ANFENICOLES

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Anfenicoles El cloranfenicol es un antibiótico producido a partir del Streptomyces venezuelae obtenido de una muestra de suelo cerca de Caracas -Venezuela en el año de 1947.

(del c ual se obtienen cuatro isómeros), se ha elaborado el tianfenicol (tiomicetina) en el año de 1952, como un derivado, que reemplaza un grupo nitro por un grupo s ulfometil. En la actualidad solo se comercializa el cloranfenicol y el tiamfenicol.

Estructura Química

Mecanismo de Acción

El cloranfenicol (cloromicetina)es un derivado del ácido dicloroacético que contiene una fracción nitrobenceno, siendo el isómero levógiro el biológicamente activo. El tianfenicol (tiomicetina) es un análogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencénico. Favor ver Figuras No 1 y 2 .

Los anfenicoles inhiben la síntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por dif usión f acilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la acción de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reacción de transpeptidación. Por lo tanto se bloquea la síntesis o alargamiento de las cadenas polipeptídicas, produciéndose una acción bacteriostática en la mayoría de bacterias sensibles, a excepción de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su acción es de carácter bactericida. Ver

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Clasificación

A partir de la obtención del cloranfenicol

O2N

NH

C

CH

CH

O

OH

CH2

CHCl2

Figura No 3.

OH

Figura No 1. Estructura química del cloranfenicol.

CH2-SO2

NH

C

CH

CH

O

OH

CH2

CHCl2

OH

Figura No 2. Estructura química del tianfenicol.

Figura No 3. Mecanismo de acción de los anfenicoles 33


Espectro Antimicrobiano

Los anfenicoles tienen un amplísimo espectro de acción antibacteriano en contra de gérmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y gérmenes intracelulares. Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Mecanismos de Resistencia

Se desarrolla mediante dos mecanismos: a. Resistencia Natural. Determinado por disminución de la permeabilidad bacteriana al in greso del cloranfenicol. b. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de in activación del antibiótico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugación a través de plásmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las s almonellas todavía no han desarrollado resistencia al cloranfenicol. (Favor ver el Módulo 2).

debido al hecho de s u presentación. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de fármaco activo (cápsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensión), éste último por acción de las lipasas pancreáticas permite su hidrólisis, con lo que se f acilita la absorción rápida y sus consecuentes picos séricos máximos. En tanto que, el cloranfenicol por vía intravenosa o intramuscular se formula como un fármaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hígado, riñones y pulmones) a cloranfenicol activo, obteniéndose paradójicamente a la vía IV, niveles séricos menores que la vía oral. Como puede verse en la Figura No 4 .

Por su alto volumen de distribución, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economía, incluyendo el SNC. Por último no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relación a su metabolismo y eliminación, como se aprecia en l a Tabla No 1.

Farmacocinética

El cloranfenicol, es el único antibiótico que realiza un comportamiento paradójico en relación a su biodisponibilidad,

Figura No 4. Niveles séricos de tres presentaciones de cloranfenicol. 34


ANFENICOLES Cloranfenicol Tiamfenicol Biodisponibilidad

75-90%

75-90%

Pico Sérico

10-20 mg/L

5 mg/L

(1 g OR)

(500 mg OR)

b. Toxic Toxicida idad d DosisDosis-Dep Dependi endient ente. e. Se caracteriza por depresión medular de tipo reversible y dependiente de la dosis administrada ( > 4 g/día) o nivel sérico > 30 mg/L. Es mayor ante la presencia de ascitis o ictericia.

5-10 mg/L ( 1 g IV) Vida Media

3-4 h

3h

Fijación Proteica

60%

< 10%

Volumen de

0,5-2 L/kg

0,48 L/kg

Metabolismo

Hepático 90%

No

Eliminación

Renal 10%

Renal 100 %

Distribución

Inactivo 90%

Tabla No 1. Características f armacocinéticas de los anfenicoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile Efectos Secundarios

Dentro de los efectos adversos más importantes del cloranfenicol se halla la toxicidad hematológica caracterizada por tres mecanismos: a. Toxici Toxicidad dad Idiosi Idiosincr ncráti ática. ca. Provoca anemia aplásica (1 de c ada 30.000 tratamientos), no dependiente de la dosis, irreversible y a menudo f atal. Se halla relacionada, a pacientes que han sido administrados el cloranfenicol por vía oral, aunque en la actualidad se han reportado h asta en p acientes en los que se ha administrado el fármaco en forma de colirios oftálmicos. Se evidencia la aplasia, semanas o meses después de finalizado el tratamiento y al parecer hay una predisposición genética (presencia en gemelos idénticos). No se conoce, de manera exacta, el mecanismo de la toxicidad medular.

c. Hemól emólis isis is.. Se presenta en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosf ato deshidrogenasa.

En el período neonatal se puede presentar el síndrome del " Niño Gris" caracterizado por distensión abdominal, vómito, cianosis, disnea, flacidez y colapso circulatorio. Este síndrome se halla relacionado con dosis altas (niveles séricos > de 50 mg/L). También se han reportado ne uritis periférica, neuritis óptica, cef alea, conf usión. Se ha descrito reacciones tipo Jarisch-Herxheimer en pacientes con brucelosisi, sífilis y fiebres entéricas. Con el tiamfenicol, es rara la presencia de anemia aplásica, solamente causa mielosupresión reversible y es de carácter dosis- dependiente. Indicaciones Terapéuticas

La principal indicación terapéutica del cloranfenicol, es el tratamiento de la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonellosis. Se recomienda en brucellosis También se recomienda por su característica f armacocinética en meningitis bacteriana y absceso cerebral. Infecciones por anaerobios y de carácter polimicrobiano. Infecciones por microorganismos intracelulares como ricketssias, clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapié en la impor35


tancia de estos fármacos en el entorno de los países en vías de desarrollo, ya que en condiciones de f alta de recursos económicos son una excelente alternativa para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias m ultiresistentes. Interacciones Medicamentosas

Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo hepático, inhibe las enzimas hepáticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles séricos de los antidiabéticos orales, warf arínicos, barbitúricos, fenitoína, ciclofosf amida y rif ampicina. Los barbitúricos y la rif ampicina disminuyen la concentración sérica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rif ampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual también puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibición competitiva con las lincosami-

das y los macrólidos, por lo que no se recomienda la terapia combinada con estos antibióticos..

Dosis y vías de administración

Se distribuye en el mercado en forma de cloranfenicol puro o de ésteres ( p almitato, succinato o estearato). Tambien se comercializan presentaciones tópicas como colirios oftámicos, gotas óticas y cremas dermatológicas. Favor ver Tabla No 2.

ANFENICOLES Antibiótico

Grupo

Adultos

Dosis

0,5 - 1 g

Intervalo

Vía

q 6h

OR- IV

q6h

OR- IV

(50 mg/kg/día) Cloranfenicol

Niños

50-75 mg/kg/día

Insuficiencia Renal

Sin cambios

Insuficiencia Hepática

Disminuir dosis al 50%

Adultos

0,5- 1 g

q8 h

OR-IV

Niños

25-50 mg/kg/día

q8h

OR- IV

FG50-> 80

2g

q 24 h

OR- IV

FG 10- 50

1g

q 24h

OR-IV

FG < 10

0,5 g

q 24 h

OR-IV

Insuficiencia Hepática

No realizar modificaciones

Insuficiencia Renal Tiamfenicol

Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los anfenicoles Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 36


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