DEXAMETHASON
( kortikosteroid sintesis ) (Radinal Irwinsyah C111 07 043)
PENDAHULUAN I.1 LATAR BELAKANG Kortikosteroid merupakan obat yang mempunyai khasiat dan indikasi klinisyang sangat luas. Mamfaat dari preparat ini cukup besar tetapi karena efek samping sampingyang yang tidak tidak diharap diharapkan kan cukup cukup banyak banyak,, maka maka dalam dalam penggu penggunaan naannya nya dibatasi dibatasi.Be .Berdas rdasarka arkan n khasiat khasiatnya, nya, kortiko kortikoste steroid roid dibagi dibagi menjadi menjadi mineralo mineralokor kortiko tikoid id dangl dangluk ukok okort ortiko ikoid id.. Mine Mineral ralok okort ortiko ikoid id memp mempun unya yaii efek efek terha terhada dap p metab metabol olism ismee elek elektr trol olit it Na dan dan K, yait yaitu u meni menim mbulk bulkan an efek efek rete retens nsii Na dan dan depl deples esii K, maka maka miner mineralo aloko korti rtiko koid id jarang jarang digu digunak nakan an dalam dalam terap terapi. i. Seda Sedang ngkan kan gluk glukok okor ortik tikoid oid mempunyai efek terhadapmetabo metabolis lisme me gluko glukosa, sa, anti anti imunita imunitas, s, efek efek neuroendokrinologik dan efek sitotoksik.Sebagian besar khasiat yang diharapkan dari pemakaian kortikosteroid adalah sebagaiantiinflamasi, antialergi atau imunosupresif. Karena khasiat inilah ko rt i kost ko st er oi d banyak banyak digunakan digunakan dalam bidang dermatolog. dermatolog. Penggunaan Penggunaan steroid dapat membuat sistem immun kita melemah, dan mempermudah kita mendapat infek infeksi si yang yang lain. lain. Untu Untuk k memas memastik tikan an kita kita aman aman meng menggu gunak nakan an dexa dexame metha thaso son. n. Penggunaan Penggunaan dexamethaso dexamethason n sebaiknya sebaiknya dengan dengan sepengetahuan sepengetahuan dokter, sehingga sehingga dapat dises disesua uaik ikan an antara antara dosi dosiss pema pemaka kaian ian dan dan kebu kebutu tuhan hanny nya. a. Jika Jika digu digunak nakan an tanp tanpaa sepengetahuan sepengetahuan dokter, dan penggunaannya penggunaannya sudah lama, jika dihentikan dihentikan akan membuat membuat tubuh menjadi sangat lemah dan bisa berakibat karena kematian.
PEMBAHASAN 2.1 DEFINISI Deksametason adalah glukokortikoid sintetik dengan aktivitas imunosupresan dan anti-inflamasi. Sebagai imunosupresan Deksametason bekerja dengan menurunkan respon imun tubuh terhadap stimulasi rangsang. Aktivitas anti-inflamasi Deksametason dengan jalan menekan atau mencegah respon jaringan terhadap proses inflamasi dan menghambat akumulasi sel yang mengalami inflamasi, termasuk makrofag dan leukosit pada tempat inflamasi. Deksametason, seperti kortikosteroid lainnya memiliki efek anti inflamasi dan anti alergi dengan pencegahan pencegahan pelepasan pelepasan histamine. Deksametaso Deksametason n merupakan merupakan salah satu kortikosteroid sintetis terampuh. Kemampuannya dalam menaggulangi peradangan dan alergi kurang lebih sepuluh kali lebih hebat dari pada yang dimiliki prednisone. Penggunaan deksametason di masyarakat sering kali kita jumpai, antara lain: pada terapi arthritis rheumatoid, systemic lupus erithematosus, rhinitis alergica, asma asma,, leuk leukem emia ia,, lymp lympho homa ma,, anem anemia ia hemo hemoli liti tik k atau atau auto auto immu immune ne,, sela selain in itu itu deksametason dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis sindroma cushing. Efek
samping pemberian deksametason antara lain terjadinya insomnia, osteoporosis, retensi cairan tubuh, glaukoma dan lain-lain. Deskripsi - Nama & Struktur Kimia : Dexamethasone. C22H29FO5 - Sifat Fisikokimia Fisikokimia : Praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam aseton, dalam etanol, dalam dioksan dan dalam metanol; sukar larut dalam kloroform; sangat sukar larut dalam eter. - Kete Keteran ranga gan n : Deks Deksam amet etaso ason n dan dan deriv derivatn atnya ya,, deks deksam amet etas ason on sodi sodium um fosf fosfat at dan dan deksametason deksametason asetat, merupakan merupakan glukokortik glukokortikoid oid sintetik yang digunakan digunakan sebagai antiinflamasi atau imunosupresan. Sebagai glukokortikoid, deksametason 20-30 kali lebih poten dibanding hidrokortiso
2.2 FARMAKODINAMIK FARMAKODINAMIK Kerja Ker ja utam utamaa dek deksam sametas etason on adalah adalah untuk untuk meneka menekan n proses proses peradang peradangan an akut. akut. Awitan kerja dan obat ini belum ditentukan; tetapi, bentuk obat yang diberikan secara oral dan intramuskular memiliki lama kerja yang panjang (beberapa hari). Pada waktu memasuki jaringan, glukokortikoid berdifusi atau ditranspor menembus sel membran dan terikat terikat pada pada komple kompleks ks resepto reseptorr sitopla sitoplasmi smik k glukok glukokorti ortikoi koid d heat-sho heat-shock ck protein protein kompleks. Heat shock protein dilepaskan dan kemudian kompleks hormon reseptor ditran ditransp spor or ke dalam dalam inti, inti, dima dimana na akan akan berin berinte terak raksi si deng dengan an respo respon n unsu unsurr resp respon on glukokortikoid pada berbagai gen dan protein pengatur yang lain dan merangsang atau mengha menghamba mbatt ekspres ekspresinya inya.. Pada Pada keadaan keadaan tanpa tanpa adanya adanya hormon hormon,, protein protein resepto reseptor r dihambat dari ikatannya dengan DNA; jadi hormon ini tidak menghambat kerja reseptor pada pada DNA. DNA. Perbe Perbedaa daan n kerja kerja gluk glukok okort ortiko ikoid id pada pada berb berbag agai ai jarin jaringa gan n diang diangga gap p dipengaruhi oleh protein spesifik jaringan lain yang juga harus terikat pada gen untuk menimbulkan ekspresi unsur respons glukokortikoid utama. Kortikoste Kortikosteroid roid mempenga mempengaruhi ruhi metabolism metabolismee karbohidrat karbohidrat,, protein protein dan lemak;dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf,dan organ lain. Korteks adrenal berfungsi homeostatik,artinya penting bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi perubahanlingkungan. Efek Efek kortik kortikost ostero eroid id kebany kebanyaka akan n berhu berhubu bunga ngan n denga dengan n besarn besarnya ya dosis dosis,, m a ki ki n b e s a r d o s i s t e r a p i m a k i n b e s a r e f e k y a n g d i d a p a t . T e t a p i d i s a mping itu juga adaketerkaitan kerja kortikosteroid dengan hormonhorm ho rmon on la in . Per an kort ko rt ik oste os te ro id dalam dalam kerjasa kerjasama ma ini disebut: disebut: permissive ef effects, yaitu:kortikosteroid diperlukan agar supaya t e r j a d i s u a t u e f e k h o r m o n l a i n , d i d u g a m e k a n i s m en en y a m e l a l u i pengaruh steroidterhadap pembentukan protein yang mengubah respon jaringan terhada terhadap p hormon hormon lain.Mi lain.Misaln salnya ya otot otot polos polos bronku bronkuss tidak tidak akan akan beresp berespon on terhadap terhadap kate kateko kola lami min n bila bila tida tidak k adakortikosteroi adakortikosteroi d, dan pemberia n kortikos teroid dosis fisio fisiolo logi gisn snya ya.a .aka kan. n.me meng ngem emba bali lika kan. n.rrespontersebut.S u a t u d o s i s k o r t i k o steroid dapat memberikan efek fisiologik atau farmakologik,tergantungkeadaansekitardanaktivitasiindividu.Misalnya,hewa n.tanpa kelenjar adrenal yang berada dalam keadaan optimal hanya
m e m b u t u h k a n kortik kortikoste osteroid roid dos dosis is kecil kecil untuk untuk dapat dapat mempe mempertah rtahank ankan an hidupn hidupnya. ya. Me Me skipunkortikosteroid mempunyai berbagai macam aktivitas biologik, u m u m n y a p o t e n s i sedia sediaan an alamia alamiah h maupu maupun n yang yang sinte sintetik tik,, ditentu ditentuka kan n oleh oleh besarn besarnya ya efek efek reten retensi si natri natrium umda dan n peny penyim impa pana nan n glik glikog ogen en di hepar hepar atau atau besar besarny nyaa khas khasiat iat anti antiin infl flam amas asin iny ya. Dalam klinik umumnya kortikosteroid dibedakan atas dua golongan golongan besar,yaitu besar,yaitu glukoko glukokortikoid rtikoid dan mineraloko mineralokortikoi rtikoid. d. Efek utama glukok glukokort ortiko ikoid id ialah ialah pada pada penyim penyimpan panan an gliko glikogen gen hepar hepar dan efek efek antiantiinflama inflamasi, si, sedang sedangka kan n penga pengaruh ruhnya nya padake padakese seimb imbang angan an air dan elektr elektroli olitt kecil. Prototip Prototip untuk untuk golongan golongan ini adalah kortisol.S kortisol.Seebaliknya golongan mineralokortikoid efek utamanya adalah terhadap keseimbangan air dan elektrolit, sedangkanpengaruhnya sedangkanpengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen he par pa r sang sangat at kecil. kecil. Protot Prototip ip golong golongan an ini adalah adalah desoks desoksikor ikortiko tikoste steron. ron. Umumny Umumnyaa golongan mineraloko mineralokortikoid rtikoid tidak mempunya mempunyaii khasiat khasiat anti-inflamas anti-inflamasii yang berar ti, kecu ali 9 α-fluor α-fluorok okor orti tiso soll Selain itu, glukokortikoid mempunyai beberapa efek penghambatan umpan balik yang yang terja terjadi di terla terlalu lu cepat cepat untu untuk k dijel dijelas aska kan n oleh oleh eksp ekspres resii gen. gen. Efek Efek ini mung mungki kin n diperantarai oleh mekanisme nontranskripsi 3. 2.3 FARMAKOKINETIK FARMAKOKINETIK M e t a b o l i s m e k o r t i k o s t e r oi oi d s i n t e t i s s a m a d e n g a n k o r t i k o s t e r o i d a l a m i . K o rt rt is is ol ol ( jju u ga ga d is is eb eb ut ut hydrocortison ) m e m i l i k i b e r b a g a i e f e k f i s i o l o g i s , t e r m a s u k re re g u la la si si m e ta ta bo bo l is is me me perantara, perantara, fungsi fungsi kardiovask kardiovaskuler, uler, pertumbu pertumbuhan han dan imunitas.S imunitas.Sintes intesis is dan sekresinya diregulasi secara ketat oleh sistem saraf pusat yang sangatsensitif terhada terhadap p umpan umpan balik balik negatif negatif yang ditimbu ditimbulka lkan n oleh oleh kortis kortisol ol dalam dalam sirkula sirkulasida sidan n gluk glukok okor ortik tikoid oid ekso eksoge gen n (sint (sintet etis) is).. Pada Pada orang orang dewa dewasa sa norm normal, al, disek disekre resi si 10-20 10-20 mgk o r ti t i s o l s e t ia i a p h a r i t a n pa p a a d a ny n y a s t r es e s . P a da d a p l a sm s m a , k o r ti ti s o l te ri kat pad a pro tei ndalam ndalam sirku sirkula lasi. si. Dala Dalam m kond kondis isii norm normal al sekit sekitar ar 90% ber ikatan dengan gl o b u l i n - α 2(CBG/corticosteroidbinding globulin), sed an gka n sisa nya se ki tar 5 -10 % ter ika tlemah tlemah atau atau b eb eb as as d an an t er er se se di di a u nt nt uk uk d ig ig u na na ka ka n e fe fe kn kn ya ya p ad ad a s el el t ar ar ge ge t. t. J ik ik a ka da r plasma kortisol kortisol melebihi melebihi 20-30%, 20-30%, CBG menjadi menjadi jenuh dan dan konsentrasi konsentrasi kortisol kortisol bebas bertambah bertambah dengan dengan cepat. Kortikosteroid Kortikosteroid sintetis seperti seperti dexamethason terikat dengan denganalbu albumin min dalam dalam juml jumlah ah besa besarr diban dibanding dingkan kan CBG.Wa CBG.Wakt kt u paru pa ruh h kort ko rt is ol dala da la m sirkula sirkulasi, si, normal normalnya nya sekitar sekitar 60-90 60-90 menit, menit, waktu waktu paruh paruh dapat dapat mening meningkat kat apabila hydrocortisone (prefarat farmasi kortisol) diberikandalam jumlah besar, atau pada saat terjadi terjadi stres, stres, hipotiroidis hipotiroidisme me atau penyakit penyakit hati.Ha hati.Hanya 1% 1% kortiso kortisoll dieksk diekskres resii tanpa tanpa perubah perubahan an di urine urine sebaga sebagaii kortiso kortisoll bebas, bebas, sekitar sekitar 20% 20 % kort kortiso isoll diub diubah ah menj menjad adii kort kortiso ison n di ginj ginjal al dan dan jaring jaringan an lain lain deng dengan an resept or mine minera ralo loko kort rtik iko oid seb sebelum elum menca encapa paii hati. ati.Perubaha Perubaha n struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi, mulakerja dan lama kerja juga mempengaruhi afinitas terhadap rese pt or , da n ika ta n protei protein. n. Prednis Prednisone one adalah adalah prodru prodrug g yang yang denga dengan n cepat cepat di uba h men jadi ja di predn pr edn isolo is olo n bentu bentuk k akt aktifn ifnya ya dalam dalam tubu tubuh. h.
Glukok Glukokort ortiko ikoid id dapat dapat diabs diabsorp orpsi si melalu melaluii kulit, kulit, sakus sakus konju konjungt ngtiva, iva, dan dan r ua n gs i n o v i a l . P e n g g u n a a n j a n g k a p a n j a n g a t a u p a d a d a e r a h k u l i t y a n g l u a s d a p a t meny menyeebabk babkan an efek efek sist sistem emik ik,, ant antar araa lai lain n sup supre resi si kort korteeks adrenal 2.4 INDIKASI DAN DOSIS Deksametason digunakan sebagai imunosupresan/antialergi, anti-inflamasi pada keadaan-keadaan yang memerlukan terapi dengan glukokortikoid: Reaksi alergi alergi,, seperti asma bronkial, dermatitis atopik, alergi obat obat,, rinitis alergi. Gangguan kolagen, seperti reumatik , kard karditi itiss akut akut,, lupus eritemato eritematosus sus sistem sistemik. ik. Reumat Reumatik, ik, seperti seperti remato rematoid id arthritis,, ankilos arthritis ankilosing ing spondi spondilitis litis,, arthritis arthritis gout gout akut. akut. Gangg Gangguan uan dermat dermatolog ologik, ik, seperti seperti eksim,, neurodermatitis, pemfigus. Alergi dan inflamasi akut dan kronik pada mata, eksim seperti konjungtivitis, konjungtivitis, keratitis, keratitis, neuritis optik. Gangguan Gangguan pernafasan, pernafasan, seperti gejalagejala gejala sarkoid sarkoidosis osis,, pneumo pneumoniti nitis. s. Gangg Gangguan uan hemato hematolog logik, ik, seperti seperti trombos trombositop itopenia enia,, erito eritobl blast astop open enia. ia. Gang Ganggu guan an
neop neoplas lastik tik,,
sepe seperti rti leuk leukem emia, ia, limfom limfoma. a.
Gang Ganggu guan an
gastrointestinal, seperti kolitis, enteritis.Edema serebral.
Untuk pengobatan alergi : Pemberian oral : Dewa De wasa sa : Aw Awal, al, 0, 0,75 75-9 -9 mg mg/hr /hr PO PO,, ter terba bagi gi da dalam lam 2-4 do dosi sis. s. Pe Peny nyes esua uaian ian da dapa patt dilakukan tergantung respon pasien. Anak-anak : 0,024-0,34 mg/kg/hari PO atau 0,66-10 mg/m2/hari PO, terbagi dalam 2-4 dosis. Pemberian parenteral : Dewasa : Awal, 0,5-9 mg/hr IV atau IM, terbagi dalam 2-4 dosis. Penyesuaian dapat dilakukan tergantung respon pasien. Anak-anak : 0,06-0,3 mg/kg/hr atau 1,2-10 mg/m2/hr IM atau IV dalam dosis terbagi tiap 6-12 jam. Untuk pengobatan anafilaksis akut atau reaksi anafilaksis : Dosis oral dan IM : Dewasa : 4-8 mg IM dosis tunggal pada hari pertama. Kemudian diberikan dosis oral, 1.5 mg PO 2X sehari pada hari ke 2 dan ke 3; kemudian 0,75 mg PO 2X sehari pada hari ke 4; kemudian 0,75 mg PO sekali sehari pada hari ke 5 dan 6, kemudian hentikan. Untuk pengobatan syok anafilaksis : IV.
Dewasaa : dosis bervariasi Dewas bervariasi 1-6 mg/kg IV atau 40 mg IV tiap 4-6 jam. Alternat Alternatif if lain, 20 mg IV dilanjutkan dengan infus IV 3 mg/kg dalam waktu 24 jam.
2.4 KONTRA KONTRAINDIKASI INDIKASI Hiperse Hip ersensit nsitif if ter terhada hadap p dek deksam sametas etason on atau kom kompon ponen en lain dala dalam m for formul mulasi; asi; infeksi jamur sistemik, cerebral malaria; jamur, atau penggunaan pada mata dengan infeksi virus (active ocular herpes simplex). Pemberian kortikosteroid sistemik dapat memperparah memper parah sindro sindroma ma Cushin Cushing. g. Pembe Pemberian rian kortiko kortikosteroid steroid sistemik jangka panjang atau absorpsi sistem sistemik ik dari preparat topikal dapat menek menekan an hypot hypothalamic-p halamic-pituitary ituitary-adrenal (HPA) dan atau manifestasi sindroma Cushing pada beberapa pasien. Namun risik ris iko o pe pene neka kana nan n HP HPA A pa pada da pe peng nggu gunaa naan n de deks ksam ameta etaso son n to topik pikal al sa sang ngat at ren renda dah. h. Insufisi Insu fisiens ensii adre adrenal nal aku akutt dan kem kematia atian n dap dapat at terj terjadi adi apa apabila bila pen pengo gobata batan n sis sistem temik ik dihentikan mendadak. 2.5 EFEK SAMPING Kardiova Kard iovasku skuler ler : Ari Aritmia tmia,, brad bradikar ikardia, dia, hen henti ti jant jantung ung,, kard kardiom iomiop iopati, ati, CH CHF, F, kola ko laps ps
sirk si rkul ulas asi, i,
edem ed ema, a,
hipe hi pert rten ens, s,
rupt ru ptur ur
miok mi okar ardi dial al
(pos (p ostt-MI MI), ),
sync sy ncop ope, e,
tromboembolis trombo embolisme, me, vasculit vasculitis. is. Susu Susunan nan saraf pusat : Depre Depresi, si, instabil instabilitas itas emosio emosional, nal, euforia, eufo ria, sak sakit it ke kepala pala,, pen pening ingkat katan an tek tekana anan n intr intracra acranial nial,, ins insomn omnia, ia, mal malaise aise,, neu neuritis ritis,, pseu pseudo dotu tumo morr ce cereb rebri, ri, pe peru ruba bahan han ps psik ikis is,, ke kejan jang, g, ve verti rtigo go.. De Derm rmato atolog logis is : Ak Akne ne,, dermatit der matitis is aler alergi, gi, alop alopecia ecia,, ang angioe ioedem dema, a, kul kulit it ker kering ing,, ery erythe thema, ma, kul kulit it pec pecah-p ah-peca ecah, h, hirsutis hirs utism, m, hipe hiper-/h r-/hipo ipopig pigmen mentasi tasi,, hyp hypert ertrich richosis osis,, peri periana anall pru pruritu rituss (pem (pember berian ian IV), petechiae, rash, atrofi kulit, striae, urticaria, luka lama sembuh. Sebanyak 20% pasien mengalami gangguan kognitif setelah menerima deksametason dalam jangka waktu lama. Bakteri meningtis dapat menyebabkan gangguan kognitif, bahkan bahkan setelah setelah kes kesemb embuha uhan n tot total. al. Oba Obatt kor kortiko tikoste steroid roid deksamet deksametaso ason n
yang yan g rut rutin in
digunakan untuk pengobatan infeksi hingga kini masih banyak digunakan. Berbagai efek samping yang pernah dilaporkan dilaporkan akibat penggunaan penggunaan deksametason deksametason antara lain adalah osteoporos osteoporosis, is, kenaikan gula gula darah, sembab akibat akibat retensi air. Belu Belum m lama ini lapor lap oran an ya yang ng di dipu publ blika ikasik sikan an dal dalam am Ar Arch chive ivess of Ne Neur urol olog ogica icall ta tahu hun n 20 2006 06 lal lalau au memaparkan bahwa penggunaan jangka panjang deksametason berhubungan dengan efek samping kognitif. Namun, para peneliti dari Universitas Amsterdam mengatakan bahwa keprihatinan tersebut tidak diperingatkan. Para peneliti menguji efek bahaya potensial potens ial deksam deksametason etason yang diberikan sebagai terapi tambaha tambahan n dalam jangka panjang dengan hasil kognitif pada 99 pasien dengan infeksi meningitis pneumococal.
Dari Pasien yang ikut serta dalam penelitian ini, sebanyak 87 pasien dimasukkan dalam pengam pengamatan atan,, 46 pas pasien ien me meneri nerima ma dek deksam sametas etason on dan sis sisany anyaa 41 pas pasien ien men menerim erimaa plasebo. Pemeriksaan neurologik pada median delapan tahun setelah keluar dari rumah sakit (30 hingga 146 bulan) terbukti bahwa 17 pasien (20%) mengalami gangguan kogn ko gniti itif. f. Se Seba bany nyak ak 38 pa pasie sien n (21 (21%) %) ya yang ng per perna nah h me meng ngala alami mi inf infek eksi si me menin ningi gitis tis pneumococus sebanyak delapan mengalami disfungsi kognitif dibanding dengan tiga dari 49 pasien (6%) yang pernah mengalami meningococal meningitis. Tapi, tak ada perb perbed edaan aan ya yang ng di dite temu muka kan n ant antara ara ke kedu duaa ke kelo lomp mpok ok pe peng ngob obata atan. n. Pa Para ra pe pene nelit litii meng me ngata ataka kan n ba bahw hwaa pe pene nelit litii me mere reka ka ter terdir dirii ju juml mlah ah pa pasi sien en te terbe rbesa sarr ya yang ng pe pern rnah ah dievaluasi dalam waktu jangka panjang. Temuan mereka menduga bahwa gangguan neuropsikologikal membaik dalam tahun pertama setelah bakteri meningitis dan menjadi relatif stabil dengan waktu KESIMPULAN Manfaat Manfaat yang dipero diperoleh leh dari pengg pengguna unaan an deksam deksameta etason son sangat sangat bervar bervariasi. iasi. Harus Harus dipertimbangka dipertimbangkan n dengan dengan hati-hati pada setiap penderita terhadap banyaknya banyaknya efek pada setiap bagian organism ini. Efek utama yang tidak diinginkan dari glukokortikoidnya dan menimbulkan gambaran klinik sindrom cushing iatrogenik. Pembe Pemberia rian n dexa dexame metas tason on juga juga dapat dapat meni menimb mbul ulka kan n efek efek samp samping ing,, untu untuk k meng mengura urang ngii efek efek samp samping ing korti kortiko kost stero eroid id adala adalah h deng dengan an melak melakuk ukan an penu penuru runa nan n konsumsi dosis kortikosteroid secara perlahan-lahan (tapering off). Jika timbul diabetes, diobati dengan diet dan insulin. Sering penderita yang resisten dengan insulin, namun jarang jarang berkem berkembang bang menjadi menjadi ketoas ketoasidos idosis. is. Pada Pada umumny umumnyaa pender penderita ita yang diobati diobati dengan kortikosteroid seharusnya diberi diet protein tinggi, dan peningkatan pemberian kalium serta rendah natrium seharusnya digunakan apabila diperlukan 5.
