Reaksi Metabolisme Fasa I 1. Reaks aksi Oksi Oksida das si oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan metabolit arenol OH
O
Banyak senyawa yang mengandung cincin aromatik seperti enobarbital enobarbital ! enilbuta"on enilbuta"on dan ametamin ametamin mengalami hidroksilasi pada posisi para O
HN CH2CH3 O
N H
O
NH2 Amfetamin
Fenobarbital
#adang$kadang hasil metabolit merupakan senyawa yang lebih akti dibanding senyawa semula. %ontoh& enilbuta"on mengalami hidroksilasi pada posisi para menghasilkan oksienbuta"on yang akti sebagai anti radang R O H
CH2CH2CH2CH3 O
R H : Fenilbutazon OH : Oksifenbutazon
'danya gugus lain pada cincin aromatik dapat berpengaruh terhadap mudah atau tidaknya proses hidroksilasasi. ecara umum! reaksi hidroksilasi berlangsung lebih cepat pada cincin aromatik teraktikan yang kaya elektron. %incin aromatik yang tidak teraktikan ! misal mengandung %l (penarik elektron) tahan terhadap proses hidroksilasi atau terhidroksilasi lebih lambat. %ontoh&+!,!*!-$tetraklorodiben"o$p$dioksin Cl
(%//)! suatu bahan pengotor lingkungan! tahan terhadap oksidasi aromatik karena pada cincin aromatiknya mengandung atom %l yang bersiat elektronegati . 0al ini Cl menyebabkan senyawa sukar diekskresikan dari tubuh sehingga akan terkumpul pada aringan dan menimbulkan toksisitas
O
Cl
O
Cl
23!"#tetrakloro$ibenzo#p#$ioksin
Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik! proses hidroksilasinya teradi pada cincin yang lebih kaya elektron. %ontoh& #lorproma"in terhidroksilasi pada posisi % * S
N
Cl
CH2CH2CH2 N(CH3)2
Arena oksi$a merupakan elektrofil %an& san&at reaktif $an bersifat toksik $etoksifikasi arena oksi$a terutama ole' proses:
2roses penataulangan spontan menghasilkan arenol (perubahan 3I0) OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
+eruba'an
H
,#euterioanisol
O
*
#
Arena oksi$a
H O
NH H
O
on z-itter
ienon
OH
3#euterio#,#'i$roksianisol
0idrasi en"imatik membentuk trans$dihidrodiol Reaksi ini dikatalisis oleh en"im epoksida hidrase OH
O
H N O HN
O
H N
O
O
O Arena Oksi$a
Fenitoin
OH
HN
HN
O
H N
.etabolit trans#$i'i$ro$iol
.a%or
.inor
Oksi$asi /nzimatik
OH
O
H N
OH
H N O
OH
'rena oksida dapat bereaksi dengan gugus sulhidril (0) glutation menghasilkan trans$1!+$dihidro$1$$glutationil$+$hidroksi (glutathione adduct ). Reaksi ini dikatalisis oleh en"im glutation $ transerase. Mengalami metabolisme lebih lanut menadi turunan asam merkapturat 1r 1r 1r 2emberian bromben"en secara in 4i4o dan in 4itro dapat menyebabkan kerusakan hati karena bromben"en dimetabolisis menadi 5$bromben"en oksida reakti! yang dapat membentuk ikatan ko4alen dengan aringan hati
SH
O bromobenzen
,#bromobenzen oksi$a
OH S
ikatan koalen $en&an 0arin&an 'ati
Bila tidak teradi detoksi6kasi! arena oksida akan membentuk ikatan ko4alen dengan gugus$gugus nukleo6lik yang terdapat pada struktur protein dan asam nukleat! seperti '/3 dan 'R3. ehingga menimbulkan HO O OH benzo(a)piren toksisitas sel yang !" oksi$a !"#trans#$i'i$ro$iol O serius N NH
N
N
R
NH O
HO
1.a Oksidasi Ikatan Rangkap 'liatik (Ole6n) Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibanding arena oksida %ontoh& karbama"epin! O dimetabolisis menadi karbama"epin$17! 11$ epoksida yang lebih stabil dan N N berkhasiat sebagai anti H NOC H NOC keang! selanutnya karbama"epin$17.!11$ epoksida mengalami hidrasi oleh en"im epoksida hidrase! b membentuk Oksidasi 'tom %$Ben"ilik trans$17!11$ dihidroksikarbama"epin . 'tom % yang terikat cincin aromatik pada posisi ben"ilik! dapat
HO
OH
N
2
2
mengalami metabolik oksidati menadi alkohol. Metabolit alkohol primer teroksidasi lebih lanut menadi aldehida dan asam karboksilat! sedang metabolit alkohol sekunder teroksidasi menadi keton. 'lternati lain! metabolit alkohol secara langsung berkonugasi dengan asam glukuronat contoh& tolbutamid
CH3
CH2OH
O
COOH
O
O
H2 NOC
c Oksidasi 'tom %$'lilik arol mengalami hidroksilasi alilik dan ben"ilik pada atom % 1 dan segera terkonugasi dengan sulat membentuk ester reakti! yang dapat mengikat '/3 dan 'R3 melalui ikatan ko4alen! sehingga sarol bersiat O O hepatokarsinogenik Nu O CH2 CH 2
CH
O
CH
O
C H2
CH
Nu
H 2C
ANARN
CH
O
CH
OR
Safrol R9H
: 5#Hi$roksisafrol
katan koalen $en&an ANARN
#
R 9 SO 3 : 5#Hi$roksisafrol#O#sulfat ester
d Oksidasi 'tom %8$#arbonil dan Imin /ia"epam suatu turunan ben"odia"epin! teroksidasi pada atom %8$imin! menghasilkan metabolit ,$hidroksidia"epam dan kemudian mengalami 3$ demetilasi menadi oksa"epam yang akti sebagai penekan sistem sara pusat CH3
CH3
H
O
O
O
N
N
N H
Cl
N
Cl
N
N#$emmetilasi
H
OH Cl
N
OH
e. Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik Metabolik oksidatif dari pusat dapat terjadi pada gugus m etil ujung (oksidasi ω) meghasilkan alkohol primer! atau pada pusat % sebelum gugus uung (oksidasi ω−1) menghasilkan alkohol sekunder ω
R
H2 C
H2 C
oksi$asi ω
:
R
H2 C
H2 C
CH2OH
R
H2 C
H C
CH3
CH3 oksi$asi ω−1 :
ω−1
OH
Bromheksin! suatu senyawa mukolitik! mengandung gugus siklopentil pada asam amino tersiernya! mengalami oksidasi %$alisiklik pada posisi cis$,! trans$, dan trans$5
H2 C
CH 3 N
. Oksidasi sistem %$3! %$O dan %$ Reaksi umum&
H H
R
O
R
Cα
X
X
O
R
Cα
sen%a-a antara ti$ak stabil
; 9 N O $an S
C
XH *
al$e'i$
.1. Oksidasi sistem %$3 a. Oksidasi amin tersier aliatik dan amin alisiklik (reaksi 3$dealkilasi oksidati) 2ada reaksi oksidasi amin tersier aliatik! mula$mula teradi hidroksilasi pada %α membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterosiklik pada ikatan %$3 menghasilkan amin sekunder dan karbonil (aldehid atau keton) H H R1
N
Cα
R1
R2
Amin tersier
O
O
N C α R2
karbinolamin ti$ak stabil
R 5
NH
*
C
R2
amin sekun$er al$e'i$
%ontoh& Imipramin 9ugus alkil yang terikat pada atom 3 dengan umlah atom % kecil seperti metil! etil dan isopropil denan mudah terdealkilasi. 3$dealkilasi gugus butil tersier melalui cara diatas tidak dimungkinkan karena tidak mengandung atom 0 pada %α. Bisdealkilasi amin aliatik tersier berlangsung sangat lambat sehingga hasil metabolitnya sangat kecil
N
N
CH2 CH2CHN 2
H CH2CH2CHN 2
CH3
N CH3
CH2CH2CHNH 2 2
CH3
mipramin
esmetilimipramin (esipramin)
1is$esmetilimipramin
'min tersier alisiklik dapat mengalami reaksi oksidasi 3$dealkilasi. %ontoh& Meperidin
Mor6n dan dekstrometoran uga mengalami 3$deakilasi serupa dengan Meperidin.
COOCH2CH3
COOCH2CH3
N
N
CH3
H
.eperi$in
Normeperi$in
b. Oksidasi amin sekunder dan amin primer Metabolit amin primer yang mempunyai atom 0 pada %α mengalami deaminasi oksidati menghasilkan metabolit karbonil dan amonia CH3
CH3
HCHO
CH2CH NHCH3
CH3
NH3
CH2C
CH2CH NH2
metamf etamin
Amf etamin
O
f enil aseton
ubstituen yang terdapat pada atom % α−amin primer sangat menentukan teradinya 3$Oksidasi atau %$Oksidasi CH3
%ontoh& ametamin
H2 C
Cα
CH3 NH2
H2 C
C α−'i$roksilasi
H
CH3
NH3 Cα
H2 C
NH2
Cα
O
OH
Amfetamin
sen%a-a antara karbinolamin
fenilaseton
#H2O #NH2OH
CH3 H2 C
Cα H
N'i$roksiamfetamin
CH3 N H
H2 C
OH
Cα
*H2O
CH3 H2 C
NH
Cα
N
OH
oksi$asi H
#H2O
min
H
Oksim
'metamin mengalami %α$hidroksilasi (deaminasi oksidati) menghasilkan senyawa antara karbinolamin! yang kemudian menadi enilaseton. elain itu amet amin
'min sekunder aliatik dan alisiklik teroksidasi menadi metabolit 3$ hidroksilamin yang kemudian teroksidasi lebih lanut menadi turunan nitron H R
N
R
N
N
R
CH3
Amin sekun$er
O!
OH CH3
CH2
Hi$roksilamin
Nitron
%ontoh& 3$ben"ilametamin dan enmetra"in CH3 H2 C C NHCH 2 H
R
N
H2 C
R
O!
OH
N#1enzilamf etamin
H N C
metabolit nitron
metabolit 'i$roksilamin
c. Oksidasi amin aromatik dan senyawa 3$heterosiklik 'min tersier aromatik dapat mengalami 3$dealkilasi oksidati membentuk 3$oksida atau mengalami % α$hidroksilasi menghasilkan senyawa natara karbinolamin! yang segera CH3 karbonil berubah menadi amin sekunder dan senyawa CH 3 N
N
CH3
O
N#oksi$asi
CH3 Amin tersier aromatik
N#Oksi$a
C α#'i$roksilasi
CH3 N
CH OH HCHO
CH 3 N
H
'min primer aromatik mengalami 3$oksidasi menghasilkan metabolit hidroksilamin! yang dapat berubah menadi nitro"o %ontoh& anilin
NH2
N
NHOH
Hi$roksilamin
Anilin
O
Nitrozo
Oksidasi atom 3 yang terdapat dalam senyawa aromatik heterosiklik akan menghasilkan metabolit 3$oksida O H 3CO H3 CO H 3CO
H2 C H2 N
8rimetoprim
N1
N1 N
3
NH2
R H2 N
N3
N1 NH2
*
R H2 N
N3
NH2
O 5#N#Oksi$a
3#N#Oksi$a
d. Oksidasi amida 9ugus amida mengalami % α$hidroksilasi menghasilkan senyawa antara karbinolamid yang kemudian mengalami 3$dealkilasi %ontoh& dia"epam! mengalami % α$hidroksilasi dan 3$demetilisasi menghasilkan desmetildia"epam yang akti sebagai penekan sistem sara pusat CH3 N
CH2OH O N
O
H
HCHO N
Cl
N
Cl
iazepam (pra#obat)
O
N
N
Cl
Karbinolami$
esmetil$iazepam (sen%a-a aktif)
+. Oksidasi sistem %$O (O$dealkilasi oksidati) 2ada oksidasi sistem %$O (eter)! mula$mula teradi % α$hidroksilasi! diikuti dengan pemecahan ikatan %$O secara spontan! menghasilkan enol atau alkohol dan aldehid atau keton. 9ugus alkil! dengan umlah atom % kecil yang terikat pada atom O dengan mudah mengalami O$dealkilasi H H
O
O
Cα #'i$ro ksilasi R
O
Cα
R"
R
O
Cα
R"
R #O H * R"
C
R#
%ontoh& enasetin
O HN
C
O CH 3
HN
C
CH3
*
OCH2CH3
H 3CCHO
OH
As et a min of e n
Fenasetin
As et a l$e 'i $
,. Oksidasi sistem %$ 9ugus %$ dapat mengalami proses metabolisme $dealkilasi! desulurasi dan :$metiltio$purin mengalami $dealkilasi menghasilkan :$merkaptopurin yang akti sebagai obat kanker CH 3 $
$H
N
N
N
N H
=#(me ti lt io)#puri n
N
N
* HCHO N
N H
=#. er kapt opuri n
% iopental mengalami desulurasi (%;< %;O) menghasilkan pentobarbital O
O CH 2CH 3
HN
$
H C
N H
CH2 CH 3 HN
CH2CH 2CH 3
CH 3
O
O
8iopental
H C
N H
CH 2CH2CH 3
CH 3 O
+ent obarb ital
2aration mengalami desulurasi (2;< 2;O) menghasilkan paraoksan yang akti sebagai insektisida $
O2 N
O
+aration
&(OCH 2CH3' 2
O
O2 N
O
+araoksan
&(OCH2CH3 '2
g. Oksidasi 'lkohol dan 'ldehida 'lkohol primer akan ter oksidasi! dengan katalisator en"im alkohol dehidrogenasi! menghasilkan aldehid. 'ldehid yang terbentuk mengalami oksidasi lebih lanut! dengan katalisator en"im aldehid oksidase! menadi asam karboksilat *
NA(* NA(H
NA( N A(H
R#CHO
R #CHO
R #COOH
alko'ol primer
al$e'i$a
A sam karboksilat
h. Reaksi oksidasi lain$lain Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi oks H H
F 3C
C Cl
Halotan
O r
F3 C
C
O
H1r r
F3C
O
* H 2O C
Cl
F 3C
C
OH *
HCl
Cl
sen%a-a anta ra karbinol
8rif luorometi l klori$a
Asam tri f loro asetat
%ontoh& halotan ! obat anestesi sistematik! mengalami hidroksilasi membentuk senyawa antara karbinol! dan secara spontan melepas 0Br menghasilkan asam tri=uoroasetat reakti yang dapat membentuk ikatan ko4alen dengan protein
+. R>/?#I a. Reduksi gugus karbonil (aldehid dan keton) 9ugus aldehid dapat tereduksi menadi alkohol primer! sedang gugus keton tereduksi menadi alkohol sekunder. Metabolit alkohol sekunder kemungkinan bersiat stereoisomer H
R
C
H
O
R
C
OH
H
Al$e'i$
Alko'ol prim er
R R
C
H O
R
C
OH
R
Keton
A lko 'ol sekun$er
%ontoh& kloralhidrat! melepas 0 + menadi kloral dan kemudian tereduksi menadi trikloretanol yang akti sebagai sedati$hipnotik OH
O * H 2O
Cl 3C
C H
Cl 3C
OH
Kloral 'i$rat
# H 2O
C Kloral
OH
Cl 3C
H2 C
OH
8rikloroetanol
Fenilaseton ! suatu hasil 3$deaminasi dari ametamin! mengalami reduksi menadi 1$enil H2 C
H2 C
CH3 C
H C
O
OH
Fenilaseton
CH3
5#Feni l#2#prop anol
b. Reduksi 9ugus 3itro dan '"o enyawa aromatik yang mengandung gugus nitro! mula$mual tereduksi menadi nitro"o dan senyawa antara hidroksilamin! yang segera tereduksi lebih lanut menadi amin aromatik primer O N
)r
)r
N
O
) r
H N
OH
)r
NH 2
O*
N itro
Nitrozo
Hi$roks ila min
A min primer
Reduksi gugus a"o menghasilkan senyawa antara hidra"o! yang segera tereduksi lebih lanut menadi amin aromatik primer )r
N
N
)r#
)r
N H
N H
) r#
)r
NH
2
*
HN 2
)r#
%. Reaksi reduksi lain$lain Reduksi senyawa yang mengandung gugus disul6da! seperti disul6ram! akan memecah ikatan disul6da menghasilkan asam 3!3$ dietiltiokarbamat. Reduksi senyawa yang mengandung gugus suloksida! seperti dimetilsuloksida (/MO)! menghasilkan dimetilsul6da $
H 3CH2C N
C
$ $
$
H 3CH2C
C
CH 2CH 3 N
N CH 2CH 3
CH3
(imet il sulfo ksi$
$H
Asam N N#$ iet ilt iokarbama t
O $
C
H3 CH 2C
isulf ir am
H 3C
$
H3 CH 2C
H 3C
$
CH3
$imetil sulf i$ a
,. Reaksi 0idrolitik Metabolisme obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit asam karboksilat! alkohol dan amin yang bersiat polar dan mudah terkonugasi. >n"im mikrosom yang dapat menghidrolisis ester dan amida adalah amidase! esterase dan deasilase! yang terdapat dalam aringan$aringan hati! ginal! usus dan plasma %ontoh klasik hidrolisis ester adalah perubahan metabolik asetosal menadi asam salisilat O
