NEURO CIENCIA
La influencia del intestino en el cerebro
ISTOCK / YAZOLINOGIRL
PETER ANDREY SMITH
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Diversos estudios en ratones revelan que los microbios intestinales influyen en el desarrollo del cerebro. Aunque se continúa investigando en esta dirección, muchos científicos se muestran escepticos ante los resultados y su posible aplicación en los humanos
MICROBIÓTICA
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ronto se cumplirá un año desde que Rebecca Knickmeyer, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, se reunió con los participantes de su último estudio. Esta neurocientífica especializada en el desarrollo cerebral investiga el modo en que 30 recién nacidos acaban convirtiéndose en niños de un año que gatean curiosos en todas direcciones. Para ello se valdrá de una serie de pruebas conductuales y de temperamento. Una de ellas consiste en lo siguiente: la madre del bebé desaparece de la habitación del laboratorio y, al cabo de un rato, vuelve acompañada de un desconocido. En otro experimento se usan más elementos extraños, entre estos, máscaras de Halloween. En una fase final del estudio, el bebé duerme plácidamente la siesta mientras una ruidosa máquina de resonancia magnética explora su cerebro. El escaneo solo resulta efectivo si los participantes permanecen quietos durante la sesión. Además de la actividad cerebral de los jóvenes probandos, a Knickmeyer le interesa su microbioma fecal. Analiza el conjunto de bacterias, virus y otros microbios que habitan en los intestinos de los niños. El proyecto, al que se refieren cariñosamente como «estudio de la caca», forma parte de los esfuerzos, todavía tímidos pero en aumento, por descubrir si los microbios que colonizan el intestino durante la infancia pueden alterar el desarrollo cerebral. Un creciente número de investigaciones apuntan en esa dirección. En su mayoría se han llevado a cabo con animales criados en un entorno estéril, sin gérmenes. Según sus resultados, los microbios intestinales influyen en la conducta y pueden modificar las características fisiológicas y neuroquímicas del cerebro. No obstante, los datos en humanos resultan todavía limitados. Aunque los investigadores han establecido relaciones entre la patología intestinal y algunos trastornos neuropsiquiátricos, entre ellos la ansiedad, la depresión, el autismo, la esquizofrenia y las enfermedades neurodegenerativas, hasta ahora no se trata más que de simples relaciones. «En general, la causalidad en los estudios del microbioma es un problema sustancial», lamenta Rob Knight,
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microbiólogo de la Universidad de California en San Diego. «Resulta muy difícil determinar si las diferencias microbianas que se observan asociadas a las enfermedades son una causa o una consecuencia», subraya. Todavía quedan muchas cuestiones por resolver. Si bien se están empezando a conocer los mecanismos por los que las bacterias intestinales interactúan con el cerebro, se desconoce la importancia que estos procesos ejercen para la salud y el desarrollo humanos. Con todo, este desconocimiento no ha impedido que algunas empresas de la industria de suplementos alimentarios aseguren que los probióticos (bacterias que, en teoría, poseen efectos digestivos beneficiosos) propician el bienestar emocional. Las compañías farmacéuticas, interesadas en descubrir nuevas pistas para el tratamiento de trastornos neurológicos invierten cada vez más en investigaciones relacionadas con los microbios intestinales y las moléculas que producen.
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En síntesis: Del estómago al cerebro
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El conjunto de microorganismos que habitan en nuestro intestino, el microbioma, también influye en el desarrollo cerebral. Al parecer, el microbioma podría desempeñar un papel en las enfermedades psíquicas y neurodegenerativas.
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Investigaciones en ratones que han crecido sin gérmenes, demuestran que las bacterias intestinales modifican la conducta y la estabilidad en la barrera hematoencefálica; también podrían intervenir en la esclerosis múltiple.
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Todavía se desconcen los mecanismos por los que el intestino y el cerebro se influyen mutuamente. Las hormonas, las inmunoproteínas y los metabolitos de los microorganismos podrían estar involucrados.
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Tanto los científicos como las entidades de financiamiento buscan saber más sobre el tema. En los dos últimos años, el estadounidense Instituto Nacional de la Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) en Bethesda ha destinado hasta un millón de dólares para sufragar siete estudios piloto que exploran el denominado eje microbioma-intestino-cerebro (el estudio de Knickmeyer forma parte del proyecto). En 2015, la Oficina de Investigación Naval, con sede en Arlington, acordó invertir 14,5 millones de dólares durante los próximos seis o siete años en trabajos que esclarezcan la influencia que el intestino ejerce en la función cognitiva y la respuesta al estrés. Asimismo, la Unión Europea ha financiado con 9 millones de euros un programa quinquenal denominado MyNewGut, entre cuyos objetivos se encuentra estudiar comportamientos alimentarios que favorezcan la salud y las funciones del cerebro. Los últimos esfuerzos en este campo intentan ir más allá de las observaciones y correlaciones básicas, pero los resultados preliminares apuntan a respuestas complejas. Se está descubriendo un vasto y variado sistema por el que los microbios intestinales actúan en el cerebro a través de las hormonas, las moléculas del sistema inmunitario y los metabolitos que producen. «Lo más probable es que ahora mismo existan más especulaciones que datos consistentes. Quedan muchos interrogantes abiertos sobre los métodos de referencia que se deberían aplicar. Nos encontramos en una fase muy incipiente», afirma Knickmeyer.
Reacciones intestinales
Hasta hace poco se pensaba que los microbios apenas interactuaban con el cerebro, excepto cuando los patógenos cruzaban la barrera hematoencefálica, es decir, la fortaleza celular que protege al encéfalo frente a infecciones e inflamaciones [véase «Barrera hematoencefálica», por Grit Vollmer; Mente y Cerebro n. o 21, 2006]. Cuando los microbios logran atravesarla, sus efectos pueden resultar intensos. El virus de la rabia, por ejemplo, provoca agresividad, nerviosismo e incluso hidrofobia. Sin embargo, durante décadas se desconocía gran parte del conjunto natural de microbios del organismo. Casi nadie se planteaba que estos pudiesen tener un impacto neurobiológico, idea que está cambiando poco a poco. Los estudios sobre brotes comunitarios de enfermedades han desempeñado un papel importante en la investigación de estas posibles conexiones. En 2000, una inundación en el pueblo canadiense de Walkerton provocó que el agua potable se contaminara de patógenos como Escherichia coli y Campylobacter jejuni. Alrededor de 2300 personas sufrieron infecciones gastrointestinales graves; muchas de ellas contrajeron, como consecuencia, un síndrome del intestino irritable (SII) crónico. En un estudio longitudinal de los residentes de Walkerton dirigido por Stephen Collins, gastroenterólogo de la Universidad McMaster, se observó a lo largo de ocho
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años de seguimiento que los problemas psicológicos (depresión y ansiedad) parecían constituir un factor de riesgo en el SII persistente. Premysl Bercik, gastroenterólogo de la misma universidad, indica que esta interacción suscitó preguntas inquietantes: ¿podrían las inflamaciones duraderas o un microbioma alterado a causa de una infección desencadenar síntomas psiquiátricos? El grupo de la Universidad McMaster indagó la respuesta en ratones. En 2011, el equipo trasplantó microbioma intestinal entre distintas cepas de roedores. Comprobó que los rasgos conductuales específicos de una cepa se transmitían junto con el microbioma. Bercik explica que los animales «tímidos» exhibían un comportamiento más exploratorio cuando portaban el microbioma de congéneres aventureros. «Resulta sorprendente. El microbioma influye en el fenotipo conductual del huésped», señala Bercik. Otros estudios todavía por publicar revelan que el trasplante de bacterias fecales de personas con SII y ansiedad a ratones provoca un comportamiento ansioso en los múridos, fenómeno que no sucede con las bacterias de humanos sanos. Con todo, estos resultados pueden tomarse con escepticismo. Como indica Knight, a medida que se ha desarrollado este campo, los microbiólogos han aprendido de los científicos conductuales que la forma de tratar y enjaular a los animales puede afectar aspectos como la jerarquía social, el estrés e incluso el microbioma. Por otro lado, dichos experimentos y otros similares parten de un modelo poco natural: los ratones gnotobióticos, es decir, libres de gérmenes. Estos animales nacen por cesárea con el objetivo de evitar que adquieran los microbios presentes en los canales del parto de sus respectivas madres. También se crían en aisladores estériles, donde reciben comida esterilizada y respiran aire filtrado. En pocas palabras, crecen sin entrar en contacto con muchos de los microbios con los que su especie ha evolucionado durante siglos. En 2011, el inmunólogo Sven Pettersson y la neurocientífica Rochellys Diaz Heijtz, del Instituto Karolinska, descubrieron que los ratones libres de gérmenes mostraban un comportamiento menos ansioso que los ejemplares con un microbioma intestinal natural. Cabe recordar que, desde un punto de vista evolutivo, cierto grado de ansiedad resulta una ventaja, sobre todo para un mamífero de pequeño tamaño y con muchos depredadores. Cuando el equipo examinó el cerebro de los animales detectó que el cuerpo estriado de los individuos que se
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Peter Andrey Smith es periodista científico.
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Eje intestino-cerebro Aún no se conocen con certeza los mecanismos de comunicación entre los microbios y el cerebro, pero los científicos investigan varias posibilidades. 1. Serotonina periférica Las células intestinales producen grandes cantidades del neurotransmisor serotonina, fenómeno que puede influir en la señalización cerebral.
2. Citocinas
1. Serotonina
2. Sistema inmunitario El microbioma intestinal estimula la producción de citocinas por parte de las células inmunitarias. Este proceso puede tener un posible impacto neurofisiológico.
YOUSUN KOH
3. Moléculas bacterianas Los microbios producen metabolitos, como el butirato, que pueden alterar la actividad de las células en la barrera hematoencefálica.
3. Metabolitos
Microbios intestinales, bacterias y virus
habían criado en un entorno sin gérmenes presentaba una cifra más elevada de sustancias neuroquímicas asociadas con la ansiedad, incluido el neurotransmisor serotonina. El estudio también reveló que, tras introducir los ratones adultos libres de gérmenes en ambientes normales no esterilizados no se normalizaba su comportamiento. En cambio, su descendencia exhibía cierto retorno al comportamiento habitual. Ello sugiere que existe un período crítico durante el cual los microbios ejercen un mayor efecto en el desarrollo cerebral. Aunque el número creciente de pruebas despertó el interés de muchos neurocientíficos, los resultados procedían en su mayoría de campos ajenos a la neurociencia. «Los grupos que estudian este tema están integrados sobre todo por gastroenterólogos y cuentan con la colaboración de algunos expertos en psicología. Por tanto, los hallazgos muestran cambios periféricos y conductuales, más que alteraciones del sistema nervioso central», señala Melanie Gareau, fisióloga de la Universidad de California en Davis. Sin embargo, el trabajo de Pettersson y Diaz Heijz impulsó este tipo de estudios, pues sugería que los investigadores podían traspasar la fenomenología observacional y centrarse en los mecanismos que afectan el cerebro.
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Nancy Desmond, responsable de programas encargada de la revisión de las subvenciones del NIMH, afirma que el instituto se interesó por el artículo poco después de su publicación. En 2013, el NIMH formó una sección de estudios dedicada a investigaciones neurocientíficas con el objetivo de descubrir mecanismos funcionales y desarrollar medicamentos o tratamientos no invasivos para los trastornos psicológicos. Judith Eisen, de la Universidad de Oregón, consiguió financiación para estudiar el pez cebra libre de gérmenes. Los embriones transparentes de esta especie permiten observar con facilidad el cerebro en desarrollo. «Por supuesto, las condiciones de esterilidad son muy poco naturales, pero nos dan la oportunidad de descubrir las funciones microbianas esenciales para el desarrollo de cualquier órgano o célula», indica Eisen.
Impacto en los neurotransmisores
También se han hallado vías por las que las bacterias intestinales transportan señales al cerebro. Pettersson, junto con otros científicos, descubrió que, en los ratones adultos, los metabolitos microbianos influyen en las características fisiológicas básicas de la barrera hematoencefálica. Los microbios intestinales descomponen los
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carbohidratos complejos, con lo que se producen ácidos grasos de cadena corta y una serie de efectos: el ácido butírico fortifica la barrera hematoencefálica al estrechar las conexiones entre las células. En estudios recientes se ha demostrado asimismo que los microbios intestinales provocan un impacto directo en los niveles de los neurotransmisores, lo cual supone una forma de comunicación con las neuronas. La bióloga Elaine Hsiao, en la actualidad en la Universidad de California en Los Ángeles, publicó en 2015 un estudio en el que examinaba el modo en que ciertos metabolitos de microbios intestinales fomentan la producción de serotonina en las células que revisten el colon. Se trata de un descubrimiento interesante, si se tiene en cuenta que la acción de algunos antidepresivos se basa en incrementar la cantidad de serotonina disponible en el cerebro. El intestino de los ratones produce alrededor del 60 por ciento de la serotonina periférica; en las personas, ese porcentaje alcanza incluso el 90 por ciento. Al igual que el grupo de Karolinska, Hsiao detectó que los ratones gnotobióticos presentaban una concentración de serotonina en la sangre más reducida. También demostró que estos niveles podían restablecerse si se introducía en sus respectivos intestinos bacterias que forman esporas (dominadas por el género Clostridium, que degrada los ácidos grasos de cadena corta). En cambio, si se administraban antibióticos a los ratones con microbioma intestinal natural, la producción de serotonina descendía. «Al menos, con estas manipulaciones queda bastante claro que existe una relación de causa-efecto», comenta Hsiao. Con todo, no se sabe con certeza si esta alteración de los niveles de serotonina en el intestino provoca una ISTOCK / 1JOE
En el nacimiento natural, los microbios que proceden del canal del parto de la madre pueblan el cuerpo del recién nacido de manera distinta que en el caso de un nacimiento por cesárea.
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EN BREVE:EL MICROBIOMA Se calcula que en cada persona viven entre 40 y 100 billones de microbios, entre ellos bacterias, virus y hongos. La mayoría se encuentran en el aparato digestivo, pero existen otros en la piel, los pliegues cutáneos y las mucosas. Al conjunto de genes de estos microorganismos se denomina microbioma. Todos los organismos juntos reciben el nombre de microbiota. Cada cuerpo aloja tantos microbios como células.
cadena de procesos moleculares que a su vez afectan a la actividad cerebral. Tampoco se ha comprobado si este fenómeno sucede también en la especie humana. «Es necesario replicar los hallazgos previos y adaptarlos a las condiciones humanas para que puedan formar parte de los libros de texto», advierte Hsiao. Para John Cryan, neurocientífico del Colegio Universitario de Cork, no cabe duda de que así sucederá. Su laboratorio ha demostrado que los ratones libres de gérmenes poseen más neuronas que los sanos en una región cerebral específica cuando llegan a la edad adulta. Cryan ha promovido la idea del eje intestino-cerebro entre neurocientíficos, investigadores de medicamentos y el público general. «Si nos fijamos en los estudios neurológicos cuantitativos que han surgido en este último año [2015], todos los procesos fundamentales en los que se están centrando los neurocientíficos se hallan controlados por microbios, según se desprende de los descubrimientos actuales», explica refiriéndose a la investigación sobre la regulación de la barrera hematoencefálica, la neurogénesis en ratones y la activación de la microglía (células semejantes a las inmunitarias que se encuentran en el cerebro y en la médula espinal). En la reunión de la Sociedad para la Neurociencia de 2015 en Chicago, Cryan y los otros investigadores presentaron su estudio, según el cual los microbios intestinales pueden influir en la mielinización (formación de una vaina que aísla las fibras nerviosas), al menos en una región específica del cerebro. Otros trabajos en ratones gnotobióticos revelan que estos animales se encuentran protegidos frente a una enfermedad inducida experimentalmente parecida a la esclerosis múltiple y que provoca la desmielinización de las fibras nerviosas. Existe al menos una compañía, la estadounidense Symbiotix Biotherapies, que ya investiga si un metabolito producido por ciertos tipos de bacterias intestinales podría usarse en un futuro para detener los daños que produce la esclerosis múltiple en los humanos.
Métodos terapéuticos, el siguiente paso
Tracy Bale, de la Universidad de Pensilvania, sospecha que pronto se pondrán en práctica algunas intervencio-
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nes sencillas en los humanos. Bale supo del trabajo de Cryan a través del programa Radiolab, que escuchó por la radio hará algo más de tres años. Por aquel entonces, su investigación se centraba en la placenta, aunque ya se preguntaba cómo podrían encajar los microbios en un modelo sobre cómo el estrés materno influye en los hijos. En un estudio publicado el año pasado, la investigadora sometió a hembras de ratón gestantes a estímulos estresantes. Observó que en las vaginas de los animales se reducían los niveles de lactobacilos, la principal fuente de microbios que colonizan los intestinos de la descendencia. Estas alteraciones microbianas se transmitieron a las crías nacidas por vía vaginal. También constató que el microbioma podía afectar el desarrollo neuronal, sobre todo en los machos. Junto con su grupo halló, además, que si se administraba el microbioma vaginal de ratones estresados a roedores nacidos por cesárea podían reproducirse los efectos que las progenitoras con estrés provocaban en el desarrollo neurológico de las crías. En la actualidad, el equipo investiga la posibilidad de tratar a los múridos nacidos de madres que presentan estrés con el microbioma vaginal de hembras no estresadas. Según Bale, este trabajo podría resultar relevante para los humanos. Un proyecto liderado por María Domínguez Bello, microbióloga de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, ha empezado a investigar estos fenómenos en los humanos. En uno de los experimentos, los científicos pasan por la boca y la piel de neonatos nacidos por cesárea una gasa que había estado en contacto con la vagina de la madre, por lo que contiene huellas del microbioma materno. Con ello pretenden descubrir si los bebés desarrollan un microbioma similar al que presentan los bebés nacidos por vía vaginal. «Por ahora no se trata de un procedimiento habitual, pero estoy segura de que un día lo será», afirma Bale. Aunque todavía existe mucho escepticismo en torno a la relación entre los microbios y la conducta y sobre su importancia en la salud humana, los científicos se muestran hoy más dispuestos a considerar esa posibilidad. En 2007, Francis Collins, actualmente director de los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses, sugirió que el Proyecto del Microbioma Humano, un estudio a gran escala sobre los microbios que colonizan el cuerpo humano, podría arrojar luz sobre los trastornos mentales. «Ello sorprendió a los científicos que pensaban que estábamos estudiando aspectos intestinales más que cerebrales. Fue una primera reacción; cada vez contamos con más apoyo.» Los organismos financiadores respaldan este campo emergente, el cual integra diversas disciplinas, entre ellas, la inmunología, la microbiología y la neurociencia. El NIMH ha ofrecido fondos para la investigación en sistemas modelo y humanos. El proyecto europeo MyNewGut se muestra todavía más optimista con respecto al valor de este tipo de investigaciones: indaga recomendaciones alimentarias que puedan aliviar trastornos cerebrales.
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Hoy, el proyecto que Knickmeyer lleva a cabo con lactantes representa «una muestra caótica en la que todos tienen cabida», según describe. Entre las regiones cerebrales que está explorando, las que más le interesan son la amígdala y la corteza prefrontal, pues ambas quedan afectadas tras la manipulación del microbioma intestinal en los animales. Sin embargo, combinar estos datos con las decenas de mediciones adicionales que se han efectuado en los bebés supone un reto. «La cuestión fundamental es cómo tratar con todos los factores de confusión.» La alimentación de los niños, la vida en sus hogares y otros factores de exposición ambiental pueden influir en su microbioma intestinal y desarrollo neurológico, por lo que es necesario aislarlos. No obstante, Knickmeyer opina que interferir en los microbios del intestino humano para tratar trastornos físicos y neurológicos podría fracasar por otras razones. Por ejemplo, porque los microbios interactúan con el genoma humano. Incluso si los científicos hallasen la combinación perfecta de microorganismos, el cuerpo podría rechazarla y volver a la situación inicial. «Nuestros propios genes promueven ciertos tipos de bacterias», explica. Todavía queda mucho por desentrañar. «Siempre me sorprendo. Se trata de un campo muy abierto, parece el Salvaje Oeste», concluye la investigadora. H Artículo original publicado en Nature, vol. 526, págs. 312-314, 2015 Traducido con el permiso de Macmillan Publishers Ltd. © 2015
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Bund fürs Leben: Warum Bakterien unsere Freunde sind. H. Charisius y R. Friebe. Hanser, Múnich, 2014. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. V. Braniste et al. en Science Translational Medicine, vol. 6, 263ra158, 2014. http://stm.sciencemag.org/ content/6/263/263ra158 Alterations in the vaginal microbiome by maternal stress are associated with metabolic reprogramming of the offspring gut and brain. E. Jašarević et al. en Endocrinology, vol. 156, págs. 3265-3276, 2015. http://press.endocrine.org/toc/endo/156/9 Adult hippocampal neurogenesis is regulated by the micro biome. E. S. Ogbonnaya et al. en Biological Psychiatry, vol. 78, págs. e7–e9, 2015. www.biologicalpsychiatryjournal.com/ article/S0006-3223(15)00007-4/abstract EN NUESTRO ARCHIVO
El ecosistema microbiano humano. Jennifer Ackerman en IyC, agosto de 2012. El estómago como regulador del ánimo. Stefanie Reinberger en MyC n.o 61, 2013. Guía para interpretar con escepticismo las investigaciones sobre el microbiona. William P. Hanage en IyC, febrero de 2015.
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