BAB II KAJIAN PUSTAKA 2 .1
Pengertian Alkohol
Secara kimia pengertian alkohol berkaitan dengan suatu gugus fungsi fungsi tertentu: tertentu: R-OH, dimana dimana semua semua zat yang memilik memilikii gugus fungsi fungsi ini termasuk ke dalam dalam golongan golongan alkohol. alkohol. Pengertian alkohol adalah setiap kelas dan senyawa organik yang mengandung gugus fungsional hidroksil (-OH) kecuali senyawa yang gugus OHnya terikat terikat
pada suatu suatu
cincin cincin
aromatik, aromatik, yang disebut disebut
fenol. fenol.
Alkoho Alkoholl
dikelompokkan dikelompokkan sebagai bentuk bentuk primer, sekunder atau atau tersier berdasarkan berdasarkan apakah apakah atom karbon karbon yang yang mengikat mengikat gugus gugus OH terikat terikat pada satu, satu, dua, tiga atom atom karbon karbon dan sebaga sebagaii monohidrik, monohidrik, dihidrik, dihidrik, atau trihidrik trihidrik berdasa berdasarkan rkan apakah apakah senyawa senyawa itu mengandu mengandung ng satu, satu, dua atau tiga tiga gugus gugus OH (Danuwidja (Danuwidjaja, ja, 2009). 2009). Alkohol Alkohol yang ada dalam minuman ( alcoholic beverages ) disebut etanol. Etanol merupakan molekul kecil yang terdiri dari 2 atom carbon dan 5 atom hydrogen yang melekat disampingnya serta 1 gugus hydroxyl pada ujungnya. Etanol didapat dari proses fungus) konversi alamiah yang disebut fermentasi dimana ragi ( yeast ), jamur ( fungus
mengubah gula menjadi alkohol dan CO 2. Gula alami terdapat terdapat di dalam buah-buahan, buah-buahan, seperti buah berries, biji biji-bijian bijian yang meragi, meragi, kemudian kemudian difermen difermentasi tasi menjadi menjadi bir dan dan wine, sed sedangka ngkan n liquor dihasilkan melalui proses distilasi. Kandungan etanol dalam minuman
beralkohol dinyatakan dalam satuan persen volume (Goldfrank et al., 2002). Penggolongannya dibagi menjadi tiga berdasarkan kadar etanolnya yaitu:
15
16
golo golong ngan an A (bir, (bir, 1-5% 1-5%), ), golo golong ngan an B (wine/ angg a nggur ur,, 5-20 5-20%) %),, dan dan golo golong ngan an C 4
(whiskey, brandy, genever, cognac, gin, rum, vodka dan arak, arak, 20-55%) 20-55%) (anonym ). Alkohol adalah zat adiktif terbesar ketiga setelah nikotin dan kafein dan sudah sudah sejak sejak berabad-abad berabad-abad yang lalu diketahui dari berbagai pengamatan pengamatan bahwa ibu hamil yang mengkonsumsi alkohol dapat menyebabkan cacat teratogenic; nic; tera=mon tera=monster ster ) pada bayinya yang baru lahir dan permanen (teratoge
pengetahuan pengetahuan ini bisa dikilas balik ke zamannya kitab suci lama , the Old Testament (Judges (Judges 13:7) 13:7) dan awal awal dari dari mitologi mitologi Yunani. Yunani. Aristot Aristoteles eles di dalam dalam bukunya bukunya “Ibu -ibu Problemata (322 BC) mengatakan : “Ibu-ib u yang yang bodoh, bodoh, pemabu pemabuk, k, atau atau kurang kurang ingatan seringkali melahirkan anak yang mirip dengannya, ”umumnya anak itu sulit sulit dike dikenda ndalik likan an dan dan tidak tidak berga bergaira irah/l h/les esu. u. Nabi Nabi Samuel Samuel pada pada zaman zamanny nyaa melarang ibunya Samson untuk minum wine ketika ketika hamil karena karena anakny anaknyaa yang akan dilahirkan nanti dianugrahi Tuhan dengan kekuatan khusus. Diketahui pula pada masa Carthago dan Sparta kuno ada hukum yang melarang penggunaan alkohol oleh pasangan yang yang baru menikah, menikah, hal ini untuk mencegah mencegah terjadinya kehamilan pada pada saat intoksikasi intoksikasi alkohol (Lewis, (Lewis, 1983). Mendekati kehidupan dunia yang lebih modern yaitu pada tahun 1720, ketika kejadian “gin epidemic” melanda dan meluas di Inggris, The Royal College of Physicians melaporkan kepada parlemen bahwa orang tua peminum
alkohol adalah penyebab dari bayi-bayi yang pada saat dilahirkan tampak lemah, lesu dan berpenyakitan (Library, The Royal College of Physicians 1725) . Satu abad kemudian kemudian majelis umum bereaksi dan dan mengeluarkan sebuah sebuah artikel berjudul berjudul
“ Effects of D r unkenne unkennesss on the Nati on ” yang menerangkan tentang efek buruk
16
golo golong ngan an A (bir, (bir, 1-5% 1-5%), ), golo golong ngan an B (wine/ angg a nggur ur,, 5-20 5-20%) %),, dan dan golo golong ngan an C 4
(whiskey, brandy, genever, cognac, gin, rum, vodka dan arak, arak, 20-55%) 20-55%) (anonym ). Alkohol adalah zat adiktif terbesar ketiga setelah nikotin dan kafein dan sudah sudah sejak sejak berabad-abad berabad-abad yang lalu diketahui dari berbagai pengamatan pengamatan bahwa ibu hamil yang mengkonsumsi alkohol dapat menyebabkan cacat teratogenic; nic; tera=mon tera=monster ster ) pada bayinya yang baru lahir dan permanen (teratoge
pengetahuan pengetahuan ini bisa dikilas balik ke zamannya kitab suci lama , the Old Testament (Judges (Judges 13:7) 13:7) dan awal awal dari dari mitologi mitologi Yunani. Yunani. Aristot Aristoteles eles di dalam dalam bukunya bukunya “Ibu -ibu Problemata (322 BC) mengatakan : “Ibu-ib u yang yang bodoh, bodoh, pemabu pemabuk, k, atau atau kurang kurang ingatan seringkali melahirkan anak yang mirip dengannya, ”umumnya anak itu sulit sulit dike dikenda ndalik likan an dan dan tidak tidak berga bergaira irah/l h/les esu. u. Nabi Nabi Samuel Samuel pada pada zaman zamanny nyaa melarang ibunya Samson untuk minum wine ketika ketika hamil karena karena anakny anaknyaa yang akan dilahirkan nanti dianugrahi Tuhan dengan kekuatan khusus. Diketahui pula pada masa Carthago dan Sparta kuno ada hukum yang melarang penggunaan alkohol oleh pasangan yang yang baru menikah, menikah, hal ini untuk mencegah mencegah terjadinya kehamilan pada pada saat intoksikasi intoksikasi alkohol (Lewis, (Lewis, 1983). Mendekati kehidupan dunia yang lebih modern yaitu pada tahun 1720, ketika kejadian “gin epidemic” melanda dan meluas di Inggris, The Royal College of Physicians melaporkan kepada parlemen bahwa orang tua peminum
alkohol adalah penyebab dari bayi-bayi yang pada saat dilahirkan tampak lemah, lesu dan berpenyakitan (Library, The Royal College of Physicians 1725) . Satu abad kemudian kemudian majelis umum bereaksi dan dan mengeluarkan sebuah sebuah artikel berjudul berjudul
“ Effects of D r unkenne unkennesss on the Nati on ” yang menerangkan tentang efek buruk
17
penggunaan penggunaan alkohol oleh ibu-ibu hamil yaitu bayinya pada saat lahir akan tampak (Library, ry, House of sepe seperti rti kela kelapar paran, an, kisut, kisut, dan dan bentu bentukny knyaa tidak tidak semp sempurn urnaa (Libra Commons 1834).
Baru kemudian kemudian pada tahun 1968, 1968, di Perancis terbit terbit sebuah makalah makalah ilmiah yang menjelaskan bahwa ibu hamil yang mengkonsumsi alkohol berlebihan, bayinya akan akan menderita menderita berbagai berbagai kelainan kelainan misalnya: misalnya: pertumbuhan pertumbuhan intra uterin dan post partum yang terhambat ( intra and postpartum growth wajah yang yang spesifik spesifik (characteristic facial dysmorphy ), kelain kelainan an retardation), fitur wajah kongenital yang lain seperti: defek jantung, palatoschisis, dise disert rtai ai oleh oleh mental retardation (Lemoine et al., 1968). Alkohol dapat merusak sistem saraf pusat dan
otak melalui melalui berbaga berbagaii mekanisme, mekanisme, baik secara secara simulta simultan n maupun maupun bertahap bertahap (cascade ). Dengan adanya spektrum yang begitu luas dari mekanisme tersebut orang sulit sulit mengetahui efek efek alkohol terhadap terhadap sel-sel tertentu, begitu juga akibat akibat dari efek-efek itu. Untuk menganalisa dan memungkinkan penilaian secara spesifik efek alkohol alkohol terhadap sel-sel otak tertentu, tertentu, para peneliti sering beralih beralih dan menggunakan hewan coba (Kotkoskie and Nor Norton, 1988; Cudd, 2005) atau melakukan kultur jaringan atau sel (penelitian in-vitro) untuk FAS . Dampak alkohol terhadap kehamilan, kehamilan, baru benar-benar diperhatikan diperhatikan secara serius dalam dalam 15 tahun terakhir. Alkohol bisa masuk ke dalam aliran darah bayi melalui barrier plasenta dan sangat menganggu selama masa-masa penting perkembangan janin, yaitu sekitar minggu ke-3 sampai dengan minggu ke-8 dan minggu-minggu selanjutnya selama kehamilan.
18
Efek teratogenik alkohol terhadap janin tergantung dari dosis, frekuensi, pola minum, status gizi ibu, variasi genetik dan metabolisme alkohol itu sendiri. Penelitian pengguna alkohol di sekolah di AS (1997) : kelas 8 sebesar 26%, kelas 10 sebesar 40%, kelas 12 sebesar 51%, 16% binge-drinkers (sekali minum dalam dosis sangat tinggi: lebih dari 5 gelas bir per kali minum) pada kelas 8. Jika minum alkohol lebih dari dua kali (dua gelas) sehari, satu diantara sepuluh janin akan mengalami kelainan-kelainan pada wajah seperti pecah-pecah pada langit-langit mulut, dan bibir sumbing, kelainan lain yang bisa muncul adalah kelainan jantung, perkembangan anggota badan yang tidak normal, dan anak dengan tingkat kecerdasan lebih rendah : IQ rata-rata 65; normal:100 (Schuckit, 2009; Chambers and Vaux, 2006). Penelitian lain juga mendapatkan hasil bahwa tingkat kecerdasan anak yang dilahirkan dari ibu peminum alkohol sedang, 7 poin lebih rendah dibandingkan anak-anak sebayanya (Pellisier, 2012). Riset yang dilakukan pada ibu-ibu hamil yang biasa minum alkohol sejak trimester pertama, saat bayinya lahir, kemudian berturut-turut di usia 8 bulan, 18 bulan, 3 tahun, 6 tahun dan 10 tahun, kecerdasannya diukur, ternyata kemampuan kognitif mereka lebih rendah dibanding anak-anak seusianya (Coles, 1993; Connor, 2006). Jika ibu hamil minum alkohol kurang dari dua gelas sehari, maka risiko kelainan pada janin masih tetap ada. Hal ini disebabkan karena sebagian tubuh ibu hamil mengolah alkohol menjadi acetaldehyde, suatu metabolit intermedier alkohol yang sangat toksik.
19
Bayi yang lahir dari wanita peminum alkohol, berisiko memiliki berat badan yang lebih rendah dari bayi rata-rata yang ibunya bukan peminum. Selain itu, bayi yang lahir dari ibu alkoholik, biasanya akan keguguran atau tidak bisa bertahan hidup lama. Pusat Penelitian Gizi Manusia, RCHN ( Research Center for Human Nutrition) di Paris, Perancis menemukan konsumsi minuman
beralkohol saat mengandung, dapat mengakibatkan anak berisiko tinggi terkena penyakit leukemia myeloid akut atau Acute Myeloid Leukemia (AML ). Bahkan, RCHN menegaskan bahwa risiko terkena AML lebih tinggi saat anak berumur 4 tahun. Hasil penelitian ini berdasarkan analisis studi kontrol pada 21 kasus di Perancis. Sementara direktur peneliti dari University of Minnesota, Ross, menyebutkan, sekitar 700 kasus AML menimpa generasi muda Amerika Serikat setiap tahunnya padahal sebelumnya kasus ini sangat langka. Oleh sebab itu, Ross meminta
orang
tua
berhenti
mengkonsumsi
alkohol.
Bahkan
Ross
merekomendasikan, agar bahaya mengkonsumsi alkohol saat kehamilan ini perlu dibuatkan undang-undang. Saat ini, direktur RCHN Amerika Latin, Martel mengatakan, meskipun saran untuk tidak mengkonsumsi minuman beralkohol, namun tingkat konsumsi wanita hamil masih cukup tinggi dibeberapa negara seperti Amerika Serikat sebesar 12 persen, Swedia 30 persen, Perancis 52 persen, Australia 59 persen serta Rusia sebanyak 60 persen. Saat ini, zat yang dapat digolongkan ke dalam alkohol banyak digunakan sebagai bahan dalam pembuatan berbagai jenis minuman, obat-obatan, antiseptik, dan pengharum (parfum). Tidak ada bukti bahwa minum alkohol
20
secara moderat (satu atau dua unit alkohol per hari) dapat menyebabkan masalah bagi orang dengan HIV . Penggunaan alkohol yang berlebihan juga mengakibatkan efek serius pada orang yang mengkonsumsi obat anti- HIV . Alkohol diproses oleh hati dan hati yang sehat dibutuhkan agar tubuh dapat memproses obat-obatan secara efektif. Peningkatan lemak darah yang disebabkan oleh beberapa jenis obat anti- HIV dapat diperparah dengan konsumsi alkohol berlebihan. Alkohol dapat bereaksi buruk dengan beberapa jenis obat (misalnya beberapa jenis obat anti- tuberkulosis dan antibiotik). Menurut hasil penelitian, sekecil apapun jumlah atau dosis alkohol yang diminum selama hamil bisa berisiko mengalami berbagai kelainan, baik kelainan fisik maupun kelainan mental; oleh sebab itu disarankan untuk tidak meminumnya sama sekali (Loop and Nettleman, 2002). 2.2 Fetal Alcohol Syndrome (FAS)
Diagnosis FAS harus memenuhi kriteria seperti dibawah ini : 1. Gangguan pertumbuhan ( growth retardation) – tinggi atau berat badan (atau keduanya) pre atau postnatal berada pada/dibawah P10 National Center for Growth Statistics (Clinical Growth Charts, 2007).
2. Fitur wajah yang spesifik ( facial dysmorphic features) : ketiga fitur karakteristik wajah FAS yaitu : bukaan mata kecil, philtrum yang halus atau datar, batas bibir atas ( vermillion) yang tipis (FDPN, 2007).
21
Gambar 2.1. Facial Dysmorphy FAS (Sumber: Daniel, J et al., 2005)
3. Kerusakan SSP dan otak yang permanen dan ireversibel (CNS
and brain impairments) dapat dilihat dan diperiksa secara klinis : mikrosefali, gangguan belajar
dan memori
dengan cara:
Brazelton Scale Habituation (Streissguth et al., 1983 and
Streissguth et al., 1998), PEEX (Levine, 1992), PEER (Levine and Schneider, 1982), Brigance ( Brigance, 1983; Linkous, 1986 )
defisit perhatian dan hiperaktif menggunakan: Taland Letter cancelling test, Wisc-R digit span, WCST, ACTeRS ( Ullmann, et al., 1991) lambat bicara /berbahasa ( DDST, Word span, Naming, Word comprehension, Woodstock Reading Mastery ) gangguan
motorik atau koordinasi ( DDST, WISC-R, PEEX, PEER), gangguan sosial dan perilaku ( VABS, FABS, FAS/atypical FAS Scale, ACTeRS ) , kesulitan Visual-spatial (Beery Development Test of Visual-Motor Integration, Frostig Developmental Test of Visual Perception, PPEX, PEER) IQ test (BSIMMD and MDI, Stanford Binet, Wechsler Scales: WPPSI and WPPSI-R, WISC and WISC-R, WAIS).
22
4.
Paparan alkohol ketika ibu hamil
·Dipastikan risiko tinggi : kadar alkohol dalam darah tinggi (>100mg/dL) dicatat tiap-tiap minggu selama awal kehamilan. ·Ada beberapa risiko, penggunaannya kurang dari risiko tinggi atau pola minum yang tidak diketahui. · Tidak diketahui adanya risiko penggunaan alkohol selama kehamilan. · Dipastikan tidak ada risiko sama sekali. Tabel 2.1. Diagnosis of individuals with prenatal exposure to alcohol : The 4 Digit Diagnostic Code. Seattle : University of Washington (Astley & Clarren, 2000) One Example of FAS 3
4
4 3
Significant
Significant
Definite
Moderate
Moderate
Probable
Mild
Mild
Possible
2
None
None
Unlikely
1
Growth
FAS facial
Brain
def.
feat.
dysf.
Pedoman
dari
X
X
X
4
X
3 Some risk
3
2 Unknown 1 No risk
Growth Face Brain
“ 4-Digit
4 High risk
Gestational Alcohol
Diagnostic
Code
dan
CDC juga
mengindikasikan untuk pemeriksaan FAS dalam gangguan fungsional otak, biasanya ada di bawah 2 (dua) Standar Deviasi (SD). Misalnya derajat kerusakan SSP menurut “ 4-Digit Diagnostic Code dibuat sebagai berikut :
23
·Pasti ( Definite- kerusakan struktural atau neurologis pada FAS atau static encephalopathy).
·Mungkin sekali (Probable) - disfungsi signifikan, kurang dari 2 (dua) Standar Deviasi (SD) dalam satu atau dua bidang fungsional. ·Kemungkinan (Possible) - disfungsi ringan sampai sedang dalam satu atau dua bidang fungsional atau dengan penilaian tim klinis yang tidak dapat mengenyampingkan adanya gangguan SSP. ·Tidak mungkin (Unlikely) - tidak ada tanda-tanda (no evidence) gangguan SSP. 5. Konfirmasi penggunaan alkohol oleh ibu saat hamil: ya/tidak tahu Studi longitudinal kecacatan fisik pada FAS yang dilakukan oleh Prof H. Löser di Klinik Anak, Universitas Münster , Jerman selama lebih dari 20 tahun pada ratusan anak didapatkan hasil urutan antara lain sebagai berikut: 98% Gangguan pertumbuhan (Berat Badan dan Tinggi Badan dibawah normal) 95% Facial anomalies (kelainan wajah), 89% Motor and Mental retardation , 84% Microcephaly, 80% Gangguan bicara, 72% ADHD, dan lain-lain seperti gangguan
otot, jari kelingking, deformitas genital, spinal dimple, gangguan mata, masingmasing dibawah 60%. Fetal Alcohol Syndrome, suatu sindroma abnormalitas yang ditunjukan oleh bayi atau anak yang lahir dari ibu yang mengkonsumsi minuman
beralkohol
selama
kehamilan,
merupakan
penyebab
utama
keterbelakangan mental di negara-negara Barat (Abel and Sokol, 1986)
Kelainan wajah yang spesifik pada FAS ini berkorelasi kuat dengan kerusakan
24
otak. Dr. Sterling Clarren’s Keynote address , 2002 : ” Saya belum pernah melihat seseorang dengan kelainan wajah seperti ini tanpa ada kerusakan di otaknya”.
Gambar 2.2. Facial Anomalies FAS (SyndromesPedia.com) Manifestasi FAS yang lain: keterbelakangan mental, kelainan bentuk tulang rangka dan sistem organ besar (terutama jantung dan otak), gangguan pertumbuhan, defisit sistem saraf pusat, miskin keterampilan motorik, masalah belajar, gangguan kognitif (Godel et al., 2000) dan memori, interaksi sosial, gangguan perhatian, gangguan bicara dan atau gangguan pendengaran. Ada juga fitur wajah yang merupakan ciri khas dari bayi dengan FAS . Fitur-fitur ini meliputi: bukaan mata kecil, hidung pendek atau terbalik, pipi datar, dan bibir tipis (Astley S, 2007). Fitur-fitur ini memudar ketika anak tumbuh, tapi tetap mengalami berbagai kesulitan seumur hidup.
25
Gambar 2.3. Lip-Philtrum Guides ( Susan Astley, 2007)
Ada juga istilah akibat alkohol yang lain dari FAS yaitu Fetal Alcohol Effects (Coury, 1990) yang dibagi menjadi dua kategori yaitu Alcohol Related Neurodevelopmental Disorder ( ARND) dan Alcohol-Related Birth Defect
( ARBD). ARND menggambarkan gangguan mental dan perilaku seperti
ketidakmampuan belajar, prestasi sekolah yang buruk, kesulitan mengendalikan dorongan hati, dan masalah dengan ingatan, perhatian dan/atau penilaian. ARBD menggambarkan kelainan bentuk dari sistem kerangka dan sistem organ utama seperti cacat jantung, ginjal, tulang dan/atau sistem pendengaran. Perbedaan antara FAS dengan FAE yaitu FAS adalah hasil dari dosis tinggi konsumsi alkohol selama kehamilan, seperti pesta minum dan/atau minum secara teratur. Sedangkan FAE adalah hasil dari minum alkohol secara moderat selama kehamilan. Namun
demikian, tetap saja efek FAE bersifat irreversible dan seumur hidup.
26
Keterangan :
Gambar 2.4. Klasifikasi diagnostik dari FAS dan ARBD. ( Pediatrics. 2000;106:358-361)
Kelainan-kelainan Struktural SSP yang dihubungkan dengan paparan alkohol dalam kandungan.
· · · · · · · · · ·
Ukuran Kepala Kecil Ukuran Otak Kecil Ukuran Otak Kecil dan Otak Besar menurun Basal ganglia, diencephalon Tidak Terbentuknya Corpus callosum Parsial atau penuh Neuroglial heterotopias Kelainan Dendritik neuronal Sekuen Holoprosencephaly Pembesaran Ventrikel Malformasi Tipe Dandy-Walker
Kelainan-kelainan neurologis yang dihubungkan dengan paparan alkohol dalam kandungan
· · · · · ·
Keterampilan motorik halus berkurang Gangguan Keseimbangan Gangguan keseimbangan tubuh saat berjalan Kehilangan pendengaran Neurosensorik Gangguan koordinasi mata-tangan Hypotonia
Insiden FAS dari tahun ke tahun cenderung meningkat meskipun sudah ada rekomendasi dari US Surgeon General dan UK Department of Health bagi ibu hamil untuk tidak minum alkohol sama sekali, serta iklan-iklan diberbagai media masa, dan kampanye anti alkohol yang digelar dimanamana.Juga telah dicanangkan program pendidikan untuk mahasiswa/i mengenai bahayanya minum alkohol dan pencegahannya pada saat kehamilan (Goodstadt and Caleekal-John, 1984; Baldwin and Le Blanc, 2005) FAS sering ditemukan
dan menjadi masalah kesehatan yang serius, terutama bagi kelompok tertentu
27
dalam masyarakat, misalnya komunitas American Indian di Amerika Serikat (May, 1983)
Gambar 2.5 Grafik Insiden FAS
Sampai saat ini belum ada kesepakatan atau konsensus di kalangan ahli tentang jumlah alkohol yang aman dikonsumsi ibu hamil (Pregnancy and Alcohol, 2007). Ada yang mengatakan aman bila hanya minum sesekali, ada juga
yang sama sekali melarang. Yang menyatakan aman, misalnya Jaques Moritz , Direktur Departemen Kebidanan dan Kandungan di Mount Sinai Hospital, New York AS , menyebutkan 14-15 persen ibu hamil di AS minum alkohol sekali
seminggu. Asal tidak setiap hari, menurutnya tidak mempengaruhi janin. Sementara itu, Steven Gans, dalam artikel “If you’re drinking , your baby is too” ia menyakini setetes alkohol yang diminum ibu hamil tetap menyebabkan risiko cacat janin.
28
Gambar 2.6. Jika ibu hamil minum alkohol, maka janinnya pun ikut minum (Sumber: My Live Clinic, Feb. 1, 2014) Persatuan Dokter Kandungan AS juga dengan tegas menyatakan ibu hamil dilarang minum alkohol meski setetes, alias harus zero point .
Gambar 2.7. Babies with Microcephaly and FAS phenotype ( Suherman, 2010) – ( Teresa Kellerman, 1999)
Minum alkohol yang berlebihan hingga mabuk bisa menyebabkan berbagai gangguan, seperti: ·Gangguan perkembangan saraf ( neurodevelopmental impairment ) ·Penurunan IQ verbal. ·Memicu
kecenderungan
perilaku
suka
melanggar,
adanya
gangguan belajar dan penurunan performa akademik. Selain itu, gangguan paling berat yang dipicu oleh alkohol adalah Fetal Alcohol Syndorme (FAS ). FAS adalah pola cacat fisik dan mental yang
29
berkembang pada beberapa bayi yang belum lahir karena ibu mereka terlalu banyak minum alkohol selama kehamilan (Sokol and Clarren, 1989). Menurut Missouri Department of Mental Health dan keadaan – keadaan atau gangguan
seperti dibawah ini yang dianggap sebagai ARBD ( Alcohol Related Birth Defects IOM . 1996) selama kehamilan :
·Tinggi dan berat badan rendah ( growth deficits) ·Gangguan perkembangan (impairment of development ) ·Cacat tulang rusuk dan tulang dada ·Tulang belakang melengkung dan dislokasi pinggul ·Jari kaki atau tangan bengkok, berselaput dan tidak lengkap.Ujung jari yang kecil dan kuku jari kelima yang kecil, clinodactyly, camptodactyly.
·Keterbatasan gerak persendian ·Ukuran kepala kecil (microcephaly), hydrocephalus, spina bifida. ·Kelainan wajah ( facial dysmorphy) ·Munculnya selaput kulit antara mata dan pangkal hidung (epicanthic folds) ·Kelopak mata turun ( ptosis) ·Mata rabun, photophobia, microphthalmia, strabismus, gerakan mata involunter(nystagmus) ·Hidung agak naik (upturned nose) ·Tulang hidung cekung ( low nasal bridge) ·Tidak ada alur antara hidung dan bibir atas ( smooth philtrum)
30
·Bibir atas tipis (thin vermillion) ·Ada celah dilangit-langit mulut (cleft palate) ·Rahang kecil (underdeveloped jaw ), webbed neck ·Letak dan bentuk telinga tidak normal (lowset ears, ” railroad track ” ears).
·Kelainan jantung : bising jantung yang biasanya menghilang dalam waktu 1 tahun.VSD paling sering ditemukan, diikuti oleh ASD, Tetralogy Fallot, Coarctatio aortae.
·Cacat alat kelamin : cryptorchismus, male impotency, hypoplastic labia maiora, septate vagina (Jones et al., 1976)
·Cacat ginjal dan saluran kencing : ginjal tapal-kuda, aplastic, dysplastic atau hypoplastic, urethral valve
·Cacat sistem saraf pusat (kejang / epilepsy, hypsarrythmia / infantile spasm)
·Cacat otak (cortex atrophy, hydrocephalus, spina bifida etc.) Susunan sel-sel otak dan jaringan penghubung yang tidak sempurna ·Keterbelakangan mental (mental retardation) ·Gangguan belajar (learning problems ) ·Tingkat konsentrasi rendah (attention deficits) ·Hiperaktif di masa anak-anak (hyperactive, ADHD) ·Koordinasi tubuh, tangan, dan jari yang buruk
31
2.3
Bahaya Alkohol Bagi Janin
Bahaya bagi janin dari ibu yang peminum alkohol yaitu dapat mengakibatkan FAS , keguguran, kelahiran prematur, komplikasi persalinan pada bayi, bayi berat badan lahir rendah, bayi lahir dengan kepala kecil (mikrosefali), retardasi mental, gangguan pada otak, jantung, hati dan organ-organ lainnya, gangguan fisik serta perilaku yang akan mempengaruhi pertumbuhan anak sepanjang hidupnya. Penelitian terbaru menunjukkan wanita yang terlalu banyak meneguk alkohol selama kehamilan dapat membahayakan anak secara permanen. Uji coba laboratorium pada mencit menunjukkan konsumsi alkohol secara reguler saat hamil menyebabkan perubahan DNA pada janin yang dikandung. Faktorfaktor dalam lingkungan ibu selama kehamilan itulah yang dapat menyebabkan terjadinya epigenetik modifikasi DNA janin. Hal ini tidak mengubah kode genetik itu sendiri tapi mungkin mengaktifkan atau bahkan mematikan gen-gen tertentu serta menambah atau mengurangi ekspresi gen mereka.Telah di demonstrasikan untuk pertama kalinya bahwa etanol dapat mempengaruhi phenotype tikus dewasa dengan mengubah epigenotype embrio awal. Juga ditemukan postnatal growth restriction dan craniofacial dysmorphology yang mengingatkan keadaan yg menyerupai Fetal Alcohol Syndrome (Kaminen-Ahola et al., 2010). Bayi mencit dari induk yang
mengkonsumsi alkohol juga memiliki gejala sindrom janin alkohol seperti pada janin manusia, yaitu berat badan rendah dan tengkorak yang lebih kecil (Hamzelou, 2010).
32
Ini merupakan perkembangan penting dalam memahami bagaimana paparan alkohol di dalam rahim ibu menyebabkan efek merugikan pada keturunannya seumur hidup, ”kata Ramsay, seorang ahli genetika dari Universitas Witwatersrand di Johannesburg, Afrika Selatan. Minum minuman beralkohol
selama hamil bisa menyebabkan cacat bawaan, terutama jika alkohol diminum dalam jumlah besar. Pemakaian alkohol selama trimester pertama lebih berbahaya dibandingkan dengan trimester kedua; pemakaian alkohol selama trimester kedua lebih berbahaya dibandingkan dengan pemakaian alkohol selama trimester ketiga. Sindroma alkohol pada janin bisa menyebabkan kelainan fitur atau bentuk seperti berikut : o
Pertumbuhan
· IUGR ( Intra Uterine Growth Restriction), yaitu gangguan pertumbuhan pada janin dan bayi baru lahir yang meliputi semua parameter biometri : berat badan, panjang badan dan lingkar kepala). Selanjutnya failure to thrive atau gagal tumbuh , meskipun sudah diusahakan intake kalori yang cukup dan normalisasi fungsi endokrin Berkurangnya jaringan lemak. o
Kelakuan / Tingkah Laku
· Periode neonatal: withdrawal syndrome ditandai dengan: gangguan pola tidur, gangguan suhu tubuh, takipnu atau apnu, diare, diaphoresis, tremor, rinore, hiperrefleksi, hipertoni, kejang. Bisa
juga ada mikrosefali.
33
· Perkembangan neurokognitif yang lambat disertai penurunan fungsi mental (bisa ringan sampai berat): gangguan belajar, memori lemah, tidak dapat membagi waktu, tak dapat mengelola uang, tak mengerti konsep, sulit bicara-berbahasa, tak bisa menyelesaikan
masalah,
sukar
bersosialisasi-mencari
teman,
kurang imajinasi dan rasa ingin tahu, gangguan perilaku seperti hiperaktif, tidak dapat berkonsentrasi, social-withdrawal, keras kepala , impulsive, epilepsi o
Kelainan wajah dan kepala .
· Kelainan wajah dan kepala, bisa berupa mikrosefali (Bontius and West, 1988) kelopak mata turun, hipoplasi wajah tengah, ada lipatan epicantus, jembatan hidung rendah/pesek, hidung pendek yang mencuat ke atas, tidak ada alur/lekukan diantara bawah hidung dan bibir atas, batas bibir atas sangat tipis (Volpe, 1995; Streissguth, 1997). o
Kelainan fisik lain yang dapat ditemukan
· Kelainan jantung (misalnya kelainan septum ventricle atau kelainan septum atrium).
· Kelainan pada persendian, tangan, kaki, jari tangan dan jari kaki tremor (gemetaran).
· Gangguan motorik halus dan koordinasi yang lemah.
34
· Akibat yang paling serius adalah gangguan perkembangan otak yang
bisa
menyebabkan
keterbelakangan
mental
( mental
retardation). · Kelainan telinga : letak rendah( low set ears), daun telinga seperti jalan kereta-api atau“ r ai l -road track” . · Kelainan pada garis telapak tangan ( palmar crease ), ”hockey-stick
crease” . Efek alkohol pada janin masih terus dan sedang dipelajari dan beberapa efek negatifnya secara bertahap terus ditemukan. Juga degenerasi neuronal apoptotic yang dipicu oleh alkohol dalam otak yang sedang berkembang
(Olney et al., 2000). Kematian sel di dalam cortex cerebri yang sedang berkembang jadi meningkat (Climent et al., 2002). Banyak penyakit bawaan, risiko jantung dan kondisi lain dapat disebabkan oleh alkohol bahkan sebelum bayi lahir. Juga gangguan tidur pada ibu peminum alkohol memiliki dampak yang parah pada janin. Kebanyakan bayi yang kesulitan dalam masalah tidur sering disebabkan oleh konsumsi alkohol oleh ibu. Akhirnya anak juga yang menderita dampak negatif pada pertumbuhan dan perkembangan secara keseluruhan dan berlangsung seumur hidupnya. 2.4 Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I )
Konsumsi alkohol pada saat hamil menyebabkan Fetal Alcohol Spectrum
Disorder (FASD)
yang
dikaitkan
dengan
berbagai
kelainan
perkembangan dalam otak yang menyebabkan gangguan yang menetap/permanen dalam fungsi kognitif dan motorik (O’Malley and Nanson, 2002). Alkohol
35
menggunakan efek neurotoksik dan teratogeniknya ini dengan cara meningkatkan stres oksidatif dan merusak insulin/IGF-signaling pathway dalam otak yang sedang berkembang itu (De la Monte and Wands, 2002). Alkohol memiliki efek inhibisi pada insulin / IGF-signaling pathway dalam otak yang sedang berkembang dan neuron yang belum matang. Sebagai contoh : alkohol merusak Ligand-receptor binding , tyrosine fosforilasi dan aktivasi dari tyrosine kinase receptor , transmisi sinyal melalui IRS (Insulin Receptor Substrate ) proteins dan PI3K (Phosphatidyl Inositol3 Kinase ), Akt, p21ras dan MAPKK (De la Monte and Wands, 2010). Sebagai akibatnya
berkurangnya proliferasi sel-sel neuron, survival, migrasi, fungsi mitochondria, produksi ATP, integritas membran sel, plastisitas dan fungsi neurotransmitters (Hallak et al., 2001). Yang terpenting alkohol merusak insulin/IGF-signaling dan Ligand receptor binding (Soscia et al., 2006) dan mengaktivasi p (phosphatase)
yang mengatur Tyrosine Receptor kinase secara negatif (Xu et al., 2003). Oleh karena itu minum alkohol pada saat hamil mengakibatkan defek yang besar di dalam insulin/IGF-signaling, dimulai pada bagian proximal dalam peristiwa cascade ini dan sebagai akibatnya menghasilkan keadaan kronis dari resisten
terhadap insulin dalam sel neuron yang sedang berkembang. Alkohol bisa juga berinterferensi dengan aktivitas Growth Factors (GFs) yang mengatur proliferasi sel dan survivalnya. Kehilangan dari GFsignaling dapat juga berinterferensi dengan atau mencegah pertumbuhan dan
perkembangan normal. Banyak sekali GFs diperlukan untuk pembelahan sel untuk pertumbuhan yang normal, termasuk 2 faktor yang disebut IGF-I dan IGF-
36
II. Keduanya bekerja dengan mengikat molekul protein yang disebut IGFI Receptor yang terletak dipermukaan sel. Alkohol bisa berinterferensi dengan IGFR. Sebagai akibatnya IGF-I yang masih terikat dengan receptorn ya, tetapi
fungsi signaling receptor nya terhambat dan pembelahan sel yang dimediasi oleh IGF-I tidak dapat berlangsung (Resnickoff et al., 1993).
Contoh ini memperlihatkan bagaimana alkohol dapat mencegah produksi normal sel-sel SSP dengan cara berinteraksi dengan GFs yang mengatur pembelahan sel. Alkohol juga dapat menginduksi kematian sel dengan menghambat beberapa GFs yang sudah mendukung dan mencapai fungsi akhirnya (yaitu yang sudah berdiferensiasi) dan sudah tidak lagi membelah. Sebagai contoh: IGF-I dan IGF-IR , juga berperan dalam survival sel-sel yang tidak membelah dan dapat mencegah apoptosis seperti yang diperlihatkan dalam beberapa contoh kematian sel. Mirip dengan situasi pembelahan sel yang dipaparkan di atas, alkohol dapat menghambat IGF-IR dalam sel-sel yang tidak membelah, karenanya mencegah survival dari sel-sel tersebut (Cui et al., 1997; Zhang et al., 1998). Peran Neurotrophic dan GFs (Growth Factors)
Alkohol juga berinterferensi dengan signaling pathways yang berhubungan dengan beberapa neurotrophic dan growth factors yang mengontrol proses penting dalam sel seperti proliferasi, diferensiasi, dan kematian selama perkembangan otak (Martinez and Egea, 2007)
37
ADH
ALDH
Asetaldehida
Kontrol stres oksidatif
Energi sel
Asetat
Ekspresi gen
Neurotransmisi sinyal
Jalur sinyal
Adhesi sel
Dukungan trofik
Interaksi sel-sel Integritas DNA
Penyerapan glukosa dan glikosilasi
Lalu lintas membran dan dinamika sitoskeleton dan organisasi
Proliferasi
Migrasi
Gliogenesis
Diferensiasi
Myelinogenesis
Bertahan Hidup
Neurogenesis
Synaptogenesis Menyeimbangkan Jaringan Sel Saraf
Perkembangan Otak Gambar 2.8 : Etanol secara langsung dan / atau melalui adalah metabolisme dalam sel, (A) mengganggu serangkaian proses molekuler dan biokimia yang berbeda (B) perubahan dari proses ini mempengaruhi berbagai macam peristiwa seluler mendasar (C dan D) yang mengarah pada penurunan tahap kritis perkembangan SSP. ADH: Alcohol Dehydrogenase; ALDH : Aldehyde Dehydrogenase. (Sumber: Martinez and Egea, 2007)
Mekanisme survival dari neuron SSP yang distimulasi oleh insulin telah dibuktikan dapat dirusak oleh konsumsi alkohol kronis ibu-ibu hamil (De la Monte and Wands, 2002). Perlu dicatat bahwa abnormalitas yang terjadi ini
38
menetap pada periode awal pasca-lahir,
hal ini sangat
penting untuk
perkembangan otak selanjutnya. Oleh karena itu pengaruh alkohol pada insulin- dependent signaling pathways merupakan hal penting lainnya yang perlu diperhitungkan dalam
kejadian teratogenesis oleh alkohol. Dalam perkembangannya SSP, insulin dan IGF-I receptors banyak sekali diekspresikan dan respon yang diakibatkannya
merupakan mediator-mediator penting
untuk neuronal growth, viability,
metabolism energy dan pembentukan synaps. Insulin dan IGF-I signaling pathways merupakan target penting dari neurotoksisitas alkohol, utamanya dalam
sistem saraf yang belum matang (Hallak et al., 2001) dan oleh karena itu neuronal loss
yang dihubungkan dengan microencephaly
pada janin yang terpapar
alkohol sebagian bisa disebabkan oleh hambatan alkohol pada mekanisme survival yang dirangsang oleh insulin/IGF-I.
Dengan menggunakan hewan coba tikus yang diberi alkohol kronik, selama kehamilannya, maka bayinya menunjukkan Hypoplasia cerebellum, menurunkan fungsi mitochondria(Mt ) dan meningkatkan apoptosis neuron. Phosphatidyl
Inositol3-kinase
pathways juga merupakan mekanisme
(PI-3kinase)-mediated
signaling
biokimiawi dasar dari efek perusak
alkohol pada insulin-stimulated neuronal viability dan fungsi mitochondria di dalam cerebellum. Sangat menarik untuk disimak perlakuan dengan IGF-I akan mengurangi efek neutotoksik alkohol pada neuronal survival bila IGF-I segera diberikan sesudah konsumsi alkohol (Barclay et al., 2005). Disamping itu overexpression dari IGF-I menghilangkan sensitivitas terhadap alkohol pada
39
mencit transgenic (Pucilowski et al., 1996) Hambatan dari IGF-I-induced proliferation oleh alkohol terdapat pada Balb/c, 3T3 cells dan p6 cells (dimana IGF-IR overexpressed ) (Resnicoff et al., 1993) dan alkohol juga menghambat IGF-I-induced IRS1 phosphorylation (Resnickoff et al., 1994).
Paparan oxidative
stress
alkohol prenatal juga
yang
menetap
sampai
mengakibatkan hypothalamic
dewasa
dan
merusak
melanocortin selama kehidupannya. Kerusakan neuroendocrine
aktivitas ini dapat
menerangkan weight gain dan insulin-resistance pada tikus yang terpapar alkohol pada awal kehidupannya (Korami Dembele et al., 2006). Pada penelitian oleh Resnickoff et al., 1993 didapatkan bahwa etanol pada konsentrasi rendah dengan jelas menghambat IGF-I receptor autophosphorylation dan IGF-I-mediated cell growth. IGF-I termasuk dalam IGF , keluarga dari signaling molekul yang
memegang peranan penting dalam metabolisme energi dalam sel, pertumbuhan dan perkembangan prenatal. IGF-I (Insulin-like Growth Factor- I) Faktor
pertumbuhan
mitogenik
yang
potensial
ini
bekerja
mempermudah aktivitas peningkatan pertumbuhan daripada growth hormone (GH) pada saat postnatal. Pengenalan sequencing mencit dan IGF-I manusia
mencakup besaran 97%. IGF-I termasuk dalam keluarga insulin-like growth factor ( IGF; lihat MIM 147440) dari molekul signaling yang berperan penting
dalam metabolisme energi dalam sel dan pertumbuhan serta perkembangan, terutama pertumbuhan prenatal.
40
IGF-I juga dikenal sebagai somatomedin C (Baxter, 1986)
disekresi oleh hati ke dalam sirkulasi darah dalam suatu proses yang diatur oleh Pituitary Growth Hormone (PGH ) jadi mempermudah aktivitas peningkatan
pertumbuhan dari GH . Di dalam embrio yang sedang berkembang IGF-I terutama di ekspresikan oleh sel-sel yang berasal dari mesenchym. Sesudah lahir ekspresi IGF-I dalam kebanyakan jaringan ekstrahepatik menurun dan ekspresi hepatik
dari IGF-I diatur oleh GH . Ekspresi IGF-I di luar hati diatur oleh bermacammacam mekanisme tergantung dari jenis jaringan nya yang spesifik. Contoh: gonadotropin dan sex steroid mengatur ekspresi IGF-I di dalam sistem reproduktif, sedangkan parathyroid hormone dan sex steroid mengatur ekspresi IGF-I dalam tulang. IGF-I diproduksi oleh beberapa tumor yang ada pada manusia. IGF-I bersifat mitogenik untuk berbagai sel termasuk fibroblast, osteoblast , sel-sel otot polos, sel-sel otak janin, sel neuroglia, sel-sel progenitor erythroid . IGF-I secara aktif dan eksklusif mempengaruhi IGF-I receptor ( IGF-IR). IGF-I juga menginduksi migrasi sel-sel endotel dan terlibat
dalam pengaturan angiogenesis.
41
Gambar 2.9. Interferensi oleh IGFBP dalam pengukuran IGF - I. Konsentrasi IGF - I yang dikenal diukur dengan adanya 0, 5 ng (kiri) dan 5 ng (kanan) dari hIGFBP - 3 menggunakan alat tes komersial dan uji IBL IGFBP - diblokir alat tes. Untuk menghindari masalah ini, alat tes sederhana dikembangkan di mana sampel diasamkan dan diencerkan dengan menggunakan buffer komposisi khusus sebelum melakukan ELISA (Sumber : IBL International). 2.5 Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)
Alkohol dieliminasi oleh tubuh melalui berbagai mekanisme metabolik. Enzim-enzim utama yang berperan adalah : Alcohol Dehydrogenase (ADH), Aldehyde Dehydrogenase (ALDH), Cytochrome P450 (CYP2E1) dan catalase. Variasi genetik dari enzim-enzim ini dapat mempengaruhi konsumsi
alkohol, kerusakan jaringan yang berhubungan dengan konsumsi alkohol, dan alcohol dependence. Konsekuensi dari metabolisme alkohol adalah defisit oksigen
(hypoxia) di dalam hati, interaksi antara produk-produk sampingan dari metabolisme
alkohol
dan
komponen
sel-sel
yang
lain,
mengakibatkan
terbentuknya senyawa yang merugikan ( adducts), terbentuknya Reactive-Oxygen containing molecules yang sangat banyak ( Reactive Oxygen Species ) yang dapat
merusak komponen sel-sel yang lain; perubahan-perubahan pada rasio NADH terhadap NAD+ (yaitu keadaan Redox state dari sel-sel); kerusakan jaringan; kerusakan janin; gangguan proses metabolik yang lain; kanker; dan interaksi obat. Alkohol dapat dimetabolisme melalui lambung dan hati juga melalui jaringan ekstrahepatik yang tidak mengandung ADH seperti jaringan otak dengan melalui enzim Cytochrome P450 dan Catalase.Pada umumnya metabolisme alkohol bisa melalui 2 jalur yaitu :
42
1) Oxidative
pathway
yang
menambahkan
oksigen
atau
menghilangkan hydrogen (melalui jalur yang mengikutsertakan enzim-enzim ADH, Cytochrome P450 dan Catalase). 2) Non-oxidative pathway. Yang akan kita perbincangkan disini ialah yang oxidative pathways. Seperti diperlihatkan oleh gambar di bawah ini ADH, Cytochrome
P450
(CYP2E1)
dan Catalase,
kesemuanya
berkontribusi dalam metabolisme oksidatif dari etanol.
Gambar 2.10. Metabolisme alkohol jalur oksidatif dalam sel. (Sumber : Samir Zakhari, 2006- NIAAA)
Alcohol Dehydrogenase (ADH) yang berada dalam cairan sel (cytosol) mengubah alkohol (etanol) ke dalam acetaldehyde. Reaksi ini mengikutsertakan suatu carrier intermediate dari elektron-elektron, Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+), yang direduksi oleh 2 elektron menjadi NADH.
Catalase, yang berlokasi dalam badan sel yang disebut Peroxisomes, membutuhkan Hydrogen Peroxide (H 2O2) untuk mengoksidasi alkohol.
43
CYP2E1, yang terutama berada di dalam Microsomes sel, diduga memegang peran penting dalam metabolisme etanol menjadi Acetaldehyde pada konsentrasi etanol yang tinggi. Acetaldehyde dimetabolisme terutama oleh ALDH2 di dalam Mitochondria menjadi Acetate dan NADH.
Aldehyde Dehydrogenase (ALDH) , beberapa isoenzim dari ALDH telah diidentifikasi, tetapi hanya ALDH1 cytosolic dan Mitochondrial ALDH2 yang memetabolisme Acetaldehyde. Ada genetic polymorphism yang penting yaitu gen ALDH2, dimana ada 2 varian allele yaitu ALDH2*1 dan ALDH2*2 yang secara virtual tidak aktif. ALDH2*2 ada pada 50% orang Taiwan, Han Chinese, dan Jepang (Shen et al., 1997) dan secara virtual tidak menunjukkan aktivitas metabolisme acetaldehyde secara in-vitro. Orang dengan 1 ( heterozygous) atau terutama 2 ( homozygous) copy dari ALDH2*2 allele menunjukkan tingkatan Acetaldehyde yang meningkat setelah konsumsi alkohol (Luu et al., 1995; Wall et al., 1997) dan oleh karena itu mengalami respon fisiologis yang negatif terhadap alkohol. Oleh karena polymorphism dari ADH dan ALDH2 memegang peranan penting dalam menentukan tingkat puncak kadar Acetaldehyde dalam darah dan konsumsi etanol (Quintanilla et al., 2005) juga mempengaruhi kerentanan terhadap adanya Alcohol dependence . ADH yang cepat atau ALDH yang lambat diharapkan akan meningkatkan kadar acetaldehyde dan arena itu akan mengurangi minum alkohol.
44
ALDH mengoksidasi Acetaldehyde menjadi asam asetat dan dapat
dianalisa dalam mitochondria dan sitosol. Kadar Aldehyde Dehydrogenase (ALDH) dalam darah ditentukan dengan metode ELISA. 2.6
Apoptosis
Apoptosis adalah sebuah proses berbentuk kaskade atau simultan dari kematian sel yang terprogram ( programmed cell death) pada multicellular organisms, dimana aktivitas enzim tertentu yang bisa meningkatkan kematian
yaitu caspase berfluktuasi Meskipun apoptosis dapat berjalan sangat cepat, sekali sudah dimulai tapi onset-nya bisa tertunda untuk beberapa waktu setelah kejadian toksis; setidaknya dapat dilihat pada beberapa kasus, kematian sel apoptotik terlihat mengikutsertakan aktivasi gene-directed program untuk merusak diri sel itu sendiri (Bredensen, 1996 a, b). Caspase tertentu berlaku sebagai eksekutor selama apoptosis, membelah dan secara fungsional merusak protein-protein penting di dalam sel (Cohen, 1997).
Gambar 2.11 : Proses terjadinya Apoptosis melalui eksekusi oleh caspase. (Sumber : Cohen, 1997)
Walaupun berbagai sinyal molekuler dapat menginisiasi apoptosis, aktivasi caspases adalah langkah penting menuju kematian sel. Oleh karena itu
45
inhibitor spesifik dari caspases telah dibuktikan dapat mencegah kematian sel
apoptotik
dibeberapa
model
eksperimen.
DNA
menjadi
pecah
dan
phosphatidylserine ditransfer keluar membran sel. Apoptosis memegang peranan
penting dalam peristiwa fisiologis dan terjadinya penyakit. Peristiwa biokimia yang juga terjadi, mengakibatkan adanya perubahan morfologi sel yang khas dan kematian. Perubahan ini termasuk pengenduran membran sel, pengkerutan, fragmentasi nucleus, kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA chromosome (Nagata, 2000) Tidak seperti nekrosis, apoptosis menghasilkan fragmen sel yang disebut: badan-badan apoptotik yang bisa ditelan oleh sel-sel fagosit untuk kemudian dengan cepat dipindahkan, sebelum isi sel tersebut ditumpahkan ke sekitar sel-sel itu yang dapat menimbulkan kerusakan. Kebalikan daripada apoptosis adalah necrosis, yang merupakan bentuk kematian sel akibat trauma yang berasal dari luka sel yang akut, maka pada umumnya apoptosis memberikan keuntungan selama siklus kehidupan suatu organisme (Alberts et al., 2008). Contoh : diferensiasi jari-jari tangan dan kaki pada embrio manusia yang sedang berkembang terjadi oleh karena sel-sel diantara jari-jari tangan mengalami apoptosis, sehingga akibatnya jari-jari tangan terpisah. Ada sekitar 50 -70 miliar sel yang mati tiap hari pada orang dewasa disebabkan oleh apoptosis. Untuk anak yang berusia 8-14 tahun kira-kira 20-30 miliar sel yang mati tiap hari. Penelitian tentang apoptosis mengalami kemajuan pesat sejak awal tahun 1990. Kita mengetahui bahwa apoptosis adalah bagian normal dari program
46
perkembangan. Tanda-tanda yang meningkatkan atau menghambat peristiwa apoptosis dari sel-sel neuron ini memegang peranan penting dalam pembentukan
hubungan yang benar diantara sel-sel neuron tersebut dan mengikuti dengan tepat program perkembangan yang telah terorganisir dengan baik (Serafini, 1999). Etanol dikenal sebagai antagonis dari NMDA glutamate receptors (Lovinger et al., 1989) dan sebagai agonis dari zat-zat yang mengaktivasi GABAA receptors , oleh sebab itu dapat memberikan respon apoptotik yang kuat bila
diinduksi oleh zat yang terakhir ini. Menutupi pola apoptosis yang dibuat oleh NMDA antagonist dengan zat-zat GABA-ergic akan memberikan pola gabungan
yang sangat mirip dengan apa yang diinduksi oleh etanol. Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa blokade/hambatan pada mengakibatkan
NMDA glutamate receptors
apoptotic neuro degeneration yang sangat luas di dalam otak
janin tikus (Ikonomidou et al., 1999). Studi berikutnya meneliti efek etanol pada saat otak tikus sedang berkembang yaitu pada masa synaptogenesis (yaitu masa embrionik antara hari ke-19 dan masa pasca-lahir hari ke-14. Didapatkan persentase dari sel-sel apoptotic di dalam 15 regio otak yang berbeda diteliti pada tikus pada saat pasca-
lahir hari ke-8 (Ikonomidou et al., 2000). Tapi frekuensi apoptosis dalam regioregio otak pada hewan dengan perlakuan etanol ditemukan peningkatan sampai 12 kali lipat besarnya. Peningkatan kadar apoptosis distimulasi hanya kalau kadar alkohol darah dipertahankan diatas batas toksis yaitu kira-kira 0,2 % (200 mg/dL) untuk setidaknya 4 jam berturut-turut.
47
Gambar 2.12 :Toksisitas Etanol di dalam model otak tikus yang sedang berkembang. Etanol diberikan kepada tikus oleh beberapa rejimen dosis. Dosis total berkisar 0 sampai 5 g / kg sc dan diberikan baik dalam suntikan tunggal atau dalam beberapa suntikan dengan interval 2 jam terpisah. (A) kurva etanol darah yang terkait dengan setiap beberapa rejimen dosis, seperti digambarkan dalam (B). (B) Keparahan neurodegeneration apoptosis yang terkait dengan setiap kurva etanol dosis-darah. (Sumber: Ikonomidou, C. et al. (2000) Science 287:1056). Dalam semua hal, sensitivitas apoptosis berhubungan dengan synaptogenesis . Paparan sementara dengan etanol pada saat synaptogenesis dapat
merusak berjuta-juta sel neuron pada saat perkembangan otak. Berbagai populasi sel-sel neuron dapat terkena, tergantung dari waktu paparannya. Oleh karenanya toksisitas etanol dapat berkontribusi pada berbagai gangguan neurobehavioral yang sangat luas.Selain fenomena biologis yang penting itu, proses apoptosis yang salah, diduga berhubungan dengan bermacam- macam penyakit. Apoptosis yang berlebihan mengakibatkan atrofi, sedangkan jumlah apoptosis yang tidak mencukupi menyebabkan proliferasi sel yang tidak
terkontrol, misalnya seperti kanker. Bagian esensial daripada penelitian dasar adalah mengetahui dengan cara bagaimana mendeteksi sel-sel yang apoptotic, memonitor progresi sel menuju apoptosis dan mengembangkan dengan cara bagaimana obat-obat mengatur apoptotic pathways. Berbagai cara assays telah dikembangkan oleh
