1
FARMACODINÂMICA II Relação Dose-Efeito
Gráficos ilustrando a Relação Dose-Efeito: 1. Curva dose - efeito gradual. Parâmet âmetrros deter eterm minad nados Graficamente: Emáx, ½ Emáx, DE 50 Parâmetros Determinados Determinados Graficamente Graficamente 2. Curva dose-efeito quantal . Parâmetros (DE50, LD50, DL50, I.T .)
2
1
Curva dose-efeito dose-efeito gradual. gradual. Forn Fornec ece e os 2 parâ parâme metr tros os numéricos (constantes que caracterizam uma droga) : 1. Efeito máximo DE50) 2. Potência (K D
Droga: Toda droga é caracterizada por 2 parâmetros (constantes):
1. Afinidade 2. Atividad Atividadee Intrínsec Intrínsecaa (Eficácia (Eficácia máxima máxima ou Efeito Efeito máximo) máximo) 2
Curv Curva a
dose dose-e -efe feit ito o
qua qu antal ntal..
Fornece
outros
doi oiss
parâmetros numéricos: 3. 4.
1. Ef Efei eito to grad gradua ual.l.
A dose oficial dos medicamentos (DE50) O seu índice terapêutico (IT)
Efeitos:
2
2. Ef Efei eito to qu quan antal tal..
I. Relação dose-efeito Teoria da Ocupação dos Receptores Receptores. (Teoria de CLARK, 1907)
A combinação da droga com o receptor para para produzir produzir uma resposta resposta farmacológica, farmacológica, é governada governada pela Lei de Ação das Massas. Traduzindo isto para a reação:
E E ua ão de uma hi érbole retan ular
3 representações gráficas da relação dose-resposta
A descrição matemática matemática da relação relação entre conc concen entr traç ação ão da drog drogaa e núme número ro de rece recept ptor ores es ocup ocupad ados os é descrita na forma de uma reação reação reversível reversível (p (pas asso so 1) entre drog drogaa ( D ) e rece recept ptor or ( R ) para para prod produução ção do efei efeito to ( E ) (pas (p asso so 2) :
3
1
2
E Ocupação Efeito ________ ______ 20%……… ….. 20% 50%……… ….. 50% 100%……… ….100% Para obter a Equação da hipérbole que relaciona dose com a resposta, devemos proceder da seguinte maneira: A Figura 3.3 (A curva dose-efeito graduado ou gradual) ilustra 4 variáveis : 1. Potência (característica da droga) – KD (constante) 2. Efeito máximo (característica da droga) - Vmáx.(constante) 3. Inclinação (característica da droga) 4. Variabilidade individual (característica do indivíduo) Figura 3.3 – Curva Dose-Efeito gradual gradual..
Nota importante:
4
TODA DROGA É CARACTERIZADA POR 2 PARÂMETROS OU VALORES NUMÉRICOS DE 2 CONSTANTES : A AFINIDADE DA DROGA PELO RECEPTOR (POTÊNCIA) E O EFEITO MÁXIMO (EMÁX.)
1. POTÊNCIA (essa definição é para drogas agonistas) = é a esca es cala la de dose dosess na qual qual el ela a prod produz uz efei efeito to.. A pote potenc ncia ia das das drogas está representada no eixo do x da curva dose-efeito gradual. gradual. O valor numérico numérico de K D é a mais importante expressão da potencia (de uma droga agonista) : Potência = 1 / K D = K C. Quanto maior o valor de K C , menor é a potencia da droga. a potencia de uma droga é uma medida da afinidade da droga pelo receptor. POTENCIA DE DROGAS AGONISTAS: Drogas que atuam em estruturas consideradas receptores para drogas são caracterizadas por apresentarem alta potencia. Por exemplo: histamina (10-8 - 10-5 M). Escala de potencia de drogas agonistas : (10-11 - 10-5M).. Escala de potencia de drogas que não atuam em receptor: Ex. álcool (10-2 - 10-1M).. EFEITO MÁXIMO DE DROGAS (EFICÁCIA MÁXIMA) ( conceito) = De acordo com a teoria de ocupação dos receptores, o efeito máximo de uma droga é obtido quando o número máximo de receptores é ocupado pela droga. Não confundir com eficácia intrínseca. DEFINA EFICÁCIA TERAPEUTICA DAS DROGAS ?
Problemas com a teoria da ocupação: São dois (2): 1) Agon Agonist istas as par parcia ciais is. A equação de Clark foi modificada por Ariens que criou o conceito de atividade intrínseca (efiçácia = α ).
5
Afinidade
k1
k3
↑ [D] + [R] <> [DR] > > [DR*] > > ↑ Efeito
k2
Eficácia Intrínseca
(
)
Conclusão:
x A TEORIA DA OCUPAÇÃO DE CLARK NÃO ERA VALIDA PARA AGONISTAS PARCIAIS. PARA ELA TORNAR-SE VÁLIDA É NECESSÁRIO MULTIPLICAR A EQUAÇÃO PELA EFICÁCIA INTRÍNSECA ( ).
2. Receptores de reserva . Explicação: Com o advento da técnica de marcação dos receptores com ligantes radioativos foi possível mostrar que, em muitos exemplos, somente uma pequena fração de receptores totais livres é ocupada e, ainda assim a resposta máxima é atingida.
FIGUR FIGURA A 3.6 3.6 - MODEL MODELO O DOS DOIS DOIS ESTADO ESTADOS S COFORM COFORMACI ACIONA ONAIS IS DOS RECEP RECEPTOR TORES. ES. Para Para expl explica icaras ras 3 cate catego goria riass de fárm fármaco acoss (ago (agonis nistas tas comple completa, ta, parcia parciall e antago antagonist nista a compet competitiv itivo) o) há a necess necessida idade de que o recept receptor, or, uma molécula flexível em água tenha apenas 2 conformacões:
6
CURVAS DOSE-RESPOSTA As curvas dose-respostas sempre são construídas para drogas agonistas. Os livros didáticos usam esse critério. Na curva dose-resposta, o antagonista não apresenta efeito (efeito zero). Figuras 3.8 Relação dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando mostrando em abcissa (dose (dose da droga) e em ordenada ordenada (% da eficácia terapêutica. terapêutica. O gráfico mostra também em abcissa, a escala de doses doses terapêuticas. terapêuticas. a. warfarina warfarina sódico (anticoagulan (anticoagulante te oral) → relação relação dose-respo dose-resposta sta inclinada. inclinada. b. Higrotom Higrotom (diurético (diurético tiazídico) → relação doseresposta achatada (fletida).
dose-r -res esp posta osta de du dua as drogas Figura 3.8 : Relação dose anta antago goni nist stas as de recept receptor ores es.. Exemplo raro em livros de Farmacologia; pois coloca em ordenada a EFICÁCIA TERAPEUTICA; de duas drogas antagonistas, em a: a warfarina e em b. o Higroton.
A FIGURA 3.8 É RARA EM LIVROS DE FARMACOLOGIA:
7
PORQUE É UMA Curva Dose-Resposta para drogas antagonistas. Análise das Figuras 3.8 & 3.9: Relação dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando em abcissa (dose da droga) e em ordenada (% da eficácia terapêutica. terapêutica. O grá gráfico fico mos osttra tam também bém em abci abciss ssa, a, a es esca calla de dos doses terapêuticas. a. warf warfar arin ina a só sódi dico co (anti (antico coag agul ulant ante e or oral al)) → rela re laçã ção o dose dose-r -res espo post sta a incl inclin inada ada.. b. Hi Higr grot otom om (diuré (diuréti tico co tiazídico) → relação dose-resposta achatada (fletida).
DOSE OFICIAL DE UM MEDICAMENTO (Figura 3.10)
Está nas farmacopéias e ela deve ser suficiente para produzir efeito terap terapêut êutico ico desej desejado ado e ótimo ótimo,, com a menor menor quant quantida idade de possív possível el do medicamento e, se possível, sem reações adversas e efeitos colaterais. Qual a dose encontrada nas farmácias? Resposta: Usa-se a dose mediana (DE50) que é a dose que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada, de acordo com a resposta do paciente. DE50 (conceito): é a dose do medicamento que produz a intensidade de efeito pré-fixado (efeito quantal) em 50% dos indivíduos de 70 Kg de peso corporal. No restante da população, o efeito está presente, mas a sua intensidade pode ser maior (indivíduos mais sensíveis) ou menor (indivíduos menos sentsíveis). Portanto, a DE50 produz efeito em 100% da população. Como se determina DE50?
VAMOS ANALISAR A FIGURA 3.9: POR QUE PRECISAMOS DA CURVA DOSERESPOSTA QUANTAL?
8
Figura Figura 3.9 – Duas Duas curva curvas s dose-r dose-resp espost osta aGRADUAL: uma para efeito ito terapêutico e a outra para efeito ito adverso. Mostrando o intervalo de doses terapêuticas (escala terapêutica).
Figura 3.10. CURVAS DE DISTRIBUIÇÃO DA FREQUÊNCIA DOS INDIVÍDUOS. TEMOS DUAS CURVAS: Curva1: de Gauss (expressa a variabilidade individual) Curva 2: dose-efeito quantal ( cumulativa e contém a DE50).
Curvas Dose-Resposta Quantal (Cumulativa)
Índice Terapêutico = IT= DT 50 maior, mais seguro) 50/DE50 (quanto maior, Janela terapêutica = distância entre DT1 e DE80 (quanto mais largo, largo, mais seguro)
9
FIGURA 3.4 (Livro: farmacologia para Dentistas, autor: Yaghiela)
ÍNDICE TERAPEUTICO (I.T.) Medida grosseira, porém útil da segurança de um medicamento É a relação entre a DL50 e a DE 50.
DL50
IT = DE50 DE50 – dose efetiva mediana DL50 – dose letal mediana Infe Infeli lizm zment ente e a rel relaçã ação o DL50 DL50/D /DE5 E50 0 não não prev prevê ê tota totalm lmen ente te a segur gurança nça relati ativa (1ª (1ª limitação ão)) e também ém,, porque a variabilidade biológica não é considerada (2ª limitação). O IT é obtido por uma das equações: DL50/DE50 ou DT 50 50/DE50. O quadro 3.8 (Yagiela e cols. 4ª ed., 2004) compara um grupo de anestésicos locais quanto à sua tendência em produzir dois efeitos adversos: letal e tóxico (irritação tecidual local) em função da concentração do anestésico: Tomando a procaína como padrão, é possível afirmar que a propoxicaína é 4,6 vezes mais segura em relação ao efeito tóxico, porém essencialmente equivalente quanto à LETALIDADE. Com base nestes dados, a cocaína parece ser o anestésico local mais seguro para administração a seres humanos, todavia possui alguns efeitos adicionais (estimulação do SNC, dependência, etc.). Variabilidade biológica – Na figura 3.4 (Yagiela e cols. 4ª ed., 2004), a droga A possui maior IT do que a droga A; todavia é clinicamente inferior. Como as inclinações das curvas dose-efeito quantais da droga A
10
estão mais inclinadas (indicando pouca variação na responsividade à droga), pode-se administrar uma dose eficaz em 99% da população população (DE 90), praticamente sem nenhum risco para os pacientes. Apesar da droga B apresentar um índice terapêutico cinco vezes maior do que o da droga A, a variabilidade biológica é tão grande que uma DE99 produz toxicidade numa fração significante da população.
OUTRO ÍNDICE MAIS SEGURO É O FATOR DE SEGURANÇA PADRÃO. A estimativa do fator de segurança padrão leva em consideração consideração a variação biológica e é calculada calculada através da razão entre o fator de segurança relativa, relativa , que é a diferença entre DL01–DE99 (onde DL01 é a dose letal em 1% da população) e a margem de segurança-padrão:
FSP = DL01 – DE99/DE99 x100 Sumário da Aula
I. Relação dose-resposta gradual: Teoria da ocupação dos receptores pela droga (Curva doseefeito gradual):
Equação da Hipérbole que relaciona dose da droga [D] e Intensidade de efeito – E. Constante de dissociação do complexo DR no equilíbrio: K D= 1/K A K A [constante de afinidade do complexo DR, no equilíbrio ]= 1/K D Curva dose-resposta dose-resposta gradual mostra o valor numérico da potência potência de drogas agonistas = DE50=CE50 ≅ KD = 1/Kc = D 1 = [const [constante ante de dissso disssociaç ciação ão do complexo DR, no equilíbrio] Efeito máximo=eficácia
II. Relação dose-resposta quantal.
11
Leitura sugerida. BG Katzung. Farmacologia Básica & Clínica, 6ª Edição. Capítulo 1. Introdução. Capítulo 5. Avaliação Avaliação Básica e Clínica de Novas Drogas. 2010 Universidade Federal do Espírito Santo.
