ELIKSIR FENOBARBITAL 10mg/cc
I.
LATAR BELAKANG
Banyak larutan oral yang mengandung kosolven dinyatakan sebagai eliksir. Banyak lainnya dinyatakan dinyatakan sebagai larutan oral, juga mengandung mengandung etanol dalam jumlah berarti. Karena kadar etanol yang tinggi dapat menimbulkan efek farmakologi jika diberikan oral, dapat digunakan kosolven lain seperti gliserin dan propilen glikol, untuk mengurangi jumlah etanol yang diggunakan. Untuk dinyatakan eliksir, larutan harus mengandung etanol (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal 15). Eliksir adalah sediaan berupa larutan yang mempunyai rasa dan bau sedap, mengandung selain obat, juga zat tambahan seperti gula dan atau zat pemanis lainnya, zat warna, zat wewangi, dan zat pengawet. Digunakan sebagai obat dalam. Sebagai pengganti gula dapat digantikan dengan sirup gula (Farmakope Indonesia, edisi III, hal 8) Dibandingkan dengan sirup, eliksir biasanya kurang manis dan kurang kental karena mengandung gula lebih sedikit maka kurang efektif dibanding dengan sirup di dalam menutupi rasa obat yang kurang menyenangkan. Eliksir mudah dibuat larutan, maka lebih disukai dibanding sirup. Zat aktif pada sefiaan kali ini adalah fenobabrbital yang dapat berperan sebagai antikonvulsan, antikonvulsan, sedatif, dan hipnotik. Dosis fenobarbital: Untuk sedativum oral Dosis lazim: 1 kali = 15-30 mg 1 hari = 45-90 mg Dosis maksimum: 1 kali = 300 mg 1 hari = 600 mg Untuk antikonvulsan oral Dosis lazim: 1 kali = 50-100 mg 1 hari = 150-300 mg Dosis maksimum: 1 kali = 300 mg 1 hari = 600 mg Untuk hipnotikum oral Dosis lazim: 1 kali = 100-200 mg (Farmakope Indonesia III, hal 980)
II.
PERMASALAHAN FARMASEUTIKA
a. Preformulasi Zat Aktif Fenobarbital Struktur kimia
Rumus molekul
Nama kimia
C12H12 N2 O3 Asam 5-etil²fenilbarbiturat
Sinonim
Luminal
Berat molekul
232,24
Pemerian
Hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau, tidak berasa, dapat terjadi polimorfisme. Stabil di udara, pH larutan jenuh lebih kurang 5. (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal 659)
Kelarutan
Sangat sukar larut dalam air; larut dalam etanol, eter, dan dalam larutan alkali hidroksida dan dalam alkali karbonat; agak sukar larut dalam kloroform. (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal 659). 1:1000 dalam air, 1:10 dalam etanol, 1:40 dalam kloroform, 1:40 dalam eter. (The Pharmaceutical CODEX. Edisi 12. Hal 995)
Kandungan
Fenobarbital mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebih dari 101,0 % C 12 H12 N2 O3 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal 659).
Stabilitas
Stabil dalam udara, tetapi larutan mengalami hidrolisis khususnya pada pH tinggi. Karena adanya pemutusan cincin asam barbirturat pada posisi 1,2 atau posisi 1,6 untuk membentuk diamida atau ureida. Dekomposisi diamida dan ureida lebih jauh dapat t erjadi. (The Pharmaceutical CODEX. Edisi 12. Hal 996)
pKa
7,4 (25°C) (The Pharmaceutical CODEX. Edisi 12. Hal 996)
Titik lebur
(174-178)°C (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal 659).
Inkompatibilitas
Fenobarbital akan mengalami presipitasi tergantung pH campuran dan konsentrasi barbiturat. Apabila campuran bersifat alkali penetapan pH menjadi penting. Pengendapan asam bebas dilaporkan terjadi pada pH 8,8 (The Pharmaceutical CODEX. Edisi 12. Hal 996)
Poli orf i
obabr ital
ili i
ter i entif i asi Bent
j
i
bent
oli orf i
ang
telah
yang paling stabil pada suhu kamar adalah bentuk
II, yang merupakan bentuk paling banyak terdapat dalam perdagangan. (The Pharmaceutical C
. Edisi 12. Hal 996)
Wadah dan
Simpan dalam wadah ter tut p rapat. (Farmakope Indonesia. Edisi IV. Hal
penyimpanan
659)
b. Permasalahan - Zat ak tif sangat sukar larut dalam air, sehingga sediaan di buat dalam bentuk eliksir - KD zat ak tif tidak diketahui, sehingga per lu ditentukan KD zat ak tif dengan cara melarutkannya dalam etanol lalu ditambahkan air sedik it demi sedik it hingga terbentuk endapan per tama kali. - Pemilihan komposisi pelarut campur yang tepat, KD pelarut campur sama dengan KD zat ak tif, agar zat ak tif melarut sempurna - Zat ak tif tidak berasa, sehingga per lu ditambahkan pemanis dan jika digunakan sirupus simpleks dengan konsentrasi tinggi per lu ditambahkan anticap-l ck i g
III.
PE
YELE
IAN MASALAH
Preformulasi eksi pien a. Etanol Struk tur k imia R umus molekul
CH3CH2 OH
Berat molekul
46,07
Pemer ian
Cairan
mudah
menguap, jernih
tidak
berwarna,
bau
khas
dan
menyebabkan terbakar pada lidah. Mudah menguap walaupun pada suhu rendah, mendidih pada suhu 78°C; mudah terbakar. ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 63) Kelarutan
Bercampur dengan air dan prak tis bercampur dengan pelarut organik ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 63).
Konstanta
25,7
dielek tr ik Stabilitas
Mudah menguap pada suhu kamar
Inkompati bilitas
Pada suasana asam, etanol dapat bereaksi dengan bahan pengoksidasi. Campuran dengan alkali dapat menyebabkan pembentukan senyawa aldehid. Garam organik/akasia dapat mengendap dalam larutan/dispersi. Larutan etanol tidak cocok dengan wadah alumunium dan dapat ber interaksi dengan beberapa obat. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 17-18)
Bobot jenis
0,812-0,816
Fungsi
Pelarut (kosol en)
b. Propilen glikol Struk tur k imia
R umus molekul
CH3CH(OH)CH2OH
Nama k imia
1,2-propanadiol
Berat molekul
76,09
Pemer ian
Cairan kental, jernih, tidak berwarna, rasa khas, prak tis tidak berbau, menyerap air pada udara lembab. ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 712)
Kelarutan
Dapat bercampur dengan air, dengan aseton, dan dengan k loroform; larut dalam eter dan beberapa monyak esensial, tetapi tidak dapat bercampur dengan minyak lemak. ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 712).
Konstanta
33
dielek tr ik Stabilitas
Pada suhu dingin stabil, bisa dalam keadaan ter tut p rapa t, tetapi pada suhu
tinggi
dan
di
tempat
terbuka
dapat
teroksidasi
men jadi
propionaldehid, asam lak tat, asam piruvat, dan sama asetat. Stabil ketika dicampur dengan etanol (95%), gliser in, atau air. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 592) Inkompati bilitas
Inkompati bel dengan reagen pengoksidasi, contoh Kalium Permanganat ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 592)
Fungsi
Pelarut (kosolven)
c. Gliserol Struk tur k imia
R umus molekul
C3H8O3
Nama k imia
Propana-1,2,3-tiol
Berat molekul
92,09
Pemer ian
Cairan jernih seper ti sirup, tidak berwarna, rasa manis mendekati 0,6 kali sukrosa, hanya boleh berbau khas lemah (ta jam atautidak enak), viskos higroskopis, netral terhadap lakmus. ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 413)
Kelarutan
Dapat bercampur dengan air dan dengan etanol, tidak larut dalam k loroform, dalam eter, dalam minyak menguap, dan dalam minyak lemak ( F armakope Indonesia. Edisi IV. Hal 413).
Konstanta
43
dielek tr ik Stabilitas
Gliser in bersifat higroskopis. Tidak teroksidasi pada penyimpanan, tapi dapat terdekomposisi oleh pemanasan yang menghasilkan racun ecrolein. Campuran gliser in dengan air, etanol, dan propilen glikol stabil secara k imiawi. Gliser in dapat terkr istalisasi pada suhu rendah. K tistal tidak meleleh sampai suhu 20°C. Gliser in harus disimpan dalam container kedap udara, se juk, dan ker ing. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 204)
Inkompati bilitas
Dapat meledak jika dicampur dengan agen pengoksidasi kuat seper ti kromium troksida, potassium borat, atau kalium permanganat. Warna hitam mumncul bila lama dikenai cahaya atau kontak dengan seng oksida atau bismuth nitrat. Kontaminasi besi pada gliser in dapat menyebabkan penuaan warna pada campuran yang mengandung fenil salisilat, dan tanin. Gliser in membentuk kompleks asam borat, asam gliseroborat, yang lebih kuat dar i asam borat ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 205)
Fungsi
d. Sukrosa
Pengawet, pemanis, dan pelarut (kosolven)
Struk tur k imia
R umus molekul
C12H22O11
Berat molekul
342,3
Pemer ian
Berupa kr istal tidak berwarna, berbentuk massa kr istal atau sebagai serbuk hablur putih, tidak berbau dan memilik i rasa manis.
Kelarutan
1:0,5 bagian air, 1:0,2 bagian air pada suhu 100° C
Stabilitas
Sukrosa memilik i stabilitas yang baik pada suhu kamar dan pada kelembaban yang relatif sedang. Sukrosa men jadi karamel jika di panaskan pada temperatur diatas 160°C. Sukrosa cair sangat mungk in mengalami fermentasi oleh mikroba tetapi pada konsentrasi tinggi diatas 60 % b/b lebih tahan terhadap
dekomposisi. ( H andbook of Pharmaceutical
Exci pient s. Edisi 6. Hal 703-706) Inkompati bilitas
Serbuk sukrosa yang
terkontaminasi dengan sedik it logam berat,
menyebabkan sukrosa inkompati bel dengan bahan ak tif misal asam askorbat. Sukrosa terhidrolisis oleh asam men jadi dekstrosa dan fruk tosa. Sukrosa
juga
inkompati bel
dengan
aluminium.
( H andbook
of
Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 703-706) Fungsi
Pemanis
e. Natr ium sakar in Struk tur k imia
R umus molekul
C7H4 NNaO3S
Berat molekul
205,16
Pemer ian
Natr ium sakar in berupa kr istal
putih, tidak berbau. Ini memilik i rasa
sangat manis, dengan af ter taste logam atau pahit, af ter taste dar i natr ium sakar in dapat ditutup dengan pencampuran dengan peman is lainnya. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 608)
Kelarutan
1:102 dalam etanol, 1:50 dalam etanol 95%, 1:3,5 dalam propilen, prak tis tidak larut dalam propan-2-ol, 1:1.2 dalam air. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 608)
Stabilitas
Natr ium sakar in stabil di bawah k isaran normal kondisi yang digunaka n dalam formulasi. Hanya bila terkena suhu tinggi (125°C) pada pH rendah (pH 2) selama lebih dar i 1 jam tidak ter jadi dekomposisi yang signif ikan. Dalam konsentrasi 84% adalah bentuk natr ium sakar in yang paling stabil. Larutan untuk in jeksi bisa dister ilkan dengan autoclave. Natr ium sakar in harus disimpan dalam wadah ter tutup baik dalam tempat ker ing. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 609)
Inkompati bilitas
Natr ium sakar in tidak mengalami browning Maillard. ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 609)
Fungsi
Pemanis
f. Vanillin Essence Struk tur k imia
R umus molekul
C8H8O3
Berat molekul
152,15
Pemer ian
Putih atau krem, kr istalin jarum atau serbuk dengan karak ter istik aroma vanilla dan rasa manis ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 760)
Kelarutan
Larut di aseton, larutan alkali hidroksida, k loroform, eter, metanol, dan minyak. 1:2 dalam etanol 95% dan 1:3 dalam etanol 70%, kelarutannya 1:100 di air ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 761)
Stabilitas
Dapat terganggu oleh cahaya. Vanillin per lahan teroksidasi di tempat yang lembab. Larutan vanillin dalam etanol terdekomposisi jika terkena cahaya. Larutan basa dapat menghasilkan larutan berwarna cokelat. (H andbook of Pharmaceutical Exci pient s. Edisi 6. Hal 761)
Inkompati bilitas
Inkompati bilitas dengan aseton ( H andbook of Pharmaceutical Exci pient s.
Edisi 6. Hal 761) Fungsi
Pemberi aroma
g. Aquades Rumus molekul
H2 O
Berat molekul
18,02
Kelarutan
Bercampur dengan banyak pelarut polar
Konstanta
80,4
dielektrik Stabilitas
Secara kimia air stabil dalam semua bentuk fisis
Inkompatibilitas
Mengalami rekaksi hidrolisis dengan senyawa obat. Dapat bereaksi dengan logam alkali dan oksida logam alkali seperti kalsium dioksida dan magnesium dioksida. Bereaksi juga dengan garam anhidrat membentuk garam hidrat dan juga dengan senyawa organik lain dan kalsium karbida. (Handbook of Pharmaceutical Excipients. Edisi 6. Hal 768)
Fungsi
IV.
Pelarut
KESIMPULAN FORMULA
Kesimpulan formula sirup fenobabrbital 10mg/cc.
V.
No.
Bahan
Jumlah
Fungsi
1
Fenobarbital
1%
Zat aktif
2
Propilen glikol
20%
Kosolven
3
Etanol 95%
10%
Kosolven
4
Gliserol
20%
Kosolven dan pengawet
5
Sirupus simpleks
15%
Pemanis
6
Natrium sakarin
0,1%
Pemanis
7
Vanilla essence
Qs
Pemberi aroma
8
Yellow FCF
Qs
Pewarna
9
Aquades
Add hingga 150 mL
Pelarut
PENIMBANGAN
Dosis = 10mg/cc Volume sediaan per botol
Volume sediaan yang dibuat 150 mL Penimbangan untuk 150 mL
VI.
No.
Bahan
Jumlah
1
Fenobarbital
1,5 gram
2
Propilen glikol
30 mL
3
Etanol 95%
15 mL
4
Gliserol
30 mL
5
Sirupus simpleks
22,5 mg
6
Natrium sakarin
150 mg
7
Vanilla essence
50 mg
8
Yellow FCF
50 mg
9
Aquades
Add hingga 150 mL
PROSEDUR PEMBUATAN
1. Penentuan konstanta dielektrik fenobarbital - Sebanyak 1,5 gram zat aktif dilarutkan dalam 20 mL etanol yang ditempatkan dalam labu erlenmeyer - Aquades ditempatkan dalam buret - Fenobarbital dalam etanol dititrasi dengan aquades hingga terbentuk endapan pertama kali
2. Pembuatan larutan stok pewangi dan pewarna - Dibuat 5 mL larutan vanilla essence dalam etanol dengan konsentrasi 1% - Dibuat 5 mL larutan yellow FCF dalam etanol dengan konsentrasi 1%
3. Pembuatan sirupus simpleks, stok 50 mg - Ditimbang 33,33 mg sukrosa - Ditambahkan air hingga beratnya mencapai 40 gram, panaskan hingga larut dan larutan jernih - Dinginkan, ditimbang. Tambahkan air hingga beratnya 50mg lalu saring dengan kain batis
4. Pembuatan eliksir fenobarbital
- Tentukan jumlah masing-masing komponen kosolven yang diperlukan dengan menghitung dari KD fenobarbital ya ng telah didapatkan dari hasil titrasi tadi. - Dilarutkan 1,5 gram fenobarbital ke dalam 15 mL etanol - Ditambahkan 30 mL propilen glikol - Ditambahkan 30 mL gliserol - Aduk hingga rata - Ditambahkan sirupus simpleks 22,5 mg - Ditambahkan stok pengaroma 3 mL - Ditambahkan stok pewarna 2 mL - Aquades ditambahkan hingga batas tara 150 mL - Campuran diaduk hingga homogen dan dimasukkan ke dalam wada h yang sudah ditara - Sisa volume sediaan digunakan untuk evaluasi sediaan
VII.
HASIL PERCOBAAN
VIII.
ANALISIS TITIK KRITIS SEDIAAN
- Proses penentuan konstanta dielektrik fenobarbital, jika tidak sesuai zat tidak akan terlarut sempurna - Komposisi air, propilen glikol, gliserol, dan etanol sebagai pelarut campur harus sesuai sehingga nilai konstanta dielektrik kosolven mendekati zat aktif
IX.
EVALUASI
No
Jenis evaluasi
Prinsip evaluasi
Jumlah
Syarat
sampel 1
Wadah
Kelengkapan dan kondisi
1
wadah
Tidak rusak, wadah primer tidak bocor
2
pH
Pengukuran dengan pH meter
1
Dicatat sebagai spesifikasi bahan
3
Volume terpindahkan
Volume terpindahkan sesuai spesifikasi
1
60 mL
4
Viskositas
Mengukur viskostitas dengan
1
viskometer Hoppler
Dicatat sebagai spesifikasi sediaan
5
6
Organoleptik
Berat jenis
Pemeriksaan organoleptik
1
Dicatat sebagai
sediaan meliputi rasa, warna,
spesifikasi
dan bau
bahan
Pengukuran berat jenis dengan
1
piknometer
Dicatat sebagai spesifikasi bahan
X.
DAFTAR PUSTAKA
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979.
F armakope
Indonesia ed III .
Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995.
F armakope
Indonesia ed IV .
Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Lund, Walter. 1994. The Pharmaceutical Codex 12
th
edition. London: The
Pharmaceutical Press. Rowe, Raymond C. 2009. Handbook f o Pharmaceutical Excipients 6 th edition. London: Pharmceutical Press.
