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López M., Joel Edmundo;Ochoa Z., Alejandra;Santoyo P., Gustavo;Anaya L., José Luis;Medina M., Everardo;Martínez T., Miguel;Loeza L., Pedro Damián Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente potencial de nuevos tratamientos biomédicos Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, Vol. 39, Núm. 3, julio-septiembre, 2008,
pp. 49-57 Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. México Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/ini http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=57911110007 cio/ArtPdfRed.jsp?iCve=57911110007
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas
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Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una uente potencial de nuevos tratamientos biomédicos Bacteriocins of Gram positive bacteria: a potential source of new biomedical treatments Joel Edmundo López M.1, Alejandra Ochoa Z.1, Gustavo Santoyo P.2, José Luis Anaya L. 3, Everardo Medina M.4, Miguel Martínez T.4, Pedro Damián Loeza L.5 (1)
Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología-F.M.V.Z., U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán, México. (2)Instituto de Investigaciones Químico Biológicas, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán, México. (3) I.N.I.F.A.P. Campo Experimental Celaya, Gto. (4)Facultad de Biología, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán, México. (5)Genómica Alimentaria, Universidad de la Ciénega del Estado de Michoacán de Ocampo, Sahuayo, Michoacán, México. Resumen Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos por algunas bacterias como una estrategia de competencia por nutrientes y espacio, además de participar en la comunicación celular. Estos péptidos poseen mecanismos de acción dierentes a los antibióticos convencionales con espectros de acción reducidos o amplios, lo cual orece la posibilidad de utilizarlos en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas de humanos y animales, incluyendo aquellas bacterias resistentes a los antibióticos convencionales. Esto podría ser útil como una alternativa orientada a la bioconservación de los alimentos y al establecimiento de nuevos tratamientos biomédicos. Abstract Bacteriocins are bacterial antimicrobial peptides produced as a strategy o competition or nutrients, space and the cellular communication. These peptides possess mechanisms o action diferent to conventional antibiotics and have a narrow or broad spectrum o activity, which ofers the possibility to use them in the growth inhibition o pathogen bacteria o humans and animals, even against those bacteria resistant to antibiotics. Bacteriocins can be useul as an alternative or ood bioconservation and or probable establishment o new biomedical treatments. Palabras clave: bacteriocinas, antimicrobianos, bacterias Gram positivas, bioconservación de alimentos, aplicaciones biomédicas
Correspondencia: Dr. Pedro Damián Loeza-Lara Licenciatura en Genómica Al imentaria, Universidad de la Ciénega del Estado de Michoacán de Ocampo. Boulevard Lázaro Cárdenas # 105, interior 20. C.P. 59000, Sahuayo, Michoacán, México, Tel: (353) 572 5115 e-mail:
[email protected]
Key words: bacteriocins, antimicrobial, Gram positives, ood bioconservation, biomedical applications
Fecha de recepción: 22 de enero de 2008 Fecha de recepción de modicación: 11 de julio de 2008 Fecha de aceptación: 19 de julio de 2008
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Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008
Introducción Una de las estrategias de defensa más antigua que se ha conservado a través del tiempo en los organismos eucariotas es la producción de péptidos con actividad antimicrobiana. Estos péptidos, además de sus efectos antimicrobianos directos sobre los microorganismos invasores, actúan como moduladores de la respuesta del sistema inmune innato promoviendo el reclutamiento y la acumulación de células de defensa en los sitios de inamación (ej. células T y células dendríticas), incrementan la fagocitosis, inducen la reparación de heridas y promueven la activación de la respuesta adaptativa 1. Un ejemplo de estas moléculas son las defensinas α, producidas por neutrólos del intestino delgado de humanos cuya función es reforzar las barreras de la mucosa intestinal 2. Sin embargo, la producción de los péptidos antimicrobianos no se limita sólo a eucariotas, ya que se han identicado también en bacterias y son denominados bacteriocinas. Durante su evolución, las bacterias han adquirido diversos mecanismos de adaptación que les permiten tener éxito en la competencia por nutrientes y espacio en su hábitat. Estos mecanismos incluyen desde el mejoramiento de los sistemas de quimiotaxis hasta la adquisición de sistemas de defensa como la producción de péptidos antimicrobianos o bacteriocinas 3. Las bacteriocinas son péptidos biológicamente activos que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de otros miembros de la misma especie productora o miembros de distintos géneros bacterianos 4 y se ha observado que algunas de estas moléculas poseen mayor actividad que los péptidos antimicrobianos producidos por los eucariotas 1. Las bacteriocinas son sintetizadas por la gran mayoría de los grupos bacterianos, de hecho, se ha propuesto que el 99% de las bacterias producen al menos una bacteriocina, ya que éstas se han encontrado en la mayoría de las especies examinadas que abarcan los grupos de bacterias Gram positivas, Gram negativas y también en las Arqueas 5. Estas moléculas han sido utilizadas como una importante herramienta en estudios evolutivos y ecológicos. Sin embargo, con el desarrollo comercial exitoso de la bacteriocina nisina (producida por Lactococcus lactis) y el uso de las herramientas de la biología molecular e ingeniería genética, en años recientes ha habido un resurgimiento importante en el estudio de las bacteriocinas, particularmente en sus aplicaciones biomédicas potenciales y en la bioconservación de los alimentos 4, 6 .
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En esta revisión se analizarán las características moleculares de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas, las cuales son más abundantes y poseen mayor diversidad estructural en relación con las representantes de los otros grupos bacterianos, además de que presentan un espectro de acción más amplio. Así mismo, se discutirán sus aplicaciones actuales y potenciales en la industria alimentaria y, principalmente, en la farmacéutica.
Bacteriocinas de bacterias Gram positivas Características generales y clasifcación Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas representan un grupo heterogéneo de péptidos antimicrobianos; sin embargo, sólo se han constituido dos principales categorías con base en sus modicaciones estructurales, su tamaño, su termoestabilidad y sus mecanismos de acción (Tabla 1). La clase I (lantibióticos) la constituyen péptidos catiónicos de 19 a 38 residuos de aminoácidos, los cuales sufren modicaciones postraduccionales y ejercen su efecto a nivel de la membrana y la pared celular. Las modicaciones postraduccionales que se les realizan son diversas, las más importantes involucran reacciones de deshidratación de residuos de serina y treonina, lo que da lugar a la formación de dehidroalanina (Dha) y dehidrobutirina (Dhb), respectivamente 6. La reacción de estos aminoácidos con el grupo tiol (SH) de un residuo de cisteína, genera un enlace tioéter generando lantionina (en el caso de Dha) y ß-metil-lantionina (en el caso de Dhb). La formación de estos enlaces dentro del péptido genera una serie de estructuras “globulares” que son características de los lantibióticos (Figura 1A). Esta clase de bacteriocinas se divide a su
Tabla 1. Clasifcación de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas 4 Clase
Subclase
Bacteriocina representativa
Bacteria productora
I Lantibiótico
IA
Nisina
Lactococcus lactis
I Lantibiótico
IB
Mersacidina
Bacillus spp.
II No lantibiótico
IIa
Leucocina A
Leuconostoc gelidum
II No lantibiótico
IIb
Lactocoquina G
L. lactis
II No lantibiótico
IIc
Enterocina AS-48
Enterococcus faecalis
II No lantibiótico
IId
Lactocoquina A
L. lactis
Genes involucrados en la síntesis de bacteriocinas y regulación de su expresión Los genes que codican los factores necesarios para la síntesis de las bacteriocinas están organizados como operones, llegando incluso a conformar dos o más. Por ejemplo, el operón de la Por otra parte, la clase II (no lantibióticos) está formada por bac- enterocina A (no lantibiótico) de Enterococcus faecium contiene teriocinas constituidas por 30 a 60 residuos de aminoácidos, no los genes que codican la pre-enterocina (entA ), además de los contienen lantionina, son estables al calor e inducen la formación genes que codican la proteína involucrada en la autoprotección de poros en la membrana de las células blanco. Estas bacterio- de la cepa productora (entI ), el gen de inducción de la síntesis de cinas se dividen a su vez en las subclases IIa, IIb, IIc y IId (Ta- la bacteriocina (entF ), los genes de las proteínas involucradas en bla 1). La subclase IIa es la más grande de todas y sus miembros su transporte extracelular (ent, D), así como los genes de las poseen el motivo amino terminal YGNGVXCXX XXV XV (X proteínas involucradas en la regulación de la síntesis de la bacindica cualquier residuo de aminoácido) y contienen uno o dos teriocina (entK, R) (Figura 2)13. En el caso de los lantibióticos, puentes disulfuro, además de que presentan una actividad especí- estos poseen adicionalmente los genes que codican las enzimas ca en contra de la bacteria Listeria monocytogenes8. La leucocina de modicación de la bacteriocina 7 (no mostrado). A de Leuconostoc gelidum es un ejemplo de esta subclase9.
vez en los subgr upos A y B, teniendo como miembro representativo del subgrupo A, a la nisina (Figura 1A), mientras que la mersacidina, producida por bacterias del género Bacillus , es un miembro del subgrupo B (Figura 1B) 6, 7.
La subclase IIb está formada por bacteriocinas que requieren de la acción combinada de dos péptidos para tener actividad, los cuales no muestran actividad inhibitoria de manera individual. La lactocoquina G de L. lactis es un miembro representativo de esta subclase10. Las bacteriocinas que conforman la subclase IIc, poseen una estructura cíclica como resultado de la unión covalente de sus extremos carboxilo y amino terminal. La enterocina AS-48 de Enterococcus faecalis es uno de los principales representantes de esta subclase (Figura 1C)11. La subclase IId está formada por un grupo variable de péptidos lineares entre los cuales se encuentra la lactocoquina A de L. lactis12 .
Figura 2. Organización genética de los operones de la enterocina A de Enterococcus faecium (no lantibiótico). Función de cada uno de los genes, ver texto. Genes con unciones similares se muestran con la misma trama. P = Regiones promotoras 4, 10.
Figura 1. Estruct ura de diversas bacteriocinas de bacterias Gram positivas. Estructura globular de los lantibióticos nisina (A) y mersacidina (B). Los residuos de lantionina se indican en negro y como Ala—S —Ala. Los residuos de ß-metil-lantionina se muestran en negro y como Abu—S—Ala 8, 9 . C) Estructura α-helicoidal de la enterocina AS-48 de 70 residuos. Se muestra su estructura cícl ica, con los extremos amino y carboxilo unidos por un enlace peptídico11.
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Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 La regulación de la síntesis de las bacteriocinas está mediada por dos sistemas de transducción de señales constituidos por dos o tres componentes. Los factores que activan estos sistemas incluyen, la presencia de otra bacteria competidora 14, estrés por temperatura o pH7 y un mecanismo de “censado poblacional” o “quorum sensing ”15. Un ejemplo interesante es el sistema de tres componentes que regula la síntesis de la enterocina A de E. faecium, el cual está regulado por el mecanismo de censado poblacional. Este sistema incluye una proteína histidina-cinasa (HPK por sus siglas en inglés “ histidine protein kinase ”), situada en la membrana citoplásmica la cual censa señales extracelulares; un regulador de respuesta citoplásmica (RR del inglés “Response Regulador ”), el cual media una respuesta adaptativa que, generalmente, es un cambio en la expresión de los genes y un factor de inducción (IF del inglés “ Induction Factor ”), cuya presencia es detectada por la proteína HPK (Figura 3, etapa 1) 4. En este caso, el sistema se dispara como una consecuencia del exceso del IF a través de una lenta acumulación durante el crecimiento celular, HPK detecta esta concentración e inicia la cascada de señales que activa la transcripción de los genes in volucrados en la síntesis de la enterocina A (Fig ura 3, etapas 2 y 3)8. Otros ejemplos de este tipo de regulación incluyen numerosos miembros de la clase II como la sakacina P y la sakacina A de Lactobacillus sake 16,17. Por otra parte, algunos ejemplos de la regulación mediada por sistemas de dos componentes incluyen a numerosos lantibióticos, por ejemplo, la subtilina de Bacillus subtilis y la nisina de L. lactis. En estos sistemas las bacteriocinas tienen una función dual ya que poseen activ idad antimicrobiana y actúan como una molécula señal induciendo su propia síntesis18 (no mostrado).
Secreción de las bacteriocinas y mecanismos de autoprotección Las bacteriocinas son sintetizadas como pre-péptidos inactivos que contienen un péptido señal en la región N-terminal (Figura 3, etapa 3). Esta señal mantiene a la bacteriocina en forma inactiva dentro de la célula productora facilitando su interacción con el transportador, y en el caso de los lantibióticos juega un papel importante en el reconocimiento del pre-péptido por las enzimas que realizan las modicaciones postraduccionales. El péptido señal puede ser removido proteolíticamente durante el transporte del pre-péptido hacia el espacio periplásmico por las mismas proteínas transportadoras (transportadores membranales tipo ABC dependientes de ATP, que también pueden contener un dominio proteolítico) (Figura 3, etapa 4), o por proteínas Serina-proteasa presentes en la parte externa de la membrana celular. De esta manera el extremo carboxilo terminal es separado del péptido señal y es liberado al espacio extracelular representando al péptido biológicamente activo (Figura 3, etapa 5) 4,8 . Las bacterias productoras de bacteriocinas poseen proteínas que las protegen de la acción de sus propios péptidos. Se desconocen los mecanismos moleculares exactos por los que estas proteínas les coneren protección a las bacterias productoras; sin embargo, se han propuesto dos sistemas de protección, los cuales, en algunos casos actúan en la misma bacteria 18. La protección puede ser proporcionada por una proteína especíca que secuestra e inactiva a la bacteriocina, o bien se une al receptor de la bacteriocina cambiando su estructura conformacional haciéndolo inaccesible a esta última (Figura 3, etapa 6) 19. El segundo sistema lo constituyen las proteínas de transporte ABC, que en algunos casos proporcionan el mecanismo de protección mediante la expulsión de las bacteriocinas que se unen a la membrana 20 .
Figura 3. Regulación de la síntesis de la enterocina A de Enterococcus faecium (no lantibiótico). Etapa 1, la proteína EntK detecta la presencia del actor de inducción (IF) y se autoosorila. Etapas 2 y 3, el grupo osato es transerido al regulador de respuesta EntR, el cual activa los genes involucrados en la síntesis del pre-péptido (pre-enterocina A) y del IF. Etapas 4 y 5, la pre-enterocina A y el IF son transportada al exterior por las proteínas EntT y EntD y procesados por este mismo sistema, liberando a la enterocina A activa y al IF. Etapa 6, la proteína EntI protege a la bacteria productora de la acción de la enterocina A 4, 8 .
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Espectro y mecanismos de acción de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas En general, el espectro de acción antibacteriano de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas se restringe a este grupo de bacterias. Sin embargo, existen numerosas bacteriocinas con un amplio límite de acción, inhibiendo el crecimiento de especies de bacterias Gram positivas7 y Gram negativas 21, hongos patógenos de humanos 22 y virus1. Incluso pueden tener actividad contra de diversas células eucariotas, tales como eritrocitos humanos y de bovinos 23. Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas poseen características esenciales para llevar a cabo su actividad antimicrobiana, independientemente del blanco celular. Estas incluyen una carga neta positiva, que favorece su interacción con la carga negativa de los lipopolisacáridos de la membrana de las bacterias Gram negativas, o con los ácidos teicoicos y lipoteicoicos de la pared de las bacterias Gram positivas; la hidrofobicidad es una característica requerida para la inserción de la bacteriocina en la membrana celular, y la exibilidad que le permite a la bacteriocina realizar un cambio conformacional de un estado soluble a uno de interacción con la membrana. Estas características varían de molécula a molécula, no obstante, todas son importantes para la actividad antimicrobiana 1.
membrana. Finalmente, la unión de diversos péptidos en el sitio de inserción provoca la formación de un poro transmembranal que permite la salida de moléculas importantes como aminoácidos y ATP, lo que lleva a la bacteria a una rápida muerte celular (Figura 4, etapa 3) 4, 29.
Desarrollo por las bacterias Gram positivas de resistencia a las bacteriocinas El desarrollo de resistencia en las bacterias patógenas, que normalmente son sensibles a las bacteriocinas, es de sumo interés debido a su posible utilización en terapias biomédicas o a su uso extensivo en estrategias de bioconservación de alimentos, ya que la resistencia bacteriana podría limitar su uso. Dentro de una especie bacteriana particular pueden existir de manera natural bacterias resistentes a las bacteriocinas o bien esta resistencia puede originarse como resultado de una exposición continua, las cuales se conocen como resistencia intrínseca y adquirida, respectivamente 8, 30.
Se ha demostrado que los blancos de acción de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas son la membrana y la pared celular, así como algunas enzimas importantes en el metabolismo de la célula24. Los mecanismos de acción incluyen: i ) la formación de poros en la membrana celular, lo que causa la pérdida del contenido celular, éste es el mecanismo descrito para las bacteriocinas nisina 25 y lactocoquina A de L. lactis26; ii ) La inhibición de la síntesis de la pared celular, mecanismo de acción descrito para la mersacidina, que involucra la unión al lípido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano (UDPMur- N ac-pentapéptido-GlcNAc)27 y; iii ) La inhibición de la actividad de enzimas como la fosfolipasa A2, que participa en la reparación de membranas; mecanismo reportado para la cinamicina de Streptomyces cinnamoneus 24. Se han descrito bacteriocinas que poseen un mecanismo de acción dual; por ejemplo, la nisina (Figura 4) 28 . El modelo más aceptado que muestra el mecanismo de acción dual de la nisina propone que inicialmente la bacteriocina se une a la pared celular mediante atracciones electrostáticas, lo cual se facilita debido a la carga positiva de este péptido y las cargas negati vas de los componentes de la pared celular (Figura 4, etapa 1). Posteriormente, la nisina se une al lípido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano y utiliza esta molécula para anclarse a la membrana celular (Figura 4, etapa 2). Luego, la bacteriocina cambia su orientación con relación a la membrana y se inserta en esta última, lo que involucra la traslocación de su extremo carboxilo terminal a través de la
Figura 4. Modelo que muestra el mecanismo de acción dual de la nisina de Lactococcus lactis . Etapa 1, la nisina posee una carga neta positiva que incrementa su interacción con las cargas negativas de los componentes de la pared celular. Etapa 2, la nisina se une al lípido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano del citoplasma a la pared celular interfriendo con su síntesis, lo que lleva a la bacteria a muerte celular. Etapa 3, adicionalmente, varias moléculas de nisina utilizan al lípido II para anclarse e insertarse en la membrana celular y comenzar con la ormación de los poros, lo que lleva a la bacteria a una rápida muerte celula r 4, 29.
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Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 La mayor parte de las investigaciones en esta área se han enfocado sobre bacteriocinas especícas como la nisina y bacteriocinas de la clase IIa. En el primer caso, se han detectado cepas mutantes de L. monocytogenes, L. innocua, Streptococcus pneumoniae y S. bovis resistentes, cuya resistencia se ha correlacionado con cambios en la pared y en la membrana celular 31, 32. De manera especíca se ha observado la síntesis e incorporación de diversos componentes estructurales a la membrana 33 y a la pared celular34 por parte de las mutantes, lo que ha favorecido un incremento de las cargas positivas en dichas estructuras celulares y una reducción de la actividad antibacteriana de la nisina, que posee una carga positiva neta. Así mismo, se han obser vado cambios en la uidez de la membrana celular35 y un aumento en el grosor de la pared celular de algunas de las bacterias mutantes 36. Los mecanismos de resistencia a las bacteriocinas clase II que mejor han sido estudiados son los observados en cepas de L. monocytogenes hacia bacteriocinas clase IIa, en los cuales la resistencia se relaciona con diversos factores como la expresión reducida de una permeasa que actúa como posible receptor 37, así como cambios en la uidez de la membrana 38 y en las cargas de la supercie celular39. La importancia de estudiar la resistencia radica no solo en la posible inecacia de las bacteriocinas a largo plazo, sino también en la generación de conocimientos que podrían servir de base para establecer estrategias que mejoren el potencial terapéutico de estos compuestos antimicrobianos. Por ejemplo, el desarrollo de estrategias de ingeniería de proteínas, que podrían mejorar las propiedades biológicas de las bacteriocinas 6.
En la actualidad, la existencia de variantes naturales de diversas bacteriocinas sugiere que existe cierta exibilidad en la ubicación de algunos residuos de aminoácidos importantes para la actividad antimicrobiana, lo que indica que es posible generar mutantes con cambios que incrementen un rasgo fenotípico en particular, en este caso, el incremento en la actividad antimicrobiana 6. De esta manera, se requiere de estudios adicionales para determinar el mecanismo de resistencia a las bacteriocinas, así como la frecuencia con la cual ocurre 8.
Aplicaciones actuales y potenciales Aplicaciones en la industria alimentaria Algunos de los desafíos a los que se enfrenta la industria alimentaria en la actualidad incluyen la demanda de alimentos libres de microorganismos patógenos, alimentos con una larga vida de anaquel y alimentos que no contengan conservadores químicos. Las bacteriocinas son una opción atractiva que podría ofrecer al menos parte de la solución, ya que estas moléculas inhiben numerosos microorganismos patógenos alimentarios, son estables al calor y son activas en inter valos amplios de pH. Las bacteriocinas tienen varias ventajas que pueden solucionar los problemas mencionados, sobre todo porque son productos bacterianos naturales que se inactivan fácilmente por proteasas intestinales, por lo que la gran mayoría cumplen con las características que requiere un producto para utilizarse como bioconservador 4. En la actualidad, la nisina y la pediocina PA1 se utilizan de manera comercial como bioconservadores de alimentos, en los cuales la nisina ha sido utilizada en la forma de “nisaplina” (Danisco), la cual es una preparación que contiene nisina (2.5 %),
Tabla 2. Ejemplos de algunas bacteriocinas y sus aplicaciones biomédicas potenciales Bacteriocina y cepa Actividad productora
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Aplicaciones biomédicas potenciales
Nisina Lactococcus lactis
Inhibe bacterias Gram positivas Mastitis bacteriana, higiene bucal, tratamiento de S. aureus y Gram negativas, incluyendo resistente a meticilina, infecciones enterococales, formulaHelicobacter pylori ciones tópicas, desodorantes y cosméticos, tratamiento de úlceras pépticas y enterocolitis
Epidermina Staphylococcus epidermidis
Inhibe Propionibacterium acnes, estalococos, estreptococos
Mersacidina Bacillus spp.
Inhibe cepas de estalococos y Tratamiento de S. aureus resistentes a meticilina e infecestreptococos ciones estreptococales
Cinamicina Streptomyces cinnamoneus
Inhibidor de fosfolipasa A2, enzima convertidora de angiotensina y virus del herpes simple
Acné, foliculitis, impétigo
Disminución de la inamación, regulación de la presión sanguínea y tratamiento por infecciones virales
NaCl (7.5 %) y leche seca sin grasa (12 % de proteína y 6 % de carbohidrato). Por su parte, la pediocina PA1 ha sido utilizada en forma de “ALTA 2431” (Quest), la cual se basa en fermentados producidos por la cepa Pediococcus acidilactici productora de pediocina PA1. El uso de estas bacteriocinas está cubierto por diversas patentes norteamericanas y europeas 8, 40. A pesar de que solamente estas dos bacteriocinas se utilizan de manera comercial, se considera que esta tendencia comenzará a cambiar en el futuro cercano conforme se incrementen los avances en las capacidades biotecnológicas y se establezcan los mecanismos de acción de las bacteriocinas parcialmente caracterizadas 6.
Finalmente, desde una perspectiva médica no antimicrobiana, las bacteriocinas como la cinamicina podrían tener aplicaciones biomédicas diferentes, ya que esta inhibe la función de las enzimas fosfolipasa A2 y la enzima convertidora de angiotensina, involucradas en el sistema inmune y en el mantenimiento de la presión sanguínea de humanos, respectivamente, por lo que podrían ser utilizadas en procesos inamatorios y en la regulación de la presión sanguínea 8 (Tabla 2). Por su parte, la nisina ha mostrado actividad anticonceptiva 47 y protectora vaginal en estudios in vitro e in vivo utilizando como modelo conejos y ratones48 .
Aplicaciones biomédicas Conclusiones La nula toxicidad de las bacteriocinas hacia humanos y animales, pero con una actividad dirigida hacia bacterias patógenas Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos como de éstos, ha permitido que se investiguen sus potenciales apli- una estrategia de competencia bacteriana por nutrientes y espacaciones en terapias biomédicas. En particular, los mecanismos cio3, cuyas características los sitúan como una alternativa actual de acción de las bacteriocinas y su actividad en contra de pató- y potencial frente a las demandas de alimentos libres de patógenos resistentes a las terapias convencionales con antibióticos, genos y que no contengan conservadores químicos. Así mismo, las convierten en una opción atractiva como posibles agentes con el aumento de organismos patógenos resistentes a los antiantimicrobianos 4, 6 (Tabla 2). bióticos convencionales se requiere del uso de terapias antimicrobianas alternativas, en donde estos péptidos pueden proveer Las bacteriocinas de amplio espectro podrían utilizarse en contra parte de la solución 4. Adicionalmente, diversas bacteriocinas de bacterias Gram positivas patógenas de humanos y animales. han mostrado propiedades distintas a la actividad antimicroPor ejemplo, la lacticina 3147 de L. lactis ha mostrado activi- biana, lo que las posiciona como posibles agentes para terapias dad in vitro en contra de Staphylococcus aureus (resistentes a me- biomédicas independientes de la actividad antimicrobiana. De ticilina), enterococos (resistentes a vancomicina), estreptococos esta manera, los benecios potenciales de las bacteriocinas en (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae, S. ube- la industria de los alimentos y en el área clínica son notorios 6, ris, S. mutans), Clostridium botulinum y Propionibacterium acnes41. por lo que se propone la búsqueda de nuevas bacteriocinas en Así mismo, experimentos in vivo utilizando modelos animales diversos grupos bacterianos, así como investigar sus caracteríshan mostrado resultados positivos luego del uso de lantibióti- ticas y mecanismos de acción. De igual manera conocer los siscos como la mersacidina en el tratamiento de infecciones cau- temas que regulan la expresión de los genes involucrados en la sadas por S. pneumoniae 42 y S. aureus resistentes a meticilina43, producción de estas moléculas, puede conducir a la generación además de terapias bucales, como la prevención de la caída de de cepas sobreproductoras de bacteriocinas 4. dientes, mal aliento y gingivitis 44 . La compañía farmacéutica Biosynexus ha anunciado que la nisina se encuentra en la fase nal de experimentación para su uso en humanos, cuya presentación será como crema tópica con efecto antimicrobiano sobre cepas de S. aureus que colonizan las fosas nasales. Así mismo, una cepa modicada de S. mutans que produce el lantibiótico mutacina 1140, se encuentra en fase I de experimentación en los E.E.U.U., para su uso en terapias bucales debido a que desplaza cepas cariogénicas nativas de S. mutans45. Por otro lado, en Nueva Zelanda, el suplemento dietético BLIS K12® es vendido como inhibidor de bacterias responsables del mal aliento debido a que contiene una cepa de S. salivarus que produce las bacteriocinas salivaricina A2 y B 46 . Adicionalmente, la compañía ImmuCell ha liberado el producto Wipe Out®, que se recomienda en la prevención de la mastitis y cuyo ingrediente activo, la nisina, controla dos de las principales bacterias que causan la mastitis, S. aureus y S. agalactiae .
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