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ANTIFÚNGICOS
El número de agentes disponibles para el tratamiento de las infecciones por hongos (micosis) se ha incrementado a través del tiempo, pero son pocos aprobados para uso clínico. Es importante tener conocimiento detallado de cada clase de fármaco.
POLIENOS La anfotericina B y la nistatina (uso tópico) son los polienos disponibles en la actualidad. Los polienos se unen al ergosterol de la membrana celular fúngica. Este proceso altera la permeabilidad de la pared celular formando oligodendromes funcionando como poros con la consiguiente salida de potasio y moléculas intracelulares que causan muerte del hongo.
Anfotericina A no está en uso clínico La anfotericina B es un macrólido poliénico anfótero (polieno = contiene muchos enlaces dobles; macrólidos = que contiene un anillo de lactona de 12 o más átomos). Es casi insoluble en agua por lo tanto es preparada como una suspensión coloidal de anfotericina B y desoxicolato sódico para inyección intravenosa. Se han desarrollado varias fórmulas en los que la anfotericina B se envasa en un sistema de entrega de lípidos asociados
Anfotericina B
ANFOTERICINA ANFOTERICI NA Anfotericina A y B producidos por Streptomyces nodosus nodosus..
Farmacocinética Anfotericina B es pobremente absorbida en el tracto gastrointestinal (anfotericina 1
MANUAL de INFECTOLOGÍA 2012 PLUS MEDIC A www.plus-medica.com B oral es efectiva sólo para los hongos en el lúmen). El medicamento se une más del 90% a las proteínas del suero. Aunque es principalmente metabolizado, algo de anfotericina B se excreta lentamente en la orina durante varios días. El tiempo de vida media es aproximadamente 15 días. La insuficiencia hepática, insuficiencia renal y diálisis tienen poco impacto sobre las concentraciones del fármaco, por lo que no es necesario ajustar la
dosis. Sólo 2-3% del medicamento alcanza el líquido cefalorraquídeo, lo que en ocasiones requiere un tratamiento vía intratecal para ciertos tipos de meningitis fúngica.
Mecanismo de Acción Altera la permeabilidad de la célula mediante la formación de poros en la membrana celular, gracias a su característica anfipática. El poro permite la salida de iones intracelulares y macromoléculas, llevando eventualmente a la muerte celular.
Aplicación Clínica Anfotericina B sigue siendo un agente útil para casi todas las infecciones micóticas potencialmente mortales . A menudo se utiliza como el régimen de inducción inicial con el fin de reducir rápidamente la carga micótica y luego se sustituye por uno de los nuevos azoles para el tratamiento crónico o la prevención de la recaída. También se puede utilizar para úlceras micóticas corneales y la queratitis a través de gotas tópicas, así como por inyección subconjuntival directa. Artritis por hongos ha sido tratada con la inyección local. Candiduria responde a la irrigación de la vejiga con anfotericina B, y se ha demostrado que no producen toxicidad sistémica significativa
Para el tratamiento de la enfermedad fúngica sistémica, anfotericina B se administra por infusión intravenosa lenta en dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día.
Efectos Adversos Toxicidad inmediata Son casi universales: fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómitos, cefalea e hipotensión. Pueden ser mejorados al disminuir la velocidad de infusión o la disminución de la dosis diaria.
Toxicidad acumulativa El daño renal es la reacción tóxica más importante, puede ser lo suficientemente grave como para necesitar diálisis. Anomalías de las pruebas de función hepática se observa ocasionalmente, al igual que anemia debido a la reducción de la producción de eritropoyetina. Después de la terapia intratecal con anfotericina, se puede desarrollar, convulsiones y aracnoiditis química a menudo con secuelas neurológicas graves. Existen nuevas preparaciones de anfotericina liposomal que producen menor toxicidad, permitiendo la utilización de dosis mayores.
ANÁLOGOS PIRIMIDINA
DE
FLUCITOSINA La flucitosina es un análogo de pirimidina soluble en agua relacionado con el agente quimioterapéutico fluorouracilo (5-FU). Su espectro de acción es mucho más estrecho que el de anfotericina B.
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MANUAL de INFECTOLOGÍA 2012 PLUS MEDIC A www.plus-medica.com dos últimas drogas se utilizan sólo en terapia tópica. Los triazoles son itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol.
Farmacocinética Formulación oral, duración horas, excreción renal. Se une pobremente a las proteínas, penetra bien en los compartimentos incluyendo líquido
céfalo raquídeo La dosis en pacientes con buena función renal es 100–150 mg/kg/d.
Mecanismo de Acción La flucitosina es captada por las células de hongos a través de la enzima permeasa de citosina. Es convertida intracelularmente primero en 5-FU y luego a 5-monofosfato fluorodeoxiuridina (FdUMP) y trifosfato fluorouridina (FUTP), que inhiben la
síntesis
de
ADN
y
ARN,
respectivamente.
KETOCONAZOL Farmacocinética Oral, tópica.
Mecanismo de Acción
Sinérgico con anfotericina
Bloqueo fúngico de enzima P450 que interfiere con la síntesis de ergosterol
Efectos adversos Toxicidad sistémica en huésped debido a efectos en el DNA y RNA. Mielosupresión
Es pobremente selectivo, interfiere con la función de P450 de las células de los mamíferos Amplio espectro pero la toxicidad restringe su uso para terapia tópica
Aplicación clínica Infecciones por Cryptococcus chromoblastomycosis
La actividad antifúngica de los fármacos azólicos es la reducción de la síntesis de ergosterol mediante la inhibición de enzimas del citocromo P450 de los hongos. La toxicidad selectiva resulta de cada grado de afinidad para hongos que para las enzimas humanas del citocromo P450. Imidazoles presentan un menor grado de selectividad de los triazoles.
y
AZOLES Los azoles son compuestos sintéticos que pueden ser clasificados como imidazoles o triazoles en función del número de átomos de nitrógeno. Los imidazoles son: ketoconazol, miconazol, clotrimazol, las
Efectos Adversos Interfiere con la síntesis de hormonas esteroideas y el metabolismo del fármaco en la fase I ITRACONAZOLE
Similar a ketoconazol, más selectivo que ketoconazol
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Farmacocinética Vía oral y endovenoso, duración 1-2 días Pobre entrada central
al
sistema
nervioso
Aplicación clínica Amplio espectro: Candida, Cryptococcus, blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis
Efectos adversos Toxicidad baja FLUCONAZOL
para el tratamiento de la candidiasis mucocutánea. Actividad contra los hongos dimórficos se limita a la enfermedad coccidioidea, y, en particular para la meningitis, donde las altas dosis de fluconazol a menudo se obvia la necesidad de intratecal anfotericina B. Fluconazol no muestra actividad frente a Aspergillus y otros hongos filamentosos. El uso profiláctico de fluconazol se ha demostrado para reducir las enfermedades micóticas en receptores de trasplante de médula ósea y pacientes con SIDA, pero la aparición de hongos resistentes a fluconazol ha expresado su preocupación por esta indicación.
Farmacocinética Fluconazol muestra un alto grado de solubilidad en agua y una buena
penetración cefalorraquídeo.
de
líquido
diferencia de ketoconazol e itraconazol, su biodisponibilidad oral es alta. Las interacciones farmacológicas también son menos frecuentes debido a que el fluconazol tiene el menor efecto de todos los azoles en las enzimas hepáticas microsomales.
Fluconazole tiene penetración al SNC, meningitis fúngica
excelente usado en
A
Por la poca interacción de enzimas hepáticas y una mejor tolerancia gastrointestinal, el fluconazol tiene la más amplia índice terapéutico de los azoles, lo que permite la administración más agresiva en una variedad de infecciones fúngicas. El medicamento está disponible en formulaciones orales y por vía intravenosa y se utiliza en dosis de 100-800 mg / d.
EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA Farmacocinética. Vía oral, duración días .
Mecanismo de acción Bloquea la enzima -glucano sintasa y previene la síntesis de la pared celular del hongo
Aplicación clínica Candida sp, aspergillosis
Aplicación Clínica El fluconazol es el azol de elección en el tratamiento y la profilaxis secundaria meningitis criptocócica . de la Fluconazol por vía intravenosa ha demostrado ser equivalente a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia en pacientes en UCI. El fluconazol es el agente más utilizado
también
usado
en
Efectos adversos Menores flushing
efectos
gastrointestinales,
Interacciones: Incrementa los niveles de ciclosporina. Micafungin, anidulafungin: Micafungin incrementa niveles de nifedipino, cyclosporine, sirolimus;
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MANUAL de INFECTOLOGÍA 2012 PLUS MEDIC A www.plus-medica.com anidulafungina es relativamente libre de esta interacción
ALLYLAMINA TERBINAFINA Farmacocinética Vía oral, duración días .
Aplicación clínica Infección micótica mucocutánea
Efectos adversos Malestar gastrointestinal, hepatotoxicidad.
cefalea,
No se han reportado interacciones
Mecanismo de acción Reduce ergosterol Previene la síntesis de la membrana celular fúngica
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