FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS HOMOGENEAS FENOMENO DE COSOLVENCIA COMO METODO PARA MEJORAR LA SOLUBILIDAD
Cindy Katherine Nivia Natalia Díaz Katherine Alfonso Mauricio Casteblanco Mauricio Hernández
OBJETIVOS: •
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Escoger el cosolvente más apropiado para aumentar la solubilidad de un soluto en sistemas acuosos teniedo en cuenta: Cosolvente puro: Miscibilidad con agua y solubilidad del soluto en el. El cambio en la solubilidad de un soluto de acuerdo a las interacciones solvente-solvente.
RESULTADOS: 1. Estructuras de cosolventes
SORBITOL:
ALCOHOL USP
PROPILENGLICOL
POLIETILENGLICOL
GLICERINA
2. El fármaco que estaba inmerso en cada uno de los sistemas era el Acido Benzoico en la grafica No1 se muestra su perfil teórico de solubilidad y la misma frente a diferentes solventes, esto es análogo al ejercicio que se realizo en el laboratorio ya que en este ultimo solo se tenía en cuenta un mililitro de la solución y no se encontraba un solvente puro sino una mezcla.
Mililitr os del Solubilid solvent ad Solvente e (mg/ml) Agua Cloroform o Eter Acetona Tetracloruro de Carbono
Constant e dieléctric a
2,3
434,78
78,5
4,5 3 3
222,22 333,33 333,33
4,81 4,2 20,7
30 10
33,33 100
2,24 2,27
Benceno Trementi cálculo de perfil2,2 na Tabla No. 1 Datos 23 para el43,48 de solubilidad del Acido Benzoico
ACIDO BENZOICO
Grafica No.1 Perfil teórico del Acido Benzoico Sabiendo que: [NaOH]= 0.1 M; Pm
acido benzoico
= 122.12g/mol;
Volumen (ml)
Propilen Glicol Glicerina Jarabe Sorbitol Alcohol USP Polietilen Glicol
3.3 3.1 3.0 0.5 0.5 0.3 0.3 0.2 0.3 2.3 2.3 2.9 2.6
Solubilidad (mg/ml) 40.29 37.85 36.63 6.11 6.11 3.66 3.66 2.44 3.66 28.08 28.08 35.41 31.75
Tabla No. 2 Datos de concentración de solventes y
Promedio (mg/ml)
37.24 6.11 3.66 3.05 28.08 33.58
Cálculos
1. Em = Σ (C* E) esta ecuación se empleo para el cálculo de la composición de cada uno de los cosolventes (tabla No.2) 2. Ejemplo con el propilen glicol vol=3.1ml mmolNaOH= 0.1M*3.1ml=0.3 solubilidad= 0.3mmolNaOH(1mmolA.benzoico/1 mmolNaOH)(122.12mg/mol)= 37.85mg/ml
Grafica No.2 Promedio de solubilidad. ANÁLISIS Se emplearon seis sistemas de cosolvencia con agua y Acido Benzoico como Fármaco, entre ellos: jarabe; alcohol USP; sorbitol; glicerina; propilenglicol; polipropilenglicol Las Interacciones entre solvente-solvente son vitales para la solubilidad del fármaco, esto está directamente relacionado con la estructura de cada uno. De acuerdo a la grafica No 1, la estructura y la tabla de solubilidad podemos decir que el acido benzoico es un fármaco de carácter semipolar, su comportamiento frente a los diferentes solventes lo evidencia; deacuerdo a la estructura posee una región hidrofobica correspondiente al anillo bencénico y otra polar que corresponde al grupo carboxilo, debido a estas características su
solubilidad es limitada a solventes orgánicos y en agua pero a altas temperaturas.
En la grafica No.2 se tiene la representación de la solubilidad en función de cada cosolvente, ordenado en disminución progresiva de dicha propiedad, adicionando agua, deacuerdo a a la grafica podemos decir que el mejor cosolvente para el caso de este fármaco es el Propilenglicol ya que por su estructura se generan algunas interacciones dejando mas moléculas de agua libre para que esta reaccione con el fármaco mejorando su solubilidad en la mezcla. En el caso de la Glicerina esta presenta en su estructura mayor afinidad por el agua al poseer un numero mayor de grupos polares, de esta manera formando puentes de hidrogeno con el agua, dejándola menos disponible para el fármaco, de igual manera con el sorbitol se presento menor solubilidad del fármaco debido a un aumento de sus interacciones con el agua por ser un azúcar. Según sea la polaridad del cosolvente a usar, al ser este polar tiende a tener mucha más afinidad e interacciones con el agua, reduciendo la interacción con el acido benzoico; este al tener un hidroxilo en el carbonilo es capaz de formar puentes de hidrogeno confiriéndole un grado de polaridad a la molécula del acido benzoico, puesto que el resto de su estructura es más de carácter apolar (la parte aromática) El agua es un buen solvente para sales, azúcares y compuestos similares pero sustancias como el benceno son levemente solubles, la solubilidad de fármacos se debe a la polaridad del solvente que le permite cambiar su momento dipolar de acuerdo a la mezcla con agua. La habilidad del soluto para formar enlace de hidrogeno es un factor importante en la solubilidad que se refleja en un alto momento dipolar; en el laboratorio se usó acido benzoico (fármaco) este es un ácido carboxílico aromático que presenta solubilidad en alcohol y éter, su principal característica es que el grupo fenilo ejerce una acción de atracción de electrones del grupo carboxilo lo que puede favorecer la formación de los enlaces de hidrogeno. Los compuestos que se disuelven en agua en términos generales son los fenoles, alcoholes, aldehídos, cetonas y aminas, el ácido benzoico es poco soluble en agua a temperatura ambiente debido a que es un electrolito débil y requiere un cambio en el comportamiento acido base para contribuir a las interacciones en solución, el agua retiene su estructura molecular a temperatura ambiente en agua caliente presenta una modificación de esta estructura lo que lleva a favorecer la solubilidad, la estructura semicristalina del agua se altera cuando se mezcla con sustancias que pueden formar enlaces de hidrogeno por ejemplo al agregar alcohol etílico, la solubilidad también depende de radios de los grupos polares y no polares, a medida que
aumenta la medida de la parte no polar disminuye la solubilidad en agua, compuestos con más de 4 átomos de carbono no pueden ingresar a la estructura del agua y son levemente solubles en este caso hay un núcleo con 6 átomos de carbono que presenta estructura muy estable y mayor volumen que la parte polar, cuando se adicionan grupos polares a la molécula como glicerina o propilenglicol la solubilidad del agua incrementa reduce el momento no polar de la cadena carbonada aumentando la solubilidad en agua. El agua actúa con otros solventes de acuerdo con los siguientes mecanismos. 1 por su alta constante dieléctrica el solvente polar reduce la fuerza de atracción entre los iones de carga opuesta, los solventes que tienen baja constante dieléctrica son parcialmente insoluble en agua. 2 los solventes polares rompen los enlaces covalentes con fuerte potencial de electrolisis por reacciones acido base esa solubilidad se debe a que estos son anfiproticos, ácidos orgánicos débiles no son ionizados apreciablemente por el agua. Los ácidos y los fenoles son realmente solubilizados en soluciones de bases fuertes 3 los solventes polares solvatan moléculas o iones por interacciones dipolo particularmente enlaces de hidrogeno lo que conduce a la solubilidad de los compuestos. Los solventes no polares son capaces de reducir la atracción entre dos iones de electrolitos fuertes y débiles porque tienen bajas constantes dieléctricas , no puede ionizar electrolitos débiles ya que son conocidos dentro del grupo de solventes aproticos, no forman enlaces de hidrogeno con los que no sean electrolitos. Los solventes semipolares como acetona y alcoholes pueden inducir un cierto grado de polaridad en solventes no polares estos pueden actuar como solventes intermediarios para hacer miscibles líquidos polares y no polares. Solubilidad de sólidos no puede ser predicha en su totalidad excepto por soluciones ideales, un factor que complican son amplia cantidad de solutos y solventes.
CONCLUSIONES: •
En un sistema solvente-solvente donde uno de ellos generalmente es agua y el otro es de carácter polar y presenta alta afinidad por esta, la solubilidad de un fármaco como el Acido Benzoico se ve reducida ya que de alguna manera aísla agua disminuyendo su interacción con ella.
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Cuando ciertos solventes presentan muchos grupos polares en su estructura en este caso Hidroxilos, aumenta su constante dieléctrica, aumentando sus interacciones con el agua y por ende disminuyendo la solubilidad de ciertos fármacos. Conocer la naturaleza de los diferentes cosolventes a utilizar es vital a la hora de mejorar problemas como la solubilidad ya que si son claras las interacciones solvente-fármaco y solvente-solvente , para estos casos se podrá escoger el mejor con todo el criterio. El ácido benzoico es más soluble en propilenglicol, polietilenglicol y alcohol usp que presentan un comportamiento más semi-polar según sus constantes dieléctricas por tanto se puede decir que es semipolar, presento baja solubilidad en glicerina, sorbitol y jarabe en los cuales se presentan varios grupos hidroxilo y que presentan altas constantes dieléctricas que supone alta polaridad, estos últimos no son buenos cosolventes para lograr una forma farmacéutica liquida homogénea.
BIBLIOGRAFIA MARTIN, ALFRED, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, 4 Ed, 1993 •
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http://www.ugr.es/~quiored/lab/ctes/ctes.htm
http://www.jenck.com/utilidades/solventes/? PHPSESSID=iljzfhqhsr •
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http://www.aditivosalimentarios.com/index.php/codigo/210/Acido -benzoico
