabsorción de HCO3- y la excreción de un protón- H+ hacia la luz tubular el cual tiende a bajar el pH de la orina activando un intercambiador de Cl-/base-, con un resultado neto de reabsorción de NaCl. Debido a que el túbulo contorneado proximal y la porción inicial del asa de henle son muy permeables al agua, la osmolalidad del líquido luminal o concentración de solutos permanece constante a lo largo del túbulo. Los sistemas secretores de ácidos

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orgánicos se encuentran en la porción media del túbulo proximal (segmento S2), los cuales secretan varios ácidos orgánicos entre estos (acido úrico, acido paminohipúrico, antibióticos, diuréticos etc.) hacia la luz del túbulo desde la sangre. El sistema secretorio de bases orgánicas se encuentra en los segmentos inicial y medio del túbulo proximal; segmentos S1 y S2 donde se secretan también (creatinina, colina, procainamida etc.) hacia la sangre. Estos sistemas son determinantes de la liberación de diuréticos a la luz de los túbulos y de interacciones entre estos y sustancias endógenas (Ej. Ácido úrico) y exógenas (Ej. Probenecid). Véase fig. 2. Luz del túbulo Orina

Intesticio Sangre

HCO3 Na+

Na+ ATP

Na+

K+ H+ + HCO3-

HCO3- + H+ H2CO3 +

H2CO3 AC

H2O + CO2

CO2 + H2O

ClBaseTúbulo contorneado proximal Fig. 2 Mecanismos de reabsorción de sodio, bicarbonato y cloro en el túbulo proximal

ASA DE HENLE: Penetra en la médula renal presentando dos segmentos; segmento delgado y segmento grueso ascendente. La porción delgada del asa no participa en la reabsorción activa de sodio pero si contribuye a la absorción de agua que fluye libre y en forma pasiva por fuerzas osmóticas creadas por la hipertonicidad del intersticio de la medula renal. Solutos impermeables como el manitol (diurético osmótico) y la glucosa se oponen a la absorción de agua e incrementa la excreción y la liberación

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de agua a otros sitios más distantes del nefrón. La porción ascendente del asa de Henle absorbe activamente NaCl (cloruro de sodio) desde la luz (aproximadamente 35% del sodio filtrado), pero a diferencia del túbulo proximal y la porción descendente delgada es extremadamente impermeable al agua. La reabsorción de sodio por lo tanto diluye el contenido tubular. El sistema de transporte en la membrana luminal de la porción gruesa ascendente es un triple cotransporte de Na+/K+/2Cl-, el cual es activamente bloqueado por los llamados diuréticos en asa. Aunque este cotransporte es neutro, esta acción conduce a una acumulación de K+ en el interior celular, ya que la bomba de sodio-potasio también esta introduciendo K+ dentro de la célula –Véase fig.3- por lo que se produce difusión de potasio hacia la luz tubular produciendo un potencial electropositivo que propulsa otros iones positivos como Ca++ y Mg++ a través de las uniones intercelulares. La inhibición del transporte de sal en el asa ascendente lleva a la inhibición de los cationes divalentes nombrados anteriormente.

Luz del túbulo Orina

Intesticio Sangre

Na+ ATP

Na+ K+ 2Cl-

K+

K+ Potencial (+) Mg++ Ca++

K+

2Cl-

Porción Ascendente del Asa de Henle

Fig. 3 Mecanismos de reabsorción de electrolitos en la porción ascendente del asa de Henle

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TÚBULO DISTAL Solo un 10% del NaCl filtrado es reabsorbido en el túbulo distal, a diferencia del túbulo proximal y el asa de henle. Como en la porción ascendente del asa de henle este segmento es impermeable al agua. El mecanismo de transporte de NaCl es un cotransporte de Na+ y Cl- eléctricamente neutro distinto al mecanismo del asa de henle, bloqueado por los diuréticos llamados tiacidas. En este segmento el calcio es activamente reabsorbido por un canal apical de calcio y un cotransportador de Ca++/Na+ en la membrana laterobasal, este mecanismo de transporte es regulado por la hormona paratiroidea. –véase fig. 4Luz del túbulo Orina

Intesticio Sangre

R Na+

PTH Na+

ClK+ Na+ Ca

++

Ca++

Túbulo contorneado distal Fig. 4 Mecanismos de reabsorción de sodio, cloro y potasio en el túbulo distal

TÚBULO COLECTOR El túbulo colector es responsable de solo un 2-5% de la absorción de NaCl, a pesar de esta mínima absorción el túbulo colector es importante en la fisiología renal y en la acción de los diuréticos. El túbulo colector es responsable en determinar la concentración final de sodio en la orina. El mecanismo de reabsorción de sodio en el túbulo colector depende de la acción de los mineralocorticoides, específicamente de la aldosterona. Las células principales son los sitios principales de absorción de sodio, potasio y agua y las células intercaladas los sitios primarios de la secreción de

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protones. Las células principales no presentan proteínas transportadoras, en su lugar existe canales separados de intercambio para el sodio y el potasio. Lo que sucede es reabsorción de sodio, con la creación de un potencial eléctrico negativo en la luz del túbulo colector. Este potencial eléctrico negativo impulsa el cloro a través del intersticio y el potasio hacia la luz fuera de la célula. Por lo tanto existe un acople entre la reabsorción de sodio y la excreción de potasio además de la reabsorción de cloro. También el túbulo colector es el sitio final de regulación del metabolismo del agua por la hormona antidiurética. En ausencia de la hormona antidiurética el túbulo es impermeable al agua. La acción de la hormona antidiurética causa la formación de de vesículas de moléculas de agua preformada quienes se fusionan con la membrana apical de la célula principal y así incrementar la permeabilidad de la membrana al agua. La secreción de hormona antidiurética es regulada por la osmolalidad sanguínea y el status de volumen del organismo. –Véase fig.5Luz del túbulo Orina

Intesticio Sangre

Túbulo colector

ClCélula principal

Aldosterona R

Na+

Na+ ATP

K+ K+

H2O

R ADH

ATP

HCO3Cl-

H+ Célula intercalada

Fig. 5 Mecanismos de reabsorción de sodio, cloro y agua, así como secreción de potasio y protones en el túbulo colector

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FÁRMACOS DIURÉTICOS Inhibidores de la anhidrasa carbónica: La enzima anhidrasa carbónica está presente en muchos sitios del nefrón, incluyendo la membrana basolateral, luminal, citoplasma y glóbulos rojos de la circulación renal. El sitio predominante de acción es la membrana luminal donde cataliza la deshidratación del acido carbónico H2CO3, un paso crítico en la reabsorción del bicarbonato. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica así bloquea la reabsorción de bicarbonato causando diuresis de bicarbonato de sodio y una reducción en los depósitos de bicarbonato corporal. Estos fármacos cuyo prototipo es la acetazolamida son los antecesores de los modernos diuréticos. Desde el punto de vista químico son derivados sulfonamídicos no sustituidos. Con el desarrollo de nuevos agentes los inhibidores de la anhidrasa carbónica son raramente usados.

Grupo sulfonamídico

Fig. 6 Acetazolamida

Farmacocinética: Estos fármacos son bien absorbidos por vía oral, consiguiéndose un incremento en el pH urinario en 30 minutos con la acetazolamida, siendo máxima a las dos horas y perdurando por 12 horas aproximadamente. La excreción de la droga es por secreción tubular en el segmento S2 del túbulo proximal y por esta razón debe ser reducido en insuficiencia renal. Farmacodinamia: La inhibición de la anhidrasa carbónica impide la reabsorción del 85% del bicarbonato del túbulo proximal, sin embargo algo de bicarbonato puede ser absorbido en otros sitios del nefrón consiguiéndose una reducción del 45% en la reabsorción del bicarbonato total. Como resultado de esta inhibición se produce pérdida excesiva de bicarbonato en la orina produciéndose una acidosis metabólica hiperclorémica. Debido a la toxicidad de la acidosis y al hecho de que la depleción de bicarbonato conduce a un aumento de la reabsorción de NaCl en otras partes distantes del nefrón la efectividad de la acetazolamida como diurético disminuye con su uso en un período de pocos días. Las principales aplicaciones de la acetazolamida comprenden el transporte de bicarbonato dependiente de la anhidrasa en sitios diferentes al nefrón. Los cuerpos

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ciliares en el ojo secretan bicarbonato al humor acuoso por un proceso similar a la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal. La diferencia es que el proceso es revertido –el bicarbonato es removido de la sangre y retornado a la sangre por los cuerpos ciliares- . De igual manera la formación de líquido cefalorraquídeo por los plexos coroideos implica la secreción de bicarbonato en el LCR. Los procesos nombrados anteriormente son modificados en forma sustancial por los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los cuales alteran el pH y la cantidad de líquido producido. Indicaciones clínicas: - Glaucoma: La inhibición de la anhidrasa carbónica disminuye la formación de humor acuoso, con disminución en la presión intraocular, haciendo esta la indicación más común de estos fármacos. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos se han desarrollados recientemente –brinzolamida, dorzolamidacon mínima incidencia de los efectos adversos serios sistémicos de estos fármacos como lo es la acidosis metabólica hiperclorémica. - Alcalinización urinaria: El acido úrico y la cistina son insolubles a pH acido y la alcalinización de la orina puede aumentar en forma significante la excreción de estos compuestos. En forma similar los ácidos orgánicos débiles como la aspirina esta aumentada por la acetazolamida. - Alcalosis metabólica: La causa principal de alcalosis de origen metabólico es la contracción de volumen junto a potasio disminuido o bien, niveles elevados de mineracorticoides. Esto es generalmente tratado con terapia hidroelectrolítica y no con el uso de acetazolamida. Pero cuando la alcalosis es producida por uso excesivo de diuréticos en el escenario de un paciente cardiópata donde la restricción de líquidos es primordial, la acetazolamida puede ser útil, corrigiendo la alcalosis e induciendo diuresis. - Mal de montaña: En personas que suben a alturas por encima de 3000 metros no adaptadas, pueden desarrollarse síntomas como: nauseas, cefalea, debilidad, mareos, insomnio que pueden llegar a síntomas más graves originados por edema cerebral y pulmonar. Esta miríada de síntomas son conocidos como mal de montaña. La acetazolamida es usada como preventiva para disminuir la formación de LCR 24 horas antes del ascenso. - Otros usos: los inhibidores de la anhidrasa carbónica son usados adyuvantes en el tratamiento de la epilepsia, en algunas formas de parálisis hipokalémica periódica y para aumentar la excreción de fosfatos durante la hiperfosfatemia severa. Toxicidad: - Acidosis metabólica hiperclorémica: inducida por la pérdida urinaria de bicarbonato. La pérdida de bicarbonato limita la eficacia de estas drogas a 2 a 3 días. - Litiasis renal: esta es inducida por hipercalciuria e hiperfosfaturia que ocurre con la pérdida urinaria de potasio, por la disminución de la excreción de factores solubilizantes como el citrato y por la relativa insolubilidad de las sales de calcio a pH alcalino. - Hipopotasemia: ocurre porque el bicarbonato de sodio presentado a los túbulos colectores incrementa el potencial eléctrico negativo aumentando la excreción de potasio. Este efecto puede ser contrabalanceado por la administración de KCl.

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- Otros: Estos agentes se acumulan en la insuficiencia renal, con la producción de toxicidad en el SNC. Hipersensibilidad puede ocurrir Contraindicaciones: Los inhibidores de la anhidrasa carbónica deben ser evitados en pacientes con cirrosis hepática, debido a que la alcalinización de la orina disminuye la excreción de amonio -NH4+- e inducir encefalopatía hepática. DIURÉTICOS DEL ASA: La droga prototipo de este grupo en Venezuela es la furosemida, cuya estructura química es mostrada a continuación:

NH-CH2Cl-

COOH

O

H2N – O2S Fig. 7 Estructura química de la furosemida Otros fármacos pertenecientes a este grupo son la bumetanida el cual se expende en Venezuela, la torsemida y el ácido etacrínico no disponibles en Venezuela. El último de los nombrados actualmente en desuso debido a producir acentuada ototoxicidad. Farmacocinética: Los diuréticos en asa se absorben muy bien por vía oral. Son eliminados por secreción tubular y por filtración glomerular. La respuesta diurética es muy rápida usada por vía intravenosa. La duración del efecto de la furosemida es usualmente de 2-3 horas. Debido a que los diuréticos en asa actúan en el lado luminal del nefrón la respuesta diurética se correlaciona bien con su excreción en la orina. Farmacodinamia Los diuréticos en asa selectivamente la reabsorción de cloruro de sodio en la porción ascendente del asa de henle, inhibiendo el transporte acoplado de Na+/K+/2Cl- (véase Fig. 3), disminuyendo también el potencial positivo luminal derivado del reciclaje del potasio, produciendo pérdida de Mg++ y Ca++ como consecuencia de este último mecanismo. El uso prolongado puede causar

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hipomagnesemia significante en estos pacientes. Generalmente no inducen hipocalcemia debido a que el túbulo contorneado distal próximo al asa de henle es un sitio importante de absorción de calcio mediado por la acción de la hormona paratiroidea. Sin embargo en desordenes que producen hipercalcemia, la excreción de calcio puede aumentarse sensiblemente con la administración de furosemida + solución salina. Los diuréticos en asa pueden inducir síntesis de prostaglandinas renales, las cuales participan en las acciones renales de estas drogas. Además de su actividad diurética, los diuréticos en asa, especialmente la furosemida incrementa el flujo sanguíneo renal causando redistribución del flujo en la corteza renal, también alivia la congestión pulmonar y reduce las presiones de llenado ventricular en la insuficiencia cardiaca antes que se produzca incrementos en la producción de orina y especialmente demostrado en pacientes anéfricos. Indicaciones clínicas Las indicaciones más importantes de los diuréticos en asa son: edema agudo de pulmón y otras enfermedades que inducen edema Ej. Cirrosis hepática, síndrome nefrótico etc.; y la hipercalcemia aguda. Otras indicaciones incluyen: - Hiperkalemia: los diuréticos en asa aumentan en forma marcada la excreción urinaria de K+, respuesta aumentada por la administración simultanea de solución salina. - Insuficiencia renal aguda: incrementan la diuresis y la excreción de K+ en esta condición. Puede convertir una insuficiencia renal oligúrica en no oligúrica. No acortan la duración de la IRA. - Sobredosis de aniones: los compuestos que contienen aniones tales como bromuros, fluoruros y yoduros son reabsorbidos en la porción ascendente del asa de henle por lo que estos diuréticos son útiles en tratar las intoxicaciones agudas de estos agentes. Toxicidad -

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Alcalosis metabólica hipokalémica: estos compuestos incrementan la entrega de sodio los túbulos colectores y por lo tanto incrementan el intercambio de este ión por K+ y H+ mediado por la aldosterona en este sitio causando perdida de estos iones en la orina originando alcalosis metabólica en sangre además de hipokalemia. Ototoxicidad: inducen ototoxicidad dosis dependiente relacionada con cambios en la composición de electrolitos en la endolinfa. Hiperuricemia: producido por aumento en la reabsorción de ácido úrico debido a la hipovolemia y competencia por el cotransportador de ácido úrico en el túbulo proximal.

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Hipomagnesemia: claramente predecible de su mecanismo de acción luminal. Puede ser revertida por la administración de preparaciones de magnesio oral. Reacciones alérgicas: eritema, eosinofilia y nefritis intersticial pueden ser ocasionados. Otras: deshidratación (más frecuente entre todos los diuréticos), hiponatremia (menos común que con las tiacidas), hipercalcemia paradójica en pacientes deshidratados.

TIACIDAS Las drogas de este grupo son formalmente llamadas benzotiadiazinas, abreviado el nombre a tiacidas. Como todos los diuréticos nombrados hasta ahora presenta en su molécula el grupo sulfonamida, por lo que pueden tener reacciones alérgicas cruzadas. En Venezuela el representante de este grupo es la hidroclorotiacida, también tenemos la metolazona y la indapamida. N H

Cl-

NH

H2N-O2S

S O2

Fig. 8 Estructura química de la Hidroclorotiazida Farmacodinamia Las tiacidas inhiben la reabsorción de NaCl en el lado luminal del túbulo contorneado distal, teniendo cierto efecto (mínimo) en el túbulo proximal tardío, no importante en la práctica clínica. Aparentemente inhibe un cotransporte neutro de Na+ y Cl- distinto a otros sitios del nefrón. Existe también una absorción activa de Ca++ en el túbulo distal, modulado por la hormona paratiroidea. Estos diuréticos son capaces de aumentar la reabsorción de Ca++ (véase Fig. 4); que resulta aparentemente de la caída de los niveles de Na+ intracelulares debido a la inhibición conjunta del cotransportador de Na+/Cl- y a la acción de la ATPasa de Na+/K+ en el lado basal de la célula tubular con posterior activación de un cotransportador de Na+/Ca++ en el mismo lado basal de la célula epitelial de los túbulos. Aunque

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raramente las tiacidas llegan a producir hipercalcemia, ellas son utilizadas en la litiasis renal originada por hipercalciuria. Farmacocinética Todas son administradas por vía oral, con buena absorción y eliminadas a través del túbulo proximal en conjunto por un transportador de ácido úrico y otras sustancias orgánicas. La indapamida se elimina primariamente por el sistema biliar Indicaciones clínicas Las principales indicaciones clínicas para el uso de la tiacidas son: - Hipertensión: un diurético de tipo tiazida es generalmente de elección en el tratamiento de la HTA aunque actualmente han aparecido nuevos antihipertensivos las tiacidas según jugando un papel importante en el tratamiento de esta condición. - Insuficiencia cardiaca: el papel de las tiacidas está bien justificado debido a su efecto diurético y la pérdida de sodio además de su acción más prolongada superior a la furosemida en este aspecto, que le permite administración de una dosis diaria. - Nefrolitiasis: aproximadamente dos tercios de las litiasis renales es producida por cálculos de fosfato de calcio y oxalato de calcio. Las tiacidas ayudan a prevenir la excreción urinaria de calcio en estas situaciones por su efecto en el túbulo distal - Diabetes insípida nefrogénica: las tiacidas pueden reducir la poliuria y polidipsia en pacientes que no responden a la hormona antidiurética. El efecto es producido por reducción del volumen plasmático con disminución de la tasa de filtración glomerular, aumento de la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal con poca entrega de agua a los túbulos colectores, disminuyendo la producción de orina diluida. Las tiacidas son útiles en la diabetes insípida inducida por Litio (Li+), fármaco utilizado en los trastornos maniacos depresivo. Toxicidad -

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Alcalosis metabólica hipokalémica e hiperuricémica: similar a la observada con los diuréticos en asa. Hiponatremia: importante efecto adverso de las tiacidas, por la pérdida de sodio inducida por las tiacidas en el túbulo distal, sin tener contrabalanceo en la reabsorción de sodio en otros sitios del nefrón, cosa que no sucede con la furosemida y otros diuréticos en asa. Hiperglicemia: debido a una liberación trastornada de insulina en el páncreas y a disminución de la utilización de glucosa en los tejidos. Hiperlipidemia: incrementos en 5-15% en el nivel de colesterol total y en LDL.

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Hipersensibilidad: reacciones cruzadas con otros diuréticos de tipo sulfonamídicos como acetazolamida y diuréticos en asa.

DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Farmacocinética Los miembros de este grupo antagonizan los efectos de la aldosterona en el túbulo colector y túbulo distal tardío. Esta inhibición puede ser directa en el receptor de la aldosterona (espironolactona) o por inhibición de la reabsorción de sodio en la luz del túbulo. O H3 C H3 C O O

S-C-CH3

Fig. 9 Estructura química de la espironolactona La espironolactona es un esteroide sintético que actúa como antagonista competitivo de la aldosterona, administrada por vía oral con inactivación hepática. Su comienzo de acción es lento de días debido a que su acción es dependiente de la cinética de la aldosterona y de su efecto mediado por traducción de la información genética. La epleronona es un antagonista experimental en desarrollo similar a la espironolactona. Triantereno es metabolizado por el hígado y eliminado por el riñón. La amilorida es excretada sin cambios en la orina con mayor duración de efecto que triantereno. Farmacodinamia Los diuréticos ahorradores de potasio (DAP) reducen la reabsorción de sodio en los túbulos colectores y los ductos la cual está acoplada a la excreción de potasio y de hidrogeniones (H+) mediada por aldosterona (véase Fig. 5). Esto trae como consecuencia la eliminación de sodio y agua, con retención de potasio e hidrogeniones y tendencia a la acidosis hiperkalémica.

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La espironolactona se une al receptor citoplasmático de mineralocorticoides e impide la translocación del complejo aldosterona-receptor al núcleo. También puede reducir la formación de metabolitos activos de la aldosterona por inhibición de la actividad de la 5α-reductasa. Triantereno y amilorida no bloquean el receptor de aldosterona, en su lugar interfieren con el receptor de sodio en la membrana apical de la célula tubular, el cual se encuentra acoplado con la secreción de potasio e hidrogeniones. Las acciones de estos diuréticos al igual que los vistos anteriormente son dependientes de prostaglandinas. Otras drogas ahorradoras de potasio: - inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina. - Bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina. Indicaciones Útiles cuando el efecto diurético es necesario en estados de exceso de aldosterona resultado de condiciones clínicas como: insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico. Toxicidad -

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Hiperkalemia: a diferencia de los otros diuréticos estos pueden causar hiperkalemia leve, moderada hasta llegar a situaciones amenazantes de la vida. El riesgo de esta condición está aumentada en presencia de enfermedad renal u otras drogas que reducen la renina (betabloqueadores, AINES) o la actividad de la angiotensina II (Inhibidores de la ECA, bloqueadores AT1). Acidosis metabólica hiperclorémica: por inhibición conjunta de la secreción de H+ (hidrogeniones). Ginecomastia: junto a impotencia e hipertrofia prostática reportada con espironolactona inducida por ser un esteroide sintético con efectos en otros receptores. Insuficiencia renal aguda: la combinación de triantereno e indometacina ha producido casos de IRA, no reportado con los otros DAP. Litiasis renal: triantereno es pobremente soluble en la orina causando litiasis.

MANITOL El túbulo proximal y la porción descendente del asa de henle son permeables al agua, por lo que un agente que no es reabsorbido e induce atracción osmótica puede inducir la pérdida importante de agua sin intervenir en los mecanismos de reabsorción de sodio.

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Farmacocinética El manitol no es metabolizado y excretado por filtración glomerular, sin reabsorción ni secreción tubular. Es administrado por vía intravenosa y excretado por filtración glomerular a los 30-60 minutos. Si se administra por vía oral puede producir diarrea osmótica, efecto que puede potenciar el efecto de las resinas que unen potasio o sustancias tóxicas del tracto gastrointestinal en conjunto con charcoal activado. Farmacodinamia Los diuréticos de acción osmótica limitan la reabsorción de agua en aquellos segmentos del nefrón permeables al agua (túbulo proximal y porción descendente del asa de henle). La presencia de un soluto no reabsorbible como el manitol impide la reabsorción de agua por atracción osmótica. Como resultado se incrementa la excreción de agua junto a la excreción del manitol y pérdida de Na+ por arrastre pero en menor magnitud que con los otros diuréticos no osmóticos. Indicaciones clínicas -

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Para incrementar el volumen urinario: usados para aumentar la excreción de agua en preferencia a la excreción de sodio. En situaciones de insuficiencia renal inducida por pigmentos por Ej. (Mioglobinuria). Algunos pacientes no responden al manitol. Reducción de la presión intraocular e intracraneal: el manitol reduce el agua corporal total más que el contenido de cationes de la sangre reduciendo de esta manera el volumen intracelular. Este efecto es utilizado para reducir la presión intracraneal en condiciones neurológicas y reducir la presión intraocular antes de procedimientos oftalmológicos.

Toxicidad -

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Expansión del volumen extracelular: el manitol es rápidamente distribuido en el compartimiento extracelular donde extrae agua del compartimiento intracelular. Antes de la diuresis esto lleva a expansión del volumen extracelular e hiponatremia. Este efecto es deletéreo en pacientes con insuficiencia cardiaca y desencadenar edema agudo de pulmón. También cefalea, nausea y vómitos pueden ser producidos por los diuréticos osmóticos. Deshidratación en hipernatremia: el uso excesivo de la droga sin reemplazo adecuado de agua puede al final llegar a deshidratación, pérdida de agua libre e hipernatremia.

Dr. Juan Carlos Ferrer C

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