Conceptos generales en enfermedades infecciosas y métodos diagnosticos. ................................... 2 Enfoque del paciente con síndrome febril y fiebre de origen desconocido. ...................................... 2 Sindrome febril............................................................................................................................ febril ............................................................................................................................
2
Fiebre de origen desconocido (FOD)........................................................................................... (FOD) ...........................................................................................
7
Enfoque en paciente VIH/SIDA y manejo profiláctico de las infecciones oportunistas.................... oportunistas.................... 17 Enfoque del paciente vih seropositivo o con sida..................................................................... sida ..................................................................... 17 Profilaxis y tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes con sida ............................ 25 Infecciones virales del adulto............................................................................................................ adulto. ...........................................................................................................
33
Virus respiratorio sinsicial (vrs) .................................................................................................
33
Virus varicella zoster .................................................................................................................
35
Virus de epstein barr y mononucleosis infecciosa ....................................................................... 37 Influenza.................................................................................................................................... Influenza ....................................................................................................................................
39
Hanta virus ................................................................................................................................
42
Citomegalovirus.........................................................................................................................
46
Síndrome de mononucleosis infecciosa en pacientes adolescentes y adultos......................... adultos......................... 48 Infecciones en pacientes inmunosuprimidos no asociados a SIDA................................................... SIDA................................................... 55 Micosis invasora................................................................................................................................ invasora. ...............................................................................................................................
55
Infecciones de la piel y tejidos blandos............................................................................................. blandos.............................................................................................
55
Fasceitis necrotizante................................................................................................................ necrotizante................................................................................................................
61
Sindrome séptico, SRIS y shock séptico. ........................................................................................... 62 Infecciones del SNC ...........................................................................................................................
62
A. Meningitis .............................................................................................................................
62
B. Encefalitis ..............................................................................................................................
68
C. Abscesos cerebrales ..............................................................................................................
70
Inmunizaciones del adulto ................................................................................................................
73
Uso racional de ATB. .........................................................................................................................
81
Aspectos básicos sobre antimicrobianos .................................................................................. 85 Infecciones intrahospitalarias .........................................................................................................
100
Salud del personal ...................................................................................................................
108
Endocarditis infecciosa.................................................................................................................... infecciosa....................................................................................................................
123
Conceptos generales en enfermedades infecciosas y métodos diagnosticos. Enfoque del paciente con síndrome febril y fiebre de origen desconocido. Sindrome febril El origen El origen de la la fiebre fiebre y y los los valores normales de temperatura La temperatura corporal tiene un ritmo circadiano con valores mínimos a las 6 AM y máximos entre las 4 y 6 PM. La temperatura máxima corporal puede ser de 37,2°C en la mañana y de 37,7°C en la tarde (oral). Valores superiores a estos valores definen un estado febril. La fiebre de cuadros infecciosos o inflamatorios se sobrepone a este ritmo circadiano. El origen de la fiebre está relacionado a cambios en el control de la termoregulación en el hipotálamo. Antes de revisar estos cambios es necesario repasar como se conjugan los diferentes factores que participan (Tabla 1). Tabla 1. Componentes temperatura corporal y termoregulación Producción calor Disipación calor Actividad metabólica celular Superficie corporal Reposo: Hepática, cardiaca y muscular Respiración Ejercicio: muscular Control homeostático Conservación de calor Vasoconstricción cutánea Cese sudoración
Pérdida de calor Radiación: por piel según flujo sanguíneo y vasodilatación Evaporación: por piel según sudoración
Generación de calor Tensión muscular (calofríos) El termostato y el sensor de temperatura están ubicados en la región hipotalámica anterior. El núcleo preóptico es el termostato. Si la temperatura central aumenta, el centro hipotalámico gatilla una vasodilatación cutánea y la sudoración mediante el sistema nervioso autonómico. En contraste, la caída de la temperatura central inicia un proceso de vasoconstricción y aumento del tono muscular.
Hipertermia versus versus fiebre fiebre La fiebre representa el aumento de la temperatura corporal sobre los valores normales mediante un cambio en el punto de referencia del termostato. En contraste, la hipertermia también implica un aumento de temperatura, pero sin mediar cambios en el punto de referencia en el termostato. En esta última condición fallan los mecanismos de disipación o aumenta la generación de calor sin poder ser contrarrestada por los mecanismos homeostáticos. En la tabla 2 se dan algunos ejemplos de hipertermia según el mecanismo involucrado. Conocer las causas de hipertermia no es un problema irrelevante. En la población adulta abunda el uso de neurolépticos, anticolinérgicos y la deshidratación acompaña a muchas enfermedades. En ocasiones los pacientes pueden presentar una tormenta tiroidea asociada a hipertermia.
Tabla 2. Causas de hipertermia según el mecanismo de origen Por aumento generación de calor Hipertermia por ejercicio
Tirotoxicosis Feocromocitoma Hipertermia maligna asociada a anestesia Sindrome neuroléptico maligno Intoxicación por salicílicos Catatonia letal
Por disminución en la disipación de calor Disfunción autonómica Medicamentos anticolinérgicos Deshidratación Vestimentas oclusivas Sindrome neuroléptico maligno Alteraciones hipotalámicas Infección: granulomas, encefalitis Tumores Trauma Accidentes vasculares Sindrome neuroleptico maligno
La fiebre La fiebre y y sus sus mediadores El cambio en el punto de referencia en el termostato es producido por una serie de mediadores endógenos, liberados en un proceso inflamatorio. Estos mediadores reciben colectivamente el nombre de pirógenos y son liberados principalmente por células mononucleares. Los más destacados corresponden a Interleukina 1 (IL‐1) y al factor de necrosis tumoral (TNF). Participan también IL‐6 y gama‐interferon. De ellos, IL‐1 es el más potente. Estos mediadores actúan como hormonas. IL‐1 induce fosfolipasas de membrana que a su vez causa la liberación de ácido araquidónico. Ello está asociado a un aumento de prostaglandinas (PG), particularmente de PG E. El aumento de las PG está asociado al cambio en el punto de referencia del termostato y explica el efecto antipirético de los inhibidores de PG tales como el ácido acetilsalicílico o acetaminofeno. El nuevo punto de referencia gatilla un aumento del tono muscular (rigores o calofríos) para generar calor y al mismo tiempo el control de su disipación (vasoconstricción). Las propiedades biológicas de IL‐1 no sólo están restringidas a su rol pirógeno sino que también posee propiedades inmunoestimulantes, participa en la respuesta de fase aguda y directamente en los vasos sanguíneos. Las consecuencias de la la fiebre. fiebre. Un cúmulo de información sugiere que la fiebre tiene un rol beneficioso para el organismo. En la tabla 3 se presentan algunas de estos aspectos. Tabla 3. Posibles efectos beneficiosos de la fiebre Interleukina 1 Inmunoestimulación Síntesis de proteínas de fase aguda Acción sobre vasos sanguíneos Clearence de Listeria monocytogenes a nivel experimental en ratones Efectos antivirales en cultivos celulares (junto a TNF) Gamma‐interferon Resistencia antibacteriana junto antibacteriana junto a IL‐1 en modelos experimentales
Fiebre limita capacidad de gamma‐interferon de generar linfocitos T supresores
Fierro circulante Fiebre disminuye niveles plasmáticos de fierro (hipoferremia) lo que podría limitar la replicación bacteriana Termosensibilidad Algunos agentes son termosensibles aunque no a las temperaturas corporales (Gonococo, Treponema pallidum) No obstante, la aparición de la fiebre no tiene aún una demostración clara de su efecto benéfico en la especie humana. La fiebre puede tener efectos perjudiciales en el hombre que se concentran en la población infantil y en pacientes seniles o portadores de algunas condiciones cardiopulmonares crónicas. En los niños, la fiebre puede provocar convulsiones (6 meses a 6 años), en adultos seniles o cardiopulmonares crónicos, la fiebre puede provocar hipotensión, arritmias, insuficiencia cardiaca o isquemia. A cualquier edad, la fiebre puede provocar otros síntomas tales como confusión o delirio o mialgias. El desarrollo de coagulación vascular diseminada, necrosis muscular, hiperkalemia o acidosis aparece en condiciones extremas (42°C) y en general asociado a procesos de hipertermia.
Manejo de la fiebre El manejo de la fiebre (no hipertermia), está basado en el tratamiento de la causa cuando ello sea posible y en la administración de medicamentos que modifiquen el punto de referencia del termostato. Para ello pueden prescribirse antiinflamatorios no esteroidales, los que inhiben la síntesis de PG. Se debe considerar que el ácido acetilsalicílico esta contraindicado en pacientes pediátricos con varicela o influenza por el riesgo que tienen a desarrollar el síndrome de Reye. Se sugiere focalizar el uso de estos compuestos en pacientes vulnerables debido a que la simple presencia de fiebre es en general bien tolerada en la mayor parte de ellos y que el uso de antiinflamatorios puede ocultar las manifestaciones locales de una enfermedad (tabla 4). De acuerdo a las circunstancias, estos medicamentos pueden administrarse en horarios regulares o ante la aparición de síntomas. El acetaminofeno (paracetamol) tiene escasa actividad antiinflamatoria, sólo analgésica y antipirética. Los calofríos solemnes pueden ser manejados con meperidina (demerol), morfina o clorpromazina, aunque en condiciones vigiladas para evitar la hipotensión del paciente. El uso de paños fríos es molesto para el paciente y en pacientes adultos es rara vez necesario. El manejo de la hipertermia no se ha incluido en este capítulo. Tabla 4. Pacientes o condiciones que requieren terapia antipirética Temperatura 41°C Pacientes embarazadas Niños con antecedentes de convulsiones febriles Pacientes con patología cardiovascular Pacientes con enfermedades pulmonares Pacientes con alteraciones mentales
Patrones de fiebre Diferentes patrones febriles han sido descritos en la literatura. Un resumen de estos tipos, sus características y sus asociaciones clínicas se señalan en la tabla 5. La fiebre puede estar ausente en pacientes con falla renal o hepática, ancianos, usuarios de corticoides o incluso en pacientes con shock. La hipotermia puede ser expresión de una infección sistémica grave. Tabla 5. Tipos de fiebre y sus asociaciones
Intermitente Patrón común a muchas patologías infecciosas (Exageración ciclo circadiano, alcanza temperatura normal, variaciones menores a incluyendo colecciones, infecciones sistémicas y también neoplasias o fiebre por drogas. un grado) Héctica o séptica (Similar a la anterior y que alcanza la temperatura normal con variaciones mayores a un grado) Remitente (no alcanza la temperatura normal) Fiebre recurrente (Separada por días sin fiebre) Terciana Quartana Con intervalos variables Fiebre de Pel‐Ebstein Recurrencia cada 21 días
Asociada a colecciones o a infecciones sistémicas, neoplasias o fiebre por drogas.
Tuberculosis, infecciones virales, infecciones bacterianas y causas no infecciosas.
Malaria Malaria Linfomas Neutropenia cíclica
Enfoque del paciente febril. La fiebre puede ser generada por diferentes causas, no sólo infecciosas. Otras causas posibles están constituidas por neoplasias, necrosis o infartos, enfermedades autoinmunes y drogas. La presencia de fiebre no implica la prescripción de un antibiótico. En esta sección se revisarán algunos aspectos relacionados con la historia clínica, el examen físico (ya se analizó el patrón de fiebre) y algunos elementos de laboratorio que permiten orientar el trabajo clínico. Anamnesis La anamnesis debe ser rigurosa y especificar el tipo de fiebre y su duración. Los antecedentes relativos a procedimientos quirúrgicos recientes o tratamientos dentales deben ser buscados al igual que el uso reciente o concomitante de antibióticos u otras drogas. Debe registrarse los hábitos alimentarios, el tipo de alimentos, la exposición a productos de riesgo y viajes a zonas rurales o al extranjero, como asimismo, la existencia de mascotas o el uso de drogas endovenosas. Posibles contagios deben ser sospechados y preguntar por antecedentes de tuberculosis personal o familiar, hepatitis aguda viral, fiebre tifoidea o exantemas virales. Se debe inquirir del paciente su conducta sexual y sus hábitos de protección. Cualquier síntoma asociado a la fiebre debe ser considerado y explorado en profundidad. Entre ellos considerar baja de peso, diarrea, disuria, tos o expectoración, exantemas, rinorrea o congestión nasal, odinofagia y la aparición de adenopatías sensibles o indoloras. También inquirir acerca de artralgias, rigidez matinal, xeroftalmia o xerostomía y fenómeno de Raynaud. Examen físico Debe ser completo y debe registrar la temperatura del paciente. No olvidar la búsqueda de esplenomegalia, caries dentales, sinovitis, ojo rojo, puntos dolorosos vertebrales o sacro ilíacos o aumento de la glándula tiroides. Buscar dirigidamente soplos, alteraciones pulmonares, puño percusión, signos meníngeos, etc.
Laboratorio e imágenes En la mayor parte de los casos el diagnóstico etiológico es obvio y de baja complejidad que hace innecesario el auxilio del laboratorio. Ejemplos de ello, quedan constituidos por cuadros virales respiratorios incluyendo influenza, cuadros diarreicos autolimitados, bronquitis aguda, primoinfección herpética y
algunos exantemas febriles tales como la varicela. En otras ocasiones el aporte del laboratorio es necesario para aclarar la etiología (por ejemplo, sospecha de faringitis estreptocócica) o para confirmar y estimar la magnitud de la enfermedad (por ejemplo neumonía). En la tabla 6 se entrega información sobre la utilidad de algunos exámenes de laboratorio que son útiles para orientar el estudio de los pacientes. Se debe hacer mención que las pruebas tíficas no tienen gran utilidad. En los estudios por imágenes, la radiografía de tórax y de cavidades paranasales, representan importantes contribuciones al estudio de pacientes con síntomas respiratorios bajos y en algunos casos con sospecha de sinusitis, respectivamente. La ecotomografía abdominal es una valiosa herramienta para el estudio de patología hepática o biliar o renal.
Tabla 6. Exámenes generales en el síndrome febril en atención primaria. Examen de laboratorio Alteraciones específicas y sus relaciones Hemograma Baciliformes (desviación a izquierda), granulaciones tóxicas en los PMN o cuerpos de Doehle: Sugieren infección bacteriana Neutropenia: Presente en algunas infecciones virales (parvovirus B19, citomegalovirus), reacciones a drogas, lupus eritematoso sistémico, fiebre tifoidea, brucelosis y en procesos mieloptísicos asociados a tuberculosis, linfomas o leucemias Linfocitosis: Tuberculosis, enfermedades virales Linfocitos atípicos: Enfermedades virales (Epstein‐Barr, CMV, HIV, dengue, rubéola, varicela, sarampión, hepatitis viral), toxoplasmosis. Monocitosis: Tifoidea, tuberculosis, brucellosis, linfoma Eosinofilia: Reacción a drogas, linfoma Hodgkin, ciertas infecciones parasitarias (Isospora belli , triquinosis, toxocariasis, etc.) Sedimentación
Ciertas patologías específicas como las infecciones neumocócicas pueden asociarse a valores cercanos o superiores a 100 mm a la hora. Por lo regular estos valores sugieren tuberculosis miliar, neoplasias incluyendo mieloma múltiple, infección avanzada por VIH o cierto tipo de patologías autoinmunes como arteritis temporal. La fiebre tifoidea se asocia a valores inferiores a 50 mm a la hora.
Examen de orina
Una infección urinaria queda sugerida por el hallazgo de leucocituria (>5‐10/campo), piuria (2/campo), presencia de bacterias (1 por campo mayor en orina no centrifugada y sometida a tinción de Gram), prueba positiva de leucocituria por cintas en orina (S:75‐96%; E:94‐98%)
Urocultivo
Hallazgo superiores a 10 ufc/ml representa ITU, Cifras inferiores en mujeres indican un síndrome uretral (ITU con bajo recuento, vaginitis, infecciones herpéticas vaginales o infecciones uretrales por Chlamydia o Gonococo).
5
Hemocultivos
Importantes en cuadros febriles prolongados, neumonías bacterianas, sospecha de bacteriemias o fiebre tifoidea, endocarditis, pielonefritis aguda, etc.
Coprocultivo y estudio parasitológico de deposiciones
En diarrea persistente, disentería, en inmunosuprimidos, en sospecha de cólera y en intoxicación alimentaria. Limitaciones para identificar E. coli diarreogénicos en adultos (no se estudian), Campylobacter, Vibrios, Yersinia.
Cultivo faríngeo o test rápido para Streptococcus pyogenes
Importante para confirmar sospecha de faringitis estreptocócica en adolescentes y adultos y para focalizar adecuadamente el tratamiento antibiótico.
Baciloscopía y cultivo de Koch de expectoración u orina
En cuadros febriles prolongados asociados a síntomas respiratorios o con piuria aséptica.
Exámenes virales Anticuerpos heterófilos (Paul Bunnell o Mono test), IgM VCA Epstein Barr, Elisa‐ HIV, PCR‐HIV Adenosina deaminasa plasmática
Importantes en el estudio de pacientes jóvenes con síndrome febril sin hallazgos claros en la historia o examen físico y en el estudio del síndrome de mononucleosis infecciosa. En el síndrome retroviral agudo considerar período de ventana.
Útil en sospecha de fiebre tifoidea con o sin antibióticos previos (>60‐80 U/L) especialmente en pacientes jóvenes y con aumentos moderados de VHS ( 50 mm/hr)
Proteína C reactiva
Sólo permite monitorizar terapia o evolución de la enfermedad. Numerosas condiciones no infecciosas se asocian a valores elevados de esta proteína en pacientes adultos (necrosis, TEP, etc), lo que le resta utilidad en el diagnóstico diferencial del síndrome febril.
Pruebas hepáticas
Pruebas autoinmunes Factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti DNA nativo
Útiles en el estudio de pacientes con ictericia o síndromes relacionados Importantes en el estudio de pacientes febriles con síntomas en la esfera autoinmune y/o artralgias.
Fiebre de origen desconocido (FOD) Definición y conceptos generales La fiebre constituye una causa frecuente de consulta médica, genera angustia al enfermo, a su familia, y al propio médico. Suele ser considerada desde un principio de origen infeccioso y constituye un escenario propicio para el uso irracional de antimicrobianos. Esta conducta pone en riesgo el diagnóstico de la causa de este problema. La mayoría de las enfermedades febriles se resuelven espontáneamente antes del diagnóstico o su cuadro clínico es tan característico que permite un estudio etiológico dirigido,
generalmente exitoso para reconocer su causa. Sin embargo, existe un porcentaje de pacientes en los que a pesar de un estudio exhaustivo y prolongado, la causa de la fiebre no es evidente. La fiebre de origen desconocido representa hasta hoy un desafío para la medicina. La primera definición de FOD la hacen Petersdorf y Beeson en la década del 50, cuando realizan un estudio prospectivo en 100 pacientes con fiebre prolongada y sin etiología evidente. Los autores determinaron tres requisitos para aceptar su diagnóstico: fiebre mayor de 38.3ºC en varias ocasiones (3 o más), duración de al menos tres semanas y ausencia de diagnóstico luego de una semana de estudio con el paciente hospitalizado (Tabla 1). Cambios epidemiológicos y demográficos junto a la emergencia o reemergencia de nuevos y antiguos patógenos y al progreso espectacular del laboratorio diagnóstico, han determinado una variación del espectro de enfermedades que hoy se presentan como FOD. El avance del laboratorio inmunológico, imagenología (TAC, RNM, etc.), de los métodos microbiológicos y de amplificación génica, en conjunto con el aporte de biopsias percutáneas, han permitido la caracterización de muchas patologías y por lo tanto, un diagnóstico más fácil. Esto ha motivado una revisión de la definición original de FOD en lo relativo al tiempo de estudio previo y a la necesidad de hospitalización. El mismo Petersdorf en 1992 sugiere eliminar este último requisito, dada la posibilidad de un estudio completo y complejo en forma ambulatoria, reservando la internación del paciente solo para procedimientos mayores o por necesidad del paciente. Durack y Street plantean una nueva clasificación de acuerdo al tipo de paciente que se presenta con FOD (Tabla 1). Los mismos autores proponen disminuir a 3 días de hospitalización o 3 visitas ambulatorias o una semana de estudio ambulatorio “inteligente e invasivo”. La FOD debe ser considerar como un “espectro de enfermedades” que se presentan como tal y que difieren según el grupo de pacientes estudiados. Esto justifica desde un punto de vista operacional y no solamente teórico, su clasificación en grupos (Tabla 1). Tabla 1. Definiciones y tipos de fiebre de origen desconocido Clásica Fiebre mayor a 38.3°C en varias oportunidades de más de 3 semanas de duración y sin haber alcanzado el diagnóstico luego de una semana de hospitalización (definición original) Fiebre mayor a 38.3°C de dos semanas de duración sin haber alcanzado el diagnóstico luego de 3 visitas ambulatorias o luego de 3 días de hospitalización (nueva definición) Nosocomial Fiebre igual o superior a 38.3°C en varias ocasiones en un paciente hospitalizado por una causa
aguda que no tenía infección al ingreso ni estaba incubando alguna enfermedad infecciosa. Debe incluir al menos 3 días de estudio y 2 de incubación de cultivos. En paciente neutropénico Fiebre igual o superior a 38.3°C en varias ocasiones en un paciente con menos de 500 neutrófilos 3 por mm y sin diagnóstico luego de 3 días de estudio con 2 días de incubación de cultivos. Asociada a VIH Fiebre igual o superior a 38.3°C en varias ocasiones en un período de más de 4 semanas en forma ambulatoria o de 3 días en forma hospitalizada en un paciente con infección con VIH y sin haber establecido el diagnóstico luego de 3 días de estudio con 2 días de incubación de cultivos.
En este trabajo, nos referiremos fundamentalmente al primer grupo (FOD clásica), dado que el resto de las categorías requiere un enfrentamiento clínico diferente por su relación con otras causas de fiebre.
Etiología. La mayor parte de las causas de FOD continúan siendo enfermedades comunes que se presentan de forma atípica. La lista de posibles etiologías es enorme y la mayoría de las revisiones del tema se limitan a
una enumeración de ellas. La mayor parte de los estudios definen tres categorías de causas de FOD: infecciosas, neoplasias y enfermedades colágeno‐vasculares. En el estudio de Petersdorf y Beeson (1961) las etiologías de FOD correspondieron a infecciones (36%), neoplasias (19%), enfermedades reumatológicas (15%), misceláneas (23%) y casos sin diagnóstico (7%). La frecuencia relativa de estas causas es similar en Chile según un estudio retrospectivo con 100 pacientes realizado en 1972. Se revisarán algunas causas específicas, para lo cual se utilizará como marco de referencia, un estudio holandés realizado por De Kleijn et al y que tiene el mérito de ser prospectivo, con un seguimiento de 167 pacientes durante 2 años. Este estudio fue realizado en 8 hospitales universitarios y se excluyeron, los pacientes inmunocomprometidos (pacientes con neutropenia, VIH positivos, pacientes con hipogamaglobulinemia o con uso de esteroides a dosis supresoras). Infecciones. Una causa infecciosa fue descubierta en un 25% del total evaluado. Estas infecciones fueron localizadas o sistémicas (Tabla 2).
Tabla 2. Distribución etiológica de causas infecciosas de FOD. Localizadas
Sistémicas
Abscesos intrabdominales Hepáticos Diverticulares Esplénicos Pancreáticos Biliares Subfrénicos, etc.
Endocarditis infecciosa Uso previo de antibióticos Grupo HACEK Estreptococos nutricionalmente defectuosos Chlamydia psittaci Coxiella burnetti Hongos, etc
Abscesos pélvicos Otras causas bacterianas Complicaciones de diverticulitis, apendicitis, cirugía Salmonelosis intraabdominal, procesos pélvicos inflamatorios, etc. Brucelosis Psittacosis Gonococcemia crónica Enfermedad por arañazo de gato, etc Infecciones urinarias Pielonefritis complicada con absceso perinefrítico o renal Prostatitis
Causas virales Citomegalovirus Epstein‐Barr, etc
Tuberculosis (formas localizadas)
Tuberculosis miliar
Neumonía
Causas parasitarias Enfermedad chagásica aguda Pneumocystis carinni en inmunocomprometidos Amebiasis Malaria, etc Causas micóticas Endémicas tropicales Oportunistas en inmunocomprometidos
Son ejemplos de infección localizada y causa frecuentes de FOD, los abscesos intraabdominales y pélvicos. Para su diagnóstico, la historia clínica debe ser exhaustiva en la búsqueda de factores de riesgo
para ellos constituidos por diabetes mellitus; antecedentes de litiasis biliar, pancreatitis y bacteremias recientes o uso de drogas endovenosas (abscesos esplénicos), etc. No se debe olvidar que los abscesos retroperitoneales y paravertebrales pueden resultar de muy difícil diagnóstico. El uso de técnicas de imágenes (TAC) ha disminuido la frecuencia de este grupo como causa de FOD. Otro ejemplo de infección localizada es la infección complicada del tracto urinario. La pielonefritis y sus complicaciones tales como el absceso perinefrítico o renal pueden verse favorecidas en presencia de cálculos renales y/o ureterales, cirugía del tracto urinario o diabetes mellitus. El uso previo de antibióticos determina la negatividad del urocultivo y una exclusión indebida de esta etiología. Los gérmenes finalmente aislados suelen ser “comunes” (E. coli, especies de Klebsiella, etc.). En el hombre no debe olvidarse la próstata como asiento de infecciones localizadas, sobre todo en el mayor de 50 años con clínica sugerente de prostatismo. En la serie comentada, algunos pacientes se presentaron con un cuadro de neumonía. Prácticamente todos tenían en la radiografía de tórax infiltrados segmentarios concordantes con bronconeumonía. En aproximadamente un 50% se obtuvieron cultivos positivos luego de estudios invasores. Estas infecciones se asociaron a agentes comunes presentados en forma atípica. La tuberculosis (TBC), como causa de FOD puede presentarse en forma localizada o diseminada. Las formas de TBC que se presentan como FOD, corresponden en general a formas diseminadas de la enfermedad. En algunas series, la TBC sigue siendo la principal causa infecciosa de FOD. En la TBC miliar, que corresponde a una manifestación grave por diseminación hematógena, el síntoma más frecuente es la fiebre de carácter séptico acompañada de tos escasamente productiva, sudación nocturna y severo compromiso del estado general. La TBC miliar se presenta en edades extremas de la vida. La endocarditis infecciosa (EI) es una causa tradicional de FOD por infección sistémica, especialmente con hemocultivos negativos y asociada al uso previo de antibióticos. En ocasiones, se explica por la presencia de gérmenes de difícil crecimiento llamados “fastidiosos”, que requieren cultivos prolongados, en medios especiales o técnicas alternativas. Estos agentes incluyen organismos del grupo HACEK, estreptococos nutricionalmente defectuosos, Chlamydia psittaci , Coxiella burnetti , Bartonella sp y hongos entre otras causas. Las infecciones sistémicas incluyen una amplia gama de patologías causadas por bacterias, virus, hongos, parásitos y rickettsias. Muchas de estas afecciones tienen en común el producir, en forma cíclica o no, el paso de estos gérmenes a la sangre (bacteriemia) sin elementos clínicos que orienten a un foco primario. Las bacterias determinan cuadros como salmonelosis (ej: fiebre tifoidea), brucelosis, psittacosis, gonococcemia crónica, meningococcemia crónica, listeriosis, leptospirosis, enfermedad por arañazo de gato, fiebre Q, sífilis, enfermedad de Whipple, actinomicosis y nocardiasis entre otras causas. La infección por citomegalovirus (CMV) es principal causa viral de FOD y se presenta habitualmente como un síndrome mononucleósico con fiebre, poliadenopatías, esplenomegalia, CEG severo, mialgias y ocasionalmente rash cutáneo. Otros virus que pueden presentarse de esta misma forma son el virus de Epstein‐Barr y raramente la primoinfección por VIH. Las causas parasitarias incluyen toxoplasmosis y enfermedad de Chagas en inmunocompetentes y Pneumocistis carinii en pacientes inmunocomprometidos (actualmente considerado un hongo). En países tropicales adquieren importancia cuadros como la amebiasis (que puede producir absceso hepático), malaria, tripanosomasis, fasciolasis y leishmaniasis. En nuestro país estas causas pueden ser detectadas por antecedentes de viajes, mascotas específicas o residencia en lugares de riesgo. Las infecciones micóticas como histoplasmosis y coccidiodiosis pueden afectar a personas previamente sanas que viven en lugares con infecciones endémicas por estos agentes (no en Chile). Otras micosis profundas diseminadas son la candidiasis, aspergillosis y criptococcosis que afectan generalmente a pacientes severamente inmunocomprometidos.
Neoplasias En el estudio comentado, se identificó una neoplasia en un 12% de los pacientes. De ellos, dos tercios presentaban una neoplasia hematológica y los restantes un tumor sólido. Esto concuerda con las series clásicas que indican que la mayoría de las neoplasias que originan FOD son de origen reticuloendotelial. Los tipos más frecuentes de neoplasia se presentan en la tabla 3.
Tabla 3. Causas neoplásicas frecuentes de FOD. Enfermedad de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH) especialmente en caso de: Ausencia adenopatías palpables Inicio en cavidad abdominal o torácica Ausencia adenopatías mediastínicas en radiografía de tórax Enfermedad de predominio extranodal Biopsia no concluyente Leucemias Carcinoma de células renales (hipernefroma) Hepatomas y tumores metastásicos al hígado La fiebre, sudación nocturna y la baja de peso (síntomas B), junto a adenopatías características, orientan el diagnóstico de LH y LNH. Sin embargo, el diagnóstico resulta a veces extremadamente difícil cuando existe normalidad de los linfonodos, la enfermedad comienza en la cavidad torácica o abdominal, la radiografía de tórax no demuestra adenopatías mediastínicas, la biopsia es “no concluyente” (por muchas causas) o su ubicación es predominante o exclusivamente extra nodal (especialmente para LNH) (Tabla 3). Las leucemias, especialmente la aguda no linfocítica, pueden originar FOD en sus fases preleucémicas y aleucémicas, con escasa repercusión en el hemograma lo que complica su planteamiento. El tumor sólido que con mayor frecuencia se presenta como FOD, es el carcinoma de células renales o hipernefroma. En un 15% la fiebre intermitente asociada a fatiga y baja de peso, es el síntoma principal. Orientan al diagnóstico la presencia de hematuria en el sedimento y eritrocitosis en el hemograma. Cuando no están presentes su diagnóstico es difícil. Los tumores que comprometen el hígado, tanto primarios como metastásicos, aparecen en la mayoría de las series como una causa secundaria pero importante a considerar. No debemos olvidar que prácticamente cualquier tumor puede expresarse únicamente como un síndrome febril prolongado especialmente de colon, pulmón, páncreas, o nasofaríngeo. Se ha descrito como causa rara de FOD, el mixoma auricular, que en un 30% de los casos presenta fiebre asociada a otros síntomas constitucionales como baja de peso, anorexia, artralgias y fatiga. Se agrega además hipergamaglobulinemia y fenómenos embólicos. El ecocardiograma es diagnóstico.
Enfermedades colágeno-vasculares. De Kleijn y cols. agrupan como enfermedades inflamatorias no infecciosas un conjunto de patologías que incluye enfermedades del colágeno, vasculitis y enfermedades granulomatosas. Este grupo de causas incluyó el 24% del total con una distribución más o menos equitativa para enfermedades del colágeno (11%) y vasculitis (8%). Las enfermedades granulomatosas fueron menos frecuentes (4%). Sin cuestionarnos el hecho de haber agregado aquí las enfermedades granulomatosas, utilizaremos esta distribución para su revisión. Las enfermedades del colágeno (o reumatológicas), que más frecuentemente se presentan como FOD se indican en la Tabla 4. Tabla 4. Enfermedades del colágeno asociadas frecuentemente a FOD. Enfermedad de Still del adulto En < 30 años, predominio femenino Criterios clínicos mayores: fiebre > 39°C, odinofagia, artralgias, exantema típico, neutrofilia Criterios menores: adenopatías con o sin esplenomegalia, alteraciones hepáticas, FR y AAN negativos Arteritis de células gigantes (ACG) En > 55 años, predominio masculino VHS > 100 mm/h La enfermedad de Still del adulto es la principal causa reumatológica de FOD en los pacientes jóvenes menores de 50 años. Corresponde a una poliartritis seronegativa que recuerda a la forma sistémica
de la artritis crónica juvenil. El 75% de los pacientes se presentan entre los 16 y los 33 años, afectando con mayor frecuencia al sexo femenino. Su causa es aún desconocida y el diagnóstico es enteramente clínico pues no existen marcadores serológicos ni pruebas específicas. Se utilizan criterios clínicos mayores y menores (Tabla 4). El diagnostico es definitivo con al menos dos criterios mayores pero deben excluirse otras causas reumatológicas, infecciosas y neoplásicas. La ACG, a diferencia de la anterior, se presenta en personas mayores de 55 años, es de predominio masculino y es la causa principal en este grupo. Es llamada también arteritis de la arteria temporal. Hasta un 15% de estos pacientes pueden presentarse como FOD. Puede asociarse a otros síntomas y signos como: cefalea, alteraciones visuales con o sin pérdida de la visión, debilidad y fatigabilidad, claudicación de la musculatura masticatoria, perdida ponderal, etc. Otras enfermedades del colágeno. La polimialgia reumática (PR) se caracteriza por dolores generalizados del aparato músculo‐esquelético, principalmente de la cintura escapular y pélvica, asociado a un aumento de la VHS mayor de 60 mm/h. En el 50% de los pacientes hay manifestaciones sistémicas (fatiga y baja de peso). Es clara su asociación con la ACG aún cuando puede existir en forma aislada. Otras enfermedades del colágeno encontradas en la serie citada correspondieron a lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR), artritis reactivas, polimiositis y dermatomiositis. Como dijimos inicialmente, estas enfermedades han disminuido su expresión como FOD debido al desarrollo del laboratorio inmunológico. Vasculitis asociadas a FOD. Este grupo comprende a la arteritis de Takayasu, enfermedad de Wegener, poliarteritis nodosa (PAN), angeítis por hipersensibilidad (vasculitis leucocitoclástica) y crioglobulinemia mixta (Tabla 5). Tabla 5. Vasculitis como causa de FOD Angeítis por hipersensibilidad Asociación con drogas Poliarteritis nodosa Compromiso multisistémico (cutáneo, renal, pulmonar y gastrointestinal) Asociación con mononeuritis múltiple Asociación con VHB (15%) Ocasionalmente p‐ANCA positivo Enfermedad de Wegener Compromiso multisistémico (sinusal, pulmonar y renal) Factor reumatoideo positivo en 30% c‐ANCA positivo Otras: Arteritis de Takayasu, Crioglobulinemia mixta Las angeítis por hipersensibilidad pueden asociarse al uso de determinadas drogas y merece un alto grado de sospecha clínica. La PAN corresponde a una vasculitis necrotizante sistémica de mediano y pequeño vaso y su diagnóstico se sugiere por el compromiso multisistémico de la enfermedad (compromiso renal, pulmonar y gastrointestinal) asociado o no a mononeuritis múltiple. Se conoce su asociación con el virus B de la hepatitis (15%). El laboratorio general suele ser inespecífico y solo algunas variantes de ellas son p‐ANCA positivos. La granulomatosis de Wegener también presenta un compromiso sistémico (vías respiratorias, riñón, articulaciones, ojos, piel y SNC). Su evolución puede ser aguda, subaguda o crónica. Histopatológicamente corresponde a una vasculitis granulomatosa necrotizante. El laboratorio muestra una VHS elevada, factor reumatoideo positivo en 30‐40% de los pacientes y anticuerpos c‐ANCA positivos. Enfermedades granulomatosas. Estas incluyen sarcoidosis, enfermedad de Crohn y hepatitis granulomatosa. La primera corresponde a una enfermedad sistémica que puede afectar pulmones, piel, linfonodos y ojos. Su característica histológica es la presencia de un granuloma no caseificante. Se ha utilizado la medición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina, sin embargo, son frecuentes los falsos positivos. La hepatitis granulomatosa se asocia a sudoración, artralgias, mialgias, baja de peso y
anorexia. En un 60% existen alteraciones de las enzimas hepáticas. La biopsia ganglionar es necesaria para el diagnóstico una vez descartadas otras causas más frecuentes de FOD. El diagnóstico histológico diferencial debe hacerse con TBC, infecciones micóticas diseminadas y linfomas. Causas misceláneas. La fiebre por drogas puede observarse virtualmente con cualquier fármaco. El tiempo de tratamiento no es relevante, pues una reacción alérgica o idiosincrásica, puede observarse en cualquier momento. Solo un 20% de los pacientes presentan eosinofilia o rash que sugieran su existencia. La fiebre facticia ocurre generalmente en mujeres jóvenes, trabajadoras del área de la salud, que modifican artificialmente los instrumentos de medición de la fiebre. Debe sospecharse cada vez que observemos una disociación entre el grado de fiebre y el excelente estado de salud o la pérdida del ciclo circadiano de la curva febril. Para su exclusión, debe supervisarse personalmente la toma de la temperatura corporal. Otras causas de FOD menos frecuentes corresponden a enfermedad inflamatoria intestinal inespecífica, hematomas (en cavidad abdominal o retroperitoneal), enfermedades endocrinológicas (hipertiroidismo, tiroiditis subaguda e insuficiencia suprarenal), embolía pulmonar, abscesos dentales, hepatitis alcohólica y disfunción hipotalámica.
Evaluación del paciente con FOD Se debe insistir en la necesidad de realizar una historia clínica completa. Esta debe enmarcarse dentro de las normas clásicas que por lo demás deben aplicarse siempre. Adquieren importancia, los antecedentes de viajes, lugar de residencia, mascotas, uso de drogas y medicamentos, hábitos sexuales, tabáquicos o alcohólicos y cualquier antecedente que sugiera inmunodepresión previa o actual. El examen físico debe ser extremadamente minucioso y debe repetirse cuantas veces sea necesario durante la evolución de la enfermedad. Deben buscarse dirigidamente lesiones en la piel, soplos cardíacos, adenopatías, masas abdominales, alteraciones hepáticas, esplenomegalia, etc. Se trata en resumen, de obtener cualquier elemento de la anamnesis o del examen físico que pueda orientarnos el estudio del paciente en particular. Debido a que la FOD incluye un amplio espectro de enfermedades, es prácticamente imposible aplicar algoritmos generales al estudio de un paciente en particular. Sólo el mejor juicio clínico obtenido por anamnesis, examen físico y una solicitud dirigida de exámenes permite llegar al diagnóstico. En ausencia de claves diagnósticas, sólo una minoría de exámenes puede ser aplicado como tamizaje o screening. A continuación se analizan algunos exámenes involucrados en el estudio de la mayor parte de los casos. a) Hemograma. Si bien es bastante poco específico, nos permitirá acotar en muchas ocasiones el espectro de enfermedades a estudiar. La presencia de monocitosis, eosinofilia, linfocitos atípicos o trombocitosis, pueden orientar el diagnóstico. Una VHS sobre 100mm/h se encuentra en pocas enfermedades. A la inversa, una VHS normal descarta en general un proceso inflamatorio o infeccioso crónico significativo. b) Estudios microbiológicos. Los llamados gérmenes fastidiosos deben ser incubados por mayor tiempo (7 a 21 días). Algunos organismos, como las variantes nutricionales de estreptococos, requieren suplementos en sus medios de cultivo. Nuevos sistemas de cultivo están ahora disponibles y permiten obtener resultados positivos en forma precoz. El desarrollo de la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) ha aumentado la sensibilidad del aislamiento microbiológico, especialmente para agentes bacterianos de difícil crecimiento o para agentes virales. Los métodos serológicos (reacciones de aglutinación, inmunofluorescencia y RIA), permiten la determinación de anticuerpos (Ig M ó Ig G) dirigidos contra bacterias, virus y otros microorganismos como mycoplasmas, rickettsias, chlamydias y otros. c) PPD. Su positividad en Chile no implica enfermedad, sólo señala que el individuo ha sido alguna vez infectado por mycobacterias o ha recibido la vacuna BCG. En el adulto se considera positivo una reacción de 10 o más mm (5 mm en pacientes VIH). El PPD resulta más útil en poblaciones con menor prevalencia de TBC y menor cobertura de BCG. Un PPD positivo no puede ser utilizado en forma aislada para iniciar un tratamiento antituberculoso. No debemos olvidar que la forma de TBC que más frecuentemente se presenta como FOD, es la TBC miliar y ésta en muchas ocasiones evoluciona con un PPD negativo por anergia generalizada. d) Ecotomografía y tomografía axial computada (TAC). El uso de la ultrasonografía y de la TAC ha permitido un mejor estudio de la patología intrabdominal. El apoyo de las imágenes para dirigir la toma de
biopsias ha significado la disminución dramática de la laparoscopía diagnóstica, la que hoy en día se utiliza ocasionalmente. No existen grandes estudios que comparen la TAC versus la ultrasonografía en pacientes con FOD, sin embargo, se acepta universalmente la ventaja relativa de la ecografía para el estudio de la vía biliar y del parénquima renal y las ventajas de la TAC para definir patología en el retroperitoneo, en la pelvis y en otras estructuras sólidas intraabdominales. La sensibilidad de ambas para el estudio del tubo digestivo es baja. La resonancia nuclear magnética (RNM) puede ser más efectiva en el diagnóstico de abscesos epidurales espinales y de la patología vertebral y paravertebral en general, aunque por su accesibilidad, el estudio con TAC de columna, permite resolver una gran parte de los casos a un menor costo. e) Ecocardiografía. Un estudio transtorácico (TT) negativo es suficiente para descartar el diagnóstico cuando la sospecha de EI no es mayor (alto valor predictivo negativo). El estudio transesofágico está indicado especialmente si a) la sospecha de EI es alta a pesar de un estudio TT negativo, b) en la evaluación de una posible EI en pacientes con válvula protésica o c) en el diagnóstico diferencial de EI versus bacteriemia estafilócocica asociada a catéter venoso central o e) en pacientes con mala ventana torácica para este examen (enfisema, etc). f) Medicina nuclear. Los compuestos disponibles para los estudios de medicina nuclear son numerosos. En pacientes con FOD se han empleado varios de ellos. Se menciona aquí por la mayor experiencia acumulada o aplicabilidad, los leucocitos marcados con Tecnecio‐99m o Indio‐111, la cintigrafía con citrato de galio‐67 o con ciprofloxacina marcada con tecnecio ‐99m. Existe aún controversia sobre las indicaciones e interpretación de los estudios de medicina nuclear en pacientes con FOD. Ello en parte se debe a la escasez de estudios de comparación con otras técnicas que hayan utilizado un gold standard apropiado y especialmente a la inespecificidad de los marcadores utilizados en la evaluación de pacientes con FOD. Sus ventajas residen en su naturaleza no invasora y en la capacidad de combinar diferentes marcadores. Los marcadores más utilizados permiten detectar procesos inflamatorios y/o un acúmulo anormal de leucocitos. En el estudio de pacientes con FOD, estos exámenes permiten básicamente discriminar (aunque con limitaciones) si el caso está asociado a un proceso inflamatorio o si este proceso inflamatorio podría ser infeccioso. Estos estudios no deben ser solicitados al inicio de la evaluación y nunca como método de screening (Tabla 6). Desde un punto de vista práctico y antes de ser solicitados, el médico debe hacer una distinción si su solicitud es por sospecha de una infección localizada o por un proceso inflamatorio sin una sospecha etiológica especial. Esta distinción puede orientar la elección de un examen sobre otro (Tabla 6). Cuando se sospecha infección oculta es preferible solicitar un estudio con leucocitos marcados. En cambio, en un cuadro febril de etiología no precisada, sin síntomas de localización, es aconsejable un estudio con galio‐67. El Tc‐99 es menos estable en los leucocitos marcados y en el tejido inflamado que el In‐111, lo que lo hace más útil en infecciones agudas. A la inversa, el segundo sería más útil en infecciones subagudas y crónicas (Tabla 6). Tabla 6. Orientaciones generales sobre el uso de técnicas de medicina nuclear en el estudio de pacientes con FOD. Los estudios cintigráficos utilizados en pacientes con FOD tienen una razonable sensibilidad para detectar procesos inflamatorios y/o para localizar infecciones. Los estudios con técnicas de medicina nuclear no deben ser solicitados como tamizaje y no reemplazan a otros estudios de imágenes. Optar por un estudio con leucocitos marcados (Tc99m o In111) en la evaluación de pacientes con sospecha de una infección oculta localizada. Los estudios con leucocitos marcados con Tc‐99m tienen limitaciones en cuadros subagudos o crónicos. Los estudios con leucocitos marcados tienen una menor sensibilidad para detectar procesos intratorácicos debido a la concentración fisiólogica de ellos en el pulmón. Esta restricción no es aplicable para los estudios con Galio‐67. Optar por un estudio con ciprofloxacino‐Tc99m o Ga‐67 ante la sospecha de una infección o proceso inflamatorio vertebral. La sensibilidad de éstas técnicas es superior en este caso al estudio con leucocitos marcados. Optar por estudios con Ga‐67 en pacientes neutropénicos.
La interpretación de los estudios con galio o leucocitos marcados es difícil de realizar cuando hay captación anormal sobre territorios quirúrgicos, con traumatismo reciente o con heridas o úlceras vecinas debido a la inflamación residual y la baja especificidad de estos exámenes. Los estudios combinados de Ga‐67 o leucocitos marcados con una cintigrafía ósea pueden ser útiles para evaluar pacientes con sospecha de osteomielitis o de infección asociada a prótesis articular (en forma alejada al proceso quirúrgico).
g) Biopsias. Las biopsias de tejido hepático, médula ósea, adenopatías sospechosas o de la arteria temporal, son las estrategias histológicas más utilizadas en el estudio de la FOD. Los estudios clínicos han demostrado que la biopsia hepática o ganglionar o el mielograma, solicitados sin fundamentos clínicos, son de muy bajo rendimiento. Por ello, la solicitud de ellas debe estar supeditada a una sospecha clínica y regional específica. Debe recordarse que si el diagnóstico diferencial incluye la posibilidad de una infección, la muestra de tejido debe también ser estudiada microbiológicamente o por métodos moleculares antes de ser fijada en formalina. La biopsia de la arteria temporal debe ser solicitada ante la sospecha directa de ACG o en pacientes mayores de 55 años con VHS muy elevada y sin causa aparente de la fiebre luego de un estudio exhaustivo.
Organización secuencial del estudio y estudios de bajo rendimiento en ausencia de claves clínicas. Los estudios disponibles sobre la utilidad de diferentes exámenes en la evaluación de pacientes con FOD han permitido demostrar que su solicitud ciega es de casi nulo rendimiento diagnóstico y que los mejores aciertos se obtienen cuando exploran una sospecha o clave diagnóstica específica. La evaluación diaria del paciente junto a la interpretación juiciosa de los estudios de laboratorio disponibles, permite identificar estas claves diagnósticas y redirigir el estudio. En la Tabla 7 se presentan exámenes básicos de alto rendimiento cuando no hay claves diagnósticas en la evaluación inicial de un paciente con FOD. En estos pacientes hasta un 50% presenta pruebas hepáticas alteradas y una gran parte presenta anemia inespecífica (normocítico‐normocromica), lo que no justifica en primera instancia una biopsia hepática o un mielograma. En la misma tabla se presentan también exámenes de muy bajo rendimiento diagnóstico cuando no existen claves diagnósticas. Entre ellas destaca el laboratorio serológico microbiológico o inmunológico, las hormonas tiroideas, el ecocardiograma, la evaluación radiológica del tracto gastrointestinal y la radiografía de cavidades paranasales. Los estudios de biopsias y el lavado bronquioalveolar, cuando se realizan sin una orientación diagnóstica son de escaso rendimiento. Las técnicas cintigráficas sólo son útiles cuando hay sospecha de inflamación o infección localizada. Los exámenes de segunda línea que aportan al diagnóstico en una situación ciega también son señalados. Pronóstico y tratamiento. El pronóstico dependerá, básicamente, de la patología subyacente. Como se dijo anteriormente, entre 15 y 30% de los pacientes con FOD quedarán sin diagnóstico luego de un estudio completo y prolongado. El seguimiento de estos casos revela que la mayoría de ellos se resuelve espontáneamente y sin secuelas. Rara vez se trata de enfermedades serias. Esto se constituye en un argumento en contra del inicio precoz de tratamientos de prueba, pues es casi imposible diferenciar el efecto de estos, de la evolución espontánea de la propia enfermedad, más aún si consideramos que la mayor parte de estos tratamientos no son específicos para una sola enfermedad. Evidentemente, sigue siendo el criterio clínico el que determina la decisión final. En situaciones de deterioro clínico progresivo puede optarse por tratamientos empíricos esteroidales, antituberculosos o antimicrobianos de acuerdo al mejor juicio clínico.
Tabla 7. Utilidad relativa de algunos exámenes en la evaluación inicial o secuencial de pacientes con FOD en ausencia de claves diagnósticas. Exámenes de alta utilidad inicial en ausencia de claves diagnósticas Anamnesis y exámen físico cada día Hemograma y VHS Orina completa Ecotomografía abdominal Función renal Pruebas hepáticas Radiografía de tórax Hemocultivos y urocultivo Exámenes de utilidad en segunda instancia en ausencia de claves diagnósticas Biopsia arteria temporal en > 55 años Fondo de ojo Biopsia hepática TAC abdomen y pelvis TAC tórax Estudio de crioglobulinemia Exámenes de baja o muy poca utilidad en ausencia de claves diagnósticas Estudio serológico para agentes microbiológicos Marcadores inmunológicos de patología autoinmune Estudios endocrinológicos Cintigráfias Ecocardiografía Mielograma, incluso en presencia de anemia de causa inespecífica Biopsia ganglionar cervical o inguinal sin alteraciones en la radiografía de tórax o en la ecografía abdominal Biopsia intestinal Radiografía de cavidades paranasales
Conclusiones 1. Existe un porcentaje de pacientes en los que a pesar de un estudio exhaustivo y prolongado, la causa de la fiebre no será evidente. 2. La FOD corresponde a un amplio espectro de enfermedades. 3. La mayor parte de las causas de FOD continúan siendo enfermedades comunes que se presentan en forma atípica. 4. El diagnóstico de la FOD se obtiene fundamentalmente por una evaluación clínica completa y periódica en cada paciente. La solicitud de exámenes debe seguir y ser concordante con la sospecha clínica. 5. La solicitud ciega de algoritmos o de exámenes no es útil en la evaluación de pacientes con FOD. 6. Una gran parte del estudio puede ser realizado en forma ambulatoria. 7. Una reducida batería de alto rendimiento diagnóstico puede ser solicitada en primera instancia en ausencia de claves diagnósticas. En contraste, la experiencia clínica ha permitido identificar numerosos exámenes de baja utilidad en pacientes en los que no aparecen claves diagnósticas. 8. El comienzo apresurado de una terapia antimicrobiana puede retrasar u ocultar el diagnóstico de la FOD. 9. La tuberculosis continúa siendo una causa importante de FOD, especialmente la forma miliar. 10. El pronóstico de los pacientes que quedan finalmente sin diagnóstico es en general favorable. 11. En casos excepcionales y especialmente en presencia de un deterioro clínico progresivo puede ser planteado el uso de tratamientos empíricos antimicrobianos, antituberculosos o esteroidales y siempre de acuerdo a la mejor sospecha clínica.
Enfoque en paciente VIH/SIDA y manejo profiláctico de las infecciones oportunistas. Enfoque del paciente vih seropositivo o con sida El manejo de los pacientes afectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana, debe enfrentarse en forma interdisciplinaria. Los aspectos que deben cubrirse son diversos y escapan a las posibilidades de manejo de una sola especialidad o profesión. Un equipo bien integrado debe incluir profesionales médicos de diferentes especialidades y personal de salud que permita enfocar los problemas de enfermería, apoyo psicológico y asistencia social. Los objetivos generales del manejo de estos pacientes son prevenir infecciones oportunistas, retardar la progresión o mejorar la deficiencia inmunológica y reconocer y tratar precozmente las complicaciones de la inmunodeficiencia tales como neoplasias e infecciones oportunistas. Para cumplir estos objetivos los pacientes VIH seropositivos o con SIDA deben ser manejados por un grupo interdisciplinario, seguimiento periódico, profilaxis y tratamientos oportunos y educación personal y familiar. La evaluación de un paciente VIH seropositivo portador o no de SIDA puede ser requerida ya sea a través de una consulta de control general o ante la presencia de síndromes específicos. En cada caso, se debe proceder a una cuidadosa anamnesis y un examen físico apropiado. Los exámenes de laboratorio a solicitar dependerán de la situación clínica planteada. Se revisará inicialmente en este capítulo, los elementos anamnésticos y relativos al examen físico y posteriormente se analizarán síndromes frecuentes de consulta u hospitalización. En la parte final, se revisarán algunos conceptos generales sobre terapia antiretroviral, quimioprofilaxis recomendadas e inmunizaciones. Anamnesis, examen fisico y examenes de laboratorio en el paciente vih seropositivo con o sin sida. En la anamnesis inicial interesa conocer la fecha aproximada de infección, conductas de riesgo y su persistencia, lugares geográficos de residencia, antecedentes alérgicos o reacciones adversas a medicamentos, profilaxis recibida, tratamiento antiretroviral y desarrollar anamnesis por sistemas. En la Tabla 1 se muestra un esquema del tipo de síntomas y las patologías sugeridas en cada caso. Tabla 1. Patologías sugeridas en pacientes VIH seropositivos de acuerdo a síntomas específicos Síntomas sistémicos Fiebre, sudoración nocturna, compromiso del Tuberculosis, Linfoma, progresión enfermedad Estado general, diarrea Lesiones cutáneas Herpes Zoster, Tumor de Kaposi, Sífilis secundaria Adenopatías Tuberculosis, Sífilis secundaria, Linfoma, VIH Alteraciones visuales Corioretinitis por Citomegalovirus Lesiones bucales Candidiasis orofaríngea, Tumor de Kaposi Tos y/o disnea Tuberculosis, Neumonía bacteriana, por Pneumocystis carinii Dolor abdominal o diarrea Con Fiebre Enteropatógenos, Citomegalovirus, Tuberculosis, Infección por complejo Mycobacterium‐avium Sin Fiebre Parasitosis por coccidios Mialgias / Artralgias Sindrome de Reiter asociado a VIH Síndromes dolorosos Neuralgia post Herpética Síndrome purpúrico o Hemorragias Trombocitopenia autoinmune, Hemorragia digestiva baja por rectitis, Sarcoma de Kaposi, Tuberculosis Cambios de la personalidad Pérdida de memoria y dificultad para Complejo de Demencia asociado al SIDA Concentrarse
Cefalea
Toxoplasmosis cerebral, Meningitis por Cryptococcus neoformans, Linfoma del Sistema Nervioso Central.
El examen físico debe ser realizado con minuciosidad para rescatar información clínica útil. A continuación se presentan algunos ejemplos (Tabla 2). Tabla 2. Correlación entre los hallazgos del examen físico y algunas patologías en pacientes VIH seropositivos. Piel Petequias, Sarcoma de Kaposi, Impétigo, Foliculitis, H. Zoster, H. simplex, Sífilis. Cavidad oral Sífilis, Herpes simplex Ulceras Herpes Vesículas Sarcoma de Kaposi Maculas o pápulas Candidiasis, Leucoplaquia vellosa Exudados Linfoma, Sarcoma de Kaposi Nódulos Candidiasis, Herpes Inflamación difusa Gonococo Faringitis Adenopatías en progresión
Ojos Tórax y Sistema Cardiovascular Abdomen Genitales Masculinos Testicular Epidídimo y Próstata Glande Pene, escroto y uretra Genitales Femeninos Externos Vagina Cerviz Ano y Recto
Sistema Músculo ‐esquelético Sistema Nervioso
Tuberculosis, Linfoma, Sarcoma de Kaposi. A nivel inguinal sugieren Enfermedades de transmisión sexual (ETS). Exudados algodonosos por VIH, Pneumocystis carinii o Candida Condensación, Derrame pleural, pericárdico o soplos Visceromegalia, masas abdominales, Ascitis (Tuberculosis, Linfoma, Hepatopatía crónica) Seminoma Gonococo, Tuberculosis ETS, Candidiasis, Sarcoma Kaposi Tumor, úlceras, vesículas, supuración Condilomas, úlceras, o vesículas Candidiasis, ETS Cancer, Herpes simplex, Papiloma Dermatitis, secreciones, fisuras, proctitis, abcesos o tumoraciones secundarias a ETS, infecciones oportunistas y neoplasias (Cancer anorectal, Sarcoma y Linfoma) Sindrome de Reiter, Artritis‐poliartritis Gonocócica, Artritis séptica, Osteomielitis, Miositis por drogas Focalización, nivel de conciencia, alteraciones distales, signos meníngeos, alteraciones de conciencia
Los exámenes de laboratorio en la evaluación inicial del paciente VIH seropositivo o portador de SIDA, deben ser enfocados en primer lugar a confirmar la infección por VIH, si es que este procedimiento no se ha realizado. Además de la carga viral, los exámenes iniciales deben incluir una batería mínima que entregará información relevante sobre el estado general del paciente (anemia, hipoalbuminemia, VHS elevada), su grado de inmunodepresión celular (linfocitos totales en el Hemograma) y potenciales limitaciones a la terapia (ej. anemia severa). Por otra parte, la evaluación inicial debe incluir estudios sobre
la presencia de ciertos agentes infecciosos latentes en riesgo de reactivación tales como T. pallidum, M. tuberculosis, Virus Hepatitis B, T. cruzii y T. gondii (Tabla 3) Tabla 3. Exámenes básicos sugeridos en pacientes VIH seropositivos. Exámenes basales Comentario Hemograma ‐ Sedimentación Hemoglobina < 12,5 gr/dL, Hematocrito < 40%, 3 Leucocitos < 4000/mm , 3 Linfopenia < 1000/mm o VHS > 30 mm/hr Estos valores indican progresión de la enfermedad Pruebas Hepáticas Indican patología o reacción adversa a medicamentos Albuminemia Desnutrición proteica Radiografía de Tórax Lesiones apicales residuales indican iniciar estudio tuberculosis activa o indicar profilaxis VDRL Riesgo reactivación si es positivo HbsAg Hepatitis Crónica activa si positivo Serología toxoplasmosis Riesgo reactivación si es positivo, Profilaxis disponible Serología Chagas Riesgo reactivación si es positivo PPD PPD positivo, iniciar profilaxis anti Tuberculosis Recuento CD4 (1) Marcador progresión de enfermedad y monitorización terapia antiretroviral Carga Viral (2) Marcador progresión enfermedad y monitorización terapia antiretroviral 3
(1): Realizar con recuentos de linfocitos menores a 2000/mm según Hemograma. (2): Consultar tratamiento antiretroviral. Una parte fundamental de la evaluación de laboratorio, está constituída por la utilización de marcadores inmunológicos que permiten evaluar periódicamente la progresión de la enfermedad y programar terapias antiretrovirales y el inicio de profilaxis específicas. Actualmente, la cuantificación del 3 número de linfocitos CD4 por mm , constituye uno de los marcadores para estimar esta progresión. Su determinación, sin embargo, debe efectuarse mediante citometría de flujo para obviar los problemas de variabilidad observados con técnicas clásicas de recuento. En casos alternativos, debido a limitaciones de costo, puede ser reemplazada por determinaciones periódicas de linfocitos a través del Hemograma, los que presentan en general una buena correlación y permiten estimar recuentos de linfocitos CD4 superiores a 3 3 500/mm si el recuento total por Hemograma alcanza los 2000 linfocitos por mm o recuentos inferiores o 3 cercanos a 200 linfocitos CD4 por mm cuando estos recuentos son menores a los 1000 linfocitos totales por 3 mm . El estudio de la carga viral por VIH, ha introducido un aporte sustantivo en el estudio de laboratorio para monitorizar la progresión de la enfermedad por VIH, decidir el inicio de ella o cambios en las drogas utilizadas. De esta manera, la determinación del número de particulas virales circulantes por mL de plasma (carga viral) ha demostrado ser un marcador más confiable de eficacia terapéutica y de progresión de enfermedad que el recuento de linfocitos CD4. Esta técnica permite predecir en forma proporcional la progresión a SIDA en grupos asintomáticos, de acuerdo al numero de estas copias.
Síndromes frecuentes de consulta Las causas más frecuentes de consulta en los pacientes portadores de SIDA están relacionadas a variables epidemiológicas. Sin embargo, en forma consistente en diferentes series, las patologías de relevancia corresponden a: i) neumonía por P. carinii (la mayor causa de hospitalización) o por agentes bacterianos, ii) Síndrome de desgaste (HIV wasting syndrome), iii) Esofagitis por Candida, iv) Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar, v) Cryptococcosis meníngea o extrameníngea y vi) Toxoplasmosis cerebral. Otras infecciones oportunistas o neoplasias, se presentan con menor frecuencia y en ocasiones en grupos específicos (por. ej. Sarcoma de Kaposi en pacientes homosexuales). A continuación se comentan los
síndromes más frecuentes de consulta y que corresponden a neumonías, síndromes febriles, síndromes neurológicos con o sin focalización, disfagia, adenopatías y diarreas. NEUMONÍAS Este grupo de patología representa a la causa más frecuente de hospitalización de pacientes con SIDA. El enfoque diagnóstico inicial está basado en 4 elementos clínicos complementarios: Tiempo de evolución de los síntomas, grado de inmunosupresión, características radiológicas y resultados de estudios microbiológicos cuando sea posible o necesario. Un enfoque apropiado comienza con la determinación del tiempo de evolución de los síntomas, los que indicarán diferentes etiologías según las manifestaciones sean agudas, subagudas o crónicas. Patologías propias de una evolución aguda (< 1 semana de evolución) corresponden a neumonías por P. carinii y a causas bacterianas. En contraste, cuadros de evolución insidiosa (varias semanas de evolución) indican tuberculosis, Sarcoma de Kaposi pulmonar, compromiso por Citomegalovirus e infrecuentemente P. carinii . Los cuadros de evolución subaguda sugieren condiciones similares a las de presentación insidiosa, pero principalmente neumonía por P. carinii o Tuberculosis. El grado de inmunosupresión, determinado por los antecedentes clínicos y/o el recuento linfocitario, permitirá estimar etiologías probables ante diferentes etapas de la enfermedad. Por ejemplo, los casos de tuberculosis por M. tuberculosis pueden presentarse en general en cualquier fase de inmunosupresión y en varias oportunidades anteceden la instalación del SIDA. En contraste, las infecciones por Mycobacterium del complejo avium‐intracelulare tienden a presentarse en grados extremos de inmunosupresión. Por otra parte, neumonías bacterianas por S. pneumoniae o H. influenzae, tienden a presentarse en etapas tempranas, a diferencias de las neumonías por P. carinii , que se agrupan característicamente con recuentos 3 inferiores a los 200 linfocitos CD4 por mm . Las manifestaciones radiológicas pueden presentarse con diferentes patrones de acuerdo a la causa asociada, tal como se observa en la Tabla 4, y permiten así, apoyar el diagnóstico. Sin embargo, desde el punto de vista práctico y dada la frecuencia de las neumonías por P. carinii o por agentes bacterianos incluyendo tuberculosis, el análisis debe centrarse en la búsqueda de infiltrados intersticiales que permitan sugerir P. carinii, o en la presencia de infiltrados alveolares predominantes que indicará probablemente una etiología bacteriana clásica si el tiempo de evolución ha sido breve o tuberculosis si el tiempo de evolución ha sido más prolongado. La asociación de infiltrados pulmonares con adenopatías mediastínicas sugiere tuberculosis y con menor frecuencia Sarcoma de Kaposi. Tabla 4. Etiologías sugeridas ante diferentes hallazgos radiológicos en la Rx. de Tórax. INFILTRADO ALVEOLAR INTERSTICIAL DERRAME PLEURAL P. carinii Sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi Tuberculosis Citomegalovirus Cryptococcus Nocardiosis INFILTRADO RETICULONODULAR O MICRONODULAR. ADENOPATIAS INTRATORACICAS Tuberculosis Tuberculosis Histoplasmosis‐Coccidiodomicosis Sarcoma de Kaposi Neumonitis intersticial linfoide Mycobacterium avium‐intracellulare INFILTRADOS FOCALES PNEUMATOCELE O CAVITACION Neumonia bacteriana P. carinii P. carinii Tuberculosis Tuberculosis Aspergillus sp. ‐ Nocardiosis Cryptococcus neoformans El estudio microbiológico de estos pacientes debe incluir la solicitud de baciloscopías de expectoración, búsqueda de P. carinii en muestras de expectoración mediante tinciones histoquímicas o inmunofluorescencia, hemocultivos y detección de antígeno urinario de Legionella pneumophila. Estudios de segunda línea incluyen la obtención de muestras por fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar.
SÍNDROME FEBRIL La fiebre es una manifestación frecuente en los pacientes con SIDA y el estudio del síndrome febril dependerá de la coexistencia de síntomas locales que orientarán sobre su etiología. De esta manera la presencia de adenopatías, tos y/o disnea, alteraciones neurológicas focales, signos meníngeos o alteraciones cualitativas de conciencia, diarrea o alteraciones cutáneas, sugerirán etiologías probables (ver Tabla 1 y 2) y determinarán el enfoque de estudio. En contraste, la ausencia de síntomas o signos locales, determinará un estudio sistemático en forma progresiva que inicialmente debe incluir Hemograma, Rx. de Tórax, pruebas bioquímicas (LDH, pruebas hepáticas, etc), examen de retina, Serología para Sífilis, Toxoplasmosis, Brucella, búsqueda de antígeno capsular de Cryptococcus, Hemocultivos, Urocultivo, Baciloscopías de expectoración y de orina. En un segundo nivel, se requiere la participación de exámenes más complejos como aislamiento viral de Citomegalovirus en sangre o la detección de antígenos circulantes, Cultivos en sangre, médula ósea, orina y deposiciones para Mycobacterium tuberculosis o Mycobacterium atípicos, esputo inducido para P. carinii , ecocardiografía, tomografía axial computarizada abdominal, cerebral, estudio de líquido céfalorraquídeo e incluso biopsia hepática. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS CON O SIN FOCALIZACIÓN Los pacientes VIH seropositivos o portadores de SIDA pueden presentar una variedad de manifestaciones neurológicas, sin embargo los trastornos más frecuentemente observados corresponden a: a) casos de meningitis; b) cuadros neurológicos con déficit motor focal y/o convulsiones y c) cuadros demenciales. Los casos de meningitis se asocian predominantemente a Cryptococcus neoformans y con menor frecuencia a M. tuberculosis, primoinfección por VIH o a compromiso linfomatoso. La meningitis 3 criptococócica se presenta característicamente con menos de 100 linfocitos CD4/mm y con cefalea, compromiso de conciencia y fiebre de curso insidioso y progresivo. Ante la sospecha de meningitis se debe proceder a la realización de una punción lumbar, habiendo descartado previamente hipertensión endocraneana por tomografía axial computarizada (TAC) cerebral o por examen de la papila ocular. El diagnóstico de meningitis por este agente puede basarse en el hallazgo de levaduras capsuladas mediante el test de la tinta china, en la detección de antígenos capsulares de C. neoformans en el LCR o mediante cultivo de este agente en agar Sabouraud. Estos exámenes deben solicitarse en forma específica ya que rutinariamente no se incluyen en las pruebas de análisis o cultivo del LCR. El hallazgo de un déficit focal neurológico obliga a plantear tumores o masas del SNC, las que generalmente corresponden a infecciones oportunistas y especialmente a toxoplasmosis cerebral. Esta patología se observa frecuentemente en pacientes ya conocidos de ser portadores de SIDA y con recuentos 3 cercanos a 100 linfocitos CD4/mm . El estudio inicial contempla TAC o RNM cerebral con y sin medio de contraste el que sugerirá toxoplasmosis cerebral en caso de evidenciar lesiones múltiples con captación de contraste en anillo (refuerzo periférico) o en forma homogénea que compromete la región de los ganglios basales. En contraste, la presencia de lesiones hipodensas sin efecto de masa ni captación de contraste y que afectan predominantemente la sustancia blanca sugerirá leucoencefalopatía multifocal progresiva, el que habitualmente evoluciona con un cuadro de corte demencial. Por otra parte, el hallazgo de una lesión única que capta medio de contraste, sugerirá linfoma o tuberculoma. La sospecha clínica y la presencia de lesiones radiológicas características de toxoplasmosis cerebral permiten plantear el inicio de un tratamiento empírico esperándose una respuesta clínica rápida (10 días). Si las características radiológicas en una masa cerebral, no son compatibles con toxoplasmosis cerebral o la respuesta clínica no es la esperada, debe realizarse un estudio con resonancia nuclear magnética y biopsia cerebral estereotáxica si las condiciones globales del paciente lo ameritan. DIARREA La diarrea es una manifestación frecuente en los pacientes con SIDA y puede presentarse en brotes autolimitados o con severidad o síntomas asociados que obligan al paciente a consultar. En estos casos se debe solicitar, leucocitos fecales, coprocultivos tradicionales (Salmonella, Shigella), especiales (Campylobacter ) y estudio parasitológico de deposiciones (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Isospora belli ). La presencia de mucosidades, pus o sangre permitirá plantear infecciones por Salmonella, Shigella o E.
hystolitica y en aquellos casos en que los estudios no revelen estos agentes, se hará necesario efectuar una rectoscopía o colonoscopía para pesquisar colitis por Citomegalovirus (CMV) o compromiso intestinal por tuberculosis. Por otra parte, la presencia de diarrea persistente o crónica, debe hacer sugerir la presencia de Cryptosporidium, el que puede ser demostrado por tinción ácido‐alcohol resistente de deposiciones. Otros casos de diarrea crónica son provocadas por protozoos del grupo Microsporidium, lo que obliga a plantear una biopsia de intestino delgado con tinciones tradicionales y en ocasiones con microscopía electrónica. Este grupo de agente puede explicar hasta el 50% de los casos de diarrea crónica y ocasionalmente se asocia a alteraciones de las pruebas hepáticas o síndrome de mala absorción. DISFAGIA La mayor parte de los pacientes que consultan por disfagia, presentan cuadros de esofagitis por Candida. La esofagitis por este agente se presenta con cifras establecidas de inmunosupresión (CD4 < 3 200/mm ). El estudio inicial debe realizarse con un estudio endoscópico alto para descartar esofagitis herpética o por Citomegalovirus, sin embargo puede optarse por un tratamiento empírico inicial con itraconazol o fluconazol. ADENOPATIAS Ocasionalmente se presentan pacientes con adenopatías progresivas de diferente localización. En estas circunstancias, la presencia de adenopatías confluentes, dolorosas, rápidamente progresivas y con signos inflamatorios locales a nivel cervical sugieren fuertemente tuberculosis extrapulmonar. Adenopatías indoloras y no asociadas a signos inflamatorios sugerirán linfoma, toxoplasmosis o Sarcoma de Kaposi. El enfoque inicial de estas adenopatías dependerá del grado de sospecha de tuberculosis, ya que en estas circunstancias es posible obtener un rápido diagnóstico por punción ganglionar con tinción de Ziehl‐ Neelsen y estudio citológico. La realización de biopsia está indicada en el caso de que el procedimiento anterior no permita aclarar el diagnóstico o en casos menos sugerentes de tuberculosis. TERAPIA ANTIRETROVIRAL E INMUNIZACIONES Las indicaciones de terapia antiretroviral, los medicamentos que deben administrarse y los marcadores de laboratorio utilizados para iniciar y monitorizar la respuesta al tratamiento, han experimentado cambios importantes en los últimos años. En los párrafos precedentes se ha mencionado, la importancia de las determinaciones de carga viral en la monitarización de la progresión de la enfermedad. Sobre el tratamiento antiretroviral, se debe señalar la importancia de asociar o combinar drogas antiretrovirales debido a la mejor eficacia clínica demostrada para estas asociaciones al ser comparadas contra monoterapias. En este sentido, los estudios con combinaciones de drogas han logrado demostrar prolongaciones de la sobrevida o disminución de la morbilidad en diferentes ensayos. Las terapias propuestas incluyen una variedad de combinaciones. Que han demostrado un mejor efecto terapéutico, disminuyendo dramáticamente la carga viral y retardando la progresión hacia la aparición del SIDA. Vacunas. Un aspecto importante del manejo de los pacientes con infección por VIH, es la prevención de infecciones bacterianas o virales mediante vacunas. Las recomendaciones actuales de inmunización para los pacientes afectados por el VIH incluyen 3 intervenciones y que corresponden a la vacuna polivalente para neumococo, vacuna anti‐influenza y para el virus B de la hepatitis. La aplicación de la vacuna anti‐influenza en pacientes VIH seropositivos fue inicialmente resistida debido a la respuesta inmune parcial que tienen estos pacientes ante la exposición a diferentes antígenos virales y a la posibilidad de incrementar la replicación del virus VIH y su carga viral. Su aplicación fue evaluada recientemente demostrándose que la vacuna fue altamente eficaz en disminuir casos confirmados de influenza (100%) sin provocar un aumento de la carga viral o a una disminución de los niveles de linfocitos CD4. La mayor parte 3 de los pacientes incluidos tenían valores de linfocitos CD4 >200/mm , con un gran porcentaje de pacientes 3 entre 200 y 500/mm . Una respuesta serológica fue observada en gran parte de los pacientes. Esta vacuna debe ser administrada anualmente, 3 o más semanas antes del inicio de la temporada que habitualmente comienza a fines del mes abril o mediados de mayo. Sólo vacunas con virus inactivos pueden ser utilizadas en estos pacientes. A pesar de estar recomendada en diferentes pautas preventivas, en estudios publicados recientemente la inmunización para evitar las infecciones por S. pneumoniae no se ha acompañado de un efecto preventivo
demostrable. En efecto, la administración en un grupo de pacientes VIH seropositivos vacunados con una vacuna 23 polivalente, no logró disminuir la frecuencia de eventos invasores por este agente, o en su defecto infecciones neumocócica de cualquier tipo, neumonías neumocócicas o el número de decesos. La falta de protección no estuvo relacionada a serotipos no contenidos en la vacuna. Una respuesta serológica subóptima fue observada en estos pacientes. Otros reportes han señalado una rápida caída en el nivel de anticuerpos circulantes a las pocas semanas de recibir la vacuna y la necesidad de un margen mínimo de linfocitos CD4. El uso de vacunas conjugadas en lugar de la vacuna polivalente tradicional no ha logrado optimizar la respuesta serológica. Si se opta por administrar la vacuna a pesar de la falta de evidencia disponible sobre su eficacia, ella debe ser indicada cada 5 años, siempre y cuando el recuento de linfocitos 3 CD4 sea superior a 200 por mm . Tampoco se dispone de ensayos controlados que respalden el uso de una vacuna contra el virus B de la hepatitis en estos pacientes aunque hay consenso en su aplicación en forma precoz. Los pacientes deben recibir por una sola vez la vacuna y la seroconversión debe ser documentada después de haber completado las dosis. Los pacientes vacunados sólo tendrán conversión del anticuerpo contra el antígeno de superficie de VHB. En la tabla 5 se presenta un resumen de las indicaciones profilácticas y de las recomendaciones de terapia antiretroviral en estos pacientes. Diversos estudios han demostrado que el valor de la isoniazida para la prevención de tuberculosis está restringido sólo a pacientes PPD positivos (5mm o más en pacientes VIH seropositivos). La administración de este compuesto no tiene valor protector en pacientes anérgicos o PPD negativos. Estos resultados han sido observados en numerosos estudios randomizados y en al menos 2 meta‐análisis. Actualmente no se recomiendan medidas profilácticas para las infecciones por Cryptococcus neoformans, un agente de meningitis por levaduras en pacientes severamente inmunodeprimidos. Ello ha ocurrido por la baja frecuencia relativa de esta enfermedad, el riesgo de seleccionar levaduras resistentes a las drogas usadas en su prevención, el alto costo de ellas y porque las intervenciones no han modificado la sobrevida de los pacientes. Las infecciones por Mycobacterium avium‐intracellulare deben ser prevenidas con 3 recuentos inferiores a 50 linfocitos CD4/mm . Las recomendaciones están basadas actualmente en el uso de macrólidos tales como azitromicina (1.200 mg semanales) o claritromicina (500 mg c/12h) en lugar de rifabutina, una droga no disponible en nuestro medio. En el caso de CMV, la profilaxis puede ser considerada 3 en pacientes positivos a CMV y cuando el recuento de linfocitos CD4 sea inferior a 50/mm . La decisión debe considerar la toxicidad asociada al ganciclovir, el costo, la administración parenteral u oral en altas dosis y la falta de impacto en la sobrevida del paciente. Los esquemas profilácticos basados en la administración de trimetoprim‐sulfametoxazol logran un triple efecto preventivo por su impacto en las infecciones por P. carinni , Toxoplasma gondii y neumonías bacterianas. La protección cruzada contra toxoplasmosis se logra con una dosis mínima de una tableta forte al día. El desarrollo de efectos adversos con este antibiótico, no impide intentar la reintroducción en forma escalonada para mantener este beneficio. La reinstitución de la profilaxis con este compuesto se logra en cerca del 70% de los casos cuando ha sido necesario suspenderla. Tabla 5. Profilaxis y terapia antiretroviral recomendada para pacientes infectados por VIH de acuerdo al recuento de linfocitos CD4. 3 RECUENTO DE LINFOCITOS CD4 (por mm ) PROFILAXIS RECOMENDADA > 350 Profilaxis con Isoniazida en pacientes PPD positivos Considerar terapia antiretroviral si carga viral es >55.000 copias/ml (RT‐PCR). Vacuna Virus B hepatitis por una vez* Vacuna polivalente antineumocócica cada 5 años Vacuna anual influenza > 200 < 350, asintomático
Profilaxis con Isoniazida en pacientes PPD positivos Ofrecer tratamiento antiretroviral Vacuna Virus B hepatitis por una vez* Vacuna polivalente antineumocócica cada 5 años** Vacuna anual influenza
> 200 y sintomático
Terapia antiretroviral establecida Vacuna Virus B hepatitis por una vez* Vacuna polivalente antineumocócica cada 5 años** Vacuna anual influenza < 200 con o sin síntomas Terapia antiretroviral establecida Profilaxis para P. Carinii Considerar Profilaxis para Toxoplasmosis (serología positiva) < 100 Terapia antiretroviral establecida Profilaxis para P. Carinii Profilaxis para Toxoplasmosis Profilaxis para Mycobacterium‐avium intracellulare (si CD4 <50/mm3) Considerar profilaxis para Citomegalovirus sólo en pacientes susceptibles, ** sin evidencias de eficacia protectora. Un mayor detalle de las manifestaciones clínicas y de las medidas profilácticas de las infecciones oportunistas se entrega en un capítulo específico. EDUCACIÓN DEL PACIENTE La educación del paciente permite mejorar la adherencia al tratamiento, disminuir la exposición a agentes infecciosos y modificar el riesgo de transmisión del VIH hacia otros pacientes. La educación debe incluir a los familiares involucrados o responsables del manejo del paciente VIH seropositivo. Los aspectos educativos que se comentan en este capítulo incluyen herramientas básicas que el paciente debe poseer para disminuir su riesgo de exposición a ciertos agentes infecciosos. Estas exposiciones incluyen las de tipo sexual, uso de drogas endovenosas, riesgos ocupacionales y ambientales, las asociadas a mascotas, infecciones transmitidas por agua y alimentos y riesgo en viajes. Algunos aspectos básicos se consideran en la Tabla 6. Tabla 6. Recomendaciones básicas para disminuir el riesgo de exposición a agentes infecciosos en pacientes VIH seropositivos. Tipo de exposición Aspectos preventivos Sexual Instruir al paciente sobre el uso de condones de latex en cada relación sexual para disminuir el riesgo de infección por Citomegalovirus, virus Herpes simplex, virus papiloma y otros agentes de ETS que incluyen variantes del VIH resistentes a drogas antiretrovirales. Los pacientes deben evitar prácticas sexuales con contacto oral‐anal para disminuir el riesgo de infecciones intestinales tales como cryptosporidiosis, shigelosis, campylobacteriosis, amebiasis, giardiasis y hepatitis A y B. Uso de drogas endovenosas Expone al paciente al riesgo de hepatitis por virus C, a la adquisición de cepas VIH resistentes a drogas y a ciertas infecciones bacterianas. Estos pacientes deben ser manejados para tratar la drogadicción. Si ello no es posible, indicar al paciente el uso exclusivo de jeringas desechables, de uso personal, la utilización de agua hervida en la preparación de las drogas y la desinfección del sitio de punción.
Riesgos ambientales u ocupacionales
Riesgos asociados a mascotas
Riesgo de infecciones en agua y alimentos
Riesgo durante viajes
Pacientes que laboran en instituciones de caridad o de salud tienen riesgo de exposición a Tuberculosis y deben analizar con su médico tratante las precauciones necesarias o el cambio de funciones. Los pacientes que laboran con niños tienen mayor riesgo de exposición a Citomegalovirus, Cryptosporidium, hepatitis A, Giardia lamblia y otros agentes. Deben adoptar prácticas higiénicas rigurosas. Los pacientes deben ser aconsejados de los riesgos asociados a las mascotas y de evitar su adquisición. Si ello no es posible, las mascotas deben ser controlados por un médico veterinario, especialmente si el animal tiene diarrea. Se debe evitar la adquisición de animales menores de 6 meses de edad (< 1 año en caso de gatos) y no adoptar animales vagabundos. Deben adoptar prácticas rigurosas de higiene cada vez que manipulan a su mascota. En el caso de los gatos, la alimentación no debe incluir alimentos parcialmente cocidos o crudos y deben ser mantenidos en el domicilio para evitar actividades de caza. La presencia de vectores como pulgas debe ser controlada. Los pacientes deben ser instruidos para evitar el consumo de huevos crudos o parcialmente cocidos, al igual que carne inadecuadamente cocida, mariscos crudos o leche no pasteurizada. Las verduras y frutas deben ser rigurosamente lavadas antes del consumo. La preparación de los alimentos debe ser higiénica evitando el contacto cruzado entre productos crudos y la comida ya preparada. Las comidas frías preparadas deben ser recalentadas al igual que los quesos blandos antes de ser consumidos. Los pacientes sólo deben consumir agua potable o embotellada. Educar al paciente sobre el consumo de agua hervida en caso de no disponer de agua potable, o en su defecto de bebidas embotelladas. Evitar el consumo de frutas y verduras frescas o alimentos inadecuadamente cocidos. Durante actividades de natación el paciente no debe tragar agua. El médico tratante debe analizar la necesidad de profilaxis antibiótica o de autotratamiento ante la aparición de diarrea en el viaje . De acuerdo al tipo de viaje instruir al paciente sobre profilaxis para malaria e inmunizaciones específicas.
Profilaxis y tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes con sida A. Profilaxis de infecciones oportunistas Las complicaciones infecciosas en los pacientes con VIH o SIDA son frecuentes, muchas de ellas recurrentes y algunas letales. El propósito de este capítulo es presentar las bases conceptuales del manejo profiláctico en estos pacientes, incluyendo aspectos educativos. La prevención primaria o secundaria de las infecciones oportunistas en pacientes afectados por SIDA es necesaria para disminuir su morbilidad y mortalidad. Las infecciones oportunistas se presentan en forma gradual luego de alcanzar un umbral de inmunodeficiencia. Algunas de estas infecciones requieren mayores niveles de depleción linfocitaria y por ello es posible observar un gradiente temporal en la presentación de ellas (figura 1).
Figura 1. Distribución de infecciones oportunistas en pacientes con SIDA según nivel de inmunodepresión determinado por linfocitos CD4
a t s i n u t r o p o n ó i c c e f n i
------------------tuberculosis----------------
encefalitis por .Tgondii meningitis porC. neoformans M. avium-intracellulare
neumonia por P. carinii
retinitis por CMV Candidiasis oral esofagitis por Candida
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
Recuento de linfocitos CD4 por mm3
Las medidas profilácticas incluyen a) La educación del paciente para minimizar los riesgos de infección por diferentes agentes, b) La administración de antimicrobianos, c) El uso de vacunas d) En ocasiones la aplicación de gamaglobulina hiperinmune. Las intervenciones profilácticas en los pacientes con SIDA pueden ser primarias, para evitar el primer evento, o secundarias, para evitar la recaída o recurrencia de la enfermedad. Las intervenciones profilácticas primarias en pacientes con SIDA se señalan en la Tabla 1. Diferentes estudios y consideraciones han permitido definir aquellas condiciones que se benefician de profilaxis de aquellas situaciones donde la profilaxis primaria es ineficaz o ineficiente. Las condiciones que requieren profilaxis primaria señaladas en la Tabla 1 se presentan con diferentes grados de inmunosupresión (figura 1) por lo que estas intervenciones están indicadas en etapas específicas de la enfermedad. Como criterio se utiliza los niveles circulantes de linfocitos CD4. El detalle específico de estas intervenciones y el momento apropiado se detalla en la Tabla 2. Tabla 1. Presentación esquemática de las intervenciones profilácticas disponibles en pacientes VIH+ o con SIDA para prevenir infecciones oportunistas. Tipo de intervención Condiciones Profilaxis primaria recomendada Infección pulmonar por P. jiroveci Encefalitis por Toxoplasma gondii Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) Infección por Mycobacterium avium complex Infecciones respiratorias bacterianas incluyendo infecciones por neumococo Influenza Virus B de la Hepatitis en pacientes susceptibles
Profilaxis primaria no recomendada Candidiasis Cryptococcosis Herpes simplex I y II
1. Intervenciones profilácticas primarias recomendadas. Profilaxis para P. jiroveci . La neumonía por este agente es una enfermedad indicadora y una causa frecuente de hospitalización. La profilaxis primaria está indicada en aquellos pacientes con un 3 recuento de linfocitos CD4 200/mm o una historia de candidiasis esofágica. La droga de elección es cotrimoxazol‐forte en una dosis diaria. Este esquema protege también contra encefalitis por Toxoplasma y contra infecciones respiratorias bacterianas. Alternativamente, una tableta de cotrimoxazol no forte diaria puede ser mejor tolerada. La profilaxis primaria se puede suspender si los recuentos superan las 200 células por más de 3 meses durante la terapia antiretroviral. La profilaxis secundaria está indicada en todo paciente que ya ha tenido un episodio de infección pulmonar por este agente. Se utilizan como primera elección el mismo esquema señalado previamente. Encefalitis por Toxoplasma gondii. Profilaxis indicada en todos aquellos pacientes con 3 recuentos de CD4 100/mm y seropositivos para este agente (IgG+). La droga de elección es cotrimoxazol forte en una dosis diaria.
Tabla 2. Intervenciones profilácticas disponibles en pacientes con SIDA o HIV seropositivos. Agente Indicaciones y esquemas 3 Infección pulmonar por Recuento de linfocitos CD4 200/mm Pneumocystis jiroveci (profilaxis Historia de candidiasis esofágica. primaria o secundaria) Esquema: cotrimoxazol‐forte en una dosis diaria. 3
Encefalitis por Toxoplasma gondii
Recuento CD4 100/mm con seropositivos para este agente (IgG+). Esquema: cotrimoxazol forte en una dosis diaria.
Infección por Mycobacterium tuberculosis en cualquiera de sus formas
PPD+ (>5 mm) y sin evidencias de infección o Contacto con paciente bacilífero conocido o Imágenes apicales en radiografía de tórax Esquema: isoniazida (HIN) en dosis diarias de 300 mg por 9 meses.
Infección por Mycobacterium‐ avium complex
Recuentos CD4 50/mm . Esquemas: claritromicina (500 mg/12h oral por día) o azitromicina (1.200 mg en una dosis semanal).
Infecciones respiratorias bacterianas
Vacuna antineumocócica con recuentos superiores a 200 CD4 por mm (evidencia discutible). Evitar y manejar las neutropenias asociadas a fármacos. Protección cruzada con cotrimoxazol, azitromicina o claritromicina como profilaxis para otras infecciones.
3
3
Influenza
Dosis anual antes del inicio de la temporada de influenza
Virus B de la Hepatitis
En todo paciente susceptible. Esquema de 3 dosis por vía im.
Infección por Citomegalovirus (retinitis, ceguera)
Recuento de linfocitos CD4 50/mm (se debe analizar aplicación).
3
Infección por Mycobacterium tuberculosis en cualquiera de sus formas. Profilaxis requerida en todos los pacientes con PPD+ (>5 mm) y sin evidencias de infección. Otras condiciones se señalan en la Tabla 2. Se utiliza isoniazida (HIN) en dosis diarias de 300 mg por 9 meses. La profilaxis no está indicada en pacientes con un PPD negativo por su demostrada ineficacia, excepto si se cumple otras indicaciones. Infección por Mycobacterium‐avium complex . Profilaxis primaria indicada en aquellos pacientes 3 con recuentos 50/mm . La droga de elección es claritromicina (500 mg/12h oral por día) o azitromicina (1.200 mg en una dosis semanal). Infecciones respiratorias bacterianas. Se recomienda administrar una dosis de vacuna 3 antineumocócica si el paciente tiene recuentos superiores a las 200 células por mm . Sin embargo, publicaciones recientes no respaldan claramente su uso. Se deben evitar y manejar las neutropenias asociadas a fármacos en estos pacientes para no aumentar el riesgo de neumonías. Tanto cotrimoxazol como azitromicina o claritromicina, que están indicadas como profilaxis de otras infecciones oportunistas, ofrecen una protección cruzada y podrían disminuir el riesgo de infecciones respiratorias bacterianas. Influenza. La vacuna protege a estos pacientes de neumonías virales graves o de complicaciones pulmonares asociadas como neumonía estafilocócica. Debe ser administrada en forma anual antes del inicio de la estación de influenza. Vacuna para virus B de la hepatitis. Debe ser administrada para evitar la adquisición de este agente viral en pacientes susceptibles. Los títulos de anticuerpos deben ser medidos dos meses después de la última dosis. Infección por Citomegalovirus (retinitis, ceguera). Considerar profilaxis primaria en aquellos 3 pacientes con recuentos de linfocitos CD4 50/mm . Su uso debe ser analizado con el paciente debido a la toxicidad del ganciclovir (anemia y neutropenia), a su uso parenteral obligado durante varios días a la semana o a su uso en altas dosis orales, a su elevado costo y a que no tiene impacto en la sobrevida del paciente. Luego de un evento de retinitis, es necesario administrar profilaxis secundaria en forma crónica.
2. Intervenciones profilácticas primarias no recomendadas. Candidiasis. A pesar de que la profilaxis primaria es efectiva, su uso no se recomienda debido a la eficacia de la terapia para tratar el episodio agudo, la baja mortalidad de la candidiasis oral o esofágica, la posible selección de cepas resistentes, la interacción con otros medicamentos y el costo por el uso prolongado de ellos. Las mismas consideraciones son aplicables para la profilaxis secundaria. En casos de recurrencia muy frecuente o severa sugerir fluconazol 100‐200 mg al día. Cryptococcosis. La profilaxis primaria no está recomendada debido a la infrecuencia de la enfermedad, a la ausencia de un impacto en la sobrevida de los pacientes, a la posibilidad de interactuar con otras drogas, al desarrollo de cepas resistentes y al costo involucrado. Herpes simplex. No se recomienda profilaxis primaria y tampoco la profilaxis secundaria debido a la relativa facilidad que existe para tratar estos episodios. En casos de recurrencias severas o muy frecuentes se puede indicar aciclovir en forma diaria (200 mg 3 veces al día o 400 mg dos veces al día). La exposición sexual puede controlarse con uso de condón de látex.
3. Intervenciones profilácticas primarias o secundarias no disponibles. Para las condiciones enumeradas en la tabla 3, no existen intervenciones preventivas inmunológicas o farmacológicas conocidas. No obstante, para gran parte de ellas, el simple uso de preservativo o de hábitos higiénicos básicos ayuda a disminuir el riesgo de adquisición de estos agentes. Otras medidas se señalan en la tabla respectiva. Tabla 3. Condiciones sin profilaxis primaria disponible. Agente o condición oportunista Comentario Herpes virus 8 (Kaposi) Profilaxis no disponible. Importante uso condón de látex para evitar exposición sexual. Papiloma virus (patología neoplásica cervical o anal) Profilaxis no disponible. Importante uso condón de látex para evitar exposición sexual. Virus C de la Hepatitis Profilaxis no disponible. Inmunizar contra virus A de la hepatitis a los pacientes VHC+ seronegativos para VHA, controlar problemas con el alcohol y/o drogadicción. Bartonella henselae (enfermedad por arañazo de gato) Profilaxis no disponible. Evitar contacto con gatos. Cryptosporidium sp (diarrea crónica). No disponible. Podría haber un efecto protector cruzado con el uso de claritromicina indicada para profilaxis de M. avium‐complex . El agente es ubicuo (agua potable y no potable, animales, contactos con seres humanos o mascotas enfermas). Mantener hábitos higiénicos. Microsporidium sp. (diarrea crónica). Profilaxis no disponible.
4. Profilaxis secundaria. Cuatro condiciones infecciosas requieren un tratamiento de supresión permanente luego del evento inicial para disminuir la probabilidad de recaída y la morbilidad asociada a ella. Estas condiciones son señaladas en la Tabla 4 junto a sus esquemas de supresión tradicional. Tres de ellas tienen esquemas de supresión oral de bajo costo o de costo aceptable. Los pacientes con retinitis por CMV deben en general recibir una profilaxis secundaria parenteral de alto costo. El valganciclovir, una prodroga del ganciclovir de uso oral que permite una buena disponibilidad de este antiviral, puede modificar estas limitaciones aunque su alto costo limita su aplicación general. Habitualmente la profilaxis secundaria mantiene el antimicrobiano utilizado en forma terapéutica aunque en una dosis menor. Tabla 4. Profilaxis secundaria de infecciones oportunistas en pacientes con SIDA. Condición Esquema Neumonía por P. jiroveci Cotrimoxazol forte (800/160), una tableta al día oral Dapsona 200 mg – pirimetamina 75 mg a la semana (alergia a sulfas) Encefalitis por Toxoplasma gondii
Pirimetamina 25 mg/día y sulfadiazina 2 gramos/día Dapsona 200 mg – pirimetamina 75 mg a la semana
Cryptococcosis meníngea
Fluconazol 200 a 400 mg al día oral
Retinitis por CMV
Ganciclovir 5 mg/Kg/día ev por 5 días a la semana Valganciclovir 900 mg al día oral
Suspensión de profilaxis secundaria Para la suspensión de los esquemas de profilaxis secundaria se exige una recuperación inmune mantenida en el tiempo. El recuento de linfocitos CD4 se utliza con estos propósitos. En la siguiente Tabla (Tabla 5) se indican los plazos generales y criterios para interrumpir la profilaxis secundaria en diversas infecciones oportunistas. Tabla 5. Suspensión de esquemas profilácticos secundarios en pacientes con infección VIH Condición Criterios de suspensión 3 Neumonía por P. jiroveci Recuento CD4 200/mm por 3 o más meses 3
Encefalitis por Toxoplasma gondii
Recuento CD4 200/mm por 6 o más meses
Cryptococcosis meníngea
Recuento CD4 100 a 200/mm por 6 o más meses
Retinitis por CMV
Recuento CD4 100 a 150/mm por 6 o más meses
Infección por Mycobacterium avium‐ complex
Recuento CD4 100/mm por 6 o más meses
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B. Esquemas terapéuticos para las principales infecciones oportunistas en pacientes con vih/sida. Neumonía por P. jiroveci . Este cuadro se presenta con disnea y tos progresiva, en forma insidiosa y con infiltrados intersticiales o intersticio‐alveolares bibasales en la radiografía de tórax. Determina la existencia de SIDA y es habitualmente la primera manifestación de la enfermedad para muchos pacientes que no conocen su situación. En casos típicos el paciente puede tener una historia previa de diarrea intermitente, candidiasis bucal al examen físico y una sedimentación elevada en el hemograma (> 40 mm a 3 la hora). El recuento de linfocitos totales es generalmente inferior a 1000/mm en este examen, lo que 3 traduce un recuento de CD4 < 200/mm . En ocasiones el paciente ha recibido esquemas empíricos previos con macrólidos sin respuesta clínica. El diagnóstico se establece generalmente por el hallazgo de este agente en una muestra de expectoración espontánea o inducida mediante tinción histoquímica (PAS y/o tinciones argénticas). En ocasiones se requiere un lavado broncoalveolar. El diagnóstico también puede establecerse por RCP o inmunofluorescencia. El tratamiento incluye trimetroprim (15 mg/Kg/día) ‐ sulfametoxazol por 21 días (tabla 6), el que se reparte en 3 o 4 dosis y salvo intolerancia puede ser aplicado por vía oral. Debe asociarse corticoides si existe falla respiratoria. Encefalitis por Toxoplasma gondii . Este cuadro se plantea ante la existencia de síntomas neurológicos que pueden incluir desorientación, cefalea, convulsiones o focalización motora o sensitiva. El diagnóstico se efectúa generalmente por imágenes (TAC cerebral con y sin contraste endovenoso). La lesión es característica demostrando nódulos únicos o múltiples con refuerzo periférico con el medio de contraste en los ganglios de la base. Este hallazgo permite iniciar un tratamiento empírico, el que habitualmente permite una rápida respuesta clínica (< 10 días). La biopsia estereotáxica es necesaria en lesiones no características o ante la falta de respuesta al tratamiento. Los pacientes habitualmente tienen una serología positiva para este parásito (IgG+). El esquema terapéutico incluye pirimetamina y sulfadiazina (Tabla 6). Meningitis por Cryptococcus neoformans. Los pacientes con esta complicación se presentan con un cuadro progresivo y síntomas iniciales inespecíficos como cefalea, malestar, diaforesis y fiebre. Los síntomas característicos de meningitis son infrecuentes y el examen físico puede no pesquisar elementos categóricos. El diagnóstico se establece por un análisis del LCR mediante tinta china (S:60%), detección del antígeno específico (S:90%) y/o cultivo para hongos (S:100%). La celularidad en el LCR es de predominio mononuclear. El tratamiento consiste en la administración de anfotericina B en pacientes de alto riesgo (si hay compromiso de conciencia, Tabla 6) o fluconazol para pacientes menos graves que cumplen criterios específicos (Tabla 6).
Retinitis por CMV. Los pacientes con esta complicación acusan disminución progresiva de la agudeza visual sin dolor ocular o fiebre y en una etapa avanzada de la enfermedad. El diagnóstico se efectúa durante el examen oftalmoscópico por el hallazgo de lesiones características. La pesquisa de antigenemia para CMV, serología o cultivo viral en sangre puede ser negativa. El tratamiento es parenteral y utiliza ganciclovir o foscarnet (de difícil acceso) por 2 a 3 semanas. Si se dispone de valganciclovir, éste puede ser indicado en forma oral (Tabla 6).
Tabla 6. Principales esquemas terapéuticos para algunas infecciones oportunistas en pacientes con VIH/SIDA. Infección oportunista Esquema principal y alternativos Neumonía por P. jiroveci Trimetroprim 15 mg/Kg/día‐sulfametoxazol oral o EV Clindamicina 600 mg/6‐8h EV más primaquina 15 mg droga base (1 comprimido). Corticoides si hay insuficiencia respiratoria (PaO2<70mmHg): prednisona 80 mg/día por 5 días, luego 40 mg/día y luego 20 mg/día hasta completar 21 días. Encefalitis por Toxoplasma gondii
Meningitis por Cryptococcus neoformans
Pirimetamina dosis de carga de 100‐ 200 mg VO y luego 50‐100 mg/día más sulfadiazina en dosis de 1 gramo c/6h VO, por 6 semanas. Clindamicina 600 mg cada 6 horas EV y pirimetamina en igual dosis a la señalada previamente. Anfotericina B 0,5‐0,7 mg/Kg/día EV por 10 a 15 días (500 a 750 mg dosis total) y luego fluconazol 400 mg/día VO por 8 a 10 semanas si hay esterilización del LCR y mejoría clínica. En casos con estado mental normal, antígeno Cryptococcus <1/128, test de tinta China negativa y con >20 linfocitos/l en LCR se puede indicar sólo fluconazol desde el inicio
Retinitis por CMV
Ganciclovir 5 mg/Kg cada 12 horas EV por 14 a 21 días Valganciclovir 900 mg c/12h oral en fase inducción (2‐4 semanas) y luego 900 mg/día oral
Tuberculosis (M. tuberculosis)
Tratamiento observado, combinado y controlado con 4 drogas en fase inicial (50 dosis en dos meses) y luego bisemanal con 2 drogas (32 dosis, 4 meses). Fase diaria (40‐59 Kg): HIN 300 mg, rifampicina* 600 mg, pirazinamida 2000 y etambutol 1200 mg. Fase bisemanal ( 40‐59 Kg): HIN 800 mg y rifampicina* 600 mg.
Mycobacterium avium‐intracellulare
Candidiasis
Claritromicina 500‐1000 mg/día VO o azitromicina 500 mg/día VO más etambutol 15 mg/Kg/día y al menos uno de los siguientes: rifabutina 300 mg/día VO, amikacina 500‐750 mg/día EV o ciprofloxacino 500 mg c/8h o 750 mg c/12h VO Orofaríngea: nistatina colutorios 500.000 U cada 6 horas por 1 a 2 semanas, fluconazol 50‐100 mg/día VO o itraconazol 100 mg/día VO Esofagitis: fluconazol 100‐400 mg/día VO, itraconazol 100 a 200 mg/día VO por 2 a 3 semanas
Infecciones por virus Herpes simplex I o II
Aciclovir 1 gramo al día en 5 dosis por 5 días
Diarrea por Cryptosporidium sp.
Espiramicina 1 g c/8h VO por 10‐15 días Azitromicina 1 g c/8h VO
*: en ausencia de tratamiento antiretroviral
Mycobacterium tuberculosis. Las infecciones por este agente presentan formas clínicas pulmonares
y extrapulmonares. Puede presentarse antes de una inmunodeficiencia marcada. La estrategia diagnóstica varía según la manifestación clínica predominante y puede requerir además de las baciloscopías y el cultivo de Koch en medio de Löwenstein‐Jenssen, el auxilio de hemocultivos especiales, amplificación del genoma mediante PCR, biopsias y/o cultivos en medios líquidos mejorados. El tratamiento de la tuberculosis en pacientes VIH está normado en Chile (Tabla 5). La Rifampicina está contraindicada cuando se administran simultáneamente medicamentos antirretrovirales antiproteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa. En tal caso se debe optar por una de las siguientes tres principales alternativas: a) Tratar primero la tuberculosis y después el SIDA. b) Reemplazar la Rifampicina por Rifabutina, cuando esta se encuentre disponible. c) Utilizar un esquema sin Rifampicina: Isoniacida, Pirazinamida, Etambutol y Estreptomicina diarios por 2 meses o 50 dosis, para continuar con Isoniacida y Etambutol, diarios o dos veces por semana, hasta completar un año de tratamiento. Mycobacterias atípicas (M. avium intracellulare). A diferencia de la independencia respecto a la inmunodeficiencia que presenta M. tuberculosis, las infecciones por mycobacterias atípicas sólo se dan en pacientes que presentan una deficiencia severa de linfocitos CD4 (figura 1). La manifestación clínica de esta infección es generalmente febril e inespecífica sin compromiso pulmonar. Los pacientes pueden presentar además baja de peso, diaforesis, anemia, alteración de las pruebas hepáticas, hepatoesplenomegalia y adenopatías. El diagnóstico requiere una sospecha clínica dirigida y puede lograrse por biopsia o cultivo para mycobacterias. El reconocimiento de Mycobacterias atípicas sólo es posible de realizar en laboratorios especializados mediante estudios fenotípicos y bioquímicos luego del cultivo inicial. El tratamiento de las infecciones por mycobacterias atípicas también considera el uso combinado de algún macrólido, etambutol y habitualmente ciprofloxacino (tabla 5). Candidiasis. El cuadro clínico es característico y se establece por el simple examen físico. En caso de duda se puede solicitar un examen micológico directo. Los casos de esofagitis por Candida sp tienen un aspecto endoscópico definido y tampoco ofrecen dificultad diagnóstica, aunque el diagnóstico diferencial puede requerir una biopsia. La esofagitis por esta levadura puede ser reconocida por disfagia, un síntoma no presente en la candidiasis orofaríngea aislada. El tratamiento de la candidiasis orofaríngea es sencillo por la ubicación superficial de esta levadura. En contraste, los pacientes con esofagitis presentan diferentes grados de invasión de la mucosa y requieren una terapia farmacológica con penetración tisular (Tabla 6). En este caso se puede indicar fluconazol 100‐400 mg/día por 2 a 3 semanas o itraconazol 200 mg/día. En los otros casos, nistatina colutorios, fluconazol o itraconazol por períodos de una a dos semanas. Infecciones por virus Herpes simplex I y II. Las infecciones por este agente son en general, superficiales, prolongadas, dolorosas y ulceradas. El diagnóstico se establece por su aspecto y puede ser confirmado por aislamiento viral. Son fácilmente manejables con medicamentos específicos (aciclovir) (Tabla 6) Cryptosporidium sp. Las infecciones por este agente se presentan como cuadros de diarrea
prolongados o intercurrentes sin fiebre, disentería o leucocitos fecales. El diagnóstico se realiza por tinción de Ziehl Nielssen de deposiciones para la detección de este parásito. No existe una terapia efectiva conocida
aunque un porcentaje de los pacientes responde a terapias empíricas con espiramicina, azitromicina u otros compuestos (Tabla 6). Otros agentes Isospora belli . Asociado a diarrea aguda o persistente con dolor cólico abdominal con o sin malabsorción. En ocasiones eosinofilia y cristales de Charcot Leyden en deposiciones. El diagnóstico se efectúa por estudio parasitológico de deposiciones y el tratamiento con cotrimoxazol forte 1 tableta cada 6 horas VO por 7 a 10 días. Debido a la alta tasa de recurrencia (50%) está indicada la profilaxis secundaria con el mismo compuesto 1 tableta 3 veces por semana. Treponema pallidum. Los pacientes con infección treponémica deben ser confirmados por una
prueba específica para evitar el tratamiento de pacientes falsos positivos. Debido a la diseminación precoz de T. pallidum, estos pacientes deben ser tratados con terapia parenteral con dosis máxima de penicilina (PNC G sódica 20 millones al día por 10 días). Otros autores proponen un tratamiento con 3 dosis im de 2,4 MU de PNC benzatina por semana en caso de una prueba serológica positiva, reservando el tratamiento ev ante casos de lues secundaria o meningitis luética.
Infecciones virales del adulto. Virus respiratorio sinsicial (vrs) El VRS ocasiona enfermedades respiratorias agudas en personas de cualquier edad. En lactantes y niños menores de 2‐3 años constituye la causa más importante de infecciones de las vías respiratorias bajas, especialmente bronquiolitis, broncoalveolitis y neumonía; el 70‐80% de estos procesos son debidos a VRS. Aunque produce cierto grado de inmunidad, ésta no es completa, por lo que son habituales las reinfecciones leves de las vías respiratorias altas. El nombre del virus deriva de su capacidad de formar sincicios, como efecto citopático, en los cultivos celulares. VRS es también una importante y a menudo no reconocida causa de infección del tracto respiratorio inferior en ancianos, personas con enfermedades crónicas e inmunocomprometidos y aquellos que viven en casas de reposo u hogares de ancianos. Ha sido reportado como causa de neumonía del adulto desde la década del 60, pero se le ha reconocido su importancia como patógeno respiratorio del adulto solo en los últimos 10 años. Etiología El VRS es un virus RNA de cadena simple, no segmentado, con envoltura, polaridad negativa y pertenece a la familia Paromyxoviridae, género Pneumovirus. Estructuralmente es parecido al virus Parainfluenza. Desde el punto de vista antigénico existen 2 tipos de VRS el A y el B El genoma se halla en el interior de una nucleocápside helicoidal que contiene las proteínas N, P y L y está rodeado por una cubierta lipídica que contiene dos glucoproteínas que son esenciales para que el VRS infecte las células. Una de ellas, denominada proteína G (sus variaciones determinan el tipo A o B), se encarga de la adhesión del virus a las células, mientras que la otra, denominada proteína de fusión (F), es responsable de la entrada del virus en las células del huésped, fusionando las membranas de los virus con las de éstas; además, determina la fusión de las células del huésped entre sí, lo que da origen a los sincicios. Ambas proteínas inducen el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Transmisión y patogenia Transmisión se produce primariamente por autoinoculación de membranas mucosas nasofaríngeas u oculares después del contacto con secreciones o fomites conteniendo el virus. Contacto estrecho persona‐persona y contacto con superficies ambientales contaminadas son también factores requeridos para la transmisión
La infección por el VSR queda confinada a las vías aéreas, extendiéndose el virus desde las vías respiratorias superiores hacia las inferiores. Las neumopatías de base, cardiopatías congénitas y la inmunodepresión agravan la infección. La inmunidad tras una infección por VRS es transitoria e incompleta y se necesitan varias reinfecciones para lograr que el cuadro clínico sea leve, como sucede en los niños mayores y en los adultos. Esta inmunidad relativa parece deberse a que el VRS induce la producción, por parte de células de la estirpe monocito‐macrófago, de factores séricos que inhiben la respuesta inmune e impedirían la rápida y eficaz eliminación del virus en las reinfecciones. Por otra parte, la resistencia a la infección por VRS en las vías respiratorias superiores es mediada, principalmente, por IgA secretora, lo que explica la escasa duración de la inmunidad local; en cambio, la inmunidad más prolongada en las vías respiratorias bajas es debida, fundamentalmente, a anticuerpos séricos neutralizantes.
Epidemiología Este es un virus ubicuo, distribuído en todo el mundo y que produce un brote epidémico anual durante el invierno. Se ha visto que en pacientes institucionalizados (casas de reposo, hogares de ancianos, instituciones para enfermos mentales), VRS se presenta en brotes, que generalmente compromete al 5‐10% de los residentes, con tazas de neumonía de 10 a 20% y muerte de 2 a 5 %. Además puede afectar al personal encargado de cuidar a estas personas. En ancianos que viven en forma independiente la incidencia e impacto de la infección por VRS no ha sido bien estudiada pero probablemente es una infección sub diagnosticada. Lo que sí está demostrado es que ciertos tipos de pacientes, (aquellos afectados por cardiopatías con insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, pacientes con cáncer, transplantados, infectados por el VIH) presentan cuadros más severos y tienen una frecuencia mayor de infección por el VRS comparado con la población general. Estos pacientes además pueden presentar infecciones nosocomiales por VRS. Cuadro clínico Adultos jóvenes Reinfecciones por VRS son comunes a través de la vida adulta y generalmente son limitadas al tracto respiratorio superior, con síntomas de severidad leve a moderada pero sin complicaciones serias. El cuadro más común se caracteriza por congestión nasal, corisa, fiebre y tos seca irritativa. Con menor frecuencia hay sibilancias e hiperactividad bronquial. Adultos mayores Las manifestaciones clínicas de infección por VRS en ancianos son muy variables, con síntomas que van desde un resfrío común a una neumonía grave con distress respiratorio. Los síntomas pueden ser difíciles de distinguir de aquellos causados por otros virus respiratorios. El cuadro típico del VRS comienza con congestión nasal y corisa; la tos es muy común (90‐97% de los pacientes), fiebre es vista en un 50% de los infectados (comparado con un 75% de los infectados por Influenza o por infecciones bacterianas). La fiebre generalmente es más baja que la vista en la Influenza. Compromiso respiratorio bajo es común, con un 30‐40% de los pacientes presentando crépitos y sibilancias al examen físico. Síntomas como mialgias, compromiso del estado general y síntomas gastrointestinales son más comunes en la Influenza Neumonía puede desarrollarse en hasta un 10% de los pacientes infectados. Radiografías no distinguen infección por VRS de infecciones bacterianas y en general muestran opacidades alveolares bilaterales, pero también pueden mostyrar compromiso intersticial. Co‐infección con bacterias (Neumococo, Haemophilus, Staphylococo) se ha demostrado hasta en un 30% de los casos. Diagnóstico El diagnóstico se basa en la detección directa de antígenos virales por ELISA o IFI en secreciones respiratorias. El VRS puede ser cultivado en líneas celulares. La serología es de limitada utilidad por la existencia de infecciones repetidas.
Tratamiento y prevención La Ribavirina administrada en aerosol ha demostrado eficacia variable en diversos estudios. Se utiliza por 5 a 7 días en un intento por detener la diseminación al tracto respiratorio inferior. Para la prevención de la infección en pacientes de riesgo se encuentra disponible inmunoglobulina específica y anticuerpos monoclonales humanizados anti‐VRS, los que son administrados mensualmente durante el período que circula el virus en la comunidad. Su limitante es el costo. Virus varicella zoster La infección por el VVZ en el individuo no inmune es causa de una enfermedad aguda febril caracterizada por una erupción cutánea generalizada que se conoce con el nombre de varicela. Tras la curación clínica de la primoinfección, el virus persistirá en estado latente, acantonado en los ganglios sensitivos, durante el resto de la vida. En determinadas circunstancias el virus puede reactivarse dando lugar a una infección localizada de la piel, el herpes zoster . Etiología El VVZ es un miembro de la familia Herpesviridae, constituido por un núcleo de DNA bicatenario protegido por un cápside icosaédrico y rodeado de una envoltura lipoproteica. La partícula madura mide 150‐200 nm. de diámetro y su morfología al microscopio electrónico es similar a la de otros miembros del grupo. Epidemiología y patogenia La especie humana constituye el único reservorio conocido del virus. La varicela es extremadamente contagiosa. La transmisión ocurre por contacto de gotitas de saliva o exudado vesicular con las mucosas respiratoria, conjuntiva o la piel. El período de incubación es de 10 a 21 días (promedio 14). El paciente es contagioso desde un día antes hasta unos 5 días después de la aparición del exantema, o hasta que las lesiones alcanzan el estado de costra. La varicela es una infección fundamentalmente infantil y más del 90% de los casos ocurren antes de los 9 años. A la edad de 20 años el 95% de la población ha adquirido este virus. La varicela es rara en la población adulta en el mundo occidental, aunque se han descrito casos en edades muy avanzadas. Se caracteriza además por presentarse de una manera mucho más intensa en los adultos que en los niños. Los pacientes inmunodeprimidos tienen mayor riego de hacer una infección severa. La mayoría de los casos ocurren en primavera e invierno. La persona no inmune expuesta a un paciente con herpes zoster puede contraer varicela. También se ha descrito la situación inversa –la ocurrencia de zoster en contactos de pacientes con varicela–. La transferencia transplacentaria de inmunidad pasiva protege normalmente al niño durante los primeros meses de vida. Se acepta que el herpes zoster se debe a una reactivación de virus latente en los ganglios sensitivos, acantonado allí desde la primoinfección. El virus llega por vía nerviosa hasta las células epiteliales del dermatoma correspondiente. En ocasiones, el proceso inflamatorio puede alcanzar las neuronas del asta anterior, lo que explica la afección motora acompañante que a veces presentan estos pacientes. No parece probable que los anticuerpos específicos circulantes sean responsables del control del estado de latencia. La conocida asociación entre la reactivación del virus y la inmunodepresión sugiere la participación decisiva de la inmunidad celular en el control de la infección. Manifestaciones clínicas Varicela El período de incubación de la varicela es de 14 días de promedio (10‐23 días). El cuadro prodrómico, mínimo en el niño, suele ser muy acentuado en el adulto. Se caracteriza por postración, astenia, fiebre y mialgias. La erupción se inicia con la aparición de pequeñas máculas que evolucionan en pocas horas a pápulas para pasar a continuación al estadio vesicular característico; tras una corta fase de pustulización se secan rápidamente, dando lugar a la aparición de costras. La transición de una forma elemental a otra es tan rápida que las primeras lesiones observadas son en la mayoría lesiones
vesiculopustulosas. Las vesículas, de tamaño variable y de forma oval, asientan sobre la piel y se hallan rodeadas de un halo eritematoso, tendiendo a la umbilicación a medida que se desecan. En las mucosas las vesículas se maceran en seguida y se convierten en úlceras superficiales semejantes a aftas. El exantema aparece, de forma característica, en oleadas sucesivas durante los primeros 5‐6 días, por lo que en una misma área se encuentran lesiones en diferentes estadios evolutivos. Tiende a concentrarse de manera centrípeta, afectando con mayor intensidad el tronco, la cara, el cuello y la parte proximal de las extremidades. Las lesiones distales, generalmente aisladas, son raras en las palmas y las plantas. La intensidad de la erupción es muy variable: puede limitarse a la aparición de unas pocas vesículas en un solo brote o, por el contrario, adquirir una gran intensidad con numerosísimas lesiones cubriendo prácticamente toda la superficie corporal. El prurito es frecuente los primeros días. La fiebre suele persistir mientras aparecen nuevos brotes de lesiones cutáneas. La fiebre prolongada o de curso héctico es indicativa de sobreinfección u otras complicaciones. Herpes zoster Aparece generalmente sin que exista un factor claro desencadenante. Alrededor del 50% de los afectados presentan síntomas constitucionales prodrómicos. El primer síntoma local es el dolor o la hiperalgesia en el dermatoma afecto, seguido 3‐4 días después de la aparición de cúmulos vesiculares localizados a lo largo de aquél. Los segmentos torácicos son los que se afectan con mayor frecuencia (50%). De los pares craneales, el trigémino, en particular la rama oftálmica, es el que se halla implicado más a menudo. Las lesiones pueden acompañarse de quemosis y queratoconjuntivitis. Cuando la erupción asienta en un ala nasal debe explorarse cuidadosamente el ojo en busca de queratitis o iridociclitis. En el herpes geniculado la erupción vesicular se localiza en el meato auditivo externo y en el pabellón de la oreja. Se asocia a pérdida del gusto en los dos tercios anteriores de la lengua del mismo lado. Cuando se acompaña de afección del VII par conduce a la parálisis (síndrome de Ramsay ‐Hunt ). Puede demostrarse irritación meníngea concomitante hasta en la mitad de los casos, caracterizada por una pleocitosis mononuclear discreta e hiperproteinorraquia del LCR. Las lesiones cutáneas aisladas, lejos del dermatoma afecto, no son en absoluto raras: una erupción vesicular de hasta 20 elementos aparece en el 2‐10% de adultos normales con herpes zoster, en un solo brote y sin el polimorfismo propio de la varicela.
Mortalidad en adultos: Adultos mayores de 20 años comprenden menos del 5% de los casos de Varicela, pero llegan al 55% de las muertes relacionadas con la Varicela. Adultos con varicela tienen un riego 25 veces mayor de presentar complicaciones comparados con los niños, siendo en adultos la neumonía y el compromiso del sistema nervioso central las complicaciones más frecuentes. Complicaciones Infecciones de piel y tejidos blandos (infecciones invasivas por Streptococcus grupo A) Complicaciones neurológicas: Encefalitis (mortalidad de hasta un 10%). Mayor riesgo en pacientes con SIDA y transplantados. Neumonía: es la complicación más frecuente en adultos sanos con Varicela (incidencia de 1 en 400 casos con mortalidad de 10 a 30%). Aquellos que llegan a requerir ventilación mecánica la mortalidad alcanza a un 50%. El embarazo parece ser un factor adicional de riesgo para neumonía grave por Varicella, lo mismo el tabaquismo, sexo masculino, inmunodepresión. Hepatitis (raro), artritis, glomerulonefritis, etc. Diagnóstico El diagnóstico es habitualmente clínico. El virus es cultivable de lesiones cutáneas o mucosas. Existen pruebas rápidas de detección de antígeno viral por técnica de IF. La determinación de anticuerpos IgG es útil para establecer si una persona ha tenido Varicela, condición necesaria en pacientes que van a recibir terapias inmunosupresoras y en personal de salud.
Tratamiento Tratamiento con Aciclovir ha demostrado ser beneficioso en adultos con riesgo de presentar neumonía con una infección primaria por varicela. También está demostrado que iniciar Aciclovir precozmente reduce el tiempo total de formación de costras, disminuye la duración de la fiebre y la severidad de los síntomas y disminuye el número total de lesiones. Estudios retrospectivos han demostrado un mejor pronóstico en pacientes con neumonía por varicela tratados con Aciclovir. Prevención Existe una vacuna efectiva (virus atenuado). Está incluida en algunos países en el programa de vacunación universal a los 12 meses de edad. En los adolescentes y adultos se requieren 2 dosis. Existe una inmunoglobulina específica anti Varicella zoster para uso profiláctico post exposición a un caso de varicela en personas de lato riesgo.
Virus de epstein barr y mononucleosis infecciosa El virus Epstein‐Barr (VEB) es el agente etiológico de la mononucleosis infecciosa y, además, se asocia con el linfoma de Burkitt africano y el carcinoma nasofaríngeo. Fue descubierto hace 37 años atrás por microscopía elctrónica, por Epstein, Achong y Barr. Desde 1980 conocemos también su implicación en los síndromes linfoproliferativos observados en pacientes inmunodeprimidos y, más recientemente, se ha demostrado su relación con la enfermedad de Hodgkin y otros tumores. El VEB es un de los virus más exitosos, infecta a más del 90% de los humanos y persiste por el resto de la vida de la persona infectada.
Etiología El VEB tiene las características morfológicas, estructurales y biológicas propias de la familia de los Herpesvirus, incluyendo la capacidad de persistencia permanente en latencia después de la primoinfección. Se conocen dos variantes distintas (1 y 2, o A y B) que se distinguen por diferencias genómicas, pero no existe ninguna evidencia de que su poder patógeno sea diferente. Es un virus DNA, linear, con manto (envoltura). Infección en humanos con VEB ocurre usualmente por contacto con secreciones orales El tipo de células en las que se multiplica el VEB en condiciones naturales es bastante restringido. Infecta principalmente a células epiteliales de la faringe y a linfocitos B, en los que se ha demostrado la presencia de un receptor específico, la molécula CD21 (también llamada CR2), que normalmente actúa como ligando natural de la fracción C3d del complemento. En la molécula CD21 encaja la glucoproteína 350 (gp350) de la envoltura vírica. Existen diferencias fundamentales en las características de la replicación vírica en estos dos tipos de células. En las células epiteliales, la infección es productiva, con elaboración de nuevos viriones infectantes, mientras que en los linfocitos B el genoma vírico tiende a mantenerse en latencia, sin producción de virus, salvo en las fases muy iniciales de la infección o en las eventuales reactivaciones. A cambio, los linfocitos B infectados (no las células epiteliales) adquieren una nueva característica: la capacidad de multiplicarse indefinidamente, por lo que se dice que son transformados o inmortalizados. Después de la primoinfección, el genoma vírico en bajo número de copias (no el virus entero) persiste de por vida en el núcleo de algunos de los linfocitos y es detectable en forma de moléculas de DNA circularizadas (episomas), que se asocia, pero generalmente no integra, en el genoma celular. Epidemiología La infección productiva de las células epiteliales faríngeas aún puede continuar, a bajo nivel, años después de la primoinfección, de manera que el virus está presente y es cultivable de una forma más o menos intermitente en el exudado faríngeo y la saliva de muchas personas sanas seropositivas. Los pacientes inmunodeprimidos excretan una cantidad mucho mayor de virus. El contagio se produce por intercambio de saliva (besos, vasos, cubiertos, juguetes) entre excretores asintomáticos y personas predispuestas (no infectadas previamente). Los casos de mononucleosis infecciosa suelen ser esporádicos, aunque
ocasionalmente pueden observarse brotes epidémicos en el ámbito familiar. La primoinfección tiende a ser más precoz cuanto más bajo es el nivel socioeconómico. Conforme las personas avanzan en edad, la infección llega a ser prácticamente universal. En más del 90% de los adultos sanos hay evidencia serológica de infección previa por VEB. La mayoría de las primoinfecciones tienen lugar en la infancia y suelen ser asintomáticas. Cuando la primoinfección incide en la adolescencia o los primeros años de la edad adulta, hay un 50% de probabilidades de desarrollar un cuadro clínico clásico de mononucleosis.
Patogenia Durante los 30‐50 días que dura el período de incubación, el virus se replica en las células epiteliales faríngeas. Desde aquí infecta, por contigüidad, a los linfocitos B de la zona. Esta multiplicación inicial es responsable de la faringitis característica de la mononucleosis infecciosa. Inmediatamente se inicia una respuesta inmune, humoral y celular. Se elaboran anticuerpos dirigidos específicamente contra antígenos víricos, como los llamados precoces (early antigens, EA), de la cápside (viral capsid antigens, VCA) y, algo más tardíamente, contra antígenos que se acumulan en el núcleo celular (Epstein‐Barr nuclear antigens, EBNA). El papel defensivo preponderante corresponde a la inmunidad celular. Después de una corta fase inicial de replicación activa en los linfocitos B, el genoma vírico restringe rápidamente su expresión y cesa la producción de nuevos viriones. En esta situación, la mayoría de los linfocitos B infectados expresan sólo ocho genes víricos (de los casi cien posibles). Éstos son los seis EBNA (1, 2, 3A, 3B, 3C y la proteína líder, LP) y dos de las llamadas proteínas latentes de membrana (LMP 1 y 2). Las proteínas EBNA 2, 3A, 3C y LMP 1 son los principales inductores de la característica inmortalización proliferativa. Los linfocitos B son inducidos no sólo a proliferar, sino también a producir anticuerpos frente a plaquetas, neutrófilos, linfocitos, antígenos nucleares, ampicilina y otros. Entre ellos se encuentran anticuerpos heterófilos, dirigidos contra antígenos presentes en hematíes de carnero, caballo y otras especies animales. La inhibición de la proliferación policlonal de los linfocitos B corresponde fundamentalmente a los linfocitos T citotóxicos CD8+, a los que ayudan las células NK (natural killer ) e incluso algunos linfocitos T CD4+ con función efectora citotóxica. Todas estas células son responsables de la linfocitosis con linfocitos morfológicamente "atípicos" reconocible en las extensiones de sangre periférica, mientras que el conflicto entre proliferación y respuesta celular inhibidora es la causa de las adenopatías, la esplenomegalia y la infiltración linfocitaria en diversos órganos y tejidos. Los linfocitos B inmortalizados por el virus presentan en su superficie pequeños péptidos, derivados de algunas de las ocho proteínas víricas, en asociación con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ reconocen la señal y dirigen específicamente su ataque contra las células B así marcadas. En condiciones normales, por tanto, todos los clones en proliferación activa son destruidos y la infección y eventual enfermedad queda resuelta. Ésta respuesta inhibidora de la proliferación puede fracasar si existe un déficit importante en la inmunidad celular. Ésta es precisamente la causa de muchos síndromes linfoproliferativos de células B que se observan en los pacientes con sida o en receptores de trasplante. Estos cuadros son más frecuentes en los niños que son, casualmente, primoinfectados cuando están en situación de inmunodeficiencia celular, aunque también pueden presentarse en adultos previamente seropositivos para VEB. No todos los linfocitos B infectados son destruidos, puesto que el genoma vírico persiste en algunas células después de la resolución de la primoinfección. Sólo estos linfocitos persisten y mantienen la latencia. Cuadro clínico El espectro clínico de la enfermedad por el VEB es muy amplio e incluye desde cuadros triviales hasta tumores. La manifestación más clásica es la mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por la aparición de odinofagia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y linfomonocitosis con linfocitos atípicos, aunque no siempre el cuadro clínico es completo. Los adultos jóvenes son más proclives a desarrollar cuadros más graves, con erupciones cutáneas, neutropenia o neumonía. La enfermedad también puede presentarse excepcionalmente en personas mayores de 40 años, a veces de forma bastante atípica. Aunque puede empezar súbitamente, por lo general se presenta precedida por un síndrome "gripal" inespecífico. El síntoma más característico es el dolor de garganta, que puede ser de gran
intensidad. Otros pacientes consultan por fiebre prolongada y, más raramente, por la presencia de adenopatías. La fiebre puede ser muy alta, de hasta 40 ºC, y puede persistir durante 2 semanas. En el 5% de los casos se produce una erupción cutánea que puede ser macular, petequial, escarlatiniforme, urticarial o en forma de eritema multiforme. La administración de ampicilina o amoxicilina tiende a desencadenar una erupción pruriginosa maculopapular casi en el 100% de los pacientes. Las amígdalas suelen estar muy aumentadas de tamaño y a menudo muestran un exudado. Los pilares palatinos y la úvula pueden estar edematizados y en ocasiones se observan petequias en el velo del paladar. El 80‐90% de los pacientes tienen adenopatías cervicales, aunque también pueden hallarse en cualquier otra localización. Con frecuencia el paciente refiere dolor a la palpación en el hipocondrio derecho, ya que hasta en el 15% de los casos existe hepatomegalia. Al menos en la mitad de los enfermos es evidente la esplenomegalia, que puede persistir varias semanas una vez superada la enfermedad. Desde el punto de vista analítico, es característico el hallazgo de linfocitosis que puede durar hasta 2 o 3 semanas. El 30% de los linfocitos son morfológicamente atípicos, aunque esta cifra puede llegar al 90%. Estos linfocitos son mayores de lo normal y contienen un citoplasma vacuolado y basófilo con núcleos lobulados de localización a menudo excéntrica. En cierto modo, parecen linfoblastos. Por lo general 9 se produce leucocitosis moderada, aunque raras veces la cifra de leucocitos llega a ser de 50 10 /L. Sin embargo, suele haber neutropenia relativa y absoluta en el 60‐90% de los casos, con ligera desviación hacia la izquierda. Es común cierto grado de trombocitopenia. Casi todos los casos cursan con alteración de la función hepática, en general ligera y no muy duradera (2‐3 semanas).
Complicaciones En general son poco frecuentes, pero algunas son potencialmente graves. Anemia hemolítica, ruptura esplénica, meningoencefalitis, pericarditis, miocarditis, hepatitis, pancreatitis, rabdomiolisis, uveitis, etc. Diagnóstico El diagnóstico de infección primaria se hace por serología. Existen pruebas para detectar anticuerpos heterófilos IgM (reacción de Paul‐Bunnell), que son característicos de la fase aguda o primaria de la infección (aparecen dentro de la primera semana de iniciados los síntomas). La prueba de anticuerpos heterófilos es 95% sensible en adultos. Puede utilizarse también la prueba de detección de anticuerpos anti VCA (IgM). Tratamiento Generalmente el tratamiento es fundamentalmente de soporte. El VEB es menos sensible al aciclovir y ganciclovir que otros virus herpes. En general los antivirales disponibles son de poca utilidad en el manejo de la infección aguda. No se dispone de vacuna. Influenza Influenza o Gripe es una enfermedad respiratoria aguda causada por los virus Influenza A o B, la cual ocurre en brotes o epidemias en todo el mundo cada año, especialmente durante los meses de invierno y cada cierto número de años se manifiesta como una pandemia afectando más ampliamente a la población y con mayor severidad. Su importancia radica en su marcada variabilidad genética, elevada capacidad de difusión, alta morbilidad, impacto en mortalidad en grupos de riesgo y altos costos derivados. Esta entidad ha sido reconocida como una enfermedad humana por siglos. El término Influenza se originó probablemente en Italia en el siglo XV durante una epidemia que se atribuyó a la “Influencia” de las estrellas Etiología Los virus Influenza son virus RNA segmentados con envoltura, pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y se clasifican en tres tipos distintos : Influenza A. B y C, en base a sus diferencias antigénicas mayores.
Los viriones presentan una forma esférica o filamentosa y en su interior se encuentra la nucleocápside helicoidal, un tubo flexible segmentado en 8 fragmentos, constituido por el RNA, la nucleoproteína y la RNA polimerasa. Por debajo de la membrana de envoltura existe gran cantidad de proteína matriz (proteína M1) que confiere estabilidad al virión y una segunda proteína M2 que funciona como un canal iónico. La envoltura deriva en parte de la membrana citoplasmática de la célula huésped. En ella hay glicoproteínas codificadas por el virus con forma de proyecciones o espículas superficiales de dos tipos: hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). El genoma de los virus gripales, especialmente el del virus Influenza A, presenta dos características que explican su extraordinaria variabilidad antigénica. Por una parte, la segmentación del genoma posibilita que en la naturaleza se produzcan recombinaciones genéticas con intercambio de segmentos entre dos virus A distintos; por otra, todos los segmentos de RNA muestran una elevada capacidad de mutación que se traduce en variaciones en los epítopos de los antígenos que codifican.
Nomenclatura y clasificacion La denominación de los virus Influenza se basa en su proteína del core o nucleoproteína (que establece el tipo) y las proteínas H y N (que establecen el subtipo) Existen 3 tipos de virus Influenza: Influenza A: El más importante desde el punto de vista epidemiológico, responsable de grandes epidemias. Patogénico para humanos y animales (aves y mamíferos) Influenza B: Produce una enfermedad más leve; causa algunos brotes en invierno y afecta principalmente a humanos. Influenza C: Corresponde a una especie diferente, produce una enfermedad leve, no asociado a estacionalidad; afecta a humanos y a cerdos.
Patogenia La transmisión entre las personas ocurre a través de aerosoles que permiten la llegada del virus al epitelio respiratorio. La hemaglutinina se une al receptor de la célula del epitelio respiratorio (ácido siálico), luego se produce la entrada del virus al citoplasma celular a través de una vacuola (endosoma), liberándose la nucleocápside. El RNA replica cada uno de sus segmentos, se codifican las proteínas virales, se efectúa posteriormente el ensamblaje de los diferentes componentes del virión y una vez completada esta etapa el virus sale de la célula, siendo necesaria la acción de la neuroaminidasa para la óptima liberación del virus. Todo el ciclo dura aproximadamente 6 horas. Epidemiología La influenza sigue siendo una importante enfermedad epidémica en humanos. Este fenómeno, que ocurre a pesar de que todas las personas han padecido alguna vez de gripe y a pesar de la existencia de una vacuna se explica por la variabilidad antigénica del virus La gripe se presenta en forma de brotes epidémicos más o menos intensos habitualmente todos los años y durante los meses fríos, como consecuencia de las variaciones menores de los virus A y B. Las epidemias progresan en la población a través de los grupos familiares y en las instituciones cerradas (guarderías, colegios, residencias de ancianos, cuarteles) y pueden llegar a afectar a la mayoría de las personas. Los virus Influenza presentan una gran capacidad para sufrir dos tipos de variaciones de los antígenos superficiales especialmente trascendentes desde el punto de vista epidemiológico. Drift (variación o cambio menor o deslizamientos antigénicos): Producidos por cambios puntuales de los genes de H o N (mutaciones). El resultado es que la proteína cambia levemente su estructura afectando a 1 o más aminoácidos, llevando a cambios menores de antigenicidad. La población tiene solo una inmunidad parcial por las exposiciones a cepas anteriores parecidas. En el drift el subtipo no cambia. Ocurre en Influenza A y B.
Shift: (variación o cambio mayor): Representa una recombinación genética en que el gen que codifica la proteína H o N cambia (recombinación con Influenza de otras especies) y por lo tanto el virus adquiere una “nueva” proteína H o N, para la cual la población no tiene inmunidad efectiva. El subtipo cambia. Se produce solo con Influenza A. Este cambio es el responsable de las grandes epidemias de influenza a través de la historia.
Características de los brotes Durante los últimos 100 años han circulado 3 subtipos en la población humana, todos los cuales han producido una pandemia con alta mortalidad el año que fueron introducidos en la especie humana. El mismo subtipo se mantiene con pequeños cambios (drifts), produciendo brotes anuales hasta que aparece un nuevo subtipo. Todos los años se produce una epidemia de influenza en cada país. Típicamente estas epidemias aparecen en forma súbita, alcanzan su peak a las 2 a 3 semanas de iniciadas y se mantienen por 2 a 3 meses. Cuadro clínico El síndrome gripal es el cuadro más típico y frecuente de una gripe no complicada. En los primeros días las manifestaciones sistémicas predominan sobre las respiratorias. El espectro de síntomas de la gripe es muy amplio, aunque los cuatro síntomas básicos son: fiebre, cefalea, compromiso del estado general y síntomas respiratorios. El diagnóstico clínico es fácil cuando existe un ambiente epidémico y notificación de aislamiento de virus por el laboratorio, pero puede resultar más difícil fuera de períodos epidémicos, en instituciones cerradas o por alterarse la sintomatología en función de parámetros tales como la edad, los procesos gripales sufridos anteriormente, la virulencia de determinadas cepas víricas y los antecedentes patológicos y hábitos de la persona Gripe en adultos: La gripe no complicada se caracteriza por su comienzo brusco tras un período de incubación breve (24‐48 h) que permite en muchos de los casos epidémicos "identificar" la fuente de contagio entre los convivientes del enfermo. En los casos típicos el inicio de los síntomas sin pródromos es tan rápido que el individuo refiere en qué momento del día pasó de sentirse bien a desarrollar los síntomas. El enfermo comienza con sensación febril importante y escalofríos que normalmente le obligan a guardar reposo en cama. La sintomatología principal incluye manifestaciones sistémicas como fiebre, cefalea, mialgias y decaimiento general. La fiebre suele ser el signo más prevalente entre los casos con diagnóstico de laboratorio confirmado y generalmente se sitúa entre los 38 a 39,5 ºC. La fiebre suele durar en promedio 3 días, con una variación entre 1 y 8 días. La cefalea suele ser intensa y posterior al inicio de la fiebre. Entre los síntomas iniciales del cuadro gripal destaca la pérdida de apetito y las mialgias que afectan principalmente a la espalda y miembros, acentuándose al movilizarse el enfermo en la cama o con la presión de las masas musculares a la palpación. Los síntomas iniciales se acompañan de sintomatología respiratoria que puede variar de unos enfermos a otros y de unas epidemias a otras. Generalmente se traducen en un cuadro de tos no productiva que puede dar paso a congestión nasal en los tres primeros días, produciéndose raramente ronquera o dolor retroesternal. En ancianos y niños puede observarse obstrucción nasal que impide una ventilación adecuada, similar a la que ocurre en el resfrío común pero de menor intensidad. Las manifestaciones oculares más frecuentes son el dolor retroorbitario que se manifiesta al mover los ojos. Es consecuencia de las mialgias de los músculos oculares. Puede haber fotofobia, lagrimeo y sensación de quemazón ocular. Las manifestaciones digestivas ocurren en el 2‐3% de los casos confirmados de gripe, siendo los vómitos el síntoma más frecuente; la diarrea se refiere en menor proporción, y los dolores abdominales raramente. Generalmente hay constipación. En el examen clínico la piel está a menudo caliente y sudorosa, la cara enrojecida con los ojos brillantes e inyección conjuntival, a veces con apariencia llorosa, apreciándose enrojecimiento de la mucosa
nasal y faríngea como consecuencia de la hiperemia y la congestión. En el 10‐15% de los casos se palpan ganglios cervicales pequeños y blandos. La auscultación pulmonar permite en una décima parte de los pacientes evidenciar roncus y sibilancias que revelan la participación bronquial. La evolución del cuadro es generalmente benigna y autolimitada. El período de máxima intensidad del cuadro sistémico y síntomas mayores dura entre 3 y 4 días por término medio, aunque la astenia y la tos pueden persistir 1 e incluso 2 semanas más en algunos casos.
Complicaciones Neumonía: Neumonía: La complicación más importante de la influenza es la neumonía, la cual ocurre con mayor frecuencia en ciertos grupos de riesgo: Pacientes con enfermedades crónicas cardiovasculares o respiratorias. Pacientes con Diabetes Mellitas, Insuficiencia renal, hemoglobinopatías e inmunosupresión Residentes de hogares de ancianos Personas sanas mayores de 65 años La neumonía puede manifestarse como una neumonía primaria, donde el virus directamente compromete el parénquima pulmonar, neumonía secundaria cuando se produce una infección posterior bacteriana (Neumococo, St. aureus, Haemophilus influenzae) o una neumonía mixta (infección viral y bacteriana concomitante) Miositis y Rabdomiolisis Síndrome de Reye Compromiso del SNC: Encefalitis, Sd. de Guillan‐Barre, mielitis transversa.
Diagnóstico El diagnóstico se realiza por detección viral directa en muestras respiratorias por inmunofluorescencia indirecta (sensibilidad de 80%), cultivo viral o por técnicas serológicas. Existen alguitas técnicas de detección antigénicas rápidas (por ELISA o inmunofluorescencia), con sensibilidad de 90 a 95%. El resultado está en 1 a 3 horas. Hanta virus Síndrome Cardio-Pulmonar por Hanta por Hanta virus (SCPH) En Mayo de 1993, en el sur‐oeste de Estados Unidos se describe un brote de enfermedad aguda febril, asociada a falla respiratoria, shock y alta mortalidad que afectó a jóvenes sanos, habitantes de áreas rurales. Investigadores del CDC demostraron una reacción serológica (+) contra un grupo de virus denominados Hanta virus, identificados como el agente causal de este brote. Posteriormente a esta cepa se le denominó virus Sin nombre, primer Hanta virus reconocido de las Américas. El Virus Hanta es conocido desde la década del 50, como agente de un cuadro clínico denominado fiebre hemorrágica con síndrome renal, descrito en soldados americanos que combatieron durante la guerra de Corea. Actualmente se sabe que esta enfermedad corresponde a una zoonosis, cuyo reservorio son roedores silvestres (Peromyscus maniculatus), ampliamente distribuidos en USA Etiología Pertenece a la familia Bunyaviridae, género Hanta virus Se caracteriza por poseer un genoma RNA, trisegmentado, con manto Es de forma esférica u oval, existiendo diferentes variantes o cepas
La transmisión del virus se produce desde roedores portadores crónicos a los humanos mediante la aerolización de orina, heces o saliva
Epidemiología en chile Agente causal en Chile: Virus Andes El primer caso descrito en Chile data de 1995, un paciente de sexo femenino, residente de Cochamó Se ha logrado el reconocimiento de casos desde 1993, estudiándose 5 de estos retrospectivamente en Hospital Clínico de Valdivia. Se han presentado en casos aislados y conglomerados Desde el punto de vista de los datos epidemiológicos disponibles: 1993‐mayo 2001: 175 casos Mortalidad 44.6% (78 fallecidos) Sexo: hombres 73.9% (129 casos) Edad promedio: 29.6 años (2‐75 años) Nº total de casos leves: 16 desde 1993 Seroprevalencia en Chile 1997: 2‐13% Reservorio (Oligoryzomys longicaudatus): presente desde la III a la XI región Características ecológicas del reservorio en Chile Está demostrado que los roedores silvestres son los reservorios del virus en la naturaleza. Siendo la variación en la densidad de las poblaciones de roedores un factor de gran relevancia en la aparición de nuevos casos Cambios poblacionales influenciados por estacionalidad, cambios climáticos, variación de la oferta de alimentos, presencia de depredadores también influyen en la incidencia de casos de Hanta . Seropositividad para virus Hanta se ha demostrado en 5 especies: Oligoryzomys longicaudatus Abrothrix olivaceus Abrothrix longipilis Phillotys darwini Loxodontomys micropus Estos hallazgos no significan necesariamente que todas estas especies sean reservorios efectivos (spillover), ya que solo se ha demostrado material genético viral en O. longicaudatus y A. longipillis Estudios de reservorios regionales Detección de roedores positivos: Cuarta Región: Salamanca Región Metropolitana: Rinconada de Maipú, Cajón del Maipo, San Carlos de Apoquindo y Melipilla Región del Libertador B. O’Higgins: Fundo Picarquín Región del Bío‐Bío: Ñuble, ecosistemas cordilleranos y costeros Estudios de reservorios regionales Región de la Araucanía: Valle central y Parque Nacional Conguillio Región de Los Lagos: Zona costera de Osorno y Cordillera de Valdivia Región de Aysen
Patogenia Existe infección inicial en células de la mucosa de las vías respiratorias y luego paso al torrente sanguíneo Las células del endotelio vascular constituyen el sitio blanco fundamental del virus, determinando probablemente una alteración funcional El receptor corresponde a las Integrinas B‐3 (presentes en las células endoteliales, plaquetas y macrófagos Integrinas B‐3 son importantes en la regulación de la permeabilidad vascular y en la función plaquetaria Interacción Hanta virus‐integrinas sería fundamental en la patogénesis. Evidencia indica que mecanismos inmunes más que citopatología viral serían responsables de la alteración de la permeabilidad vascular (activación de LTCD4 y CD8 más producción de citoquinas) .Tinciones inmuhistoquímicas de tejido pulmonar y bazo de autopsias han demostrado aumento del número de células productoras de citoquinas, que no se ven en riñón e hígado Producción local de citoquinas también jugaría también jugaría un rol importante en la patogénesis La recuperación sin secuelas Cuadro clínico: El SCPH se inicia con una fase prodrómica de alrededor de una semana de evolución caracterizada por fiebre, mialgias y cefalea. Puede existir también síntomas gastrointestinales. Es posible apreciar petequias, epistaxis o hemorragias viscerales. Estas manifestaciones son más frecuentes en los casos de Sudamérica que los norteamericanos. La fase siguiente es la etapa de compromiso pulmonar y shock. En esta etapa, prácticamente todos los pacientes requieren oxígenos y el 75% ventilación mecánica. Aquellos que logran sobrevivir el período de estado, que dura alrededor de 48‐72 hrs.(a veces más de 72 hrs.), inician una etapa de poliuria , con mejoría rápida y destete de la ventilación mecánica (duración promedio cuatro a siete días) Caracterización de la enfermedad enfermedad en en chile Seguimiento 21 adultos IX región 1997‐2000 Período de incubación: 5‐45 días Período prodrómico: 1‐6 días Fase cardiopulmonar: 6‐9 días Fase recuperación (poliúrica): 10‐15 días Convalecencia: 2‐3 meses Características clínicas Edad: 2‐60 años Síntomas prodrómicos: Fiebre, vómitos, diarrea, cefalea, mialgias Fase cardiopulmonar: Tos, taquipnea, broncorrea serosa, inestabilidad hemodinámica, sangramientos externos, shock cardiogénico Fase recuperación: o Estabilización hemodinámica o Mejoría de la falla respiratoria o Normalización de la Rx de tórax Hallazgos de laboratorio: Aumento del hematocrito (48‐70%) Trombocitopenia (12000 ‐84000/mm3) Leucocitosis (12000 ‐45000/mm3) Inmunoblastos Hiponatremia (114 ‐129 mEq/Lt)
Aumento de la creatinina, LDH, ASAT, ALAT, CK, alteración del TTPK y Protrombina
Radiografía de tórax: Infiltrados intersticiales Edema pulmonar con o sin broncograma aereo Derrame pleural (ocasional) Signos de mal pronóstico: Hospitalización tardía Presencia de hipotensión al ingreso Leucocitosis > 20000/mm3 Plaquetas < 50000/mm3 Hematocrito >45% Pa/Fi < 150 Inmunoblastos >45% Diagnóstico Serología: ELISA de captura: detección IgM; ELISA tipo sandwich: detección de IgG 97% de los casos diagnosticados con la primera muestra analizada PCR, transcriptasa reversa: Detección de ARN viral en muestra de sangre (coágulos), tejidos, órganos de roedores Diagnóstico de laboratorio Inmunohistoquímica: tejidos Western blot Aislamiento viral (células VeroE6) Anatomía patológica Neumonitis intersticial Congestión, edema e infiltración mononuclear y áreas de formación de membrana hialina Epitelio respiratorio intacto Manejo Técnicas de aislamiento estándar y respiratorio Soporte ventilatorio: oxigenoterapia y ventilación mecánica Soporte hemodinámico : aporte controlado de volumen, drogas vasoactivas (Inótropos) Corticoides altas dosis Uso anecdótico de Inmunoglobulina Uso de anticuerpos neutralizantes obtenidos de donantes convalescientes Antivirales (Rivavirina) no ha demostrado beneficios en estos pacientes. Oxigenación extracorporea (ECMO) Notificación del caso Medidas de control y prevención Medidas de control ambiental dirigidas a evitar el ingreso de roedores a las casas, cabañas de veraneo, bodegas o galpones, donde el huésped susceptible puede exponerse a la inhalación de excretas o fluidos contaminados con el virus. Se recomienda el uso de cloro en solución (5‐10%), para desinfectar superficies contaminadas con fecas u otros fluidos de ratones.
Citomegalovirus El término citomegalovirus (cmv) alude a la citopatología típica que origina este virus: células gigantes con una gran inclusión nuclear. El cmv es un virus de distribución universal, que infecta a una alta proporción de la población. Al igual que el veb ocurre con mayor frecuencia a edades más tempranas en niveles socioeconómicos bajos. Su mayor importancia clínica se observa en los pacientes inmunocomprometidos (vih, transplante, cáncer),en los que puede causar una infección severa. Pertenece a la familia herpesviridae Es un virus dna con manto. La infección es muy común pero el desarrollo de la enfermedad es poco frecuente . Su expresión clínica es variable de acuerdo a la edad de presentación así como el estado del sistema inmune: Recién nacido: síndrome congénito, generalmente fatal. Adulto sano: síndrome mononucleósico. Inmunocomprometido: patología grave (enfermedad sistémica, retinitis, etc.). Al igual como ocurre en todos los virus del grupo herpes, una vez se ha producido la primoinfección, el virus queda en situación de latencia de por vida. La activación del mismo se produce por una serie de factores presentes en los receptores de un trasplante: tratamiento con anticuerpos antilinfocitarios o bien fármacos citotóxicos, reacciones de rechazo e infecciones sistémicas o en pacientes vih los cuales padecen de un severo defecto en su inmunidad celular. Pueden existir también reinfecciones. Generalmente la infección primaria causa una enfermedad más severa. Los sitos de latencia no se conocen bien, pero probablemente incluyan a los polimorfonucleares y mononucleares circulantes.
Mecanismos de transmision La transmisión del cmv se produce por contacto persona a persona a través de secreciones infectadas (orina, secreciones respiratorias, lágrimas, etc.) O por vía transplacentaria. Puede también desglosarse de la siguiente manera: 1. Perinatal:
pasaje a través del cerviz uterino contaminado durante el parto a través de la leche materna. desde otros niños (sala cuna).
2. Transfusional: se calculan 2,4 seroconversiones por cada 100 unidades trasfundidas. el riesgo aumenta con el nº de transfusiones. serología a la sangre no es útil . 3. Transmision sexual: presencia de virus en semen y secresió vaginal los transforma en dos fuentes potenciales de transmisión de la infección.
Cuadro clinico Adulto inmunocompetente Síndrome mononucleosico: Muy difícil de distinguir de la mononucleosis infecciosa producida por el veb. Causa este síndrome similar en el 5‐10% de los pacientes adultos y rara vez en niños. La poliadenopatía y la esplenomegalia son menos frecuentes. Faringitis y el rash cutáneo son también más raros. Menor compromiso del estado general Hemograma con linfocitosis y linfocitos atípicos. Serología para veb es negativa.
El curso clínico en general es más benigno. Las recurrencias son asintomáticas Complicaciones Neumonitis intersticial Meningoencefalitis Miocarditis Hepatitis Síndrome de guillain‐barre Anemia hemolítica Trombocitopenia. (muy poco frecuentes ) (menos graves que veb)
Enfermedad en el niño Enfermedad por inclusión citomegálica congénita fulminante. Hepatoesplenomegalia. Ictericia y petequias. Compromiso multiorgánico sobre todo sistema nerviosocentral (microcefalia) y ojo (corioretinitis), con graves secuelas (sordera, retardo mental). Inmunocomprometido Vih, transplantados (especialmente de pulmón)) Neumonía intersticial grave Hepatitis aguda Compromiso gastrointestinal (diarrea, hemorragias) Compromiso neurológico (raro), meningoencefalitis, encefalopatía, radiculitis. Compromiso glandular (diabetes, tiroiditis, epididimitos, ooforitis). Compromiso ocular (retinitis).
Diagnostico de laboratorio 1. Cultivo : en fibroblastos humanos, demora entre 1‐ 4 semanas en aparecer el efecto citopatico. 2. Shell vial : deteccion de ag temprano con ac monoclonal marcado (if). Demora mas menos 48 hrs. 3. Antigenemia : ac monoclonal para demostrar presencia de ag en polimorfunucleares de sangre periferica 4. Dna pcr : amplificacion de acidos nucleicos para detectar presencia del virus en sangre o tejidos. 5. Serologia : deteccion de ig m anti cmv o alza de titulos de ig g (4 veces) . ‐ permite objetivar infeccion aguda (1a o 2a). ‐ baja sensibilidad en inmunocomprometidos.
Tratamiento En el sindrome mononucleosico, solo manejo sintomatico. En inmunocomprometidocon patologia grave, se dispone de terapia especifica:
Ganciclovir (inhibidor de nucleosidos). Foscarnet (inhibidor de dna polimerasa viral). Gama globulina hiperinmune.
Síndrome de mononucleosis infecciosa en pacientes adolescentes y adultos El síndrome de mononucleosis infecciosa se caracteriza en grado variable por la presencia de fiebre de inicio reciente, odinofagia (con o sin exudado faríngeo), adenopatías cervicales y en los casos característicos por linfocitosis atípica. Diferentes condiciones han sido asociadas a este síndrome (Tabla 1), aunque más del 80% de los casos puede ser atribuido a la infección aguda por el VEB. Las causas tradicionales del síndrome incluyen la infección por el VEB, citomegalovirus, la primoinfección por VIH, la infección aguda por Toxoplasma gondii en pacientes inmunocompetentes y las infecciones por Herpes virus 6 (Tabla 1). Sin embargo, esta lista puede aumentar o disminuir sí se incluye o no el criterio de linfocitosis atípica y la duración de la fiebre. Por ejemplo, las infecciones agudas por adenovirus, Corynebacterium diphteriae, Streptococcus pyogenes, Virus Influenza A y B, Rubéola, hepatitis A y Coxiella burnetti , participan en el diagnóstico diferencial durante los primeros días de evolución (ver más adelante). Tabla 1. Agentes o condiciones asociadas al síndrome de mononucleosis infecciosa (MI) Proporción de los casos Agente específico Virus Epstein‐Barr (VEB) 80‐90% Citomegalovirus (CMV) 5‐7% Primoinfección VIH Infrecuente Toxoplasma gondii Infrecuente Herpes virus 6 (HHV‐6) Infrecuente
Causas específicas de síndrome de Mononucleosis infecciosa 1. Infección aguda por Virus de Epstein Barr . La infección aguda por este agente es frecuente y generalmente asintomática o inespecífica en los menores de edad y ha sido relacionada con el nivel socioeconómico de una población. Los pacientes adolescentes o adultos jóvenes que permanecen susceptibles, desarrollan tradicionalmente el cuadro de mononucleosis infecciosa. La infección se adquiere mediante transmisión de secreciones orofaríngeas y luego de un período de incubación de 30 a 50 días, la enfermedad se expresa clinicamente en más del 70% de los adolescentes expuestos. Característicamente, la MI asociada al VEB se presenta con un cuadro febril de magnitud variable de varios días de duración (2 a 3 semanas), faringitis asociada a exudado en un 30% de los casos y adenopatías cervicales anteriores y posteriores. Durante la fase prodrómica se observa decaimiento, anorexia, fatigabilidad, cefalea y fiebre. Los síntomas alcanzan habitualmente su mayor intensidad al final de la primera semana y declinan progresivamente durante las próximas semanas (1 a 3 semanas). La frecuencia de esplenomegalia es variable con cifras sobre el 17% en la detección al examen físico y valores hasta el 100% en estudios por imágenes. Las manifestaciones infrecuentes de la MI asociada a VEB incluyen obstrucción de la vía aérea, dolor abdominal, exantema, hepatomegalia, ictericia y edema palpebral. El exantema ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes pudiendo ser de tipo macular, petequial, escarlatiniforme, urticarial o eritema multiforme. Adicionalmente un exantema máculopapular es observado en el 90 a 100% de los pacientes que reciben ampicilina en los 10 días precedentes. Los pacientes afectados presentan una linfocitosis 50% y un recuento de linfocitos atípicos 10% (criterios de Hoagland). Sin embargo, la sensibilidad de estos criterios es limitada y no supera el 66% y el 74%, respectivamente. La especificidad es cercana al 80% y el 90%, respectivamente. Más del 50% de los casos tiene trombocitopenia y otro 3% presenta anemia hemolítica, en ambos casos de tipo leve.
La infección aguda por VEB se establece en linfocitos B, gatillando la estimulación y producción de una diversidad de anticuerpos dirigidos contra el propio VEB y otros antígenos no relacionados tales como glóbulos rojos (GR) de otras especies mamíferas (sin exposición previa), o ampicilina o plaquetas. Los anticuerpos dirigidos a antígenos de otras especies se denominan anticuerpos heterófilos y pueden ser detectados mediante pruebas de aglutinación utilizando GR de cordero (reacción de Paul‐Bunnell) o mediante una diversidad de sistemas comerciales que utilizan pruebas de aglutinación con GR o partículas de latex. Los preparados disponibles difieren en su sensibilidad y especificidad, siendo en general mejor la sensibilidad con GR de caballo (Tabla 2). Estos anticuerpos aparecen progresivamente durante la primera semana de enfermedad por lo que su positividad es mayor después de este período (Figura 1). Los falsos positivos son infrecuentes y explicados por casos de linfoma, hepatitis viral o enfermedades autoinmunes. La presencia de linfocitosis 50%, linfocitosis atípica 10% y anticuerpos heterófilos positivos mediante cualquier técnica disponible, permiten reconocer acertadamente los casos de MI provocados por el VEB (figura 1). Los anticuerpos de tipo IgM contra la cápside viral (IgM VCA) se desarrollan durante el período de incubación y están presentes al inicio de la enfermedad. En casos de anticuerpos heterófilos negativos, la solicitud de IgM VCA permite detectar un porcentaje adicional de casos. Para confirmar en forma inequívoca un cuadro agudo de MI por VEB, la presencia de IgM VCA debe estar asociada a la ausencia de anticuerpos anti EBNA (Figura 1) y además descartar una infección por CMV debido a la existencia de valores IgM VCA falsamente elevados en esta última condición. Sin embargo, esta precisión diagnóstica es probablemente de escasa relevancia en la atención de pacientes inmunocompetentes en atención primaria que se presentan con un cuadro clínico característico asociado a anticuerpos heterófilos o valores IgM VCA positivos. La infección antigua para VEB se establece por la detección de anticuerpos IgG‐VCA. Tabla 2. Criterios diagnósticos para MI asociada a VEB Criterios
Comentarios
Fiebre, odinofagia, adenopatías cervicales
Permiten establecer la sospecha de MI en pacientes adolescentes o adultos jóvenes
Linfocitosis 50%
Sensibilidad 66%, especificidad 80%
Linfocitosis atípica 10%
Sensibilidad 74%, especificidad 90%
Anticuerpos heterófilos
Varias pruebas disponibles con sensibilidad de 63 a 84% y especificidad de 84% a 100%. Su positividad aumenta después de la primera semana de enfermedad.
Cuadro clínico característico, linfocitosis, linfocitosis En atención primaria, esta asociación permite atípica y anticuerpos heterófilos positivos establecer el diagnóstico de MI por VEB IgM VCA (viral capside antigen)
Permite la detección de casos de MI asociados a VEB con anticuerpos heterófilos negativos
Cuadro clínico asociado a IgM VCA (+) y valores Gold standard para confirmación de infección aguda negativos para anticuerpos anti EBNA (Epstein‐Barr por VEB. Sin embargo, la solicitud de anti‐EBNA no es nuclear antigen) clínicamente necesaria en la mayor parte de los casos
La ausencia de anticuerpos heterófilos y de IgM‐VCA, permite descartar razonablemente MI por VEB y obliga a plantear otra etiología.
Los pacientes afectados por MI asociada al VEB no requieren intervenciones terapéuticas específicas. El cuadro es bien tolerado y tiene una baja frecuencia de complicaciones. Ensayos efectuados con aciclovir en altas dosis (3‐4 gramos diarios por 5 a 7 días), han logrado demostrar una reducción en la excreción viral en secreciones respiratorias, pero su efecto es temporal y sin una mejoría clínica asociada. De la misma manera, los ensayos con corticoides orales han demostrado un efecto limitado e inconstante para reducir la fiebre o los síntomas faríngeos y no tienen impacto sobre la evolución de las adenopatías o la esplenomegalia. Su uso no se recomienda, excepto en casos de obstrucción bronquial. Esta enfermedad tiene en la mayor parte de los casos una evolución benigna y los pacientes deben sólo recibir manejo sintomático y ser advertidos de potenciales complicaciones, las que son en general muy infrecuentes (4) (Tabla 3). La ruptura espontánea del bazo es un hecho infrecuente en la evolución de la MI. Su frecuencia alcanza aproximadamente el 0,1% y se presenta como un cuadro de dolor abdominal agudo (Tabla 4). No se han registrado casos de ruptura en pacientes sin esplenomegalia. El aumento de tamaño de este órgano se prolonga durante un mes. Figura 1
incubación estado
s o p r e u c i t n a e d o l u t í t
IgG-VCA
anticuerpos heterófilos IgM-VCA anti-EBNA
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
meses
Tabla 3. Indicaciones generales para los pacientes afectados por MI. Manejo sintomático Evitar actividades con riesgo de traumatismo Las precauciones deben seguirse por un mes Advertir al paciente del riesgo de ruptura esplénica y/o otras complicaciones y la necesidad de una consulta precoz Algunas complicaciones asociadas al síndrome de mononucleosis infecciosa asociada al VEB Hematológicas: anemia hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia aplástica Neurológicas: encefalitis, mielitis transversa, síndrome de Guillain‐Barré, páralisis facial periférica, neuritis óptica Cardíacas: miocarditis, pericarditis Respiratorias: obstrucción laringotonsilar, pneumonía, pleuritis, linfoadenopatía hiliar, carcinoma nasofaríngeo Dermatológicas: exantema asociado a ampicilina, vasculitis leucocitoclástica, acrocianosis
Renales: nefritis intersticial, glomerulonefritis Hepáticas: hepatitis, necrosis hepática masiva, sindrome de Reye Esplénica: ruptura
Inmunológicas: anergia, hipogamaglobulinemia
Tabla 4. Características de los pacientes afectados por ruptura esplénica espontánea durante la evolución de MI. Complicación muy infrecuente Dolor súbito en hipocondrio izquierdo En ocasiones se asocia a omalgia izquierda que aumenta durante la inspiración (signo de Kher) Afecta a adolescentes y adultos jóvenes Masa palpable en hipocondrio izquierdo Elevación leve de las transaminasas 2. Infección aguda por Citomegalovirus (CMV). Los cuadros clínicos asociados a las infecciones por este agente son diversas, aunque la mayor parte de las veces la infección es subclínica. No sólo se asocia a cuadros de MI, sino que también al síndrome TORCH en casos de transmisión vertical y a una diversidad de cuadros en pacientes inmunosuprimidos. El síndrome de MI por CMV también afecta a adolescentes y adultos, aunque se presenta en un rango más amplio de edad y más del 40% de los casos ocurre sobre los 30 años. La presencia de faringitis, adenopatías o esplenomegalia es infrecuente. La fiebre habitualmente es más prolongada y en algunos casos puede alcanzar los 4 meses de duración. Aproximadamente un tercio de los casos de MI no asociados a VEB son provocados por CMV (5‐7%, Tabla 1). El diagnóstico de MI asociada a CMV debe plantearse en aquellos casos donde se ha descartado una infección aguda por VEB (ausencia de anticuerpos heterófilos y títulos negativos para IgM‐VCA). Numerosas alternativas se encuentran disponibles para el diagnóstico de las infecciones por CMV y ellas incluyen serología, antigenemia viral, cultivo viral y amplificación de material genético. El estudio serológico tiene el inconveniente de requerir muestras pareadas para demostrar una seroconversión y está limitado por la persistencia prolongada de anticuerpos IgM CMV luego de la infección inicial que impide asignar la antigüedad de la infección (Tabla 5). La detección de antígenos virales en leucocitos mononucleares mediante anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos precoces (antigenemia), ofrece la ventaja de un diagnóstico rápido (1‐2 días) aunque a un costo elevado. La sensibilidad y especificidad de este examen ha superado el 90% en algunas evaluaciones, aunque estos mismos parámetros no han sido reproducidos en otros ensayos, revelando cifras de sensibilidad inferiores al 60%. El cultivo o aislamiento viral tiene el inconveniente de una espera prolongada (hasta 6 semanas) y la necesidad de laboratorios de acceso restringido. Modificaciones en las técnicas de cultivo acopladas a una detección de antígenos precoces (Shell vial culture) permiten la identificación en plazos menores. Sin embargo, la sensibilidad reportada de esta estrategia es muy baja (<30%). La amplificación génica de fragmentos de DNA de CMV mediante la reacción de polimerasa en cadena (RPC) tiene una alta sensibilidad para la detección de este agente durante el primer mes de evolución, pero tiene el inconveniente de la persistencia de resultados positivos en el tiempo (20% a los 6 meses) lo que disminuye su especificidad. Tabla 5. Estrategias diagnósticas para el reconocimiento de mononucleosis infeccciosa asociada a CMV Comentarios Estrategia Detección anticuerpos IgG‐CMV Útil en casos de seroconversión, requiere muestras pareadas Detección anticuerpos IgM‐CMV
Falsos positivos por prevalencia de infección asintomática en la población y persistencia de títulos por tiempos prolongados
Antigenemia CMV
Resultados disponibles en forma rápida. Alta sensibilidad y especificidad en estudios iniciales. Potencialmente limitado por bajos niveles de antigenemia en población inmunocompetente
Cultivo viral
Lenta disponibilidad de resultados
Detección precoz de antígenos en cultivos virales Resultados disponibles en 2‐3 días. Baja sensibilidad. (shell vial culture) Especificidad desconocida Amplificación de fragmentos génicos mediante RCP
Alta sensibilidad, probable limitación en la especificidad por persistencia DNA de CMV en leucocitos circulantes
La mejor aproximación para el reconocimiento de pacientes con MI asociada a CMV, aún no se encuentra delineada para el escenario de trabajo propio de la atención primaria. Por ahora el examen de mayor rendimiento, rapidez y disponibilidad es el estudio de antigenemia. Se puede considerar la existencia de una MI provocada por CMV cuando existe un cuadro clínico sugerente asociado a resultados positivos para este examen o un estudio de RPC o una seroconversión de IgG para CMV. Debido a la buena evolución global de esta infección en pacientes inmunocompetentes, los pacientes con MI asociada a CMV no requieren una terapia antiviral específica,. En aquellos casos con manifestaciones muy severas, tales como miocarditis, colitis por CMV u otras formas, se pueden utilizar cursos terapéuticos con ganciclovir endovenoso (con paciente hospitalizado). 3. Primoinfección por VIH . La magnitud relativa de la primoinfección por VIH en los pacientes con síndrome de MI es desconocida. Sin embargo, parece ser infrecuente en términos generales al igual que lo acontecido con los casos asociados a Toxoplasma gondii y Herpes virus 6. Además de las manifestaciones que caracterizan al síndrome de MI, estos pacientes presentan con frecuencia exantema, artralgias, ulceraciones en la mucosa oral y en ocasiones diarrea, nausea o vómitos. Las manifestaciones clínicas se presentan en forma aguda luego de un período de incubación de 2 a 4 semanas en promedio. Estos pacientes pueden presentar adenopatías occipitales y esplenomegalia. El exantema se prolonga por aproximadamente 7 días, es de tipo macular o máculopapular y es predominante sobre la región del tronco, cuello y cara. Las lesiones no son pruriginosas. Los pacientes afectados por VIH presentan cifras más bajas de leucocitos totales en comparación a las otras causas, con una clara tendencia a la leucopenia o franca leucopenia. Asimismo, presentan trombocitopenia y elevación de las enzimas hepáticas. El diagnóstico se sospecha con baja frecuencia debido a la omisión para pesquisar factores de riesgo para enfermedades de transmisión sexual (ETS). En esta etapa, el diagnóstico se puede establecer mediante alguna de las siguientes alternativas: a) amplificación por reacción en cadena de la polimerasa la que resulta positiva desde el décimo día de infección; b) detección del antígeno p24, presente aproximadamente desde el día 16; c) test de ELISA de tercera generación (positivo después de la tercera semana) o d) test de ELISA de cuarta generación, técnica que combina la pesquisa de anticuerpos con la detección del antígeno p24 y que permite la identificación de la infección desde los 16 días. Debido al período de ventana asociado a esta etapa, la solicitud de pruebas de ELISA de primera o segunda generación no puede ser aplicada a no ser que se realicen en forma tardía. La solicitud de una carga viral para VIH no se considera apropiada para establecer el diagnóstico debido al riesgo de contaminación durante la amplificación. Cualquier resultado positivo en estas pruebas debe ser adecuadamente confirmado. No existe aún consenso sobre el inicio del tratamiento antiretroviral en esta etapa de la infección VIH. Algunos reservan el tratamiento en esta etapa para condiciones de morbilidad extrema (por ej. encefalitis) y otros plantean tratar a todos los pacientes por unos 3 meses para suprimir la replicación viral y luego interrumpir el tratamiento. Sin embargo, para muchos especialistas el tratamiento debe ser
diferido varios años hasta que ciertos criterios cuantitativos se cumplan. En cualquier caso, estos pacientes debe ser advertidos de su contagiosidad, adoptar medidas de precaución para evitar la transmisión a contactos sexuales o la adquisición de nuevas formas de ETS. Estos pacientes deben ser evaluados por la posibilidad de otras ETS ya adquiridas, seguir bajo control médico regular y recibir educación y algunas inmunizaciones. 4. Toxoplasma gondii . La mayor parte de las infecciones por este protozoo son asintomáticas, constituyendo una rara causa del síndrome de MI. El agente en pacientes adolescentes o adultos es adquirido por vía oral desde una diversidad de fuentes incluyendo alimentos contaminados. Los pacientes inmunocompetentes pueden presentar un cuadro de MI asociado en ocasiones con exantema máculopapular y linfocitosis atípica de baja cuantía (<10%). El cuadro tiende a ser más prolongado que lo observado con los otros agentes y puede presentarse con linfoadenopatías localizadas o difusas como la forma clínica predominante. Estas adenopatías son indoloras y generalmente < 3 cm. El diagnóstico de esta infección se apoya generalmente en métodos serológicos y ocasionalmente en el estudio histológico ganglionar (patognomónico) cuando se presenta como la manifestación clínica predominante. Múltiples pruebas serológicas se encuentran disponibles y ellas están orientadas a pesquisar anticuerpos del tipo IgG, IgM o del tipo IgA. El objetivo central de cualquier estudio debe ser discriminar entre infección antigua (frecuente en la población) versus infección reciente y por ello se recomienda la solicitud simultánea de anticuerpos tipo IgG e IgM para T. gondii (Tabla 6). Los anticuerpos IgG aparecen desde la segunda semana, alcanzan títulos máximos a las 6‐8 semanas y luego declinan en 1 a 2 años, aunque persisten positivos por el resto de la vida. Debido a la persistencia de los títulos IgM por varios meses, su detección aislada impide el diagnóstico de infección reciente. La infección aguda puede establecerse por seroconversión para anticuerpos IgM o IgG o aumento en los títulos de éste último (Tabla 6). Tabla 6. Estudios serológicos para T. gondii . Estudio serológico y condición
Comentarios
Serología IgG
Señala infección antigua en general, aunque la seroconversión o el aumento de títulos puede ser utilizado para determinar una infección aguda. Varias alternativas disponibles tales como reacción de Sabin‐Feldman, ELISA o inmunofluorescencia indirecta Su detección aislada impide señalar infección reciente debido a su persistencia por varios meses (>12) Documentada serológicamente por la seroconversión con anticuerpos IgG o IgM o un aumento de títulos de 2 o más diluciones
Serología IgM
Infección aguda
El tratamiento de los pacientes afectados no es necesario en general, excepto ante la presencia de compromiso visceral, síntomas severos o persistencia de ellos. El tratamiento consiste en la administración de sulfadiazina (4 g/día en 4 dosis), pirimetamina (25 mg/día) y ácido folínico (10‐20 mg/día) por 2 a 4 semanas. 5. Infección por Herpes virus humano 6 (HHV‐6). Reconocida como una rara causa de MI en pacientes adolescentes o adultos, su diagnóstico se establece mediante estudios serológicos (seroconversión IgM). Sin embargo, para un reconocimiento apropiado de esta etiología se debe descartar previamente una infección por CMV y/o la presencia de factor reumatoideo, debido a que ambas condiciones están asociadas a valores falsos positivos de IgM para HHV‐6. Al igual que la infección por VEB o CMV, esta infección se asocia a una leve alza de las transaminasas.
Diagnóstico diferencial con otras causas Como se señaló, las infecciones por adenovirus, Corynebacterium diphteriae, Streptococcus pyogenes, Virus Influenza A y B, Rubéola, hepatitis A y otras infecciones pueden simular un síndrome de MI en forma ocasional. Influenza y adenovirus. Las infecciones respiratorias por adenovirus o influenza se presentan como una infección aguda. El diagnóstico de influenza está basado en la presencia de un cuadro febril agudo asociado a dos o más de los siguientes síntomas: mialgias, tos, odinofagia y cefalea. La sensibilidad de este criterio es 100% pero su especificidad es sólo 58%. La influenza se observa en general en una temporada característica por 8 a 10 semanas desde abril o mayo de cada año. Si existe disponibilidad, se puede solicitar un estudio de muestra respiratoria mediante enzima inmunoensayo o ensayo colorimétrico, los que permiten resultados en menos de una hora con una sensibilidad aproximada de un 67% y una especificidad superior al 90%. Adenovirus puede provocar neumonía, una infección respiratoria alta inespecífica, fiebre faringoconjuntival o queratoconjuntivitis epidémica. El compromiso conjuntival puede ayudar al diagnóstico. Al igual que influenza, se puede establecer el diagnóstico de la infección por adenovirus mediante pruebas rápidas con muestras respiratorias. Corynebacterium diphteriae. Esta enfermedad es actualmente muy infrecuente en Chile gracias a la cobertura del programa ampliado de inmunizaciones. Es de inicio agudo con fiebre de baja magnitud, odinofagia y leve inflamación faríngea con desarrollo de una pseudomembrana gris y adherente, no desplazable. Se debe sospechar esta condición si se observa algunos de los siguientes hechos: a) pseudomembarana que compromete úvula y paladar blando, b) adenopatía, edema cervical y faringitis pseudomembranosa asociada a gran toxicidad general, c) presencia de disfonía y estridor, d) parálisis del paladar y e) descarga nasal sanguinolenta con pseudomembrana mucosa asociada. Streptococcus pyogenes. No más del 15% de los adultos que consultan por odinofagia y fiebre tienen faringitis estreptocócica. En caso de sospecha se debe solicitar una prueba rápida para este agente o un cultivo faríngeo. Los elementos que orientan a esta etiología incluyen odinofagia de inicio súbito, fiebre, exudado amigdaliano bilateral, petequias en el paladar blando, adenopatía sensible en cadena cervical anterior y/o exantema escarlatinforme. La exposición a un caso en las últimas dos semanas también aumenta la probabilidad diagnóstica. Rubéola. Esta enfermedad exantemática viral se encuentra epidemiológicamente controlada en nuestro país desde la campaña de inmunización complementaria que se efectuó en 1999. Tiene un período prodrómico breve con fiebre, cefalea, coriza y conjuntivitis antes de que aparezca el exantema morbiliforme. Se asocia a adenopatías retroauriculares, occipitales y cervicales que aparecen antes de la erupción. En ocasiones aparecen artralgias y en el laboratorio se observa leucopenia. En caso de duda diagnóstica, la presencia de anticuerpos IgM para rubéola permite establecer una infección aguda. La eficacia y cobertura de la vacuna hace improbable este diagnóstico actualmente en la población femenina. No sólo rubéola se asocia a un posible síndrome de MI con exantema. La infección por VEB (especialmente ante exposición a ampicilina) y la primoinfección por VIH también pueden evolucionar con esta característica. Hepatitis A. Esta infección mantiene aún su vigencia en Chile y podría plantearse en el diagnóstico diferencial de la MI en la fase prodrómica con fiebre, calofrios y cefalea. Esta infección se asocia a linfocitosis, la que es ocasionalmente atípica, sin embargo, se asocia a vómitos o nauseas y a grandes aumentos de las transaminasas no característicos en las causas tradicionales de MI. El diagnóstico se establece por métodos serológicos específicos. Coxiella burnetti . Este agente podría plantearse ante un cuadro febril prolongado en pacientes expuestos por razones laborales a deposiciones, orina o tejido placentario de cabras u ovejas. El cuadro se asocia a cefalea, mialgias y calofrios. El diagnóstico se efectúa por métodos serológicos. Estrategia integrada de estudio ante pacientes con síndrome de MI. La posibilidad de que el síndrome de MI pueda ser provocado por la primoinfección por VIH ha reducido las implicancias benignas tradicionalmente asociadas a éste síndrome y el desarrollo de los métodos de laboratorio ha posibilitado mejorar las capacidades diagnósticas y definir causas precisas e infrecuentes en este síndrome. El resultado final de estos factores es la modificación desde una actitud pasiva hacia una estrategia de diagnóstico activo en este síndrome. El trabajo diagnóstico debe lograr identificar la causa
final. El predominio de la infección por VEB obliga a descartar esta condición en primer lugar (figura 2). Cuando ésta condición no se puede demostrar debe buscarse activamente otras causas.
Figura 2
fiebre prolongada adenopatías cervicales faringitis linfocitosis atípica
síndrome mononucleosis infecciosa
anticuerpos heterófilos
positivo infección aguda VEB
negativo
IgM-VCA
positivo infección aguda VEB
negativo
estudio infección por CMV antigenemia CMV o cultivo (shell vial)
si estudio es negativo para CMV ampliar estudio para primoinfección VIH (antígeno p24) y/o T. gondii (estudios serológicos) y/o HHV-6 (estudio serológico)
Infecciones en pacientes inmunosuprimidos no asociados a SIDA. Micosis invasora. PDF asociado
Infecciones de la piel y tejidos blandos. Introducción Los cuadros de celulitis y erisipela, representan una causa importante de morbilidad, hospitalización y en ocasiones de mortalidad en la población general. A pesar de que los cuadros de erisipela tienen una manifestación clínica, alteraciones patológicas y una etiología característica, los cuadros de celulitis tienen un mayor espectro etiológico y clínico e imponen mayores dificultades en el diagnóstico y tratamiento. No obstante, para ninguna de las dos condiciones se ha aclarado el valor diagnóstico predictivo de los síntomas o signos asociados a ellas o un gold standard diagnóstico. El rendimiento de las pruebas microbiologicas es de baja sensibilidad en ambos casos y por ello, el diagnóstico se efectúa predominantemente en forma clínica. La emergencia en las últimas dos décadas de cuadros invasores asociados a Streptococcus pyogenes, algunos de ellos manifestados como cuadros de fasceitis necrotizante, resalta la importancia del diagnóstico diferencial apropiado en estas condiciones. Este artículo ha sido preparado para facilitar el reconocimiento clínico de estas enfermedades, sus factores de riesgo, las pruebas diagnósticas disponibles y las bases del tratamiento. Se entrega además, información sobre el manejo de los casos recurrentes y el reconocimiento apropiado de las enfermedades
invasoras asociadas a S. pyogenes. No se revisa en esta publicación otras formas de infecciones cutáneas tales como el impétigo o las asociadas al pie diabético.
Definiciones, diagnóstico clínico y causas Los cuadros de erisipela señalan una inflamación infecciosa aguda en placas que afecta la epidermis, asociada generalmente a fiebre, linfangitis, leucocitosis y ocasionalmente adenopatías regionales. El compromiso superficial de la piel explica los límites precisos de esta placa, la que además se presenta con bordes solevantados (Tabla 1). El cuadro es de inicio agudo, con fiebre alta (>38°C) y calofríos, lo que motiva la consulta precoz. Una gran parte de los pacientes con erisipela en las extremidades inferiores presentará además, una puerta de entrada cutánea cercana. El diagnóstico se establece de acuerdo al conjunto de manifestaciones clínicas ya que no se ha definido el valor predictivo real de cada uno de los síntomas y signos asociados, en parte debido a la ausencia de un gold standard diagnóstico. La erisipela es una infección aguda asociada a estreptococos, especialmente S. pyogenes y en forma menos frecuente por estreptococos beta‐hemolíticos de los grupos B, C o G. Debido a que los cuadros de erisipela no se asocian en general a estreptococos resistentes a diferentes antimicrobianos, esta afección puede ser universalmente tratada con penicilina o derivados. Este mismo fenómeno explica también la baja presión clínica para contar con un método de confirmación microbiológica. Tabla 1.Criterios diagnósticos tradicionales en el reconocimiento de erisipela y celulitis Erisipela Inflamación cutánea bien demarcada y solevantada Inicio agudo (<24 horas), asociada a fiebre (>38°C) o calofríos Lesión generalmente unilateral (98%) que afecta predominantemente la pierna o el pie (85%) Factores de riesgo presentes en gran parte de los pacientes (linfedema, puerta de entrada local, etc)* Un bajo porcentaje de los pacientes puede presentar títulos de anticuerpos antiestreptolisina O (ASO) positivos al inicio o durante el seguimiento serológico ( 40%)
Celulitis Inflamación cutánea de límites imprecisos y no solevantada Inicio agudo y asociado a fiebre en ocasiones Factores de riesgo presentes similares a los de erisipela a los que se agrega safenectomia reciente.
*: ver detalles en tabla 3. En contraste a los cuadros de erisipela, la celulitis denota una inflamación más profunda y no necesariamente de causa infecciosa. No tiene un correlato anatomo patológico preciso y no presenta una placa solevantada ni bordes definidos. Puede presentarse con fiebre, compromiso del estado general, bacteriemia y/o abscesos locales. A pesar de que una gran parte de estos cuadros se asocia a estreptococos del grupo A (y ocasionalmente B), también participa como causa etiológica Staphylococcus aureus, lo que dificulta las opciones terapéuticas por la resistencia casi universal que presenta esta especie ante penicilina en la comunidad. De las causas no infecciosas que aparentan una celulitis, la tromboflebitis superficial debe ser destacada por su importancia en atención primaria. En ésta última condición es posible en ocasiones palpar un trayecto venoso superficial inflamado, el paciente habitualmente no tiene fiebre alta y responden favorablemente al uso de anti‐inflamatorios no esteroidales sin necesidad de utilizar antibióticos.
Diagnóstico microbiológico. El diagnóstico microbiológico de estas condiciones es de bajo rendimiento global y puede ser intentado mediante hemocultivos (<5% positividad), infiltraciones locales con solución fisiológica estéril con cultivo del aspirado o mediante cultivo del contenido de lesiones bulosas indemnes. En aproximadamente el
40% de los pacientes afectados por erisipela se observa un aumento en los títulos de antiestreptolisina sobre los valores establecidos como normales en el ámbito local (ASO). La importancia de este hallazgo radica en que permite establecer una etiología estreptocócica para el cuadro observado, facilitando la decisión terapéutica. El diagnóstico también se puede efectuar en muestras de biopsia cutáneas tomadas con propósitos de investigación, mediante pruebas de aglutinación o inmunofluorescencia directa contra diferentes antígenos estreptocócicos (Tabla 2).
Tabla 2. Estrategias diagnósticas microbiológicas y serológicas disponibles en casos de celulitis o erisipela Métodos microbiológicos Cultivo del contenido de lesiones bulosas (<5% de los casos) Cultivo de aspirado de infiltración salina estéril en la lesión Hemocultivos (<5% positividad, excepto en cuadros invasores por S. pyogenes) Inmunofluorescencia directa o aglutinación con partículas de látex para diferentes antígenos
estreptocócicos en muestras de biopsia cutánea (en casos de investigación)
Métodos serológicos Títulos elevados de anticuerpos antiestreptolisina O (ASO) al inicio o durante el seguimiento (40%
positividad, asociados a S. pyogenes o estreptococos del grupo C o G) Detección de anticuerpos anti‐hialuronidasa o anti DNAasa B (S. pyogenes, estreptococos grupo C o G)
Detección de anticuerpos anti‐lisina o anti‐nucleasa de S. aureus
A pesar del bajo rendimiento de las técnicas disponibles, ellas deben ser solicitadas en los pacientes que se hospitalizan. Esta solicitud cobra importancia al considerar la reemergencia de las infecciones invasoras por Streptococcus pyogenes (la mayor parte de las veces asociadas a hemocultivos positivos), la necesidad de conocer la susceptibilidad del agente a macrólidos en casos de alergia a beta‐lactámicos y por la posibilidad de simplificar el tratamiento antes o después del alta del paciente en aquellos casos donde se logra documentar una celulitis de causa estreptocócica (Figura 1).
Factores de riesgo para erisipela y celulitis Estudios recientes han permitido precisar condiciones locales y sistémicas que predisponen al desarrollo de erisipela. La importancia de reconocer estos factores es determinante para evitar un primer episodio o la recurrencia de esta enfermedad. Los factores de riesgo más importantes son la presencia de linfedema y una alteración cutánea local. Otros factores corresponden a la presencia de insuficiencia venosa, edema de la extremidad, sobrepeso u obesidad. Estos estudios no han logrado demostrar que la diabetes mellitus sea un factor de riesgo independiente. El factor más frecuente en la población es la presencia de intertrigo fisurado. Los factores de riesgo para celulitis se sobreponen a los de erisipela, a los que se agrega safenectomia o injertos venosos autologos.
Figura 1 Paciente hospitalizado por celulitis o erisipela
Cuadro clínico compatible con erisipela
cuadro clínico compatible con celulitis
hemocultivos cultivo lesiones cutáneas antiestreptolisina O
infección estreptocócica: erisipela títulos ASO positivos S. pyogenes en cultivos
tratamiento penicilina o amoxicilina
celulitis estafilocócica: S. aureus en cultivos títulos ASO negativos
celulitis inespecífica: sin agente identificado títulos ASO negativos
tratamiento cloxacilina, cefazolina amoxicilina-clavulánico otros
Bases terapéuticas Los objetivos del tratamiento de estos cuadros cutáneos son aliviar los síntomas del paciente, detectar y manejar oportunamente los casos con infecciones invasoras y evitar las recurrencias mediante el manejo de los factores de riesgo. Para este propósito se debe considerar i) la hospitalización en pacientes con cuadros severos o en los que no se pueda asegurar un tratamiento adecuado en forma ambulatoria; ii) antibióticos; iii) descartar diagnósticos alternativos si es necesario y iv) manejar los factores de riesgo antes o después del alta (Tabla 3). Se debe mencionar que a pesar de tratarse de afecciones frecuentes, existen escasos estudios de diseño adecuado sobre el tratamiento de estos pacientes. Los aspectos que no han sido aclarados incluyen la dosis y vía óptima de administración de los antibióticos de elección y la duración del tratamiento. Empíricamente los pacientes con mayor compromiso sistémico son tratados inicialmente por vía parenteral y por aproximadamente 14 a 21 días. La asociación universal de los casos de erisipela con una etiología estreptocócica permite plantear en estos casos, un tratamiento de elección con penicilinas o derivados cercanos. En contraste, la etiología en los cuadros de celulitis no necesariamente está relacionada con estreptococos, sino que también con S. aureus, especie que es resistente a las penicilinas debido a la presencia de beta‐lactamasas. Por ello, el tratamiento de elección en casos de celulitis debe plantearse ya sea con penicilinas estables a estas enzimas (cloxacilina), combinaciones con inhibidores de beta‐lactamasas (amoxicilina‐clavulánico), cefalosporinas antiestafilocócicas (cefazolina) o lincosamidas (clindamicina) (Tabla 3, figura 1). Aproximadamente un 7‐10% de los aislados de S. pyogenes en la región metropolitana son resistentes a diferentes macrólidos y una fracción de los aislados de S. aureus de la comunidad es también resistente a estos compuestos.
Tabla 3. Bases terapéuticas del manejo de pacientes con celulitis o erisipela
Considerar hospitalización si el paciente presenta un cuadro severo o hay limitaciones para un adecuado manejo ambulatorio
Tratamiento antimicrobiano con drogas de elección Erisipela: penicilina G sódica parenteral o amoxicilina (clindamicina, eritromicina o cefalosporinas
en casos de alergia a beta‐lactámicos) Celulitis: beta‐lactámico estable a beta‐lactamasas de S. aureus (cloxacilina o amoxicilina‐ clavulánico) o cefalosporinas antiestafilocócicas (cefazolina). En caso de alergia a beta‐lactámicos, utilizar cefazolina o clindamicina
Manejo de los factores de riesgo Antifúngicos tópicos para manejo del intertrigo (clotrimazol, miconazol, ciclopirox u otro con
cobertura sobre Candida albicans y en crema) Control obesidad, manejo insuficiencia venosa y/o edema
Selección de compuestos parenterales El tratamiento de los cuadros de erisipela o celulitis genera cierta confusión sobre el compuesto o combinación ideal para el tratamiento inicial, el que habitualmente se indica por vía parenteral. Las opciones parenterales más utilizadas se señalan en la tabla 4. En esta última tabla se puede apreciar que la penicilina (o derivados cercanos como amoxicilina) tiene la mayor actividad antimicrobiana contra S. pyogenes y otros estreptococos (CIM 0.005 g/mL para penicilina versus 0.12 g/mL cefazolina y 0.04 a 2 g/mL para cloxacilina). Se observa también, que tanto cefazolina (cefalosporina antiestafilocócica) como cloxacilina, tienen una actividad equivalente ante S. aureus y no difieren en su actividad sobre los estreptococos; sus concentraciones plasmáticas máximas son además similares. Cefazolina y cloxacilina difieren en su potencial de provocar flebitis en el sitio de punción, el que es mayor en el caso de cloxacilina (13% versus 1 a 5% para cefazolina) y escasamente en la frecuencia de administración diaria (3 a 4 veces al día en el caso de cefazolina y 4 a 6 veces al día para cloxacilina). El costo de adquisición de ambas drogas es levemente superior para cloxacilina (Tabla 4). Las propiedades comentadas pueden inclinar la balanza hacia la selección de cloxacilina o cefazolina endovenosa en aquellos cuadros de celulitis donde no se ha aclarado su etiología estreptocócica. Se debe recordar al lector que el uso combinado de penicilina y cloxacilina en casos de erisipela no se justifica, debido a la cobertura adecuada antiestreptocócica lograda con penicilina. De la misma manera, el uso combinado de ambas drogas tampoco se justifica en casos de celulitis, por la cobertura adecuada de cloxacilina contra estreptococos y S. aureus. En casos de sospecha de bacteriemia o bacteriemia documentada, se deben utilizar dosis máximas de penicilina o cloxacilina/cefazolina según si se trate de un caso de erisipela o celulitis, respectivamente.
Tabla 4. Actividad antibacteriana y algunos parámetros farmacocinéticos de los principales compuestos disponibles para el tratamiento de cuadros de celulitis o erisipela por vía parenteral u oral. Parámetro Cefazolina Cloxacilina Penicilina G Actividad contra Streptococcus pyogenes y 0,12 g/ml 0,04‐2 g/ml 0.005 g/ml otros estreptococos*. Actividad contra S. aureus*
0,5 g/ml
0,4‐2 g/ml
25 g/ml (resistente)
Concentración plasm. máx.
80 g/ml
70‐100 g/ml
20 g/ml
Dosis y frecuencia Parenteral u oral
1 g c/6‐8h ev
1‐2 g c/4‐6h ev
1‐6 M U c/4h ev
% flebitis durante uso endovenoso
1‐5%
13%
No disponible
Costo aproximado por gramo** o millón de U
418 pesos por g
602 pesos por g
85 pesos por MU
Indicación
Erisipela o celulitis inespecífica
Erisipela o celulitis inespecífica
Erisipela o celulitis estreptocócica
*:Concentración inhibitoria mínima habitual o promedio; **:costo Hospital Clínico U. de Chile año 2002. Las penicilinas de depósito pueden ser utilizadas en el tratamiento de pacientes con erisipela, aunque no se dispone de ensayos clínicos controlados para este tipo de compuestos. En Chile, diversas formulaciones con clemizol están disponibles para este propósito, aunque su dosis y frecuencia de administración no ha sido definida para esta condición. Amoxicilina es una opción terapéutica adecuada para el tratamiento oral en casos de erisipela o celulitis estreptocócica sin mayor compromiso sistémico o luego de un tratamiento parenteral inicial con penicilina. En caso de celulitis estafilocócica, los pacientes pueden ser tratados con cloxacilina, amoxicilina‐ clavulánico o clindamicina (Tabla 5). Lincomicina esta relacionado con este ultimo, pero tiene menos actividad bactericida, su absorción es interferida en mayor grado por los alimentos y logra una menor concentración plasmática en comparación con clindamicina. Su costo de adquisición es además elevado. A pesar de la prevalencia de ambas condiciones, se dispone de escasos estudios randomizados y controlados que hayan comparado las alternativas disponibles. En general los resultados son similares en eficacia y reacciones adversas utilizando diferentes compuestos. En contraste, los costos de adquisición son muy discrepantes, siendo los compuestos tradicionales cloxacilina o amoxicilina, los de menor costo (Tabla 5). La utilidad de los esteroides no ha sido evaluada en el manejo de los cuadros de erisipela. Tabla 5. Alternativas de tratamiento por vía oral Parámetro Cloxacilina Amoxicilina
‐ Amoxicilina Clindamicina* clavulánico Erisipela o celulitis Erisipela o celulitis Erisipela o celulitis Erisipela o celulitis inespecífica estreptocócica inespecífica inespecífica
Indicaciones Dosis y frecuencia
500 mg c/6h
500 mg c/8h
500/125 mg c/8h 300 mg c/6h 875/125 mg c/12h
Efecto de las Disminuye comidas sobre la absorción absorción
Sin efecto mayor
Sin efecto mayor
Sin efecto mayor
Costo adquisición**
1.900 pesos
17 a 25 mil pesos
43 mil pesos
de 2.400 pesos
*: cepas resistentes a clindamicina descritas en la comunidad para S. aureus y S. pyogenes; **:según datos aparecidos en la revista Kayros N°149, junio del 2002; costo calculados para un tratamiento por 10 días sin incluir una terapia parenteral inicial.
Manejo de cuadros recurrentes de erisipela Los cuadros recurrentes deben ser tratados con los mismos esquemas que el cuadro inicial y además se debe identificar los factores de riesgo posiblemente involucrados. En aquellos casos donde la recurrencia no se puede controlar y esta es frecuente, se puede indicar eritromicina profiláctica en dosis de 250 mg cada 12 horas. Estudios desarrollados con dosis mensuales de penicilina G benzatina no han logrado demostrar un beneficio para evitar esta recurrencia en pacientes con factores de riesgo, aunque sí para aquellos pacientes sin esta condición.
Fasceitis necrotizante La reemergencia de infecciones graves por S. pyogenes, que en una fracción de los casos se presentan con cuadros cutáneos, pone de relieve su sospecha y diagnóstico diferencial adecuado. La manifestación cutánea más frecuente corresponde a un exantema generalizado y sólo un 15% o menos se presenta con un cuadro de fasceitis necrotizante. Esta última condición se presenta con gran toxicidad sistémica e inicialmente con dolor de partes blandas desproporcionado a la lesión cutánea visible. El cuadro es rápidamente progresivo y fulminante, con desarrollo de necrosis en el tejido subcutáneo y shock tóxico. La mitad de los casos se presenta en pacientes inmunocompetentes y el resto aparece asociado a pacientes con ciertos factores de riesgo tales como varicela, heridas o cortes en la piel de tipo quirúrgico o traumáticas, quemaduras, cirugía o parto vaginal. Una placa de erisipela o celulitis estable no es parte de un cuadro de infección invasora por S. pyogenes. Algunas claves diagnósticas que permiten sospechar esta condición se resumen en la Tabla 6. Tabla 6. Algunas claves diagnósticas que permiten sospechar la presencia de una infección severa por S. pyogenes o cuadros de fasceitis necrotizante estreptocócica. Presencia de shock o hipotensión Cuadro sistémico o cutáneo fulminante y progresivo Dolor cutáneo desproporcionado a la lesión cutánea visible Alteraciones en las pruebas de coagulación o trombocitopenia Factores de riesgo para fasceitis necrotizante: varicela, heridas traumáticas o quirúrgicas, quemaduras. El manejo de estos cuadros es médico‐quirúrgico, habitualmente en unidades intensivas, incluyendo un esquema antimicrobiano combinado, inmunoglobulina endovenosa, terapia de sostén y un tratamiento quirúrgico según la circunstancias (aseos, debridaciones o amputación). La letalidad es elevada, especialmente si se acompaña de shock. Las causas de la severidad de estos cuadros radican en las propiedades de virulencia de algunos integrantes de la especie S. pyogenes.
Conclusiones Los cuadros de celulitis y erisipela son una causa importante de morbilidad y en ocasiones de hospitalización. Los casos de erisipela tienen una manifestación clínica característica y se asocian generalmente a una causa estreptocócica. Los factores de riesgo más importantes para su desarrollo están constituidos por linfedema de la extremidad afectada, la existencia de alteraciones cutáneas locales, la insuficiencia venosa, el edema de las extremidades o el sobrepeso. El diagnóstico puede ser apoyado por la presencia de anticuerpos específicos dirigidos contra estreptolisina O, no presente en más del 40% de los casos y además positivo en infecciones por estreptococos del grupo C o G. El tratamiento de elección de la erisipela es la penicilina o la amoxicilina y su vía de administración está ligada a la severidad determinada clínicamente, reservando la administración parenteral a los casos más severos. Los casos de celulitis tienen una manifestación clínica más indefinida y tienen un mayor espectro etiológico, predominando S. pyogenes y S. aureus en sus causas. La resistencia de S. aureus a penicilina obliga a plantear el tratamiento de esta condición con cloxacilina, cefalosporinas antiestafilocócicas (cefazolina), clindamicina o preparados con inhibidores de beta‐lactamasas. La emergencia de las infecciones severas e invasoras asociadas a S. pyogenes obliga a considerar esta posibilidad en casos de infecciones de piel y tejidos fulminantes o asociadas a hipotensión y gran compromiso del estado general. En ellas, el tratamiento implica hospitalización y un adecuado enfoque médico‐quirúrgico en una unidad intermedia o intensiva.
Sindrome séptico, SRIS y shock séptico. No hay texto.
Infecciones del SNC Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) más frecuentes en pacientes adultos corresponden a meningitis, encefalitis y abscesos cerebrales. Las manifestaciones clínicas de estas condiciones son características aunque su estudio diagnóstico y enfoque terapéutico difiere.
A. Meningitis La mayor parte de los cuadros de meningitis son de causa infecciosa y rara vez por infiltraciones tumorales o toxicidad medicamentosa. Los cuadros de meningitis se caracterizan por fiebre, cefalea, signos meníngeos y un líquido cefalorraquídeo (LCR) alterado. A diferencia de los casos de encefalitis, las manifestaciones clínicas no incluyen alteraciones en el nivel de conciencia o alteraciones conductuales. La fiebre no está siempre presente, especialmente en aquellos casos de evolución arrastrada. Los cuadros de meningitis son en general provocados por bacterias, virus o levaduras y pueden presentarse en forma aguda o subaguda. En la tabla 1 se indican las principales alternativas etiológicas de meningitis. Los casos agudos de meningitis se caracterizan por una evolución de pocas horas o días, son progresivas y se asocian habitualmente neumococo, meningococo o enterovirus. En contraste, las infecciones por Mycobacterium tuberculosis, y Cryptococcus neoformans (una levadura), se asocian a una evolución subaguda. Diagnóstico etiológico de meningitis. El diagnóstico se establece mediante un estudio dirigido del LCR por punción lumbar. Ante la sospecha de meningitis se debe efectuar precozmente este examen junto a hemocultivos. Las condiciones que contraindican una punción lumbar corresponden a hipertensión endocraneana, deformaciones anatómicas de la columna lumbar, alteraciones de coagulación severas o infección cutánea cercan al sitio de punción. El estudio del LCR debe incluir varios análisis para precisar la etiología de cada caso. En la Tabla 2 se indican los exámenes que deben ser considerados en el estudio de un paciente adulto con meningitis aguda. El estudio de LCR debe incluir un análisis citoquímico, una tinción Gram, cultivo corriente, cultivo de Koch y pruebas de aglutinación para agentes comunes de meningitis bacteriana. Si los antecedentes del paciente lo ameritan y la disponibilidad del laboratorio lo permite, se debe solicitar una reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para virus Herpes simplex 1 y 2 (HSV 1,2), adenosina deaminasa, test de tinta china, cultivo de hongos, antígeno de Cryptococcus neoformans y una prueba no treponémica para Sífilis (VDRL).
Tabla 1. Principales agentes etiológicos de meningitis aguda en la población adulta en Chile Agente Agentes bacterianos
Características clínicas e implicancias
Streptococcus pneumoniae
Junto con N. meningitidis constituyen los principales agentes etiológicos de meningitis bacteriana aguda en adultos.
Neisseria meningitidis
Agente frecuente de meningitis bacteriana aguda en población joven.
Mycobacterium tuberculosis
Agente ocasional de meningitis en inmunocompetentes o inmunosuprimidos. Evolución subaguda habitual
Listeria monocytogenes
Agente ocasional de meningitis. Se observa mayoritariamente en pacientes mayores, alcohólicos e inmunosuprimi‐dos no asociados a VIH.
Treponema pallidum
Agente ocasional de meningitis en pacientes VIH seropositivos o en pacientes con factores de riesgo para enfermedades de transmisión sexual
Levaduras
Cryptococcus neoformans
Principal agente de meningitis en pacientes con SIDA
Agentes virales
Enterovirus
Agente más importante de meningitis aguda viral. Incluye a los grupos echovirus y coxsackievirus. Su incidencia disminuye con la edad. Se asocia a LCR claro y tiene incidencia estacional
Herpes simplex 2
Causa ocasional de meningitis asociada a primoinfección genital
Meningitis bacteriana aguda (MBA). Los cuadros de meningitis bacteriana aguda (MBA) se asocian a cambios característicos en el LCR y que incluyen un aumento de la presión de salida del LCR; pleocitosis (aumento de glóbulos blancos) de predominio polimorfonuclear (PMN) con cifras de 1000 a 5000 glóbulos blancos y > 80% de tipo PMN; aumento de las proteínas en el líquido (100‐500 mg/dl); hipoglucorraquia ( 40 mg/dl) y aumento de la concentración de lactato ( 35 mg/dl). En los casos de MBA el LCR se observa de aspecto turbio.
Tabla 2. Estudio de una muestra de LCR en casos de meningitis Análisis
Comentarios
Citoquímico
Permite diferenciar una meningitis a líquido claro de una meningitis bacteriana
Tinción Gram
Permite identificar rápidamente diplococos Gram positivos (S. pneumoniae), diplococos Gram negativos intracelulares (N. meningitidis) o bacilos Gram positivos (Listeria monocytogenes). Método de sensibilidad intermedia (60‐90%). La sensibilidad es menor en casos de MBA por bacilos Gram negativos y Listeria monocytogenes.
Cultivo corriente
Permite reconocer agentes habituales de MBA. Sensibilidad 70‐ 85%.
Cultivo de Koch (M. tuberculosis)
Permite reconocer tuberculosis meníngea
Pruebas de aglutinación con látex
Permite reconocer S. pneumoniae y N. meningitidis en forma rápida. Pruebas específicas pero no sensibles (sensibilidad 50‐ 93% para N. meningitidis y 67‐100% para neumococo). Sólo sirven si son positivas. También la batería incluye detección de agentes neonatales y menores de edad (H. influenzae tipo b, Streptococcus grupo B, E. Coli K1)
RCP HSV o enterovirus
Método de elección para identificar HSV o enterovirus. El cultivo viral es de baja sensibilidad
ADA en LCR
Método indirecto para el diagnóstico de tuberculosis meníngea. Valores sobre 8 U/L se han asociado a este diagnóstico (Sens: 80%; Esp: 91%). Valores sobre 15 U/L son más específicos
Cultivo de hongos
Método gold standard para identificar C. neoformans (100% sensibilidad), sin embargo de lento desarrollo.
Test de tinta china
Sensibilidad 60% para reconocer C. neoformans. Resultado inmediato.
Antígeno de C. neoformans
Sensibilidad 90% para reconocer C. neoformans. Resultado en pocas horas.
VDRL
Permite reconocer casos de meningitis sifilítica
RCP Mycobacterium tuberculosis
Permite adelantar y mejorar diagnóstico de tuberculosis meníngea. La sensibilidad reportada es variable (32‐100%) con resultados falsos positivos
Se ha utilizado el conjunto de los resultados del estudio citoquímico para mejorar el valor predictivo en la identificación de MBA. El hallazgo de los siguientes parámetros y valores permite una certeza de reconocimiento de MBA de un 99%: hipoglucorraquia < 34 mg/dl; relación glucosa en LCR/sangre 0.23; 3 3 proteínas > 220 mg/dl; leucocitos > 2000/mm y PMN > 1180/mm .
Meningitis viral y otros cuadros de meningitis a líquido claro. Los cuadros de meningitis virales, por levaduras, M. tuberculosis, Listeriosis, meningitis bacterianas parcialmente tratadas, T. pallidum, Brucella spp. o las infiltraciones tumorales del LCR se asocian a un LCR claro y debido a que no presentan cultivos positivos en los medios corrientes para bacterias, son denominados como cuadros de meningitis aséptica (Tabla 3). En estos casos también se observa pleocitosis pero las células predominantes son de tipo mononuclear, el aumento de proteínas es discreto y la glucorraquia es normal o está levemente disminuida.
Tabla 3. Cuadro comparativo de las alteraciones observadas en el LCR en diferentes etiologías de meningitis. Parámetro LCR normal MBA Meningitis viral Tuberculosis Aspecto transparente turbio Claro Claro 3 3 3 3 Glóbulos blancos 1000‐5000 / mm 100‐1000 / mm 0‐1500 / mm 5 / mm % PMN
0%
80%
Bajo %*
< 50%
Proteínas
15‐45 mg/dL
100‐500 mg/dL
Aumentadas
Aumentadas
Glucosa
50‐80 mg/dL
40 mg/dL
Normal o disminuida
Normal o disminuida
*: en las primeras 24‐48 horas puede haber un claro predominio PMN.
Meningitis viral . El estudio etiológico específico de las meningitis virales puede establecerse por cultivos virales en centros de referencia o por RCP para los agentes más frecuentes desde una muestra de LCR, siendo la técnica de RCP más sensible que el cultivo para virus Herpes o enterovirus. El cultivo viral de deposiciones para enterovirus no es sensible ni específico debido a la existencia de personas sanas que excretan el virus y al breve tiempo de excreción viral. La detección de antígenos por métodos de enzimainmunoensayo (IgM) desde el LCR adolece de limitaciones de especificidad. Meningitis tuberculosa. El diagnóstico de meningitis tuberculosa es difícil de establecer. Las alternativas disponibles son: a) baciloscopía con cultivo de Koch en medios tradicionales o líquidos; b) amplificación génica; c) determinación de adenosina deaminasa (ADA) en el LCR o d) detección de anticuerpos por enzimainmunoensayo o prueba de aglutinación. El rendimiento de estos exámenes es variable y ninguno de ellos permite la detección de todos los casos. Aunque específico, la baciloscopía tiene una sensibilidad limitada (20% a 73%), superior o similar al cultivo tradicional en medio sólido (Lowenstein‐Jensen). A pesar de que la sensibilidad del cultivo se incrementa al repetir el número de muestras, tiene el inconveniente de una demora excesiva que supera los 30 días. Los cultivos de M. tuberculosis en medios líquidos aceleran el diagnóstico a unos 14 días pero no aumentan la sensibilidad del examen y no se encuentran fácilmente disponibles en Chile. La amplificación génica (RCP) tiene una sensibilidad que no supera la obtenida con cultivos (35%) y una especificidad limitada por los riesgos de contaminación de las muestras (~90%). La actividad de ADA en el LCR está aumentada en estos pacientes aunque su sensibilidad y especificidad no es óptima para valores de corte de 8‐10 U/L (Tabla 2). Valores superiores a 15 U/L rara vez se asocian a otras condiciones pero tampoco ocurren frecuentemente en estos pacientes. La ventaja de este examen es su rapidez y disponibilidad en nuestro medio. A pesar de que los casos de meningitis tuberculosa se asocian emblemáticamente a un LCR caracterizado por un perfil proteínas aumentadas con hipoglucorraquia, esta combinación no sucede en más de un 20% de los casos. Otras claves indirectas para este diagnóstico son a) el antecedente de contacto epidemiológico; b) lesiones radiológicas apicales en el tórax; c) presencia de hidrocefalia, tuberculomas o aracnoiditis basilar en los estudios de imágenes; d) cuadro de > 7 días de evolución; e) atrofia del nervio óptico y f) compromiso de pares craneales, movimientos extrapiramidales u otro déficit focal. La prueba de tuberculina en Chile tiene escaso valor diagnóstico por el antecedente de inmunización con la vacuna BCG. En resumen, hasta ahora, el diagnóstico de tuberculosis meníngea está basado en la suma de diferentes exámenes complementarios debido a la ausencia de una prueba definitiva. Meningitis criptococócica. El diagnóstico de una meningitis por esta levadura requiere la solicitud de exámenes especiales en el LCR con cultivo para hongos, test de tinta china y antígeno de C. neoformans en el propio LCR. El gold standard de diagnóstico es el cultivo con una sensibilidad y especificidad de un 100%.
Otras causas de meningitis. Las infecciones por L. monocytogenes no requieren cultivos o métodos especiales, ya que el agente puede ser identificado en los medios enriquecidos utilizados en el estudio del LCR. Estas infecciones se observan en pacientes inmunosuprimidos no asociados a VIH, pacientes con hepatopatías, neonatos y mujeres embarazadas. Las alteraciones citoquímicas suelen ser variables, pudiendo observarse pleocitosis linfocítica o de predominio PMN. Los cuadros de meningitis sifilítica pueden ser diagnosticados por una prueba de VDRL del LCR, cuya especificidad es alta pero lamentablemente de baja sensibilidad. Los casos de MBA por Haemophilus influenzae son infrecuentes en población adulta y son reconocidos por las pruebas de aglutinación o por el cultivo corriente. Aspectos terapéuticos en pacientes con meningitis. La sospecha de meningitis es una emergencia médica y todos los pacientes requieren ser hospitalizados. El tratamiento de esta condición tiene por objetivo disminuir la mortalidad, la morbilidad y las secuelas neurológicas. El pronóstico depende del diagnóstico precoz, la severidad inicial y la disponibilidad de terapias efectivas. Actualmente se dispone de tratamientos antimicrobianos específicos para los principales agentes bacterianos de MBA, tuberculosis meníngea, meningitis sifilítica y meningitis por C. neoformans. No existen terapias establecidas para meningitis por enterovirus. Los casos de meningitis herpética sin encefalitis pueden ser tratados con aciclovir aunque el beneficio no es claro. Principios terapéuticos involucrados en el manejo de los cuadros de meningitis. Los cuadros de meningitis deben ser tratados con compuestos bactericidas contra los agentes involucrados y de adecuada penetración al SNC. A pesar de la entrada limitada de los beta‐lactámicos al LCR, la alta susceptibilidad de los patógenos comunitarios clásicos de meningitis bacteriana, asegura que se sobrepase varias veces la concentración inhibitoria mínima (CIM) descrita para estos agentes. Por ejemplo, el rango de concentración descrito en LCR para ceftriaxona es de 2.1 a 7.2 g/mL, varias veces superior a los valores descritos de CIM90 para S. pneumoniae y N. meningitidis (0.06 y 0.001 g/mL, respectivamente). De la misma manera, el rango de concentraciones obtenidos con penicilina en el LCR es de 0.8 a 9.6 g/mL, también superior al valor CIM90 para cepas de S. pneumoniae sensibles a este compuesto (0.03 g/mL). El fenómeno es similar con Neisseria meningitidis, universalmente sensible a penicilina A continuación se analizan las alternativas terapéuticas de acuerdo a las condiciones específicas encontradas (Tabla 4). Tabla 4. Esquemas terapéuticos para meningitis de diferente etiología Condición Esquema terapéutico Sin agente identificado o en espera de cultivos Ceftriaxona 2 gr c/12h ev Considerar agregar ampicilina ante condiciones de riesgo para L. monocytogenes* Neumococo susceptible a PNC
PNC G sódica 24 Millones U/día
Neumococo resistente o con resistencia intermedia Ceftriaxona 4 gr día a PNC y sensible a cefalosporinas Neumococo resistente a beta‐lactámicos
Vancomicina 15 mg/Kg dosis cada 12h más rifampicina 600 mg/día
Meningococo
PNC G sódica 24 M U/día
Listeria monocytogenes
Ampicilina 12 gr/día (en 4 o 6 dosis)
Cryptococcus neoformans
Fluconazol o anfotericina (ver texto)
Treponema pallidum
PNC G sódica 18 a 24 M U/día
Mycobacterium tuberculosis
Esquema nacional
Herpes simplex virus
Considerar aciclovir ev (10 mg/Kg‐dosis c/8h)
*: meningitis en paciente embarazada, en pacientes inmunosuprimidos no asociados a VIH o en pacientes > 50 años. A. Meningitis bacteriana aguda sin etiología identificada (en espera de cultivos ). En pacientes adultos no inmunosuprimidos, las principales posibilidades etiológicas corresponden a neumococo y meningococo. En estos casos el mejor esquema terapéutico inicial corresponde a ceftriaxona en dosis altas (2g c/12h ev) para cubrir la posibilidad de resistencia en aislados de S. pneumoniae. La resistencia cruzada entre penicilina (PNC) y cefalosporinas de tercera generación no supera el 25%. La prescripción de PNC en altas dosis cubre adecuadamente meningococo pero puede dejar sin una cobertura adecuada los aislados de neumococo resistentes a PNC. En pacientes inmunosuprimidos no asociados a VIH o en pacientes mayores a 50 años, se recomienda incluir en la terapia empírica ampicilina con el objeto de cubrir L. monocytogenes. Cuando se disponga de un resultado definitivo se deberá efectuar el cambio a una terapia específica. B. Meningitis neumocócica. Se debe distinguir si el aislado es susceptible o resistente a penicilina (resistencia o resistencia intermedia). El tratamiento de elección en las cepas susceptibles es PNC en altas dosis por 14 días a 24 MU por día. Las cepas resistentes a PNC pero susceptibles a cefalosporinas deben ser tratados con ceftriaxona o cefotaxima. Los casos con resistencia cruzada a PNC y cefalosporinas deben ser tratados con vancomicina y rifampicina. C. Meningitis meningocócica. Estos pacientes deben ser tratados con penicilina en altas dosis parenterales, habitualmente 12 millones de unidades/día en 6 dosis. La penetración de las penicilinas a través de la barrera hematoencefálica es muy limitada en ausencia de inflamación. Cepas de meningococo resistentes a PNC han sido descritas en forma progresiva en algunas partes del mundo, sin embargo ello aún no se ha descrito en nuestro país. D. Meningitis por L. monocytogenes. El tratamiento de elección para este agente es ampicilina. Las cefalosporinas no tienen actividad contra esta especie bacteriana. E. Meningitis tuberculosa. El tratamiento de esta condición no requiere modificar el tratamiento normado en nuestro país para la tuberculosis. Sólo requiere adicionar corticoides para disminuir el riesgo de vasculitis inflamatoria y los infartos del SNC. F. Meningitis luética o neurolúes. En el caso de meningitis luética, existe compromiso por espiroquetas del SNC y por ello el tratamiento requiere altas dosis de penicilina por vía parenteral. La utilización de dosis aisladas de penicilina de depósito (PNC benzatina) no asegura concentraciones bactericidas en el SNC. G. Meningitis por C. neoformans. El tratamiento inicial depende de la condición basal del paciente. Para aquellos pacientes sin compromiso de conciencia, con un valor de antígeno de Cryptococcus < 1:128 (en LCR), una prueba de tinta china negativa y una respuesta inflamatoria en el LCR con al menos 20 3 monocitos por mm , el tratamiento de elección es fluconazol 400 mg/día. Para aquellos casos que no cumplen esta condición (denominados de alto riesgo por el compromiso de conciencia), el tratamiento indicado es anfotericina B a dosis de 0.7 mg/Kg día por vía ev por 10 a 20 días con un traspaso posterior a fluconazol. Los pacientes afectados por este tipo de meningitis tienen indicación de profilaxis secundaria. Duración del tratamiento. Los pacientes afectados por una etiología meningocócica deben ser tratados por 3 a 5 días, los afectados por neumococo por 14 días y los asociados a L. monocytogenes por 21 días. Corticoides en el manejo de MBA. El uso de dexametasona (10 mg c/6h ev por 4 días), permite una reducción en la morbilidad y mortalidad de pacientes con MBA cuando se administra antes o junto a la primera dosis del antibiótico. En la Tabla 5 se resumen los principales aspectos diagnósticos y terapéuticos de los pacientes adultos afectados por meningitis.
Tabla 5. Resumen de aspectos diagnósticos y terapéuticos en meningitis bacteriana La sospecha de meningitis se establece en pacientes con fiebre, cefalea y signos meníngeos Los exámenes fundamentales en estos pacientes con el estudio de LCR y la toma de hemocultivos. La punción lumbar debe efectuarse si no hay contraindicaciones El estudio de LCR debe incluir la solicitud de un estudio citoquímico, tinción Gram, cultivo corriente y pruebas de aglutinación con látex. La solicitud de estudios para tuberculosis, HSV, ADA y hongos dependerá de la disponibilidad local de esos exámenes y de sospecha de patologías específicas. Las características del LCR permiten distinguir los cuadros de MBA de aquellos a líquido claro. Una segunda punción puede ser necesaria en casos iniciales o dudosos. Los agentes más frecuentes de MBA en adultos corresponden a neumococo y meningococo. El tratamiento de la MBA está basado en la indicación de antibióticos bactericidas con buena penetración al LCR. Un tratamiento empírico con cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona) permite cubrir los agentes más frecuentes antes de conocer los resultados del estudio microbiológico. En pacientes con factores de riesgo para L. monocytogenes es necesario asociar inicialmente ampicilina. Existe evidencia para asociar un tratamiento con corticoides ev a los pacientes con evidencias de MBA. Este debe iniciarse antes de los antibióticos o junto con la primera dosis.
B. Encefalitis Los cuadros de encefalitis se caracterizan por fiebre, cefalea y alteración en el nivel de conciencia. Otras manifestaciones incluyen desorientación, alteraciones del habla o de la conducta, convulsiones o focalización neurológica. Los cuadros de encefalitis son habitualmente de causa viral y en nuestro país el listado etiológico no incluye agentes transmitidos por artrópodos como garrapatas o mosquitos que afectan a otras zonas geográficas. El diagnóstico de encefalitis se apoya en el cuadro clínico, los resultados de pruebas diagnósticas específicas en el LCR y estudios de imágenes o electroencefalograma (EEG). El estudio del LCR es inespecífico en los casos de encefalitis. Los pacientes con encefalitis presentan habitualmente una pleocitosis variable en el LCR la que es de predominio mononuclear. La etiología herpética se asocia a la presencia de glóbulos rojos en el LCR. La resonancia nuclear magnética (RNM) y el EEG permiten identificar lesiones o alteraciones específicas en el lóbulo temporal las que están asociadas a cuadros de encefalitis herpética, aunque no en forma patognomónica. El diagnóstico diferencial de estos cuadros incluye abscesos cerebrales, meningitis, tumores, hematomas, vasculitis y encefalopatías tóxico‐metabólicas, entre otras condiciones. En la Tabla 6 se señalan las principales causas descritas para este cuadro. Tabla 6. Agentes y características clínicas y terapéuticas de encefalitis virales frecuentes. Agente comunes de encefalitis infecciosa
Características clínicas e implicancias
Herpes simplex 1 y 2
Diagnóstico sensible y rápido por RCP del LCR. Cuadro de alta letalidad y morbilidad sin tratamiento. Terapia efectiva disponible con aciclovir ev. si se inicia en forma precoz.
Enterovirus
Incluye Coxsackievirus y echovirus. Se presentan en forma estacional y generalmente como cuadros de meningitis más que encefalitis. No disponen de terapias establecidas.
Encefalitis herpética. La encefalitis herpética (asociada al virus Herpes simplex 1 o 2; HSV), aparece en forma endémica, sin estacionalidad y en pacientes inmunocompetentes. Es una encefalitis aguda necrotizante focalizada y debido a que existe una predilección por el lóbulo temporal, las manifestaciones clínicas pueden incluir
alucinaciones, afasia y cambios de personalidad. Un tercio de los casos se presenta en menores de 20 años y su letalidad es > 70% sin tratamiento. Las secuelas en los pacientes tratados son significativas. Sólo una baja fracción de pacientes puede presentar un cuadro de infección herpética asociada al cuadro de encefalitis (<20% en los días precedentes). El diagnóstico de certeza se establece mediante inmunofluorescencia, microscopía electrónica o cultivo de una biopsia cerebral de tejido temporal o mediante la demostración de síntesis intratecal de anticuerpos anti virus Herpes simplex. Sin embargo, estas estrategias son laboriosas o invasoras y han sido reemplazadas por la detección del virus tipo 1 o 2 mediante RCP en una muestra de LCR. La mayor parte de los casos en adultos están asociados al tipo 1. Este examen se efectúa en laboratorios especializados y la muestra puede conservarse varios días a 4C. La positividad de este examen se extiende hasta los 25 días desde el inicio de la encefalitis y hasta los 5 días de inicio de un tratamiento con aciclovir. Esta estrategia es de alto rendimiento con una sensibilidad de un 96% y una especificidad de un 99%, superior a los magros resultados asociados al cultivo viral ( 30% sensibilidad). El diagnóstico presuntivo de encefalitis herpética puede lograrse a través del EEG, TAC o la RNM. Las alteraciones sugerentes en un EEG corresponden a lentitud del ritmo en la zona temporal, actividad epileptiforme en la misma zona y la aparición de PLEDS (periodic lateralizing epileptiform discharges), esta última considerada de alta especificidad. La RNM tiene un valor indiscutido en el estudio de pacientes con manifestaciones neurológicas centrales y es actualmente considerado el método por imágenes de elección ante casos sospechosos de encefalitis. Sin embargo su capacidad para reconocer cuadros específicos de encefalitis herpética es imperfecta, debido a la todavía insuficiente descripción de sus alteraciones, a la aplicación de ella en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad y las diferentes metodologías de esta técnica que han ido variando en los últimos años, por ejemplo con la incorporación de estudios FLAIR, de difusión o de espectrometría. La RNM permite detectar anormalidades que reflejan una encefalitis necrotizante que afecta principalmente las superficies orbitales del lóbulo frontal y la porción inferomedial del lóbulo temporal incluyendo el sistema límbico. Las lesiones son habitualmente hipointensas en la señal T1 e hiperintensas en T2. La sensibilidad del TAC no supera el 60%. Los hallazgos sugerentes corresponden a edema localizado, lesiones hipodensas, efecto de masa, hemorragia y/o refuerzo con medio de contraste con un patrón anatómico similar a la RNM. Estos cambios son menos frecuentes en la primera semana de evolución. Durante la etapa aguda (primeros 5 días) el EEG es más sensible que la TAC. El tratamiento de la encefalitis herpética se efectúa con aciclovir endovenoso a dosis de 10 mg/Kg/dosis cada 8 horas, compuesto que ha mejorado significativamente la sobrevida de los pacientes. El pronóstico de esta infección depende de la precocidad del tratamiento (mejor si se inicia en los primeros 4 días), la edad del paciente (empeora en pacientes mayores) y de la severidad inicial del cuadro. La letalidad con aciclovir se reduce de un 70% a 24%. El tratamiento dura 14 días y se ha observado que no existe riesgo de recurrencia si este se prolonga por 3 semanas. La baja biodisponibilidad del aciclovir por vía oral impide recomendar esta formulación para esta enfermedad. En contraste, la administración ev de este compuesto asegura concentraciones plasmáticas post infusión de 20 g/ml, superior a la obtenida por vía oral con altas dosis de aciclovir (1.6 g/ml) y a la concentración inhibitoria en cultivos celulares para HSV 1 y 2 ( 0.9 g/ml y 2.2 g/ml, respectivamente). Las concentraciones en el LCR son aproximadamente la mitad de las concentraciones observadas en el plasma. No se dispone de ensayos que hayan evaluado la eficacia de valaciclovir en el manejo de encefalitis herpética. Teóricamente, valaciclovir podría ser utilizado en esta condición puesto que permite mejorar la biodisponibilidad de aciclovir al ser administrado por vía oral logrando una exposición (área bajo la curva; ABC) equivalente a la administración parenteral de aciclovir.
Diagnóstico diferencial con encefalopatías y con otras causas de encefalitis. El diagnóstico diferencial de la encefalitis herpética es amplio y requiere al menos 2 etapas de análisis. La primera distinción es separar un cuadro de encefalopatía de uno de encefalitis. A favor de este último, se asocian fiebre, cefalea, signos neurológicos focales, convulsiones generalizadas o focales, leucocitosis, pleocitosis, enlentecimiento difuso o alteraciones focales en el EEG y anormalidades focales en
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la RNM. Las infecciones sistémicas o encefalopatías metabólicas asociadas a cuadros febriles secundarios constituyen un escenario común donde deben ser diferenciados ambos tipos de patologías. La segunda distinción es diferenciar una encefalitis por VHS de otras causas infecciosas o postinfecciosas tales como las asociadas al virus varicela ‐zoster, citomegalovirus, virus de Epstein‐Barr, encefalitis por adenovirus, influenza A, parotiditis, rabia, arbovirus o enterovirus. Las encefalomielitis postinfecciosas se presentan habitualmente hasta 4 semanas después de una inmunización o infección natural por sarampión, rubéola, varicela o influenza. Una serie de elementos clínicos, epidemiológicos y de laboratorio permiten este diagnóstico diferencial. Para algunos de ellos se dispone de capacidad diagnóstica en nuestro medio. Los enterovirus del tipo coxsackievirus o echovirus, producen cuadros estacionales de meningitis y menos frecuentemente de encefalitis, predominando en el verano y otoño. En general el pronóstico de estas infecciones es mejor que el de la encefalitis herpética y tiene una duración promedio de 2 semanas. Sin embargo, las infecciones asociadas al enterovirus 71 se caracterizan por su severidad y letalidad en pacientes menores. El diagnóstico de las meningoencefalitis por enterovirus se puede establecer en forma rápida por RCP de una muestra de LCR en algunos laboratorios en Chile, aunque su disponibilidad es menor que la observada para HSV. El compuesto pleconaril está en evaluación como herramienta terapéutica para las infecciones por enterovirus. Esta droga puede ser administrada por vía oral, es activa contra integrantes del grupo picornavirus, que incluye los enterovirus y tiene una excelente penetración al LCR. Es bien tolerada y su concentración plasmática se incrementa con la dosis recibida. Tabla 7. Resumen de aspectos diagnósticos y terapéuticos en encefalitis aguda. La sospecha de encefalitis se establece en pacientes con fiebre, cefalea y alteraciones de conciencia Las causas más frecuentes corresponden a enterovirus y HSV El diagnóstico se apoya en la búsqueda dirigida de HSV y enterovirus en el LCR mediante RCP. La RNM, TAC y el EEG permiten complementar el estudio diagnóstico, siendo la RNM el examen mas sensible y específico entre ellos. Los casos asociados a HSV tienen alta mortalidad y morbilidad. El tratamiento con aciclovir ev. disminuye la letalidad y complicaciones y debe ser iniciado en forma precoz
C. Abscesos cerebrales Los abscesos cerebrales pueden ser provocados por bacterias, hongos (habitualmente filamentosos) y por protozoos. Cada uno de estos grupos etiológicos se asocia a pacientes específicos que pueden ser diferenciados clínicamente. Por ejemplo, las lesiones abscedadas por Toxoplasma gondii (un protozoo) son características de pacientes con SIDA y las lesiones por hongos filamentosos ( Aspergillus sp, Pseudoallescheria boydii , etc) son propias de pacientes inmunosuprimidos no asociados a VIH. En contraste, los abscesos bacterianos están asociados a una diversidad de causas predisponentes y ellas deben ser identificadas en el trabajo clínico (Tabla 8).
Tabla 8. Condiciones predisponentes y su relación con abscesos cerebrales Condición predisponente Microorganismos asociados* Patología vía aérea superior, inferior o patología Polimicrobiano: Estreptococos, Anaerobios dental (otitis media, mastoiditis, sinusitis, sepsis (Bacteroides, Prevotella), Enterobacterias dental, abscesos pulmonares, empiema pleural, bronquiectasias). Trauma craneal penetrante o neurocirugía
S. aureus, Streptococci , Enterobacterias, Clostridium
spp. Endocarditis infecciosa o cardiopatías
S. aureus, Streptococci
Neutropenia
Bacilos Gram negativos aerobicos, Aspergillus, Mucorales, Candida.
Trasplante
Aspergillus spp, Candida spp, Mucorales, Nocardia
spp, Enterobacterias, Toxoplasma gondii Infección VIH
Toxoplasma gondii , Nocardia spp, Mycobacterium
spp, Listeria neoformans
monocytogenes,
Cryptococcus
*: se destacan en negrillas los más frecuentes Los abscesos asociados a un foco ótico, sinusal o dental pueden ser polimicrobianos y contienen estreptococos, bacteroides y/o bacilos Gram negativos. En contraste, las infecciones neuroquirúrgicas, post traumáticas o metastásicas por cardiopatías congénitas o endocarditis infecciosa suelen ser monomicrobianas, al igual que las observadas en pacientes trasplantados y pacientes VIH seropositivos. Como se deduce, los abscesos cerebrales se originan por contigüidad, por vía hematógena o por inoculación directa. El foco más frecuente es el ótico. La presentación clínica es variable, con cuadros fulminantes y floridos o cuadros indolentes. En casos categóricos las manifestaciones características incluyen la triada cefalea, focalización neurológica (déficit o convulsiones) y fiebre. La focalización al igual que la fiebre, no está presente en más del 50% de los pacientes y puede incluir hemiparesia o hemiplejia, afasia o hemianopsia en casos de abscesos supratentoriales o ataxia y nistagmus en abscesos cerebelosos. Los abscesos supratentoriales son más frecuentes y en general únicos. Los abscesos múltiples están asociados más probablemente a una siembra hematógena. El diagnóstico requiere el estudio de imágenes, TAC o RNM, de acuerdo a la disponibilidad local. La presencia de leucocitosis es infrecuente y la sedimentación es normal o presenta ascensos moderados. El algoritmo de trabajo debe incluir la búsqueda de un foco de infección ótico, sinusal, dental, cardíaco o abdominal con evaluaciones clínicas, nuevos estudios de imágenes y hemocultivos. Los abscesos se visualizan como lesiones hipodensas en TAC con un refuerzo periférico uniforme, imágenes que a su vez están rodeadas por edema cerebral.
Manejo del absceso cerebral. El tratamiento de estas lesiones es médico‐quirúrgico. Todo absceso cerebral debe ser evacuado y el material obtenido enviado a estudio histopatológico y a un análisis microbiológico amplio con solicitud de cultivos habituales, cultivo anaeróbico, cultivo de hongos, baciloscopía y cultivo de Koch. El rendimiento de la tinción Gram y cultivo microbiológico de la muestra aspirada es elevado (>80%), sin embargo se debe tener la precaución de incluir un estudio anaeróbico y de enviar la muestra en un envase sellado sin aire. El tratamiento médico, sin tratamiento quirúrgico es la primera opción terapéutica cuando las imágenes sugieren toxoplasmosis en pacientes con SIDA y con serología positiva a Toxoplasma gondii . En estos pacientes se puede intentar un tratamiento médico de prueba y si no hay respuesta se procede a una biopsia y estudio microbiológico de la lesión. De la misma manera, se prefiere iniciar un tratamiento médico y postergar la intervención quirúgica en casos de cuadros sin mayor gravedad o compromiso de conciencia y también en casos con abscesos múltiples pero pequeños (< 3 cm) y profundos. El drenaje del absceso puede ser efectuado por trepanación con aspirado y lavado, craneotomía con excisión del absceso o cirugía estereotáxica, este último en caso de lesiones profundas. Las intervenciones de menor morbilidad corresponden a la trepanación con aspirado y lavado o a la cirugía estereotáxica. El tratamiento antibiótico inicial antes de disponer de los cultivos, debe considerar el foco probable (Tabla 9) y debe ser ajustado según los resultados.
Tabla 9. Esquemas de tratamiento antibiótico empírico inicial para abscesos cerebrales* Condición identificada Esquema terapéutico Foco ótico, sinusal, dental o focos a distancia en Ceftriaxona (4 g/día) más metronidazol (500 abdomen, pulmón o pelvis mgc/8h ev) Trauma penetrante o neurocirugía
Endocarditis infecciosa Neutropenia Trasplante SIDA
a) Ceftriaxona en altas dosis (4g /día) o b) Vancomicina con/sin ceftazidima en ambientes nosocomiales con alta prevalencia de S. aureus resistente a meticilina (SAMR) c) Evaluar uso de cefepime, meropenem o linezolid en casos específicos con sospecha de agentes multiresistentes Similar al esquema de endocarditis Terapia antibacteriana y antifúngica a definir luego de la biopsia o cirugía** Terapia antibacteriana y antifúngica a definir luego de la biopsia o cirugía** Tratamiento médico específico para T. gondii con sulfadiazina 1 g c/6h oral y pirimetamina (dosis de carga 100 mg y luego 50 mg al día oral). Las lesiones radiológicas deben ser características, el paciente debe tener SIDA y la serología IgG para T. Gondii debe ser positiva.
*: no reemplaza la cirugía y el estudio microbiológico e histológico; **: Debe cubrir hongos filamentosos, Nocardia spp y bacilos Gram negativos. Los antibióticos que permiten una adecuada concentración en abscesos cerebrales corresponden a cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima), ampicilina‐sulbactam, metronidazol, fluoroquinolonas, vancomicina (en tratamientos prolongados) y los compuestos antianaeróbicos, metronidazol y cloranfenicol. Los antibióticos deben ser administrados inicialmente en forma parenteral por 2 a 3 semanas seguidos de un período variable de terapia oral, que habitualmente se extiende por 2 meses. El pronóstico de los pacientes intervenidos oportunamente es favorable con una mortalidad general < 15%. Los factores de mal pronóstico están asociados a un diagnóstico tardío, comorbilidad importante, postergación del drenaje quirúrgico, compromiso de conciencia y presencia de abscesos múltiples y profundos. Tabla 10. Resumen de aspectos diagnósticos y terapéuticos en los abscesos cerebrales. La sospecha de absceso cerebral se establece frente a un paciente con fiebre, cefalea y signos neurológicos focales. Sin embargo, en algunos casos se requiere de una elevada sospecha clínica. La estrategia diagnóstica fundamental es el estudio por imágenes y el análisis histopatológico y microbiológico de una muestra obtenida por craneotomía o cirugía estereotáxica. La muestra debe ser procesada adecuadamente para transporte y cultivo de anaerobios. La única excepción a un estudio invasor esta representada por aquellos pacientes con SIDA y lesiones radiológicas características de T. gondii en los cuales se puede intentar un tratamiento empírico inicial de prueba. Una cuidadosa evaluación clínica permite identificar el foco asociado al absceso cerebral, sea este respiratorio, dental o cardiogénico. De la misma manera permite identificar pacientes con trasplante, neutropenia, SIDA u otros factores de riesgo que facilitan la sospecha etiológica y el tratamiento empírico inicial.
Inmunizaciones del adulto Las vacunas han sido herramientas fundamentales en la conquista de las enfermedades infecciosas. Para lograr la protección adecuada, se debe asegurar una cobertura razonable en las campañas de vacuna y el uso de productos de alta eficacia protectora. En Chile, al igual que en la región de las Américas, se aplica un programa estandarizado de vacunas en la población menor, conocido como Programa ampliado de inmunizaciones (PAI). Este programa contiene vacunas para la protección del sarampión, rubéola, poliomielitis, tos convulsiva, parotiditis, difteria, tétanos y tuberculosis. En Chile, además se aplica la vacuna conjugada contra Haemophilus influenza B. Otros países incluyen la vacuna para hepatitis B. La protección adicional de la población adulta mediante vacunas, es un tema que se ha desarrollado progresivamente en los últimos años. Las vacunas que se aplican en adultos son estrategias propias para esta edad (la mayor parte) o utilizan refuerzos para mantener una protección adecuada (tetanos por ejemplo). A diferencia del PAI, las vacunas para la población adulta no son aplicadas en forma universal sino a grupos de riesgo específicos, sin perjuicio de que para algunos tipos de vacuna, estos factores determinan una cobertura universal (por ejemplo adultos mayores de 65 años en vacuna anti influenza). Este capítulo revisará las inmunizaciones activas y pasivas recomendadas para la población adulta y sus limitaciones o áreas de controversia. Las vacunas específicas se señalan en la Tabla 1.
Tabla 1. Vacunas de aplicación potencial en la población adulta en Chile. Vacuna Comentarios o limitaciones De aplicación establecida o aceptadas mayoritariamente Influenza Aplicación anual en pacientes con factores de riesgo. Programa MINSAL anual gratuito para > 65 años y menores a esa edad con factores de riesgo atendidos en el subsistema público de salud. Antineumocócica (23 polivalente para neumococo)
Aplicación cada 5 años en algunos pacientes con factores de riesgo. No existe programa MINSAL para esta vacuna. A criterio del médico tratante.
Hepatitis B
Para grupos de riesgo específicos. Algunos países la han integrado al PAI debido a la baja cobertura lograda con la estrategia para grupos específicos. Integrada al PAI en Chile el 2006
Rubéola
Su integración reciente al PAI ha dejado una fracción de la población femenina sin inmunidad protectora para prevenir Rubéola congénita. Por ello se aplicó recientemente un programa de inmunización a mujeres en edad fértil. Su repetición dependerá de variables epidemiológicas.
Tétanos (toxoide tetánico, Td)
Contenida en el PAI desde 1975. Requiere refuerzo cada 10 años. Los adultos mayores de 27 años (2003) no tienen inmunización antitetánica lo que tiene repercusiones para el manejo de heridas en las unidades de emergencia.
En caso de funciones específicas Antitífica (Salmonella Typhi) En caso de exposición específica Rabia
Exigida en Chile para manipuladores de alimentos menores de 30 años en forma periódica. Norma nacional disponible (Figura 1)
Tétanos En caso de epidemias Neisseria meningitidis grupo A/C Viruela
Controvertidas o en estudio Hepatitis A
Varicela
Guía de aplicación disponible para no vacunados (Tabla 5) Vacuna de baja eficacia y duración que sólo se justifica en casos de brotes o epidemias. Ataques bioterroristas recientes (2001) han reactivado necesidad de contar con capacidad de producción nacional y tener dosis para vacunar masivamente a la población ante casos confirmados. Vacuna eficaz para enfermedad mayoritariamente benigna. Su persistencia epidemiológica y la existencia de algunos casos graves de hepatitis fulminante, mantiene el interés por su aplicación aunque el MINSAL no recomienda su uso por ahora. Aún así, es una estrategia útil para controlar brotes y epidemias.
Vacuna eficaz para enfermedad benigna en general. El interés en su aplicación persiste por las ventajas logradas para reducir la carga social sobre los padres y el ausentismo escolar.
Vacunas de aplicación establecida o aceptadas mayoritariamente Influenza. La influenza es una infección aguda viral que se asocia a complicaciones respiratorias o cardiovasculares en pacientes vulnerables. Puede provocar la muerte en ciertos pacientes por la infección viral o favoreciendo sobreinfecciones bacterianas pulmonares o descompensaciones cardiovasculares. La estrategia actual para impedir esta infección es la aplicación anual de la vacuna preparada con virus inactivos en grupos de riesgo seleccionados. Estos grupos están conformados por todos aquellos pacientes mayores de 60 años y por pacientes que sin tener esta edad son portadores de cardiopatía, enfermedades pulmonares crónicas, asma, Diabetes Mellitus, infección por VIH o inmunosuprimidos por cualquier otra causa. También se incluyen pacientes internados en hogares de reposo. La efectividad de la vacuna ha sido bien establecida en diferentes ensayos controlados y meta‐análisis desarrollados. En la población general la eficacia protectora es de un 70%. En pacientes ancianos la vacuna tiene un nivel de eficacia superior al 50%. El beneficio de la inmunización activa contra la influenza se extiende también a su impacto en la reducción de hospitalizaciones por neumonía, influenza o por cualquier condición respiratoria en pacientes seniles con factores de riesgo. La aplicación de la vacuna es también capaz de reducir el riesgo de muerte en pacientes mayores de 65 años y además permite un ahorro de recursos en salud. La vacuna debe ser aplicada anualmente con la antelación necesaria para permitir la formación de anticuerpos protectores antes del inicio de la epidemia que se inicia generalmente entre mediados de abril y comienzos de mayo, extendiéndose por 8 semanas. El personal de salud también debe ser incluido en estas campañas. La revacunación anual se debe a las frecuentes mutaciones de este virus que permiten evadir la respuesta inmune generada con una vacuna. Las indicaciones y la aplicación de la vacuna antiinfluenza se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Indicaciones de inmunización activa contra influenza y su aplicación Indicaciones Pacientes mayores de 60 años Pacientes menores de 60 años con algunas de las siguientes condiciones: Diabetes Mellitus Cardiopatía Patología pulmonar crónica Asma VIH seropositivos y SIDA Tratamiento inmunosupresor Internados en casas de reposo o de ancianos Pacientes pediátricos o adolescentes en terapia salicílica crónica Pacientes con un embarazo de segundo o tercer trimestre durante la epidemia Personal de Salud Lactantes entre 6 y 23 meses Aplicación Una dosis intramuscular En pacientes en tratamiento anticoagulante puede ser aplicada por vía subcutánea Se ha desarrollado una vacuna antigripal con una cepa atenuada de aplicación intranasal que es tolerante al frío pero que no se replica a temperaturas mayores. Este diseño permite la replicación en la fosa nasal, logrando una estimulación de la respuesta inmune. La cepa vacunal no tiene una diseminación sistémica ya que no se replica a temperaturas mayores. Tiene una alta eficacia protectora (>90%) en niños y adultos hasta 49 años, pero no está licenciada en personas mayores ya que no ha sido evaluado su perfil de seguridad. Su aplicación obvia los problemas de la administración intramuscular pero mantiene algunos efectos adversos sistémicos. Vacuna antineumocócica. Estas vacunas están construidas por polisacáridos capsulares provenientes de diferentes serotipos de neumococo. Idealmente estas vacunas deben contener los serotipos prevalentes en una comunidad. Las vacunas disponibles difieren en la cantidad de serotipos incluidos. En Chile está disponible una vacuna con polisacáridos de 23 serotipos (Pneumo 23) y que contempla 8 de los 9 serotipos más prevalentes (1, 5, 14, 3, 7F, 6B, 19A, 23 F) sin incluir al serotipo 6A. Los aislamientos de este último serotipo constituyen menos del 1% de las cepas de neumococo identificadas entre 1994 y 1999. La vacuna antineumocócica es una herramienta profiláctica sobre la cual permance un halo de polémica debido a las conclusiones discrepantes sobre su eficacia en diferentes ensayos y los resultados conflictivos obtenidos en revisiones o meta‐análisis desarrollados por diferentes grupos. Sin embargo, en uno de estos estudios, que incluyó ensayos randomizados o quasirandomizados con más de 65.000 pacientes, se dedujo una eficacia protectora de un 83% para reducir infecciones sistémicas por neumococo del mismo serotipo contenido en la vacuna y de un 73% para una infección sistémica por cualquier serotipo de este agente. La eficacia también incluyó la prevención de episodios de neumonia por serotipos incluidos o no incluidos en la vacuna (75% y 42%, respectivamente). La eficacia reportada también incluye a pacientes ancianos. En contraste, otros autores demuestran que la protección otorgada por la vacuna sólo está restringida a ciertos pacientes con factores de riesgo, que representan no más de un tercio de los adultos mayores. La realización de un estudio randomizado definitivo es poco factible por el tamaño de la población que requeriría ser vacunada (>100.000 pacientes) y por las dificultades para documentar los casos. Las recomendaciones más claras sobre esta vacuna se señalan en la tabla 3. La duración de la protección se extiende aproximadamente por 5 años. Las vacunas antineumocócicas diseñadas con polisacáridos tienen baja inmunogenicidad en la población infantil debido al carácter T‐independiente de este tipo de antígenos que impide el viraje de
anticuerpos IgM a IgG, la mantención de anticuerpos o la aparición de memoria inmunológica. Para obviar estas limitaciones se han diseñado vacunas conjugadas que unen el polisacárido capsular a una proteína en forma covalente permitiendo de esta manera cambiar la naturaleza del antígeno a uno T‐dependiente. Ensayos recientes aplicados en una población de lactantes han demostrado una alta eficacia protectora de este tipo de vacuna para evitar infecciones sistémicas por neumococo (> 93%). De esta manera, las infecciones neumocócicas pueden ser inmunoprevenibles en ambos extremos de la vida aunque utilizando diferentes tipos de vacunas y con eficacias más limitadas en la población adulta. Tabla 3. Recomendaciones sobre el uso de vacuna polivalente antineumocócica Grupo Comentarios o limitaciones Establecidas o aceptadas
Pacientes > 60 años con factores de riesgo para neumonía: cardiopatía, enfermedad pulmonar, incluyendo cáncer pulmonar, asma, alcoholismo, postración y/o pacientes que residen en instituciones Pacientes esplenectomizados Pacientes con anemia de células falciformes Pacientes > 70 años sin factores de riesgo para neumonía Mineros o reclutas en condiciones epidémicas Condiciones sin indicación de inmunización Pacientes > 60 años que residen en forma independiente y sin factores de riesgo para neumonia Pacientes > 60 años portadores de Diabetes Mellitus, inmunosupresión prolongada, cáncer (excepto pulmonar), mesenquimopatía o pielonefritis crónica
Evidencia obtenida por estudios randomizados. Este grupo no representa más de un 30% de los pacientes > 55‐60 años Eficacia establecida Eficacia establecida En ausencia de factores de riesgo el beneficio es sólo probable Ensayos demuestran eficacia protectora
Evidencia insuficiente. A criterio del médico tratante Ensayos randomizados no han logrado demostrar un efecto protector de la vacuna para pacientes con estas condiciones.
Vacuna para Hepatitis B. Esta vacuna está indicada en grupos de riesgo de adquirir la infección por VHB (Tabla 4). La vacuna para VHB se aplica en 3 dosis intramusculares a los 0, 1 y 6 meses. Se debe asegurar la existencia de anticuerpos protectores 2 meses después de recibir la última dosis. Un 90% de los vacunados logra una seroconversión adecuada. La obesidad, tabaquismo, enfermedades crónicas, alcoholismo, infección VIH o inmunosupresión de cualquier causa y una edad > 55 años son factores de riesgo contra una seroconversión adecuada. Tabla 4. Recomendaciones para la inmunización con la vacuna para Hepatitis B Personal de Salud con exposición a fluidos de riesgo biológico (sangre, sueros, etc) Pacientes en Hemodiálisis (requiere doble dosis por 3 a 4 dosis, prediálisis esquema común) Homosexuales o bisexuales sexualmente activos Drogadictos endovenosos Usuarios de concentrados de factor VIII o IX Contactos familiares o sexuales de portadores crónicos de Hepatitis B Heterosexuales sexualmente activos con parejas múltiples o con evento reciente de ETS Turistas “sexuales” a zonas endémicas para VHB
Rubéola. La vacuna para rubéola ha sido recientemente incorporada en el PAI y su objetivo principal es evitar el síndrome de rubéola congénita en la mujer. Para proteger a las mujeres en edad fértil que no han recibido inmunización para esta enfermedad, el Ministerio de Salud ha efectuado campañas recientes para lograr una cobertura adecuada en la población femenina. En la medida que el tiempo transcurra, la totalidad de las mujeres en edad fértil estará protegida y no será necesario un programa de inmunización complementario.
Tétanos. Los adultos nacidos antes de 1975 no recibieron toxoide tetánico en el programa PAI vigente cuando eran menores de edad. En caso de exposición deben iniciar un programa de inmunización activa desde el momento mismo que se maneja una herida contaminada en alguna unidad de emergencia (Tabla 5). Se requieren 3 dosis para asegurar anticuerpos protectores. Para recibir esta vacuna no se deben hacer distinciones entre los diferentes tipos de herida, a diferencia de lo que ocurre para administrar profilaxis postexposición con gamaglobulina hiperinmune antitetánica (suero antitetánico, ver indicaciones de uso de este producto en la sección inmunización pasiva).
Tabla 5. Uso de inmunización activa con toxoide tetánico para pacientes inmunizados o no inmunizados (nacidos antes de 1975) que consultan por heridas o traumatismos. En pacientes nacidos antes de 1975 o sin seguridad sobre número total de dosis Iniciar esquema de inmunización con toxoide tetánico (Td) por 3 dosis totales Primera dosis al momento de la consulta Segunda dosis 1 mes después Tercera dosis a los 6 meses Refuerzo cada 10 años En pacientes que han recibido esquema completo (nacidos después de 1975) Una dosis de refuerzo si la última dosis fue recibida hace más de 10 años Evaluar la herida o traumatismo por su potencial indicación de gamaglobulina hiperinmune antitetánica (TIG, ver sección sobre inmunización pasiva)
Vacunas aplicadas en funciones específicas Antitífica (Salmonella Typhi). Las vacunas para la fiebre tifoidea (con bacterias inactivadas, atenuadas o con componentes antigénicos capsulares), tienen una inadecuada eficacia protectora que oscila entre un 51 a 73% y que además es de corta duración. Su aplicación no fue necesaria para lograr la declinación de esta enfermedad en Chile. Actualmente su uso se exige a los manipuladores de alimentos menores de 30 años en forma periódica. La vacuna oral tiene mejor tolerancia que las vacunas con bacterias inactivadas o con el antígeno capsular Vi, ambas de aplicación parenteral. La vacuna atenuada oral está contraindicada en pacientes con alteraciones inmunitarias. Algunos países exigen esta vacuna para ingresar a su territorio. La vacuna oral (Vivotif ) se administra en forma de una cápsula oral cada 2 días por 3 dosis con un refuerzo del mismo esquema cada 5 años. Se debe administrar sin alimentos y las cápsulas guardadas en forma refrigerada. La vacuna con antígeno capsular Vi (Typhim Vi) se aplica con una dosis de 0,5 ml i.m. por una vez y con refuerzo cada 2 años. La vacuna inactivada clásica se aplica por vía subcutánea (0,5 ml), con dos dosis separadas por 1 mes y con refuerzo cada 3 años. Esta última, está asociada a importantes reacciones adversas locales y sistémicas que superan a las observadas con la vacuna capsular o con la vacuna oral. Las vacunas antitíficas son de aplicación marginal en Chile, protegen sólo contra Salmonella Typhi (el agente asociado al 80% de los casos de tifoidea) y no contra contra Salmonella Enteritidis (la Salmonella más importante en Chile, actualmente). El límite de 30 años para manipuladores se justifica porque la fiebre tifoidea se presenta la mayor parte de las veces antes de esa edad. La población mayor de 30 años es inmune o ya ha presentado esta condición. Paradójicamente, la mayor parte de los portadores crónicos de S. Typhi no refiere el antecedente de fiebre tifoidea. La ausencia del antecedente de enfermedad no asegura que no exista riesgo de transmisión y no elimina la importancia de una higiene personal adecuada.
Vacunas aplicadas en caso de exposición específica Rabia. La intervención en el afectado dependerá de la posibilidad de vigilar al animal sospechoso, el tipo de animal y la provocación en animales domésticos. (Figura 1) La vacuna se aplica por vía intramuscular en el músculo deltoides. Actualmente se utiliza la vacuna antirábica preparada en líneas celulares y no la antigua vacuna diseñada por Fuenzalida y Palacios en el ISP. La nueva vacuna es más inmunogénica que la original producida en cerebro de ratón lactante y ello permite usar menos dosis totales. Los roedores pequeños como las ratas, ratones, conejos, liebres y cuyes no están asociados a la transmisión del virus de la rabia y no se incluyen en el programa de prevención. Figura 1 Esquema de prevención Rabia humana en mordeduras por diferentes animales mordedura por perro o gato
Murciélago
carnívoros silvestres: zorro, quique, puma, hurón, mono
ubicable: observar 10 días
no ubicable o no provocado
no ubicable animal provocado
si es posible enviar de inmediato para estudio
no ubicable
Si es posible enviar de inmediato cabeza para estudio (en hielo)
no ubicable
no vacunar hasta resultado
vacunar esquema 5 dosis: 0,3,7,14 y 28 días
no vacunar
vacunar segun resultado
vacunar esquema 5 dosis: 0,3,7,14 y 28 días
vacunar según resultado
vacunar esquema 5 dosis: 0,3,7,14 y 28 días
Tétanos. La vacuna para el tétanos está contenida en el PAI, pero debe ser reforzada cada 10 años. Para ello sólo es necesario administrar el toxoide tetánico sin los otros componentes de la vacuna triple (Pertussis y Difteria). En caso de consulta de urgencia por herida traumática, no se requiere su administración si el paciente ha recibido su última dosis en los 10 años precedentes. Es importante manejar adecuadamente la herida.
Vacunas aplicadas en caso de epidemias Vacuna antimeningocócica. Sólo se dispone de vacunas para los serogrupos A, C, W135 e Y de Neisseria meningitidis. Las infecciones epidemiológicamente dominantes debidas al serogrupo B no tienen vacunas aceptadas. La vacuna para los serogrupos A‐C‐W135‐Y es de corta duración y por lo tanto no resulta efectiva para el control de la enfermedad en áreas endémicas. Estas vacunas han sido importantes en el control de brotes epidémicos por estos serogrupos. Recientemente fue aplicada en Concepción (año 2000). La decisión sobre su aplicación descansa en parámetros epidemiológicos y debe ser tomada por el MINSAL. Su aplicación aislada por prescripción médica carece de sentido. Otras vacunas epidémicas. Actos bioterroristas recientes y la certeza de que algunos grupos mantienen stocks de bombas biológicas, han replanteado la necesidad de contar con una capacidad nacional de producción de vacuna antiviruela que permita programas de aplicación masiva en caso de necesidad. La dificultad actual radica en la posibilidad de conseguir una copia del virus vaccinia (relacionado con el virus de la viruela) luego de su supuesta destrucción tras la erradicación de la viruela el siglo pasado. En Chile se han aplicado regularmente programas puntuales para limitar los efectos de brotes secundarios a casos importados (Puerto Natales 1998) o para mejorar la inmunidad de rebaño contra el sarampión y ayudar así a la erradicación de esta enfermedad.
Vacunas controvertidas Vacuna para Hepatitis A. Esta vacuna (Havrix adulto) ha sido desarrollada en los últimos años mediante la inactivación del virus respectivo. Es altamente eficaz para prevenir esta enfermedad (>95% eficacia protectora). Requiere ser aplicada en dos dosis separadas al menos por 6 meses en adultos. La duración de la protección se extendería por 10 a 25 años. Chile se encuentra actualmente en una etapa de transición epidemiológica para esta enfermedad, con una disminución de la seroprevalencia para este agente en la población aunque con persistencia de ella y con epidemias intercurrentes como la acaecida los veranos del 2002 y 2003. La vacuna puede ser aplicada para limitar brotes epidémicos (aplicación geográfica limitada) o incorporada al PAI para disminuir progresivamente la tasa de morbilidad. Actualmente existe un amplio debate en nuestro país sobre la necesidad de esta vacuna. La Sociedad Chilena de Infectología ha resuelto recomendar su uso para manejar brotes y su inclusión en el PAI para controlar progresivamente la enfermedad. Se debe recordar que el saneamiento ambiental, la superación de la pobreza y los mejores niveles educacionales de la población, han sido fundamentales para lograr el control de otras enfermedades transmisibles por agua o alimentos contaminados. Estas medidas son poliespecíficas y de efecto permanente (útiles para varias enfermedades), a diferencia de la aplicación de una vacuna dirigida contra una sola enfermedad. Por ahora, el Ministerio de Salud ha optado por vacunar grupos cerrados ante evidencias de un brote, una estrategia de probado efecto preventivo. Estos grupos incluyen básicamente jardines infantiles y escuelas. La vacuna puede ser también aplicada en la población infantil y adolescente a criterio del médico tratante. Esta vacuna ha demostrado ser útil para limitar brotes prolongados de hepatitis A y también podría ser aplicada en manipuladores jóvenes de alimentos al igual que la vacuna antitífica. En la población adulta podría comprobarse la susceptibilidad (serología IgG negativa para VHA) antes de su aplicación ya que un alto porcentaje tiene anticuerpos presentes para este agente y no la requiere. Sin embargo, ello resulta engorroso y costoso. Estudios nacionales indican que aproximadamente un 20% de los donantes de sangre < 22 años es susceptible para VHA. Este porcentaje es mayor en grupos socioeconómicos altos y en estudiantes de la salud (>50% susceptible en > 18 años) Varicela‐Zoster. La vacuna para esta enfermedad (Varilrix ) también ha sido desarrollada en años recientes y ha demostrado un alto nivel de eficacia protectora en niños para evitar los casos de primoinfección por este virus (>95%). La aplicación de esta vacuna en la población infantil es polémica, dada la naturaleza generalmente benigna de la enfermedad y la baja frecuencia de complicaciones graves. En la población adulta se aconseja vacunar a las personas susceptibles a VZV que sean un riesgo para pacientes inmunodeprimidos susceptibles para una primoinfección por VZV. Por ello se sugiere su aplicación en el personal de salud o en familiares de pacientes inmunodeprimidos susceptibles a VZV. La vacuna está diseñada con virus atenuados y no puede ser administrada a pacientes con inmunosupresión. Se deben aplicar dos dosis separadas por 1 a 2 meses. La identificación del grupo de riesgo para presentar primoinfección por VZV se establece mediante determinación de anticuerpos IgG para VZV. A los 18 años sólo aproximadamente un 12% de las mujeres chilenas es aún susceptible para VZV.
Vacunas de baja aplicación en población adulta Debido a la naturaleza no capsular de los aislamientos de H. influenzae obtenidos desde muestras respiratorias, la vacuna conjugada que contiene polisacárido capsular B de esta especie no es aplicable en pacientes adultos. Los pacientes con bronquitis crónica reactivada, sinusitis o neumonía por H. influenzae no capsulados rara vez desarrollan una enfermedad invasora.
Inmunización pasiva en adultos Diferentes compuestos están disponibles para lograr una protección transitoria y pasiva en adultos expuestos a algunas enfermedades infecciosas. Estos productos y sus indicaciones se señalan en la Tabla 6.
Tabla 6. Inmunización pasiva en adultos Producto Indicaciones Gamaglobulina estándar Sólo 2 indicaciones A contactos susceptibles* de pacientes con hepatitis A hasta 14 días de la exposición (considerar período contagio), dosis 0.02 ml/Kg intramuscular por una vez. A contactos no vacunados de pacientes con sarampión hasta 6 días de exposición (considerar período contagio), dosis 0.25 ml/Kg por una vez im.
Gamaglobulina hiperinmune antitetánica (TIG)
Indicada como complemento al manejo de heridas contaminadas con riesgo de contaminación por Clostridium tetani . Aplicar una dosis estándar de 250 U intramuscular en caso de heridas sucias o contaminadas con polvo, deposiciones o saliva; heridas traumáticas por contusión, quemaduras o mordeduras, heridas por material de guerra, heridas con más de 6 horas de exposición, heridas de más de 1 cm de profundidad o heridas con tejido desvitalizado. Considerar el uso de vacuna antitetánica (Td, ver tópico más arriba). NO aplicar en el mismo sitio anatómico.
Gamaglobulina hiperinmune para VHB (HBIG)
Indicada en susceptibles (no vacunados) en caso de exposición sexual, mucosa o percutánea a fuente HbsAg positiva conocida. Dosis 0.06 ml/Kg lo más precozmente posible. Utilidad probable hasta 7 días. Iniciar esquema vacuna con 3 dosis sin aplicar la primera dosis en el mismo sitio de HBIG.
Gamaglobulina hiperinmune para VZV (VZIG)
Indicada en pacientes inmunocomprometidos susceptibles (sin antecedentes de varicela o herpes zoster y con determinación para IgG VZV negativo). Aplicar hasta 96 horas del contacto. Dosis: una ampolla (125 U) cada 10 Kg. Por vía intramuscular. Dosis máxima 5 ampollas (625 U). Alternativamente utilizar aciclovir 40 a 80 mg/Kg/día desde 8° día de incubación por 7 días (máximo 4 gramos día).
*: En este caso se entiende como contacto a aquellas personas que compartieron extensamente el mismo techo o alimentación con el paciente y en malas condiciones higiénicas. Pacientes adultos susceptibles para hepatitis A son probablemente personas jóvenes de estrato medio alto sin antecedentes de hepatitis clínica. Esta condición puede ser confirmada por la ausencia de IgG para VHA. El período de contagio para hepatitis A incluye desde 2 semanas antes de aparición de síntomas hasta la primera semana del cuadro clínico. El período de contagio para sarampión incluye desde 48 horas antes hasta 48 horas después de la aparición del exantema.
Vacunas PAI Chile 2006 Edad
Vacuna
Recién Nacido
BCG
2,4,6 meses
DPT Haemophilus influenzae b conjugada Hepatitis B Polio Oral Tresvírica Sarampión‐Parotiditis‐Rubéola DPT Polio Oral DPT Tresvírica Toxoide diftérico tetánico
12 meses 18 meses 4 años 1º Básico 2º Básico
Uso racional de ATB. Tabla 1. Principios de uso de antimicrobianos Se han hecho esfuerzos para documentar microbiológicamente la infección El antimicrobiano es eficaz (superior a placebo) para disminuir los síntomas y signos de la enfermedad, mejorar su pronóstico, evitar complicaciones y/o disminuir la mortalidad de ella El antimicrobiano escogido tiene escasas reacciones adversas o ellas son razonables de asumir para la magnitud del cuadro en tratamiento El paciente no es alérgico al compuesto escogido Se ha escogido una alternativa eficiente o costo‐efectiva La duración y la dosis del tratamiento planificado es la apropiada Se han considerado las variables fisiológicas o fisiopatológicas que pueden interferir en la eficacia o toxicidad del compuesto
Tabla 2. Combinaciones de antimicrobianos Para lograr una sinergia antimicrobiana Bacteremias o infecciones graves por enterococo Cotrimoxazol Para ampliar el espectro antimicrobiano Infecciones polimicrobianas abdominales, pelvianas o torácicas Tratamiento empírico inicial de sepsis severa o shock séptico nosocomial Tratamiento de pacientes con neutropenia febril Para prevenir la aparición de resistencia Tuberculosis Tratamiento antiretroviral para VIH Tratamiento de endocarditis infecciosa de válvula protésica por Staphylococci Posiblemente en bacteremias por Pseudomonas aeruginosa Para disminuir la toxicidad de algunos compuestos De escasa importancia actualmente debido al mejor perfil de seguridad de los antimicrobianos disponibles
Tabla 3. Riesgos asociados al uso de antimicrobianos Alergia al compuesto Toxicidad Selección de microorganismos resistentes Sobreinfecciones bacterianas o fúngicas Tabla 4. Algunos ejemplos de emergencia de resistencia antibiótica global En la comunidad Gonococo
Salmonella serotipo Typhi Mycobacterium tuberculosis Shigella sp Escherichia coli (como agente de ITU)
Neumococo
Plasmodium sp Haemophilus influenzae Moraxella catharralis Staphylococcus aureus
Resistencia a penicilina (presente en Chile) Multiresistencia (no observado en Chile) Multiresistencia (de baja frecuencia en Chile) Multiresistencia (relevante en Chile) Resistencia a ampicilina a cotrimoxazol (presente en Chile) Resistencia a penicilina y en una fracción de los casos a cefalosporinas (presente en Chile) Resistencia a diferentes antimaláricos Resistencia a ampicilina (presente en Chile) Resistencia a ampicilina (presente en Chile) Resistencia a penicilina (presente en Chile)
En hospitales Staphylococci
Enterococo
Bacilos Gram fermentadores
negativos
entéricos
y
Resistencia a cloxacilina y multiresistencia (presente en Chile) Resistencia a vancomicina (no descrito en Chile) Resistencia a beta‐lactámicos, aminoglucósidos y vancomicina (descrito en Chile) no Resistencia a betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, cotrimoxazol, etc (presente en Chile)
Estudios realizados con aislamientos bacterianos conservados antes de la expansión del uso de antibióticos en los años 40, han demostrado la relativa escasez de mecanismos de resistencia hacia penicilina u otros compuestos. La diversidad de la resistencia a estos u otros antibióticos en especies de importancia clínica, sólo aparece después de su aparición terapéutica, ya sea por mutaciones puntuales en los sitios de ataque, desregulación de algunas enzimas modificantes constitutivas que permiten su hiperproducción y/o por intercambio genético con especies cercanas. La emergencia y expansión progresiva de esta resistencia no ha cesado y actualmente abarca numerosas especies de importancia clínica en la comunidad y en los propios recintos nosocomiales. Inicialmente, los antibióticos permiten seleccionar cepas mutantes infrecuentes en una población 5 7 microbiana (una cada 10 o 10 bacterias) provistas con la información para resistir. Los escasos aislamientos resistentes se expanden si la presión selectiva continua y pueden transferirse en forma cruzada a otros huéspedes. Finalmente la información genética que codifica por esta ventaja adaptativa puede además ser compartida con otras especies mediante conjugación, transformación o transdución, lo que permite universalizar estas propiedades. La expansión de la resistencia antibiótica en hospitales o en la comunidad es una conjunción de factores microbianos y culturales. Los factores microbianos sólo permiten explicar agentes resistentes que se presentan en una forma rara u ocasional. Los factores culturales han sido mucho más relevantes para explicar la expansión de esta resistencia en la comunidad o en el hospital. Tablas 5 y 6. Tabla 5. Algunas condiciones donde no se ha demostrado un beneficio del tratamiento antimicrobiano Diarrea por toxinas preformadas
Diarrea por agentes específicos como Salmonelosis zoonóticas, Campylobacter , E. coli enterohemorrágico, etc La mayor parte de los cuadros de diarrea aguda o crónica Infecciones virales respiratorias altas Bronquitis aguda Fiebre de origen desconocido
Tabla 6. Algunas actitudes médicas y culturales que favorecen el uso irracional de antimicrobianos Uso de la prescripción médica como sedante para el propio médico y la familia Uso de antibióticos en cuadros respiratorios virales Uso indiscriminado de penicilina benzatina en consultas de urgencia por odinofagia Profilaxis quirúrgica indiscriminada Presión maternal por lograr algún tratamiento antibiótico Falta de capacitación y/o desconocimiento del tema Ausencia de regulaciones en la venta libre de antimicrobianos Sobornos que estimulan la venta de antimicrobianos (“canela”)
Tabla 7. Modalidades de uso Uso terapéutico Uso profiláctico En síndromes Según agente microbiano específico Según una infección específica
Tabla 8. Según síndromes (ejemplos cotidianos) Sinusitis Neumonía de la comunidad Síndrome diarreico agudo Endocarditis infecciosa Infecciones intraabdominales Celulitis‐erisipela Infecciones urinarias Meningitis aguda Artritis séptica
Tabla 9. Según agentes específicos (ejemplos cotidianos) Agente Tratamiento de elección o preferencial Streptococcus Beta hemolítico Grupo A Penicilina Staphylococcus aureus sensible a oxacilina Cloxacilina Meningococo Penicilina Pneumocystis carinii Cotrimoxazol Clostridium difficile Metronidazol Herpes simplex Aciclovir Citomegalovirus Ganciclovir Giardia lamblia Metronidazol Entamoeba hystolyica Metronidazol
10. Según diagnóstico específico de enfermedad infecciosa Chancro Penicilina Herpes zoster intercostal Aciclovir o valaciclovir Enfermedad por arañazo de gato Azitromicina Erisipela Penicilina Celulitis Cloxacilina
11. Según antimicrobianos específicos (ejemplos) Antimicrobiano Indicaciones Vancomicina Infecciones severas por Staphylococci resistentes a cloxacilina Infecciones por Gram positivos en pacientes con alergia severa a beta‐ lactámicos Tratamiento de diarrea por C. difficile ante fracaso con metronidazol Carbapenems
Infecciones nosocomiales por bacilos Gram negativos hiperproductores de beta‐lactamasas del grupo C
Anfotericina B
Infecciones fúngicas profundas en pacientes neutropénicos febriles Infecciones micóticas profundas organizadas Meningitis por Cryptococcus neoformans en pacientes con SIDA
Linezolid
Infecciones severas por enterococo resistente a vancomicina
Amikacina
Infecciones por bacilos Gram negativos nosocomiales multiresistentes
Ganciclovir
Retinitis u otras infecciones parenquimatosas por CMV en pacientes inmunosuprimidos
12. Usos profilácticos Profilaxis antibiótica en cirugía Profilaxis de endocarditis infecciosa Profilaxis de fiebre reumática Profilaxis de peritonitis bacteriana espontánea Profilaxis de malaria Profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes VIH/SIDA Profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes transplantados Profilaxis de infección urinaria recurrente no asociada a catéter urinario Profilaxis en algunas mordeduras de animales Profilaxis en algunos casos de bioterrorismo
Aspectos básicos sobre antimicrobianos Introducción Este apunte revisa algunos conceptos básicos sobre los compuestos antimicrobianos. Su propósito es conocer los fundamentos de la toma de decisiones terapéuticas en enfermedades infecciosas. Está organizado en dos capítulos. El primero revisa aspectos microbiológicos y el segundo aspectos clínicos.
Capítulo 1. Aspectos microbiológicos En esta sección revisaremos los conceptos de concentración inhibitoria mínima (CIM), bactericida mínima (CBM), actividad antimicrobiana, efecto bactericida, combinación, sinergia, resistencia, tolerancia antimicrobiana y finalmente algunos conceptos de farmacodinamia en la acción bactericida. Concentración inhibitoria mínima (CIM), concentración bactericida mínima (CBM) y tolerancia antimicrobiana Estos conceptos se refieren a pruebas in vitro destinadas a evaluar el efecto de un compuesto antimicrobiano sobre una población bacteriana determinada. En una serie de concentraciones antimicrobianas progresivas y que parte de 0, la CIM señala aquella concentración más baja que es capaz de inhibir el crecimiento bacteriano. Este se detecta visualmente por la ausencia de turbidez en un tubo de ensayo. No implica muerte bacteriana ya que pueden existir células vivas en ese tubo las que pueden ser detectadas mediante inoculación en una placa de agar (figura 1). La CBM refleja aquella concentración que es capaz de eliminar una población bacteriana y que se detecta en este caso, por la ausencia de crecimiento al traspasar un inóculo a una placa de agar (figura 1). Para antibióticos bactericidas, habitualmente la CBM se ubica cerca del valor de la CIM. Ello implica que terapéuticamente será fácil lograr no sólo una inhibición sino que también la eliminación de la población bacteriana. En ocasiones existe una gran separación entre ambos valores y si la relación entre CBM y CIM (CBM/CIM) es igual o superior a 32 veces se habla de tolerancia antimicrobiana.
Figura 1. La CIM y la CBM son mediciones cuantitativas habitualmente expresadas en μg/mL. En la figura la CIM es reconocida por la falta de turbidez o crecimiento bacteriano en una serie progresiva de concentraciones de un antimicrobiano determinado y que parte de 0,0. En este caso la concentración más baja inhibitoria corresponde a 2 μg/mL. El efecto bactericida se reconoce por la falta de crecimiento al traspasar un inóculo a una placa de agar y en este caso corresponde a 4 μg/mL. La tolerancia se refiere a la capacidad de un microorganismo para ser inhibido en su crecimiento pero no eliminado a las concentraciones logradas en un fluido. La tolerancia es una ventaja para una población bacteriana especialmente en casos de infecciones graves o diseminadas. Ejemplos de tolerancia quedan representados para algunos representantes de los géneros Enterococci , Streptococci o Staphylococci ante beta‐lactámicos, glicopéptidos y aminoglucósidos. Como se verá más adelante, esta tolerancia puede ser contrarrestada en algunos casos mediante la combinación sinérgica de 2 antimicrobianos para lograr un efecto bactericida.
Actividad antimicrobiana La actividad antimicrobiana es la capacidad de un compuesto para inhibir el crecimiento de una población bacteriana en pruebas in vitro. En una serie de tubos de ensayos con concentraciones progresivas de un antimicrobiano, se expresará por la aparición de una CIM, independiente de su valor. La CIM por lo tanto, representa la expresión cuantitativa de la actividad antimicrobiana. Debido a que varios compuestos pueden ser analizados en su actividad sobre una misma población bacteriana, es posible comparar estas actividades o CIM. Cuando entre dos compuestos, uno tiene una CIM inferior a otro para una misma población microbiana, el primero de ellos es más activo ya que se requiere de una menor concentración para inhibir el crecimiento de esta población. (figura 2) En otras palabras a menor CIM mayor actividad antimicrobiana. Conceptualmente la actividad antimicrobiana se podría representar como el valor recíproco de la CIM; 1/CIM.
Figura 2. El antimicrobiano y‐micina es más activo que x‐micina para una misma población bacteriana ya que las CIM son diferentes. En ambos casos, la bacteria es susceptible a estos compuestos ya que no se observó crecimiento bacteriano a una concentración que indica resistencia (R:8 μg/mL). A pesar de las diferencias en actividad, ambos compuestos podrían ser usados clínicamente.
En la tabla 1 se presentan los valores de CIM90 (valor que inhibe al 90% de los aislados analizados) de un conjunto de aislados de E. coli (bacilo Gram negativo) y de S. pneumoniae (cocácea Gram positiva), frente a cefalosporinas de diferente generación. Se puede apreciar fácilmente que la actividad de cefalosporinas para E. coli se incrementa a medida que cambia la generación de cefalosporinas, sin embargo este cambio no ocurre para S. pneumoniae. La mejor actividad antimicrobiana es un parámetro que podría hacer a simple vista más conveniente la elección de un fármaco sobre otro. Sin embargo, esta elección no es tan simple ya que la eficacia clínica depende también de otros factores. Existen numerosos ejemplos donde compuestos de diferente actividad resultan igualmente eficaces desde el punto de vista clínico.
Tabla 1. Actividad antimicrobiana de cefalosporinas de diferente generación frente a una especie de bacilos Gram negativos (E. coli ) y una especie de Cocáceas Gram positivas (S. pneumoniae) E. coli S. pneumoniae Compuesto y generación de cefalosporina CIM90 μg/mL CIM90 μg/mL Primera generación
Cefazolina
16
0,12
8
0,06
0,12 0,25 0,25
0,06 0,5 0,25
0,06
0,12
Segunda generación
Cefuroxime Tercera generación
Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cuarta generación
Cefepime
Una menor actividad de un compuesto no implica que el microorganismo sea resistente a él. (figura 2) Esta discordancia se explica porque la resistencia está definida sobre la comparación entre la CIM y las concentraciones que se obtienen en un fluido corporal. Un microorganismo con una CIM elevada puede igualmente ser susceptible.
Resistencia antimicrobiana En términos simples, la resistencia antimicrobiana puede entenderse como la capacidad de un microorganismo de reproducirse en un fluido corporal a pesar de la presencia de un compuesto antimicrobiano. La resistencia antimicrobiana es en general un juicio de valor que nace de la comparación entre la CIM de un microorganismo y la concentración de un antimicrobiano en el ser humano. Baste por ahora decir que si la concentración del compuesto o antibiótico en el ser humano es superior a la CIM se considera al microorganismo susceptible. En contraste, si la CIM es igual o superior a la concentración del antibiótico en el organismo, se considera al organismo resistente. (figura 3)
Curvas farmacocinéticas hipotéticas de dos antimicrobianos (A y B) en el plasma
8 L m / g c m6 a c i t á m s a l p 4 n ó i c a r t n e 2 c n o c
A
B CIM
0 0
2
4
8
12
16
18
24
tiempo en horas
Figura 3. Los aislados bacterianos pueden ser susceptibles o resistentes a un antimicrobiano determinado de acuerdo a la relación entre la CIM y las concentraciones plasmáticas. En este caso un aislado bacteriano con una CIM de 1 μg/mL para el antimicrobiano A será susceptible a él. Sin embargo, la misma CIM para el compuesto B implica resistencia a este último compuesto.
La resistencia es sin embargo algo más complejo que la definición entregada. Las dificultades comienzan cuando se decide que fluido corporal debe ser tomado en cuenta como patrón de la concentración del antimicrobiano en el ser humano. A pesar de que habitualmente se considera la concentración plasmática como patrón de referencia, sabido es que la concentración en el LCR es en general inferior a las del plasma, y al revés que las concentraciones en la orina son en muchos casos superiores a las del plasma. En otras palabras un microorganismo puede ser susceptible en el plasma pero resistente en el SNC. Lo opuesto puede suceder en casos de una infección urinaria. La resistencia antimicrobiana se expresa cuantitativamente como una concentración a la cual un microorganismo puede crecer y se define por consenso de expertos para cada antimicrobiano. La resistencia antimicrobiana está basada en la CIM y no en la CBM o en la relación CBM/CIM y por lo tanto no debe ser confundida con tolerancia. La resistencia puede ser un fenómeno intrínsico o adquirido y el gran problema hoy es su alta prevalencia a compuestos comunes, su tendencia a la multiresistencia y su plasticidad. Son pocos los ejemplos en atención primaria donde aún no ha emergido el problema de la resistencia. En contraste, en prácticamente todos los escenarios de atención primaria se han observado problemas de mayor o menor magnitud. (Tabla 2) Tabla 2. Algunos ejemplos de emergencia de resistencia antibiótica en Chile En la comunidad Gonococo
Mycobacterium tuberculosis Shigella sp Escherichia coli (como agente de ITU) Neumococo
Resistencia a penicilina Multiresistencia (de baja frecuencia en Chile) Multiresistencia (relevante en Chile) Resistencia a ampicilina y cotrimoxazol Resistencia a penicilina, macrólidos y en una fracción de los casos a cefalosporinas
Resistencia a ampicilina Resistencia a ampicilina Resistencia a penicilina
Haemophilus influenzae Moraxella catharralis Staphylococcus aureus
En hospitales Staphylococci
Enterococo
Bacilos Gram negativos entéricos y no fermentadores
Resistencia a cloxacilina y multiresistencia Resistencia a beta‐lactámicos, aminoglucósidos y vancomicina Resistencia a betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, cotrimoxazol, etc
La resistencia antibiótica limita las posibilidades de éxito terapéutico y es un factor que participa día a día en las decisiones sobre el manejo de pacientes con meningitis bacteriana aguda, neumonía comunitaria o nosocomial, infección urinaria, diarrea aguda, celulitis, bacteriemias, infecciones intra‐ abdominales, peritonitis bacteriana espontánea, etc.
Efecto bactericida. Un antimicrobiano se considera bactericida si en un rango de concentraciones se observa una CBM. Esta información es complementada por las curvas del efecto bactericida en el tiempo o “cinética bactericida” que nos muestran una información más dinámica. En estas curvas, el efecto bactericida de un compuesto queda manifestado por la capacidad de reducir en un 99,9% el recuento bacteriano original de una población en un plazo de 24 horas. Si la reducción es inferior a 99,9%, es decir no logra un delta de –3 unidades logarítmicas, el efecto es sólo bacteriostático y la pendiente será casi plana o plana. (figuras 4 y 5)
Figura 4.
Curva bactericida del antibiotico x-micina
9 8 7 L m / 6 s e l b 5 a i v s a 4 i r e t c a 3 b g o l 2
- 99,9% -3 10
1 0 0
4
8
12
16
18
24
tiempo en horas
Las curvas dinámicas del efecto bactericida permiten comparar dos o más antimicrobianos. En la figura 5 se puede apreciar que cloxacilina tiene un efecto bactericida más rápido que vancomicina cuando ambos son
susceptibles a cloxacilina (meticilina). Más aún, aproximadamente un 20% de los aislados de S.aureus susceptibles a cloxacilina, tendrán una curva de tipo bacteriostática (plana) si son tratados con vancomicina. Figura 5. Efecto comparativo bactericida de cloxacilina y vancomicina sobre cepas de Staphylococcus aureus sensible a meticilina 8 vancomicina 20% cepas
7 6
L m / s 5 e l b a i v 4 s a i r e t c 3 a b g 2 o l
vancomicina -99,9%
-99,9%
cloxacilina
1 0
0
4
8
12
16
18
24
tiempo en horas
Compuestos bactericidas y compuestos bacteriostáticos A pesar de que hay numerosas excepciones, las terapias bactericidas ofrecen ventajas clínicas para controlar la morbilidad y mortalidad de una infección. Las terapias con compuestos bactericidas o combinaciones bactericidas con especialmente importantes en infecciones graves y sistémicas. La mayor parte de los compuestos antimicrobianos tienen un efecto bactericida o bacteriostático exclusivo. Sin embargo en ocasiones, puede darse para una misma droga ambos tipos de efecto dependiendo de factores tales como la especie involucrada, la concentración del fármaco o la densidad de una población bacteriana. (Tabla 3)
Tabla 3. Compuestos bactericidas y bacteriostáticos Compuestos bactericidas Penicilinas Cefalosporinas Glicopéptidos Quinolonas Aminoglucósidos Rifampicina Trimetroprim‐sulfametoxazol Metronidazol Compuestos bacteriostáticos Tetraciclinas Cloranfenicol Linezolid Sulfas
Situaciones especiales Eritromicina: efecto variable dependiendo especie, concentración e inóculo bacteriano Azitromicina y claritromicina: bactericidas sobre S. pyogenes, S. pneumoniae y H. influenzae Clindamicina: bactericida sobre neumococo, S. aureus y S. pyogenes Cloranfenicol: bactericida sobre meningococo, neumococo y H. influenzae
Combinaciones de antimicrobianos La combinación de diferentes antimicrobianos se plantea en medicina con varios fines terapéuticos. (Tabla 4) Algunas de estas razones siguen siendo válidas hoy en día, sin embargo otras, como la posibilidad de disminuir toxicidad, ya no es aplicable debido al desarrollo de moléculas más seguras. Tabla 4. Combinaciones de antimicrobianos Fundamento Para lograr una sinergia antimicrobiana
Para ampliar el espectro antimicrobiano
Ejemplos y comentarios Bacteriemias o infecciones graves por enterococo o estreptococos Cotrimoxazol
Para prevenir la aparición de resistencia
Para disminuir la toxicidad de algunos compuestos
Infecciones polimicrobianas abdominales, pelvianas o torácicas Tratamiento empírico inicial de sepsis grave o shock séptico nosocomial Tratamiento inicial de pacientes con neutropenia febril Tuberculosis Tratamiento antiretroviral para VIH Tratamiento de endocarditis infecciosa de válvula protésica por Staphylococci Posiblemente en bacteriemias por Pseudomonas aeruginosa De escasa importancia actualmente debido al mejor perfil de seguridad de los antimicrobianos disponibles
Junto a las ventajas de la combinación, aparecen también sus riesgos, entre ellos la toxicidad, la falsa sensación de seguridad, la selección de resistencia y el aumento de costos. Desafortunadamente, la combinación de antimicrobianos se ha convertido en una herramienta propicia para el uso irracional de estos compuestos. Revisaremos con más detalle el concepto de sinergia antimicrobiana. Este fenómeno consiste en el incremento de la actividad bactericida cuando se combinan 2 antimicrobianos. Para hablar de sinergia, en forma arbitraria se exige que el efecto bactericida del más activo se incremente > 100 veces cuando ambos se combinan. (figura 6)
Figura 6. Efecto sinérgico de 2 antibióticos en una curva cinética 9 x-micina
7
5
y-micina
L m / c f u g o 3 l
1
x + y micina incremento igual o superior a 100 veces en el efecto bactericida a las 24h sobre el más activo
>= 2 log ufc/mL
-1 0
4
8
12
16
18
24
horas
La sinergia puede aparecer cuando 2 antibióticos bacteriostáticos se combinan, cuando sólo uno de ellos lo es o cuando ambos son bactericidas, incrementando la pendiente del más activo. Un ejemplo tradicional de sinergia lo constituye la combinación de ampicilina, penicilina o vancomicina con estreptomicina o gentamicina sobre enterococo. En este caso se logra una curva bactericida a pesar del efecto bacteriostático para cada uno de ellos. La combinación sinérgica es una herramienta útil en infecciones graves por enterococo y por estreptococos como en es el caso de una endocarditis infecciosa o una bacteriemia por estos agentes. La sinergia permite además en algunos casos acortar la terapia antimicrobiana.
Farmacodinamia y modelos de acción bactericida La forma como una población bacteriana es eliminada no es similar para todos los antibióticos de efecto bactericida. Actualmente se reconocen, dos grandes modelos de acción sobre el efecto bactericida de estos compuestos. El primero de ellos, propio de los beta lactámicos, relaciona el efecto bactericida al tiempo en que la concentración del compuesto está sobre la CIM entre 2 dosis (T>CIM). Se habla en este caso de un efecto bactericida “tiempo‐dependiente”. Para un efecto apropiado y dependiendo del agente y antimicrobiano específico, estos antibióticos deben estar al menos sobre la CIM el 40 a 60% del tiempo entre 2 dosis. Los carbapenémicos requieren menos tiempo sobre la CIM que las penicilinas (T>CIM 40% para estos últimos) y estas a su vez menos tiempo que las cefalosporinas (T>CIM 50%) para asegurar un efecto bactericida y una eficacia terapéutica. (figura 7) El segundo modelo, denominado “concentración‐dependiente”, indica que el efecto bactericida está determinado por la cantidad de veces que la concentración máxima o peak del antimicrobiano sobrepasa la CIM (C peak /CIM). Este modelo es propio de los aminoglucósidos y de las fluoroquinolonas. Sin embargo, las fluoroquinolonas evidencian un comportamiento mixto en las infecciones del SNC. Vancomicina no tiene un efecto bactericida concentración‐dependiente, se comporta bajo un modelo tiempo‐dependiente y el mejor predictor de su eficacia terapéutica es el tiempo en que el área bajo la curva se encuentra sobre la CIM (AUC>CIM).
En el caso de los aminoglucósidos, la concentración del antibiótico debe sobrepasar la CIM unas 8 a 10 veces para asegurar un efecto bactericida adecuado. Este principio es fundamental para lograr la erradicación microbiológica y permitir la curación. Figura 7.
modelo concentración-dependiente
modelo tiempo-dependiente
aminoglucósidos fluoroquinolonas
penicilinas cefalosporinas vancomicina
aminoglucósidos requieren alcanzar 8-10 x [CIM] para lograr efecto bactericida
requiere cumplir 40-60% del tiempo entre 2 dosis sobre la CIM para efecto bactericida
fluoroquinolonas tienen modelo mixto en infecciones del SNC
penicilinas T>CIM 40% cefalosporinas T>CIM 50% vancomicina AUC>CIM
Dosis apropiada
Intervalo y dosis apropiada
Capítulo 2. Aspectos clínicos en el uso de antimicrobianos En esta sección se revisarán los factores que limitan la eficacia de los antibióticos, el problema de los alimentos y compuestos quelantes, las interacciones con otros medicamentos y finalmente, el concepto de generaciones de antimicrobianos y sus aplicaciones clínicas. Factores que limitan la eficacia clínica de un compuesto Diferentes factores pueden explicar en forma aislada o combinada el porque un tratamiento con compuestos activos in vitro no se traduce en una eficacia clínica en la totalidad de los pacientes. En las siguientes líneas se presentan algunos de estos factores por separado para facilitar su comprensión, aunque algunos de ellos se sobreponen. (Tabla 5)
Tabla 5. Factores que limitan la eficacia clínica de un tratamiento antimicrobiano. Asociados al microorganismo Resistencia antimicrobiana Tolerancia antimicrobiana Infecciones polimicrobianas Sobreinfecciones fúngicas o bacterianas Asociados al paciente Baja penetración tisular del antimicrobiano: SNC, próstata Infección asociada a cuerpo extraño: válvula, catéter, prótesis, sonda
Gravedad de la infección Interacciones con otros medicamentos Presencia de colecciones, abscesos, necrosis u obstrucciones Abandono del tratamiento: TBC, toxicidad medicamentosa, costo Asociados a la atención médica Diagnóstico erróneo Espectro antimicrobiano insuficiente Administración inapropiada (alimentos, dosis, duración, compuestos quelantes) Interacciones con otros medicamentos. Ventana de tiempo apropiada: Influenza, Herpes zoster
Entre los factores asociados al microorganismo destacan la resistencia, la tolerancia, las infecciones polimicrobianas y las sobreinfecciones bacterianas o fúngicas durante un tratamiento determinado. Algunos de ellos ya fueron analizados. El sitio de infección limita en algunos casos la eficacia terapéutica debido a una menor concentración local de los antibióticos, como en el caso del SNC y el tejido prostático. En estos casos varias alternativas pueden aparecer razonables por el antibiograma, sin embargo las elecciones finales estarán limitadas por la escasa penetración tisular hacia estos tejidos para la mayor parte de las alternativas. Este es el caso de las cefalosporinas en las infecciones del SNC, sólo las de tercera generación tienen la capacidad de lograr concentraciones terapéuticas en el LCR. De la misma manera, la presencia de un cuerpo extraño asociado en el sitio de infección impone serias limitaciones en la eficacia clínica. Varias especies de microorganismos tienen la facultad de sintetizar biopolímeros sobre la superficie de estos cuerpos, dotando a esta población de un ambiente protegido de la respuesta inmune y de la llegada de los antimicrobianos. Por otra parte, estas poblaciones se caracterizan por entrar en un estado de baja replicación o plateau que aumenta fisiológicamente la CIM para varios antibióticos. La presencia de colecciones, abscesos o necrosis es otro importante factor que limita la eficacia clínica de los antimicrobianos. En presencia de ellas, hay causas para que se mantengan alterados ciertos parámetros inflamatorios o que el paciente siga febril y por lo tanto no hay control sobre la morbilidad del paciente. La penetración hacia estos sitios es difícil para diversos compuestos antimicrobianos. Deben ser debidamente drenados o extirpados. En las siguientes secciones discutiremos con más detalle el problema de los alimentos, los compuestos quelantes y las interacciones medicamentosas.
Los alimentos en la administración de antimicrobianos En ciertos casos los alimentos pueden interferir en la absorción de los antimicrobianos y disminuir su biodisponibilidad. Este tipo de interacción es la más frecuente aunque afecta a pocos compuestos y se señala en la tabla 5. En otras ocasiones los alimentos son necesarios para asegurar la absorción de una droga y esto ocurre ante nitrofurantoina, itraconazol y cefuroxime. (Tabla 6). Los antimicrobianos que no aparecen la tabla no tienen en general interacciones con los alimentos. Nótese que amoxicilina no aparece en el listado a diferencia de ampicilina. Compuestos quelantes Otro tipo de interacción intestinal es la presencia de quelantes en altas concentraciones que facilitan el secuestro de las fluoroquinolonas (por ej. ciprofloxacino), disminuyendo su biodisponibilidad. (Tabla 7). Esta interacción no está referida a los cationes bivalentes contenidos en los alimentos sino a los que vienen como fórmulas farmacéuticas. Las fluoroquinolonas y estos quelantes deben ser administrados con 4 horas de diferencia para evitar esta interferencia.
Tabla 6. Alimentos y antimicrobianos Compuestos que deben ser administrados sin alimentos
Compuestos que deben ser administrados con alimentos
Tetraciclina Ampicilina Cloxacilina y relacionados Cefaclor Ceftibuteno Rifampicina Eritromicina base o etilsuccinato Azitromicina
Nitrofurantoina Cefuroxime axetil Itraconazol Ketoconazol
Tabla 7. Compuestos quelantes y quinolonas Compuestos quelantes
Ejemplos y escenarios
Ca++ Fe++ Al++ Mg++ Zn++
Terapia osteoporosis Terapia anemia Uso común como antiácido Usos variados En multivitamínicos
El problema de las interacciones con otros medicamentos Revisaremos en esta sección una de las interacciones más importantes de los antimicrobianos, los problemas derivados del metabolismo hepático y de la interacción con el sistema citocromal. Varios antimicrobianos del arsenal terapéutico son metabolizados en el hígado. Ahí son modificados por el sistema microsomal o citocromal hepático, constituido por diferentes isoenzimas detoxificantes. La actividad de este sistema no es estática y puede por lo tanto aumentar, acelerando la degradación de productos y disminuyendo la vida media de un compuesto o por el contrario, puede disminuir su funcionalidad disminuyendo la degradación de una droga y por consiguiente aumentando su vida media. Para propósitos docentes hablaremos operativamente de inductores citocromales para referirnos a los compuestos que aumentan la actividad de este sistema y de inhibidores a los que disminuyen su funcionalidad. (figura 8) Figura 8.
inductores citocromales
inhibidores citocromales
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital alcohol rifampicina
macrolidos en grado v ariable quinolonas triazoles
aumentan degradacion de otros compuestos o medicamentos acortan vida media
disminuyen degradacion de otros compuestos o medicamentos aumentan vida media
efecto subterapeutico
toxicidad
Los inductores imponen el riesgo de concentraciones subterapéuticas para aquellos compuestos que son metabolizados en el hígado, debido a una disminución en su vida media. No tienen efecto directo por lo tanto, sobre drogas que se excretan mayoritariamente por el riñón. La mayor parte de los inductores corresponden a drogas anticonvulsivantes y deben ser detectados en la amannesis para tomar decisiones apropiadas. Rifampicina representa al antimicrobiano inductor por esencia. En enfermedades infecciosas, las drogas más afectadas por el uso de rifampicina están asociadas con la terapia antiretroviral VIH. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de proteasa viral se reducen dramáticamente, contraindicando el uso conjunto de rifampicina con ellas. El efecto opuesto, la inhibición, es más común y en ella participan tres familias de antimicrobianos: fluoroquinolonas, macrólidos y triazoles. (figura 8). El efecto en este caso, es el aumento de la vida media de otras drogas metabolizadas en el hígado con el consiguiente aumento de sus concentraciones plasmáticas y potencialmente de sus efectos tóxicos. Diferentes compuestos pueden ser “victimas” de esta inhibición, destacando entre ellos warfarina, teofilina, algunas drogas inmunosupresoras, estatinas, anticonvulsivantes, etc. (Tabla 8) Tabla 8. Drogas metabolizadas en el hígado cuya degradación puede ser inhibida. Riesgo de efectos tóxicos Warfarina Anticonvulsivantes Benzodiazepinas Teofilina Estatinas Bloqueadores del calcio Drogas inmunosupresoras: tacrolimus, cliclosporina A Digoxina y otros antiarritmicos Otros
El efecto inhibitorio de los macrólidos sobre el sistema citocromal es variable y es menos marcado en los compuestos de última generación tales como claritromicina y azitromicina. Este último compuesto, tiene una escasa interferencia metabólica sobre otras drogas, exceptuando la digoxina. (Figura 9)
Figura 9 . Efecto inhibitorio de diferentes macrolidos sobre el sistema citocromal hepatico eritromicina +++ claritromicina ++ roxitromicina miocamicina azitromicina +/diritromicina
La inhibición del sistema microsomal por estos antimicrobianos debe ser considerada en diferentes escenarios ambulatorios y hospitalarios que no son infrecuentes en la práctica médica. (Tabla 9) Si se ha decidido usar macrólidos en estos escenarios, optar preferentemente por azitromicina debido a su interacción menor. Tabla 9. Implicancias terapéuticas ante el uso de antimicrobianos inhibidores del sistema citocromal hepático. Escenarios comunes. Escenario clínico Ajustes necesario Tratamiento anticonvulsivante Vigilar concentraciones plasmáticas y efectos tóxicos de anticonvulsivante. Disminuir dosis del anticonvulsivante en caso necesario Pacientes que reciben teofilina
Vigilar concentraciones plasmáticas y efectos tóxicos de teofilina. Disminuir dosis de teofilina en caso necesario.
Tratamiento con digoxina
Vigilar concentraciones plasmáticas y efectos tóxicos de digoxina. Disminuir dosis de digoxina en caso necesario
Tratamiento anticoagulante oral
Vigilar INR y advertir sobre riesgos. Disminuir dosis de anticoagulante en caso necesario
Pacientes que reciben benzodiazepinas Advertir sobre efectos adversos de benzodiazepinas y considerar disminuir dosis de ellas.
Ajustes de terapia en falla renal La mayor parte de los antimicrobianos usados en clínica se excretan por el riñón y sus dosis deben ajustarse en insuficiencia renal. (Tabla 10) Estos ajustes no son presentados en este documento. Algunos beta‐lactámicos no requieren ajuste de dosis en falla renal: cloxacilina, cefoperazona y ceftriaxona. Nitrofurantoina está contraindicado en pacientes con falla renal moderada o grave (< 50 mL/min). Tabla 10. Compuestos antimicrobianos comunes dependientes de excreción renal y que requieren ajuste de dosis Penicilina, ampicilina, amoxicilina Ampicilina‐sulbactam, piperacilina‐tazobactam Cefalosporinas excepto cefoperazona y ceftriaxona Carbapenémicos Vancomicina, teicoplanina Aminoglucósidos Sulfas, trimetroprim Quinolonas Etambutol Fluconazol Aciclovir, Ganciclovir Amantadina Metronidazol (sólo en falla renal grado IV) Claritromicina, eritromicina (leve reducción dosis en falla renal grado IV)
Ajustes en falla hepática A diferencia de la insuficiencia renal, los ajustes en falla hepática no pueden ser realizados a través de un parámetro único de referencia. Las decisiones deben estar basadas por lo tanto en estimaciones de la insuficiencia hepática usando múltiples antecedentes (tiempo protrombina, ictericia, etc). Afortunadamente sólo unos pocos antimicrobianos requieren adoptar precauciones en esta condición. En falla hepática las precauciones deben ser adoptadas por el riesgo de acumulación tóxica de antimicrobianos de metabolismo hepático, por la interferencia con el metabolismo de otras drogas y por la posibilidad de un aumento de las transaminasas de difícil interpretación en un paciente que ya tiene alteración de ellas. En el caso de cefoperazona se agrega además un riesgo de hipoprotrombinemia y hemorragia. No existen recomendaciones claras sobre la suspensión de ciertos antimicrobianos aunque se sugiere analizar con precaución el uso de macrólidos, cloranfenicol, metronidazol, nitrofurantoina, fluconazol y cefoperazona en estos pacientes. Embarazo Debido a su conocida seguridad, los compuestos beta‐lactámicos constituyen siempre la mejor elección en terapia infecciosa durante el embarazo. La recomendación más fácil es buscar siempre una alternativa entre sus filas. Algunos compuestos emblemáticos se encuentran contraindicados tal como se menciona en la tabla 11.
Tabla 11. Compuestos contraindicados en el embarazo o en etapas específicas Compuesto Riesgos Síndrome gris en el RN Cloranfenicol
Tetraciclina
Afecta dentición en < 8 años
Sulfonamidas
Riesgo Kern Icterus en neonatos
Quinolonas
Podría afectar cartílago articular. No recomendado hasta los 18 años
Metronidazol
Efecto teratogénico
Eritromicina estolato
Hepatitis colestásica
Generaciones de antimicrobianos Las generaciones de antimicrobianos no implican necesariamente una innovación cronológica sino más cambios sustantivos en el espectro de actividad de una familia de compuestos. Cuatro familias de antimicrobianos caen en este concepto generacional: quinolonas, macrólidos, cefalosporinas y triazoles. Quinolonas. En este caso se describen tres generaciones, correspondiendo la primera de ellas a los compuestos originales derivados del ácido nalidíxico que se ocupaba como quimioterapéutico para infecciones urinarias por su espectro sobre bacilos Gram negativos. El ácido nalidíxico sólo actuaba porque lograba concentraciones terapéuticas en la orina pero no en tejidos o en la sangre (al igual que nitrofurantoina). La segunda generación queda representada por las fluoroquinolonas como el ciprofloxacino, que por su espectro y farmacocinética ha sido aplicado en diferentes escenarios de infecciones comunitarias y hospitalarias. Sin embargo, esta generación no tiene un espectro razonable sobre cocáceas Gram positivas y por ello es utilizada de preferencia en infecciones bajo el diafragma o en infecciones sistémicas por bacilos Gram negativos.
La tercera generación de quinolonas, de reciente aparición posee actividad sobre microorganismos respiratorios, incluyendo agentes atípicos de neumonía comunitaria, y por ello sus integrantes son conocidos también como quinolonas respiratorias. (Tabla 12) En este caso también hay una optimización farmacocinética hacia una toma diaria. Algunos compuestos de tercera generación tienen actividad sobre bacterias anaerobias (gatifloxacino, moxifloxacino). Macrólidos. El compuesto original, eritromicina, posee actividad sobre cocáceas Gram positivas pero no sobre bacilos Gram negativos y por ello se aplica preferentemente en ciertas infecciones respiratorias o de tejidos blandos. Los compuestos de reciente aparición se conocen más bien como “macrólidos de última generación” o “nuevos macrólidos” sin utilizarse en este caso una clasificación ordinal como en el caso de las quinolonas o cefalosporinas. Estos compuestos recientes, cuyos representantes emblemáticos son azitromicina y claritromicina, poseen actividad adicional sobre bacilos Gram negativos y por ello cubren y tienen actividad sobre Haemophilus influenzae y Moraxella catharralis, agentes no cubiertos por eritromicina en las infecciones respiratorias. Por la misma razón son utilizados en pacientes con gonorrea o shigelosis, enfermedades provocadas por microorganismos Gram negativos. Estos compuestos tienen también un perfil farmacocinético mejorado, que permite menores dosificaciones diarias o incluso terapias abreviadas. También ocurre aquí una evolución hacia una menor interacción con otros medicamentos (vide supra). (Tabla 12)
Tabla 12. Generaciones de antimicrobianos y sus características Quinolonas 3 generaciones Incremento de espectro hacia Gram negativos (2ª G) y luego Incremento hacia bacterias Gram positivos y microorganismos respiratorios atípicos (3ª G). Algunos representantes de 3ª G tienen actividad sobre bacterias anaerobias Macrólidos 2 grupos Eritromicina y “nuevos macrólidos” Incremento de espectro sobre Gram negativos, farmacocinética mejorada y evolución a una
menor interacción con otros medicamentos en los nuevos macrólidos Cefalosporinas 4 generaciones Incremento espectro hacia bacilos Gram negativos sin perder actividad sobre Gram positivos
desde 2ª a 4ª G Paso a SNC en 3ª G Estabilidad ante beta‐lactamasas comunitarias (2ª y 3ª G) y en ciertos casos a beta‐lactamasas nosocomiales (4ª G) Componentes antipseudomónicos específicos en 3ª G y 4ª G
Triazoles
Fluconazol y los nuevos triazoles tales como voriconazol e itraconazol. Espectro aumenta para incluir actividad sobre hongos filamentosos tales como Aspergillus spp
Cefalosporinas. Se conocen cuatro generaciones de cefalosporinas que señalan el incremento en el
espectro sobre bacilos Gram negativos como se vio al inicio de este documento. Contrario a lo que se sostiene, este incremento no implica una pérdida de actividad sobre Cocáceas Gram positivas. (vide supra) Los compuestos de primera generación poseen un espectro limitado sobre bacilos Gram negativos comunitarios y son presa de beta‐lactamasas sencillas que limitan su acción. Aproximadamente el 80% de los aislados de E. coli asociados a ITU es aún susceptible a esta generación. Estos compuestos son utilizados ampliamente en infecciones comunitarias por Bacilos Gram negativos y Cocáceas Gram positivas, tales como infecciones urinarias, celulitis, erisipela, faringitis estreptocócica, etc. El salto hacia la segunda generación se explica por la estabilidad de estos compuestos a beta‐ lactamasas simples presentes en agentes comunitarios. Ello hace posible su uso ante H. Influenzae o Moraxella catharralis resistentes a ampicilina, mantiene el espectro de la primera generación sobre Gram positivos e incorpora actividad sobre otros bacilos Gram negativos como Klebsiella pneumoniae. Estos avances permiten su utilización en diferentes escenarios que requieren hospitalización tales como neumonías no nosocomiales e infecciones intra‐abdominales (junto a otros compuestos). (Tabla 11) La tercera generación se caracteriza por dos cambios importantes respecto a sus predecesores generacionales, a) el paso al SNC y b) para algunos compuestos (ceftazidima, cefoperazona), su espectro sobre Pseudomonas aeruginosa. Ello ha permitido su uso en infecciones del SNC y su utilización en diferentes escenarios nosocomiales, aunque con restricciones debido a la presencia de complejos mecanismos de resistencia a compuestos beta‐lactámicos tales como la hiperproducción enzimática y la presencia de beta‐lactamasas de espectro extendido. La cuarta generación está caracterizada por su mejor estabilidad frente a la acción de ciertas beta‐ lactamasas nosocomiales, aunque en la práctica clínica esta faceta es sobrepasada por los mecanismos de resistencia de estas bacterias. No se encuentran disponibles en Chile, cefalosporinas con actividad sobre microorganismos anaerobios. Triazoles. Esta familia incluye a fluconazol y los nuevos triazoles tales como voriconazol e itraconazol. En ambos casos el espectro aumenta para incluir actividad sobre hongos filamentosos tales como Aspergillus spp.
Infecciones intrahospitalarias Las IIH son un problema frecuente de morbilidad y mortalidad en Chile y en el resto del mundo. Estas infecciones prolongan la hospitalización, aumentan los costos, originan conflictos en la relación médico paciente y en ocasiones provocan directamente la muerte del paciente. Aproximadamente un 10‐15% egresados ha presentado alguna IIH durante su hospitalización. En este capítulo se revisan conceptos relativos a la definición de IIH, a los factores que participan en su aparición, los agentes microbiológicos involucrados, diagnóstico de IIH, tipos de IIH, el programa nacional de control y prevención de IIH y las responsabilidades médicas en el tema.
Definición de IIH Corresponden a infecciones que se presentan después de 48 a 72 horas de hospitalización, no estando presentes o en incubación al momento del ingreso. Incluye también aquellas infecciones que se presentan luego del alta tras un período de incubación compatible. En el caso de las infecciones quirúrgicas de tipo limpia (ver más adelante), se incluyen aquellas que se presentan hasta 30 días del alta y hasta un año en caso de prótesis siempre y cuando el agente sea compatible. En Chile, el diagnóstico de varias IIH está estandarizado para homogeneizar su pesquisa en procedimientos de vigilancia.
Factores involucrados en la aparición de IIH Las IIH son de causa multifactorial. Contribuyen a su aparición factores del huésped, del ambiente y del agente (Tabla 1). Factores asociados al huésped . Estos factores participan facilitando la susceptibilidad a las infecciones luego del ingreso, ya sea por inmunosupresión o por la realización de procedimientos quirúrgicos, endoscópicos o percutáneos que facilitan la colonización y/o invasión por agentes microbianos. En general, los microorganismos que participan en estos casos están presentes en la superficie del paciente y actúan como agentes oportunistas. Son integrantes de la microbiota intestinal, respiratoria o cutánea que aprovechan las puertas de entradas artificiales que son propias de estos pacientes. Los catéteres y procedimientos facilitan la entrada a sitios estériles. Factores del ambiente. Los factores ambientales facilitan la selección, persistencia y transmisión de microorganismos oportunistas o patógenos, algunos de ellos resistentes o multiresistentes. El incumplimiento sobre las normas de lavado de manos antes y después de atender a cada paciente, la inobservancia en el uso de guantes en ciertos tipos de aislamientos o en la desinfección de fonendoscopios o termómetros, el hacinamiento en las salas de hospitalización, la manipulación indebida de los recolectores en pacientes con catéter urinario o la preparación inadecuada del sitio quirúrgico antes de la cirugía facilitan junto a otras deficiencias la diseminación y colonización de estos agentes hacia nuevos huéspedes. Si bien es cierto que esta colonización no implica necesariamente la aparición de enfermedad, tiene al menos un impacto en las opciones terapéuticas posteriores debido a su frecuente asociación con agentes multiresistentes. En algunos casos esta multiresistencia puede implicar la muerte del paciente si el tratamiento inicial es inadecuado como sucede por ejemplo en el caso de las neumonías asociadas a ventilación mecánica.
Tabla 1. Factores involucrados en la aparición de IIH Del huésped Inmunosupresión farmacológica, por enfermedad o senescencia Procedimientos invasores diagnósticos o terapéuticos Procedimientos quirúrgicos Estadía en unidades intensivas o intermedias Uso previo de antibióticos Del ambiente Hacinamiento hospitalario Incumplimiento de normas básicas de prevención de IIH (lavado de manos, uso de guantes, desinfección fonendoscopio, etc) Desinfección o esterilización inadecuada de equipos utilizados en procedimientos invasores o cirugía Preparación inadecuada de pacientes sometidos a procedimientos invasores Tipo de desinfectantes o antisépticos utilizados Manejo inadecuado de ventiladores mecánicos y equipos asociados Higiene deficiente en la preparación de alimentos o fórmulas de alimentación enteral Preparación inadecuada de fórmulas lácteas (ausencia proceso de esterilización, infraestructura y procedimientos deficientes, etc) Contaminación de estanques de agua con microorganismos (Legionella sp, otros) Diseminación de hongos filamentosos desde plantas de interiores Diseminación de Mycobacterium tuberculosis por aislamientos hospitalarios inapropiados Prácticas de uso de antibióticos
Del agente Capacidad de intercambiar material genético y de acumular genes asociados a resistencia Capacidad de colonizar piel y/o mucosas Capacidad de contaminar ambientes húmedos (jaboneras, líquidos de condensación, etc) Síntesis de biopolímeros Resistencia a desinfectantes Resistencia y multiresistencia antimicrobiana Los factores ambientales involucran también la contaminación por microorganismos en superficies inanimadas o ambientes húmedos cercanos a los pacientes tales como mangueras de ventiladores o máquinas de anestesia, jaboneras, mesones de trabajo, chatas, fonendoscopios, etc. Deficiencias higiénicas en la preparación de alimentos o en la preparación de papillas de nutrición enteral o fórmulas lácteas (éstas últimas requieren ser autoclavadas) pueden facilitar brotes específicos de IIH. La contaminación de tanques de agua de depósito ha sido involucrada en la generación de brotes de legionelosis. La resistencia de algunas bacterias a ciertos desinfectantes como las sales de amonio cuaternario facilita su persistencia y diseminación cuando estos productos son utilizados en forma generalizada. Algunos productos como el triclosan tienen menos actividad contra cocáceas Gram positivas y otros son más específicos contra ellas (clorhexidina). Las prácticas de uso de antibióticos tienen gran importancia en los tipos de microorganismos asociados a IIH y en su perfil de resistencia antimicrobiana. El hospital representa un ecosistema en continuo bombardeo antibiótico donde se seleccionan agentes resistentes. Debido a que el uso es continuo, la persistencia de ellos está asegurada. Políticas de restricción sobre el uso de estos compuestos han permitido contener y revertir la frecuencia de IIH asociadas a bacterias multiresistentes. Factores del agente. Estos factores explican porque ciertos microorganismos predominan sobre
otros en este tipo de infecciones. Ciertamente la capacidad natural de algunas bacterias y hongos de habitar en la piel y/o mucosas del ser humano explica su asociación con IIH. Sin embargo, no todos estos habitantes están asociados a este tipo de infecciones. Ello se explica por la capacidad de algunas especies de manejar información genética ligada a multiresistencia (ver más adelante) y/o a su capacidad de sintetizar biopolímeros que facilitan no sólo la resistencia antimicrobiana sino que también el desarrollo de colonias sobre prótesis, catéteres y otro tipo de material inerte. La relativa sencillez nutricional de algunas bacterias facilita también la contaminación ubicua de superficies y material clínico inapropiadamente limpiados o desinfectados. La capacidad para intercambiar información genética mediante procesos de conjugación, transformación o transducción, facilita la adquisición de genes que codifican resistencia antimicrobiana. Algunas estructuras genéticas como los plasmidios facilitan el traspaso simultáneo de varios genes de resistencia. Los integrones presentes en algunas bacterias a nivel plasmidial o cromosomal, permiten acaparar genes de resistencia en secuencia y a su vez ser expresados en forma conjunta (resistencia modular). La multiresistencia en otros casos es explicada por la suma de genes en diferentes sitios del genoma a nivel cromosomal o plasmidial. Se debe recordar que las IIH están en general asociadas a bacterias u hongos propios del ser humano sin nuevas propiedades de virulencia. Actúan en general como microorganismos oportunistas que aprovechan las puertas de entrada y nichos creados por acción diagnóstica o terapéutica. Debido a que los virus y parásitos no son parte de la microbiota habitual del ser humano, estos agentes participan con menor frecuencia en IIH.
Agentes microbiológicos microbiológicos frecuentemente frecuentemente involucrados en IIH Las especies involucradas en IIH tienen una tendencia para asociarse con infecciones específicas, sean estas sistémicas o localizadas (Tabla 2). El conocimiento sobre las especies involucradas en las IIH más frecuentes y especialmente sobre su resistencia antimicrobiana, es fundamental para diseñar esquemas empíricos iniciales de tratamiento y adecuar las políticas de uso de antimicrobianos. La información sobre resistencia y agentes debe ser actualizada regularmente por las grandes variaciones observadas entre diferentes hospitales y entre los propios servicios clínicos. Tabla 2. Agentes involucrados en IIH Tipo de agente
Asociaciones habituales
Bacilos Gram negativos entéricos E. coli , Klebsiella sp, Enterobacter sp, Citrobacter Infecciones urinarias, neumonías, bacteriemias sp, Proteus sp. Bacilos Gram negativos no fermentadores Pseudomonas aeruginosa, aeruginosa, Acinetobacter baumanni Acinetobacter baumanni Neumonías asociadas a ventilación mecánica, infecciones urinarias, bacteriemias Cocáceas Gram positivas Staphylococcus aureus, Stapylococci coagulasa Estas especies se asocian característicamente a negativos infecciones del sitio quirúrgico (incluyendo prótesis), de drenajes ventriculares o a infecciones del torrente sanguíneo por catéteres centrales o de hemodiálisis. Enterococo Este agente participa en infecciones infradiafragmáticas del lecho quirúrgico, en infecciones urinarias o en bacteriemias. Neumococo Agente frecuente de neumonía intrahospitalaria precoz no asociada a ventilación mecánica. Asociado a bacteriemias en pacientes Streptococcus grupo viridans neutropénicos febriles Otras bacterias Clostridium difficile Hongos Candida albicans, albicans, otras especies
Virus Adenovirus, virus sincicial respiratorio, rotavirus
Constituye el agente más frecuente de diarrea por causa infecciosa nosocomial en pacientes adultos Infecciones urinarias especialmente asociadas a catéter urinario, candidiasis sistémica en inmunodeprimidos. Agentes de brotes nosocomiales de enfermedades respiratorias o diarrea en salas pediátricas
Tipos de infecciones intrahospitalarias Las IIH representan un amplio abanico de posibilidades y su frecuencia dependerá de la intensidad de las medidas preventivas, de la naturaleza de los pacientes atendidos y de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos realizados en un hospital. En general las IIH más frecuentes corresponden a infecciones urinarias, neumonías, infecciones del sitio quirúrgico e infecciones asociadas a procedimientos invasores (Tabla 3). Tabla 3. Tipos de Infecciones intrahospitalarias Sitio quirúrgico Infecciones del sitio quirúrgico en heridas limpias, superficiales o profundas. En procedimientos invasores Infección del torrente sanguíneo asociado a catéter venoso central Infección del torrente sanguíneo asociado a catéter de hemodiálisis Neumonía asociada a ventilación mecánica Infección urinaria asociada a catéter urinario Infección asociada a drenaje ventricular externo Infección asociada a catéter umbilical Otras IIH Neumonías no asociadas a ventilación mecánica Infecciones urinarias no asociadas a catéter urinario Prostatitis asociada a biopsia transrectal Meningitis secundarias a punción lumbar Infecciones de piel y tejidos blandos (flebitis, celulitis, etc) Endoftalmitis postquirúrgica Bacteriemias asociadas a procedimientos endoscópicos Endometritis puerperal post parto vaginal o por Cesárea Infección intestinal en neonatos Infecciones asociadas a nutrición enteral Diarrea asociada a Clostridium difficile Infecciones adquiridas por transfusiones (CMV, otras) Infecciones respiratorias o cutáneas transmitidas por el personal (influenza, varicela, etc)
Mecanismos de transmisión Los agentes que participan en las IIH, pueden ser transmitidos entre los pacientes y el personal por diferentes mecanismos que incluyen en forma predominante la transmisión por contacto, gotas y aerosoles (Tabla 4). Se debe mencionar que la transmisión no implica desarrollo de enfermedad ya que ello dependerá de la condición inmunitaria del huésped, el inóculo, el efecto protector de algunos antimicrobianos, la presencia de cuerpos extraños y muchos otros factores. El mecanismo de transmisión más importante por su frecuencia corresponde a la transmisión por contacto y que permite la transferencia de bacterias o virus ya sea mediante manos o instrumental clínico contaminado como fonendoscopios o termómetros. Incluye también la transmisión de algunos virus en accidentes cortopunzantes o salpicaduras. Este mecanismo de transmisión explica porque el lavado de manos es el eje de la prevención de las IIH. La transmisión por gotas está asociada a la transferencia de agentes respiratorios que por su tamaño no permanecen en suspensión pero pueden contagiar a personas a corta distancia cuando el paciente estornuda o tose o cuando este es sometido a algunos procedimientos como intubación o atención kinésica. En contraste, los aerosoles pueden quedar en suspensión por su pequeño tamaño y además llegar fácilmente al árbol respiratorio inferior. Aunque este mecanismo participa en pocos casos, representan enfermedades emblemáticas tales como la tuberculosis pulmonar bacilífera y la varicela.
Los mecanismos de transmisión permiten definir también las estrategias de control para estos problemas y que involucran en todos los casos el lavado de manos y según las circunstancias el uso de piezas individuales (aerosoles), diferentes tipos de mascarillas: quirúrgicas para la prevención de salpicaduras y de transmisión por gotas o de tipo N95 (de alta eficiencia) para casos de tuberculosis. Otros implementos tales como las gafas apuntan también a la prevención de un contacto directo con fluidos de riesgo en el personal de salud y la desinfección del instrumental clínico o la esterilización del instrumental quirúrgico al control sobre la transmisión por material contaminado. Tabla 4. Mecanismos de transmisión para microorganismos involucrados en diferentes tipos de IIH Mecanismo
Relevancia
Agentes y ejemplos
Contacto
+++++
C. difficile y diarrea asociada a antibióticos Colonización e infección por bacterias multiresistentes Transmisión de VHB, VHC o VIH en accidentes cortopunzantes o salpicaduras
Gotas
+++
Meningococo, neumococo, virus respiratorios
Aerosoles
+
Tuberculosis pulmonar bacilífera, varicela o herpes zoster diseminado (> 1 dermatoma) y sarampión
Agua o alimentos
‐
Salmonelosis
Vectores
‐
Malaria
Diagnóstico de IIH El reconocimiento de las IIH se realiza utilizando diferentes criterios establecidos por el Ministerio de Salud para homogeneizar y facilitar su pesquisa (Tabla 5). Algunas infecciones, como las de herida quirúrgica, son reconocidas directamente aún sin cultivos. En otros casos, especialmente en bacteriemias asociadas a catéteres y en neumonías asociadas a ventilación mecánica, varios criterios diagnósticos se encuentran disponibles. Esta diversidad incluye desde criterios meramente técnicos hasta la prescripción de antibióticos para tratar alguna de estas infecciones aún cuando no exista un respaldo clínico o microbiológico preciso. En cualquier caso, el diagnóstico de estas infecciones siempre debe estar basado en la presencia de síntomas y signos y no meramente en un aislamiento microbiológico. Infecciones del sitio del sitio quirúrgico. En las infecciones del sitio quirúrgico se consideran como IIH sólo
aquellas que aparecen en cirugía de tipo limpia y en algunos casos de cirugía limpia‐contaminada (ver más adelante). La tasa esperada de infecciones para cirugía de tipo limpia es baja (<5%). La probabilidad de una infección en el sitio quirúrgico está en parte relacionada al grado de contaminación local durante el acto operatorio. Las cirugías son clasificadas bajo este concepto en 3 categorías. En las cirugías de tipo limpia no se atraviesa mucosa respiratoria o digestiva. Generalmente se incluye bajo este concepto neurocirugía, cirugía cardiovascular, cirugía ortopédica, cirugía de mama, de tiroides y cirugía de columna, siempre y cuando no estén asociados a un sitio inflamado o infectado. La contaminación en este caso ocurre habitualmente por microbiota cutánea residual. En la cirugía de tipo limpia‐contaminada se atraviesa la mucosa respiratoria o digestiva, no hay inflamación o infección local, escurrimiento significativo o problemas técnicos mayores. Ejemplos de este tipo de cirugía corresponden a cirugía electiva biliar, máxilo ‐facial, pulmonar o digestiva. La cirugía de tipo sucia o contaminada incluye el resto de las condiciones. El riesgo inherente de contaminación puede en parte ser modificado por una profilaxis antibiótica adecuada, aunque su impacto es mayor en los casos de cirugía de tipo limpia o limpia‐contaminada. La infección del sitio quirúrgico está relacionada también a la preparación de la piel y a otros factores tales como obesidad, tabaquismo, desnutrición, hiperglicemia, etc.
Neumonías asociadas a ventilación mecánica (NAVM). Ellas se reconocen por criterios clínicos y microbiológicos combinados. Estos últimos, si provienen de la vía aérea, deben ser cuantitativos para discriminar entre contaminación con microorganismos presentes en el tubo endotraqueal (bajo recuento de bacterias) versus infección real (recuento elevado). Las técnicas cuantitativas pueden ser desarrolladas en el aspirado del tubo endotraqueal o en las muestras recolectadas por fibrobroncoscopía (lavado broncoalveolar o cepillo protegido). Bacteriemias asociadas a catéter central . En este caso los estudios cuantitativos deben
demostrar que el número de colonias presentes en la punta del catéter o en el trayecto endoluminal, es superior al número de bacterias circulantes de la misma especie en sangre periférica. Para ello se utilizan cultivos pareados cuantitativos, donde una muestra se obtiene por aspirado endoluminal y otra desde sangre periférica. Algunos utilizan como criterio único la presencia de recuentos elevados en el aspirado endoluminal del catéter junto a una bacteremia confirmada por hemocultivos tradicionales. En aquellos casos donde el catéter ha debido ser retirado, se puede cuantificar el número de colonias presentes en la punta mediante la técnica de Maki. Para ello se gira la punta del catéter sobre la superficie de la placa de agar sangre (técnica semicuantitativa).
Tabla 5. Algunos criterios diagnósticos de IIH frecuentes. Tipo de infección
Criterios diagnósticos
Infección del sitio quirúrgico
Presencia de pus en el sitio de incisión, incluido el sitio de drenaje por contrabertura, hasta 30 días de la intervención. Neumonía asociada a ventilación mecánica Presencia de infiltrado pulmonar, consolida‐ción, (NAVM) cavitación o derrame pleural no modificable por * Un panel de consenso de la SOCHINF propuso kinesiterapia y al menos uno de los siguientes: también considerar como criterio el recuento aparición expectoración purulenta 6 cuantitativo de aspirado endotraqueal 10 ufc/ml coincide con hemocultivos positivos sin otra causa recuentos significativos de cultivos cuantitativos 3 por cepillo protegido (10 ufc/ml), lavado 4 broncoalveolar ( 10 ufc/ml) o cultivo cuantitativo 6 de aspirado endotraquela ( 10 SOCHINF)* cultivo positivo derrame pleural sin procedimiento invasor previo evidencia histopatológica de neumonía Infección del torrente sanguíneo (ITS) 6 criterios disponibles
Criterio I: Fiebre > 38°C, calofríos, hipotensión, hipotermia, taquicardia o bradicardia (al menos uno) con uno o más hemocultivos positivo para patógenos y sin otra causa aparente para bacteremia. Criterio II: Fiebre > 38°C, calofríos o hipotensión (al menos uno) con 2 o más hemocultivos positivos a contaminantes de piel
Infección del torrente sanguíneo asociada a No definida en criterios estandarizados del catéteres venosos MINSAL. Tendencia a utilizar presencia de síntomas y signos (ver criterio I para ITS) junto a algunos de los siguientes criterios: Cultivos pareados positivos con la misma especie bacteriana con recuento superior en aspirado endoluminal (recuento central/periférico 4/1 o 5/1) Cultivo cuantitativo elevado de aspirado endoluminal no pareado (central 100 ufc) con la misma especie que la obtenida por hemocultivo periférico tradicional En casos con remoción punta de catéter, cultivo punta por técnica de Maki 15 ufc con la misma especie que la obtenida por hemocultivo periférico tradicional Infección urinaria asociada a catéter urinario Criterio I: Presencia de fiebre > 38°C, urgencia 5 criterios disponibles miccional, disuria, poliaquiuria, dolor suprapúbico 5 (al menos uno) con urocultivo 10 ufc/ml y no más de 2 especies. Criterio II: Fiebre > 38°C, urgencia miccional, disuria, poliaquiuria, dolor suprapúbico (al menos 2) y al menos uno de los siguientes: piuria, bacterias al Gram de orina no centrifugada, 2 urocultivos con la misma especie y recuentos > 50.000 ufc/ml.
El programa nacional de control y prevención de IIH Desde 1982 se aplica en Chile un programa global de prevención y control de IIH. Es dirigido por el Ministerio de Salud y se aplica universalmente a todos los hospitales públicos y desde hace pocos años, también a clínicas y hospitales privados. El programa ha definido un conjunto de estándares que evalúan múltiples parámetros sobre los cuales se aplica una escala de puntaje en visitas de acreditación periódicas (Tabla 6). El puntaje obtenido por cada centro determina su posición en una escala relativa que abarca desde la no‐acreditación hasta la acreditación destacada. Tabla 6. Componentes de un programa de prevención y control de IIH. Componente Comentarios específicos Organización Existencia de un Comité de IIH, participación activa de las diferentes unidades en el problema y de la dirección. Vigilancia epidemiológica
Vigilancia activa de IIH específicas que típicamente incluye infecciones en cirugía limpia, en procedimientos invasores, endometritis postparto y otras. Es realizada por personal debidamente entrenado utilizando criterios estandarizados.
Normas
Existencia de un cuerpo normativo actualizado y escrito, debidamente revisado y aceptado por el comité de IIH. Debe contener normas de prevención de IIH sobre aspectos básicos y sobre procedimientos invasores y quirúrgicos, técnica aséptica, uso de antibióticos, desinfectantes y antisépticos, aislamientos hospitalarios, temas relativos a la salud del personal (incluyendo restricciones laborales), etc.
Capacitación
Cursos o actividades periódicas debidamente acreditadas que demuestren la entrega de conocimientos y la difusión de normas. Esta capacitación debe abarcar un alto porcentaje del personal y se mide por estamentos. La capacitación debe incluir a los alumnos de pre y postgrado que asisten regularmente al hospital.
Supervisión
Evaluaciones cuantitativas del cumplimiento de un número significativo de normas. Se presentan como porcentaje del personal que cumple la norma.
Salud del personal
Existencia de normas de protección, programas de inmunización y manejo de exposiciones de riesgo en el personal.
Infraestructura adecuada
Existencia y funcionamiento adecuado de unidades de apoyo clínico (banco de sangre, central de esterilización, unidad intensiva, farmacia, unidad de diálisis, unidad dental). Disponibilidad adecuada de lavamanos, adecuada organización de clínicas de enfermería, de unidades críticas, etc.
El esfuerzo del Ministerio de Salud se justifica porque las IIH están indisolublemente ligadas a la calidad de atención de los pacientes. Aproximadamente un tercio de ellas son prevenibles y la gestión sobre este problema permite mejorar la calidad de atención de los pacientes con una disminución en la morbilidad y probablemente en la mortalidad por esta causa. Otras ganancias están relacionadas al ahorro de recursos en salud y a la generación de un sentido de autoconfianza institucional. Los estándares del programa evalúan en términos generales la organización local para enfrentar este problema, la vigilancia activa de IIH, el grado de capacitación del personal, la existencia de normas escritas, la supervisión de su cumplimiento, aspectos relativos a la salud del personal y la existencia de una infraestructura física y en equipos adecuada para prevenir IIH. Desde los inicios de este programa, las instituciones hospitalarias que han aplicado exitosamente estos estándares han observado una declinación en gran parte de las tasas de IIH y un ahorro de recursos económicos. Estos componentes son evaluados con adaptaciones para cada uno de los servicios clínicos y unidades de apoyo, los que a su vez generan un puntaje por separado que después debe ser ponderado. El esfuerzo aislado de sólo algunas unidades clínicas en un hospital no permite sortear el difícil escollo de la acreditación. Este programa obliga a adoptar una nueva cultura de responsabilidad individual y colectiva. Las responsabilidades médicas individuales relacionadas con la prevención y control de las IIH son señaladas en la tabla 7.
Salud del personal El personal de salud, incluyendo estudiantes de pre y postgrado, esta expuesto a diversos riesgos profesionales específicos. Estos riesgos no sólo contemplan los accidentes cortopunzantes, sino que involucran también otros riesgos biológicos y exposiciones a sustancias tóxicas.
Los tópicos relativos al concepto salud del personal se han ido delineando paulatinamente en los últimos años y muchas instituciones sólo poseen programas parciales. Idealmente, las instituciones de salud deben poseer un programa amplio que contenga una evaluación clínica y serológica del personal a su ingreso, programas de inmunización, de capacitación, normas y uso de barreras protectoras, un programa de atención y derivación de accidentes de riesgo biológico y medición de niveles ambientales o corporales de sustancias tóxicas entre otros tópicos (Tabla 1). Los aspectos individuales de cualquier programa de salud deben ser manejados con absoluta confidencialidad bajo la forma de ficha clínica y si alguno de los estudios serológicos resultara positivo al momento de ingreso o durante evaluaciones posteriores (por ejemplo serología VIH previo consentimiento), sus resultados no pueden ser utilizados para finiquitar un contrato o expulsar al alumno de sus labores sino que para analizar las implicancias de riesgo para sus pacientes y estudiar soluciones o reasignación de funciones. La limitación para lograr un adecuado programa de salud del personal a nivel local o nacional, ha sido la falta de conocimiento sobre este problema en las autoridades, alumnos o funcionarios y la escasez de recursos económicos. A pesar de estas falencias, diversas Facultades de Medicina en Chile han ido desarrollando progresivamente un programa que contempla la inmunización universal de los alumnos de pregrado para VHB, influenza y un programa centralizado de manejo integral de accidentes cortopunzantes de cobertura universal.
Objetivos del presente documento La información entregada en este documento tiene por objetivo familiarizar al profesional o alumno con el concepto de salud del personal. Una gran parte de él está dedicada al riesgo de transmisión de agentes durante accidentes cortopunzantes y las bases de su manejo de urgencia. Otros tópicos cubiertos corresponden a las denominadas precauciones universales o estándar, a los programas de inmunización en el personal de salud, a los riesgos de toxicidad asociados a algunos desinfectantes, a medidas profilácticas no asociadas a accidentes cortopunzantes y a criterios de restricción o exclusión transitoria del trabajo por enfermedad del personal. Tabla 1. Componentes de un programa de salud del personal. Componente Comentarios específicos Evaluación clínica inicial (confidencial) Detección de condiciones específicas que implican riesgo para los pacientes: por ejemplo seropositivos para VIH, VHB o VHC que según el tipo de trabajo pueden implicar reasignación de funciones (no finiquito contrato). Certificación de cumplimiento o evaluación Según el caso: certificación vacuna (coqueluche, respuesta serológica adecuada a vacunas contenidas difteria, tétanos, influenza), detección de en PAI o programas de inmunización local anticuerpos IgG positivos (sarampión) o medición de títulos de anticuerpos específicos (ej. anti HbsAg) Capacitación y orientación
Todo funcionario o alumno debe recibir capacitación a la brevedad posible sobre el programa de salud del personal a nivel local, el reconocimiento de riesgos específicos en su trabajo, los algoritmos en caso de accidentes de riesgo biológico, los programas de inmunización local, el uso de barreras protectoras y los criterios de exclusión laboral transitoria por enfermedad.
Exposición a sustancias químicas peligrosas y otros riesgos
Representadas mayoritariamente por desinfectantes de alto nivel como glutaraldehído en procedimientos endoscópicos, formaldehído en diálisis y formalina junto a xilol en anatomía patológica. También citostáticos involucrados en quimioterapia. Se debe contar con barreras protectoras para estos riesgos, entrenamiento y evaluaciones de niveles ambientales o corporales de sustancias específicas. Además contar con sistemas de diagnóstico y manejo para otros riesgos profesionales tales como alergia al latex.
Programa de inmunización activa
Un programa de salud debe al menos incluir cobertura adecuada para influenza en forma anual y para VHB (3 dosis). Idealmente debe incluir otras vacunas y/o medición de una seroconversión apropiada, ello porque el personal de salud se considera un recurso estratégico.
Manejo de accidentes cortopunzantes y otras exposiciones de riesgo biológico (sin costo)
Toda institución debe contar con un algoritmo de manejo de estos accidentes, accesibilidad durante 24 horas, determinaciones serológicas de urgencia al menos para VIH y un stock de drogas de urgencia para intervenciones impostergables.
1. Precauciones universales o estándar Estas precauciones denotan una actitud de protección personal permanente para evitar la transmisión de agentes desde fluidos corporales, lesiones cutáneas o secreciones respiratorias presentes en los pacientes. Consideran a cada paciente como fuente potencial de contagio e implican precaver circunstancias de contagio y utilizar barreras protectoras sencillas (Tabla 2). Tabla 2. Precauciones estándar, barreras protectoras y manejo de material cortopunzante Guantes de procedimiento Su uso está indicado cada vez que habrá contacto con sangre o fluidos corporales aún cuando no estén contaminados macroscópicamente con sangre. Deben ser utilizados también si hay lesiones o heridas cutáneas y para manipular material clínico contaminado con fluidos corporales. En caso de limpieza de materiales o en procedimientos biópsicos o anatomopatológicos estos guantes no son útiles y deben ser reemplazados por guantes reforzados.
Mascarilla
De tipo quirúrgica y desechable. Debe ser utilizada en caso de intubación oro o nasotraqueal, laringoscopía, en atención directa de pacientes con varicela, sarampión, meningitis o enfermedades virales respiratorias. También en caso de salpicaduras eventuales en procedimientos invasores (punción arterial, venosa central, pleural, ascítica, articular, etc) o en aspiración de secreciones respiratorias y en limpieza de materiales. En caso de tuberculosis bacilífera pulmonar sólo es aplicable la mascarilla tipo N95 por su mayor eficiencia de filtración.
Gafas o lentes
Debe ser utilizada en caso de intubación oro o nasotraqueal, laringoscopía, en procedimientos invasores con posibilidades de salpicaduras faciales especialmente en punción arterial, en aspiración de secreciones y en limpieza de material.
Pechera
Sólo en casos donde habrá gran exposición a fluidos corporales o salpicaduras generalizadas (ejemplo: limpieza material quirúrgico o de material de laboratorio).
Manejo material cortopunzante Separar desechos cortopunzantes en cajas resistentes. No recapsular agujas, no pasar el bisturí con la mano, evitar ocultar la presencia de material cortopunzante entre paños o apósitos en procedimientos invasores.
Estas barreras incluyen guantes de procedimiento, mascarilla quirúrgica desechable, gafas o lentes y excepcionalmente pechera. Incluyen también pautas sobre el manejo de material cortopunzante (Tabla 2). No todo este implemento debe ser utilizado en cada circunstancia sino de acuerdo a condiciones específicas.
2. Inmunizaciones del personal Como recurso estratégico y para impedir la propagación de enfermedades a sus propios pacientes, el personal de salud debe estar inmunizado contra una serie de enfermedades contagiosas. Estas inmunizaciones son recibidas durante la época escolar y por programas locales (Tabla 3). Debido a la necesidad permanente de esta protección, sólo se consideran inmunizaciones activas.
Tabla 3. Vacunas aplicables al personal de salud Vacuna Comentario Sarampión Contenida en el PAI. Enfermedad de alta contagiosidad. El personal de salud ha sido sujeto de campañas ministeriales para limitar la diseminación de brotes debido a su participación en la atención de estos pacientes. Enfermedad en proceso de erradicación actualmente.
Difteria y Coqueluche
Contenidas en el PAI. Su aplicación es necesaria para limitar la propagación en caso de epidemias o brotes.
BCG (tubeculosis)
Contenida en el PAI. A pesar de las discusiones sobre su eficacia global, esta vacuna ha sido al menos útil para disminuir el riesgo de una enfermedad grave meníngea o miliar.
Tétanos
Contenida en el PAI desde 1975. El riesgo de infección para el personal es remoto salvo por su participación en grupos de rescate o en grandes catástrofes y con riesgo de heridas o traumatismos.
Vacuna para hepatitis B (institucional)
No contenida en el PAI. Debe ser aplicada universalmente al personal clínico, de laboratorio o que participa en tareas de rescate. Requiere una serie de 3 dosis. Eficacia aproximada de 90%.
Influenza (institucional)
No contenida en el PAI. Debe ser aplicada universalmente al personal clínico y en forma anual por mutaciones virales que anulan la capacidad neutralizante de los anticuerpos logrados con la vacuna. Los objetivos de su aplicación son disminuir el ausentismo laboral y disminuir la frecuencia y letalidad por influenza en pacientes hospitalizados.
Antitífica (institucional)
Sólo para manipuladores de alimentos en hospitales (menores de 30 años)
Algunas vacunas no han sido consideradas en la tabla 3. Ellas corresponden a la vacuna para hepatitis A y a una vacuna atenuada para varicela sobre las cuales existe aún controversia en nuestro país. En el caso de hepatitis A, Chile por ser un país en transición epidemiológica para esta enfermedad, tiene una fracción importante de la población, especialmente adulta que ha tenido exposición a este virus y que a pesar de no haber presentado una enfermedad clínica, puede ser considerada inmune para esta condición (anticuerpos IgG positivos para VHA). La población susceptible se encuentra entre la población joven y especialmente en estratos socioeconómicos medio‐altos. Antes de aplicar esta vacuna, se debe conocer la seroprevalencia de IgG VHA en el personal de salud ya sea por estudios diagnósticos o al ingreso a la institución. Estudios nacionales indican que aproximadamente el 50% de los estudiantes > 19 años de carreras de la salud son susceptibles a VHA, lo que contrasta con el 20% susceptible presente en donantes de sangre de la misma edad. Si no es posible determinar serológicamente la susceptibilidad del personal, la protección para evitar el contagio con este virus por parte del personal puede ser efectuada por prácticas de higiene apropiadas y por
el uso de precauciones universales en la atención de pacientes. El uso de la vacuna podría ser dirigido hacia los manipuladores de alimentos < 30 años que trabajan en los hospitales al igual que la vacuna antitífica. Las justificaciones para aplicar una vacuna atenuada para VZV en el personal descansan en la alta contagiosidad de esta enfermedad, en la transmisión de ella a pacientes inmunosuprimidos y en su repercusión sobre el ausentismo laboral. El alto costo de esta vacuna ha limitado su aplicación y también el desconocimiento de la seroprevalencia específica para esta enfermedad y su distribución etaria en Chile. La información disponible indica que sólo un 12% de las mujeres de 18 o más años es susceptible a una infección con VZV en nuestro país. Para evitar su propagación, los pacientes con varicela o herpes zoster diseminado deben ser manejados en pieza exclusiva y el personal utilizar barreras protectoras que en este caso deben incluir guantes de procedimiento y mascarilla desechable. La atención debe incluir termómetro exclusivo y desinfección del fonendoscopio.
3. Sustancias tóxicas La mayor parte de las sustancias tóxicas presentes en los hospitales engloban citostáticos, desinfectantes y compuestos orgánicos como el xilol. Citostáticos. Se ha demostrado que las personas que preparan y/o administran citostáticos están expuestas a un riesgo potencial mutágeno y cancerígeno, con alteraciones inmunológicas y alteraciones en cromosomas de linfocitos circulantes. También se ha descrito dermatitis, mareos, cistitis a repetición y cefalea. El riesgo se produce por inhalación de aerosoles durante la preparación o por contacto directo sobre la piel o mucosas. Para minimizar el riesgo estos compuestos deben ser preparados en campanas de bioseguridad con flujo vertical con barreras de protección personal. La administración considera lavado de manos, uso de delantal con puños cerrados y elásticos, guantes y mascarilla con un 95% de eficiencia de filtración (tipo N95). Se debe evitar el uso de bombas de infusión continua y deben existir protocolos de manejo de extravasaciones. El retiro de los frascos debe ser hacia un lugar centralizado y la inactivación debe ser efectuada por antídotos específicos en forma local o por compra de servicios externos. Desinfectantes de alto nivel. Estos compuestos incluyen al glutaraldehído utilizado en la desinfección de endoscopios flexibles y rígidos. La desinfección de alto nivel (DAN) requiere de piezas especiales para este propósito, con una ventilación adecuada y donde el personal debe utilizar gafas herméticas, máscaras especiales para gases tóxicos (no mascarillas quirúrgicas), guantes de caucho o similares y pechera cada vez que hay exposición al producto. La exposición a altas concentraciones ambientales de este compuesto, se manifiesta por síntomas respiratorios u oculares irritativos. En los últimos años, el advenimiento del ortoftalaldehído (OPA), libre de estas manifestaciones tóxicas, ha facilitado la operación de salas de DAN, aunque a un costo significativamente mayor. El formaldehído, utilizado en la desinfección interna de máquinas de diálisis, también representa un riesgo de salud al personal con manifestaciones respiratorias, oculares o cutáneas, alérgicas o tóxicas. Requiere similares barreras de protección que el glutaraldehído. Las molestias oculares con formaldehído se inician entre 0,01 a 0,5 ppm y son universales a 1 ppm. A esta misma concentración se produce irritación de la mucosa nasal, ocular y faríngea acompañadas por xerostomía con polidipsia secundaria. La exposición a altas concentraciones ambientales puede provocar edema pulmonar, neumonía y muerte (50‐100 ppm). Compuestos orgánicos. Estos compuestos, utilizados en anatomía patológica, requieren campanas de extracción especiales para su manipulación. Cloro. Este compuesto es un desinfectante muy socorrido en los hospitales. La falta de conocimiento sobre su uso y concentraciones apropiadas, ha conducido por costumbre a una dosificación según olfato. Concentraciones de 100 ppm son suficientes para desinfectar superficies comunes (previa remoción de material orgánico) de bacterias vegetativas, hongos, gran parte de los virus y algunos parásitos. Para operar con un margen de seguridad e incluir un control sobre algunas esporas se recomienda la utilización de soluciones con 1000 ppm para tareas de desinfección habitual en salas y laboratorios (20 ml por litro de agua). En casos con dificultades para remover la materia orgánica antes de usar el cloro, se debe utilizar soluciones a 5000 ppm (100 cc de cloro al 5% en 900 cc de agua).
4. Criterios de exclusión laboral transitoria El personal de salud puede verse afectado por diferentes enfermedades durante su actividad laboral. Desde un punto de vista práctico, estas enfermedades se pueden dividir en aquellas que requieren una exclusión laboral transitoria, aquellas que obligan a asignar nuevas funciones pero sin prohibición de acudir al lugar de trabajo y aquellas que no afectan la situación laboral o que la afectan en forma mínima (tablas 4 y 5).
Tabla 4. Algunos ejemplos de restricciones laborales parciales (sin exclusión obligatoria) Enfermedad o problema Restricción laboral Duración Conjuntivitis purulenta Restringir contacto con paciente y con el Hasta que cesa la descarga ambiente del paciente. Si la función no es reemplazable usar gafas o lentes y lavado frecuente de manos. Enfermedades diarreicas Estado agudo
Convalecencia en casos de Salmonelosis Infecciones virales intestinales
Hepatitis A Hepatitis B Personal en condición aguda o portador crónico que no participa en procedimientos de riesgo para accidentes cortopunzantes Personal en condición aguda o portador crónico que si participa en procedimientos de riesgo Hepatitis C Herpes simplex Genital Manos
VIH
Orofacial
Restringir en lo posible contacto con el paciente, con el ambiente del paciente o manipulación de alimentos y reforzar medidas de higiene individual. Restringir rol en manejo de pacientes de alto riesgo
Hasta que los síntomas se resuelven
Restringir rol en manejo de pacientes pediátricos o inmunocomprometidos
Hasta que síntomas se resuelven
Restringir contacto con pacientes, con ambiente y manipulación de alimentos
Hasta 7 días después del término de la ictericia.
Consultar
Sin restricción
No participar en procedimientos con riesgo de accidente cortopunzante
Hasta HbsAg negativo
Sin recomendaciones actualmente Sin restricción Restringir contacto con pacientes y con el Hasta que cesan las lesiones ambiente del paciente Restringir contacto con pacientes de alto riesgo (inmunosuprimidos) Restricción similar a personal con Hepatitis B expuesto a posibilidad de accidente cortopunzante
Pediculosis
Restricción de contacto con el paciente
Hasta terminar tratamiento
Escabiosis
Restringir contacto con paciente. Se sugiere licencia por 3 días
Hasta alta médica
Infección Estafilocócica Activa (secreción)
Portador Infección Estreptocócica por Grupo A
Herpes Zoster Localizado en personal sano
Restringir contacto con paciente y su Hasta resolución de lesiones entorno. Ojo en ambientes quirúrgicos. Si no es posible: lavado de manos con antisépticos y/o guantes según ubicación de la lesión. No manipular alimentos Sin restricción salvo indicación del comité de IIH Restringir rol en manejo del paciente, con Hasta 24 horas de tratamiento su ambiente o manipulación de antibiótico efectivo alimentos. Si no es posible lavado de manos y uso de mascarilla. Cubrir lesiones, restringir de manejar pacientes neutropénicos o inmunosuprimidos
Hasta lesiones secas y costrosas
Idem Generalizado o localizado Restringir contacto con pacientes en personal inmunosuprimido Infecciones virales respiratorias Considerar excluir del cuidado de agudas. pacientes con enfermedades crónicas o inmunosuprimidos en casos de sospecha de un caso de influenza o VSR en el personal de salud.
Hasta resolución de síntomas agudos
Tabla 5. Restricciones laborales que implican exclusión del trabajo. Condición Duración Difteria Hasta el término del tratamiento y dos cultivos faríngeos negativos Sarampión
Hasta 7 días después de la desaparición del exantema
Enfermedad meningocócica Parotiditis
Hasta término licencia médica Hasta 9 días después del inicio de la parotiditis
Coqueluche
Hasta 5 días de iniciar tratamiento antibiótico efectivo
Rubéola
Hasta 5 días después de la aparición del exantema.
Tuberculosis activa bacilifera pulmonar
Hasta baciloscopías negativas
Varicela activa (no zoster)
Hasta lesiones secas y costrosas
5. Exposiciones de riesgo biológico incluyendo accidentes cortopunzantes Los accidentes cortopunzantes y otras exposiciones de riesgo biológico son eventos frecuentes en el ejercicio profesional del personal de salud. Las instituciones de salud deben contar con sistemas para la atención oportuna de estos accidentes, llevar un registro adecuado, disponer de intervenciones profilácticas según el caso y asegurar un seguimiento de los afectados. Las páginas siguientes tienen como función orientar al médico sobre el manejo de este problema, incluyendo los fundamentos de las decisiones que se deben tomar en las intervenciones profilácticas. Idealmente las decisiones señaladas en este documento deben ser realizadas por un organismo central encargado de la salud del personal el que además debe estar operativo las 24 horas del día. A. Tipos de transmisión y agentes involucrados Las exposiciones de riesgo biológico en el personal de salud implican básicamente la exposición a agentes transmisibles por vía sanguínea, respiratoria y por contacto directo. No se incluyen en este documento los problemas asociados al trabajo en laboratorios o centros de investigación. 1. Exposición a agentes transmisibles por vía sanguínea. La transmisión de agentes patógenos por esta vía hacia el personal de salud se concentra en ciertos accidentes que pueden facilitar el traspaso de una dosis infectante suficiente. Estas exposiciones incluyen dos componentes básicos. Por un parte una puerta de entrada potencial y por otra, un vehículo para este agente (Tabla 6). Salvo una exposición sobre piel sana, toda otra superficie corporal puede servir de puerta de entrada a microorganismos transmisibles por vía sanguínea. Estas formas de exposición corresponden a un accidente cortopunzante, al contacto con mucosa o piel no indemne o incluso al contacto cutáneo prolongado con una fuente potencialmente infectada. Los vehículos de transmisión quedan representados por sangre, tejidos o ciertos fluidos corporales que pueden tener una alta concentración de microorganismos (ver Tabla 6). Ambos factores (puerta de entrada y vehículo) deben estar presentes para que se constituya un accidente de riesgo biológico para agentes de transmisión sanguínea. HIV. El riesgo estimado de transmisión percutánea para VIH desde una fuente seropositiva se ha estimado en un 0,3% y de un 0,09% para una exposición de sangre sobre mucosas (un riesgo 3 veces menor). El riesgo de transmisión ocupacional percutánea (0,3%) implica un posible evento de infección cada 333 accidentes de este tipo con fuentes seropositivas conocidas (en este caso, el concepto “fuente conocida” se refiere a que el fluido involucrado en el accidente es de un paciente identificable). En el caso de que la fuente sea desconocida (paciente desconocido), la probabilidad de un evento de transmisión percutánea ocupacional para VIH será aproximadamente equivalente al producto de la frecuencia de portación del agente en la población general (<1%) por la probabilidad de transmisión (0,3%). Esta cifra, considerando una seroprevalencia de VIH de un 0,1% en Chile (sobredimensionada para estos cálculos), determina una frecuencia de transmisión de 3 por millón de accidentes, cifra de riesgo marginal e improbable por el bajo número de accidentes anuales. Los bajos valores de transmisión con fuente conocida y los valores estadísticamente despreciables con fuente desconocida, permiten plantear un manejo racional y que se concentra ante aquellos casos donde la fuente es identificable. Tabla 6. Tipo de exposiciones y fluidos involucrados en transmisión de agentes infecciosos por vía sanguínea hacia el personal de salud. EXPOSICION DE RIESGO PARA AGENTES FLUIDO INVOLUCRADO EN LA EXPOSICIÓN TRANSMISIBLES POR SANGRE (vehículo) (puerta de entrada) Accidente cortopunzante Sangre Contacto con mucosa Semen Contacto con piel no indemne Secreción vaginal Contacto prolongado con piel indemne LCR Líquido sinovial Líquido pleural
Líquido peritoneal Líquido pericárdico Líquido amniótico Cualquier fluido contaminado macroscópicamente con sangre El riesgo de transmisión percutánea de VIH se concentra en cierto tipo de exposiciones más que en otras. La mayor parte de los casos bien documentados registrados por el CDC hasta ahora ha estado asociada mayoritariamente a accidentes percutáneos (45 de 52 casos). Otros 5 casos estuvieron asociados a exposición mucocutánea y 1 a ambas vías. En la mayor parte de los casos de transmisión percutánea, el accidente involucró una aguja hueca (n=41), vidrio quebrado (n=2), bisturí (n=1) u otro objeto cortante (n=1). El fluido fuente fue generalmente sangre (n=47). En un caso se trató de un fluido con sangre visible y en 3 casos la exposición fue a una carga de virus concentrada que ocurrió en el laboratorio. Estudios epidemiológicos han permitido determinar cuales son los factores importantes que participan en la transmisión de VIH en estos accidentes. De esta manera se ha podido reconocer que a) la presencia de sangre visible en el equipo o insumo involucrado, b) la instalación de una aguja en una vena o arteria en la fuente y c) un corte o herida profunda en el funcionario afectado, están ligados a una mayor probabilidad de adquirir infección desde una fuente seropositiva VIH. También participa un accidente que involucra a un paciente terminal, posiblemente por la alta carga viral asociada a esta condición. En los pacientes que ha ocurrido la transmisión, la seroconversión ocurre en promedio a los 45 días, y a los 6 meses en el 95% de los casos. Clínicamente, un 80% experimenta un síndrome retroviral agudo, el que ocurre mayoritariamente a los 25 días. Manejo de la exposición a VIH. La evidencia de la utilidad de las medidas de profilaxis ante la exposición a VIH proviene de experiencias clínicas, de estudios en animales y de estudios profilácticos sobre recién nacidos de madres seropositivas. En los estudios en modelos animales se ha podido demostrar que el uso de ciertos compuestos permite prevenir la infección, especialmente si la administración es precoz. La experiencia clínica en el ser humano proviene de un estudio caso‐control en sujetos accidentalmente expuestos que recibieron alguna droga antiretroviral en comparación a aquellos que no la recibieron (antes de la masificación de estas recomendaciones o de que las drogas estuvieran disponibles). La eficacia de AZT para prevenir la seroconversión fue de un 81% (IC95: 43 a 94%). Una cifra similar se obtuvo en el protocolo de profilaxis de transmisión materna hacia recién nacidos con el mismo compuesto (67%). A pesar de estos favorables antecedentes y del uso de AZT, se han registrado seroconversiones posteriores a un accidente cortopunzante. Este fenómeno se explica probablemente por la resistencia del virus al compuesto, la exposición a una carga viral elevada, el retraso en el inicio de la profilaxis o una duración inadecuada de ella. El fracaso profiláctico del AZT evidenciado en algunos casos junto a la evidencia de la mejor eficacia que tiene los tratamientos combinados antivirales para disminuir la carga viral ‐especialmente aquellos que combinan análogos de nucleósidos junto a inhibidores de la proteasa viral‐ y a la menor probabilidad de que las cepas infectantes sean simultáneamente resistentes a dos drogas, ha hecho que el enfoque profiláctico actual ante exposiciones de riesgo con fuentes VIH seropositivas sea administrar un esquema combinado de drogas en forma precoz. Sin embargo, debido a que el riesgo de transmisión es objetivamente bajo junto a la capacidad demostrada de la monoprofilaxis para prevenir la transmisión ocupacional y a la toxicidad inherente a estas drogas que impiden adherencias adecuadas, el uso de un régimen de 3 drogas se reserva para aquellos casos con exposiciones masivas que de alguna manera reproducen los factores de riesgo descritos en la experiencia acumulada y en los que debe asegurarse el control del riesgo. El uso de un esquema básico con dos drogas se aplica en casos no asociados a estos factores de riesgo. Los casos limítrofes para profilaxis o aquellos casos dejados a la decisión del afectado también se manejan con un esquema básico. VHB. El riesgo de transmisión ocupacional percutánea para el virus B de la hepatitis se ha estimado en aproximadamente un 30% de los casos con exposición a una fuente seropositiva infectante (portador crónico de VHB). El riesgo aproximado para un accidente cortopunzante con fuente desconocida, es el
producto de esta transmisibilidad por la frecuencia de la portación crónica de VHB en la población general y que en Chile no sobrepasa el 1% (0,30 * 0,01= 3 por mil accidentes, uno cada 333 accidentes con fuente desconocida). A diferencia de la situación en VIH no se considera que algunos accidentes percutáneos sean de mayor riesgo que otros. Manejo de la exposición a VHB en personal no vacunado. La eficacia de las medidas de intervención en el personal de salud expuesto a un accidente cortopunzante no ha sido evaluada directamente. Su manejo actual con terapia combinada con HBIG y vacuna, está basado en la eficacia observada para un esquema combinado en la prevención de la transmisión perinatal de VHB. Esta combinación permite además una inmunidad prolongada ante potenciales reexposiciones. Por otra parte, debido a que una segunda dosis de HBIG no se considera necesaria si el afectado recibe un esquema de vacuna, el costo del tratamiento combinado resulta sustancialmente menor que el uso de dos dosis preventivas de HBIG. Manejo de la exposición a VHB en personal vacunado. En estos casos basta demostrar una seroconversión y títulos de anticuerpos en niveles protectores. Si así no ocurriese, existen algoritmos de trabajo que definen las indicaciones para administrar HIBG y dosis de refuerzo de vacuna. La forma más efectiva de manejar este problema es vacunar al personal de salud en forma preventiva. Los estudiantes de pre y postgrado deben ser incluidos en estas campañas. VHC. El riesgo de transmisión percutánea para el virus C de la Hepatitis no sobrepasa el 2%. El riesgo de transmisión con fuente desconocida corresponde aproximadamente a 8 cada 10.000 accidentes debido a la baja seroprevalencia de la infección por VHC en Chile (uno de cada 1250 accidentes al azar). Tampoco se considera en esta condición que algunos accidentes percutáneos sean de mayor riesgo que otros. No existen actualmente medidas de intervención eficaces y aprobadas para el manejo de accidentes de exposición ante VHC. Estos pacientes deben ser seguidos en forma prolongada para demostrar seroconversión y alteraciones bioquímicas hepáticas. El estudio debería incluir métodos sensibles de detección de anticuerpos. El pronóstico de una infección por VHC se ha delineado en los últimos años mediante estudios epidemiológicos. Los resultados de un estudio realizado con pacientes con hepatitis por VHC postransfusional en USA con un seguimiento a 45 años no logró demostrar que este grupo tuviera una tasa de mortalidad o morbilidad diferente a la población general VHC negativo. Se estima que no más de un tercio de los pacientes VHC positivos evolucionarán a una cirrosis hepática luego de 4 o más décadas de infección y que al menos un tercio no evolucionará a una infección crónica. Los algoritmos específicos de trabajo para el manejo de estas exposiciones están fuera del alcance de este documento. 2. Aspectos generales sobre el manejo de accidentes cortopunzantes Todos los funcionarios que consultan por una exposición de riesgo biológico deben ser manejados oportunamente y en forma diligente. En la mayor parte de los casos, estas consultas deben ser consideradas como una emergencia médica. En los casos de accidentes percutáneos y de exposición de fluidos sobre mucosas o piel no indemne, el funcionario o alumno debe acompañar una muestra de sangre (5 ml, con o sin anticoagulante según el criterio local) de la fuente involucrada y esta debe ser rápidamente enviada al Banco de Sangre o Laboratorio a cargo para la búsqueda de VIH, VHB y VHC en ella. Los resultados del análisis para VIH deberían estar disponibles en menos de 2 horas. Los otros resultados no tienen una imperiosidad temporal y pueden ser analizados en los plazos habituales. Una muestra del funcionario afectado también debe ser tomada en el momento de la consulta para conocer su estado basal y decidir intervenciones profilácticas. Cada funcionario expuesto debe ser evaluado de acuerdo a una pauta diseñada con este propósito, guía que permite inquirir sobre las características del paciente fuente, el estado inmunitario del afectado, el tipo de accidente y otras variables que serán importantes en el manejo del expuesto. Debido a que un accidente cortopunzante o de riesgo biológico puede estar relacionado a una doble o triple infección viral en él paciente fuente, algunos casos deberán considerar el manejo de varias condiciones simultáneamente (ej. VIH‐VHB). Debe considerarse que las personas que consultan por estas exposiciones presentan una gran carga de angustia y deben ser psicológicamente apoyadas en el momento de la consulta, demostrando el médico tratante preocupación y capacidad de resolver el problema. Es importante evitar la interferencia de personas no preparadas en el tema, actividad que habitualmente introduce más intranquilidad y que
no aporta soluciones. De ser necesario se debe ofrecer terapia ansiolítica y licencia médica. Cuando sea necesario y luego de las intervenciones iniciales, los funcionarios deberán ser enviados a especialistas específicos para continuar con el seguimiento y estudio del afectado. Durante la profilaxis de VIH y VHB los afectados deben abstenerse de actividad sexual o usar preservativo. Las medidas generales se resumen en la tabla 7. Tabla 7. Resumen de indicaciones generales en el manejo de exposiciones de riesgo a patógenos de transmisión sanguínea. Recibir la demanda de atención de salud como una emergencia médica Tranquilizar al paciente, explicar los bajos riesgos involucrados y la eficacia de las medidas de intervención Evaluar el accidente, su fuente y otros datos pertinentes utilizando un formulario ad ‐hoc elaborado por la institución Solicitar una muestra de sangre del paciente fuente (10 ml sin anticoagulante) Pedir una muestra basal de sangre del paciente (10 ml sin anticoagulante) Ejecutar los análisis de laboratorio, incluyendo un test rápido para VIH Eludir interferencias de personas “expertas” y de sobreopiniones De ser necesario ofrecer terapia ansiolítica y licencia médica Según el caso entregar recomendaciones de abstinencia sexual o uso de preservativos Proveer los medicamentos profilácticos prescritos en la consulta Citar a control de seguimiento 3. Exposición para agentes transmisibles por vía aérea. No todas las enfermedades infecciosas respiratorias tienen el mismo riesgo de contagio hacia el personal de salud. Este riesgo dependerá del nivel de exposición, del uso de barreras protectoras, de la situación inmunitaria específica del personal y en algunos casos de la aplicación de medidas profilácticas antimicrobianas. De la diversidad de enfermedades infecciosas de transmisión aérea, 3 de ellas representan un claro peligro para el personal de salud debido a la capacidad de que partículas infecciosas pueden quedar en suspensión por un largo período, especialmente en lugares mal ventilados y contagiar a un alto número de pacientes o funcionarios. Estas enfermedades corresponden a tuberculosis pulmonar bacilífera, sarampión y varicela (Tabla 8). El uso de una pieza exclusiva para estos casos es imperativo además de implementar diferentes barreras de protección personal.
Tabla 8. Exposiciones de riesgo biológico para agentes de transmisión aérea. Condición y forma de contagio Comentarios Transmisión por partículas en suspensión Tuberculosis pulmonar bacilífera La aplicación universal de la vacuna BCG en Chile y el bajo riesgo de una infección clínica en el personal inmunocompetente hace improbable la existencia de un brote en el personal de salud. El mayor riesgo aparece ligado a funcionarios de laboratorio. Debe evaluarse el riesgo para personal de salud VIH seropositivo.
Varicela (alta contagiosidad)
La varicela es una enfermedad rara en mayores de 30 años y es manejable terapéuticamente cuando se presenta. Sin embargo se deben considerar en riesgo aquellos funcionarios sin antecedentes de varicela y con serología IgG negativa para esta enfermedad. Por sus implicancias, el grupo de mayor riesgo entre el personal de salud, está constituido por personal que cursa un embarazo o inmunocomprometido.
Sarampión (alta contagiosidad)
Debido a la vacunación universal contra Sarampión, que incluye al personal de salud y a la declinación epidemiológica de esta enfermedad es improbable un brote por esta situación.
Transmisión por gotas Meningococo
Otras enfermedades bacterianas (Coqueluche, Difteria)
Agentes virales de enfermedades respiratorias
Se deben considerar expuestos a Meningococo aquellos funcionarios que participaron directamente en la atención del paciente hasta las primeras 24 horas de terapia efectiva y que además no portaban mascarillas en el momento de la atención. En cualquier caso y a pesar de una ausencia real de medidas de protección el riesgo de contagio es muy bajo. Bajo riesgo por declinación de difteria. La enfermedad severa por coqueluche en adultos es rara aunque el personal puede actuar como reservorio. Riesgo de transmisión bidireccional de infecciones por virus influenza, VSR y otros
Debido a la declinación epidemiológica del sarampión y a la alta cobertura de su vacuna a nivel nacional su relevancia para el personal de salud es baja actualmente. En contraste, la varicela, a pesar de su perfil benigno y la baja frecuencia de complicaciones graves, mantiene su importancia como riesgo hacia el personal de salud debido a su alta contagiosidad, a la existencia de una fracción de la población susceptible especialmente en los menores de 30 años, al riesgo de la infección en mujeres embarazadas y a la capacidad de propagarse hacia pacientes menores en el hospital por el propio personal contagiado. En el caso de tuberculosis, el riesgo esta representado por una exposición continua o recurrente en áreas de trabajo específicas tales como laboratorios, salas de hospitalización de pacientes respiratorios y personal de procedimientos endoscópicos. Este tipo de contagio es de difícil rastreo debido a la prolongada latencia antes de que se declare la enfermedad y a que sólo aproximadamente uno de cada 10 contagiados desarrollará tuberculosis clínica. En países desarrollados, la transmisión de cepas multiresistentes ha complicado las opciones de tratamiento para el personal afectado. Otros agentes de transmisión respiratoria tienen un estrecho margen espacial de contagio ya que no permanecen partículas en suspensión aérea (transmisión por gotas o gotillas) y sólo deben considerarse expuestos aquellos que estuvieron directamente involucrados en la atención del paciente, a menos de un metro y sin barreras protectoras (por ej. meningococo) (Tabla 8). 4. Exposición para agentes transmisibles por contacto directo. Este tipo de exposición ocurre ocasionalmente en el personal de salud involucrado por ejemplo, en el manejo de pacientes con sarna Noruega. Los funcionarios expuestos a pacientes a este tipo de sarna, deben ser evaluados por síntomas cutáneos sugerentes de contagio. En todos los sintomáticos de debe aplicar un ácarotest para diagnosticar
la enfermedad. Los casos positivos deben ser tratados y se les debe proveer de una licencia laboral por 3 días. El contacto directo con secreciones es también importante en el contagio de enfermedades virales respiratorias desde pacientes menores (ejemplo VSR).
6. Medidas profilácticas ante exposición a agentes de transmisión respiratoria o cutánea. En la Tabla 9 se presentan algunas condiciones, que de ser reconocidas en un paciente, obligan a iniciar acciones preventivas en el personal directamente involucrado en su atención. Meningococo. La profilaxis antibiótica puede erradicar la portación de N. meningitidis y prevenir la infección en el personal de salud que refiere una exposición a un paciente con enfermedad meningocócica sin una protección adecuada. La profilaxis está reservada para el personal que ha tenido un contacto intensivo y directo con el paciente hasta las primeras 24 horas de terapia antibiótica efectiva y que no utilizó barreras adecuadas (mascarilla). La profilaxis debe ser iniciada lo más pronto posible. Tanto ciprofloxacina (500 mg oral en una sola dosis) como rifampicina pueden ser utilizadas (600 mg cada 12 horas por 2 días). Sífilis. La posibilidad de contagio es ocasionalmente consultada por salpicaduras hacia mucosas desde pacientes con infección indeterminada (sólo VDRL +) o con Sífilis secundaria que no han recibido tratamiento aún. En estos casos, basta administrar una dosis IM de penicilina benzatina (2400000 U IM). En casos de alergia administrar eritromicina 500 mg cada 6 horas oral por 7 días. Los pacientes deben ser controlados prospectivamente con métodos serológicos (VDRL). Tabla 9. Medidas profilácticas no asociadas a accidentes cortopunzantes. Nota: En todos los casos la indicación profiláctica debe estar avalada por una autoridad designada competente ENFERMEDAD PROFILAXIS INDICACION PRECAUCIONES CONSIDERACIONES Difteria Penicilina En personal de Administrar una Benzatina 1,2 M salud expuesto a dosis de Toxoide I.M. en una dosis o casos de difteria o diftérico en eritromicina 500 en aquellos personas mg/6h oral por 7 identificados como vacunadas hace dias portadores más de 5 años Coqueluche Eritromicina 500 No clara debido a mg cada 6 horas enfermedad oral o asintomática en Trimetroprim‐ adultos. Puede ser sulfametoxazol considerada en forte 1 tableta personal con cada 12 horas por contacto directo 14 días luego de la con secreciones exposición respiratorias (reanimación, intubación, aspiración de TOT, laringoscopía, examen o aseo bucal)
Meningococo
Rifampicina 600 mg oral cada 12 horas por 2 días o ciprofloxacina 500 mg oral en una dosis. Alternativa: Ceftriaxona 250 mg IM en una dosis
Virus Varicela Zoster
VZIG (suero hiperinmune para virus Varicella Zoster): 125 UI IM cada 10Kg en <50Kg Si > 60 Kg: 625 UI IM
En personal de salud que tuvo contacto directo con secreciones respiratorias y sin barreras de protección (reanimación, intubación, aspiración de TOT, laringoscopía, examen o aseo bucal) Sólo en personal inmunosuprimido (por ej. Corticoides) que no tenga antecedentes de infección primaria o herpes zoster e idealmente con demostración de serología IgG específica negativa
En caso de embarazo optar por Ceftriaxona 250 mg IM por una vez.
Hasta 96 horas de exposición
Tuberculosis. El manejo del personal que consulta por exposición a un paciente con tuberculosis debe incluir datos sobre la condición bacilifera del paciente fuente (no se deben incluir casos de tuberculosis no pulmonar y no bacilífera), los días de tratamiento ya recibidos (la contagiosidad disminuye con el tratamiento) y por el estado de inmunización BCG del funcionario. El manejo de estos casos habitualmente incluye sólo el seguimiento clínico con detección de síntomas, radiografía de tórax y baciloscopía. Debido al amplio uso de la vacuna BCG en Chile, el análisis de un prueba de tuberculina (PPD) es difícil. Algunos autores sostienen que una prueba hiperérgica (>15 mm) podría indicar enfermedad activa. No obstante un resultado negativo o positivo no implica enfermedad. Varicela. La transmisión de este agente al personal de salud se descarta si el funcionario presenta antecedentes claros de primoinfección por este virus o antecedentes de herpes zoster. La posibilidad de transmisión hacia el personal de salud mayor de 30 años es improbable, aún en ausencia de antecedentes de primoinfección debido a la posibilidad de una seroconversión asintomática antigua. Las consecuencias de un infección activa son especialmente importantes en mujeres jóvenes embarazadas susceptibles o en personas jóvenes inmunosuprimidas sin antecedentes de infección. En estos casos se recomienda solicitar si es posible anticuerpos para demostrar exposición previa e inmunidad. Se debe recordar que los funcionarios que presentan una infección activa por varicela tienen exclusión absoluta del lugar de trabajo, la que perdura hasta que todas las costras estén secas.
Endocarditis infecciosa. La E.I. es una condición mórbida de alta letalidad. El diagnóstico precoz, el tratamiento efectivo y el manejo oportuno de las complicaciones son esenciales para la sobrevida del paciente.
Patogenia Dos procesos participan en la génesis de la mayor parte de los cuadros de endocarditis infecciosa. En primer lugar se requiere una superficie endocárdica alterada que facilite la colonización bacteriana y en segundo lugar se requiere de ciertas propiedades microbiológicas que permitan la adherencia de las bacterias sobre esta superficie. La superficie alterada puede surgir gracias a la existencia de flujos turbulentos tal como se observa en casos de insuficiencias valvulares, comunicaciones entre 2 cámaras, shunts o prótesis vasculares, o alternativamente como consecuencia de procesos patológicos como la fiebre reumática que dañan en forma permanente la superficie interna del corazón. Los microorganismos típicamente asociados a endocarditis corresponden a aquellos que poseen propiedades especiales de adherencia que facilitan la colonización y permanencia en la válvula cardiaca. Entre ellos destacan los estreptococos del grupo viridans, S. aureus, Enterococo, Streptococcus bovis y los integrantes del grupo HACEK (ver más adelante). En la mayor parte de los casos coexiste una superficie alterada y un microorganismo con propiedades de adherencia, sin embargo en ocasiones, la endocarditis puede emerger sin una condición cardiaca preexistente (por ejemplo por S. aureus) Luego de la colonización inicial, se produce el desarrollo de un trombo local que tiene la capacidad de crecer por mayor depósito local de fibrina. Esta lesión (o vegetación) no tiene irrigación propia y protege a la masa microbiana de ser alcanzada por los compuestos antimicrobianos. La esterilización de esta masa requiere por lo tanto, terapias en altas dosis para facilitar la difusión de la droga y una prolongación que permita la erradicación microbiológica.
Factores de Riesgo Una serie de condiciones facilitan la colonización de la superficie endocárdica y el desarrollo de endocarditis infecciosa. Estos factores pueden ser identificados en la mayor parte de los pacientes afectados y participan ya sea porque proveen una superficie alterada asociada a flujos turbulentos o porque permiten la exposición continua del paciente a diferentes microorganismos. (Tabla 1). Tabla 1. Factores de riesgo de endocarditis infecciosa. Factor Ejemplos y comentarios Cardiopatía preexistente Constituye el factor más prevalente, presente en dos tercios de los casos. Incluye cardiopatías congénitas, cardiopatía reumática (en declinación), lesiones degenerativas (en aumento por envejecimiento de la población), prolapso mitral con insuficiencia y miocardiopatías. Prótesis valvular
En incremento y de difícil tratamiento. La colonización puede ocurrir en el período periquirúrgico (habitualmente por agentes multiresistentes) o en forma tardía (por agentes comunitarios. La mayor parte requerirá cirugía como parte del tratamiento
Historia previa de Endocarditis infecciosa
El riesgo de reinfección en pacientes no usuarios de drogas intravenosas bordea el 5% y ocurre por la persistencia de la condición de riesgo.
Uso de drogas endovenosas
Poco importante en Chile. Determina E.I. de válvulas derechas, manifestaciones embólicas pulmonares, agentes característicos (S. aureus, aureus, levaduras, bacilos Gram negativos) y se asocian a un mejor pronóstico que el resto.
Catéteres intravasculares
Múltiples formas de cateterismo intravascular pueden generar este riesgo incluyendo CVC, catéteres de hemodiálisis, de nutrición parenteral o catéteres subcutáneos permanentes. Explica los casos de E.I. nosocomial y se asocia habitualmente a S. aureus o estafilococos coagulasa negativos.
Diagnóstico de E.I. Las manifestaciones clínicas de la E.I. son variables y se requiere de una estrategia sensible y específica para su reconocimiento. Actualmente se utilizan los criterios de la Universidad de Duke disponibles desde 1994. Estos criterios combinan parámetros microbiológicos o clínicos con parámetros ecocardiográficos y catalogan a los pacientes en aquellos con EI definida, E.I. posible y casos rechazados de E.I. (tabla 2).
Tabla 2. Criterios clínicos de la Universidad de Duke para el diagnóstico de E.I. Endocarditis infecciosa definida o establecida criterios patológicos criterios patológicos microorganismos demostrados por cultivo o en un estudio histológico de una vegetación, de una
embolía, de un absceso o evidencia de una vegetación o absceso intracardíaco, confirmado por histología y que demuestra endocarditis activa criterios clínicos (según listado en tabla 2) 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 3 menores o 5 criterios menores
Endocarditis infecciosa posible infecciosa posible Hallazgos consistentes con E.I. que no cumplen criterios definidos o de rechazo Endocarditis infecciosa rechazada Diagnóstico alternativo evidente que explica las manifestaciones clínicas Resolución de los síntomas durante los primeros 4 días de terapia antibiótica o Ausencia de evidencia patológica de E.I. en cirugía o autopsia luego de 4 días de terapia
Se debe recalcar que los criterios diagnósticos discriminan entre el hallazgo de agentes típicos de E.I. de aquellos que pueden ser identificados por diseminación secundaria desde otros focos tales como bacilos Gram negativos entéricos o no fermentadores. En el primer caso, la presencia de estos agentes en 2
o más hemocultivos establece un criterio mayor, aunque en el caso de S. aureus o Enterococcus sp. para tener peso diagnóstico es necesario que sean identificados sin un foco clínico alternativo y adquiridos en la comunidad (tabla 3). De la misma manera, sólo ciertos hallazgos ecocardiográficos tienen un peso diagnóstico definido y ellos corresponden a la detección de vegetaciones valvulares o endocárdicas murales, abscesos valvulares o dehiscencia reciente de una prótesis valvular. Los criterios de la U. de Duke tienen una mejor sensibilidad que criterios previos disponibles. El valor predictivo negativo de una E.I. rechazada es de un 98% y una especificidad de un 99%.
Sobre el el estudio estudio ecocardiográfico. Ante la sospecha de E.I., se recomienda efectuar un ecocardiograma doppler color transtorácico (ETT). La ETT es un procedimiento rápido, seguro y de alta especificidad para detectar vegetaciones (98%), aunque su sensibilidad global es de un 60% aproximadamente. Las vegetaciones >2 mm de diámetro, especialmente aquellas ubicadas en el lado derecho, son fácilmente detectadas por una ETT. En aproximadamente un 20% de los casos, la exploración mediante ETT será inadecuada debido a obesidad, EPOC o deformaciones anatómicas de la pared torácica. La sensibilidad del ETT es además limitada para identificar abscesos del anillo valvular, endocarditis sobre válvula protésica o perforación de los velos. Por ello, la ETT no permite descartar la existencia de E.I. o la existencia de complicaciones asociadas a E.I. cuando existe una alta sospecha para este diagnóstico. En contraste, cuando la sospecha es baja, un resultado negativo permite razonablemente descartar el diagnóstico.
Tabla 3. Definición de términos usados en los criterios de la Universidad de Duke para el diagnóstico de E.I. Criterios mayores 1. Hemocultivos positivos Hemocultivos positivos para para E.I.
A. Microorganismos típicos en al menos 2 hemocultivos separados Streptococcus del grupo viridans, viridans, Streptococcus bovis o grupo HACEK o Enterococo o Staphylococcus aureus adquirido en la comunidad en ausencia de un foco primario o B. Microrganismos no típicos pero consistentes con E.I. por hemocultivos persistentemente positivos definidos por: 2 o más hemocultivos positivos separados por 12 o más horas o 3 de 3 hemocultivos positivos o la mayor parte de 4 o más hemocultivos positivos donde el primero y el último han sido tomados con más de 1 hora de diferencia. 2. Evidencia de compromiso endocárdico
A. Ecocardiografía positiva para E.I. definida como: i) masa oscilante intracardíaca sobre una válvula o estructura de sostén, en el trayecto de un jet de regurgitación, o sobre material implantado, en ausencia de una explicación anatómica alternativa o ii) absceso o iii) dehiscencia reciente de válvula protésica o B. Nueva insuficiencia valvular (no incluye deterioro de una insuficiencia previa)
Criterios menores 1.Factor predisponente: predisponente: cardiopatía predisponente o uso de drogas endovenosas 2.Fiebre: 2.Fiebre: temperatura 38°C 3.Fenómenos vasculares: vasculares: embolia arterial mayor, infartos sépticos pulmonares, aneurisma micótico, hemorragia intracraneal, hemorragias conjuntivales y lesiones de Janeway 4.Fenómenos inmunológicos: inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoideo 5.Evidencia microbiológica: microbiológica: hemocultivo positivo sin cumplir criterios mayores o evidencia serológica de una infección activa con un organismo consistente con E.I. 6.Hallazgos ecocardiográficos: ecocardiográficos: hallazgos consistentes con E.I. sin cumplir criterios mayores
La ecocardiografía no sólo permite detectar vegetaciones sino que también caracterizar lesiones valvulares y su severidad hemodinámica. También es útil en la evaluación de las posibles complicaciones de la E.I. y en el seguimiento de los pacientes. El ecocardiograma transesofágico (ETE) está recomendado en caso de válvulas protésicas, ante un examen transtorácico inadecuado o no diagnóstico o en pacientes con alto riesgo de complicaciones asociadas (Tabla 4). Tiene una mejor sensibilidad que el ETT para detectar vegetaciones y complicaciones.
Tabla 4. Recomendaciones sobre el estudio ecocardiográfico transesofágico en pacientes con sospecha de E.I. En pacientes con limitaciones asociadas a EPOC, obesidad o alteraciones anatómicas Cuando la ETT no es concluyente En caso de ETT negativo con alta sospecha clínica E.I. En pacientes con alto riesgo de complicaciones asociadas a E.I. Prótesis valvular Endocarditis infecciosa del lado del lado izquierdo Endocarditis infecciosa por infecciosa por Staphylococcus Staphylococcus aureus Endocarditis por Endocarditis por hongos hongos Antecedentes de endocarditis Síntomas clínicos prolongados clínicos prolongados (> 3 meses) Cardiopatía congénita Pobre respuesta clínica a la terapia antimicrobiana
Sobre el el diagnóstico diagnóstico microbiológico Recomendaciones estadounidenses indican efectuar 3 pares de hemocultivos para la detección de E.I., cada par constituido por un frasco para agentes aeróbicos y anaeróbicos. Un reciente consenso sobre el tema en nuestro país (Puerto varas, 2005) señala que se deben tomar 2 frascos de hemocultivos con 20 mL de sangre cada uno y estos deben repetirse a las 24 horas si aún persisten negativos. negativos. El volumen de sangre (20 mL) es mayor al convencional y debe ser advertido al equipo de enfermería. El laboratorio debe recibir un aviso sobre la sospecha de E.I. y las muestras deben incubarse por 2 a 3 semanas en estos casos. Si no hay crecimiento, las muestras deben ser subcultivadas a los 7 y 14 días y si al final del período de observación aún no se ha identificado un agente se debe sembrar con la muestra una placa de agar chocolate e incubar en ambiente rico en CO2 para facilitar el crecimiento de agentes fastidiosos. La incorporación de tinciones especiales, como naranja de acridina, puede mejorar la tasa de identificación en ausencia de crecimiento. La solicitud masiva de hemocultivos no aumenta el rendimiento diagnóstico Un porcentaje de los casos de E.I. se presenta sin cultivos positivos. La primera causa de este fenómeno corresponde al uso previo de antibióticos, los que pueden reducir la sensibilidad de este examen
en un 30 a 40%. El efecto será más acentuado en aquellos casos donde se han utilizado terapias más prolongadas. Para mejorar la sensibilidad y siempre cuando sea posible, se debe suspender el esquema antimicrobiano y recultivar al paciente luego de un período de ventana de 2 a 4 días. Otras causas de E.I. con cultivos negativos son atribuibles a deficiencias técnicas del estudio microbiológico o a la existencia de casos por agentes no bacterianos (hongos), anaerobios, gérmenes fastidiosos o agentes inusuales. Parte de estas etiologías pueden ser identificadas con los nuevos métodos automatizados de cultivo. Los principales agentes etiológicos identificados se señalan en la tabla 5 y corresponden a Streptococci del grupo viridans , S. aureus, Streptococci de otras especies, Staphylococci coagulasa negativos y enterococo. Tabla 5. Principales agentes etiológicos de E.I. en Chile. Agente etiológico
Frecuencia documentada (rango en %)
Streptococcus grupo viridans 13, 2 ‐ 30,8% Staphylococcus aureus 11,6 ‐ 17,8% Otros estreptococos 5,4 ‐ 15,7% Enterococo 1,6 ‐ 10,3% Staphylococcus coagulasa negativos 9,7 – 10,1% Bacilos Gram negativos 7,0 ‐ 8,6% HACEK* 0,8 ‐ 3,2% Anaerobios 1,6% Hongos 0,5% Con cultivos negativos 27,5 – 46,5% Fuente: Oyonarte M, et al , Rev. Med. Chile 1997; 125:165 ‐173 y Braun S, et al , Rev. Med. Chile 2000; 128:708 ‐720 *: Haemophilus spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella spp. El diagnóstico de E.I. por agentes no tradicionales requiere cultivos especiales y/o estudios serológicos complementarios. Estos últimos son importantes para apoyar el diagnóstico de E.I. por Coxiella burnetti , Legionella sp, Brucella sp, Bartonella sp o Chlamydia sp.
Otros estudios necesarios Los pacientes con sospecha de E.I. deben ser evaluados con exámenes complementarios además de los estudios microbiológicos y ecocardiográficos. En la tabla 6 se mencionan estos estudios. Los valores de proteína C reactiva pueden ser monitorizados para evaluar la respuesta clínica del paciente. No deben ser usados para un diagnóstico diferencial. Tabla 6. Estudios complementarios en pacientes con sospecha de E.I. Parámetro De rutina
Comentarios
Hemograma y sedimentación
Permite detectar anemia, la posibilidad de E.I. con VHS normal es remota. Permite detectar alteraciones de conducción que sugieren lesión del anillo valvular Permite evaluar insuficiencia cardíaca o detectar embolías sépticas pulmonares asociadas a E.I. derecha Permite detectar el agente en ocasiones, glomerulonefritis, infartos embólicos, etc.
ECG Radiografía de Tórax
Examen de orina Estudios opcionales
Complemento sérico C3 y C4, factor reumatoideo
Complementa estudio de glomerulonefritis hipocomplementémica, detección de fenómenos inmunológicos asociados
TAC abdomen con y sin contraste TAC cerebral con y sin contraste Angiografía cerebral de 4 vasos
Evaluación ante sospecha de infartos o abscesos esplénicos o renales, embolías. Evaluación de eventos embólicos cerebrales, hemorragias, etc. Evaluación ante sospecha de aneurisma micótico intracerebral (foco neurológico, cefalea, meningitis aséptica)
Tratamiento de la E.I. El tratamiento de esta condición requiere a) un enfoque médico quirúrgico, b) hospitalizar al paciente en un centro que cuente con unidad de cuidados intensivos (aunque el paciente puede inicialmente ser tratado en sala) y acceso a cirugía cardiovascular, c) aplicar antimicrobianos con efecto bactericida en dosis máximas y por períodos prolongados para esterilizar la lesión o vegetación y d) detectar y manejar las complicaciones asociadas. Algunas etiologías o condiciones no cuentan con terapias efectivas conocidas y evolucionan con complicaciones y/o requieren cardiocirugía. Ello se debe a la ausencia de terapias bactericidas efectivas, a la toxicidad del tratamiento o al desarrollo de biopolímeros sobre la válvula protésica que facilita la persistencia del agente, entre otras causas (Tabla 7). Los agentes asociados a una mejor eficacia terapéutica corresponden a Streptococcus del grupo viridans, S. aureus sensible a betalactámicos, otras especies de estreptococos sensibles a penicilina e integrantes del grupo HACEK. La terapia en los casos de E.I. asociados a estafilococos resistentes a cloxacilina, coagulasa positivos o negativos, está limitada por el menor efecto bactericida de la vancomicina en comparación con la cloxacilina y porque un porcentaje de los aislamientos es tolerante a este glicopéptido, generando sólo un efecto bacteriostático. La terapia en los casos asociados a enterococo está limitada por la necesidad de obtener una terapia sinérgica entre betalactámicos y aminoglicósidos para lograr efecto bactericida, una combinación que no siempre es posible debido a la resistencia aislada o combinada a estos compuestos (Tabla 7). Tabla 7. Agentes etiológicos asociados a una menor respuesta clínica o fracaso terapéutico en pacientes con E.I. Agente
Causas potenciales
Staphylococcus coagulasa negativos
Resistencia a cloxacilina, multiresistencia y/o desarrollo de biopolímeros (slime) sobre superficie valvular protésica Multiresistencia y/o desarrollo de biopolímeros sobre superficie valvular protésica
Staphylococcus aureus resistente a cloxacilina Enterococo
Terapia sinérgica bactericida no siempre posible por resistencia aislada o combinada a betalactámicos y/o aminoglucósidos. Hongos Terapias fungicidas de elevada toxicidad (anfotericina B) y desarrollo de biopolímeros sobre superficie valvular protésica Bacilos gram negativos entéricos o no fermentadores Multiresistencia y/o desarrollo de biopolímeros sobre superficie válvular protésica
Esquemas terapéuticos antimicrobianos Los pacientes afectados por E.I. deben ser tratados con esquemas terapéuticos estandarizados, que sintetizan la experiencia clínica mundial y la mejor eficacia posible conocida (Tablas 8 a 10). Esta sección contiene sólo recomendaciones para el tratamiento para casos de E.I. de válvula nativa por los agentes más frecuentemente involucrados. La totalidad de las recomendaciones puede ser encontrada en publicaciones de consenso (JAMA 1995; 274:1706 ‐1713). Las recomendaciones más establecidas para un tratamiento quirúrgico se presentan en la tabla 11.
Tabla 8. Endocarditis infecciosa en válvula nativa por agente desconocido a ante espera de hemocultivos. NOTA: Si el paciente no tiene gran compromiso del estado general y el diagnóstico no es muy probable, puede optarse por la espera de los estudios bacteriológicos. Esquema Dosis y Vía Biasociado Penicilina G sódica 20 M U/día IV en 6 dosis o Ampicilina 12 g/día IV en 4 dosis MÁS gentamicina 1 mg/Kg cada 8 horas IV Triasociado Considerar Cloxacilina especialmente en casos de Idem al anterior asociando Cloxacilina 12 g/día IV en evolución aguda, presencia de focos metastásicos, 4 dosis. absceso del anillo valvular, trastornos de conducción AV o focos de entrada propios de Staphylococcus aureus. En alérgicos a Penicilina Vancomicina 15 mg/Kg cada 12 horas IV más Gentamicina 1 mg/Kg cada 8 horas IV. Esquema de tratamiento en casos con cultivos Mantener Penicilina o Ampicilina por 6 semanas y negativos Gentamicina por 2 semanas
Tabla 9. Endocarditis de válvula nativa asociada a Streptococcus del grupo viridans Antibiótico Dosis y vía Duración (semanas) Comentarios Penicilina G 12‐18 M U/día en 6 dosis 4 Terapia preferencial en IV pacientes mayores de 65 años o con trastornos auditivos o renales Ceftriaxona 2 g/día IV o IM (*) en una 4 dosis Penicilina G 12‐18 M U/día en 6 dosis 2 Esquema de elección Más 1 mg/Kg cada 8 horas IV para pacientes NO Gentamicina 2 susceptibles de presentar reacciones adversas a aminoglucósidos. Acorta estadía hospitalaria. Vancomicina 30 mg/Kg/día IV en dos 4 La terapia con dosis iguales (**) vancomicina está recomendada para pacientes alérgicos a la penicilina *: Inyección dolorosa; **: No sobrepasar los 2 gramos diarios y ajustar dosis según función renal.
Tabla 10. Endocarditis de válvula nativa asociada a Staphylococcus aureus sensible a cloxacilina. Antibiótico Dosis y vía Duración (semanas) Comentarios En pacientes no alérgicos Cloxacilina 3 g cada 6 horas IV Uso optativo adicional de aminoglucósidos 1 mg/Kg cada 8 horas IV (gentamicina) En pacientes alérgicos Cefazolina 2 g cada 6 horas IV Uso optativo adicional 1 mg/Kg cada 8 horas IV de aminoglucósidos (gentamicina)
4‐6
4‐6 sólo 3 a 5 días
Las cefalosporinas deben ser evitadas en pacientes con alergia de tipo anafiláctica
Vancomicina
4‐6
Recomendada especialmente para pacientes con alergia de tipo inmediata a la penicilina
30 mg/Kg/día IV en dos dosis iguales (*)
sólo 3 a 5 días
El beneficio adicional de los aminoglucósidos no ha sido establecido
*: no sobrepasar los 2 gramos diarios y ajustar dosis según función renal.
Tabla 11. Indicaciones quirúrgicas en Endocarditis infecciosa en válvula nativa Indicaciones más establecidas y consensuadas
Insuficiencia cardíaca directamente relacionada con disfunción valvular
Infección persistente o no controlada a pesar de un tratamiento antimicrobiano apropiado
Embolía recurrente en presencia de grandes vegetaciones
Indicaciones relativas en pacientes seleccionados
Evidencia de absceso anular o aórtico o de aneurisma o pseudoaneurisma sinusal o aórtico
Endocarditis por hongos
Infección con microorganismos altamente resistentes con pobre respuesta a la terapia antimicrobiana y en presencia de disfunción valvular
Recaída a pesar de un tratamiento apropiado
Persistencia de fiebre a los 10 días de tratamiento a pesar de hemocultivos negativos
Esquemas profilácticos para endocarditis infecciosa El uso de estos esquemas requiere primero identificar si existe una condición de riesgo, luego identificar si se realizará un procedimiento de riesgo y finalmente aplicar un esquema profiláctico oportuno si y sólo si se cumplen ambas condiciones. Las condiciones de riesgo se señalan en la tabla 12, los procedimientos de riesgo en la tabla 13 y los esquemas en la tabla 14A y 14B. Tabla 12. Condiciones de riesgo y profilaxis de E.I. CONDICIONES DE RIESGO QUE REQUIEREN PROFILAXIS ALTO RIESGO Válvula protésica de cualquier tipo Antecedentes de E.I. Cardiopatía congénitas cianóticas complejas (Ventrículo único, Fallot, transposición) Comunicación interventricular Coartación de la aorta Enfermedad valvular aórtica Insuficiencia mitral Sindrome de Marfan Catéteres de alimentación intraauriculares Fistulas arteriovenosas RIESGO MODERADO Otras Cardiopatías congénitas Cardiomiopatía hipertrófica Prolapso mitral con insuficiencia Enfermedad valvular tricuspídea Estenosis mitral Enfermedad valvular degenerativa del anciano CONDICIONES DE BAJO RIESGO QUE NO REQUIEREN PROFILAXIS Comunicación interauricular permeable o reparada Comunicación interventricular corregida Ductus arterial persistente en mayores de 6 meses Enfermedad coronaria o cirugía de revascularización coronaria previa Prolapso mitral sin insuficiencia Cardiopatía reumática sin insuficiencia valvular Placas arterioescleróticas Insuficiencias valvulares menores por ECO sin alteración anatómica Marcapasos o defibriladores implantados
Tabla 13. Procedimientos de riesgo que requieren profilaxis Lugar del procedimiento Procedimiento REQUIEREN PROFILAXIS: DENTAL Extracciones Procedimientos periodontales Implantes Tratamientos de endodoncias Colocación de cintas o hilos con antibióticos para aplicación subgingival. Colocación inicial de bandas ortodóncicas Inyección intraligamentaria de anestésicos locales. Profiláxis dentaria o de implantes osteointegrados en que se prevea sangramiento gingival. NO REQUIEREN PROFILAXIS: Cuando se usa aislación absoluta con
RESPIRATORIO ALTO O BAJO
GASTROINTESTINAL
goma dique. En la remoción de sutura. En la remoción de aparatos ortodóncicos fijos. En los procedimientos de radiografías dentales. En fluoraciones tópicas. En técnicas anestésica tronculares o infiltrativas de uso odontológico. En procedimientos de operatoria (eliminación de caries y rehabilitación de la pieza dentaria con obturaciones). REQUIEREN PROFILAXIS: Amigdalectomía o adenoidectomía Cirugía sobre mucosa respiratoria Broncoscopía rígida NO REQUIEREN PROFILAXIS: Intubación, broncoscopía flexible, tubo de timpanostomía. REQUIEREN PROFILAXIS: Escleroterapia de várices esofágicas Dilatación de estenosis esofágica Colangiografía retrograda endoscópica con obstrucción biliar Cirugía biliar Cirugía intestinal NO REQUIEREN PROFILAXIS: Ecocardiografía transesofágica, endoscopía digestiva alta sin biopsia, biopsia hepática
GENITOURINARIO
REQUIEREN PROFILAXIS: Cirugía prostática Cistoscopía Dilatación uretral NO REQUIEREN PROFILAXIS: Histerectomía vaginal Parto Normal, Operación Cesárea sin infección, Sonda Foley, Instalación o remoción DIU, legrado o curetaje endometrial, esterilización tubaria NO REQUIEREN PROFILAXIS: Cateterismo cardíaco, angioplastía percutánea, implante de marcapasos, defibriladores o stents Biopsia cutánea, circuncisión
OTROS
Tabla 14 A. Esquemas profilácticos para procedimientos dentales, orales, respiratorios o esofágicos. Situación
Estándar
Antibiótico
Amoxicilina
En paciente en profilaxis mensual Ampicilina o para fiebre reumática Clindamicina
Esquema
2 gramos oral 1 hora antes del procedimiento 2 gramos endovenoso o IM 30 min antes del procedimiento 600 mg endovenoso 30 min antes
Con vía oral contraindicada
Ampicilina
2 gramos endovenoso o IM 30 min antes del procedimiento
En alérgico a Penicilina
Clindamicina o Cefadroxilo o Azitromicina
600 mg oral 1 hora antes 2 gramos oral 1 hora antes 500 mg oral 1 hora antes
Alérgico y con imposibilidad de usar la vía oral
Clindamicina o Cefazolina
600 mg endovenoso 30 min antes 1 gr endovenoso 30 min antes
