BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1
Teori Umum
II.1.1 Pengertian Suppositoria
Suppositoria adalah suatu bentuk sediaan obat padat yang umumnya dimaksudkan untuk dimasukan ke dalam rektum, vagina dan jarang digunakan untuk uretra (Lachman, hal 1147). Suppositoria adalah sediaan bentuk silindris atau kerucut berdosis dan berbentuk mantap yang ditetapkan untuk dimasukan d imasukan ke dalam rektum, sediaan ini melebur pada suhu tubuh atau larut dalam lingkungan berair (Voight, hal 281). Suppositoria adalah suatu bentuk unit sediaan yang dimaksudkan untuk dimasukkan ke dalam rektum, vagina, dan uretra. Suppositoria melebur, melunak dan melarut pada suhu tubuh (Parrot, hal 382) Suppositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentuk yang diberikan melalui rektal, vagina atau uretra. Umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh (FI IV, hal 16). Suppositoria adalah bentuk sediaan padat yang pemakaiannya dengan cara dimasukkan ke dalam lubang atau celah dalam tubuh dimana ia akan melebur, melunak, atau larut dan memberikan efek lokal atau sistemik (Ansel, hal 576).
3
4
Suppositoria adalah bentuk sediaan yang diberikan melalui bagian tubuh yakni vagina, rektum, atau uretra (DOM, hal 834). Suppositoria adalah bentuk sediaan padat yang dimaksudkan untuk dimasukkan kedalam salah satu rongga (lubang) tubuh, selain rongga mulut. Suppositoria diformulasikan untuk larut atau hancur pada temperatur tubuh. Pada saat ini “kata suppository” suppository” umumnya berhubungan dengan bahan yang digunakan dalam rektum, vagina atau uretra (Scoville’s, (Scoville’s, hal 367). Suppositoria dan pasaries (suppositoria vaginal) adalah suatu bentuk sediaan padat yang dimasukkan melalui rektum dan vagina, pasien harus diberikan petunjuk dalam penggunaan sediaan ini (Fasttrack, hal 157). II.1.2 Keuntungan Suppositoria
1. Lachman, hal 282.
Tidak merusak lambung,
Tanpa rasa yang tidak enak,
Mudah dipakai bahkan pada saat pasien tidak sadarkan diri, sulit menelan dan sebagainya.
2. Ansel, hal 578.
Obat yang dirusak atau dibuat tidak aktif oleh pH atau aktivitas enzim dari lambung atau usus,
Obat yang merangsang lambung dapat diberikan tanpa menimbulkan rangsangan,
Obat yang dirusak dalam sirkulasi portal, dan tidak melewati hati setelah sel diabsorbsi pada lambung,
5
Digunakan oleh pasien dewasa dan anak-anak yang tidak mau menelan obat,
Cara yang efektif dalam perawatan pasien yang muntah.
3. DOM, hal 834.
Suppositoria dapat digunakan untuk pasien yang mual atau untuk anak kecil, untuk pasien yang lemah atau tidak sadarkan diri dan untuk pasien yang tidak bisa menggunakan obat secara oral.
4. Scoville’s, hal 368. 368.
Bentuk obat ini sangat berguna dalam kasus dimana obat tidak bisa diberikan melalui mulut, juga karena pasien menjadi mual atau muntah, atau suatu keadaan dimana pemberian oral mengalami kontra indikasi ini juga berguna dalam kasus dimana memungkinkan aksi obat yang lebih lama.
5. Fasttrack, hal 157-158.
Bentuk sediaan rektal berhasil digunakan untuk memberikan efek lokal untuk pengobatan infeksi dan peradangan, misalnya wasir,
Bentuk sediaan rektal digunakan untuk meringankan sembelit atau membersihkan usus setelah operasi,
Bentuk sediaan rektal dapat digunakan untuk memberikan efek sistemik dimana penyerapan obat secara oral dapat mengiritasi lambung dan tidak dianjurkan,
Bentuk sediaan rektal dapat digunakan untuk efek lokal dalam pengobatan penyakit usus besar, misalnya kolitis ulserativa. ulserativa.
6
Dengan mengikuti nasehat dari apoteker, penggunaan bentuk sediaan rektal dan vagina dapat dengan mudah dilakukan pasien.
II.1.3 Kerugian Suppositoria
1. Lachman, hal 1151.
Dinding membran diliputi suatu lapisan mukosa yang relatif konstan yang dapat bertindak sebagai penghalang mekanik untuk jalannya obat melalui pori-pori.
2. Ansel, hal 579.
Dosis obat yang digunakan melalui rektum mungkin lebih besar atau lebih kecil daripada yang dipakai secara oral tergantung pada faktor dalam tubuh pasien. Sifat fisika kimia obat dari kemampuan obat melewati penghalang fisiologis, kemampuan obat untuk diabsorbsi dan sifat basis suppositoria yang dimaksudkan untuk obat-obat sistemik. Efek lokal umumnya terjadi dengan waktu setengah jam sampai 4 jam.
3. Voight, hal 282.
Harus dalam kondisi penyimpanan yang tepat (kering, dingin) terlindungi dari cahaya, bebas udara, disimpan pada tempat yang aman,
tidak
pada
sembarang
tempat
yang
bertujuan
untuk
memperpanjang stabilitasnya. 4. Fasttrack, hal 158.
Di negara-negara tertentu khususnya Amerika dan Inggris, bentuk sediaan rektal kurang dikenal, khususnya untuk pengobatan sistemik, dimana hal ini berbeda dengan di Eropa.
7
Petunjuk dari ahlinya diperlukan dalam pemberian bentuk sediaan ini.
Penyerapan bahan obat dari rektum berlangsung lambat.
Pemberian rektal dari bahan obat dapat menghasilkan efek samping lokal.
Pembuatan suppositoria di industri lebih sulit daripada bentuk rektum lainnya.
5. Scoville’s, hal 368.
Ketika bahan obat diberikan dalam bentuk suppositoria, akan diabsorbsi secara lambat dan menghasilkan aksi terapetik setelah waktu yang lama.
II.1.4 Bentuk-bentuk Suppositoria
1. Ansel, hal 576-577. a.
Suppositoria rektal Berbentuk silindris dan kedua ujungnya tajam, peluru, torpedo dan berjari-berjari kecil. Panjangnya ± 32 mm (1,5 inci). Amerika menetapkan beratnya 2 gram untuk orang dewasa bila oleum cacao yang digunakan sebagai basis, sedangkan untuk bayi dan anak-anak ukuran dan beratnya ½ dari ukuran dan berat orang dewasa.
b.
Suppositoria vagina Berbentuk bola lonjong atau seperti kerucut, sesuai dengan kompendik resmi beratnya 5 gram, apabila basisnya oleum cacao, tergantung pada jenis basis, berat untuk vagina ini berbeda-beda.
8
c.
Suppositoria uretra Bentuknya ramping seperti pensil, gunanya untuk dimasukkan ke dalam saluran urin pria atau wanita. Suppositoria saluran urin pria bergaris tengah 3-6 mm dengan panjang ± 140 mm, walaupun ukuran ini bervariasi. Apabila basisnya dari oleum cacao maka beratnya ± 4 gram. Suppositoria urin wanita, panjang dan beratnya ½ dari ukuran untuk pria, panjang ± 70 mm dan beratnya 2 gram, jika menggunakan basis oleum cacao.
2. Lachman, hal 1148. a.
Suppositoria rektal Berat suppositoria rektal untuk orang dewasa kira-kira 2 gram dan biasanya lonjong seperti torpedo. Suppositoria untuk anak-anak beratnya kira-kira 1 gram dan ukurannya lebih kecil.
b.
Suppositoria vaginal Beratnya suppositoria vaginal kira-kira 3-5 gram, bentuk bulat telur.
c.
Suppositoria uretra Berbentuk
pensil
dan
meruncing
pada
salah
satu
ujungnya.
Suppositoria uretra yang digunakan untuk laki-laki beratnya kira-kira 4 gram dan panjangnya 100-150 mm. Sedangkan untuk wanita, beratnya masing-masing suppositoria 2 gram dan biasanya mempun yai panjang 60-75 mm.
9
3. FI IV, hal 16-17. a.
Suppositoria rektal Untuk dewasa berbentuk lonjong pada suatu atau kedua ujungnya dan biasanya berbobot ± 2 gram.
b.
Suppositoria vagina Umumnya berbentuk bulat atau bulat telur dengan bobot ± 5 gram.
4. Parrot, hal 382. a.
Suppositoria rektal Bentuknya kerucut atau silindris dan lonjong, suppositoria rektal beratnya 2 gram, panjangnya ± 30 mm, berdiameter 10 mm.
b.
Suppositoria vagina Berbentuk bundar atau oval, beratnya bervariasi dari 3-9 gram.
5. Prescription, hal 260-261. a.
Suppositoria rektal USP mendeskripsikan suppositoria rektal untuk dewasa biasanya memiliki berat 2 gram dan berbentuk torpedo, cara pemasukannya dimulai dari kepala dan diberi tekanan oleh sfingter luar, melalui rektum. Dimana diameter terbesar dari suppositoria ini sekitar 13 mm, biasanya 7 mm, memiliki panjang sekitar 25-30 mm. Untuk anak kecil, diameter dan panjangnya lebih kecil, dengan berat 1 gram.
10
b.
Suppositoria vagina Memiliki bentuk bervariasi dan biasanya berbentuk kerucut atau bentuk yang dimodifikasi. Memiliki berat sekitar 5 gram, tetapi kebanyakan produk komersial suppositoria vagina yang beratnya sekitar 3-4 gram dan beberapa yang memiliki berat 8 gram. Suppositoria umumnya digunakan untuk memberikan efek lokal, akan tetapi perlu diingat bahwa epitel mucus pada vagina terisi penuh dengan sirkulasi darah. Jadi obat dapat diabsorbsi dan memberikan efek sistemik.
c.
Suppositoria uretra Bentuk silinder dengan diameter 3-6 mm. Untuk saluran urin pria panjangnya sekitar 100-150 mm. Sedangkan untuk saluran urin wanita panjangnya sekitar 60-70 mm.
6. Fasttrack, hal 163. Berat suppositoria sekitar 1-4 gram, dimana suppositoria dengan berat 2 gram yang biasa digunakan. Suppositoria yang paling kecil biasanya disiapkan untuk penggunaan pada anak-anak dan ukuran yang paling besar digunakan untuk dewasa. Contohnya: suppositoria gliserin yang digunakan untuk mengobati konstipasi pada orang dewasa. II.1.5 Penggunaan jenis-jenis suppositoria
1. Ansel, hal 578 dan 593. Suppositoria rektal dimaksudkan untuk kerja lokal dan paling sering digunakan untuk menghilangkan konstipasi dan rasa sakit, iritasi, rasa gatal
11
dan radang sehubungan dengan wasir atau kondisi anorektal lainnya. Suppositoria antiwasir seringkali mengandung sejumlah zat, termasuk anastetik
lokal,
vasokontriksi,
astringen,
analgetik,
pelunak
yang
menyejukkan dan zat pelindung. Suppositoria laksatif yang terkenal adalah suppositoria gliserin, yang menyebabkan efek laksatif (pencahar) karena iritasi lokal dari membran mukosa. Contoh lain: suppositoria rektum aminofilin, aspirin, bisakodil, kloropromazepin. 2. Ansel, 578 dan 596. Suppositoria vagina yang dimaksudkan untuk efek lokal digunakan terutama sebagai antiseptik pada hygiene wanita dan sebagai zat khusus untuk memerangi dan menyerang penyebab penyakit (bakteri patogen) Obat-obatan
yang
umum
digunakan
adalah
trikomonasida
untuk
memerangi vaginitas yang disebabkan oleh tricomonas vaginals, candida (monilia) albicons, dan mikroorganisme lainnya. 3. Ansel, hal 578. Suppositoria uretra biasa digunakan sebagai antibakteri dan sebagai sediaan anestetik lokal untuk pengujian uretra. II.1.6 Aksi Lokal dan Aksi Sistemik
1. Ansel, hal 578.
Aksi lokal Begitu dimasukkan, basis suppositoria meleleh, melunak atau melarut dan menyebarkan bahan obat yang dibawanya ke jaringan-jaringan di
12
daerah tersebut. Obat ini dimaksudkan untuk ditahan dalam ruang tersebut dan memberikan efek kerja lokal.
Aksi sistemik Untuk efek sistemik membran mukosa rektum vagina memungkinkan absorbsi dari kebanyakan obat yang dapat larut.
2. Lachman, hal 1184-1186.
Suppositoria untuk efek lokal Obat-obat yang dimaksudkan untuk efek lokal umumnya tidak diabsorpsi, misalnya obat-obat untuk wasir, anastetik lokal dan antiseptik. Basis-basis yang digunakan untuk obat-obat ini sebenarnya ini tidak dapat diabsorbsi, lambat meleleh dan lambat melepaskan obat, berbeda dengan basis-basis suppositoria yang dimaksudkan untuk obat-obat sistemik.
Suppositoria untuk efek sistemik Pemilihan basis suppositoria yang mungkin dikehendaki harus diperhatikan. Ketersediaan obat dalam sirkulasi sistemik dan harga basis
suppositoria
harus
dipertimbangkan
sebelum
pengerjaan
formulasi dimulai. II.1.7 Anatomi Rektum dan Faktor yang mempengaruhi Absorbsi Suppositoria
1. Ansel, hal 579-580 Rektum manusia panjangnya ± 15-20 cm. Pada waktu isi kolon kosong, rektum hanya berisi 2-3 mL cairan mukosa yang inert dalam keadaan istirahat, rektum tidak ada gerakan, tidak ada vili dan mikrovili pada
13
mukosa rektum akan tetapi terdapat muskularisasi yang berlebihan dari bagian submukosa dinding rektum dengan darah dan kelenjar porta. Adapun faktor fisiologi yang mempengaruhi absorbsi obat dari rektum, yaitu: a.
Kandungan kolon Apabila diinginkan efek sistemik dari suppositoria yang mengandung obat, absorpsi yang lebih besar lebih banyak terjadi pada rektum yang kosong daripada rektum yang digelembungkan oleh feses. Ternyata obat lebih mungkin berhubungan dengan permukaan rektum dan kolon yang mengabsorbsi ketika tidak ada feses. Oleh karena itu bila diinginkan suatu enema untuk pengosongan dapat digunakan dan dimungkinkan pemberiaannya sebelum penggunaan suppositoria dengan obat yang diabsorbsi.
b. Jalur sirkulasi Obat yang diabsorbsi melalui rektum, tidak seperti yang diabsorbsi setelah pemberian secara oral, dimana obat tidak melalui sirkulasi portal sehingga dengan demikian obat dimungkinkan untuk tidak dimetabolisme dalam hati. Untuk memperoleh efek sistemik pembuluh hemoroid bagian bawah yang mengelilingi kolon menerima obat yang diabsorbsi lalu mulai mengedarkannya ke seluruh tubuh tanpa melalui hati. c. pH dan tidak adanya kemampuan mendapar dari cairan rectum.
14
Karena cairan rektum pada dasarnya netral pada pada pH (7-8) dan kemampuan bentuk obat yang digunakan lazimnya secara kimia tidak berubah oleh lingkungan rektum. 2. Lachman, hal 1149 Hati mengubah sebagian besar obat secara kimia sehingga keefektifan sistemiknya sering kali berkurang. Sebaliknya sebagian besar obat yang sama dapat diabsorbsi dari daerah anorektal dan nilai terapetisnya masih dapat dipertahankan. Vena hemoroid yang lebih bawah mengelilingi kolon dan rektum dalam kafa inferior, jadi menghindari hati. Vena hemoroid yang lebih atas tidak berhubungan dengan vena porta yang menuju ke hati. II.1.8 Basis Suppositoria yang Ideal
1. Lachman, hal 1168.
Telah mencapai kesetimbangan kristalinitas, dimana sebagian besar o
komponen mencair pada temperatur rektal 36 C, tetapi basis dengan kisaran leleh tinggi dapat digunakan untuk campuran eutektikum, penambahan minyak-minyak, balsam-balsam, serta suppositoria yang digunakan pada iklim tropis.
Secara
keseluruhan basis tidak toksik dan tidak mengiritasi pada
jaringan yang peka dan jaringan yang meradang.
Dapat bercampur daengan berbagai jenis obat.
Basis suppositoria tersebut menyusut secukupnya pada pendingin, sehingga dapat dilepaskan dari cetakan tanpa menggunakan pelumas cetakan.
15
Basis suppositoria tersebut tidak merangsang
Basis
suppositoria
tersebut
mempunyai
sifat
membasahi
dan
mengemulsi
“angka air” tinggi, maksudnya presentase air yang tinggi dapat dimasukkan kedalamnya.
Basis suppositoria tersebut stabil pada penyimpanan, maksudnya warna, bau, atau pola penglepasan obat tidak berubah.
Suppositoria dapat dibuat dengan mencetak dengan tangan, mesin kompresi, atau eksfursi. Jika basis tersebut berlemak maka mempu nyai persyaratan tambahan sebagai berikut. -
“angka asam” dibawah 0,2
-
“angka penyabunan” berkisar 200 sampai 245
-
“angka iod” kurang dari 7
-
Interval antara “titik leleh” dan “titik memadat” kecil atau kurva SFI-nya tajam.
2. Voight, hal 282-283.
Secara fisiologi netral (tidak menimbulkan rangsangan pada usus)
Secara kimia netral
Tanpa alotropisme (modifikasi yang tidak stabil)
Interval yang rendah antara titik lebur dan titik beku
Interval yang rendah antara titik lebur dan titik lebur jernih
Viskositas tersuspensi).
memadai
(mampu
mengurangi
sedimentasi
bahan
16
Suppositoria sebaiknya melebur dalam beberapa menit pada suhu tubuh atau melarut
Pembebasan dan reabsorpsi yang baik
Daya tahan dan daya penyimpanan yang baik (tanpa ketengikan, pewarnaan, pengerasan)
Daya serap terhadap cairan lipofil dan hidrofil
3. Ansel, hal 581. Basis harus mampu mencair, melunak, atau melarut sehingga dapat melepaskan kandungan obatnya untuk diabsorbsi. 4. Scoville’s, hal 371.
Stabil, mudah dituangkan, cepat memadat, tidak membutuhkan pelicin cetakan, memiliki penampakan yang baik, mudah dikeluarkan dari cetakan dan bercampur dengan semua jenis obat.
Dari titik absorbsi obat, basis harus netral dalam reaksi, tidak mengiritasi, menghasilkan obat dalam bentuk siap diabsorbsi, melebur dengan sempurna atau melarut pada suhu tubuh dalam rektum sedikitnya 30 menit, dan tidak mudah keluar dari rektum.
II.1.9 Jenis-jenis basis
1. Ansel, hal 582
Basis berminyak atau berlemak Basis berlemak merupakan basis yang paling banyak dipakai, karena pada dasarnya oleum cacao termasuk kelompok ini, utama dan kelompok ketiga merupakan golongan basis-basis lainnya.
17
Basis yang larut dalam air dan bercampur dengan air merupakan kumpulan yang penting dari kelompok ini adalah gelatin gliserin dan polietilen glikol.
Basis lainnya Dalam kelompok basis lain termasuk campuran bahan bersifat seperti lemak dan yang larut dalam air atau bercampur dengan air.
2. Voight, hal 283-287.
Lemak dan massa sejenis lemak, terdiri dari : a. Lemak coklat Lemak coklat bersifat netral secara kimia dan fisiologis. Basis ini banyak digunakan mengingat suhu leburnya (21-34°C). Kerugiannya adalah bahwa lemak coklat seperti semua lemak alami dapat menjadi tengik, memerlukan kondisi penyimpanan yang tepat sehingga stabilitasnya dapat diperpanjang. b. Lemak keras Lemak keras banyak dicantumkan dalam farmakope sebagai massa suppositoria yang telah mendekati sifat ideal basis suppositoria.
Massa lebur suhu tinggi larut air (polietilen glikol) Polietilen glikol yang melebur jauh diatas suhu tubuh, harus larut dalam usus. Akan tetapi orang dewasa hanya memiliki 1-2 mL cairan usus, yang terdistribusi diatas 10-20 m panjang rektum. Untuk melarutkan suppositoria ini dapat dilakukan oleh sejumlah cairan, melalui gaya osmotik, meskipun memerlukan waktu yang cukup panjang.
18
Massa elastis larut air (gliserol gelatin) Kedalam kelompok ini gliserol gelatin elastis. Pada suhu kamar bentuknya mantap, dan mencair pada suhu tubuh. Keuntungannya adalah melarut dengan cepat pada cairan rektum. Kerugiannya bahwa suppositoria khusus dengan konsentrasi gliserol yang rendah merupakan media makanan yang baik bagi bakteri.
3. Lachman, hal 1168
Minyak cokelat Sebagian besar minyak coklat memenuhi syarat basis yang ideal karena minyak ini tidak berbahaya, lunak dan tidak reaktif serta meleleh pada suhu tubuh.
Basis khusus Sejumlah basis suppositoria tersedia dalam perdagangan, dibuat untuk tujuan tertentu.
Basis hidrofilik (gelatin gliserin) Basis
ini
sering
digunakan
dalam
suppositoria
vagina,
yang
dimaksudkan untuk efek lokal dari zat antimikroba.
Basis hidrofilik (polietilen glikol) Suppositoria dengan basis PEG tidak dapat dibuat dengan cara menggulung suppositoria dengan tangan.
Basis yang dapat terdispersi dengan air Basis yang dapat terdispersi dalam air memberikan keuntungan tambahan pada penyimpanan dan penanganan pada temperatur lebih
19
tinggi, dengan tuntutan tercampurkannya obat-obat secara tidak membantu pertumbuhan mikroba, tidak toksik dan tidak sensitif. 4. Scoville, hal 371
Minyak cokelat Merupakan basis yang lebih sering digunakan untuk suppositoria rektal berasal dari biji Theobroma cacao, atau tanaman coklat keras dan menyerupai lilin pada suhu ruangan tapi melebur pada suhu 86° - 95°F (30°-35°C).
Gliserin gelatin Bahan ini banyak memiliki ciri-ciri yang membuat basis yang diinginkan dalam suppositoria. Suppositoria yang dibuat dengan gliserin gelatin melarut dengan lambat dalam cairan sekresi dan berkelanjutan dalam pelepasan obat.
Polietilen glikol Basis dengan polietilen glikol larut dalam air berbentuk cairan jernih tidak mudah terhidrolisis menjadi busuk, tidak mendukung pertumbuhan bakteri serta tidak menyebabkan iritasi pada membran mukosa.
II.1.10 Metode pembuatan suppositoria
1. Ansel, hal 505-592
Pembuatan dengan cara mencetak Pada dasarnya langkah-langkah dalam metode pencetakan khusus (a). melebur basis, (b) mencampurkan bahan obat yang diinginkan, (c) menuang hasil leburan kedalam cetakan, (d) membiarkan leburan
20
dingin
dan
mengental
menjadi
suppositoria,
(e)
melepaskan
suppositoria dengan oleum cacao, gelatin gliserin, polietilen glikol.
Pembuatan dengan cara kompressi Suppositoria dapat juga dibuat dengan menekan massa yang terdiri dari campuran basis dengan bahan obatnya dalam cetakan khusus memakai mesin pembuat suppositoria. Dalam pembuatan dengan cara kompresi dalam cetakan, basis suppositoria dan bahan lainnya dalam formula dicampurkan dengan baik.
Pembuatan secara menggulung dan membentuk dengan tangan. Pengolahan suppositoria dengan menggunakan tangan oleh
ahli
farmasi sekarang rasanya hampir tidak pernah dilakukan. Namun demikian, membentuk suppositoria dengan tangan merupakan bagian dari sejarah seni para ahli farmasi. 2. Lachman, hal 1179.
Mencetak dengan tangan Metode pembuatan suppositoria yang paling sederhana dan paling tua adalah dengan tangan, yakni dengan menggulung basis suppositoria yang telah dicampur homogen dan mengandung zat aktif, menjadi bentuk yang dikehendaki. Mula-mula basis diiris, kemudian diaduk dengan bahan-bahan aktif dengan menggunakan lumpang dan alu sampai diperoleh massa akhir yang homogen dan mudah dibentuk. Bahan-bahan aktif biasanya diserbuk halus atau dilarutkan dalam air, atau kadang-kadang dicampur dengan sedikit lemak bulu domba untuk
21
mempermudah penyatuan dengan basis suppositoria. Kemudian massa digulung menjadi suatu batang silinder dengan garis tengah dan panjang yang dikehendaki, atau menjadi bola-bola vaginal sesuai dengan berat yang dikehendaki.
Mencetak kompressi Suatu roda tangan berputar menekan suatu piston pada massa suppositoria yang diisikan dalam silinder, sehingga massa terdorong ke dalam cetakan (biasanya tiga)
Mencetak tuang Pertama-tama bahan basis dilelehkan, sebaiknya diatas penangas air atau penangas uap untuk menghindari pemanasan setempat yang berlebihan,
kemudian
bahan-bahan
aktif
diemulsikan
atau
didispersikan ke dalamnya. Akhirnya massa dituang kedalam cetakan logam yang telah didinginkan yang umumnya dilapisi krom atau nikel.
Mesin pencetak otomatis Pelepasan pencetakan (penuangan, pendinginan, dan pemindahan) dapat dilakukan dengan mesin. Seluruh pengisian, pengeluaran, dan pembersihan cetakan, semua dijalankan secara otomatis produksi suatu mesin putar khusus berkisar antara 3500-6000 suppositoria per jam.
3. Voight, hal 291-293
Cara penuangan Cara ini paling sering digunakan setelah massa melebur dan disatukan dengan bahan obat, dituang ke dalam cetakan untuk menjamin
22
pembentukan
yang
cepat
sehingga
lebih
mengurangi
proses
sedimentasi bahan obat. Pada saat peleburan massa harus diperhatikan bahwa suhu tidak naik terlalu tinggi dan terbentuk larutan yang jernih.
Cara pencetakan Pada cara pencetakan, parutan basis suppositoria dicampurkan dengan bahan obat yang diserbuk halus. Material awal diisikan dalam sebuah pencetak suppositoria dengan alat khusus suppositoria kemudian didorong keluar.
II.1.11 Masalah-masalah dalam suppositoria
1. Lachman, hal 1186-1189
Air dalam suppositoria Penggunaan air sebagai pelarut untuk mencampurkan zat-zat dalam basis suppositoria harus dihindarkan untuk alasan sebagai berikut : a. Air mempercepat oksidasi lemak b. Jika air menguap, zat-zat yang terlarut akan membentuk kristalkristal c. Kecuali jika jumlah air berada dalam jumlah lebih tinggi dari yang dibutuhkan untuk melarutkan obat, air mempunyai nilai kecil dalam membantu absorpsi obat d. Reaksi antara bahan-bahan yang terdapat dalam suppositoria tampaknya lebih sering terjadi dengan adanya air
23
e. Pemasukan air atau zat-zat lain yang dapat dikontaminasi oleh pertumbuhan
bakteri
memerlukan
tambahan
bahan-bahan
bakteriostatik seperti paraben
Higroskopisitas Suppositoria gelatin yang mengandung gliserin gelatin kehilangan lembap oleh penguapan dalam iklim kering dan mengadsorpsi lembap dalam kondisi kelembapan yang tinggi. Basis PEG juga higroskopis.
Ketidakcampuran Basis-basis PEG ternyata tidak dapat bercampur dengan garam-garan perak, asam tanat, aminopirin, kirin, dan sulfonamid.
Viskositas Viskositas massa suppositoria yang mencair adalah penting dalam pembuatan suppositoria.
Kerapuhan Pecahnya suppositoria seringkali disebabkan oleh pendinginan yang cepat dari basis yang mencair dalam suatu cetakan yang sangat dingin.
Kerapatan Jika volume penyusutan terjadi dalam cetakan selama pendingin, penambahan pengganti harus dibuat untuk mendapatkan berat suppositoria yang tepat.
24
Penyusutan volume Penyusutan dapat dihilangkan dengan menuangkan massa sedikit diatas temperatur bekunya ke dalam suatu cetakan yang dihangatkan sampai temperatur sama.
Faktor penggantian dosis Jumlah basis yang diganti oleh bahan-bahan aktif dalam formulasi suppositoria dapat dihitung.
Pelumas atau zat penglepas cetakan Minyak cokelat melengket pada cetakan suppositoria karena volume penyusutan rendah.
Pengawasan bobot dan volume Jumlah bahan-bahan aktif dalam suppositoria tergantung pada konsentrasinya dalam massa tersebut, variasi volume dalam cetakan dan variasi bobot antar suppositoria.
Ketengikan dan antioksidan Ketengikan disebabkan oleh autooksidasi dan penguraian berturutturut dari lemak tidak jenuh menjadi aldehid jenuh dan tidak jenuh, berbagai keton dan asam yang mempunyai bau kuat dan tidak menyenangkan.
25
II.I.12 Evaluasi suppositoria
1. Lachman, hal 1191-1194
Uji kisaran leleh Uji ini merupakan suatu ukuran waktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna bila dicelupkan kedalam penangas air dengan 0
temperatur tetap (37 C).
Uji pencairan atau uji waktu melunak Uji tersebut terdiri dari pipa U yang sebagian dicelupkan kedalam penangas air yang bertemperatur konstan. Penyempitan pada satu sisi menahan suppositoria tersebut pada tempatnya dalam pipa. Setelah batangan dari kaca ditempatkan di bagian atas suppositoria dan waktu yang diperlukan batangan untuk melewati supo sampai penyempitan tersebut dicatat sebagai waktu melunak.
Uji kehancuran Uji ini untuk mengukur keregasan atau kerapuhan suppositoria. Alat yang digunakan untuk uji tersebut terdiri dari suatu ruang berdinding rangkap dimana suppositoria yang diuji ditempatkan. Air 37°C dipompa melewati dinding rangkap ruang tersebut dan suppositoria diisikan kedalam dinding dalam yang kering, menopang lempeng dimana suatu bidang dilekatkan.
26
II.2
Rancangan Formula
Tiap 2 gram suppositoria mengandung :
II.3
Ketoprofen
100 mg
Tween-80
2%
Komponen basis
ad 2 gram
PEG 1000
96%
PEG 4000
4%
Alasan penambahan Alasan Formulasi
Zat aktif yang digunakan dalam sediaan ini adalah ketoprofen. Ketoprofen merupakan obat golongan AINS turunan asam fenil alkanoat. Pada penggunaan oral, ketoprofen dapat diabsorbsi cepat dengan kadar puncak dicapai pada 0,5-2 jam, waktu paruh (T 1/2) eliminasinya pendek (1,5-4 jam). Bentuk sediaan sustained releasenya menyisahkan masalah yakni tingkat infasi saluran cerna yang lebih tinggi karena pelepasan obat yang berlangsung perlahan dan lamanya preparan obat (kapasitas serap niosom terhadap ketoprofen dan prediksi penggunaan transdermal). Ketoprofen diabsorbsi dilambung dengan waktu paruh plasma sekitar 2 jam. Efek samping dari penggunaan oral obat ini antara lain terutama menyebabkan
gangguan
saluran
cerna
dan
reaksi
hipersensivitas
(Farmakologi dan Terapi Edisi 5, hal : 240). Ketoprofen diabsorbsi dengan th
baik dari rute intramuskular dan rektal (Martindale 36 Edition, hal 73).
27
Ketoprofen dalam bentuk tablet salut dapat menyebabkan gangguan saluran cerna berupa tukak peptik, atau pendarahan saluran cerna, dyspersia, mual, muntah, nyeri lambung, pusing, sakit kepala, dan gangguan fungsi ginjal. Juga bisa terjadi flatulen, heartburn, serta rasa tidak enak pada perut (DOI, hal 954). Berdasarkan uraian diatas, maka ketoprofen ini dibuat dalam bentuk sediaan suppositoria. Suppositoria adalah suatu bentuk sediaan padat yang pemakaiannya dengan cara memasukkan melalui lubang atau celah pada tubuh dimana akan melebur, melunak dan melarut dan memberikan efek lokal atau sistemik (Ansel, hal 567). Sediaan suppositoria ini memiliki keuntungan sebagai berikut : -
Bentuk sediaan rektal ini mungkin digunakan untuk memberikan efek lokal untuk pengobatan infeksi dan peradangan misalnya wasir.
-
Bentuk sediaan rektal digunakan untuk melancarkan sembelit atau untuk membersihkan usus sebelum operasi. Bentuk sediaan rektal digunakan untuk memberikan efek sistemik dimana penyerapan obat secara oral dapat mengiritasi lambung dan tidak dianjurkan.
-
Bentuk sediaan rektal dapat digunakan untuk efek lokal pada pengobatan penyakit usus besar misalnya kolitis ulsinativa.
-
Dengan mengikuti nasehat dari apoteker, penggunaan bentuk sediaan rektal dan vaginal dapat dengan mudah dilakukan oleh pasien. Suppositoria ketoprofen ini dibuat dengan bobot 2 gram karena
suppositoria ketoprofen ini ditujukan untuk orang dewasa. Dimana
28
suppositoria rektal untuk orang dewasa adalah 2 gram. Sedangkan untuk anak-anak adalah 1 gram (Lachman, hal 1148). Digunakan ketoprofen 100 mg sebagai zat aktif karena dosis ketoprofen itu sendiri adalah 2 kali 100 mg sehari (Farmakologi dan Terapi Edisi 5, hal 241). Farmakologi Ketoprofen 1. Rapid Review Pharmacology, hal 129. NSAID mempunyai ikatan reversible dengan COX-1 dan COX-2, memperlihatkan efek antipiretik, analgetik dan antiinflamasi yang serupa dengan aspirin. Efek antipiretik dapat memblokade produksi prostaglandin pada sistem saraf pusat untuk mengatur kembali temperatur pada hipotalamus, memfasilitasi hilangnya panas dengan cara pelebaran pembuluh darah 2.
DOI, hal 964. Ketoprofen adalah antiinflamasi non steroid yang berskhasiat analgesik, antipiretik. Sifat antiinflamasi ketoprofen muncul karena obat ini mampu menghambat sintesa prostaglandin dan menstabilkan membran
lisosom.
Sifat
analgetik
ketoprofen
muncul
karena
ketoprofen mempunyai aktivitas antibradikinin. Sebab bradikinin bersamaan dengan prostaglandin dapat menyebabkan timbulnya rasa sakit. Kerja antipiretik ketoprofen bisa timbul karena kerja sentral obat pada pusat pengatur panas di hipotalamus yang menimbulkan
29
vasodilatasi perifer, peningkatan aliran darah di kulit, berkeringat dan kehilangan panas pada tubuh. Alasan Penambahan Zat tambahan 1.
PEG 1000 dan 4000 (Komponen basis) -
Basis manapun yang digunakan, obat harus didispersikan secara homogen didalamnya, tetapi obat tersebut harus dapat dilepaskan dengan laju yang dikehendaki pada cairan tubuh yang encer yang ada di sekitar suppositoria terebut. Oleh karena itu, kelarutan bahan-bahan aktif dalam air atau pelarut lainnya harus diketahui. Jika obat larut dalam air, maka basis lemak dengan angka air kecil yang dipilih. Sebaliknya, jika obat tersebut sangat mudah larut dalam lemak, suatu basis tipe air, yang ditambahkan surfaktan untuk menambah kelarutan merupakan pilihan utama (Lachman, hal 1184).
-
Dalam hal ini ketoprofen memiliki kelarutan praktis tidak larut dalam air. Sehingga digunakan basis tipe air seperti polietilen glikol yang memiliki kelarutan praktis tidak larut dalam air (FI IV, hal 1509)
-
Selain itu basis PEG memiliki beberapa kelebihan diantaranya basis ini tidak mudah terhidrolisis menjadi busuk, mendukung pertumbuhan mikroba atau tidak menyebabkan iritasi pada membran mukosa (Scoville, hal 371).
30
-
PEG merupakan basis yang dapat didispersikan dalam air yang memberikan
keuntungan
tambahan
pada
penyimpanan
dan
penanganan pada temperatur yang tinggi, tidak membantu pertumbuhan mikroba, tidak toksik dan tidak sensitif (Lachman, hal 1176) -
Digunakan kombinasi PEG sebagai basis suppositoria dimana campuran PEG ini banyak memiliki kelebihan dibandingkan basis lemak, misalnya titik leleh suppositoria dibuat lebih tinggi untuk menahan paparan iklim hangat, pelepasan obat yang tidak tergantung pada titik lebur titik leleh, stabilitas fisik, dalam penyimpanan yang baik, suppositoria tidak dapat segera larut dalam cairan tubuh, dalam hal ini cairan rektum (Handbook Of th
Pharmaceutical Excipient 6 Edition, hal 545). -
Kombinasi PEG digunakan adalah PEG 1000 dan 4000. PEG 1000 O
mempunyai titik lebur 37-40 C sedangkan PEG 4000 mempunyai O
titik lebur 50-58 C. Penambahan PEG 1000 kedalam basis suppositoria PEG 4000 dapat menurunkan titik lebur suppositoria. (Sugita P, 2010). -
Dalam hal ini suppositoria dengan basis PEG tidak melebur ketika terkena suhu tubuh, tetapi perlahan-lahan melarut dalam cairan tubuh. Oleh karena itu, basis ini tidak perlu diformulasikan supaya melebur pada subu tubuh (Ansel, hal 584).
31
-
Konsentrasi dari kedua komponen basis yang digunakan adalah Polietilenglikol 1000
96%
Polietilenglikol 4000
4%
Basis ini mempunyai titik leleh rendah dan mungkin perlu pendingin pada musim panas. Basis ini berguna bila diinginkan pelepasan obat yang cepat (Ansel, hal 1174). 2.
Tween 80 (Surfaktan) -
Jika obat sangat mudah larut dalam lemak, digunakan suatu basis tipe air dan ditambahkan surfaktan untuk menambah kelarutan merupakan pilihan utama (Lachman, hal 1184)
-
Surfaktan yang sering digunakan adalah surfaktan golongan non ionik yang bersifat tidak toksik seperti tween 80 ( Sagita P, 2010).
-
Konsentrasi tween 80 yang digunakan adalah 2 %. Dimana konsentrasi tween sebagai bahan pembasah adalah 0,1-3% dan sebagai penambah kelarutan adalah 1-15% (Handbook Of th
Pharmaceutical Excipient 6 Edition, hal 550). -
Selain itu menggunakan surfaktan Na-Lauryl Sulfat 2%. Namun penggunaan Na-Lauryl Sulfat dapat bersifat toksik, sehingga surfaktan yang digunakan adalah tween 80 dengan konsentrasi 2% (Sagita P, 2010).
32
Alasan tidak menggunakan perhitungan nilai tukar -
Nilai tukar dimaksudkan untuk mengetahui bobot lemak coklat yang mempunyai volume yang sama dengan 1 gram obat (Syamsuni, hal 159)
-
Nilai tukar ini digunakan untuk menentukan banyaknya obat yang mengganti 1 gram oleum cacao (Fasttrack, 172). Jadi, nilai tukar ini hanya berlaku untuk basis oleum cacao. Sedangkan basis dalam formula ini adalah PEG.
II.4
Uraian Bahan
1. Ketoprofen (FI IV hal 478-488 ; ISO VOLUME 47 hal 23 dan 40 ; Fater hal 231) Nama Resmi
:
Ketoprofenum
RM/BM
:
C16H14O3 / 254,3
Pemerian
:
Serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak atau hampir tidak berbau
Kelarutan
:
Mudah larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter ; praktis tidak larut dalam air
Penyimpanan :
Dalam Wadah tertutup rapat
Indikasi
Untuk mengurangi nyeri,
:
inflamasi (peradangan),
serangan gout, dan rheumatic artritis Farmakologi
:
Ketopofen adalah salah satu antiinflamasi non steroid yang termasuk dalam golongan AINS turunan dari asam
propinoat.
Ketoprofen
memiliki
aktifitas
33
antiinflamasi dan analgesik secara sentral dan perifer. Ketoprofen menghambat sintesa prostaglandin dengan cara menghambat enzim siklooksigenase Dosis
:
100 mg
2. PEG (FI IV, hal 508) Nama Resmi
:
Polietilen Glikol
Sinonim
:
Makrogol
RM
:
(HOCH2CCH2OCH2)2 CH2OH
BM
:
4000 = 3000-4800 6000 = 5700-6130
Pemerian
:
PEG > 1000 berbentuk padat, putih atau tidak berwarna seperti lilin
Kelarutan
:
Mudah larut dalam air ; dalam aseton, dalam etanol 95%, dalam kloroform, dalam etilen glikol mono etil eter dalam etil asetat dan dalam toluena
Penyimpanan :
Diwadah yang tertutup rapat, kering, sejuk dan terlindungi dari cahaya
Kestabilan
:
Semua kelarutan senyawa phenyl murcuri membentuk residu hitam logam ketika terkena cahaya atas setelah penyimpanan lama larutan dapat disterilkan dengan autoklaf
Inkompatibilitas :
Inkom dengan komponen bahan pembantu lainnya, tidak bercampur dengan garam-garam perak, asam
34
borat,
kinnin,
lecitamol,
aspirin,
benzokain,
inkompatibel dengan halide, patikulen bromide, dan topoda Konsentrasi
:
Polietilenglikol 1000 = 96% Polietilenglikol 4000 = 4% th
3. Tween-80 (FI IV hal 687 ; Handbook of pharmaceutical Excipient 6 edition, hal. 549) Nama Resmi
:
Polysorbatum
Sinonim
:
Polisorbat-80, Tween-80
RM/BM
:
C64H12O26 / 1310
Pemerian
:
Cairan seperti minyak, jernih berwarna kuning muda hingga coklat muda, bau khas lemah rasa pahit dan hangat
Kelarutan
:
Sangat mudah larut dalam air, kelarutan tidak berbau dan praktis tidak berwarna, larut dalam etanol, etil asetat, tidak larut dalam minyak mineral
Penyimpanan
:
Dalam wadah yang tertutup rapat
Stabilitas
:
Stabil dalam elektrolit dari asam serta basa lemah, proses penyabunan bertahap terjadi dengan asam kuat dan basa kuat, polisorbat yang higroskopis harus diperhatikan kadar airnya sebelum digunakan dan jika perlu dikeringkan
