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Cours de Génétique des Populations http://gen-net-pop.univ-lyon1.fr

F. Fleury Univ. CB Lyon 1

Chapitre 4 Systèmes de croisements non panmictiques

1- les différents systèmes de croisements non panmictiques Chez de nombreuses espèces, les croisements ne se réalisent pas au hasard. L'hypothèse de panmixie n'étant pas respectée, la structure génétique des populations va s'écarter de celle d'une population théorique idéale. Ces croisements non aléatoires des individus d'une population peuvent soit correspondre à des appariements plus fréquents entre individus de phénotypes ou de génotypes déterminés = homogamie (assortative mating), soit être la conséquence de croisements croisements entre individus apparentés = consanguinité. Ces deux cas doivent être distingués car ils n'ont pas les mêmes conséquences sur la structure génétique des populations.

L'homogamie correspond des croisements entre phénotypes ou génotypes particuliers qui sont plus fréquents que ceux attendus sous l'hypothèse de panmixie. L'homogamie L'homogamie peut résulter d'un choix des conjoints sur la base de leur ressemblance ou dissemblance phénotypique. Le choix des partenaires peut impliquer des critères morphologiques, comportementaux ou sociaux. L'homogamie est généralement positive car elle implique souvent des croisements entre individus phénotypiquement semblables. Cependant, dans certains cas, des croisements plus fréquents se réalisent entre individus de phénotypes (ou de génotypes) différents (homogamie négative). L'homogamie peut être totale ou partielle si tout ou seulement une partie des couples se forment sur la base d'un choix. L'un des cas les plus connus d'homogamie positive est observé chez certaines espèces de plantes où il existe une variabilité de la date de floraison. Les plantes qui fleurissent tôt dans la saison seront préférentiellement pollinisées par d'autres plantes à floraison précoce alors que les plantes qui fleurissent tardivement se croiseront plutôt entre elles. Chez d'autres espèces de plantes, une variabilité de la morphologie des organes mâles et femelles est à l'origine d'une homogamie négative avec des croisements plus fréquents entre fleurs à stigmates courts et style long (et inversement). inversement). Des exemples d'homogamie phénotypique positive peuvent aussi être observés dans les populations humaines où la formation des couples peut se faire sur la base de critères ethniques ou socio- culturels. Les conséquences de l'homogamie sur la structure génétique des populations se traduiront par une modification de la fréquence des génotypes uniquement pour les caractères impliqués dans l'appariement sans que les fréquences allèliques à ces loci soient modifiées. Les fréquences génotypiques et les fréquences alléliques de tous les autres loci ne seront pas modifiées.



La consanguinité est la conséquence de croisements entre individus apparentés c'est-à-dire des croisements entre individus qui possèdent un ou plusieurs ancêtres communs. La consanguinité est un phénomène fréquent chez de nombreuses espèces car elle ne résulte pas uniquement d'un choix délibéré de se croiser avec un apparenté. Les causes d'une fréquence élevée de croisements consanguins sont en effet de 3 grandes origines.

Le système de reproduction permet chez certains organismes hermaphrodites l'autofécondation. C'est un cas extrême de consanguinité puisque chaque individu se croise avec lui-même. Ce phénomène existe chez de nombreuses espèces de plantes comme le maïs, le blé, le riz, la tomate, le coton, etc. Chez certaines graminées, l'autofécondation peut dépasser 80%. L'autofécondation n'est cependant pas le mode exclusif de reproduction et il existe souvent à la fois des croisements autogames et des croisements allogames (entre des individus différents) qui résultent de la mise en place de systèmes d'auto-incompatibilité. Chez les animaux, l'autofécondation est plus rare. Elle existe chez certains vers parasites, chez des mollusques et divers crustacés. Le choix d'un croisement avec un apparenté peut s'observer dans certaines populations humaines caractérisée par des structures sociales ou des traditions qui favorisent l'union entre individus apparentés.` La petite taille des populations est à l'origine de croisements consanguins fréquents simplement parce que le choix des conjoints est limité. La probabilité de s'apparier avec un apparenté est donc importante même si les croisements se réalisent au hasard. Ce phénomène s'applique à toutes les espèces dont les effectifs sont constamment faibles (espèces rares). Il existe également chez les espèces ayant des effectifs plus grands, mais dont les populations sont spatialement fragmentées ou avec de fortes structures sociales, ce qui contraint les individus à se reproduire à l'intérieur d'un groupe d'effectif limité. En partant du principe que chaque organisme à reproduction sexuée a 2 parents, 2 4 = 2 grands parents, 8 = 23 arrières grands parents et à une génération t donnée 2 ancêtres, il suffit de très peu de générations pour obtenir un nombre d'ancètres supérieur à la taille de la population surtout si celle-ci est faible. La probabilité de se croiser avec un apparenté peut donc être élevée, même si les croisements se font au hasard. t

Ainsi, toute population naturelle est caractérisée par un taux non nul de consanguinité qui est négligeable lorsque l'effectif de la population est important mais qui est d'autant plus fort que la population présente de faibles effectifs.



2- Consanguinité individuelle et apparentement

2-1 Parenté et consanguinité Les notions de parenté et de consanguinité sont centrales pour comprendre le fonctionnement génétique et l'évolution des populations. La consanguinité reflète non seulement le système de reproduction d'une population, mais permet également de quantifier les conséquences des variations d'effectifs (dérive génétique). Le degré de parenté quantifie la ressemblance entre individus qui partagent des gènes en commun et permet de mesurer de la part de la variabilité phénotypique d'une population expliquée par des variations génétiques (héritabilité).

Il faut bien distinguer la parenté et la consanguinité:

- deux individus sont apparentés lorsqu'ils ont un ou plusieurs ancêtres communs. - un individu est consanguin lorsqu'il est issu du croisement de deux individus apparentés.

Lorsqu'elles sont connues, les relations de parenté sont représentées par un arbre généalogique. La figure ci-dessous représente un mariage entre cousins germains. Dans cette généalogie, seul l'individu M est consanguin car il est issu du croisement de deux individus apparentés (K et L). Ces individus K et L sont apparentés (cousins germains) car ils ont deux de leurs quatre grand-parents en commun (C et D). Il existe beaucoup d'autres individus apparentés dans cette généalogie (H avec C et D; K avec A, B, C, G, H etc), mais il y a un seul individu consanguin car il n'y a qu'un seul mariage entre apparentés. Généalogie d ’un croisement entre cousins germains

A

B

D

C

H

G

I

J L

K M

F

E



2-2 Identité des allèles, autozygotie et allozygotie Le calcul des coefficients de consanguinité et de parenté est basé sur le concept important d'identité des allèles par descendance (on parle aussi d'identité par ascendance) qui fait appel à l'histoire des allèles. Des allèles sont dits identiques par descendance lorsqu'ils proviennent de la copie d'un même allèle ancestral sans qu'aucune mutation n'intervienne lors des processus de réplication. Ces allèles ont donc tous comme origine la même séquence d'ADN qui a été dupliquée en de nombreux exemplaires. Deux allèles identiques par descendance sont donc du même état allélique, mais la réciproque n'est pas vraie. Deux mêmes états allèliques (A par exemple) ne sont pas forcément identiques par descendance car ils peuvent provenir de deux événements mutationnels distincts. Ils seront alors notés Ai et Aj, les indices i et j (i ≠ j) signifiant 2 mutations différentes ayant produit des formes alléliques similaires dans leur état et leur fonction. On dit qu'un locus est autozygote s'il possède deux allèles identiques par descendance. Ce locus est donc obligatoirement homozygote Ai Ai. Un locus est allozygote lorsque ses deux allèles ne proviennent pas de la copie d'un même allèle ancêtre. Un locus allozygote est donc soit hétérozygote Aiaj soit homozygote AiAj, les deux exemplaires du même gène étant du même état allélique mais d'origine différente(mutation différente).

L'autozygotie est une caractéristique d'un locus et ne peut concerner que des individus consanguins car eux seuls peuvent porter deux copies du même allèle ancêtre, chacune reçue de l'un des parents. Un individu consanguin n'est cependant pas forcément autozygote à l'ensemble de ses loci comme le montre la figure cidessous représentant un croisement frère-soeur. Parce qu'ils ont un ou plusieurs ancêtres communs, deux individus apparentés pourront partager des allèles identiques par descendance. C'est le cas des individus II1 et II2 qui ont en commun l'allèle A1. Ces individus ne sont cependant pas consanguins car aucun de leur locus ne peut être autozygote. 2 1 I

A1A2

A3a1

1 II

III

2

A1A3

A1a1

1

é

A1A1

A1A3

autozygote

Allozygote

3 A1a1 Allozygote



2-3 Coefficient de consanguinité individuel On appelle coefficient de consanguinité , noté f, la probabilité qu'un individu possède à un locus donné deux allèles identiques par descendance c'est à dire la probabilité d'autozygotie. Ces allèles identiques par descendance proviennent toujours de la copie sans mutation d'un allèle présent chez les ancêtres communs aux deux parents de l'individu consanguin. Sur l'ensemble du génome, le coefficient de consanguinité correspond au pourcentage des loci à l'état autozygote. Comme toute probabilité, ce coefficient f varie entre 0 et 1. Il est nul uniquement lorsque les parents de l'individu considéré ne possèdent aucun ancêtre commun. Sinon, la valeur du coefficient de consanguinité est d'autant plus élevée que le degré d'apparentement de ses parents est fort. Le coefficient de parenté de deux individus correspond à la probabilité pour qu'un allèle pris au hasard à un locus donné chez un individu soit identique par descendance à un allèle pris au hasard au même locus chez l'autre individu. Le coefficient de parenté entre deux individus est donc égal au coefficient de consanguinité de leurs éventuels descendants.

2-4 Calcul du coefficient de consanguinité individuel f : cas où les ancêtres communs ne sont ni consanguins ni apparentés Le calcul du coefficient de consanguinité individuel s'effectue à partir d'une généalogie qui permet de rechercher tous les ancêtres communs aux parents de l'individu consanguin. La probabilité d'autozygotie est alors calculée en prenant en compte le nombre d'ancêtres communs et le nombre de générations qui séparent ces ancêtres communs de l'individu consanguin, sachant que la probabilité de transmission d'un allèle d'une génération à la suivante est 1/2 pour des loci autosomiques. Dans le cas du croisement entre frère et soeur représenté ci-dessous, l'individu E est consanguin et les ancêtres communs à ses parents sont les individus A et B. Si A et B ne sont ni consanguins ni apparentés, leur génotype peut être noté α1α2 pour A et α3α4 pour B, les indices 1, 2, 3 et 4 indiquant qu'aucun allèle n'est identique par descendance alors que le signe α représente n'importe quel état allélique (A ou a pour un locus à 2 allèles).

Le calcul du coefficient de consanguinité f de l'individu E consiste à déterminer sa probabilité d'autozygotie c'est à dire P( αiαi). E peut être autozygote soit pour des allèles de A soit pour des allèles de B. La transmission de ces allèles à la descendance (qui peuvent se retrouver par copie dans E) définit un chemin (une boucle de parenté) reliant l'individu consanguin, ses parents et leur ancêtre commun. Pour l'ancêtre A, il y a un seul chemin possible ACEDA avec 4 étapes (chemin en rouge sur la figure)



- E peut être autozygote α1α1 avec une probabilité de (1/2) 4 = 1/16 (probabilité 1/2 d'être transmis de A à C x probabilité 1/2 d'être transmis de A à D x probabilité 1/2 d'être transmis de C à E x probabilité 1/2 d'être transmis de D à E. - E peut être aussi autozygote α2α2 avec une probabilité de (1/2) 4 = 1/16 Ainsi pour A la probabilité est (1/2) 4 + (1/2)4 = (1/2)3 = 1/8 (l'exposant 3 correspond au nombre d'individus dans le chemin ACEDA moins l'individu consanguin c'est à dire CAD) 1 2

3 4

A

B

1/2 1/2

C

D 1/2 1/2

E

P( α1α 1) = (1/2) 4 4

f E = P( αi α i ) =(1/2) x 4 = 1/4

Pour l'ancêtre B, il y a un seul chemin possible BCEDB avec 4 étapes (chemin en bleu sur la figure) - E peut être autozygote α3α3 avec une probabilité de (1/2) 4 = 1/16 - E peut être autozygote α4α4 avec une probabilité de (1/2) 4 = 1/16 également Ainsi pour B la probabilité est (1/2) 4 + (1/2)4 = (1/2)3 = 1/8 (l'exposant 3 correspond au nombre d'individus dans le chemin BCEDB moins l'individu consanguin c'est à dire CBD)

Au total, la probabilité d'autozygotie pour un quelconque des 4 allèles est la somme de ces différentes probabilités soit : f E = P(αiαi) = (1/2)3 + (1/2)3 = 1/8+ 1/8 = 1/4

Le coefficient de consanguinité d'un individu issu d'un croisement frère soeur est donc de 1/4. Cela signifie également que le coefficient de parenté entre un frère et une soeur (ou deux soeurs) est de 1/4. Dans le cas simple d'un croisement frère soeur, il existe pour chaque ancêtre commun un seul cheminement possible pour que le même allèle se retrouve par copie en deux exemplaires chez l'individu consanguin. Ce n'est pas toujours le cas et lorsqu'il existe plusieurs cheminements possibles, il faut calculer la probabilité d'autozygotie pour chaque chemin et en faire la somme.



Ainsi, d'une façon générale, le calcul du coefficient de consanguinité s'effectue en 4 étapes: 1- l'identification de tous les ancètres communs aux deux parents de l'individu consanguin 2- la recherche de tous les chemins qui permettent à l'individu consanguin d'être autozygote pour les allèles de chacun des ancêtres communs (un chemin relie l'individu consanguin, ses deux parents et leur ancêtre commun) 3- le calcul de la probabilité d'autozygotie pour chacun de ces chemins qui dépend du nombre d'individu dans le chemin 4- le calcul du coefficient de consanguinité final en faisant la somme des probabilités associées à chaque chemin. Ce calcul peut être formalisé de la façon suivante :

A

Ci

fx = Σ

Σ

i=1 j=1

(1/2)

nij

A étant le nombre d'ancêtre commun Ci étant le nombre de chemin pour l'ancêtre commun i nij étant le nombre de d'individu dans le chemin j de l'ancêtre i (tous les individus sauf l'individu consanguin doivent être comptés).

Exercice d'application Dans une population de chats, la généalogie suivante a été observée. Quel est le coefficient de consanguinité associé à chaque individu consanguin dans le cas d'un locus autosomique. C

B

A

D

E

F

H

G

I

J

Résultats : H est consanguin car D et E sont frère soeur

Mâle Femelle



I est consanguin car F et D sont demi-frère et demi-soeur J sont consanguins H est consanguin car A et B sont ancêtres communs à D et E; il y a 1 seul chemin pour 4 3 chaque ancêtre commun : HDAEH pour A soit (1/2) x 2 = (1/2) la probabilité d'autozygotie 4 3 et HDBEH pour B soit (1/2) x 2= = (1/2) 3 donc fH = (1/2) x 2 = 1/4 I est consanguin car B est ancêtre commun à F et G 4 il y a 1 seul chemin possible : IFDGI avec comme probabilité d'autozygotie (1/2) x 2 3 donc fI = (1/2) = 1/8 J est consanguin car A et B sont ancêtres communs à H et I Il y a 2 chemins possibles pour A (ADHJIFA et AEHJIFA) et 4 chemins possibles pour B (BDHJIFB, BEHJIFB, BDHJIGB, BEHJIGB) Chaque chemin a 6 maillons donc a comme probabilité (1/2) 6 x 2 = (1/2)5 (5 individus dans chaque chemin) en faisant la somme pour tous les chemins, la probabilité d'autozygotie finale est : f J = (1/2)5 x 6 = 3/16

2-5 Calcul du coefficient de consanguinité individuel f : cas général Dans les populations naturelles, des croisements entre apparentés peuvent se produire à chaque génération. Les ancêtres communs peuvent donc être eux-mêmes soit apparentés soit consanguins, ce qui peut avoir pour conséquence une accumulation de la consanguinité dans les populations. Si les ancêtres communs sont seulement apparentés, donc partagent des gènes identiques par descendance, ils ont eux-mêmes un ancêtre commun qu'il faut rechercher ce qui crée un chemin supplémentaire. Si les ancêtres communs sont eux-mêmes consanguins, leur coefficient de consanguinité est pris en compte dans le calcul du coefficient de consanguinité de leur descendant. Dans ce cas, la formule générale qui permet de calculer le coefficient de consanguinité est la suivante :

A

fx = Σ

Ci

n ij Σ (1/2) (1+f Ai)

i=1 j=1

Cette méthode de calcul concerne les gènes autosomaux. Pour les gènes liés au sexe, les probabilités de passage d'une génération à la suivante sont modifiées. Dans le cas où les mâles sont XY et les femelles XX, les probabilités de passage d'un allèle porté par le chromosome X sont respectivement 0 entre un père et son fils 1 entre un père et sa fille 1/2 entre une mère et son enfant qu'il soit un fils ou une fille



Le calcul du coefficient de consanguinité nécessite le remplacement de nij par le nombre de femelles présentes dans le chemin j de l'ancêtre commun i. Il faut noter que lorsque deux mâles se suivent dans un chemin donné, la probabilité associée à ce chemin est nulle.

3 Effet de la consanguinité sur la structure génétique des populations. Coefficient moyen de consanguinité F

Dans une population naturelle où il existe des croisements entre apparentés, tous les individus n'ont pas le même coefficient de consanguinité. Celui-ci peut être nul si les individus résultent d'un croisement entre non apparentés ou peut prendre une valeur entre 0 et 1, fonction du degré d'apparentement de ses parents. On caractérise alors la population par un coefficient moyen de consanguinité F qui est la moyenne des coefficients de consanguinité individuels.

F =

1 N

N

Σ i=1

f i

F est la probabilité pour qu'un individu pris au hasard dans la population soit autozygote à un locus donné. Sa valeur est donc comprise entre 0 et 1.

Conséquence de la consanguinité sur les fréquences génotypiques L'existence d'individus consanguins dans la population va modifier les fréquences des différents génotypes puisque à la probabilité d'être homozygote AiAj (homozygote allozygote) s'ajoute la probabilité d'être autozygote AiAi. La consanguinité va augmenter la fréquence des homozygotes dans la population et donc réduire la fréquence des hétérozygotes.

Dans le cas d'un locus à deux allèles A et a de fréquence p et q dans une population où le taux moyen de consanguinité est F, les fréquences des différents génotypes seront les suivantes :

AA= p2 + F pq Aa = 2pq - 2 F pq aa = q2 + F pq En effet :



- les individus sont autozygotes i i avec une probabilité F . Les deux allèles sont dans ce cas identiques par descendance et la probabilité de porter soit l'allèle A soit l'allèle a dépend de leur fréquence respective dans la population soit :

-

probabilité p pour AiAi probabilité q pour aiai

- les individus sont allozygotes i javec une probabilité (1-F) . Dans ce cas, les deux allèles n'ayant pas une origine commune, la fréquence des différents génotypes dépend de la probabilité des associations aléatoires des allèles deux à deux pour former les génotypes, soit :

-

probabilité p2 pour AiA j probabilité 2pq pour Aiaj probabilité q2 pour aia j

Au total les fréquences des différents génotypes seront : AA

= F p + (1-F) p2 = F p + p 2 -F p2 = p2 + F p (1- p) avec 1-p = q donc = p2 + F pq

aa

= F q + (1-F) q2 = F q + q 2 -F q2 = q2 + F q (1- q) avec 1-q = p donc = q2 + F pq

Aa

= (1-F) 2pq = 2pq - 2 Fpq

Pour un gène à 2 allèles, la consanguinité se traduit par une réduction de la fréquence des hétérozygotes d'une quantité 2Fpq et une augmentation de la fréquence des homozygotes d'une quantité 2Fpq qui se répartit pour moitié dans chaque catégorie d'homozygotes.

F est donc une mesure de la diminution du taux d'hétérozygotes par rapport à une population de même fréquence allélique et qui se reproduit selon le mode panmictique. En effet si on appelle H o la fréquence observée des hétérozygotes dans la population et Ht la fréquence des hétérozygotes pour une population panmictique (égale à 2pq) on a : Aa = 2pq - 2 F pq Ho = Ht - F Ht



F = (Ht - Ho) / Ht Ainsi, il est possible d'estimer le coefficient de consanguinité d'une population en calculant le rapport (Ht - H o) / Ht lorsque pour un locus donné on connaît à la fois la fréquence des hétérozygotes et les fréquences alléliques. Ce calcul est correct que dans le cas où seuls les croisements entre apparentés contribuent à la réduction de l'hétérozygotie.

Conséquence de la consanguinité sur les fréquences alléliques Si elle change les fréquences génotypiques, la consanguinité ne modifie pas les fréquences des allèles dans la population qui restent p et q dans le cas d'un gène à deux allèles. Seule l'association deux à deux de ces allèles pour former les génotypes est modifiée. En effet, la fréquence de l'allèle A dans une population ayant un coefficient moyen de consanguinité F est la suivante : f(A) = D + 1/2 H = p2 + F pq +1/2 x 2pq (1-F) = p2 + F pq + pq -F pq = p2 + pq = p (p + q) =p donc f(a) = q

4- Dépression de consanguinité et hétérosis

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