SEMINARIO Nº 11: LIPIDOS EN MEMBRANAS. ÁCIDO ARAQUIDÓNICO E INFLAMACIÓN.
El presente trabajo de investigación, tiene como base principal, el saber o tener conocimiento sobre el ácido araquidónico e inflamación. La manera en como se ha elaborado este informe, radica en la investigación y como esta ayuda a la formación como profesional. Este informe está elaborado en base, a las definiciones Científicas del ácido araquidónico e inflamación en cómo estos aportan o ayudan a nuestro organismo cuando se distribuye en concentraciones establecidas por las diferentes organizaciones de Salud, y también como estas pueden causar enfermedades en uno mismo.
SEMANA N° 14
SEMINARIO Nº II-5: LIPIDOS EN MEMBRANAS. ÁCIDO ARAQUIDÓNICO E INFLAMACIÓN.
LECTURA RECOMENDADA
Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico y su repercusión sobre la inflamación. Los ácidos grasos y la salud. Lipoproteínas, vías de síntesis. Colesterol mutante previene la demencia.
TRABAJO EN EQUIPO Investigue y responda las siguientes preguntas: 1. ¿Cuál es la estructura molecular de los lípidos encontrados en los seres vivos?
Funciones biológicas
Son constituyentes de moléculas más grandes, como por ejemplo: grasas, fosfolípidos, etc. Son combustibles celulares de elección.
Funciones biológicas
Son componentes principales de las membranas biológicas. Forman parte de la vaina de mielina que recubre a los axones de las células nerviosas. 2. ¿Cómo se clasifican los lípidos?
3. ¿Qué y cuáles son los lípidos esenciales? ¿Qué rol tienen en el desarrollo de las membranas? Hay veinte tipos de ácidos grasos necesarios en el cuerpo, todos éstos provienen de dos: el ácido linoleico y el ácido linolénico. Estos dos ácidos grasos son esenciales y deben ser absorbidos a través de los alimentos ya que el cuerpo no es capaz de fabricarlos. Por lo tanto, los ácidos grasos esenciales son la base para la fabricación de todas las grasas en nuestro organismo. Los ácidos grasos esenciales son necesarios para la creación de la membrana celular y para muchos de los mensajeros hormonales de otras funciones químicas importantes que indican al cuerpo lo que hacer. Otro nombre para el ácido graso linoléico es ácido graso omega-6. Los ácidos grasos linolénicos son usualmente llamados ácidos grasos omega-3. Estos nombres se derivan de la forma en la que se unen las moléculas. Los ácidos grasos esenciales Omega-3 y Omega-6 son vitales para la fabricación de prostaglandinas en el cuerpo. Las prostaglandinas son sustancias, similares a las hormonas, que regulan diferentes actividades del cuerpo como la inflamación, el dolor, y la hinchazón (algunas causan hinchazón y otras la alivian). También cumplen un rol en el control de la presión sanguínea, el corazón, los riñones, el sistema digestivo y la temperatura corporal. Son importantes en las reacciones alérgicas, la coagulación de la sangre y en la fabricación de otras hormonas. Los ácidos grasos también actúan como anticoagulantes naturales; pueden ayudar a prevenir los coágulos sanguíneos, los cuales pueden causar un ataque al corazón o un infarto. Los ácidos grasos esenciales contienen compuestos anti-inflamatorios naturales que pueden aliviar los síntomas de artritis y de enfermedades autoinmunes. Además, una dieta baja en ácidos grasos esenciales puede acarrear problemas de la piel, tales como la caspa, eczemas, uñas quebradizas y cabellos frágiles y opacos. MEMBRANA CELULAR: Los lípidos constituyen aproximadamente el 50 % del peso de las membranas , con unos 5 millones de moléculas por µm 2. Las membranas celulares de una célula eucariota contienen más de mil tipos de lípidos que aparecen en distinta proporción según el tipo de membrana que estemos considerando. Se estima que aproximadamente el 5 % de los genes de una célula están dedicados a producir sus lípidos. ¿Cuál Es la Función del Omega-3? Nutre las membranas de las células: Cada célula de nuestro cuerpo esta rodeada por una membrana compuesta principalmente de ácidos grasos. Esta membrana permite que los nutrientes ingresen a la célula en las cantidades necesarias y, que los elementos tóxicos o de desecho sean eliminados de la célula con rapidez. Esta membrana que rodea la célula necesita estar integra y tener fluidez para poder funcionar adecuadamente. Las células que no están rodeadas por una membrana saludable pierden la habilidad de retener agua y otros nutrientes vitales para su funcionamiento. También pierden la habilidad para comunicarse con otras células; algunos investigadores consideran que esta puede ser una causa para
el desarrollo de tumores cancerosos y, que las dietas que contienen altas cantidades de grasa saturada o hidrogenada endurecen las membranas de las células y les hacen perder la fluidez que tanto necesitan para su normal funcionamiento. Por otro lado, algunas pruebas efectuadas en Vitro sugieren que cuando el acido graso Omega-3 se incorpora en las membranas de las células puede prevenir contra el cáncer, particularmente el cáncer de seno. Todos los ácidos grasos que consumimos ingresan a las membranas de las células y dependiendo del tipo de acido graso que consumimos, dependerá el tipo de respuesta de la célula. Los investigadores encontraron que Omega-3 activa una enzima llamada sphingomyelinase, la cual genera ceramide, un compuesto que induce el gen p21, el cual es un supresor de tumores que elimina las células cancerosas. ¿Por qué Es Indispensable el Equilibro entre Omega-3 y Omega-6 en el organismo? El consumo de Omega-6 debe ir en relación y en equilibrio con el consumo de Omega-3. Si bien el Omega-6 es necesario para nuestra salud, su consumo excesivo puede generar problemas al corazón, asma, ciertas formas de cáncer, artritis y depresión. Una proporción ideal es de consumir 4 (Omega-6) x 1 (Omega-3). Sin embargo, las dietas occidentales modernas contienen un tremendo exceso de Omega-6 y por lo general el consumo es entre 10 y 30 de Omega-6 x 1 de Omega-3. Mientras que Omega-3 reduce las inflamaciones Omega-6 las causa; por ello un desequilibrio en el consumo de ambos resulta perjudicial a la salud. Por otro lado, tanto Omega-3 como Omega-6 juegan un papel crucial en el funcionamiento del cerebro y en el crecimiento de los niños, por ello mantener el equilibrio entre ambos es de vital importancia. Los siguientes problemas de salud podrían indicar que existe un desequilibrio entre Omega-3 y Omega-6: - Depresión - Enfermedades cardiovasculares - Diabetes tipo 2 - Fatiga - Piel seca, escozor - Pelo y uñas quebradizos - Incapacidad para la concentración - Dolor de articulaciones 4. ¿Cuál es el rol del colesterol en condiciones de salud y de enfermedad? 5. ¿Cuál es el precursor para la síntesis de ácido araquidónico?
Eicosanoides, los cuales incluyen las prostaglandinas(PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT), están entre los más potentes reguladores de la función celular en la naturaleza y son producidos por casi todas las células del organismo. Ellos actúan mayoritariamente como “hormonas locales” afectando a las célul as que los producen o a células vecinas. Los eicosanoides participan en muchos procesos en el organismo, particularmente en la respuesta inflamatoria que ocurre
después de infección o agresión. Esta respuesta es la suma de los esfuerzos del organismo para destruir el agente invasor y reparar el daño. Una expresión exagerada o inapropiada de la respuesta inflamatoria normal puede ocurre en individuos que presentan reacciones alérgicas o de hipersensibilidad. En adición a su participación en la respuesta inflamatoria, los eicosanoides también regulan la contracción del músculo liso; incrementan excreción por el riñón de agua y sodio y están involucrados en la regulación de la presión sanguínea. Frecuentemente sirven como moduladores; algunos eicosanoides estimulan mientras que otros inhiben el mismo proceso; por ejemplo, algunos actúan como vasodilatadores(o broncodilatadores) mientras que otros lo hacen como vasoconstrictores (o bronco constrictores).Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos poli insaturados que contienen 20 átomos de carbono, los cuales son encontrados en las membranas celulares esterificados a los fosfolípidos de membrana. Han sido llamadas eicosanoides a las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 ó 5 dobles ligaduras: ácido 8, 11, 14 eicosatrienoico (ácido dihomo-linolénico); ácido 5, 8 11, 14 eicosatetranoico (ácido araquidónico) y ácido 5, 8, 11,14, 17 eicosapentaenoico. En seres humanos el ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimentos (ácido 9, 12 octadecadienoico) o se ingiere como parte de la dieta. Los subíndices 1,2 y 3 señalan el ácido graso precursor en casi todos los casos. El ácido dihomo-linolénico es el precursor de la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el ácido eicosapentaenoico de la tercera. Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice 2 y son las más importantes de los mamíferos. Hay pocas evidencias de que las prostaglandinas de la primera o la tercera serie se elaboren en cantidades adecuadas para tener importancia en circunstancias normales; como ocurre con las prostagladinas se utiliza un subíndice numérico para indicar el número de dobles ligaduras en los leucotrienos. Se ha observado la presencia de ácido eicosapentanoico en grandes cantidades en aceite de pescado. Las dietas ricas en aceite de pescado contienen ácidos grasos esenciales de la variedad W-3. Por ejemplo: el ácido linolénico en vez de ácido linoleico -2, como ocurre en la mayor parte de las grasas animales y vegetales. El ácido araquidónico no existe en forma libre en el interior de las células, pero normalmente está esterificado en los fosfolípidos de membrana especialmente en la posición del C2de la fosfatidilcolina y del fosfotidilinositol. Su liberación desde los depósitos celulares de lípidos depende de la acción de acilhidrolasas y, en particular fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol lipasa.1 Es nuestro propósito analizar cómo la biosíntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa ante muy diversos estímulos y cómo sus productos participan modificando el proceso inflamatorio. 6. Grafique la cascada del ácido araquidónico.
CASCADA DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Las lipasas específicas pueden liberar el ácido araquidónico (AA) queposteriormente será oxidado por las enzimas de la cascada de AA. El AA es metabolizado por la prostaglandina H sintasas (PGHSs) -ciclooxigenasas (COXs) - y por las lipooxigensas (LOXs). El AA también puede ser metabolizado por los citocromos P - 450(CYPs). Diversos estímulos tales como citocinas, factores de cremiento o traumamecánico son capaces de activar la liberación de AA. Posteriormente lasPGHSs forman la prostaglandina (PG) H2; existen dos foormas dePGHS - 1 (COX - 1) y la PGHS - 2 (COX - 2). La COX - 1 es la enzima encargada de la síntesis basal constitutiva delas PGs, mientras que la COX - 2 es inducida en determinadassituaciones. La PGH2 puede ser metabolizada dando lugar a PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) o tromboxano A2 La tromboxanosintasa se encuentra en plaquetas y macrófagos, laprostaciclinasintasa en células endoteliales, la PGF sintasa en útero y laPGD sintasa en cerebro y mastocitos. Además, el AA puede ser metabolizado por la 5 - LOX formando el ácido5 - hidroxieicosatetranoico (HETE) y el leucotrieno (LT) A4. A partir delLTA4 y mediante la LTA4 hidrolasa se forrma el LTB4. El LTA4 también puede ser transformado a LTC4, mediante LTC4 sintasa,y éste puede dar lugar a la formación de LTD4 y LTE4. El LTC4, LTD4 y LTE4 se conocen con el nombre de cisteinilleucotrienos (CysLTs).Finalmente, la 12 - LOX y LA 15 - LOX pueden producir HETEs ylipoxinos a partir del AA
7. ¿Qué grupos de moléculas son llamadas eicosanoides y por qué?
Han sido llamadas eicosanoides a las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 ó 5 dobles ligaduras: ácido 8,11, 14 eicosatrienoico (ácido dihomolinolénico); ácido 5, 8 11, 14 eicosatetranoico (ácido araquidónico) y ácido 5, 8, 11,14, 17 eicosapentaenoico LOS DOS GRUPOS MAS IMPORTANTES SON LOS SIGUIENTES: PROSTAGLANDINAS: Las prostaglandinas son hormonas locales de origen lípido que tienen importante significación patológica, si bien incompletamente definidas (1). Ellas son abortivos promisorios, pero sus otros usos todavía se están investigando. Las prostaglandinas son ácidos cíclicos no saturados, que tienen su origen en el ácido graso esencial llamado linoleico, que por reacción se, convierte en araquidónico y éste en protanoico para llegar a prostaglandina. Como se dijo anteriormente deben su nombre a Von Euler por encontrarse primeramente en el líquido seminal y considerar su producción sólo á ese nivel. Hoy conocemos que se producen en diferentes órganos tanto en el hombre como en otras especies animales, por ejemplo: útero, pulmones, cerebro,timo, pancreas, riñón, tiroides, bazo, mucosa gastrica, líquido amniótico y está presente en la sangre mestrual humana (1,2,3,4,5,6, 7,8,9). Quimicamente todas tienen un esqueleto de 20 átomos de carbono, ciclizados con un a.riillo de 5 miembros, un grupo carboxilo en el cabono 1, una doble ligadura entre los carbonos 13 y 14 Y un grupo hidroxilo en posición 15. Se ha agrupado en cuatro grupos principales las 14 prostaglandinas aisladas: A, B, E, F, de acuerdo con los sustituyentes ceto o hidroxi loen el anillo y la posible existencia de otros grupos alcohólicos y dobles ligaduras en la molécula. El número de dobles ligaduras está indicado por un subindice, ejem. PGE2(1,2,3). Se ha demostrado que se encuentran en frac.:iones de las terminaciones nerviosas de homogenizados de encéfalo y que sor: liberadas en la corteza, cerebelo y médula espinal (8). El ácido araquidónico es almacenado en las * MEDICOS DE PRIMER AI\I.O,RESIDENTES DEL CURSODE POST-GRADOGINECOLOGIA y OBSTETRICIA DEL HMNSA. AMD 21membranas fetales y la desidua en su forma esterificada, continúa como glicerofosfolípido. La progesterona actúa estabilizando la fosfolipasa A2 lisosómica localizada en las membranas fetales, desidua o ambas; cuando baja la progesterona, la fosfolipasa A2 es liberada ya su vez cataliza la hidrólisis de fosfolípidos, liberando araquidonato no esterificado que sirve como precursor de prostaglandinas en la decidua - EFECTOS FARMACOLOGICOS.- Las prostaglandinas tienen un amplio campo de acción y se cree que hay receptores específicos en las membranas celulares. La interacción de las prostaglandinas con la enzima adenilciclasa, aumentada en
una diversidad de tejidos, ocasiona modificaciones en la concentración de AMP cíclico y por lo tanto es posible que muchas acciones de las prostaglandinas se deban a éste efecto. Se ha relacionado con las divisiones celulares ya que aumenta su concentración en ciertas célulastumorales, promueven ladivisióm celuraren linfocitos del timo, estimulan el músculo cardíaco e inducen la agregaciónplaquetaria (4). Inhiben la lipólisisespontánea, así como la provocada por las catecolaminas, glucagono teófilina (5). Los grupos E y A Son vaso depresoras, por lo cual tienen tendencia a causar hipotensión arterial, por lo cual sí son inhibidos se puede provocar hipertensión arterial(16). Las prostaglandinasB y principalmente lasF son vaso constrictoras por su acción sobre los músculos lisos, aunque estas está vaso constricción no causa hipertensión en el hombre.LaPGE2ha sido utilizada en aerosol en animales experimentales provocando bronco dilatación (2,5). La actividad farmacológica principal de las prostaglandinas es sobre el útero, Ç específicamente la E y laf, iniciando o aumentando las contracciones uterinas durante cualquier período del embarazo, a diferencia de laocitocina y de los derivados del cornezuelo de centeno. Su uso principal es como abortivo del primer y segundo trimestre; aunque si es eficaz en el segundo trimestre, algunos le dan menos ventajas en el primer trimestre, ya sea usado intra amnióticamente, intramuscular o en supositorios vaginales(17 18, 19, 20,21,22, 23). 8. ¿Bajo qué forma se encuentra el ácido araquidónico en las células? El acido araquidónico no existe en forma libre en el interior de las células, pero normalmente esta esterificado en los fodfolipidos de membrana especialmente en la posición del C2 de la fosfotidilcolina y del fosfotidilinositol. Su liberación desde los depósitos celulares de lípidos depende de la acción de acilhidrolasas y, en particular fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol lipasa. Es nuestro propósito analizar como la biosíntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa ante muy diversos estimulos y como sus productos participan modificando el proceso inflamatorio. El acido araquidónico se libera de los fosfolípidos por la activaciñon de las fosfolipasas celulares (C, A2 o ambas) o el incremento de las concentraciones citosólicas de calcio que también activan las enzimas anteriormente enunciadas. Todo parece indicar que los estimulos físicos propenden a que penetre el ion calcio de la célula al alterar su membrana y asi activar la fosfolipasa C desdobla el enlace fosfodiester, con lo cual se forman 1,2 diglicérido. Despues de lo anterior, intervenciones sucesivas de la lipasa de glicérido liberan acido araquidónico a partir del diglicerido. Una vez liberado, parte del acido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas enzimáticos como la ciclooxigenasa o varias lipooxigenasas o familias de citocromo P-450.
9. ¿Cuál es el rol de la fosfolipasa 2 en el metabolismo del ácido araquidónico?
El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos por la activación de las fosfolipasas celulares (C, A2 o ambas) o el incremento de las concentraciones citosólicas de calcio que también activan las enzimas anteriormente enunciadas. Todo parece indicar que los estímulos físicos propenden a que penetre el ióncalcio a la célula al alterar su membrana y así activar la fosfolipasa A2, la cual hidroliza los fosfolípidos de membrana (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) con liberación de ácido araquidónico. Por otro lado, la fosfolipasa C desdobla el enlace fosfodiester, con lo cual se forma 1,2 diglicérido. Después de lo anterior, intervenciones sucesivas de la lipasa de diglicérido liberan ácido araquidónico a partir del diglicérido3.
Una vez liberado, parte del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas enzimáticos como la ciclooxigenasa o varias lipooxigenasas o familias de citocromo P-450.
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